SE438508B - Nya cefalosporinantibiotika samt forfarande for framstellning derav - Google Patents

Description

7904578 7 en ny klass av cefalosporinantibiotika, som innehåller en 7P-hä-företrad oximino)-acylamidogrupp, varvid oximinogruppen har syn-konfiguration. Donna klass av antibiotiska föreningar utmärks av hög antibakteriell aktivitet med avseende på en mångfald grampositiva och gramnegativa organismer jämte speciellt hög stabilitet mot F~laktænaser, som alstras av olika gramnegativa organismer.

Upptäckten av denna klass av föreningar har stimulerat till ytterligare forskning inom samma område i syfte att finna föreningar, som har förbättrade egenskaper, exempelvis med avseende på speciella klasser av organismer och i synnerhet 1 gramnegativa organismer.

I den brittiska patentskriften l,496,757 avslöjas cefalo- sporinantibiotika, som innehåller en 7f~acylamidogrupp med formeln Flcwcovna- A R II N i! ,~\ ,q' \ I CO , ontnflmc (c_12)n cm (A) ha R vari R är en tienyl- eller furylgrupp, RA och RB kan ha många olika betydelser och exempelvis är Cl_4-alkylgrupper eller tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna utgör en C3_7-cykloalkylidcngrupp och m och n vardera är 0 eller l med det förbehållet att summan av m och n är 0 eller l, varvid föreningarna är syn-isomerer eller bland- ningar av syn- och anti~isomerer innehållande minst 90% av syn-isomeren. Cefalosporinmolekylens 3-ställning kan vara osubstituerad eller kan innehålla en mångfald möjliga substituenter. Dessa föreningar har visat sig ha speciellt god aktivitet med avseende på gramnegativa organismer. ._.______:...-- J..- ___-iår- _, »ar--rw-fl-...a- ...___ V 7904578 7 andra föreningar med liknande struktur har utvecklats ut- gående från dessa föreningar i syfte att ytterligare finna antibiotika med förbättrad antibiotisk bredspektrumaktivitet och/eller hög aktivitet med avseende på gramnegativa organis- mer. Dylika utvecklingslinjer har innefattat variationer icke endast i 7?-acylamidogruppen i ovan angivna formel utan även införandet av speciella grupper i cefalosporinmolekylens 3- ställning.

'Således avslöjas exempelvis i den belgiska patentskriften 852,427 cefalosporinantibiotikaföreningar, som faller inom ramen för den brittiska patentskriften l,399,086 och vari gruppen R i den ovan angivna formaln (A) kan ersättas med en mångfald olika organiska grupper innefattande 2-aminotiazol- 4-yl och svreatomen i oxiiminogruppen är bunden till en ali- fatisk kolvätegrupp¿ som själv kan vara substituerad exempel- vis med karboxi. I dylika föreningar är substituenten i 3- ställningen begränsad till en acyioximetyl-, hydroximetyl-, formyl- eller eventuellt substituerad heterocyklisk tiometyl- QICUQP .

Vidare avslöjar den belgiska patentskriften 836,8l3 cefalo- sporinföreningar, vari gruppen R i formeln (A) ovan kan er- sättas med exempelvis 2-aminotiazol-4-yl och oxiiminogruppen är en hydroxiimino- eller blockerad hydroxiiminogrupp, exem- pelvis en metoxiiminogrupp. I dylika föreningar är cefalo- sporinmolekylens 3-ställning substituerad med en metylgrupp, som själv eventuellt är substituerad med grupper, som härrör från ett stort antal däri beskrivna nukleofila föreningar.

I ovannämnda patentskrift tillskrivs dylika föreningar icke någon antibietisk aktivitet utan omnämns endast såsom mellan- produkter för framställning av i patentskriften beskrivna antibiotika.

Den belgiska patentskriften 853,545 avslöjar cefalosporin- antibiotika, vari vf-acylamiaosidokeajan primärt är en 2-(2- aminotiazol-4-yl}-2-(syn)-metoxiimino-acetamidogrupp och 1904578 7 substituenton i 3~ställningen deiinieras på det breda sätt som anges i ovannämnda belgiska patentskrift 836,8l3.

Det har nu visat sig att man genom ett lämpligt val av ett litet antal speciella grupper i 7ß-ställningen i kombination med en metylgrupp i 3-ställningen erhåller cefalosporin- föreningar med speciellt fördelaktig aktivitet (som beskrivs närmare i detalj nedan) med avseende på en mängfald vanligen förekommande patogena organismer.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller cefalosporinanti- biotika med den allmänna formeln ma? x F., H h* LJ c.<:o.NH S i; Ra §_.a»---N / m3 (i) “i\,-__f:¿_¿0w coon åh vari Ra och Rp, som kan vara lika eller olika, vardera är en Cl_4-alkylgrupp (företrädesvis en rakkedjig alkylgrupp, d.v.s. en metyl-, etyl-, n-propyl- eller n-butylgrupp och i synnerhet en metyl- eller etylgrupp) eller Ra och Rb till- sammans med den kolatom till vilken de är bundna utgör en C3_7-cykloalkylidengrupp (företrädesvis en C3_5-cyklo- alkylidengrflpp), och ogiftiga salter och ogiftiga meta- boliskt labila estrar därav.

Föreningarna enligt uppfinningen är syn-isomerer. Den iso- mera syn-formen definieras genom konfigurationen av gruppen a R -~ O.C.COÛH åh .,.....--_......._i. ._ . _... ._ , 7904578 med avseende på karboxamidogruppen. I föreliggande sammanhang tillskrivs syn-konfigurationen följande struktur fff- c.c.o.rrf~: -- u 1 'J -uçj “mer/Jov- I Rb Det torde inses att, eftersom föreningarna enligt uppfinnin- gen är geometriska isomerer, viss blandning med motsvarande anti~isomer kan förekomma.

Inom rænen för föreliggande uppfinning faller även solvaterna (speciellt hydraterna) av föreningarna med formeln (I). Även estrar av föreningarna med formeln (I) faller inom ramen för föreliggande uppfinning.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan existera i tautomera former (med avseende på 2-aminotiazolylgruppen) och det torde inses att dylika tautomera former, exempelvis 2- iminotiazolinylformen, faller inom ramen för föreliggande uppfinning.

Det torde ävvn inses att, när Ra och kb i ovan angivna for- mel netecknar olika Cl_4-alkylgrupper, den kolatom till vil- ken de är bundna innefattar ett asymmetricentrurn. Dylika föreningar är diastereoisomerer och föreliggande uppfinning innefattar separata diastereoisomerer av dessa föreningar liksom blandningar därav.

Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar antibiotisk bred- spektrumaktiïitet. Aktiviteten är ovanligt hög med avseende I" / _....§..___.__.._._._..._- ..._ . 7904578 7 på gramnegativa organismer. Denna höga aktivitet omfattar även många f-laktamasalstrande gramnegativa stammar.

Föreningarna uppvisar även hög stabilitet med avseende på f-laktamaser, som alstras av en mångfald gramnegativa orga- nismer.

Föreningarna enligt uppfinningen har visat sig uppvisa hög aktivitet med avseende på olika stammar av Enterobac- teriaceae (t,ex, stammar av Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence- arter, Proteus mirabilis och speciellt indol-positiva Proteus-organismer såsom Proteus vulgaris och Proteus morganii) liksom med avseende på stammar av Haemophilus influenzae och god aktivitet med avseende på stammar av Pseudomonas-organismer, exempelvis stammar av Pseudomonas aeruginosa. Denna aktivitet med avseende på stammar av indol-positiva Proteus- och Pseudomonas-organismer är ovan- lig om man beaktar den antibakteriella aktiviteten av kända 3-metylcefalosporinantibiotika.

Förutom att uppvisa hög antibiotisk aktivitet erbjuder 3- metylföreningarna enligt föreliggande uppfinning den ytter- ligare fördelen att de i jämförelse med analoga föreningar som uppvisar mera sofistikerade 3-substituenter, kan fram- ställas relativt enkelt och ekonomiskt i industriell skala utgående från lättillgängliga utgångsmaterial, d.v.s. peni- cillin G eller penicillin V.

Ogifitga saltderivat, som kan framställas genom omsättning av den ena av eller båda karboxylgrupperna i föreningarna med den allmänna formeln (I), innefattar salter av oorganiska ba- ser, såsom alkalimetallsalter (exempelvis natrium- och kaliu- salter) och jordalkalimetallsalter (exempelvis kalciumsalter), aminosyrasalter (exempelvis lysin- och argininsalter) och salter av organiska baser (exempelvis prokain-, fenyletyl- bensylamin-, dibensyletylendiamin-, etanolamin-, dietanol- 7904578 7 ænin- och N-metylglukosaminsalter). Andra ogiftiga saltderivat innefattar syraadditionssalter, som exempelvis framställs med klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra, salpetersyra, fosfor- syra, myrsyra eller trifluorättiksyra. Salterna kan även före- komma i form av resinater, som framställs exempelvis med ett polystyrenharts eller ett tvärförbundet polystyren-divinyl- bensensampolymerharts, som innehåller amino- eller kvater- nära aminogrupper eller sulfonsyragrupper, eller med ett harts innehållande karboxylgrupper, exempelvis ett polyakryl- syraharts. Lösliga bassalter (exempelvis alkalimetallsalter såsom natriumsaltet) av föreningarna med formeln (I) kan an- vändas för terapeutiskt bruk på grund av den snabba resorp- tionen av dylika salter i kroppen vid administrering. Om exem- pelvis olösliga salter av föreningarna (I) är önskvärda för en speciell tillämpning, exempelvis för användning i depåpre- parat, kan dylika salter framställas på konventionellt sätt, exempelvis med lämpliga organiska aminer.

Dessa och andra saltderivat, såsom salterna med toluen-p- sulfonsyra och metansulfonsyra, kan användas såsom mellan- produkter vid framställning och/eller rening av föreliggande föreningar med formeln (I), exempelvis vid nedan beskrivna förfaranden.

Oqiftiqa metaboliskt labila esterderivat, som kan framställas genom förestring av en av eller båda karboxylgrupperna i moderföreningen med formeln (I), innefattar acyloxialkyl- estrar, exempelvis lägre alkanoyloxi-metyl- eller -etylestrar såsom acetoximetyl- eller -etyl- eller pivaloyloximetyl- estrar. Förutom ovannämnda esterderivat omfattar föreliggande uppfinning föreningar med formeln (I) i form av andra fysio- logiskt godtagbara ekvivalenter, d.v.s. fysiologiskt godtag- bara föreningar som i likhet med de metaboliskt labila estrarna omvandlas in vivo till den antibiotiska moder- föreningen med formeln (I). _, _...._~__._..-..,.-..... _... w--. ..._-n 7904578 7 Föredragna föreningar enligt föreliggande uppfinning är nedan angivna föreningar med formeln (I) och deras ogiftiga salter och ogiftiga metaboliskt labila estrar, nämligen (aR,7R)-7-{(z)-2-(2-aminotiazol-4-yi)-2-(2-karboxi- prop-2-oxiimino)acetamido:-3-metylcef-3-em-4-karboxylsyra; (6R,7R)-7-ílz)-2-<2-aminatiazol-4-y1)-2-(1-karboxi- cyklobut-l-oxiimino)acetamidoï-3-metylcef-3-em-4-karboxyl- syra, och (en, vn) -7-š_' (z) -2- (z-aminotiazol--a-yi) -2- (i-karboxi- cyklopent-l-jloxiimino)acetamido]-3-metylcef~3~em-4-karboxyl- syra.

Andra exempel på föreningar med formeln (I) enligt före- liggande uppfinning innefattar sådana, vari grupperna Ra och Rb har i tabellen nedan angivna betydelser.

TABELL Ra Rb a) Alkylgrupper CH3 C2H5 Czfls Czfis ; b) Cykloalkylidengrupper z l cyklopropyliden cyklohexyliden Föreningarna med formeln (I) kan användas för behandling av en mångfald sjukdomar orsakade av patogena bakterier hos människor och djur, såsom infektioner i respirationsorganen och i urinvägarna. 7904578 7 Enligt en annan utföringsform av uppfinningen tillhandahålls ett förfarande för framställning av en antibiotisk förening med den allmänna formeln (I) eller ett ogiftigt salt eller en ogiftig metaboliskt labil ester därav, vilket förfarande utmärkas av ett man acylerar en förening med formeln H7: ____L_~_¿f' H (11) 1 O? NY J | .

