NO172584B - Fremgangsmaate for fremstilling av et 3-hydrokarbyl-3-cefemderivat og forbindelser 3-trifluormetansulfonyloksy-3-cefem - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av et 3-hydrokarbyl-3-cefemderivat og forbindelser 3-trifluormetansulfonyloksy-3-cefem Download PDFInfo
- Publication number
- NO172584B NO172584B NO881822A NO881822A NO172584B NO 172584 B NO172584 B NO 172584B NO 881822 A NO881822 A NO 881822A NO 881822 A NO881822 A NO 881822A NO 172584 B NO172584 B NO 172584B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cephem
- mol
- diphenylmethyl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- -1 3-substituted-3-cephem Chemical class 0.000 claims description 45
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 25
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 15
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 15
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- PWDLQPMYJJMCRJ-ZCFIWIBFSA-N [(6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound S1CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CN2C(=O)C[C@H]21 PWDLQPMYJJMCRJ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 11
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- KWGRLVVNNGEQTA-IQHZPMLTSA-N benzhydryl (6r)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-3-(trifluoromethylsulfonyloxy)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 KWGRLVVNNGEQTA-IQHZPMLTSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UKSZBOKPHAQOMP-HIBFLRMTSA-N (1z,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1/C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-HIBFLRMTSA-N 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- QMFDHRBUUPBCQU-UQYHSIEJSA-N benzhydryl (6r)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 QMFDHRBUUPBCQU-UQYHSIEJSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 2
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLFPTTDGICBEOK-SECBINFHSA-N (6R)-3-prop-1-enyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound CC=CC1=CN2[C@@H](CC2=O)SC1 NLFPTTDGICBEOK-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- AUYSXDWQQQCCMD-MRVPVSSYSA-N (6r)-3-ethenyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(C=C)=CN2C(=O)C[C@H]21 AUYSXDWQQQCCMD-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical group S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IORHAZQEMKYVDW-ARXFDYRZSA-N C/C=C\[S+]1[C@H](CC2=O)N2C(C([O-])=O)=CC1 Chemical compound C/C=C\[S+]1[C@H](CC2=O)N2C(C([O-])=O)=CC1 IORHAZQEMKYVDW-ARXFDYRZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical class C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100295741 Gallus gallus COR4 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSMKSAIQGFHPPJ-SLJLDQLWSA-N benzhydryl (6R)-3-(1-ethoxyethenyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C(=C)OCC)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O WSMKSAIQGFHPPJ-SLJLDQLWSA-N 0.000 description 1
- KDFPTXOALCRZLU-VALFACCDSA-N benzhydryl (6r)-3-(1-methylimidazol-2-yl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CN1C=CN=C1C1=C(C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N2C(=O)C(NC(=O)CC=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 KDFPTXOALCRZLU-VALFACCDSA-N 0.000 description 1
- HRDRXYZMZDOUFH-SLJLDQLWSA-N benzhydryl (6r)-3-(2-methylprop-1-enyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C=C(C)C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 HRDRXYZMZDOUFH-SLJLDQLWSA-N 0.000 description 1
- VVTYHPFBQASZHI-WYUHOXECSA-N benzhydryl (6r)-3-(4-methoxyphenyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N2C(=O)C(NC(=O)CC=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 VVTYHPFBQASZHI-WYUHOXECSA-N 0.000 description 1
- AWWNZERXPAVXFW-SNSSHHSLSA-N benzhydryl (6r)-3-ethenyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C=C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 AWWNZERXPAVXFW-SNSSHHSLSA-N 0.000 description 1
- HJINVAQLVZRFTL-IQHZPMLTSA-N benzhydryl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 HJINVAQLVZRFTL-IQHZPMLTSA-N 0.000 description 1
- BJHSJJXGGGHTRK-XCWJXAQQSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(O)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BJHSJJXGGGHTRK-XCWJXAQQSA-N 0.000 description 1
- YOLJEDSTYOHOPD-IQHZPMLTSA-N benzhydryl (6r)-8-oxo-7-(2-phenylacetyl)-3-(trifluoromethylsulfonyloxy)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1=CC=CC=C1 YOLJEDSTYOHOPD-IQHZPMLTSA-N 0.000 description 1
- HIGXTIKNHBHIHI-NPRFROTHSA-N benzhydryl (6r)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-3-prop-1-ynyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C#CC)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 HIGXTIKNHBHIHI-NPRFROTHSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VDDXQSUSMHZCLS-UHFFFAOYSA-N ethenyl trifluoromethanesulfonate Chemical class FC(F)(F)S(=O)(=O)OC=C VDDXQSUSMHZCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWNCDBSQZPDFOG-UHFFFAOYSA-N tributyl(2-methylprop-1-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C(C)C LWNCDBSQZPDFOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJXYMVBFBYAWDR-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-1-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)\C=C\C FJXYMVBFBYAWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCQJLTOSSVXOCC-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-1-ynyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C#CC KCQJLTOSSVXOCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- YOIAWAIKYVEKMF-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F.OS(=O)(=O)C(F)(F)F YOIAWAIKYVEKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Paper (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et 3-substituert-3-cefemderivat samt forbindelsen 3-trifluormetansulfonyloksy-3-cefem.
U.S. patentnummer 4.591.641 og 4.520.022 beskriver vinyl-substituerte cefalosporiner med 3-((Z)-l-propenyl)- og 7-fenylglycylamido-grupper, som fremgår av strukturformel Å
hvor 3-propenylgruppen har Z-konfigurasjon. Disse forbindelsene fremstilles ved dannelse av en substituert vinylgruppe i 3-stillingen på cefalosporinkjernen ved omsetting av et 3-halogenmetyl-cefalosporin eller et alkylhalogenid (f.eks. metylhalogenid) med et trifenylfosfin for oppnåelse av et fosforanylmellomprodukt, som deretter omsettes med hhv. et alkylhydrogenkarbonylreagens eller et 3-hydrogenkarbonyl-cefalosporin. Ovennevnte forbindelser fremstilles ved anvendelse av de i U.S. patentnummer 3.769.277, 3.994.884 og 4.107.431 beskrevne fremgangsmåter.
