HU200981B - Process for production of derivatives of gamma-delta-unsaturated carbon - Google Patents

Process for production of derivatives of gamma-delta-unsaturated carbon Download PDF

Info

Publication number
HU200981B
HU200981B HU883005A HU300588A HU200981B HU 200981 B HU200981 B HU 200981B HU 883005 A HU883005 A HU 883005A HU 300588 A HU300588 A HU 300588A HU 200981 B HU200981 B HU 200981B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
acid
cyclohexyl
group
Prior art date
Application number
HU883005A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Peter Herold
Christof Angst
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HU200981B publication Critical patent/HU200981B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/26—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/86—Renin inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás gamma-delta-telítetlen karbonsav-származékok előállítására, amelyek kiindulási anyagokként alkalmazhatók anti-hipertenzív hatású reningátlók és egyéb gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállítható gamma-delta-telítetlen karbonsav-származékok az 5amino-4-hidroxi-valeriánsav-származékok szintézisének közbenső termékei. Ez utóbbi vegyületek dipeptid-egység mimetikumok, amelyek a centrális amidcsoport helyén egy hidroxi-etilén-csoportot tartalmaznak. Ezek a mimetikumok beépíthetők polipeptidekbe vagy polipeptidekhez hasonló vegyületekbe. Az ily módon átalakított polipeptidek vagy polipeptidekhez hasonló vegyületek többnyire olyan fiziológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek hasonlítanak a megfelelő, nem átalakított polipeptidekéhez. Mivel azonban a centrális amidkötést hidroxi-etilén-csoport helyettesíti, ezek a vegyületek a hidrolitikus hasítással szemben ezen a centrális kötésen stabilak és ezért járulékos, adott esetben előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek, így hosszabb hatékonysággal természetes fiziológiai környezetben, amely proteázokkal szembeni stabilitásnak köszönhető és/vagy irreverzibilisen kötődnek olyan enzimeken, amelyek a centrális amidkötést hasítanak.
A gamma-delta-telítetlen karbonsav-származékok előállítása ismert. Az eddig ismert eljárásokhoz képest az új eljárások lényeges haladást jelentenek, mivel ezekkel a gamma-delta-telítetlen karbonsavszármazékok nagyobb összkitermeléssel, nagyobb sztereoszelektivitással és kevésbé költséges tisztítási módszerekkel állíthatók elő.
A találmány tárgya közelebbről meghatározva eljárás a (IV) általános képletű vegyületek és ezek enantiomerjei előállítására; e képletben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
3-9 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trisz(l-5 szénatomos alkil)szilil-oxi-csoport, fenil-tio-csoport vagy halogénatom,
Ra jelentése hidrogénatom és
Rc jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy -alkoholt - ahol -egy (III) általános képletű észterrel - a képletben Rjeientése a fentiekben megadott, Ra jelentése egy -COORb általános képletű csoport és Rb hidrogénatomot vagy 1-7 szénatomos alkilcsoportot képvisel - katalizátor jelenlétében reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (IV) általános képletű vegyületet amelyben Rc jelentése a fenti - hidrolizáljuk és/vagy a kapott izomerelegyet szétválasztjuk.
A négy különböző csoporttal szubsztituált szénatomok, például az R1 szubsztituenst hordozó szénatom a (II) általános képletű vegyületben vagy a (IV) általános képletű vegyület R2 helyettesítőjét hordozó szénatom R-, S- vagy R,S-konfigurációjú2 valamely (II) általános képletű allil R1 jelentése a fentiekben megadott ak lehetnek.
A szubsztituensek definícióiban alkalmazott általános kifejezések és jelölések a következőket jelentik:
Az R vagy R jelentésében szereplő alkilcsoportok előnyösen 1-6, illetve 1-5 szénatomosak és például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, izobutil-, n-pentil-, izopentil-, vagy n20 heril-csoportot képviselnek.
Az Rr helyettesítő jelentésében szereplő cikloalkilcsoport például 3-9, különösen 5-7 szénatomos és például ciklopropÚ-, ciklopentil-, ciklohexilvagy cildoheptilcsoportot jelent.
A 3-9 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport R1 szubsztituens jelentésében péládul a ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, 2-ciklohexil-etil- vagy a akloheptil-metil-csoport.
Az R2 helyettesítő által képvisel 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport például metil-amino-, etilamino- vagy n-butil-amino-csoport, a di-(l—4 szénatomosalkil)-amino-csoport pedig például dimetilamino-csoport.
Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, eoxi- vagy terc-butoxi-csoportot képvisel.
A trisz(l-5 szénatomos alkil) szilil-oxi-csoport például trimetil-szilil-oxi-csoport vagy terc-butildimetil-szilil-oxi-csoport.
Az R2 jelentésében szereplő halogénatom íluor, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy brómatom.
Az Rb vagy Rc által képviselt 1-7 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil- vagy terc-butil-cso35 port.
A találmány szerinti vegyületek 5-amino-4-hidroxi-valeriánsav-származékokká alakíthatók át, majd ismert módon fiziológiai tulajdonságú, polipeptidhez hasonló vegyületekké alakíthatók át. Például a 143 746 és 184 550 számú, nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírt módon karbonsavakkal vagy karbonsav-származékokkal kondenzálhatók és ennek eredményeképpen vérnyomás-csökkentő reningátló vegyületeket eredményeznek.
A renin a vesékből kerül a vérbe és ott az angiotenzinogén hasadását okozza az angiotenzin (I) dekapeptid képződése közben, amely azután a tüdőben, a vesékben és más szervekben az angiotenzin II oktapeptiddé hasad. Ez utóbbi megnöveli a vérnyomást mind közvetlenül, artériás szűkítés következtében, mind indirekte, azáltal, hogy szabaddá teszi a nátriumionokat visszatartó aldoszteron hormont a mellékvesékből, amivel az extrakcelluláris folyadéktérfogat növekedése jár. Ez a növekedés magára az angiotenzin II hatására vagy az abból hasadási termékként képződött angiotenzin ΙΠ heptapeptid hatására vezethető vissza. A renin enzimes aktivitásának gátlói az angiotenzin I képződésének csökkentését okozzák. Ennek következményeként csekélyebb mennyiségű angiotenzin II keletkezik. Ezen aktív peptidhormon csökkentett koncentrációja a közvetlen okozója a reningátlók vérnyomás-csökkentő hatásának.
A reningátlók hatását többek között kísérletileg in vitro teszttel mutatjuk ki, mímellett az angiotenzin I képződésének csökkenését különböző rend-2HU 200981 Β szerekben (humánplazma, tisztított humán renin szintetikus vagy természetes renin szubsztrátumokkal együtt) mérjük. A találmány szerinti vegyületekbői előállítható reningátlók in vitro rendszerekben már kb. 106- kb. 10 mól/1 koncentrációknál gátló hatást mutatnak.
Az 5-amino-4-hidroxi'Valeriánsav-származékokat ismert módon analgetikus hatású, polipeptídekhez hasonló vegyületekké is átalakíthatjuk, például olyan vegyületekké, amelyek az ankefalin-leépítő aminopeptidázt gátolják.
Valamely (Π) általános képletű allil-alkoholt egy (Hl) általános képletű észterrel, ahol Ra jelentése -COORb csoport és Rb jelentése 1-7 szénatomos alkil-csoport, (VII) általános képletű allil-észterré - a képletben R1, R2 és Ra jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - a szokásos észterező módszerek egyikével észterezhetünk. A reakciót előnyösen a titán vagy cirkónium valamilyen tetraalkoxi-származékának, például titán-tetractoxid, titán-tetrabutoxid vagy titán-tetraizopropoxid, előnyösen titán-tetraetoxid jelenlétében végezzük. A katalizátort 0,01 és 50% közötti mennyiségben, például 1-30%-ban adagoljuk és az átészterezést 50 °C és 200 ’C között) például az RbOH általános képletű alkohol forráspontján vagy valamilyen hozzáadott inért oldószer - például toluol, vagy ciklohexán - forráspontján hajtjuk végre.
A (II) és (ΙΠ) általános képletű vegyületekbői előállított (VH) általános képletű allilésztert egy (IV) általános képletű vegyületté in situ rendezzük át az átészterezést választott reakciókörülmények között.
A J.Chem. Soc. 1941,507 helyéből ismert, hogy ha R1 jelentése fenilcsoport. R2 jelentése hidrogénatom, Ra jelentése -COOR6 általános képletű csoport és Rb jelentése etilcsoport, és átészterező katalizátorként nátrium-acetátot alkalmazunk, 200230 ’C-ra való melegítés során végbemegy a (IV) általános képletű vegyületté való átrendeződési reakció és a dekarboxilezés. A keletkező termék egyébként az észtercsoport hidrolízise után csupán 51%-os kitermeléssel nyerhető, és ezen túlmenően szennyezett is. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a találmány szerinti eljárással egy (III) általános képletű vegyületet, amelyben Ra -COORb általános képletű csoport és R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő is lehet, egy (Π) általános képletű allilalkohollal valamilyen titán- vagy cirkónium-tetraalkoholát jelenlétében észterezünk át, a (VII) általános képletű észter enyhe reakciókörülmények között és az eddiginél lényegesen nagyobb kitermeléssel közvetlenül alakítható át olyan (IV) általános képletű vegyületté, amelyben Ra jelentése hidrogénatom és Rc jelentése Rb jelentésével megegyző. Például, a (H) általános képletű vegyületeknek (III) általános képletű vegyületekkel - képletben Ra jelentése -COORb általános képletű csoport és Rb jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, például etilcsoport -, l%-30% titán-tetra(rövidszénláncú alkoxi)-vegyület, például titán-tetraetoxid jelenlétében, 150 és 220 ’C közötti hőmérsékleten, oldószer nélkül vagy valamilyen inért oldószerben, például mezitilénben, dekahidronaftalinban vagy diklórbenzolban végzett reagáltatása során 50%-tól
100%-körüliig terjedő kitermeléssel állíthatók elő , olyan (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben Ra hidrogénatom és Rc olyan 1-7 szénatomos alkilcsoport, mint az Rb szubsztituensben.
A fentiekben említett valamelyik reakciólépéssel előállított (IV) általános képletű vegyületek rendszerint E-konfigurádójú C - C kettős kötéssel rendelkeznek.
A (VH) általános képletű észterekben az R1 szubsztiteunst hordozó szénatom királis. Amennyiben a (VII) általános képletű észter csak egyik enantiomer alakját vetjük alá átrendeződési reakciónak, úgy a kiralitás - alkalmas reakdókörölmények megválasztásával - erről a szénatomról az R2 szubsztituenst hordozó szénatomra vihető át a (IV) általános képletű termékben. Ennek során lehetővé válik, hogy a (VII) általános képletű észter egyik enantiomer alakjából megfelelő oldószer vagy oldószerelegy megválasztásával az átrendeződési reakcióban a (IV) általános képletű tennék egyik vagy másik enantiomer alakját állítsuk elő.
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rc 1-7 szénatomos alkilcsoportot képvisel, az észter-hidrolízis szokásos standard módszereinek egyikével, például vizes sav vagy vizes bázis, például vizes-alkoholos kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid jelenlétében alakítjuk át (IV) általános képletű savvá (e képletben Rc jelentése hidrogénatom).
Amennyiben R2 jelentése halogénatom, úgy ez a mindenkori hidrolízis és/vagy dekarboxilezés után, vagy előnyösen előtt, kicserélhető egy olyan R2 csoporttal, amely 1-4 szénatomos alkil-amino-csopor tót, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportot, 14 szénatomos alkoxicsoportot, szilil-oxi-csoportot, vagy feni.-tio-csoportot jelent.
A kicserélést a halogenidek nukleodil szubsztitúciójának szokásos reakciókörülményei között hajtjuk végre. Egy aminocsoportot, például a dime til-amino-csoportot a megfelelő szabad aminnal va lamilyen inért, előnyösen poláros oldószerben, például egy alkoholban, így metanolban vagy etanolban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban vagy ezekhez hasonlókban, 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten végzett reagáltatással vihetünk be. Éterezett hidroxilcsoportot például metoxicsoportot, a megfelelő alkohol feleslegében végzett reagáltatással vihetünk be, mimellett előnyösen valamilyen nem-nukleofil bázis jelenlétében dolgozunk, hogy a szabad dá váló hidrogén-halogenidet megkössük. Egy szubsztituált, például éterezett merkaptocsoportot a megfelelő merkaptánná vagy alkálifém-merkap tiddal valamely fentiekben említett, inért, poláros oldószerben és az említett hőmérsékleten végzett reagáltatással vihetünk be.
A halogénatomot az említett R2 csoportok egyi kével általában úgy cserélhetünk ki, hogy az R2 csoportot hordozó szénatom konfigurációja a (IV) általános képletű vegyületekben megfordul.
A (IV) általános képletű vegyület királis. Egy (IV) általános képletű racém vegyületet, amelyben Rc jelentése hidrogénatom, enantiomerekre választhatunk szét. A (IV) általános képletű racém karbonsavak enantiomer-szétválasztását ismert
-3HU 200981 Β módszerekkel analóg módon, például kir ális, kívánt esetben enantiomer-tiszta szerves aminokkal képezett diasztereomer karbonsavak vagy karbonsavamidok frakcionált kristályosításával vagy kromatográfiás szétválasztásával hajthatjuk végre.
Például, az olyan (IV) általános képletű karbonsavakat, amelyekben Rc jelentése hidrogénatom, valamilyen oldószerben egy enantiomer-tiszta amin, például (R)- vagy (S)-a-fenil-etil-amin, (R)vagy (S)-la- vagy β-naftil-etil-amin, kinin, kinkonidin, dehidro-abietil-amin vagy d- vagy 1-efedrin ekvivalens mennyiségével reagáltatjuk, a diasztereomer sókat frakcionált kristályosítással szétválasztjuk, és tisztítjuk, a diasztereomer-tiszta sókat vizes sav hozzáadásával hasítjuk, a segédanyagként alkalmazott amint elkülönítjük és az enantiomer-tiszta (IV) általános képletű savat izoláljuk
A találmány szerinti eljárás azokat a kiviteli alakokat is magába foglalja, amelyeknél közbenső termékeket különítünk el és a visszamaradó eljáráslépéseket ezekkel hajtjuk végre, amelyeknél kiindulási anyagokat és reagenseket in situ állítunk elő és/vagy közbenső- és végtermékeket elkülönítés nélkül dolgozunk fel tovább.
A találmány szerint (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, Rc és R2 jelentése a fentiekben megadottal megegyező, úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű allil-alkoholt egy (III) általános képletű malonészterrel a képletben Ra jelentése -COORb általános képletű csoport és Rb 1-7 szénatomos alkilcsoportot, példáid etilcsoportot képvisel - titán vagy cirkónium valamilyen tetraalkord-származékának jelenlétében, 150 ’C és 250 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk és kívánt estben a kapott olyan (IV) általános képletű vegyületet, ahol Rc jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, vizes bázissal hidrolizáljuk.
Előnyös, ha az említett eljárás során 1-30% mennyiségű titán-tetra(rövidszénláncú alkoxi)származékot, például titán-tetraetoxidot alkalmazunk.
Valamennyi említett eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy a bevezető részben különösen előnyösnek nevezett vegyületeket kapjuk meg.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek, vagy, amennyiben újak, ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő, például vinil-magnézium-bromidnak egy R^OC^CH általános képletű etinil-keton redukciója útján.
A (III) általános képletű savak és észterek ugyancsak ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. Amennyiben Ra egy -COORb általános képletű csoportot jelent, úgy a megfelelő (III) általános képletű vegyületeket a helyettesftetlen malonésztemek egy R2 csoportot bevivő alkilezőszerrel való reagáltatásával, vagy, amennyiben R2 jelentése halogénatom, szubsztituált hidroxilcsoport, aminocsoport vagy feniltiocsoport, úgy a megfelelő halogénező-, oxidáló-, aminező- vagy tiolezőszerrel végzett reagáltatással kapjuk. Hidrolízis és dekarboxilezés útján ismert módon kapjuk a (III) általános képletű malonészterekből - amelyek képletében
Ra jelentése -COORb általános képletű csoport - a megfelelő (ΠΙ) általános képletű savakat vagy észtereket, ahol Ra jelentése hidrogénatom. Ha R2 jelentése halogénatom, szubsztituált hidroxilcsoport, aminocsoport vagy feniltiocsoport, úgy a megfelelő (ΙΠ) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben Ra hidrogénatom, az α-halo-, a-hidroxi-, α-amino és α-merkapto-karbonsavak és ezek származékainak előállítására szolgáló szokásos módszerekkel kapjuk.
Előnyösek az olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások, amelyek képletében R1 és R2 a fentiekben megadott csoportokat képviseli és Rc jelentése hidrogénatom, előnyösek továbbá ezek tiszta enantiomeijei.
A találmány elsősorban a példákban ismertetett (IV) általános képletű vegyületek előállítási eljárására vonatkozik.
A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak, ennek körét azonban semmiképpen sem korlátozzák. A 10. példában a találmány szerinti gamma-delta-telítetlen karbonsav-származékoknak 5-amino-4-hidroxi-vaIerián$av-$zármazékokká való tovább feldolgozását ismertetjük.
A hőmérsékleteket Celsius fokokban adjuk meg. A proton-magrezonancia spektroszkópia értékeit (1H-NMR) ppm-ben (parts per millión) adjuk meg, tetrametíl-szilánra (delta - 0), mint belső standardra vonatkoztatva, s = szingulett, d = dublett, T = tripplet, q = kvartett, m = multiplett, dd = kettős dublett. A csatolási állandó J Hertzben (Hz) van megadva. Az elemanalízisnél az összegképletet, a molekulatömeget, a számított és talált analízis értékeket adjuk meg.
Az optikai forgatóképességet [a]D a nátrium-D vonalnál mértük, c = koncentráció (g/100 ml).
1. példa l-Ciklohexíl-3-buten-2-oI
Vinil-magnézium-bromid abszolút tetrahidrofurános oldatához, amelyet 13,8 g (0,57 mól) magnéziumból és 66β g (0,62 mól) vinil-bromidból, 500 ml abszolút tetrahidrofuránban állítunk elő, -20 ’C hozzácsepegtetjük 60 g (0,47 mól) ciklohexil-acetaldehidnek 400 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet 30 percig keverjük -20 ’C-on és ezután 900 ml telített ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk. Ezután 250 ml vízzel hígítjuk, majd háromszor extraháljuk 1 liter éterrel, háromszor mossuk 500 ml nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáttal szárítjuk és ezt követően rotációs elpárologtatón bepároljuk. A maradékot 50 ’C-on 0,1 mbar nyomáson desztilláljuk. Kitermelés: 64 g (87%).
Elemanalízis adatok a CioHisO (154,25) képletre:
számított: C. 77,87, H: 11,77%; talált: C: 77,62, H: 11,54%.
2. példa
Az 1. példával azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) l-cikloheptil-3-buten-2-olt, ciklopentil acetaldehidből.
-4HU 200981 Β
Ί
Kitermelés: 87%.
Elemanalízis adatok a C9H16O (140,23) képletre:
számított: C: 77,09 H: 11,50%; talált: C: 76,97, H: 11,24%.
b) l-ciklohexil-4-penten-3-olt, 3-ciklohexil-porpionaldehidből.
Kitermelés: 89%.
Elemanalízis adatok a C11H20O (168,28) képletre:
számított: C: 78,51, H: 11,98%; talált: C: 78,50, H: 11,97%.
c) l-cikIoheptil-3-buten-2-olt, cikloheptil-acetaldehidbőL
Kitermelés: 87%.
Elemanalízis adatok a C11H20O (168,28) képletre:
számított: C: 78,51, H: 11,98%; talált: C: 78,06, H: 11,92%.
d) 5-meíi7-7-/iexen-3-o/í,izovaleriánsavaldehidből.
Kitermelés: 85%.
Elemanalízis adatok a C7H14O (114,19) képletre:
számított: C: 73,63, H: 12,36%; talált: C: 73,79, H: 12,57%.
3. példa
6-Ciklohexil-2-izopropil-4-hexénsav
23,15 g (0,15 mól) l-dkloheffll-3-buten-2-olt,
6,85 g (0,03 mól) tetraetil-ortotitanátot és 61,5 ml (0,30 mól) izopropil-malonsav-dietil-észtert lombikba adagolunk, és 1 órán keresztül 170 °C-on, majd 24 órán keresztül 200 ’C-on keveijük. A malonészter feleslegét 20 mbar nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 120 ml etanolban oldjuk, és 120 ml 6n kálium-hidroxid hozzáadása után visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 7 órán keresztül keverjük. Az elegyet lehűlés után és a szűrletet rotációs elpárologtatón erősen bepároljuk. A vizes fázist éterrel egyszer extraháljuk, jéghűtés közben 6n hidrogén-klorid-oldattal pH -1 értékre megsavanyítjuk, és ezt követően éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és rotációs elpárologtatón bepároljuk. A maradékot 137-140 ’C-on 0,025 mbar nyomáson desztilláljuk.
Kitermelés: 31g (86%).
Elemanalízis adatok a C15H26O2 (238,37) képletre:
számított: C: 75,58, H: 11,00%; talált: C: 75,49, H: 10,91%.
Ή-NMR (CDCI3): 5,28-5,55 (m, 2H,
HC=CH).
A reakciót kisebb izopropil-malonsav-észter felesleggel is (1,1,2,0 ekvivalens helyett) és kevesebb tetraetil-ortotitanáttal (01,0,2 ekvivalens helyett) is elvégezhetjük, lényeges hozamcsökkenés nélkül.
4. példa
A 3. példával azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
&)6-ciklopentil-2-izopropil-4-hexánsav-at, l-dklopentil-3-butén-2-olból és izopropil-malonsav-dietil-észterből.
Kitermelés: 86%.
Elemanalízis adatok a C14H24O2 (224,34) képletre:
számított: C: 74,96, H: 10,79%; talált: C: 74,86, H: 11,13%.
'H-NMR (CDCI3): 5,3-535 (m, 2H, HC = CH).
b) 7-ciklohexil-2-izopre>pil-4-hepténsavat, l-dklohexil-4-pentén-3-olból és izopropil-malonsav-dietil-észterbőL
Elemanalízis adatok a C16H28O2 (252,40) képletre:
számított: C: 76,14, H: 11,18%; talált: C: 76,24, H: 11,23%.
1H-NMR (CDCI3): 5,3-5,5 (m, 2H, HC - CH).
c) 6-ciktoheptil-2-izopropü-4-hexénsavat, 1-cikloheptil-3-butén-2-olból és izopropil-malonsavdietil-észterből.
Kitermelés: 75%.
Elemanalízis adatok a C16H28O2 (252,40) képletre:
számított: C: 76,14, H: 11,18%; talált: C: 68,80, H: 9,99%.
JH-NMR (CDCI3): 5,33-5,61 (m, 2H,
HC=CH), 3,85 (dd, IH, CHOR), 3,47 (s, 3H, OCH3).
e) 6-ciklohedl-2-dimetil-amino-4-hexénsav-ettl észtert, l-ciklohexil-3-butén-ol-ból és dimetil-amino-malonsav-dietil-észterből, észterként elkülönítve a 6n kálium-hidroxidos kezelés előtt.
Kitermelés: 53%.
!H-NMR (CDCI3): 5,26-5,55 (m, 2H, HC = CH), 5,16 (q, 2H, OCH2), 3,12 (dd, IH, CHNR2), 2,33(s, 6H, NCH3).
f) 2-izopropU-7-metil-4-okténsavat, 5-metil-l-hexén-3-ol-ból és izopropil-malonsav-dietil-észterből.
Kitermelés: 80%.
Elemanalízis adatok a C12H22O2 (19831) képletre:
számított: C: 72,63, H: 11,18%; talált: C: 72,43, H: 11,02%.
*H-NMR (CDCb): 5,16-5,45 (m, 3H,
HC = CH).
g) 6-ciklohexil-2-fenil-4-hexénsav-etil-észtert, 1cikloheril-3-butén-2-ol-ból és fenil-malonsav-dietil-észterből, észterenként elkülönítve a 6n káliumhidroxidos kezelés előtt.
Kitermelés: 80%.
Elemanalízis adatok a C20H28O2 (300,44) képletre:
számított: C: 79,96, H: 9,40%; talált: C: 80,00, H: 9,56%.
1H-NMR (CDCI3): 5,3-5,5 (m, 2H, HC=CH).
h) 6-ciklohexil-2-metil-4-hexénsav-etil-észtert, 1ciklohexil-3-butén-ol-ból és metil-malonsav-dietil-5HU 200981 Β észterből, észterként elkülönítve a 6n kálium-hidnxddol kezelés előtt.
Kitermelés: 80%.
Ή-NMR (CDCb): 2,38-2,51 (m, IH, CHCOO), 5,3-5,5 (m, 2H, HC = CH).
i) 2-bróm-6-ciklohexil-4-hexénsav-etil-észtert, l-cÚclohexiI-3-butén-2-ol-bóI és bróm-malonsavdietil-észterből, észterként elkülönítve a 6n káliumhidroxidos kezelés előtt.
Kitermelés: 70%.
'H-NMR (CDCb): 4,1-4,25 (m, 3H, OCH2 és CHBrCOO), 5,25-5,6 (m, 2H, HC - CH).
j) 2-klór-6-ciklohexil-4-hexénsav-etil-észtert, 1cildohexil-3-butén-2-ol-ból és klór-malonsav-dietil-észterból, észterként elkülönítve a 6n káliumhidroxidos kezelés előtt.
Kitermelés: 70%.
Ή-NMR (CDCb): 4,15-4,30 (m, 3H, OCH3 és CHC1COO), 5,25-5,6 (m, 2H, HC = CH).
k) 2-terc-butil-dimetil-szilil-axi-6-ciklohexil-4-hexénsav-etil-észtert, l-ciklohexil-3-butén-2-ol-ból és terc-butíl-dimetil-szilil-oxi-malonsav-dietil-észter bői, észterként elkülönítve a 6n kálium-hidroxidos kezelés előtt.
Kitermelés: 70%.
Ή-NMR (CDCb) 5,28-5,5 (m, 2H, HC=CH).
l) 6-ciklohadl-2-fenil-tio-4-hexénsav-etil-észtert, l-ciklohexil-3-butén-2-ol-ból és fenil-tio-malonsav-dietil-észterből, észterként elkülönítve a 6n kálium-hidroxidos kezelés előtt.
Kitermelés: 80%.
Ή-NMR (CDCb): 3,65 (t, J=6, IH, CHCOO), 53-5,6 (m, 2H, HC=CH).
5. példa
6-Ciklohexil-2(R)- és 2(S)-izopropil-4-hexénsav
154,65 g (0,65 mmól) racém 6-ciklohexil-2-izopropil-4-hexénsavat és 2103 g (0»65 mól) vízmentes kinint oldunk 1 liter metanolban. Az elegyet bepároljuk és a maradékot éter/hexán elegyből átkristályosítjuk. A kristályokat leszivatjuk és hideg hexánnal alaposan mossuk. A sót In hidrogén-klorid-oldattal kezeljük és a savat éterrel extraháljuk. Bepárlás után 76,0 g 90%-os enan - tiomer feleslegű 6-ciklohexil-2(R)-izopropil-hexénsavat kapunk. Ha a kininsót a sósavas kezelés előtt még egyszer átkristályositjuk éter/hexán elegyből, úgy az abból nyert(R)-sav 95% feletti enentiomer feleslegű tisztasággal rendelkezik.
A kininsó első kristályosításának szűrletét bepároljuk és ugyancsak In hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. Az oldatot éterrel extraháljuk és az extraktumot bepároljuk, mimellett 77,09 6-ciklohexil2(S)-izopropil-4-hexénsav marad vissza, 80%-os enantiomer felesleggel. Ezt a terméket az (S)-sav további dúsítása céljából ekvimoláris mennyiségű, metanolban oldott (+)-dehidro-abietil-aminnal elegyítjük, bepároljuk és metilén-klorid/hexán elegyből átkristályositjuk. A kristályokat In hidrogén-klorid-oldattal kezeljük és a savat éterrel extraháljuk. Az éteres oldat bepárlásával az (S)-savat 95%-os enantiomer felesleg tisztaságban kapjuk.
Az enantiomer felesleg meghatározására a sav mintáját ( + )-fenil-etil-aminnal diciklohexil-karbodiimid és 1-hidroxi-benztriazol jelenlétében kondenzáljuk, és a képződött diasztercomer amidek arányát HPLC-vel meghatározzuk.
6. példa
Az 5. példával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
6-ciklopentil-2(R)- és 2(S)-izopropil-4-hexénsavat, 7-ciklohexil-2(R)- és 2(S)-izopmpiI-4-heténsavat,
6-cikloheptil-2(R)- és 2(S)-izopropil-4-hexénsavat.
7. példa
6-Ciklohexil-2(S)-izopropil-4-hexénsav továbbfeldolgozása
6-ciklohexil-2(S)-izopropil-4-hexénsav-dimetÍl
-amid
58,1 g (0,244 mól) 6-ciklohexil-2(S)-izopropil-4hexénsavnak 270 nd abszolút toluolban és 0,5 ml dimetil-formamidban lévő oldatához 42,6 ml (0,49 mól) oxalil-kloridot adagolunk. Az adagolás befejezése után az elegyet 90 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, ezután rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot 270 ml vízmentes metilén-kloridban oldjuk és 0 ’C-on hozzácsepegtetjük egy olyan oldathoz, amely 17,2 g (0,38 mól) dimetil-amint és 61,4 ml (0,76 mól) piridint tartalmaz 270 ml diklór-metánban. 30 percig keveijük 0 ’C-on, utána éterrel hígítjuk és egyenként kétszer mossuk 2n hidrogén-klorid-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-kloridoldattal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot 124-128 ’C-on 0,04 mbar nyomáson desztilláljuk.
Kitermelés: 60 g (92,5%).
Ή-NMR (CDCb): 5,21-5,50 (m, 2H, HC=CH), 3,04 (s, 3H, NCH3), 2,95 (s, 3H, NCH3).
b) 5(R)-bróm-6-ciklohaál-2(S)-izopropil-4(S)hexanolid
883 g (03 mól) N-bróm-szukcinamidet és 30 g (03 mól) jégecetet tartalmazó 1,1 liter tetrahidrofuránt 0 ’C-on 8 órán belül hozzácsepegtetünk egy olyan oldathoz, mely 60 g (0,23 mól) 6-ciklohexü2(S)-izopropil-4-hexénsav-dimetil-amidot tartalmaz 1,4 liter 2:1 arányú tetrahidrofurán/H2O-ban. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig keveijük 0 ’C-on, majd 1,8 liter jéghideg 40%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldatra öntjük. A vizes fázist éterrel háromszor extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat egymás után mossuk In hidrogén-klorid-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal. Magnézium-szulfáton való szárítás és az oldószer elpárologtatása után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (2:1) hexán/éter eleggyel és ismét bepároljuk. A maradékot hexánból átkristályosítjuk, op.: 95-953 4C,
Kitermelés: 43 g (60%).
Elemanalízis adatok a Ci5H2sBrO2 (317,27) képletre:
-6HU 200981 Β számított: C: 56,79, H: 7,94, Br: 25,19%; talált: C: 56,94, H: 8,04, Br: 25,22%.
c) 5(S)-azido-6-ciklohexH-2(S)-izopropil-4(S)hexánolid
423 g (0,135 mól) 5(R)-bróm-6-dklohexil-2(S)izopropil-4(S)-hexanolidot és 36 g (0,54 mól) NaN3-at 480 ml N,N’-dimetil-N,N’-propilén-karbamidban 72 órán át keverünk szobahőmérsékleten, és ezután az elegyet 1 liter jéghűtött 0,ln hidrogén-klorid-oldatra öntjük. Ezután éterrel háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 0,ln hidrogén-klorid-oldattal kétszer és nátrium-kloridoldattal háromszor mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer elpárolása után a maradékot hexánból átkristályoeítjuk, op.: 383-39 *C.
Kitermelés: 25,2 g (67%).
Elemanalízis adatok a C15H25N3O2 (279,38) képletre:
számított: C: 64,49, H: 9,02, N: 15,04%; talált: C: 6433, H: 8,96, N: 15,04%.
d) 5(S)-Azido-6-ciklohexil-4(S)-hidroxi-2(S)izopmpU-hexánsav-n-butil-amid
24,9 g (0,09 mól) 5(S)-azido-6-ciklohexil-2-(S)izopropil-4(S)-hexanolidot 250 ml n-butil-aminban 10 órán keresztül forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot hexánból átkristályositjuk, op.: 1001003 ’C.
Kitermelés: 213 g (683%)·
Elemanalizis a C19H36N4O2 (35232) képletre: számított: C: 64,74, H: 10,29, N: 15,89%; talált: C: 65,06, H: 10,40, N: 15,89%.
e) 5(S)-Ammo-6-ciklohexU-4(S)-hidnxá-2(S)izopmpil-hexánsav-n-butíl-amid
213 g (0,06 mól) 5(S)-azido-6-ciklohexil-4(S)hídroxr-2(S)-izopropil-hexénsav-n-butíl-amidot
240 ml metanolban 5 g 10% palládium/szén jelenlétében 2 órán keresztül hidrogénezünk. A reakcióelegyet leszűrjük, rotációs elpárologtatón bepároljuk és a maradékot hexánból átkristályositjuk, op.: 883-90 °C, (a]D = -27,2° ± 0,9° (c = 1,1, CHCI3).
Kitermelés: 17,7 g (893%)·
Elemanalízis adatok a C19H38N2O2 (32633) képletre:
számított: C: 69,89, H: 11,73, N: 838%; talált: C: 70,11, H: 1134, N: 8,65%.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (TV) általános képletű vegyületek és ezek enantiomeijei előállítására, a képletben
    R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
    3-9 szénatomoe cikloalkil-(l-4 szénatomos alkil)csoport,
    R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trisz-(l-5 szénatomos alkil)szilil-oxi-csoport, fenil-tio-csoport, vagy halogénatom,
    Rc jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű allil-alkoholt - ahol R1 jelentése a fentiekben megadott - egy (ΠΙ) általános képletű észterrel - a képletben R^jelentése a fentiekben megadott, Ra jelentése egy -COORb általános képletű csoport és Rb 1-7 szénatomos alkilcsoportot képvisel titán vagy cirkónium egy tetraalkoxi-szánnazéka jelenlétében 150° és 250 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (IV) általános képletű vegyületet - amelyben Rc jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport - hidrolizáljuk és/vagy a kapott izomerelegyet szétválasztjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tetraalkoxi-származékként titán-tetraetoxidot alkalmazunk.
HU883005A 1986-08-13 1987-08-12 Process for production of derivatives of gamma-delta-unsaturated carbon HU200981B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH324886 1986-08-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU200981B true HU200981B (en) 1990-09-28

Family

ID=4251859

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883005A HU200981B (en) 1986-08-13 1987-08-12 Process for production of derivatives of gamma-delta-unsaturated carbon
HU883004A HU202218B (en) 1986-08-13 1987-08-12 Process for producing gamma-lactones by halolactonization
HU873654A HU198445B (en) 1986-08-13 1987-08-12 Process for production of derivatives of 5-amin-4-hydroxi-valeric acid

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883004A HU202218B (en) 1986-08-13 1987-08-12 Process for producing gamma-lactones by halolactonization
HU873654A HU198445B (en) 1986-08-13 1987-08-12 Process for production of derivatives of 5-amin-4-hydroxi-valeric acid

Country Status (14)

Country Link
US (2) US4898977A (hu)
EP (1) EP0258183B1 (hu)
JP (1) JP2571230B2 (hu)
KR (1) KR950013635B1 (hu)
AT (1) ATE86971T1 (hu)
DD (1) DD269148A5 (hu)
DE (1) DE3784812D1 (hu)
DK (1) DK420887A (hu)
ES (1) ES2053582T3 (hu)
FI (1) FI90762C (hu)
HU (3) HU200981B (hu)
IL (1) IL83497A (hu)
MX (1) MX7727A (hu)
PT (1) PT85520B (hu)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4992562A (en) * 1985-08-09 1991-02-12 Pfizer Inc. Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues
US5076973A (en) * 1988-10-24 1991-12-31 Arizona Board Of Regents Synthesis of dolastatin 3
AU629867B2 (en) * 1988-11-17 1992-10-15 Imperial Chemical Industries Plc Triazolo (4,3a) pyrazine derivatives
GB8912659D0 (en) * 1989-06-02 1989-07-19 Ici Plc Process
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
DE4008403A1 (de) * 1990-03-16 1991-09-19 Merck Patent Gmbh Glykolsaeurederivate
US5436339A (en) * 1991-03-06 1995-07-25 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted diaminoalcohol
EP0546230A1 (en) * 1991-12-10 1993-06-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid
US5294737A (en) * 1992-02-27 1994-03-15 The Research Foundation State University Of New York Process for the production of chiral hydroxy-β-lactams and hydroxyamino acids derived therefrom
US5977278A (en) * 1993-11-03 1999-11-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polymers formed from allylic chain transfer agents
AU688403B2 (en) * 1993-11-03 1998-03-12 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Allylic chain transfer agents
IL111484A (en) * 1993-11-03 2001-06-14 Commw Scient Ind Res Org Polymerization process using pendant chain transfer means to regulate the molecular weight, the polymers thus obtained and a number of new pesticide compounds
US5475138A (en) * 1994-07-07 1995-12-12 Pharm-Eco Laboratories Incorporated Method preparing amino acid-derived diaminopropanols
US5473104A (en) * 1994-09-13 1995-12-05 Neurocrine Biosciences, Inc. Process for the preparation of L-carnitine
US5760019A (en) * 1996-07-12 1998-06-02 The Research Foundation Of State University Of New York Silanol enzyme inhibitors
US6423850B1 (en) 1999-06-18 2002-07-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company Preparation and use of gamma-butyrolactones as cross-linking agents
US6833460B2 (en) * 1999-06-18 2004-12-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation and use of gamma-butyrolactones as cross-linking agents
US7312247B2 (en) * 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US8026280B2 (en) * 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7842727B2 (en) * 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7314953B2 (en) * 2001-03-27 2008-01-01 Errant Gene Therapeutics, Llc Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors
CA2486303C (en) * 2002-05-22 2013-04-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds
CA2587013A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7417165B2 (en) * 2005-04-06 2008-08-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of pregabalin
US7488846B2 (en) * 2005-04-11 2009-02-10 Teva Pharmaceuical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
EP1768950A2 (en) * 2005-04-11 2007-04-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for making (s)-pregabalin
ATE486841T1 (de) * 2005-05-10 2010-11-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von pregabalin und salzen daraus
MX2007014129A (es) * 2005-05-10 2008-01-11 Teva Pharma Resolucion optica del acido 3-carbamoilmetil-5-metil hexanoico.
