SE438859B - 7-acylamido-3-karbamoyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat och forfarande for framstellning derav - Google Patents

Description

“WÜQSTÉF-E I exempelvis den brittiska patentskriften l,399,086 avslöjas en ny klass av cefalosporinantibiotika, som innehåller en 7@-Ia-företrad oxiimino)-acylamidogrupp, varvid oxiiminogrup- pen har syn-konfiguration. Denna klass av antibiotikaförenin- gar utmärks av en hög antibakteriell aktivitet med avseende på skilda grampositiva och gramnegativa organismer och dess- utom en speciellt hög stabilitet gentemot_ß-laktamaser, som alstras av olika gramnegativa organismer.

Upptäckten av denna klass av föreningar har stimulerat vidare forskning inom detta område i syfte att finna föreningar med förbättrade egenskaper, exempelvis med avseende på speciella klasser av organismer och i synnerhet gramnegativa organismer.

I exempelvis den brittiska patentskriften l,453,Û49 avslöjas cefalosporinantibiotika, som innehåller en 3-karbamoyloxi- metylgrupp och 7ß-acylamidogrupp med formeln N ( A) var Rl är en furyl-, tienyl- eller fenylgrupp och R2 är en Cl-C4-alkylgrupp, en C3-C7-cykloalkylgrupp eller en fenyl~ grupp, varvid föreningarna är syn-isomerer eller existerar såsom blandningar av syn- och anti-isomenerinnehållande minst 90% av syn-isomeren. Dessa föreningar uppvisar hög anti- bakteriell aktivitet med avseende på ett brett intervall av grampositiva och gramnegativa organismer och i synnerhet hög stabilitet gentemot Ü-laktamaser, som alstras av olika gram- negativa organismer.

Vidare avslöjas i den brittiska patentskriften l,496,757 cefa- losporinantibiotika, som innehåller en 7p-acylamidogrupp med formeln 79Û¿f579~5 3 anar-i), :L- 'ï ft n R (ß) “y O \,-, ,n:_} \l r~ v t e i n: (C92, ncoofï :LB vari R är en tienyl- eller furylgrupp, RA och RB kan ha många olika betydelser och exempelvis utgöra Cl_4-alkylgrup- per eller tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna bilda en C3_7-cykloalkylidengrupp och m och n vardera är O eller l med det förbehållet att summan av m och n är 0 eller l, varvid föreningarna är syn-isomerer eller blandningar av syn- och anti-isomerer, som innehåller minst 90% av syn- isomeren. 3-ställningen i cefalosporinmolekylen kan vara osubstituerad eller kan innehålla en av många möjliga substi- tuenter. Dessa föreningar har visat sig ha speciellt god akti- vitet gentemot gramnegativa organismer.

Andra föreningar med liknande struktur har utvecklats ut- gående från dessa föreningar i syfte att finna ytterligare an- tibiotika med förbättrad antibiotisk bredspektrumaktivitet och/eller hög aktivitet gentemot gramnegativa organismer.

Dylika utvecklingslinjer har innefattat variationer icke endast i 7fi-acylamidogruppen i ovan angivna formler utan även införandet av speciella grupper i cefalosporinmolekylens 3-ställning.

Således avslöjas exempelvis i den belgiska patentskriften 852,42? cefalosporinantibiotikaföreningar, som allmänt om- fattas av den brittiska patentskriften 1,399,086 och vari gruppen R i formel (B) ovan kan ersättas med en mångfald olika organiska grupper, som innefattar 2-aminotiazol-4-yl, och vari syreatomen i oxiiminogruppen är bunden till en alifa- tisk kolvätegrupp, som själv kan vara substituerad exempelvis med karboxi. I dylka föreningar är substituenten i 3-ställnin- gen en acyloximetylgrupp (exempelvis karbamoyloximetylgrupp), hydroximetylgrupp, formylgrupp eller en eventuellt substitue- “?9Û¿§579=5 rad heterocyklisk tiometylgrupp.

Vidare avslöjas i den belgiska patentskriften 836,8l3 cefalo- sporinföreningar, vari gruppen R i formel (B) ovan kan er- sättas med exempelvis 2-aminotiazol-4-yl och oxiiminogruppen är en hydroxiimino- eller blockerad hydroxiiminogrupp, exem- pelvis en metoxiiminogrupp. I dylika föreningar är cefalo- sporinmolekylens 3-ställning substituerad med en metylgrupp, som själv eventuellt är substituerad med en rest, som härrör från någon av ett stort antal nukleofila föreningar, som av- slöjas däri, Ett exempel på en dylik substituerad metylgrupp är en karbamoyloximetylgrupp, som själv kan vara substituerad med en alkylgrupp, exempelvis en metylgrupp. I nämnda bel- giska patentskrift tillskrivs dylika föreningar icke någon antibiotisk aktivitet utan föreningarna omnämns endast såsom mellanprodukter för framställning av antibiotika, som avslö- jas i nämnda patentskrift.

Den belgiska patentskriften 853,545 avslöjar cefalosporinanti- biotika, vari 7fi-acylamidosidokedjan primärt är begränsad till en 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiimino-acetamido- grupp och substituenten i 3-ställningen är definierad på ett liknande brett sätt som i ovannämnda belgiska patentskrift 836,8l3. Föreningar, som specifikt exemplifieras i den bel- giska patentskriften 853,545, innefattar sådana, vari 3-ställ- ningen är substituerad med en karbamoyloximetylgrupp.

Det har nu visat sig att man genom ett lämpligt val av ett litet antal speciella grupper i 7P-ställningen i kombination med en karbamoyloximetylgrupp i 3-ställningen erhåller cefa- losporinföreningar med speciellt fördelaktig aktivitet (som beskrivs närmare i detalj nedan) med avseende på ett brett intervall av vanligen förekommande patogena organismer.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller cefalosporinanti- biotika med den allmänna formeln 79ÛL,«579~5 5 :~::_1. g d) u gl nya l.

S 3 , f 5 \===Å-~ c.;o.ma '*-~ï/ (1) 1' - I; a O, “N Nä/ cayofzoawaz \* åooa . b . _ N vari Ra och R , som kan vara lika eller olika, vardera ar en Cl_4-alkylgrupp (företrädesvis en rakkedjig alkylgrupp, d.v.s. en metyl-, etyl-, n-propyl~ eller n-butylgrupp och i synnerhet en metyl- eller etylgrupp) eller Ra och Rb till- sammans med den kolatom till vilken de är bundna utgör en ~cykloalkylidengrupp, företrädesvis en C3_5-cykloalky- C347 ter och ogiftiga estrar därav, lidengrupp, och ogiftiga sal in vivo överförbara i motsvarande syror.

Föreningarna enligt uppfinningen är syn-isomerer. Syn-isomer- formen definieras genom konfigurationen av gruppen med avseende på karboxamidogruppen. I föreliggande sammanhang tillskrivs syn-konfigurationen följande struktur ?9@¿s5?§~5 Det torde inses att, eftersom föreningarna enligt uppfinnin- gen är geometriska isomerer, viss blandning med motsvarande anti-isomer kan förekomma.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan föreligga i tautomera former (med avseende på 2-aminotiazolylgruppen) och det torde inses att dylika tautomera former, exempelvis 2- aminotiazolinylformen, faller inom ramen för föreliggande upp- finning.