I U.S. patentnummer 3.769.277 beskrives fremstillingen av 4-karboksycefalosporiner med formelen ved omsetting av et 3-formyl- (dvs. 3-hydrogenkarbonyl)-cefalosporin med et fosforan med formelen R3P=CR<3>r<4>. I U.S. patentnummer 3.994.884 beskrives fremstillingen av a<3->4-karboksycefalosporin inneholdende en 3-vinylgruppe ved omsetting av den tilsvarende 3-halogenmetylcefalosporinfor-bindelse med et fosfin for oppnåelse av et fosfoniummellom-produkt, omdannelse av fosfoniummellomproduktet til det tilsvarende fosforanylidenmellomprodukt og kobling av fosforanylidenmellomproduktet med formaldehyd.
I U.S. patentnummer 4.107.431 beskrives fremstillingen av A<3->vinyl- eller substituert vinyl-4-karboksycefalosporiner ved omsetning av et 3-fosforanyliden-cefalosporin med en karbonylforbindelse med formelen R<3>C0R4 eller ved omsetting av et 3-formylcefalosporin med en fosforan med formelen R3P=CR<3>R^.
I U.S. patentnummer 3.830.700 beskrives visse 3-arylvinyl-cefalosporiner, som er nyttige som kromogene midler til påvisning av p-laktamaseaktivitet. Forbindelsene som er nyttige ved den omhandlede metoden, fremstilles ved omsetting av et 3-fosforanyliden-cefalosporin med en hydrogenkarbonyl-aryl-(arylaldehyd)-forbindelse eller ved omsetning av et 3-hydrogenkarbonylcefalosporin med en fosforan med formelen (R)3P=CHAr.
I U.S. patentnummer 3.983.113, 4.049.806 og 4.139.618 beskrives 3-(heterocyklotio)propenylcefalosporiner med formelen hvor forbindelsene fremstilles ved omsetning av 3-formyl-cefalosporinutgangsforbindelsen med et egnet vinyl-Grignard-reagens for tilveiebringelse av en blanding av a- og 3-hydroksylsomerer av det tilsvarende 3-(l-hydroksy-prop-2-enyl)-cefalosporin etterfulgt av behandling av ovennevnte mellomprodukt med en merkaptosubstituert heterocyklisk forbindelse svarende til SR^-substituenten i nærvær av en liten mengde sterk syre. I U.S. patentnummer 4.112.087 beskrives en forbindelse med samme formel som beskrevet ovenfor bortsett fra, at "<S>R1<11> er erstattet med "OR".
I U.S. patentnummer 4.065.620 beskrives 3-(substituerte )-vinylcefalosporiner fremstilt ved omsetning av en 3-formylcefalosporinforbindelse med en fosforan med formelen
R1R2R3P=CH-Y
ved konvensjonelle Wittig-reaksjonsbetingelser.
I offentliggjort EP-søknad nr. 0.030.630 beskrives 7-acyl-amino-3-vinylcefalosporinsyrederivater fremstilt ved omsetning av en 3-formylcefalosporinforbindelse med en passende fosforan.
I U.S. patentnummer 4.147.863 beskrives cefalosporinderivater med en (l-alkyl-lE-tetrazol-5-yl)vinylgruppe i cefemkjernens 3-stilling. Det beskrives også fremstillingen av mellom-produktet med den gitte 3-vinyl-substituenten ved omsetning av en kjent 3-formylcefalosporin med et Wittig-reagens (fosforanr).
I U.S. patentnummer 4.255.423 beskrives cefalosporinforbind-elser med en substituert eller usubstituert vinylgruppe i cefalosporinkjernens 3-stilling, og disse forbindelser fremstilles ved omsetning av en fosforanylidenforbindelse med en forbindelse inneholdende en karbonylgruppe. Nærmere betegnet kan en fosforanylidenforbindelse med formelen omsettes med en karbonylforbindelse med formelen R2-CO-R3 ^or tllveiebringing av -CH=CR2R3-substituenten i cefemkjernens 3-stilling.
Fra den nærmest beslektede teknikken er det kjent, at forbindelsene med cis(Z)-stereoisomer konfigurasjon foretrek-kes, fremfor forbindelser med trans(E)-stereoisomer konfigurasjon, da førstnevnte forbindelser er i besittelse av større antibakteriell aktivitet. (Se U.S. patentnummer 4.520.022, spalte 16,.linje 23-29).
De hittil kjente og i litteraturen beskrevne fremgangsmåter til fremstilling av 3-(1-propenyl)-3-cefemer gir en blanding av cis(Z)- og trans(E)-isomerer, som krever kostbar separa-sjon for oppnåelse av den foretrukne, mere antibakterielt aktive, cis(Z)-isomer, og det samlede utbytte av ønsket cis(Z)-isomer basert på utgangsmaterialet, er derfor relativt lavt.
Scott, Crisp & Stille i J. Amer. Chem. Soc. , 106, 4630 (1984) beskriver den palladium-katalyserte kobling av organotinfor-bindelser med elektrofile forbindelser, hvor koblingen er lettet ved tilsetning av sinkklorid.