CGORL ;ïf_'"“_ ÛH ., vari B är ï>S eller j>S -:O (u- ellerfi -) och Rl är väte eller en karboxylblockerande grupp, exempelvis återstoden av en esterbildande alifatisk eller aralifatisk alkohol eller en esterbildande fenol, silanol eller stannanol, varvid nämnda alkohol, fenol, silanol eller stannanol företrädesvis inne- håller l - 20 kolatomer, och den streckade linje som över- brygger 2-, 3- och 4~ställningarna anger att föreningen är en cef-2~em- eller cef-3-em-förening, eller ett salt, exempel- vis ett syraadditionssalt, som exempelvis framställs med en mineralsyra såsom klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra, salpetersyra eller fosforsyra eller en organisk syra såsom metansulfon- eller toluen-p-sulfonsyra, eller ett N-silyl- derivat därav med en syra med formeln 5 N \ I -e- r .

**~"-~C,LÛ“* ala; a 3 u \\ F, - 7 0.C-CÛORB lya f» QIII) 7904578 7 10 vari Ra och Eb har ovan angivna betydelser, R2 är en karboxyl~ blockerande grupp, exempelvis såsom har beskrivits för Rl, och R3 är en amino- eller skyddad aminogrupp, eller med ett mot- svarande acyleringsmedel, varefter man, om så erfordras och/ eller önskas, utför någon av nedan angivna reaktioner i lämp- lig ordning; i) omvandling av en A2-isomer till den önskade 33-isomeren, ii) reduktion av en förening, vari B är j~S-ë=O, till en förening, vari B är ;>S, iii) omvandling av en karboxylgrupp till ett ogiftigt salt eller en metaboliskt labil esterfunktion och iv) avlägsnande av eventuella karboxylblockerande och/eller N-skyddsgrupper. eg/ Vid ovan angivna förfarand/är utgângsmaterialet med formeln (II) företrädesvis en förening, vari B är EVS och den strecka- de linjen representerar en cef-3-em-förening.

Acyleringsmedel, som kan användas vid_framställningen av föreningar med formeln (I) innefattar syrahalider, speciellt syraklorider eller -bromider. Dylika acyleringsmedel kan fram- ställas genom att man omsätter en syra (III) eller ett salt därav med ett halogeneringsmedel, exempelvis fosforpentaklo- rid, tionylklorid eller oxalylklorid.

Acyleringar, som utnyttjar syrahalider, kan utföras i vatten- haltiga och vattenfria reaktionsmedier, lämpligen vid tempera- turer av från -5o° till +5o°c, företrädesvis vid från -2o° till +30OC, om så önskas i närvaro av ett syrabindande medel.

Lämpliga reaktionsmedier innefattar vattenhaltiga ketoner så- som vattenhaltig aceton, estrar såsom etylacetat, halogenerade kolväten såsom metylenklorid, amider såsom dimetylacetamid, nitriler såsom acetonitril eller blandningar av två eller flera av sådana lösningsmedel. Lämpliga syrabindande medel innefattar tertiära aminer (exempelvis trietylamin eller di- metylanilin), oorganiska baser (exempelvis kalciumkarbonat eller natriumbikarbonat) och oxiraner såsom lägre l,2-alkylen- 7904578 7 ll oxider (exempelvis etylenoxid eller propylenoxid), som binder den vid acyleringsreaktionen frigjorda vätehaliden.

Syror med formeln (III) kan själva användas såsom acylerings- medel vid framställningen av föreningar med formeln (I).

Acyleringar utnyttjande syror (III) utföres lämpligen i när- varo av ett kondensationsmedel, exempelvis en karbodiimid så- som N,N'-dicyklohexylkarbodiimid eller N-etyl-N'-y-dimetyl- aminopropylkarbodiimid, en karbonylförening såsom karbonyl- diimidazol eller ett isoxazoliumsalt såsom N-etyl-5-fenyl- isoxazoliumperxlorat.

Acylering kan även utföras med andra amidbildande derivat av syror med formeln (III), såsom exempelvis en aktiverad ester, en symmetrisk anhydrid eller en blandanhydrid (framställs exempelvis med pivalinsyra eller med ett haloformat såsom ett lägre alkylhaloformat). Blandanhydrider kan äve fram- ställas med fosforbaserade syror (exempelvis fosforsyra eller fosforsyrliçhet), svavelsyra eller alifatiska eller aroma- tiska sulfonsyror (exempelvis toluen-p-sulfonsyra). En akti- verad ester kan lämpligen framställas in situ under använd- ning av exempelvis l-hydroxibensotriazol i närvaro av ett kondensationsmedel, såsom angivits ovan. Alternativt kan den aktiverade estern framställas i förväg.

Acyleringsreaktioner innefattande de fria syrorna eller deras ovannämnda amidbildande derivat utföres lämpligen i ett vat- tenfritt reaktionsmedium, exempelvis i metylenklorid, tetra- hydrofuran, dimetylformamid eller acetonitril.

Om så önskas kan acyleringsreaktionerna utföras i närvaro av en katalysator såsom 4-dimetylaminopyridin.

Syrorna med formeln (III) och motsvarande acyleringsmedel kan mn så önskas, íramställas och utnyttjas i form av sina syra- additionssalter. Syraklorider kan således lämpligen utnyttjas såsom hydrokloridsalterna och syrabromider såsom hydrobromid- 7904578 7 salterna.

Reaktionsprodukten kan avskiljas från reaktionsblandningen, som exempelvis kan innehålla oreagerat cefalosporinutgångs- material och andra substanser, medelst en mångfald processer innefattande omkristallisation, jonfores, kolonnkromatogra- fering och användning av jonbytare (exempelvis genom kromato- grafering på jonbytarhartser) eller makroretikulära hartser.

De L2-cefalosporinesterderivat som erhålls i enlighet med förfarandet enligt uppfinningen kan omvandlas till motsvarande A3-derivat exempelvis genom behandling av A2-estern med en bas såsom pyridin eller trietylamin.

En cef-2-em-reaktionsprodukt kan även oxideras för erhållande av motsvarande cef-3-em-l-oxid, exempelvis genom omsättning med en persyra såsom perättiksyra eller m-klorperbensoesyra; den erhållna sulfoxiden kan, om så önskas, därefter reduceras på nedan beskrivet sätt för erhållande av motsvarande cef-3- em-sulfid.

Om man erhåller en förening, vari B är j>S <>O, kan denna om- vandlas till motsvarande sulfid genom exempelvis reduktion av motsvarande acyloxisulfonium- eller alkoxisulfoniumsalt, som framställs in situ genom omsättning med exempelvis ace- tylklorid ifråga om ett acetoxisulfoniumsalt, varvid reduk- tionen åstadkommas exempelvis med hjälp av natriuditionit eller med jodidjoner såsom i en lösning av kaliumjodid i ett med vatten blandbart lösningsmedel, exempelvis ättiksyra, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, dimetylformamid eller di- metylacetamid. Reaktionen kan utföras vid en temperatur av från -2o° till +5o°c.

