SU589918A3

SU589918A3 - Способ получени сложного эфира 3-замещенной метил-7-ациломидо-7-метокси-2-цефем -4- карбоноаой кислоты

Info

Publication number: SU589918A3
Application number: SU711810094A
Authority: SU
Inventors: Юрей Ченг Тереза (Кнр); Каради Сандор (Сша); Хайден Пайнз Симон (Сша); Шлезингер Мейер (Сша)
Original assignee: Мерк Энд Ко Инк (Фирма)
Priority date: 1971-07-14
Filing date: 1971-07-11
Publication date: 1978-01-25
Also published as: ATA594972A; US3859282A; PL90346B1; ZA724841B; ES404618A1; AT327376B; CS167994B2

Description

При использовании способа предусматриваетс обработка эфира 3-карбамоипоксиметип (или 3-низший апканоип-оксиметип)-7 -ациламицо-7-метокси-2-цефем-4-карбоноБОй кислоты гипоидводородной кислотой, например , бромистоводородной, сол ной, иодистоводородной и т.п. Кроме того, вместо га лоидводородной кислоты можно примен ть другое соединение с активным водородом, например азотистоводородную кислоту.

Дл увеличени реактивности этих активных водородсодержащих соединений можно примен ть катализатор реакции, например надхлорную кислоту.

Реакцию с-галоидводородной кислотой или другим соединением, содержащим активный водород, провод т в любом растворителе в котором реагенты растворимы и инертны или почти инертны, например, в метипенхлориде , тетрагидрофуране, хлороформе, четыреххлористом углероде, бензоле,, гексане, диэтиловом эфире и т.п. Реакцию ведут при температуре от -1О°С до +ЗО°С. Длительность реакции мен етс в зависимости от . температуры реакции и может составл ть oi, 5 мин до 25 4aci однако, при температуре в диапазоне от О С до 5 С реакци обычно зака1ииваетс в течение .15 час.

П р и м е р 1.- Бензилгидрильный эфир ; 7-метокси-3-метоксиметил-7-{2-тиенилацетамид )-2-нефем- -к арбЬкс и-1 -окис и.

A)Бензгидрильный эфир 3-кар.бамоилокси . метил-7-метокси-7-( 2-тиeнилaцeтaмид)-2-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты.

1,0 г бензгидрильного. эфира З-карбамоипоксиметип-7-метокси-7- (2-тиенил ацетамидо )-3-цефем-4-карбоновой кислоты помещают в колонку с 20,0 г фло.рисипа,: заполнен ную бензолом. Через колонку в ночи пропускают раствор 1О%-ного этилацётата в бензоле. Образующийс таким образом Д -изомер элюируют 4О%-ным этипацетатом в бензоле. После испарени получают чистый продукт со следующими физическими

.характеристиками...

ЯМР: (растворитель )3 6,32 (2-Н, d , DAB, 2Н2), 5,10 (4-Н, cL, JAB 2Hz). 5,32 (6-Н), 3,4O (7-ОСНз, S ), 4,52 {10,Н2, S ), 3,82 (13-На, S).

B)Бензгидрильный эфир З-бромметип-7-метокси-7- (2-тиенил ацетамидо)-2-цефем-4-карбоновой кислоты.

В систему, изолированную от атмосферной влаги, по капл м добавл ют насыщенный раствор 0,0132 мол бромистого водорода, в 110 мл метиленхлорида к 0,ОО56 мол перемешиваемого холодного (на льду) раствора бензгидрильного эфира 2-карбамоилоксиметил-7-метокси-7- ( 2-тиенИлацетамидо.)-2-цефем-4-карбоновой к.испоты в 4О мл

метиленхлорида.По окончании добавлени реакционную смесь упаривают до ЗО мп и используют .

С) Бензгидрипьный эфир 7-метокси-З-метоксиметил-7- ( 2-тиенил ацетамидо)-2-цефем-4-карбоновой кислоты,

Метиленхлоридный раствор бензгидрильного эфира 3-бромметил-7-метокси-7-(2-ти енилацетамидо)-2-цефем-4-карбонО;Вой кислоты из стадии В и 29,5 г карбоната кальци перемешивают при О°С и по капл м добавл ют 50 мл метанола. Смесь перемешива 1т еще 1,5-час и распредел ют между метипен .хлоридом и 5%-ным водным-раствором бикарбоната натри . Органический слой промывагют водой, сушат над сульфатом натри , выпаривают и получают 3 г сырого продукта. Его очищают хроматографией на колонке и получают 2,3 г чистого бензгидрильного эфира 7- етокси-3-метоксиметил-7-( 2-тиенил ацетамидо )-2-цефем-4-карбонЬвой кислоты.