Scott & Stille i J. Amer. Chem. Soc, 108, 3033 (1986) beskriver den palladium-katalyserte koblingsreaksjonen mellom forskjellige vinyl-triflater med organostannaner, som f.eks. vinyltributylstannan, for oppnåelse av et produkt, hvor vinylgruppen er bundet til det karbonatom, som triflatgruppen har forlatt.
På grunn av at det er ønskelige å forbedre fremgangsmåtene for fremstilling av 3-vinylcefemderivater med den foretrukne cis(Z )-stereoisomer-konfigurasjonen er det blitt bestemt å anvende en stereo-spesifikk syntesevei for oppbygning av Z-propenyl-sidekjeden i cefemkjernens 3-stilling ved anvendelse av palladium-katalysert kobling av cis(Z)-propenyltributyl-stannan med cefem inneholdende hensiktsmessige funksjonelle grupper.
Med utgangspunkt i de lett tilgjengelige 3-hydroksycefemer og derivater derav, herunder trifluormetylsulfonat (triflat) og metansulfonat og klor- og difenylfosfatderivater, ble kobling med ovennevnte organometalliske midler undersøkt. Det viste seg, at ovennevnte koblingsreaksjoner forløp utilfredsstillende, når de ble utført i overensstemmelse med betingelsene anført av Scott & Stille. Kobling mellom difenyl-metyl-7-(fenylacetamido)-3-triflyloksy-3-cefem-4-karboksylat og stannaner var utilfredsstillende, når den ble utført under betingelser beskrevet i litteraturen. Anvendelse av Pd(Pø3)4~ LiCl i THF førte hovedsakelig til 3-klorderivatet av ovennevnte cefem, som lett ble isomerisert til A2-cefemet, mens bare spormengder av det ønskede cefem ble oppnådd. Anvendelse av ZnCl£ i stedet for LiCl gir ikke noe A<2->cefem-biprodukt. Omdannelse av det ønskede produkt forløp imidlertid så langsomt ved utførelse i THF under tilbakekjøling, at det forekom omfattende dekomponering av utgangs-triflatet. Det ønskede produkt, difenylmetyl-7-(fenylacetamido)-3-(Z-l-propenyl)-3-cefem-4-karboksylat, ble deretter oppnådd i et lite utbytte.
Det har nå overraskende vist seg, at kobling mellom 3-trifluormetansulfonyloksy-3-cefemer og visse umettede hydro-C-cn (umettede "hydrokarbyltrialkyltinn") kan medføre til dannelse av en karbon-karbon-binding i cefemkjernens 3-stilling i tilfredsstillende utbytte, og, i tilfelle av 1-alkenyl- og 1-polyalkenylderivatene under oppnåelse av nesten fullstendig stereospesifisitet (dvs. mere enn 99% spesifisi-tet). Dette ble oppnådd ved å utføre koblingsreaksjonen ved romtemperatur i nærvær av et relativt polart aprotiske oppløsningsmiddel, en Pd°- eller Pd<**->forbindelse, visse metallhalogenider og et fosfin.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av et 3-substituert-3-cefemderivat med formelen (I)
hvor
r! er 1-alkenyl med 2-4 karbonatomer og eventuelt substituert med etoksy, 1-dienyl, 1-alkynyl med 2-4 karbonatomer, metoksyfenyl og N-metylimidazolyl, og
Q er fenylacetyl, en gruppe med formelen
der G er fenyl, eventuelt substituert med hydroksy, og G' er amino, eller en gruppe
der G" er tiazol, som eventuell er substituert med amino eller difenylmetyl eller pivaloyloksymetylesteren derav, kjennetegnet ved at man
(a) omsetter en utgangsforbindelse med formel (II)
der Tf er trifluormetansulfonyloksygruppen, CF3S(0)-, og Q har den ovenfor angitte betydingen, eller difenylmetylesteren eller pivaloyloksymetylesteren derav, i et aprotisk oppløs-ningsmiddel med minst én ekvimolar mengde av en R^-tributyl-tinn i nærvær av 1-10 mol# av en Pd<0-> eller Pd<II->forbindelse og 3-30 mol-# tri(2-furyl)fosfin og 0-7 molekvivalenter ZnCl2 ved 20-65°C i 1-75 timer, og
b) utvinner det 3-substituerte 3-cefemderivatet med formel (I) eller difenylmetyl eller pivaloyloksymetylesteren
derav.
Ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det oppnådd adskillige hittil ukjente forbindelser, som ikke har vært mulig å oppnå ved anvendelse av kjente fremgangsmåter.
I et annet aspekt angår den foreliggende oppfinnelse et hittil ukjent 3-trifluormetansulfonyloksy-3-cefemutgangs-forbindelse med formelen (II)
hvor
Tf betegner trifluormetansulfonyloksygruppen CF3S(0)_, og Q har den ovenfor angitte betydning eller difenylmetylesteren derav.
3-trifluormetansulfonyloksy-3-cefemutgangsforbindelsen (også benevnt 3-triflyloksy-3-cefem, hvor akronymet "triflyl" eller "triflat" anvendes for betegnelse av trifluormetansulfonyl-gruppen) kan lett oppnåes ut fra kjente 3-hydroksycefemer. 3-triflyloksy-3-cefemutgangsforbindelsen kan på for fagmannen kjent måte være forsynt med forskjellige substituenter på 3-
cefemkjernen. Karboksylgruppen i 4-stillingen kan være omdannet til et ester- eller saltderivat derav. I 7-stillingen til 3-cefemkjernen kan en usubstituert eller substituert aminogruppe sitte, hvor substituenten kan være valgt blant en hvilken som helst av de substituenter, som er kjent og beskrevet i litteraturen. Som eksempel kan nevnes, at 4-karboksylgruppen kan være omdannet til difenylmetylkarboksy-latesteren derav og substituenten i 7-stillingen kan være en fenylacetamido- eller t-butyloksykarbonylgruppe.
