JPS58183695A - 経口投与用活性セフロキシム誘導体、その製造方法およびその医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式ＩＩ Ｒ’ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は１〜３個の炭素原
子を有する１級または２級アルキル基を表わしそしてＲ
４は捷だ水素であることもできる）で示される新規な治
療的に活性な化合物並びに個々のジアステレオ異性体お
よびその混合物に関する。

セフロキシム、すなわち式 の（６Ｒ，７Ｒ）−３−カルノ４モイルオキシメチル−
７−Ｃ２−（２−フリル）−２−メトキシイミノアセト
アミド）−３−セフェム−４−カルボン酸（ｓｙｎ異性
体）は、非経口投与まだは静脈内投与では特に効果的な
抗生物質であるが、経口投与すると、胃腸型管では少量
しか吸収されず、そのため、血清中および尿中において
有意義な濃度が得られない。

本発明者は、前記の弐■【のエステルが有意の分解を伴
なわずに吸収部位に達するに充分な安定性を有すること
を見出した。

、／ ／２／′ ７／ このことはまた、出発物質である酸（１）に関するイン
ビトロにおける低い抗菌活性により証明することができ
る。動物に対して行なわれた試験により、式■のエステ
ルの経口投与による活性は、その吸収が酸の形の活性分
子の活性よりも決定的に高いことを示すことが確認され
た。これはまた、経口投与された酸の形の化合物（１）
に関する血中濃度および銀回収率によっても確認される
。

１１一 本発明は、また、式ＩＴのエステルの製造に関する。こ
れらのエステルは、特に次の方法により製造することが
できる。

ａ）式（Ｉ）の化合物をその塩の形、たとえばナトリウ
ム塩またはカリウム塩のようなそのアルカリ金槙塩、カ
ルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類
金属塩、または４級アンモニウム塩のようなアンモニウ
ム塩の形で、一般式（ｍ）　： Ｒ＠ （式中Ｘは塩素、臭素またはよう素のようなハロゲン原
子を表わす）のハロゲン化されたエステルと反応させる ｂ）一般式（■）： 　１２− （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ′は上記の意味を有す
る）の化合物を塩基の形で、まだは酸による酸付加塩の
形でまたはその−ＮＨ２シリル化された誘導体の１種と
して、式（■）： の酸（ｓｙｎ異性体）によりアシル化するＣ）式（■）
： の化合物をカルバモイル化する 方法ａ）の場合に、式（■）の化合物の反応はハロゲン
化されたエステル（ｍ）を用いて、たとえば炭酸ナトリ
ウムまだは炭酸カリウムのような弱無機塩基の存在下に
容易に達成することができる。この弱無機塩基は酸（＋
）を含有する反応混合物に、前記のハロゲン化されたエ
ステルを導入する前に加える。この反応は不活性有機溶
剤、たとえばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン
、ジメチルホルホギシド、またはアセトニトリル中で、
　５０　’Ｃ〜＋１５（１”Ｃ１たとえば一１０°Ｃ〜
」−５０°Ｃ，！持に−ＩＯ’Ｃ〜−１−２（１’Ｃの
範囲の温度で行なう。これらの条件下に、２−セフェム
誘導体のエステルのような生物学的に不活性な生成物の
生成が回避される。

この反応では、式（１）の酸および前記の塩基は当量で
使用し、他方前記のハロゲン化されたエステルは化学量
論量の約１０〜１５チ過剰量で用いて反応を開始させる
。さらにまた、エステル化反応が比較的遅い場合に、た
とえばテトラブチルアンモニウム塩まだは環状エーテル
（「クラウンエーテル」と１−ても知られている）のよ
うな相間移動触媒を添加するのがよい。

方法ｂ）の場合に、式Ｑｖ）の化合物のアシル化は式（
Ｖ）の化合物の反応性誘導体を用いて行ない、式（■１
の化合物を生成させる。このアシル化は−５０°〜＋５
０°Ｃ１好ましくは一加°〜十加゛Ｃの範囲の温度で行
なう。この反応は水性媒質重だは非水性媒質中で実施で
きる。

この反応は受容体と・して塩基が必要とされ、このだめ
には、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジノチルアニリンの
ような３級アミン、まだはたとえば重炭酸ナトリウムま
たは炭酸カリウムのような無機塩基を使用することがで
きる。この反応にはアシル化剤として、式（ｖ）の酸を
ビシクロへキシル力ルポジイミドまだはカルボニルジイ
ミダゾールのような既知の脱水剤の存在下に使用するこ
ともできる。この場合に、前記の反応は壕だ、無水媒質
中で有利に達成でき、そして適当な溶剤は塩化メチレン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル
である。

このアフル化反応はまだ、式（Ｖ）の酸の酸無水物捷だ
け混合酸無水物を用いても同様に達成することができる
。この混合酸無水物は酸（Ｖ）とピバロイルクロリドま
だはハロぎ酸アルキルエステル、例えば、エチルエステ
ルまたはイソブチルエステル、との反応によりその場で
製造することができる。まだ、混合酸無水物は、リン酸
、硫酸または脂肪族も１−＜は芳香族のスルホン酸との
反応により製造するとともできる。

方法Ｃ）の場合に、カルバモイル化は、クロルスルホニ
ルインンアネ−１・捷たはトリクロルアセチルイソシア
ネートのような適当な反応剤を用いて、無水媒質中でア
セトニトリルのような適当な溶剤の存在−十に行なう。

以下の例に」：り本発明を説明するが、本発明はそれに
限定されるものではない。

例　　１ （６Ｒ，７Ｒ’）−３−カルバモイルオキシメチル−７
−（２−４２−フリル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸（品位９７．８
％）　２３．５　ｆ　（０，０５５モル）をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２０ＯｍＪ中に懸濁し、粉末炭酸カ
リウム３．８９　（０，０２７５モル）を加える。十加
°〜＋５°Ｃでｍ分間攪拌した後に、澄明な溶液が得ら
れる。この溶液を０°〜＋５°Ｃに冷却させ、次いで（
Ｒ，Ｓ）−１，１，１−１−リメチルアセトキシエチル
クロリド９．７１　ｙ　（０，０５９モル）のＮｌＮ−
ジメチルホルムアミド２０ｍ／！中の溶液を加える。０
°Ｃ〜＋５°Ｃで１時間攪拌１−１次いでこの反応混合
物を酢酸エチル５００　ｍＡ’と２ＮＨＣ１５００ｍｌ
との混合物中に注ぎ入れる。

相を分離させ、水性相を酢酸エチル３００ｍｇで抽出す
る。集めた酢酸エチル相を水５００　ｒｔｔｅ、５％　
ＮａＨＣＯ３溶液５００溶液５胞０この有機相を無水Ｍ
ｇＢＯ，上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると固
体残留物が得られる。

これを無水エチルエーテルを用いて取り出し、濾過後に
、固体生成物を減圧下に４０°Ｃで乾燥させる。

収量：　２１．６　ｆ　（　７１係）、８０〜８２°Ｃ
（分解）の融点を有する白色結晶生成物として。

元素分析値：　Ｃ２３Ｈ２ＢＮ４０１０Ｓに対する計算
値：　Ｃ　（　４９．９９チ）　ｉ　Ｎ　（　１０．１
４％）ｉＨ（５．１１％）；ｓ（５，８０％） 実測値　Ｃ（４９，１２Ｌｌ）’）；Ｎ（１０，１７％
）；Ｈ（５，０３係）；Ｓ　（５，７７チ） 旋光度　〔α）２０−１４７．５−　（ｃ　＝　１、Ｄ
ＭＳＯ）１７２５　（−ＣＯＯＩ（）；　１６８０　（
−０ＣＯＮｎ２）ｉ１６８０および＋５３／＋　（−Ｃ
ｏ−ＮＨ−）ｃＴｎ−１゜本発明による誘導体の挙動を
証明するために、特に経１１投与後の吸収を原料活性物
質と比較して評価する目的で慣用の薬理学的試験を行な
った。このため、下記の化合物を経口投与した後に、ラ
ットにおける血中濃度を測定した。

（６Ｒ，７Ｂ）　　３−−カルバモイルオキシメチル−
７−４２−（２−−フリル）−２−メトキンイミノアセ
トアミド〕−：ルーセフェム−４−カルボン酸すトリウ
ム（セフロキシムナトリウム塩）（化合物Ｃ）ｉ （Ｒおよび８　）　−１，１，１−１−リメチルアセト
キシエチルー（６Ｒ，７Ｒ’）−３−カルバモイルオキ
シメチル−７−Ｃ２−（２−フリル）＝２−メトキシイ
ミノアセトアミド１３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（化合物Ｅ）（Ｆｌ］−Ｒ”：　Ｒ３：　ＣＨ３；　
Ｒ’　＝＝　ＣＨ３）。

１２時時間前させた、体重３００７の雄のラットを使用
し、１群３匹うつ２群に分けた。各群を２種の生成物の
一方で処理した。２種の生成物ＣおよびＥは酸セフロキ
シムの１００　ｙｎｙ　／　ｋｇＫ　相当する量で、す
なわち化合物Ｃは１０５η／ｋｙの量および化合物Ｅけ
］　３０　ｍｙ　／　ｋｇの量で、投与した。

血漿中濃度実測値：　（ｍｃｇ／ｍｇ　）１）化合物Ｃ
：１時間後　０．０１８−２時間後：　０．０２４−４
時間後：Ｏ，（＋１７ 化合物Ｃ゛１時間後　０．０２５−２時間後：　０．０
３６−４時間後：　０．０２４ 化合物０．１時間後：Ｏ，０１９−２時間後：　０．０
２６−４時間後：Ｏ，０１５ ２）化合物Ｅ゛１時間後：　２．３２０−２時間後：３
．１５０−４時間後：０．８２８ 化合物Ｅ、１時間後：　２．４５０−２時間後：３．３
００−４時間後：０．９１＋’） 化合物Ｅ゛１時間後：　２．１５０−２時間後：３．０
２（１４時間後：０．８８０ 本発明によるセフロギシム誘導体の経口投与量はＩ　Ｉ
Ｅあたり５００ｍｇから５７１でか考慮され、通常ｒ１
、分割投与されイ）。

次に本発明に、１：る医薬組成物の例を示すが、本発明
し１この例により限定されるものではない。

これらの例ＶＣおいて、使用されている不活性溶剤、１
１１体、賦形剤、増Ｍ剤等を換えて当業者により判断さ
Ｊシイ↓Ｉる他のそれらの材料を使用することができる
ことはいう才でもない。

錠剤 １％ステアリン酸マグネシウムを用いて圧縮した（　Ｒ
およびＳ　）　−ｔ、＋、１−　トリメチルアセトキシ
エチル−（６Ｒ，７Ｒ）　　３−カルバモイルオキシメ
チル−７−［２−（２−フリル）−２−７トキシイミノ
アセトアミド〕−３−セフェム　４−カルボキシレート
：　３２５■（酸セフ−２〕　− ロキシム２５０ｍｆ／に相当する）； デンプン　　　　　　　　　　　１０ｍｇラウリル硫酸
ナトリウム　　　５　ｍｇ微細結晶セルロースで　　全
量５００ｍＫ１とするカプセル剤 （ＲおよびＳ　）　−１，１，１−１−リメチルアセト
キシエチル−（６Ｒ，７Ｒ）−３−カルバモイルオキシ
メチル−７−〔２−（２−フリル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルホキシレー
１　　　３２５ｍｆ／デンゾン　　　　　　　　　　　
　６■微粉砕シリカ　　　　　　　　　３　ｍｙ経口懸
濁製剤（ザソシェ用） （ＲおよびＳ　）−１，１，、Ｉ　−１−リメチルアセ
トキシエチル−（６Ｒ，７Ｒ）−３−カルバモイルオキ
シメチル−７−Ｃ２−（２−フリル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルホキシレ
ー１−　　　３２５　ｍｆｌカルボキシメチルセルロー
スナトリウム（低粘度）　　　　　　　　　　　　　　
９ｏｙｎｇ粉末オレ／ジエノセノス　　　１５（ｌｌｊ
７粉状砂糖　　　　　　　　　　　１．８７！侍許出願
人　　ビオキミノノ・オポス・ソンエタ・ア・レスポン
ザビリタ・リミタータ 代理人弁理士南　　孝　夫 　２３− ８１１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 （ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ′は１〜３個の炭素原
   子を有するｌＲまたは２級アルキル基を表わし、そして
   ｔはまた水素であることができる） で示される（　６Ｒ，７Ｒ）−３−カルバモイルオキ／
   メチル−７−４２−（２−フリル）−２−メトキンイミ
   ノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸（ｓ
   ｙｎ異性体）の誘導体。 （２１Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がメチル基を表わし、そし
   てＲ′がメチル基である特許請求の範囲第１項に記載の
   誘導体。 （３）式 ） （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ′は１〜３個の炭素原
   子を有する１級または２級アルキル基を表わし、そして
   Ｒ′はまた水素であることができる） で示される（６Ｒ，７Ｒ）−３−カルバモイルオキ／メ
   チル−７−（２−（２−フリル）−２−メトキンイミノ
   アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸（θｙ
   ｎ異性体）の誘導体の製造にあたり、（６Ｒ，７Ｒ）　
   −３−カル・々モイルオキシメチルー７−Ｃ２−（２−
   フリル）−２−メトキンイミノアセトアミド〕−３−セ
   フェム−４−カルボン酸をアルカリ金属塩、アルカリ土
   類金属塩捷たはアンモニウム塩の形で、一般式 （式中Ｘは・・ロケ゛ン原子を表わし、そしてＲ１〜ｔ
   は前記した定義のとおりである）の・・ロケ゛／化され
   たエステルと反応させることを特徴とする、前記式（川
   のセフロキシム誘導体の製造方法。 （４）　　前記反応を弱無機塩基の存在下に、不活性有
   機溶剤中で−５（）°〜＋１５０℃の範囲の温度におい
   て行なう特許請求の範囲第３項に記載の方法。 （５）前記の弱無機塩基がアルカリ金属炭酸塩であり、
   それを前記のハロケ゛ン化されたエステル（＋ｎ　）の
   導入前に反応混合物に加える特許請求の範囲第４１白に
   記載の方法。 （６）前記の不７１１１性何機浴剤をＮ、Ｎ−ツメチル
   ホルムアミド、アセトン、ノメチルスルホギ／ドおよび
   アセトニトリルから選択する特許請求の範囲第４項に記
   載の方法。 （７）前記の反応温度が一１０°Ｃ〜＋５０℃の範囲で
   ある特許請求の範囲第４項に記載の方法。 （８）前記の反応温度が一１０’ｃ〜＋２０℃の範囲で
   ある特許請求の範囲第７項に記載の方法。 （９）前記のハロケ゛ノ化されたエステルを化学量論的
   比率の約１０〜１５％過剰に加える特許請求の範囲第３
   項に記載の方法。 （１０）相聞移動触媒を反応混合物に加える特許請求の
   範囲第３項に記載の方法。 （１１）前記の相聞移動触媒がテトラブチルアンモニウ
   ム塩である特許請求の範囲第１０項に記載の方法。 （１２）式 （式中Ｒ］、Ｒ２、Ｒ３およびＲ′は１〜３個の炭素原
   子を有する１級捷たは２級アルキル基を表わし、そ］７
   てＲ４ばまた水素であることができる） で示さ７］２る（　６Ｒ，７Ｒ）−３−カルバモイルオ
   キ／メチル−７−〔２−（２−フリル）−２−ノドキン
   イミノ了セトアミド〕−３−セフェム−４−カルス１？
   ン酸（ｓｙｎ異性体）の誘導体の製造にあたり、一般式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記した定義のと
   おりである）の化合物またはその反応性誘導体の１種を
   、そのｓｙｎ異性体の形の式の酸でアンル化することを
   特徴とする、−Ｊ二記式（■）のセフロキンム誘導体の
   製造方法。 （１３（前記の式α■）の化合物の反応性誘導体がその
   酸伺加塩−または−ＮＨ２ノリル化誘導体である特許請
   求の範囲第１２項に記載の方法。 （１４）前記のアンル化反応を反応性誘導体により、−
   ５０℃〜＋５０℃の温度で受容体として塩基の存在下に
   水性まだは非水性媒質中で行なう特許請求の範囲第１３
   項に記載の方法。 （Ｉ５１　　前記の反応温度が一加℃〜＋３０°Ｃの範
   囲である特許請求の範囲第１４項に記載の方法。 （１６）前記の受容体が３級アミンである特許請求の範
   囲第１４項に記載の方法。 ０７）　　前記の３級アミンをトリエチルアミンおよび
   Ｎ、Ｎ−ツメチルアニリンから選択する特許請求の範囲
   第１６項に記載の方法。 （１８）前記の受容体が無機塩基である特許請求の範囲
   第１４項に記載の方法。 ０鵠　前記の無機塩基をアルカリ炭酸塩および重炭酸塩
   から選択する特許請求の範囲第１８項に　６− 記載の方法３゜ （２＋１１　　前記のアンル化反応を無水媒質中でアシ
   ル化剤の存在下に、酸（ｖ）により行なう特許請求の範
   囲第１２項に記載の方法。 （２１）　　前記のアシル化剤ヲビシクロへキシルカル
   がノイミドおよびカルボニルジイミダゾールから選択す
   る特許請求の範囲第加須に記載の方法。 （ｚ２）　　前記の反応を塩化メチレン、Ｎ、Ｎ−ジメ
   チルホルムアミドおよびアセトニトリルの中から選択す
   る溶剤中で行なう特許請求の範囲第２０項に記載の方法
   １、 （２３）　　前記のア／ル化を、式（ｖ）の酸の酸無水
   物または混合酸無水物を用いて行なう特許請求の範囲第
   １２項に記載の方法。 （２４）前記の混合酸無水物を、酸（Ｖｌとピパロイル
   クロリド、ハロキ酸アルキルエステル、リン酸、硫酸〕
   Ｆたｄ脂肪族および芳香族のスルホン酸の中から選択き
   れた反応剤との反応によりその場で生成させる特許請求
   の範囲第乙項に記載の方法。 ＋９ｊ〕１式 （ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は１〜３個の炭素原
   子を有する１級またに、２級アルキル基を表わし、そし
   てＲ４は捷だ水素であることが、できる） で示される（　６Ｒ，７Ｒ）　−３−カルバモイルオキ
   シメチル−７−Ｃ２−＜２−フリル）−２−メトキンイ
   ミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルがノ酸（
   ｓｙｎ異性体）の誘導体の製造にあたり、 式 の化合物のカルバモイル化を無水媒質および有ｍ　溶剤
   中で、クロルスルホニルイソシアネートおよびトリクロ
   ルアセチルイソシアネートから選択される反応剤により
   行なうととを特徴とする前記式（川のセフロキシム誘導
   体の製造方法。 ＋２６）活性成分として、式 （） （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ′は１〜３個の炭素原
   子を有する１級捷たは２級アルキル基を表わし、そして
   Ｒ′は寸だ水素であることができる） で示される（６Ｒ，７Ｒ）−３−カルバモイルオキシメ
   チル−７−Ｃ２−（２−フリル）＝２−メトキシイミノ
   アセトアミド〕−３−セ　９− フエムー４−カルボン酸（ｓｙｎ異性体）の誘導体を、
   慣用の担体、賦形剤、増量剤等と組合せて含有すること
   を特徴とする経［ｌ投与用医薬組成物。