JPH04112891A - 新規オキシム誘導体及び該誘導体を含有する抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗生物質として有用な新規オキシム誘導体、
その製造中間体及び該誘導体を有効成分とする抗菌剤に
関するものである。

〔従来の技術〕

セファロスポリン誘導体の開発はめざましく、グラム陰
性菌及びシュードモナス・エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓ　　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含むグラム陰
性菌に対する抗菌力も改善されてきた。

しかしながら、メチシリン耐性の黄色ブドウ球菌（ＭＲ
３＾）等の耐性グラム陰性菌及びシュードモナス０エル
ギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　　ａｅｒｕｇｉｎ
ｏｓａ）、シュードモナス壽セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍ
ｏｎａｓ　　ｃｅｐａｃｉａ）や霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉ
ａ　　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）等に対する抗菌力は充分
とはいえなかった。

特開昭５１−９１２８４号公報及び同５２−８３７８４
号公報には、置換基をもつフェニル基をセファロスポリ
ンの７位側鎖の部分構造としてもつ化合物が開示されて
いるが、置換基としてヒドロキン基を２つ以上有する化
合物については記載されていない。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は、従来知られている化合物に比べて更に抗菌活
性の優れた新規オキシム誘導体を提供することを目的と
する。

〔課題を解決する為の手段〕

本発明は、メチシリン耐性の黄色ブドウ球菌などのグラ
ム曝性菌や緑膿菌などのグラム陰性菌に対し幅広い抗菌
力を有するセファロスポリン誘導体を創製すべく鋭意検
討した結果、７位置換基として３，４−ジヒドロキシフ
ェニル酢酸誘導体、３．４．５−ト！Ｊヒドロキシフェ
ニル酢酸誘導体がすぐれた抗菌性を有するとの知見に基
づいてなされたのである。

すなわち、本発明は、下記−殺伐［Ｉ］で表わされる新
規オキシム誘導体及びその無毒性塩、並びに該誘導体を
有効成分とする抗菌剤を提供する。

（式中、Ｒ１は水素又はＯＲ６で表わされる基であり、
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ６は同一でも異なっていてもよく、水素
、置換若しくは未置換のアルキル、アシル又はヒドロキ
シ保護基であるか、又はＲ２とＲ３あるいはＲ２とＲ６
が一緒になって環状ジオールを示し、Ｒ４は水素又は、
置換又は未置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリールアルキル、アリル、アリール
、アシル、ヒドロキシ保置換のアルキル、シクロアルキ
ル、アルケニル、アルキニノベアリールアルキノペアリ
ル、アリールアル若しくはヒドロキシ保護基を示し、Ｒ
’〜Ｒ３は前行と同じ意味を有する。）を示し、Ｒ５は
水素、エステル残基又はカルボキシ保護基であり、Ｘは
水素、ハロゲノ基、アルコキシ基　、アルキル基、ビニ
ル基又はＣＨ２Ｙで示される基（Ｙは水素又は求核性残
基である。）である。） −殺伐［Ｉ］で表わされるオキシム誘導体は、式［■］
で表わされる中間体から効率的に製造でき−る。

て示される基（式中、Ｒ７は水素又は、置換又は未（式
中、Ｒ１−Ｒ５は式［■］におけるものと同じ意味を有
する。） 上記式［Ｉコ及び［■コ中、Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３に於い
てアルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、５ｅ
ｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１ないし
１０個のアルキル基を意味する。アシル基とは例えばフ
ォルミル、アセチル、フロピオニル、ブチリルなどの炭
素数１ないし１０の低級脂肪族カルボン酸アシル基、ベ
ンゾイル、ｐクロロベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイル
、マンゾロイルなど芳香族カルボン酸アシル基を意味す
る。置換アルキル、置換アシル基に用いる置換基は、ア
ミノ基、カルボキシ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロ
キシ基、アルコキシ基、アルキル基、アシル基、フェニ
ル基の中から通常１なしい４個が選択できる。ヒドロキ
シ保護基としては、一般に用いられるそれ自体公知の保
護基をいずれも用いることができ、例えば、メトキシメ
チル、２メトキシエトキシメチル、１−エトキシエチル
、テトラヒドロピラニル、アリル、ｔ−ブチル、ベンジ
ル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フ
ォルミノベアセチノベクロロアセチル、ピウ゛アロイル
、ベンゾイル、２，２．２−）リクロロエトキシカルボ
ニルなどを意味する。環状ジオール保護基とは、例えば
メチレン、エチリデン、インプロピリデン、シクロへキ
シリデン、ジフェニルメチレン、カルボニルヒドロキシ
ボランなどを意味する。

Ｒ４においてアルキル基とは、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素
数１ないし１０個のアルキル基を意味する。シクロアル
キル基とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基
、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの炭素数３
ないし１０の環式アルキル基を意味する。アルケニル基
とは、例えばエチニル基、フロベニル基、フチニル基、
ペンテニル基などの炭素数１ないし１０の脂肪族を意味
する。アルキニル基とは１０例えばエチニル基、プロピ
ニル基、ブチニル基、ペンチニル基などの炭素数１ない
し１０の脂肪族を意味する。アリールアルキル基、アリ
ール基として用いられるアリ−ル基とは、例えばフェニ
ル基、ナフチル基、などの単環式および多環式炭化水素
、フリル基、チエニル基、インダゾリル基などの単環式
および多環式複素環を意味する。アシル基とは、例えば
フォルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等の炭
素数１なしい１０の低級脂肪族カルボン酸アシル基、ベ
ンゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイ
ル、マンゾロイルなど芳香族カルボン酸アシル基を意味
する。

ヒドロキシ保護基としては、一般に用いられるそれ自体
公知の保護基をいづれも用いることができ、例えばメト
キシメチル、２−メトキシエトキシメチル、１−エトキ
シエチル、テトラヒドロビラ二ノベアリル、ｔ−プチノ
ペベンジル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リノペフォルミルアセチノペクロロアセチノペピウ゛ア
ロイル、ベンゾイル、２．２．２−）リクロロエトキシ
力ルボニル、トリフェニルメチルなどを意味する。

アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基、アワールアルキル基、アリル基、アリール基及
びアシル基の置換基としては、例えばアミノ基、カルボ
キシ基、ハロゲン基、シアノ基、とドロキシ基、アルコ
キン基、アルキル基、アシル基、フェニル基の中から通
常１ないし４個の置換基を選択するものであり、これら
の置換基は保護されていてもよい。

ＲＳにおいて、エステル残基としては、例えばメチノベ
エチル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基、メトキシメ
チル等の低級アルコキシメチル基、アセトキシメチル、
ピバロイルオキシメチルなどの低級アルカノイルオキシ
メチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、
等の低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基、フタ
リジル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソ−ルー４−イル）メチル等の（５−置換−２−オキソ
−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチル基、ベンゾ
トリアゾリル等の活性エステル残基等が挙げられる。

カルボキシル保護基としては一般に使用されるそれ自体
公知の保護基をいずれも用いることができ、例えば、低
級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル（例え
ハ、アセトキンメチルエステノペブロビオニルオキシメ
チルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリ
ルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエス
テル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニ
ルオキシエチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエ
ステル等）、低級アルカンスルホニル（低級）アルキル
エステル（例えば、２−メシルエチルエステル等）また
はモノ　（またはジまたはトリ）−ハロ（低級）アルキ
ルエステル（例えば、２−ヨードエチルエステル、２．
２．２−トリクロロエチルエステル等）といった少なく
とも１個の置換基を有していてもよい低級アルキルエス
テル（例エバ、メチルエステル、エチルエステル、プロ
ピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル
、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチル
エステノペヘキシルエステル、■−シクロプロピルエチ
ルエステル等）、低級アルケニルエステル（例えハ、ビ
ニルエステル、アリルエステル等）、低級アルキニルエ
ステル（例エバ、エチニルエステル、フロビニルエステ
ル等）、少なくとも１個の適当な置換基を有していても
よいアル（低級）アルキルエステル〔例えば、モノ（ま
たはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキルエステル
等）　　（例えハ、ベンジルエステル、４−メトキシベ
ンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェニ
ルエステノベ　トリチルエステノベベンズヒドリルエス
テノペビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３．
４−ジメトキシベンジルエステノベ４−ヒドロキシ−３
，５−ジーで一ブチルベンジルエステル等）、少なくと
も１個の適当な置換基を有していてもよいアリールエス
テル（例エバ、フェニルエステル、４−４０ロフエニル
エステル、トリルエステル、ｔ−１＋ルフエニルエステ
ル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステル等）などが挙げられる。

Ｙにおいて求核性化合物残基としては、例えば、水酸基
、メルカプト基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキ
シ基、３−オキソブチリルオキシ基、３−カルボキシプ
ロピオニルオキシ基、３−エトキシカルバモイルプロピ
オニルオキシ基、４−カルボキシブチリルオキン基など
の置換されていてもよい炭素数２〜４の低級脂肪族カル
ボン酸アンルオキシ基、マンゾリルオキシ基、２−カル
ボキシベンゾイルオキシ基、２−（カルボエトキシカル
バモイル）ベンゾイルオキシ基、２−　（カルボエトキ
シスルファモイル）ベンゾイルオキシ基などの置換され
ていてもよい芳香族カルボン酸アシルオキシ基、カルバ
モイルオキシ基、シアノ、アジド、アミノ、カルバモイ
ルチオ、チオカルバモイルオキシ、アミ７基の保護され
たカルバモイルｔ−ｔ−シＭ　（例、Ｎ−クロロアセチ
ル力ルバモイルオキン基、Ｎ−ジクロロアセチルカルバ
モイルオキシ基、Ｎ−）ＩＪクロロアセチルカルバモイ
ルオキシ基などのＮ−モノ−、ジーおよびトリハロゲノ
アセチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−クロロスルホニル
カルバモイルオキシ基、Ｎ−トリメチルシリルカルバモ
イルオキシ基）、フェニルグリシルオキン基などが挙げ
られる。あるいはこれらの求核性化合物残基が、さらに
アルキル基（例、メチノベエチル、プロピルなどの炭素
数１〜３の低級アルキル基）、アシル基（例、アセチノ
ヘブロピオニノベブチリルなどの炭素数２〜４の低級脂
肪族カルボン酸アシル基、ベンゾイル、ｐ−１０ロベン
ゾイル、ｐ−メチルベンゾイノベマンデロイルなどの芳
香族カルボン酸アンル基）で置換されていてもよく、こ
の場合、置換基の数は通常１〜２個である。あるいは求
核性化合物残基は第４級アンモニウム基であってもよい
。第４級アンモニウム基としては、例えばピリジニウム
、キノリニウム、ピコリニウム、ルチジニウム、置換ピ
リジニウム、置換キノリニウム、置換ピコリニウム、置
換ルチジニウム（ここで置換基としては例えば、アルキ
ル基、アシル基、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、メルカプ
ト基、シアン基、カルボキシ基、アミン基、カルバモイ
ル基、カルバモイルオキシ基、スルフォ基、ヒドロキシ
メチル基、カルボキシメチル基、スルホエチル基、トリ
フルオロメチル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ
−ジエチルカルバモイル基などが挙げられる。

また求核性化合物残基は、Ｓを介して結合したヘテロ環
すなわち、ヘテロ環チオ基をも表わす。

ここにヘテロ環とは○、ＳまたはＮから選ばれた１〜４
個の異種原子を含有する５〜６員環、あるいはそれらの
縮合複素環であって、窒素原子はオキシド化されていて
もよい。これらの異項環としては、たとえばピリジル、
Ｎ−オキシドピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、Ｎ
−オキシドピリダジニル、ピラゾリル、ジアゾリル、チ
アゾリノベ１．２．３−チアジアゾリルベ　１，２．４
−チアジアゾリル、１，３．４−チアジアゾリル、１２
．５−チアジアゾリル、１．　２．　３−オキサシアシ
リ）へ　１．２．４−オキサジアゾリル、１３．４−オ
キサシアシリル、１．　２．　５−オキサジアゾリル、
１，２．３−）リアゾリル、■、２゜４−トリアゾリル
、ＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、Ｓ−）リ
アゾロ［Ｉ，５−ａ］　ピリミジン−７−イル等が繁用
される。また、これらヘテロ謹上には、たとえばメチル
、エチル、プロピル等の炭素数１〜３の低級アルキル基
、メトキン、エトキシ、プロポキシ等の炭素数１〜３の
低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル
基、クロノベブロム等のハロゲン原子、トリフロロメチ
ル、トリクロロエチルなどのトリハロゲン置換低級アル
キノベ水酸基、メルカプト基、アミ７基、カルボキシル
基、カルバモイル基、たとえば、ジメチルアミノエチル
、ジメチルアミ／メチルなどの炭素数１〜３のジ低級ア
ルキルアミノ低級アルキル基、カルボキシメチル基など
のカルボキシ低級アルキル基、アセチルなどの低級アシ
ル基、アミン低級アルキル基、カルバモイル低級アルキ
ル基、アリール低級アルキル基、低級アルコキシカルボ
ニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ニ
トロ基、スルフォ基、スルフオニチルなどのスルフオニ
ルキル基、などの置換基を有していてもよい。ヘテロ環
上にこれらの置換基が置換する場合、置換基の数は通常
１〜４個である。

無毒性塩における該塩基との付加塩としては、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、例えば
カルンウム塩、マク不ンウム塩などのアルカリ土類金属
塩、アンモニウム塩、例えハトリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノー
ルアミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノールア
ミン塩、等の脂肪族アミン塩、例えばＮ、　　Ｎ−ジベ
ンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩、例え
ばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩もしくはイソキ
ノリン塩等の複素環芳香族アミン塩、例えばテトラメチ
ルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベン
ジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルア
ンモニウム等、メチルトリオクチルアンモニウム塩また
はテトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム
塩、例えばアルギニン塩、リジン塩等゛の塩基性アミノ
酸塩が挙げられる。

また核酸との付加塩としては例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過
塩素酸塩、蟻酸塩等の無機酸塩、例えば酢酸塩、プロピ
オン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマール
酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩など
の有機酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩
、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミ
ノ酸塩が挙げられる。

また、式中のオキシムの波線の結合はシン（ｓｙｎ）異
性体、アンチ（ａｎｔ）異性体のいずれかあるいはそれ
らの混合物を表わす。

また、２−アミノ−１，３−チアゾリル基については下
記に示される様な互変異性体構造をとると考えられるが
、本明細書を通して２−アミノ−１，３−チアゾール化
合物として表わし、それにより２−イミノ−１，３−チ
アゾリン体も含まれるものとする。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

〔１〕　　−数式［Ｉｌで示される誘導体は例えば次に
示す方法によって製造することができる。

これらの式中Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ５，Ｘ及
びＹは前記と同一の意味を表わす。

ｘ１ハハロゲン原子、マタはメタンスルフォニル、ｐ−
トルエンスルフォニルなどの適当な脱離基を表わす。

ＲＩｌはＹまたはＹＨによって置換される基であり、例
えば水酸基、アセチルオキシ基、ブロピオニルオキン基
、３−オキソブチリルオキシ基、３−カルボキシプロピ
オニルオキシ基、３−エトキシ力ルハモイルブロピオニ
ルオキン基、４−カルボキシブチリルオキシ基などの置
換されていてもよい炭素数２〜４の低級脂肪族カルボン
酸アシルオキシ基、マンゾリルオキシ基、２−カルボキ
シベンゾイルオキシ基、２−（カルボエトキシカルバモ
イル）ベンゾイルオキシ基、２−（カルボエトキシスル
ファモイル）ベンゾイルオキシ基などの置換されていて
もよい芳香族カルボン酸アシルオキン基、カルバモイル
オキシ基、アミン基の保護されたカルバモイルオキシ基
（例、Ｎ−クロロアセチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−
ジクロロアセチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−トリクロ
ロアセチル力ルパモイルオキン基などのＮ−モノ−、シ
ーおよびトリハロゲノアセチルカルバモイルオキン基、
Ｎ−クロロスルホニルカルバモイルオキ／基、Ｎ−）’
Ｊメチルシリルカルバモイルオキシ基）、フェニルグリ
ンルオキン基などが挙げられる。あるいはこれらの求核
性化合物残基が、さらにアルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピルなどの炭素数１〜３の低級アルキル基）、
アシル基（例、アセチノペブロピオニノベブチリルなど
の炭素数２〜４の低級脂肪族カルボン酸アンル基、ベン
ゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイル
、マンゾロイルなどの芳香族カルボン酸アシル基）で置
換されていてもよく、この場合、置換基の数は通常１〜
２個である。

また前式は式中の適当な工程（最終工程の次工程となる
場合も含む）に於て、カルボキシル基の保護基、ヒドロ
キシル基の保護基、アミン基の保護基のいずれか、ある
いは複数個を除去する工程を含むことができる。また、
前式は式中の適当な工程でカルボキシル基、ヒドロキシ
ル基、アミ７基のいずれか、あるいはそれらの複数個を
保護する工程を含むことができるものとする。

（２）式（ＩＸ）で示される化合物は、例えば下記に示
す方法により製造できる。

（３）式（■）で表わされる化合物は、例えば下記に示
す方法により製造できる。

（ＩＸ） （４）式（ＸＩ）で表わされる化合物は例えば下記に示
す方法■、■により製造できる。

■ （ＩＸ） （ＸＩ） （５）　　（４）における出発原料の一つである（　Ｘ
　■）で示される化合物は例えば下記に示す方法によっ
て製造することができる。

■ （ＸＩ） （ＸＸＩ） （■） 叶 （ＸＸＩＩ） 上記の各製造方法中の反応は常法の手段を利用すること
ができる。さらに詳しくは、以下の方法が挙げられる。

（イ）三位変換反応 ■　一般式（Ｘ■）の化合物を、一般式（ＸＸ）の化合
物と、溶媒中撹拌することにより行う。（Ｘ■）または
（ＸＸ）はそれらの塩類を用いることができる。塩基性
基における塩類としては、たとえば、塩酸、硝酸または
硫酸などの鉱酸との塩；シュウ酸、コハク酸、ギ酸、ト
リクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機カルボ
ン酸との塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、トルエン−２−スルホン酸、トルエ
ン−４−スルホン酸、メシチレンスルホン酸（２，４゜
６−トリメチルベンゼンスルホン酸）、ナフタレン−１
−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、フェニル
メタンスルホン酸、ベンゼン−１゜３−ジスルホン酸、
トルエン−３，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１，５
−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、
ナフタレン−２，７−ジスルホン酸、ベンゼン−１，３
，５トリスルホン酸、ベンゼン−１，２，４−トリスル
ホン酸、ナフタレン−１，３，５−）ジスルホン酸など
のスルホン酸との塩を、また酸性基における塩としては
、たとえば、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ
金属との塩；カルシウムまたはマグネシウムなどのアル
カリ土類金属との塩アンモニウム塩；ブロ力イン、ジベ
ンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、
Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎメチルモ
ルホリン、ジエチルアミン、ジンクロヘキンルアミンな
どの含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。

またこれらの塩類はあらかじめ単離して用いてもよく、
あるいは反応系内で調製してもよい。用いられる溶媒と
しては例えば、水、アセトン、ジオキサン、アセトニト
リル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、Ｎ−メチル
ホルムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド
、メタノール、エタノール等を挙げることができる。ま
た、これらの混合物を用いる事もできる。この反応は、
Ｏ℃〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃で行われ、
数分〜数十時間で完了する。才だ、水系の反応溶媒の場
合は反応中、反応液のｐＨをコントロールすることが望
ましい。

■　−殺伐（Ｘ■）の化合物さ、−殺伐（ＸＸ）の化合
物を酸または酸の錯化合物の存在下、溶媒中撹拌するこ
とにより行う。

二の反応において使用される酸または酸の錯化合物とし
ては、たとえば、プロトン酸、ルイス酸またはルイス酸
の錯化合物が挙げられる。プロトン酸としては、たとえ
ば、硫酸類、スルホン酸類または超強酸類（超強酸とは
１００％硫酸より強い酸を意味し、前述の硫酸類および
スルホン酸類の一邪も含まれる）が挙げられ、さらに具
体的には、硫酸、クロロ硫酸、フルオロ硫酸などの硫酸
類；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル事ン酸
などのアルキル（モノ−またはシー）スルホン酸、また
はｐ−）ルエンスルホン酸などのアリール（モノ−、ジ
ーまたはトリー）スルホン酸などのスルホン酸類；過塩
素酸、マジック酸（ＦＳＤ３）１−３ｂＦｓ）　、ＦＳ
Ｏ３ＨＡｓＦ５、ＣＦｓＳ［］５Ｈ−３ｂＦｓ、ＨＦ−
ＢＦ３、Ｉｔ、５Ｏ４−３Ｏ３などの超強酸類が挙げら
れる。

また、ルイス酸としては、たとえば、三弗化硼素などが
挙げられる。また、ルイス酸の錯化合物としては、たと
えば、三弗化硼素と、ジエチルエーテノベジーｎ−プロ
ピルエーテル、ジ−ｎ−ステルエーテルなどとのジアル
キルエーテル錯塩：エチルアミン、ｎ−プロピルアミン
、ｎ−ブチルアミン、トリエタノールアミンなどとのア
ミン錯塩；ギ酸エチル、酢酸エチルなどとのカルボン酸
エステル錯塩；酢酸、プロピオン酸などとの脂肪酸錯塩
；アセトニトリル、プロピオニトリルなどとのニトリル
錯塩などが挙げられる。

また、この反応においては有機溶媒を用いた場合が好ま
しく、用いられる有機溶媒としては、反応に不活性な全
ての有機溶媒、たとえば、ニトロメタン、ニトロエタン
、ニトロプロパンなどのニトロアルカン類；ギ酸、酢酸
、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、プロピオン酸など
の有機カルボン酸類；アセトン、メチルエチルケトン、
メチルイソブチルケトンなどのケトン類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ア
ニソール、ジメチルセルソルブなどのエーテル頚；ギ酸
エテノベ炭酸ジエチル、酢酸メチル、酢酸エチル、クロ
ロ酢酸エチノベ酢酸ブチルなどのエステル類；アセトニ
ドＩ））ベブチロニトリルなどのニトリル類；塩化メチ
レン、クロロホルム、１．２−ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類；スルホランなどのスルホラン順な
どが挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合して用いて
もよい。また、これらの有機溶媒とルイス酸とで形成さ
れる錯化合物を溶媒として使用することもできる。

酸または酸の錯化合物の使用量は、−殺伐（Ｘ■）の化
合物もしくはその塩類に対し等モル以上であればよく、
個々の場合に応じ適宜増減させることができる。特に、
２〜１０倍モル量の使用が好ましい。酸の錯化合物を用
いる場合には、それ自体を溶媒として用いることができ
、二種以上の錯化合物を混合して用いてもよい。

また、−殺伐（ＸＸ）の求核性化合物もしくはその塩類
の使用量は、−殺伐（Ｘ■）もしくはその塩類に対して
等モル以上であればよいが、特に１．０〜５．０倍モル
量の使用が好ましい。

この反応は、通常０〜８０℃で行われ、数分〜数十時間
で完了する。

この反応の系内に水分があると原料または生成物のラク
トン化およびβ−ラクタム環の開裂など好ましくない副
反応を惹起することがあるので、反応系内を無水の状態
に保つことが望ましい。この条件を満たすために、反応
系内に適当な脱水剤、たとえば、五酸化リン、ポリリン
酸、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リンなどのリ
ン化合物；Ｎ、０−ビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド、トリメチルシリルアセトアミド、トリメチルクロ
ロンラン、ジメチルシクロロンランなどの有機ンリル化
剤；アセチルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリ
ドなどの有機酸クロリド；無水酢酸、無水トリフルオロ
酢酸などの酸無水物；無水硫酸マグネシウム、無水塩化
カルシウム、モレキュラーンーブ、カルンウム力−７ジ
ドなどの無機乾燥剤などを添加してもよい。

（！］）アシル化反応 一般式（ＶＩ）または（ＸＶ）の化合物またはそのアミ
ン基における反応性誘導体もしくはそれらの塩類に、−
数式（■）、（ＩＸ）または（ＸＩ）の化合物またはそ
のカルボキシル基における反応性誘導体もしくはそれら
の塩類を反応させることにより行う。

一般式（ＶＩ）、（ＸＶ）　　　（■）、（ＩＸ）また
は（ＸＩ）　の化合物の塩類としては、（イ）の中で（
Ｘ■）または（ＸＸ）の塩類について説明したものと同
様の塩基性基あるいは酸性基における塩が挙げられる。

一般式（ＶＩ）または（Ｘいの化合物のアミン基におけ
る反応性誘導体としては、一般のアシル化反応において
用いられるものが用いられる。例えば、イソンアナート
、−数式（ＶＩ）または（Ｘいの化合物またはその塩類
とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメチル
シリルアセトアミド、トリメチルシリルクロライドなど
のシリル化合物、三塩化燐、 （ＣＨ３ＣＨ２０）２ＰＣ１、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｐｃ
１などのリン化合物または（Ｃ４８９）　３ｓｎｃ１な
ど、のスズ化合物との反応により生成するシリル誘導体
、リン誘導体またはスズ誘導体などが挙げられる。

一般式（■）、（ＩＸ＞または（ＸＩ）の化合物のカル
ボキシル基における反応性誘導体としては、一般のアシ
ル化において用いられるものが用いられる。例えば、酸
ノ１０ゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミ
ド、活性エステルならびに一般式（■）、（ＩＸ）また
は（ＸＩ）の化合物と、ビルスマイヤー試薬との反応性
誘導体などが挙げられる。混合酸無水物としては、たと
えば、炭酸モノエチルエステノベ炭酸モノイソブチルエ
ステルなどの炭酸モノアルキルエステルとの混合酸無水
物、ピバリン酸やトリクロロ酢酸などのノ１０ゲンで置
換されていてもよい低級アルカン酸との混合酸無水物な
どが用いられる。活性酸アミドとしては、たとえば、Ｎ
−アシルサッカリン、Ｎ−アシルイミダゾーノベＮ−ア
シルベンゾイルアミド、Ｎ　Ｎ′−ジシクロへキシル−
Ｎ−アシル尿素、Ｎ−アシルスルホンアミドなどが用い
られる。つぎに、活性エステルとしては、たとえば、シ
アンメチルエステル、置換フェニルエステル、置換ベン
ジルエステル、置換チエニルエステル、ベンゾトリアソ
ールエステル、スフシイミドエステルなどが用いられる
。

また、ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体としては、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルア
セトアミドなどの酸アミドに、ホスゲン、塩化チオニル
、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、五塩化リ
ン、トリクロロメチルクロロホルメート、塩化オキザリ
ルなどのハロゲン化剤を作用させて得られるビルスマイ
ヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。

−数式（■）、（ＩＸ）または（ＸＩ）の化合物を遊離
酸または塩の状態で使用する場合は、適当な縮合剤を用
いる。このような縮合剤としては、たとえば、Ｎ　　Ｎ
’　−シンクロへキシルカルボジイミドのようなＮ、Ｎ
’−ジ置換カルボジイミド；Ｎ、Ｎ′−チオニルジイミ
ダゾールのようなアゾライド化合物；Ｎ−エトキシカル
ボニル−２−エトキシ−１，２−ヒドロキシキノリン、
オキン塩化燐、アルコキシアセチレンなどの脱水剤；２
クロロピリジニウムメチルヨーシト、２−フルオロピリ
ジニウムメチルヨーシトなどの２−ハロゲノピリジニウ
ム塩などが用いられる。

このアシル化反応は、一般に適当な溶媒中、塩基の存在
または非存在下で実施される。溶媒として、たとえば、
クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水Ｗ
ｅ　類；ベンセン、トルエンなどの芳香族系炭化水素類
；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル’Ｊ
Ｊ　；　Ｎ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアセトアミド、アセトン、水またはこれらの混
合物などが使用できる。また、塩基としては、水酸化ア
ルカリ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリまたは酢酸ア
ルカリなどの無機塩基；トリメチルアミン、トリエチル
アミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペ
リジン、Ｎ〜メチルモルホリン、ルチジン、コリジン、
４−ジメチルアミノピリジンの第３級アミンあるいはシ
ンクロヘキシルアミン、ジエチルアミンなどの第２級ア
ミンなどの有機塩基が挙げられる。

反応温度は特に限定されないが通常−７８℃〜６０℃、
好ましくは一５０℃〜３０℃で行われ、反応は通常数分
〜数十時間で完了する。

（ハ）アルキル化反応 ■　−数式（■）、（■）、（Ｘ■）、または（ＸＸＩ
）の化合物に一般式（ＸＩ［）の化合物を塩基の存在下
に反応させることにより行う。

溶媒としては、本反応を阻害しない限りいかなるもので
もよく、たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
メタノール、エタノーノペクロロホルム、塩化メチレン
、酢酸エチル、酢酸ブチル、Ｎ、　　Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルフォキンド、水など、またはこれらの混合物などが用
いられる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金、属の水酸化
物、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎジメチルアニ
リンなどの第３級アミンあるいはジシクロヘキシルアミ
ン、ジエチルアミンなどの第２級アミンなどの有機塩基
があげられる。

反応は一般に一３０℃〜１００℃で行われ、数分から数
十時間で完了する。

■　−数式（■）、（■）　、（ＸＶＩ）または（ＸＸ
［）の化合物と一般式（ＸＩ［）　の化合物とを、一般
に用いられる脱水反応を施すことにより行う。

脱水反応に用いる試薬としては例えばトリ置換ホスフィ
ンとアブジカルボン酸エステルを挙げることができる。

用いられるトリ置換ホスフィンとしては例えば、トリフ
ェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィン、トリ
フエノキシホスフィンなどのトリアリールオキシホスフ
ィン、トリエトキシホスフィンなどのトリアルコキシホ
スフィン、またはトリエチルホスフィンなどのトリアル
キルホスフィンが挙げられる。用いられるアゾジカルボ
ン酸エステルとしては、アゾジカルボン酸ジエチル、ア
ゾジカルボン酸ジイソプロピルなどが挙げろれる。

溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエ
チルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンセン、トルエ
ンなど芳香族系溶媒、ヘキサメチルホスフォリックトリ
アミドなど、あるいはこれらの混合物が挙げられる。

一般式（■）、（■）、（ＸＶＩ）、または（ＸＸＩ）
の化合物に対し、−数式（ＸＩ）の化合物は０．５〜２
倍モル、好ましくは０．８〜１．２倍モノベ　トリ置換
ボスフィンは１〜３倍モノへ好ましくは１〜１．５倍モ
ル、アゾジカルボン酸エステルは１〜３倍モノへ好まし
くは１〜１．５倍モル用いられる。

反応温度は一５０℃〜８０℃、好ましくは一３０℃〜３
０℃である。反応は１〜数十時間で完了する。

（ニ）オキシム化反応 一般式、（ＩＸ）、（Ｘ）または（Ｘ■）の化合物また
はその塩類に、−数式（ＸＩＶ）の化合物またはその塩
類を反応させることによって行う。

−数式（ｘｒｖ＞　の化合物の塩類としては、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩などが挙げられる。

そして、この反応は、通常、水、アルコールなどの溶媒
のほかに、反応に不活性な溶媒、またはこれらの混合溶
媒中で行われ、反応は通常、０〜１００℃、好ましくは
１０〜５０℃の範囲で行われ、１０分〜４８時間で完了
する。

−数式（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸｒＶ）の化合物また
はその塩類に対して、１〜数倍モルの一般式（ＸｒＶ）
の化合物が用いられる。

（ネ）脱フタロイル反応 一般式、（ＸＸｎ）の化合物の脱フタロイル反応は、通
常の脱フタロイル反応、例えば抱水ヒドラジン、Ｎ−メ
チルヒドラジンなどのヒドラジンを用いて行われる。

溶媒は用いなくてもよいが、通常溶媒としてメタノーノ
ベエタノーノベ塩化メチレンなどが用いられ、反応は通
常０〜１００℃の範囲で行われ、数分〜数日で完了する
。

以上のようにして合成された本発明の誘導体の単離は、
それ自体公知の単離手段（抽出法、カラムクロマトグラ
フィー法、再結晶法等）を適宜利用して行うとよい。

さらに本発明の一部の誘導体には光学異性体が存在する
が、この場合には、それらの各異性体及びそれらの混合
物も本発明に含まれる。本発明化合物が標記の化学構造
を有することは、元素分析、赤外吸収スペクトル、核磁
気共鳴スペクトル、質量分析等によって確認された。

以上のようにして得られた一般式（Ｖ）の化合物または
その塩類は、遊離の形、非毒性塩、及び生体内でそれら
に変換され得る化合物の形て人および動物に投与するこ
とができる。その場合、通常セファロスポリン系薬剤に
適用されてしる列形に調製すればよく、例えば錠剤、カ
プセル剤、散剤、頚粒剤、火剤などの固形剤形、または
例えば溶液、懸濁液、エマルジョンなどの液体列形が挙
げられる。上記の製剤を調製する際、必要に応じ、例え
ばデンプン、乳糖、グルコース、リン酸カルンウムなど
の賦形剤、デンプン、結晶セルロース、カルボキンメチ
ルセルロースなどの結合剤、タルル、ステアリン酸マグ
不ンウムなどの潤・尺斉具および崩壊剤、希釈剤、添加
剤などを用いてもよい。

投与は経口的にも非経口的にも投与することができる。

非経口的投与としては例えば静脈内投与、筋肉内投与、
皮下投与または半開が挙げられる。

投与量は投与対象者の年令、性別、体重あるいは症状な
どによって変動するが、通常成人１人当り、１日約５０
〜５０００ｍｇを１〜４回に分けて投与すればよい。

実施例１ ７β　［（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（３３，４
−〇−イソプロピリデンジオキシフェニルグリオキシル
酸エチルエステル（５００ｍｇ、２、０ｍｍｏｌｅ）の
メタノール溶液（５ｍｌ）に氷冷下、４７．５％ＮａＯ
Ｈ水溶液（１８５μ！、２．２ｍｍｏｌｅ）を加え、室
温で１時間撹拌した。これに、メトキンルアミン塩酸塩
（３３４ｍｇ、　４．０＋ｙｎｎｏｌｅ）を加え、その
まま、１時間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、水
、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を減圧留去することによ
り、標題化合物５６４ｍｇを白色結晶として得た。

ＮＭＲ：　　δ１．６８（６Ｈ，ｓ）　、４．０１（３
Ｈ，ｓ）　、６．７２（ＬＨ，ｄ）　、７．０２（ＬＨ
，ｄ）　、７．１４（ＬＨ，ｓ）実施例２ 実施例１の化合物（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌｅ）の
塩化メチレン溶液（５ｍｌ）に氷冷下、７β−アミノ−
３−〔［２−（ジフェニルメトキシカルボニル）−５−
メチル−Ｃ１，２，４）　　トリアゾロ　〔１゜５−ａ
〕ピリミジン−７−イル〕チオメチル〕−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチル（純度８８％、２．
０５６　ｇ、２．４　ｍｍｏｌｅ）、ＤＣＣ（ジシクロ
へキシルカーポジイミド６１８ｍｇ。

３．０　ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で１時間撹拌した。

生じた不溶物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、５
％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸す）＋Ｊウムで脱水後
、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、シリカゲル（
メルク社製Ａｒｔ　９３８５）を担体とするフラッシュ
カラムクロマトグラフィーに付しＨｅｘａｎｅ　：　Ａ
ｃ０Ｅｔ　＝　５　：　１−３　：　１−１　：　１て
順次溶出することにより、標題化合物５０８ｍｇ（収率
２５．７％）を赤褐色固体として得た。

ＮＭＲ：　　δ１．６８（６Ｈ，ｓ）　、２．５６（３
Ｈ，ｓ）　、３．８６（２Ｈ，ｓ）　、４．００（３Ｈ
，ｓ）　、４．１５（ＬＨ，ＡＢｑ）　、４．４２（Ｉ
Ｈ，ＡＢｑ）　、５．１２（ＩＨ，ｄ）　、６．０２（
ＩＨ，ｄｃｌ）、６．６８−６．７８　（２１（、ｍ）
、６．８３（ＩＨ，ｓ）　、６．９５（ＩＩ（、ｓ）７
．０２（１）１．　　　ｄン　　、　７．１０（ＩＨ，
ｓ）　　　、　７．２０−７．４２（１６）１．　　　
ｍ）７、４８−７．５６　（４Ｈ，ｍ） Ｍｓ（ＦＡＢ）　：　９８８（ＭＨ−）ＪＲ：　１７８
０　ｃｍ−’ 実施例３ 実施例１の化合物（１３ 塩化メチレン溶液（２ｍ７’） −３−ＣＣ１−メチルテト チオメチル〕−３−セフェ ８　ｍｇ、　０．５５ｍｍｏｌｅ）の に水冷下７β−アミノ ラブ−ルー５−イル） ムー４−カルボン酸ジ フェニルメチル（２２６ｍｇ、　０．４５７ｍｍｏｌｅ
）、ＤＣＣ（１１３ｍｇ、Ｑ、　５５ｍｍｏｌｅ）を加
え、室温テ終夜撹拌した。生じた不溶物を濾過し、濾液
を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、５％炭酸
水素ナト’Ｊウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を減圧留去した。生じ
た残留物を、シリカゲル（メルク社製Ａｒｔ　９３８５
）を担体とするフラッシュカラムクロマトグラフィーに
付しＨｅｘａｎｅ　：　Ａｃ０Ｅｔ　＝　２　：　１−
１：１−１：２で順次溶出することにより、標題化合物
２６６ｍｇ（収率７９．９％）を赤褐色固体として得た
。

ＮＭＲ：　　δ１．６６（６Ｈ，ｓ）　、３．８０（２
Ｈ，ｓ＞　、３．８３（３Ｈ，ｓ）　、４．００（３ｆ
ｔ、　ｓ）　、４．３２（２Ｈ，ＡＢｑ）　、５．０８
（ＬＨ，ｄ）　、６．０２（ＩＨ，ｄｄ）、６．７ＨＩ
Ｈ，ｄ）　、６．９６（ＬＨ，ｓ）　、７．０２（ＩＨ
，ｄ）　、７．１０（ＩＨ，ｓ）　、７．２５−７．４
０（８Ｈ，ｍ）　、７．４２−７．４８（２Ｈ，ｍ）Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）　　：　７２８（ＭＨ−ンＩＲ’　１７９
５　ｃｍ　’ 実施例４ 実施例１の化合物（１３８ｍｇ、　０．５５ｍｍｏｌｅ
）の塩化メチレン溶！（２ｒｄ）に水冷下３−アセトキ
シメチル−７−β−アミノ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル（３００ｍｇ、０．６８４ｍｍｏ
ｌｅ）、ＤＣＣ（１６９ｍｇ、　０．８２１ｍｍｏｌｅ
）を加え、室温で２時間撹拌した。生じた不溶物を濾過
し、濾液を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸す）　ＩＪウムで脱水後、溶媒を減圧留去
した。生じた残留物を、シリカゲル（メルク社製　Ａｒ
ｔ　９３８５）を担体とするフラッシュカラムクロマト
グラフィー１こイ寸し）ｌｅｘａｎｅ　：Ａｃ０Ｅｔ　
＝　２　：　１−１．５　：　１で順次溶出することに
より、標題化合物３５６ｍｇ（収率７７．５％）を赤褐
色固体として得た。

ＮＭＲ：　　δ１．６９（６Ｈ，ｓ）　　、２．０２（
３Ｈ，ｓ）　　、３．４２（ＩＨ，ＡＢｑ）　　、３．
５９（ＬＨ，ＡＢｑ）　　、４．００（３Ｈ，ｓ）４．
８１（ＬＨ，ＡＢｑ）　　、５．０４（ＩＨ，ＡＢｑ）
　　、５．０９（ＬＨ，ｄ）　　、６．０１（ＬＨ，ｄ
ｄ）、６．９２（１）１．　　ｄ）　　、６．９７（Ｉ
Ｈ，ｓ）７．０２（ＬＨ，ｄ）　　、７．１２（ＩＨ，
ｓ）　　、７．２８−７．４３（ＩＯＨ，ｍ）ＩＲ：　
　１７９０　Ｃｍ−’、１７８５　ｃｍ　−’実施例５ 実施例２の化合物（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌｅ）に
水冷下、アニソール（１０９μｌ、１．０１’ｍｍｏｌ
ｅ）、ＴＦＡ　（）リフルオロ酢酸４６８μ！、６．０
８ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で２時間撹拌した。これを
減圧濃縮したのち、ジエチルエーテルを加え、生じた粉
末を濾取し、減圧乾燥した。得られた粗生成物に水（約
０．５ｍ１）を加え、氷冷下、ｌ　Ｎ　ＮａＯＨ水溶液
で、ｐＨ７に調製し、溶液とした。これを三菱化成製吸
着樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０カラムク０７トグラフイ
ー（Ｉ４ｉ脂量４０ｄ、１０ｍ／３ｍ１ｎ　／　ｌ　ｆ
ｒ、）に付し、水、１０％メタノール水溶液にて順次溶
比し、３００ｎｍにＵＶ吸収のある画分を集め、濃縮、
凍結乾燥することにより、標題化合物１６ｍｇ（収率４
０．１％）を白色固体として得た。

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）　：δ２．６８（３Ｈ，ｓ）　、３．
５８（ＬＨ，ＡＢｑ）３．８２（ＬＨ，ＡＢｑ）　、４
．０２（３Ｈ，ｓ）　、４．２２（ＬＨ，ＡＢｑ）４．
６０（ＩＨ，ＡＢｑ）　、５．２２（ＩＨ，ｄ）　、５
．８４（ＬＨ，ｄ）６、９５−７．２５　（４Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６６０（ＭＨ’″）ＩＲ：　１７
６５　ｃｍ　−’ 実施例６ 実施例３の化合物（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌｅ）に
水冷下、ｙ＝ソール（１４９μｃ　１．３７ｍｍｏｌｅ
）、ＴＦＡ　（６３５，！、８．２４ｍｍｏｌｅ）を加
え、室温で１時間撹拌した。これを減圧濃縮したのち、
ジエチルエーテル：ヘキサン−１：１を加え、生じた粉
末を濾取し、減圧乾燥した。得られた粗生成物に水（約
０．５ｍｊｌりを加え、氷冷下、ｌ　ＮＮａＯＨ水溶液
で、ｐＨ７に調整し、溶液とした。これを三菱化成製吸
着樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０カラムクロマトグラフイ
ー（樹脂量４０証、１０ｍｒ／３ｍ１ｎ　／　ｌｆｒ、
）に付し、水、５％メタノール水溶液、２０％メタノー
ル水溶液にて順次溶出し、３００ｎｍにＵＶ吸収のある
画分を集め、濃縮、凍結乾燥することにより、標題化合
物１６ｍｇ（収率４３２％）を白色固体として得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０）　：δ３．５４（１）１．　ＡＢｑ）
　、３．８２（ＩＨ，ＡＢｑ）４、０４−４．１６　（
７Ｈ，ｍ）、４．３８（１８，ＡＢＱ）　、５．２２（
ＬＨ，ｄ）５．８２（ＩＨｄ）　、７．０２（ＬＨ，ｄ
）　、７．１２（ＬＨ，ｄ）７．２４（ＬＨ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ）　：　５４４（ＭＨ−）ＩＲ：　１７６
５　ｃｍ　−’ 実施例７ ン酸 実施例４の化合物（６７ｍｇ、　０．１　Ｑｍｍｏｌｅ
）に、水冷下、７＝７−ル（２１６／−＋β、２．　Ｑ
ｍｍｏｌｅ）、ＴＦＡ　（９２４μβ、１２．　Ｑｍｍ
ｏｌｅ）を加え、室温で１時間撹拌した。これを減圧濃
縮したのち、イソプロピルエーテルを加え、生じた粉末
を濾取し、減圧乾燥した。得られた粗生成物に水（約０
．５ｍ１）を加え、氷冷下、ｌ　Ｎ　ＮａＯＨ水溶液で
、ｐｉ（７に調整し、溶液とした。これを三菱化成製吸
着樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０カラムクロマトグラフイ
ー（樹脂量４０ｍ１．１０　ｒｒｄ！／　３ｍ１ｎ　／
　１　ｆｒ、）に付し、水、５％メタノール水溶液、２
０％メタノール水溶液にて順次溶出し、３００ｎｍにＵ
Ｖ吸収のある画分を集め、濃縮、凍結乾燥することによ
り、標題化合物１５ｍｇ（収率３０．８％）を白色固体
として得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０）　　：δ２．１Ｂ（３Ｈ，ｓ＞　　、
３．４８（ＬＨ，ＡＢｑ）　　、３．７５（ＬＨ，ＡＢ
ｑ）　　、４．０２（３Ｈ，ｓ）　　、４．７２−４．
８２（ＩＨｍ）、４．９４（ＩＨ，ＡＢｑ）　　、５．
２４（ＩＨ，ｓ）　　、５．９１（ＬＨ，ｓ）７．０１
（ＩＨ，ｓ）　　、７１２（ＩＨｄ）　　、７．２４（
ｉｔ（、ｓ）ＭＳ（ＦＡＢ）　　：　　４８８（ＭＨ−
）ＩＲ：　　１７６５　ｃｍ 実施例８ ３．４−〇−イソプロピリデンジオキシフェニルグリオ
キシル酸エチルエステル（５００ｍｇ。

２、　Ｏｍｍｏｌｅ）のメタノール溶液（５ｍｌ）に氷
冷下、４７．５％ＮａＯＨ水溶液（１８５μＡ、２．２
ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で１時間撹拌した。これに、
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２７８ｍｇ、４．Ｑｍｍｏ
ｌｅ）を加え、そのまま、１時間撹拌した。これを酢酸
エチルで希釈し、水、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を減
圧留去することにより、標題化合物３９０ｍｇ　（収率
８２．３％）を黄白色固体として得た。

Ｎ！、ＩＲ：　　δ１６８（６Ｈ ７，０８（２Ｈ，ｍ） 実施例９ ｓ）　　、６．７４（ＬＨ，ｄ）　　、７．０２一実施
例８の化合物（１００ｍｇ、　０．４２ｍｍｏｌｅ）の
塩化メチレン溶液（２ｄンに水冷下７β−アミノ−３−
Ｃ（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル〕
−３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチル（２
５０ｍｇ、　０．５０６ｍｍｏｌｅ）、ＤＣＣ（１０４
ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で２時間撹
拌した。生じた不溶物（ジシクロへキンルウレア）を濾
過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液
、５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を減圧留
去した。生じた残留物を、シリカゲル（メルク社製　Ａ
ｒｔ　９３８５）を担体とするフラッシュカラムクロマ
トクラフィーに付しＨｅｘａｎｅ　：　Ａｃ０Ｅｔ　＝
　８　：　１→３　：　１−”１１−１：２で順次溶出
することにより、標題化合物を７βＣ（Ｚ）−２−Ｃ（
Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（３，４−０−イソ
プロピリデンジオキシフェニル）アセトキシイミノ〕−
２（３，４−〇−イソプロピリデンジオキンフェニル）
アセトアミド〕−３−Ｃ（１−メチルテトラゾール−５
−イル）チオメチル：ｊ−３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルとの混合物として　２０ｍｇ（混合
物として収率６．６％）、赤褐色固体として得た。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　７１４（ＭＨ−）　、９３３（Ｍ
Ｈ−）実施例１０ 実施例９で得られた混合物（３０ｍｇ、約０．０４ｍｍ
ｏｌｅ）に氷冷下、アニソール（９１μｆ、０．８４ｍ
ｍｏｌｅ）、ＴＦＡ　（３８９μＡ、５．　Ｑ　４ｍｍ
ｏｌｅ）を加え、室温で２時間撹拌した。これを減圧ａ
縮したのち、イソプロピルエーテルを加え、生じた粉末
を濾取し、減圧乾燥した。得られた粗生成物に水（約０
．５ｍｊｌりを加え、氷冷下、Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ水溶液
で、ｐＨ７に調整し、溶液とした。これを三菱化成製吸
着（釘脂ダイヤイオンＨＰ−２０カラムクロマトグラフ
ィー（樹脂量４０ｍ１．１０　ｍｌ／　３＋ｙｌｉｎ　
／ｌｆｒ、）に付し、水、１０％メタノール水溶液、２
０％メタノール水溶液、５０％メタノール水溶液にて順
次溶出し、３００ｎｍにＵＶ吸収のある画分を集め、濃
縮、凍結乾燥することにより、標題化合物を４゜９ｍｇ
（収率２２．１％）、７β〔（Ｚ）−２−Ｃ（Ｚ）−２
−ヒドロキシイミノ−２−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）アセトキシイミノ）−２−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）アセトアミド）−３−Ｃ（１−メチルテト
ラゾール−５−イル）チオメチル）−３−セフェム−４
カルボン酸（化合物１０−２）を３．９　ｍｇ　（収率
１７．６％）それぞれを白色固体として得た。

標題化合物 ＮＭＩ’１（Ｄ２Ｄ）　：δ３．５９（ＩＨ，ＡＢｑ）
　、３．８０（ＩＨ，ＡＢ［Ｉ）、４．０８（３Ｈ，Ｓ
＞　、４．１４（ＩＨ，ＡＢＱ）　、４．３２（ＬＨ，
ＡＢＱ）、５．１８（ＩＨ，ｄ）　、５．７０（ＬＨ，
ｄ）　、７．００（２Ｈ，ｓ）７．１２（１）１．　ｓ
） ＭＳ（ＦＡＢ）　：　５０８（ＭＨ’″）化合物１０−
２ ＮＭＲｌｏ−２Ｎ　：δ３．５７（ｌＨ，ＡＢｑ）　、
３．８１（ＩＨ，ＡＢＣＩ）、４、０４−４．１２　（
４Ｈ，ｍ）、４．３０（ＩＨ，ＡＢＱ＞　、５．２２（
ＬＨ，ｄ）、５．８４（ＬＨ，ｄ）　、６．９８−７．
１０（２Ｈ，０１）、７．２２（ＬＨ，ｓ）実施例１１ ３．４−０−イソプロピリデンジオキシフェニルクリオ
キシル酸エチルエステル（２５０ｍｇ。

１、　Ｑｍｍｏｌｅ）のメタノール溶液（３ｍｆ）に氷
冷下、４７．５％　Ｎａ叶氷水溶液９３　μＣ１，１ｍ
ｍｏｌｅ）を加え、室温で１時間撹拌した。これに、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシルアミン（２２１
ｍｇ。

ｌ、　５ｍｍｏｌｅ）を加え１ＮＨｃｊ’水溶液でｐＨ
４〜５に調整し、そのまま、７時間撹拌した。メタノー
ルを減圧留去し、水を加えｌ　Ｎ　ＮａＯＨ水溶液でｐ
Ｈ８とし、酢酸エチルで洗浄、次にＩＮＨｃβ水溶液で
ｐＨ２〜３とし、酢酸エチルで抽出し、５％クエン酸水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
脱水後、溶媒を減圧留去することにより、標題化合物を
２９１ｍｇ（収率８２．９％）、無色オイルとして得た
。

ＮＭＲ：　　δ１．４９（９８，ｓ＞　、１．６８（３
Ｈ，ｓ）　、４．６８（２Ｈｓ）　、６．９４（ＬＨ，
ｄ）　、７．１０−７．１６（３Ｈ，ｍ）ＭＳ（ＦＡＢ
）　　＋　　３５１（Ｍ−）実施例１２ ルメチル 実施例１１の化合物（８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌｅ）
の塩化メチレン溶液（２ｒｄ）に氷冷下７β−アミノ３
−　Ｃ（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチ
ル〕−３−セフェムー４−カルボン酸ジフニニルメチル
（９９ｍｇ、　０．２　Ｑｍｍｏｌｅ）、ＤＣＣ（４９
ｍｇ、Ｑ、　２４ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で３時間撹
拌した。生じた不溶物（シンクロヘキシルウレア）を濾
過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液
、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸す）ＩＪウムて脱水後、溶媒を減圧留去
した。生じた残留物を、ローバーカラム（メルク社製　
５ｉ６０　５ｉｚｅ　Ａ）　　クロマトグラフィーに付
しＨｅｘａｎｅ　：　Ａｃ０Ｅｔ　＝　５　：　１−３
：ｌ−１：１で順次溶出することにより、標題化合物１
２３ｍｇ（収率７４．３％）を赤褐色固体として得た。

ＮＭＲ：　　δ１．４２（９Ｈ，ｓ＞　、１．７０（６
Ｈ，ｓ）　、３．７５（２Ｈ，ｓ）　、３．８４（３Ｈ
，ｓ）　、４．２８（ＩＨ，ＡＢｑ）　、４．４２（Ｌ
Ｈ，ＡＢｑ）　、４．６２（２Ｈ，ｓ）　、５．０８（
ＬＨ，ｃｌ）　、６．０２（ＬＨ，ｄｄ）、６．７２（
ＬＨ，ｄ）　、６．９５（ＬＨ，ｓ）　、７．１０（Ｉ
Ｈｄ）、７．１２（ＬＨ，Ｓ）、７．２８−７．４０　
（８Ｈ，ｍ）、７．４２−７．５０（２Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ）　　：　８２８（ＭＨ−）ＩＲ：　　１
７９０　ｃｍ 実施例１３ ン酸 実施例１２の化合物（５４ｍｇ、　０．０７ｍｍｏｌｅ
）に水冷下、アニソール（１４１μＡ、ｌ、　３　Ｑｍ
ｍｏｌｅ）、ＴＦＡ（６０４μβ、７．３３ｍｍｏｌｅ
）を加え、室温で２時間撹拌した。これを減圧濃縮した
のち、イソプロピルエーテルを加え、生じた粉末を濾取
し、減圧乾燥した。得られた粗生成物に水（約０．５ｍ
１．）を加え、氷冷下、Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ水溶液で、ｐ
Ｈ７に調整し、溶液とした。これを三菱化成製吸着樹脂
ダイヤイオンＨＰ−２０カラムクロマトグラフイー（樹
脂量４０−１８−／　３　ｍｉｎ　／　１　ｆｒ、　）
に付し、水、１０％メタノール水溶液にて順次溶出し、
３００ｎｍにＵＶ吸収のある画分を集め、濃縮、凍結乾
燥することにより、標題化合物３２ｍｇ（収率８０．４
％）を白色固体として得た。

ＮＭＲ：　　δ３．５２　（１日、　ＡＢｑ）　、３．
８２（ＬＨ，ＡＢｑ）４、００−４．１０　（４Ｈ，ｍ
）、４，３５（ＩＨ，ＡＢｑ）　、４．５８（２Ｈ，ｓ
）、５．２ＨＩＨ，ｄ）　、５．８２（ＬＨ，ｄ）　、
６．９４−７．１２（２Ｈ，ｍ）、７．２２（ＩＨ，ｍ
） ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６１０（ＭＰ　）ＩＲ：　１７６
５　ｃ＋ｒｒ’ 実施例１４ 本発明の代表的な化合物の抗菌力を日本化学療法学会標
準法に従って測定した。結果を表−１に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式［ I ］で表わされるオキシム誘導体又
   はその無毒性塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・［ I ］ （式中、Ｒ＾１は水素又はＯＲ＾６で表わされる基であ
   り、 Ｒ＾２，Ｒ＾３，Ｒ＾６は同一でも異なっていてもよく
   、水素、置換若しくは未置換のアルキル、アシル又はヒ
   ドロキシ保護基であるか、又はＲ＾２とＲ＾３あるいは
   Ｒ＾２とＲ＾６が一緒になって環状ジオールを示し、Ｒ
   ＾４は水素又は、置換又は未置換のアルキル、シクロア
   ルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、
   アリル、アリール、アシル、ヒドロキシ保護基若しくは ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基 （式中、Ｒ＾７は水素又は、置換又は未置換のアルキル
   、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
   アルキル、アリル、アリール、アシル若しくはヒドロキ
   シ保護基を示し、Ｒ＾１〜Ｒ＾３は前行と同じ意味を有
   する。）を示し、Ｒ＾５は水素、エステル残基又はカル
   ボキシ保護基であり、Ｘは水素、ハロゲノ基、アルコキ
   シ基、アルキル基、ビニル基又はＣＨ＿２Ｙで示される
   基（Ｙは水素又は求核性残基である。）である。） ２、下記一般式［II］で表わされるオキシム誘導体又は
   その塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｒ＾１は水素又はＯＲ＾６で表わされる基であ
   り、 Ｒ＾２，Ｒ＾３，Ｒ＾６は同一でも異なっていてもよく
   、水素、置換若しくは未置換のアルキル、アシル又はヒ
   ドロキシ保護基であるか、又はＲ＾２とＲ＾３あるいは
   Ｒ＾２とＲ＾６が一緒になって環状ジオールを示し、Ｒ
   ＾４は水素又は、置換又は未置換のアルキル、シクロア
   ルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、
   アリル、アリール、アシル、ヒドロキシ保護基若しくは ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基 （式中、Ｒ＾７は水素又は、置換又は未置換のアルキル
   、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
   アルキル、アリル、アリール、アシル若しくはヒドロキ
   シ保護基を示し、Ｒ＾１〜Ｒ＾３は前行と同じ意味を有
   する。）を示し、Ｒ＾５は水素、エステル残基又はカル
   ボキシ保護基であり、Ｘは水素、ハロゲノ基、アルコキ
   シ基、アルキル基、ビニル基又はＣＨ＿２Ｙで示される
   基（Ｙは水素又は求核性残基である。）である。） ３、請求項１記載の一般式［ I ］で表わされるオキシ
   ム誘導体又はその無毒性塩を有効成分とする抗菌剤。