Det aprotiske oppløsningsmiddel som anvendes ved den her beskrevne fremgangsmåten bør være relativt polart. Oppløs-ningsmiddelet kan således være valgt blant l-metyl-2-pyrro-lidinon, tetrahydrofuran (THF), nitriler, såsom acetonitril, dimetylsulfoksyd (DMSO), dimetylformamid (DMF), etere, såsom glyme og dioksan, heksametylfosforsyreamid (HMPA), aceton, nitrometan eller nitrobenzen. Oppløsningsmiddelet er fortrinnsvis valgt blant l-metyl-2-pyrrolidinon, THF, acetonitril, DMSO eller DMF. Oppløsningsmiddelet blir spesielt valgt blant N-metylpyrrolidinon, THF eller acetonitril. Mest foretrukket er oppløsningsmiddelet l-metyl-2-pyrrolidinon.
Selv om en hvilken som helst Pd-forbindelse kan anvendes ved den her omtalte fremgangsmåten velges Pd-forbindelsen fortrinnsvis fra en Pd°-forbindelse, såsom bis(dibenzyliden-acetonyl)palladium (Pd(dba)2). eller en Pd<**->forbindelse, såsom Pd(0Ac)2» eller PdCl2- Førstnevnte Pd-reagens (Pd(dba)2) er særlig fordelaktig ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Metallhalogenid, som anvendes i kombinasjon med Pd-forbindelsen ved den omhandlede fremgangsmåten er valgt blant ZnCl2, ZnBr2, LiCl, LiBr, Lii, MgCl2, MgBr2, HgCl2, og bor-, aluminium- eller kadmiumhalogenider (Cl og Br). Metallhalo-genidet velges fortrinnsvis blant ZnCl2 og ZnBr2, spesielt ZnCl2•
Følgende reaksjonsskjema viser en typisk utførelsesform for fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse:
En allmenn eksperimentell metode for utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i relasjon til ovenstående reaksjonsskjema er følgende: Triflat III (107 mg, 0,169 mmol) i tørt l-metyl-2-pyrrolidi-non (3 ml) behandles med et egnet stannan (0,20 mmol, i 1 ml l-metyl-2-pyrrolidinon). Sinkklorid (52 mg, 0,38 mmol), Pd(dba)2 (2,45 mg, 0,0042 mmol) og tri-(2-furyl)fosfin (2,0 mg, 0,0085 mmol) tilsettes så. Den mørke oppløsningen omrøres under argon ved 25-50°C i ca. 25 timer. Produktet isoleres ved flammékromatografi på Si02, og karakteriseres ved elementanalyse, <1>H NMR og massespektroskopi.
Sluttproduktet kan utvinnes fra koblingsreaksjonsblandingen ved metoder som er konvensjonelle ved cefalosporin- og penicillin-fremstillingen, f.eks. ovenfor ved den allmenne eksperimentelle metoden.
Den følgende tabellen illustrerer bare noen få representative hydrogenkarbyltributylstannaner, produkter som fremkommer ved reaksjonen derav med triflat III som belyst ovenfor, reaksjonstid og utbytte { <&) av produktet ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 5, som belyser fremstillingen av en 3-(desmetyl)-3-cefemforbindelse, faller utenfor den foreliggende oppfinnel-ses rammer, men er tatt med for illustrasjon av anvendelig-heten av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
På grunnlag av de oppnådde resultater som fremgår av eksemp-lene ansees reaksjonstid og -temperaturen i trinn (b) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ikke for å være kritisk, og kan variere i området fra 20 til 65°C i 1 til 75 timer, fortrinnsvis 25-50"C i 1-72 timer, avhengig av valget og reaktiviteten av de bestemte reaktanter og katalysator-systemet.
De følgende eksempler 1-4 og 6-16 illustrerer bare noen få representative faktiske utførelsesformer for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Eksempel A og B belyser fremstillingen av et representativt utgangsmateriale. Alle deler bg prosen-ter er på vektbasis, medmindre annet er anført.
Eksempel A
Dif en vime tvi - 7- f f envlacetamido )- 3- hydroksv- 3- cefem- 4- karbok-s<y>lat
En oppløsning av 3,38 g (0,006 mol) difenylmetyl-7-amino-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat, p-toluensulfonsyre-salt<*> og 1,87 g (0,018 mol) natriumbisulfitt i 120 ml tetrahydrofuran og 30 ml vann behandles dråpevis med en oppløsning av 1,41 g (0,009 mol) fenylacetylklorid i 10 ml tetrahydrofuran. Etter endt tilsetning av syrekloridet ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Deretter ble tetrahydrofuran fjernet fra reaksjonsblandingen ved redusert trykk og det vandige konstratet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket to ganger med 5% natriumbikarbonat og to ganger med saltvann. Til slutt ble det organiske oppløsningsmiddelet fjernet ved redusert trykk, som ga en fast, skumaktig rest. Resten ble kromatografert på 100 g silisiumoksydgel for oppnåelse av 1,85 g (61,6#) defenyl-metyl-7-( f enylace tam i do ) -3-hy drok sy-3-cef em-4-karboksy lat. Det kjernemagnetiske resonansspekteret stemte overens med den ønskede strukturen.
<1>E. Scartazzini & H. Bickel, Heiv. Chim. Acta, 1974, 57, 1919.
Eksempel B
Difenvlmetvl- 7- ff envlacetamidol- 3-( trifluormetvisulfonvl-oksv)- 3- cefem- 4- karboksylat
Til 1,57 g (0,00313 mol) difenylmetyl-7-(fenylacetamido)-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat i 63 ml metylenklorid ble 0,546 ml (0,00313 mol) N,N-diisopropyletylamin tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -20°C i 10 minutter under nitrogen-atmosfære. Deretter ble 0,633 ml (0,00376 mol) trifluormetan-sulf onsyreanhydr id tilsatt blandingen og omrøring ved -20°C ble fortsatt i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet til et volum på 400 ml ved tilsetting av metylenklorid. Til den organiske oppløsningen ble 100 ml 0,25 N saltsyre tilsatt. Fasene ble separert og metylenkloridfasen ble suksessivt vasket med vann, fortynnet natriumbikarbonat, 0,25 N saltsyre og vann. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat. Sulfatet ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmiddelet ble fjernet ved redusert trykk for oppnåelse av 1,37 g (69,2$) difenylmetyl-7-[fenylacetamido]-3-(trifluormetylsulfonyloksy)-3-cefem-4-karboksylat. Det kjernemagnetiske resonansspekteret stemte overens med den ønskede strukturen.
Analyse for C29<H>23N207S2F3:
Beregnet: C: 55,06$, H: 3,66$, N: 4,43$, S: 10,14$
Funnet : C: 55,28$, H: 3,66$, N: 3,94$, S:.10,68$
Eksempel 1
Dif envlmetvl - 7- ff envl ac et am idol - 3- ( Z- l- propenyl- 3- cefem- 4-karboksylat
En oppløsning av 0,226 g (0,00358 mol) difenylmetyl-7-[fenylacetamido]-3-(tri fluormetylsulfonyloksy )-3-cef em-4-karboksylat, 0,130 g (0,00039 mol) Z-l-propenyl-tri-n-butylstannan, 0,0033 g (0,000014 mol) tri(2-furyl)fosfin og 0,0041 g (0,000007 mol) palladium(0)-bis(dibenzylidenaceton) i 4 ml tetrahydrofuran ble avgasset under argonatmosfære og redusert trykk i 30 sekunder. Deretter ble det på en gang tilsatt en oppløsning av 0,097 g (0,00072 mol) sinkklorid i 1 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Deretter ble blandingen fortynnet med etylacetat og vasket med den fortynnede ammoniumklorid-oppløsningen. Det organiske oppløsningsmiddelet ble fjernet ved redusert trykk og erstattet med acetonitril. Acetonitril-oppløsningen ble vasket 3 ganger med n-pentan, og opp-løsningsmiddelet ble igjen fjernet ved redusert trykk. Resten ble kromatografert på silisiumoksyd gel for oppnåelse av 0,123 g(65$) difenylmetyl-7-[fenylacetamido]-3-(Z-l-propenyl)-3-cefem-4-karboksylat. Det kjernemagnetiske resonansspekteret stemte overens med den ønskede strukturen.
Eksempel 2
Difenvimety1- 7- ffenvlacetamidol- 3-( 1- propenvl )- 3- cefem- 4-karboksvlat
En blanding av 1,03 g (0,00162 mol) difenylmetyl-7-[fenylacetyl]-3-(trifluormetylsulfonyloksy)-3-cefem-4-karboksylat, 0,533 g (0,00162 mol) (1-propynyl)-tri-n-butylstannan, 0,665 g (0,00488 mol) sinkklorid, 0,030 g (0,00013 mol) tri(2-furyl)fosfin og 0,00727 g (0,000032 mol) palladium(II)-acetat i 30 ml tørt N,N-dimetyl-formamid ble oppvarmet ved 65°C i 2 timer og ved romtemperatur i 19 timer under nitrogenatmos-fære. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og den organiske oppløsningen ble vasket fem ganger med vann. Etylacetat ble fjernet ved redusert trykk og resten oppløst i acetonitril. Den organiske fasen ble vasket to ganger med n-pentan og acetonitrilet ble fjernet ved redusert trykk. Resten ble renset ved reversfase-kromatografi for oppnåelse av 0,281 g(30$) difenylmetyl-7-[fenylacetamido]-3-(1-propy-nyl )-3-cef em-4-karboksylat . Det kjernemagnetiske resonansspekteret stemte overens med den ønskede strukturen.
Analyse for C31<H>26<N>2O4S:
Beregnet: C: 71,24$, H: 5,02$, N: 5,36$, S: 6,14$
Funnet : C: 71,23$, H: 5,02$, N: 5,03$, S: 6,11$.
Eksempel 3
DifenyImety1- 7- ffenylacetamidol- 3-( 2- metyl- l- propenyl 1-3-cefem- 4- karboksylat
En blanding av 0,105 g (0,000166 mol) difenylmetyl-7-[fenylacetamido ]-3-(trifluormetylsulfonyloksy)-3-cefem-4-karboksylat, 0,070 g (0,002 mol) (2-metyl-l-propenyl)tri-n-butylstannan, 0,052 g (0,00038 mol) sinkklorid og 0,0039 g (0,000016 mol) tri(2-furyl)fosfin i 4 ml tørt l-metyl-2-pyrrolidinon ble avgasset i 30 sekunder under argonatmosfære. Deretter ble det på en gang tilsatt 0,0049 g (0,000008 mol) palladium(0)-bis(dibenzyliden-aceton). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og den organiske fasen vasket med fortynnet ammoniumklorid. Etylacetatet ble fjernet ved redusert trykk og erstattet med acetonitril. Den organiske oppløsningen ble vasket med n-pentan og acetonitril ble fjernet ved redusert trykk. Resten ble kromatografert på silisiumoksydgel for oppnåelse av 0,0603 g(66$) difenylmetyl-7- [f enylacetamido] -3- ( 2-metyl-l-propenyl )-3-cefem-4-karboksylat. Det kjernemagnetiske resonansspekteret og massespek-teret stemte overens med den ønskede strukturen.