Det torde även inses att, när Ra och Rp i formeln ovan repre- senterar olika Cl_4-alkylgrupper, den kolatom till vilken de är bundna innefattar ett asymmetricentrum. Dylika föreningar är diástereoisomerer och föreliggande uppfinning innefattar separata diastereoisomerer av dessa föreningar liksom bland- ningar därav.

Inom ramen för föreliggande uppfinning faller även solvaten (speciellt hydraten) av föreningarna enligt formel (I). Även salter av estrar av föreningarna med formel (I) faller inom ramen för föreliggande uppfinning.

Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar god antibiotisk bredspektrumaktivitet. Aktiviteten är ovanligt hög med av- seende på gramnegativa organismer. Denna höga aktivitet ut- sträcker sig till många Q-laktamasalstrande gramnegativa stammar. Föreningarna uppvisar även hög stabilitet gentemot ß-laktamaser, som alstras av en mångfald gramnegativa orga- nismer.

Föreningarna enligt uppfinningen har visat sig uppvisa ovan- ligt hög aktivitet med avseende på stammar av Pseudomonas, exempelvis stammar av Pseudomonas aeroginosa, liksom hög aktivitet med avseende på olika stammar av Enterobacteriaceae (exempelvis stammar av Escherichia coli, Klebsiella pneu- moniae, Salmonella typhimurium, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis 7904579-5 \'l och speciellt indol-positiva Proteus-organismer såsom Proteus vulgaris och Proteus morganil) liksom stammar av Haemophilus influenzae.

Ogiftiga saltderivat, som kan bildas genom omsättning av en av eller båda de i föreningarna med den allmänna formeln (I) närvarande karboxylgrupperna, innefattar salter av oorganiska baser, såsom alkalimetallsalter (exempelvis natrium- och kaliumsalter) och jordalkalimetallsalter (exempelvis kalcium- salter), aminosyrasalter (exempelvis lysin- och argininsal- ter) och salter av organiska baser (exempelvis prokain-, fenyletylbensylamin-, dibensyletylendiamin-, etanolamin-, dietanolamino- och N-metylglukosaminsalter). Andra ogiftiga saltderivat innefattar syraadditionssalter, exempelvis sådana som bildas med klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra, sal- petersyra, fosforsyra, myrsyra och trifluorättiksyra. Salterna kan även föreligga i form av resinater, som exempelvis bildas med ett polystyrenharts eller ett tvärförbundet polystyren- divinylbensensampolymerharts, som innehåller amino- eller kvaternära aminogrupper eller sulfonsyragrupper, eller med ett harts innehållande karboxylgrupper, exempelvis ett poly- akrylsyraharts. Salter av föreningarna med formel (I) med lösliga baser (exempelvis alkalimetallsalter såsom natrium- saltet) kan användas vid terapeutiskt bruk på grund av den snabba resorptionen av dylika salter i kroppen vid administre- ring. Om man emellertid önskar olösliga salter av föreningarna med formel (I) för en speciell tillämpning, exempelvis för användning i depåpreparat, kan dylika salter framställas på konventionellt sätt, exempelvis med de lämpliga organiska aminerna ifråga.

Dessa och andra saltderivat, såsom salterna med toluen-p- sulfonsyra och metansulfonsyra, kan användas såsom mellanpro- dukter vid framställning och/eller rening av föreningarna med formel (I), exempelvis vid nedan beskrivna förfaranden.

Ogiftiga metaboliskt labila esterderivat, som kan framställas 79Ûå579~5 genom förestring av en av eller båda karboxylgrupperna i mo- derföreningen med formel (I), innefattar acyloxialkylestrar, exempelvis lägre alkanoyloximetyl- eller -etylestrar såsom acetoximetyl-, acetoxietyl- eller pivaloyloximetylestrar.

Förutom ovannämnda esterderivat innefattar föreliggande upp- finning även föreningar med formel (I) i form av andra fysio- logiskt godtagbara ekvivalenter, d.v.s. fysiologiskt godtag- bara föreningar som i likhet med de metaboliskt labila estrarna omvandlas in vivo till den antibiotiska moderförenin- gen med formel (I).

Exempel på föredragna föreningar enligt föreliggande upp- finning innefattar nedan angivna föreningar och deras ogif- tiga salter och ogiftiga metaboliskt labila estrar, nämligen (sa, 712) -7- [(2) -2- (z-æninotiazol-fl-yl) -2- (z-karboxi- prop-2~oxiimino)-acetamido]-3-karbamoyloximetyl-cef-3-em-4- karboxylsyra och (612, m) -7- [(2) -2-<2-a1nin01-,iazo1-4-y1> -2- (i-karboxi- cyklobut-l-oxiimino)-acetamido]-3-karbamoyloximetyl-cef-3-em- -4~karboxylsyra.

Andra föreningar enligt föreliggande uppfinning innefattar exempelvis sådana, vari grupperna Ra och R? i formel (I) har följande betydelser 7904579-5 9 Ra Rb a) alkylgrugger -C2H5 -CZHS -CH3 -C2H5 b) Cxkloalkylidengrugger cyklopropyliden cyklopentyliden cyklohexyliden Föreningarna med formel (I) kan även användas för behandling av en mångfald sjukdomar, som orsakas av patogena bakterier, hos människor och djur, såsom infektioner i respirationsorga- nen och urinvägarna.

Enligt en annan utföringsform av uppfinningen tillhandahålls ett förfarande för framställning av en antibiotisk förening med den allmänna formeln (I) av ovan angivet slag eller ett ogiftigt salt eller en ogiftig metabolisk labil ester därav, vilket förfarande innebär att man (A) acylerar en förening med formeln 79Ûë579*5 10 cH .o.co_,NHR° (II) vari Rc är väte eller en N-skyddande grupp, exempelvis en labil grupp såsom en acylgrupp, speciellt en lägre alkanoyl- grupp såsom acetyl, en halosubstituerad lägre alkanoylgrupp såsom mono-, di- eller trikloracetyl eller en klorsulfonyl- eller bromsulfonylgrupp, B är >S eller >Sw> O (Ll- eller ß-) och R3 är väte eller en karboxylblockerande grupp, exempel- vis återstoden av en esterbildande alifatisk eller aralifatisk alkohol eller en esterbildande fenol, silanol eller stannanol (nämnda alkohol, fenol, silanol eller stannanol innehåller företrädesvis l - 20 kolatomer) och vari den streckade linjen, som sammanbinder 2-, 3- och 4-ställningarna, anger att förenin- gen är en cef-2-em- eller cef-3-em-förening, eller ett salt, exempelvis ett syraadditionssalt (bildas exempelvis med en mineralsyra såsom klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra, salpetersyra eller fosforsyra eller en organisk syra såsom metansulfonsyra eller toluen-p-sulfonsyra) eller ett bassalt, som bildas med en katjon såsom Na+ eller K+, eller ett N- silylderivat därav, med en syra med formeln s :I g \=-'-L-- c.cooH - (III) il N na ' a o.c.cooR I b '79Û4579~5 ll vari Ra och Rb har ovan angivna betydelser, R4 är en kar- boxylblockerande grupp, exempelvis av det slag som har beskri- vits ovan för R3, och R5 är en aminogrupp eller en skyddad aminogrupp, eller med ett motsvarande acylerande medel, eller att man (B) omsätter en förening med formeln Rs Ä H H s N j f B Lf-- c.co.::n I (IV) lf f en on N Ra 0¿"""“ V7 2 \\ ' 33 3 3 o. c. coon ' coon 9 b vari Ra, Rb, R5, B och den streckade linjen har ovan angivna betydelser och R3 och R3a oberoende av varandra är väte eller en karboxylblockerande grupp) eller ett salt därav med ett acylerande medel med förmåga att bilda en karbamoyloximetyl- eller N-skyddad karbamoyloximetylgrupp i 3-ställningen, var- efter, om så erfordras och/eller önskas någon av följande reaktioner (C) utförs i lämplig ordning: i) omvandling av en)A2-isomer till den önskade 1@-iso- meren, ii) reduktion av en förening, vari B är :ZS-+O, till en förening, vari B är :IS, iii) omvandling av en karboxylgrupp till ett ogiftigt salt eller en ogiftig esterfunktion, in vivo överförbar i motsvarande syra, och iv) avlägsnande av eventuellt närvarande karboxylblocke- rande och/eller N-skyddande grupper.

I ovan beskrivna förfarande (A) är utgångsmaterialet med formeln (II) företrädesvis en förening, vari B är :ZS och den streckade linjen representerar en cef-3-em-förening.

WÛÄSTÉJ-”S 12 Acyleringsmedel, som kan utnyttjas vid framställning av för- eningar med formeln (I), innefattar syrahalider, i synnerhet syraklorider och -bromider. Dylika acyleringsmedel kan fram- ställas genom att man omsätter en syra (III) eller ett salt därav med ett halogeneringsmedel, exempelvis fosforpentaklo- rid, tionylklorid eller oxalylklorid.

Acyleringar, som utnyttjar syrahalider, kan utföras i ett vattenhaltigt eller vattenfritt reaktionsmediu, lämpligen vid temperaturer av från -50 till +50oC, företrädesvis från -20 till +30°C, och, om så önskas, i närvaro av ett syra- bindande medel. Lämpliga reaktionsmedier innefattar vatten- haltiga ketoner, såsom vattenhaltig aceton, estrar såsom metylacetat, halogenerade kolväten såsom metylenklorid, ami- der såsom dimetylacetamid, nitriler såsom acetonitril eller blandningar av två eller flera sådana lösningsmedel. Lämpliga syrabindande medel innefattar tertiära aminer (exempelvis trietylamin eller dimetylanilin), oorganiska baser (exempel- vis kalciumkarbonat eller natriumbikarbonat) och oxiraner såsom lägre 1,2-alkylenoxider (exempelvis etylenoxid eller propylenoxid), som binder den vid acyleringsreaktionen fri- gjorda vätehaliden.

Syror med formeln (III) kan själva användas såsom acylerings- medel vid framställning av föreningar med formeln (I). Acyle- ringar, som utnyttjar syror med formeln (III), utförs lämpli- gen i närvaro av ett kondensationsmedel, exempelvis en karbo- diimid såsom N,N'-dicyklohexylkarbodiimid eller N-etyl-N'-y- -dimetylaminopropylkarbodiimid, en karbonylförening såsom karbonyldiimidazol eller ett isoxazoliumsalt såsom N-etyl-5- fenylisoxazoliumperklorat.

Acylering kan även utföras med andra amidbildande derivat av syror med formeln (III), exempelvis en aktiverad ester, en symmetrisk anhydrid eller en blandanhydrid (bildas exempel- vis med fosforbaserade syror, exempelvis fosforsyra eller fosforsyrlighet), svavelsyra eller alifatiska eller aroma- '11904579--5 13 tiska sulfonsyror (exempelvis toluen-p-sulfonsyra). En akti- verad ester kan lämpligen framställas in situ under användning av exempelvis l-hydroxibensotriazol i närvaro av ett kondensa- tionsmedel, såsom har beskrivits ovan. Alternativt kan den aktiva estern framställas i förväg.

Acyleringsreaktioner innefattande de fria syrorna eller ovan- nämnda amidbildande derivaten därav utförs lämpligen i ett vattenfritt reaktionsmedium, exempelvis metylenklorid, tetra- hydrofuran, dimetylformamid eller acetonitril.

Om så önskas kan ovannämnda acyleringsreaktioner utföras i närvaro av en katalysator såsom 4-dimetylaminopyridin.

Syrorna med formeln (III) och motsvarande acyleringsmedel kan, om så önskas, framställas och utnyttjas i form av sina syra- additionssalter. Så exempelvis kan syraklorider bekvämt an- vändas i form av sina hydrokloridsalter och syrabromider i form av sina hydrobromidsalter.

Karbamoylering av 3-hydroximetylföreningar med formeln (IV) kan utföras medelst konventionella metoder under användning av lämpliga karbamoyleringsmedel, varvid lämpliga karba- moyleringsmedel innefattar isocyanater med formeln R .NCO (där Rd är en labil substituentgrupp), för erhållande av en förening innehållande en substituent i 3-ställning med for- meln -CH 0.CONHRd (där Rd har ovan angiven betydelse). Den labila gšuppen Rd kan därefter avspjälkas, exempelvis genom hydrolys, under bildning av en 3-karbamoyloximetylgrupp.

Exempel på labila grupper Rd, som lätt kan spjälkas vid efterföljande behandling, innefattar sådana labila grupper som ovan har angetts såsom exempel på gruppen Rc och haloge- nerade lägre alkoxikarbonylgrupper såsom 2,2,2-trik1oretoxi- karbonyl. Dylika labila grupper kan alhnänt spjälkas medelst syra- eller baskatalyserad hydrolys (exempelvis medelst bas- katalyserad hydrolys under användning av natriumbikarbonat). 79Ûia-579'=5 14 Ovannämnda föreningar med formeln (IV), som utnyttjas såsom utgångsmaterial vid förfarandet (B) ovan, är nya föreningar och utgör ett ytterligare särdrag hos föreliggande uppfinning.

Förutom att vara användbara såsom mellanprodukter för fram- ställning av cefalosporinföreningar med 7-sidokedjor av samma typ som föreningarna med formeln (I) ovan och med en mångfald grupper i 3-ställningen uppvisar föreningarna även användbar antibiotisk aktivitet, som liknar den som har beskrivits ovan för föreningar med formeln (II). Dessa föreningar kan exempel- vis framställas genom enzymatisk hydrolys (exempelvis under användning av Rhodospiridium toruloides eller Rhodotorula rubra) av en motsvarande 3-acyloximetylförening, exempelvis 3-acetoximetylföreningen, på exempelvis ett sätt analogt med det som avslöjas i de brittiska patentskrifterna l,53l,2l2 resp. l,474,5l9.

A2-cefalosporinesterderivat, som framställs i enlighet med förfarandet enligt uppfinningen, kan omvandlas till motsvaran- den.A3-derivat, exempelvis genom behandling av A2-estern med en bas såsom pyridin eller trieylamin.

En cef-2-em-reaktionsprodukt kan även oxideras till motsva- rande cef-3-em-l-oxid, exempelvis genom omsättning med en per- syra, exempelvis perättiksyra eller m-klorperbensoesyra; den erhållna sulfoxiden kan, om så önskas, därefter reduceras på nedan beskrivet sätt för erhållande av motsvarande cef-3-em- sulfid.

När man erhåller en förening, vari B är >S-90 kan denna om- vandlas till motsvarande sulfid, exempelvis genom reduktion av motsvarande acyloxisulfonium- eller alkoxisulfoniumsalt, som framställs in situ genom omsättning med exempelvis acetyl- klorid ifråga om ett acetoxisulfoniumsalt, varvid reduktionen exempelvis åstadkommas med natriumditionit eller med jodid- joner såsom i en lösning av kaliumjodid i ett med vatten blandbart lösningsmedel, exempelvis ättiksyra, aceton. tetra- hydrofuran. dioxan, dimetvlformamid eller dimetvlacetamid. 79ø45?9~s Reaktionen kan utföras vid en temperatur av från -200 till +50OC.

Metaboliskt labila esterderivat av föreningarna med formeln (I) kan framställas genom att man omsätter en förening med formeln (I) eller ett salt eller skyddat derivat därav med ett lämpligt förestrande medel, exempelvis en acyloxialkyl~ halid (exempelvis -jodid), lämpligen i ett inert organiskt lösningsmedel såsom dimetylformamid eller aceton, varefter eventuella skyddsgrupper avlägsnas, om så erfordras.

Bassalter av föreningarna med formeln (I) kan framställas ge- nom omsättning av en syra med formeln (I) med en lämplig bas.

Så kan exempelvis natrium- eller kaliumsalter framställas under användning av resp. 2-etylhexanoat eller vätekarbonat- salt. Syraadditionssalter kan framställas genom omsättning av en förening med formeln (I) eller ett metaboliskt labilt esterderivat därav med en lämplig syra.

Om man erhåller en förening med formeln (I) såsom en bland- ning av isomerer kan syn-isomeren exempelvis erhållas medelst konventionella metoder såsom kristallisation eller kremato- grafi.

För användning såsom ntgångsmaterial för framställning av föreningar med den allmänna formeln (1) enligt uppfinningen använder man företrädesvis föreningar med den alhnänna for- meln (lll) eller motsvarande syrahalider eller anhydrider i syn-isomerform eller i form blandningar av syn-isomeren och motsvarande anti~isomer, vilken blandning innehåller minst 90% av syn-isomeren.

Syror med formeln (ïII) (förutsatt att Ra och Rp tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna icke bildar en cyklopropylidengrupp) kan framställas genom företring av en förening med formeln 79Ü¿&5?9"5 16 Rs fl/\\., . '\_. goßooa” (v) n \on vari R5 har ovan angivna betydelse och R6 är en karboxyl- skyddande grupp, genom omsättning med en förening med den allmänna formeln FJ r-l :S-ra-FI 9 coon” 1 C, vari Ra, Rb och R4 har ovan angivna betydelser och T är halo- gen såsom klor, brom eller jod, sulfat eller sulfonat såsom tosylat, varefter den karboxylblockerande gruppen R6 avlägs- nas. Separation av isomererna kan utföras antingen före eller efter en dylik företring. Företringsreaktionen utförs i all- mänhet i närvaro av en bas, exempelvis kaliumkarbonat eller natriumhydrid, och utförs företrädesvis i ett organiskt lös- ningsmedel, exempelvis dimetylsulfoxid, en cyklisk eter såsom tetrahydrofuran eller dioxan eller en N,N-disubstituerad amid såsom dimetylformamid. Under dessa betingelser förändras i huvudsak icke oxiiminogruppens konfiguration genom företrings- reaktionen. Reaktionen bör utföras i närvaro av en bas, om man använder ett syraadditionssalt av en förening med formeln (IV).

Basen bör användas i en mängd som är tillräcklig för snabbt neutralisera syran ifråga.

Syror med den allmänna formeln (III) kan även framställas ge- nom omsättning av en förening med formeln 7904579-5 17 \___f euron-f (vil) vari R5 och R6 har ovan angivna betydelser, med en förening med formeln rf* _ I _.,t4 H?J,O.C.C,uk (VIlI b } R vari Ra, Rp och R4 har ovan angivna betydelser, varefter den karboxylblockerande gruppen R6 avlägsnas och syn- och anti- isomererna separeras, om så erfordras.

Sistnämnda reaktion är speciellt tillämpbar på framställnin- gen av syror med formeln (III), vari Ra och Rp tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna utgör en cyklopro- pylidengrupp. I detta fall kan de ifrågavarande föreningarna med formeln (VIII) framställas på konventionellt sätt, exem- pelvis medelst den syntes som avslöjas i den belgiska patent- skriften 866,422 för framställning av t-butyl-l-amino-oxi- cyklopropankarboxylat.

Syrorna med formeln (III) kan omvandlas till motsvarande syra- halider och anhydrider samt syraadditionssalter medelst kon- ventionella metoder, exempelvis de som beskrivs nedan.

Det torde inses att vid vissa av ovan angivna omvandlingar det kan vara nödvändigt att skydda eventuella känsliga grup- per i molekylen av föreningen ifråga i syfte att undvika icke önskvärda bireaktioner. Under någon av ovan angivna reaktions- sekvenser kan det exempelvis vara nödvändigt att skydda NH2- gruppen i aminotiazolylresten, exempelvis genom tritylering, Wükïwsß 18 acylering (exempelvis kloracetylering), protonering eller medelst någon annan konventionell metod. Skyddsgruppen kan därefter avlägsnas på varje lämpligt sätt, som icke orsakar någon nedbrytning av den önskade föreningen, exempelvis ifråga om en tritylgrupp genom användning av en eventuellt halogenerad karboxylsyra, exempelvis ättiksyra, myrsyra, klorättiksyra eller trifluorättiksyra, eller under användning av en mineralsyra, exempelvis klorvätesyra eller blandningar av dylika syror, företrädesvis i närvaro av ett protiskt lös- ningsmedel såsom vatten, eller ifråga om en kloracetylgrupp genom behandling med tiokarbamid.

Karboxylblockerande grupper, som används vid framställningen av föreningar med formeln (I) eller vid framställning av er- forderliga utgångsmaterial, är lämpligen grupper, som lätt kan avspjälkas i ett lämpligt skede av reaktionssekvensen, lämpligen i sista steget. Det kan emellertid ibland vara lämp- ligt att utnyttja ogiftiga, metaboliskt labila karboxyl- blockerande grupper såsom acyloxialkylgrupper (exempelvis acetoximetyl eller -etyl eller pivaloyloximetyl) och behålla dessa i slutprodukten för erhållande av ett lämpligt ester- derivat av en förening med formeln (I).

Lämpliga karboxylblockerande grupper är väl kända inom tekni- ken och en förteckning över representativa blockerade karbo- xylgrupper återges i den brittiska patentskriften l,399,086.

Föredragna blockerade karboxylgrupper innefattar aryl(lägre alkoxi)karbonylgrupper såsom p-metoxibensyloxikarbonyl, p- nitrobensyloxikarbonyl och difenylmetoxikarbonyl, lägre alkoxikarbonylgrupper såsom t-butoxikarbonyl och lägre halo- alkoxikarbonylgrupper såsom 2,2,2-trikloretoxikarbonyl. Kar- boxylblockerande grupper kan därefter avlägsnas medelst vil- ken som helst lämplig metod som avslöjas i litteraturen, var- vid exempelvis syra- eller baskatalyserad hydrolys är till- lämpbar i många fall liksom enzymati§d:katalyserade hydrolyser.

De antibiotiska föreningarna enligt uppfinningen kan beredas vaoasve-5 19 för administrering på varje konventionellt sätt i analogi med andra antibiotika och inom ramen för föreliggande uppfinning faller därför farmacevtiska kompositioner, som innefattar en antibiotisk förening enligt uppfinningen och som är anpassade för användning inom human- eller veterinärmedicinen. Dylika kompositioner kan framställas på konventionellt sätt med hjälp av eventuella erforderliga farmacevtiska bärare eller excipienter.

De antibiotiska föreningarna enligt uppfinningen kan fram- ställas för injektionsändamål och föreligga i enhetsdoserings- form i ampuller eller i multippeldosbehållare, om så erford- ras med tillsats av ett konserveringsmedel. Kompositionerna kan även föreligga i form av suspensioner, lösningar eller emulsioner i olje- eller vattenbärare och kan innehålla till- satsmedel såsom suspenderingsmedel, stabiliseringsmedel och/ eller dispergeringsmedel. Alternativt kan den aktiva bestånds- delen föreligga i pulverform för rekonstituering med en lämp- lig bärare före användning, exempelvis med sterilt pyrogen- fritt vatten.

Om så önskas kan dylika pulverberedningar innehålla en lämp- lig ogiftig bas i syfte att förbättra den aktiva beståndsde- lens vattenlöslighet och/eller i syfte att ombesörja att pH- värdet hos den vattenlösning som erhålles när pulvret re- konstitueras med vatten är fysiologiskt godtagbart. Alterna- tivt kan basen vara närvarande i det vatten varmed pulvret rekonstitueras. Basen kan exempelvis vara en oorganisk bas såsom natriumkarbonat, natriumbikarbonat eller natriumacetat eller en organisk bas såsom lysin eller lysinacetat.

De antibiotiska föreningarna kan även beredas i form av suppositorier, exempelvis innehållande konventionella suppo- sitoriebaser såsom kakaosmör eller andra glycerider.

Kompositioner för veterinärbruk kan exempelvis beredas såsom intramammära preparat i antingen långtidsverkande eller 790i§579°°5 20 snabbverkande baser.

Kompositionerna kan innehålla från 0,l% och uppåt, exempelvis 0,1 - 99%, av det aktiva materialet, beroende på administre- ringssättet. När kompositionerna innefatta doseringsenheter innehåller varje enhet företrädesvis 50 - 1500 mg av den ak- tiva beståndsdelen. Den dosering som används för behandling av vuxna människor uppgår företrädesvis till 500 - 6000 mg per dag, beroende på administreringssättet och -frekvensen.

Vid behandling av en vuxen människa är exempelvis 1000 - 3000 mg per dag normalt tillräckligt vid intravenös eller intra- muskulär administrering. Vid behandling av Pseudomonas-infek- tioner kan högre dagsdoser krävas.

De antibiotiska föreningarna enligt uppfinningen kan admi- nistreras i kombination med andra terapeutiska medel såsom antibiotika, exempelvis penicilliner eller andra cefalospori- Ilêr .

Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsius-grader och “Petrol“ avser petroleumeter med ett kokpunktsintervall av 40 - 6o°.

Framställning av utgångsmaterial Försök l Etyl-(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxiimino)acetat Till en omrörd och iskyld lösning av 292 g etylacetoacetat i 296 ml isättika sattes en lösning av 180 g natriumnitrit i 400 ml vatten med en sådan hastighet att reaktionstempera- turen hölls under 100. Omröringen och kylningen fortsattes under cirka 30 minuter, varefter en lösning av 160 g kalium- klorid i 800 ml vatten tillsattes. Den erhållna blandningen omrördes under l timme. Den lägre oljefasen avskildes och vattenfasen extraherades med dietyleter. Extraktet kombine- rades med oljan och tvättades i tur och ordning med vatten veousveés 21 och mättad saltlösning, torkades och indunstades. Den åter- stående oljan, som stelnade då den fick stå, tvättades med "Petrol" och torkades i vakuum över kaliumhydroxid, varvid man erhöll 309 g etyl-(Z)-2-(hydroxiimino)-3-oxobutyrat.

En omrörd och iskyld lösning av 150 g etyl-(Z)-2-(hydroxi- imino)-3-oxobutyrat i 400 ml diklormetan behandlades droppvis med 140 g sulfurylklorid. Den erhållna lösningen hölls vid rumstemperatur under 3 dagar och indunstades därefter. Åter- stoden upplöstes i dietyleter, tvättades med vatten till dess tvättvätskorna var praktiskt taget neutrala, torkades och in- dunstades. Den återstående oljan (177 g) upplöstes i 500 ml etanol och 77 ml dimetylanilin och 42 g tiokarbamid tillsattes under omrörning. Efter 2 timmar tillvaratogs produkten genom filtrering, tvättades med etanol och torkades för erhållande av 73 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 1880 (sönderdelning).

Försök 2 Etyl-(Z)-2-hydroxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl-acetat- hydroklorid l6,75 g tritylklorid sattes portionsvis under 2 timmar till en omrörd och kyld (-300) lösning av 12,91 g av produkten från försök l i 28 ml dímetylformamid innehållande 8,4 ml trietylamin. Blandningen fick anta en temperatur av 150 under l timme, omrördes under ytterligare 2 timmar och fördelades därefter mellan 500 ml vatten och 500 ml etylacetat. Den or- ganiska fasen avskildes, tvättades med 2 x 50 ml vatten och skakades därefter med 500 ml lN HCl. Precipitatet tillvara- togs, tvättades i tur och ordning med 100 ml vatten, 200 ml etylacetat och 200 ml eter och torkades i vakuum för er- hållande av 16,4 g av den i rubriken angivna föreningen såsom ett vitt fast material med smältpunkten 184 - 1860 (sönder- delning).

'NUä-šwwš 22 Försök 3 Etyl-(Z)-2-(2-t-butoxikarbonylprgp-2-oxiimino)-2-(2-tri- tylaminotiazol-4-yl)acetat 34,6 g kaliumkarbonat och 24,5 g t-butyl-2-brom-2-metyl- propionat i 25 ml dimetylsulfoxid sattes till en omrörd lös- ning under kväve av 49,4 g av produkten från försök 2 i 200 ml dimetylsulfoxid och blandningen omrördes vid rumstem- peratur under 6 timmar. Blandningen hälldes i 2 l vatten, om- rördes under l0 minuter och filtrerades. Det fasta materialet tvättades med vatten och upplöstes i 600 ml etylacetat. Lös- ningen tvättades i tur och ordning med vatten, 2N klorväte- syra, vatten och mättad saltlösning, torkades och indunsta- des. Återstoden omkristalliserades ur petroleumeter (kok- punktsintervall 60 - 800) för erhållande av 34 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 123,5 - 1250.

Försök 4 (Z)-2-(2-t-butoxikarbonylprop-2-oxiimino)-2-(2-tritylamino- tiazol-4-Xl)ättiks1ra 2 g produkten från försök 3 upplöstes i 20 ml metanol och 3,3 ml 2N natriumhydroxid tillsattes. Blandningen återlopps- kokades under l,5 timmar och koncentrerades därefter. Åter- stoden upptogs i en blandning av 50 ml vatten, 7 ml ZN klor- vätesyra och 50 ml etylacetat. Den organiska fasen avskildes och vattenfasen extraherades med etylacetat. De organiska lös- ningarna kombinerades, tvättades i tur och ordning med vatten och mättad saltlösning, torkades och indunstades. Ãterstoden omkristalliserades ur en blandning av koltetraklorid och "Petrol" för erhållande av l g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 152 - 1560 (sönderdelning).

V ...-........_._.,..._,........ .V v. . _ _”. ................._..... 790#5?9~5 23 Försök 5 Etyl-(Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(l-t-butoxikarbonyl- cyklobut-l-oxiimino)acetat 55,8 g av produkten från försök 2 omrördes under kväve i 400 ml dimetylsulfoxid med 31,2 g finpulveriserat kaliumkarbonat vid rumstemperatur. Efter 30 minuter tillsattes 29,2 g t- butyl-l-bromcyklobutankarboxylat. Efter 8 timar tillsattes ytterligare 31,2 g kaliumkarbonat. Ytterligare kaliumkarbonat (6 portioner om l6 g vardera) tillsattes under de följande 3 dagarna och ytterligare 3,45 g t-butyl-l-bromcyklobutan- karboxylat tillsattes efter 3 dagar. Efter totalt 4 dagar hälldes blandningen i cirka 3 l is-vatten och det fasta mate- rialet tillvaratogs genom filtrering och tvättades väl med vatten och "Petrol". Det fasta materialet upplöstes i etyl- acetat och lösningen tvättades två gånger med saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades till ett skum.

Detta skum upplöstes i en lg2-blandning av etylacetat och "Petrol“ och filtrerades genom 500 g silikagel. Indunstning av 60 g av den i rubriken angivna föreningen såsom ett skum, vmax zcnßr3) 3400 (ma) Gen 1730 mfl (laster).

Försök 6 (Z)~2-(l~t-butoxikarbonylcyklobut-l-oxiimino)-2-(2-trityl- aminotiazol-4-yl)-ättiksyra En blandning av 3,2 g av produkten från försök 5 och 1,65 g kaliumkarbonat återloppskokades i 180 ml metanol och 20 ml vatten under 9 timmar, varefter blandningen kyldes till rums- temperatur. Blandningen koncentrerades och återstoden förde- lades mellan etylacetat och vatten, vartill sattes 12,2 ml 2N HCl. Den organiska fasen avskildes och vattenfasen extra- herades med etylacetat. De kombinerade organiska extrakten tvättades med mättad saltlösning, torkades och indunstades för erhållande av 2,3 g av den i rubriken angivna föreningen 1% Amax (etanol) 265 nm (Emm 243). 79Ül§57í9-5 24 UTFÖRINGSFORMER ENLIGT UPPFINNINGEN Exempel l a) difenyhnetyl-(6R,7R)-7-[(2)-2-(2-t-butoxikarbonylprop-2- oxiimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-karba- moyloximetyl-cef-3-em-4-karboxylat En omrörd lösning av 2,86 g av produkten från försök 4 och 2,64 g difenylmetyl-(6R,7R)-7-amino-3-karbamoyloximetyl-cef- -3-em-4-karbøxy1at i so m1 ametyifomamia kylaes till o° och 745 mg 1-hydroxibensotriazol tillsattes, följt av l,l4 g di- cyklohexylkarbodiimid. Blandningen värmdes till rumstempera- tur och omrördes över natten. Blandningen filtrerades och det vita fasta materialet tvättades med en liten mängd etyl- acetat. Filtratet och tvättvätskorna späddes med 200 ml vat- ten och extraherades med etylacetat. De organiska extrakten kombinerades, tvättades i tur och ordning med 2N klorväte- syra, vatten, natriumbikarbonatlösning, vatten och mättad saltlösning, torkades och indunstades. Återstoden eluerades genom en silikagelkolonn med etylacetat. De lämpliga fraktio- nerna ifråga av eluatet tillvaratogs och koncentrerades för erhållande av 3,6 q av den i rubriken angivna föreningen; Å ax (etanol) 237,5 mn (så 270), Åinfzse nm (Ei zmhlffflšo m + 15° (c l,0, DMSO). b) (6R,7R)-7-[(2)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2- oxiimino)acetamido]-3-karbamoyloximetyl-cef-3-em-4- karboxylsxra 20 ml trofluorättiksyra sattes till en lösning av 3 g av pro- dukten från steg a) i 20 ml anisol vid 00. Blandningen omrör- des vid rumstemperatur under 2,5 timmar och koncentrerades därefter. Återstoden upplöstes i eter och indunstades ånyo. Ãterstoden upplöstes i etylacetat och extraherades med en mättad natriumbikarbonatlösning. Vattenextraktens pH-värde inställdes på 6 och lösningen tvättades med etylacetat. Vatten- ?904579-5 25 fasen surgjordes till pH 1,5 under etylacetat och extrahera- des med etylacetat. De kombinerade organiska extrakten tvät- tades med vatten och mättad saltlösning, torkades och in- dunstadee. Återstoden upplöstes i 40 ml av en varm 45%-ig myrsyralösning och fick stå l timme. Blandningen späddes med vatten och filtrerades. Filtratet koncentrerades. Återstoden upptogs i vatten, filtrerades ånyo och lyofiliserades för er- hållande för 450 mg av den i rubriken angivna föreningen; (pa 6 buffert) 236 nm (Eíâm 253), 257 nm (så 224), (nujoi) 154o,167o Cm'1 l Åinf 295 nm (Ei 104), 1 ymax (Conn), 1680 cm' (ocomn ), 1720 cm" (co H), 1780 cm"1 ( -laktam). 2 2 EXSIIIDGl 2 a) difenylmetyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(l-t-butoxikarbonyl- cyklobut-l-oxiimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamidql: 3-karbamoyloximetyl-cef-3-em-4-karboxylat En omrörd lösning av produkten från försök 6 och 0,88 g di- fenylmetyl-(6R,7R)-7~amino-3-karbamoyloximetyl-cef-3-em-4- karboxylat i 20 ml dimetylformamid kyldes till 00 och behand- lades med 0,3 g l-hydroxibensotriazol, följt av 0,45 g di- cyklohexylkarbodiimid, och produkten isolerades i huvudsak på samma sätt som i exempel 1 a) för erhållande av 1,6 g av den i rubriken angivna föreningen; (etanol) 240 nm (Eâ ÉÉ2), Åinf 305 nm (ïâ 58), (CHBr3) l522,1688 cm (CONH), 1685 cm (OCONH2), 1 Ä IIIEIX V max ivso am'l zcoza), 1190 cm' <9-1aktam). b) (6R,7R)-7-[(2)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(l-karboxicyklobut- -l-oxiimino)acetamido]-3-karbamoyloximetyl-cef-3-em-4-kar- boxylsyra 8 ml trifluorättiksyra sattes till en lösning av 2,3 g av produkten från steg a) i 2 ml anisol vid 00. Blandningen be- handlades i huvudsak på det sätt som har beskrivits i exempel 79ü1ë1579~5 26 lb) för erhållande av 285 mg av den i rubriken angivna föreningen; Ämax (pH 6 buffert) 239,5 mn (så 194), 1 - 20 Åinf 292,5 nm (El 129),Lfl]D + 32,5° (c 1,0, nmsø).

Exempel 3 a) t-butyl-(6R,7R)-3-acetoximetyl-7-[(2)-2-(2-butoxi- karbonylprop~2-oxiimido)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)- acetamidficef-3-em-4-karboxylat 572 mg av en omrörd lösning av produkten från försök 4 och 328 mg t-butul-(6R,7R)-3-acetoximetyl-7-aminocef-3-em-4- kerbexymt 1 10 m1 aimetylfememia kylaee till o° och be- handlades med l50 mg l-hydroxibensotriazol, följt av 225 mg dicyklohexylkarbodiimid, och produkten isolerades i huvudsak på samma sätt som beskrivits i exempel 1 a) för erhållande av 533 mg av den i rubriken angivna föreningen. En portion som omkristalliserades ur diisopropyleter uppvisade smält- punkten 103 - ll3o (sönderdelning);Bqš0 + 8,50 (c 1,0, DMSO). b) (en, 'lm-s-eeetexmetylfl-Uz)-2-(2-em1net1eze1-4-y1)- -2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamidd]cef-3-em-4-karboxyl- Szrä. 18 ml trifluorättiksyra sattes till en lösning av 2,4 g av produkten från steg a) i 18 ml anisol vid 00. Blandningen be- handlades i huvudsak på samma sätt som beskrivits i exempel l b) för erhållande av 920 mg av den i rubriken angivna föreningen; Amax (pH 6 buffert) 236 nm (Eíâm 250), 2 fïinf 255 mn (Eíâm 235), 296 nm (Ellšm 103); [a] DO + 20,0 (C 1,0, DMSO). 7904579-5 27 c) (6R, 7R; -7- [(2) -2- (2-aminotiazol-4-yl) -2- (Z-karboxiprop- -2-oxiimino)acetamido]-3-hydroximetylcef-3-em-4-karboxylat, rnaiäiëmaalf l g av produkten från steg b) suspenderades i en blandning av l5 ml av en 0,2 molär fosfatbuffert pH 7 och 5 ml vatten. pH- värdet inställdes på 6,8 genom tillsats av en utspädd natriumhydroxidlösning och den erhållna lösningen behandlades med Rhodospiridium toruloides (CBS 349) (1,5 ml av en halv- fryst suspension) och blandningen omrördes vid 220 under 3 timmar.

Blandningen filtrerades och filtratet frystorkades för er- hållande av 1,37 g râprodukt i form av ett amorft fast mate- rial.

Ett prov om 0,66 g av ovannämnda produkt i vatten applicera- des på en kolonn (33 cm x 2,5 cm) innehållande "Amberlite XAD-2"-harts. Kolonnen eluerades i tur och ordning med vat- ten och 25%-ig etanol i vatten. De lämpliga fraktionerna ifråga tillvaratogs och kombinerades och indunstades i vakuum till en liten volym.

Den erhållna lösningen frystorkades för erhållande av 0,216 g av det i rubriken angivna saltet; Ånwx (PH 6 buffert) 235 nm (nââm 275) med inflektioner vid 251 nm (aââm 257) och 290 nm (Eâšm l30), 'Vmax (Nujol), 1760 (F-laktam), 1660 och l 1534 vaokšvæéß 28 Exemgel 4 a) t-butul-(6R,7R)-3-acetoximetyl-7-[(2)-2-(l-t-butoxi- karbonylcyklobut-l-oxiimino)-2-(2-tritylaminotiazol*4-yl)- acetamidojcef-3-em-4-karboxylat En omrörd lösning av 24,2 g av produkten från försök 6 och 13,6 g t-butyl-(6R,7R)-3-acetoximetyl-7~aminocef-3-em-4- karboxylat i 300 ml dimetylformamid kyldes till 00 och be- handlades med 4,5 g l-hydroxibensotriazo1-monohydrat, följt av 6,4 g dicyklohexylkarbodiimid, och produkten isolerades i huvudsak på det sätt som har beskrivits i exempel l b) för erhållande av 12,8 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 113,5 - 116,s° (sönaeraeining) ; šo + 15,o° (C 1,0, DMSO). b) (6R,7R)-3-acetoximetyl-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl- 2-(l-karboxicyklobut-l-oxiimino)acetamido]cef-3-em-4- karboxylsyra 100 ml trifluorättiksyra sattes till en blandning av 12,5 g av produkten från steg a) och 5 ml anisol vid Oo. Blandnin- gen behandlades i huvudsak pâ det sätt som har beskrivits i exempel l b) för erhållande av 4 g av den i rubriken angivna i . 1% foreningen; Å ax (pH 6 buffert) 246 nm (Elcm 264), Äinf 295 m» 118),[a]š° + 27,3° (c 1,0, nMso) . c) (6R,7R)-7-[(2)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(l-karboxicyklobut- l-oxiiminoacetamidd]-3-hydroximetylcef-3-em-4-karboxylsyra, natriumsalt l g av produkten från steg b) suspenderades i 15 ml av en 0,2 molär buffert pH 7 och 5 ml vatten och behandlades med en suspension av Rhodospiridium toruloides (CBS 349) på i huvud- sak samma sätt som beskrivits i exempel 3 c) för erhållande av 0,756 g av den i rubriken angivna föreningen; ÜÛD + 78,80 ?9nrs?9~s 29 _ , 1% _ max (pd u buffert), 246 nm (Elcm 311 med en lem 124) . (c 1,00, masa), Å. inflektion vid 294,5 nm (E EXEMPEL PÅ FARMAKOLOGISKA BEEDNINGAR Exempel A - Torrpulver för injektion Sterilt dinatriumsalt av (6R,7R)-7~[(Z)-2-(2-aminotiazol-4- yl-2-(2-karboxiprop~2-oxiimino)acetamidfl-3-karbamoyloxi- metylcef-3~em-4-karboxylsyra fylldes på glasampuller så att varje ampull kom att innehålla en mängd motsvarande 250 mg av den antibiotiska syran. Fyllningen av ampullerna skedde aseptiskt under steril kväveatmosfär. Ampullerna tillslöts under användning av gummiskivor eller -pluggar, vilka hölls på plats av aluminiumöverdrag, vilket förhindrade gasutbyte eller inträngande av mikroorganismer. Produkten rekonstitue- rades genom upplösning i vatten för injektionsändamål eller någon annan lämplig speril bärare strax före användning.

Exempel B ~ Torrpulver för injektion Sammansättninq per ampull (6R,7R)-7-[(2)-2-(2faminotiazol-4-yl)-2-(l-karboxicyklobut- 1-oxiimino)acetamidol~3-karbamoyloximetylcef-3-em-4- karboxylsyra 500 mg Lysinacetat 368 mg Detta torrpulver framställdes exakt på det sätt som har an- givits i exempel A ovan. 79@¿:fl579=5 30 Jämförande försöksdata Testföreníng A (6R,7R)-7-I(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-øxiimino)- acetamidol-3-karbamoyloximetylcef-3-em-4-karboxylsyra.

Testförening B (6R,7R)-7-I(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(l-karboxicyklobut-l-oxi- imino)acetamidol-3-karbamoyloximetylcef-3-em-4-karboxylsyra. (exemplifierad i SE 7416195-1) Testförening C (6R,7R)-7-I(Z)-2-(fur-2-yl)-2-(l-karboxicyklobut-l~oxiimino)- acetamidol-3-karbamoyloximetylcef-3-em-4-karboxylsyra. (exemplifierad i SE 7701964-4) Testförening D (6R,7R)-7-I(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(metoxiimino)acetamidol- 3-karbamoyloxímetylcef-3-em-4-karboxylsyra. (exemplifierad i SE 7704233-l) Testförening E (6R,7R)~7-I(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(metoxiimino)acetamidol- 3-acetoximetylcef-3-em-4-karboxylsyra; cefotaxim. 7904579-5 31 Aktivitet mot Pseudoxnonas Aeruginosa Minimal inhiberande koncentration i uq/ml (q/l) vid 105 cfu/m Testföreningar Stam nr Å B C U B SMI! 4 4 NT NT NT 32757 4 8 NT NT NT 36126(1) l 1 NT NT NT 36126(2) 4 4 NT NT NT 36552 4 8 16 16 16 37139 NT NT NT NT NT 37250 NT NI' 16 B 8 37286 4 8 16 31 31 37363 4 8 16 16 31 37395 4 8 16 16 16 38421 4 4 16 16 16 38491 4 8 16 16 16 38746 4 8 16 8 4 38798 4 8 16 16 31 38808 NT NT 16 8 8 40497 31 62 31 62 62 39646 31 62 62 16 31 40328 NT NT 16 16 16 40464 NT NT 16 31 31 40473 NT NT 8 16 16 40906 NT NT 16 16 31 40662 NT NT 16 31 31 40676 NT NT 4 16 8 40740 31 16 62 62 62 40848 NT NT 8 16 16 40856 NT NT B 16 8 Geometriskt medel 5 3 15 15 19 ' cfu = Kolonibildande enheter, NT = icke testad

Claims (10)

7904579-5 32 PATENTKRÄV

1. l. Cefalosporinantibiotika med den allmänna formeln I _ //Qö H H .ii/S' <1) N Ra OJ.__N / cn2.o.co.Nu2 oßcooa i COOH I Rb vari Ra och Rb, som kan vara lika eller olika, vardera är en Cl_4-alkylgrupp eller Ra och Rb tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna utgör en C3_7-cykloalkylidengrupp, och ogiftiga salter och ogiftiga estrar därav, in vivo överförbara i motsvarande syror. _

2. Föreningar enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d e d ä r a v, att minst en av substituenterna Ra och Rp är en metyl- eller etylgrupp.

3. Föreningar enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d e d ä r a v, att Ra och RP tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna utgör en C3_5-cykloalkylidengrupp.

4. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2- oxiimino)acetamido]-3-karbamoyloximetylcef-3-em-4-karboxyl- syra och dess ogiftiga salter enligt patentkravet l.

5. . (612, m) -7-[ (z) -2- (zfiminotiazøl-Lz-yl) -2- (l-karbøxi- cyklobut-l-oxiimino)acetamido]-3-karbamoyloximetylcef-3-em-4- karboxylsyra och dess ogiftiga salter enligt patentkravet l. 7904579-s 33

6. Förfarande för framställning av en antibiotisk förening med den allmänna formeln (I) enligt patentkravet l eller en ogiftig ester därav, in vivo överförbar i motsvarande syra, k ä n n e t e c k n a t d ä r a v, att man (A) acylerar en förening med formeln H H | I B H N... \¶ CH .f 2 ii o,co.NHR° (11) (f » 3 COOR vari Rc är väte eller en N-skyddande grupp, B ä1">S eller >S-9CL R? är väte eller en karboxylblockerande grupp och den streckade linjen i formeln (II), som överbryggar 2-, 3- och 4~ställningarna, anger att föreningen är en cef-2-em- eller cef-3~em~förening, eller ett salt eller ett N-silyl- derivat därav med en syra med formeln Ä; / . w Ra \ o, å, cooR I Rb 4 vari Ra och Rp har de i patentkravet l angivna betydelserna, R4 är en karboxylblockerande grupp och R5 är en aminogrupp eller skyddad aminogrupp, eller med ett motsvarande acyle- ringsmedel, eller att man (B) omsätter en förening med formeln 79Üå57945 34 RS Å' H H ' ' (IV) __/ c,co_mx f K; B N Ra CH on '\ v .38 åå- x I, 2 o, c, cooR ' 3 b ~ Ä cooR i R vari Ra, Rb, Rs, B och den streckade linjen har ovan angivna betydelser och R3 och R3a oberoende av varandra är väte eller en karboxylblockerande grupp, eller ett salt därav med ett acylerande medel med förmåga att bilda en karbamoyloximetyl- eller N-skyddad karbamoyloximetylgrupp i 3-ställningen, var- efter, om så erfordras och/eller önskas, någon av följande reaktioner (C) utföres i lämplig ordning: omvandling av en A2~isomer till den önskade A?-iso- i) meren, ii) reduktion av en förening, vari B är :>S->O, till en förening, vari B är :>S, iii) omvandling av en karboxylgrupp till ett ogiftigt salt eller en ogiftig esterfunktion, in vivo överförbar i motsvarande syra, och iv) avlägsnande av eventuellt närvarande karboxylblocke- rande och/eller N-skyddande grupper.

7. Förfarande enligt patentkravet 6, k ä n n e t e c k n a t d'ä r a v, att utgångsmaterialet med formeln (II) är en cef-3- em-förening, vari B är > S.

8. Förfarande enligt patentkravet 6 eller 7, k ä n n e t e c k- n a t d ä r a v, att man kondenserar en förening med formeln (II) eller ett syraadditionssalt eller N-silylderivat därav med en syra med formeln (III) i närvaro av ett kondensations- medel, som utgörs av en karbodiimid, en karbonyldiimidazol eller ett isoxazoliumsalt. 790us79~s 35

9. Antibiotisk förening enligt något av patentkraven l-5, eventuellt i kombination med en farmacevtisk bärare eller excipient, till användning inom human- eller veterinär- medicinen.

10. l0. Föreningar med den i patentkravet 6 angivna formeln (IV) R 5 JN' __ C.CO.NH N- Illa 3 B \\O,C,CO0R i Rb vari Ra, Rb, R3, R3a, R5 och B har den i patentkravet 6 angivna betydelsen.