JPS58183695A - 経口投与用活性セフロキシム誘導体、その製造方法およびその医薬組成物 - Google Patents
経口投与用活性セフロキシム誘導体、その製造方法およびその医薬組成物Info
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- JPS58183695A JPS58183695A JP58055350A JP5535083A JPS58183695A JP S58183695 A JPS58183695 A JP S58183695A JP 58055350 A JP58055350 A JP 58055350A JP 5535083 A JP5535083 A JP 5535083A JP S58183695 A JPS58183695 A JP S58183695A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式II
R’
(式中R1、R2、R3およびR4は1〜3個の炭素原
子を有する1級または2級アルキル基を表わしそしてR
4は捷だ水素であることもできる)で示される新規な治
療的に活性な化合物並びに個々のジアステレオ異性体お
よびその混合物に関する。
子を有する1級または2級アルキル基を表わしそしてR
4は捷だ水素であることもできる)で示される新規な治
療的に活性な化合物並びに個々のジアステレオ異性体お
よびその混合物に関する。
セフロキシム、すなわち式
の(6R,7R)−3−カルノ4モイルオキシメチル−
7−C2−(2−フリル)−2−メトキシイミノアセト
アミド)−3−セフェム−4−カルボン酸(syn異性
体)は、非経口投与まだは静脈内投与では特に効果的な
抗生物質であるが、経口投与すると、胃腸型管では少量
しか吸収されず、そのため、血清中および尿中において
有意義な濃度が得られない。
7−C2−(2−フリル)−2−メトキシイミノアセト
アミド)−3−セフェム−4−カルボン酸(syn異性
体)は、非経口投与まだは静脈内投与では特に効果的な
抗生物質であるが、経口投与すると、胃腸型管では少量
しか吸収されず、そのため、血清中および尿中において
有意義な濃度が得られない。
本発明者は、前記の弐■【のエステルが有意の分解を伴
なわずに吸収部位に達するに充分な安定性を有すること
を見出した。
なわずに吸収部位に達するに充分な安定性を有すること
を見出した。
、/
/2/′
7/
このことはまた、出発物質である酸(1)に関するイン
ビトロにおける低い抗菌活性により証明することができ
る。動物に対して行なわれた試験により、式■のエステ
ルの経口投与による活性は、その吸収が酸の形の活性分
子の活性よりも決定的に高いことを示すことが確認され
た。これはまた、経口投与された酸の形の化合物(1)
に関する血中濃度および銀回収率によっても確認される
。
ビトロにおける低い抗菌活性により証明することができ
る。動物に対して行なわれた試験により、式■のエステ
ルの経口投与による活性は、その吸収が酸の形の活性分
子の活性よりも決定的に高いことを示すことが確認され
た。これはまた、経口投与された酸の形の化合物(1)
に関する血中濃度および銀回収率によっても確認される
。
11一
本発明は、また、式ITのエステルの製造に関する。こ
れらのエステルは、特に次の方法により製造することが
できる。
れらのエステルは、特に次の方法により製造することが
できる。
a)式(I)の化合物をその塩の形、たとえばナトリウ
ム塩またはカリウム塩のようなそのアルカリ金槙塩、カ
ルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類
金属塩、または4級アンモニウム塩のようなアンモニウ
ム塩の形で、一般式(m) : R@ (式中Xは塩素、臭素またはよう素のようなハロゲン原
子を表わす)のハロゲン化されたエステルと反応させる b)一般式(■): 12− (式中R1、R2、R3およびR′は上記の意味を有す
る)の化合物を塩基の形で、まだは酸による酸付加塩の