Analyse for C32H30N2O4S:
Beregnet: C: 71,35$, H: 5,61$, N: 5,20$, S: 5,95$.
Funnet : C: 70,97$, H: 5,67$, N: 5,07$, S: 5,42$.
Eksempel 4
Difenvlmetvi- 7- Tfenylacetamido]- 3-( p- metoksvfenvl)- 3- cefem- 4-karboks<y>lat
En blanding av 0,1029 g (0,000163 mol) difenylmetyl-7-[f enylacetamido]-3-(tri fluormetylsulfonyloksy ) -3-cef em-4-karboksylat, 0,0775 (0,000195 mol) (p-metoksyf eiiyl )tri-n-butylstannan, 0,044 g (0,00032 mol) sinkklorid og 0,00378 g
(0,000016 mol) tri(2-furyl)-fosfin i 4 ml tørt l-metyl-2-pyrrolidinon ble avgasset i 30 sekunder under argonatmosfære. Deretter ble det på en gang tilsatt 0,0047 g (0,000008 mol) palladium(0)-bis(dibenzyliden-aceton). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 5,5 timer og ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og den organiske oppløsningen ble vasket med fortynnet ammoniumklorid. Etylacetatet ble fjernet ved redusert trykk og erstattet med acetonitril. Den organiske fasen ble vasket med n-pentan og acetonitril ble fjernet ved redusert trykk. Resten ble kromatografert på silisiumoksydgel for oppnåelse av 0,0548 g(57$) difenylmetyl-7-[fenylacetamido]-3-(p-metoksyfenyl)-3-cefem-4-karboksylat.
Det kjernemagnetiske resonansspekteret stemte overens med den ønskede strukturen.
Analyse for C35H30<N>2O5S:
Beregnet: C: 71,16$, H: 5,12$, N: 4,74$
Funnet : C: 70,95$, H: 5,18$, N: 4,70$
Eksempel 5 ( sammenligningseksempel)
Difenvlmetvl- 7- rfenylacetamidol- 3-( desmetyl )- 3- cefem- 4-karboksylat
Til en blanding av 0,100 g (0,000158 mol) difenylmetyl-7-[fenylacetamido]-3-(trifluormetylsulfonyloksy )-3-cefem-4-karboksylat, 0,065 g (0,00047 mol) sinkklorid, 0,00293 g (0,000012 mol) tri(2-furyl)fosfin og 0,0007 g (0,000003 mol) palladium(II)-acetat i 3 ml tørr tetrahydrofuran under argonatmosfære ble porsjonsvis tilsatt 0,216 g (0,00074 mol) tri-n-butyl-tinn-hydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 65"C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med metylenklorid og den organiske oppløsningen ble vasket med- n-pentan, og oppløsningsmiddelet ble fjernet ved redusert trykk. Resten ble kromatografert på silisiumoksydgel for oppnåelse av 0,053 g (68,5$) difenylmetyl-7-[fenylacetamido]-3-(desmetyl )-3-cefem-4-karboksylat. Det kjernemagnetiske resonansspekteret stemte overens med den ønskede strukturen.
Analyse for C2s<H>24^2°4S:
Beregnet: C: 69,40$, E: 4,99$, N: 5,78$, S: 6,62$.
Funnet : C: 68,04$, H: 4,96$, N: 5,52$, S: 6,60$.
Eksempel 6
Dif envlmetyl- 7- ff enylacetamidol - 3- etenvl- 3- cefem- 4-karboksylat
En blanding av 0,4645 g (0,00073 mol) difenylmetyl-7-[fenylacetamido] - 3-(trifluormetylsulfonyloksy)-3-cefem-4-karboksylat, 0,279 g (0,00088 mol) etenyl-tri-n-butylstannan, 0,200 g (0,00146 mol) sinkklorid og 0,0068 g (0,000029 mol) tri(2-furyl)fosfin i 6 ml tørt l-metyl-2-pyrrolidinon ble avgasset under argonatmosfære i 30 sekunder. Deretter ble det på en gang tilsatt 0,0084 g (0,000014 mol) palladium(0)-bis-(dibenzyliden-aceton). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og den organiske oppløsningen ble vasket med fortynnet ammoniumklorid. Etylacetat ble fjernet ved redusert trykk og erstattet med acetonitril. Den organiske fasen ble vasket med n-pentan og acetonitrilet fjernet med redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etanol/metylenklorid for oppnåelse av 0,320 g (85$) difenylmetyl-7-[fenylacetamido]-3-etenyl-3-cefem-4-karboksylat. Det kjernemagnetiske resonansspekteret stemte overens med den ønskede strukturen.
Analyse for C30<H>26<N>2O4S:
Beregnet: C: 70,56$, H: 5,13$, N: 5,49$, S: 6,28$.
Funnet : C: 70,22$, H: 5,13$, N: 5,21$, S. 6,41$.
Eksempel 7
Difenylmetvl- 7- rf enylacetamidol- 3-( l- etoksv- l- etenyl1- 3-cefem- 4- karboksylat
En blanding av 0,200 g (0,00031 mol) difenylmetyl-7-[fenyl-ace tamido] - 3-trif luorme ty lsul f onyloksy )-3-cefem-4 -karboksylat, 0,115 g (0,000318 mol) (1-etoksyvinyl)-tri-n-butylstannan, 0,090 g (0,00066 mol) sinkklorid og 0,00293 g (0,000012 mol) tri(2-furyl)fosfin i 6 ml tørt l-metyl-2-pyrrolidinon ble avgasset i 30 sekunder under argonatmosfære. Deretter ble det på en gang tilsatt 0,0035 g (0,000006 mol) palladium(0)-bis-(dibenzyliden-aceton). Reaksjonsblandingen ble omrørt vad romtemperatur i 19 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og den organiske oppløsningen ble vasket med fortynnet ammoniumklorid. Etylacetatet ble fjernet ved redusert trykk og erstattet med acetonitril. Den organiske oppløsningen ble vasket med n-pentan og acetonitril ble fjernet ved redusert trykk. Resten ble kromatografert på silisiumoksydgel for oppnåelse av 0,092 g (52$) difenylmetyl-7- [fenylacetamido]-3-(1-etoksy-l-etenyl )-3-cefem-4-karboksylat. Det kjernemagnetiske resonansspekteret stemte overens med den ønskede strukturen.
Analyse for C32<H>30<N>2O5S:
Beregnet: C: 69,29$, H: 5,45$, N: 5,05$, S: 5,78$.
Funnet : C: 69,24$, H: 5,54$, N: 4,89$, S: 5,60$.
Flere cefemderivater ble fremstilt i alt vesentlig som beskrevet ovenfor ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, bortsett fra at den anvendte triflat (Tf)-derivatet ble erstattet med 7-[2-(4-hydroksyfenyl)-2-aminoacetamido]- eller 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl )-2-metoksyimino-acetamido]-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylsyre samt visse estere derav, og at de i nedenstående tabell anførte hydrokarbyl-tributylstan-naner ble anvendt. Dé i følgende tabell anførte utgangs-triflater (Tf) er forbindelsene som nedenfor er betegnet med "V" og "VI (a,b)", hvori alle sure setene er beskyttet på konvensjonell måte. Etter koblingsreaksjonen for oppnåelse av den ønskede 3-hydrokarbylsubstitusjonen på cefemkjernen, kan beskyttelsesgruppene fjernes ved anvendelse av konvensjonell teknikk. Passende karbonylbeskyttende grupper omfatter aralkylgrupper, såsom benzyl, metoksybenzyl og difenylmetyl(benzhydryl), alkyl, såsom t-butyl, og halogenalkyl, såsom 2,2,2-trikloretyl eller lignende. Passende amin- og hydroksy-beskyttende grupper omfatter trityl- og acylgrupper, såsom kloracetyl, formyl, t-butoksykarbonyl og karbobenzyl-oksy eller lignende. Det er åpenbart, at "Q" i formelen vist i tabellen betegner cefemkjernen som stammer fra triflåtene "V"og "VI (a,b)", og RI betegner den umettede alkylgruppe fra stannanen.
Eksempel 15
Dif eny Ime ty 1- 7- f envlacetamldo- 3-( N1- metvl- 2- lmidazolvl 1-3-cefem- 4- karboksylat
En blanding av 0,4645 g (0,00073 mol) difenylmetyl-7-fenylacetamido -3-trifluormetylsulfonyloksy-3-cefem-4-karboksylat, N<1->metyl-2-imdiazolyl-tributylstannan (0,271 g, 0,00073 mol), sinkklorid (0,020 g, 0,00146 mol) og tri(2-furyl)fosfin (0,0068 g, 0,000029 mol) i tørt l-metyl-2-pyrrolidinon (5 ml) ble avgasset under argonatmosfære, og palladium(0)-bis(di-benzyliden-aceton) (0,0084 g, 0,000014 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Deretter ble etylacetat (30 ml) tilsatt og en fortynnet ammoniumkloridoppløsning. Det organiske laget ble vasket 3 ganger med vandig ammoniumklorid, tørket og inndampet. Acetonitril (30 ml) ble satt til resten, og oppløsningen ble vasket 3 ganger med pentan og deretter inndampet. Resten ble renset ved kromatografert på silisiumoksydgel under eluering med etylacetat og heksan. Utbytte: 0,767 g (19$) difenylmetyl-7-f enyl-acetamido-3-(N1-metyl-2-imidazolyl )-3-cefem-4-karboksylat. <*>N-NMR-spekteret stemte overens med den ønskede struktur.
Forbindelsene med formel (I), som blir fremstilt ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse kan tilveie-bringes som farmasøytisk akseptable syreaddisjons- og basesalter, hvor henholdsvis anionet eller kationet ikke bidrar signifikant til toksisiteten av saltet, og hvor
-saltene er forenlige med konvensjonelle, farmasøytisk
akseptable bærere og andre konvensjonelle adjuvanser og tilsetningsstoffer, som vanligvis anvendes ved fremstilling av farmasøytiske preparater for oral eller parenteral administrasjon. Syreaddisjonssaltene dannes på konvensjonell måte ved omsetting av forbindelser med formel (I) med mineralsyrer, som f.eks. saltsyre, brombrintsyre, fosforsyre eller svovelsyre, eller med organiske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, som f.eks. eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, ravsyre, benzosyre, vinsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller lignende.
Farmasøytisk akseptable basesalter dannes på konvensjonell måte ved omsetning av forbindelsene med formel (I) med alkalimetallbaser (Na, K) og jordalkalimetallbaser (Ba, Zn, Mg), fortrinnsvis med alkalimetallbaser, som f.eks. fortynnede oppløsninger av natriumhydroksyd, kaliumkarbonat og natriumbikarbonat. Farmasøytisk akseptable basesalter dannes også på konvensjonell måte ved omsetning med aminer, som f.eks. trietylamin, dibenzylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, prokain eller lignende aminer.