WO2006122255A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin free of isobutylglutaric acid and a process for preparation thereof
ES2398579T3 (es) * 2005-09-19 2013-03-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Una síntesis asimétrica de ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico
KR20080027880A (ko) * 2006-05-24 2008-03-28 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 Ｒ-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 및 이의 염의 제조방법
KR20080036060A (ko) * 2006-05-31 2008-04-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 프레가발린의 중간체의 제조에 효소 분할을 이용하는 방법
EP1912931A2 (en) * 2006-05-31 2008-04-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of (s)-pregabalin-nitrile
EP2021318A2 (en) * 2007-03-22 2009-02-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Synthesis of (s)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanoic acid
DE102007049039A1 (de) 2007-10-11 2009-04-16 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten und deren Verwendung
US20100087525A1 (en) * 2008-06-23 2010-04-08 Lilach Hedvati Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester
US8257462B2 (en) * 2009-10-15 2012-09-04 Federal-Mogul Corporation Iron-based sintered powder metal for wear resistant applications
JP5585172B2 (ja) * 2010-04-05 2014-09-10 三菱瓦斯化学株式会社 脂環式エステル化合物の製造方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB960005A (en) * 1961-01-18 1964-06-10 Distillers Co Yeast Ltd Production of acrylic and methacrylic esters
DE1914380A1 (de) * 1969-03-21 1970-10-01 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Buta-1,3-dien-1-carbonsaeurealkylestern
US4031115A (en) * 1976-03-29 1977-06-21 Chevron Research Company 4-Pentenoic acid conversion
CH634815A5 (fr) * 1978-08-30 1983-02-28 Firmenich & Cie Procede pour la preparation d'esters et acides gamma, delta-insatures.
US4372974A (en) * 1980-06-25 1983-02-08 New York University Anticonvulsive compositions and method of treating convulsive disorders
US4609643A (en) * 1980-08-06 1986-09-02 Aktiebolaget Hassle Renin inhibitors, treatments and dipeptide synthesis
US4487963A (en) * 1983-01-03 1984-12-11 Merck & Co., Inc. Enantioselective synthesis of 4-amino-3-hydroxy-2,4-(disubstituted)pentanoic acid
US4613676A (en) * 1983-11-23 1986-09-23 Ciba-Geigy Corporation Substituted 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
EP0173481A3 (en) * 1984-08-06 1988-12-21 The Upjohn Company Peptides
US4727060A (en) * 1984-11-13 1988-02-23 Ciba-Geigy Corporation Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
US4665055A (en) * 1985-06-17 1987-05-12 Merck & Co., Inc. Peptide renin inhibitors
HU204285B (en) * 1986-10-31 1991-12-30 Pfizer Process for producing renin-inhibiting polypeptides of small molecule mass and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0258183B1 (de) 1993-03-17
FI873467A0 (fi) 1987-08-10
FI873467A (fi) 1988-02-14
FI90762C (fi) 1994-03-25
PT85520A (en) 1987-09-01
IL83497A (en) 1993-02-21
HU202218B (en) 1991-02-28
JP2571230B2 (ja) 1997-01-16
FI90762B (fi) 1993-12-15
ATE86971T1 (de) 1993-04-15
MX7727A (es) 1993-12-01
HUT44478A (en) 1988-03-28
DD269148A5 (de) 1989-06-21
DE3784812D1 (de) 1993-04-22
DK420887A (da) 1988-02-14
EP0258183A2 (de) 1988-03-02
KR950013635B1 (ko) 1995-11-13
US4898977A (en) 1990-02-06
IL83497A0 (en) 1988-01-31
JPS6357561A (ja) 1988-03-12
DK420887D0 (da) 1987-08-12
HU198445B (en) 1989-10-30
ES2053582T3 (es) 1994-08-01
KR880002808A (ko) 1988-05-11
US5010189A (en) 1991-04-23
EP0258183A3 (en) 1989-07-26
PT85520B (pt) 1990-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU200981B (en) Process for production of derivatives of gamma-delta-unsaturated carbon
JP2003506345A (ja) ２−アルキル−５−ハロゲノ−ペンタ−４−エンカルボン酸およびそれの製造
US5767316A (en) Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives
EP0051020A1 (fr) Acides aza bicyclooctane carboxyliques, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US8269001B2 (en) Process for the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors
JP3576193B2 (ja) ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体
JP2008545006A (ja) Ａｃｅ阻害剤の合成方法
WO1996030354A1 (fr) Derives d'acide epoxysuccinique
JP2001151724A (ja) 光学活性な２，２，４−トリメチル−３−シクロヘキセンカルボン酸の製造方法
EP0210896B1 (fr) Dérivés d'acides amino-4 hydroxy-3 carboxyliques optiquement purs et procédé de synthèse stéréospécifique
EP1073664A1 (fr) Derives d'(alpha-aminophosphino) peptides et compositions les contenant
JP2001348392A (ja) 不斉合成触媒用組成物を用いた不斉シアノシリル化物の製造法
EP0394118B1 (fr) Nouveaux dérivés insaturés de l'acide 2,6-amino heptanedioique, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
JP3855323B2 (ja) ３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体の製造方法
JPH0892193A (ja) チオールプロテアーゼ阻害剤および骨吸収阻害剤、ならびにペプチド誘導体
EP0718407B1 (fr) Intermédiaires de synthèse des énantiomères de l'éliprodil et leur procédé de préparation
JPH09241258A (ja) ２−オキサゾリジノン誘導体
EP2477988B1 (fr) Dérivés acétyléniques de 5-phényl-pyrazolopyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
JP5787980B2 (ja) イソセリン誘導体の調製方法
JP3185946B2 (ja) γ，δ−不飽和−β−アミノ酸誘導体及びその製造方法
JPS61254537A (ja) γ−フルオロ−α−ヒドロキシカルボン酸誘導体およびその製造法
JPH11228573A (ja) インドール化合物、その製造方法および用途
JPH07242613A (ja) プロテアーゼ阻害物質及びその製法
JP2002080485A (ja) 新規なノルボルネン類縁化合物
JPH11228595A (ja) １α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレステロールの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG, CH

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee