PT85520B

PT85520B - Processo para a preparacao de derivados de acido 5-amino-4-hidroxi-valerico

Info

Publication number: PT85520B
Application number: PT85520A
Authority: PT
Inventors: Peter Herold; Christof Angst
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1986-08-13
Filing date: 1987-08-11
Publication date: 1990-06-29
Also published as: IL83497A0; ES2053582T3; EP0258183B1; DK420887A; HU198445B; MX7727A; DK420887D0; ATE86971T1; HU202218B; JP2571230B2; PT85520A; KR880002808A; EP0258183A2; DE3784812D1; IL83497A; FI90762C; FI873467A; US5010189A; HUT44478A; FI873467A0

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ACIDO 5-AMINO-4-HIDROXI-VALÉRICO

em que R representa hidrogénio, alquilo facultativamente substituido, cicloalquilo-alquilo inferior, arilo,arilo-al, 2 quilo inferior ou o radical de um aminoácido natural, R representa hidrogénio, alquilo facultativamente substituido cicloalquilo. cicloalquilo-alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior, amino. hidroxi. mercapto. sulfinilo, ou o radical de um aminoácido natural e R representa hidroxi facultativamente substituido. ou amino. e dos sais deste compostos, caracterizado por se esterificar um álcool de alilo de fórmula r¹-ch-ch=ch₂(II) f

OH com um ácido ou éster de fórmula

4b

R -CH-COOR ,(III) em que R^a representa hidrogénio ou um grupo COOR e R representa hidrogénio, um radical hidrocarboneto por rearranjo sigmatropico de um éster alilico apropriado, halolactonização do ácidoY . insaturado resultante ou um derivado apropriado troca do halogeneo por nucleotideo contendo azoto. abertura do anel lactona e libertação do grupo amino. Os compostos da fórmula I são materiais da partida para a preparação de inibidores da renina que apresentam acção anti-hipertensiva.

Oinvento diz respeito a novos processos para a preparação de derivados do ácido 5-amino-4-hidroxivalérico que podem ser usados como compostos de partida na preparação de inibidores de renina que têm uma acção anti-hipertensora e na preparação de outras substâncias farmacêuticas. 0 invento também diz respeito a novos intermediários .

Os derivados do ácido 5-amino-4-hidroxivalérico que podem ser preparados pelos processos de acor do com o invento são miméticos de uma unidade dipéptido. Em vez do grupo funcional amida central. os miméticos contêm um grupo hidroxietileno. Estes miméticos podem ser in corporados em polipeptídeos ou compostos análogos a polipeptídeos. Os polipeptídeos ou compostos análogos a polipeptídeos modificados deste modo exibem em geral proprieda des fisiológicas semelhantes às dos correspondentes polipeptídeos não modificados. Contudo, uma vez que uma ligação à amida central foi substituída por um grupo hidroxietileno . eles são estáveis em relação à dissociação hidrolítica dessa relação central e consequentemente adquirem propriedades adicionais que podem ser vantajosas tais como actividade prolongada no ambiente fisiológico natural devi_ do â sua estabilidade relativamente a proteáses e/ou ligação irreversível a enzimas que poderiam dissociar a ligação à amida central.

A preparação de derivados do ácido 5-amino-4-hidroxivalérico já foi descrita no Pedido de Patente Europeu 143 746. Comparados com os processos conhecidos até à data, os novos processos constituem um melhora, mento substancial uma vez que permitem rendimentos globais superiores na preparação de derivados do ácido 5-amino-4-hidroxivalérico bem como uma estereoselectividade superior e métodos de purificação menos complicados.

-4para a preparação

invento diz respeito a processos de compostos da formula

em que R¹ representa hidrogénio , alquilo facultativamente substítuido. cicloalquilo. cicloalquil-alquilo inferior, arilo. aril-alquilo inferior ou o radical de um aminoáci2 do natural. R representa hidrogénio, alquilo facultativa mente substítuido. cicloalquilo. cicloalquil-alquilo inf£ rior, arilo. aril-alquilo inferior, amino. hidroxi, mercapto. sulfinilo. sulfonilo ou o radical de um aminoácido 3 natural e R representa hidroxi facultativamente substítuido ou amino. e dos sais destes compostos.caracterizados por se esterificar um álcool alílico de fórmula r¹-^h-ch=ch₂ (II), com um ácido ou éster da fórmula

R⁴-CH-COOR^b (III), la em que R^a representa hidrogénio ou um grupo COOR^b e R^b re presenta hidrogénio, um radical hidrocarboneto ou um radi.

2 cal sililo e R tem o mesmo significado que R ou representa halogénio. ou com um seu derivado, na presença de um catalisador, se rearranjar mediante aquecimento, in situ, e/ou após o tratamento com uma base e um agente de sililação, e facultativamente descarboxilar o composto resultante, se hidrolisar o composto resultante da fórmula

R¹CH=CHCH.-C-COOR^C (IV).

em que R^c representa hidrogénio, um radical hidrocarboneto c ou um radical sililo. no caso de R não ser hidrogénio e/ou de R^a representar um grupo COOR^ e de R^ não ser hidrogéa nio. e se descarboxilar no caso de R representar um grupo . ,

COOR e, no caso de R representar halogénio. se substituir halogénio por amino, hidroxi ou mercapto. se haloctonizar um composto resultante da fórmula / R^XCH=CHCH -CH-COOH (V), se desejado após separação dos enantiómeros e/ou conversão do grupo carboxi num radical carboxamida ou num grupo éster do ácido hidroxâmico, com um agente de halogenação, se substituir o halogénio, num composto resultante da fórmula

em que X representa halogénio. por um radical ligado por intermédio de azoto e se abrir em qualquer das sequências 3 o anel lactona com um composto que introduz o radical R e se converter o radical X contendo azoto num grupo amino e eventualmente se proteger este último,e por se remover, num composto resultante, qualquer um dos grupos protectores eventualmente presentes e/ou, se desejado, se converter um composto resultante da fórmula I no seu sal ou um sal resultante no composto livre e/ou. se desejado, se separarem as misturas dos isómeros resultantes.

Na memória descritiva do presente in vento o termo inferior usado na definição de grupos e ra dicais. por exemplo, alquilo inferior, alcoxi inferior, al. canoílo inferior, etc., significa que os grupos ou radicais assim designados contêm, salvo menção em contrário, 1 a 7 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos de carbono.

Os átomos de carbono substítuidos com quatro radicais diferentes, por exemplo os átomos de carbono de um composto da fórmula I a que estão ligados os 1 2 radicais R , OH. R .o átomo de carbono de um composto da fórmula II a que está ligado o radical . os átomos de carbono dos compostos das fórmulas IV e V a que estão liga^ dos o radical R² ou e os átomos de carbono de um compos to da fórmula VI a que estão ligados os radicais , -OCO, 2 e R podem ter as configurações R, S ou R,S.

Os termos e expressões genéricos usa dos na definição dos substituintes têm de preferência o significado seguinte:

4

Alquilo R , R e R tem de preferen cia um máximo de 12 átomos de carbono e é alquilo inferior com 1 a 7 átomos de carbono ou, por exemplo, n-octilo, n1 2 -nonilo. n-decilo ou n-dodecilo. Alquilo inferior R , R ,

ou R e, por exemplo, metilo. etilo, n-propilo, ísopropilo, n-butilo. s-butilo, isobutilo, n-pentilo, isopentilo 12 4 ou n-hexilo. Alquilo R , R ou R pode estar substituído com um ou mais grupos funcionais, por exemplo, com hidroxi. hidroxi eterifiçado, por exemplo, alcoxi inferior, tal como metoxi ou etoxi . hidroxi esterifiçado. por exemplo alcanoil inferior-oxi, tal como acetoxi, halogénio, por exemplo, flúor ou cloro, carboxi, carboxi esterificado . por exemplo. alcoxi inferior-carbonilo, tal como metq xicarbonilo ou etxi carbonilo. carboxi amidado, por exemplo carbamoílo ou mono- ou di-alquil inferior-carbamoílo, tal como mono- ou di-metilcarbamoílo. ciano. amino. monoou di-alquil inferior-amino. por exemplo metilamino ou di_ metilamino. amino substituído cíclico, por exemplo, pirro lidino, piperidino ou morfolino. ou com oxo.

4

Cicloalquilo R . R ou R é mono-, bi- ou tri-cíclico e facultativamente substituído com um ou mais dos grupos funcionais mencionados sob alquilo R¹. Cicloalquilo monocíclico contêm, por exemplo, entre 3 e 8 especialmente entre 5 e 7 átomos de carbono e é, por exem pio, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo. Cicloalquilo bíciclico contém, por exemplo, entre 6 e 10 átomos de carbono e é, por exemplo, endo- ou exonorbornil ou 3*- ou C3-decahidronaftilo. Cicloalquilo tricíclico contém , por exemplo, entre 8 e 10 átomos de carbono e é, por exemplo. 1-adamantilo.

2 Cicloalquilo-alquilo inferior R . R ou é um radical alquilo inferior tal como atrás se definiu sob alquilo a que está ligado um ou mais grupos cicloalquilo mono-, bi- ou tri-cíclico e está facultativa, mente substituído com outros radicais de entre os atrás mencionados. Em particular, cicloalquil-alquilo inferior contém entre 6 e 10 átomos de carbono e é. por exemplo, alquilo inferior tendo entre 1 e 4 átomos de carbono a que está ligado um grupo ciclopentilo. ciclohexilo ou cicloheptilo, por exemplo, ciclopentilmetilo. ciclohexilmetilo, 2-ciclohexiletilo ou cicloheptilmetilo.

4

Arilo, R , R ou R contem de preferência 6 a 14 átomos de carbono e é. por exemplo, fenilo ou um 1- ou 2-naftilo não substituído ou substituído com um ou mais grupos funcionais, por.exemplo, com alquilo inferior, por exemplo metilo. hidroxi, hidroxi eterifi. cado, por exemplo, alcanoil inferior-oxi. tal como acetoxi. amino. alquil inferior-amino, por exemplo, metilamino di-alquil inferior-amino, por exemplo, dimetilamino. acilamino, por exemplo t-butoxicarbonilamino, ou com halo, por exemplo flúor, cloro, bromo ou iodo, podendo o(s) substituintes ocupar qualquer posição do radical arilo, por exemplo as posições o-, m- ou p do radical fenilo.

4

Aril-alquilo inferior. R , R ou R contém, por exemplo entre 7 e 20 átomos de carbono e é, por exemplo, um radical alquilo inferior tal como atrás se definiu sob alquilo R a que esta ligado um ou mais dos radicais arilo atrás definidos e está facultativamente substituído com outros grupos funcionais entre os atrás mencionados. Por exemplo, aril-alquilo inferior contém 7 a 11 átomos de carbono e é, por exemplo, alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono a que está ligado um

grupo fenilo não substituido ou um grupo fenilo substituído com alquilo inferior, hidroxi. aleoxi inferior ou com halo, ou um grupo X - ou β-naftilo. por exemplo, benzilo,

4-metilbenzilo. 4-hidroxibenzilo, 2-fenetilo oup(- ouP)-naftilmetilo.

R¹.	2 4 R ou R	é um	Um radical de um aminoácido natural
radical tal como os que nos	-aminoáci
dos	naturais	estão	ligados ao átomo de carbonotX .	São ami

noácidos naturais aqueles que ocorrem geralmente em prote/ nas. por exemplo, glicina, alanina. valina. norvalina. leu cina. isoleucina. norleucina, serina. homoserina. treonina metionina. císteina. fenilalanina. tirosina, triptofano, ácido aspártico, asparagina, ácido glutâmico, glutamina, histidina, arginina, lisina. ornitina, ácido ck ,V-diaminobutírico e ácido , β-diaminopropiónico. Os radicais destes aminoácidos já se encontram, em alguns casos, incluídos sob as definições atrás dadas e são em especial hidrogénio. metilo. isopropilo. n-propilo. isobutilo , . s-butilo. n-butilo. hidroximetilo. 2-hidroxietilo. 1-hidroxietilo.

2- metiltioetilo. mercaptometilo, benzilo, 4-hidroxibenzilo

3- indolilmetilo. carboximetilo. carbamoilmetilo , 2-carbóxi^ etilo, 2-carbamoiletilo, 2-carboxietilo. 2-carbamoiletilo,

4- imidazolilmetilo, 3-guanidinopropilo, 4-aminobutilo, 2-aminoetilo e amino-metilo.

4

Amino R ou R esta facultativamente substituido, por exemplo, com um ou dois grupos alquilo inferior, com aril-alquilo inferior, alcanoilo inferior, aleoxi inferior-carbonilo ou com aril-alcoxi-inferior-carbonilo ou faz parte de um anel e é, por exemplo, amino, me tilamino. etilamino. n-butilamino. dimetilamino, benzilami_ no, acetilamino. pivaloilamino, metoxi-, etoxi-, ou t-buto. xi-carbonilamino. benziloxicarbonilamino, pirrolidino. piperidino ou morfolino.

4

Hidroxi R ou R está facultativamente substituído, por exemplo, com alquilo inferior substituído ou não substituído, por exemplo alcanoil inferior-oxi-alquilo in ferior ou alcoxi inferior-carboxiloxi-alquilo inferior, arilo aril-alquilo inferior, alcanoilo inferior, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo ou com irlilo, por exemplo tri-alquil in ferior-sililo e é, por exemplo, hidroxi metoxi, etoxi, aceto ximetoxi, t-butoxicarboniloximetoxi, fenoxi, benziloxi, acete xi, pivaloiloxi, ciclohesalcarboniloxi, benziloxi, trimetilsililoxi ou t-butildimetilsililoxi.

4

Mercapto R ou R esta facultativamente substituído, por exemplo com aqluilo inferior não substituído ou substituído, por exemplo hidroxi-alquilo inferior, arilo aril-alquilo inferior ou com alcanoilo inferior e é, por exem pio, mercapto, metiltio, etiltio, isopropiltio, t-butiltio,

2-hidroxietiltio, feniltio, benziltio ou acetiltio.

4

Sulfinilo R ou R esta substituído, por exemplo, com alquilo inferior substituído ou não substituído por exemplo hidroxi-alquilo-inferior, arilo ou com ari-alquilo inferior e é, por exemplo, metilsulfinilo, etil sulfinilo isopropilnelfinilo, t-butilsulfinilo, 2-hidroxietilsulfinilo, t-butilsulfinilo, 2-hidroxietilsulfinilo, fenilsulfinilo ou benzilsulfinilo. O átomo de enxofre no sulfinilo pode estar na configuração R,S ou R,S.

Sulfonilo r2 ou R^ está substituído, por exemplo, com aqluilo inferior substituído ou não substituído por exemplo hidroxi-alquilo inferior, arilo ou com aril-alquilo inferior e é por exemplo, metilsulfonilo, etil-sulfonilo, isopropilsulfonilo, t-butilsulfonilo, 2-hidroxietilsulfonilo, fenilsulfonilo ou benzilsulfonilo.

Hidroxi facultativamente substituido R não está substituido ou está-o com um radical hidroxicarboneto alifático, aromático, heteroaromático, aromático-alifático ou heteroaromático alifático saturado ou misturado, substituido ou não substituido tendo um máximo de 18, de pre ferência um máximo de 10 átomos de carbono.

Amino R facultativamente substituido não está substituido ou esta-o com um ou dois radicais hidro carboneto alifático, aromático, heteroaromático, aromático-alifático ou heteroaromático-alifático saturado ou insaturado, não substituido ou substituido tendo um máximo de 18 de preferência um máximo de 10 átomos de carbono, ou faz pa£ te de um anel contendo azoto.

Um radical hidrocarboneto alifático satutado ou insaturado, substituido ou nao substituido é, por exemplo, alquilo facultativamente substituido tendo um máximo de 12 átomos de carbono, ciclolaquilo ou cicloalquilo-alquilo inferior mono-, bi- ou tri-cíclico tal como atrás 12 4 se defeniu em relação aos radicais R , R e R ou ainda alquenilo inferior tendo 2 a 7 átomos de carbono, podendo estes radicais estar substituídos com os grupos funcionais mencionados a propósito de aqluilo R^ por exemplo vinilo, alilo, 2- ou 3-butenilo, 3-carboxi-2-propenilo ou 2-propinilo.

Um radical hidrocarboneto aromático ou aromático-alifático não substituido ou substituido é, por exemplo, arilo facultativamente substituido tendo entre 6 e 14 átomos de cartbono ou aril-alquilo inferior tendo entre 7 e 20 átomos de carbono, tal como atrás se defeniu em re12 4 laçao aos radicais R , R e R .

Um radical hidrocarboneto heteroaromático não substituído ou substituído é por exemplo, um radical heterocíclico mono-, bi- ou tri-ciclico contendo um ou dois átomos de azoto e/ou um átomo de oxigénio ou enxofre, por exemplo, perriolilo, furilo, tienilo umidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, esoquinolilo, quinoxalinilo, ou - carbonililo. Este radical heterocíclico pode estar substituído num átomo de azoto com alquil,o inferior, por exemplo metilo, fenilo, fenil-alquilo inferior, por exemplo benzilo, e/ou num ou mais átomos de carbono com alquilo inferior, por exemplo metilo, fenilo, halogéneo, por exemplo cloro, hidroxi, alcoxi inferior, por exemplo metoxi, fenilalcoxi inferior, por exemplo benziloxi ou com oxo e pode e£ tar parcialmente saturado e é, por exemplo, 2- ou 3-pirrolilo, 5-fenil-2-pirrolilo, 2-furilo, 2-tienilo, 4-imidazolilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 3- ou 5-indolilo, 1-metil-, 5-metil-5-metoxi- ou 5-cloro-2-indolilo, l-benzil-2~ ou -3-indolilo, 2-, 3- ou 4-quinolilo, 4-hidroxi-2-quinolilo, 1-oxo-1, 2-di-hidro-3-iso-quinolilo ou 2-quinoxalinilo.