Metaboliskt labila esterderivat av föreningarna med formeln (I) kan framställas genom att man omsätter en förening med formeln (I) eller ett salt eller skyddat derivat därav med det lämpliga föresteringsmedlet ifråga, såsom en acyloxialkyl- _....?__.__.._._.>.. - .--..-..-...»-._. .-- V 7904578 7 13 nalid (exempelvis -jodid), lämpligen i ett inert organiska lösningsmedel såsom dimetylformamid eller aceton, följt av avlägsnande av eventuella skyddsgrupper, om så erfordras.

Bassalter av föreningarna med formeln (I) kan framställas genom omsättning av en syra med formaln (I) med den lämpliga basen ifråga. Så kan exempelvis natrium- eller kaliumsalter framställas under användning av resp. 2-etylhexanoat eller vätekarbonatsalt. Syraadditionssalter kan framställas genom att man omsätter en förening med formeln (I) eller ett meta- boliskt labilt esterderivat därav med den lämpliga syran ifråga.

Om man erhåller en förening med formeln (I) såsom en bland- ning av isomerer, kan syn-isomeren erhållas exempelvis medelst konventionella metoder såsom kristallisation eller kromato- grafering.

För användning såsom utgângsmaterial för framställningen av föreningar med den allmänna formeln (I) enligt uppfinningen använder man företrädesvis föreningar med den allmänna for- meln (III) och motsvarande syrahalider och anhydrider i deras isomera syn-form eller i form av blandningar av syn- isomerer och motsvarande anti-isomerer, vilka blandningar innehåller minst 90% av syn-isomeren.

Syror med formeln (III) (förutsatt att Ra och Rbtillsammans med den kolatom till vilken de är bundna icke utgör en cyklo- propylidengrupp) :an framställas genom företring av en förening med formeln 'I _: . “__. ,. flívänzr ,n_\ ........_....._..__. \' . 7904578 7 14 vari R3 har ovan angiven betydelse och R4 utgör en karboxyl- blockerande grupp, genom omsättning med en förening med den allmänna formeln fx '-11 xx vari Ra och RD har ovan angivna betydelser och T är halogen såsom klor, brom eller jod, sulfat eller sulfonat såsom tosilat,_varefter den karboxylblockerande gruppen R4 avlägs- nas. Separation av isomerer kan utföras antingen före eller efter en dylik företríng. Företringsreaktionen utföres i allmänhet i närvaro av en bas, exempelvis kaliumkarbonat eller natriumhydrid, och utföres företrädesvis i ett organiskt lös- ningsmedel, exempelvis dimetylsulfoxid, en cyklisk eter såsom tetrahydrofuran eller dioxan eller en N,N-disubstituerad amid såsom dimetylformamid. Under dessa betingelser förblir oxi- iminogruppernas konfiguration i huvudsak oförändrad under företringsreaktionen. Reaktionen bör utföras i närvaro av en bas om man använder ett syraadditionssalt av en förening med formeln (IV). Basen bör användas i en mängd som är tillräck- lig för att snabbt neutralisera syran ifråga.

Syror med den allmänna formeln (III) kan även framställas genom omsättning av en förening med formeln .. ' w... švï) .Hr f* qfilê t..-......_....._.._ VJQL* VL*- vari R3 och R4 har ovan angivna betydelser, med en förening ..__.._.__,.__ , ,. , 7904578 7 med formeln vari Ra, Rb och R2 har ovan angivna betydelser, varefter man avlägsnar den karboxylblockerande gruppen R4 och, om så er- fordras, separerar syn- och anti-isomererna.

Sistnämnda reaktion är speciellt tillämplig på framställ- ningen av syror med formeln (III), vari Ra och Rb tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna utgör en cyklopro- pylidengrupp. I detta fall kan de relevanta föreningarna med formeln (VII) framställas på konventionellt sätt, exempelvis medelst den syntes som beskrivs i den belgiska patentskrif- ten 866,422 för framställning av t-butyl-l-amino-oxicyklo- propankarboxylat.

Syrorna med formeln (III) kan omvandlas till motsvarande syra- halider och anhydrider och syraadditionssalter medelst kon- ventionella metoder.

Det bör observeras att vid vissa av ovan angivna omvandlingar det kan vara erforderligt att skydda eventuella känsliga grup- per i molekylen av föreningen ifråga i syfte att undvika icke önskvärda bireaktioner. Så kan det exempelvis under någon av ovan angivna reaktionssekvenser vara nödvändigt att skydda NH2-gruppen i aminotiazolylresten, exempelvis genom trityle- ring, acylering (exempelvis kloracetylering), protonering eller annan lämplig metod. Skyddsgruppen kan därefter av- lägsnas på varje lämpligt sätt, som icke orsakar nedbrytning av den önskade föreningen, exempelvis genom användning av 7904578 7 16 en eventuellt halogenurad karboxylsyru ifråga om en trityl- grupp, exempelvis ättiksyra, myrsyra, klorättiksyra eller trifluorättiksyra, eller under användning av en mineralsyra, exempelvis klorvätesyra eller blandningar av dylika syror, företrädesvis i närvaro av ett protiskt lösningsmedel såsom vatten, eller genom behandling med tiokarbamid ifråga om en kloracotylgrupp.

Karboxylblockeringsgrupper, som används vid framställningen av föreningar med formeln (I) eller vid framställningen av erforderliga utgångsmaterial, är lämpligen grupper, som lätt kan avspjälkas i ett lämpligt skede av reaktionssekvensen, lämpligen i sista steget. Det kan emelleryid vara lämpligt att i vissa fall utnyttja ogiftiga, metaboliskt labila kar- boxylblockeringsgrupper såsom acyloxi-metyl eller -etyl (exempelvis acetoxi-metyl eller -etyl) och pivaloyloximetyl och bibehålla dessa i slutprodukten för erhållande av ett lämpligt esterderivat ifråga om en förening med formeln (I).

Lämpliga karboxylblockerande grupper är väl kända inom tekni- ken och en förteckning av representativa blockerade karboxyl- grupper återfinns i den brittiska patentskriften l,399,086.

Föredragna blockerade karboxylgrupper innefattar aryl(lägre alkoxi)-karbonylgrupper såsom p-metoxibensyloxikarbonyl, p-nitrobensyloxikarbonyl och difenylmetoxikarbonyl, lägre alkoxikarbonyl såsom t-butoxikarbonyl och lägre haloalkoxi- karbonyl-grupper såsom 2,2,2-trikloretoxikarbonyl. Karboxyl- blockerade grupper kan därefter avlägsnas medelst vilken som helst av de lämpliga metoder som avslöjas i litteraturen; så exempelvis är syra- eller bas-katalyserad hydrolys till- lämpbar i många fall liksom enzymatiskt katalyserade hydro- lyser.

De antibiotiska föreningarna enligt uppfinningen kan beredas för administrering på varje konventionellt sätt i analogi med andra antibiotika, och inom ramen för föreliggande upp- finning faller därför farmacebtiska kompositioner inne- »x 7904578 7 17 fattande en antibiotisk förening enligt uppfinningen och av- passad för användning inom human- eller veterinärmedcinen.

Dyiika kompositioner kan tillhandahållas för användning på konventionellt sätt med hjälp av erforderliga farmacevtiska bärare eller exvipienter.

De antibiotiska föreningarna enligt uppfinningen kan beredas 'för injektionsändamål och kan tillhandahållas i enhetsdo- seringsform i ampuller eller i multippeldosbehållare, even- tuellt med tillsats av konserveringsmedcl. Kompositionerna kan även föreligga i form av suspensioner, lösningar eller emulsioner i oljehaltiga eller vattenhaltiga bärare och kan innehålla tillsatsmedel såsom suspenderingsmedel,stabili- seringsmedel och/eller dispergeringsmedel. Alternativt kan den aktiva beståndsdelen föreligga i pulverform för rekon- stituering med en lämplig bärare, exempelvis sterilt pyro- genfritt vatten, före användning.

Om så önskas kan dylika pulverberedningar innehålla en lämp- lig ogiftig bas i syfte att förbättra den aktiva beståndsde- lens vattenlöslighet och/eller att ombesörja att pH-värdet hos den vattenhaltiga beredning som erhålls när pulvret re- konstitueras med vatten är fysiologiskt godtagbar. Alterna- tivt kan basen vara närvarande i det vatten varmed pulvret rekonstitueras. Basen kan exempelvis vara en oorganiska bas såsom natriumkarbonat, natriumbikarbonat eller natriumacetat eller en organisk bas såsom lysin eller lysinacetat.

De antibiotiska föreningarna kan även framställas i form av suppositorier, som exempelvis innehålla: konventionella suppositoriebaser såsom kakaosmör eller andra glycerider.

Kompositioner för veterinärmedicinskt bruk kan exempelvis beredas såsom intramammära beredningar i antingen långtids- verkande eller snabbverkande baser.

Kompositionerna kan innehålla från 0,l% och uppåt, exempelvis 7904578 7 18 0,l - 99%, av det aktiva materialet, beroende på administre- ringssättet. När kompositionerna innefattar doseringsenheter innehåller varje enhet företrädesvis 50 - 1500 mg av den akti- va beståndsdelen. Den dosering som utnyttjas vid behandling av vuxen människa uppgår företrädesvis till 500 - 6000 mg per dag, beroende på administreringssättet och -frekvensen. Så exempelvis är det normalt tillräckligt att vid behandling av vuxen människa administrera l000 - 3000 mg per dag intrave- nöst eller intramuskulärt. Vid behandling av Pseudomonas- infektioner kan högre dagsdoser komma att krävas.

De antibiotiska föreningarna enligt uppfinningen kan admi- nistreras i kombination med andra terapeutiska medel såsom antibiotika, exempelvis penicilliner eller andra cefalo- sporinerÅ Uppfinningen âskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsius-grader och "Petrol" avser petroleumeter med kokpunktsintervallet 40 - 60oC.

FRAMSTÄLLNING AV UTGÅNGSMATERIAL Försök l Etyl-(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxiimino)acetat Till en omrörd och iskyld lösning av 292 g etylacetoacetat i 296 ml isättika sattes en lösning av 180 g natriumnitrit i 400 ml vatten med en sådan hastighet att reaktionstempera- turen hölls under 100. Omröringen och kylningen fortsattes under cirka 30 minuter, varefter en lösning av 160 g kalium- kïorid i 800 ml vatten tillsattes. Dun erhållna blandningen omrördes under 1 timme. Den lägre oljefasen avskildes och vattenfasen extraherades med dietyleter. Extraktet kombine- rades med oljan och tvättades i tur och ordning med vatten 7904578 7 19 'och mättad saltlösning, torkades och indunstades. Den åter- stående oljan, som stelnade då den fick stå, tvättades med “Petrol" och torkades i vakuum över kaliumhydroxid, varvid man erhöll 309 g etyl-(Z)-2-(hydroxiimino)-3-oxobutyrat.

En omrörd och iskyld lösning av 150 g etyl-(Z)-2-(hydroxi- imino)-3~oxobutyrat i 400 ml diklormetan behandlades droppvis ¿ med 140 g sulfurylklorid. Den erhållna lösningen hölls vid rumstemperatur under 3 dagar och indunstades därefter. Åter- stoden upplöstes i dietyleter, tvättades med vatten till dess tvättvätskorna var praktiskt taget neutrala, torkades och in- dunstades. Den återstående oljan (177 g) upplöstes i 500 ml etanol och 77 ml dimetylanilin och 42 g tiokarbamid tillsattes under omrörning. Efter 2 timmar tillvaratogs produkten genom filtrering, tvättades med etanol och torkades för erhållande av 73 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 1ss° (sönderdelning) .

Försök 2 Etyl-(Z)-2-hydroxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl-acetat- hydroklorid 16,75 g tritylklorid sattes portionsvis under 2 timmar till en omrörd och kyld (-300) lösning av 12,91 g av produkten från försök 1 i 28 ml dimetylformamid innehållande 8,4 ml trietylamin. Blandningen fick anta en temperatur av l5o under l timme, omrördes under ytterligare 2 timmar och fördelades därefter mellan 500 ml vatten och 500 ml etylacetat. Den or- ganiska fasen avskildes, tvättades med 2 x 50 ml vatten och skakades därefter med 500 ml lN HCl. Precipitatet tillvara- togs, tvättades i tur och ordning med 100 ml vatten, 200 ml etylacetat och 200 ml eter och torkades i vakuum för er- hållande av 16,4 g av den i rubriken angivna föreningen såsom ett vitt fast material med smältpunkten l84 - l86O (sönder- delning). 7904578 7 , 20 Försök 3 Etyl-(Z)-2-(2-t-butoxikarbonylprop-2-oxiimino)-2~(2~tri- tylaminotiazcl-4-yl)acetat 34,6 g kaliumkarbonat och 24,5 g t-butyl-2-brom-2-metyl- propionat i 25 ml dimetylsulfoxid sattes till en omrörd lös- ning under kväve av 49,4 g av produkten från försök 2 i 200 ml dimetylsulfoxid och blandningen omrördes vid rumstem- peratur under 6 timmar. Blandningen hälldes i 2 l vatten, om- rördes under lO minuter och filtrerades. Det fasta materialet tvättades med vatten och upplöstes i 600 ml etylacetat. Lös- ningen tvättades i tur och ordning med vatten, 2N klorväte- syra, vatten och mättad saltlösning, torkades och indunsta- des. Återstoden omkristalliserades ur petroleumeter (kok- punktsintervall 60 - 800) för erhållande av 34 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 123,5 - 1250. < Försök 4 (Z)-2-(2-t-butoxikarbonylprop-2-oxiimino)-2-(2-tritylamino- tiazol-4-vl)ättiksyra 2 g produkten från försök 3 upplöstes i 20 ml metanol och 3,3 ml ZN natriumhydroxid tillsattes. Blandningen återlopps- 'kokades under l,5 timmar och koncentrerades därefter. Äter- stoden upptogs i en blandning av 50 ml vatten, 7 ml ZX klor- vätesyra och 50 ml etylacetat. Den organiska fasen avskildes och vattenfasen extraherades med etylacetat. De organiska lös- ningarna kombinerades, tvättades i tur och ordning med vatten och mättad saltlösning, torkades och indunstades. återstoden omkristalliserades ur en blandning av koltetraklorid och "Petrol“ för erhållande av l g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 152 - 1560 (sönderdelning). 7904578 7 21 Försök 5 Etvl-(Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(l-t-butoxikarbonvl- gyklobut-1-oxiimino)acetat 55,8 g av produkten från försök 2 omrördes under kväve i 400 ml dimetylsulfoxid med 31,2 g finpulveriserat kaliumkarbonat vid rumstemperatur. Efter 39 minuter tillsattes 29,2 g t- butyl-l-bromcyklobutankarboxylat. Efter 8 timmar tillsattes ytterligare 31,2 g kaliumkarbonat. Ytterligare kaliumkarbonat (6 portioner om 16 g vardera) tillsattes under de följande 3 dagarna och ytterligare 3,45 g t-butyl-l-bromcyklobutan- karboxylat tillsattes efter 3 dagar. Efter totalt 4 dagar hälldes blandningen i cirka 3 l is-vatten och det fasta mate- rialet tillvaratogs genom filtrering och tvättades väl med vatten och "Petrol". Det fasta materialet upplöstes i etyl- acetat och lösningen tvättades två gånger med saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades till ett skum.

Detta skum upplöstes i en 1:2-blandning av etylacetat och "Petrol" och filtrerades genom 500 g silikagel. Indunstning av 60 g av den i rubriken angivna föreningen såsom ett skum, Vmax (CHBr3) 3400 (NH) och 1730 cm_l (ester).

Försök 6 (Z)-2-(l-t-butoxikarbonylcvklobut-l-oxiimino)-2-(2-trityl- aminotiazol-4-yl)-ättiksvra En blandning av 3,2 g av produkten från försök 5 och 1,65 g kaliumkarbonat återloppskokades i 180 ml metanol och 20 ml vatten under 9 timmar, varefter blandningen kyldes till rums- temperatur. ßlandningen koncentrerades och återstoden förde- * lades mellan etylacetat och vatten, vartill sattes l2,2 ml ZN HCl. Den organiska fasen avskildes och vattenfasen extra- herades med etylacetat. De kombinerade organiska extrakten tvättades med mättad saltlösning, torkades och indunstades för erhållande av 2,3 g av den i rubriken angivna föreningen V, ia Imax (etanol) 20» nm (nlcm 243). 7904578 7 22 Försök 7 Etyl(Z)-2-(1-t-butoxikarbonylcyklopent-l-yloxiimino)-2- -(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetat l0 g av produkten från försök 2 omrördes med 7 g t-butyl-2- brom-cyklopentankarboxylat i 40 ml dimetylsulfoxid inne- hållande l0 g kaliumkarbonat under lväve vid 210 under 21 timmar. Blandningen hälldes i 500 ml is-vatten och det gråa fasta materialet tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och lufttorkades. Omkristallisation av detta fasta material ur 500 ml metanol gav ll,7 g av den i rubri- ken angivna föreningen med smältpunkten l79 - 1800; Omax (CHBr3) 3410 (NH), 1735 (ester), 1275 (ester) och 1 755 cm" (fenyi).

Försök 8 (Z)-2-(l-t-butoxikarbonylcyklopent-l-yloxiimino)-2-(2- tritylaminotiazol-4-yl)ättiksyra 625 mg av produkten från försök 7 återloppskokades med 0,5 ml av en 2N natriumhydroxidlösning och l ml vatten i l2 ml metanol under 7 timmar. Blandningen fick svalna över nattem. Efter spädning med vatten tillsattes ortofosfor- syra för inställning av lösningens pH-värde på 2. Precipita- tet extraherades med eter och de kombinerade extrakten tvättades med saltlösning. Efter torkning med magnesiumsul- fat avdrevs lösningsmedlet för erhållande av 493 mg av ett gummimaterial. Omkristallisation ur diisopropyleter gav 356 mg av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 171 - 1730; “max (CHBI3) 2500-3500 (OH och NH), 1755 (ester), 1692 (syra) och 755 och 170 cm"l (fenyl). 7904578 7 FÖREDRÅGNA UTFÖRINGSPORHER ENLIGT HPPTINHINGEN Exempel l a) difenvlmetvl-(6R,7R)-ÉXZ)-2-(2-t-butoxikarbonylprop-2- oxiimin0)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamiio}3-metyl- cef-3-em-4-karboxylat En omrörd lösning av 2,86 g av produkten från försök 4 och 2,09 g difenylmetyl-(6R,7R)-7-amino-3-metylcef-3-em-4- karboxylat i 50 ml dimetylformamid kyldes till 00 och behand- lades med 745 mg hydroxibensotriazol och 1,14 g dicyklo- hexylkarbodiimid. Blandningen värmdes till rumstemperatur och omrördes över natten. Blandningen filtrerades och det vita fasta materialet tvättades med en liten mängd etylacetat.

Filtratet och tvättvätskorna späddes med 100 ml vatten och extraherades med etylacetat. De organiska extrakten kombinera- des, tvättades i tur och ordning med ZN klorvätesyra, vatten, natriumbikarbonatlösning och mättad saltlösning, torkades och indunstades. Återstoden eluerades genom en silikagelkolonn med etylacetat. Det produkthaltiga eluatet tillvaratogs och koncentrerades för erhållande av 3,6 g av den i rubriken an- givna föreningen; .kmax (etanol) 238 nm (Eââm 283), Åinf 263,5 mn (Eiâm 186); [Lålšo + 6,5' (c 1,0, masa). b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotíazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2- oxiimino)acetamido?-3-metylcef-3-em-4-karboxvlsyra 20 ml trifluorättiksyra sattes till en lösning av 2,8 g av produkten från steg a) i 20 ml anisol vid OO. Blandningen om- rördes vid rumstemperatur under 2 timmar och koncentrerades. Återstoden upplöstes i eter och återindunstades. Den ny er- hållna återstoden upplöstes i etylacetat och extraherades med mättad natriumbikarbonatlösning. De vattenhaltiga extrak- tens pH-värde inställdes på 6 och lösningen tvättades med etylacetat. Vattenfasen surgjordes till pH l,5 under etyl- acetat och extraherades med etylacetat. De kombinerade orga- 7904578 7 niska extrakten tvättades med mättad saltlösning, torkades och indunstades. Återstodcn uplöstes i 40 ml av en varm 75%-ig vattenlösning av myrsyra, fick stå l timme. Blandningen späddes med vatten och filtrerades. Filtratet koncentrerades. Ãterstoden upptogs i vatten, âterfiltrerades och lyofilisera- des för erhållande av 900 mg av den i rubriken angivna (pH 6 buffert) 236 nm (síšm 287) 261 nm 1% lcm l föreningen; Ä l%_ lcm 1720 (co,H), 1765 cm" inf (E 254), 296 nm (E 115; Vm (Nujol) l530, 1665 (CONH), ax (ß-laktam).

Exempel 2 a) difenylmetyl-(6R,7R)-§]Z)-2-(l-t-butoxikarbonylcyklobut-l- oxiimino)-2-(2~tritylaminotiazol-4-yl)-acetamido]-3~metyl- çef-3-em-4jkarboxylat En omrörd lösning av 2,2 g av produkten från försök 6 och 2,2 g difenylmetyl-(6R,7R)-amino-3-metylcef-3-em-4-karboxy- lat i 45 ml dimetylformamid kyldes till OO och 655 mg l- hydroxibensotriazol tillsattes, följt av 982 mg dicyklohexyl- karbodiimid. Blandningen värmdes till rumstemperatur och om- rördes över natten. Blandningen filtrerades. Filtratet späddes med 300 ml vatten och extraherades med etylacetat. De organiska extrakten kombinerades, tvättades i tur och ordning med 2N klorvätesyra, natriumbikarbonatlösning och mättad saltlösning, torkades och indunstades. Återstoden eluerades genom en sili- kagelkolonn med en 3:1-blandning av eter och "Petrol". De lämpliga fraktionerna ifråga koncentrerades för erhållande av 2,1 g av den i rubriken angivna föreningen; inf (etanol). 1% - W lcm 67)' \ 244 mn (Eíäm 238), 302 nm (E (cHBr3) 1520, 1682 max (conn), 1722 (coza), 1788 cm_1 (ß-laktam). 7904578 7 25 b) (6R,7R)-7-f(Z)-2-(2-aminotiazo]-4-yl)-2-(l-karbOXiCVklO- but-1-oxiimino)acetamido-I3-metylccf-3-em-4-karboxvlsyra 8 ml trifluorättiksyra sattes till en lösning av l.9 q av pro- dukten från xteq a) i 2 ml anisol vid 00. Blandninwen omrördes under 5 minuter och 32 ml trifluorättiksyra tillsattes. Bland- ningen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter och kon- centrerades. Återstoden upplöstes i etylacetat och_återin- dunstades. Den nu erhållna återstoden upplöstes i etylacetat och extraherades med mättad natriumbikarbonatlösning. Vatten- extrakten med ett pH-värde av 7 - 7,5 tvättades med etyl- acetat, surgjordes till pH 1,5 under etylacetat och extrahera- des med etylacetat. De kombinerade organiska extrakten torka- des och indunstades. Återstoden upplöstes i 30 ml myrsyra med en tillsats av 9 ml vatten och blandningen omrördes vid rums- temperatur under 2 timmar. Blandningen späddes med 200 ml vat- ten och filtrerades. Filtratet koncentrerades. Återstoden upp- togs i vatten, återfiltrerades och lyofiliserades för er- hållande av 730 mg av den i rubriken angivna föreningen; 1% 1% lmax (pm 6 btffert) 241 nm (slcm 272), linfzsz nm 291 nm (E1% 129); Ed 20+ 62,5' (C 1,0, Dmso). lcm D 269), ,§xempel 3 a) aifenyimetyl-(6R,7R)-7-f(z)-2-(1~t-but@x1karbonv1cyk1o- pent-l-yloxiimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3- metylcef-3-em-4-karboxylat l g av produkten från försök 8 upplöstes i 25 ml tetrahydro- furan och 760 mg difenylmetyl-(6R,7R)-7-amino-3-metylcef-3-em- 4-karboxylat och 380 mg l-hydroxibensotriazolhydrat till- sattes under omröring. När en klar lösning hade bildats till- sattes 520 mg dicyklohexylkarbodiimid och blandningen omrör- des 24 timmar vid 210. Lösningen filtrerades och filtratet koncentrerades. Denna lösning perkolerades genom en kort kolonn av 30 mg neutral aluminiumoxid under eluering med en 1:3-blandning av etylacetat och petroleumeter med kokpunkts- 7904578 7 20 intervallet 60 - 800. Produkten applicerades på en kolonn av kiseldioxid (kiselgel 60G med en partikelstorlek av lä mikro- meter; 50 g). Kolonnen eluerades med en 1:3-blandningen av etylacetat och petroleumeter med kokpunktsintervallet 60 -800 vid ett tryck av 8 Jb/sq. in. och indunstning av de lämpliga fraktionerna ifråga gav 510 mg av den i rubriken angivna š9+ 25,2' (c 0,95, cnc13), v (cHßr3) 3405, 3275 (NH), 1790 (P-laktam), 1727 (estrar) 1683 1 föreningen såsom ett skum; max och 1527 cm" (amia). b) (sR,7R)-7-ï(z)-2-(2-aminot1azo1-4-v1)-2-<1-Karb021cyk1@- pent-l~yloxiimino)-acetamidof~3-metylcef-3-em-4~karboxylsvra, trifluoracetatsalt 408 mg av produkten från steg a) blandades med 0.3 ml anisol och 2 ml trifluorättiksyra tillsattes. Efter 2 timmar vid 210 koncentrerades lösningen och återstoden hälldes i 20 ml vat- ten. Denna blandning tvättades med eter (3 gånger), varvid varje gång etern återextraherades med vatten. De kombinerade vattenskikten indunstades till torrhet och återstoden triture- rades med eter för erhållande av 88 mg av den i rubriken an- (PH e buffert) 239,5 nm (z1% 304), givna föreningen; Ä lem “max 290 (ßíâm 131), Jmax (Nujo1) 3700 - 2100 (wH*, NH och infl.

OH), 1770 (F-laktam och 1680 cm_l (amid och syra).

FARMACEVTISKA KOMPOSITIONER Exempel A - Torrpulver för injektionsändamål Sammansättning per ampull (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop~2- oxiimino)acetamiddš-3-metylcef-3-em-4-karboxylsyra 500 mg Natriumkarbonat, vattenfritt ll3 mg ......-.._...... _... . _ _ 7904578-7 27 MetOd Det sterila cefalosporinantibiotikumet blandades med sterilt natriumkarbonat under aseptiska betingelser. Blandningen fyll- des aseptiskt på glasampuller under en atmosfär av sterilt kväve. Ampullerna tillslöts under användning av gummiskivor eller -pluggar, som hölls i läge genom aluminiumöverdrag, vil- ket förhindrade gasutbyte eller inträngande av mikroorganismer.

Produkten var avsedd för rekonstituering genom upplösning i vatten för injektionsändamål eller annan lämplig steril bärare kort före administrering.

Exempel B - Torrpulver för injektionsändamål Sterilt dinatriumsalt av (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)- -2-(l-karboxicyklobut-1-oxiimino)acetamidoj-3~metylcef~3~em~4- karboxylsyra fylldes på glasampuller så att varje ampull kom att innehålla en mängd motsvarande 500 mg antibiotisk syra.

Fyllningen utfördes aseptiskt under en atmosfär av sterilt kväve. Ampullerna tillslöts med gummiskivor eller -pluggar, som hölls i läge av aluminiumöverdrag, vilket förhindrade gas- utbyte eller inträngande av mikroorganismer. Produkten var avsedd för rekonstituering genom upplösning i vatten för in~ jektionsändamål eller annan lämplig steril bärare, kort före administrering.

Claims (9)

1. 7904578-7 28 PATENTKRAV _l. Cefalosporinantíbiotika med den allmänna formeln NHZ /\ å! Eš/ S (I) c.co.NH H Ra 4 N\o.šë.coon 0 C93 Rb cooH vari Ra och Rb, som kan vara lika eller olika, vardera är en Cl_4-alkylgrupp, eller Ra och Rb tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna utgör en C3_7-cykloalkylidengrupp, samt ogiftiga salter och ogiftiga estrar därav, in vivo Över- förbara i motsvarande syror.
2. 2. Föreningar enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att minst en av substituenterna Ra och Rb är en metyl- eller etylgrupp.
3. 3. Föreningar enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k - n a t därav, att Ra och Rb tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna utgör en C3_5-cykloalkylidengrupp.
4. 4. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c K n a d därav, att den utgöres av (6R,7R)-7-I(Z)-2-(2-aminotiazol-4~ yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamidol-3-metylcef-3-em-4- karboxylsyra och dess ogiftiga salter.
5. 5. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av (6R,7R)-7-I(Z)-2-(2-aminotiazol-4- yl)-2-(l-karboxicyklobut-l-oxiimino)acetamido|-3-metylcef-3-em- 4-karboxylsyra och dess ogiftiga salter. 7904578-7 29
6. 6. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av (6R,7R)-7-I(Z)-2-(2-aminotiazol-4- yl)-2-(l-karboxicyklopent-1~yloxiimino)acetamidol-3~metylcef- 3-em-4-karboxylsyra och dess ogiftiga salter.
7. 7. Förfarande för framställning av en antibiotisk förening med den allmänna formeln NH 2 //\\ v H . 2 S (I) C .CO.NH Il Ra 4 N\o.'f~coofl ° (m3 Rb coon vari Ra och Rb, som kan vara lika eller olika, vardera är en Cl_4-alkylgrupp, eller Ra och Rb tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna utgör en C3_7-cykloalkylidengrupp, eller ett ogiftigt salt eller en ogiftig ester därav, in vivo överförbar i motsvarande syra, k ä n n e t e c k n a t därav, att man acylerar en förening med formeln Hniïj 132 H N a ; (11) (m3 cooul vari B är S eller S O, Rl är väte eller en karboxyl- blockerande grupp och den streckade linjen i formeln (II) som överbryggar 2-, 3- och 4-ställningarna anger att föreningen är en cef-2-em- eller cef-3-em-förening, eller ett syraadditions~ salt eller N-silylderivat därav, med en syra med formeln 1904578-7% 30 Å í=;:zï-c.cooH (III) 3 y \*o,p;cooR2 Rb vari Ra och Rb har ovan angiven betydelse, R2 är en karboxyl- blockerande grupp och R3 är en amino- eller skyddad amino- grupp, eller med ett motsvarande acyleringsmedel, varefter, om så erfordras och/eller önskas i varje särskilt fall, någon av följande reaktioner utföres i lämplig ordning: i) omvandling av en Å?-isomer till den önskade [X3-isomeren, ii) reduktion av en förening vari B är :DS-#0 till en före- ning vari B är :>S, iii) omvandling av en karboxylgrupp till ett ogiftigt salt eller en ogiftig esterfunktion, in vivo överförbar i motsvarande syra, och iv) avlägsnande av eventuella karboxylblockerande och/eller N-skyddande grupper.
8. 8. Förfarande enligt patentkravet 7, k ä n n e t e c k n a t därav, att utgångsmaterialet med formeln (II) är en cef-3-em- förening, vari B är IIS.
9. 9. Antibiotisk förening enligt något av patentkraven l-6, eventuellt i kombination med en farmaceutisk bärare eller excipient, till användning inom human- eller veterinärmedi- cinen.