形でまたはその−NH2シリル化された誘導体の1種と
して、式(■): の酸(syn異性体)によりアシル化するC)式(■)
: の化合物をカルバモイル化する 方法a)の場合に、式(■)の化合物の反応はハロゲン
化されたエステル(m)を用いて、たとえば炭酸ナトリ
ウムまだは炭酸カリウムのような弱無機塩基の存在下に
容易に達成することができる。この弱無機塩基は酸(+
)を含有する反応混合物に、前記のハロゲン化されたエ
ステルを導入する前に加える。この反応は不活性有機溶
剤、たとえばN、N−ジメチルホルムアミド、アセトン
、ジメチルホルホギシド、またはアセトニトリル中で、
50 ’C〜+15(1”C1たとえば一10°C〜
」−50°C,!持に−IO’C〜−1−2(1’Cの
範囲の温度で行なう。これらの条件下に、2−セフェム
誘導体のエステルのような生物学的に不活性な生成物の
生成が回避される。
ム塩またはカリウム塩のようなそのアルカリ金槙塩、カ
ルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類
金属塩、または4級アンモニウム塩のようなアンモニウ
ム塩の形で、一般式(m) : R@ (式中Xは塩素、臭素またはよう素のようなハロゲン原
子を表わす)のハロゲン化されたエステルと反応させる b)一般式(■): 12− (式中R1、R2、R3およびR′は上記の意味を有す
る)の化合物を塩基の形で、まだは酸による酸付加塩の
形でまたはその−NH2シリル化された誘導体の1種と
して、式(■): の酸(syn異性体)によりアシル化するC)式(■)
: の化合物をカルバモイル化する 方法a)の場合に、式(■)の化合物の反応はハロゲン
化されたエステル(m)を用いて、たとえば炭酸ナトリ
ウムまだは炭酸カリウムのような弱無機塩基の存在下に
容易に達成することができる。この弱無機塩基は酸(+
)を含有する反応混合物に、前記のハロゲン化されたエ
ステルを導入する前に加える。この反応は不活性有機溶
剤、たとえばN、N−ジメチルホルムアミド、アセトン
、ジメチルホルホギシド、またはアセトニトリル中で、
50 ’C〜+15(1”C1たとえば一10°C〜
」−50°C,!持に−IO’C〜−1−2(1’Cの
範囲の温度で行なう。これらの条件下に、2−セフェム
誘導体のエステルのような生物学的に不活性な生成物の
生成が回避される。
この反応では、式(1)の酸および前記の塩基は当量で
使用し、他方前記のハロゲン化されたエステルは化学量
論量の約10〜15チ過剰量で用いて反応を開始させる
。さらにまた、エステル化反応が比較的遅い場合に、た
とえばテトラブチルアンモニウム塩まだは環状エーテル
(「クラウンエーテル」と1−ても知られている)のよ
うな相間移動触媒を添加するのがよい。
使用し、他方前記のハロゲン化されたエステルは化学量
論量の約10〜15チ過剰量で用いて反応を開始させる
。さらにまた、エステル化反応が比較的遅い場合に、た
とえばテトラブチルアンモニウム塩まだは環状エーテル
(「クラウンエーテル」と1−ても知られている)のよ
うな相間移動触媒を添加するのがよい。
方法b)の場合に、式Qv)の化合物のアシル化は式(
V)の化合物の反応性誘導体を用いて行ない、式(■1
の化合物を生成させる。このアシル化は−50°〜+5
0°C1好ましくは一加°〜十加゛Cの範囲の温度で行
なう。この反応は水性媒質重だは非水性媒質中で実施で
きる。
V)の化合物の反応性誘導体を用いて行ない、式(■1
の化合物を生成させる。このアシル化は−50°〜+5
0°C1好ましくは一加°〜十加゛Cの範囲の温度で行
なう。この反応は水性媒質重だは非水性媒質中で実施で
きる。
この反応は受容体と・して塩基が必要とされ、このだめ
には、トリエチルアミン、N、N−ジノチルアニリンの
ような3級アミン、まだはたとえば重炭酸ナトリウムま
たは炭酸カリウムのような無機塩基を使用することがで
きる。この反応にはアシル化剤として、式(v)の酸を
ビシクロへキシル力ルポジイミドまだはカルボニルジイ
ミダゾールのような既知の脱水剤の存在下に使用するこ
ともできる。この場合に、前記の反応は壕だ、無水媒質
中で有利に達成でき、そして適当な溶剤は塩化メチレン
、N、N−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル
である。
には、トリエチルアミン、N、N−ジノチルアニリンの
ような3級アミン、まだはたとえば重炭酸ナトリウムま
たは炭酸カリウムのような無機塩基を使用することがで
きる。この反応にはアシル化剤として、式(v)の酸を
ビシクロへキシル力ルポジイミドまだはカルボニルジイ
ミダゾールのような既知の脱水剤の存在下に使用するこ
ともできる。この場合に、前記の反応は壕だ、無水媒質
中で有利に達成でき、そして適当な溶剤は塩化メチレン
、N、N−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル
である。
このアフル化反応はまだ、式(V)の酸の酸無水物捷だ
け混合酸無水物を用いても同様に達成することができる
。この混合酸無水物は酸(V)とピバロイルクロリドま
だはハロぎ酸アルキルエステル、例えば、エチルエステ
ルまたはイソブチルエステル、との反応によりその場で
製造することができる。まだ、混合酸無水物は、リン酸
、硫酸または脂肪族も1−<は芳香族のスルホン酸との
反応により製造するとともできる。
け混合酸無水物を用いても同様に達成することができる
。この混合酸無水物は酸(V)とピバロイルクロリドま
だはハロぎ酸アルキルエステル、例えば、エチルエステ
ルまたはイソブチルエステル、との反応によりその場で
製造することができる。まだ、混合酸無水物は、リン酸
、硫酸または脂肪族も1−<は芳香族のスルホン酸との
反応により製造するとともできる。
方法C)の場合に、カルバモイル化は、クロルスルホニ
ルインンアネ−1・捷たはトリクロルアセチルイソシア
ネートのような適当な反応剤を用いて、無水媒質中でア
セトニトリルのような適当な溶剤の存在−十に行なう。
ルインンアネ−1・捷たはトリクロルアセチルイソシア
ネートのような適当な反応剤を用いて、無水媒質中でア
セトニトリルのような適当な溶剤の存在−十に行なう。
以下の例に」:り本発明を説明するが、本発明はそれに
限定されるものではない。
限定されるものではない。
例 1
(6R,7R’)−3−カルバモイルオキシメチル−7
−(2−42−フリル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド〕−3−セフェム−4−カルボン酸(品位97.8
%) 23.5 f (0,055モル)をN、N−ジ
メチルホルムアミド20OmJ中に懸濁し、粉末炭酸カ
リウム3.89 (0,0275モル)を加える。十加
°〜+5°Cでm分間攪拌した後に、澄明な溶液が得ら
れる。この溶液を0°〜+5°Cに冷却させ、次いで(
R,S)−1,1,1−1−リメチルアセトキシエチル
クロリド9.71 y (0,059モル)のNlN−
ジメチルホルムアミド20m/!中の溶液を加える。0
°C〜+5°Cで1時間攪拌1−1次いでこの反応混合
物を酢酸エチル500 mA’と2NHC1500ml
との混合物中に注ぎ入れる。
−(2−42−フリル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド〕−3−セフェム−4−カルボン酸(品位97.8
%) 23.5 f (0,055モル)をN、N−ジ
メチルホルムアミド20OmJ中に懸濁し、粉末炭酸カ
リウム3.89 (0,0275モル)を加える。十加
°〜+5°Cでm分間攪拌した後に、澄明な溶液が得ら
れる。この溶液を0°〜+5°Cに冷却させ、次いで(
R,S)−1,1,1−1−リメチルアセトキシエチル
クロリド9.71 y (0,059モル)のNlN−
ジメチルホルムアミド20m/!中の溶液を加える。0
°C〜+5°Cで1時間攪拌1−1次いでこの反応混合
物を酢酸エチル500 mA’と2NHC1500ml
との混合物中に注ぎ入れる。
相を分離させ、水性相を酢酸エチル300mgで抽出す
る。集めた酢酸エチル相を水500 rtte、5%
NaHCO3溶液500溶液5胞0この有機相を無水M
gBO,上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると固
体残留物が得られる。
る。集めた酢酸エチル相を水500 rtte、5%
NaHCO3溶液500溶液5胞0この有機相を無水M
gBO,上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると固
体残留物が得られる。
これを無水エチルエーテルを用いて取り出し、濾過後に
、固体生成物を減圧下に40°Cで乾燥させる。
、固体生成物を減圧下に40°Cで乾燥させる。
収量: 21.6 f ( 71係)、80〜82°C
(分解)の融点を有する白色結晶生成物として。
(分解)の融点を有する白色結晶生成物として。
元素分析値: C23H2BN4010Sに対する計算
値: C ( 49.99チ) i N ( 10.1
4%)iH(5.11%);s(5,80%) 実測値 C(49,12Ll)’);N(10,17%
);H(5,03係);S (5,77チ) 旋光度 〔α)20−147.5− (c = 1、D
MSO)1725 (−COOI(); 1680 (
−0CONn2)i1680および+53/+ (−C
o−NH−)cTn−1゜本発明による誘導体の挙動を
証明するために、特に経11投与後の吸収を原料活性物
質と比較して評価する目的で慣用の薬理学的試験を行な
った。このため、下記の化合物を経口投与した後に、ラ
ットにおける血中濃度を測定した。
値: C ( 49.99チ) i N ( 10.1
4%)iH(5.11%);s(5,80%) 実測値 C(49,12Ll)’);N(10,17%
);H(5,03係);S (5,77チ) 旋光度 〔α)20−147.5− (c = 1、D
MSO)1725 (−COOI(); 1680 (
−0CONn2)i1680および+53/+ (−C
o−NH−)cTn−1゜本発明による誘導体の挙動を
証明するために、特に経11投与後の吸収を原料活性物
質と比較して評価する目的で慣用の薬理学的試験を行な
った。このため、下記の化合物を経口投与した後に、ラ
ットにおける血中濃度を測定した。
(6R,7B) 3−−カルバモイルオキシメチル−
7−42−(2−−フリル)−2−メトキンイミノアセ
トアミド〕−:ルーセフェム−4−カルボン酸すトリウ
ム(セフロキシムナトリウム塩)(化合物C)i (Rおよび8 ) −1,1,1−1−リメチルアセト
キシエチルー(6R,7R’)−3−カルバモイルオキ
シメチル−7−C2−(2−フリル)=2−メトキシイ
ミノアセトアミド13−セフェム−4−カルボキシレー
ト(化合物E)(Fl]−R”: R3: CH3;
R’ == CH3)。
7−42−(2−−フリル)−2−メトキンイミノアセ
トアミド〕−:ルーセフェム−4−カルボン酸すトリウ
ム(セフロキシムナトリウム塩)(化合物C)i (Rおよび8 ) −1,1,1−1−リメチルアセト
キシエチルー(6R,7R’)−3−カルバモイルオキ
シメチル−7−C2−(2−フリル)=2−メトキシイ
ミノアセトアミド13−セフェム−4−カルボキシレー
ト(化合物E)(Fl]−R”: R3: CH3;
R’ == CH3)。
12時時間前させた、体重3007の雄のラットを使用
し、1群3匹うつ2群に分けた。各群を2種の生成物の
一方で処理した。2種の生成物CおよびEは酸セフロキ
シムの100 yny / kgK 相当する量で、す
なわち化合物Cは105η/kyの量および化合物Eけ
] 30 my / kgの量で、投与した。
し、1群3匹うつ2群に分けた。各群を2種の生成物の
一方で処理した。2種の生成物CおよびEは酸セフロキ
シムの100 yny / kgK 相当する量で、す
なわち化合物Cは105η/kyの量および化合物Eけ
] 30 my / kgの量で、投与した。
血漿中濃度実測値: (mcg/mg )1)化合物C
:1時間後 0.018−2時間後: 0.024−4
時間後:O,(+17 化合物C゛1時間後 0.025−2時間後: 0.0
36−4時間後: 0.024 化合物0.1時間後:O,019−2時間後: 0.0
26−4時間後:O,015 2)化合物E゛1時間後: 2.320−2時間後:3
.150−4時間後:0.828 化合物E、1時間後: 2.450−2時間後:3.3
00−4時間後:0.91+’) 化合物E゛1時間後: 2.150−2時間後:3.0
2(14時間後:0.880 本発明によるセフロギシム誘導体の経口投与量はI I
Eあたり500mgから571でか考慮され、通常r1
、分割投与されイ)。
:1時間後 0.018−2時間後: 0.024−4
時間後:O,(+17 化合物C゛1時間後 0.025−2時間後: 0.0
36−4時間後: 0.024 化合物0.1時間後:O,019−2時間後: 0.0
26−4時間後:O,015 2)化合物E゛1時間後: 2.320−2時間後:3
.150−4時間後:0.828 化合物E、1時間後: 2.450−2時間後:3.3
00−4時間後:0.91+’) 化合物E゛1時間後: 2.150−2時間後:3.0
2(14時間後:0.880 本発明によるセフロギシム誘導体の経口投与量はI I
Eあたり500mgから571でか考慮され、通常r1
、分割投与されイ)。
次に本発明に、1:る医薬組成物の例を示すが、本発明
し1この例により限定されるものではない。
し1この例により限定されるものではない。
これらの例VCおいて、使用されている不活性溶剤、1
11体、賦形剤、増M剤等を換えて当業者により判断さ
Jシイ↓Iる他のそれらの材料を使用することができる
ことはいう才でもない。
11体、賦形剤、増M剤等を換えて当業者により判断さ
Jシイ↓Iる他のそれらの材料を使用することができる
ことはいう才でもない。
錠剤
1%ステアリン酸マグネシウムを用いて圧縮した( R
およびS ) −t、+、1− トリメチルアセトキシ
エチル−(6R,7R) 3−カルバモイルオキシメ
チル−7−[2−(2−フリル)−2−7トキシイミノ
アセトアミド〕−3−セフェム 4−カルボキシレート
: 325■(酸セフ−2〕 − ロキシム250mf/に相当する); デンプン 10mgラウリル硫酸
ナトリウム 5 mg微細結晶セルロースで 全
量500mK1とするカプセル剤 (RおよびS ) −1,1,1−1−リメチルアセト
キシエチル−(6R,7R)−3−カルバモイルオキシ
メチル−7−〔2−(2−フリル)−2−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−3−セフェム−4−カルホキシレー
1 325mf/デンゾン
6■微粉砕シリカ 3 my経口懸
濁製剤(ザソシェ用) (RおよびS )−1,1,、I −1−リメチルアセ
トキシエチル−(6R,7R)−3−カルバモイルオキ
シメチル−7−C2−(2−フリル)−2−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−3−セフェム−4−カルホキシレ
ー1− 325 mflカルボキシメチルセルロー
スナトリウム(低粘度)
9oyng粉末オレ/ジエノセノス 15(llj
7粉状砂糖 1.87!侍許出願
人 ビオキミノノ・オポス・ソンエタ・ア・レスポン
ザビリタ・リミタータ 代理人弁理士南 孝 夫 23− 811−
およびS ) −t、+、1− トリメチルアセトキシ
エチル−(6R,7R) 3−カルバモイルオキシメ
チル−7−[2−(2−フリル)−2−7トキシイミノ
アセトアミド〕−3−セフェム 4−カルボキシレート
: 325■(酸セフ−2〕 − ロキシム250mf/に相当する); デンプン 10mgラウリル硫酸
ナトリウム 5 mg微細結晶セルロースで 全
量500mK1とするカプセル剤 (RおよびS ) −1,1,1−1−リメチルアセト
キシエチル−(6R,7R)−3−カルバモイルオキシ
メチル−7−〔2−(2−フリル)−2−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−3−セフェム−4−カルホキシレー
1 325mf/デンゾン
6■微粉砕シリカ 3 my経口懸
濁製剤(ザソシェ用) (RおよびS )−1,1,、I −1−リメチルアセ
トキシエチル−(6R,7R)−3−カルバモイルオキ
シメチル−7−C2−(2−フリル)−2−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−3−セフェム−4−カルホキシレ
ー1− 325 mflカルボキシメチルセルロー
スナトリウム(低粘度)
9oyng粉末オレ/ジエノセノス 15(llj
7粉状砂糖 1.87!侍許出願
人 ビオキミノノ・オポス・ソンエタ・ア・レスポン
ザビリタ・リミタータ 代理人弁理士南 孝 夫 23− 811−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)式 ( (式中R1、R2、R3およびR′は1〜3個の炭素原
子を有するlRまたは2級アルキル基を表わし、そして
tはまた水素であることができる) で示される( 6R,7R)−3−カルバモイルオキ/
メチル−7−42−(2−フリル)−2−メトキンイミ
ノアセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボン酸(s
yn異性体)の誘導体。 (21R1、R2およびR3がメチル基を表わし、そし
てR′がメチル基である特許請求の範囲第1項に記載の
誘導体。 (3)式 ) (式中R1、R2、R3およびR′は1〜3個の炭素原
子を有する1級または2級アルキル基を表わし、そして
R′はまた水素であることができる) で示される(6R,7R)−3−カルバモイルオキ/メ
チル−7−(2−(2−フリル)−2−メトキンイミノ
アセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボン酸(θy
n異性体)の誘導体の製造にあたり、(6R,7R)
−3−カル・々モイルオキシメチルー7−C2−(2−
フリル)−2−メトキンイミノアセトアミド〕−3−セ
フェム−4−カルボン酸をアルカリ金属塩、アルカリ土
類金属塩捷たはアンモニウム塩の形で、一般式 (式中Xは・・ロケ゛ン原子を表わし、そしてR1〜t
は前記した定義のとおりである)の・・ロケ゛/化され
たエステルと反応させることを特徴とする、前記式(川
のセフロキシム誘導体の製造方法。 (4) 前記反応を弱無機塩基の存在下に、不活性有
機溶剤中で−5()°〜+150℃の範囲の温度におい
て行なう特許請求の範囲第3項に記載の方法。 (5)前記の弱無機塩基がアルカリ金属炭酸塩であり、
それを前記のハロケ゛ン化されたエステル(+n )の
導入前に反応混合物に加える特許請求の範囲第41白に
記載の方法。 (6)前記の不7111性何機浴剤をN、N−ツメチル
ホルムアミド、アセトン、ノメチルスルホギ/ドおよび
アセトニトリルから選択する特許請求の範囲第4項に記
載の方法。 (7)前記の反応温度が一10°C〜+50℃の範囲で
ある特許請求の範囲第4項に記載の方法。 (8)前記の反応温度が一10’c〜+20℃の範囲で
ある特許請求の範囲第7項に記載の方法。 (9)前記のハロケ゛ノ化されたエステルを化学量論的
比率の約10〜15%過剰に加える特許請求の範囲第3
項に記載の方法。 (10)相聞移動触媒を反応混合物に加える特許請求の
範囲第3項に記載の方法。 (11)前記の相聞移動触媒がテトラブチルアンモニウ
ム塩である特許請求の範囲第10項に記載の方法。 (12)式 (式中R]、R2、R3およびR′は1〜3個の炭素原
子を有する1級捷たは2級アルキル基を表わし、そ]7
てR4ばまた水素であることができる) で示さ7]2る( 6R,7R)−3−カルバモイルオ
キ/メチル−7−〔2−(2−フリル)−2−ノドキン
イミノ了セトアミド〕−3−セフェム−4−カルス1?
