FI90762B - Menetelmä 5-amino-4-hydroksivaleriaanahappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä 5-amino-4-hydroksivaleriaanahappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90762B
FI90762B FI873467A FI873467A FI90762B FI 90762 B FI90762 B FI 90762B FI 873467 A FI873467 A FI 873467A FI 873467 A FI873467 A FI 873467A FI 90762 B FI90762 B FI 90762B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
acid
residue
cyclohexyl
tai
Prior art date
Application number
FI873467A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI873467A0 (fi
FI873467A (fi
FI90762C (fi
Inventor
Peter Herold
Christof Angst
Original Assignee
Ciba Geigy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy filed Critical Ciba Geigy
Publication of FI873467A0 publication Critical patent/FI873467A0/fi
Publication of FI873467A publication Critical patent/FI873467A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90762B publication Critical patent/FI90762B/fi
Publication of FI90762C publication Critical patent/FI90762C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/26—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/86—Renin inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

90762
Menetelmä 5-amino-4-hydroksivaleriaanahappojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 5-ami-no-4-hydroxi-valeriansyraderivat
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä 5-amino-4-hydroksi-valeriaanahappojohdannaisten valmistamiseksi, joita voidaan käyttää lähtöaineina antihypertensiivisesti toimivien reniini-inhibiittoreiden ja muiden farmaseuttisten aineiden valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisten menetelmien mukaisesti valmistettavat 5-amino-4-hydroksivaleriaanahappojohdannaiset ovat dipep-tidi-yksikön mimeettisiä aineita (Mimetikum). Keskeisen amidifunktion sijasta mimeettiset aineet sisältävät hyd-roksietyleeniryhmän. Nämä mimeettiset aineet voidaan liittää polypeptideihin tai polypeptidin kaltaisiin yhdisteisiin. Näin muunnetuilla polypeptideillä tai polypeptidin kaltaisilla yhdisteillä on useimmiten fysiologisia ominaisuuksia, jotka ovat samat kuin vastaavien muuntamat-tomien polypeptidien ominaisuudet. Koska kuitenkin keskeinen amidisidos on korvattu hydroksietyleeniryhmällä, ne ovat stabiileja hydrolyyttisen lohkaisun suhteen tässä keskeisessä sidoksessa ja saavat siten ylimääräisiä, mahdollisesti edullisia ominaisuuksia, kuten pidemmän vaiku-tusajan luonnollisessa fysiologisessa ympäristössä, koska ne ovat stabiileja proteaasien suhteen ja/tai ne sitoutuvat irreversiibelisti entsyymeihin, jotka voisivat lohkaista keskeisen amidisidoksen.
5-amino-4-hydroksivaleriaanahappojohdannaisten valmistusta on jo esitetty eurooppalaisissa patenttihakemuksissa 143 746 ja 184 550. Jo tunnetun menetelmän suhteen uudet menetelmät saavat aikaan olennaisen parannuksen ja niillä voidaan valmistaa 5-amino-4-hydroksivaleriaanahappojohdan-naisia suuremmalla kokonaissaannolla, suuremmalla stereo-selektiivisyydellä ja yksinkertaisemmilla puhdistusmenetelmillä.
2
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan <ik ♦ · · mukaisten yhdisteiden ja näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R* merkitsee alempialkyyliä tai sykloalkyylialempialkyyliä, R2 merkitsee alempialkyyliä ja R3 merkitsee alempialkyyliaminoa, tunnettu siitä, että kaavan
Rl-CH-CH=CH2 (ID
OH
mukainen allyylialkoholi esteröidään kaavan R2-p-COORb (III), mukaisella hapolla tai esterillä, jossa kaavassa Ra merkitsee vetyä tai ryhmää COORb ja Rb merkitsee vetyä, hiili vety tähdettä tai silyylitähdettä ja R2 merkitsee samaa kuin edellä, tai sen johdannaisella katalysaattorin läsnäollessa, saatavassa yhdisteessä suoritetaan atominsiirto in situ ja/tai emäksellä ja silylointiaineella suoritetun käsittelyn jälkeen lämmittäen ja mahdollisesti dekarboksy-loidaan, hydrolysoidaan saatava kaavan R1 CH=CHCHz-|^COORC (IV), mukainen yhdiste, jossa kaavassa Rc merkitsee vetyä, hiilivety tähdettä tai silyylitähdettä, mikäli Rc on muu kuin vety ja/tai Ra merkitsee ryhmää COORb ja Rb on muu kuin vety, ja dekarboksyloidaan, mikäli Ra merkitsee ryhmää COORb, saatava kaavan
II
90762 3 R1 CH=CHCH2 -^H-COOH < V) .
mukainen yhdiste muunnetaan haluttaessa enantiomeerien erottamisen jälkeen kaavan R2 R1CH=CHCH2-CH-COR3 (VIII) mukaiseksi yhdisteeksi, joka halolaktonisoidaan haloge-nointiaineella, saatavassa kaavan
rV
Rl\y\./\2 (VI)’ k mukaisessa yhdisteessä, jossa X merkitsee halogeenia, halogeeni vaihdetaan typen kautta sidottuun tähteeseen ja mielivaltaisessa järjestyksessä laktonirengas avataan tähteen R3 liittävällä yhdisteellä ja typpipitoinen tähde X muunnetaan aminoryhmäksi ja tämä suojataan mahdollisesti, ja saatavassa yhdisteessä lohkaistaan mahdollisesti esiintyvät suojaryhmät ja/tai haluttaessa muunnetaan saatava kaavan I mukainen yhdiste sen suolaksi tai saatava suola muunnetaan vapaaksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa saadut isomeeriseokset erotetaan.
Tämän keksinnön selityksessä ryhmien ja tähteiden määrityksessä käytetty käsite "alempi", esim. alempialkyyli, alempialkoksi, alempialkanoyyli jne. tarkoittaa sitä, että näin merkityt ryhmät tai tähteet sisältävät, mikäli toisin ei ole esitetty, 1-7, etenkin 1-4 C-atomia.
Neljällä erilaisella tähteellä substituoidut C-atomit, esimerkiksi kaavan I mukaisen yhdisteen tähteet R1, OH ja R2 sisältävät C-atomit, kaavan II mukaisen yhdisteen tähteen R3, sisältävä C-atomi, kaavan IV ja V mukaisten yhdisteiden tähteen R2 sisältävät C-atomit ja kaavan VI mukai- 4 sen yhdisteen tähteet R1, -OCO ja R2 sisältävät C-atomit voivat esiintyä R-, S- tai R,S-konfiguraatiossa.
Substituenttien määrityksessä käytetyillä yleisillä käsitteillä ja nimityksillä on etenkin seuraavat merkitykset:
Alempialkyyli R1 tai R2 tai vast, alempialkyyli R3:n osana on esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-bu-tyyli, sek-butyyli, isobutyyli, n-pentyyli, isopentyyli tai n-heksyyli.
Sykloalkyylialempialkyyli R1 merkitsee jotakin yllä R^-rn yhteydessä mainittua alempialkyylitähdettä, joka sisältää yhden tai useamman mono-, bi- tai trisyklisen sykloalkyy-liryhmän. Sykloalkyylialempialkyyli sisältää etenkin yhteensä 6-10 C-atomia ja se on esimerkiksi 1 - 4 C-atomia sisältävä alempialkyyli, joka sisältää syklopentyy-li-, sykloheksyyli- tai sykloheptyyliryhmän, esim. syklo-pentyylimetyyli, sykloheksyylimetyyli, 2-syanoheksyyli-etyyli tai sykloheptyylimetyyli.
Hiilivetytähde Rb tai Rc on esimerkiksi hydroksin tai ami-non R3 yhteydessä mainittu hiilivetytähde, etenkin 1-7 C-atomia sisältävä alempialkyylitähde, esim. metyyli, etyyli tai tert-butvvli. tai 7-15 C-atomia sisältävä aryylialempialkyylitähde, esim. bentsyyli.
Silyylitähde R^ tai Rc on substituoitu kolmella samanlaisella tai erilaisella hiilivetytähteellä, jotka on mainittu yllä hydroksin tai aminon R3 substituentteina. Tällainen hiilivetytähde on esimerkiksi 1-7 C-atomia sisältävä alempialkyyli, esim. metyyli, etyyli, isopropyyli, tert-butyyli tai tert-heksyyli, 5-7 C-atomia sisältävä mono-syklinen sykloalkyyli, esim. sykloheksyyli, 6-14 C-atomia sisältävä aryyli, esim. fenyyli, tai 7-20 C-atomia sisältävä aryylialempialkyyli, esim. bentsyyli tai trityy- li 90762 5 li. Silyylitähde tai Rc on esimerkiksi trimetyylisilyy-li, trietyylisilyyli, tripropyylisilyyli, tri-isopropyyli-silyyli, tributyylisilyyli, trifenyylisilyyli, dimetyyli-tert-butwlisilwli. dimetyyli-isopropyylisilyyli, dime-tyylifenyylisilyyli, difenyylimetyylisilyyli, difenyyli-isopropyylisilyyli, difenyyli-tert-butyylisilyyli tai di-metyylitrityylisilyyli.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat esimerkiksi aminoryhmän happoadditiosuolat, jotka on muodostettu esim. epäorgaanisten happojen, esim. suolahapon, rikkihapon, typpihapon tai fosforihapon, tai orgaanisten karboksyyli-tai sulfonihappojen, esim. etikkahapon, kloorietikkahapon, trikloorietikkahapon, trifluorietikkahapon, propionihapon, glykolihapon, meripihkahapon, maleiinihapon, hydroksima-leiinihapon, metyylimaleiinihapon, fumaarihapon, omenaha-pon, viinihapon, sitruunahapon, bentsoehapon, kanelihapon, mantelihapon, salisyylihapon, 4-aminosalisyylihapon, 2-fe-noksibentsoehapon, 2-asetoksibentsoehapon, embonihapon, nikotiinihapon tai isonikotiinihapon, metaanisulfonihapon, trifluorimetaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, 2-hyd-roksietaanisulfonihapon, etaani-1,2-disulfonihapon, bent-seenisulfonihapon, 4-metyylibentseenisulfonihapon tai naf-taliini-2-sulfonihapon, tai muiden happamien orgaanisten yhdisteiden, kuten askorbiinihapon kanssa. Happamia ryhmiä, esim. karboksin sisältävät kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa myös sisäisiä suoloja.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa tunnetulla tavalla polypeptidin kaltaisiksi yhdisteiksi, joilla on hyödyllisiä fysiologisia ominaisuuksia. Esimerkiksi ne voidaan kondensoida eurooppalaisissa patenttihakemuksissa 143 746 ja 184 550 esitetyllä tavalla karboksyylihappojen tai karboksyylihappo-johdannaisten kanssa, jolloin saadaan verenpainetta alentavia reniini-inhibiittoreita.
6
Reniini tulee munuaisista vereen ja saa siinä aikaan an-giotensinogeenin lohkaisun, jolloin muodostuu angiotensii-ni I, joka on dekapeptidi, joka sitten lohkaistaan keuhkoissa, munuaisissa ja muissa elimissä angiotensiini II:ksi, joka on oktapeptidi. Tämä kohottaa verenpainetta sekä suoraan valtimokonstriktion johdosta että epäsuorasti, koska natriumioneja pidättävää aldosteronihormonia vapautuu lisämunuaisista, mihin liittyy ekstrasellulaarisen nestetilavuuden kasvu. Tämä kasvu johtuu itse angiotensiini II:n tai siitä lohkaisutuotteena muodostuneen heptapep-tidin, angiotensiini III:n vaikutuksesta. Reniinin entsy-maattisen aktiivisuuden inhibiittorit vähentävät angiotensiini I:n muodostumista. Tämän johdosta muodostuu pienempi määrä angiotensiini II:a. Tämän aktiivisen peptidihormonin alentunut konsentraatio on välitön syy reniini-inhibiitto-reiden verenpainetta alentavalle vaikutukselle.