ЯМР: (растворитепь СДСбз ) (2-Н , d. ,.адв 2Hz), 5,1 (4-Н, d , JAB 2Hz), 5,38 .(6-Н, S ), 3,39 (7-OCHj , S ), 3,8 (lO-H, S ), 3,1 (10-OCHj , S ), 3,82 (l-S-H, a ,

Пример 2. Бензиновый эфир 3-метокс иметил-7-(-2-тиенил ацётамидо)-2-цефем-4-карбокси-1-окйси

A)Бензиловый эфир З-ацетоксиметил-7- (2-тиенилацетамид6)-2-цефем-4-карбоновой кислоты.

1ОО мл бензилового эфира З-апетоксиметил-7- (2-тиенилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты помещают в колонку с флс исилсж с ,2 г бензола. В течение ночи через колонку по капл м пропускают 10%ный раствор этилацетата в бензоле. Образующийс Л -изомер элюируют смесью (3: :1О) этилацетата и бензола. После растворител получают 82 мг Чистого бе зилового эфира 3-ацетоксиметил-7-(2-тиенил ацётамидо)-2-дефем-4-карбонов6й кислоты . Тонкослойна хроматографи дает одно п тно. -. .

ЯМР: (растворитель СДСгJ ) 5 5,58 (7-Н, CL ), 5,2 (6-Н, d ), 6,37 (2-Н, d, JAE. IHg), 5,01 (4-Н, а , JA6 IHz), 4,58 (10-Н,, 5), 3,80 (la-H,, S), 1,97 (-0-C О, S ).

B)Бензиловый эфир 3-бромметип-7-(2-тиенипацетамидо )-2-цёфем-4-кпрбоновой кислоты.

Claims

Охлажденный раствор (на льду) 77 мг (0,15 мол ) бензилового эфира 3-ацетоксиметил-7- (2-тиенилацетамидо)-2-цёфем-4- . карбоновой кислоты перемешивают при добавлении по капл м О,5 мл фомистого в (0,32 ммол ) метиленхлорида. Реакцию заканчивают через 5О мин простым барботированием избытка бромистотч) водорода с азотом. После отгонки растворител получают бензиповый эфир 3-бромметил-7-{2-тиенипацетамидо )-2-ц.ефем-4-карбоново.й киспоты . Пример 3. Бензгидрипьный эфир 3-азидометип-7-метокси-7-( 2-тиенипацегамидо )-2-цефем-4-к;арбоновой кислоты. Смесь 0,212 г бензгидрипьного эфира 3-карбамоилокси-метип-7-метокси-7-( 2-тиенилацетамидо )-2-иефем-4-карбоноБой кислоты , 0,36 г надхпорной кислоты в 6 мл тетрагидрофурана и 28 мл 0,18N .азотистоводородной кислоть в метиленхлориде пере- мешивают в атмосфере азота 9-час, Реакциош1ую смесь промывают 5%-ным рас вором бикарбоната натри , затем - насыщенным раствором хлористого натри . Метипенхлоридн1 .1й раствор сушат над безводным суль4атом натри , фильтруюти отгон ют растворитель. Сырой продукт очищают хро-. матогра})ированием через колонку с силикагепем С и получают почти чистый бёнзгидрильный эфир 3-азидометил-7-метокси-7-( 2 -тиекилацетамидо)-2-цефем-4-карбоновой кислоты.. : , Найдено, %:С58, 4; Н 4,72j N 12,36. Вычислено,%: С 58,4; Н 4,35; N 12,32. Формула изобретени Способ получени сложного эфира 3-заме щенной метил-7-аииламидо-7-метокси-2-це-| )1ем-;1-карбоновой кислоты общей формулы I где Rj - ацильный остаток формулы RjCO; Rj бензил, п-оксибензил, п-aминoбeI зип , 2-тиенилостаток; X - хпор, бром, йод, азидогруппа; R2 - защитна группа, выбранна из три сж этипа , трет- типа, бензометила, п-метоксибензила , бензипа, бензгидрила и метоксиметила , отлич ающ ийс тем, что соединение общей формулы Г HjCO ll,HNHХ tQ J-NT- где Ri и R имеют приведенные выще значени ; R(. - аминогруппа или штзший алкил, подвергают взаимодействию с галоидовородной кислотой формулы НХ, где X - хлор, бром, йод, или с азотистоводородной кислотой соответственно в инертном органическом растворителе при температуре от -1О С до +30 С. 1-1СТОЧНИКИ информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1. Патент QliiA № 36 37 67 8, кл. 26(2 4 3, 25.01.72.