Um radical hidrocarboneto heteroaromático alifático não substituído ou substituído contêm, por exemplo, um radical alquilo inferior tal como atrás de se d(? feniu sob alquilo R^ que transporta um ou dois dos radicais heterociclicos atrás defenidos e está facultativamente subs_ tituido no radical alquilo inferior com outros grupos funcionais de entre os atrás mencionados, por exemplo alquilo inferior tendo 1 a 4 átomos de carbono que transporta um ra_ dical heterocíclico mono- ou bi-ciclco com 1 ou 2 átomos de azoto, por exemplo 2- ou 3-pirrolilmetilo, 2- ou 3- ou 4-piridilmetilo, 2-(2-, 3- ou 4-piridil)-etilo, 4-imidazolilmetilo, 2-(4-imidazolil)-etilo, 2-, ou 3-indolilmetilo , 2-(3-indolil)-etilo ou 2-quimolilmetilo.

Amino substituído R como componente de um anel contendo azoto é, por exemplo, uma parte de um anel com cinco, seis ou sete membros que contêm além de átomos de carbono, um outro átomo de azoto simples substituído ou não substituído, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre. São exemplos de substituintes deste outro átomo de azoro alquilo inferior, por exemplo metilo, fenilo, fenil-alquilo-in ferior, por exemplo benzilo, arilo, por exemplo alcanoilo in ferior, tal como acetilo ou pivaloillo alcoxi inferior carbonilo, tal como t-butoxicarbonilo ou fenil-alcoxi inferior carbonilo, tal como benziloxicarbonilo.

Amino R substituído deste modo e, por exemplo, pirrolidinio, piperidino, hexametilenoamino, morfolino, tiomorfonilo, 4-metil-l-piperazinilo ou 4-acetil-l-peperazinilo.

Halogéneo é fluor, cloro, bromo ou iodo, de preferência cloro ou bromo.

Os grupos funcionais presentes nos sub£ 12 3 4 tituintes R , R , R ou R , por exemplo carboxi, amino, hidro xi ou mercapto podem estar sob a forma protegida em vez de sob a forma livre. 0 ss os grupos protectores adequados e os métodos para a sua introdução e remoção são descritos, por exemplo, em livros de referência tais como J.F.W.McOmie Protective Groups in Organic Chemistry (Grupos Protectores em Química Orgânica), Plenum Press, Londres e Nova Iorque 1973 e Th.W.Grreene, Protective Groups in Organic Sinthesis (Grupos Protectores em Sintese Orgânica), Wiley, Nova Iorque 1981, em The Peptides (Os Peptideos), volume 3 (editado por E.Gross e J.Meienhoper), Academic Press, Londres e Nova Iorque, 1981 e em Methoden der Organischen Chemie (Métodos da Quimica Orgânica), Houben-Weyl, 4â edição, vol 15¹/!,

Georg Theme Verlag, Estugarda, 1974.

Um grupo carboxi é protegido, por exemplo, sob a forma de um grupo éster selectivamente dissociável sob condições suaves. Um grupo carboxi protegido sob a forma esterificada é estirificado de preferência por um grupo alquilo inferior ramificado na posição 1 do grupo alquilo inferior ou substituido com substituintes adequados na posiçãol ou 2 do grupo alquilo inferior. São exemplos de um grupo carboxi protegido t-alcoxi inferior-carbonilo, por ex. t-buticarbonilo, arilmetoxicarbonilo tendo um ou dois radicais arilo, por exemplo benziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo ou difenilmetoxicarbonilo, 1-alcoxi inferior-alcoxi inferior-carbonilo, por exemplo metoximetoxicarbonilo, 1-metoxietoxicarbonilo ou 1-etoxietoxicarbonilo, aroilmetoxicarboil, por exemplo fenaciloxicarbonilo, 2-alo-alcoxi inf eriorcarbonilo, por exemplo 2, 2, 2-tricloroetoxicarb<? nilo, 2-bromoetoxicarbonilo, 2-halo-alcoxi-inferiorcarbonilo, por exemplo 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, 2-bromoetoxicarbonilo ou 2-iodoetoxicarbonilo e ainda 2-tri-alquil inferior-sililo-alcoxi inferiorcarbonilo, por exemplo 2-trimetilsililetoxicarbonilo.

Um grupo amino pode ser protegido, por exemplo, sob a forma de um grupo acilamino ou arilmetiland no. Num correspondente grupo acilamino, ariloé, por exemplo, o radical axilo de um ácido carboxilico orgânico tendo, por exemplo, um máximo de 18 átomos de carbono, em especial de um ácido alcano inferior-carboxilico facultativamente substituido, por exemplo um halogénio ou com arilo, de um ácido benzoico facultativamente substituido, por exemplo com halogénio, alcoxi inferior ou com nitro ou, de preferência, com um semi-éster de ácido carbonico. Estes grupos acilo são por exemplo, alcanoil inferior, tal como formilo,

acetilo, propionilo ou pivaloilo, halo-alcanoil inferior, por exemplo 2-haloacetilo, tal como 2-cloro-, 2-bromo-, 2-iodo, 2, 2, 2-trifluoro- ou 2, 2, 2-tricloro-acetilo, benzoil facultativamente substituído, por exemplo, com halogénio, alcoxi inferior ou com nitro, por exemplo benzoilo, 4-clorobenzilo, 4-metoxibenzoilo ou 4-nitrobenzoilo, ou alcoxi infezrior-carbonilo ramificado na posição 1 do radical alquilo inferior ou adequadamente substituído nas posições 1 ou 2, por exemplo t-alcoxi inferior-carbonilo, tal como t-butoxicarbonilo, arilmetixicarbonilo tendo um ou dois radicais arilo que são fenilo facultativamente mono- ou poli-substituido, por exemplo, com alquilo inferior, por exemplo t-alquilo inferior, tal como t-butilo, alcoxi inferior tal como metoxi, hidroxi, halogénio, tal como cloro, e/ou com nitro, por exemplo benziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo ou di-(4-metoxifenilo)-metoxicarbonilo, aroilmetoxicarbonilo, por exemplo fenaciloxicarbonilo, 2-halo-alcoxi inferior-carbonilo, por exemplo 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, 2-bromoetoxicarbonilo ou 2-iodoetoxicarbonilo, 2-tri-alquil inferior-sililo-alcoxi inferior-carbonilo, por exemplo 2-trimetilsililetoxicarbonilo, ou 2-triarilsilil-alcoxi inferior-carbonilo, por exemplo 2-trifenilsililetoxicarbonilo. Um grupo arilmetamino é, por exemplo, monoou di- ou em especial tri-fenilmetilamino, potil por exemplo benzil-, difenilmetil- ou tritil-amino.

Um grupo hidroxi pode estar protegido por exemplo, por um grupo acilo, por exemplo halo-substituido, por exemplo cloro-substituido, alcanoilo inferior, por exemplo 2,2-dicloroacetilo, ou em especial por um radical acilo de um semi-éster de ácido carbónico como o mencionado em relação a grupos amino protegidos. Um grupo protector de hidroxi preferido é, por exemplo 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, difenilmetoxicarboni-16-

lo ou tritilo. Um grupo hidroxi também pode estar protegido potil por tri-alquil inferior-sililo, por exemplo trimetilsililo ou dimetil-t-butilsililo, um grupo alquilo de fácil remoção tal como t-alquilo-inferior, por exemplo t-butilo, um grupo radical hidrocarboneto oxa- ou tia-alifático ou cicloalifático, por exemplo 1-alcoxi inferior-alquilo inferior ou 1-alquil inferior-tio-alquilo inferior, por exem pio metoximetilo, 1-metoxietilo, 1-etoxiatilo, metiltiometilo, 1-metiltioetilo ou 1- etiltioetilo, ou2-oxa- ou 2-tia-cicloalquilo tendo entre 5 e 7 átomos no anel, por exemplo 2-tetrahidrofenilo ou 2-tetrahidropiranilo, ou um correspondente análogo tia, ou ainda por 1-fenil-alquilo inferior, pa_ ra por exemplo benzilo, difenilmetilo ou tritilo, podendo os radicais fenilo estar substituídos, por exemplo, com halt? génio, por exemplo cloro, alcoxi inferior por exemplo metoxi e/ou com nitro.

Um grupo mercato pode ser protegido, por exemplo, por um grupo alquilo facultativamente substitui do, um grupo acilo, um grupo sililo ou sob a forma de um tioacetal ou dissolfureto. Os grupos protectores de mercapto preferidos são 1-fenil-alquilo inferior facultativamente substituído no radical fenilo, por exemplo, com metoxi ou com nitro, por exemplo benzilo, 4-metoxibenzilo, 2-nitrobenzilo, bis x (4-metoxifenil) metil ou tritilo, os radicais de um semi-éster de ácido carbónico mencionados em relação aos grupos amino, por exemplo benziloxicarbonilo, e também alquil inferior-aminocarbonilo, por exemplo etilaminocarbonilo, tri-alquil inferior-sililo, por exemplo trimeti_ sililo, benziltiometilo, tetrahidropiranilo ou alquil inferior-tio, por exemplo metiltio, etiltio ou benziltio.

-17Jo C r

Um radical hidrocarboneto R ou R é, por exemplo, um dos radicais hidrocarboneto mencionados a propósito dos substituintes de hidroxi ou amino R , em especial um radical alquilo inferior tendo 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo metilo, etilo ou t-butilo, ou um radical arilo-alquilo inferior tendo 7 a 15 átomos de carbono, por exemplo benzilo.

Jo c

Um radical sililo R ou R^c está substituido com três radicais hidrocarboneto ou iguais ou dife rentes tal como os que foram mencionados anteriormente co3 mo substituintes de hidroxi ou amino R . Este radical hidrocarboneto é, por exemplo, alquilo inferior tendo 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo metilo, etilo, isópropilo, t-butilo ou t-hexilo, cicloalquilo monociclico tendo 5 a 7 átomos de carbono, por exemplo ciclohexilo, arilo tendo 6 a 14 átomos de carbono, por exemmplo fenilo, ou aril-alquilo inferior tendo 7 a 20 átomos de carbono, por exemplo benzilo ou tritilo. Um radical sililo R ou R é, por exemplo trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo, tributilsililo, trifenilsililo, dimetil-t-butilsililo, dimetilisopropilsililo, dimetilfenilsililo, difenilmetilsililo, difenilisopropilsililo, difenil-t-butilsililo ou dimetiltritilsililo.

Os sais dos compostos da fórmula I são por exemplo, sais de adição de ácido do grupo amino, por exemplo com ácidos inorgânicos, por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico, ou com ácidos carboxilicos ou sulfónicos, por exemplo com ácido acético, acido cloroacético, ácido tricloroacético, ácido trif luoroacétivo, ácido propiónico, ácido glicólico, áci_ do succinico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico —

ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido salicilico, ácido 4-amino-salicilico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido embónico, ácido nicotinico ou isonicotinico, com ácido metanossulfónico, ácido trif luorometanossulf ónico , ácido etanossulf fónico, ácido, 2-hidroxietanossulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 4-metilbenzenossulfónico ou ácido naftaleno-2-sulfónico, ou com outros com postos orgânicos ácidos tais como ácidos ascórbico. Os com postos da fórmula I com grupos ácidos, por exemplo carboxi também podem formar sais internos.

Os compostos de fórmula I em que R representa hidroxi também podem formar sais de metal alcalino, por exemplo sais de sódio ou de potássio, ou sais de metal alcalino-terroso, por exemplo sais de magnésio ou de cálcio, sais de zinco, sais de amónio, sais com aminas orgânicas, por exemplo como mono-, di- ou tri-alquilaminas facultativamente substituídas, por exemplo com ciclohexiamina, dietilamina, ciclohexiletilamina, dibutilamina, trimetilamina, trietilamina, ou tri-(2-hidroxi-etil)-amina, ou com iões amónio tetra-substituidos, por exemplo com tetrametilamónio, tetraetilamónio ou tetrabutilamónio.

Os compostos da fórmula I em que R re. presenta hidroxi também podem formar sais internos.

Os compostos perante do presente inven. to podem ser. convertidos mediante processos conhecidos em compostos do tipo polipeptideo com propriedades fisiológicas valiosas. Por exemplo, podem ser condensados pelo processo descrito nas Pedidos de Patente Europeia nQ 143 746 e 184 550 com ácidos carboxilicos ou derivados da ácido car boxilico para dar origem a inibidores de resina redutores da tensão arterial.

A resina passa dos sais para o sangue onde provoca à clivagem do angiotensinagéneo para dar origem ao decapeptideo de angiotensina I que é depois é dissociado nos pulmões, nos rins e noutros orgãos originando o octapeptideo de angiotensina II. Este índice último eleva a tensão arterial tanto por via directa através da constrição ar terial como por via indirecta ao libertar das glândulas adrenais a hormona aldosterona que retém iões sódio, a que está associado um aumento do volume do fluido extracelular Este aumento pode ser atribuído à acção da própria angiotensina II ou do heptapéptido angiotensina III. Formado a partir dela como produto de dissociado. Os inibidores da actividade enzimática da resina efectualizam uma redução na formação de angiotensina I. Como consequência, é produzida uma menor quantidade de angiotensina II. A reduzida concentração da hormona peptideo activa é a causa directa da acção redutora da tensão arterial exibida pelos inibidores de resina.

A acção dos inibidores de resina é demonstrada, nomeadamente, através de testes in vitro em que e se mede em diversos sistemas (plasma humano, resina humana purificada em conjunto com substrato de resina natural ou sintético) a resina e a sua redução na formação de angi£ tensina I. Os inibidores de resina que podem ser preparado a partir dos compostos do presente invento exibem uma activ_i dade inibidora nos sistemas in vitro quando usados em concen —6 trações tão baixas quanto aproximadamente 10 a aproxima_9 damente 10 mole/litro.

Os compostos do presente invento também podem ser invertidos e convertidos, por processos conhecidos , nos compostos do tipo poliptideo que apresentam actividade analgésica, por exemplo nos compostos que inibem a aminopeptideo que degrada a encefalina.

O invento diz especialmente respeito a processos para a preparação de compostos de fórmula I, de preferência sob a forma diastereomericamente pura, em que r! representa alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo ou 2 aril-alquilo inferior, R representa alquilo inferior, hidro xi-alquilo infeior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, amino facultativamente substituído, hidroxi facultativamenete substituído, mercapto facultativamente substituído, sulfinilo facultativamente substituído ou sulfonilo facultativamente substituído 3 e R representa amino facultativamente substituído, e de sais destes compostos.

O invento diz mais especialmente respeito a processos para a preparação de compostos de fórmula I, de preferência sob a forma diastereomericamente pura, em que representa alquil, inferior, por exemplo isopropilo ou isobutilo, cilcoalquilo, por exemplo ciclohexilo cilcoalquil-alquilo inferior, por exemplo ciclopentilmetilo ciclohexilometilo, 2-ciclohexiletilo ou cicloheptilmetilo, 2 fenilo ou fenil-alquilo inferior, por exemplo benzilo, R representa alquilo inferior, por exemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo ou isobutilo, hidro xi-alquilo inferior, por exemplo hidroximetilo ou 2-hidroxietilo, ciloalquilo, por exemplo ciclopentilo ou ciclohexilo, cicloalquil-alquilo inferior, por exemplo cicloheximetilo, fenilo, fenil-alquilo inferior, por exemplo benzilo,

-21amino, alquil inferior-amino, por exemplo metilamino ou eti^ lamino, di-alquil inferior-amino, por exemplo dimetilamino alcanoil inferior-amino, por exemplo acetilamino ou pivaloi_ lamino, amino substituido como componente de um anel, por exemplo pirrolidino, piperidino ou morfolino, hidroxi, alcoxi inferior, por exemplo metoxi ou etoxi, alcanoil inferi_ or-oxi, por exemplo acetoxi, mercapto, alquil inferior-tio por exemplo metiltio, etiltio ou t-butiltio, ou alquil inf£ rior-sulfonilo, por exemplo metilsulfonilo, etilsulfonilo ou t-butilsulfonilo, e R representa amino substituido em que o substituinte é alquilo facultativamente substituido tendo um máximo de 12 átomos de carbono, por exemplo alquilo inferior, por exemplo metilo, etilo, n-butilo ou n-pentilo, n-alquilo, por exemplo n-octilo ou n-decilo, hidroxi alquilo inferior, por exemplo 2-hidroxietilo, carboxi-alquilo inferior, por exemplo carboximetilo, 1-carboxietilo, 1-carboxiisobutilo ou 3-carboxipropilo, carbamóvel-alquilo inferior facultativamente substituido, por exemplo carbamoilmetilo, 1-carbamoiletilo, 1-barmoilisobutilo ou 1-carboxi-alquilo inferior em que o grupo carboxi está amidado pela função amino de um aminoácido natural, um ser éster alquilico inferior ou uma sua amida, por exemplo l-(histidinilcarbonil)-2-metil-butilo, 1-(metoxihistidinilcarbonil)-2-metil-butilo ou 1-(aminohistidinilcarbonil)-2-metil-butilo, cicloalquilo, por exemplo ciclohesalo, cicloalquil. -alquilo inferior, por exemplo ciclopropilmetilo ou ciclohexilmetilo, alquenilo inferior, por exemplo alilo, alquinilo inferior, por exemplo 2-propionilo, arilo, por exemplo fenilo, aril-alquilo inferior, por exemplo benzilo, heteroarilo, por exemplo, 2-piridilo ou 3-indolilo ou heteroaril-alquilo infezrior contendo um radical heterociclico mono ou bi-ciclico tendo um ou dois átomos de azoto, por exemplo 2- ou 4-piridilmetilo, 2-(2- ou 4-piridil)-etilo, 4-imidazolilmetilo, 2-(4-imidazolil)-etilo , 3-indolilmetilo

ou 2-x3-indolil)-etilo, ou R representa di-alquil inferior amino por exemplo dimetilamino ou dietilamino, ou amino substituído como componente de um anel, por exemplo pirrolidino, piperidino ou morfolino, e de sais destes compostos.

invento diz respeito muito especialmente a processos para a preparação de compostos de fórmula I em que R^ representa alqilo inferior, por exemplo isopropilo ou isobutilo, cicloalquil-alquilo inferior, por exemplo ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclohexiletilo ou cicloheptilmetilo ou fenil-alquilo inferior, por exemplo benzilo, R representa alquilo inferior, por exmplo metilo, etilo, isopropilo ou s-butilo, cicloalquilo, por exemplo ciclopentilo ou ciclohexilo, fenilo, di-alquilinferior amino, por exemplo dimetilamino, amino substituído como componente de um anel com cinco ou seis membros, por exemplo pirrolidino, piperidino ou morfolino, alcoxi inferior, por exemplo metoxi ou etoxi, alquil inferior-tio, por exemplo metiltio ou etiltio ou alquil inferior-sulfo3 nilo, por exemplo metilsulfonilo ou etilsulfonilo e R repr£ senta alquil inferior-amino, por exemplo metil-, etil-, n-butil- ou n-pentil-amino, hidroxi-alquil inferior-amino por exemplo 2-hidroxietilamino, carboxi-alquil inferior-amino, por exemplo carboximetilo-, 1-carboxietil-, 1-carboxiisobutil-, ou 3-carboxipropil-amino, carbamoil-alquil inferior-amino, por exemplo carbamoilmetil-, 1carbamolletil- ou 1-carbamoil-isobutil-amino, cicloalquil-alquil inferior-amino, por exemplo ciclopropilmetilamino aril-alquil inferior-amino, por exemplo benzilamino, heteroaril-alquil inferior-amino contendo um radical heterociclico mono- ou bi-ciclico com um ou dois átomos de azoto, por exemplo 2- ou 4-pirilmetilamino, 2-w(2- ou 4-piridil)-etilamino, 4-imidazolilmetilamino, 2-(4-imidazolil)-etilamino, 3-indolilmetilamino ou 2-(3-indolil)-23-

-etilamino, di-alquil inferior-amino, por exemplo dimetilamino ou diemetilamino, ou amino substituido como componente de um anel de cinco ou seis membros, por exemplo pirrolidino, piperidino ou morfolino, tendo ambos os átomos de carbono que transportam os radicais e OH a configuração R ou tendo ambos a configuração S, de preferência a configuração S e tendo a átomo de carbono a que está ligado o radical R a configuração R ou S, e de mais sais destes compostos.

invento diz acima de tudo respeito a processos para a preparação de compostos de fórmula 0 em que R representa alquilo inferior, por exemplo isobutilo ou cicloalquil-alquilo inferior, por exemplo ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo 2-ciclohexiletilo ou cicloheptil2 metilo, R representa alqilo inferior, por exemplo ísopropilo, di-alquil inferior amino, por exemplo dimetilamino ou alcoxi inferior por exemplo metoxi, e R representa alquil inferior-amino, por exemplo metilamino ou n-butilamino, e os átomos de carbono a que estão ligados os radicais R e OH têm a configuração S e o átomo de carbono a que está ligado o radical R tem a configuação R ou S, e de sais destes compostos.

invento diz respeito em primeiro lugar a um procasso para a preparação dos compostos mencionados nos Exemplos.

Processos

Conversão de um composto da fórmula II num composto de fórmula V:

A esterificação de um álcool alilico da fórmula II com um ácido da fórmula III, em que R representa hidrogénio, para dar origem a um éster alilico da fórmula r¹-ch-ch=ch₂

OCO-CH-R⁴ (VII) em que , R⁴ e R^a têm os significados atrás mencionados pode ser efectuada por um dos métodos usuais de esterifica ção, por exemplo na presença de um catalisador ácido, por exemplo um ácido contezndo protões, por exemplo ácido sulfúrico, ácido cloridrico ou ácido bromidrico, ácido fosfórico ou um ávido orgânico forte, tal como ácido arilsulfurico, por exemplo ácido p-toluenossulfurico, ou um ácido alquilssulfónico, por exemplo ácido metano- ou trifluorometano-sulfónico, um catalisador ácido de Lewis isento de protões, por exemplo eterato de triflureto de boro, ou sais de zinco anidros, por exemplo cloreto de zinco, ou agentes depermuta iónica fortemente ácidos, por exemplo agentes de permuta iónica com grupos ácido sulfónico, sem solvente, por exemplo num excesso de álcool da fórmula II ou na presença de um solvente, por exemplo tolueno, clorobenzeno, ciclohexano, etc., a temperaturas situadas entre 0°C e 200QC, de preferência entre 50QC e 150QC, por exemplo a temperatura de ebulição do solvente. A água de reacção produzida durante a esterificação é de preferência removida, por exemplo mediante destilação azeotrópica com solventes de arrastamento adequados, por exemplo tolueno, mediante absorção através de um crivo molecular, por exemplo o crivo molecular 3A, ou mediante reacção com cloreto de

tionilo etc.

Os derivados de ácido adequados para a esterificação de um álcool alilico são, por exemplo, anidridos, por exemplo o anidrido com ácido cloridrico como (COC1 em vez de COOR°) anidridos com ácidos orgânicos fortes, por exemplo com ácido trifluoroacético, com ácido fór mico ou com um ácido sulfónico, por exemplo ácido p-toluenossulfónico ou anidridos com anidridos. Estes anidridos podem ser preparados por métodos conhecidos, por exemplo também in situ mediante a adição de anidrido de ácido tri_ fluoroacético ou cloreto do ácido p-toluenossulgónico num excesso de piridina. Fazem-se reagir os anidridos com áci do com alccoois alilicos na presença de um dos catalisadores ácidos atrás mencionados ou na presença de uma base, por exemplo uma amina orgânica triciária, por exemplo tri£ tilamina, dimetilaminalina, piridina ou 4-dimetilaminopiridina. Em vez de uma base também se pode usar o álcool alilico da fórmula II sob a forma de um alcoolato, por exem pio preparado a partir de hidreto de sódio ou hidreto de potássio. As condições de reacção e os solventes atrás mencionados e ainda os solventes apróticos dipolares, por exemplo acetonitrilo ou dimetilformamida, e temperaturas situadas entre -30QC e 50°C, por exemplo OQC, são adequados .

A esterificação de um álcool alilico da fórmula II com um éster da fórmula III em que R representa um radical hidrocarboneto ou um radical sililo é efectuada por um dos métodos de transesterificação usuais por exemplo na presença de um catalisador ácido tal como atrás se mencionou para a esterificação do ácool e do ácido ou na presença de uma base, por exemplo na presença de uma quantidade catalítica do alcoolato obtido a partir do álcool alilico da fórmula II representa o hidreto de só-26-

dio e o hidreto de potássio ou sódio sob a forma metálica. De preferência, realiza-se a reacção num excesso do álcool da fórmula II a ser introduzido e/ou remove-se o resultante álcool da fórmula R^UOH, por exemplo mediante destilação ou adsorção através de um crivo molecular, por exemplo um crivo molecular 4A.

Prefere-se especialmente a trnsesterificação na presença e de um derivado de tretaalcoxi de titânio ou zircónio, por exemplo na presença de tetraetóxido de titânio tetrabutoxido titânio ou tetraisopropóxido de titânio, de preferência tetraetóxido de titânio. 0 catalisador é adicionado em quantidades ebutido entre 0,01% e 50%, por exemplo entre 1% e 30% e a transesterificação é efectuada a temperaturas entre 50% e 200°C, por exemplo à temperatura de ebulição do álcool R OH ou de um solvente inerte que tenha sido adicionado, por exemplo tolueno ou ciclohexano.

A esterificação do álcool alilico da fórmula II com um derivado de ester da fórmula III inclui, por exemplo, a reacção com um ortoester da fórmula III em que o grupo COOR^ foi substituído por um radical C(OR^)_qe R^d representa alquilo inferior por exemplo metilo ou etilo, a reacção com um dialcoxietileno da fórmula III em que o grupo CH-COOR'*³ foi substituído por um radical C=C(OR^)„ e representa alquilo inferior, por exemplo etilo, e a reacção com os correspondentes derivados de dialquiliamino em que cada um dos casos um radical OR^U foi substituído por NRg. A esterificação com um ortoester ou um dialcoxietileno é vantajosamente efectuada na presença de um catalisador ácido tal como atrás mencionado, por exemplo eterato de triflureto, ou com um catalisador francamente ácido por exemplo um ácido alcano inferior-carbosilico, por exem pio ácido acético ou ácido propiólico, ou um ácido arilcar-27-

boxilico, por exemplo ácido benzoico ou ácido 2, 4, 6-trimetilbenzoico, sem solvente ou num dos solventes inertes mencionados, a temperatura situadas entre 02C e 2002C, por exemplo entre 02C e 1002C.

Se os radicais R e R contem grupos funcionais sensitivos por exemplo grupos carboxi, amino, hi droxi ou mercapto, estes grupos nos compostos de fórmula II e/ou III, encontram-se de preferência protegidos por um dos grupos protectores atrás mencionados antes da esterificaçao.

rearranjo do ester alilico da fórmula VII obtido a partir dos compostos das fórmulas II e III, para dar origem a um composto da fórmula IV tem lu1 4 gar, consoante a natureza se os substitumtes R , R e R^a, in situ sob as condições de reacção escolhidos para a esterificaçao ou transesterificaçao.

, 4 ,

Se, por exemplo, R e fenilo, R e hidrogénio, R^a é um radical COOR^b e R*³ é etilo e se se usar acetato de sódio como catalisador da transesterificação, é sabido que o aquecimento até 200-2302C inicia a reacção de transesterificação e descarboxilação para a dar origem ao composto da fórmula IV. 0 produto resultan te, contudo, é obtido após hidrólise da função éster, com um rendimento de apenas 51% e sob a forma impura. Supreendentemente, verificou-se agora que se atemperatura da transesterificação de compostos da fórmula III em que R é um grupo COOR e R também pode não ser hidrogénio é efectuada com um álcool alilico da fórmula II na presença de um tetralcoolato de titânio ou zircónico, o ester da fórmula VII pode ser directamente convertido num composto da fórmula IV em que R representa hidrogénio e R tem o mesmo significado que R sob condições suaves e com rendi-28-

mentos substancialmente mais elevados que antes. Por exem pio na reacção de compostos de fórmula II com compostos de a b b fórmula III em que R^a é um grupo COOR° e é alquilo inferior, por exemplo etilo, na presença de 1% a 30% de tera. alcóxido inferior de titânio, por exemplo tetraetóxido de titânio, a temperaturas situadas entre 150QC e 220SC, sem solvente ou num solvente inerte por exemplo mesitileno, de. cahidronaftaleno ou diclorobenzeno, os compostos da fórmula IV em que R é hidrogénio e R é alquilo inferior tal como R° são produzidos com rendimentos superiores a 50% e aproximando-se de 100%.

Se a esterificação do álcool alilico da fórmula II com um derivado ortoester da fórmula III em b b que o grupo COOR for substituído com um radical C(OR R^w representa alquilo inferior, por exemplo metilo ou etilo e R^a representa hidrogénio, for efectuada na presença de um composto francamente acidico, por exemplo um ácido alcano inferior-carboxilico tal como ácido propiónico, o rearranjo para dar origem a um composto de fórmula IV em que R^aé hidrogénio e R é alquilo inferior tal como R realiza-se desde logo sob as condições de reacção da esterificação, por exemplo a temperaturas entre 100°C e 1502C, sem solvente ou na presença de um solvente inerte.

De um modo semelhante, o rearranjo pa. ra dar origem e a um composto da fórmula IV em que R^a é b c b um grupo COOR e R^c é alqilo inferior tal como R , realiza-se se a esterificação com um dialcoxietileno da fórmula III, em que o grupo CH-COOR^D foi substituído por um radical C=C(OR^1>)2 e R^a representa um grupo COOR¹¹ e R¹* representa am bos alquilo inferior, foi realizada na presença de um dos dois catalisadores fracamente ácidos atrás mencionados, a temperaturas situadas entre 100QC e 160QC.

Se a esterificação do álcool alíLi co da fórmula II for efectuada com um derivado éster da fórmula III em que o grupo CH-COOR foi substítuido por t) t) um radical C=C(OR ) (NR obtém-se um composto da fórmuC z la IV em que o radical COOR foi substítuido por um grupo CONR , sem adição de um catalisador , efectuando a reacção a temperaturas situadas entre 100°C e 200θϋ, de preferência entre 130°C e 170°C, por exemplo, num solvente inerte, por exemplo, xileno ou dimetilformamida.

Normalmente o rearranjo dos ésteres alílicos da fórmula VII previamente obtidos a partir de compostos das fórmulas II e III realiza-se num passo específico da reacção a não ser que um dos derivados de éster atrás mencionados da fórmula III seja usado na esterif icação e R^a seja hidrogénio. Para efeitos de rearranjo, o éster alílico da fórmula VII é desprotonado com uma base não nucleófila forte, a baixas temperaturas, por exemplo entre -ΙΟΟθΟ e 0°C, de preferência entre -80θϋ e 30θ0, num solvente ou mistura de solventes aprótica polar, por exemplo, um éster polar, por exemplo tetráhidrofurano, dimeto» xietano ou éter glicol dimetílico de dietileno, facultativa, mente misturado com uma amida ,por exemplo dimetilformamida N-metilpirrolidona ou triamida do ácido hexametilfosfórico ou uma ureia, por exemplo ureia de N,N-diemtil-N,N¹-propileno e/ou um hidrocarboneto inerte, por exemplo hexano ou tolueno e, se desejado, tratado com um agente de sililação e rearranjado mediante aquecimento até temperaturas situadas entre -20°C e 80°C, de preferência entre 0°C e 30°C, para dar origem a um sal do composto da fórmula IV em que R representa hidrogénio, ou para dar origem a um composto da fórmula IV em que R representa o radical sililo usado na sililação.

As bases não nucleófilas são compostos que removem um átomo de hidrogénio da posição nos és_ teres sem o adicionar ao grupo carbonilo da função éster. São exemplos de tais bases não nucleófilas fortes os sais de metal alcalino, por exemplo, sais de lítio, potássio ou sódio, ou aminas secundárias com radicais hidrocarboneto com grande volume espacial ou radicais sililo, por exemplo diisopropilamida de lítio, diciclohexilamida de lítio, iso propilciclohexilamida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, 2,2,6,6,-tetra metilpipereto de lítio, etc.

Os agentes de sililação prèferidos são haletos de tri-alquil inferior-sililo com radicais sililo idênticos ou diferentes, por exemplo cloreto de trime tilsililo, cloreto de t-butildimetilsililo ou cloreto de triisopropilsililo.

Os compostos de fórmula IV preparados num dos passos da reacção atrás mencionados têm em geral uma ligação dupla C=C com a configuração E.

Nos ésteres da fórmula VII em que R^ não é hidrogénio nem vinilo, o átomo de carbono a que está ligado o radical R^ é quiral. Se se usar uma forma enantiómera do éster da fórmula VII na reacção de rearranjo, a quiralidade desse átomo de carbono pode ser transferida pa ra o átomo de carbono a que está ligado o radical R no produto da fórmula IV se forem escolhidas condições de rea cção adequadas. Nesse caso, é possível obter a partir de uma forma enantiómera do éster da fórmula VII, mediante uma adequada selecção de solventes ou de misturas de solvente para a reacção de rearranjo, a outra forma enantióm£ ra do produto da fórmula IV.

Os compostos da fórmula IV em que R representa um radical sililo são hidrolisados com água e/ou um alcanol inferior, de preferência metanol, a temperaturas situadas entre 0°C e 50°C . Se R^c representa um radical hidrocarboneto, o éster é convertido no ácido da fórmula V mediante um dos métodos padrão de hidrólise de ésteres, por exemplo na presença de um ácido aquoso ou de uma base aquosa, por exemplo, solução aquosa-alcoólica de hidróxido de potássio ou de hidróxido de sódio. Se R é um grupo COOR^d e R^d não é hidrogénio, após a hidrólise do éster atrás mencionada o produto da reacção é aquecido até tempe_ raturas situadas entre 50°C e 200°C, de preferência à volta de 150°C, a fim de dissociar o dióxido de carbono. Se o composto da fórmula IV contêm grupos funcionais faculta1 4 tivamente protegidos nos radicais R e/ou R , estes grupos funcionais serão, consoante a natureza do grupo protector, novamente libertados sob as condições de hidrólise de ést£ res.

f .

Se R representa halogenio, este radical é substituído após ou, de preferência, antes de qualquer hidrólise e/ou descarboxilação para um radical R que representa amino, hidroxi ou mercapto. A substituição tem lugar sob as condições usuais para a substituição nucleófila de um haleto. A introdução de um grupo amino, por exemplo dimetilamino, dietilamino ou pirrolidino pode ser efectuada por intermédio da reacção com a amina livre correspondente num solvente inerte, preferencialmente polar por exemplo, um álcool, por exemplo metanol ou etanol, ace tonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etc., a temperaturas situadas entre 0°C e 100°C. Para introduzir um grupo amino não substituído usam-se de preferência os reagentes e condições de reacção mencionados adiante em relação à conversão de um composto da fórmula VI num composto de fórmula I. Halogénio pode ser substí-32-

títuido por hidroxi não substituido sob as condições de hi drólise de ésteres atrás mencionados. Hidroxi eterifiçado, por exemplo metoxi, é introduzido por intermédio da reacção num excesso do correspondente álcool e hidroxi acilado, por exemplo acetoxi, por intermédio da reacção num excesso do correspondente ácido carboxílico, sendo as reacções efe£ tuadas de preferência na presença de uma base não nucleófi^ la a fim de ligar o haleto de hidrogénio libertado. Um grupo mercapto substituido, por exemplo eterifiçado, é introduzido por intermédio da reacção como correspondente mercaptano ou mercapteto de metal alcalino, num dos solven tes polares inertes atrás mencionados e à temperatura ambiente referida.

A substituição de halogénio por um dos radicais R mencionados pode, em geral, ser realizada de forma a que a configuração do átomo de carbono a que e£ tá ligado o radical R⁴ ou R² nos compostos das fórmulas IV ou V, respectivamente se inverta.

