SE438508B - Nya cefalosporinantibiotika samt forfarande for framstellning derav - Google Patents
Nya cefalosporinantibiotika samt forfarande for framstellning deravInfo
- Publication number
- SE438508B SE438508B SE7904578A SE7904578A SE438508B SE 438508 B SE438508 B SE 438508B SE 7904578 A SE7904578 A SE 7904578A SE 7904578 A SE7904578 A SE 7904578A SE 438508 B SE438508 B SE 438508B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- acid
- group
- formula
- toxic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
7904578 7
en ny klass av cefalosporinantibiotika, som innehåller en
7P-hä-företrad oximino)-acylamidogrupp, varvid oximinogruppen
har syn-konfiguration. Donna klass av antibiotiska föreningar
utmärks av hög antibakteriell aktivitet med avseende på en
mångfald grampositiva och gramnegativa organismer jämte
speciellt hög stabilitet mot F~laktænaser, som alstras av
olika gramnegativa organismer.
Upptäckten av denna klass av föreningar har stimulerat till
ytterligare forskning inom samma område i syfte att finna
föreningar, som har förbättrade egenskaper, exempelvis med
avseende på speciella klasser av organismer och i synnerhet 1
gramnegativa organismer.
I den brittiska patentskriften l,496,757 avslöjas cefalo-
sporinantibiotika, som innehåller en 7f~acylamidogrupp med
formeln
Flcwcovna- A
R
II
N i!
,~\ ,q' \ I CO ,
ontnflmc (c_12)n cm (A)
ha
R
vari R är en tienyl- eller furylgrupp, RA och RB kan ha
många olika betydelser och exempelvis är Cl_4-alkylgrupper
eller tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna
utgör en C3_7-cykloalkylidcngrupp och m och n vardera är
0 eller l med det förbehållet att summan av m och n är 0
eller l, varvid föreningarna är syn-isomerer eller bland-
ningar av syn- och anti~isomerer innehållande minst 90% av
syn-isomeren. Cefalosporinmolekylens 3-ställning kan vara
osubstituerad eller kan innehålla en mångfald möjliga
substituenter. Dessa föreningar har visat sig ha speciellt
god aktivitet med avseende på gramnegativa organismer.
._.______:...-- J..- ___-iår- _,
»ar--rw-fl-...a- ...___ V
7904578 7
andra föreningar med liknande struktur har utvecklats ut-
gående från dessa föreningar i syfte att ytterligare finna
antibiotika med förbättrad antibiotisk bredspektrumaktivitet
och/eller hög aktivitet med avseende på gramnegativa organis-
mer. Dylika utvecklingslinjer har innefattat variationer icke
endast i 7?-acylamidogruppen i ovan angivna formel utan även
införandet av speciella grupper i cefalosporinmolekylens 3-
ställning.
'Således avslöjas exempelvis i den belgiska patentskriften
852,427 cefalosporinantibiotikaföreningar, som faller inom
ramen för den brittiska patentskriften l,399,086 och vari
gruppen R i den ovan angivna formaln (A) kan ersättas med en
mångfald olika organiska grupper innefattande 2-aminotiazol-
4-yl och svreatomen i oxiiminogruppen är bunden till en ali-
fatisk kolvätegrupp¿ som själv kan vara substituerad exempel-
vis med karboxi. I dylika föreningar är substituenten i 3-
ställningen begränsad till en acyioximetyl-, hydroximetyl-,
formyl- eller eventuellt substituerad heterocyklisk tiometyl-
QICUQP .
Vidare avslöjar den belgiska patentskriften 836,8l3 cefalo-
sporinföreningar, vari gruppen R i formeln (A) ovan kan er-
sättas med exempelvis 2-aminotiazol-4-yl och oxiiminogruppen
är en hydroxiimino- eller blockerad hydroxiiminogrupp, exem-
pelvis en metoxiiminogrupp. I dylika föreningar är cefalo-
sporinmolekylens 3-ställning substituerad med en metylgrupp,
som själv eventuellt är substituerad med grupper, som härrör
från ett stort antal däri beskrivna nukleofila föreningar.
I ovannämnda patentskrift tillskrivs dylika föreningar icke
någon antibietisk aktivitet utan omnämns endast såsom mellan-
produkter för framställning av i patentskriften beskrivna
antibiotika.
Den belgiska patentskriften 853,545 avslöjar cefalosporin-
antibiotika, vari vf-acylamiaosidokeajan primärt är en 2-(2-
aminotiazol-4-yl}-2-(syn)-metoxiimino-acetamidogrupp och
1904578 7
substituenton i 3~ställningen deiinieras på det breda sätt som
anges i ovannämnda belgiska patentskrift 836,8l3.
Det har nu visat sig att man genom ett lämpligt val av ett
litet antal speciella grupper i 7ß-ställningen i kombination
med en metylgrupp i 3-ställningen erhåller cefalosporin-
föreningar med speciellt fördelaktig aktivitet (som beskrivs
närmare i detalj nedan) med avseende på en mängfald vanligen
förekommande patogena organismer.
Föreliggande uppfinning tillhandahåller cefalosporinanti-
biotika med den allmänna formeln
ma?
x F., H h*
LJ c.<:o.NH S
i; Ra §_.a»---N / m3 (i)
“i\,-__f:¿_¿0w coon
åh
vari Ra och Rp, som kan vara lika eller olika, vardera är
en Cl_4-alkylgrupp (företrädesvis en rakkedjig alkylgrupp,
d.v.s. en metyl-, etyl-, n-propyl- eller n-butylgrupp och i
synnerhet en metyl- eller etylgrupp) eller Ra och Rb till-
sammans med den kolatom till vilken de är bundna utgör en
C3_7-cykloalkylidengrupp (företrädesvis en C3_5-cyklo-
alkylidengrflpp), och ogiftiga salter och ogiftiga meta-
boliskt labila estrar därav.
Föreningarna enligt uppfinningen är syn-isomerer. Den iso-
mera syn-formen definieras genom konfigurationen av gruppen
a
R
-~ O.C.COÛH
åh
.,.....--_......._i. ._ . _... ._ ,
7904578
med avseende på karboxamidogruppen. I föreliggande sammanhang
tillskrivs syn-konfigurationen följande struktur
fff- c.c.o.rrf~: --
u
1
'J
-uçj
“mer/Jov-
I
Rb
Det torde inses att, eftersom föreningarna enligt uppfinnin-
gen är geometriska isomerer, viss blandning med motsvarande
anti~isomer kan förekomma.
Inom rænen för föreliggande uppfinning faller även solvaterna
(speciellt hydraterna) av föreningarna med formeln (I). Även
estrar av föreningarna med formeln (I) faller inom ramen för
föreliggande uppfinning.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan existera i
tautomera former (med avseende på 2-aminotiazolylgruppen) och
det torde inses att dylika tautomera former, exempelvis 2-
iminotiazolinylformen, faller inom ramen för föreliggande
uppfinning.
Det torde ävvn inses att, när Ra och kb i ovan angivna for-
mel netecknar olika Cl_4-alkylgrupper, den kolatom till vil-
ken de är bundna innefattar ett asymmetricentrurn. Dylika
föreningar är diastereoisomerer och föreliggande uppfinning
innefattar separata diastereoisomerer av dessa föreningar
liksom blandningar därav.
Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar antibiotisk bred-
spektrumaktiïitet. Aktiviteten är ovanligt hög med avseende
I"
/
_....§..___.__.._._._..._- ..._ .
7904578 7
på gramnegativa organismer. Denna höga aktivitet omfattar
även många f-laktamasalstrande gramnegativa stammar.
Föreningarna uppvisar även hög stabilitet med avseende på
f-laktamaser, som alstras av en mångfald gramnegativa orga-
nismer.
Föreningarna enligt uppfinningen har visat sig uppvisa hög
aktivitet med avseende på olika stammar av Enterobac-
teriaceae (t,ex, stammar av Escherichia coli, Klebsiella
pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei,
Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence-
arter, Proteus mirabilis och speciellt indol-positiva
Proteus-organismer såsom Proteus vulgaris och Proteus
morganii) liksom med avseende på stammar av Haemophilus
influenzae och god aktivitet med avseende på stammar av
Pseudomonas-organismer, exempelvis stammar av Pseudomonas
aeruginosa. Denna aktivitet med avseende på stammar av
indol-positiva Proteus- och Pseudomonas-organismer är ovan-
lig om man beaktar den antibakteriella aktiviteten av kända
3-metylcefalosporinantibiotika.
Förutom att uppvisa hög antibiotisk aktivitet erbjuder 3-
metylföreningarna enligt föreliggande uppfinning den ytter-
ligare fördelen att de i jämförelse med analoga föreningar
som uppvisar mera sofistikerade 3-substituenter, kan fram-
ställas relativt enkelt och ekonomiskt i industriell skala
utgående från lättillgängliga utgångsmaterial, d.v.s. peni-
cillin G eller penicillin V.
Ogifitga saltderivat, som kan framställas genom omsättning
av den ena av eller båda karboxylgrupperna i föreningarna med
den allmänna formeln (I), innefattar salter av oorganiska ba-
ser, såsom alkalimetallsalter (exempelvis natrium- och kaliu-
salter) och jordalkalimetallsalter (exempelvis kalciumsalter),
aminosyrasalter (exempelvis lysin- och argininsalter) och
salter av organiska baser (exempelvis prokain-, fenyletyl-
bensylamin-, dibensyletylendiamin-, etanolamin-, dietanol-
7904578 7
ænin- och N-metylglukosaminsalter). Andra ogiftiga saltderivat
innefattar syraadditionssalter, som exempelvis framställs med
klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra, salpetersyra, fosfor-
syra, myrsyra eller trifluorättiksyra. Salterna kan även före-
komma i form av resinater, som framställs exempelvis med ett
polystyrenharts eller ett tvärförbundet polystyren-divinyl-
bensensampolymerharts, som innehåller amino- eller kvater-
nära aminogrupper eller sulfonsyragrupper, eller med ett
harts innehållande karboxylgrupper, exempelvis ett polyakryl-
syraharts. Lösliga bassalter (exempelvis alkalimetallsalter
såsom natriumsaltet) av föreningarna med formeln (I) kan an-
vändas för terapeutiskt bruk på grund av den snabba resorp-
tionen av dylika salter i kroppen vid administrering. Om exem-
pelvis olösliga salter av föreningarna (I) är önskvärda för
en speciell tillämpning, exempelvis för användning i depåpre-
parat, kan dylika salter framställas på konventionellt sätt,
exempelvis med lämpliga organiska aminer.
Dessa och andra saltderivat, såsom salterna med toluen-p-
sulfonsyra och metansulfonsyra, kan användas såsom mellan-
produkter vid framställning och/eller rening av föreliggande
föreningar med formeln (I), exempelvis vid nedan beskrivna
förfaranden.
Oqiftiqa metaboliskt labila esterderivat, som kan framställas
genom förestring av en av eller båda karboxylgrupperna i
moderföreningen med formeln (I), innefattar acyloxialkyl-
estrar, exempelvis lägre alkanoyloxi-metyl- eller -etylestrar
såsom acetoximetyl- eller -etyl- eller pivaloyloximetyl-
estrar. Förutom ovannämnda esterderivat omfattar föreliggande
uppfinning föreningar med formeln (I) i form av andra fysio-
logiskt godtagbara ekvivalenter, d.v.s. fysiologiskt godtag-
bara föreningar som i likhet med de metaboliskt labila
estrarna omvandlas in vivo till den antibiotiska moder-
föreningen med formeln (I).
_, _...._~__._..-..,.-..... _... w--. ..._-n
7904578 7
Föredragna föreningar enligt föreliggande uppfinning är nedan
angivna föreningar med formeln (I) och deras ogiftiga salter
och ogiftiga metaboliskt labila estrar, nämligen
(aR,7R)-7-{(z)-2-(2-aminotiazol-4-yi)-2-(2-karboxi-
prop-2-oxiimino)acetamido:-3-metylcef-3-em-4-karboxylsyra;
(6R,7R)-7-ílz)-2-<2-aminatiazol-4-y1)-2-(1-karboxi-
cyklobut-l-oxiimino)acetamidoï-3-metylcef-3-em-4-karboxyl-
syra, och
(en, vn) -7-š_' (z) -2- (z-aminotiazol--a-yi) -2- (i-karboxi-
cyklopent-l-jloxiimino)acetamido]-3-metylcef~3~em-4-karboxyl-
syra.
Andra exempel på föreningar med formeln (I) enligt före-
liggande uppfinning innefattar sådana, vari grupperna Ra och
Rb har i tabellen nedan angivna betydelser.
TABELL
Ra Rb
a) Alkylgrupper
CH3 C2H5
Czfls Czfis
; b) Cykloalkylidengrupper
z
l
cyklopropyliden
cyklohexyliden
Föreningarna med formeln (I) kan användas för behandling av
en mångfald sjukdomar orsakade av patogena bakterier hos
människor och djur, såsom infektioner i respirationsorganen
och i urinvägarna.
7904578 7
Enligt en annan utföringsform av uppfinningen tillhandahålls
ett förfarande för framställning av en antibiotisk förening
med den allmänna formeln (I) eller ett ogiftigt salt eller
en ogiftig metaboliskt labil ester därav, vilket förfarande
utmärkas av ett man acylerar en förening med formeln
H7: ____L_~_¿f' H (11)
1
O? NY J
| .
CGORL
;ïf_'"“_ ÛH .,
vari B är ï>S eller j>S -:O (u- ellerfi -) och Rl är väte
eller en karboxylblockerande grupp, exempelvis återstoden av
en esterbildande alifatisk eller aralifatisk alkohol eller
en esterbildande fenol, silanol eller stannanol, varvid nämnda
alkohol, fenol, silanol eller stannanol företrädesvis inne-
håller l - 20 kolatomer, och den streckade linje som över-
brygger 2-, 3- och 4~ställningarna anger att föreningen är
en cef-2~em- eller cef-3-em-förening, eller ett salt, exempel-
vis ett syraadditionssalt, som exempelvis framställs med en
mineralsyra såsom klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra,
salpetersyra eller fosforsyra eller en organisk syra såsom
metansulfon- eller toluen-p-sulfonsyra, eller ett N-silyl-
derivat därav med en syra med formeln
5 N
\ I
-e- r .
**~"-~C,LÛ“*
ala;
a 3
u \\ F,
- 7
0.C-CÛORB
lya
f»
QIII)
7904578 7
10
vari Ra och Eb har ovan angivna betydelser, R2 är en karboxyl~
blockerande grupp, exempelvis såsom har beskrivits för Rl, och
R3 är en amino- eller skyddad aminogrupp, eller med ett mot-
svarande acyleringsmedel, varefter man, om så erfordras och/
eller önskas, utför någon av nedan angivna reaktioner i lämp-
lig ordning;
i) omvandling av en A2-isomer till den önskade 33-isomeren,
ii) reduktion av en förening, vari B är j~S-ë=O, till en
förening, vari B är ;>S,
iii) omvandling av en karboxylgrupp till ett ogiftigt salt
eller en metaboliskt labil esterfunktion och
iv) avlägsnande av eventuella karboxylblockerande och/eller
N-skyddsgrupper.
eg/
Vid ovan angivna förfarand/är utgângsmaterialet med formeln
(II) företrädesvis en förening, vari B är EVS och den strecka-
de linjen representerar en cef-3-em-förening.
Acyleringsmedel, som kan användas vid_framställningen av
föreningar med formeln (I) innefattar syrahalider, speciellt
syraklorider eller -bromider. Dylika acyleringsmedel kan fram-
ställas genom att man omsätter en syra (III) eller ett salt
därav med ett halogeneringsmedel, exempelvis fosforpentaklo-
rid, tionylklorid eller oxalylklorid.
Acyleringar, som utnyttjar syrahalider, kan utföras i vatten-
haltiga och vattenfria reaktionsmedier, lämpligen vid tempera-
turer av från -5o° till +5o°c, företrädesvis vid från -2o°
till +30OC, om så önskas i närvaro av ett syrabindande medel.
Lämpliga reaktionsmedier innefattar vattenhaltiga ketoner så-
som vattenhaltig aceton, estrar såsom etylacetat, halogenerade
kolväten såsom metylenklorid, amider såsom dimetylacetamid,
nitriler såsom acetonitril eller blandningar av två eller
flera av sådana lösningsmedel. Lämpliga syrabindande medel
innefattar tertiära aminer (exempelvis trietylamin eller di-
metylanilin), oorganiska baser (exempelvis kalciumkarbonat
eller natriumbikarbonat) och oxiraner såsom lägre l,2-alkylen-
7904578 7
ll
oxider (exempelvis etylenoxid eller propylenoxid), som binder
den vid acyleringsreaktionen frigjorda vätehaliden.
Syror med formeln (III) kan själva användas såsom acylerings-
medel vid framställningen av föreningar med formeln (I).
Acyleringar utnyttjande syror (III) utföres lämpligen i när-
varo av ett kondensationsmedel, exempelvis en karbodiimid så-
som N,N'-dicyklohexylkarbodiimid eller N-etyl-N'-y-dimetyl-
aminopropylkarbodiimid, en karbonylförening såsom karbonyl-
diimidazol eller ett isoxazoliumsalt såsom N-etyl-5-fenyl-
isoxazoliumperxlorat.
Acylering kan även utföras med andra amidbildande derivat av
syror med formeln (III), såsom exempelvis en aktiverad ester,
en symmetrisk anhydrid eller en blandanhydrid (framställs
exempelvis med pivalinsyra eller med ett haloformat såsom
ett lägre alkylhaloformat). Blandanhydrider kan äve fram-
ställas med fosforbaserade syror (exempelvis fosforsyra eller
fosforsyrliçhet), svavelsyra eller alifatiska eller aroma-
tiska sulfonsyror (exempelvis toluen-p-sulfonsyra). En akti-
verad ester kan lämpligen framställas in situ under använd-
ning av exempelvis l-hydroxibensotriazol i närvaro av ett
kondensationsmedel, såsom angivits ovan. Alternativt kan den
aktiverade estern framställas i förväg.
Acyleringsreaktioner innefattande de fria syrorna eller deras
ovannämnda amidbildande derivat utföres lämpligen i ett vat-
tenfritt reaktionsmedium, exempelvis i metylenklorid, tetra-
hydrofuran, dimetylformamid eller acetonitril.
Om så önskas kan acyleringsreaktionerna utföras i närvaro av
en katalysator såsom 4-dimetylaminopyridin.
Syrorna med formeln (III) och motsvarande acyleringsmedel kan
mn så önskas, íramställas och utnyttjas i form av sina syra-
additionssalter. Syraklorider kan således lämpligen utnyttjas
såsom hydrokloridsalterna och syrabromider såsom hydrobromid-
7904578 7
salterna.
Reaktionsprodukten kan avskiljas från reaktionsblandningen,
som exempelvis kan innehålla oreagerat cefalosporinutgångs-
material och andra substanser, medelst en mångfald processer
innefattande omkristallisation, jonfores, kolonnkromatogra-
fering och användning av jonbytare (exempelvis genom kromato-
grafering på jonbytarhartser) eller makroretikulära hartser.
De L2-cefalosporinesterderivat som erhålls i enlighet med
förfarandet enligt uppfinningen kan omvandlas till motsvarande
A3-derivat exempelvis genom behandling av A2-estern med en bas
såsom pyridin eller trietylamin.
En cef-2-em-reaktionsprodukt kan även oxideras för erhållande
av motsvarande cef-3-em-l-oxid, exempelvis genom omsättning
med en persyra såsom perättiksyra eller m-klorperbensoesyra;
den erhållna sulfoxiden kan, om så önskas, därefter reduceras
på nedan beskrivet sätt för erhållande av motsvarande cef-3-
em-sulfid.
Om man erhåller en förening, vari B är j>S <>O, kan denna om-
vandlas till motsvarande sulfid genom exempelvis reduktion
av motsvarande acyloxisulfonium- eller alkoxisulfoniumsalt,
som framställs in situ genom omsättning med exempelvis ace-
tylklorid ifråga om ett acetoxisulfoniumsalt, varvid reduk-
tionen åstadkommas exempelvis med hjälp av natriuditionit
eller med jodidjoner såsom i en lösning av kaliumjodid i ett
med vatten blandbart lösningsmedel, exempelvis ättiksyra,
aceton, tetrahydrofuran, dioxan, dimetylformamid eller di-
metylacetamid. Reaktionen kan utföras vid en temperatur av
från -2o° till +5o°c.
Metaboliskt labila esterderivat av föreningarna med formeln
(I) kan framställas genom att man omsätter en förening med
formeln (I) eller ett salt eller skyddat derivat därav med
det lämpliga föresteringsmedlet ifråga, såsom en acyloxialkyl-
_....?__.__.._._.>.. -
.--..-..-...»-._. .-- V
7904578 7
13
nalid (exempelvis -jodid), lämpligen i ett inert organiska
lösningsmedel såsom dimetylformamid eller aceton, följt av
avlägsnande av eventuella skyddsgrupper, om så erfordras.
Bassalter av föreningarna med formeln (I) kan framställas
genom omsättning av en syra med formaln (I) med den lämpliga
basen ifråga. Så kan exempelvis natrium- eller kaliumsalter
framställas under användning av resp. 2-etylhexanoat eller
vätekarbonatsalt. Syraadditionssalter kan framställas genom
att man omsätter en förening med formeln (I) eller ett meta-
boliskt labilt esterderivat därav med den lämpliga syran
ifråga.
Om man erhåller en förening med formeln (I) såsom en bland-
ning av isomerer, kan syn-isomeren erhållas exempelvis medelst
konventionella metoder såsom kristallisation eller kromato-
grafering.
För användning såsom utgângsmaterial för framställningen av
föreningar med den allmänna formeln (I) enligt uppfinningen
använder man företrädesvis föreningar med den allmänna for-
meln (III) och motsvarande syrahalider och anhydrider i
deras isomera syn-form eller i form av blandningar av syn-
isomerer och motsvarande anti-isomerer, vilka blandningar
innehåller minst 90% av syn-isomeren.
Syror med formeln (III) (förutsatt att Ra och Rbtillsammans
med den kolatom till vilken de är bundna icke utgör en cyklo-
propylidengrupp) :an framställas genom företring av en
förening med formeln
'I
_:
. “__. ,. flívänzr
,n_\
........_....._..__. \' .
7904578 7
14
vari R3 har ovan angiven betydelse och R4 utgör en karboxyl-
blockerande grupp, genom omsättning med en förening med den
allmänna formeln
fx
'-11
xx
vari Ra och RD har ovan angivna betydelser och T är halogen
såsom klor, brom eller jod, sulfat eller sulfonat såsom
tosilat,_varefter den karboxylblockerande gruppen R4 avlägs-
nas. Separation av isomerer kan utföras antingen före eller
efter en dylik företríng. Företringsreaktionen utföres i
allmänhet i närvaro av en bas, exempelvis kaliumkarbonat eller
natriumhydrid, och utföres företrädesvis i ett organiskt lös-
ningsmedel, exempelvis dimetylsulfoxid, en cyklisk eter såsom
tetrahydrofuran eller dioxan eller en N,N-disubstituerad amid
såsom dimetylformamid. Under dessa betingelser förblir oxi-
iminogruppernas konfiguration i huvudsak oförändrad under
företringsreaktionen. Reaktionen bör utföras i närvaro av en
bas om man använder ett syraadditionssalt av en förening med
formeln (IV). Basen bör användas i en mängd som är tillräck-
lig för att snabbt neutralisera syran ifråga.
Syror med den allmänna formeln (III) kan även framställas
genom omsättning av en förening med formeln
.. ' w... švï)
.Hr f* qfilê
t..-......_....._.._ VJQL* VL*-
vari R3 och R4 har ovan angivna betydelser, med en förening
..__.._.__,.__ , ,. ,
7904578 7
med formeln
vari Ra, Rb och R2 har ovan angivna betydelser, varefter man
avlägsnar den karboxylblockerande gruppen R4 och, om så er-
fordras, separerar syn- och anti-isomererna.
Sistnämnda reaktion är speciellt tillämplig på framställ-
ningen av syror med formeln (III), vari Ra och Rb tillsammans
med den kolatom till vilken de är bundna utgör en cyklopro-
pylidengrupp. I detta fall kan de relevanta föreningarna med
formeln (VII) framställas på konventionellt sätt, exempelvis
medelst den syntes som beskrivs i den belgiska patentskrif-
ten 866,422 för framställning av t-butyl-l-amino-oxicyklo-
propankarboxylat.
Syrorna med formeln (III) kan omvandlas till motsvarande syra-
halider och anhydrider och syraadditionssalter medelst kon-
ventionella metoder.
Det bör observeras att vid vissa av ovan angivna omvandlingar
det kan vara erforderligt att skydda eventuella känsliga grup-
per i molekylen av föreningen ifråga i syfte att undvika icke
önskvärda bireaktioner. Så kan det exempelvis under någon av
ovan angivna reaktionssekvenser vara nödvändigt att skydda
NH2-gruppen i aminotiazolylresten, exempelvis genom trityle-
ring, acylering (exempelvis kloracetylering), protonering
eller annan lämplig metod. Skyddsgruppen kan därefter av-
lägsnas på varje lämpligt sätt, som icke orsakar nedbrytning
av den önskade föreningen, exempelvis genom användning av
7904578 7
16
en eventuellt halogenurad karboxylsyru ifråga om en trityl-
grupp, exempelvis ättiksyra, myrsyra, klorättiksyra eller
trifluorättiksyra, eller under användning av en mineralsyra,
exempelvis klorvätesyra eller blandningar av dylika syror,
företrädesvis i närvaro av ett protiskt lösningsmedel såsom
vatten, eller genom behandling med tiokarbamid ifråga om
en kloracotylgrupp.
Karboxylblockeringsgrupper, som används vid framställningen
av föreningar med formeln (I) eller vid framställningen av
erforderliga utgångsmaterial, är lämpligen grupper, som lätt
kan avspjälkas i ett lämpligt skede av reaktionssekvensen,
lämpligen i sista steget. Det kan emelleryid vara lämpligt
att i vissa fall utnyttja ogiftiga, metaboliskt labila kar-
boxylblockeringsgrupper såsom acyloxi-metyl eller -etyl
(exempelvis acetoxi-metyl eller -etyl) och pivaloyloximetyl
och bibehålla dessa i slutprodukten för erhållande av ett
lämpligt esterderivat ifråga om en förening med formeln (I).
Lämpliga karboxylblockerande grupper är väl kända inom tekni-
ken och en förteckning av representativa blockerade karboxyl-
grupper återfinns i den brittiska patentskriften l,399,086.
Föredragna blockerade karboxylgrupper innefattar aryl(lägre
alkoxi)-karbonylgrupper såsom p-metoxibensyloxikarbonyl,
p-nitrobensyloxikarbonyl och difenylmetoxikarbonyl, lägre
alkoxikarbonyl såsom t-butoxikarbonyl och lägre haloalkoxi-
karbonyl-grupper såsom 2,2,2-trikloretoxikarbonyl. Karboxyl-
blockerade grupper kan därefter avlägsnas medelst vilken som
helst av de lämpliga metoder som avslöjas i litteraturen;
så exempelvis är syra- eller bas-katalyserad hydrolys till-
lämpbar i många fall liksom enzymatiskt katalyserade hydro-
lyser.
De antibiotiska föreningarna enligt uppfinningen kan beredas
för administrering på varje konventionellt sätt i analogi
med andra antibiotika, och inom ramen för föreliggande upp-
finning faller därför farmacebtiska kompositioner inne-
»x
7904578 7
17
fattande en antibiotisk förening enligt uppfinningen och av-
passad för användning inom human- eller veterinärmedcinen.
Dyiika kompositioner kan tillhandahållas för användning på
konventionellt sätt med hjälp av erforderliga farmacevtiska
bärare eller exvipienter.
De antibiotiska föreningarna enligt uppfinningen kan beredas
'för injektionsändamål och kan tillhandahållas i enhetsdo-
seringsform i ampuller eller i multippeldosbehållare, even-
tuellt med tillsats av konserveringsmedcl. Kompositionerna
kan även föreligga i form av suspensioner, lösningar eller
emulsioner i oljehaltiga eller vattenhaltiga bärare och kan
innehålla tillsatsmedel såsom suspenderingsmedel,stabili-
seringsmedel och/eller dispergeringsmedel. Alternativt kan
den aktiva beståndsdelen föreligga i pulverform för rekon-
stituering med en lämplig bärare, exempelvis sterilt pyro-
genfritt vatten, före användning.
Om så önskas kan dylika pulverberedningar innehålla en lämp-
lig ogiftig bas i syfte att förbättra den aktiva beståndsde-
lens vattenlöslighet och/eller att ombesörja att pH-värdet
hos den vattenhaltiga beredning som erhålls när pulvret re-
konstitueras med vatten är fysiologiskt godtagbar. Alterna-
tivt kan basen vara närvarande i det vatten varmed pulvret
rekonstitueras. Basen kan exempelvis vara en oorganiska bas
såsom natriumkarbonat, natriumbikarbonat eller natriumacetat
eller en organisk bas såsom lysin eller lysinacetat.
De antibiotiska föreningarna kan även framställas i form av
suppositorier, som exempelvis innehålla: konventionella
suppositoriebaser såsom kakaosmör eller andra glycerider.
Kompositioner för veterinärmedicinskt bruk kan exempelvis
beredas såsom intramammära beredningar i antingen långtids-
verkande eller snabbverkande baser.
Kompositionerna kan innehålla från 0,l% och uppåt, exempelvis
7904578 7
18
0,l - 99%, av det aktiva materialet, beroende på administre-
ringssättet. När kompositionerna innefattar doseringsenheter
innehåller varje enhet företrädesvis 50 - 1500 mg av den akti-
va beståndsdelen. Den dosering som utnyttjas vid behandling
av vuxen människa uppgår företrädesvis till 500 - 6000 mg per
dag, beroende på administreringssättet och -frekvensen. Så
exempelvis är det normalt tillräckligt att vid behandling av
vuxen människa administrera l000 - 3000 mg per dag intrave-
nöst eller intramuskulärt. Vid behandling av Pseudomonas-
infektioner kan högre dagsdoser komma att krävas.
De antibiotiska föreningarna enligt uppfinningen kan admi-
nistreras i kombination med andra terapeutiska medel såsom
antibiotika, exempelvis penicilliner eller andra cefalo-
sporinerÅ
Uppfinningen âskådliggöres närmare medelst följande exempel,
vari temperaturangivelserna avser Celsius-grader och "Petrol"
avser petroleumeter med kokpunktsintervallet 40 - 60oC.
FRAMSTÄLLNING AV UTGÅNGSMATERIAL
Försök l
Etyl-(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxiimino)acetat
Till en omrörd och iskyld lösning av 292 g etylacetoacetat
i 296 ml isättika sattes en lösning av 180 g natriumnitrit
i 400 ml vatten med en sådan hastighet att reaktionstempera-
turen hölls under 100. Omröringen och kylningen fortsattes
under cirka 30 minuter, varefter en lösning av 160 g kalium-
kïorid i 800 ml vatten tillsattes. Dun erhållna blandningen
omrördes under 1 timme. Den lägre oljefasen avskildes och
vattenfasen extraherades med dietyleter. Extraktet kombine-
rades med oljan och tvättades i tur och ordning med vatten
7904578 7
19
'och mättad saltlösning, torkades och indunstades. Den åter-
stående oljan, som stelnade då den fick stå, tvättades med
“Petrol" och torkades i vakuum över kaliumhydroxid, varvid
man erhöll 309 g etyl-(Z)-2-(hydroxiimino)-3-oxobutyrat.
En omrörd och iskyld lösning av 150 g etyl-(Z)-2-(hydroxi-
imino)-3~oxobutyrat i 400 ml diklormetan behandlades droppvis
¿ med 140 g sulfurylklorid. Den erhållna lösningen hölls vid
rumstemperatur under 3 dagar och indunstades därefter. Åter-
stoden upplöstes i dietyleter, tvättades med vatten till dess
tvättvätskorna var praktiskt taget neutrala, torkades och in-
dunstades. Den återstående oljan (177 g) upplöstes i 500 ml
etanol och 77 ml dimetylanilin och 42 g tiokarbamid tillsattes
under omrörning. Efter 2 timmar tillvaratogs produkten genom
filtrering, tvättades med etanol och torkades för erhållande
av 73 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten
1ss° (sönderdelning) .
Försök 2
Etyl-(Z)-2-hydroxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl-acetat-
hydroklorid
16,75 g tritylklorid sattes portionsvis under 2 timmar till
en omrörd och kyld (-300) lösning av 12,91 g av produkten
från försök 1 i 28 ml dimetylformamid innehållande 8,4 ml
trietylamin. Blandningen fick anta en temperatur av l5o under
l timme, omrördes under ytterligare 2 timmar och fördelades
därefter mellan 500 ml vatten och 500 ml etylacetat. Den or-
ganiska fasen avskildes, tvättades med 2 x 50 ml vatten och
skakades därefter med 500 ml lN HCl. Precipitatet tillvara-
togs, tvättades i tur och ordning med 100 ml vatten, 200 ml
etylacetat och 200 ml eter och torkades i vakuum för er-
hållande av 16,4 g av den i rubriken angivna föreningen såsom
ett vitt fast material med smältpunkten l84 - l86O (sönder-
delning).
7904578 7 ,
20
Försök 3
Etyl-(Z)-2-(2-t-butoxikarbonylprop-2-oxiimino)-2~(2~tri-
tylaminotiazcl-4-yl)acetat
34,6 g kaliumkarbonat och 24,5 g t-butyl-2-brom-2-metyl-
propionat i 25 ml dimetylsulfoxid sattes till en omrörd lös-
ning under kväve av 49,4 g av produkten från försök 2 i
200 ml dimetylsulfoxid och blandningen omrördes vid rumstem-
peratur under 6 timmar. Blandningen hälldes i 2 l vatten, om-
rördes under lO minuter och filtrerades. Det fasta materialet
tvättades med vatten och upplöstes i 600 ml etylacetat. Lös-
ningen tvättades i tur och ordning med vatten, 2N klorväte-
syra, vatten och mättad saltlösning, torkades och indunsta-
des. Återstoden omkristalliserades ur petroleumeter (kok-
punktsintervall 60 - 800) för erhållande av 34 g av den i
rubriken angivna föreningen med smältpunkten 123,5 - 1250.
<
Försök 4
(Z)-2-(2-t-butoxikarbonylprop-2-oxiimino)-2-(2-tritylamino-
tiazol-4-vl)ättiksyra
2 g produkten från försök 3 upplöstes i 20 ml metanol och
3,3 ml ZN natriumhydroxid tillsattes. Blandningen återlopps-
'kokades under l,5 timmar och koncentrerades därefter. Äter-
stoden upptogs i en blandning av 50 ml vatten, 7 ml ZX klor-
vätesyra och 50 ml etylacetat. Den organiska fasen avskildes
och vattenfasen extraherades med etylacetat. De organiska lös-
ningarna kombinerades, tvättades i tur och ordning med vatten
och mättad saltlösning, torkades och indunstades. återstoden
omkristalliserades ur en blandning av koltetraklorid och
"Petrol“ för erhållande av l g av den i rubriken angivna
föreningen med smältpunkten 152 - 1560 (sönderdelning).
7904578 7
21
Försök 5
Etvl-(Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(l-t-butoxikarbonvl-
gyklobut-1-oxiimino)acetat
55,8 g av produkten från försök 2 omrördes under kväve i 400
ml dimetylsulfoxid med 31,2 g finpulveriserat kaliumkarbonat
vid rumstemperatur. Efter 39 minuter tillsattes 29,2 g t-
butyl-l-bromcyklobutankarboxylat. Efter 8 timmar tillsattes
ytterligare 31,2 g kaliumkarbonat. Ytterligare kaliumkarbonat
(6 portioner om 16 g vardera) tillsattes under de följande
3 dagarna och ytterligare 3,45 g t-butyl-l-bromcyklobutan-
karboxylat tillsattes efter 3 dagar. Efter totalt 4 dagar
hälldes blandningen i cirka 3 l is-vatten och det fasta mate-
rialet tillvaratogs genom filtrering och tvättades väl med
vatten och "Petrol". Det fasta materialet upplöstes i etyl-
acetat och lösningen tvättades två gånger med saltlösning,
torkades över magnesiumsulfat och indunstades till ett skum.
Detta skum upplöstes i en 1:2-blandning av etylacetat och
"Petrol" och filtrerades genom 500 g silikagel. Indunstning
av 60 g av den i rubriken angivna föreningen såsom ett skum,
Vmax (CHBr3) 3400 (NH) och 1730 cm_l (ester).
Försök 6
(Z)-2-(l-t-butoxikarbonylcvklobut-l-oxiimino)-2-(2-trityl-
aminotiazol-4-yl)-ättiksvra
En blandning av 3,2 g av produkten från försök 5 och 1,65 g
kaliumkarbonat återloppskokades i 180 ml metanol och 20 ml
vatten under 9 timmar, varefter blandningen kyldes till rums-
temperatur. ßlandningen koncentrerades och återstoden förde-
* lades mellan etylacetat och vatten, vartill sattes l2,2 ml
ZN HCl. Den organiska fasen avskildes och vattenfasen extra-
herades med etylacetat. De kombinerade organiska extrakten
tvättades med mättad saltlösning, torkades och indunstades
för erhållande av 2,3 g av den i rubriken angivna föreningen
V, ia
Imax (etanol) 20» nm (nlcm 243).
7904578 7
22
Försök 7
Etyl(Z)-2-(1-t-butoxikarbonylcyklopent-l-yloxiimino)-2-
-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetat
l0 g av produkten från försök 2 omrördes med 7 g t-butyl-2-
brom-cyklopentankarboxylat i 40 ml dimetylsulfoxid inne-
hållande l0 g kaliumkarbonat under lväve vid 210 under 21
timmar. Blandningen hälldes i 500 ml is-vatten och det gråa
fasta materialet tillvaratogs genom filtrering, tvättades
med vatten och lufttorkades. Omkristallisation av detta
fasta material ur 500 ml metanol gav ll,7 g av den i rubri-
ken angivna föreningen med smältpunkten l79 - 1800;
Omax (CHBr3) 3410 (NH), 1735 (ester), 1275 (ester) och
1
755 cm" (fenyi).
Försök 8
(Z)-2-(l-t-butoxikarbonylcyklopent-l-yloxiimino)-2-(2-
tritylaminotiazol-4-yl)ättiksyra
625 mg av produkten från försök 7 återloppskokades med
0,5 ml av en 2N natriumhydroxidlösning och l ml vatten i l2
ml metanol under 7 timmar. Blandningen fick svalna över
nattem. Efter spädning med vatten tillsattes ortofosfor-
syra för inställning av lösningens pH-värde på 2. Precipita-
tet extraherades med eter och de kombinerade extrakten
tvättades med saltlösning. Efter torkning med magnesiumsul-
fat avdrevs lösningsmedlet för erhållande av 493 mg av ett
gummimaterial. Omkristallisation ur diisopropyleter gav
356 mg av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten
171 - 1730; “max (CHBI3) 2500-3500 (OH och NH), 1755 (ester),
1692 (syra) och 755 och 170 cm"l (fenyl).
7904578 7
FÖREDRÅGNA UTFÖRINGSPORHER ENLIGT HPPTINHINGEN
Exempel l
a) difenvlmetvl-(6R,7R)-ÉXZ)-2-(2-t-butoxikarbonylprop-2-
oxiimin0)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamiio}3-metyl-
cef-3-em-4-karboxylat
En omrörd lösning av 2,86 g av produkten från försök 4 och
2,09 g difenylmetyl-(6R,7R)-7-amino-3-metylcef-3-em-4-
karboxylat i 50 ml dimetylformamid kyldes till 00 och behand-
lades med 745 mg hydroxibensotriazol och 1,14 g dicyklo-
hexylkarbodiimid. Blandningen värmdes till rumstemperatur och
omrördes över natten. Blandningen filtrerades och det vita
fasta materialet tvättades med en liten mängd etylacetat.
Filtratet och tvättvätskorna späddes med 100 ml vatten och
extraherades med etylacetat. De organiska extrakten kombinera-
des, tvättades i tur och ordning med ZN klorvätesyra, vatten,
natriumbikarbonatlösning och mättad saltlösning, torkades och
indunstades. Återstoden eluerades genom en silikagelkolonn
med etylacetat. Det produkthaltiga eluatet tillvaratogs och
koncentrerades för erhållande av 3,6 g av den i rubriken an-
givna föreningen; .kmax (etanol) 238 nm (Eââm 283), Åinf
263,5 mn (Eiâm 186); [Lålšo + 6,5' (c 1,0, masa).
b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotíazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-
oxiimino)acetamido?-3-metylcef-3-em-4-karboxvlsyra
20 ml trifluorättiksyra sattes till en lösning av 2,8 g av
produkten från steg a) i 20 ml anisol vid OO. Blandningen om-
rördes vid rumstemperatur under 2 timmar och koncentrerades.
Återstoden upplöstes i eter och återindunstades. Den ny er-
hållna återstoden upplöstes i etylacetat och extraherades
med mättad natriumbikarbonatlösning. De vattenhaltiga extrak-
tens pH-värde inställdes på 6 och lösningen tvättades med
etylacetat. Vattenfasen surgjordes till pH l,5 under etyl-
acetat och extraherades med etylacetat. De kombinerade orga-
7904578 7
niska extrakten tvättades med mättad saltlösning, torkades
och indunstades. Återstodcn uplöstes i 40 ml av en varm
75%-ig vattenlösning av myrsyra, fick stå l timme. Blandningen
späddes med vatten och filtrerades. Filtratet koncentrerades.
Ãterstoden upptogs i vatten, âterfiltrerades och lyofilisera-
des för erhållande av 900 mg av den i rubriken angivna
(pH 6 buffert) 236 nm (síšm 287) 261 nm
1%
lcm
l
föreningen; Ä
l%_
lcm
1720 (co,H), 1765 cm"
inf
(E 254), 296 nm (E 115; Vm (Nujol) l530, 1665 (CONH),
ax
(ß-laktam).
Exempel 2
a) difenylmetyl-(6R,7R)-§]Z)-2-(l-t-butoxikarbonylcyklobut-l-
oxiimino)-2-(2~tritylaminotiazol-4-yl)-acetamido]-3~metyl-
çef-3-em-4jkarboxylat
En omrörd lösning av 2,2 g av produkten från försök 6 och
2,2 g difenylmetyl-(6R,7R)-amino-3-metylcef-3-em-4-karboxy-
lat i 45 ml dimetylformamid kyldes till OO och 655 mg l-
hydroxibensotriazol tillsattes, följt av 982 mg dicyklohexyl-
karbodiimid. Blandningen värmdes till rumstemperatur och om-
rördes över natten. Blandningen filtrerades. Filtratet späddes
med 300 ml vatten och extraherades med etylacetat. De organiska
extrakten kombinerades, tvättades i tur och ordning med 2N
klorvätesyra, natriumbikarbonatlösning och mättad saltlösning,
torkades och indunstades. Återstoden eluerades genom en sili-
kagelkolonn med en 3:1-blandning av eter och "Petrol". De
lämpliga fraktionerna ifråga koncentrerades för erhållande av
2,1 g av den i rubriken angivna föreningen; inf (etanol).
1%
- W
lcm 67)' \
244 mn (Eíäm 238), 302 nm (E (cHBr3) 1520, 1682
max
(conn), 1722 (coza), 1788 cm_1 (ß-laktam).
7904578 7
25
b) (6R,7R)-7-f(Z)-2-(2-aminotiazo]-4-yl)-2-(l-karbOXiCVklO-
but-1-oxiimino)acetamido-I3-metylccf-3-em-4-karboxvlsyra
8 ml trifluorättiksyra sattes till en lösning av l.9 q av pro-
dukten från xteq a) i 2 ml anisol vid 00. Blandninwen omrördes
under 5 minuter och 32 ml trifluorättiksyra tillsattes. Bland-
ningen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter och kon-
centrerades. Återstoden upplöstes i etylacetat och_återin-
dunstades. Den nu erhållna återstoden upplöstes i etylacetat
och extraherades med mättad natriumbikarbonatlösning. Vatten-
extrakten med ett pH-värde av 7 - 7,5 tvättades med etyl-
acetat, surgjordes till pH 1,5 under etylacetat och extrahera-
des med etylacetat. De kombinerade organiska extrakten torka-
des och indunstades. Återstoden upplöstes i 30 ml myrsyra med
en tillsats av 9 ml vatten och blandningen omrördes vid rums-
temperatur under 2 timmar. Blandningen späddes med 200 ml vat-
ten och filtrerades. Filtratet koncentrerades. Återstoden upp-
togs i vatten, återfiltrerades och lyofiliserades för er-
hållande av 730 mg av den i rubriken angivna föreningen;
1% 1%
lmax (pm 6 btffert) 241 nm (slcm 272), linfzsz nm
291 nm (E1% 129); Ed 20+ 62,5' (C 1,0, Dmso).
lcm D
269),
,§xempel 3
a) aifenyimetyl-(6R,7R)-7-f(z)-2-(1~t-but@x1karbonv1cyk1o-
pent-l-yloxiimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-
metylcef-3-em-4-karboxylat
l g av produkten från försök 8 upplöstes i 25 ml tetrahydro-
furan och 760 mg difenylmetyl-(6R,7R)-7-amino-3-metylcef-3-em-
4-karboxylat och 380 mg l-hydroxibensotriazolhydrat till-
sattes under omröring. När en klar lösning hade bildats till-
sattes 520 mg dicyklohexylkarbodiimid och blandningen omrör-
des 24 timmar vid 210. Lösningen filtrerades och filtratet
koncentrerades. Denna lösning perkolerades genom en kort
kolonn av 30 mg neutral aluminiumoxid under eluering med en
1:3-blandning av etylacetat och petroleumeter med kokpunkts-
7904578 7
20
intervallet 60 - 800. Produkten applicerades på en kolonn av
kiseldioxid (kiselgel 60G med en partikelstorlek av lä mikro-
meter; 50 g). Kolonnen eluerades med en 1:3-blandningen av
etylacetat och petroleumeter med kokpunktsintervallet 60 -800
vid ett tryck av 8 Jb/sq. in. och indunstning av de lämpliga
fraktionerna ifråga gav 510 mg av den i rubriken angivna
š9+ 25,2' (c 0,95, cnc13), v
(cHßr3) 3405, 3275 (NH), 1790 (P-laktam), 1727 (estrar) 1683
1
föreningen såsom ett skum; max
och 1527 cm" (amia).
b) (sR,7R)-7-ï(z)-2-(2-aminot1azo1-4-v1)-2-<1-Karb021cyk1@-
pent-l~yloxiimino)-acetamidof~3-metylcef-3-em-4~karboxylsvra,
trifluoracetatsalt
408 mg av produkten från steg a) blandades med 0.3 ml anisol
och 2 ml trifluorättiksyra tillsattes. Efter 2 timmar vid 210
koncentrerades lösningen och återstoden hälldes i 20 ml vat-
ten. Denna blandning tvättades med eter (3 gånger), varvid
varje gång etern återextraherades med vatten. De kombinerade
vattenskikten indunstades till torrhet och återstoden triture-
rades med eter för erhållande av 88 mg av den i rubriken an-
(PH e buffert) 239,5 nm (z1% 304),
givna föreningen; Ä lem
“max
290 (ßíâm 131), Jmax (Nujo1) 3700 - 2100 (wH*, NH och
infl.
OH), 1770 (F-laktam och 1680 cm_l (amid och syra).
FARMACEVTISKA KOMPOSITIONER
Exempel A - Torrpulver för injektionsändamål
Sammansättning per ampull
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop~2-
oxiimino)acetamiddš-3-metylcef-3-em-4-karboxylsyra 500 mg
Natriumkarbonat, vattenfritt ll3 mg
......-.._...... _... . _ _
7904578-7
27
MetOd
Det sterila cefalosporinantibiotikumet blandades med sterilt
natriumkarbonat under aseptiska betingelser. Blandningen fyll-
des aseptiskt på glasampuller under en atmosfär av sterilt
kväve. Ampullerna tillslöts under användning av gummiskivor
eller -pluggar, som hölls i läge genom aluminiumöverdrag, vil-
ket förhindrade gasutbyte eller inträngande av mikroorganismer.
Produkten var avsedd för rekonstituering genom upplösning i
vatten för injektionsändamål eller annan lämplig steril bärare
kort före administrering.
Exempel B - Torrpulver för injektionsändamål
Sterilt dinatriumsalt av (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-
-2-(l-karboxicyklobut-1-oxiimino)acetamidoj-3~metylcef~3~em~4-
karboxylsyra fylldes på glasampuller så att varje ampull kom
att innehålla en mängd motsvarande 500 mg antibiotisk syra.
Fyllningen utfördes aseptiskt under en atmosfär av sterilt
kväve. Ampullerna tillslöts med gummiskivor eller -pluggar,
som hölls i läge av aluminiumöverdrag, vilket förhindrade gas-
utbyte eller inträngande av mikroorganismer. Produkten var
avsedd för rekonstituering genom upplösning i vatten för in~
jektionsändamål eller annan lämplig steril bärare, kort före
administrering.
Claims (9)
- 7904578-7 28 PATENTKRAV _l. Cefalosporinantíbiotika med den allmänna formeln NHZ /\ å! Eš/ S (I) c.co.NH H Ra 4 N\o.šë.coon 0 C93 Rb cooH vari Ra och Rb, som kan vara lika eller olika, vardera är en Cl_4-alkylgrupp, eller Ra och Rb tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna utgör en C3_7-cykloalkylidengrupp, samt ogiftiga salter och ogiftiga estrar därav, in vivo Över- förbara i motsvarande syror.
- 2. Föreningar enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att minst en av substituenterna Ra och Rb är en metyl- eller etylgrupp.
- 3. Föreningar enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k - n a t därav, att Ra och Rb tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna utgör en C3_5-cykloalkylidengrupp.
- 4. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c K n a d därav, att den utgöres av (6R,7R)-7-I(Z)-2-(2-aminotiazol-4~ yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamidol-3-metylcef-3-em-4- karboxylsyra och dess ogiftiga salter.
- 5. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av (6R,7R)-7-I(Z)-2-(2-aminotiazol-4- yl)-2-(l-karboxicyklobut-l-oxiimino)acetamido|-3-metylcef-3-em- 4-karboxylsyra och dess ogiftiga salter. 7904578-7 29
- 6. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av (6R,7R)-7-I(Z)-2-(2-aminotiazol-4- yl)-2-(l-karboxicyklopent-1~yloxiimino)acetamidol-3~metylcef- 3-em-4-karboxylsyra och dess ogiftiga salter.
- 7. Förfarande för framställning av en antibiotisk förening med den allmänna formeln NH 2 //\\ v H . 2 S (I) C .CO.NH Il Ra 4 N\o.'f~coofl ° (m3 Rb coon vari Ra och Rb, som kan vara lika eller olika, vardera är en Cl_4-alkylgrupp, eller Ra och Rb tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna utgör en C3_7-cykloalkylidengrupp, eller ett ogiftigt salt eller en ogiftig ester därav, in vivo överförbar i motsvarande syra, k ä n n e t e c k n a t därav, att man acylerar en förening med formeln Hniïj 132 H N a ; (11) (m3 cooul vari B är S eller S O, Rl är väte eller en karboxyl- blockerande grupp och den streckade linjen i formeln (II) som överbryggar 2-, 3- och 4-ställningarna anger att föreningen är en cef-2-em- eller cef-3-em-förening, eller ett syraadditions~ salt eller N-silylderivat därav, med en syra med formeln 1904578-7% 30 Å í=;:zï-c.cooH (III) 3 y \*o,p;cooR2 Rb vari Ra och Rb har ovan angiven betydelse, R2 är en karboxyl- blockerande grupp och R3 är en amino- eller skyddad amino- grupp, eller med ett motsvarande acyleringsmedel, varefter, om så erfordras och/eller önskas i varje särskilt fall, någon av följande reaktioner utföres i lämplig ordning: i) omvandling av en Å?-isomer till den önskade [X3-isomeren, ii) reduktion av en förening vari B är :DS-#0 till en före- ning vari B är :>S, iii) omvandling av en karboxylgrupp till ett ogiftigt salt eller en ogiftig esterfunktion, in vivo överförbar i motsvarande syra, och iv) avlägsnande av eventuella karboxylblockerande och/eller N-skyddande grupper.
- 8. Förfarande enligt patentkravet 7, k ä n n e t e c k n a t därav, att utgångsmaterialet med formeln (II) är en cef-3-em- förening, vari B är IIS.
- 9. Antibiotisk förening enligt något av patentkraven l-6, eventuellt i kombination med en farmaceutisk bärare eller excipient, till användning inom human- eller veterinärmedi- cinen.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB2291078 | 1978-05-26 | ||
GB2291478 | 1978-05-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7904578L SE7904578L (sv) | 1979-11-27 |
SE438508B true SE438508B (sv) | 1985-04-22 |
Family
ID=26256188
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7904578A SE438508B (sv) | 1978-05-26 | 1979-05-25 | Nya cefalosporinantibiotika samt forfarande for framstellning derav |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT365597B (sv) |
AU (1) | AU524692B2 (sv) |
CA (1) | CA1130279A (sv) |
CH (1) | CH646705A5 (sv) |
DE (1) | DE2921344A1 (sv) |
DK (1) | DK217079A (sv) |
ES (1) | ES480920A1 (sv) |
FR (1) | FR2426692A1 (sv) |
IE (1) | IE49174B1 (sv) |
IT (1) | IT1116187B (sv) |
NL (1) | NL7904126A (sv) |
NZ (1) | NZ190556A (sv) |
SE (1) | SE438508B (sv) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE878514A (fr) * | 1978-09-04 | 1980-02-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes d'acide 3-cephem-4-carboxylique a disubstitution en positions 3 et 7, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne |
US4237128A (en) * | 1979-04-12 | 1980-12-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides |
-
1979
- 1979-05-25 IT IT49180/79A patent/IT1116187B/it active
- 1979-05-25 CA CA328,414A patent/CA1130279A/en not_active Expired
- 1979-05-25 SE SE7904578A patent/SE438508B/sv unknown
- 1979-05-25 AT AT0383679A patent/AT365597B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-25 NL NL7904126A patent/NL7904126A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-25 ES ES480920A patent/ES480920A1/es not_active Expired
- 1979-05-25 DE DE19792921344 patent/DE2921344A1/de not_active Withdrawn
- 1979-05-25 AU AU47421/79A patent/AU524692B2/en not_active Ceased
- 1979-05-25 CH CH491679A patent/CH646705A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-25 DK DK217079A patent/DK217079A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-05-25 NZ NZ190556A patent/NZ190556A/xx unknown
- 1979-05-28 FR FR7913526A patent/FR2426692A1/fr active Granted
- 1979-08-08 IE IE1026/79A patent/IE49174B1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2426692A1 (fr) | 1979-12-21 |
CH646705A5 (en) | 1984-12-14 |
IE49174B1 (en) | 1985-08-21 |
AT365597B (de) | 1982-01-25 |
NZ190556A (en) | 1982-05-25 |
NL7904126A (nl) | 1979-11-28 |
SE7904578L (sv) | 1979-11-27 |
ATA383679A (de) | 1981-06-15 |
IT1116187B (it) | 1986-02-10 |
ES480920A1 (es) | 1980-02-01 |
DE2921344A1 (de) | 1979-12-06 |
DK217079A (da) | 1979-11-27 |
AU524692B2 (en) | 1982-09-30 |
IT7949180A0 (it) | 1979-05-25 |
FR2426692B1 (sv) | 1983-01-07 |
IE791026L (en) | 1979-11-26 |
AU4742179A (en) | 1979-11-29 |
CA1130279A (en) | 1982-08-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4600772A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
CA1132538A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
DE2805655A1 (de) | Neue cephalosporansaeurederivate, diese verbindungen enthaltenden arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
HU182960B (en) | Process for preparing cefem-carboxylic acid derivatives with antibiotic activity | |
US4464368A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
CA1130280A (en) | Cephalosporin compounds | |
US4315005A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
KR830001891B1 (ko) | 세팔로스포린 항생물질의 제조방법 | |
KR830001130B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
SE438508B (sv) | Nya cefalosporinantibiotika samt forfarande for framstellning derav | |
NL7907881A (nl) | Nieuwe cefalosporine-antibiotica, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze bevatten. | |
US4560683A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
SE438859B (sv) | 7-acylamido-3-karbamoyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat och forfarande for framstellning derav | |
GB2037281A (en) | 7-( alpha -(2-amino.4-thiazolyl)- alpha - hydroximino-acetamido)- cephalosporins | |
NO834304L (no) | Cephalosporinantibiotika | |
KR830001593B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
GB2027692A (en) | Cephalosporin Antibiotics | |
GB2183630A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
GB2024808A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
GB1604722A (en) | 7-(2-(2-amino-4-thiozolyl)-2-oxymino-acetamido)-cephem derivatives |