JPH02191285A - アミド化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アミド化合物の新規製造方法に関し、例えば
抗生物質等の医薬またはその中間体として有用な７−１
１負アミノ−３装置１負メチルセフェムカルボン酸類の
製造に利用される。

ＩＬＬ立且エ アー７ミノセフ７０スボラン酸頷とカルボン酸類とを脱
水縮合剤、例えばジシクロへキシルカルボジイミドの存
在下、反応せしめることによりアミド化合物を！！遣で
きることは知られている。（特公昭６〇−目２９８？）
　　Ｌ／かしながら、この方法は収率が低い点で工業的
に実施するにはｌｌｌ１ｍがある。

前記従来の方法を改良して、簡便かつ高収率で高純度の
アミド化合物を製造できる工業的方法の開発が朋待され
ている。

本発明者らは前記の！！題を解決すべく説！検討した結
果、７−７ミノセフ７０スボラン酸類とカルボン酸類と
を、脱水縮合剤と、酸または酸のＣ員化合物の共存下に
反応せしめることにより目的を達成できることを見だし
、この発見に基いて本発明を完成するに至った。

脱水縮合剤としては従来からアミド化するために使用さ
れるものであればよく、例えば式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ
”で示されるカルボジイミド類が採用される０式中　Ｒ
１及びＲ２は相互に異なってもよく、それぞれ炭素数１
〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素
数６〜１ｏのシクロアルキル基、または炭素数７〜２ｏ
のアラルキル基を表す。

酸または酸の錯化合物は、例えば式Ｒ’　Ｓ　Ｏ＊　Ｈ
で示されるスルホン１１．ＨＸで示されるハロゲン化水
素酸、ルイス酸またはルイス酸の錯化合物であり、Ｒ３
は水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数８〜１０
のアリール基、炭Ｉｌ数６〜１ｏのシクロアルキル基、
または炭素数７〜２ｏのアラルキル基を表し、Ｘはハロ
ゲン原子を表す、ルイス酸としては例えばアルミニウム
、スズ、亜鉛、ホウ素、チタンのハロゲン化物が用いら
れ、酸の錆化合物としてはジエチルエーテル、ジ−ｎ−
プロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル等とのジア
ルキルエーテル錯塩、酢酸、プロピオン酸等との脂肪酸
錯塩、アセトニトリル、プロピオニトリル等とのニトリ
ル錯塩、酢酸エチル等とのカルボン酸エステル錯塩、フ
ェノール類とのフェノール錯塩等が挙げられる０反応溶
媒を使用するときは例えば、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、１．２−ジクロロエタン、１．１．
ｉ）ジクロロエタン等の含ハロゲン系有Ｉｌ溶媒、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアル
コール系有機溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、ア
セトヮＩノン等のケトン系有機溶媒、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系有機
溶媒が使用され、これらの溶媒は２種類以上混合して使
用してもよい。

本発明を利用して？　−Ｉｆ　１ｍアミノ−３−ｆｉ換
メチルセフェムカルボン酸類を製造することもできる。

ルポキシエテニル基、メトキシ基、又は弐〇〇２Ｙで示
される置換基を表し、Ｙは水素原子または求核性化合物
残基を表す、２は、水素原子、ナトリウム、カリウム、
カルシウム等の金属原子、または置換されてもよいアル
キル基、アリール基、シクロアルキル基またはアラルキ
ル基を表す、）で示される７−７ミノセフ７０スボラン
酸類に有機溶媒中、−殺伐■で示される Ｒ’−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ”　　（式中、　Ｒ１及びＲ２は
相（１ｍ）　　　　　　互に異なっていてもよく、干れ
ぞれ置換されてもよいアルキル基、アリール基、シクロ
アルキル基、またはアラルキル基を表す、） 脱水總合剤と、酸、例えば一般弐■ Ｒ３ＳＯ３Ｈ（式中、Ｒ１は水酸基、置換されてい（ｍ
）　　　　でもよい、アルキル基、アリール基、シクロ
アルキル基、またはアラルキル基を表す。

）で示されるスルホン酸、もしくはＨＸで表されるハロ
ゲン化水素酸（Ｘはハロゲン原子を表す）、もしくはル
イス酸またはルイス酸の錯化合物の存在下、一般弐■ （ＩＶ）　　　　　は＝０または一般伐ｖ；Ｎ〜Ｒ’（
式中Ｒ１はヒドロキシ基または、ｒＩｔ換さｈでもよい
アルコキシル基を表し、波線はシンまたはアンチ体を表
す、）で示される官能基を意味する。

〕で示される化合物とを反応させることにより一般式■ 口 （Ｖｌ） で示される化合物を、工業的に容易な操作で高収率かつ
高純度で得ることができる。

従来、７−アミノセファロスポラン酸類の７位の７ミノ
基にカルボン酸、その塩、または酸ハライドを反応させ
７位を変損する方法は知られている。

しかし、■式に示されるような、アミノ基を含む化合物
では、通常の縮合方法では、高収率で目的物を得られる
との報告は見当たらない。

１、　　Ｖｌ式においてＷ中のＹで示される求核性化合
物残基としては、例えば水酸基、メルカプト、カルバモ
イル、シアノ、アジド、アミノ、カルバモイルオキシ、
カルバモイルチオ、チオカルバモイルオキシ、またはこ
れらにアルキル（メチル、エチル、プロピルなど）、ア
シルオキシ（アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブ
チリルオキシ、ベンゾイルオキシ、ｐ−クロロベンゾイ
ルオキシ、ｐ−メチルベンゾイルオキシなど）が置換し
たものであってもよく、あるいは第４級アンモニウム基
であってもよく、さらにはヒドロキシフェニル、スルフ
ァモイルオキシ、アルキルスルフォニルオキシ、　（シ
ス・１．２−エポキシ１ａビル）フォスフォノなどであ
ってもよい、又、ＹはＳを介して結合しｋへテロ環を−
）７Ｉず、ここに、ヘテロ環とは、０．５およびＮから
選ばれた１−６個のｎｆＩ原子を含イ■する、［）−０
Ｆｍ環もしくは縮環した７〜１４員環であって、例えば
、ピリジル、Ｎ−オキシトピリジル、ピリミジル、　ピ
リダジニル、　Ｎ−オキシドピリダジニル、　ピラゾリ
ル、ジアゾリル、チアゾリル、　１．２．３−チアジア
ゾリル、１．２．４−チアジアゾリル、１．３．４−チ
アジアゾリル、１．２．５−チアジアゾリル、１．２．
３−オキサジアゾリル、１．２．４−オキサジアゾリル
、！、３．４−オキサジアゾリル、■、２゜５−オキサ
ジアゾリル、　！、２．３−トリアゾリル、１．２゜ト
ドリアゾリル、　１トチトラゾリル、２トチトラゾリル
、Ｓ−）リアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン、テトラゾ
ｏ　（＋、５−ｂ）ヒＩＪ　タジニル、　ヒラゾロ（１
，５−ａ）ｔ’　ＩＪ　ミジニル、イソインドリノ、１
．２．４−　）リアジニル、１．３．５−）リアジニル
等が繁用される。

また、これらのへテロ環上には、例えばメチル、エチル
、プロピル等の低級アルキル基、これらは晴合ってアル
キレン環を形成してもよい、メトキシ、エトキシ等の低
級アルコキシ基、塩ｐ　ｈｔ子、臭素原子等のハロゲン
原７−５トリフ０□メチル、トリクロロメチルなどのハ
Ｕゲノ２換フルキル基、水酸基、メルカプト基、アミノ
基、カルボキシル基、エステル基、カルバモイル基、カ
ルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、ヒドロキシ
メチル基等の置換基を冑していてもよい、第４級アンモ
ニウム基としては、例えばピリジニウム、３−メチルピ
リジニウム、４−メチルピリジニウム、３−クロロピリ
ジニウム、３−ブロモピリジニウム、３−ヨードピリジ
ニウム、４−カルバモイルピリジニウム、４−（Ｎ−カ
ルボメトキシカルバモイル）ピリジニウム、４−（Ｎ−
シアノカルバモイル）ピリジニウム、４−（ヒドロキシ
メチル）ピリジニウム、４−（カルボキシメチル）ピリ
ジニウム、４−（トリフルオルメチル）ピリジニウム、
キノリニウム、ピコリニウムまたはルチジニウムなどが
繁用される。

また璽、■式で示されるＣ　Ｏｖ　Ｚ基は、カルボン酸
、あるいはナトリウム、カリウム、カルシウム等のアル
カリ金属、アルカリ土類金属との塩、あるいは、メチル
、エチル、プロピル、ビニル、フェニル、ベンジル、ジ
フェニルメチル、　トリフェニルメチル等のアルキル基
、アリール基、アラルキル基とのエステルを意味し、ま
たこれらのエステルに対し、本反応を阻害しない限り、
いかなる置換基がついてもよい、■式において、Ｒ１，
Ｒ２における１潰されてもよいアルキル基、アリール基
、アラルキル基とは、本発明における反応を阻害しない
限り、いかなる置換基であってもよい。

ｍ式において、　Ｒ３とは、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、ビニル、カンフ７ニル、フェニル、ｐ−メチル
フェニル等のアルキル基、アリール基、アラルキル基を
意味し、さらに本反応を阻害しない限り、いかなる置換
基がついていてもよい、ルイス酸としては、例えばアル
ミニウム、スズ、亜鉛、ホウ素、チタンのハロゲン化物
が用いられ、その錯化合物としてはジエチルエーテル、
ジー１１−プロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル
等とのジアルキルエーテル錯塩、酢酸、プロピオン酸等
との脂肪ＷＩ！１１塩、アセトニトリル、１０ビオニト
リル等とのニトリル錯塩、酢酸エチル等とのカルボン酸
エステル錯塩、フェノール類とのフェノール錫塩等が挙
げられる。７式において、Ｒ４における置換されてもよ
いアルコキシ基としては、本発明における反応を阻害し
ない限りいかなる置換基であってもよい。

次に本発明方法の実施態様を説明する。

すなわち本発明方法は、　１式の化合物に有機溶媒中、
■式で示される脱水縮合剤と酸の存在下、■式のカルボ
ン酸を反応させることにより実施することができる。

反応に用いられる溶剤としては、反応に悪影響を及ぼさ
ない全ての有機溶媒を用い得るが、好ましくはジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、１．２・ジクロロ
エタン、１．１．トトリクロロエタンなどの含ハロゲン
系有機溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコールなどのアルコール系有機溶媒１．アセトン、メ
チルエチルケトン、アセトフェノンなどのケトン系有機
溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキ
サンなどのエーテル系実機溶媒、酢酸エチルなどのエス
テル系有機溶媒であり、これらの溶媒は２種類以上混合
して用いることもできる。

ｍ式で示される酸の使用量は、　１式の化合物に対し０
．１５微以上であればよい、一般に溶媒および■式のカ
ルボン酸の種顛により反応速度は大きく変わるので、■
式で示される脱水縮合剤とｍ式の酸の使用量は、個々の
場合に応じ適宜増減することが望ましい。

反応温度は、特に制限されないが、一般に一２０〜１０
℃で行われ、反応時間は一般に数分ないし数時間である
。

上記の反応条件はこれに限定されるものではな（、反応
試剤及び溶媒によって適宜選択することにより、目的を
達成することができる。

裏Ｊ１ 次に、本発明を実施例により説明する。

実施例１ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）　−２−［Ｚ−（ジフェニルメチルオキジカル
ボニル（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル〕オキ
シイミノ］アセタミド）　−ａ−［（２−ジフェニルメ
チルオキシカルボニル−５−メチル−５−）リアゾロ（
１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）子オメチル］−８
−オキソ−６−チア−１−７ザビシクロ［４，２，０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステルの製造 （ＯＲ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（２−ジフェニル
メチルオキシカルボニル−５−メチル−９−トリアゾロ
（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル〕チオメチル〕−
８−オキソ−６−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
１オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル３．７８ｇ１ｇ：１．２−ジクロロエタン２５
ｍ１に溶解した。２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−（Ｚ−ジフェニルメチルオキシカルボニル（３，
４−ジヒドロキシフェニル）メチル）オキシイミノ酢酸
２．８５ｇをメタノール１３ｍ１に溶解し１．２−ジク
ロロエタンＩＪ　ｔｉｌｌに加えた。メタンスルホン酸
を０．３　ｍｌ加え攪拌し６　℃まで冷却した。ジシク
ロへキシルカルボジイミド１．６ｇを１．２−ジクロロ
エタン２ｍｌに溶解し、反応液に滴下した。４０分後、
不溶物を濾取し濾液を濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え
不溶物を濾過した。濾液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸
ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し上記表題化合物を
６．４ｇ得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　　ｃｍ−’）１７８０、　１
７４２．　１７３７．　１５０？、　　１２４９．１２
０５．目８２ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩｓｐｐｍ）７．５−７．２
　　（３５Ｈｍ）　　　４．９　　（ＩＨ，ｄ）７．０
　　　　　　　　（Ｉｌｌ　　　ｇ）　　　４．２（２
１１ｂｓ）ｅ、０２　　　　　　（ＩＨｓ）　　　３．
７（２ＨＡＢｑ）６．７６（ＩＨｓ）２．８（３１（ｓ
）５．９　　　　　　　　（ＩＨｓ） ５．０　　　　　　　　（ＩＨｄｄ） 実施例２ （ＯＲ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル”）−２−［Ｚ−（ジフェニルメチルオキシカルボ
ニル（３，４−ジメチルメチレンジオキシフェニル）メ
チル）オキシイミノ］アセタミド〕−３−［（２−ジフ
ェニルメチルオキシカルボニル−６−メチル−５−）リ
アゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル〕チオメチ
ル］−８−オキソ−６−テア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニル
メチルエステルの製造 （ＯＲ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（２−ジフェニル
メチルオキシカルボニル−５−メチル−Ｓ−トリアゾロ
（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチル】−
８−オキソ−５−チア−１−７ザビシクロ［４，２，０
３オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル３．７８　ｇを１．２−ジクロロエタン３０　
ｒｎ　１に溶解した。そこへ２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル＞−２−（Ｚ−ジフェニルメチルオキシカルボ
ニル（３，４−ジメチルメチレンジオキシフェニル）メ
チル〕オキシイミノ酢ａ１２．９０ｇを加え、さらにメ
タンスルホン酸を　０．３ｍｌ加え攪拌し６℃まで冷却
した。ジシクロへキシルカルボジイミド１．５　ｇを１
．２−ジクロロエタン２ｍｌに溶解し、反応液に滴下し
た。２０分後、不溶物を濾取し濾液を濃縮後、残渣（こ
酢酸エチルを加え不溶物を一過した。ｌｌ液を飽和食塩
水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムク０マドグラフイーにより精製
し上記表題化合物を６．３ｇ得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌｓｐｐｍ）７．５−７．１
　　（３５８ｍ）　　　５．２　　　（ＩＨｄ）７．０
　　　　　　　　（ＩＨｓ）　　　４．４　　　（２Ｈ
ｂｓ）８．９　　　　　　　　（ＩＨｓ）　　　３．５
　　　（２１１ＡＢｑ）６．０　　　　　　　　（ＩＨ
８）　　’２．５　　　（３８ｍ＞５．９　　　　　　
　　（ＩＨｓ）　　　１．８　　　（６Ｈｓ）５．０　
　　　　　　　（ＩＨｄｄ） 実施例３ （ＳＲ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（Ｚ−メトキシイミノ）アセタミド〕−３
−アセトキシメ子ルー８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４，２，０］］オクトー２−エンー２−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステの製造 （６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−アセトキシメチル−
８−オキソ−６−アザビシクロ［４，２゜０］オクト〜
２−エン−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１．８
３ｇを、　１．　２−ジクロロメタン２６ｍ！に加えた
。２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−メ
トキシイミノ）酢酸１．０ｇをテトラヒドロフラン２５
ｍ１中に加え、　１゜２−ジクロロメタン溶液に添加し
た。そこへメタンスルホン酸０．３ｍｌを加え溶解した
。さらにジシクロへキシルカルボジイミド１．６ｇを１
．２−ジクロロエタン２ｍｌに溶解し加えた。−６℃に
冷却し１時間攪拌した。不溶物を濾取しｍ液を濃縮後、
残渣に酢酸エチルを加え繞遇し、濾液を飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し上記
表題化合物２．９１ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩｓ　ｐｐｍ）７．５　〜７
．１　　（ＩＩＨｍ）　　　４．６　　　（２Ｈｂｓ）
８．８　　　　　　　　（ＩＨＳ）　　　４．１　　　
（３ＨＳ　　　）５．８　　　　　　　　（ＩＨｄｄ）
　　３．７　　　（２ＨＡＢｑ）５．１　　　　　　　
　　（１’Ｈｄ）２．１　　　（３８９）実施例４〜７ 実施例１と同様とし、添加する酸としてＣＨ３（〉Ｓ　
ｏ　５Ｈ１ＨＣＩ、ＢＦｉＯＥｔ２、Ｈ２Ｓ　Ｏａを使
用した結果を表にまとめた。

対照として酸無添加の場合を表に加えた。

魚」ＬΩ」Ｌ里 以上から明かなごとく、本発明によれば７−７ミノセフ
７０スボラン酸類から、工業的に容易な操作で高収率か
つ高純度で目的とするアミド化合物を製造できるので、
本発明は産業上極めて有用であ　る。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）７−アミノセファロスポラン酸類とカルボン酸類
   とを、脱水縮合剤と、酸または酸の錯化合物の共存下に
   反応せしめることを特徴とするアミド化合物の製造方法
   。
2. （２）脱水縮合剤が式Ｒ＾１−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ＾２で示
   されるカルボジイミド類である請求項１記載の方法。 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は相互に異なってもよく、それ
   ぞれ置換されてもよい、炭素数１〜６のアルキル基、炭
   素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のシクロア
   ルキル基、または炭素数７〜２０のアラルキル基を表す
   。
3. （３）酸または酸の錯化合物がプロトン酸、ルイス酸ま
   たはルイス酸の錯化合物である請求項１記載の方法。
4. （４）酸または酸の錯化合物が式Ｒ＾３ＳＯ＿３Ｈで示
   されるスルホン酸、ＨＸで示されるハロゲン化水素酸、
   ルイス酸またはルイス酸の錯化合物である請求項１記載
   の方法。 式中、Ｒ＾３は水酸基、置換されてもよい炭素数１〜５
   のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６
   〜１０のシクロアルキル基、または炭素数７〜２０のア
   ラルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。
5. （５）反応溶媒が含ハロゲン系有機溶媒、アルコール系
   有機溶媒、ケトン系有機溶媒、エーテル系有機溶媒、エ
   ステル系有機溶媒、またはこれら２種類以上の混合物で
   ある請求項１記載の方法。
6. （６）７−アミノセファロスポラン酸類が 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される７−アミ
   ノセファ ロスポラン酸類であり、 カルボン酸類が一般式▲数式、化学式、表等があります
   ▼ で示される化合物であり、アミド化合物が 一般式▲数式、化学式、表等があります▼ で示される７−置換アミノ−３−置換メチルセフェムカ
   ルボン酸類である請求項１記載の方法。上記式中、Ｗは
   水素原子、塩素原子、エテニル基、２−カルボキシエテ
   ニル基、メトキシ基、又は式ＣＨ＿２Ｙで示される置換
   基を表し、Ｙは水素原子または求核性化合物残基を表す
   。Ｚは水素原子、金属原子、または、それぞれ置換され
   てもよい炭素数１〜５のアルキル、炭素数６〜１０のア
   リール、炭素数６〜１０のシクロアルキル、または炭素
   数７〜２０のアラルキル基を、▲数式、化学式、表等が
   あります▼は▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼を、▲数式、化学式
   、表等があります▼は▲数式、化学式、表等があります
   ▼または▲数式、化学式、表等があります▼を、Ｑは＝
   Ｏまたは式＝Ｎ〜Ｒ＾４で示される官能基を、Ｒ＾４は
   ヒドロキシ基または置換されてもよいアルコキシル基を
   、Ｎ〜Ｒ＾４の波線はシンまたはアンチ体を、それぞれ
   表す。