Se R não é hidrogénio nem o radical de fórmula R^XCH-CHCH₂-, o composto da fórmula V é quiral. Se, num produto resultante da fórmula I, o átomo de carbono a que está ligado o radical R tem de apresentar apenas uma das duas configurações possíveis, submete-se, de prefe_ rência neste passo, um composto racémico da fórmula V à se paração enantiómerica. A separação dos enantiómeros de ácidos carboxílicos racémicos da fórmula V é realizada por um processo análogo ao um dos já conhecidos, por exemplo mediante cristalização fraccionada ou separação cromatográ. fica de sais de ácidos carboxílicos diastereoméricos ou amidas de ácido carboxílico com aminas orgânicas quirais, eventualmente enantiomericamente puras. Por exemplo, fazem-se reagir ácidos carboxílicos da fórmula V, num solven

te, com quantidades equimolares de uma amina enantiomericamente pura, por exemplo (R)- ou (S)--feniletilamina, (R)- ou (S)-l-o(- ou Q> -naf tiltilamina, quinina, quinconi_ na, desidroabietilamina ou d- ou 1-efedrina, separam-se e purificam-se por cristalização fraccionada os sais diaste^ reoméricos, dissociam-se os sais diastereomericamente puros através da adição de uma solução aquosa de um ácido, remove-se a amina usada como produto de adição e isola-se o ácido enantiomericamente puro.

Conversão de um composto da fórmula V num composto de fórmula VI:

Os ácidos carboxílicosV, J-insaturados da fórmula V são convertidos em halolactonas da fórmu la VI mediante agentes de halogenação. Os compostos da fórmula VI em que X representa iodo são obtidos por exemplo através da reacção de ácidos da fórmula V com iodo em solventes aquosos ou orgânicos, por exemplo, em água, alcanol inferior aquoso, por exemplo metanol ou etanol aquo so, em misturas água/éter, por exemplo água/éter dietílico, em acetonitrilo, amidas, por exemplo dimetilformamida ou N-metilpirrolidona, éteres polares, por exemplo tetrahidrofurano, dioxano ou dimetoxietano ou em hidrocarbonei tos halogenados, por exemplo cloreto de metileno ou clorc> fórmio, a temperaturas situadas entre -80°C e 50°C, de preferência entre 0°C e 30°C, se desejado na presença de uma base que ligue o ácido iodrídico libertado, por exemplo um hidrogenocarbonato de metal alcalino, por exemplo hidrogenocarbonato de sódio ou um carbonato de metal alca lino ou carbonato de metal alcalino-terroso, por exemplo carbonato de cálcio ou magnésio e/ou na presença de iodeto de potássio que aumenta a solubilidade do iodo em sol-34-

ventes aquosos. Em vez de iodo pode usar-se outro reagente que dá origem a iodo pontivo, por exemplo N-iodossucini.

mida ou N-iodoacetamida.

Os compostos da fórmula VI em que X representa bromo são obtidos mediante reacção de ácidos da fórmula V com bromo, N-bromossucinimida ou outros reagentes que dão origem a bromo positivo, nos solventes atrás mencionados, sob as condições de reacção atrás mencionadas, por exemplo com bromo em solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio contendo, se desejado, brometo de potássio, com bromo em acetonitrilo ou com N-bromossucinimida em dimetilf ormamida , tetrahidrofurano, etc.

Os compostos da fórmula VI em que X representa cloro são obtidos de modo correspondente usando N-clorosuccinimida como agente de halogenação.

A configuração do átomo de carbono a que está ligado o radical R influencia o arranjo espacial dos substituintes -OCO e X- em compostos da fórmula VI. Sob as condições de reacção usuais de halolactonização, os dois diastereómeros que são produzidos por adição anti periplanar dos substituintes -OCO e X- à ligação dupla do ácido insaturado da fórmula V são particularmente preferidos. Como resultado da adição a uma ligação dupla C=C com a configuração E do composto da fórmula V os novos átomos de carbono quirais obtidos têm configurações R,S ou S,R. E possível, consoante a natureza do substituinte

R e das condiçoes de reacçao escolhidas, realizar a reacção de modo a que um dos dois diastereómeros seja nitidamente predominante e possa ser facilmente isolado sob a forma pura.

ácido carboxílico da fórmula V é preferencialmente convertido numa amida ou num éster do ácido hidroxâmico da fórmula

R ¹CH=CHCH₂-ÍH-CO-NR^dR^e (VIII) antes do tratamento com o agente de halogenação.

São adequados, por exemplo, amidas d θ da fórmula VIII em que R e R representam ambos, indepen dentemente um do outro, alquilo inferior, por exemplo metilo ou etilo, cicloalquilo, por exemplo ciclohexilo ou d e aril-alquilo inferior, por exemplo benzilo, ou R e R re presentam em conjunto, alquileno inferior, oxa-alquileno inferior, ou alquil inferior-aza-alquileno inferior tendo 4 a 6 átomos na cadeia mas sem que oxa ou aza ocupem a po sição 1, por exemplo 1,4-butileno, 1,5-pentileno, 1,6-hexileno, 3-oxa-l,5-pentileno ou 3-metil-3-aza-l,5-pentileno.

Estas amidas são preparadas pelos métodos usuais a partir dos correspondentes ácidos carboxílicos da fórmula V tal como se descreve, por exemplo em Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl) , vol.E5, Théme Verlag, Stuttgart 1985, págs. 941-982. Por exemplo convertem-se os ácidos carboxílicos no correspondente haleto com o agente de halogenação usual, por exemplo cloreto de tionilo, tri- ou pentacloreto de fósforo, cloreto de oxalilo ou fosgénio, facultativamente na presença de um catalisador, por exemplo cloreto de zinco, piridina, dimetilformamida ou triamida do ácido hexametilfosfórico, sem solvente ou num solvente inerte, por exemplo um hidro

carboneto, por exemplo tolueno ou hexano, ou um éter, por exemplo éter dietílico, a temperaturas situadas entre 20°C e 120°C, e fazem-se reagir com a amina correspondente, por exemplo, a di-alquil inferior-amina ou a amina cíclica secundária, facultativamente num solvente orgânico inerte, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, por exemplo cloreto de metileno, ou um éter, por exemplo éter dietílico, na presença de uma base, por exemplo trialquilamina, por exemplo trietilamina ou triisopropilamina, piridina e/ou 4-dimetil-aminopiridina, a temperaturas situadas entre -30°C e 100°C, por exemplo à volta de 0°C.

As amidas da fórmula VIII em que e R têm os significados atrás mencionados são submetidas a halolactonização sob as condições de reacção mencionadas para os ácidos carboxílicos da fórmula V. Podem ser usados como agentes de halogenação neste processo, por exemplo, iodo, N-iodosuccinimida, bromo, N-bromossucinimida ou N-clorosuccinimida nos solventes atrás mencionados ou em misturas de solventes a temperaturas situadas entre -30°C e 80°C, de preferência entre 0°C e 30°C.

Prefere-se especialmente a halolactç? nização de amidas da fórmula VIII com N-bromossucinimida na presença de um ácido fraco, por exemplo um ácido aleano inferior-carboxílico, por exemplo ácido acético, numa mistura de solventes aquosa-orgânica, por exemplo tetrahidrofurano aquoso, a temperaturas de cerca de 0°C. Sob estas condições de reacção preferidas, dos diastereómeros possíveis formam-se predominantemente apenas aqueles em que o 2 radical R e o grupo metilo a que estão ligados os radicais R e X estão dispostos um em relação ao outro da forma trans (no que diz respeito ao anel lactona) e em que os su bstituintes -X e -OCO foram introduzidos por adição antiperiplanar à ligação dupla.

Os ésteres do ácido hidroxâmico ade^ quados para a halolactonização são compostos da fórmula VIII em que R^ representa alquilo inferior, por exemplo metilo ou etilo, e R representa alcoxi inferior, por . d e exemplo metoxi ou etoxi, ou R e R em conjunto representam 1-oxa-alquileno inferior tendo 4 a 6 átomos na cadeia, por exemplo 1-oxa-l, 4-butileno ou1-oxa-l,5-pentileno. Estes ésteres de ácido hidroxâmico são preparados pelos métodos usuais a partir de ácidos carboxílicos da fórmula

V tal como se descreve, por exemplo em Houben-Weyl, vol.E5 págs. 1144-1149, por exemplo mediante a reacção de um haleto de ácido carboxílico, por exemplo o cloreto do ácido carboxílico, com uma N,O-di-alquil inferior-hidroxilamina ou a hidroxilamina cíclica correspondente, facultativamen te num solvente orgânico inerte e na presença de uma base por exemplo sob as condições de reacção usuais para a pre paração de di-alquil inferior-amidas a partir de cloretos de ácido carboxílico.

De preferência, fazem-se reagir os ésteres de ácido hidroxâmico da fórmula VIII em que R re presenta alquilo inferior e R representa alcoxi inferior d θ ou R e R em conjunto representam 1-oxa-alquileno inferior com N-bromosuccinimida num dos solventes ou misturas de solventes atrás mencionados, a temperaturas situadas entre -20°C e 80°C, de preferência a cerca de 0°C. Neste processo obtêm-se preferencialmente o mesmo diastereómero da fórmula VI que se obtinha na ciclização preferida das amidas de ácido carboxílico.

Conversão de um composto da fórmula

VI num composto da fórmula I:

Nos compostos da fórmula VI, X repre. sentando halogénio, especialmente cloro, bromo ou iodo é substituído por um radical ligado por intermédio de azoto. Esta substituição é realizada, por exemplo, mediante uma substituição nucleófila, usando um reagente contendo azoto adequado,por exemplo uma azida, um cianato, aminas secundárias facilmente separáveis, por exemplo dibenzilamina bis(feniltio)amina ou bis(trimetil-silil)amina, aminas ter. ciarias facilmente separáveis, por exemplo hexametilenotetramina, imidas, por exemplo ftalimida ou N-etoxicarbonil-p-toluenosulfonamida, hidrazinas, por exemplo N,N-dimetil_ hidrazina, cianamida, guanidina, etc.

Por exemplo, nos compostos da fórmu la VI em que X representa cloro, bromo ou iodo, X é substí tuido por uma azida mediante os métodos usuais duma substí tuição nucleófila, por exemplo usando uma azida de metal alcalino, por exemplo azida de sódio, ou azida de amónio, por exemplo azida de amónio não substituída ou azida de te trabutilamónio, num solvente polar orgânico, por exemplo num alcanol inferior, por exemplo, metanol ou etanol, numa di-alquil inferior-cetona, por exemplo acetona, um nitrilo, por exemplo acetonitrilo, uma amida, por exemplo dimetilfor mamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou triami. da do ácido hexametilfosfórico, uma ureia, por exemplo ure ia de N,N-dimetil-N,N-propileno, um éter polar, por exemplo tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou éter dimetílico de glicol de dietileno, um alcoxi inferior-alcanol inferior, por exemplo éter monoetílico ou monobutílico de glicol de dietileno, sulfóxido de dimetilo ou misturas dos solventes mencionados com água ou entre si, a temperaturas situadas entre 0°C e 200°C, de preferência entre 20°C e 50°C. A substituição de halogénio X por azida também pode ser realizada em sistemas bifásicos, de preferência na pre

sença de um catalisador de transferência de fase, por exem pio em misturas água/hidrocarbonetos halogenados, por exem pio água/clorofórmio ou água/cloreto de metileno, ou em misturas água/hidrocarboneto, por exemplo água/tolueno, por exemplo com adição de um sal de benzil tri-alquilamónio, por exemplo cloreto ou hidrogenossulfato de benzil trimetil-amónio, ou de um sal de cadeia longa de alquil-tri-alquil inferior-amónio ou -fosfónio, por exemplo cloreto de hexadeciltrimetil-amónio ou -fosfónio, a temperatu ras situadas entre 0°C e 100°C, de preferência entre 20°C e 80°C.

Na substituição do radical X representando cianato usam-se, por exemplo, cianatos de metal alcalino, por exemplo cianato de potássio ou cianato de sódio, ou cianato de amónio, por exemplo cianato de tetrabutilamónio, num dos atrás mencionados solventes polares apróticos, por exemplo em acetonitrilo, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dimetil sulfóxido, etc., às temperaturas mencionadas. A subse tituição também é possível com cianato de prata em solventes não polares, por exemplo benzeno ou tolueno, a temperei turas situadas entre -20°C e 50°C, por exemplo a cerca de 0°C.

Sob as mesmas condições que as refe ridas para a azida ou cianato também é possível introduzir outros nucleófilos azotados do tipo sal, por exemplo o sal de potássio de ftalimida ou N-etoxicarbonil-p-toluenossulfonamida de sódio ou potássio.

Os solventes polares e as temperatu ras de reacção mencionadas são adequados à introdução dos outros nucleófilos de azoto mencionados, por exemplo diben zilamina ou Ν,Ν-dimetilhidrazina. Contudo, consoante a

2 natureza dos substituintes R e R , a substituição deve ser efectuada sob condições que possam ser controladas de forma a que o grupo carbonilo do anel lactona não reaja como reagente nucleófilo contendo azoto, formando um deri^ vado de ácido de cadeia aberta.

Como resultado da atrás descrita conversão do composto da fórmula VI em que X representa um haleto num composto da fórmula VI em que X representa um radical contendo azoto, por exemplo uma azida, a conf_i guração inverte-se no que se refere ao átomo de carbono a que está ligado o substituinte X. Se, por exemplo, se usar como material de partida um diastereómero em que o átomo de carbono a que está ligado o radical X tem a configuração R, a azida ou cianato resultantes exibem a configuração S no que se refere àquele átomo de carbono, pej? manecendo inalterada a configuração no que diz respeito aos outros centros quirálicos, especialmente no que se re fere ao átomo de carbono que transporta o radical -OCO e ao átomo de carbono que transporta o radical R .

Uma lactona da fórmula VI em que X representa azida que foi preparado da forma atrás descrita ou é primeiro obrigada a reagir com um composto que intro , ~ duz o radical R , formando um composto da fórmula

ou é primeira tratada com um agente de redução, produzindo um composto de fórmula VI em que X representa amino.

Se R representa amino são e não substituido ou substituido, a lactona da fórmula VI em que X re presenta azida é preferencialmente convertido num composto de cadeia aberta da fórmula IX.

Se R representa amino, o reagente é, por exmplo, amónia, por exemplo amónia gasosa ou amónia em solução aquosa concentrada ou duliuda. A reacção com amónia é realizada de preferência a temperaturas situadqas en tre -30°C e 30SC, de preferencia a cerca de 0°C.

Se R amino monosubstituido, o reagen te é de preferência a amina primária correspondente. A reacção pode ser e realizada sem solvente ou num solvente polar, por x , por exemplo num alcanol inferior, por exemplo metanol ou etanol, num éter polar, por exemplo tetrahidrofurano, num nitrilo, por exemplo acetonitrilo ou num outrodos solventes atrás mencionados em relação à conversão numa azida, bem como em misturas de solventes entre si ou com água. A abertura do anel lactona com uma amina primária é realizado a temperaturas situadas entre -30QC e 1002C, de preferência entre 20QC e 80QC.

-42Se R³

ámino dissubstituido ou cíclico o reagente é a amina secundária correspondente. Neste caso usam-se as aminas condições de reacção que para as aminas primárias.

Se R é hidroxi facultativamente substituído, a abertura do anel lactona de fórmula VI em que X representa azida é possível com os reagentes mencionados adiante que introduem o radical R mas de reduzida utilidade prática uma vez que o grupo azida é ao mesmo tempo parcial ou completamente eliminado.

Se o radical R contém grupos funcionais sensíveis por exemplo grupos carboxi amino, hidroxi ou merca pto, estes grupos, no reagente, são vantajosamente protegidos com um dos grupos protectores atrás mencionados antes da reacção com compostos da fórmula VI.

No passo seguinte o radical azida num composto da fórmula IV é convertido por redução num grupo amino. A redução é realizada preferencialmente por hidrogenação catalítica com hidrogénio, por exemplo na presença de um catalisador de metal nobre, tal como platina, por exem pio sob a forma de óxido de platina friamente dividida ou platina metálica num suporte, pladio, por exemplo sob a for. ma de paládio metálico num suporte, por exemplo carbono acti/ vado ou ainda na presença de niquel activado, por exemplo níquel Raney. A hidrogenação catalítica é preferencialmente realizada num solvente ou mistura de solventes inerte, por exemplo nulo num hidrovarboneto halogenado, por exemplo cloreto de metileno, um éster, por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano, um éster, por exemplo acetato de etilo, um álcool, por exemplo metanol ou etanol, ou misturas dos solventes mencionados entre si ou com água, a temperaturas si-43

situadas entre 02C e 50°C, por exemplo entre 202C e 302C. O grupo azida também pode ser convertido no grupo amino com outros agentes redutores, por exemplo com zinco metálico na presença de um ácido, com hidreto de liyio e aluminio, ou ainda com trifenilfosfina ou fosfito de trietilo e subsquentemente tratamento com ácido.·

Se um composto da fórmula IX contém grupos funcionais protegidos, estes grupos podem, consoante a natureza dos grupos protectores e as condições de reac ção, ser libertados durante a redução do grupo da fórmula IX.

A lactona da fórmula VI em que X representa azidas também podem de acordo com invento ser convertidos numa lactona da fórmula VI em que X representa amino e uma vez protegida com a função amino, aberta com um rea genta que introduz, o radical R .

A reduzir o radical azida numa lacto na da fórmula VI, as condições atrás mencionadas a respeito da redução do radical azida num composto da fórmula IX são adequadas.

grupo amino numa lactona da fórmula

VI reduzido deste modo é preferencialmente protegido antes da introdução do radical R . Os grupos protectores de ami no adequados e as condições para a sua introdução foram mencionados atrás. Os grupos protectores usados são de pr£ ferência aqueles que são estáveis sob as condições de abertura de anel de lactona, especcialmente na presença de uma base, por exemplo alcanoilo inferior facultativamente substi_ tuido, benzoilo facultativamente substituído ou arilmetilo, por exemplo trietilo.

Se R é amino não substituído ou subs. tituido, a amina a fórmula VI em que X representa amino facultativamente protegido é convertido, com um dos reagentes atrás mencionafdos sob as condições de reacção mencionados num composto de fórmula I facultativamente protegido na fun ção amino.

,

Se R e hidroxi, a abertura do anel lactona é efectuada com uma base aguosa, por exemplo um hidróxido de metal alcalino ou um hidróxido de metal alcalino terroso, por exemplo hidróxido de litio, sódio ou potássio ou hidróxido de cálcio ou hidróxido de amónio tetra-substituido, por exemplo hidróxido de benziltrimetilamónio, em solução aquosa a temperaturas situadas entre 0°C e 100QC por exemplo entre 20°C e 502C.

Se R é hidroxi susbtituido, o reagen te é, por exemplo, o álcool correspondente a abertura do anel é, neste caso, efectuada num excesso do álcool correspondente sem solvente ou na presença de um dos solventes o£ gânicos polares mencionados na conversão da halolactoa numa azida com excepção dos alcanois inferiores mencionados, às tzmperaturas indicadas de preferência na presença de uma quantidade catalítica ou equimolar do alcoolato correspondente ao reagente, por exemplo tetraalcoolato de sódio potássio ou titânio.

Uma lactona da fórmua VI em que X representa cianato, preparada da forma atrás descrita, é, de preferência, obrifada a reagir com um álcool, por exemplo álcool benzilico, sendo o álcool adiccionado ao grupo a carbonilo do grupo cianato e obtendo-se um derivado semiéster do ácido carbónico protegido do composto da fórmula VI em que X representa amino. Este composto protegido é obrigado a reagir tal como atrás se descreveu com um reagen-45-

ζ te que introduz o radical R é deste modo convertido num com posto da fórmula I que está protegido na função amino com o radical acilo de um semiester de ácido carbónico.

As lactonas da fórmula VI em que X representa um radical contendo azoto que não azida ou cianato são de preferência obrigados preciamente a reagir da for ma atrás descrita com um reagente que introduz o radical R .

No último passo, o grupo amino é libertado do radical contendo azoto. Se esse radical por dizenzilamino, hidrozino ou N,N-dimetilhidrazino, a libertação é obtida por hidrogenação, por exemplo sob condições como a situadas atrás mancionadas para a redução do radical azida. No caso do ftalimido o grupo amino é preferencialmente libertado por hidrazinólise. A dissociação do grupo bis(feniltio)amino, do grupo bis(trimetilsilil)amino ou do sal amónio formado com hexametilemotetramina é efectuada, por exemplo com um ácido por exemplo com um ácido mineral em solução aquosa tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico Usando um ácido em solução aquosa e/ou uma base, os correspondentes grupos cianamino, guanidino e etoxicarbonil-p-toluenossulfonilamino são hidrolisados.

Operações subsequentes:

Num composto da fórmula I preparado de acordo com o processo atrás descrito ou em qualquer dos in termediários mencionados nas fórmulas IV V VI VIII ou IX em que um dos sais ou mais grupos funcionais estão protegido estes grupos, por exemplo carboxi, amino, hidroxi e/ou me£ capto, podem ser libertados de forma em si conhecida quer em etapas quer simultaneamente, mediante solvólise, especialmente hidrólise, eventualmente hidrólise enzimática, alco olise ou acidólise, ou mediante redução em especial hidro-46genólise ou redução química. A remoção dos grupos protectores é descrita nas obras de consulta atrás mencionadas.

Carboxi protegido, t-alcoxi-inferior -carbonilo, alcoxi inferior carbonilo substituído na posição 2 com um grupo sililo orgânico ou na posição 1 com alcoxi inferior ou com alquil-inferior-tio, ou difenilmetoxi^ carbonilo facultativamente substituído pode ser convertido em carboxi livre por tratamento com um ácido adequado, tal como ácido fórmico ou ácido trifluoroacéticofacultativamente com a adição deum composto nucleófilo, tal como fenol ou anisole. Benziloxicarbonilo facultativamente substituído pode ser libertado, por exemplo, por meio de hidrc> genólise, isto é por tratamento com hidrogénio em presença de um catalisador de hidrogenação metálico, tal como um ca talisador de paládio. Benziloxicarbonilo adequadamente su bstítuido, tal como 4-nitrobenziloxicarbonilo, pode ser convertido no carboxi livre também por redução, por exemplo por tratamento com um ditionito de metal alcalino, por exemplo ditiotito de sódio, ou com um metal redutor, por exemplo zinco, ou um sal de metal redutor, tal como um sal de crómio (III), por exemplo cloreto de crómio (III), vulgarmente na presença de um agente libertador de hidrogénio que, em conjunto com o metal, é capaz de produzir hidrogénio nascente, tal como um ácido, em especial um áci do carboxílico adequado, por exemplo um ácido alcano-inferior-carboxílico que pode, caso for desejado, estar subst£ tuido, por exemplo ácido acético, ácido fórmico, ácido gl£ eólico, ácido difenilglicólico, ácido láctico, ácido mand£ lico, ácido 4-cloromandélico ou ácido tartárico, ou um álcool ou um tiol, sendo preferível adicionar água. E também possível converter 2-halo-alcoxi-inferior-carbonilo (facultativamente após conversão de um grupo 2-bromo-alcoxi-inferior-carbonilo num grupo 2-iodo-alcoxi-inferior-ca£ bonilo) ou aroilmetoxicarbonilo em carboxi livre por trata

-4Ί-

mento com um metal redutor ou um sal de metal redutor, tal como atrás se descreveu. Aroil-metoxicarbonilo pode ser dissociado também por tratamento com um reagente nucleófilo de preferência formando sal, tal como tiofenolato de sódio ou iodeto de sódio. 2-Trialquil-inferior-silil-alcoxi-inf£ rior-carbonilo pode ser convertido em carboxi livre também por tratamento com um sal de ácido fluorídrico que dá origem ao anião fluoreto, tal como um fluoreto de metal alcalino, por exemplo fluoreto de sódio ou potássio, facultati^ vamente na presença de um poliéter macrocíclico (Crown ether) ou com um fluoreto de uma base orgânica quaternária, tal como fluoreto de tetraalquil-inferior-amónio ou fluoreto de benzil-trialquil-inferior-amónio, por exemplo fluoreto de tetraetilamónio ou fluoreto de tetrabutilamónio, na pre sença de um solvente polar aprótico, tal como sulfóxido de dimetilo ou Ν,Ν-dimetilacetamida. Carboxi esterificado po de também ser dissociado enzimaticamente, por exemplo arg£ nina ou lisina esterifiçadas, tal como éster metílico de lisina, por meio de tripsina.

Um grupo amino protegido é libertado de um modo em si mesmo conhecido de várias maneiras , depen dentes da natureza dos grupos protectores, de preferência por solvólise ou redução. 2-Halo-alcoxi-inferior-carbonilamino (facultativamente após conversão de um grupo 2-bromoalcoxi-inferior-carbonilamino num grupo 2-iodoalcoxi-inferior-carbonilamino), aroilmetoxicarbonilamino ou 4-nitro benziloxicarbonilamino pode ser dissociado, por exemplo, por tratamento com um agente redutor adequado, por exemplo ácido acético aquoso. Aroilmetoxicarbonilamino pode também ser dissociado por tratamento com um reagente nucleófi_ lo, de preferência formando sal, tal como tiofenolato de sódio, e 4-nitrobenziloxicarbonilamino podem ser dissociados também por tratamento com um ditionito de metal alcali, no, por exemplo ditiohito de sódio. Difenilmetoxicarboni-48-

lamino, ter-alcoxi-inferior-carbonilamino ou 2-trialquil-inferior-sililalcoxi-inferior-carbonilamino, facultativamente substituídos podem ser libertados por tratamento com um ácido adequado, por exemplo ácido fórmico ou trifluoroacético, benziloxicarbonilamino facultativamente substitui to pode ser libertado, por exemplo, por meio de hidrogenólise, isto é, por tratamento com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação adequado, tal como um catalisador de paládio, e trimetilamino ou formilamino faculta tivamente substituídos podem ser libertados, por exemplo, por tratamento com um ácido , tal como um ácido mineral, por exemplo ácido clorídrico ou um ácido orgânico, por exemplo ácido fórmico, acético ou trifluoroacético, facultativamente em presença de água. Um grupo amino protegido com 2-haloacetilo, por exemplo 2-cloroacetilo, pode ser li_ bertado por tratamento com tioureia na presença de uma base ou com um sal tiolato, por exemplo um tiolato de metal alcalino de tioureia, e subsequente solvólise, por exemplo alcoólise ou hidrólise, do produto de condensação resultan te. Um grupo amino protegido com 2-trialquil-inferior-sililalcoxi-inferior-carbonilo pode ser convertido num grupo amino livre também por tratamento com um sal de ácido fluo rídrico dando origem a aniões fluoreto, tal como atrás se indicou em relação à libertação de um grupo carboxi corres pondentemente protegido.

Um grupo hidroxi ou mercapto protegido com um grupo acilo adequado ou com 1-fenilalquilo inferior facultativamente substituído é libertado de modo análogo ao de um grupo amino correspondentemente protegido. Um grupo hidroxi protegido com 2,2-dicloroacetilo é liberta^ do, por exemplo, por hidrólise básica, enquanto que um gru po hidroxi ou mercapto protegido com terc.-alquilo inferior sililo ou com um radical 2-oxa ou 2-tia-alifático ou 2-oxa

ou 2-tia-cicloalifático é libertado por acidólise, por exemplo por tratamento com um ácido mineral ou um ácido carboxílico forte, por exemplo ácido trífluoroacético. Um grupo hidroxi ou mercapto protegido com um grupo orgânico sililo pode também ser libertado com um sal fluoreto, tal como atrás se indicou para a libertação de um grupo carboxi correspondentemente protegido. Um grupo mercapto protegido sob a forma de um dissulfureto, por exemplo com alquil-inferior-tio, é libertado por redução, por exemplo com hidreto de alumínio e lítio ou birohidreto de sódio. Os tioacetais podem ser dissociados com sais de mercúrio, por exemplo solução aquosa de acetato de mercúrio.

Um composto da fórmula I preparado pelo processo atrás descrito ou qualquer um dos produtos intermédios de fórmulas IV, V, VI, VIII ou IX pode ser con vertido noutro composto de fórmula I ou noutro produto intermédio correspondente de fórmula IV, V, VI, VIII ou IX.

Por exemplo, um grupo amino, hidro2 xi ou mercapto R e também um grupo carboxi num radical carboxialquilo, um grupo amino num radical aminoalquilo ou 12 3 um grupo hidroxi num radical hidroxialquilo R , R , R ou

R pode ser alquilado com um agente de alquilaçao. Sao agentes de alquilação adequados, por exemplo, haletos de alquilo, ésteres de ácido sulfónico, sais de Meerwein ou

3-ariltriazenos substituídos na posição 1, e para as metilações também diazometano. Um grupo amino, hidroxi ou mer capto pode também ser acilado, por exemplo sob as condições de reacção descritas para a introdução de grupos de protec ção de acilo.

Um grupo mercapto substítuido R ou

R pode também ser oxidado para dar origem a um grupo sul2 4 finilo ou sulfonilo, ou um grupo sulfinilo R ou R pode ser oxidado para dar origem a um grupo sulfonilo. Para es tas oxidações usam-se de preferência agentes de oxidação selectivos , por exemplo ácidos peroxicarboxílicos aromáticos ou alifáticos, por exemplo ácido m-cloroperbenzóico ou ácido peracético, peróxido de hidrogénio, peroxomonossulfa^

X to de potássio ou hipoclorito de trec.-butilo. E analogamente possível converter um grupo sulfonilo ou um grupo

4 * sulfinilo R ou R num grupo mercapto substítuido, usando por exemplo hidretos, por exemplo hidreto de alumínio e di^ isobutilo ou borohidreto de sódio, hidrogénio catalítico, boranos, por exemplo dicloroborano, ou compostos análogos.

Sais dos compostos da fórmula I ou dos produtos intermédios referidos são obtidos do modo usu al, por exemplo sais de adição de ácido por tratamento com um ácido ou um reagente de permuta aniónica adequado, sendo preferível usar quantidades estequiométricas ou apenas um pequeno excesso do agente de formação de sal. Sais internos dos compostos da fórmula I que contêm, por exemplo, um grupo carboxi livre podem ser formados por exemplo, por neutralização de sais, tal como sais de adição de ácido, até ao ponto isoeléctrico, por exemplo com bases fracas, ou por tratamento com agentes de permuta iónica. Sais de compostos da fórmula IV ou V contendo grupos carboxi podem ser formados, por exemplo, por tratamento com compostos me tálicos, tal como sais de metal alcalinos de ácidos orgâni^ cos carboxílicos adequados, por exemplo o sal de sódio de.¹ácido 2-etilhexanóico, ou com sais inorgânicos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo hidrogenocarbonato de sódio, ou com amónia ou uma amina orgânica adequada.

Os sais podem ser convertidos nos compostos livres do modo usual: sais metálicos e de amónio, por exemplo, por tratamento com ácidos adequados, e sais de adição de ácido, por exemplo, por tratamento com um agen te básico adequado.

Misturas estereoméricas, em especial misturas diastereoméricas, podem ser resolvidas nos isómeros individuais de um modo em si mesmo conhecido, por exem pio por cristalização fraccionada, cromatografia, etc.

Os racematos podem ser resolvidos de um modo em si mesmo conhecido, por exemplo após conversão dos antípodas ópticos em sais diastereoméricos, por exemplo por reacção com ácidos carboxílicos ou sulfónicos quirais, caso seja desejado enantiomericamente puros, de ' modo análogo ao processo atrás descrito para a separação de enantiómeros de compostos da fórmula V.

processo do invento inclui também aquelas formas em que produtos intermédios são isolados e as restantes etapas do processo são executadas com eles, em que materiais de partida e reagentes são formados in situ e/ou em que produtos intermédios e finais são processados sem serem isolados.

invento diz respeito especialmente também ás novas etapas do processo que em seguida se referem, sob as condições de reacção que se disse serem as pre. feridas, como tal ou como parte de um processo que as abrange e que se destina à preparação de compostos da fórmula I.

E dada preferência a um processo para a preparação de compostos da fórmula IV em que R¹ e R têm os significados atrás referidos e R representa hi_ drogénio e R^C representa hidrogénio ou alquilo inferior, caracterizado por se fazer reagir um álcool alílico da fór mula II com um éster de ácido malónico da fórmula III em que R^a representa um grupo COOR^b e R*³ representa alquilo inferior, por exemplo etilo na presença de um derivado te. traalcoxi de titânio ou zircónio, a temperaturas entre 150° e 250°C e, caso seja desejado, se hidrolisar o composto resultante da fórmula IV em que R representa hidro génio e R representa alquilo inferior, com uma base aquo sa.

Preferência muito especial é dada ao processo referido que usa entre 1% e 30% de um derivado tetraalcoxi-inferior de titânio, por exemplo tetraetóxido de titânio.

Preferência é também dada a um pro cesso para a preparação de compostos da fórmula VI em que X representa cloro, bromo ou iodo, caracterizado por se

2 fazer reagir um composto da formula VIII em que R e R

A z d Θ têm os significados atrás referidos, R e R , cada qual independentemente do outro, representa alquilo inferior, cicloalquilo ou arilalquilo inferior, ou em conjunto representam alquileno inferior, oxaalquileno inferior ou al. quil-inferior-azaalquileno inferior com 4 a 6 átomos de carbono na cadeia, mas sem que aza esteja na posição 1, d θ ou R representaalquilo inferior e R representa aleoxi inferior, com um agente de halogenação, por exemplo N-clo rossucinimida, N-bromosuccinimida, iodo ou N-iodossucinie de mida, e, se R for diferente de aleoxi inferior e R e R em conjunto são diferentes de 1-oxaalquileno inferior, na

presença de um ácido fraco, por exemplo um ácido alcano-in ferior-carboxílico, num solvente orgânico inerte ou numa mistura solvente orgânica ou aquosa-orgânica a temperaturas entre -20° e 80°C.

Preferência muito especial é dada a um processo para a preparação de compostos da fórmula VI em que X representa bromo, caracterizado por se fazer rea12 gir um composto da fórmula VIII em que R e R têm os sigz d c nificados atrás referidos e R e R representam alquilo in ferior igual ou diferente ou em conjunto representam alqui_ leno inferior ou oxaalquileno inferior com 4 a 6 átomos na cadeia, com N-bromossucinimida na presença de um ácido fra^ co, por exemplo um ácido alcano-inferior-carboxílico, por exemplo ácido acético, numa mistura solvente aquosa orgâni_ ca, por exemplo tetrahidrofurano aquoso, a temperaturas à volta de 0°C.

Preferência é analogamente dada a um processo para a preparação de compostos de fórmula VI em que X representa bromo, caracterizado por se fazer rea12 gir um composto de fórmula VIII em que R e R têm os significados atrás referidos, R^d representa alquilo inferior e de e R representa alcoxi inferior ou R e R em conjunto representam 1-oxaalquileno inferior com 4 a 6 átomos na cade. ia, com N-bromossucinimida numa mistura solvente aquosa-orgânica, por exemplo tetrahidrofurano aquoso, a temperaturas à volta de 0°C.

Em todos os processos referidos, os materiais de paritda usados e as condições de reacção esco lhidas são de preferência tais que os compostos indicados no íncio como especialmente preferidos, sejam obtidos.

Os materiais de partida da fórmula II são conhecidos, ou , no caso de serem novos, podem ser preparados de modo análogo ao de processos conhecidos, por exemplo mediante adição de Grignard de brometo de vinil-magnésio a um aldeído da fórmula R^CHO ou mediante redução de uma etinilcetana R^COC=CH.

Os ácidos e ésteres da fórmula II são analogamente conhecidos ou podem ser preparados por mé cl fc) todos conhecidos. Se R é um grupo COOR , os compostos c<ç rrespondentes da fórmula III sõa obtidos por reacção do éster de ácido malónico não substituído com um agente de

4 alquilaçãõ que introduz o radical R ou, se R representa halogénio, hidroxi ou amino facultativamente substituídos, com o agente de halogenação, oxidação ou aminação correspondente. Por meio de hidrólise e descarboxilação, obtémse de modo conhecido a partir de ésteres de ácido malónico da fórmula III em que R é um grupo COOR os ácidos ou ésteres corespondentes da fórmula III em que R^a representa hidrogénio. Se R^ é halogénio, amino ou hidroxi facultati_ vamente substituído, os compostos correspondentes da fórmu la III em que R^a é hidrogénio são obtidos pelos métodos usuais para a preparação de ácidos-halo-, c/-hidroxi- e cA-aminocarboxílicos e seus derivados.

Além disso, o invento diz respeito aos novos produtos intermédios usados no processo descrito, especialmente aos novos compostos de fórmulas IV, V, VI,

VIII e IX.

Por exemplo, o invento diz respeito a compostos da fórmula

1c

R CH=CHCH₂-C-COOR(IV) la em que R representa cicloalquilalquilo inferior, R repre senta alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, amino, hidroxi, mercapto, su.1 finilo, sulfonilo facultativamente substítuidos, halogénio ou o radical de um aminoácido ocorrendo naturalmente, à ex cepção de glicina, R^a representa hidrogénio e R^c representa hidrogénio, um radical hidrocarboneto ou um radical sililo, e sais de tais compostos possuindo grupos que formam sais.

São preferidos os compostos da fór mula IV em que R¹ representa os radicais referidos como sendo preferidos sob a fórmula I, e R⁴ representa os radi2 cais referidos como sendo preferidos para R sob a fórmula I ou representa halogénio. São especialmente preferidos os compostos da fórmula IV em que R representa hidrogénio compostos da fórmula V, e também os seus sais, os enantiómeros puros e os sais de enantiómeros puros.

Os sais de compostos das fórmulas IV e V são, por exemplo, os sais de adição de ácido atrás z 2 4 referidos sob a formula I se R ou R representa amino fa cultativamente substítuido, também sais do grupo carboxi em compostos da fórmula IV em que R e/ou R representa(m) hidrogénio, por exemplo tal como nos compostos da fórmula V, especialmente sais de metais alcalinos, por exemplo sais de sódio ou potássio, sais de metais alcalino-terrosos, por

-56exemplo sais de magnésio ou cálcio, ou sais de zinco ou sais de amónio facultativamente substituído, por exemplo sais com aminas orgânicas, por exemplo com as aminas quirais atrás referidas que são adequadas para resolver os ra cematos, ou com mono-, di- ou tri-alquilaminas aquirais, facultativamente substituídos com hidroxi, por exemplo com dietilamina, di-(2-hidroxietil)-amina, trietilamina, tris (hidroximetil)metilamina ou tri-(2-hidroxietil)-amina, com cicloalquilaminas, por exemplo ciclohexilamina, diciclohexilamina ou etilciclohexilamina, ou com arilalquil-inferior-aminas, por exemplo com benzilamina, ou também sais orgânicos de amónio tetra-substítuidos, por exemplo sais de tetrametil-, tetrabutil-, ou benziltrimetil-amónio.

invento diz também respeito a compostos da fórmula

R^{1 2}CH=CHCH₂-CH-CO-NR^dR^e (VIII) em que R representa alquilo facultativamente substituído com 2 ou mais átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalqui_l alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior ou o radical de um aminoácido ocorrendo naturalmente à excepção de gli2 cina e alanina, R represente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, amino, hidroxi, mercapto, sulfinilo, sulfonilo facultativ^ mente substituídos ou o radical de um aminoácido ocorrendo naturalmente à excepção de glicina e R e R representam cada qual, independentemente um do outro, alquilo inferior, d g cicloalquilo ou arilalquilo inferior, R e R em conjunto representam alquileno inferior, oxaalquileno inferior ou alquil-inferior-azaalquileno inferior com 4 a 6 átomos de carbono na cadeia, mas sem que aza esteja na posição 1, ou

d θ

R representa alquilo inferior e R representa alcoxi mfe^< 2 rior, e sais de tais compostos, em que R representa amino facultativamente substituído.

São preferidos os compostos da fórmu 1 2 la VIII em que R e R representam os radicais referidos como sendo preferidos sob a fórmula I. São também preferi, dos os compostos em que representa alquilo inferior e e d

R representa alquilo inferior ou alcoxi inferior ou R e

R em conjunto representam alquileno inferior ou oxaalquileno inferior com 4 a 6 átomos de carbono na cadeia, e os seus enantiómeros puros.

Sais de compostos da fórmula VIII em 2 que R representa amino facultativamente substituído são, por exemplo, os sais de adição de ácido atrás referidos sob a fórmula I.

O invento diz também respeito a compostos da fórmula

(VI) em que representa alquilo facultativamente substituído com 2 ou mais átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquil. alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior ou o radical de um aminoácido ocorrendo naturalmente à excepção de gli2 cina e alanina, R representa alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, amino,

hidroxi, mercapto, sulfinil, sulfonilo facultativamente su bstítuido ou o radical de um aminoácido ocorrendo naturalmente à excepção da glicina, e X representa cloro, bromo, iodo, azida, cianato ou amino, e sais de tais compostos possuindo grupos formadores de sal.

São preferidos os compostos da fór 1 2 mula VI em que R e R representam os radicais referidos como sendo preferidos sob a fórmula I, e também diastereómeros ou enantiómeros puros destes compostos. São especial, mente preferidos os diastereómeros dos compostos referidos em que X representa cloro, bromo ou iodo, especialmente bromo, e os átomos de carbono que têm a si ligados os radi. cais X e -OCO têm a configuração R e S ou a configuração S e R, e também enantiómeros puros destes diastereómeros.

São analogamente preferidos os diastereómeros dos compostos referidos em que X é azida e os átomos de carbono que têm a si ligados os radicais X e -OCO têm a configuração R e R ou a configuração S e S, e também enantiómeros puros destes diastereómeros.

Os sais de compostos da fórmula VI possuindo grupos formadores de sal são, por exemplo, os sais de adição de ácido de compostos em que X representa amino e/ou R representa amino facultativamente substituído, sais esses que foram atrás referidos sob a fórmula I.

invento diz também respeito a com postos da fórmula

(IX) em que R¹ representa hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ci cloalquilalquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior facultativamente substituídos ou o radical de um aminoácido ocorrendo naturalmente, R representa hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, arilo, arilalalquilo inferior, amino, hidroxi, mercapto, sulfinil, sulfonilo facultativamente substituídos ou o radical de um aminoácido ocorrendo naturalmente, e R representa amino facultativamente substituído e sais de tais compostos possuindo grupos formadores de sal.

São preferidos os compostos da fór. 12 3 mula IX em que R , R e R representam os radicais referi, dos como sendo preferidos sob a fórmula I, e diastereómeros ou enantiómeros puros destes compostos. São especialmente preferidos os diastereómeros dos compostos referidos em que os átomos de carbono que têm a si ligado os radicais Ng e OH têm a configuração R e R ou a configuração S e S, e também enantiómeros em que estes átomos de carbono têm ambos a configuração S.

São sais de compostos da fórmula IX possuindo grupos formadores de sal, por exemplo, os sais de adição de ácido de compostos em que R é amino facultativamente substituído e/ou em que o radical R contém um grupo amino, sais esses que foram atrás referidos sob a :

fórmula I.

O invento diz respeito especialmen te aos produtos intermédios das fórmulas IV, V, VI, VIII e IX referidos nos exemplos.

Os Exemplos que se seguem servem para ilustrar o invento, mas não restringem de modo algum o seu âmbito.

As temperaturas são referidas em graus Celsius. Os valores da espectroscopia de ressonância nuclear protónica ('H-RMN) são dados em ppm (partes por mi_ lhão), uma base em tetrametilsilano (J = O) como padrão in terno. s=singleto, d=dubleto, t=tripleto, q=quarteto, m= =multipleto, dd=dubleto duplo. Os valores de acoplamento J são dados em Hertz(Hz). Em análises elementais, a fórmu la empírica, a massa molecular e os valores teórico e expe rimental são indicados.

As rotações ópticas Γρί Z são medidas usando a linha D do sódio, c=concentração (g/100 ml). Abreviaturas

ab.	absoluto
ee	excesso enantiomérico
p.f.	ponto de fusão
THF	tetrahidrofurano
DMF	dimetilformamida
CLAP	cromatografia líquida de alta pressão

EXEMPLO 1: l-ciclohexil-3-buten-2-ol

Uma solução de 60 g (0,47 mol) de ciclohexilacetaldeído em 400 ml de THF abs. é adicionada gota a gota a -20° a uma solução de brometo de vinilmagnésio em THF abs., preparada a partir de 13,8 g (0,57 mol) de magnésio e 66,3 g (0,62 mol) de brometo de vinilo em 500 ml de THF abs. Uma vez completada a adição, o todo é agitado durante 30 minutos a -20° e depois hidrolisado com 900 ml de solução saturada de cloreto de amónio. Após diluição com 250 ml de f^O, a mistura de reacção é extraída por três vezes com 500 ml de salmoura de cada vez, seca com MgSO^ e depois concentrada mediante evaporação num evaporador rotativo. O resíduo é destilado a 50°/0,l mbar. ^c10^Hi8° (154,25) : teórico C 77.87 H 11.77% experimental C 77.62 H 11,54%

EXEMPLO 2: Os compostos que se seguem são preparados de mo do análogo ao que foi descrito para o Exemplo 1:

a) l-ciclopentil-3-buten-2-ol a partir de ciclopentilaceta. Ideido

C₉H₁₆O (140.23) : teórico C77.09 H 11,50% experimental C76.97 H 11,24%

b) l-ciclohexil-4-penten-3-ol a partir de 3-ciclohexilpropionaldeído ^Cll^H20° ⁽¹⁶⁸-^{28) :} teórico C78.51 H 11,98% experimental C78.70 H 11,97%

c) l-cicloheptil-3-buten-2-ol taldeido ^Cll^H20° teórico experimental a partir de cicloheptillace

C 78.51 H 11,98%

C 78.06 H 11,92%

d) 5-metil-l-hexen-3-ol a partir de isovaleraldeido

C_?H₁₄O (114.19) : teórico C 73.63 H 12,36% experimental C 73.79 H 12,57%

Exemplo 3: ácido 6-ciclohexil-2-isopropil-4-hexenóico

23,15 g (0,15 mol) de l-ciclohexil-3-buten-2-ol, 6,85 g (0,03 mol) de ortotitamato de tetraetilo e 61,5 ml (0,03 mol) de ester dietílico de ácido isopropilmalónico são colocados num recipiente e agitados durante 1 hora a 1702 e depois durante 24 horas a 200θ. O excesso de éster deacido malónico é separado por meio de agitação e destilação a 20 mbar, e o residuo é dissolvido em 120 ml de etanol e, após a adição de 120 ml de KOH 6N, agitado sob reflexo durante 7 horas. Após arrefecimento, a mistura de reacção é filtrado e o filtrado é extensivamente concentrado mediante evaporação num evaporador rotativo A fase aquosa é extraída por uma vez com éter, acidificada para um valor de pH de 1 com HC1 6N enquanto se arrefece com gelo e depois extraída por três vezes com éter As fases orgânicas combinadas são lavadas com slmoura, secas com MgSO^ e concentrados mediante evaporação num evaporador rotativo. O residuo é destilado a 137-1402/0,025mbar ^C15^H26°2 ^{238-³⁷⁾ teórico C 75.58 H 11,00% experimental C 75.49 H 10,91%

1H-RMN(CDC1₃):5,28-5,55(m, 2H, HC=CH)

A reacção pode também ser realizada com um excesso mais pequeno de éster de ácido isopropilmalónico (1,1 em vez de 2 equivalentes) e menos ortotitanato de tetraetilo (0,1 em vez de 0,2 equivalentes) sem que haja qualquer redução substancial do rendimento.

Exemplo 4: Os compostos que se seguem são produzidos de modo análogo ao que foi descrito no Exemplo 3:

a) ácido 6-ciclopentil-2-isopropil-4-hexenóico a partir de l-cicopentil-3-buten-2-ol e éster dietilico de ácido isopropilmalónico ^C14^H24°2 (²²⁴/³⁴)^: teórico C 74,96 H 10,79% experimental C 74,86 H 11,13% ¹H-RMN(CDC1₃): 5,3-5,55 (m, 2H, HC=CH)

b) ácido 7-ciclohexil-2-isopropil-4-heptenóico a partir de l-ciclohoxil-4-penten-3-ol e éster dietilico de ácido isopropilmalónico ^G16^H28°2 (252,40): teórico C 78,14 H 11,18% experimental C 76,24 H 11,23% ¹H-RMN (CDC1₃); 5,3-5,5 (m, 2H, HC=CH)

c) ácido 6-cicloheptil-2-isopropil-4-hexenóico a partir DE l-cicloheptil-3-buten-2-ol e éster dietilico isopropilmalónico ^C16^H28°2 (252,40): teórico c 76,14 H 11,18% experimental C 76,24 H 11,23% ¹H-RMN(CDC1₃: 5,5-5,5 (m, 2H, HC=CH)

d) ácido 6-ciclohexil-2-metoxi-4-hexenóico a partir de l-ciclopentil-3-buten-2-ol e éster dietilico de ácido metoximalónico.

^C13^H22°3 (²²⁶,³²> ^: teórico C 68,99 H 9,80% experimental C 68,80 H 9,99% ¹H-RMN (CDClg) : 5,33-5,61 (m, 2H, HC=CH); 3,85 (dd, ÍH,

CHOR); 3,47 (s, 3H, OCHg)

e) éster etílico de ácido 6-ciclohexil-2-dimetilamino-4-hexenóico a partir de l-ciclohexil-3-buten-2-ol e éster dietílico de ácido dimetilaminomalónico, isolado sob a forma do éster antes do tratamento com KOH 6N.

¹H-RMN (CDClg) : 5,26-5,55 (m, 2H, HC=CH); 5,16 (q, 2H,

OCH₂); 3,12 (dd, 1H, CHNR₂); 2,33 (s, 6H, NHCg).

f) ácido 2-isopropil-7-metil-4-octenóico a partir de 5-m£ til-l-hexen-3-ol e éster dietílico de ácido isopropílmalói. co.

^C12^H22°2 ⁽¹⁹⁸'^{31) :} teórico C 72,63 H 11,18% experimental C 72,43 H 11,02% ¹H-RMN (CDClg) : 5,16-5,45 (m, 2H, HC=CH)

g) éster etílico de ácido 6-ciclohexil-2-fenil-4-hexenóico a partir de l-ciclohexil-3-buten-2-ol e éster dietílico de ácido fenilmalóico, isolado sob a forma do éster antes do tratamento com KOH 6N ^C20^H28°2 <³⁰⁰,⁴⁴) ^: teórico C 79,96 H 9,40% experimental C 80,00 H 9,56% ¹H-RMN (CDClg) : 5,3-5,5 (m, 2H, HC=CH)

h) éster etílico de ácido 6-ciclohexil-2-metil-4-hexenóico a partir de l-ciclohexil-3-buten-2-ol e éster dietí. co de ácido metilmalónico, isolado sob a forma do éster antes do tratamento com KOH 6N.

¹H-RMN (CDC1₃) : 2,38-2,51 (m, 2H, HC=CH)

i) éster etílico de ácido 2-bromo-6-ciclohexil-4-hexenóico a partir de l-ciclohexil-3-buten-2-ol e éster dietí. lico de ácido bromomalónico, isolado sob a forma do és_ ter antes do tratamento com KOH 6N.

¹H-RMN (CDC1₃) : 4,1-4,25 (m, 3H, OCH₂ e CHBrCOO), 5,25-5,6 (m, 2H, HC=CH).

j) éster etílico de ácido 2-cloro-6-ciclohexil-4-hexenóico a partir de l-ciclohexil-3-buten-2-ol e éster diet/ lico de ácido cloromalónico, isolado sob a forma do és_ ter antes do tratamento com KOH 6N.

¹H-RMN (CDC1₃) : 4,15-4,30 (m, 3H, OCH₂ e CHC1COO); 5,25-5,6 (m, 2H, HC=CH).

k) éster etílico de ácido 2-terc.-butilmetilsililoxi-6-ci clohexil-4-hexenóico a partir de l-ciclòhexil-3-buten-2-ol e éster dietílico de ácido terc.-butildimetilsililoximalónico, isolado sob a forma do éster antes do tratamento com KOH 6N.

¹H-RMN (CDC1₃) : 5,28-5,5 (m, 2H, HC=CH)

1) éster etílico de ácido 6-ciclohexil-2-feniltio-4-hexenóico a partir de l-ciclohexil-3-buten-2-ol e éster dietílico de ácido feniltiomalónico, isolado sob a for ma do éster antes do tratamento com KOH 6N.

¹H-RMN (CDC1₃) : 3,65 (t J = 6, 1H, CHCOO); 5,3-5,6 (m, 2H HC=CH).

EXEMPLO 5 : éster l-ciclohexil-3-buten-2-ílico de ácido iso valérico

2,4 ml (19,5 mmol) de cloreto de ácido isovalérico são adicionados gota a gota a 0°C a uma solução de 2,75 g (17,7 mmol) de l-ciclohexil-3-buten-2-ol, 3 ml (21,3 mmol) de trietilamina e 430 mg (3,5 mmol) de 4-dimetilaminopiridina em 20 ml de cloreto de metileno. Uma vez completada a adição, a mistura é agitada durante mais de 3 horas à temperatura ambiente. Após diluição com éter, a mistura é lavada por duas vezes com HC1 2N, duas vezes com solução saturada de NaHCO₃ e duas vezes com salmoura e é seca sobre MgSO^. Após concentração mediante eva poração, o resíduo é destilado num tubo de bolas a 150°/ /0,007 mbar.

¹H-RMN (CDC1 ) : 5,70-5,86 (m, 1H) ; 5,30-5,40 (m, 1H) ;

5,24 (d, 1H); 5,14 (d, 1H).

EXEMPLO 6 : ácido 6-ciclohexil-2-isopropil-4-hexenóico

a) 1,4 ml (2,3 mmol) de n-butillitio 1,6N em hexano são adicionados gota a gota a -20°C a uma solução de 0,39 ml (2,3 mmol) de ciclohexilisopropilamina em 4 ml de THF abs. Após 15 minutos a -20°, a mistura é arrefecida para -78° e 500 mg (2,1 mmol) de éster 1-ciclohexil-3-buten-2-ílico de ácido isovalérico em lml de THF abs. são adicionados gota a gota. Uma vez completada a adição, a mistura é aquecida até ao valor da temperatura ambiente ao longo de um período de 1 hora e depois agitada a essa temperatura durante 2 horas. A mistura de reacção é introduzida em 5 ml de NaOH IN frio e extraída por duas vezes com éter. A fase aquosa é acidificada para um valor de pH de 1 com HC1 concentrado e extraída com éter. As fases orgânicas são lavadas com salmoura, secas com MgSO^ e concentradas mediante evaporação. O resíduo é des^ tilado num tubo de bolas a 150°/0,01 mbar e, em resultado disso, dá origem a um produto que é idêntico ao composto do Exemplo 3.

b) A uma solução preparada tal como se descreve em a), de 6mmol de ciclohexil-isopropilamida de lítio em THF abs. adiciona-se gota a gota, a -78°, primeiro 2,3 ml (18 mmol) de trimetilclorosilano e depois 1,2 g (5 mmol) de éster l-ciclohexil-3-buten-2-ílico de ácido isovalérico. A solução é mantida a -78° durante 1 hora aquecida até à temperatura ambiente ao longo de um período de 1 1/2 horas e agitada a essa temperatura durante 1 hora. A mistura de reacção é arrefecida para 0^o, hidrolisada por adição de 0,5 ml de metanol, diluida com éter, lavada com HC1 1N e salmoura, seca sobre MgSO^ e concentrada por evaporação num evaporador rotativo. O resíduo é destilado tal como se descreve em a) e dá origem ao mesmo produto.

-6 8-

Exemplo 7: Preparação enantiosselectiva de ácido 6-ciclohexil-2(S)-isopropil-4-hexenóico

a) l-ciclohexil-3-buten-2(S)-ol: tal como indicado por D.R.M. Walton e F. Waugh, J. Organomet. Chem. 22./45 (1972) bis (trimetilsilil) acetileno é acilado com cloreto de ácido ciclohexilacitico e hidrolisado com solução aquosa/nre tanólica de bovax para dar origem a l-ciclohexil-3-buten-2-ona. A redução com (S)-b-(3-pinamil)-9-borabiciclo-

-Γ 3.3.17monano ((Sl-Alpine-Borane®, Aldrich , 88% ee), tal como indicado por M.M.Midland et al tetrahedron 40., 1371 (1984) dá origem a l-ciclohexil-3-buten-2(S)-ol.

C_inH_1c0n (152,24): teórico C 78,90 H 10,60%

16 2 ' experimental C 78,73 H 10,83% ¹H-RMN (CDClg): 0,83-2,0 (m, 14H); 2,45 (d J=2, IH, HC=C); 4,45 (dxt, J=8 e 2, IH, CHO).

/^_7_d=-8,1S Cc=0,9, CHClg

O excesso enantiomérico é determinado mediante ^H-RMN após derivação com o reagente Mosher colreto de ácido R(+)-d-metoxi-d-trifluorometil-fenilacético e é 80% ee.

b) éster l-ciclohexil-3-buten-2(S)-ilico de ácido isovalérico l-ciclohexil-3-buten-2(S)-ol é reduzido mediante hidrogenação parcial na presença de catalisador de Dlinar para dar origem a l-ciclohexil-3-buten-2(S)-ol e feito reagir de modo análogo ao do Exemplo 5 com cloreto de ácido isovalérico.

^C15^H26°2 ⁽²⁸³/^37): teórico C 75,58 -H 11,00 O 13,43% experimentalC 75,40 H 11,26 O 13,41% Γ oí_7_d ^=-13'^6q (^c=1/ CHClg), 80% de ee.

_69

c) Rearranjo do enolato de sililo: A uma solução prepa- rada tal como se descreve no Exemplo 6a, de 6 mmol de ciclohexilisopropilamida de lítio em THF abs. são adicionados gota a gota, a -78°C, primeiro 2,3 ml (18 mmol) de trimetilclorossilano e depois 1,2 g (5 mmol) de éster 1-ci^ clohexil-3-buten-2(S)-ílico de ácido isovalérico. A solu ção é depois processada tal como se descreve no Exemplo 6b. Obtém-se ácido 6-ciclohexil-2(S)-isopropil-4-hexenói^ co com 78% de ee.

EXEMPLO 8 : ácido 6-ciclohexil-2(R)- e 2(S)-isopropil-4-hexenóico

154,65 g (0,65 mmol) de ácido 6-ciclo hexil-2-isopropil-4-hexenóico racémico e 210,5 g (0,65 mmol) de guinina anidra são dissolvidos em 1 litro de metanol. A mistura é concentrada mediante evaporação e o resíduo é recristalizado a partir de éter/hexano. 0 cristalizado é filtrado com sucção e lavado de modo meticuloso com hexano frio. O sal é tratado com HC1 IN e o ácido é extraído com éter. A concentração mediante evaporação dá origem a ácido 6-ciclohexil-2(R)-isopropil-4-hexenóico com 90% de ee. Se o sal de guinina for recristalizado uma segunda vez a partir de éter/hexano antes do tratamento com HC1, o (R)-ácido que pode daí ser obtido tem uma pureza superior a 95% de ee.

O filtrado da primeira cristalização do sal de quinina é concentrado mediante evaporação e tra. tado de modo análogo com HC1 1N. A solução é extraída com éter e o extracto é concentrado mediante evaporação deixando como resíduo ácido 6-ciclohexil-2(S)-isopropil-4-hexenóico com 80% de ee. Para enriquecimento adicional do (S)-ácido, uma quantidade equimolar de (+)-deshidro abietilamina em metanol é adicionada a esse resíduo e a mistura resultante é concentrada mediante evaporação e re cristalizada a partir de cloreto de metileno/hexano. O cristalizado é tratado com HC1 1N e o ácido é extraído com éter. A concentração da solução de éter mediante eva poração dá origem ao (S)-ácido com uma pureza de 95% de ee.

A fim de determinar o excesso enantio mérico (ee), uma amostra de cada ácido é condensada com (+)-feniletilamina na presença de diciclohexilcarbodiimida e 1-hidroxibenzotriazole, e a proporção das amidas diastereoméricas formadas é determinada por CLAP.

EXEMPLO 9 : Os compostos que se seguem são preparados de moda análogo ao que foi descrito no Exemplo 8:

a) ácido 6-ciclopentil-2(R)- e 2(S)-isopropil-4-hexenóico

b) ácido 7-ciclohexil-2(R)- e 2(S)-isopropil-4-heptenóico

c) ácido 6-cicloheptil-2(R)- e 2(S)-isopropil-4-hexenóico

EXEMPLO 10 : dimetilamida de ácido 6-ciclohexil-2(S)-iso propil-4-hexenóico

42,6 ml (0,49 mmol) de cloreto de oxalilo são medidos para dentro de uma solução de 58,1 g (0,244 mmol) de ácido 6-ciclohexil-2(S)-isopropil-4-hexenóico em 270 ml de tolueno abs. e 0,5 ml de DMF. Uma vez completada a adição, a mistura da reacçãoé aquecida à tem peratura de ebulição sob refluxo durante 90 minutos, e de. pois concentrada num evaporador rotativo. O resíduo é dissolvido em 270 ml de CH₂C1₂ seco, e adicionado gota a gota, a 0^o, a uma solução de 17,2 g (0,38 mol) de dimetil^ amina e 61,4 ml (0,76 mol) de piridina em 270 ml de CH₂C1₂Após agitação durante 30 minutos a 0^o, a mistura é diluida com éter e lavada por duas vezes com solução saturada de NaHCO-, duas vezes com HCl 2N e duas vezes com salmoura. As fases orgânicas combinadas são secas com MgSO^ e concen tradas mediante evaporação. O resíduo é destilado a 124-128°/0,04 mbar.

¹H-RMN (CDC1₃) : 5,21-5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,04 (s, 3H, NCH₃); 2,95 (s, 3H, NCH₃).

EXEMPLO 11 ; Os compostos que se seguem são preparados de modo análogo ao que se descreveu no Exemplo 10:

a) dimetilamida de ácido 6-ciclopentil-2(S)-isopropil-4hexenóico ¹H-RMN (CDC1₃) : 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,03 (s, 3H,

NCH₃); 2,96 (s, 3H, NCH₃).

b) dimetilamina de ácido 7-ciclohexil-2(S)-isopropil-4-heptenóico ¹H-RMN (CDC1₃) : 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,03 (s, 3H,

NCH₃) ; 2,96 (s, 3H, NCH₃).

c) diemtilamida de ácido 6-cicloheptil-2(S)-isopropil-4-hexenóico ¹H-RMN (CDC1₃) : 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,05 (s, 3H, NCH₃) ; 2,96 (s, 3H, NCH₃).

d) diemtilamida de ácido 6-ciclohexil-2-metoxi-4-hexen.óico ¹H-RMN (CDC1₃) : 5,33-5,58 (m, 2H, HC=CH) ; 5,03-5,1 (m,

1H, CHOR); 3,33 (s, 3H, OCH₃); 3,1 (s, 3H, NCH₃); 2,95 (s, 3H, NCH₃).

e) dimetilamida de ácido 6-ciclohexil-2-dimetilamino-4-

-hexenóico ^H-RMN (CDC1₃) : 5,15-5,50 (m, 2H, HC=CH) ; 4,37-4,48 (m,

1H, CHNR₂); 3,1 (s, 3H, NCHg); 2,95 (s, 3H, NCH₃); 2,2 (s, 6H, NCH₃).

f) dimetilamida de ácido 2-isopropil-7-metil-4-octenóico ¹H-RMN (CDC1₃) : 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,03 (s, 3H,

NCH₃); 2,96 (s, 3H, NCH₃).

g) dietilamida de ácido 6-ciclohexil-2(S)-isopropil-4-hexenóico ^H-RMN (CDC1₃) : 5,23-5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,25-3,50 (m,

4H, NCH₂).

-7 3-

h) pirrolidila de ácido 6-ciclohexil-2(S)-isopropil-4-hexenóico ¹H-RMN CDC1₃) : 5,23-5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,48 (t, 2H,

NCH₂); 3,35 (t, 2H, NCH₂)

i) morfolida de ácido 6-ciclohexil-2(S)-isopropil-4-hexenóico ¹H-RMN (CDC1₃) : 5,20-5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,50-3,72 (m, 8H, NCH₂CH₂O).

j) N-metoxi-N-metilamida de ácido 6-ciclohexil-2(S)-isopropil-4-hexenóico ¹H-RMN (CDC1₃) : 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,65 (s, 3H,

OCH₃); 3,20 (s, 3H, NCH₃).

k) N-isopropil-N-metoxiamida de ácido 6-ciclohexil-2(S)-isopropil-4-hexenóico ¹H-RMN (CDC1₃) : 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH); 4,55-4,70 (m,

ÍH, NCH); 3,75 (s, 3H, OCH₃).

l) N-isopropoxi-N-metilamida de ácido 6-ciclohexil-2(S)-isopropil-4-hexenóico ^XH-RMN (CDC1₃) : 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH); 4,0-4,2 (m, ÍH,

OCH); 3,2 (s, 3H, NCH₃).

m) tetrahidroisoxazolida de ácido 6-ciclohexil-2(S)-isopropil-4-hexenóico ¹H-RMN (CDC1₃) : 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,8-4,0 (m, 2H,

OCH₂) ; 3,56-3,80 (m, 2H, NCH₂).

-7 4-

EXEMPLO 12 : 5(R)-bromo-6-ciclohexil-2(S)-isopropil-4(S)-hexanolida

88,5 g (0,5 mol) de N-bromosuccinimi_ da e 30 g (0,5 mol) de ácido acético glacial em 1,1 litros de THF são adicionados gota a gota a 0^o, ao longo de um período de 8 horas, a uma solução de 60 g (0,23 mol) de dimetilamida de ácido 6-ciclohexil-2(S)-isopropil-4-hexenóico em 1,4 litros de THF/H^O (2:1). Uma vez completada a adição, a mistura de reacção é agitada durante 30 minutos a 0^o, depois é vertida sobre 1,8 litros de solução g£ lada de hidrogenosulfito de sódio. A fase aquosa é extraída por três vezes com éter e as fases orgânicas combinadas são lavadas sucessivamente com HC1 IN, solução sa. turada de NaHCO^ e salmoura. Após secagem com MgSO^ e se paração por meio de evaporação do solvente, o resíduo é cromatografado sobre gel de sílica com hexano/éter (2:1) e concentrado de novo. O resíduo é recristalizado a partir de hexano, p.f. 95-95,5°.

^c12^H25^BrO2 ⁽³¹⁷'^{27) :} teórico C 56,79 H 7,94 Br 25,19% experimental C 56,94 H 8,04 Br 25,22%

Em lugar da dimetilamida, a dietilanf da, pirrolidida e morfolida são sujeitas a bromolactoniza ção do mesmo modo.

Se forem usados ésteres de ácidos hi droxâmicos, por exemplo N-metoxi-N-metil-amida de ácido 6-ciclohexil-2(S)-isopropil-4-hexenóico ou a N-isopropil-N-metoxi-amida, N-isopropoxi-N-metilamida ou -tetrahidrq isoxazolida correspondente, a bromolactonização é realiza da sem ácido acético glacial.

-75 EXEMPLO 13 : Os compostos que se seguem são preparados de modo análogo ao que foi descrito no Exemplo 12:

a) 5(R)-bromo-6-ciclopentil-2(S)-isopropil-4(S)-hexanolida

p.f. 66-68° ^C14^H23^Br°2 (303,24) : teórico C 55,46 H 7,65 Br 26,35% experimental C 55,81 H 7,48 Br 26,29%

b) 5(R)-bromo-7-ciclohexil-2(S)-isopropil-4(S)-heptanolida

p.f. 64-65°

C_lgH₂₇BrO₂ (331,29) : teórico C 58,01 H 8,22 Br 24.12% experimental C 58,32 H 8,19 Br 24,03%

c) 5(R)-bromo-6-cicloheptil-2(S)-isopropil-4(S)-hexanolida

p.f. 57-58° ²16^B27^BrO2 (331,29) : teórico C 58,01 H 8,22 Br 24,12% experimental C 57,99 H 8,17 Br 24,10%

d) rel(2R, 45, 5R)-5-bromo-6-ciclohexil-2-metoxi-4-hexanolida ^XH-RMN (CDC1₃) : 4,57-4,65 (m, 1H); 4,17-4,23 (m, 1H);

4,06-4,10 (m, 1H); 3,57 (s, 3H, OCH₃).

e) rel(2R, 4S, 5R)-5-bromo-6-ciclohexil-2-dimetilamino-4-hexanolida ¹H-RMN (CDC1₃) : 4,48-4,58 (m, 1H); 4,14-4,24 (m, 1H);

3,7 (t, 1H, CHNR₂); 2,4 (s, 6H, NCH₃).

f ) rei(2R,4R,5S) -5-bromo-2-isopropil-7-metil-4-octanolida ¹H-RMN (CDC1₃) : 4,40-4,50 (m, 1H); 4,08-4,17 (m, 1H);

2,63-2,75 (m, 1H, CHCO).

EXEMPLO 14 : 5(S)-azido-6-ciclohexil-2(S)-isopropil-4(S)-hexanolida

42,5 g (0,135 mol) de 5(R)-bromo-6-ciclohexil-2(S)-isopropil-4(S)-hexanolida e 35 g (0,54 mói) de NaN^ em 480 ml de N,N'-dimetil-N,N¹-propileno ureia (DMPU) são agitados à temperatura ambiente durante 72 horas e depois vertidos sobre 1 litro de HC1 0,TN gelado. A mi£ tura é depois extraída por três vezes com éter, e as fases orgânicas combinadas são lavadas por duas vezes com HC1 0,lN e por três vezes com salmoura e secas com MgSO^.

Após concentração do solvente por meio de evaporação, o re síduo é recristalizado a partir de hexano: p.f. 38,5-39°. ^C15^H25^N3°2 ⁽²⁷⁹<^{38) :} teórico C 64,49 H 9,02 N 15,04% experimental C 64,53 H 8,96 N 15,04%

EXEMPLO 15 : Os compostos que se seguem são preparados de modo análogo ao que foi descrito no Exemplo 14:

a) 5(5)-azido-6-ciclopentil-2(S)-isopropil-4(S)-hexanolida, óleo.

^c14^H23^N3°2 <²⁶⁵>³⁶> ^: teórico C 63,37 H 8,74 N 15,84% experimental C 63,36 H 8,92 N 15,59%

-Ί 7-

b) 5(S)-azido-7-ciclohexil-2(S)-isopropil-4S-heptanolida, óleo ^C17^H27^N3°2 (²⁹³'^41): teórico C 65,50 H 9,28 N 14,32% experimental C 65,57 H 9,40 N 14,12%

c) 5(S)-azido-6-ciclohexil-2(S)-isopropil-4(S)-hexanolida

p.f. 48-492 ^C16^H27^N3°2 ⁽²⁹³'^41): teórico C 65,50 H 9,28 N 14,32% experimental C 64,48 H 9,21 N 14,37%

d) rel(2R, 4R, 5R)-5-azido-2-isopropil-7-metil-4-octanolida óleo ¹H-RMN (CDC1₃): 4,40-4,48 (m, 1H); 3,33-3,42 (m, 1H); 2,67-2,77 (m, 1H, CHCO).

Exemplo 16: n-butilamida de ácido 5(S)-azido-6-ciclohexil-4(S)-hidroxi-2(S)-isopropilhexanóico

24,9g (0,09 mol) de 5(S)-azido-6-ciclohexil-2(S)-isopropil-4(S)-hexanolida em 250 ml de n-butilamina são aquecidos à temperatura de ebulição sob reflexo durante 10 horas. Após separação por meio de evaporação do sovente, o residuo é rescritalizado a partir de hexano:

p.f. 100-100,5° ^C19^H36^N4°2 ⁽³⁵²'^52): teórico C 64,74 H 10,29 N 15,89% experimental C 65,06 H 10,40 N 15,89%

Exemplo 17: Os compostos que se seguem são preparados de modo análogo ao que foi descrito no Exemplo 16:

a) n-butilamina de ácido 5(S)-azido-6-ciclopentil-4(S)-hidroxi-2(S)-isopropil-hexanóico, p.f. 59-61° ^C18^H34^N4°2 ⁽³³⁸'^50): teórico C 63,87 H 10,13 N 16,55% experimental C 63,86 H 10,10 N 16,76%

b) n-butilamina de ácido 5(S)-azido-7-ciclohexil-4(S)-

HIDROXI-2(S)-isopropil-heptanóico, p.f. 99,5-100° ^C20^H38^N4°2 (³θθ'³³)^: teórico C 65,53 H 10,45 N 15,28% experimental C 65,72 H 10,46 N 15,28%

c) n-butilamina de ácido 5(S)-azido-6-cicloheptil-4(S)-hidroxi-2(S)-isopropil-hexanóico, p.f. 66,5-67° ^C20^H38^N4°2 <³⁶⁶'⁵⁵>^: teórico C 65,53 H 10,45 N 15,28% experimental C 65,47 H 10,26 N 15,24%

d) metilamida de ácido 5(S)-azido-6-ciclohexil-4(S)-hi- droxí-2(S)-isopropil hexanóco a partir de 5(S)-azido-6-ciclohexil-2(S)-isopropil-4(S)-hexanolida e metilamina em DMF à temperatura ambiente ^XH-RMN (CDC1₃): 5,72 (q, IH, NH); 3,42-3,52 (m, IH);

3,23-3,32 (m, IH); 2,83 (d, 3H, NCH₃).

_79

Exemplo 18: n-butilamida de ácido 5(S)-amino-6-ciclohexil-4(S)-hidroxi-2(S)-isopropilhexanóico

21,3g (0,06 mol) de n-butilamina de ácido 5 (S) -azido-6-ciclohexil-4 (S )hidroxi-2 (S) -isopropilhexa. nóico em 240 ml de metanol são hidrogenados durante 2 horas na presença de 5g de paládio a 10% sobre carbono. A mistura de reacção é filtrada, concentrada num evaporador rotativo, e o residuo é recristalizado a partir de hexano: p.f. 88,5-90°; 7^-27,22+0,9Q (c=l,l, CHC1₃) ^C19^H38^N2°2 ⁽³²⁶'^53): teórico C 69,89 H 11,73 N 8,58% experimental C 70,11 H 11,54 N 8,65%

Exemplo 19: Os compostos que se seguem foram preparados de modo análogo ao que é descrito no Exemplo 18:

a) n-butiamida de ácido 5(S)-amino-6-ciclopentil-4(S)-hidroxi-2(S)-isopropil-hexanóico, p.f. 93-942, /õ(7_D

-23,8 + 0,92 (c=l,l, CHC1₃) ^C18^H36^N2°2 ⁽³¹²,⁵°)^: teórico C 69,19 H 11,61 N 8,96% experimental C 69,13 H 11,54 N 8,94%

b) n-butilamida de ácido 5(S)-amino-7-ciclohexil-4(S)-hidroxi-2(S)-isopropil-heptanóico , p.f. 90-922 /ο(_7_ώ -18,52 + 0,9 (c=l,l, CHC1₃).

^C20^H40^N2°2 ⁽³⁴⁰'^55): teórico C 70,54 H 11,84 N 8,23% experimental C 70,54 H 11,62 N 8,07%

-8 0-

cn-butilamida de ácido 5(S)-amino-6-cicloheptil-4(S)-hidroxi-2(S)-isopropil-hexanóico, p.f. 81-82° /<A_7_d -25,42 + 0,92 (c=l,l, CHC1₃) ^C20^H40^N2°2 ⁽³⁴°,^55): teórico C 70,54 H 11,84 N 8,23% experimental C 70,33 H 11,72 N 8,46%

d) metilamida de ácido 5(S)-amino-6-ciclohexil-4(S)-hidroxi-2(S)-isopropil hexanóico, óleo incolor

Rf (cloreto de metileno/metanol/amónia conc. 350:50:1)=0,11.

Exemplo 20:

5(S)-benzoloxicarbonilamino-6-ciclohexil-2(S)-isopropil-4(S)-hexanolido

403 mg (1,44 mmol) de 5(S)-azido-6-ciclohexil-2(S)isopropil-4(S)-hexanolida em 20 ml de metanol são hidrogenados na presença de 200 mg de paládio a 10% sobre carbono o pH mantido no valor constante 4 mediante a adição de HC1 IN. 0 catalisador é retirado por meio de fil_ tração e lavado com metanol e o filtrado é concentrado mediante evaporação num evaporador rotativo. O residuo resultante é colocado em 10 ml de acetato de etilo a 02 e a este adiciona-se primeiro 3,60 ml de solução de NaCHO^lM e depois 0,59 ml de uma solução de ester benzilico de ácido cloroformico a 50% em tolueno. Uma vez completada a adição a mistura é agitada a 02 durante mais de 15 minutos, depois extraida por duas vezes com acetato de etilo. As fases orgâ. nicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO^ e concentradas mediante evaporação num evaporador rotativo O residuo é recristalizado a partir de acetato de etilo/hexa^ no;

p.f. 167,5-1682 Λ<7₀ -31,4 + 0,92 (c=l, CHCip

C₂₃H₃₃NO₄ (387,52):teórico C 71,29 H 8,58 N 3,61% experimental C 71,56 H 8,64 N 3,52%

Claims

REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de compostos de fórmula (I), em que R representa hidrogénio, alquilo, facultativamente substituido, ciclolaquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior ou o radical de um a mi.

noácido natural, R representa hidrogénio, alquilo, facultativamente substituido, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior, amino, hidroxi, mercapto, sulfinilo, sumfinilo, sulfonilo ou o radical 3 de um amino ácido natural e R representa hidroxi facultativamente substituido, ou amino, e dos sais destes compostos , caracterizado por se esterificar um álcool de alilo de fórmula r¹-ch-ch=ch₂ (II)

OH com um ácido ou éster de fórmula

4 b

R -CH-COOR

-8 3 (III) b b em que R^a representa hidrogénio ou um grupo COOR e R^D representa hidrogénio, um radical hidrocarboneto ou um radi4 2 cal sililo e R tem os significados de R ou e um halogenio, ou com um seu derivado, na presença de um catalisador sendo o composto resultante re-arranjado in situ e/ou após tratamento com uma base e com um agente de sililação, por aquecimento, e facultativamente descarboxilado, e por o composto resulmtante de fórmula

1 c

R ch=chch₂ -c-coor

R^a c<

em que R representa hidrogénio um radical hidrocarboneto ou um radical sililo, ser hidrolisado se R for diferente b b de hidrogénio e/ou R^a representa um grupo COOR^c e R for diferente de hidrogénio e descarboxilado se R^a representa b 4 z<

o grupo COOR e, se R representa um halogénio, o halogenio ser substituído por amino, hidroxi ou mercapto, por um composto resultante de fórmula

R²

I

R¹CH=CHCH₂-CH-COOH (V) caso se deseje depois de separar os emantiómeros e/ou de converter o grupo carboxi numa função carboxamida ou num grupo de éster de ácido hidroxâmico, ser halolactonisado com um agente de halogenação, num composto resultante de fórmula —8:4-- (VI) em que X representa um halogénio, o halogénio é substituido por um radical ligado por meio de azoto e, representa em qualquer sequência que se deseje, o anel lactona ser aber3 to com um composto que introduz o radical R e o radical X contendo azoto ser convertido num grupo amino e este último ser facultativamente protegido e, num composto resultante, quaisquer grupos protectores que possam estar presentes serem removidos e/ou caso se dewseje um composto resultante de fórmula I ser convertido no seu sal ou um sal resultante ser várias vezes convertido no comosto livre e/ou caso deseje, as misturas resultantes de isómeros serem separadas.
2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I, em que representa alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo in2 ferior, arilo ou arilo-alquilo inferior, R representa alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior, amino facultativamente substituído hidroxi facultativamenet substituído, mercato facultativamente substituído
3 sulfinilo substituido ou sulfonilo substituído e R representa amino facultativamente substituido, e dos sais destes compostos.

3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se presparar compostos de fórmula I, em que R^ representa alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, fenilo, fenilo-al2 quilo inferior, R representa alquilo inferior, hidroxi-alquilo infeior, cicloalquilo, ciclolquilo-alquilo inferior fenilo, fenilo-alquilo inferior, amino, alquil inferior amino, di-alquil inferior amino alcanoil inferior amino amino substituido como parte de anel hidroxi, alcoxi inferior, amcanoil inferior oxi, mercapto, alquil inferior tio ou alquil inferior sulfonilo e R representa amino substituido em que o substituinte é alquilo facultativamente substituido tendo o máximo de 12 átomos de carbono hidroxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoilo facultativamente substituido-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior heteroarilo ou heteroarilo-alquilo inferior contendo um heterociclo mono- ou bi-cíclico tendo um ou dois átomos de

-8 6 .

azoto, ou R representa di-alquil inferior amino ou amino substituído como parte de um anel, e dos sais destes compostos .
4â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar composto de fórmula I, em que representa alquilo inferior, cicloalquilo2

-alquilo inferior ou fenilo-alquilo inferior, R representa alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, di-alquil inferior amino, amino substituído como parte de um anel com cinco ou seis membros, alcoxi inferior, alquil, inferior, tio ou alquil inferior sulfonilo e R representa alquil inferior amino, hidroxi-alquil inferior amino, carboxi-alquil inferior-amino, carbamoil-alquil inferior amino, cicloalquil-alquil infezrior amino, aril-alquil inferior amino, heteroaril-alquil inferior amino contendo um heterociclo monoou bo-ciclico tendo um ou dois átomos de azoto di-alquil in ferior amino ou amino substituído como parte de um anel com cinco ou seis membros e por os átomos de carbono tran£ portando os radicais R^ e OH tem ambos a configuração -R ou ambos a configuração -S e em que o átomo de carbono

2 transportando o radical R tem a configuração R ou S, e dos sais destes compostos
5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I em que R^ representa alqilo inferior ou cicloalqui2 lo-alquilo inferior, R representa alquilo inferior, di3

-alquil inferior amino ou alcoxi inferior e R representa alquil inferior amino e por os átomos de carbono transportando os radicas e OH tem a configuração -S e os átomos de carbono transportando o radical R tem a configuração R ou S, e dos sais destes compostos.

62. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto de

1 2 formulai em que R representa ciclohexilmetilo, R repre-

3 z senta isopropilo e R representa n-butilamino e os átomos de carbono transportando os radicais R , R e OH têm a configuração -S.

72. - Proceso de acordo com a reivindicação para a preparação de fórmula

I

R¹CH=CHCH₂-C-COOR^C

I (IV) em que R tem os significados mencionados para a fórmula

4 2

I na reivindicação 1, R tem os significados para R na fórmula I da reivindicação 1 ou é halogénio, e R^a representa hidrogénio e R representa hidrogénio, um radical hi drocarboneto ou um radical sililo, e dos sais destes compostos, caracterizado por se esterificar um álcool alilo de fórmula (II)

R¹-CH-CH=CH₂

I

OH com um ácido ou éster de fórmula

4b

R -CH-COOR ¹(III) ciz em que R representa hidrogénio ou mais um grupo COOR e R^D representa hidrogénio, um radical hidrocarboneto ou um radical sililo, ou com um seu derivado na presença de um catalisador sendo o composto resultante re-arranjado in situ por aquecimento e/ou após tratamento com uma base e com um agente de sililação e facultativamente descarboxilado e, caso se deseje se hidrolisar e descarboxilar o composto resultante de fórmula IV.
8ê. - Processo de acordo com a reivindicação 7 para a preparação de compstos de fórmula IV 14 a em que R , R e R têm os significados mencionados na reivindicação 7 e R representa hidrogénio ou alquilo inferior e de sais destes compostos, caracterizado por se reagir um álcool alilo de fórmula II com um éster de acido malónico de fórmula III em que R representa um grupo COOR e R^u representa alquilo inferior, na presença de um derivado da tetra-alcoxi de titãnio ou zircónio, a temperaturas de 1502C a 2502C e, quando necessário se hidrolisar o composto resultante de formula IV em que R representa hidrogénio e R^c representa alquilo inferior com uma base aquosa.
9â. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se usar tetraetoxi de titânio como o derivado de tetraalcoxi.
10a. - Processo de acordo com a reivindicação 7, 8 ou 9 caracterizado por se preparar compostos de fórmula IV em que representa cicloalquilo4

-alquilo inferior R representa alquilo facultativamente substituido, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo infezrior, amino, hidroxi, mercapto, sulfinilo, sulfonilo, halogénio ou o radical de um aminoácido natural à excepção de glicina, R representa hidrogénio e R representa hidrogénio, um radical hidrocarboneto ou um radical sililo, e dos sais destes compostos tendo grupos de formação de sais.

llâ. - Processo de acordo com a reivindicação 7,8 ou 9 caracterizado por se preparar compostos z J 4 a de fórmula IV, em que R , R e R tem os significados mencionados na reivindicação 10 e R^c representa hidrogénio e dos seus sais enantiómeros puros e sais de enantiómeros puros destes compostos.
12â. - Processo para a preparação de compostos de fórmula

-9Qf

R¹CH=CHCH₂-CH-CO-NR^dR^e (VIII) em que R^ representa alquilo facultativamente substituido tendo 2 ou mais átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilo-alquiilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior ou o radical de um aminoácido natural à excepção de glicina e alanina R representa alquilo facultativamente substituido cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, arilo arilo

-alquilo, amino, hidroxi, mercapto, sulfinilo, sulfonilo, ou o radical de um aminoácido natural à excepção de glicina d θ e R e R representam cada um, independentemente um do outro, alquilo inferior, ciclolaquilo ou arilo-alquilo inferi, or, R^d e R^e em conjunto representam alquileno inferior, oxa -alquileno inferior ou alquilaza inferior-alquileno inferior tendo 4 a 6 átomos na cadeia mas em que aza não está d e na posição 1, ou R representa alquilo inferior e R representa alcoxi inferior, e dos sais destes compostos em que R representa amino a facultativamente substituido, caracterizado por se transformar um composto de fórmula

I

R¹CH=CHCH₂-CH-COOH (V) em que R e R têm os significados mencionados, no haleto de ácido carboxilico correspondente com um abente de halogenação e se reagir o haleto de ácido obtido com uma amina d e ou hidroxilamina introduzindo o residuo -NR R
13â. - Processo de acordo com a rei vindicação 12 caracterizado por se preparar compostos de z d θ fórmula VIII em que R representa alquilo inferior e R d e representa alquilo inferior ou alcoxi inferior ou R e R em conjunto reprsentam alquileno inferior ou oxa-alquileno inferior tendo 4 a 6 átomos de carbono na cadeia e dos seus enantiómeros puros.
14â. - Processo para a preparação de compostos de fórmula (VI), em que R¹ representa alquilo facultativamente substotuido tendo2 ou mais átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalqui^ lo-alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior ou o radical de uma aminoácido natural à excepção de glicina e alanina, R representa alquilo facultativamente substituído cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior, amino, hidroxi,mercapto, sulfinilo, sul. fonilo ou o radical de um aminoácido natural à excepção de glicina, e X representa cloro, bromo, iodo, azida, cianato ou amino e dos sais destes compostos tendo grupos de formação de saís, caracterizado por se halolactonisar um compostode fórmula

R¹CH=CHCH₂-CH-COOH (V) em que R e R têm os significados mencionados, caso se deseje depois de converter o grupo carboxi numa função carboxamida ou num grupo de éster de ácido hidroxâmico, com um agente de halogenação e, caso se deseje, se trocar um grupo X representando halogénio por um radical ligado por meio de azoto.
15ê. - Processo de acordo com a reivin dicação 14, para a preparação de os compostos de fórmula VI 1 2 em que R e R têm os significados mencionados na reivindin cação 14, e em que X representa cloro, bromo ou iodo, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula

I

R¹CH=CHCH-CH-CO-NR^dR^e (VIII) em gue R e R têm os significados atrá se mencionados, R e R representam cada um independentemente um do outro, alquilo inferior, ciclolaquilo ou arilo-alquilo inferior, ou em conjunto representam alquileno inferior, oxa-alquileno inferior ou alquilaza-inferior-alquileno inferior tendo

-9 3-

4 a 6 átomos de carbono na cadeia, mas sem aza estar na pod e sição -1, ou R representa alquilo inferior e R representa

Θ alcoxi inferior, com um agente de haogenação e, se R for d e diferente de alcoxi inferior e R e R em conjunto forem diferentes de 1-oxa-alquileno inferior, na presença de um ácido fraco, num solvente orgânico inerte ou numa mistura de solventes orgânicos ou aquosos orgânicos a tempera turas compreendidas entre -20° e 80QC.

161. _ Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por se usar a N-bromosuccinimida como agente de halogenação.

171. - Processo de acordo com a rei vindicação 14, 15 ou 16 caracterizado por se preparar compos_ tos de fórmula VI em que X repreesenta bromo e os átomos de carbono que transportam os radicais a X e OCO terem a configuração R e S e dos enantiómeros puros destes diastereoisómeros.

181. - Processo de acordo com a reivindicação 14, 15 ou 16 caracterizado por se preparar compostos de fórmula VI em que X representa azida e os átomos de carbono que transportam os radicais X e OCO terem a configuração R e R ou a configuração S e S e dos enantiómeros puos destes diastereoisómeros.

191. - Processo para a preparação de compostos de fórmula (IX) em que R representa hidrogénio, alquilo facultativamente substituído, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior ou o radical de um aminoácidonatural, R representa hidrogénio, alquilo facultativamen te substítuido cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior arilo, arilo-alquilo inferior, amino, hidroxi mercapto su_l finilo, sulfonilo ou o radical de um aminoácido natural e

R representa amino facultativamente substítuido, e dos sais destes compostos tendo grupos de formação de sais, caracterizado por um composto de fórmula