FI77039C - Foerfarande foer framstaellning av 7-(2-aminotiazolyl)cefalosporinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 7-(2-aminotiazolyl)cefalosporinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77039C FI77039C FI843622A FI843622A FI77039C FI 77039 C FI77039 C FI 77039C FI 843622 A FI843622 A FI 843622A FI 843622 A FI843622 A FI 843622A FI 77039 C FI77039 C FI 77039C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- alkyl
- acid
- oxo
- Prior art date
Links
- -1 2-aminothiazolyl Chemical group 0.000 claims description 83
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YEFPSZBXWITPNS-UHFFFAOYSA-N s-methyl 2-methoxyimino-3-oxobutanethioate Chemical compound CON=C(C(C)=O)C(=O)SC YEFPSZBXWITPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 4
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- NSBNSZAXNUGWDJ-UHFFFAOYSA-O monopyridin-1-ium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C1=CC=[NH+]C=C1 NSBNSZAXNUGWDJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- AYKWRIKJKZHJJM-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 4-bromo-3-oxobutanethioate Chemical compound CCSC(=O)CC(=O)CBr AYKWRIKJKZHJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035861 Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Human genes 0.000 description 2
- 101000757160 Homo sapiens Aminopeptidase N Proteins 0.000 description 2
- 101000802744 Homo sapiens Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Proteins 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- DOAVQDZQDVNPTE-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 2-methoxyimino-3-oxobutanethioate Chemical compound CCSC(=O)C(C(C)=O)=NOC DOAVQDZQDVNPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=CC=CC1=O DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLDFSDCBQJUWFG-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)-1,2-diphenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC)C(O)C1=CC=CC=C1 BLDFSDCBQJUWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLYPZWDELZKIOY-UHFFFAOYSA-O 2-carboxyethyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 FLYPZWDELZKIOY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical group S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000760663 Hololena curta Mu-agatoxin-Hc1a Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APTGPWJUOYMUCE-UHFFFAOYSA-N S-Ethyl thioacetate Chemical compound CCSC(C)=O APTGPWJUOYMUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005038 alkynylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- PSRFOBQQWDICLU-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2,4-trisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(S(O)(=O)=O)=C1 PSRFOBQQWDICLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRUAHXANJKHFIL-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 WRUAHXANJKHFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- PQFPSYOCIZTRKU-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[(1-ethylsulfanyl-1,3-dioxobutan-2-ylidene)amino]oxyacetate Chemical compound C(C)SC(C(C(C)=O)=NOCC(=O)OCCCC)=O PQFPSYOCIZTRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- SYYKTWAJNNVGKF-UHFFFAOYSA-N ethanol;propanoic acid Chemical compound CCO.CCC(O)=O SYYKTWAJNNVGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- RAYLUPYCGGKXQO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C(C)=O RAYLUPYCGGKXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- INMHJULHWVWVFN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 INMHJULHWVWVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FITZJYAVATZPMJ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,6-disulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 FITZJYAVATZPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILFVXYKHXVYAB-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 VILFVXYKHXVYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N nitrosyl bromide Chemical compound BrN=O BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- GODBGZRSTLNCRR-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 2-hydroxyimino-3-oxobutanethioate Chemical compound CCSC(=O)C(=NO)C(C)=O GODBGZRSTLNCRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNVQXWFFHGAPAM-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutanethioate Chemical compound CCSC(=O)C(=NOC)C(=O)CBr ZNVQXWFFHGAPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLHONWKLNDJBRX-UHFFFAOYSA-N s-methyl 3-oxobutanethioate Chemical compound CSC(=O)CC(C)=O ZLHONWKLNDJBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXOMETKMHQLOHH-UHFFFAOYSA-N s-tert-butyl 3-oxobutanethioate Chemical compound CC(=O)CC(=O)SC(C)(C)C FXOMETKMHQLOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLELAFFGVGZNOD-UHFFFAOYSA-N s-tert-butyl 4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutanethioate Chemical compound CON=C(C(=O)CBr)C(=O)SC(C)(C)C QLELAFFGVGZNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJFHXBBYLAVSLJ-UHFFFAOYSA-N s-tert-butyl ethanethioate Chemical compound CC(=O)SC(C)(C)C PJFHXBBYLAVSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1 77039
Menetelmä 7-(2-aminotiatsolyyli)kefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee 7-(2-aminotiatsolyyli)kefalo-5 sporiinijohdannaisten valmistusmenetelmää.
Joskin nykyään tunnetaan erilaisia tioliesterin ja 7-aminokefalosporiinin kondensointireaktioita, ne ovat pelkästään 7-aminokefalosporiinin ja aktiivisen, hetero-syklisen tioryhmän sisältävän tioliesteriyhdisteen välisiä 10 reaktioita, ks. JP-patenttihakemukset Kokai n:o 154 980/80, 152 488/81 ja 73 086/81, EP-patenttijulkaisu 37 380 ym. Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä 7-aminokefalosporiinin asylointiin käytettävä yhdiste, jolla on kaava (II) 1 e ,N\ 1
15 /, A-C-SR
H-N —( M
2 \ 0 (ID
jossa R^ on substituoitu tai substituoimaton alkyyli-, 20 aralkyyli- tai aryyliryhmä ja -A- on metyleeniryhmä tai 2 ryhmä, jolla on kaava -C- jossa R on C. ^-alkyyli tai
Il -* -3
N
Sr2 C^_,j-alkoksikarbonyyli-C^_(j-alkyyli ja sidos μλ merkitsee 25 syn- tai anti-isomeeriä tai niiden seosta, on reaktiivisuudeltaan hyvin inaktiivinen ja siten on käytännöllisesti katsoen lähes mahdotonta saada haluttu yhdiste jonkin yllä mainittujen japanilaisten julkaisujen tai EP-patent-tijulkaisun 37 380 mukaisen menetelmän avulla. Viime mai-30 nitun julkaisun mukaisesti yhdiste, jolla on kaava OR.
I 1
N
R3-C-CO-NH-----/ 35 0 J“N Y^CH2R4 coor2 77039 2 jossa R^ , R2, R3 ja R^ ovat julkaisussa määritellyt, valmistetaan siten, että aktiivinen tioliesteri, jolla on kaava 5 R -C-CO-S-C. Het ' jossa R^, R^' ja -C Het, ovat julkaisussa määritellyt ja joka kaavan ϊ^-OR^ mukaisen yhdisteen reaktiivinen joh- 10 r3-c-cooh dannainen, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava v"— 15 COOR2 jossa R2, R4 ja R,. ovat julkaisussa määritellyt.
Esillä oleva keksintö perustuu siihen yllättävään 20 havaintoon, että kaavan II mukainen inaktiivinen tioliesteri, jota ei ole pidetty sopivana asylointiaineena, soveltuu asylointiaineeksi, kun mukana on booritrifluori-dia tai sen kompleksiyhdistettä.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan 25 seuraavassa määriteltyjä, kaavan I mukaisia 7-(2-amino-tiatsolyyli)kefalosporiineja hyvin puhtaina ja suurin saannoin lähtöaineista, jotka ovat halpoja ja helposti saatavissa.
Nämä edut saavutetaan keksinnön mukaisella menetel-30 mällä kefalosporiinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) —A-CONH -S S "s “2"-( JP I j6 «>
35 I
COOR5a 3 77039 5a tai sen suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R on vety- atomi tai karboksyylin suorjaryhmä, R^ on C, ^-alkyyli tai 7 7 1 3 kaavan -CH2R mukainen ryhmä, jossa R on C2_g-alkanoyyli- oksi, C2_g-alkanoyyliamino, fenyyli, tetratsol-5-yylitio, 5 1,2,6-tiadiatsin-l,l-dioksidi-2-yyli, isotiatsolidin-1,1- dioksidi-2-yyli, 2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydropyratsin-l- yyli, 3,6-diokso-l,2,3,6-tetrahydropyridatsin-l-yyli, 6- okso-1,6-dihydropyridatsin-l-yyli, 2-okso-l,2-dihydropyrat- sin-l-yyli, 6-okso-l,6-dihydropyrimidin-l-yyli, 2-okso-l,2- 10 dihydropyrimidin-l-yyli, 1,2,4-triatsol-l-yyli tai 1,2,3,4- tetratsol-2-yyli, joista jokainen voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, C^_^-alkyylillä ja/ tai C, c-alkyylitiolla, ja -A- on metyleeniryhmä tai ryhmä, -1-5 2
jolla on kaava -C- jossa R on C1_5~alkyyli tai C1_5~alkok-15 M
Ir2 sikarbonyyli-C^_^-alkyyli ja sidos /ma merkitsee syn- tai anti-isomeeria tai niiden seosta, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava (II) 20
„ „ _/l 'S— A-CSR1 2 \ JT i (ID
S
25 jossa -A- merkitsee samaa kuin yllä ja R1 on substituoitu tai substituoimaton alkyyli-, aralkyyli- tai aryyliryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) Η2Ν-Γ-γ8^| 30 oJ_N (III) COOR5 jossa R** on karboksyylin suojaryhmä ja R® merkitsee samaa kuin yllä, booritrifluoridin tai sen kompleksiyhdisteen 35 läsnäollessa, minkä jälkeen saadusta yhdisteestä haluttaessa poistetaan karboksyylin suojaryhmä tai muutetaan tuote suolakseen.
77039 4 Tämän keksinnön menetelmän avulla saatavalla kaavan (I) olevalla kefalosporiinilla tai sen suolalla on laaja bakteerinvastainen kirjo ja se omaa myös erinomaisen bak-teerinvastaisen tehon gram-positiivisiin ja gram-negatiivi-5 siin bakteereihin sekä bakteerien muodostaman /^-laktamaa-sin hyvän kestokyvyn. Niinpä tämän keksinnön menetelmän avulla saadulla yhdisteellä on erinomainen terapeuttinen teho ihmis- ja eläinsairauksiin annettuna suun kautta ja parenteraalisti.
10 Seuraavassa on tämän keksinnön yksityiskohtainen kuvaus.
Jollei muuta ilmoiteta sanonnalla "alkyyli" tarkoitetaan suoraa tai haarautunutta C^-C^-alkyyliryhmää, esim. metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, 15 pentyyliä, heksyyliä, heptyyliä, oktyyliä, dodekyyliä tai vastaavia, sanonnalla "aryyli” tarkoitetaan esim. fenyyliä, tolyyliä, naftyyliä, indanyyliä tai vastaavia, sanonnalla "aralkyyli" tarkoitetaan esim. bentsyyliä, fenetyyliä, 4-metyylibentsyyliä, naftyylimetyyliä tai vastaavia.
20 Ryhmä R^ on substituoitu tai substituoimaton alkyy li-, aralkyyli- tai aryyliryhmä ja sen substituentteihin kuuluvat esim. halogeeniatomi, nitroryhmä, oksoryhmä, al-kyyliryhmä, aralkyyliryhmä, aryyliryhmä, alkenyyliryhmä, hydroksyyliryhmä, alkoksiryhmä, alkyylitioryhmä, syanoryh-2 5 mä, aminoryhmä, alkyyliaminoryhmä, dialkyyliaminoryhmä, asyyliaminoryhmä, asyyliryhmä, asyylioksiryhmä, asyylial-kyyliryhmä, karboksyyliryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, al-koksikarbonyylialkyyliryhmä, karbamoyyliryhmä, aminoalkyy-liryhmä, N-alkyyliaminoalkyyliryhmä, N,N-dialkyyliaminoal-30 kyyliryhmä, hydroksialkyyliryhmä, hydroksi-iminoalkyyli- ryhmä, alkoksialkyyliryhmä, karboksialkyyliryhmä, sulfo-alkyyliryhmä, sulforyhmä, sulfamoyylialkyyliryhmä, sulfa-moyyliryhmä, karbamoyylialkyyliryhmä, N-hydroksikarbamo-yylialkyyliryhmä ja vastaavat. Kun R^ on yllä mainittu al-35 kyyli-, aralkyyli- tai aryyliryhmä, se voi olla substituoitu vähintään yhdellä näistä ryhmistä. Näistä substituen- 5 77039 teista hydroksyyliryhmä ja aminoryhmä voidaan suojata hyd- roksyylin suojaryhmällä ja vastaavasti aminon suojaryhmäl- 2 lä, kun kyseessä on R , ja karboksyyliryhma voidaan suojata karboksyylin suojaryhmällä, kuten alla on selitetty suoja-5 5a
5 ryhmänä R tai R
5 5a
Karboksyylin suojaryhmänä R ja R voidaan käyttää penisilliinin ja kefalosporiinin yhteydessä tavallisesti käytettyjä ryhmiä, joita ovat esim. esterin muodostavat ryhmät, jotka ovat helposti poistettavissa pelkistämällä 10 katalyyttisesti, pelkistämällä kemiallisesti tai käsittelemällä muissa miedoissa olosuhteissa, tai esterin muodostavat ryhmät, jotka elävässä kehossa ovat helposti poistettavissa, Näistä suojaryhmistä suositeltavina mainittakoon 15 erityisesti seuraavat: (a) a1kyyliryhmät, (b) substituoidut alempi-alkyyliryhmät, joiden substi-tuenteista vähintään yksi on halogeeni, nitro, asyyli, alkoksi, okso, syano, sykloalkyvli, aryyli, alkyylisulfo- 20 nyyli, alkoksikarbonyyli, 5-alkyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yyli, 1-indanyyli, 2-indanvyli, furyyli. pvridyyli, 4-imi-datsolyyli, ftalimido , sukkinimido, atsetidino, atsiri-dino, 1-pyrrolidinyyli, piperidino, morfolino, tiomorfolino, N-alempi-alkyyli-l-piperatsinyyli, pyrrolyyli, pvratsolyyli, 25 tiatsolvyli, isotiatsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyvli, tiadiatsolyyli,oksadiatsolyyli, tiatriatsolyyli, oksatriatso-lyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, kinolyvli, fenatsinyyli, bentsofuryyli, bentsotienyyli, bentsoksatsolyyli, bentso-tiatsolyyli, kumarinyvli, 2,5-dimetyyli-l-pyrrolidinyyli, 30 1,4,5,6- tetrahydropyrimidinyyli, 4-metvylipiperidino, 2,6-dimetyylipiperidino, 4-(5-metyyli-2-pvrrolinyvli), 4-(2-pyrrolinyyli), N-metyylipiperidinyyli, 1,3-bentsodiokso-lanyyli, alkyyliamino, dialkyyliamino, asyylioksi,asyylitio, asyyliamino, dialkyyliaminokarbonyyli, alkoksikarbonvyli-35 amino, alkenyylioksi, aryylioksi, aralkvylioksi, sykloalkyyli-oksi, sykloalkenyylioksi, heterosyklioksi, alkoksikarbonyvli-oksi, alkenyy1ioksikarbonyvlioksi, aryvlioksikarbonvylioksi, aralkyylioksikarbonyylioksi, heterosyklioksikarbonvylioksi, 7 7039 6 alkenyylioksikarbonyyli, aryylioksikarbonyyli, aralkyyli-oksikarbonyyli, sykloalkyylioksikarbonyyli, sykloalkenyy-lioksikarbonyyli, heterosyklioksikarbonyyli, alkyylianili-no tai alkyylianilino substituoituna halogeenilla, alempi-5 alkyylillä tai alempi-alkoksilla, (c) sykloalkyyliryhmät, alempi-alkyyli-substituoidut sykloalkyyliryhmät tai (2,2-di-alempi-alkyyli-l,3-dioksol- 4-yvli)metyyliryhmät.
(d) alkenyyliryhmät, 10 (e) alkvnyyliryhmät, (f) fenyyliryhmä, substituoidut fenyyliryhmät, joiden substituenteista vähintään yksi on mielivaltaisesti valittu yllä olevan kohdan (b) esimerkkisubstituenteista, tai aryyli-ryhmät, esim, ryhmät, joilla on kaava 15 -€0' 20 jossa -Y1 - on -CH=CH-0-. -CH=CH-S-, -CH2CH2S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO- tai -C0-C0-CH=CH-, tai niiden substituoidut johdannaiset, joiden substituentit on mielivaltaisesti valittu yllä olevan kohdan (b) esimerkkisubsti-tuenteista, tai ryhmät, joilla on kaava -00’ 2 jossa -Y - on alempi-alkyleeniryhmä kuten -(CH2)3- tai 30 - (CH2)tai vastaava, tai niiden substituoidut johdannaiset, joiden substituentit on mielivaltaisesti valittu yllä olevan kohdan (b) esimerkkisubstituenteista, 7 77039 (g) aralkyyliryhmät kuten bentsyvli tai substituoitu bentsyyli, jonka substituenteista vähintään yksi on mielivaltaisesti valittu yllä olevan kohdan (b) esimerkkisubstituen-teista, 5 (h) heterosykliset ryhmät tai substituoidut heterosykli- set ryhmät, joiden substituenteista vähintään yksi on mielivaltaisesti valittu yllä olevan kohdan (b) esimerkkisubsti-tuenteista.
(i) alisykliset indanyyli- tai alisykliset ftalidyyli-ryhmät, niiden metyyli- tai halogeenisubstituoidut johdannaiset, alisykliset tetrahydronaftvyliryhmät, niiden metvyli-tai halogeenisubstituoidut johdannaiset, trityyli, koleste-ryyli, bisyklo/4,4,Q/dekyyli ja vastaavat, ja (j) alisykliset ftalidylideeni-alempi-alkyvliryhmät ^ tai niiden halogeeni- tai alempi-alkvylisubstituoidut johdannaiset· Näistä karboksyylin suojaryhmistä erityisen suositeltavia oyat esim. alkyyli, aralkyyli, difenyylimetyvli, ftali-dyyli, asyylioksialkyyli, asyylioksiaralkyvli ja vastaavat.
2o Asyylioksialkyyli- ja asyylioksiaralkvyliryhmistä mainitta koon erityisesti esim. asetoksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, propionyylioksimetyyli, butyryylioksimetyyli, isobutvryyli-oksimetyyli, valervylioksimetyyli, 1-asetoksietyyli, 1-ase-toksi-n-propvvli, 1-pivaloyylioksietyyli, 1-pivaloyylioksi-n-25 propyyli- bentsoyvlioksimetyyli, 1-betsoyylioksietyyli, cJ. ’'pivaloyylioksibentsyvli, c^-asetoksibentsyyli ja vastaavat.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloilla tarkoitetaan suoloja, jotka muodostuvat yhdisteiden emäksisten ryhmien ja happamien ryhmien kanssa ja jotka tunnetaan peni-30 silliinien ja kefalosporiinien yhteydessä.
8 77039
Emäksisten ryhmien kanssa muodostuviin suoloihin kuuluvat esim» mineraalihappojen kuten kloorivetyhapon, typpihapon, rikkihapon ja vastaavien kansaa muodostuvat suolat, orgaanisten karboksyylihappojen kuten oksaalihapon, meripihkahapon, 5 muurahaishapon, trikloorietikkahapon, trifluorietikkahapon ja vastaavien kanssa muodostuvat suolat sekä sulfonihappojen kuten metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, bentseeni-sulfonihapon, tolueeni-2-sulfonihapon, tolueeni-4-sulfoni-hapon, mesityleenisulfonihapon (2,4,6-trimetyylibentseeni-10 sulfonihapon), naftaleeni-l-sulfonihapon, naftaleeni-2-sulfo-nihapon, fenvylimetaanisulfonihapon, bentseeni-1,3-disulfoni-hapon, tolueeni-2,5-disulfonihapon, naftaleeni-1,5-disulfoni-hapon, naftaleeni-1,5-disulfonihapon, naftaleeni-2,6-disulfoni-hapon, naftaleeni-2,7-disulfonihapon, bentseeni-1,3,5-tri-15 sulfonihapon, bentseeni-1,2,4-trisulfonihapon, naftaleeni- 1,3,5-rtrisulfonihapon ja vastaavien kanssa muodostuvat suolat. Happamien ryhmien kanssa muodostuviin suoloihin kuuluvat esim. alkalimetallien kuten natriumin,kaliumin ja vastaavien kanssa muodostuvat suolat, maa-alkalimetallien kuten kalsiumin, 20 magnesiumin ja vastaavien kanssa muodostuvat suolat, ammonium-suolat sekä typpipitoisten orgaanisten emästen kuten proka-iinin, dibentsyyliamiinin, N-bentsyyli-# -fenetyyliamiinin, efenamiinin, Ν,Ν-dibentsyylietyleenidiamiinin, trietyyli-amiinin, trimetyvliamiinin, tributyyliamiinin, pyridiinin, 25 Ν,Ν-dimetyylianiliinin, N-metyylipiperidiinin, N-metyyli- morfoliinin, dietyyliamiinin, disykloheksyvliamiinin ja vastaayien kanssa muodostuvat suolat.
Alla esitetyt toteuttamismuodot selventävät tätä keksintöä.
30 Tämä keksintö koskee menetelmää kaavan (I) mukaisen kefalosporiinin tai sen suolan valmistamiseksi antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa booritrifluoridin tai sen kompleksi-yhdisteen läsnäollessa ja haluttaessa poistamalla sitten 35 karboksyylin suojaryhmä tai muutamalla tuote suolakseen.
77039 9
Booritrifluoridin kompleksiyhdisteitä ovat esim. booritrifluoridin ja dialkyylieetterien kuten dietyvli-eetterin, di->-n^propyylieetterin, di-n-butvylieetterin ja yastaavien muodostamat kompleksiyhdisteet, booritrifluoridin 5 ja karboksyylihappoesterien kuten etyyliformiaatin, etyyliasetaatin ja vastaavien muodostamat kompleksiyhdisteet, booritrifluoridin ja rasvahappojen kuten etikkahapon, pro-pionihapon ja vastaavien muodostamat kompleksiyhdisteet/ booritrifluoridin ja fenolien kuten fenolin ja vastaavien 10 muodostamat kompleksiyhdisteet tai booritrifluoridin ja nitriilien kuten asetonitriilin, propionitriilin ja vastaavien kanssa muodostuvat kompleksiyhdisteet. Erityisen suositeltavia kompleksiyhdisteitä ovat booritrifluoridin ja dialkyylieetterien muodostamat kompleksiyhdisteet.
15 Tässä reaktiossa on suositeltavaa käyttää orgaanista liuotinta. Orgaanisena liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa orgaanista luotinta, joka ei haittaa reaktiota. Tällaisia liuottimia ovat esim. nitroalkaanit kuten nitrometaani, nitroetaani, nitropropaani ja vas-20 taavat, orgaaniset karboksyvlihapot kuten muurahaishappo, etikkahappo, trifluorietikkahappo, dikloorietikkahappo, propionihappo ja vastaavat, eetterit kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, etyleeniglykolidimetyylieetteri, anisoli ja vastaavat, 25 esterit kuten etyyliformiaatti, dietyylikarbonaatti, metyyliasetaatti, etyyliasetaatti, dietyylioksalaatti, etyyliklooriasetaatti, butyyliasetaatti ja vastaavat, halogenoidut hiilivedyt kuten metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-dikloorietaani ja vastaavat, sulfolaani jne.
30 ja näistä halogenoidut hiilivedyt ovat suositeltavia.
Liuottimia voidaan myös käyttää kahden tai useamman liuottimen seoksena. Reaktioliuottimena voidaan myös käyttää booritrif luoridin ja näiden orgaanisten liuottimien muodostamia kompleksiyhdisteitä. Booritrifluoridin tai sen kompleksi-35 yhdisteen ja kaavan (II) mukaisen yhdisteen riittävät käyttö- 10 77039 määrät ovat yksi mooli tai enemmän, mieluiten 1-5 moolia, kaavan (III) mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohti.
Kaavojen (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden ja boo-ritrifluoridin tai sen kompleksiyhdisteen lisäysjärjestys 5 ei tässä reaktiossa ole kriittinen, mutta on suositeltavaa sekoittaa keskenään kaavan (II) mukainen yhdiste ja boori-trifluoridi tai sen kompleksiyhdiste ja sitten lisätä kaavan (III) mukainen yhdiste saatuun seokseen.
Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa 10 0-100°C ja reaktio päättyy ajassa, joka vaihtelee muutamas ta kymmenestä minuutista muutamaan kymmeneen tuntiin. Veden mukanaolo reaktiosysteemissä voi aiheuttaa ei-toivottu-ja sivureaktioita kuten β-laktaamirenkaan pilkkoutumista tai vastaavaa, joten on toivottavaa pitää reaktiosysteemi 15 vedettömänä. Tämän toteuttamiseksi reaktiosysteemiin voidaan lisätä sopivaa vedenpoistoainetta kuten vedetöntä magnesiumsulfaattia, molekyyliseulaa tai vastaavia.
Tässä valmistusmenetelmässä ryhmä -A- on edullises- 2
ti ryhmä, jolla on kaava -C- , jossa R ja sidos*™ ovat 20 N
OR2 edellä määritellyt.
Näin saatu kaavan (I) mukainen kefalosporiini tai sen suola voidaan eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan, 5a 25 tai kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on karboksyy- lin suojaryhmä, voidaan myös tavalliseen tapaan helposti 5a muuttaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on vetyatomi, tai sen suolaksi.
Lisäksi tämä keksintö käsittää kaikkien kaavan (I) 30 mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen optisten isomeerien, raseemisten seosten ja kaikkien kidemuotojen ja hydraattien valmistuksen.
Seuraavassa valaistaan kaavan (II) mukaisen tioli-esteriyhdisteen valmisturnenetelmiä. Tämä yhdiste voidaan 35 valmistaa esim. seuraavien menetelmien avulla: 77039 ί-Η
OS
en 0
u (N
1 es —
CJ= Ζ-Ό (0 I W
Z W rH
'5V' es 1 w 2 8
^ e CM
m ~ 0) a ^ * Ö o
Λ β ·Η *T
υ.. <0 g I_ Λ 3 Γά - s I ss γ Ο 1-1 ·ζ e κ Yj
cu tn ^ J
σ o fM m ·** o u g h ιΗ u=z~»o > to O “ » a <r o w n
Y7 CM
/ x \ h r-i / rj \ 0 n « X * -hX. g “ g
t! 8 H 3.S u=z-o χ ^ e .S
•H 8=fe~0 > d O 8 CM s e <c U y1 h p g X ~ ^ £> _J C1·4^ (D O V* \ Qy ^
*H5u 4J m ^ \ ÄW
- ΐ O -PM -X
MS°il 1)0 +i \ H £ >, w -S \
P Q O
e ^ ° » γ,
•H 5 tr g E
M m ö p tn e. ,¾ a, «- p o 4-i ^ ^ a ·η ej « tn z cm —· a O a x
•H O *C e·"’ t-J t—I
Ή o=z—o > o —
O O ' ’ U
•HU CM
Em -r-i CO = -P z u e u x
•H
0 Λ
« X M
O en
M H
p a
•H
Z r-,
. - X
' Z _ O
a tn ° N u o « o-f x m
UCM > -- 3 J ---^ 8 H
§ - :« 8„ ^
u O G
z~ * u 12 77039
Yllä olevissa kaavoissa X on halogeeniatomi ja R^, 2 R ja sidos merkitsevät samaa kuin edellä.
(a) Kaavoja (IV) ja (IX) olevien tioliesterien valmistus julkaisussa Bulletin of The Chemical Society of Japan, 5 4_2, 1322-1324 (1969) kuvatun menetelmän avulla.
Tämä reaktio suoritetaan liuottimen kera tai ilman sitä ja happoa sitovan aineen kuten epäorgaanisen emäksen, esim. alkalimetallikarbonaatin, alkalimetallivetykarbonaa-tin tai vastaavien, orgaanisen emäksen, esim. trialkyyli-10 amiinin, pyridiinin, Ν,Ν-dimetyyliaminopyridiinin tai vastaavien tai propyleenioksidin tai vastaavien läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen, ympä-ristölämpötilassa tai kuumentaen ja se päättyy 1-10 tunnissa.
15 Yleisen kaavan (IX) mukainen yhdiste voidaan saada antamalla tiolin reagoida kaavan (VIII) mukaisen 4-halogee-ni-3-oksobutyryylihalogenidin kanssa, joka saadaan diketee-nin ja halogeenin kuten kloorin, bromin ja vastaavien reaktiossa (Journal of The Chemical Society, 91_, 1987 (1910)).
20 (b) Nitrosointi
Kaavan (V) tai (X) mukainen nitrosoyhdiste voidaan saada antamalla kaavan (IV) tai vastaavasti kaavan (IX) mukaisen yhdisteen reagoida nitrosointiaineen kanssa.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa.
25 Liuottimena voidaan käyttää reaktiossa inerttiä liuotinta kuten vettä, etikkahappoa, bentseeniä, metanolia, etanolia, tetrahydrofuraania tai vastaavia. Nitrosointiaineen suositeltavia esimerkkejä ovat typpihapoke tai sen johdannaiset, esim. nitrosyylihalogenidit kuten nitrosyylikloridi, nitro-30 syylibromidi ja vastaavat, alkalimetallinitriitit kuten natriumnitriitit, kaliumnitriitti ja vastaavat, alkyylinit-riitit kuten butyylinitriitti, pentyylinitriitti ja vastaavat, ynnä muut. Kun nitrosointiaineena käytetään alkalime-tallinitriittiä, on suositeltavaa suorittaa reaktio epäorgaani-35 sen tai orgaanisen hapon kuten kloorivetyhapon, rikkihapon, muu- i3 77039 rahaishapon, etikkahapon tai vastaavan läsnäollessa.
Kun nitrosointiaineena käytetään alkyylinitriittiä, on suositeltavaa suorittaa reaktio vahvan emäksen kuten al-kalimetallialkoksidin läsnäollessa.
5 Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen tai huoneenlämpötilassa ja reaktio päättyy ajassa, joka on kymmenestä minuutista kymmeneen tuntiin.
(c) Eetteröinti ja fosforylointi
Kaavan (VI) tai (VII) mukaisen yhdisteen saamisek-10 si kaavan (V) tai vastaavasti kaavan (X) mukaisesta yhdisteestä kaavan (V) tai (X) mukainen yhdiste eetteröidään tai fosforylioidaan.
Eetteröinti ja fosforylointi voidaan suorittaa menetelmien avulla,jotka on kuvattu JP-patenttihakemuksissa 15 Kokai nso 137 988/78, 105 689/00, 149 295/80 ja vastaavissa.
Alkylointi, joka on tyypillinen esimerkki eetteröinnistä, kuvataan yksityiskohtaisesti alla.
Alkylointi voidaan suorittaa tavalliseen tapaan.
20 Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa -20...60°C ja se päättyy ajassa, joka on viidestä minuutista kymmeneen tuntiin.
Voidaan käyttää kaikkia liuottimia, jotka eivät haittaa reaktiota, ja esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat di-25 etyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, metanoli, etanoli, kloroformi, metyleenikloridi, etyyliasetaatti, butyyliasetaatti, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyli-asetamidi, vesi ja vastaavat tai näiden seokset.
Reaktiossa voidaan alkylointiaineena käyttää esim.
30 alempia alkyylihalogenideja kuten metyylijodidia, metyyli-bromidia, etyylijodidia, etyylibromidia ja vastaavia, dimetyylisulfaattia, dietyylisulfaattia, diatsometaania, diatsoetaania, tert-butyyliklooriasetaattia, metvyli-p-tolueenisulfonaattia ja vastaavia. Kun käytetään muita 35 alkylointiaineita kuin diatsometaania ja diatsoetaania, 14 77039 reaktio suoritetaan tavallisesti emäksen, esim. alkalime-tallikarbonaatin kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin tai vastaavan, alkalimetallihydroksidin kuten natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin tai vastaavan tai 5 trialkyyliamiinin kuten pyridiinin, N-N-dimetyylianiliinin tai vastaavan läsnäollessa.
(dj Halogenointi
Kaavan (VII) mukainen yhdiste saadaan antamalla halogenointiaineen reagoida kaavan (V) mukaisen yhdisteen 10 kanssa. Halogenointiaineena voidaan käyttää esim. halogeenia kuten bromia, klooria tai vastaavaa, sulfuryvlihalogenidia kuten sulfuryylihalogenidia tai vastaavaa, alihalogeenihapo-ketta tai alkalimetallihypohalogeniittia kuten alikloori-hapoketta, alibromihapoketta, natriumhypokloriittia tai 15 vastaavia, N-halogenoitua imidiyhdistettä kuten N-bromi- sukkinimidiä, N-kloorisukkinimidiä, N-bromiftalimidiä tai vastaavia, perbromidiyhdistettä kuten pyridiniumhydrobromidi-perbromidia, 2-karboksietyylitrifenyylifosfoniumperbromidia, ynnä muita.
20 Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa.
Liuottimena voidaan käyttää liuotinta, joka ei haittaa reaktiota, esim. halogenoitua hiilivetyä kuten metyleeni-kloridia, kloroformia tai vastaavia, orgaanista karboksyyli-happoa kuten etikkahappoa, propionihappoa tai vastaavia, 25 eetteriä kuten tetrahydrofuraania, dioksaania tai vastaavia, ynnä muita.
Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen, ympäristö-lämpötilassa tai kuumentaen ja reaktio päättyy ajassa, joka on 30 minuutista 24 tuntiin.
30 (e) Renkaan sulkeminen
Kaavan (Ha) tai (Hb) mukainen yhdiste saadaan antamalla tiourean reagoida kaavan (VII) tai vastaavasti kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa. Tavallisesti tämä reaktio suoritetaan liuottimessa. Voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, joka ei haittaa reaktiota, esim. vettä, metanolia, etanolia, asetonia, 15 77039 tetrahydrofuraania, dioksaania, N,N-dimetyyliformamidia, Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, N-metyylipyridonia tai vastaavia tai kahden tai useamman tällaisen liuoksen seoksia.
Joskaan ei ole välttämätöntä lisätä happoa sitovaa 5 ainetta, happoa sitovan aineen lisääminen saattaa joskus tasata reaktion kulkua. Happoa sitovana aineena voidaan käyttää epäorgaanista tai orgaanista emästä kuten alkali metallihydroksidia, alkalimetallivetykarbonaattia, trial-kyyliamiinia, pyridiiniä, Ν,Ν-dimetyylianiliinia tai vas-10 taavia.
Tioureaa käytetään tavallisesti suhteessa yhdestä useampaan mooliin kaavan (VII) tai (IX) mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohti. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa 0-100°C. Reaktioaika on tavallisesti 1-48 tuntia, 15 mieluiten 1-10 tuntia.
Yllä mainittujen reaktioiden avulla saadut yhdisteet voidaan eristää tai erottaa toisistaan (isomeerit kuten syn-ja anti-isomeerit ym.) tavalliseen tapaan tai reaktioseok-set voidaan vaihtoehtoisesti käyttää myöhemmissä reaktiois-20 sa eristämättä tai erottamatta komponenteikseen.
Kaavan (III) mukainen yhdiste saadaan myös esim. suorittamalla 7-aminokefalosporaanihapon 3-asemassa tavanomainen konversioreaktio hapon läsnäollessa (JP-patenttihakemuk-set Kokai n:o 93 085/84, 98 089/84 ja JP-patenttihakemukset 25 n:o 67 871/83, 113 565/83, 114 313/83 ja vastaavat) ja liittämällä sitten suojaryhmä 4-aseman karboksyyliryhmään.
Tätä keksintöä selvennetään alla viite-esimerkkien ja esimerkkien avulla. Tämä keksintö ei kuitenkaan rajoitu näihin.
30 Viite-esimerkki 1 (1) Lisättiin 330 ml:aan vettä 38,0 g natriumnitriit-tiäja66,lg 3-oksotiovoihappo-S-metyyliesteriä ja muodostuneeseen seokseen lisättiin tiputtaen ja sekoittaen 5-8°C:ssa 30 minuutin aikana 210 ml 4-n rikkihappoa. Tiputuksen päätyt-35 tyä muodostuneen seoksen annettiin reagoida samassa 16 77039 lämpötilassa 30 minuuttia, jonka jälkeen reaktioseos kaadettiin 500 mitään etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 500 ml:11a vettä/ kuivattiin vedettömäni magnesiumsulfaatilla ja orgaaninen liuotin pois-5 tettiin tislaamalla vakuumissa. Saatu jäännös liuotettiin 650 mitään vesiliuosta, jossa oli 106 g natriumkarbonaattia, ja sitten muodostuneeseen liuokseen lisättiin 150 ml metanolia. Muodostuneeseen liuokseen lisättiin tiputtaen 15-20°C:ssa 75,7 g dimetyylisulfaattia ja tämän jälkeen muodostuneen 10 seoksen annettiin reagoida samassa lämpötilassa kaksi tuntia. Sitten reaktioseos kaadettiin yhteen litraan etyyliasetaattia ja orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 300 ml:11a vettä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, saatu jäännös tislattiin 15 vakuumissa ja saatiin 60,4 g (saanto 68,9 %) 2-metoksi-imino- 3-oksotiovoihappo-S-metyyliesteriä (syn- ja anti-isomeerien seos), kp. 80-86°C/2 mm Hg.
Tämä seos erotettiin komponenteikseen ja puhdistettiin pylväskromatografoinalla (Wako Silica Gel C-200, eluentti: 20 n-heksaani-bentseeni) ja saatiin 2-(syn)-metoksi-imino-3-okso-tiovoihappo-S-metyyliesteri ja 2-(anti)-metoksi-imino-3-okso-tiovoihappo-S-metyyliesteri kumpikin öljymäisenä tuotteena.
2-(svn)-metoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S-metyyliesteri
Tr, , w » -1 \) _ n 1720, 1690, 1670' IR (puhdas) cm : w C=0 ' ' 25 NMR (CDC13) <5>-arvo: 2,42 (3H, s), 2,48 (3H, s), 4,18 (3H, s) .
2-(anti)-metoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S-metyyliesteri IR (puhdas) cm ^^ _g 1750, 1680 NMR (CDC13) S -arvo: 2,41 (3H, s), 2,42 (3H, s), 4,16 30 (3H, s) .
(2) Liuotettiin 150 ml:aan 1,4-dioksaania 10,0 q yllä kohdassa (1) saatua 2-metoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S-me-tyyliesteriä (syn- ja anti-isomeerin seos) ja liuokseen lisättiin 20,1 g pyridiniumhydrobromidiperbromidia. Muodostuneen 35 seoksen annettiin sitten reagoida neljä tuntia huoneenlämpö- 17 77039 tilassa . Sitten liuotin poistettiin tislaamalla vakuu-missa ja saatuun jäännökseen lisättiin 100 ml etyyliasetaattia ja 100 ml vettä. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 100 ml:11a 5 paino-%:ista natriumvetysulfiitti-5 vesiliuosta, 100 ml:lla vettä ja 100 ml:lla kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta tässä järjestyksessä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa ja saatiin 11,6 g (saanto 80,0 %) 4-bromi-2-metoksi-imino-3-oksotiovoihapr>o-S-10 metyyliesteriä (syn- ja anti-isomeerin seos).
Seos erotettiin komponenteikseen ja puhdistettiin pylväskromatografoimalla... (Wako Silica Gel C-200, eluentti: n-heksaani-bentseeni) ja saatiin 4-bromi-2-(syn)-metoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S-metyyliesteri ja 4-bromi-2-(anti)-15 metoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S-metyyliesteri kumpikin öljymäisenä tuotteena.
4-bromi-2-(syn)-metoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S-metyyliesteri: IR (puhdas) cirT^: c_q 1705, 1665 20 NMR (CDC13) 3-arvo: 2,52 (3H, s, -SCH3), 4,21 (3H, s, -OCH3), 4,42 (2H, s. BrCH2-).
4-bromi-2-(anti)-metoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S-me-tyyliesteri; IR (puhdas) cm ^,_q 1720,1655 25 NMR (CDC13) S -arvo: 2,41 (3H, s, -SCH3), 4,21 (3H, s, -OCH3), 3,23 (2H, s, BrCH2~).
(3) Liuotettiin 50 ml:aan N,N-dimetyyliasetamidia 3,3 g ti0ureaa ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin samalla jäähdyttäen vedellä 10,0 g yllä kohdassa (2) saatua 4-bromi-30 2r<metoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S-metyyliesteriä (syn- ja anti-isomeerin seos) ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida tunti huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos kaadettiin liuotinseokseen, jossa oli 150 ml etyyliasetaattia ja 100 ml vettä ja pH säädettiin arvoon 7,0 natriumvetykarbo-35 naatilla. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 100 ml:11a is 77039 vettä ja 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta tässä järjestyksessä ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatu jäännös erotettiin komponenteikseen pvlväskromato-5 grafbimalla (Wako Silica Gel C-200, eluentti: bentseeni-etyyliasettaatti) ja saatiin 4,6 g (saanto 50,5 %) 2— (2— aminotioatsol-r4-<-yyli) -2- (syn) -metoksi-iminotioetikkahappo-S-metyyliesteriä sp. 178-179°C, ja 1,6 g (saanto 17,6 %) 2-(2-amino-tiatsol-4-yyliJ~2-(anti)-metoksi-iminotioetikkahappo-S-me-1Q tyyliesteriä sp. yli 200°C.
2-(2-aminotiatsol-4-yvli)-2-(syn)-metoksi-iminotio-etikkahappo-S-metyyliesteri IR (KBr) cm-1:^c=() 1725, 1660 NMR (dg-DMSO) 6 -arvo: 2,48 (3H, s, -SCH3), 3,98 15 (3H, s, -OCH3) , 7,07 (1H, s, N—n—), 7,11 (2H, bs, -NH2)
S
2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(anti)-metoksi-iminotio-etikkahappo-S-metyyliesteri IR (KBr) cm_1:^c=() 1660 2Q NMR (dg-DMSO) -arvo: 2,40 (3H, s, -SCH3), 4,25 (3H, s, -OCH3) , 7,78 (1H, s, N—η— ), 9,50 (2H, bs, -NH2) .
s^Ni
Viite-esimerkki 2 23 (1) Liuotettiin 60 ml:aan etikkahappoa 10,2 g 3-okso- tiovoihappo-S-etyyliesteriä ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin 10 minuutin aikana 5,8 g natriumnitriittiä pitäen liuoksen lämpätila 15-20°C:ssa. Muodostuneen seoksen annettiin reagoida samassa lämpötilassa 50 minuuttia ja sitten 3Q reaktioseos kaadettiin liuotinseokseen, jossa oli 300 ml etyyliasetaattia ja 100ml vettä. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 50 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatu jäännös 35 liuotettiin 200 mlraan vesiliuosta, jossa oli 14,8 g natrium- 19 77039 karbonaattia ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin 70 ml metanolia. Tähän liuokseen lisättiin tiputtaen lämpötilassa 5-10°C 9,7 g dimetyylisulfaattia ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida tunti huoneenlämpötilassa.
5 Sitten reaktioseos kaadettiin 150 ml:aan etyyliasetaattia ja orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 50 ml:11a vettä ja 30 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta tässä järjestyksessä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa,, saatu 10 jäännös tislattiin vakuumissa ja saatiin 7,0 g (saanto 53,0 %) 2-metoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S-etyyliesteriä (syn- ja anti —isomeerin seos), kp. 95-100°C/l mm Hg.
Tämä seos erotettiin komponenteikseen ja puhdistettiin pylväskromatografoimalla (f?ako Silica Gel C-200, 15 eluentti: b-heksaani-bentseeni) ja saatiin 2-(syn)-metoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S-etyyliesteri ja 2-(anti)-metoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S-etyyliesteri kumpikin öljymäisenä tuotteena.
2—(syn)-metoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S-etyyliesteri 20. IR (puhdas cm-1: c=q 1700, 1670 NMR (CDC13) £>-arvo: 1,33 (3H, t, J = 7 Hz, -CH2CH3) , 2,41 (3H, s, CH3C-), 3,10 (2H, q, J = 7 Hz, -CH2CH3), 4,13 (3H, s, -0CH3) 0 2-(anti)-metoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S-etyyliesteri 25 IR (puhdas) cm"1^ C=Q 1730 f 1675, 1660 NMR (CDC13) Λ -arvo: 1,29 (3H, t, J = 7 Hz, -CH^CH3), 2,36 (3H, s, 2,36 (3H, s, CH-C-), 2,99 (2H, q, J = 7 Hz, ^ It 0 30 -CH2CH3) , 4'U (3H' s' -OCH3) .
(2) 4-bromi-2-metoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S-etyyli-esteri (syn- ja anti -isomeerin seos, saanto 76,5 %) saatiin toistamalla viite-esimerkin 1— (2) menetelmä sillä erolla, että 2^metoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S-metyyliesterin 33 asemasta käytettiin 2-metoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S-etyyli- 20 77039 esteriä (syn-, ja anti-^isomeerin seos). . Sitten annettiin 4-bromi'-2^metoksi-itnino-3'roskotiovoihappo-S^etyyliesterin (syn- ja anti-isomeerin seos) reagoida tiourean kanssa samalla tavoin kuin viite-esimerkissä 1—(3) ja saatiin 5 2-(2-am±notiatsol^4-yyli)-2-metoksi-iminoetikkaham>o-S-etyyli- esteri (syn-isomeeri, saanto 49,0 %, anti-isomeeri, saanto 16,5 %)' . Isomeerien vastaavat fysikaaliset arvot ilmenevät alla.
4-bromi-2-(syn)-metoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S-etyyli-10 esteri Ö1 ymäinen tuote IR (puhdas) cm-1 ν' C=0 1700' 1665 NMR (dg-DMSO) -arvo: 1,31 (3H, t, J = 7 Hz, -CH2CH3), 3,14 (2H, q, J = 7 Hz, -CH2CH3), 4,20 (3H, s, -0CH3), 15 4,69 (2H, s, BrCH2~) 4f-bromi-2’· (anti) -metoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S-etyyli-esteri.
öljymäinen tuote IR (puhas) cm”1 \>C_Q 1720, 1660 20 NMR (dg-DMSO) £>-arvo: 1,25 (3H, t, J= 7Hz, -CH2CH3) , 3,01 (2H, q, J= 7 Hz, -CH2CH3), 4,14 (3H, s, -OCH3), 4,59 (2H, s, BrCH2-) 2-(2-aminotiatsol-4-vyli)-2-(syn)-metoksi-iminotio-etikkahappo-S-etyyliesteri
25 Sulamispiste 152-153°C
TT, , -1 S 1725, 1655
IR (KBr) cm : V C=Q
NMR (dg-DMSO) ςΝ, -arvo: 1,29 (3H, t, J = 7 Hz, -CH2CH3) , 3,12 (2H, q, 2H, q, J = 7 Hz, -CH2CH3), 3,95 (3H, s, -OCH3), 6,98 (1H, s, N-n- ), -
30 A
S H
7,40 (2H, bs, -·ΝΗ2).
2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(anti)-metoksi-iminoetikka-happo-S-etyyliesteri 35 Sulamispiste 102-103°C
IR (KBr) cm"1^ C=Q 1660 21 77039 NMR (dg-DMSO) &-arvo; 1,25 (3H, t, J = 7 Hz, -CH2CH3) , 3.00 (2H, q, J = 7 Hz, -CH2CH3), 4,10 (3H, s, -OCH3), 7,21 (1H, S, N Q- }, 7,49 T2H, bs, -NH2) .
S^H- 5
Viite-esimerkki 3 (1) Liuotettiin 10 ml:aan etikkahappoa 1,74 g 3-okso-tiovoihappo- S-tert-butyvliesteriä ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin 10 minuutin aikana 0,81 g natriumnitriittiä pitäen 10 seoksen lämpötila 15-20°C:ssa. Muodostuneen seoksen annettiin reagoida 50 minuuttia huoneenlämpötilassa ja reaktioseos kaadettiin liuotinseokseen, jossa oli 50 ml etyyliasetaattia ja 30 ml vettä. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 20 ml:11a kyllästettyä natriumklorin vesiliuosta ja kuivattiin vedet-15 tömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Saatuun jäännökseen lisättiin 13 ml diatso-metaanin 6,8 paino-%:ista dietyylieetteriliuosta ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida tunti huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos konsentroitiin vakuumissa, saatu jäännös puhdis-2Q tettiin pylväskromatografoimalla (Wako Silica Gel c-200, eluentti: n-heksaani-etyyliasetaatti) ja saatiin 1,08 g (saanto 49,7 %) 2-(syn)-metoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S-tert-butyyliesteriä öljymäisenä tuotteena.
IR (puhdas) cm"1 \? C=Q 1695, 1665, 1580 25 NMR (CDCl-jl £>-arvo: 1,59 (9H, s, -C (CH3) 3) , 2,40 (3H, s, CH2C-) , 4,15 (3H, s, CH-jO-) .
0 (2) Bromiyhdiste (syn- ja an ti-isomeerin seos, saanto 82.0 %J saatiin antamalla yllä kohdassa (1) saadun 2-(syn)-3q metoksi-inino-3-oksotiovoihappo-S-tert-butyyliesterin reagoida samalla tavoin kuin viite-esimerkissä 1—(2). Sitten annettiin näin saadun 4-bromi-2-metoksi-imino-3-oksotiovoihappo- S-tert-butyyliesterin (syn- ja anti-isomeerin seos) reagoida tiourean kanssa samalla tavoin kuin viite-esimerkissä 35 1-(3} ja saatiin 2-(2-aminotiatsol-4-vyli)-2-metoksi-imino- 22 77039 tioetikkahappo-S-tert-butyyliesteri (syn-isomeeri, saanto 52,2 %, anti-isomeeri saanto 20,3 %). f Isomeerien vastaavat arvot ilmenevät alla, 4-bromi-2-(syn)-metoksi^imino-3-oksotiovoihappo-S-tert-5 butyyliesteri.
öljymäinen tuote IR (puhdas) cnf1:^ c=0 1705, 1660 NMR (CD13) £ -arvo: 1,58 (9H, s, -C(CH3)3), 4,21 (3H, s, -OCH3), 4,42 (2H, s, BrCH2~) 1Q 4-bromi-2-(anti)-metoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S- tert-butyyliesteri Öljymäinen tuote IR (puhdas ) cm”1:'^ C_Q 1730, 1655 NMR (CDC13) S -arvo: 1,54 (9H, s, -C(CH3)3), 4,18 (3H, s, 15 -OCH3), 4,22 (2H, s, BrCH2~) 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminotio-etikkahappo-S -tert-butyyliesteri IR (KBr) cm"1^ C=Q 1660 NMR (CDC13) S -arvo: 1,60 (9H, s, -C(CH3)3), 3,01 20 (3H, s, -OCH^) , 6,12 (2H, bs, -NH») , 6,72 (1H, s, N-^ )
S^H
2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(anti)-metoksi-iminotio-etikkahappo-S-tert-butyyliesteri IR (puhdas) cm 1 : ^ C_Q 1725, 1660 25 NMR (CDC13) £> -arvo: 1,53 (9H, S, -C(CH3)2), 4,12 (3H, s, -OCH3), 5,85 (2H, bs, -NH2), 7,35 (1H, s, N^T’ ·
S H
Viite-esimerkki 4 ^ (1) Liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia 8,4 g diketeeniä ja muodostunut liuos jäähdytettiin -40°C:seen. Sitten liuokseen lisättiin tiputtaen tunnin aikana 14,4 g bromia pitäen lämpötila -40..,-35°C:ssa ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia -30..t20°C:ssa. Toisaalta 35 liuotettiin 7,48 g etaanitiolia ja 5,84 g propyleenioksidia 23 7 7 0 3 9 60 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia ja muodostunut liuos jäähdytettiin -40°C:seen. Tähän liuokseen lisättiin yllä kuvattu reaktioseos. Sitten reaktioseoksen lämpötila kohotettiin huoneenlämpötilaan tunnin aikana ja seoksen an-5 nettiin reagoida edelleen tunti samassa lämpötilassa.
Reaktioseos kaadettiin 100 ml :aan vettä 5°C:ssa ja pH säädettiin arvoon 6,0 natriumvetykarbonaatilla. Orgaaninen kerros eristettiin ja pestiin 30 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta ja kuivattiin sitteen vedettömälle) lä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, saatu jännös tislattiin vakuumissa ja saatiin 11,8 g (saanto 58,0 %) 4-bromi-3-oksotiovoihappo-S-etyyli-esteriä sp, 110-120°C/4 mm Hg.
IR (puhdas) cm ^_q 1725, 1675, 1625 15 NMR (CDC13) -arvo" 1,33 (3H, t, J = 7 Hz, -CH2CH3), 3,05 (2H, q, J = 7 , -CH2CH3), 3,95 (2Hx 1/3, s, BrCH2~), 4,04 (2H x 2/3, s, -COCH2CO-), 4,21 (2H x 2/3, s, BrCH2~), 5,83 (1H x 1/3, s, >C=CH-).
(Tälle yhdisteelle arvot ilmaistiin yllä esitetyllä 20 tavalla, koska ketotyyppiä ja enolityyppiä oli kutakuinkin suhteessa 2:1).
(2) Liuotettiin 6 ml:aan etikkahappoa 1,13 g yllä kohdassa (1) saatua 4-bromi-3-oksotiovoihappo-S-etyyliesteriä ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin 10 minuutin aikana 25 0,41 g natriumnitriittiä pitäen lämpötila 15-20°C:ssa.
Sitten muodostuneen seoksen annettiin reaqoida 50 minuuttia huoneenlämpötilassa ja sitten reaktioseos kaadettiin liuo-tinseokseen, jossa oli 30 ml etyyliasetaattia ja 20 ml vettä. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 10 ml:11a kyllästettyä 30 natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, saatu jäännös liuotettiin 10 ml:aan dietyylieetteriä, muodostuneeseen liuokseen lisättiin 6 ml diatsometaanin 6,8-paino-%:ista dietyylieetteriliuosta ja muodostuneen liuoksen annettiin 35 reagoida tunti huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos kon- 24 77039 sentroitiin yakuumissa ja saatu jännös puhdistettiin pylväskromatografbimalla (Wako Silica Gel 0200, eluentti: n-heksaani-etyyliasetaatti) ja saatiin 0,53 g (saanto 39,0 %) 4-bromi-2- (syn) -metoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S-etyyli“ esteriä öljymäisenä tuotteena. Tämän yhdisteen fysikaaliset 5 arvot (IR, NMR) olivat samat kuin yhdisteellä, joka saatiin viite-esimerkissä 2-(2).
(3) 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-imino-tioetikkahappo-S-etyyliesteri saatiin antamalla 4-bromi-2-(syn)-metoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S-etyyliesterin rea- 10 goida samalla tavoin kuin viite-esimerkissä 1— (3). Tämän yhdisteen fysikaaliset arvot (IR, NMR) olivat samat kuin yhdisteellä, joka saatiin viite-esimerkissä 2-(2).
(4) Lisäksi saatiin seuraava yhdiste antamalla reagoida kuten kohdissa (1), (2), ja (3) yllä: 15 2·^(2) -aminotiatsol-4-yyli) -2- (syn) -metoksi-iminotio- etikkahappo-S-fenyylieeteri
Sulamispiste 130-134°C
IR (KBr) cm"1: <1 C=Q 1670, 1605 NMR (dg-DMS0) ς^-arvo: 3,93 (3H, s, -0CH3), 6,67 20 (1H, s, N ) , rz\ 7,41 (2H, bs, -NH2) , 7,58 (5H, s, -\OJ ) .
Viite-esimerkki 5 (1) Liuotettiin 10 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 25 1,75 g 2-hydroksi-imino-3-oksotiovoihappo-S-etyyliesteriä ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin 1,38 g kaliumkarbonaattia, Sitten muodostuneeseen seokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 1,81 g tert-butyyliklooriasetaattia ja seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktio-30 seos kaadettiin liuotinseokseen, jossa oli 30 ml etyyliasetaattia ja 30 ml vettä. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin kahdella 3 0 ml:n annoksella vettä ja 20 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin 35 tislaamalla vakuumissa ja jäännös puhdistettiin pylväskromato- 25 grafoimalla (Wako Silica Gel C-200, eluentti: n-heksaani-bentseeni) ja saatiin 2,11 g (saanto 72,9 %} 2-(syn)-tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S--etyyli-esteriä öljymäisenä tuotteena.
5 TR (puhdas] cnf3: ^ c_g 1750, 1660, 1600 NMR (CDC13) & -arvo; 1,34 (3H, t, J = 7 Hz, -CH2CH3>, 1,50 (9H, s, -C(CH3i3J, 2,39 (3H, s, CH3CO-), 3,12 (2H, q, J = 7 Hz, -CH2CH3 4^69 (2h, _0Ch2C0_).
10 (2} Liuotettiin 45 mliaan 1,4-dioksaania 2,89 g 2-(syn)-tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino-3-oksotiovoihappo-S^etyyliesteriä, muodostuneeseen liuokseen lisättiin 3,20 g pyridiniumhydrobromidiperbromidia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida neljä tuntia huoneenlämpötilassa.
15 Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa ja saatuun jäännökseen lisättiin 50 ml etvylisetaattia ja 50 ml vettä.
Sitten orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 50 ml;11a natriumvetysulfiitin 5-paino-%:ista vesiliuosta, 50 ml:11a vettä ja 50 ml:11a kyllästettyä natriumkloridi-20 vesiliuosta tässä järjestyksessä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa ja saatu jäännös puhdistettiin pylväs-kramatografoimalla (Wako Silica Gel C-200, eluentti: n-heksaani-bentseeni] ja saatiin 2,05 g (saanto 55,8 %) 25 4^bromi-2-(syn)-tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino-3-okso-tiovoihappo-S’-etyyliesteriä öljymäisenä tuotteena.
IR (puhdas cm"^: ^ c_0 1730, 1660 NMR (CDC131 S -arvo: 1,42 (3H, t, J = 7 Hz, -CH2CH3), 1,58 (9H, s, -C(CH3)3), 3,21 (2H, q, J = 7 Hz, - CH2CH3), 30 4,43 (2H, s, BrCH2-), 4,99 (2H, s, -OCH2CO-).
(3) Liuotettiin 15 ml:aan N-N-dimetyyliasetamidia 3,68 g 4-bromi-2-(syn) .^tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino-3- oksotiovoihappo->-S-etyyliesteriä ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,84 g tioureaa ja sitten muo-35 dostuneen seoksen annettiin reagoida tunti huoneenlämpöti- 26 77039 lassa. Reaktioseos kaadettiin liuotinseokseen, jossa oli 50 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä, ja pH säädettiin arvoon 5,0 natriumvetykarbonaatilla. Sitten orgaaninen kerros eristettiin, pestiin kahdella 50 ml:n annoksella 5 vettä ja 30 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa ja näin saatuun jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä. Muodostunut seos suodatettiin ja saatiin 1,10 g (saanto 31,8 %) 2-(2-amino-10 tiatsol)-4-yyli)-2-(syn)-tert-butoksikarbonyylimetoksi-iminotioetikkahappo-S-etyyliesteriä, sp. 168-169°C.
Suodos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografoimalla (Wako Silica Gel C-200, eluentti: bentseeni-etyyliasetaatti) ja saatiin 0,44 g (saanto 12,8 %) 15 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(anti)-tert-butoksikarbonyyli- metoksi-iminotioetikkahappo-S-etyyliesteriä,sp. 78-79°C.
2~(2-aminotiatsol-4-vyli)-2-(syn)-tert-butoksikarbo-nyy1imetoksi-iminotioetikkahappo-S-etyyliesteri IR (KBr) cm"1: ^ C=Q 1720, 1660 20 NMR (CDC13) -arvo: 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), -CH2CH3) , 1,53 (9H, s, -C(CH3)3), 3,17 (2H, q, J = 7 Hz, -CH2CH3), 4,66 (2H, s, -OCH2CO-), 6,58 (2H, bs, H2N-), 6,76 (1H, s, N ]7
25 s^H
2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(anti)-tert-butoksikarbo-nyylimetoksi-iminotioetikkahappo-S-etyvliesteri IR (KBr) cm'1:^ C=Q 1740, 1670 3Q NMR(CD13) £ -arvo; 1,30 (3H, t, J = 7 Hz, -CH2CH3) , 1,51 (9H, s, -CH(CH3)3), 2,99 (2H, q, J = 7 Hz, -CH2CH3), 4,72 (2H, s, -OCH2CO), 6,00 (2H, bs, H2N-), 7,50 7ΪΗ, s, “-πτ-'· 35 s 77039 27
Viite-esimerkki 6
Liuotettiin 7r 0 jnl;aan N,N-=-dimetyyliasetamidia 2,25 g viite-esimerkissä 4—(1) saatua 4-bromi-3-oksotio-voihappo-S-etyyliesteriä ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 1,14 g tioureaa ja sitten muo-5 dostuneen seoksen annettiin reagoida tunti huoneenlämpö-tilassa. Reaktioseos kaadettiin liuotinseokseen, jossa oli 50 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä,, ja pH säädettiin arvoon 6,0 natriumvetykarbonaatilla, Sitten orgaaninen kerros eristettiin, pestiin kahdella 50 ml:n annoksella 10. vettä ja 50 ml :11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
Sitten liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Saatu jäännös kiteytettiin uudelleen 20 ml:sta etyyliasetaattia ja saatiin 1,32 g (saanto65,5 %) 2-(2-aminotiatsol)-4-yyli) 15 tioetikkahappo-S^etyyliesteriä, sp. 76-77°C.
IR (KBrI cm"1,) C=Q 1655 NMR (CDC13) ¢5 -arvo: 1,22 (3H, t, J = 7Hz, -CH2CH3) , 2,89 (2H, q, J = 7 Hz, -CH2CH3) , 3,74 (2H, bs, N-p— ,
S
20 5,76 (2H, bs, H N-), 6,29 (1H, s, N_).
Λ
Esimerkki 1 25 Suspendoitiin 50 ml:aan vedetöntä metvleenikloridia 6,94 g 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-imino-tioetikkahappo-S- metyyliesteriä ja muodostuneeseen suspensioon lisättiin jäissä jäähdyttäen 4,26 g booritrifluoridi-dietyylieetterikompleksia, jolloin muodostui liuos. Sitten liuok-3q seen lisättiin 40 ml vedetöntä metyleenikloridiliuosta, jossa oli 4,10 g pivaloyylioksimetyyli-7-amino-3-/2-(5-me- •j tyyli-r-l, 2,3,4-tetratsölyy li ^metyyli- ^ -kefeemi-4-karboksy-laattia ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida seitsemän tuntia huoneenlämpötilassa. Saatu reaktioseos kaadettiin ^5 50 ml;aan vettä ja orgaaninen kerros eristettiin. Orgaaniseen 28 7 7 0 3 9 kerrokseen lisättiin sitten 50 ml vettä ja pH säädettiin arvoon 0,5 6-n kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros eristettiin ja siihen lisättiin 50 ml vettä. pH säädettiin arvoon 5,0 natriumvetykarbonaatilla. Orgaaninen kerros eris-5 tettiin jälleen, pestiin 50 ml:11a kyllästettyä natriumklo-ridiliuosta ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla vakuumissa, saatu jäännös liuotettiin 80 mitään etyyliasetaattia. Sitten muodostuneeseen liuokseen lisättiin 2,36 g mesityleenisulfoni-10 happodihydraattia ja sekoitettiin 30 minuuttia, kiteinen sakka eristettiin suodattamalla ja saatiin 7,05 g (saanto 88,8 %) pivaloyylioksimetyyli-7-/"2- (2-aminotiatsol-4-yyli) - 2- (syn) -metoksi-iminoasetamido7-3-Z"2- (5-metyyli-l, 2,3,4-tetratsolyyli)_7metyyli- Δ -kefeemi-4-karboksylaatin mesity-15 leenisulfonihapposuolaa, sp. 218-220°C (hajoaa).
IR (KBr) cm-1: C=Q 1782, 1745, 1680 NMR (dg-DMSO) arvo: 1,15 (9H, s, -C(CH3)3), 2,14 (3H, s, CH3 -^5^-), 2,43 (3H, s, ^-CH3) , 20 _>CH^ 2,53 (6H, s, ), 3,52 (2H, bs, C2-H), 3.93 (3H, s, -OCH3),~i720 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 25 5,56 (2H, bs, X* H 2~), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H),
- H
5,85 (2H, s, -OCH20-) , 6,75 (2H, s, , 6.94 (1H, s, ) - 30 S -
Kun reaktiot toteutettiin edellä kuvatulla tavalla ja reaktio-olosuhteissa, jotka ilmenevät taulukosta 1, saatiin pivaloyylioksimetyyli-7-£2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn) -metoksi-iminoasetamido_7-3-/2- (5-metyyli-l ,2,3,4-tet-35 ratsolyyli)_7metyyli-^ -kefeemi-4-karboksylaatin mesity- leenisulfonihapposuola. Tuotteen fysikaaliset arvot (sulamispiste, IR, NMR) olivat samat kuin yllä saadulla yhdisteellä.
29 77039 Οι <#> O «h in vo oo oo q o \ 'n n.
P P vo ro in
Hra *r r~ m rn ^ ·» ·«
ζ/} to VO KO
.......... ~ — s ...
ra -rl ^ h h m L ih ra ra G G c o-h o-h ω m ^ Φ _ rt -P rt -P $ 00 φ 00 φ 00
P :0 -H G G G C
«S s .ä +j BBS
S3|“ * * a r—l u
(N
EC
G (N (N O
Tl rH rt (N
Q U U EC
3 (N (N u •ra EC EC r-i
J u u O
i O r> <n vo
ra (N -.N rt CN
Ed -P σ> »h aa w —' <n n 'a· g -1---- t ' 2 -ra i 3 £,5¾ ^
ϋ SgfeS
(D I ΗΉτΙ e m o <u -P h - M p to i ra i ra o o o £ ™ >f0 ra — _l rt rt
•S>ra<3h 3 JT
rt n 4-) tn — o· ^ ^ >. I I I 4-! ||nif JHtl.
CD Γ" rt s -V
-j—---- zsl
Sfi ra o ^ -ra -«· . <jn rr +15,41.¾ rt ^ ° <* O(0(L)>P O' ·» ·» ·> c^Oto —· fN in vo •3 i -ra 0) 17 id
nJ
.0 o _ (N n
< G
30 770 39
Edellä esitetty reaktio toteutettiin sillä erolla, että 2-(2-aminotiatsol-4-yvli)-2-(syn)-metoksi-iminotioetikka-happo-S- metyyli esteri korvattiin toisella seuraavista lähtöaineista 7(2-aminotiatsol-4-yyli) -2- (syn) -metoksi-5 iminoasetamido/-3-/12- (5-metyyli-l ,2,3,4-tetratsolvyli) J metyyli-Δ -kefeemi-4-karboksylaatin mesityleenisulfoni-happosuolan saamiseksi. Saadun tuotteen fysikaaliset arvot (sulamispiste. IR NMR) olivat samat kuin yllä saadulla yhdisteellä.
10
Taulukko 2 Lähtöaine Saanto (%) 15 2-(2-aminotiatsol-4-yvli)-2-(syn)-metoksi- 1 iminotioetikkahappo-S-etyyliesteri 85,0 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn) -metoksi- 2 iminotioetikkahappo-S-fenyyliesteri__75,2__ 20
Esimerkki 2 (1) Suspendoitiin 10 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia 1,39 g 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminotio- etikkahappo-S-metyyliesteriä ja muodostuneeseen suspensioon lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,85 g booritrifluoridi-die-25 tyylieetterikompleksia ja muodostui liuos, Sitten liuokseen lisättiin 10 ml vedetöntä metvleenikloridiliuosta, jossa oli 0,76 g difenyylimetyyli-7-amino-3-metyyli-^ ^-kefeemi- 4-rkarboksylaattia ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida neljä tuntia huoneenlämpötilassa. Saatu reaktioseos kaadet-30 tiin 20 ml:aan vettä ja sitten orgaaninen kerros eristettiin. Orgaaniseen kerrokseen lisättiin 20 ml vettä. Sitten pH säädettiin arvoon 0,5-6-n kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros eristettiin, siihen lisättiin 20 ml vettä ja pH säädettiin arvoon 5,0 natriumvetykarbonaatilla, Orgaaninen 35 kerros eristettiin jälleen, pestiin 10 ml :11a kyllästettyä 31 77039 natriumkloridin vesiliuosta ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla (Wako Silica Gel, eluentti" kloroformi-metanoli) ja saatiin 0,95 g 5 (saanto 84,0 %) difenyylimetyyli-7-^2-(2-aminotiatsol-4-yyli) -2-(syn)-*metoksi-iminoasetamidq/-3-metyyli-° - kefeemi-4-karboksylaattia, sp. 104-106°C (hajoaa).
IR (KBr) cm'-1 C=Q 1770 , 1720, 1670, 1610 NMR (CDCl-j) S -arvot: 2,10 (3H, s, -CH-) , 3,35
10 J J
(2H, bs, C2-H), 4,06 3H, s, -OCH3), 511 (1H, d, J = 5 Hz, C6-H), 6,04 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H), 6,78 (1H, s, N— )' 7,03 (1H, s, -CH ), 7,19-7,78
S H
15 (10H, m,-^\ x 2), 8,40 (1H, d, J = (Hz, -CONH-) .
Kun yllä kuvattu reaktio suoritettiin sillä erolla, että difenyylimetyyli-7-amino-3-metyyli-A3-kefeemi-4-kar-boksylaatti korvattiin jollakin taulukossa 3 esitetyllä lähtöyhdisteellä, saatiin taulukossa 3 esitetyt tuote-20 yhdisteet.
32 77039 * » 0)O<fflUQW .
P 2 p m & 3-------·§ >, .%
0) I—I
P Q
On O o m ro in Q
r2 *'“* *» to * ^ fc* gnCdPVO CN rH o c ro oo oo r- t-· r- a) <0 φ W p — ' *— --- I f··---- w i I ' '' I I I i 4 Ϊ gj p o p p w j= OJ $ P P Φ ^ v i & & ^- P ^ 3*1 p p Ο Λ rH H I OO Η ί >i rn Tr ffi B P (0 >1-1 P P _ jj P CN p 10 (0 (0 £ 0 - E P P P ® w rH 5J ρ ρ Ό to P I φ m φ H Si
ro ro ο ρ <p ρ p P
•h to P φ il o c
Ο P 2 P 2 τ *r m 3 P
2 ρ o ro i - h hi 2 I P (d Ο P 00 <Ö HH 2 3 p· 'OrHfH - v P-HQ) 3 «νγ S& 7 n 5 eS p ηΤ3 3 ? V -¾ P § Ρ Λ I £ PP P 3 i i 8 §1 ! ssb* t *i S ΐ Vi. I f & ®S ? 8 !
•h m rr E Q rH 2 m (U Φ E P
P w —' tt P -0--(0 6 *H
£ I I Φ CL) I 25 I P 5U P >i
:& 7,-H <,$ 8 IQS <H' J C S
4J Γ14-f ΓΛ I γ* Γλ ·η -h CU
H ro P ro | ro ro I ro O -HP
iro I <0 j/o ϊ I -s- i 25 ρ Ρ ό
ι-l o * in 6 Q I Q >· Q Ρ T
li II I II II s £ ϊ IQ I >> I 1 ί M P S Ö I— J5 f- 5\ Γ- Γ" φ Γ~ Ρ Φ _ 3 ip Ip I I 2 l E w <0 ρ
•Η ίο -Η φ -H P| -H ft P W <P
rH ^ H t rH . fO rH φ rH CO *H
Sf ή 5 B* $2 II & if il f h k' lii p r p gf$ .. ..
(Di Φ ft <Ö Ρ φ C _Φ p UHO 4H P (fl H ö Ό >· P «P P >ι P <o P P p S- * qO qC dp q3 q p * * ~7l-----“ ·· / 0)
/o · P
/ ·γοΟρ γη ro tj« m O
/ < 2 2 33 770 39
Yllä kuvattu reaktio toteutettiin sillä erolla, että 2- (2-amino-tiatsol-r4-ryyli) -2^ (syn) -metoksi-iminotioetikka-happo^S-metvyliesteri ja difenyylimetyyli-7-amino-3-inetyyli-Δ -kefeexni-4-karboksylaatti korvattiin jollakin taulukossa 4 5 esitetyllä lähtöyhdisteellä taulukossa 4 esitettyjen tuote-yhdisteiden saamiseksi.
34 7 7 0 3 9 *
O tn U X
<u
P Ä CO
H — .......... ' '
A
>1 _ J 3.
O s <*> tn in o 3 Π5 ^ f" 1/1 ^ E-ι co k I .3 <ö -h vo r- rr*
K <0 r-t fM
___________________---1-- 1 P, til J? 131 pl 1 lii ιφΦ lg «o a: HÄSi m Γ-·Ρ«*-ι IM* iiiÄ I I <U γ>.«*3τγ fTt ** 3^·“ Λ £ .1 i L 5
O > :<*! I H I Ö IZj CO
| S·,™ srJ | ^ 1 3 's λ λ s l^-r ! ^ Ö -g Ac j 1¾ 5
mi his life i I
•^1:1 lsi'3 j |^|.| I
^rr^^rr o. I I -> | £ A^S? ,§ --1--1—7- ; Ή
I h k I I
3 A? Ai2 . ? *j I : sf af i 1 S +f . il a lii | ? .
Ια® illj 2¾¾ atJlfc öfc g A g ® Λ JS 1« f^5 g / θ'-* ni n IZ^CJ___ 35 77039
PO «* X
X w o
(J ·. fH
o * X ~
| —* fH CO
* * | — (N —» U) (N CN{ CN S| * oo s I vo r- ]
s * u I - A
n n v I vo » '
? ** _i ~ Z Z
b vo /\\ » v 7 co a(/i .» s * 1 - x x u in „ n l » I i ' nj vo n r~ * aB in » U x CJ tn «i tn _ _ » vo - * ^ · O X n rt N X rt °r, w i x il x rt r» q S in m rj m —' ·- i Q O II » Il cm I— i * rs o1 rs σν rj
vo «»on.-·. H
Ό Λ *0 < Ό vo ~ o
— · - (N
« x x x x - x 3 S CL Σί 2t Z i>
Z xt (Q
O tfs »H L/ IVJ V
(N OV N* OV H g vo rn Tt· m m z in " X ns τ ~ \ / u o - o rt m in \—2 se; ή il co in n- — I u r- r- vo X ε ^ rt rt rt H o S x o 2 z r- 3 0 I in rt O m *-h Λ 3 1 -H U I 10
S < § Pj o m S
H I 5 ti ^ 2 Ä L _3U__" g_ 2 W n-2 T -- “Λ
Z I CJ
«N ΓΜ
X X
a
(N
0) — ti © ! t : x! « x
> V
Q) · : +J--—-— O rt
3 X
* . . J& < 0 = 2-^ >1 1 1 10 _____2— ____ 36 7 7 0 3 9 m 33 »
O <D v^XI
* o o — T
σι - = -Λ, ' » N I 33| "9· Ό | » X W « X r» » oo *
! —IN » N ui U N — X
! ml — X X tl * X Γ» m r I in m in n n ko i U | r* * π »XII in m IN » O II T) 00 l-J rH 00 X m o> 1-3 » Il * - — u - · i ίο tr i' o> l » η σ *-i » x — ' — O — N < X| * NX » < vo x -y — —
XI — » IN UI » Λ V OI
r* ρμπχ - n x tnxx — » U 5! IN W t-j <n O . i
>-> ' U , w ' “ 2 i fol X
*to N n » Ό in »» L>yl 2 jJjax o — Oio n ui T o * » ol»l » u XXlin in I x \o x χ * i Γ0 <N * X I t-H »H i-H E »
'--'N »UI'- * “ —- »N
00 in X >-H | r-l (N 00 Γ» X X
·—i in r» »r _1 o in oo o o co
» » Il «A * * «- - rH II
•h m iό UJ vo ιο io r» »- t-j —
In o o o o ö m in oo Tr yi r» r» io ia
J-* f*H rH rH
fO
•f—i ____ lT) f-» 9 7 s 2 m ί->
1 SS
S-?--
in U O I
»
O <N X
u
CM
f
X
0 ro
X
t ^.8 c v=z sr o 3? 77039 -- I - [- * .»>* - (O a - - s: i —
m tn *-h a m vo - (N
,0 ~ rt <r» - o — » X
* - —* ^ - w - a w a «<r i o -*· σ\ ** - n i Oi cm pm! -· <r» a tn 3 r- 3
1 ' *. s I - - - vo ja tn u ^ I
σ — U I vo — —» w - il ' ^ v —.
; VO rt I - v CM rt X P} N rt E I
, - a /^\v — - a * σ cm ·* x o - a m y w a — u ^ ·> *- *d cd ·*· a z
Ο - I a I Oi en r- - h f- o O
- I N VO I - \p> I en a r) rH u — - xur-tnlx - i mmm u * *-2 — ««· w n — o - χ-«ην-βεο s cm a , at ® n uk n a n ·—( - u i ^mmL/^a
Oco^ina'—'Xl cm— -n Π r- co U'-' - u co rt o - U cnmt^lcni n
I ID D1 O H rt rt n -a - 2 VO
- σ a - f-j -.--3 tn u -ό ·*Η - tn - < Ό - r- -r co Λ O — Ό W - *0 - ro - - n a il -li - - r- x axx - *> >-> x - cm I a a x rt - PM rt m — Γ- - PM rt 3 I rt rt - rt ^ —. w ~ Il I X| I V ~ x u I w w w cm a vo r- »n L> vo- ^ o | en σν v pm © i o <n - F\ pm a «i r-i o oo a co * PM - - T3 I CO *n rt - 2 rn ^ ~ U -
CMUvnmOZ f-» ^ rt Λ VO VO i OV
O O O o O O
β rt f-* CO PM P- -¾ r*·* r— vo p- r— vo j ^ rt rt rt rt rt rt i ‘rt m o r* rt rt ~
rt rt S
9 i g Λ -¾ 2 PM *rt rt flj 3 M 5 ^5 D ->* ,„ , _,__ g n
ro 2=Z^ E
B I Z—O
8 z-r
u I
0 to
fN (N
B E
U U
1 I
CN (N
© © t t
B E
CJ U
I I
m n
S B
O u I ^-O C I _ o e U=Z— >1 CJ=Z^ >1 i tn t m u a 38 7 7 0 3 9
* X N * X
Λ (N X ~ M 2
-Q ^ m , S| Λ O
- «n ti Ly υ
X ΙΛ ^ Π “ I
<N * 1 CO X
w * ΙΛ Ό 2 ON
en —* Ό ·. *-h χ ro * * o) —- cd
•v X — E «. fN H
O CJ K »h K ro ^ O I — i—· - - «*1 O — r- Ό —' - o σ' oo * n| w % sr* ^ s
S I ‘ N in - pm. pH
U I S S VO V
j ro in * K
^ ^ Il — * o 'o
2 2¾1 ^ I —* I
* CO K (N| s * ON
tt *» Ό X I W , * m * U I r- * X = I U X ~
1 ro *. pH /—*. - *-i OI
! ~ ~ ~ λ Ν ~ X
| <n x σ> OT x »m
Tr i rsi - oo σ\ frO
- <n - m n ·* *<zs
1 cm o m Λ ^ vo T
! - __________.
co o o o m m h N Φ CO TT Γ- ‘O r*·* r- vo r- r- so
S pH i"H mH i*H f—ί r*H
3---- ro [O m o ^ in »-»ro g Λ 8 1 5 g pH -****'— -- s pr— 2 s H = u ·=-γϋ ϊ-Τ j 2 I * *
V
CM X
X u
U I
__I_
CM
Ä I ro (S) 8 ~tn T 8 5 I «N --
•H PM
G G
I I
n 0 r>
I e I K -H
U== z-^ >, U= U 4J
i w i e __n_ ω b.
39 77039 as * % rH * * * W * ~ OT (Ο Ί3
«* — I SO
X mi * (N|i χ χ x *
Os x 1 (/} X I P- rH ΓΟ i~* g - ^ υ I * υ I ® ^ oo ι χ i ·* n * vo in x w , x| ^ /V <n ,-L m os — tt X fH ro * L/ -22-/^ - <N ~ ·* I - ~ X F\ ~
rH VO WJ * VO X I CM CM U“> O CM I CO I
* νθ * ~ 2 X U — 2 X
I * (/) ~ W X ·* I 2 *»>**· r* * 2 - TP *> I —* * O —. tf} —» LO CO wo
) m X X vo I (AO m * I I ~ * U
^-. m * cm o O «Q I ^ χ rsii vo m X I
Ο — —. — * CM* * Γ0 CM X CM rH - X m χ m n x x n χ — cj I * «* — n U in t cm χ y cm χ u^im^fMX *-* -> cm * m O ^ oo — m pv, X vo oo 0 cm o m h I vo n u ** I co * i * n 1 * h3*mh3 I m2 VO 1-3 * ^ (Λ * * X ~ * - * Z CJ - UJ -— .—. »TD I C* Ό UI * V) I * * Ό * m - i * r- * * <-» * vo t «-*. *
X-^XOXU ** X X nix CJ fMlIX
C\ m CM CJ rH * —* rH CN X 1 CM ^ J Q ^ ~ X — CM — g j X| — — CJ I — N cji<n — HQjovXf^ * L/ c- m j cm x I xn cm — mcjnxrAr* m JL vo in _J. y cm * U ^ O * m I cn ~ * A - ll / xv O * rH I ro I m — 2 OV rH2Zn O CO I CT»
moo cm o o S
<5 oo m co coinr* ¢, O r*r^vo r* r- vo tq ^ rH rH rH rH rH «"4 ^ tC -— .. c r> φ — ^ ^ Φ
<o ry _Q
,. CÖ rH 0» * * & I Ä 3 O 1 fl vo (0 5 « λ ·» £ >
•S OV — rH — (Q
J2 n n ^
M X —— II —...... Il »— — I·· I . . X I I C
O Z-[TO Z—r-CJ *H
H H II II H «Η 2 Z Z 2 s S2^ 8
PM CM
s a 0 u =!
1 < S
-—--^ n no n ~n 2
x x R
u u
U n ri X
. o — o “ U n u zi ox o 3 mu <n T3 * w s o u u υ r< — I o I -¾
O B
- o---a <N >, x I *
U PM
I - o c a u=2-^ >, υ I W I « «
U X
40 77039 (2) Liuotinseokseen, jossa oli 35 ml trifluorietikkahappoa ja 10 ml anisolia, liuotettiin 6,65 g difenyylimetyyli-7-Pl-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidol/- Λ 3-/Ϊ-(5-kloori-l,2,4-triatsolyyli)./-metyyli- Δ -kefeemi-4-karboksylaattia ja muodostuneen liuoksen annettiin reagoida 5 tunti huoneenlämpötilassa. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, jäännökseen lisättiin dietvylieetteriä ja saadut kiteet eristettiin suodattamalla. Kiteet pestiin riittävästi dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,71 g (saanto 93,2 %) 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-10 (synI-metoksi^iminoasetamidol7-3-/l-(5-kloori-l,2,4-triatso- lyyliL?Tfietyyli-ö· -kefeemi-4-karboksyylihapon trifluorietikka-happosuolaa, sp. 162°C (hajoaa).
IR (KBr) cm"1: ^ C=Q 1778, 1715 , 1670, 1630 NMR (dg-DMSO) S -arvo: 3,48,(2H, bs, Cj-H) ,
S
15 3,93 (3H, s, -OCH3) , 4,98-5,42 (3H,m, ^_-CH2-, Cg-H) , 5,78 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C?-H), 6,91 (1H, s, NX’'
N S H
8, CL2 (1H, s, \-h) , , 9,84 (1H, d, J = 8 Hz, -C0NH-) . “
N
20 Esimerkki 3
Toteutettiin sama reaktio kuin esimerkissä 1 tai 2 taulukossa 6 esitettyjen yhdisteiden valmistamiseksi 70-90 %:n saannoin.
41 77039 *o j* e ^ % ·*·
CO H
rH X ^ S
-, I - "I
n n <n I , f- —
g CJ rs rH
2 * = - CM
« ^ * U I m O
J rn N / - — = Γ\ ' m
•o co oo co —. I
75 S r-ι n oo k — u it - a «· Φ o — ^ e u * g wo O m
I h Σ I » » I
a Q cr a -H I * a <M * — l io « < —· w a
5, 10 I
S’ “ . . cm * \o “ _ a a ni a u r- K o> <n «* n OS Σ — ~ Η» —
<N Z |N
a m m o oo *n a CJ in η io m oi in ,—<< O -H <n m ci *-3 W ^-8 V-z n
U~ U
Vi ? o o o \ a · co o· Is I \> >£ *”1 Ρ» ίο
‘ O — I H HH
„ a k ε y z no 3 o <n--- 3 υ a I 1 tn r; £ -
Eh s' *h CJ -H to
cj=z 1 a’o IS
, m +h— os o rH W t-ι
3-4 I] Q
j·—wc, ^ £
z^ w V
Z «
<N
f a _ “ f (0 H ~ " - 1 " — 11 . . m m
(0 X
•Te H
o o 8
<N
a υ 42 7 *7 O 3 9 K S3 I * * ^ rH ^ *· i/*> Ό S —* OS s o Γ0 32 ·* »—4 ^ ·» 2W·* — l vo vo —' »— —. co vo X (N tt | o b n | ^i—i ov O "fN vo—» σ\ i - o (n W'·" ro mm oo X |. —» ^> mmm σ\ *··* I · ·» W t — CJI » ·» *·ιη γμοι min vo /\> x cm p» m vo
Xoo X! oo Z Z 2 » co Ή *· » ·- » » O - 01 ·» - » w CV TJ· .—. .—. » CJ —. .Q TT .—. —»
ro B X X UI I ro b X
(N —» CN » I | —. ». ». | | oi—» ro·— —»vo r» » » ro B —» vo [—
- X ro U CJXNXfN co CJ (J
io Uvo X rHXU^X
—’ m υ » » — co —· U - - - T U-Oll M U m O l l
—· —.lm | in O o t-o I m l (NO
X-l X (N oo *· B (N
I tn X » » * CJ X ► » » m » U X
,Γ* λ δ “ Ä . w /-Λ. U r·» Ό w 0) -J u U O . ro Ο * Γ\Λ o
* O » X I » CO I » » » —. » CO I
Λ ® 1 K V · ® -»xx ro x lm m k m- » , XI rH (Τι X m
O'-' ' Λ ~ 6 £ \=^ — — U — £ E
(N N I \ yj X rH B vo 2 2 oo » » 2 X »r r~ I m » y <n oo —I oo X x r- —I cnx x Ο *·ιι *-» * ro m » ·». — *. ·» m m 1 i— *x> <—i en m»— ·—* w <Ti —i tn -m — —* S ' - - -
j2 o m o m m <N
-P CO 'S· vo oo N* P» ta r» r~ vo r» r* vo
H H H «—I <—l rH
VO
g ” :-- S vc r» 3 o· ία οι Ίο 3 TS V s
Ό m· r-i m D
E-* Ν' 2 m S
H 5 rH S
* * ro
m B
X CJ
U x \-S fi-2 v u
__f_ T
ro m ro m x x H o 5 o o o o u o o X* X* _v I v 43 77039 •— - I *
ai a - cN I I
An .—. k o 00 — a: - a: cn υ cn ®
Z Z I an ι X
I—I <N rH — o /V- Q r-
‘ ^ co U ' w K in ui ui O
0) I ► '— O H ^ I h I *> 23 I—i - I in o — cn -—. a n - * — - Z cn cn o - aiz B S - , 331 a o - λ a »-vovozoo-n g tv
•HO—» O m I vo I CJ Ο —.'-'- IN
'—l n I oo a I n a - z cn —. a f\> - n* vo - z —.on a o - n cn cn -—. »- tn I - no — n - in n a — n in - Λ nk·' — cn - x u - a ·— * a u n o oo oo '— vo E U - a - S co —· η ·ν· - ii o — I a ii u -- o a - 1-3 i «k ia r-* cn - ό i —. in -- ( — na ι υ — a a ι co —
Hal- - <N - VO ι-H -- I 00 I
^ Ό cn - — cn u - cn —· Ό in cn oo ·ν· cn \ — I I—I o ·. co t— Z a — - n oo - -O *· oo -- ·%·- a a a n bn cn c^ o a a n co - ι-l σ» CJ * n a a -Hmm - cn — — ο τ — m CJ - co— —· .n — - - U I II O ·— l n — —
- o co I r-t o'-ο I , ai oo n n - a aa a oo r-ι vo oo L/ r- «r (N Β CJ I I
rH *·*·**» »>·»*> f\ *. *- ·* CN O Vfl Γ*-·
^<TirHwm roTD£Scor^<r»iH^i CJ U
^ «I
Ö oooo o m m M oo N· oo CN 00 vo p r- r- vo vo r- r- vo
.jäj I—I I—I rH I—( rl H H
VO _________ 9 in cn 3 c"1 — n 13 »H flj H nj rH I fO I id 3 co u o Ö rtf m ·γί II *n n a y π— z 1 o n n n 'To a k - £ u u o o u u O o
S* <N
= a __v_ I v 44 770 39
~ « W
— I ffl Λ /V SC * * * * * '"l. * Z Z co * χ cn n ‘X min33 —'s— <-i & x — i—I oo m .q ^ - — X —* m X|—' ^ τ * w «ivo I *ll * L/ ► Χτρ cn σι X *-o οι π in r-ι (n x co m *2 - u rH cn Zwm (NX- X O ni »- — * * — * * -—· O m
I—I cj -m t3 x * cn —. — O
— I * cn οί t3 cn cn co i oo oo I
—> Λ * m — * — x X n· .
r* »ro .— - * -— ro u—u - «. jo
CO N x - OO in X OO X CN Xl 00 01 I
►XU XX r-1 00 ι-Ι X — U CO
00 oO 0=0 cn O * — ► —’ Z I ^ * * * u HO ^ o —' m I Xu n x * •“D I 1X00 CTt Z I X CO co * cN-ir* *io*0 m x — n XI ** m * \o ·* <-»**cnu*~u x ΛΤ3 cn ► cn U m Xiojai cn in i cn in
co I II oo II
Z Z * * * * r*****i-j2Z-»-3
X X * X N —. u — X N X CO
* f-ι OO —* CO X I I CN X <Ti * -
w—' oo — m cn * o —* oo — o cn *O
X || X N (N II - * CD O u CN l-b U X X CN t-0 TT * * X *
X i—I l 00 I CO o r-ι Ή X X I X
fH ► ► /¾ ·*- * ‘ V HO ►* ► OO 00 CN 1—I
— <T>CN Z Z co Ό 01 O I c* Ό r-i *-* — u —' g 3 o m o o o m
Jq oo N· [* oo r*
•r—1 Γ~ Γ* CO r* Γ— KD
' H rl I—I I—I r-H r—(
NO
P____ I ^ ö 3 ™ ^ co _ to ^ to rH (0
Eh I cg I cn
rH Ο Γ* O
CN ‘D CN 'JT' —I to tc
M X ^ cS
co
o aT
f~K *_J
z z f~!i \ / z z 7 'z' co
_ CO
ΓΟ - . »4*
g H
O u
°cn S
S § £ u u-u
1 I
77039 45 TJ —-
- ro , XI
- χ X *· ·> L/ X
N CN O a N r\ CN
K ' ^OrHXZM'-' IT) N "* -—- O ** ID -—v II - X I rn U co n *· I co •“3 cn in cn χ in i co ja X co X in - X 2 ·* CN 2 ** --in 2 Ο eo * Q co Ό x n I U cn m χ τι x u
Ό Ή I * CN T3 ·—I I
- ·> cn » ro X —. *· s ro
X en tr -Q NX roror-ιχ in n X
Ή lO XU-^XlOrHCTlXU
1 - co L U·^—' -oo L
ίο X X II /N\ f—I O m vo n /^s ro Ή cn 2 Z CO I ro f} 2 2 CO - '— — — -00 ·> ·* «Mtafc tai ta f**) ta »> ta ta in χιοηΗ Ό co to X n χ ό en
I CO iH « I I
^ ·- *» S, _-. V CO *. f'·* *. «.
— U 143 r- XX xxu — USX
I i—I ro I ro I ,-ι ro CN * - " —' —* CN "—' - CN '—’
X N .—. λ o N X N
CJ X X | I ro cd co vo X U X oo i—i _I co LV X | X in ^ ' en in i e® n*
'Xi n ΓΛ o—O - co - il Γ% - II
W h S c/l l en cn ja ro 0 en röcncN
'ίο - - O in o in Ä oo ro in 1o r- r- io
•r H rl H
VO ___________ o 3 Ν'
O ^ S
m ^ 8 e-* *m m ä —» " — — v—-------- — —.
* ro a: o f\ li 2 2
N2X
i ro
X
0 46 77039 K ^
' ‘ ‘ » — ® SI
- (N "O —* E ro il i ^ vo Ό - O -H —- (\| [— A' r - S λ —' oi E O ^ 2 2
Ein~r-i/' (N ja u f\j O E " O o ld » t - ·» v 0 *· <—t V oo — — /\ n p- w 1 — ^ oo Λ. ·» r-(E ro OI El E co El σο cm E oo r-~
' l oo ·- - υ » Il <n E
m o r> ie » - .—. OE ι-j ^ ,—i O · oi ·—· ci II vo —- - uo - » un vo - E - —· IOJ ro *- * O n » rr
ro N -EE E ro oi E —» <N
'—' E ·— I <—I » ·—· U - uo El uo I o· — S · — » '6 llL/oo ro il cm CJ EU-— E ι-j Γ\ (Τι I-! E (N » Z I I ro ro Z UI - - U » vo E O ΕΕ-'Ε - — ro ^ 1 N *· ^l· CJ - CJ—U ro Ό - I ro
T3 /\ S P» —· I 01 I OM Ό 01 El E
- UI oo σι U —U
— il»· o » » » ►. o *·»ι
E E - p> — ONEN ro ld EE
I Ή 01 El - E <Λ E - rH rH - OM 1—’ _Q » L·' CO CO - lO -U0 —' —' g U N ΓΛ I II II Λ | (Tl - E Z UI t l”3 C— l"3 E 00 Γ» LOI -
lEUO VO i—I I (Tl 00 CO E
01 * (N II * » » f » OM ~ ·-* | J3 uo — ι-o oi r»T3iHT3 U·^ 'uo vo ^- 'ϊΰ P - - » »
UO UO UO O OM O
(0 r» rj* vo oo »sr r»
*Γ“- Γ"· Γ"** VD Γ- Γ"» VO
. Ή rH rH rl H H
\D
I-- •a co p»
VO TT
3 1—1 o r co i 2 i E-ι vo <5 uo vo ^ '“f (0 Ή _E _
K
ro
E
f li n—if
3 3 Z IL rH
^ VzAu
I I
ro O. ro
·> I
O ro E E u —a _________!_ 47 77039 ^ ,**►*.
- -- χ — ~
—* - ro - - co cn - I I
ro χ χ —« uo - —’ —. cn O
SC ro CJ cm ro - -S ro SS (N
U X CN —· X in r- ~ -H ud X O SS
ro U X U en - Xl—' n· U _JL U
1 —«· cn U ro O - *· tn LJ '-o / \v O
X (N X CM ro I —»m ΓΛ o ro I CO | 2 X U X - XI - 2 CO o O O <N U ro - | ro χ — ~ «.
U — X cn tn or— cn - e* — tn χ χ
I ICJX- U"—'tn ro I I
CN O -—' - UO - — - (O r-
- - X I ro X 00 - ~ ro X U U
NNCJ X ro N - 00 X CN Xro XXI - U — X — - -H X —. U —
00 I— Hjl m l m — 2 i — E E
n li A tn il cn i X U »h i-3iS)E-22ooi-)X - o 2 I en -
X - U — r- - O — XX
- - - cn - ro - _1 χ - tn U - roro ro Ό +J X —· tn i vo λ i tn -- — n· -co r- - - - — in - —. - u ----—» r-ι oo XX inxxx- —· x n χ χ m i—t r-iror-*-roirHin - l cn X en i — - - - *-cn — cn— Λ 60 — en — cn m vo Ή I U cn II U l l co r- i in in o - - X oo 1-3 σ\ ro n*
r-COOCNN*-CNX XCJ-H r-l-cn VO
- * - - — tn *-cn i—i o ·- - — tn «- »-
(TvOr—(CNCNJSlO - '—’ I t— Ό r-l JS TT UO
._, - - k cg o o o otfio Q CO VO t- 00 Ν' Γ— •jj r-> r- vo r- r— vo
(0 '—I Ή 1 I I—I f-H f—I
•ro vo ___ 0
3 00 CN
3 ° cn -r- 1 λ ? s EH r- co -n 0 H (0
-H iH »iS
ro
X
H if* 11-f 2 2 2 il V '2^3
1 I
ro
X
O ro ro Ä — ro S* 3
S H
O O
u u o o
™ CN
s s
-J_V_ V
48 77039 w .Q co r>
S σι (N
-h 031 " Λ _
r" 2 2 I
33 » - 2
tn O
. 331 O
K s 1 2 C/3 Ή -
w N
~ 33 tn t—i oo H II * *
S CO
i-H ·* ^ - Ό CN CM -
00 K S
~ 2 rH
VO I ^ “m ” | 1¾ m in in in n o o o in m m in ^ oo t r- co m* oo co t r· m ί· r- r^c^vo (— vo i— r~ vo vo
V.Q *""1 »“H P“"t pH fH rH p—l r—I rH iH pH pH
O
--------.-- 3 '---— -3 CN 0
§ ^ ^ ^ _ VO
ei. v* i s® rs °jö mo h § o 3 "'J1 o m m—i ,n <2 _ ^ £ g ££
•K
en ro m ro ® K 33 33 CJ CJ CJ cj ir li f~i f ~i f—ii 2 2 22 22 22
Sz' V2X 'Z/
Il I
oo ro ro co ro m K 33 33 h h (6) h CJ U I CJ i
o o O O I
o u CJ CJ i O cn ro O O co O co 1 K 2 2 K pC7\ K 33 33 X ί u—u—CJ cj-(0) CJ—o y—u 49 77039
S H* - (N
n vo cn - o* E
— o - E - Z -
- - — UI rH VO - | N
h· tn — tn —- - χ X
VO X " “ '—> r—I *» -—» *· t_n - I - — H vo v K | — tn l m il Ή 33 (no l σν Y Λ X — ^ ro CJ h· cn - - Il r- z ro - — — X tn — ^x | o - o x - — ~ ·>τ CJ 32 -E U CJ Ό ro o tn ,—J - i - r- cn i
— ro X - / A — r— N CJ
ro- E CJ E - -IX
Ero -ro I vo — vo n - ro CJ EE - vo - Il El (N ES'-'
— (N CJ N U Ν' X L7 - CO
CJ — — O E E ΓΛ r- II - (N
* i ro lm -co - Z en X E m X X N· iH N II CP - (N — - cj-ej in - il E b B - — — rH i—i W| - tn Ha vo rij m l ro ό —· ro II ^ X| 32 ^ -- - - N - - CJ — CJ - (Ti — EN - E O1 EE El Eroro
<r»B — ro E - un (N rH <H*-E
— m ro — < TJii— —- — rH U
Il E H3 N I (N
o\ O CJ CO - - O O E rr o E
Ή I co E E - vo oom r- σ\ CJ
*" Z — CN ιΗ Ό - -il --Z
HO /\ ro -—· — Ό vo vo t-o ~ σ> o /\ ** «h S'" o o o o oo H" ao~j*r λ. r- i νο^·^νο
Jg rH H (H H
•ro vo --- --—--- | °
Jj ^
JS
m
EC
ro ro
E
U
CJ
O
u
O ro E E
y—cj 77039 50 % n * m vo - ja —oo Γ'- ·* E N· “ ro r
~ 00 E Ή »» O E - BrH
en CO IN " a - CN N U I ro ' ' T3 cn r-· — K o* o· u~i *· m r-l 00—0··
c ^CN* -fM II CN - rH
E -O - B r-t — CN Bi—I
I — - LD I—t U3 ( B| - U
(N o m ^ ^ Ly r> - — » Λ 0 B - co Π3 2 — ro CJ *· — r-· 2 B * a <n e - (N CO I OO - — - /X^rj 01 E ΓΟ CN · — *· I ro E - ro on J3 U ·» E m E tn El E i—l NE — Z N· U I U—U — E O cn “ Λ _l - n· *· l *— b
K /X — U E r- Il U U
CN ·· ·— EE i—I ·· VO lo | — ' ' N ro I » —'N ·- cg
EE - \o N E on -~E
cn o n O E co LT) 4->C0U
m HOE co i il - 2 ·- O l m - il •'O — - *
en i—I N O io cg EE/X
‘‘HE - E — ro on - - cr en ι-j m * - o1 21 — — p
—‘ Il N — IE
I ro * - - 1-3 e v E| - 2 r- co -
E E E E O1 in E *Ooo<HE
U—O cn ro m * Il Ji h U)U - vo ^ 1 '--'<ro'n E|— ja 1 o ^ — ra ---—_____ £ fÖ ^ ^ 0000
CO N1 CO 'T
vo r~ γ- vo vo rl H H rl q s ° s s 00
T
rH
ro
E
U
(N
E
ro ro
E
U
U
O
u 0 m
E E U-O
77039 51 * ^ N -—«» *» %, —^
E v .El - N ^ m E
- ® |f CT E co E co E - - n A oo EU—' (N N E E nE| * il u rr —' E en - EE ® co r- O1 - - - ή .—. (n in
<Ti il - E E Ό en —' - cg E
in E E < -H Ό £) Ό EUr-i *- co —' o U —' co - —* - «.»o·· —* cg - +J E® EE -E 2 E —« .—i cg cg r-ι cg r~~ pH AU® — - en — - — ~ x 2 ·— I co e - m - - /\ co
EE cg ro oo cg m — cg N E
U—U —1 o * σι vo El® E - U
I ' - · ·- Lj «- Γ— 6 —'
cn —» ® I ® vo ΓΛ en il U
- r— ro cg 2® co *» i
N - e - E * - - S
E co U uo u — ^ - — -03- m co _l EE en l co +3 — 01
11 ·“ — - Γ\ I I El E
E —* cg ti· to vo r- - CJ — U - en - E E U U El ΕΓ-Ε - 1 U - - rH λ CO »· CTl Ό cg—-—.N - - —· 1 —' ph —'
U cg co E NN N E I
- EE® EE inE 2 r- co ®
E -UUrH ® 00 CO® O ® O I-H
® w 2 O il il il — il 0---
— Λ Λ I E EE VO E lO-HrH
le 0 +3 - - - ro ro O o o
CO H1 CO O' t— t— VO VO
vo iH H H H
1 ----
rH rH
3 ^ «o ® Έ E"1 I ^ ' ro _____ co
E
U
*r cg
E
U , °Λ O 2 co co
E
U
U
o u
0 co E E U — U
77039 52 N - 53 \xSJl 'N — m jr σ1 x m * *· π 11 oo x 03 - Ό S' X | - Il CJ *.
-Q 03* X ι-o Γ^-Ό CT * « » rH —^ ro - ·* * O X Ό03 '—’ (N .— - X N X < Η T3 .Q Ό X mx cn X oo — oo CJ X on ^ r* ^" *· ·» » cn *« ^ cj ^
Il XinXX »· E Z*-'
O l-} O CN CN i—1 (N VO .H /\ CJ VO
vo ^ Iin - " · m * *· — m -P m cn o m .— m n «η o - cn vo r X| r~ X g ^ *« ^ ·» —* ·“ ·- I—/ ·* 00 *- —«. X m i m vo Π σι n > —» I m cn m cn z co 1-3 χ m ΧΧ'-'Χ^Χ-» - i—I x
CJ-CJ U H CJ - (N CJ
I cn n· n> _J X X 031 m JJ'-'VO
("\ — - /\v II X| X — - ·· (N <ί u 10 r- - CJ—CJ - m cg n mx UOXl Xn-x
X O'·" >h —m " CJ
in - '—' ·—. N " ~ I —· r—1 —
Il —CN m E NN NX I (N
*n χ X x m xx cn x z 00 cn e
I CJ CJ m m 00 00 in O000CJ
- CN Z O II II II ~ Il CJ - * Z
Ό CJAII-j ►o 1^ VOI-3 I O H /\ ^ H «k o o iti in Φ 00 00 ^ H vo 10
4J r-< r-l r—I i-H
(Q
•r~ \L· 1 " 1 --“— ------ O o
Ai m %
3 ^ S
(0 N* T-> E-ι H « * £.
m
X
CJ
in
CN
X
CJ
X) m <*·** m
X
U
CJ
o
CJ
0 m X X CJ — o 77039 53 * * * N —^ - s ν,κΐ σ cn - K - in B o S n CP - n X - 2 n —’ ffl Ό O Kl B I - * <C i—l cn -«-» S3 o ---—-« an o< cn - B τι cn oi i u ·— - ~ B n Ό .Q cn 33 S3 — n —« n cn — o 2 cn B I n n «...·.- O a UK S3 00 - co a a r~ a o u — u—u *- H CN r-( CN CN I 201 n an - ---- Ai 1 i -. n ^ ' *.
a cn m Tj>in.a|in n n - « n n O - σ> ιο Ϊ—/ n a B £ m a - » — ·- v —\ ·— oo r~- n n - n ι in io 1 ώ r- Il n - - n
no· cn 2 *"3 X> K K »O
- a - a - - *> o cn —» U N· U · - «CN—'*· l n io _1 a B oi | n Ό -U — Ό κ κ - rs> ι i ai ss oo 0 — O cn co vo r— - O—U - - r» n - 1 an u u κ i ss am-a UK- n n n » n n - ·~· o n ----- — n w n cnOKnn n i K Klm aan a o io cn <— cn m O n in oo oo in p- oo o n un il 2-11 n n - n - - a —
!-3 /\ m 1-3 l“3 l"D U3 1-3 σ' O ‘ i-Η U iH
S O O O O
Ä 00 n 00 +J p- ιο Ό .{2, n n n n
CO
Q —-----
2 (N
3 Ί i Ία A o (0
C-1 r- O
_ϊ -n ^ (0 . - _______£________ n
K
u p-
CN
a u -t* - 0 2^ X ) 0^2·^ n n a u u · - o u
On KK u— u 54 to 77039 r* - xj oo - X I—I - - I—( - — 2 >H -- o 35 —. - o 3 η oj - OX-—! 35 — » (N '—' Ό rM t— — - I n m '—' - O '—· ΓΟ CM X - oo cm - - in —. CJ CJ - —
o ro σ - 35 oo —. ιο ro (n o I
r- 35 - m H in . B| - X - X ro oj
* CJ m —· *" h/ <n CJ to u ~ X
00 o - vo Γ\ —' .Q 2 n· cj
ή - —. m 2 2- U /\ I
- — oo I oo - —. I ^ /"\\ — (N oo cm - —. - I oo χ - —. to 2X-XinXC0X|X - CM N oo 1 CJ rr CJ I CJ-CJ —. g —· 35 35
cm -- _J - r- - t I r- U N
O (N - / ^ U M 35 - t— II o 35 35 — to X rH - 2 X N* 1-3 I in - CJ ro I -— N O (N -> r-1 W 2 X VON X Ο1ΗΓΟ--ΙΙ Λ /\ CJ n CJ X m m 1 —* 01 w 1-3 ' O. X 00 r- 11 - -- I m -11 «- 1-3 -m—.--- 2 N r-l NI-310 Ν OO 001 X X B1
tN X - II x - X - X cm 00 X
—' r- to ι-j in -- CT 00 r-ι CJ I —· — <
11 II N —. Il I CM
00 1-3 - - 1-3 X VS| - it> <—i x 0 00 -
m XD1 m if x o n r- r- X
- - on x -11 Ik I—1 - •'Z «n - (n ro -u — < Ό i“3 ' N XI —’ T3 H/\ro ro — g — ' -- v O LO LO o O O LO 0 +J 00 ^ Γ- CO 'T Γ" ^ fO l— r·» kD kO Γ-* Γ- kjo k£>
*“H '“H r-H 1—I r-H f-H I-H f—H
kO
q — ---—- -¾ 00 p- 3 m τ
r-H Ή r-H
0 I fO I
<0 ro <5 in H in.O n·
1—1 td i-H
_£_ ro "
X
cj rH co
iH X
— U
CM <N
2 2
:ώ :xS
1 I
ro co Ä
CO
co
8 B
δ o § 0 O co rs|
2 2 X
CJ-U CJ
55 7 7 0 3 9 - * I k ^
— CO cm K
K 35 K I |f O in l * ' *·*«·υΐΓ·~!Ιθι-Ι C" 35 — — 35 35-1 vo u ^Kl U I—I CM Π (N oo / \v U r-~ oo
~ 35 — 35 ^ Cfl - I
' 2 I U ' N N ' CO
—. I o I K cm r-ι ov - N35 35 Λ in 350r- 2 35 oo σν Ei K co r- m — I cm*- - OU-- in n n *-n- vo κ io to CJ 2 <o co > n 1-3 r-a o UU ΛΙΛ kid ν' 0 - ' m ' ^ ,—.
- I — - - ----- - n D1 35| in N v KI K N N K co Ό K M \J - 35 - V" cm K K I 35 co in <C ι~\ o m g jl — oo r- <n CJ >—I *11 2 co ., II "^K| il n U cm - KID- *
Id- cm D D 35 in —h K - K| K-rH - CJ I —' ' CM OIL/ - co co ·- - - co 2 r-· Ό —· ΓΛ Ό — j2 r— T3 -P X3 Λ *“1 cm td - 2 co
' - cm r- K
*"» ·* «*** ****.·* * r*» lO **
Κοκ —. K K K N in K — -CO
Ή — CM . 35| r-l CO CM 35 - i-H CD O
— v^w h=( — — r- — «. — —-
1 1 II co — - K
o· r~ m 2cocMiHr-iDK <o <o σν mm ή vo m m cm vo U—Kcom co*- - - ·* - — — — ‘ O (+)2 - — . - o m m vo coovrHro+J l^i m vo vo —* s 5 o o o 3 00 co o* •r-ι r— vo vo
'— rl r—I iH
VC· * \ £ u
CM
K
- :ό * * i b® 56 77039 ro -
K -M
O — (N
- 01--«.·.«. I o - ·.
Ό SK·— K»oi~~K~« UI ro οι σι K ui — ,π oi - oi oi K ro U K K —« K KUU »- _1 - I 21
H U oi o tr / % —. O' OJ I K
^ oi - K ro CO K U oo 2
K tn U · * l - ·« O
U Λ 2 ·— *· vo » vo tn U
oo O /\ ro n U N -Q I
- I - ' - K K K
σι K - ·— U tn - oo ·— -
' OI N ro OI H N II v K | K N
- e — KKK it K^fKcNK
— r~ U U >ro in ll'-'oo » tn il O (N il ^Kl n 0Kl —» K m ro l K * ro n oo Ό V I ΚΙ l o UO1 K - oi K <-h ro - - oi K - m tn " qToT o ~ σ1 m κ < 'ϋΐΐΛ ο- ό /\ Τ' K| Um—«-'•O*· - - *·-
SI SI I oo ro K K I K K - K — K
- ~ K oi ro oi r-ι Ό m , K| r-i E - i U '—' - 1— Ό '—’ L·/
N I OI N
«. K ro K co (Tv K oi in - oo 2 CO <r.
K 00 Ό U O' 00 Γ' rH OI K CO P* tn il · 2 «~ ·- u · ·- i—i *· «. -- ^ ro o A ro oo ro m in - ιο ' κ σι S - λ: irt **«· .[2 o o o o ^ CO OI CO rr o o to to
^ r—i I—i rH pH
O
3 i ro (Ti o ro "C1 _, (0 £ ro
K
u oi
K
D0 ro
K
u ro oi
K
u 57 77039
E I *· *> E W
cm ^ o *1 KlO ro - co ο m· cm XI \_/ ~ — co · ή co ' S L/ f=\ ' X - in ro E » n O F\ E rHitn vo m u n E o Z E >* I—I ro cm -l ' O E m I N - CJ - —» i-l co l m il - E cm <—ι I vo r—I I-3 ·« U) in (TV - O CM ·- -- it £ n in - cn -Em ~ m o -in »· — xi m u —-
co T3-E co co 1 - E
--- E f—I - — - - Λ* —. I
ro E cr1 - 10---01 - ro E — (ΛΕΓΕ CO CQ e CQ — E CM ro I CJ
U — < rH QO C El U — E - Ό
— — CO 00 1 _ - UNO
U vo * <r - - A nJ U O O E I
lOEvn - vo E Z — S I o’ I m - G
— CM CM VO CM I — <—I N CM
' rr—- I - — - E ro * co - Il E E
m m oo — cnZrHM tn 1-3 in u -m. ov cm o o y - n o
·» ΓΟ ^ ·- 5Q f*·"»· * R «m» ** * ^ I
EE - — m Z - E I u E CO E 01 iTiitni I r- .h ο σ\ E co D3 - -
— cm cm - — » .jj u <C T3 E
U - E — - - N I
o' OU E E o· co E .2 μ·Α<Τι cm - I —i I I in co co i! CM Z σιΕΕΕ - to - ' Nv VO Γ- ·- "Hf. - - — CM rH ro ΉΛ-τοί U Ο r- ooi-3wrHtnco—' — — - - « - Λ oooo m o o
Soo m oo^ m r- rr in vo vio r- r- vo
<—I *—I <—I I—I H H H
(0 •I—.
^ I" CM
ro ^ rj1 8 t1 9 r^i * fO t irt 2 H0 _3 n ‘JT* -m rH , (0 . tri
3 £ S
fö w · O
Eh --------—----
O
E /=\_ “0=°
Z-Z
______ 1 CO ro en co
E E
U U
5 u o o
u U
o o
CM <M
E E
_V_I_V
77039 58
- κ I
N KO - O OS - - - E — — rr r- χ E O1 co X<~ - - m —i 0Q il r— I m m - χ ro —
— <3 t-J Ccl CN - .—. CM
·“ U - — »I—·--» «m
Γ- - - CN CN I —»O El ro CO
r- E Ό - o cn E cn 10 | — •»(N - cn *· e l E cn ,/\ - ro KO — - —· Λ m <j KO U * , B ro ι U O Γ- Z ro - '“'Τ'—I — - I — — — cn — ro E — CO * - - ro cn
esi * E (N ro n *« —.WEB
Er^'T U — E - E E El U Z
Z ro — CJ N tn 1 L/^ - — I
I - - Uin OS il r- Γ' E U
o <Ti I ro iin r^UZCOiH i - - co «- r-i — x co·*·* ** ro ·» n ·*·*«* «k. j
-Q ό — tn tnt-oTJgtnootncN
XI El ' σ\ U
E — /' BroImjBiji X E E Γ- X
cn B| - o B E ro ffl .—i ro .—ι σ\ tn ~ K £ i ~ ^ I ~ «---~ ~ Λ rH Z CO O z o /\ CO - O »T rH CN Γ" -
r- -π O Ή ' ' oo E cn ι—i co E -H X
»•-Il U - »- CN ••'»-Z
otni-3 ι f—ι tn ro — moot ·η —
S
X m o o o m »r r- tt .[r r- r-~ ιο ^ ό
—- rl rl H rH
KO
0 -—--—--
3 OK
'H m 1 v vo in
rH
oT* 2= u ro ro
E
U
U
O
u 0
CN
E
U
77039 59 - X H - - * n m σι —*
σ1 - ε x - - I
03 'O 00 - ττ (N
< - - ιι πω - χ - X M - O in 33 * o
- X n tr -- I _J
x h — - α - h χ cn m / \ Ä
«N-' X < Ό n U X Cfl B
— 00 H - — u I
io o *- " -—' o vo
H H - X x noo M I N Q
O - VO I— (N f—I —. (N Λ 33 •m i t — — n -m «.
m o- 33 <n - m h n - vo vo (N n U 33 II 33 - —» — h vo — * tj< «.ho m n l in - - - u — 33 n
n- cn .—. n· eri Iin n - O
' 33 - I 33 33 r~ — D1 *τ U —-O - - * U-O rr ffl * _J X cn <n —» Ml *· σι < Ό - /Vi I 33 oo 331 331 n co CO VO U — \ / - - — * -
n CJ O vo >=< 33 N - n 33 X
X - I /*·\—»<Τι33 — <N H
UN - «-N I— vo n-— —
O X N - χ χ il X
Iin XX x| o 3 oo i"3 U CN<n m
H m I U-T rH OH I X fN CN
-π ιιγ-γΛιι u - - <Λ 2 - w O O U 2 w O iho 2 iin in ^ *. «. ^ o o tn o o o tn 5 co ko 00 tn H p- r* o n- vo
+3 rH rH rH rH rH »H
iO
•r KO ~ ro ^ tn O in (0 -a·
•D H S H
3 I -n Im
H H m n (C
2 in j3 n< O
6 _____£_ °0° 5V“> 33 I 2—2/ n n n X -w U n
— X
U U
O —
U U
0 O
n U
X On
U XX
1 u — u ·____!_ 77039 60
S W m ~~ I
I K ro ro *—i - 1=/ r^^r-i — cm - 33 "o O -o* — - - * - η -h η 2 tn · Ό σ\ u) — tn — » n» m in 33*- — *
N <J\ * - - I « — (N m W
33 * - S3 Ή X oi m l o co ro m —i m Ur^-cN-"·- ιι o-i — » — -Km — 2 — *» *a> u 33 ή m — *3· ro —h en _i - i — - SI S| r* — ro Λ / v — r- N - V--/ - ro- — en 33 O m 33 — / \ en 33 (N - ro I co n SCI * U 33 33 - m - - llU/N - — - (N U N U N m •D ' \ 33 — U — — OK 33 2 CO O t ro— Il ro Iin »oo- - i—l 33 1 33 I K 33 ro NM —
Ti - II U-U 33 - U-O in * Il 33 ^ 331
Otn^i 2 to I -· tn ^ n i
O ro M - C' X
* * * ·* *» ·* h} N
X X S1 N I X N - X XT X1 iH-HCQ 33 tn 33 — ro CQ -in·» < vo - — m ro — < Ό m en
Il n n 33 1-3 ooru-t-3 S ro h Uin oo (Tl 33 00 (N I o 33 33 - 33
- — (N *» Il - - — (N H Ό -H
nm— CT1 >3)iHT3 2 'T — — o — — o o o S oo *r m y r- r- m
5 i—I i—I H
(0 n m m Q ·—i —•r'S?
"ä 1 I
Ά N 0 IS _ m
X
j6 ro ro 33
U
U
O
u 0 ro 33 33
U-U
61 77039 N ^ - E K rr * oo ro σι —· ·—i in n —· - - I o O' IS k tn rj· f\| — ' - CD W Λ IS «3 — -
00 "* lo ^ O S S
Ό - ' —. I - I rH
- ,-h E K 00 / \\ — r^· —- — - id cn s in is u 1 ro k ^ ^ — cj i m SI E ή .—. o id * ΙΟ—CJ -- ro ro IN U n ·~
1 CN ro X 33 iO
»· r-ι ro·- - »in - oo N in E (N ro CD i—I N II *· E CJ il E is — m oo — * * *· ι-j m El n o U — — E n - i
•S - In II ro ro ro * ^ N
—, tn EE E 1—1 Ö1 E' - El · O—CJ O E 'in ö1 1 ^ en i i co < Ό n tn - s' s H 's ^
E U E N ro 33 E *· E
Ή ' — H o E - m ιΗ Ό —I
—' tn I '— in ro - — xj E tj n E — ro - 2 rt! <—i ι-o O Er-o-o
O E O -|_l (N L I (N rH E (N
· Ή CJ "P * ' /Nv CM ·. ·- i—I ·-
i" ^ I i. Ή Ό SS CJ m ' in — VO
ίο ' P o o o
4J 00 ID
ro r- 1— 10
^ HHH
ID
-
•3 (N
1—I Ή-—
3 1 S
ro 00 5
EH IL O
f-H-r-, H ro ______Λ_ ro
E
0ά»" 0 f Nu ro ro
E
CJ
CJ
· O
o - O ro
ES CJ — CJ
.. I
77039 62 I » .—- κ a - m ai 2 a —. a —i L/ o — a in ·- a (N i\ » CJ I — in in a 2 co a
Nl r-ojin — ·. a r» » a (n cj » m »—· «a· tn in * ·- » .—.00 w »- II N N ‘ ffl I m ·> -«a· ro» ι-j a cn no a - —. » (— a oo »ja - a m I B »ro »II — N· CJ CN rH 00 — era ro » i » a —* ro
^ a » ^V· —- 2 » -»rH
»» a CN —. CO B m . 00 00 aa a'-'ro i»r»ai a- a CJ a * ίο I — l ~ CJ ro » — oo cj n o o /\ I a w a un-ob cn / \\ a $ ο » n· a I - I m »a »222 $ 1-.
o —· oo r—I n cj —. c ·· a
- » » n a o a I cj ro » I
r-C" in-»inam»_.iw i a in cn
. — ii X U
·" *· CO *· ·* ^ I ** "CJ ^ —* oo s as x σ1 s s ns* al eft CJ a cQ » I »rH a 3 cn cn K ~ - ΐ £ ~ 2WI 0000 200 »» »-«3· a 43 00 » ala cn eft a a » a n> a a a » CJ—CJ - » - cn a in a ·» » E; ·»- cn en I .-η in ro — —- — oo τί "" a —· n3 . . .
9 o m o o 4J 00 ^ 00 Is (0 Is γ» ίο ίο
rH rH iH H
VO
0 “ “
X LO
X CN ^
rH
3 4· 8
f N-J
B
a a
CJ
Λ O 2 a a a
CJ
cj o a o a a
CJ
_I_:_1_ 77039 63 %
* ^ V
ε ε a —.
- οο - n n " ε*·Ή'Ό -2--
Ό E - E U X N
- ·—I r »—I m JL ro E r--
CT1 ' S'- -- E CN /\ — in - rH <N
ms ro - rH *-22 U cr CM
< rH ' -^r —« 1—I — (N ΓΜ 1-3 ffl ~ VO
— vo E I ro »O < vo
- vo — h/ - o - in - - I
S CO rH VO rv 00 VO «— rr T3 - VO .—.
cn r—I «- I 2 m I — ro·» 2 r— I
—«- vo o rH σν —2 - - <n — O
m i ro - o ro ro — 2 — m <n
(Tv *- Cfl —- - 2 — E rH E
o - m vo co .—. U ι — vo - <J
~ ·— — - £ —· rr cn in —O
m i m - s * U rr U ro - I l
CNl —. «H — - —- I — r-lin<N
- S - I — l E I <n - · E -
rnyl^o m rH E m in ‘ u E
m Γ EniinE—”2tn«.xi m ι i - Π> l E n- 2 O - rH r\ r- h· co vo u — r-u ' rol - — -m u U O vo - n* l EE E ro m - ι in»' σν U I cn E - - —n - - Λ co - — 1 — u -n £
ro E N - IN A\ O —> E
E in EEEl-rgE^r SmiEin CJ rH in I l 2 T CO (N CO I rH E
O II Il Γ- /\ CN »-Il ·" - *» - vo II ro i^d ι-o CJ '-'ooi-orH mro inOi"3 — s ö in o in oooo 4-3 oo lo vo oo^r^vo
fO (-- Γ'* VO r^- p*· vo VO
Ή rH rH rH rH f“H rH
Ό o -—-----—--
HS "9* >H
'g vo ^ <q· ^ 'd 7* 'ro 7 m
3 *10 I rO
o ö «Tv o t"1 VO *ΓΗ (-q *ΓΗ H g -1 g ro
E
JO oCk
> I
ro co ro """ro E 2
U U
y u o o y o o o
CN (N
E E
V_[_V_ 64 7 7 0 3 9
- (N
' 33 m —‘ VO (H - — KI r—i —r *· ·—. ro
\=/ ' I , 33l I
tn m m o L/ in s ro
2 en in Λ oo cn r\ σν vo <n X
*7* N - - X Z CO ~ ro - — O
- I *- - — ΙΟ CJ I » rH O
«33 N S tn O - X -h ml 2 nj X - l tn Z ~vo - O - — CJ — O - — - - 33 CJ — O X - - CJ ro ro tn ή I no (— | | w 33 I m 33 — — Ν' VO £) M — (J - - * ro ·· - CJ — - col —. 55 00 n 33 00 tn ·. N χ 33 ro 1 in °0 33 U - X ro X CJ U X X —
co — - - I in r- co — /\ U—O
>^> It is U — 33 tN-'-.ii-o CJ ' N IN in 'Dm ICN0O33 VO T> $ I - 330 - :ί x — CJ vo tn no*· - ro - ro _J. uv - - ·· -33 (N O" ΚΙ Ό fi tn 33 t - — T3 _fo tn r- 33
O 1 W O n to innj 71 11 CJ
g - I » 33 - y -7) I —
I3C 33 ro - - 2 33 U 33 X
- r—j d σ> - tn — 1 m σι - -1 tn^j+j — tn - Xl 331 ^ — ti E m
* o J3 ^ * a - /v X H- ^ ro - - U
X VO ·Η OJ X I X |τ*.μ (NX x - Ή»· E. » vo (N ro - r- - fj »ro m tn — οο"·' -t — u — tn u 00 ii — ja X? o m o o o m O 00 n> r- 00 m r— λ; r— r— vo r- r- vo
+3 iH r-i rH M rH rH
n vo ~ -—-----—--
0 ® (O
1 VI 7
r-j VO rX I
0 --4+3 (N
S Zj ^ rH
^ H Ό -H
ro ro 33
X CJ
o^r—j
OMn 11 ro ^co J
O * I \j CT I
ro ro ro ro
X X
o o CJ u o o CJ tj 0 o
CN (N
2 X
u u
1 I
77039 65 i 0 —
cm a I
- a U/ N Ο ΓΛ E O Z CO —
in t I
ii -a ‘ M 2
E O
' - O
Ό - a I
ffi nH
>* m a — n π m a — σι r~ co cn · n —- 00 · VO *r> ™ -H VO $ • I - » m o .«-» t3 n
00 fM
- · a * x
—» m s a R
I I rH ^ rsi 3 ^ a —. ή c u a a λ +2 2 1 1 <N ΰ g.
' V VD t" · .r| (0 CO u O 00 fc -p *w ----— - c % ω
•H
•—I
r*H
& 03 0 > y -u IT* c " " ..... · ·Η
•rH
<D 4J
ο (0
X CO
3 -H
TCj Ό 3 Ή <0 u ^ o
" ' "I i“H
t - an w 0)
, <D
S O
P <D
0 u 3 «ί 1 »
_:_, I -S
a o * a πί
•H
Cfl
-P
i a
Claims (9)
- 77039
- 1. Menetelmä 7-(2-aminotiatsolyyli)kefalosporiinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 N "·>*—A CONH-, / S ^ y tcx. COOR5a 10 C -j tai sen suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R on vety- £ atomi tai karboksyylin suojaryhmä, R° on C^^-alkyyli tai kaavan -CH2R mukainen ryhmä, jossa R' on C2_g-alkanoyyli-15 oksi, C2_g-alkanoyyliamino, fenyyli, tetratsol-5-yylitio, 1,2,6-tiadiatsin-l,l-dioksidi-2-yyli, isotiatsolidin-1,1-dioksidi-2-yyli, 2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydropyratsin-l-yyli, 3,6-diokso-l,2,3,6-tetrahydropyridatsin-l-yyli, 6-okso-1,6-dihydropyridatsin-l-yyli, 2-okso-l,2-dihydropyrat-20 sin-l-yyli, 6-okso-l,6-dihydropyrimidin-l-yyli, 2-okso-l,2-dihydropyrimidin-l-yyli, 1,2,4-triatsol-l-yyli tai 1,2,3,4-tetratsol-2-yyli, joista jokainen voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, C-^.^-alkyylillä ja/tai Ci_cj-alkyylitiolla, ja -A- on metyleeniryhmä tai ryhmä, 2 25 jolla on kaava -C- jossa R on C^_5~alkyyli tai C^_5-alkok- Ir2 sikarbonyyli-Cj.^-alkyyli ja sidos /v~-merkitsee syn- tai anti-isomeeria tai niiden seosta, tunnettu siitä, 30 että yhdiste, jolla on kaava (II) ,N —A-CSR1 H2n-< lp “ «JI> 35 67 7 7 0 3 9 jossa -A- merkitsee samaa kuin yllä ja R^ on substituoitu tai substituoimaton alkyyli-, aralkyyli- tai aryyliryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III)
- 5. S. H2N-]-r ^ (TN-Ar6 (III) COOR5 10 jossa R^ on karboksyylin suojaryhmä ja R^ merkitsee samaa kuin yllä, booritrifluoridin tai sen kompleksiyhdisteen läsnäollessa, minkä jälkeen saadusta yhdisteestä haluttaessa poistetaan karboksyylin suojaryhmä tai muutetaan tuote 15 suolakseen.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R* on substituoimaton alkyyliryhmä.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R* on substituoimaton aryyliryhmä.
- 4. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että -A- on kaavan -C- n Ir2 2 mukainen ryhmä, jossa R ja/w·'· merkitsevät samaa kuin pa-25 tenttivaatimuksessa 1.
- 5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan orgaanisen liuottimen läsnäollessa.
- 6. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-5 mukainen 30 menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa. «8 77039
- 1. Förfarande för framställning av 7-(2-aminotia-zolyl)cefalosporinderivat med formeln (I) COOR5a 10 eller ett sait därav, i vilken formel R^a är en väteatom eller en skyddsgrupp för karboxyl, R^ är C,,.-alkyl eller 7 7 en grupp med formeln -CH2R , väri R är C2_6~alkanoyloxi, 15 C2_g-alkanoylamino, fenyl, tetrazol-5-yltio, 1,2,6-tia- diazin-1,l-dioxid-2-yl, isotiazolidin-1,l-dioxid-2-yl, 2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazin-l-yl, 3,6-dioxo- 1,2,3,6-tetrahydropyridazin-l-yl, 6-oxo-l,6-dihydropyri-dazin-l-yl, 2-oxo-l,2-dihydropyrazin-l-yl, 6-oxo-l,6-di-20 hydropyrimidin-l-yl, 2-oxo-l, 2-dihydropyrixnidin-l-yl, 1,2,4-triazol-l-yl eller 1,2,3,4-tetrazol-2-yl, av vilka envar kan vara substituerad med en eller flera halogener, C^_^-alkylgrupper och/eller C^_,--alkyltiogrupper, och -A- är en metylengrupp eller en grupp med formeln -C- 2 * 25 van R är C^_^-alkyl eller C^_^-alkoxikarbonyl- N C^_^-alkyl och bindningen betecknar en syn- <^R^ eller anti-isomer eller en blandning av dessa, känne-t e c k n a t därav, att en förening med formeln (II) 30 /rNS'',>1— A-CSR1 h2n-\JJ fi (II) 35 väri -A- betecknar samma som ovan och R* är en substituerad eller osubstituerad alkyl-, aralkyl- eller arylgrupp, omsätts med en förening med formeln (III)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17225483 | 1983-09-20 | ||
| JP58172254A JPS6064986A (ja) | 1983-09-20 | 1983-09-20 | セファロスポリン類の製造法 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843622A0 FI843622A0 (fi) | 1984-09-17 |
| FI843622L FI843622L (fi) | 1985-03-21 |
| FI77039B FI77039B (fi) | 1988-09-30 |
| FI77039C true FI77039C (fi) | 1989-01-10 |
Family
ID=15938478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843622A FI77039C (fi) | 1983-09-20 | 1984-09-17 | Foerfarande foer framstaellning av 7-(2-aminotiazolyl)cefalosporinderivat. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4614819A (fi) |
| JP (1) | JPS6064986A (fi) |
| KR (1) | KR870001291B1 (fi) |
| AR (1) | AR240823A1 (fi) |
| AT (1) | AT385757B (fi) |
| AU (1) | AU566674B2 (fi) |
| BE (1) | BE900636A (fi) |
| CA (1) | CA1229847A (fi) |
| CH (1) | CH662120A5 (fi) |
| CS (1) | CS249522B2 (fi) |
| DD (1) | DD226894A5 (fi) |
| DE (1) | DE3434096A1 (fi) |
| DK (1) | DK445984A (fi) |
| EG (1) | EG16497A (fi) |
| ES (1) | ES8506728A1 (fi) |
| FI (1) | FI77039C (fi) |
| FR (1) | FR2552088B1 (fi) |
| GB (1) | GB2148282B (fi) |
| HU (1) | HU192449B (fi) |
| IL (1) | IL72965A (fi) |
| IN (1) | IN160019B (fi) |
| IT (1) | IT1178434B (fi) |
| LU (1) | LU85543A1 (fi) |
| MX (1) | MX157789A (fi) |
| NL (1) | NL8402871A (fi) |
| NO (1) | NO164903C (fi) |
| NZ (1) | NZ209605A (fi) |
| PH (1) | PH20463A (fi) |
| PL (1) | PL145900B1 (fi) |
| PT (1) | PT79233A (fi) |
| RO (1) | RO89362A (fi) |
| SE (1) | SE463421B (fi) |
| ZA (1) | ZA847276B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| US4618606A (en) * | 1982-11-17 | 1986-10-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Antibiotic 7-(thiazolyl)-3-(pyrazinylmethyl) or (pyridazinylmethyl) cephalosporins |
| EP0156771A3 (en) * | 1984-03-29 | 1986-03-19 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Cephalosporins |
| DK500285A (da) * | 1984-11-02 | 1986-05-03 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporinantibiotika |
| US4675398A (en) * | 1985-08-16 | 1987-06-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Copper-mediated oximation reaction |
| IE862850L (en) * | 1985-11-21 | 1987-05-21 | Inst Animal Health Ltd | Intermediates for the preparation of beta-lactam antibiotics |
| US4728732A (en) * | 1985-11-25 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | C-3'acylsulfonamido cephalosporin analogs |
| US4728734A (en) * | 1985-11-25 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | C-3'thioiminosulfonyl cephalosporin analogs |
| US4728733A (en) * | 1985-11-25 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | C-3' thiadiazinyl cephalosporin analogs |
| JPH064643B2 (ja) * | 1985-12-20 | 1994-01-19 | ファイザー製薬株式会社 | セフアロスポリン化合物 |
| ZA877987B (en) * | 1986-11-12 | 1988-08-31 | Ici Pharma | Antibiotic compounds |
| EP0269298B1 (en) * | 1986-11-21 | 1994-10-19 | Ici Pharma | Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions |
| ATE113050T1 (de) * | 1986-11-21 | 1994-11-15 | Ici Pharma | Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische präparate. |
| US5232918A (en) * | 1987-07-23 | 1993-08-03 | Imperial Chemical Industries Plc | Cephalosporin derivatives |
| GB8816519D0 (en) * | 1987-07-23 | 1988-08-17 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| JPH02191285A (ja) * | 1988-06-28 | 1990-07-27 | Ajinomoto Co Inc | アミド化合物の製造方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5533719B2 (fi) | 1973-01-13 | 1980-09-02 | ||
| US4299829A (en) * | 1976-03-12 | 1981-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem 4-carboxylic acid compounds |
| PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
| EP0004570B1 (en) * | 1978-03-09 | 1982-04-14 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Thiol esters, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and a process for preparing cephalosporin compounds using the same |
| BE883415A (fr) * | 1979-05-23 | 1980-11-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| NL8100539A (nl) * | 1980-02-12 | 1981-09-01 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe thiolesters, de bereiding daarvan en hun gebruik bij syntheses. |
| JPS56135488A (en) * | 1980-03-26 | 1981-10-22 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Novel preparative method of cephalosporanic acid derivative |
| CY1365A (en) * | 1980-03-28 | 1987-08-07 | Biochemie Gmbh | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| EP0061234A3 (en) * | 1981-03-05 | 1983-11-16 | Beecham Group Plc | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| DK521883A (da) * | 1982-11-17 | 1984-05-18 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf og fremgangsmaade til fremstilling af mellemprodukter herfor |
-
1983
- 1983-09-20 JP JP58172254A patent/JPS6064986A/ja active Granted
-
1984
- 1984-09-11 IN IN628/CAL/84A patent/IN160019B/en unknown
- 1984-09-11 AU AU32911/84A patent/AU566674B2/en not_active Ceased
- 1984-09-13 GB GB08423158A patent/GB2148282B/en not_active Expired
- 1984-09-14 CA CA000463203A patent/CA1229847A/en not_active Expired
- 1984-09-14 CS CS846928A patent/CS249522B2/cs unknown
- 1984-09-14 ZA ZA847276A patent/ZA847276B/xx unknown
- 1984-09-16 IL IL72965A patent/IL72965A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-09-17 FI FI843622A patent/FI77039C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-17 DE DE19843434096 patent/DE3434096A1/de not_active Ceased
- 1984-09-19 IT IT48880/84A patent/IT1178434B/it active
- 1984-09-19 NZ NZ209605A patent/NZ209605A/en unknown
- 1984-09-19 AT AT0297584A patent/AT385757B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 MX MX160982A patent/MX157789A/es unknown
- 1984-09-19 ES ES536070A patent/ES8506728A1/es not_active Expired
- 1984-09-19 NO NO843732A patent/NO164903C/no unknown
- 1984-09-19 US US06/652,012 patent/US4614819A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-19 NL NL8402871A patent/NL8402871A/nl active Search and Examination
- 1984-09-19 PT PT79233A patent/PT79233A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 CH CH4492/84A patent/CH662120A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 KR KR1019840005717A patent/KR870001291B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 EG EG586/84A patent/EG16497A/xx active
- 1984-09-19 HU HU843522A patent/HU192449B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 DK DK445984A patent/DK445984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-09-19 AR AR298009A patent/AR240823A1/es active
- 1984-09-19 FR FR8414353A patent/FR2552088B1/fr not_active Expired
- 1984-09-19 LU LU85543A patent/LU85543A1/fr unknown
- 1984-09-19 DD DD84267417A patent/DD226894A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 SE SE8404700A patent/SE463421B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 RO RO84115755A patent/RO89362A/ro unknown
- 1984-09-20 PL PL1984249671A patent/PL145900B1/pl unknown
- 1984-09-20 PH PH31251A patent/PH20463A/en unknown
- 1984-09-20 BE BE0/213690A patent/BE900636A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77039C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-(2-aminotiazolyl)cefalosporinderivat. | |
| CA1277977C (en) | Beta-lactam antibiotics | |
| JPS59172493A (ja) | 化合物 | |
| DK149062B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cefuroximestere | |
| US20090076268A1 (en) | Facile assembly of fused benzofuro-heterocycles | |
| JPS625916B2 (fi) | ||
| HU183008B (en) | Process for producing ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives | |
| EP0231475A1 (en) | Process for preparing intermediate products and their use for preparing cephem compounds | |
| JPS61143390A (ja) | 化合物 | |
| FI63586C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
| JPH0327552B2 (fi) | ||
| US4327093A (en) | 3,7-Disubstituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds | |
| EP0293771A2 (en) | Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof | |
| US5202315A (en) | Cephalosporin compounds | |
| JPH0262555B2 (fi) | ||
| US5292733A (en) | Cephalosporin compounds | |
| FI69309C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-tiometylkefalosporansyraderivat | |
| EP0806424A1 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| FI75827B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart 7-tiazolyl-3-pyrazinylmetylcefalosporin samt en i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. | |
| JPH0753565A (ja) | 新規セファロスポリン系抗生物質及びその製造方法 | |
| JPH051272B2 (fi) | ||
| JPS60260584A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| NL8304024A (nl) | Cefalosporineantibiotica en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze antibiotica. | |
| FI82830C (fi) | Ny foerening som aer anvaendbar som mellanprodukt vid framstaellning av cefalosporiner och foerfarande foer dess framstaellning. | |
| KR810000759B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TOYAMA CHEMICAL CO., LTD. |