Reniini-inhibiittoreiden vaikutus osoitetaan mm. kokeellisesti in vitro-testeillä, jolloin mitataan angiotensiini I:n muodostumisen väheneminen erilaisissa systeemeissä (ihmisen plasma, puhdistettu ihmisen reniini yhdessä synteettisen tai luonnollisen reniinisubstraatin kanssa). Tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä valmistettavilla reniini-inhibiittoreilla on in vitro-svsteemeissä inhibi-tiovaikutuksia jo n. 10~6 - n. 10"9 moolia/l:n konsentraa-tioissa.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa tunnetulla tavalla polypeptidi-tyyppisiksi yhdisteiksi, joilla on analgeettinen vaikutus, esimerkiksi yhdisteiksi, jotka inhibioivat enkefaliinia hajottavan aminopeptidaasin.
Etenkin keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niideh suolojen valmistamiseksi, joissa tähteet R1 ja OH sisältävissä C-atomeissa on S-konfiguraa-tio ja tähteen R2 sisältävässä C-atomissa on R- tai S-kon-figuraatio.
Il 90762 7
Ennen kaikkea keksinnön kohteena on menetelmä esimerkeissä mainittujen yhdisteiden valmistamiseksi.
Menetelmät
Kaavan II mukaisen yhdisteen muunto kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi:
Kaavan II mukaisen allyylialkoholin esteröinti kaavan III mukaisella hapolla, jossa Rb merkitsee vetyä, kaavan R1 —CH—CH=CH2 (VII), OCO-^H-R2 mukaiseksi allyyliesteriksi, jossa tähteillä R1, R2 ja Ra on yllä mainitut merkitykset, voidaan suorittaa jonkin tavanomaisen esteröintimenetelmän mukaisesti, esimerkiksi happaman katalysaattorin, esim. protonipitoisen hapon, esimerkiksi rikkihapon, kloori- tai bromivedyn, fosforiha-pon tai vahvan orgaanisen hapon, kuten aryylisulfonihapon, esim. p-tolueenisulfonihapon, tai alkyylisulfonihapon, esim. metaani- tai trifluorimetaanisulfonihapon, protoni-vapaan Lewishappo-katalysaattorin, esimerkiksi booritri-fluoridi-eteraatin tai vedettömien sinkkisuolojen, esim. sinkkikloridin, tai vahvojen happamien ioninvaihtimien, esimerkiksi sulfonihapporyhmiä sisältävien ioninvaihtimien läsnäollessa, ilman liuotinta, esim. kaavan II mukaisen alkoholin ylimäärässä, tai inertin liuottimen, esim. to-lueenin, klooribentseenin, sykloheksaanin tai vastaavan läsnäollessa, 0 - 200°C:ssa, etenkin 50 - 150°C:ssa, esim. liuottimen kiehumispisteessä. Mieluummin esteröinnissä muodostuva reaktiovesi vapautetaan, esimerkiksi tislaamalla atseotrooppisesti sopivien kantajaliuottimilla, esim. tolueenilla, adsorboimalla molekyyliseulalla, esim. mole-kyyliseulalla 3A, tai saattamalla reagoimaan tionyyliklo-ridin kanssa tai vastaavalla tavalla.
8
Allyylialkoholin esteröintiin sopivia happojohdannaisia ovat esimerkiksi anhydridit, esim. kloorivetyhapon kanssa muodostettu anhydridi (C0C1 ryhmän COOR*5 sijasta), vahvojen orgaanisten happojen, esim. trifluorietikkahapon, muurahaishapon tai sulfonihapon, esim. p-tolueenisulfonihapon kanssa muodostetut anhydridit tai hapon itsensä kanssa muodostamat anhydridit. Tällaiset anhydridit voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi myös in situ lisäämällä trifluorietikkahappoanhydri-diä tai p-tolueenisulfonihappokloridia ylimäärään pyridii-niä. Happoanhydridit saatetaan reagoimaan allyylialkoho-lien kanssa jonkin yllä mainitun happaman katalysaattorin läsnäollessa tai emäksen läsnäollessa, esimerkiksi orgaanisen tertiäärisen amiinin, esim. trietyyliamiinin, dime-tyylianiliinin, pyridiinin tai 4-dimetyyliaminopyridiinin kanssa. Emäksen sijasta kaavan II mukainen allyylialkoholi voidaan käyttää myös alkoholaattina, joka on valmistettu esim. natrium- tai kaliumhydridin kanssa. Yllä mainitut reaktio-olosuhteet ja liuottimet ovat sopivia, edelleen myös dipolaariset aproottiset liuottimet, esim. asetonit-riili tai dimetyyliformamidi, ja -30° - 50°C:n lämpötilat, esim. n. 0°C.
Kaavan II mukaisen allyylialkoholin esteröinti kaavan III mukaisella esterillä, jossa R*5 merkitsee hiilivetytähdettä tai silyylitähdettä, tapahtuu jonkin tavanomaisen uudel-leenesteröintimenetelmän mukaisesti, esimerkiksi happaman katalysaattorin, kuten jonkin yllä hapon esteröinnin yhteydessä mainitun katalysaattorin läsnäollessa, esim. al-koholaatin katalyyttisen määrän läsnäollessa, joka on valmistettu kaavan II mukaisesta allyylialkoholista ja natrium- tai kaliumhydridistä tai metallisessa muodossa esiintyvästä natriumista. Etenkin reaktio suoritetaan liitettävän kaavan II mukaisen alkoholin ylimäärässä ja/tai poistuva kaavan R^OH mukainen alkoholi poistetaan esim. tislaamalla tai adsorboimalla molekyyliseulalla, esim. mo-lekyyliseulalla 4A.
90762 9
Erittäin edullisesti uudelleenesteröinti suoritetaan titaanin tai sirkonin tetra-alkoksi-johdannaisen läsnäollessa, esim. titaani-tetraetoksidin, titaani-tetrabutoksidin tai titaani-tetraisopropoksidin, etenkin titaani-tetraetoksidin läsnäollessa. Katalysaattoria lisätään 0,01 - 50 %, esim. 1 - 30 % ja uudelleenesteröinti suoritetaan 50 -200°C:ssa, esim. alkoholin Rb0H tai lisätyn inertin liuottimen, esim. tolueenin tai sykloheksaanin kiehumispisteessä.
Kaavan II mukaisen allyylialkoholin esteröinti kaavan III mukaisella esteri-johdannaisella käsittää esim. reaktion kaavan III mukaisen ortoesterin kanssa, jossa ryhmä COORb on korvattu tähteellä C(0Rb)3 ja Rb merkitsee alempialkyy-liä, esim. metyyliä tai etyyliä, reaktion kaavan III mukaisen dialkoksietyleenin kanssa, jossa ryhmä CH-COORb on korvattu tähteellä C=C(0Rb)2 ja Rb merkitsee alempialkyy-liä, esim. etyyliä, edelleen reaktion vastaavien dialkyy-liamino-johdannaisten kanssa, joissa tähde ORb on korvattu tähteellä NRb2· Ortoesterin tai dialkoksietyleenin kanssa suoritettava esteröinti tapahtuu edullisesti happaman katalysaattorin (ks. yllä), esim. booritrifluoridi-eteraatin läsnäollessa, tai hieman happaman katalysaattorin, esim. alempialkaanikarboksyylihapon, esim. etikkahapon tai pro-pionihapon, tai aryylikarboksyylihapon, esim. bentsoehapon tai 2,4,6-trimetyylibentsoehapon kanssa ilman liuotinta tai jossakin mainitussa inertissä liuottimessa 0 -200°C:ssa, esim. 0 - 100°C:ssa.
Kaavojen II ja III mukaisista yhdisteistä valmistetun kaavan VII mukaisen allyyliesterin muunto atominsiirrolla kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi tapahtuu substituenteista R1, R2 ja Ra riippuen in situ esteröintiin tai uudelleen-esteröintiin valituissa reaktio-olosuhteissa.
Yllättäen on nyt havaittu, että kun kaavan III mukaisten yhdisteiden, joissa Ra merkitsee ryhmää COORb ja R2 on 10 alempialkyyli, uudelleenesteröinti voidaan suorittaa kaavan II mukaisella allyylialkoholilla titaani- tai zirko-niumtetra-alkoholaatin läsnäollessa, kaavan VII mukainen esteri voidaan muuntaa miedoissa olosuhteissa ja olennaisesti korkeammilla saannoilla kuin tähän asti kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Ra merkitsee vetyä ja tähteellä Rc on sama merkitys kuin tähteellä Rb. Esimerkiksi kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktiossa kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa Ra merkitsee ryhmää C00Rb ja Rb merkitsee alempialkyyliä, esim. etyyliä, titaani-tetra-alempialkoksidin, esim. titaanitetraetoksi-din 1 - 30 %:n läsnäollessa 150 - 220°C:ssa ilman liuotinta tai inertissä liuottimessa, esim. mesityleenissä, de-hydronaftaliinissa tai diklooribentseenissä muodostuu 50 %:n - 100 %:n saannoilla kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa Ra merkitsee vetyä ja Rc merkitsee alempialkyyliä kuten tähteessä Rb.
Jos kaavan II mukaisen allyylialkoholin esteröinti tapahtuu kaavan III mukaisella ortoesteri-johdannaisella, jossa ryhmä COORb on korvattu tähteellä C(ORb)3, Rb on alempialkyyli, esim. metyyli tai etyyli, ja Ra merkitsee vetyä, hieman happaman orgaanisen yhdisteen, esim. alempialkaani-karboksyylihapon, kuten propionihapon läsnäollessa, niin muunto atominsiirrolla kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Ra merkitsee vetyä ja Rc merkitsee alempialkyyliä, kuten tähteessä Rb, tapahtuu jo esteröinnin reaktio-olosuhteissa, esim. 100 - l50°C:ssa ilman liuotinta tai iner-tin liuottimen läsnäollessa.
Samoin tapahtuu muunto atominsiirrolla kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Ra merkitsee ryhmää COORb ja Rc merkitsee alempialkyyliä kuten tähteessä Rb, kun esteröinti suoritetaan kaavan III mukaisella dialkoksietyleenillä, jossa ryhmä CH-COORb on korvattu tähteellä C=C(0Rb)2 ja Ra merkitsee ryhmää COORb ja Ra merkitsee alempialkyyliä,
II
90762 11 jonkin yllä mainitun hieman happaman orgaanisen katalysaattorin läsnäollessa 100 - 160°C:ssa.
Kaavan II ja III mukaisista yhdisteistä esivalmistetun kaavan VII mukaisten allyyliestereiden muunto atominsiir-rolla erillisessä reaktiovaiheessa on silloin sääntönä, kun mitään kaavan III mukaisista yllä mainituista esteri-johdannaisista ei käytetä esteröintiin ja Ra merkitsee vetyä. Muuntoa varten kaavan VII mukainen allyyliesteri dep-rotonoidaan alhaisissa lämpötiloissa, esim. -100 - 0°C: ssa, etenkin -80 - -30°C:ssa, polaarisessa aproottisessa liuottimessa tai liuotinseoksessa, esim. polaarisessa eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, dimetoksietaanissa tai dietyleeniglykoli-dimetyylieetterissä, mahdollisesti sekoitettuna amidiin, esim. dimetyyliformamidiin, N-metyylipyrrolidoniin tai heksametyylifosforihappotriami-diin, tai virtsa-aineessa, esim. N,N'-dimetyyli-N,N'-pro-pyleenivirtsa-aineessa ja/tai inertissä hiilivedyssä, esim. heksaanissa tai tolueenissa, vahvalla, ei-nukleofii-lisellä emäksellä, käsitellään haluttaessa silylointiai-neella ja muunnetaan atominsiirrolla lämmittäen -20 -80eC:seen, etenkin 0 - 30eC:seen kaavan IV mukaisen yhdisteen suolaksi, jossa Rc merkitsee vetyä, tai kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rc merkitsee silyloinnissa käytettyä silyylitähdettä.
Ei-nukleofiilisiä emäksiä ovat yhdisteet, jotka poistavat estereistä vedyn α-asemasta liittämättä esterifunktiota karbonyyliryhmään. Esimerkkejä tällaisista vahvoista, ei-nukleof iilisistä emäksistä ovat tilaavieviä hiilivety- tai silyylitähteitä sisältävien sekundaaristen amiinien alka-limetallisuolat, esim. litium-, kalium- tai natriumsuolat, esim. litiumdi-isopropyyliamidi, litiumdisykloheksyyliami-di, litiumisopropyylisykloheksyyliamidi, litiumbis(trime-tyylisilyyli)amidi, kaliumbis(trimetyylisilyyli)amidi, li-tium-2,2,6,6-tetrametyylipiperidi tai vastaavat.
12
Edullisia silylointiaineita ovat trialempialkyylisilyyli-halogenidit, joissa on samanlaisia tai erilaisia silyyli-tähteitä, esim. trimetyylisilyylikloridi, tert-butyyliäi-metyylisilyylikloridi tai tri-isopropyylisilyylikloridi.
Jollakin yllä mainitulla reaktiovaiheella valmistetuissa kaavan IV mukaisissa yhdisteissä on tavanomaisesti E-kon-figuraation omaava C=C-kaksoissidos.
Kaavan VII mukaisissa estereissä tähteen R1 sisältävä hiiliatomi on kiraalinen. Jos nyt käytetään kaavan VII mukaisen esterin enantiomeeristä muotoa atominsiirtoreaktiossa, niin kiraalisuus voidaan siirtää valittaessa sopivat reaktio-olosuhteet tästä hiiliatomista tähteen R2 sisältävään hiiliatomiin kaavan IV mukaisessa tuotteessa. Tällöin on mahdollista valmistaa kaavan VII mukaisen esterin enantio-meerisestä muodosta kaavan IV mukaisen tuotteen jompikumpi enantiomeerinen muoto muuntoreaktiossa valitsemalla sopiva liuotin tai liuotinseos.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa Rc merkitsee silyyli-tähdettä, hydrolysoidaan vedellä ja/tai alempialkanolilla, etenkin metanolissa 0 - 50°C:ssa. Jos Rc merkitsee hiilivety tähdettä , niin esteri muunnetaan kaavan V mukaiseksi hapoksi jollakin esterihydrolyysin vakiomenetelmällä, esimerkiksi vesipitoisen hapon tai vesipitoisen emäksen, esim. vesipitois-alkoholipitoisen kaliumhydroksidin tai natrium-hydroksidin läsnäollessa. Jos Ra merkitsee ryhmää COOR^ ja R*5 on muu kuin vety, niin yllä mainitun esterihydrolyysin jälkeen reaktiotuote lämmitetään 50 - 200°C:seen, etenkin n. 150°C:seen, jotta saadaan aikaan hiilidioksidin lohkai- su.
Jos kaavan I mukaisessa lopputuotteessa tähteen R2 sisältävässä hiiliatomissa tulee esiintyä ainoastaan toinen mahdollisista konfiguraatioista, niin kaavan V mukainen
II
90762 13 raseeminen tuote alistetaan etenkin tässä vaiheessa enan-tiomeerierotukseen. Kaavan V mukaisten raseemisten karbok-syylihappojen enantiomeerierotus suoritetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi jakokiteytyksen avulla tai erottamalla kromatografisesti diastereomeeriset kar-boksyylihapposuolat tai karboksyylihappoamidit kiraalisil-la, haluttaessa enantiomeeripuhtailla orgaanisilla amiineilla. Esimerkiksi kaavan V mukaiset karboksyylihapot saatetaan reagoimaan liuottimessa enantiomeeripuhtaan amiinin, esim. (R)- tai (S)-a-fenyylietyyliamiinin, (R)-tai (S)-l-a- tai -/3-naftyylietyyliamiinin, kiniinin, kin-konidiinin, dehydroabi-etyyliamiinin tai d- tai 1-efedrii-nin ekvimolaaristen määrien kanssa, diastereomeeriset suolat erotetaan jakokiteytyksen avulla ja puhdistetaan, dia-stereomeeripuhtaat suolat lohkaistaan lisäämällä vesipitoista happoa, apuaineena käytetty amiini erotetaan ja kaavan V mukainen enantiomeeripuhdas happo eristetään.
Kaavan V mukaisen yhdisteen muunto kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi:
Kaavan V mukainen karboksyylihappo muunnetaan ennen halo-genointiaineella suoritettavaa käsittelyä kaavan R1CH=CHCH2-^H-CO-R3 (VIII) mukaiseksi amidiksi tai hydroksaamihappoesteriksi.
Tällaiset amidit valmistetaan tavanomaisten menetelmien mukaisesti vastaavista kaavan V mukaisista karboksyyliha-poista, kuten on esitetty esim. julkaisussa "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, osa E5, Thieme Verlag, Stuttgart 1985, s. 941 - 982. Esimerkiksi karboksyylihapot muunnetaan vastaavaksi happohalogenidiksi tavanomaisella halogenointiaineella, esim. tionyylikloridilla, fosfori-tri- tai -pentakloridillä, fosgeenilla tai oksalyyliklori- 14 dilla, mahdollisesti katalysaattorin, esim. sinkkiklori-din, pyridiinin, dimetyyliformamidin tai heksametyylifos-forihappotriamidin läsnäollessa ilman liuotinta tai iner-tissä liuottimessa, esimerkiksi hiilivedyssä, esim. to-lueenissa tai heksaanissa, tai eetterissä, esim. dietyyli-eetterissä, 20 - 120°C:ssa ja saatetaan reagoimaan vastaavan amiinin, esimerkiksi dialempialkyyliamiinin tai syklisen sekundaarisen amiinin kanssa, mahdollisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi halogeenihiilive-dyssä, esim. metyleenikloridissa, tai eetterissä, esim. dietyylieetterissä ja emäksen, esimerkiksi trialkyyliamii-nin, esim. trietyyliamiinin tai tri-isopropyyliamiinin, pyridiinin ja/tai 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa -30 - 100°C:ssa, esim. n. 0°C:ssa.
Kaavan V mukaiset 7,6-tyydyttymättömät karboksyylihapot voidaan muuntaa halogenointiaineiden avulla kaavan VI mukaisiksi halolaktoneiksi. Kaavan VI mukaiset yhdisteet, joissa X merkitsee jodia, saadaan esimerkiksi siten, että kaavan V mukaiset hapot saatetaan reagoimaan jodin kanssa vesipitoisissa tai orgaanisissa liuottimissa, esim. vedessä, vesipitoisessa alempialkanolissa, esim. vesipitoisessa metanolissa tai etanolissa, vesi-eetteri-seoksissa, esim. vesi-dietyylieetteri-seoksessa, asetonitriilissä, amideissa, esim. dimetyyliform-amidissa tai N-metyylipyrrolido-nissa, polaarisissa eettereissä, esim. tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai dimetoksietaanissa, tai halogeenihii-livedyissä, esim. metyleenikloridissa tai kloroformissa -80 - 50eC:ssa, etenkin 0 - 30°C:ssa, haluttaessa emäksen läsnäollessa, joka sitoo vapautuneen jodivetyhapon, esimerkiksi alkalivetykarbonaatin, esim. natriumvetykarbonaa-tin, tai alkali- tai maa-alkalikarbonaatin, esim. magnesium- tai kalsiumkarbonaatin läsnäollessa, ja/tai kalium-jodidin läsnäollessa, joka parantaa jodin liukenemista vesipitoisissa liuottimissa. Jodin sijasta voidaan käyttää myös jotain muuta positiivista jodia luovuttavaa reagens-sia, esimerkiksi N-jodisukkinimidiä tai N-jodiasetamidia.
li 90762 15
Kaavan VI mukaiset yhdisteet, joissa X merkitsee bromia, saadaan siten, että kaavan V mukaiset hapot saatetaan reagoimaan bromin, N-bromisukkinimidin tai muiden positiivista bromia luovuttavien reagenssien kanssa yllä mainituissa liuottimissa ja mainituissa reaktio-olosuhteissa, esimerkiksi bromin kanssa natriumvetykarbonaatin vesiliuoksessa, joka sisältää haluttaessa kaliumbromidia, bromin kanssa asetonitriilissä tai N-bromisukkinimidin kanssa dimetyyli-formamidissa, tetrahydrofuraanissa tai vastaavassa. Kaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa X merkitsee klooria, saadaan vastaavalla tavalla siten, että halogenointlaineena käytetään N-kloorisukkinimidiä.
Tähteen R2 sisältävän hiiliatomin konfiguraatio vaikuttaa substituenttien -OCO ja -X tilalliseen järjestykseen kaavan VI mukaisissa yhdisteissä. Halolaktonisoinnin tavanomaisissa reaktio-olosuhteissa muodostetaan etenkin ne kahdesta diastereomeeristä, jotka muodostuvat substituenttien -OCO ja -X antiperiplanaarisen liitännän johdosta kaavan V mukaisen tyydyttymättömän hapon kaksoissidokseen. Liittämällä kaavan V mukaisen yhdisteen E-konfiguraation omaavaan C=C-kaksoissidokseen vastamuodostetuissa kiraali-sissa hiiliatomeissa on siten R,S- tai S,R-konfiguraatio. Riippuen substituentin R2 tyypistä ja valituista reaktio-olosuhteista on mahdollista suorittaa reaktio siten, että toinen näistä diastereomeereistä on selvästi vallitseva ja se voidaan erottaa helposti puhtaassa muodossa.
Kaavan VIII mukaiset amidit halolaktonisoidaan kaavan V mukaisten karboksyylihappojen yhteydessä mainituissa reaktio-olosuhteissa. Halogenointiaineena voidaan käyttää esimerkiksi jodia, N-jodisukkinimidiä, bromia, N-bromisukkin-imidiä tai N-kloorisukkinimidiä mainituissa liuottimissa tai liuotinseoksissa -30 - 80°C:ssa, etenkin 0 - 30°C:ssa. Erittäin edullisesti kaavan VIII mukaisten amidien halo-laktonisointi suoritetaan N-bromisukkinimidillä heikon 16 emäksen, esimerkiksi alempialkaanikarboksyylihapon, esim. etikkahapon läsnäollessa vesipitois-orgaanisessa liuotin-seoksessa, esim. vesipitoisessa tetrahydrofuraanissa n. 0°C:ssa. Näissä erittäin edullisissa reaktio-olosuhteissa muodostuu mahdollisista diastereomeereistä etupäässä ainoastaan niitä, joissa tähde R2 ja tähteet R1 ja X sisältävä metyyliryhmä on järjestetty trans-asemaan (suhteessa laktonirenkaaseen) toistensa suhteen ja substituentit -X ja -0C0 on liitetty antiperiplanaarisesti kaksoissidok-seen.
Kaavan VI mukaisen yhdisteen muunto kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi:
Kaavan VI mukaisissa yhdisteissä tähteen X merkitessä halogeenia, etenkin klooria, bromia tai jodia tämä vaihdetaan typen kautta sidottuun tähteeseen. Tämä vaihto tapahtuu esimerkiksi nukleofiilisen substituution avulla sopivalla typpipitoisella reagenssilla, esimerkiksi atsidilla, syanaatilla, helposti lohkaistavilla sekundaarisilla amiineilla, esim. dibentsyyliamiinilla, bis(fenyylitio)amiinilla tai bis(trimetyylisilyyli)amiinilla, helposti lohkaistavilla tertiaarisilla amiineilla, esim. heksametylee-nitetramiinilla, imideillä, esim. ftalidimilla tai N-etok-sikarbonyyli-p-tolueenisulfonamidilla, hydratsiineilla, esim. Ν,Ν-dimetyylihydratsiinilla, syanamidilla, guanidii-nilla tai vastaavilla.
Esimerkiksi kaavan VI mukaisissa yhdisteissä, joissa X merkitsee klooria, bromia tai jodia, X vaihdetaan tavanomaisilla nukleofiilisen substituution menetelmillä atsi-diksi, esimerkiksi alkaliatsidilla, esim. natriumatsidil-la, tai ammoniumatsidilla, esim. substituoimattomalla am-moniumatsidilla tai tetrabutyyliammoniumatsidilla, polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi alempialka-nolissa, esim. metanolissa tai etanolissa, dialempialkyy-
II
90762 17 liketonissa, esim. asetonissa, nitriilissä, esim. aseto-nitriilissä, amidissa, esim. dimetyyliformamidissa, N, N-dimetyyliasetamidissa, N-metyylipyrrolidonissa tai heksa-metyylifosforihappotriamidissa, virtsa-aineessa, esim. N,N'-dimetyyli-N,N'-propyleenivirtsa-aineessa, polaarisessa eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetoksietaanissa tai dietyleeniglykolidimetyylieetteris-sä, aleropialkoksialempialkanolissa, esim. dietyleeniglyko-limonometyyli- tai -monobutyylieetterissä, dimetyylisul-foksidissa tai näiden liuottimien seoksissa tai veden kanssa, 0 - 200°C:ssa, etenkin 20 - 50°C:ssa. Halogeenin X vaihto atsidiin voidaan suorittaa myös kaksivaiheisissa järjestelmissä, edullisesti faasinsiirtokatalysaattorin läsnäollessa, esimerkiksi vesi-halogeenihiilivety-seoksis-sa, esim. vesi-kloroformi- tai vesi-metyleenikloridi-seoksessa, tai vesi-hiilivety-seoksissa, esim. vesi-to-lueeni-seoksessa, esimerkiksi lisäämällä bentsyylitrialem-pialkyyliammoniumsuolaa, esim. bentsyylitrimetyyliammo-nium-kloridia tai -vetysulfaattia, tai pitkäketjuista al-kyylitrialempialkyyliammonium- tai -fosfoniumsuolaa, esim. heksadekyylitrimetyyliammonium- tai -fosfoniumkloridia 0 -100°C:ssa, etenkin 20 - 80°C:ssa.
Tähteen X vaihtamiseksi halogeenista syanaatiksi käytetään esimerkiksi alkalisyanaattia, esim. kaliumsyanaattia tai natriumsyanaattia, tai ammoniumsyanaattia, esim. tetrabu-tyyliammoniumsyanaattia, jossakin yllä mainitussa polaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. asetonitriilissä, dimetyyliformamidissa, N-metyylipyrrolidonissa, tetrahyd-rofuraanissa, dimetoksietaanissa, dimetyylisulfoksidissa tai vastaavassa yllä mainituissa lämpötiloissa. Vaihto on myös mahdollista hopeasyanaatilla ei-polaarisissa liuotti-missa, esim. bentseenissä tai tolueenissa, -20 - 50°C:ssa, esim. n. 0°C:ssa.
Samoissa olosuhteissa kuin atsidi tai syanaatti voidaan liittää myös muita suolamaisia typpi-nukleofiilejä, esi- 18 merkiksi ftalimidin kaliumsuola tai natrium- tai kalium-N-etoksikarbonyyli-p-tolueenisulfonamidi.
Mainitut polaariset liuottimet ja reaktiolämpötilat ovat sopivia myös muiden mainittujen typpi-nukleofiilien, esim. dibentsyyliamiinin tai Ν,Ν-dimetyylihydratsiinin liittämiseksi. Tällöin kuitenkin substituenttien R1 ja R2 tyypistä riippuen vaihto on suoritettava sellaisissa kontrolloiduissa olosuhteissa, että samanaikaisesti laktonirenkaan karbonyyliryhmä ei reagoi typpipitoisen nukleofiilisen reagenssin kanssa eikä muodostu avoinketjuista happojoh-dannaista.
Muuntamalla yllä esitetyllä tavalla kaavan VI mukainen yhdiste, jossa X merkitsee halogenidia, kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X merkitsee typpipitoista tähdettä, esim. atsidia, kääntyy substituentin X sisältävän hiili-atomin konfiguraatio. Jos lähdetään esimerkiksi diastereo-meeristä, jossa tähteen X sisältävällä hiiliatomilla on R-konfiguraatio, niin esim. muodostuneella atsidilla tai syanaatilla on tässä hiiliatomissa S-konfiguraatio, jolloin konfiguraatio pysyy muuttumattomana muissa kiraali-sissa keskuksissa, etenkin hiiliatomissa, joka sisältää tähteen -0C0, ja hiiliatomissa, joka sisältää tähteen R2.
Yllä esitetyllä tavalla valmistettu kaavan VI mukainen laktoni, jossa X merkitsee atsidia, saatetaan joko ensin reagoimaan tähteen R·* liittävän yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan ?H Ϋ
Nj\ /\ /\ /*3 (IX) • « · mukainen yhdiste, tai se käsitellään ensin pelkistysai-neella, jolloin saadaan kaavan VI mukainen yhdiste, jossa X merkitsee aminoa.
Il 90762 19
Jos R3 merkitsee substituoitua aminoa, niin kaavan VI mukainen laktoni, jossa X merkitsee atsidia, muunnetaan mie-luummin kaavan IX mukaiseksi avoinketjuiseksi yhdisteeksi.
Jos R3 merkitsee monosubstituoitua aminoa, niin reagenssi-na käytetään etenkin vastaavaa primaarista amiinia. Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai polaarisessa liuottimessa, esimerkiksi alempialkanolissa, esim. metano-lissa tai etanolissa, polaarisessa eetterissä, esim. tet-rahydrofuraanissa tai dioksaanissa, nitriilissä, esim. asetonitriilissä, tai jossakin muussa polaarisessa liuottimessa, joka on mainittu yllä atsidin muunnon yhteydessä, myös liuottimien keskinäisissä seoksissa tai vesiseoksis-sa. Laktonirenkaan avaus primaarisella amiinilla suoritetaan -30 - 100°C:ssa, etenkin 20 - 80°C:ssa.
Seuraavassa reaktiovaiheessa muunnetaan atsiditähde kaavan IX mukaisessa yhdisteessä pelkistyksen avulla aminoryhmäk-si. Mieluummin pelkistys suoritetaan hydraamalla katalyyt-tisesti vedyllä, esimerkiksi jalometallikatalysaattorin, kuten platina, esim. platinaoksidin, hienojakoisen metallisen platinan tai kantoaineelle levitetyn metallisen platinan, palladiumin, esim. kantoaineelle, esim. aktiivihiilelle levitetyn metallisen palladiumin, tai myös aktivoidun nikkelin, esim. Raney-nikkelin läsnäollessa. Katalyyttinen hydraus suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa tai liuotinseoksessa, esimerkiksi halogenoidussa hiilivedyssä, esim. metyleenikloridissa, eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, esterissä, esim. etikkahappoetyyliesterissä, alkoholissa, esim. metanolissa tai etanolissa tai mainittujen liuottimien keskinäisissä seoksissa tai vesiseoksissa 0 - 50°C:ssa, esimerkiksi 20 -30°C:ssa. Atsidiryhmä voidaan muuntaa aminoryhmäksi myös muilla pelkistysaineilla, esim. metallisella sinkillä hapon läsnäollessa, litiumaluminiumhydridillä, edelleen tri-fenyylifosfiinilla tai trietyylifosfiitilla ja käsittelemällä tämän jälkeen hapolla.
20
Jos kaavan IX mukainen yhdiste sisältää funktionaalisia ryhmiä suojaryhmillä suojatussa muodossa, niin nämä voidaan vapauttaa suojaryhmätyypistä ja reaktio-olosuhteista riippuen samanaikaisesti kaavan IX mukaisen atsidiryhmän pelkistyksen kanssa.
Kaavan VI mukainen laktoni, jossa X merkitsee atsidia, voidaan muuntaa myös kaavan VI mukaiseksi laktoniksi, jossa X merkitsee aminoa, ja avata aminofunktion suojaamisen jälkeen tähteen R3 liittävällä reagenssilla.
Atsiditähteen pelkistämiseksi kaavan VI mukaisessa lakto-nissa voidaan käyttää samoja olosuhteita kuin pelkistettäessä atsiditähde kaavan IX mukaisessa yhdisteessä.
Näin pelkistetyssä kaavan VI mukaisessa laktonissa esiintyvä aminoryhmä suojataan ennen tähteen R3 liittämistä edullisesti suojaryhmällä. Sopivia aminosuojaryhmiä ja niiden liittämisolosuhteita on esitetty yllä. Mieluummin käytetään suojaryhmiä, jotka ovat stabiileja laktoniren-kaan avaamisolosuhteissa, etenkin emäksen läsnäollessa, esimerkiksi mahdollisesti substituoitua alempialkanoyyliä, mahdollisesti substituoitua bentsoyyliä tai aryylimetyy-liä, esim. trityyliä.
Kaavan VI mukainen laktoni, jossa X merkitsee mahdollisesti suojattua aminoa, muunnetaan jollakin yllä mainitulla reagenssilla mainituissa reaktio-olosuhteissa mahdollisesti aminofunktiossa suojatuksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Yllä esitetyllä tavalla valmistettu kaavan VI mukainen laktoni, jossa X merkitsee syanaattia, saatetaan reagoimaan mieluummin alkoholin, esim. bentsyylialkoholin kanssa, jolloin alkoholi liitetään syanaattiryhmän karbonyyli-ryhmään ja saadaan kaavan VI mukaisen yhdisteen hiilihap- il 90762 21 popuoliesterillä suojattu johdannainen, jossa X merkitsee aminoa. Tällainen suojattu yhdiste saatetaan yllä esitetyllä tavalla reagoimaan tähteen R3 liittävän reagenssin kanssa ja muunnetaan tällöin aminofunktiossa hiilihappo-puoliesterin asyylitähteellä suojatuksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Kaavan VI mukaiset laktonit, joissa X merkitsee jotakin muuta typpipitoista tähdettä kuin atsidia tai syanaattia, saatetaan mieluummin ensin reagoimaan tähteen R3 liittävän reagenssin kanssa yllä esitetyllä tavalla.
Viimeisessä vaiheessa vapautetaan sitten typpipitoisesta tähteestä aminoryhmä. Jos tämä tähde on dibentsyyliamino, hydratsino tai Ν,Ν-dimetyylihydratsino, niin vapauttaminen suoritetaan katalyyttisen hydrauksen avulla, esimerkiksi olosuhteissa, jotka on esitetty atsiditähteen pelkistyksen yhteydessä. Ftalimidosta aminoryhmä vapautetaan mieluummin hydratsinolyysillä. Bis(fenyylitio)aminoryhmän, bis(trime-tyylisilyyli)aminoryhmän tai heksametyleenitetramiinin kanssa muodostetun ammoniumsuolan lohkaisu tapahtuu esimerkiksi hapolla, esim. vesipitoisella mineraalihapolla, kuten suolahapolla tai rikkihapolla. Vesipitoisella hapolla ja/tai emäksellä hydrolysoidaan vastaavat syanamino-, guanidino- ja etoksikarbonyyli-p-tolueenisulfonamido-ryh-mät.
Jälkikäsittelyt:
Kaavan I mukaisten yhdisteiden tai mainittujen välituotteiden suolat valmistetaan tavanomaisella tavalla, esim. happoadditiosuolat käsittelemällä hapolla tai sopivalla anioninvaihtoreagenssilla, jolloin käytetään etenkin stökiometrisiä määriä suolan muodostavaa ainetta tai sen ainoastaan pientä ylimäärää. Kaavan I mukaisten, esim. vapaan karboksiryhmän sisältävien yhdisteiden sisäisiä suo- 22 loja voidaan muodostaa esim. neutraloimalla suolat, kuten happoadditiosuola isoelektriseen pisteeseen, esim. heikoilla emäksillä, tai käsittelemällä ioninvaihtimilla. Kaavan IV tai V mukaisten, karboksiryhmiä sisältävien yhdisteiden suolat voidaan muodostaa esim. käsittelemällä metalliyhdisteillä, kuten sopivien orgaanisten karboksyy-lihappojen alkalimetallisuoloilla, esim. 2-etyyliheksaani-hapon natriumsuolalla, tai epäorgaanisilla alkali- tai maa-alkalimetallisuoloilla, esim. natriumvetykarbonaatil-la, tai ammoniakilla tai sopivalla orgaanisella amiinilla.
Suolat voidaan muuntaa tavanomaisella tavalla vapaiksi yhdisteiksi, metalli- ja ammoniurosuolat esim. käsittelemällä sopivilla hapoilla, happoadditiosuolat esim. käsittelemällä sopivalla emäksisellä aineella.
Stereoisomeeriseokset, etenkin diastereomeeriseokset voidaan erottaa yksittäisiksi isomeereiksi sinänsä tunnetulla tavalla, esim. jakokiteyttämällä, kromatografoimalla jne.
Rasemaatit voidaan lohkaista sinänsä tunnetulla tavalla, esim. muuntamalla optiset antipodit diastereomeerisiksi suoloiksi, esimerkiksi saattamalla reagoimaan kiraalisten, haluttaessa enantiomeeripuhtaiden karboksyyli- tai sulfo-nihappojen kanssa, kuten on esitetty kaavan V mukaisten yhdisteiden enantiomeerierotuksen yhteydessä.
Keksinnön kohteena ovat myös menetelmän ne sovellutusmuo-dot, joissa välituotteet eristetään ja loput menetelmävai-heet suoritetaan näillä, lähtöaineet tai reagenssit muodostetaan in situ ja/tai väli- ja lopputuotteet käsitellään edelleen eristämättä niitä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä kuitenkaan rajoittamatta mitenkään sen laajuutta.
Il 90762 23 Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina. Protoni-ydinreso-nanssispektroskopian (^H-NMR) arvot on esitetty ppm:nä (parts per million) suhteessa tetrametyleenisilaaniin (δ = 0) sisäisenä standardina, s = singletti, d = dupletti, t = tripletti, q = kvartetti, m = multipletti, dd = kaksois-dupletti. Kytkentäarvot J hertseinä (Hz). Alkuaineanalyysissä on esitetty summakaavat, molekyylipaino, lasketut ja saadut analyysiarvot.
Optiset kiertoarvot [or]D mitataan natrium-D-linjassa, c = konsentraatio (g/100 ml).
Lyhenteet; abs. = absoluuttinen ee = enantiomeeriylimäärä (enantiomeric excess) THF = tetrahydrofuraani
Esimerkki 1: l-svkloheksvvli-3-buten-2-oli
Liuokseen, jossa on vinyylimagnesiumbromidia abs. THF:ssä ja joka on valmistettu 13,8 g:sta (0,57 moolia) magnesiumia ja 66,3 g:sta (0,62 moolia) vinyylibromidia 500 ml:ssa abs. THF:ä, lisätään tipoittain -20°:ssa liuos, jossa on 60 g (0,47 moolia) sykloheksyyliasetaldehydiä 400 ml:ssa abs. THF:ä. Lisäyksen loputtua sekoitetaan 30 minuutin ajan -20°:ssa ja tämän jälkeen hydrolysoidaan 900 ml:11a kyllästettyä ammoniumkloridi-liuosta. Laimennetaan 250 ml:11a vettä ja uutetaan 3 kertaa 1 litralla eetteriä, pestään 3 kertaa 500 ml:11a suolavettä, kuivatetaan MgS04:n päällä ja haihdutetaan tämän jälkeen kiertohaih-duttimessa. Jäännös tislataan 50°/0,1 mbaarissa.
C10H18° (154,22): laskettu C 77,87, H 11,77 %, saatu C 77,62, H 11,54 %.
24
Esimerkki 2: Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan: a) l-svklopentvvli-3-buten-2-oli syklopentyyliasetaldehy-distä.
C9H16° (140,23): laskettu C 77,09, H 11,50 %, saatu C 76,97, H 11,24 %.
b) l-svkloheksvyli-4-penten-3-oli 3-sykloheksyylipropion-aldehydistä.
C11H20° (168,28): laskettu C 78,51, H 11,98 %, saatu C 78,70, H 11,97 %.
c) l-svkloheptvvli-3-buten-2-oli sykloheptyyliasetaldehy-distä.
C11H20° (168,28): laskettu C 78,51, H 11,98 %, saatu C
78,06, H 11,92 %.
d) 5-metwli-l-heksen-3-oli isovalerianaldehydistä.
C7H14° (114,19): laskettu C 73,63, H 12,36 %, saatu C 73,79, H 12,57 %.
Esimerkki 3: 6-svkloheksvvli-2-isopropwli-4-hekseenihappo 23,15 g (0,15 moolia) l-sykloheksyyli-3-buten-2-olia, 6,85 g (0,03 moolia) tetraetyyliortotitanaattia ja 61,5 ml (0,30 moolia) isopropyylimalonihappodietyyliesteriä laitetaan pulloon, sekoitetaan tunnin ajan 170°:ssa ja sitten 24 tuntia 200°:ssa. Ylimääräinen maloniesteri tislataan pois 200 mbaarissa, jäännös liuotetaan 120 ml:aan etanolia ja lisätään 120 ml 6N K0H:ta, minkä jälkeen sekoitetaan 7 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähtymisen jälkeen suodatetaan ja suodos haihdutetaan suurimmaksi osaksi kierto-haihduttimessa. Vesifaasi uutetaan kerran eetterillä, tehdään happamaksi jäällä jäähdyttäen 6 N HCl:lla pH-arvoon 1 ja uutetaan tämän jälkeen 3 kertaa eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään suolavedellä, kuivatetaan li 90762 25
MgS04:llä ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Jäännös tislataan 137 - 140°/0,025 mbaarissa.
C15H26°2 (238,37): laskettu C 78,58, H 11,00 %, saatu C 75,49, H 10,91 %.
1H-NMR (CDC13): 5,28 - 5,55 (m, 2H, HC=CH).
Reaktio voidaan suorittaa myös isopropyylimalonihappoeste-rin pienemmällä ylimäärällä (1,1 ekvivalenttia 2,0 ekvivalentin sijasta) ja pienemmällä määrällä tetraetyyliortoti-tanaattia (0,1 ekvivalenttia 0,2 ekvivalentin sijasta) ilman, että saanto pienenee olennaisesti.
Esimerkki 4: Esimerkin 3 mukaisesti valmistetaan: a) 6-svklopentvvli-2-isopropvvli-4-hekseenihappo 1-syklo-pentyyli-3-buten-2-olista ja isopropyylimalonihappodietyy-liesteristä.
C14H24°2 (224,34): laskettu C 74,96, H 10,79 %, saatu C 74,86, H 11,13 %.
^-NMR (CDCI3) : 5,3 - 5,55 (m, 2H, HC=CH) .
b) 7-svkloheksvvli-2-isopropvvli-4-hepteenihappo 1-syklo-heksyyli-4-penten-3-olista ja isopropyylimalonihappodi-etyyliesteristä.
C16H28°2 (252,40): laskettu C 76,14, H 11,18 %, saatu C
76.24, H 11,23 %.
1H-NMR (CDCI3): 5,3 - 5,5 (m, 2H, HC=CH).
c) 6-svkloheptvvli-2-isopropvvli-4-hekseenihappo 1-syklo-heptyyli-3-buten-2-olista ja isopropyylimalonihappodietyy-liesteristä.
C16H28°2 (252,40): laskettu C 76,14, H 11,18 %, saatu C
76.24, H 11,223 %.
l-H-NMR (CDC13): 5,3 - 5,5 (m, 2H, HC=CH) .
d) 6-svklohekswli-2-metoksi-4-hekseenihappo 1-syklohek-syyli-3-buten-2-olista ja metoksimalonihappodietyylieste- 26 ristä.
c13h22°3 (226/32): laskettu C 68,99, H 9,80 %, saatu c 68,80, H 9,99 %.
1H-NMR (CDC13): 5,33 - 5,61 (m, 2H, HC=CH); 3,85 (dd, 1H, CHOR); 3,47 (s, 3H, OCH3).
e) 6-svkloheksw1i-2-dimetvvliamino-4-hekseenihappo-etvv-liesteri l-sykloheksyyli-3-buten-2-olista ja dimetyyliami-nomalonihappodietyyliesteristä, eristettynä esterinä ennen 6N KOHrlla suoritettavaa käsittelyä.
1H-NMR (CDCI3): 5,26 - 5,55 (m, 2H, HC=CH); 5,16 (q, 2H, OCH2); 3,12 (dd, 1H, CHNR2); 2,33 (s, 6H, NCH3).
f) 2-isopropwli-7-inetvvli-4-okteenihappo 5-metyyli-l-hek-sen-3-olista ja isopropyylimalonihappodietyyliesteristä. C12H22°2 (i98/31): laskettu C 72,63, H 11,18 %, saatu C 72,43, H 11,02 %.
1H-NMR (CDCI3): 5,16 - 5,45 (m, 2H, HC=CH).
g) 6-svkloheksvy1i-2-fenyv1i-4-hekseenihappo-etw1iesteri l-sykloheksyyli-3-buten-2-olista ja fenyylimalonihappodi-etyyliesteristä, eristettynä esterinä ennen 6N KOH:lla suoritettavaa käsittelyä.
C20H28°2 (30°/44): laskettu C 79,96, H 9,40 %, saatu C 80,00, H 9,56 %.
1H-NMR (CDCI3): 5,3 - 5,5 (m, 2H, HC=CH).
h) 6-svkloheksvvli-2-metvvli-4-hekseenihappo-etwliesteri l-sykloheksyyli-3-buten-2-olista ja metyylimalonihappodi-etyyliesteristä, eristettynä esterinä ennen 6N KOH:lla suoritettavaa käsittelyä.
1H-NMR (CDCI3): 2,38 - 2,52 (m, 1H, CHCOO); 5,3 - 5,5 (m, 2H, HC=CH). 1 2-bromi-6-svkloheksvvli-4-hekseenihappo-etwliesteri 1-sykloheksyyli-3-buten-2-olista ja bromimalonihappodietyy- 90762 27 liesteristä, eristettynä esterinä ennen 6N KOH:lla suoritettavaa käsittelyä.
1H-NMR (CDC13): 4,1 - 4,25 (m, 3H, OCH2 ja CHBrCOO); 5,25 - 5,6 (m, 2H, HC=CH).
j) 2-kloori-6-svkloheksvvli-4-hekseenihappo-etwliesteri 1- sykloheksyyli-3-buten-2-Olista ja kloorimalonihappodi-etyyliesteristä, eristettynä esterinä ennen 6N KOHrlla suoritettavaa käsittelyä.
1H-NMR (CDCI3): 4,15 - 4,30 (m, 3H, OCH2 ja CHC1COO); 5,25 - 5,6 (m, 2H, HC=CH).
k) 2-tert-butwlidimetvvlisilvvlioksi-6-svklohekswli-4-hekseenihappo-etvvliesteri l-sykloheksyyli-3-buten-2-olis-ta ja tert-butyylidimetyylisilyylioksi-malonihappodietyy-liesteristä eristettynä esterinä ennen 6N KOH:lla suoritettavaa käsittelyä.
1H-NMR (CDCI3): 5,28 - 5,5 (m, 2H, HC=CH).
l) 6-svklohekswli-2-fenvvlitio-4-hekseenihappo-etwlies-teri l-sykloheksyyli-3-buten-2-olista ja fenyylitiomaloni-happodietyyliesteristä, eristettynä esterinä ennen 6N KOHilla suoritettavaa käsittelyä.
1H-NMR (CDCI3): 3,65 (t, J = 6, 1H, CHCOO); 5,3 - 5,6 (m, 2H, HC=CH).
Esimerkki 5: Isovaleriaanahappo-l-svklohekswli-3-buten- 2- wli-esteri
Liuokseen, jossa on 2,75 g (17,76 mmoolia) 1-sykloheksyy-li-3-buten-2-olia, 3 ml (21,3 mmoolia) trietyyliamiinia ja 430 mg (3,5 mmoolia) 4-dimetyyliaminopyridiiniä 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain 0°:ssa 2,4 ml (19,5 mmoolia) isovaleriaanahappokloridia. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan vielä 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Laimennetaan eetterillä, sitten pestään 2 kertaa 2N
28
Helillä, kyllästetyllä NaHC03-liuoksella ja suolavedellä ja kuivatetaan MgS04:n päällä. Haihduttamisen jälkeen jäännös tislataan kuulaputkessa 150°/0,007 mbaarissa. 1H-NMR (CDCI3): 5,70 - 5,86 (m, 1H); 5,30 - 5,40 (m, 1H); 5,24 (d, 1H); 5,14 (d, 1H).
Esimerkki 6: 6-svkloheksvvli-2-isopropvvli-4-hekseenihappo (vaihtoehtoiset valmistustavat) a) Liuokseen, jossa on 0,39 ml (2,3 mmoolia) sykloheksyy-li-isopropyyliamiinia 4 mlissa abs. THFiä, lisätään ti-poittain -20e:ssa 1,4 ml (2,3 mmoolia) 1,6 N n-butyylili-tiumia heksaanissa. Pidetään 15 min. -20°:ssa ja sitten jäähdytetään -78°:seen ja lisätään tipoittain 500 mg (2,1 mmoolia) isovaleriaanahappo-l-sykloheksyyli-3-buten-2-yy-li-esteriä 1 mlissa abs. THFiä. Lisäyksen jälkeen lämmitetään tunnin kuluessa huoneen lämpötilaan ja sitten sekoitetaan 2 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Reaktioseos laitetaan 5 ml1 aan kylmää IN NaOHia ja uutetaan 2 kertaa eetterillä. Vesifaasi tehdään happamaksi kons. HClilla pH-ar-voon 1 ja uutetaan eetterillä. Orgaaniset faasit pestään suolavedellä, kuivatetaan MgS04illä ja haihdutetaan. Jäännös tislataan kuulaputkessa 150°/0,01 mbaarissa ja tällöin saadaan tuote, joka on identtinen esimerkissä 3 esitetyn yhdisteen kanssa.
b) Liuokseen, joka on valmistettu kohdassa a) esitetyllä tavalla ja jossa on 6 mmoolia litiumsykloheksyyli-isopro-pyyliamidia abs. THFissä, lisätään tipoittain -78°issa ensin 2,3 ml (18 mmoolia) trimetyylikloorisilaania ja sitten 1,2 g (5 mmoolia) isovaleriaanahappo-l-sykloheksyyli-3-bu-ten-2-yyli-esteriä. Liuos pidetään tunnin ajan -78°issa, lämmitetään 1 1/2 tunnin kuluessa huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan tunnin ajan tässä lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään 0e:seen, hydrolysoidaan lisäämällä 0,5 ml me-tanolia, laimennetaan eetterillä, pestään 1 N HClilla ja
II
90762 29 suolavedellä, kuivatetaan MgS04:n päällä ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Jäännös tislataan kohdassa a) esitetyllä tavalla ja se tuottaa saman tuotteen.
Esimerkki 7: 6-svkloheksyvli-2(S)-isopropvvli-4-hekseeni-hapon enantioselektiivinen valmistus a) l-svkloheksvvli-3-butin-2 (SI-oli: Julkaisun D.R.H. Walton ja F. Waugh, J. Organomet. Chem. 37., 45 (1972) mukaisesti bis(trimetyylisilyyli)asetyleeni asyloidaan syklo-heksyylietikkahappokloridilla ja hydrolysoidaan vesi/meta-nolipitoisella booraksiliuoksella l-sykloheksyyli-3-butin- 2-oniksi. Pelkistetään (S)-B-(3-pinanyyli)-9-borabisyklo-[3.3.l]nonaanilla ((S)-Alpine-Borane·, Aldrich, 88 % ee) julkaisun M.M. Midland et ai., Tetrahedron 40, 1371 (1984) mukaiseksi, jolloin saadaan l-sykloheksyyli-3-bu-tin-2(S)-oli.
C10H16°2 (l52/24): laskettu C 78,90, H 10,60 %, saatu C 78,73, H 10,83 %.
1H-NMR (CDC13): 0,83 - 2,0 (m, 14H), 2,45 (d, J = 2, 1H, HC=CH); 4,45 (dxt, J = 8 ja 2, 1H, CHO) .
[a]D = -8,1° (c = 0,9, CHCI3). Enantiomeeriylimäärä määritetään ^H-NMR:llä sen jälkeen, kun on derivatisoitu Mos-her-reagenssilla R(+)-α-metoksi-a-trifluorimetyyli-fenyy-lietikkahappokloridilla, ja se on 80 % ee.
b) Isovaleriaanahappo-l-svkloheksvvli-3-buten-2(S)-vvli-esteri; l-sykloheksyyli-3-butin-2(S)-oli pelkistetään hyd-raamalla osittain Lindlar-katalysaattorin läsnäollessa 1-sykloheksyyli-3-buten-2(S)-Oliksi ja saatetaan reagoimaan 5 mukaisesti isovaleriaanahappokloridin kanssa.
C15H26°2 (283,37): laskettu C 75,58, H 11,00, O 13,43 %, saatu C 75,40, H 11,26, O 13,41 %.
[a]D = -13,6° (c = 1, CHC13), 80 % ee.
c) Silylenolaatin atominsiirtomuunto: Esimerkissä 6a esitettyyn liuokseen, jossa on 6 mmoolia litiumsykloheksyyli- 30 isopropyyliamidia abs. THF:ssä, lisätään -78°:ssa ensin 2,3 ml (18 mmoolia) trimetyylikloorisliaania ja sitten 1,2 g (5 mmoolia) isovaleriaanahappo-l-sykloheksyyli-3-buten-2(S)-yyliesteriä. Liuos käsitellään edelleen esimerkissä 6b esitetyllä tavalla. Saadaan 6-sykloheksyyli-2(S)-iso-propyyli-4-hekseenihappo, 78 % ee.
Esimerkki 8: 6-svkloheksvvli-2(R)- ia -2(S)-isopropvvli-4-hekseenihappo 154,65 g (0,65 moolia) raseemista 6-sykloheksyyli-2-iso-propyyli-4-hekseenihappoa ja 210,5 g (0,65 moolia) vedetöntä kiniiniä liuotetaan 1 litraan metanolia. Seos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen eetteri/heksaa-nista. Kiteytymä imusuodatetaan ja pestään perusteellisesti kylmällä heksaanilla. Suola käsitellään 1 N Helillä ja happo uutetaan eetterillä. Haihduttamalla saadaan 6-syklo-heksyyli-2(R)-isopropyyli-4-hekseenihappo, 90 % ee. Jos kiniinisuola kiteytetään uudelleen ennen HCl:lla suoritettavaa käsittelyä toisen kerran eetteri/heksaanista, niin siitä saatavan (R)-hapon puhtaus on yli 95 % ee.
Kiniinisuolan ensimmäisen kiteytyksen suodos haihdutetaan ja käsitellään samoin 1 N HCl:lla. Liuos uutetaan eetterillä ja uute haihdutetaan, jolloin jäljelle jää 6-syklo-heksyyli-2(S)-isopropyyli-4-hekseenihappo, 80 % ee.
(S)-hapon rikastamiseksi edelleen tähän tuotteeseen lisätään ekvimolaarinen määrä (+)-dehydroabietyyliamiinia me-tanolissa, haihdutetaan ja kiteytetään uudelleen metylee-nikloridi/heksaanista. Kiteytymä käsitellään 1 N Helillä ja happo uutetaan eetterillä. Haihduttamalla eetteriliuos saadaan (S)-happo, jonka puhtaus on 95 % ee.
Enantiomeeriylimäärän (ee) määrittämiseksi kondensoidaan kulloinkin hapon näyte (+)-fenyylietyyliamiinilla disyklo-heksyylikarbodi-imidin ja 1-hydroksibentstriatsolin läsnä-
II
90762 31 ollessa ja muodostuneiden diastereomeeristen amidien suhde määritetään HPLCrllä.
Esimerkki 9: Esimerkin 8 mukaisesti valmistetaan: a) 6-svklopentvvli-2- ia -2 (S)-isopropwli-4-hekseeni-happo b) 7-svkloheksvvli-2(R)- ia -2(S)-isopropvvli-4-hepteeni-happo c) 6-svkloheptvvli-2 (R) - ia -2 (S)-isopropwli-4-hekseeni-happo
Esimerkki 10: e-svkloheksvvli^ (S) -isopropwli-4-hekseeni-happo-dimetwliamidi
Liuokseen, jossa on 58,1 g (0,244 moolia) 6-sykloheksyyli-2(S)-isopropyyli-4-hekseenihappoa 270 ml:ssa abs. toluee-nia ja 0,5 ml:ssa DMF:a, lisätään annoksittain 42,6 ml (0,49 moolia) oksalyylikloridia. Lisäyksen jälkeen keitetään 90 minuutin ajan palautusjäähdyttäen, sitten reaktio-seos haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Jäännös liuotetaan 270 ml:aan kuivaa CH2Cl2:a ja lisätään tipoittain 0°:ssa liuokseen, jossa on 17,2 g (0,38 moolia) dimetyyliamiinia ja 61,4 ml (0,76 moolia) pyridiiniä 270 ml:ssa CH2Cl2:a. Sekoitetaan 30 minuutin ajan 0°:ssa, minkä jälkeen laimennetaan eetterillä ja pestään kulloinkin 2 kertaa 2N HCl:lla, kyllästetyllä NaHC03-liuoksella ja suolavedellä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivatetaan MgS04:n päällä ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Jäännös tislataan 124 -128°/0,04 mbaarissa.
1H-NMR (CDC13): 5,21 - 5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,04 (s, 3H, NCH3); 2,95 (s, 3H, NCH3).
32
Esimerkki 11: Esimerkin 10 mukaisesti valmistetaan: a) 6-svklopentvvli-2 f S)-isopropyyli-4-hekseenihappo-dime-tvvliamidi. ^H-NMR (CDC13): 5,25 - 5,50 (m, 2H, HC=CH); 3.03 (s, 3H, NCH3); 2,96 (S, 3H, NCH3).
b) 7-svklohekswli-2 (S) -isopropwli-4-hepteenihappo-dime-tvvliamidi. 1H-NMR (CDC13): 5,25 - 5,50 (m, 2H, HC=CH); 3.03 (S, 3H, NCH3); 2,96 (S, 3H, NCH3).
c) 6-svkloheptvvli-2(S)-isopropvvli-4-hekseenihappo-dime-twliamidi. 1H-NMR (CDCI3) : 5,25 - 5,50 (m, 2H, HC=CH) ; 3,05 (s, 3H, NCH3); 2,96 (s, 3H, NCH3).
d) 6-svkloheksvvli-2-metoksi-4-hekseenihappo-dimetwliami- di, 1H-NMR (CDCI3): 5,33 - 5,58 (m, 2H, HC=CH); 5,03 - 5,1 (m, 1H, CHOR); 3,33 (s, 3H, OCH3); 3,1 (s, 3H, NCH3); 2,95 (s, 3H, NCH3).
e) 6-svkloheksvvli-2-dimetvvliamino-4-hekseenihappo-dime-twliamidi. 1H-NMR (CDCI3) : 5,15 - 5,50 (m, 2H, HC=CH) ; 4,37 - 4,48 (m, 1H, CHNR2); 3,1 (s, 3H, NCH3); 2,95 (s, 3H, NCH3); 2,2 (S, 6H, NCH3).
f) 2-isopropYYli-7-roetvvli-4-okteenihappo-diroetwliamidi. 1H-NMR (CDCI3): 5,25 - 5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,03 (s, 3H, NCH3); 2,96 (s, 3H, NCH3).
g) 6-svkloheksvvli-2(S)-isopropwli-4-hekseenihappo-di-etwliamidi. 1H-NMR (CDCI3) : 5,23 - 5,50 (m, 2H, HC=CH) ; 3,25 - 3,50 (m, 4H, NCH2).
h) 6-svkloheksvvli-2 f S)-isopropvvli-4-hekseenihappo-pvrro-lididi, 1H-NMR (CDCI3): 5,23 - 5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,48 (t, 2H, NCH2); 3,35 (t, 2H, NCH2).
i) 6-svkloheksvvli-2 f S)-isopropvvli-4-hekseenihappo-morfo-lidi, 1H-NMR (CDCI3): 5,20 - 5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,50 - 3,72 (m, 8H, NCH2CH20).
j) 6-svkloheksvvli-2 fSI-isopropvvli-4-hekseenihappo-N-me-toksi-N-metvvli-amidi. 1H-NMR (CDCI3): 5,25 - 5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,65 (s, 3H, OCH3); 3,20 (S, 3H, NCH3).
k) 6-svkloheksvvli-2(S)-isopropvyli-4-hekseenihappo-N-iso-propwli-N-metoksiamidi. 1H-NMR (CDC13) : 5,25 - 5,50 (m,
II
90762 33 2H, HC=CH); 4,55 - 4,70 (m, 1H, NCH); 3,75 (s, 3H, OCH3).
l) 6-svkloheksvvli-2 fS)-isopropwli-4-hekseenihappo-N-iso-proPoksi-N-metwliamidi. ^-H-NMR (CDCI3): 5,25 - 5,50 (m, 2H, HC=CH); 4,0 - 4,2 (m, 1H, OCH); 3,2 (s, 3H, NCH3).
m) 6-svkloheksvvli-2(S)-isopropvvli-4-hekseenihappo-tetra-hvdroisoksatsolidi. 1H-NMR (CDC13): 5,25 - 5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,8 - 4,0 (m, 2H, OCH2); 3,56 - 3,80 (m, 2H, nch2).
Esimerkki 12: 5(R)-bromi-6-svkloheksvvli-2(SI-isopropvvli-4(S)-heksanolidi 88,5 g (0,5 moolia) N-bromisukkinimidiä ja 30 g (0,5 moolia) jääetikkaa 1,1 litrassa THF:ä lisätään tipoittain 0e:ssa 8 tunnin kuluessa liuokseen, jossa on 60 g (0,23 moolia) 6-sykloheksyyli-2(S)-isopropyyli-4-hekseenihappo-dimetyyliamidia 1,4 litrassa THF/H20-seosta (2:1). Lisäyksen jälkeen sekoitetaan 30 minuutin ajan 0°:ssa, sitten reaktioseos kaadetaan 1,8 litraan jääkylmää 40-%:sta nat-riumvetysulfiitti-liuosta. Vesifaasi uutetaan 3 kertaa eetterillä ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestään peräkkäin 1 N HCltlla, kyllästetyllä NaHC03-liuoksella ja suolavedellä. Kuivatetaan MgS04:llä ja haihdutetaan liuotin, minkä jälkeen jäännös kromatografoidaan piihappogee-lin läpi heksaani/eetteri-seoksella (2:1) ja haihdutetaan uudestaan. Jäännös kiteytetään uudelleen heksaanista, sp.
95 - 95,5°.
C15H25Br02 (3l7/27): laskettu C 56,79, H 7,94, Br 25,19 %, saatu C 56,94, H 8,04, Br 25,22 %.
Samalla tavalla voidaan bromilaktonisoida dimetyyliamidin sijasta myös dietyyliamidi, pyrrolididi ja morfolidi.
Jos käytetään hydroksaamihappoesteriä, esim. 6-syklohek-syyli-2(S)-isopropyyli-4-hekseenihappo-N-metoksi-N-metyy-liamidia, vastaavaa -N-isopropyyli-N-metoksiamidia, -N- 34 isopropoksi-N-metyyliamidia tai -tetrahydroisoksatsolidia, niin bromilaktonisointi suoritetaan ilman jääetikkaa.
Esimerkki 13: Esimerkin 12 mukaisesti valmistetaan: a) 5(R)-bromi-6-svklopentvvli-2(S)-isopropvvli-4 fS)-heksa-nolidi. sp. 66 - 68°.
C14H23Br02 (303,24): laskettu C 55,46, H 7,65, Br 26,35 %, saatu C 55,81, H 7,48, Br 26,29 %.
b) 5 fR) -broroi-7-svkloheksvvli-2 f S) -isopropyyli-4(S) -hepta-nolidi. sp. 64 - 65°.
C16H27Br02 (331,29): laskettu C 58,01, H 8,22, Br 24,24 %, saatu C 58,32, H 8,19, Br 24,03 %.
c) 5(Rl-bromi-6-svkloheptvvli-2(SI-isopropwli-4(S)-heksa-nolidi. sp. 57 - 58°.
C16H27Br02 (331,29): laskettu C 58,01, H 8,22, Br 24,12 %, saatu C 57,99, H 8,17, Br 24,10 %.
d) rel(2R.4S.5R)-5-bromi-6-sykloheksvvli-2-metoksi-4-hek-sanolidi 1H-NMR (CDCI3): 4,57 - 4,65 (m, 1H); 4,17 - 4,23 (m, 1H); 4.06 - 4,10 (m, 1H); 3,57 (s, 3H, OCH3).
e) rel(2R. 4S.5R1-5-bromi-6-svkloheksvvli-2-dimetwliami-no-4-heksanolidi ^H-NMR (CDCI3): 4,48 - 4,58 (m, 1H) ; 4,14 - 4,24 (m, 1H) ; 3.7 (t, 1H, CHNR2); 2,4 (s, 6H, NCH3).
f) rel (2R. 4R. 5S^ -5-bromi-2-isopropvvli-7-metwli-4_-_oktano-lidi 1H-NMR (CDCI3): 4,40 - 4,50 (m, 1H); 4,08 - 4,17 (m, 1H); 2,63 - 2,75 (m, 1H, CHCO).
li 90762 35
Esimerkki 14: 5(-atsido-6-svkloheksvvli-2 TS)-isooropyv-li-4(S)-heksanolidi 42,5 g (0,135 moolia) 5(R)-bromi-6-sykloheksyyli-2(S)-iso-propyyli-4(S)-heksanolidia ja 35 g (0,54 moolia) NaN3:a 480 ml:ssa N,N'-dimetyyli-N,N'-propyleenivirtsa-ainetta (DMPU) sekoitetaan 72 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten seos kaadetaan 1 litraan jääkylmää 0,1 N HCl:a. Sitten uutetaan 3 kertaa eetterillä, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 2 kertaa 0,1 N HCl:lla ja 3 kertaa suolavedellä ja kuivatetaan MgSO^:llä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen heksaanista, sp. 38,5 - 39°. C15H25N3°2 (279,38): laskettu C 64,49, H 9,02, N 15,04 %, saatu C 64,53, H 8,96, N 15,04 %.
Esimerkki 15: Esimerkin 14 mukaisesti valmistetaan: a) 5(Si-atsido-6-svklopentvvli-2(S)-isopropwli-4(S)-heksanolidi. öljy.
C14H23N3°2 (265,36): laskettu C 63,37, H 8,74, N 15,84 %, saatu C 63,36, H 8,92, N 15,59 %.
b) 5_{JQj^tsido^7^syklpheksyylij^2Jjal_^isoErppYy!i^4XSJ_zhep^ tanolidi. öljy.
C16H27N3°2 (293,41): laskettu C 65,50, H 9,28, N 14,32 %, saatu C 65,57, H 9,40, N 14,12 %.
c) 5 f S)-atsido-6-svkloheptvvli-2 f S)-isopropwli-4TS)-heksanolidi . sp. 48 - 49°.
C16H27N3°2 (293,41): laskettu C 65,50, H 9,28, N 14,32 %, saatu C 64,48, H 9,21, N 14,37 %.
d) rel (2R. 4R. 5R) -5-atsido-2-isopropwli-7-metwli-4-okta-nolidi. öljy.
^-NMR (CDC13) : 4,40 - 4,48 (m, 1H) ; 3,33 - 3,42 (m, 1H) ; 2,67 - 2,77 (m, 1H, CHCO).
36
Esimerkki 16; 5 (S) -atsido-6-svklohekswli-4 f S) -hvdroksi-2 TS)-isopropvvli-heksaanihappo-n-butvvliamidi 24,9 g (0,09 moolia) 5(S)-atsido-6-sykloheksyyli-2(S)-iso-propyyli-4(S)-heksanolidia 250 ml:ssa n-butyyliamiinia keitetään 10 tuntia palautusjäähdyttäen. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen heksaa-nista, sp. 100 - 100,5°.
C19H36N4°2 (352,52): laskettu C 64,74, H 10,29, N 15,89 %, saatu C 65,06, H 10,40, N 15,89 %.
Esimerkki 17: Esimerkin 16 mukaisesti valmistetaan: a) 5 rs)-atsido-6-svklopentvvli-4(S)-hvdroksi-2 fS)-isooro-pyvli-heksaanihaopo-n-butvvliamidi. sp. 59 - 61°. C18H34N4°2 (338,50): laskettu C 63,87, H 10,13, N 16,55 %, saatu C 63,86, H 10,00, N 16,76 %.
b) 5 rs)-atsido-7-svkloheksvvli-4 rs)-hvdroksi-2 rs)-isopro-pwli-heptaanihappo-n-butvvliamidi. sp. 99,5 - 100°. C20H38N4°2 (366,55): laskettu C 65,53, H 10,45, N 15,28 %, saatu C 65,72, H 10,46, N 15,28 %.
c) 5 rs)-atsido-6-svkloheptvvli-4(S)-hvdroksi-2 rs)-isooro-pvvli-heksaanihappo-n-butvvliamidi. sp. 66,5 - 67°. C20H38N4°2 (366,55): laskettu C 65,53, H 10,45, N 15,28 %, saatu C 65,47, H 10,26, N 15,25 %.
d) 5 rs)-atsido-6-svkloheksvvli-4 rs)-hvdroksi-2 rs)-isopro-pvvli-heksaanihappo-metvvliamidi 5(S)-atsido-6-syklohek-syyli-2(S)-isopropyyli-4(S)-heksanolidistä ja metyyliamii-nista DMF:ssa huoneen lämpötilassa.
1H-NMR (CDC13): 5,72 (q, 1H, NH); 3,42 - 3,52 (m, 1H); 3,23 - 3,32 (m, 1H); 2,83 (d, 3H, NCH3).
90762 37
Esimerkki 18: 5(S)-amino-6-svklohekswli-4(S)-hvdroksi-2 fS)-isopropwli-heksaanihappo-n-butvvliamidi 21,3 g (0,06 moolia) 5(S)-atsido-6-sykloheksyyli-4(S)-hyd-roksi-2(S)-isopropyyli-heksaanihappo-n-butyyliamidia 240 ml:ssa metanoiia hydrataan 10-%:sella Pd/C:llä (5 g) 2 tunnin ajan. Reaktioseos suodatetaan, haihdutetaan kierto-haihduttimessa ja jäännös kiteytetään uudelleen heksaanis-ta, sp. 88,5 - 90°. [a]D = -27,2° ± 0,9° (c = 1,1, CHC13). C19H38N2°2 (326,53)s laskettu C 69,89, H 11,73, N 8,58 %, saatu C 70,11, H 11,54, N 8,65 %.
Esimerkki 19: Esimerkin 18 mukaisesti valmistetaan: a) 5(S)-amino-6-svklopentvvli-4(S)-hvdroksi-2(S^-isopro-pvvli-heksaanihappo-n-butvvliamidi. sp. 93 - 94°, [ ]D = -23,8° + 0,9° (c = 1,1, CHCI3).
C16H36N2°2 (312,50): laskettu C 69,19, H 11,61, N 8,96 %, saatu C 69,13, H 11,54, N 8,94 %.
b) 5(SI-amino-7-svkloheksvvli-4(S)-hvdroksi-2(S)-isopro-pvvli-heptaanihappo-n-butvvliamidi. sp. 90 - 92°, [ ]D = 18,5° + 0,9° (c = 1,1, CHCI3).
C20H40N2°2 (340,55): laskettu C 70,54, H 11,84, N 8,23 %, saatu C 70,54, H 11,62, N 8,07 %.
c) 5(S)-amino-6-svkloheptyvli-4(S)-hvdroksi-2(SI-isopro-pvvli-heksaanihappo-n-butwliamidi. sp. 81 - 82°, [ ]D = -25,4° + 0,9° (c = 1,1, CHCI3).
C20H40N2°2 (340,55): laskettu C 70,54, H 11,84, N 8,23 %, saatu C 70,33, H 11,72, N 8,46 %.
d) 5(SI-amino-6-svklohekswli-4(S)-hvdroksi-2(SI-isopro-pvvli-heksaanihappo-metvvliamidi. väritön öljy, Rf (mety-leenikloridi-metanoli-ammoniakki kons. 350:50:1) = 0,11.
38
Esimerkki 20; 5 f S)-bentsvvlioksikarbonwliamino-6-svklo-hekswli-2 (S) -isopropvvli-4 f S) -heksanolidi 403 mg (1,44 mmoolia) 5(S)-atsido-6-sykloheksyyli-2(S)-4(S)-heksanolidia 20 ml:ssa metanolia hydrataan 10-%:sen PD/C-katalysaattorin (200 mg) läsnäollessa, jolloin pH pidetään vakiona arvossa 4 lisäämällä 1 N HCl:a. Katalysaattori suodatetaan pois, pestään metanolilla ja suodos haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Saatu jäännös laitetaan 10 ml:aan jääetikkaa 0°:ssa, sitten siihen lisätään ensin 3,60 ml 1 M NaHCX^-liuosta ja sitten 0,59 ml kloorimuura-haishappobentsyyliesterin tolueenissa olevaa 50-%:sta liuosta. Lisäyksen loputtua seosta sekoitetaan vielä 15 minuutin ajan 0°:ssa, sitten se uutetaan 2 kertaa etikka-esterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään suolavedellä, kuivatetaan MgS04:llä ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Jäännös kiteytetään uudelleen etikkaesteri/-heksaani-seoksesta, sp. 167,5 - 168°, [a]D = -31,4° + 0,9° (c = 1, CHCI3).
C23H33N04 (387/52): laskettu C 71,29, H 8,58, N 3,61 %, saatu C 71,56, H 8,64, N 3,52 %.
Il

Claims (2)

  1. 90762 39
FI873467A 1986-08-13 1987-08-10 Menetelmä 5-amino-4-hydroksivaleriaanahappojohdannaisten valmistamiseksi FI90762C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH324886 1986-08-13
CH324886 1986-08-13

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI873467A0 FI873467A0 (fi) 1987-08-10
FI873467A FI873467A (fi) 1988-02-14
FI90762B true FI90762B (fi) 1993-12-15
FI90762C FI90762C (fi) 1994-03-25

Family

ID=4251859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI873467A FI90762C (fi) 1986-08-13 1987-08-10 Menetelmä 5-amino-4-hydroksivaleriaanahappojohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (14)

Country Link
US (2) US4898977A (fi)
EP (1) EP0258183B1 (fi)
JP (1) JP2571230B2 (fi)
KR (1) KR950013635B1 (fi)
AT (1) ATE86971T1 (fi)
DD (1) DD269148A5 (fi)
DE (1) DE3784812D1 (fi)
DK (1) DK420887A (fi)
ES (1) ES2053582T3 (fi)
FI (1) FI90762C (fi)
HU (3) HU200981B (fi)
IL (1) IL83497A (fi)
MX (1) MX7727A (fi)
PT (1) PT85520B (fi)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4992562A (en) * 1985-08-09 1991-02-12 Pfizer Inc. Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues
US5076973A (en) * 1988-10-24 1991-12-31 Arizona Board Of Regents Synthesis of dolastatin 3
AU629867B2 (en) * 1988-11-17 1992-10-15 Imperial Chemical Industries Plc Triazolo (4,3a) pyrazine derivatives
GB8912659D0 (en) * 1989-06-02 1989-07-19 Ici Plc Process
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
DE4008403A1 (de) * 1990-03-16 1991-09-19 Merck Patent Gmbh Glykolsaeurederivate
US5436339A (en) * 1991-03-06 1995-07-25 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted diaminoalcohol
EP0546230A1 (en) * 1991-12-10 1993-06-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid
US5294737A (en) * 1992-02-27 1994-03-15 The Research Foundation State University Of New York Process for the production of chiral hydroxy-β-lactams and hydroxyamino acids derived therefrom
US5977278A (en) * 1993-11-03 1999-11-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polymers formed from allylic chain transfer agents
AU688403B2 (en) * 1993-11-03 1998-03-12 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Allylic chain transfer agents
IL111484A (en) * 1993-11-03 2001-06-14 Commw Scient Ind Res Org Polymerization process using pendant chain transfer means to regulate the molecular weight, the polymers thus obtained and a number of new pesticide compounds
US5475138A (en) * 1994-07-07 1995-12-12 Pharm-Eco Laboratories Incorporated Method preparing amino acid-derived diaminopropanols
US5473104A (en) * 1994-09-13 1995-12-05 Neurocrine Biosciences, Inc. Process for the preparation of L-carnitine
US5760019A (en) * 1996-07-12 1998-06-02 The Research Foundation Of State University Of New York Silanol enzyme inhibitors
US6423850B1 (en) 1999-06-18 2002-07-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company Preparation and use of gamma-butyrolactones as cross-linking agents
US6833460B2 (en) * 1999-06-18 2004-12-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation and use of gamma-butyrolactones as cross-linking agents
US7312247B2 (en) * 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US8026280B2 (en) * 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7842727B2 (en) * 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7314953B2 (en) * 2001-03-27 2008-01-01 Errant Gene Therapeutics, Llc Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors
CA2486303C (en) * 2002-05-22 2013-04-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds
CA2587013A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7417165B2 (en) * 2005-04-06 2008-08-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of pregabalin
US7488846B2 (en) * 2005-04-11 2009-02-10 Teva Pharmaceuical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
EP1768950A2 (en) * 2005-04-11 2007-04-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for making (s)-pregabalin
ATE486841T1 (de) * 2005-05-10 2010-11-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von pregabalin und salzen daraus
MX2007014129A (es) * 2005-05-10 2008-01-11 Teva Pharma Resolucion optica del acido 3-carbamoilmetil-5-metil hexanoico.
WO2006122255A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin free of isobutylglutaric acid and a process for preparation thereof
ES2398579T3 (es) * 2005-09-19 2013-03-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Una síntesis asimétrica de ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico
KR20080027880A (ko) * 2006-05-24 2008-03-28 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 Ｒ-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 및 이의 염의 제조방법
KR20080036060A (ko) * 2006-05-31 2008-04-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 프레가발린의 중간체의 제조에 효소 분할을 이용하는 방법
EP1912931A2 (en) * 2006-05-31 2008-04-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of (s)-pregabalin-nitrile
EP2021318A2 (en) * 2007-03-22 2009-02-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Synthesis of (s)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanoic acid
DE102007049039A1 (de) 2007-10-11 2009-04-16 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten und deren Verwendung
US20100087525A1 (en) * 2008-06-23 2010-04-08 Lilach Hedvati Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester
US8257462B2 (en) * 2009-10-15 2012-09-04 Federal-Mogul Corporation Iron-based sintered powder metal for wear resistant applications
JP5585172B2 (ja) * 2010-04-05 2014-09-10 三菱瓦斯化学株式会社 脂環式エステル化合物の製造方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB960005A (en) * 1961-01-18 1964-06-10 Distillers Co Yeast Ltd Production of acrylic and methacrylic esters
DE1914380A1 (de) * 1969-03-21 1970-10-01 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Buta-1,3-dien-1-carbonsaeurealkylestern
US4031115A (en) * 1976-03-29 1977-06-21 Chevron Research Company 4-Pentenoic acid conversion
CH634815A5 (fr) * 1978-08-30 1983-02-28 Firmenich & Cie Procede pour la preparation d'esters et acides gamma, delta-insatures.
US4372974A (en) * 1980-06-25 1983-02-08 New York University Anticonvulsive compositions and method of treating convulsive disorders
US4609643A (en) * 1980-08-06 1986-09-02 Aktiebolaget Hassle Renin inhibitors, treatments and dipeptide synthesis
US4487963A (en) * 1983-01-03 1984-12-11 Merck & Co., Inc. Enantioselective synthesis of 4-amino-3-hydroxy-2,4-(disubstituted)pentanoic acid
US4613676A (en) * 1983-11-23 1986-09-23 Ciba-Geigy Corporation Substituted 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
EP0173481A3 (en) * 1984-08-06 1988-12-21 The Upjohn Company Peptides
US4727060A (en) * 1984-11-13 1988-02-23 Ciba-Geigy Corporation Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
US4665055A (en) * 1985-06-17 1987-05-12 Merck & Co., Inc. Peptide renin inhibitors
HU204285B (en) * 1986-10-31 1991-12-30 Pfizer Process for producing renin-inhibiting polypeptides of small molecule mass and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0258183B1 (de) 1993-03-17
FI873467A0 (fi) 1987-08-10
FI873467A (fi) 1988-02-14
FI90762C (fi) 1994-03-25
HU200981B (en) 1990-09-28
PT85520A (en) 1987-09-01
IL83497A (en) 1993-02-21
HU202218B (en) 1991-02-28
JP2571230B2 (ja) 1997-01-16
ATE86971T1 (de) 1993-04-15
MX7727A (es) 1993-12-01
HUT44478A (en) 1988-03-28
DD269148A5 (de) 1989-06-21
DE3784812D1 (de) 1993-04-22
DK420887A (da) 1988-02-14
EP0258183A2 (de) 1988-03-02
KR950013635B1 (ko) 1995-11-13
US4898977A (en) 1990-02-06
IL83497A0 (en) 1988-01-31
JPS6357561A (ja) 1988-03-12
DK420887D0 (da) 1987-08-12
HU198445B (en) 1989-10-30
ES2053582T3 (es) 1994-08-01
KR880002808A (ko) 1988-05-11
US5010189A (en) 1991-04-23
EP0258183A3 (en) 1989-07-26
PT85520B (pt) 1990-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90762B (fi) Menetelmä 5-amino-4-hydroksivaleriaanahappojohdannaisten valmistamiseksi
Karanewsky et al. Practical synthesis of an enantiomerically pure synthon for the preparation of mevinic acid analogs
Kurokawa et al. Synthetic studies on antifungal cyclic peptides, echinocandins. Stereoselective total synthesis of echinocandin D via a novel peptide coupling
WO2001072688A2 (fr) Procede de preparation de la (2s,3r,4s)-4-hydroxyisoleucine et de ses analogues
Ramamoorthy et al. Synthesis and spectroscopic correlation of the diastereoisomers of 2, 3-dihydroxy-2, 6, 8-trimethyldeca-(4Z, 6E)-dienoic acid: Implications for the structures of papuamides A–D and mirabamides A–D
EP1309583B1 (en) Process for preparing discodermolide and analogues thereof
US6506910B1 (en) Process for preparing discodermolide and analogues thereof
Jaszay et al. Unusually large reactivity differences in the transformation of cyclopropane lactones to 1‐aminocyclopropane‐1‐phosphonic acids and their carboxylic acid analogues
JP4182910B2 (ja) スフィンゴミエリン類縁体とその製造法
JP3823668B2 (ja) スフィンゴミエリン類縁体およびその製法
AU2001293726A1 (en) Process for preparing discodermolide and analogues thereof
JP3181671B2 (ja) 新規光学分割剤ｎ−シンナモイルプロリン誘導体及びそのアルカリ塩
US6384228B2 (en) Method for synthesis of halopyridyl-azacyclopentane derivative and intermediate thereof
KR0136203B1 (ko) 안지오 텐신 변환효소의 작용을 억제하는 트리펩티드 유사체 화합물 및 그 제조방법
JP5787980B2 (ja) イソセリン誘導体の調製方法
JPS6323181B2 (fi)
SI8810285A (sl) Postopek za pripravo derivatov 5-amino-4-hidroksi-valerianove kisline
JP2022529064A (ja) チオ―ルまたはジスルフィド含有メイタンシノイドエステルおよびその中間体の調製のためのジアステロ選択的方法
JP3823742B2 (ja) スフィンゴミエリン類縁体とその製法
HU201038B (en) Process for production of transseminase inhibitors of new gamma-amin-fatty acid
Chu Asymmetric synthesis of beta-aryl-beta-amino acids and completion of total synthesis of (+)-jasplakinolide
JPH0816098B2 (ja) ４‐シクロヘキシルメチル‐２―アゼチジノン誘導体およびその製造方法
JPH09241258A (ja) ２−オキサゾリジノン誘導体
JPH061761A (ja) γ，δ−不飽和−β−アミノ酸誘導体及びその製造方法
JPH07252202A (ja) 光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: NOVARTIS AG

MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: NOVARTIS AG