ン酸(syn異性体)の誘導体の製造にあたり、一般式 (式中R1、R2、R3およびR4は前記した定義のと
おりである)の化合物またはその反応性誘導体の1種を
、そのsyn異性体の形の式の酸でアンル化することを
特徴とする、−J二記式(■)のセフロキンム誘導体の
製造方法。 (13(前記の式α■)の化合物の反応性誘導体がその
酸伺加塩−または−NH2ノリル化誘導体である特許請
求の範囲第12項に記載の方法。 (14)前記のアンル化反応を反応性誘導体により、−
50℃〜+50℃の温度で受容体として塩基の存在下に
水性まだは非水性媒質中で行なう特許請求の範囲第13
項に記載の方法。 (I51 前記の反応温度が一加℃〜+30°Cの範
囲である特許請求の範囲第14項に記載の方法。 (16)前記の受容体が3級アミンである特許請求の範
囲第14項に記載の方法。 07) 前記の3級アミンをトリエチルアミンおよび
N、N−ツメチルアニリンから選択する特許請求の範囲
第16項に記載の方法。 (18)前記の受容体が無機塩基である特許請求の範囲
第14項に記載の方法。 0鵠 前記の無機塩基をアルカリ炭酸塩および重炭酸塩
から選択する特許請求の範囲第18項に 6− 記載の方法3゜ (2+11 前記のアンル化反応を無水媒質中でアシ
ル化剤の存在下に、酸(v)により行なう特許請求の範
囲第12項に記載の方法。 (21) 前記のアシル化剤ヲビシクロへキシルカル
がノイミドおよびカルボニルジイミダゾールから選択す
る特許請求の範囲第加須に記載の方法。 (z2) 前記の反応を塩化メチレン、N、N−ジメ
チルホルムアミドおよびアセトニトリルの中から選択す
る溶剤中で行なう特許請求の範囲第20項に記載の方法
1、 (23) 前記のア/ル化を、式(v)の酸の酸無水
物または混合酸無水物を用いて行なう特許請求の範囲第
12項に記載の方法。 (24)前記の混合酸無水物を、酸(Vlとピパロイル
クロリド、ハロキ酸アルキルエステル、リン酸、硫酸〕
Fたd脂肪族および芳香族のスルホン酸の中から選択き
れた反応剤との反応によりその場で生成させる特許請求
の範囲第乙項に記載の方法。 +9j〕1式 ( (式中R1、R2、R3およびR4は1〜3個の炭素原
子を有する1級またに、2級アルキル基を表わし、そし
てR4は捷だ水素であることが、できる) で示される( 6R,7R) −3−カルバモイルオキ
シメチル−7−C2−<2−フリル)−2−メトキンイ
ミノアセトアミド〕−3−セフェム−4−カルがノ酸(
syn異性体)の誘導体の製造にあたり、 式 の化合物のカルバモイル化を無水媒質および有m 溶剤
中で、クロルスルホニルイソシアネートおよびトリクロ
ルアセチルイソシアネートから選択される反応剤により
行なうととを特徴とする前記式(川のセフロキシム誘導
体の製造方法。 +26)活性成分として、式 () (式中R1、R2、R3およびR′は1〜3個の炭素原
子を有する1級捷たは2級アルキル基を表わし、そして
R′は寸だ水素であることができる) で示される(6R,7R)−3−カルバモイルオキシメ
チル−7−C2−(2−フリル)=2−メトキシイミノ
アセトアミド〕−3−セ 9− フエムー4−カルボン酸(syn異性体)の誘導体を、
慣用の担体、賦形剤、増量剤等と組合せて含有すること
を特徴とする経[l投与用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT8220537A IT1210868B (it) | 1982-04-01 | 1982-04-01 | Derivati della cefuroxima attivi per via orale procedimenti per laloro preparazione e relative composizioni farmaceutuche. |
IT20537A/82 | 1982-04-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58183695A true JPS58183695A (ja) | 1983-10-26 |
Family
ID=11168431
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58055350A Pending JPS58183695A (ja) | 1982-04-01 | 1983-04-01 | 経口投与用活性セフロキシム誘導体、その製造方法およびその医薬組成物 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58183695A (ja) |
KR (1) | KR840004115A (ja) |
IT (1) | IT1210868B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60172989A (ja) * | 1984-01-03 | 1985-09-06 | グラクソ・グル−プ・リミテツド | セファロスポリン抗生物質、その製造方法及び前記抗生物質を含有する経口投与用薬剤組成物 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100669507B1 (ko) * | 2000-08-01 | 2007-01-16 | 보령제약 주식회사 | 세푸록심의 제조방법 |
-
1982
- 1982-04-01 IT IT8220537A patent/IT1210868B/it active
-
1983
- 1983-03-31 KR KR1019830001319A patent/KR840004115A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-04-01 JP JP58055350A patent/JPS58183695A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60172989A (ja) * | 1984-01-03 | 1985-09-06 | グラクソ・グル−プ・リミテツド | セファロスポリン抗生物質、その製造方法及び前記抗生物質を含有する経口投与用薬剤組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR840004115A (ko) | 1984-10-06 |
IT8220537A0 (it) | 1982-04-01 |
IT1210868B (it) | 1989-09-29 |
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