Farmasøytisk akseptable estere omfatter slike estere, som er aktive i seg selv, eller som fungerer som pro-legemidler ved hydrolyse i kroppen for oppnåelse av det aktive antibiotikum. Egnede estere av sistnevnte type omfatter fenacyl, acetoksy-metyl, pivaloyloksymetyl, O-acetoksybenzyl, 3-ftalidyl, 5-indalyl, metoksymetyl, benzyloksy-metyl, glycyoksymetyl, og andre estere kjent ved cefalosporin- og penicillinfremstil-ling.
Den følgende tabellen illustrerer aktiviteten av flere representative forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Claims (5)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av et 3-substituert-3-cefem-derivat med formelen (I)
hvor r! er 1-alkenyl med 2-4 karbonatomer og eventuelt substituert med etoksy, 1-dienyl, 1-alkynyl med 2-4 karbonatomer, metoksyfenyl og N-metylimidazolyl, og
Q er fenylacetyl, en gruppe med formelen
der G er fenyl, eventuelt substituert med hydroksy, og G' er amino, eller en gruppe
der G" er tiazol, som eventuell er substituert med amino eller difenylmetyl eller pivaloyloksymetylesteren derav, karakterisert ved at man (a) omsetter en utgangsforbindelse med formel (II)
ier Tf. er trifluormetansulfonyloksygruppen, CF3S(0)-, og Q iar den ovenfor angitte betydingen, eller difenylmetylesteren
eller pivaloyloksymetylesteren derav, i et aprotisk oppløs-ningsmiddel med minst én ekvimolar mengde av en R^-tributyl-tinn i nærvær av 1-10 mol$ av en Pd°- eller Pd<II->forbindelse og 3-30 mol-$ tri(2-furyl)fosfin og 0-7 molekvivalenter ZnCl2 ved 20-65°C i 1-75 timer, og b) utvinner det 3-substituerte 3-cefemderivatet med formel (I) eller difenylmetyl eller pivaloyloksymetylesteren derav.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaktantene i trinn (a) omsettes ved 25-50°C i 1-72 timer.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1-2, karakterisert ved at Pd-f orbindelsen som anvendes i trinn (b) er bis(dibenzyliden-acetonyl)palladium eller palladium(II)ace-tat.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at Pd-forbindelsen som anvendes er bis(dibenzyliden-acetonyl)palladium.
5.
Forbindelsen 3-trifluormetansulfonyloksy-3-cefem, karakterisert ved at den har formelen
hvor Tf betegner trifluormetansulfonyloksygruppen CF3S(0)_, og Q har den i krav 1 angitte betydning eller difenylmetylesteren derav.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO88881822A NO172584C (no) | 1988-04-26 | 1988-04-26 | Fremgangsmaate for fremstilling av et 3-hydrokarbyl-3-cefemderivat og forbindelser 3-trifluormetansulfonyloksy-3-cefem |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO88881822A NO172584C (no) | 1988-04-26 | 1988-04-26 | Fremgangsmaate for fremstilling av et 3-hydrokarbyl-3-cefemderivat og forbindelser 3-trifluormetansulfonyloksy-3-cefem |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO881822D0 NO881822D0 (no) | 1988-04-26 |
| NO881822L NO881822L (no) | 1989-10-27 |
| NO172584B true NO172584B (no) | 1993-05-03 |
| NO172584C NO172584C (no) | 1993-08-11 |
Family
ID=19890845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO88881822A NO172584C (no) | 1988-04-26 | 1988-04-26 | Fremgangsmaate for fremstilling av et 3-hydrokarbyl-3-cefemderivat og forbindelser 3-trifluormetansulfonyloksy-3-cefem |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO172584C (no) |
-
1988
- 1988-04-26 NO NO88881822A patent/NO172584C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO172584C (no) | 1993-08-11 |
| NO881822D0 (no) | 1988-04-26 |
| NO881822L (no) | 1989-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4870168A (en) | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems | |
| US4266049A (en) | Process for 3-iodomethyl cephalosporins | |
| US5010188A (en) | Cephem derivatives | |
| JPS61249989A (ja) | ７−アミノ−３−プロペニルセフアロスポラン酸及びそのエステル | |
| US4147863A (en) | 7-D-(-)-mandelamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4008229A (en) | Halo substituted β-lactam antibiotics | |
| IL42429A (en) | 2-alkoxycephalosporins their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2030361C (en) | 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em displacement process | |
| US3968109A (en) | Production of 2-(thio substituted)cephalosporin sulfoxides and 2-(thio substituted)cephalosporins | |
| JPS6058240B2 (ja) | セフアロスポリン類の製法 | |
| NO172584B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et 3-hydrokarbyl-3-cefemderivat og forbindelser 3-trifluormetansulfonyloksy-3-cefem | |
| US3928333A (en) | Process for the preparation of 3 cephalosporin esters | |
| US4943631A (en) | Process for cephem compounds | |
| US4699981A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4334063A (en) | Cephalosporin vinyl halides | |
| US3922268A (en) | 3-Halomethyl-{66 {hu 3-Cephalosporin esters | |
| CA1340583C (en) | 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems | |
| US4284766A (en) | Process for the preparation of cephalosporin compounds | |
| US4560749A (en) | Cephem-3-imidates and 3-amidines | |
| DK174517B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 3-hydrocarbyl-3-cephem-derivater | |
| KR910001008B1 (ko) | 3-트리플릴 세펨류로부터 유도된 3-불포화 알킬 세펨류 | |
| KR970005894B1 (ko) | 3-알릴-, 3-부테닐, 3-탄소고리 아릴메틸- 및 3-헤테로고리 아릴메틸-3-세펨 유도체와 그 제조방법 | |
| SU980625A3 (ru) | Способ получени цефалоспориновых соединений | |
| KR790001503B1 (ko) | △3-세팔로스포린 에스테르의 제조방법 | |
| US4334064A (en) | Cephalosporin vinyl halides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |