SI8810285A - Postopek za pripravo derivatov 5-amino-4-hidroksi-valerianove kisline - Google Patents

Abstract

Izum se nanaša na nov postopek za pripravo 5-amino-4-hidroksivalerijanove kisline s formulo (I) ?H v z\ /\ / • · · tt kjer pomenijo R1 vodik, v danem primeru substituiran alkil, cikloalkil, cikloalkilnižjialkil, aril, arilnižjialkil, ali ostanek naravne amino kisline, R2 vodik, v danem primeru substituiran alkil, cikloalkil, cikloalkilnižjialkil, aril, arilnižjialkil, amino, hidroksi, merkapto, sulfinil, sulfonil ali ostanek naravne amino kisline in R3 v danem primeru substituiran hidroksi ali amino, s sigmatropno premestitvijo primernega alilestra, halolaktoniziranjem dobljene gama, delta-nenasičene kisline ali njenega primernega derivata, izmenjavo halogena z nukleofilom, ki vsebuje dušik, odprtjem laktonskega obroča in sproščanjem amino skupine. Spojine s formulo I so izhodne snovi za pripravo antihipertenzivno učinkovitih inhibitorjev renina

Description

Tehnično področje izuma

Izum se nanaša na področje organske kemijske sinteze in farmacije, specifično na nov postopek za pripravo derivatov 5-amino-4-hidroksi valerianove kisline, ki se jih da uporabiti kot izhodne snovi za pripravo antihipertenzivno učinkovitih inhibitorjev renina in drugih farmacevtikov.

Tehnični problem

Obstajala je potreba ugotovitvi novega, tehnološko naprednega postopka za pripravo derivatov 5-amino-4-hidroksivalerianove kisline, uporabnih kot izhodne snovi za pripravo antihipertenzivno učinkovitih inhibitorjev renina in drugih farmacevtikov, v visokih dobitkih, z zadovoljivo čistočo in z visoko stereoselektivnostjo.

Stanje tehnike

Derivati 5-amino-4-hidroksi-valerianove kisline so mimetiki za dipeptidno enoto. Namesto centralne amidne funkcije vsebujejo mimetiki hidroksietilensko skupino. Te mimetike se da vgraditi v polipeptide ali polipeptidnom podobne spojine. Tovrstni pretvorjeni polipeptidi ali polipeptidom podobne spojine imajo večinoma fiziološke lastnosti, ki so podobne ustreznim nepretvorjenim polipeptidom. Ker pa je centralna amidna vez nadomeščena s hidroksietilensko skupino, so stabilni proti hidrolitski cepitvi na tej centralni vezi in pridobe s tem dodatne, v danem primeru prikladne lastnosti, kot dolgotrajnejšo učinkovitost v naravnem fiziloškem okolju zaradi stabilnosti proti proteazam in/ali ireverzibilni vezavi na encime, ki bi sicer cepili centralno amidno vez.

Priprava derivatov 5-amino-4-hidroksi-valerianove kisline je opisana že v evropski patentni prijavi št.143 746.

Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

V primeri z že znanimi postopki pa pomeni v nadaljevanju navedeni novi postopek bistveno izboljšavo, saj omogoča pripravo derivatov 5-amino-4-hidroksi-valerianove kisline z večjim celokupnim dobitkom, višjo stereoselektivnostjo in manj zahtevnimi metodami čiščenja.

Izum se nanaša na postopek za pripravo spojin s formulo h₂n, \ Z \ /* *\ Z • · · ft (I), v kateri pomenijo R¹ vodik, v danem primeru substituiran alkil, cikloalkil, cikloalkilnižjialkil, aril, arilnižjialkil ali ostanek naravne amino kisline, R vodik, v danem primeru substituiran alkil, cikloalkil, cikloalkilnižjialkil, aril, arilnižjialkil, amino, hidroksi, merkapto, sulfinil, sulfonil ali ostanek naravne amino kisline in R^ v danem primeru substituiran hidroksi ali amino, in soli teh spojin, in poteka tako, da alilalkohol s formulo

R¹ s

h-ch=ch₂

H (II) zaestrimo s kislino ali estrom s formulo

R* —COOR (III), «a V\ v* kjer R^a pomeni vodik ali skupino COOR° in R° vodik, ostanek 4 2 ogljikovodika ali sililni ostanek in ima R pomen za R ali halogen, ali njihov derivat, v prisotnosti katalizatorja, dobljeno spojino pretvorimo in situ in/ali P° obdelavi z bazo v sililirnem sredstvu ob segrevanju ter v danem primeru dekarboksiliramo, dobljeno spojino s formulo

R¹ch=chch₂

-|k:oor^c (iv), kjer R^c pomeni vodik, ostanek ogljikovodika ali sililni ostanek, kadar je R^c različen od vodika in/ali R^a pomeni b b skupino COOR in je R° različen od vodika, hidroliziramo in a h v primeru, da R pomeni skupino COOR , dekarboksiliramo in 4 v primeru, da R pomeni halogen, izmenjamo halogen z amino, hidroksi ali merkapto, dobljeno spojino s formulo r¹ ch=chch₂-$h-cooh (v),

- 4 po želji po ločbi enantiomerov in/ali s pretvorbo karboksi skupine v karboksamidno skupino ali skupino estra hidroksamove kisline, halolaktoniziramo s halogenirnim sredstvom, v dobljeni spojini s formulo

R¹ r-i γ'ν’ν x

(VI), kjer X pomeni halogen, zamenjamo halogen z ostankom, vezanim preko dušika, ter v poljubnem zaporedju odpremo laktonski _v o obroč 3 spojino, ki uvaja ostanek R , in dušik vsebujoči ostanek X pretvorimo v aminsko skupino in le-to v danem primeru zaščitimo, ter v dobljeni spojini v danem primeru prisotne zaščitne skupine odcepimo in/ali po želji pretvorimo dobljeno spojino s formulo I v njeno sol, ali dobljeno sol v prosto spojino in/ali po želji ločimo dobljene zmesi izomerov.

V opisu predloženega izuma pomeni pri definiciji skupin in ostankov uporabljeni izraz nižji, npr. nižji alkil, nižji alkoksi, nižji alkanoil, itd., da vsebujejo tako označene skupine ali ostanki, če ni izrecno drugače definirano, 1 do 7 atomov ogljika in prednostno 1 do 4 atome ogljika.

C-atomi, ki so substituirani s štirimi različnimi ostanki, npr. C-atomi spojine s formulo I, ki nosijo npr.

2 ostanke R , OH in R , C-atom spojine s formulo II, ki nosi ostanek R¹, C-atomi spojin s formulo IV in V, ki nosijo

- 5 2 4 ostanek R ali ostanek R , in C-atomi spojine s formulo VI,

2 v ki nosijo ostanke R , -0C0 in R , kažejo lahko R-, S- ali R,S-konfiguracijo.

Splošni izrazi in oznake, ki jih uporabljamo pri definiciji substituentov, imajo prednostno naslednje pomene: 12 4

Alkil R , R ali R ima prednostno do 12 atomov ogljika in pomeni nižji alkil z 1 do 7 atomi ogljika, ali npr. n-oktil, n-nonil, n-decil ali n-dodecil. Nižji alkil R¹,

4

R ali R je npr. metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek.-butil, izobutil, n-pentil, izopentil ali n-heksil. Alkil R , R ali R je lahko substituiran z eno ali več funkcionalnih skupin, npr. s hidroksi, zaetrenim hidroksi, npr. nižjim alkoksi kot metoksi ali etoksi, zaestrenim hidroksi, npr. nižjim alkanoiloksi kot acetoksi, halogenom, npr. fluorom ali klorom, karboksi, zaestrenim karboksi, npr. nižjim alkoksikarbonilom kot metoksi- ali etoksikarbonilom, amidiranim karboksi, npr. karbamoilom ali mono ali di-nižji-alkilkarbamoilom kot monoali dimetilkarbamoilom, ciano, amino, mono- ali di-nižjialkilamino, npr. raetilamino ali dimetilamino, cikličnim 3ubstituiranim amino, npr. pirolidino, piperidino ali morfolino, ali okso.

Cikloalkil r\ R^ ali R^ je mono-, bi- ali trickličen in je v danem primeru substituiran z eno ali več funkcionalnih skupin, navedenih pri alkilu R¹. Monocikličen cikloalkil vsebuje npr. 3 do 8, zlasti 5 do 7, atomov ogljika in je npr. ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil ali cikloheptil. Bicik- 6 ličen cikloalkil vsebuje npr. 6 do 10 atomov ogljika in je npr. endo- ali ekso-norbornil ali ali /i-dekahidronaftil. Tricikličen cikloalkil vsebuje npr. 8 do 10 atomov ogljika in je npr. 1-adamantil.

Cikloalkil-nižji-alkil R¹, R² ali R¹¹ pomeni nižji alkilni ostanek, definiran zgoraj pri alkilu R¹, ki nosi enega ali več mono-, bi- ali tricikličnih cikloalkilnih skupin in je v danem primeru substituiran z nadaljnjimi, zgoraj navedenimi ostanki. Cikloalkil-nižji-alkil vsebuje zlaeti 6 do 10 atomov ogljika in je npr. nižji alkil z 1 do 4 atomi ogljika, ki nosi ciklopentilno, cikloheksilno ali cikloheptilno skupino, npr. ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, 2-cikloheksiletil ali cikloheptilmetil.

4

Aril R , R ali R vsebuje prednostno 6 do 14 atomov ogljika in je npr. fenil ali 1- ali 2-naftil, nesubstituiran ali substituiran z eno ali več funkcionalnih skupin, npr. z nižjim alkilom, npr. metilom, hidroksi, zaetrenim hidroksi, npr. nižjim alkoksi, kot metoksi, zaestrenim hidroksi, npr.

nižjim alkanoiloksi, kot acetoksi, amino, nižjim alkilamino, npr. metilamino, di-nižji-alkilamino, npr. dimetilamino, acilamino, npr. terc.-butoksikarbonilamino, ali halo, npr. fluorom klorom,bromom ali jodom, pri čemer eden ali več substituentov lahko stoje v katerikoli legi arilnega ostanka, npr. v legi o, m ali p fenilnega ostanka.

„ 12 4

Aril-nizji-alkil R , R ali R vsebuje npr. 7 do 20 atomov ogljika in pomeni npr. nižji alkilni ostanek, definiran zgoraj pri alkilu R , ki nosi enega ali vec zgoraj definiranih arilnih ostankov ter je v danem primeru substituiran z nadaljnjimi, zgoraj navedenimi funkcionalnimi skupinami. Tako npr. vsebuje aril-nižjialkil 7 do 11 atomov ogljika in je npr. nižji alkil z 1 do 4 atomi ogljika, ki nosi nesubstituirano ali z nižjim alkilom, hidroksi, nižjim alkoksi ali halo substituirano fenilno skupino, ali ot- ali /9-naftilno skupino, npr. benzil, 4-metilbenzil, 4-hidroksibenzil, 2-feniletil ali (/;- ali ^-naftilmetil.

4

Ostanek naravne amino kisline R , R ali R je ostanek kot je v naravnih <£-amino kislinah povezan z zT-C-atomom. Naravne zC-amino kisline so tiste, ki običajno nastopajo v proteinih, npr. glicin , alanin , valin , norvalin , levcin , izolevcin , norlevcin, serin , homoserin , treonin , metionin , cistein , fenilalanin , tirozin , triptofan , asparaginska kislina, asparagin , glutaminska kislina, glutamin , histidin , arginin , lizin , ornitin , eC^-diamino maslena kislina in ot,/)-diamino propionska kislina. Ostanki takih amino kislin so deloma že zajeti z eno izmed više zgoraj navedenih definicij in so zlasti vodik, metil, izopropil, n-propil, izobutil, sek.-butil, n-butil, hidroksimetil, 2-hidroksietil,

1- hidroksietil, 2-metiltioetil, merkaptoraetil, benzil, 4-hidroksibenzil, 3-indolilmetil, karboksimetil, karbamoilmetil,

2- karboksietil, 2-karbamoileti1, 4-imidazolilmetil, 3-gvanidinopropil, 4-aminobutil, 2-aminoetil in aminometil.

- 8 2 4

Amino R ali R je v danem primeru substituiran, npr. z eno ali dvema nižjima alkilnima skupinama, z arilnižji-alkilom, nižjim alkanoilom, nižjim alkoksikarbonilom ali z aril-nižji-alkoksikarbonilom, ali pa je del obroča in je npr. amino, metilamino, etilamino, n-butilamino, dimetilamino, benzilamino, acetilamino, pivaloilamino, metoksi-, etoksi- ali terc.-butoksikarbonilamino, benziloksikarbonilamino, pirolidino, piperidino ali morfolino.

4

Hidroksi R ali R je v danem primeru substituiran, npr. z nesubstituiranim ali substituiranim nižjim alkilom, npr. nižji-alkanoiloksi-nižji-alkilom, ali nižji-alkoksikarboniloksi-nižji-alkilom, arilom, aril-nižji-alkilom, nižjim alkanoilom, cikloalkilkarbonilom, arilkarbonilom ali sililom, npr. tri-nižji-alkilsililom ter je npr. hidroksi, metoksi, etoksi, acetoksimetoksi, terc.-butoksikarboniloksimetoksi, fenoksi, benziloksi, acetoksi, pivaloiloksi, cikloheksilkarboniloksi, benzoiloksi, trimetilsililoksi ali terc.

butildimetilsililoksi.

4

Merkapto R ali R je v danem primeru substituiran, npr. z nesubstituiranim ali substituiranim nižjim alkilom, npr. hidroksi-nižjim alkilom, arilom, aril-nižji-alkilom ali nižji-alkanoilom ter je npr. merkapto, metiltio, etiltio, izopropiltio, terc.-butiltio, 2-hidroksietiltio, feniltio, benziltio ali acetiltio.

4

Sulfinil R ali R je substituiran npr. z nesubstituiranim ali substituiranim nižjim alkilom, npr. hidroksi- 9 nižji-alkilom, arilom ali aril-nižji-alkilom in je npr. metilsulfinil, etilaulfinil, izopropilsulfinil, terc.-butilsulfinil, 2-hidroksietilsulfinil, fenilsulfinil ali benzilsulfinil. Atom žvepla v sulfinilu lahko nastopa v konfiguraciji R, S ali R,S.

4

Sulfonil R ali R je substituiran npr. z nesubstituiranim ali substituiranim nižjim alkilom, npr. hidroksinižji-alkilom, arilom ali aril-nižji-alkilom in je npr. metilsulfonil, etilsulfonil, izopropilsulfonil, terc.-butilsulfonil, 2-hidroksietilsulfonil, fenilsulfonil ali benzilsulfonil.

□

V danem primeru sibstituirani hidroksi R je nesubstituiran ali substituiran z nesubstituiranim ali substituiranim, nasičenim ali nenasičenim alifatskim, aromatskim heteroaromatskim,aromatsko-alifatskim ali heteroaromatskoali,fatsklm ostankom ogljikovodika z do 18, prednostno z do atomi ogljika.

V danem primeru substituiran amino R je nesubstituiran ali substituiran z enim ali dvema nesubstituiranima ali substituiranima, nasičenima ali nenasičenima alifatskima, aromatskima, heteroaromatskima, aromatsko-alifatskima ali heteroaromatsko-alifatskima ostankoma ogljikovodika z do 18, prednostno z do 10 atomi ogljika, ali del dušik vsebujočega obroča.

Nesubstituiran ali substituiran, nasičen ali nenasičen alifatski ostanek ogljikovodika je npr. v danem primeru substituiran alkil z do 12 atomi ogljika, mono-, bi- ali tricikličen cikloalkil ali cikloalkil-nižji-alkil, kot je zgoraj 12 4 definirano za ostanke R , R in R , nadalje nižji alkenil z 2 do 7 atomi ogljika ali nižji alkinil z 2 do 7 atomi ogljika, pri čemer so ti ostanki lahko substituirani s funkcionalnimi skupinami, navedenimi pri alkilu r\ npr. vinilom, alilom,

2- ali 3-butenilom, 3-karboksi-2-propenilom ali 2-propinilom.

Nesubstituiran ali substituiran, aromatski ali aromat sko-alifatski ostanek ogljikovodika je npr. v danem primeru substituiran aril s 6 do 14 atomi ogljika ali aril-nižji-alkil s 7 do 20 atomi ogljika, kot je zgoraj definirano za ostanke

2 4

R , R in R .

Nesubstituiran ali substituiran heteroaromatski ostanek ogljikovodika je npr. mono-, bi- ali tricikličen heterocikel, ki vsebuje enega do dva atoma dušika in/ali en atom kisika ali žvepla, npr. pirolil, furil, tienil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, indolil, kinolil, izokinolil, kinoksalinil ali fi-karbolinil. Ta heterocikel je lahko na atomu dušika substituiran z nižjim alkilom, npr. metilom, fenilom, fenil-nižjialkilom, npr. benzilom in/ali na enem ali več atomov ogljika z nižjim alkilom, npr. metilom, fenilom, halogenom, npr. klorom, hidroksi, nižjim alkoksi, npr. metoksi, fenil-nižjialkoksi, npr. benziloksi, ali okso, in Je delno nasičen ter je npr. 2- ali 3-pirolil, 5-fenil-2-pirolil, 2-furil, 2-tienil

4-imidazolil, 2-, 3- ali 4-piridil, 2-, 3- ali 5-indolil,

1- metil-, 5-metil-, 5-metoksi- ali 5-klor-2-indolil, 1-benzil2- ali 3-indolil, 2-, 3- ali 4-kinolil, 4-hidroksi-2-kinolil, 1-okso-1,2-dihidro-3-izokinolil ali 2-kinoksalinil.

Nesubstituiran ali substituiran heteroaromatskoalifatski ostanek ogljikovodika vsebuje npr.,nižji alkilni ostanek, ki je definiran zgoraj pri alkilu R¹, ki nosi enega ali dva zgoraj definiranih heterociklov ter je v danem primeru na nižjem alkilnem ostanku substituiran z nadaljnjimi, zgoraj navedenimi funkcionalnimi skupinami, npr. nižjim alkilom z 1 do 4 atomi ogljika, ki nosi mono- ali bicikličen heterocikel z enim ali dvema atomoma dušika, npr. 2- ali 3-pirolilmetil, 2-, 3- ali 4-piridilmetil, 2-(2-, 3- ali 4-piridil)etil, 4-imidazolilmetil, 2-(4-imidazolil)-etil, 2- ali 3indolilmetil, 2-(3-indolil)-etil ali 2-kinolilmetil.

Substitituiran amino R^J kot del dušik vsebujočega obroča je npr. del 5-, 6- ali 7-členskega obroča, ki vsebuje poleg atomov ogljika v danem primeru nadaljnji, nesubstituiran ali substituiran atom dušika, atom kisika ali atom žvepla.

Primeri za substituente tega nadaljnjega atoma dušika so nižji alkil, npr. metil, fenil, fenilnižjialkil, npr. benzil, acil, npr. nižjialkanoil kot acetil ali'pivaloil, nižji alkoksi karbonil kot terc,-butiloksikarbonil ali fenil-nižji-alkoksikarbonil kot benziloksikarbonil. Na tak način substituiran 3 amino R je npr. pirolidino, piperidino, heksametilenamino, morfolino, tiomorfolino, 4-metil-1-piperazinil ali 4-acetil-1piperazinil.

Halogen R je fluor, klor, brom ali jod, prednostno klor ali brom.

Funkcionalne skupine, prisotne v substituentih R¹,

3 U

R , R ali R , npr. karboksi, amino, hidroksi ali merkapto, lahko nastopajo namesto v prosti tudi v zaščiteni obliki. Primerne zaščitne skupine in njihova uvedba in odcepitev so opisane npr. v standardnih delih, kot so J.F.W. NcOraie, Protective Groups in Organic Chemistrjr”, Plenum Press, London in New York 1973, v Th. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1981, v The Peptides; zv. 3 (Založba E. Gross und J. Meienhofer), Academic Press, London in New York 1981, kot tudi v Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4. izd., zv. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Karboksi skupina je npr. zaščitena kot estrska skupina, ki je selektivno cepljiva pri prizanesljivih pogojih. Karboksi skupina, zaščitena v zaestreni obliki, je v prvi vrsti zaestrena z nižjo alkilno skupino, ki je v legi 1 nižje alkilne skupine razvejena ali v legi 1 ali 2 nižje alkilne skupine substituirana s primernimi substituenti. Primeri za zaščiteno karboksi skupino so terc. nižji-alkoksikarbonil, npr. terc.butoksikarbonil, arilmetoksikarbonil z enim ali dvema arilnima ostankoma, npr. benziloksikarbonil, 4-nitrobenziloksikarobnil ali difenilmetioksikarbonil, 1-nižji-alkoksi-nižji-alkoksikarbonil, npr. metoksimetoksikarbonil, 1-metoksietoksikarbonil ali 1-etoksietoksikarbonil, aroilraetoksikarbonil, npr. fenacil13 oksikarbonil, 2-halogen-nižji-alkoksikarbonil, npr. 2,2,2-trikloretoksikarbonil, 2-brometoksikarbonil ali 2-jodetoksikarbonil, kot tudi 2-tri-nižji-alkilsilil-nižji-alkoksikarbonil, npr. 2-trimetilsililetoksikarbonll.

Amino skupina je lahko zaščitena npr. v obliki acilamino ali arilmetilamino skupine. V ustrezni acilamino skupini je acil npr. acilni ostanek organske karboksilne kisline z npr. do 18 atomi ogljika, zlasti v danem primeru, npr. s halogenom ali arilora, substituirane nižje alkankarboksilne kisline v danem primeru, npr. s halogenom, nižjim alkoksi ali nitro, substituirane benzojske kisline, ali prednostno polestra ogljikove kisline. Take acilne skupine so npr. nižji alkanoil, kot formil, acetil, propionil ali pivaloil, halogen-nižjialkanoil, npr. 2-halogenaceti1, kot 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-,

2,2,2-trifluor- ali 2,2,2-trikloroacetil, v danem primeru npr. s halogenom, nižjim alkoksi ali nitro substituiran benzoil, npr. benzoil, 4-klorbenzoil, 4-metoksibenzoil ali

4-nitrobenzoil, ali v legi 1 nižjega alkilnega ostanka razvejen ali v legi 1 ali 2 primerno substituiran nižji alkoksikarbonil, npr. terc.-nižji-alkoksikarbonil kot terc.-butoksikarbonil, arilmetoksikarbonil z enim ali dvema arilnima ostankoma, ki predstavljata v danem primeru z nižjim alkilom, npr. terc.-nižjim alkilom kot terc.-butilom, nižjim alkoksi kot metoksi, hidroksi, halogenom kot klorom in/ali nitro, mono- ali polisubstituiran fenil, npr. benziloksikarbonil,

4-nitrobenziloksikarbonil, difenilmetoksikarbonil ali di-(414 metoksifenil)-metoksikarbonil, aroilmetoksikarbonil, npr. fenaciloksikarbonil, 2-halogen-nižji-alkoksikarbonil, npr.

2,2,2-trikloretoksikarbonil, 2-brometoksikarbonil ali 2jodetoksikarbonil, 2-tri-nižji-alkilsilil-nižji-alkoksikarbonil, npr. 2-trimetilsililetoksikarbonil, ali 2-triarilsilil-nižji-alkoksikarbonil, npr. 2-trifenilsililetoksikarbonil. Arilmetilamino skupina je npr. mono-, di- ali zlasti trifenilmetilamino, npr. benzil-, difenilmetil- ali tritilamino.

Hidroksi skupina je lahko substituirana npr. z acilno skupino, npr. s halogenom, npr. klorom, substituiranim nižjim alkanoilom, npr. 2,2-dikloracetilom, ali zlasti z acilnim ostankom polestra ogljikove kisline, navedenim za zaščitene amino skupine. Prednostna hidroksi zaščitna skupina je npr. 2,2,2-trikloretoksikarbonil, 4-nitrobenziloksikarbonil, difenilmetoksikarbonil ali tritil. Hidroksi skupina je lahko nadalje zaščitena s tri-nižji-alkilsililom, npr. trimetilsililom ali dimetil-tere.-butilsililom, zlahka odcepljivo alkilno skupino, kot terc.-nižjim alkilom, npr. terc ,-butilom, oksa- ali tiaalifatskim ali cikloalifatskim ostankom ogljikovodika, npr. 1-nižji-alkoksi-nižji-alkilom ali 1-nižji-alkiltio-nižji-alkilom, npr. metoksimetilom, 1-metoksietilora, 1-etoksietilom, metiltiometilom, 1-metiltioetilom ali 1-etiltioetilom, ali 2-oksa- ali 2-tiacikloalkilom s 5 do 7 obročnimi atomi, npr. 2-tetrahidrofurilom ali 2-tetrahidropiranilom, ali ustreznim tiaanalogom, kot tudi z 1-fenil-nižji-alkilom, npr. benzilom, difenilmetilom ali tritilom, pri čemer so fenilni ostanki lahko substituirani npr. s halogenom, npr. klorom, nižjim alkoksi, npr. metoksi in/ali nitro.

Merkapto skupina je lahko zaščitena,npr. z v danem primeru substituirano alkilno skupino, acilno skupino, sililno skupino, kot tioacetal ali kot disulfid. Prednostne zaščitne skupine za merkapto so v danem primeru v fenilnem ostanku, npr z metoksi ali nitro, substituiran 1-fenil-nižji-alkil, npr. benzil, 4-metoksibenzil, 2-nitrobenzil, bis(4-metoksifenil)metil ali tritil, za amino skupine navedeni acilni ostanki polestra ogljikove kisline, npr. benziloksikarbonil, nadalje nižji alkilaminokarbonil, npr. etilaminokarbonil, tri-nižjialkilsilil, npr. trimetilsilil, benziltiometil, tetrahidropiranil ali nižji alkiltio, npr. metiltio, etiltio ali benziltio.

Ostanek ogljikovodika ali R^c je npr. pri substituentih za hidroksi ali amino R naveden ostanek ogljikovodika, zlasti nižji alkilni ostanek z 1 do 7 atomi ogljika, npr. metil, etil ali terc.-butil, ali aril-nižji-alkilni ostanek s 7 do 15 atomi ogljika, npr. benzil.

Sililni ostanek R^ ali R^c je substituiran s tremi enakimi ali različnimi ostanki ogljikovodikov, kot so navedeni zgoraj za substituente hidroksi ali amino R^. Tak ostanek ogljikovodika je npr. nižji alkil z 1 do 7 atomi ogljika, npr. metil, etil, izopropil, terc.-butil ali terc.16 heksil, monocikličen cikloalkil s 5 do 7 atomi ogljika, npr.

cikloheksil, aril s 6 do 14 atomi ogljika, npr. fenil, ali aril-nižji-alkil s 7 do 20 atomi ogljika, npr. benzil ali b c tritil. Sililni ostanek R ali R je npr. trimetilsilil, trietilsilil, tripropilsilil, triizopropilsilil, tributilsilil, trifenilsilil, dimetil-tero,-butilsilil, dimetilizopropilsilil, dimetilfenilsilil, difenilmetilsilil, difenilizopropilsilil, difenil-terc.-butilsilil ali dimetiltritilsilil.

Soli spojin s formulo I so npr. kislinske adicijske soli aminske skupine, npr. z anorganskimi kislinami, npr.

solno, žveplova, solitrno ali fosforovo kislino, ali z organskimi karboksilnirai ali sulfonskimi kislinami, npr. z ocetno, klorocetno, triklorocetno, trifluorocetno, propionsko, glikolno, jantarno, maleinsko, hidroksimaleinsko, metilmaleinsko, fumarovo, jabolčno, vinsko, citronsko, benzojsko, cimetovo, mandljevo, salicilno, 4-aminosalicilno, 2-fenoksibenzojsko, 2-acetoksibenzojsko, embonovo, nikotinovo ali izonikotinovo kislino, z metansulfonsko, trifluormetansulfonsko, etansulfonsko, 2-hidroksietansulfonsko, etan-1,2-disulfonsko, benzolsulfonsko, 4-metilbenzolsulfonsko ali naftalen2-sulfonsko kislino, ali z drugimi kislimi organskimi spojinami kot askorbinsko kislino. Spojine s formulo I s kislinskimi skupinami, npr. karboksi, lahko tvorijo tudi notranje soli.

o

Spojine s formulo I, kjer R^J pomeni hidroksi, lahko tvorijo tudi soli z alkalijskimi kovinami, npr. natrijem ali kalijem, nadalje zemeljskoalkalijske soli, npr-, magnezijeve ali kalcijeve soli, cinkove soli, amonijeve soli, soli z organskimi amini, npr. z v danem primeru substituiranimi mono-, di- ali trialkilamini, npr. s cikloheksilaminom, dietilaminom, cikloheksiletilaminom, dibutilaminom, trimetilaminom, trietilaminom ali tri-(2-hidroksietil)Iaminom, ali s tetra-rsubstituiranimi organskimi amonijevimi ioni, npr. s tetrametilamonijem, tetraetilamonijem ali tetrabutilamonijem.

o

Spojine s formulo I, kjer R pomeni hidroksi, lahko tvorijo tudi notranje soli.

Spojine, dobljene po izumu.se dajo na znan način pretvoriti v polipeptidom podobne spojine s koristnimi fiziološkimi lastnostmi. Tako npr. se jih da kondenzirati na način, opisan v evropskih patentnih prijavah 143 746 in 184 550, s karboksilnirai kislinami ali derivati karboksilnih kislin in dajejo pri tem inhibitorje renina, ki znižujejo krvni tlak.

Renin pride iz ledvic v kri in tam povzroči cepitev angiotensinogena ob tvorbi dekapeptida angiotensina I, ki se nato v pljučih, ledvicah in drugih organih cepi do oktapeptida angiotensina II. Slednji zviša krvni tlak tako direktno s konstrikcijo arterij, kot tudi indirektno s sproščanjem hormona aldosterona, ki zadržuje natrijeve ione, iz nadledvic, s čemer je povezan porast ekstracelularnega tekočinskega volumna Ta porast izvira iz učinkovanja samega angiotensina II ali heptapeptida angiotensina III, ki se iz njega tvori kot cepilni produkt. Zaviralci encimatske aktivnosti renina povzroče zmanjšanje tvorbe angiotensina I. Kot posledica tega nastane neznatnejša količina angiotensina II. Zmanjšana koncentracija tega aktivnega peptidnega hormona je neposreden vzrok za učinkovanje inhibitorjev renina na znižanje krvnega tlaka.

Učinek inhibitorjev renina dokažemo med drugim eksperimentalno s pomočjo in vitro testov, pri čemer merimo zmanjšanje tvorbe angiotensina I v različnih sistemih (humani plazmi, očiščenem humanem reninu skupaj s sintetičnim ali naravnim reninskim substratom). Inhibitorji renina, ki se dajo pripraviti iz spojin v smislu predloženega izuma, kažejo pri in vitro sistemih inhibirne učinke že pri koncentracijah okoli IO’⁶ d₀ okoli 10’^ mol/1.

Spojinei dobljene po izumu, lahko tudi na znan način prevedemo v polipeptidora podobne spojine z analgetskim učinkom, npr. v spojine, ki inhibirajo amino peptidazo ki razgrajuje enkefalin.

Izum se nanaša zlasti na postopek za pripravo spojin s formulo I, prednostno v diastereomerno čisti obliki, kjer R¹ predstavlja nižji alkil, hidroksi-nižji-alkil, cikloalkil, cikloalkil-nizji-alkil, aril ali aril-nižji-alkil, R nižji alkil, hidroksi-nižji-alkil, cikloalkil, cikloalkil-nižjialkil, aril, aril-nižji-alkil, v danem primeru substituiran amino, v danem primeru substituiran hidroksi, v danem primeru substituiran merkapto, substituiran sulfinil ali substituiran sulfonil ter R³ v danem primeru substituiran amino, nadalje soli teh spojin.

V glavnem se izum nanaša na postopek za pripravo spojin s formulo I, prednostno v diastereomerno čisti obliki, kjer R¹ pomeni nižji alkil, npr. izopropil ali izobutil, cikloalkil, npr. cikloheksil, cikloalkil-nižji-alkil, npr.

ciklopentilmetil, cikloheksilraetil, 2-cikloheksiletil ali cikloheptilmetil, fenil ali fenil-nižji-alkil, npr. benzil,

R nižji alkil, npr. metil, etil, n-propil, izopropil, nbutil, sek.-butil ali izobutil, hidroksi-nižji-alkil, npr. hidroksimetil ali 2-hidroksietil, cikloalkil, npr. ciklopentil ali cikloheksil, cikloalkil-nižji-alkil, npr. cikloheksilmetil, fenil. fenil-nižji-alkil, npr. benzil, amino, nižji alkilamino, npr. metilamino ali etilamino, di-nižji-alkilamino, npr; dimetilamino, nižji alkanoilamino, npr. acetilamino ali pivaloilamino, substituiran amino kot del tega obroča, npr. pirolidino, piperidino ali morfolino, hidroksi, nižji alkoksi, npr. metoksi ali etoksi, nižji alkanoiloksi, npr. aeetoksi, merkapto, nižji alkiltio, npr. metiltio, etiltio ali terc.-butiltio, ali nižji alkilsulfonil, npr. metilsulfonil, etilsulfonil ali terc,-butilsulfonil, in R³ substituiran amino, kjer substituent predstavlja v danem primeru substituiran alkil z do 12 atomi ogljika, npr. nižji alkil, npr. metil, etil, n-butil ali npetnil, n-alkil, npr. n-oktil ali n-decil, hidroksi-nižjialkil, npr. 2-hidroksietil, karboksi-nižji-alkil, npr. karboksimetil, 1-karboksietil, 1-karboksiizobutil ali 3-karboksipropil, v danem primeru substituiran karbamoil-nižji-alkil, npr. karbamoilmetil, 1-karbamoiletil, 1-karbamoilizobutil ali

1- karboksi-nižji-alkil, kjer je karboksi skupina amidirana z amino funkcijo naravne amino kisline, njenim nižjim alkilestrom ali njenim amidom, npr. 1-(histidinilkarbonil)-2-metilbutil, 1-(metoksihistidinilkarbonil)-2-metil-butil ali 1(amidohistidinilkarbonil)-2-metil-butil, cikloalkil, npr. cikloheksil, cikloalkil-nižji-alkil, npr. ciklopropilmetil ali cikloheksilmetil, nižji alkenil, npr. alil, nižji alkinil, npr. 2-propinil, aril, npr. fenil, aril-nižji-alkil, npr. benzil, heteroaril, npr. 2-piridil ali 3-indolil, ali heteroaril-nižji-alkil, ki vsebuje mono- ali bicikličen heterocikel z enim ali dvema atomoma dušika, npr. 2- ali 4-piridilmetil,

2- (2- ali 4-piridil)-etil, 4-imidazolilmetil, 2-(4-imidazolil) etil, 3-indolilmetil ali 2-(3-indolil)-etil, nadalje di-nižjialkilaraino, npr. dimetilamino ali dietilamino, ali substituiran amino kot del obroča, npr. pirolidino, piperidino ali morfolino, nadalje soli takih spojin.

Prav posebej se izum nanaša na postopek za pripravo spojin s formulo I, kjer R¹ pomeni nižji alkil, npr. izopropil ali izobutil, cikloalkil-nižji-alkil, npr. ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, 2-cikloheksiletil ali cikloheptilmetil, ali fenil-nižji-alkil, npr. benzil, R nižji alkil, npr. metil, etil, izopropil ali sek.-butil, cikloalkil, npr. ciklopentil ali cikloheksil, fenil, di-nižji-alkilamino, npr. dimetilamino, substituiran amino kot del 5- ali 6-členskega obroča, npr. pirolidino, piperidino ali morfolino, nižji alkoksi, npr.

metoksi ali etoksi, nižji alkiltio, npr. metiltio ali etiltio, ali nižji-alkilsulfonil, npr. metilsulfonil ali etilsulfonil, in nižji alkilamino, npr. metil-, etil-, n-butil- ali npentilamino, hidroksi-nižji-alkilamino, npr. 2-hidroksietilamino, karbokai-nižji-alkilamino, npr. karboksimetil-, 1karboksietil-, 1-karboksiizobutil- ali 3-karboksipropilamino, karbamoil-nižji-alkilamino, npr. karbamoilmetil-, 1-karbamoiletil- ali 1-karbamoilizobutilamino, cikloalkil-nižji-alkil-amino, npr. ciklopropilmetilamino, aril-nižji-alkilamino, npr.

benzilaraino, heteroaril-nižji-alkilamino, ki vsebuje mono- ali bicikličen heterocikel z enim ali dvema atomoma dušika, npr.

2- ali 4-piridilmetilamino, 2-(2- ali 4-piridil)-etilamino,

4-imidazolilmetilamino, 2-(4-imidazolil)-etilamino, 3-indolilmetilamino ali 2-(3-indolil)-etilaraino, di-nižji-alkilamino, npr. dimetilamino ali dietilamino, ali substituiran amino kot del 5- ali 6-členskega obroča, npr. pirolidino, piperidino ali raorfolino ter imata C-atoma, ki nosita ostanke R¹ in OH, oba

R-konfiguracijo ali oba S-konfiguracijo, prednostno S-konfigu2 racijo, in ima C-atom, ki nosi ostanek R , R- ali S-konfiguracijo, nadalje soli takih spojin.

V prvi vrsti se izum nanaša na postopek za pripravo spojin s formulo I, kjer R¹ pomeni nižji alkil, npr. izobutil, ali cikloalkil-nižji-alkil, npr. ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, 2-cikloheksiletil ali cikloheptilmetil, R nižji alkil, npr. izopropil, di-nižji-alkilamino, npr. dimetilamino, ali nižji alkoksi, npr. metoksi, in R^ nižji alkilamino, npr.

metilamino ali n-butilamino ter imata C-atoraa_t ki nosita ostanke R^ in OH, S-konfiguracijo, C-atom, ki nosi ostanek □

R , pa ima R- ali S-konfiguracijo, nadalje soli takih spojin.

Na prvem mestu pa se izum nanaša na postopek za pripravo spojin, navedenih v primerih.

POSTOPEK

Pretvorba spojine s formulo II v spojino s formulo V:

Zaestrenje alilalkohola s formulo II s kislino s formulo III, kjer R^B pomeni vodik, v alilester s formulo

R¹—CH—CH=CH_Z (VII),

ČCO-^H-R¹' a

kjer imajo R , R in R navedene pomene, lahko poteka po eni izmed običajnih metod zaestrenja, npr. v prisotnosti kislega katalizatorja, npr. protone vsebujoče kisline, npr. žveplove kisline, kloro- ali bromovodika, fosforove kisline, ali močne organske kisline kot arilsulfonske kisline, npr. p-toluolsulfonske kisline, ali alkilsulfonske kisline, npr. metanali trifluorraetansulfonske kisline, katalizatorja Leuisove kisline, ki ne vsebuje protona, npr. borovega trifluorideterata ali brezvodnih cinkovih soli, npr. cinkovega klorida, ali močno kislih ionskih izmenjalnikov, npr. ionskih izmenjal- 23 nikov s skupinami sulfonske kisline, brez topil, npr. v prebitku alkohola s formulo II, ali v prisotnosti inertnega topila, npr. toluola, klorbenzola, cikloheksana ali podobnega, pri temperaturah med 0 in 200 °C, prednostno med 50 in 150 °C, npr. pri vrelišču topila. Prednostno odstranimo pri zaestrenju nastalo reakcijsko vodo, npr. z azeotropno destilacijo s primernimi topili, ki potegnejo produkt s seboj, npr. toluolom, z adsorpcijo na molekulskem situ, npr. molekulskem situ 3A, ali z reakcijo s tionilkloridom, ali podobnim.

Kislinski derivati, primerni za zaestrenje alilalkohola, so npr. anhidridi, npr. anhidrid s klorovodikovo kislino (C0C1 namesto COOR°), anhidridi z močnimi organskimi kislinami, npr. s trifluorocetno kislino, z mravljično ali sulfonsko kislino, npr. p-toluolsulfonsko kislino, ali anhidridi med seboj. Take anhidride se da pripraviti po znanih metodah, npr. tudi in situ z dodatkim anhidrida trifluoroocetne kisline ali klorida p-toluolsulfonske kisline, v prebitku piridina. Kislinske anhidride presnovimo z alilalkoholi v prisotnosti zgoraj navedenih kislih katalizatorjev, ali v prisotnosti baze, npr. z organskim terciarnim aminom, npr. trietilaminom, dimetilanilinom, piridinom ali 4-diraetilaminopiridinom. Namesto baze lahko uporabimo tudi alilalkohol s formulo II kot alkoholat, npr. pripravljen z natrijevim ali kalijevim hidridom. Primerni so zgoraj navedeni reakcijski pogoji in topila, nadalje tudi dipolarna, aprotična topila, npr. acetonitril ali dimetilformamid, in temperature od -30 do 50 °C, npr. okoli 0 °C.

- 24 Zaestrenje alilakohola s formulo II z estrom s formulo III, kjer R pomeni ostanek ogljikovodika ali sililni ostanek, poteka po eni izmed običajnih metod preestrenja, npr. v prisotnosti kislega katalizatorja, kot je zgoraj naveden pri zaestrenju kisline, ali v prisotnosti baze, npr. v prisotnosti katalitske količine alkoholata, pripravljenega iz alilalkohola s formulo II in natrijevega ali kalijevega hidrida, ali natrija v kovinski obliki. Prednostno izvedemo reakcijo v prebitku alkohola s formulo II, ki naj ga uvedemo, in/ali izstopajoči alkohol s formulo R^bOH odstranimo npr. z destilacijo ali adsorpcijo na molekulskem situ, npr. molekulskem situ 4A.

Prav posebno prednostno je preestrenje v prisotnosti tetraalkoksi-derivata titana ali cirkonija, npr. v prisotnosti titanovega tetraetoksida, titanovega tetrabutoksida ali titanovega tetraizopropoksida, prednostno titanovega tetraetoksida Katalizator dodamo v količinah med 0,01 in 50 %, npr. med 1 in 30 %, ter izvedemo preestrenje pri temperaturah med 50 in 200 °C, npr. pri vrelišču alkhola R^bOH, ali dodanega inertnega topila, npr. toluola ali cikloheksana.

Zaestrenje alilalkohola s formulo II 2 estrskim derivatom s formulo III zajema npr. reakcijo z ortoestrom s formulo III, kjer je skupina COOR^b nadomeščena z ostankom C(OR^b)^ b

in R pomeni nižji alkil, npr. metil ali etil, reakcijo z dialkoksietilenom s formulo III, kjer je skupina CH-COOR^b b H nadomeščena z ostankom C=C(0R^D)₂ in R° pomeni nižji alkil, npr. etil, nadalje reakcija z ustreznimi dialkilamino-derivati v katerih je vsakokrat en ostanek 0R^b nadomeščen z NR^b .

Zaestrenje z ortoestrom ali dialkoksietilenom poteka prikladno v prisotnosti kislega katalizatorja, kot je zgoraj naveden, npr. borovega trifluorideterata, ali s šibko kislim katalizatorjem, npr. nižjo alkankarboksilno kislino, npr. ocetno ali propionsko kislino, ali arilkarboksilno kislino, npr. benzojsko ali 2,4,6-trimetilbenzojsko kislino, brez topila ali v enem izmed navedenih inertnih topil, pri temperaturah med 0 in 200 °C, npr. med 0 in 100 °C.

4

Če vsebujeta ostanka R in R občutljive funkcionalne skupine, npr. karboksi-, amino-, hidroksi- ali merkapto skupine, zaščitimo te skupine v spojinah s formulo II in/ali III prednostno pred zaestrenjem z eno izmed zgoraj navedenih zaščitnih skupin.

Premestitev alilestrov s formulo VII, pripravljenih iz spojin s formulama II in III, v spojino s formulo IV, po1 4 a teka v odvisnosti od narave substituentov R , R in R in situ pri reakcijskih pogojih, izbranih za zaestrenje ali preestrenje.

X 1

Če je npr. R fenil,

R^b etil, ter če uporabimo kot natrijev acetat, je znano, da pride do reakcije premestitve s formulo IV. Nastali produkt

R¹¹ vodik, R^a oetanek COOR^b in katalizator za preestrenje s segrevanjem na 200 do 230 °C in dekarboksiliranja do spojine dobimo sicer po hidrolizi estrske funkcije samo v 51 %-nem dobitku v nečisti obliki.

Presenetljivo smo sedaj ugotovili, da v primeru, ko izvedemo a h preestrenje spojin s formulo III, kjer je R skupina COOR in 4 je R lahko tudi različen od vodika, z alilalkoholom s formulo II v prisotnosti titanovega ali cirkonijevega tetraalkoholata, lahko pretvorimo ester s formulo VII pri milih pogojih in pri bistveno višjih dobitkih, kot doslej direktno v spojino s formulo IV, kjer R^a pomeni vodik ter ima R^c enak pomen kot R^b. Tako npr. nastanejo pri reakciji spojin s formulo II s spojinami s formulo III, kjer je R^a skupina COOR^b in R^b nižji alkil, npr. etil, v prisotnosti med 1 in 30 % titanovega tetra-nižjega alkoksida, npr. titanovega tetraetoksida, pri temperaturah med 150 in 220 °C, brez topila ali v inertnem topilu, npr. raezitilenu, dekahidronaftalinu ali diklorbenzolu, v dobitkih med 50 in 100 %, spojine s formulo IV, kjer je R^a c b vodik in R nižji alkil kot v R .

Če poteka zaestrenje alilakohola s formulo II z ortoestrskim derivatom s formulo III, kjer je skupina COOR^b nadomeščena z ostankom 0(0^)^, R^b pomeni nižji alkil, npr. metil ali etil, in R pomeni vodik, v prisotnosti šibko kisle organske spojine, npr. nižje alkankarboksilne kisline, kot propionske kisline, poteka premestitev do spojine s formulo IV, kjer je R^a vodik in R^c nižji alkil kot v R^b, že pri reakcijskih pogojih zaestrenja, npr. pri temperaturah med 100 in 150 °C, brez topila ali v prisotnosti inertnega topila.

Prav tako poteka premestitev v spojino s formulo IV, kjer je R^a skupina COOR^b in R^c nižji alkil kot v R^b, če izve27 demo zaestrenje z dialkoksietilenom s formulo III, kjer je skupina CH-COOR^b nadomeščena z ostankom C=C(0R^b)₂ ter R^a b b pomeni skupino COOR° in R° nižji alkil, v prisotnosti zgoraj navedenih, šibko kislih organskih katalizatorjev, pri temperaturah med 100 in 16O °C.

Če poteka zaestrenje alilalkohola s formulo II z estrskim derivatom s formulo III, kjer je skupina CH-COOR^b nadomeščena z ostankom C=C(OR^b)(NR^) , tedaj nastane brez dodatka katalizatorja z reakcijo pri temperaturah med 100 in 200 °C, prednostno 130 do 170 °C, npr. v inertnem topilu, npr. ksilolu ali dimetilformamidu, spojina s formulo IV, v kateri je ostanek COOR^c nadomeščen s skupino CONR^b .

Premestitev alilestrov s formulo VIIj. .predoblikovanih iz spojin s formulama II in III v ločeni reakcijski stopnji^ izvedemo praviloma takrat, kadar ne uporabimo enega izmed zgoraj navedenih estrskih derivatov s formulo III za zaestrenje ter je R^a vodik. Za premestitev alilestra s formulo VII pri nizkih temperaturah, npr. med -100 in 0 °C, prednostno med -80 in -30 °C, v polarnem aprotičnem topilu ali zmesi topil, npr. polarnem etru, npr. tetrahidrofuranu, dimetoksietanu ali dietilenglikol-dimetiletru, v danem primeru v zmesi z amidom, npr. dimetilformamidom, N-metilpirolidonom ali triamidom heksametilfosforove kisline ali sečnino, npr. N,N’dimetil-N,N’-propilensečnino, in/ali inertnim ogljikovodikom, npr. heksanom ali toluolom, deprotoniramo z močno, nenukleofilno bazo, po želji obdelamo s sililirnim sredstvom ter

- 28 premestimo s segrevanjem na temperature -20 do 80 °C, prednostno med 0 in 30 °C, v sol spojine s formulo IV, kjer R^c pomeni vodik, ali v spojino s formulo IV, v kateri R° predstavlja sililni ostanek, uporabljen pri sililiranju.

Nenukleofilne baze so spojine, ki odstranjujejo iz estrov vodik iz lege alfa, ne da bi adirale na karbonilno skupino estrske funkcije. Primeri za take močne, nenukleofilne baze so soli alkalijskih kovin, npr. litijeve, kalijeve ali natrijeve soli, sekundarnih aminov z voluminoznimi ostanki ogljikovodikov ali sililnimi ostanki, npr. litijevim diizopropilamidom, litijevim dicikloheksilamidom, litijevim izopropilcikloheksilamidom, litijevim bis(trimetilsilil)amidom, kalijevim bis(trimetilsil)amidom, litijevim 2,2,6,6-tetrametilpiperidom ali podobnimi.

Prednostna sililirna sredstva so tri-nižji-alkilsililhalogenidi z enakimi ali različnimi sililnimi ostanki, npr. trimetilsililklorid, terc,-butildimetilsililklorid ali triizopropilsililklorid.

Spojine s formulo IV, pripravljene po eni izmed zgoraj navedenih reakcijskih stopenj, imajo običajno E-konfigurirano C=C-dvojno vez.

V estrih s formulo VII, v kateri je R¹ različen od vodika in različen od vinila, je atom ogljika, ki nosi ostanek r\ kiralen. Če sedaj uporabimo enantiomerno obliko estra s formulo VII v reakciji premestitve, tedaj lahko prenesemo kiralnost pri izbiri primernih reakcijskih pogojev od tega

- 29 atoma ogljika na atom ogljika v produktu s formulo IV, ki nosi ostanek R . Pri tem je možno, da pripravimo iz enantiomerne oblike estra s formulo VII z izbiro primernih topil ali zmesi topil v reakciji premestitve eno ali drugo enantiomerno obliko produkta s formulo IV.

Spojine s formulo IV, kjer R^c predstavlja sililni ostanek, hidroliziramo z vodo in/ali nižjim alkanolom, prednostno metanolom, pri temperaturah med 0 in 50 °C. Če predstavlja R^c ostanek ogljikovodika, tedaj pretvorimo ester z eno izmed običajnih standardnih metod za estrsko hidrolizo, npr. v prisotnosti vodne kisline ali vodne baze, npr. vodnoalkoholnega kalijevega ali natrijevega luga, v kislino s formulo V. Če je R^a skupina COOR° in je R° različen od vodika, tedaj takoj po zgoraj navedeni estrski hidrolizi reakcijski produkt segrejemo na temperature 50 do 200 °C, prednostno okoli 150 °C, da dosežemo odcepitev ogljikovega dioksida. Če 1 4 vsebuje spojina s formulo IV v ostankih R in/ali R v danem primeru zaščitene funkcionalne skupine, jih v odvisnosti od vrste zaščitne skupine ponovno sprostimo pri pogojih estrske hidrolize.

_x 4

Ce pomeni R halogen, tedaj ta ostanek po ali prednostno pred v danem primeru izvedeno hidrolizo in/ali dekarbop ksiliranjem zamenjamo z ostankom R , ki ima pomen za amino, hidroksi ali merkapto. Izmenjava poteka pri običajnih pogojih nukleofilne substitucije halogenida. Uvedbo amino skupine, npr. dimetilamino, dietilamino ali pirolidino, lahko dosežemo z reakcijo z ustreznim prostim aminom v inertnem, prednostno polarnem topilu, npr. alkoholu, npr. metanolu ali etanolu, acetonitrilu, tetrahidrofuranu, dimetilformamidu, dimetilsulfoksidu ali podobno, pri temperaturah med 0 in 100 °C. Za uvedbo nesubstituirane amino skupine uporabimo prednostno dalje spodaj pri pretvorbi spojine s formulo VI v spojino s formulo I navedene reagente in pogoje. Halogen lahko izmenjamo z nesubstituiranim hidroksi pri zgoraj navedenih pogojih estrske hidrolize. Zaetren hidroksi, npr. metoksi, uvedemo z reakcijo v prebitku ustreznega alkohola, aciliran hidroksi, npr. acetoksi, z reakcijo v prebitku ustrezne karboksilne kisline, pri čemer delamo prednostno v prisotnosti nenukleofilne baze, da vežemo sproščeni halogenovodik. Substituirano, npr. zaetreno, merkapto skupino uvedemo za reakcijo z ustreznim merkaptanom ali merkaptidom alkalijske kovine, v enem izmed zgoraj navedenih, inertnih, polarnih topil in pri navedenih temperaturah.

Zamenjavo halogena z enim izmed navedenih ostankov R lahko izvedemo na splošno tako, da se konfiguracija atoma oglji4 2 ka, ki nosi ostanek R oz. R , obrne v spojinah s formulo IV oz. V.

Če je R različen od vodika in različen od ostanka s formulo R^HsCHCH^-, je spojina s formulo V kiralna. Če naj v končnem produktu s formulo I atom ogljika, ki nosi ostanek R , kaže samo eno od obeh možnih konfiguracij, podvržemo racemno spojino s formulo V prednostno pri tej stopnji ločbi enantiomerov. Ločbe enantiomerov racemnih karboksilnih kislin s formulo V izvedemo analogno znanim metodam, npr.s frakcio31 nirno kristalizacijo ali kromatografsko ločbo diastereomernih soli karboksilne kisline ali amidov karboksilne kisline, s kiralnimi, po želji enantiomerno čistimi, organskimi amini.

Tako npr. presnovimo karboksilne kisline s formulo V v topilu z ekviraolskimi količinami enantiomerno čistega amina, npr.

(R)- ali (S)-of-feniletilamina, (R)- ali (S)-1-ef- ali /£-naftiletilamina, kinina, kinhonidina, dehidroabietilamina ali riali 1-efedrina, diastereomerne soli s frakcionirno kristalizacijo ločimo in očistimo,diastereomerno čiste soli cepimo z dodatkom vodne kisline, amin, uporabljen kot pomožna snov, odločimo in izoliramo enantiomerno čisto kislino s formulo V.

Pretvorba spojine s formulo V v spojino s formulo VI:

^,J-nenasičene karboksilne kisline s formulo V prevedemo s halogenirnim sredstvom v halolaktone s formulo VI.

Spojine s formulo VI, kjer X pomeni jod, dobimo npr. tako, da presnovimo kisline s formulo V z jodom v vodnih ali organskih topilih, npr. v vodi, vodnem nižjem alkanolu, npr. vodnem metanolu ali etanolu, v zmeseh vode-etra, npr. vode-dietiletra, v acetonitrilu, amidih, npr. dimetilformamidu ali N-metilpirolidonu, polarnih etrih, npr. tetrahidrofuranu, dioksanu ali dimetoksietanu, ali v halogeniranih ogljikovodikih, npr. metilenkloridu ali kloroformu, pri temperaturah med -80 in 50 °C prednostno med 0 in 30 °C, po želji v prisotnosti baze, ki veže sproščeno jodovodikovo kislino,kot so alkalijski hidrogenkarbonat, npr. natrijev hidrogenkarbonat, ali alkalijski ali zeraeljskoalkalijski karbonat, npr. magnezijev ali kalcijev karbonat, in/ali v prisotnosti kalijevega jodida, kar zviša topnost joda v vodnih topilih. Namesto joda lahko uprabimo tudi nek drug reagent, ki oddaja pozitiven jod, npr. N-jodsukcinimid ali N-jodacetamid.

Spojine s formulo VI, kjer X pomeni brom, dobimo tako, da kisline s formulo V presnovimo z bromom, N-bromsukcinimidom ali drugimi reagenti, ki oddajajo pozitiven brom, v zgoraj navedenih topilih in pri navedenih reakcijskih pogojih, npr. z bromom v vodni raztopini natrijevega hidrogenkarbonata, ki vsebuje po želji kalijev bromid, z bromom v acetonitrilu, ali z N-bromsukcinimidom v dimetilformamidu, tetrahidrofuranu ali podobnem. Do spojin s formulo VI, kjer X pomeni klor, pridemo na ustrezen način tako, da kot halogenirno sredstvo uporabimo N-klorsukcinimid.

Konfiguracija atoma ogljika, ki nosi ostanek R , vpliva na prostorsko razporeditev substituentov -0C0 in X v spojinah s formulo VI. Pri običajnih reakcijskih pogojih halolaktoniziranja tvorimo prednostno tista dva diastereomera, ki nastaneta z antiperiplanarnim kopičenjem substituentov -0C0 in -X na dvojno vez nenasičene kisline s formulo V. Z adicijo na E-konfigurirano C=C spojine s formulo V imajo na novo tvorjeni, kiralni atomi ogljika 3 tem R,S- ali S,R-konfiguracijo.

V odvisnosti od vrste substituenta R in izbranih reakcijskih pogojev, je možno voditi reakcijo tako, da eden izmed obeh diastereomerov jasno prevladuje in se ga da zlahka odločiti v čisti obliki.

- 33 Prednostno prevedemo karboksilno kislino s formulo V pred obdelavo s halogenirnim sredstvom v amid ali ester hidroksamove kisline s formulo

R¹ CH=CHCH_z-^H-€O-NR^dR^e (VIII) d 6

Primerni so npr. amidi s formulo VIII, kjer R in R neodvisno drug od drugega pomenita nižji alkil, npr. metil ali etil, cikloalkil, npr. cikloheksil, ali aril-nižji-alkil, de „ npr. benzil, ali R in R pomenita skupaj nižji alkilen, oksanižji-alkilen ali nižji alkilaza-nižji-alkilen s 4 do 6 atomi v verigi, pri čemer pa oksa ali aza ne stojita v legi 1, npr. 1,4-butilen, 1,5-pentilen, 1,6-heksilen, 3-oksa-1,5-pentilen ali 3-metil-3-aza-1,5-pentilen.

Take amide pripravimo po običajnih metodah iz ustreznih karboksilnih kislin s formulo V, kot je opisano npr. v Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl)”, zv. E5, Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 941-982. Tako npr. karboksilne kisline z običajnim halogenirnim sredstvom, npr. tionilkloridom, fosforovim tri- ali -pentakloridom, fosgenom ali oksalilkloridom, v danem primeru v prisotnosti katalizatorja, npr. cinkovega klorida, piridina, dimetilformamida ali triamida heksametilfosforove kisline, brez topila ali v inertnem topilu, npr. ogljikovodiku, npr. toluolu ali heksanu, ali v etru, npr. dietiletru, prevedemo pri temperaturah med 20 in 120 °C v ustrezni kislinski halogenid, in presnovimo z ustreznim aminom,

- 34 npr. di-nižji-alkilaminora ali cikličnim sekundarnim aminom, v danem primeru v inertnem organskem topilu, npr. halogeniranem ogljikovodiku, npr. metilenkloridu, ali etru, npr. dietiletru, ter v prisotnosti baze, npr. trialkilamina, npr. trietilamina ali triizopropilamina, piridina in/ali 4-dimetilaminopiridina, pri temperaturah med -30 in 100 °C, npr. okoli 0 °C.

d e

Amide s formulo VIII, kjer imajo R in R navedene pomene, podvržemo reakcijskim pogojem halolaktoniziranja, navedenim pri karboksilnih kislinah s formulo V. Kot halogenima sredstva lahko pri tem uporabimo npr. jod, N-jodsukcinimid, brom, N-bromsukcinimid ali N-klorsukcinimid, v navedenih topilih ali zmeseh topil, pri temperaturah med -30 in 80 °C, prednostno med 0 in 3θ °C.

Posebno prednostno je halolaktoniziranje amidov s formulo VIII z N-bromsukcinimidom v prisotnosti šibke kisline, npr. nižje alkankarboksilne kisline, npr. ocetne kisline, v vodno-organski zmesi topil, npr. vodnem tetrahidrofuranu, pri temperaturah okoli 0 °C. Pri teh prednostnih reakcijskih pogojih se tvorijo izmed možnih diastereomerov pretežno samo tisti, v katerih sta ostanek R in metilna skupina, ki nosi ostanka R^ in X, nameščena drug proti drugemu trans (z ozirom na laktonski obroč), in sta substituienta -X in -0C0 uvedena z antiperiplanarno adicijo na dvojno vez.

Za halolaktoniziranje primerni estri hidroksamove kisline so spojine s formulo VIII, kjer R^d pomeni nižji alkil, npr. metil ali etil in R^e nižji alkoksi, npr. metoksi ali d β etoksi, ali R in R skupaj pomenita 1-oksa-nižji-alkilen s 4 do 6 atomi v verigi, npr. 1-oksa-1,4-butilen ali 1-oksa-1,5pentilen. Taki estri hidroksamove kisline se dajo pripraviti po običajnih metodah iz karboksilnih kislin s formulo V, npr. tako, kot je opisano v Houben-Weyl”, zv. E5, strani 1144-1149, npr. s presnovo halogenida karboksilne kisline, npr. klorida karboksilne kisline, z N,O-di-nižji-alkilhidroksilaminom, ali z ustreznim cikličnim hidroksilaminom, v danem primeru v inertnem organskem topilu in v prisotnosti baze, npr. pri reakcijskih pogojih, običajnih za pripravo di-nižji-alkilamidov iz kloridov karboksilne kisline.

Estre hidroksamove kisline s formulo VIII, kjer R^d pomeni nižji alkil in R^e nižji alkoksi ali R^d in R^e skupaj 1-oksa-nižji-alkilen, presnovimo prednostno z N-bromsukcinimidom v enem izmed zgoraj navedenih topil ali zmesi topil, pri temperaturah med -20 in 80 °C, prednostno okoli 0 °C. Pri tem prednostno tvorimo isti diastereomer s formulo VI, ki nastane tudi pri prednostnem cikliziranju amidov karboksilne kisline.

Ce vsebujeta ostanka R in R občutljive funkcionalne skupine, npr. karboksi, amino, hidroksi ali merkapto skupine, v nezaščiteni obliki, zaščitimo te skupine v spojinah s formulo V, prednostno pred halolaktoniziranjem in v danem primeru pred pretvorbo v amid ali ester hidroksamove kisline s formulo VIII, z eno izmed više zgoraj navedenih zaščitnih skupin.

- 36 Pretvorba spojine s formulo VI v spojino s formulo I:

V spojinah s formulo VI zamenjamo X s pomenom za halogen, zlasti klor, brom ali jod, z ostankom, vezanim preko dušika. Ta zamenjava poteka npr. z nukleofilno substitucijo s primernim reagentom, ki vsebuje dušik, npr. azidom, cianatora, lahko cepljivimi sekundarnimi amini, npr. dibenzilaminom, bis(feniltio)aminom ali bis(trimetilsilil)aminom, lahko cepljivimi terciarnimi amini, npr. heksametilentetraminom, iraidi, npr. ftalimidom ali N-etoksi-karbonil-p-toluolsulfonamidom, hidrazini, npr. Ν,Ν-dimetilhidrazinom, cianamidom, gvanidinom ali podobnim.

Tako npr. v spojinah s formulo VI, kjer X pomeni klor, brom ali jod, po običajnih metodah nukleofilne substitucije zamenjamo X z azidom, npr. z azidom alkalijske kovine, npr. natrijevim azidom, ali amonijevim azidom, npr. nesubstituiranim amonijevim azidom ali tetrabutilaraonijevim azidom, v polarnem organskem topilu, npr. v nižjem alkanolu, npr. metanolu ali etanolu, v di-nižji-alkilketonu, npr. acetonu, nitrilu, npr. acetonitrilu, amidu, npr. dimetilformamidu, N,N-diraetilacetamidu, N-metilpirolidonu ali triamidu heksametilfosforove kisline, sečnini, npr. N,N’-diraetil-N,N’-propilensečnini, polarnem etru, npr. tetrahidrofuranu, dioksanu, dimetoksietanu ali dietilenglikoldimetiletru, nižjem alkoksi-nižji-alkanolu, npr. dietilenglikolmonometil- ali - monobutiletru, dimetilsulfoksidu ali zmeseh navedenih topil, med seboj ali z vodo, pri temperaturah med O in 200 °C, prednostno med 20 in 50 °C. Izmenjavo halogena X z azidom lahko dosežemo tudi v dvofaznih sistemih, prednostno v prisotnosti katalizatorja za fazni prenos, npr. v zmeseh voda-halogeniran ogljikovodik, npr. vodaklorofortn ali voda-metilenklorid, ali v zmeseh voda-ogljikovodik, npr. voda-toluol, npr. ob dodatku bezil-tri-nižji-alkilamonijeve soli, npr. benzil-tri-metil-amonijevega klorida ali -hidrogensulfata, ali alkil-tri-nižji-alkil-amonijeve ali fosfonijeve soli z dolgo verigo, npr. heksadecil-trimetilamonijevega ali -fosfonijevega klorida, pri temperaturah med 0 in 100 °C, prednostno med 20 in 80 °C.

Za izmenjavo ostanka X s pomenom za halogen s oianatom uporabimo npr. cianat alkalijske kovine, npr. kalijev ali natrijev cianat, ali amonijev cianat, npr. tetrabutilamonijev cianat, v enem izmed zgoraj navedenih polarnih aprotičnih topil, npr. v acetonitrilu, dimetilformamidu, N-metil-pirolidonu, tetrahidrofuranu, dimetoksietanu, dimetilsulfoksidu ali podobnem, pri navedenih temperaturah. Izmenjava je možna tudi s srebrovim cianatom v nepolarnih topilih, npr. v benzolu ali toluolu, pri temperaturah med -20 in 50 °C, npr. okoli 0 °C.

Pod enakimi pogoji kot azid ali cianat lahko uvedemo tudi druge solnate dušikove nukleofile, npr. kalijevo sol ftalimida ali natrijev ali kalijev N-etoksikarbonil-p-toluolsulfonamid.

Navedena polarna topila in reakcijske temperature so prav tako primerni za uvedbo preostalih navedenih dušikovih

- 38 nukleofilov, npr. dibenzilamina ali Ν,Ν-diraetilhidrazina. Pri 1 2 tem pa je treba v odvisnosti od narave substituentov R in R izvesti izmenjavo pri tako kontroliranih pogojih, da se ne presnovi istočasno karbonilna skupina laktonskega obroča z nukleofilnim reagentom, ki vsebuje dušik, in se tvori kislinski derivat z odprto verigo.

Z zgoraj opisano pretvorbo spojine s formulo VI, v kateri X pomeni halogenid, v spojino s formulo VI, v kateri X pomeni dušik vsebujoč ostanek, npr. azid, se obrne konfiguracija na atomu ogljika, ki nosi substituent X. Če npr. izhajamo iz diastereomera, v katerem ima atom ogljika, ki nosi ostanek X, R-konfiguracijo, ima npr. tvorjeni azid ali cianat na tem atomu ogljika S-konfiguracijo, pri čemer ostane konfiguracija na preostalih kiralnih centrih, zlasti na atomu ogljika, ki nosi ostanek -0C0, in na atomu ogljika, ki nosi ostanek R , neizpremenjena.

Lakton s formulo VI, kjer X pomeni azid, pripravljen na zgoraj opisani način, presnovimo bodisi najprej s spojino, ki uvede ostanek R , pri čemer se tvori spojina s formulo ?^H f n₃ ί : rs (IX) a» a ali najprej obdelamo z reducentom, pri čemer nastane spojina s formulo VI, kjer X pomeni amino.

če R³ pomeni nesubstituiran ali substituiran amino, prednostno pretvorimo lakton s formulo VI, v kateri X pomeni azid, v spojino s formulo IX z odprto verigo.

Če je R³ amino, je reagent npr. amoniak, npr. plinast amoniak, ali amoniak v koncentrirani ali razredčeni vodni raztopini. Presnovo z amoniakom izvedemo prednostno pri temperaturah med -30 in 30 °C, prednostno okoli.0 °C.

Če je R³ mono substituiran amino, je reagent prednostno ustrezni primarni amin. Reakcijo lahko izvedemo brez topila ali v polarnem topilu, npr. v nižjem alkanolu, npr. metanolu ali etanolu, polarnem etru, npr. tetrahldrofuranu ali dioksanu, nitrilu, npr. acetonitrilu, ali v nekem drugem polarnem topilu, navedem zgoraj pri pretvorbi v azid, pa tudi v zmeseh topil med seboj ali z vodo. Odprtje laktonskega obroča izvedemo s primarnim aminom pri temperaturah med -30 in 100 °C, prednostno med 20 in 80 °C.

□

Če je disbustituiran ali cikličen amino, je reagent ustrezni sekundarni amin. Pri tem uporabimo enake reacijske pogoje kot pri primarnih aminih.

O

Če je R^J v danem primeru substituiran hidroksi, je možno odprtje laktonskega obroča s formulo VI, kjer X pomeni 5 azid, sicer z reagenti za uvedbo ostanka R , vendar ima to neznatno praktično korist, ker se istočasno azidna skupina delno ali popolnoma eliminira.

Če vsebuje ostanek R³ občutljive funkcionalne skupine, npr. karboksi, amino, hidroksi ali merkapto skupine, le-te v reagentu zaščitimo pred presnovo s spojinami s formulo VI, prikladno z eno izmed više zgoraj navedenih zaščitnih skupin,

V naslednji reakcijski stopnji pretvorimo azidni ostanek v spojini s formulo IX reduktivno v amino skupino. Prednostno dosežemo redukcijo s katalitskim hidriranjera z vodikom, npr. v prisotnosti katalizatorja žlahtne kovine, kot platine, npr. kot platinov oksid, fino porazdeljena kovinska platina ali kovinska platina, nanesena na nosilcu, paladij, npr. v obliki kovinskega paladija na nosilcu, npr. na aktivnem oglju, ali tudi v prisotnosti aktiviranega niklja, npr. Raneyevega niklja. Katalitsko hidriranje izvedemo prednostno v inertnem topilu ali zmesi topil, npr. v halogeniranem ogljikovodiku, npr. metilenkloridu, etru, npr. tetrahidrofuranu ali dioksanu, estru, npr. etilestru ocetne kisline, alkoholu, npr. metanolu ali etanolu, ali zmeseh navedenih topil med seboj ali z vodo, pri temperaturah med 0 in 50 °C, npr. med 20 in 3θ °C. Azidno skupino lahko pretvorimo tudi z drugimi redukcijskimi sredstvi, npr. s kovinskim cinkom v prisotnosti kisline, z litijevim aluminijevim hidridom, nadalje s trifenilfosfinom ali trietilfosfitom in s sledečo obdelavo s kislino, v amino skupino.

Če vsebuje spojina s formulo IX funkcionalne skupine v obliki, zaščiteni z zaščitnimi skupinami, se da le-te v odvisnosti od narave zaščitne skupine in reakcijskih pogojov sprostiti med redukcijo azidne skupine s formulo IX.

Lakton s formulo VI, kjer X pomeni azid, se da v smislu izuma pretvoriti tudi v lakton s formulo VI, kjer X pomeni amino, ter po zaščiti amino funkcije odpreti z reagentom, ki uvaja ostanek R .

Za redukcijo azidnega ostanka v laktonu s formulo VI so primerni pogoji, navedeni zgoraj za redukcijo azidnega ostanka v spojini s formulo IX.

Aminsko skupino v tako reduciranem laktonu s formulo VI zaščitimo pred uvedbo ostanka R prednostno z zaščitno skupino. Primerne amino-zaščitne skupine in pogoji za njihovo uvedbo so navedeni više zgoraj. Prednostno uporabljamo zaščitne skupine, ki so pri pogojih odprtja laktonskega obroča, zlasti v prisotnosti baze, stabilne, npr. v danem primeru substituiran nižji alkanoil, v danem primeru substituiran benzoil ali arilmetil, npr. tritil.

O

Če je nesubstituiran ali substituiran amino, bo lakton s formulo VI, kjer X pomeni v danem primeru zaščiten amino, preveden z enim izmed zgoraj navedenih reagentov pri omenjenih reakcijskih pogojih, v spojino s formulo I, v danem primeru zaščiteno na amino funkciji. x 3

Ce je R hidroksi, izvedemo odprtje laktonskega obroča z vodno bazo, npr. alkalijskim ali zemeljskoalkalijskim hidroksidom, npr. litijevim, natrijevim ali kalijevim hidroksidom ali kalcijevim hidroksidom, ali s tetra substituiranim amonijevim hidroksidom,npr. benziltrimetilamonijevim hidroksidom, v vodni raztopini, pri temperaturah med 0 in 100 °C, npr. med 20 in 50 °C.

Če je R^ substituiran hidroksi, je reagent npr. ustrezni alkohol. Odprtje oboroča pri tem izvedemo v prebitku ustreznega alkohola, brez topila ali v prisotnosti polarnega organskega topila, navedenega pri pretvorbi halolaktona v azid, z izjemo navedenih nižjih alkanolov, pri navedenih temperaturah, prednostno v prisotnosti katalitske ali ekvimolske količine alkoholata, ki ustreza reagentu, npr. natrijevega, kalijevega ali titanovega tetra-alkoholata.

Lakton s formulo VI, kjer X pomeni cianat, ter je pripravljen po više zgoraj opisanemu načinu, presnovimo prednostno z alkoholom, npr. benzilalkoholom, pri čemer alkohol adira na karbonilno skupino oianatne skupine ter nastane s polestrom ogljikove kisline zaščiten derivat spojine s formulo VI, kjer X pomeni amino. Tako zaščiteno spojino presnovimo na zgoraj opisani način z reagentom, ki uvede ostanek R , in pri tem prevedemo spojino s formulo I, zaščiteno na amino funkciji z acilnim ostankom polestra ogljikove kisline.

Laktone s formulo VI, kjer X pomeni nek drug dušik vsebujoč ostanek kot azid ali cianat, presnovimo prednostno najprej z reagentom, ki uvaja ostanek R, na zgoraj opisani način.

V zadnji stopnji nato sprostimo iz dušik vsebujočega ostanka amino skupino. Če je ta ostanek dibenzilamino, hidrazi no ali Ν,Ν-dimetilhidrazino, poteka sprostitev s katalitskim hidriranjem, npr. pri pogojih, navedenih zgoraj za redukcijo azidnega ostanka. Iz ftalimido se amino skupina sprosti prednostno s hidrazinolizo. Cepitev bis(feniltio)amino skupine bis(trimetilsilll)amino skupine ali amonijeve soli, tvorjene s

- 43 heksametilentetraminom, poteka npr. s kislino, npr. z vodno mineralno kot solno ali žveplovo kislino. Z vodno kislino in/ali bazo hidroliziramo ustrezne cianamino, gvanidino in etoksikarbonil-p-toluolsulfonamido skupine.

Naknadne operacije:

V spojini s formulo I, pripravljeni po enem izmed zgoraj opisanih postopkov, ali v katerem koli izmed navedenih intermediatov s formulami IV, V, VI, VIII ali IX, kjer je ena ali več funkcionalnih skupin zaščitenih, lahko te skupine, npr. karboksi, amino, hidroksi in/ali merkapto skupine, sprostimo na sam po sebi znan način s pomočjo solvolize, zlasti hidrolize, v danem primeru encimatične hidrolize, alkoholize ali acidolize, ali s pomočjo redukcije, zlasti hidrogenolize ali kemične redukcije, v danem primeru stopensko ali istočasno. Odcepitev zaščitnih skupin je opisana v dalje spredaj navedenih standardnih delih.

Tako npr. lahko zaščiten karboksi, npr. terc.-nižjialkoksikarbonil, v legi 2 prevedemo z organsko sililno skupino ali v legi 1 z nižjim alkoksi ali nižjim alkiltio substituiran nižji alkoksikarbonil, ali v danem primeru substituiran difenilmetoksikarbonil z obdelavo s primerno kislino kot mravljinčno ali trifluorocetno kislino, v danem primeru ob dodatku nukleofilne spojine, kot fenola ali anisola, prevedemo v prost karboksi.V danem primeru substituiran benziloksikarbonil lahko sprostimo npr. s pomočjo hidrogenolize, to je z obdelavo z vodikom v prisotnosti kovinskega hidrirnega katalizatorja, kot paladijevega katalizatorja. Nadalje lahko primerno substituiran benziloksikarbonil kot 4-nitrobenziloksikarbonil, tudi z redukcijo, npr. z obdelavo z ditionitom alkalijske kovine, npr. natrijevim ditionitom, z reducirno kovino, npr. cinkom, ali reducirno kovinsko soljo, kot kromovo-II-soljo, npr. kromovirn-II-kloridom, običajno v prisotnosti sredstva, ki oddaja vodik, katero skupaj s kovino lahko proizvaja nascentni vodik, kot kislino, v prvi vrsti primerno karboksilno kislino, npr. po želji substituirano nižjo alkankarboksilno kislino, npr. ocetno, mravljinčno, glikolno, difenilglikolno, mlečno, mandljevo, 4-klormandljevo ali vinsko kislino, ali alkohola ali tiola, pri čemer prednostno dodamo vodo, prevedemo v prosto karboksi skupino. Z obdelavo z reducirno kovino ali kovinsko soljo, kot je zgoraj opisano, lahko pretvorimo tudi 2-halogen-nižji-alkoksikarbonil (v danem primeru po pretvorbi 2-brom-nižji-alkoksikarbonilne skupine v ustrezno 2-jod-nižji-alkoksikarbonilno skupino) ali aroilmetoksikarbonil v prost karboksi. Aroilmetoksikarbonil lahko cepimo tudi z obdelavo z nukleofilnim, prednostno solotvornim reagentom kot natrijevim tiofenolatom ali natrijevim jodidom. 2-tri-nižji-alkilsilil-nižji-alkoksikarbonil lahko prevedemo v prost karboksi tudi z obdelavo s soljo fluorovodikove kisline, ki daje fluoridni anion, kot fluoridom alkalijske kovine, npr. natrijevim ali kalijevim fluoridom, v danem primeru v prisotnosti makrocikličnega polietra (kronen45 etra), ali s fluoridom organske kvarternarne baze, kot tetranižji-alkilamonijevim fluoridom ali benzil-tri-nižji-alkilamonijevim fluoridom, npr. tetraetilamonijevim fluoridom ali tetrabutilamonijevim fluoridom, v prisotnosti aprotičnega, polarnega topila kot dimetilsulfoksida ali N,N-dimetilacetamida Zaestreni karboksi lahko cepimo tudi encimatično, npr. zaestreni arginin ali lizin kot lizinmetilester, s pomočjo tripsina.

Zaščiteno amino skupino sprostimo na sam po sebi znan način, ki se razlikuje po naravi zaščitnih skupin, prednostno s pomočjo solvolize ali redukcije. 2-halogen-nižji-alkoksikarbonilamino (v danem primeru po pretvorbi 2-brom-nižjialkoksikarbonilaminske skupine v 2-jod-nižji-alkoksikarbonilaminsko skupino), aroilmetoksikarbonilamino ali 4-nitrobenziloksikarbonilamino pa se da zlahka cepiti npr. z obdelavo s primernim reducentom, kot cinkom v prisotnosti primerne karboksilne kisline, npr. vodne ocetne kisline. Aroilmetoksikarbonilamino se da cepiti tudi z obdelavo z nukleofilnim, prednostno solotvornim reagentom kot natrijevim tiofenolatom, 4nitrobenziloksikarbonilamino pa tudi z obdelavo z alkalijskim, npr. natrijevim ditionitom. V danem primeru substituiran difeniImetoksikarbonilamino, terc.-nižji-alkoksikarbonilamino ali 2-tri-nižji-alkilsilil-nižji-alkoksikarbonilamino pa se da sprostiti z obdelavo s primerno kislino, npr. mravljinčno ali trifluorocetno kislino, v danem primeru substituiran benziloksikarbonilamino npr. s pomočjo hidrogenolize, to je z obdelavo z vodikom v prisotnosti primernega hidrirnega katalizatorja kot paladijevega katalizatorja, in v danem primeru substituiran triarilmetilamino ali formilaraino npr. z obdelavo s kislino kot mineralno kislino, npr. solno kislino, ali organsko kislino, npr. mravljinčno, ocetno ali trifluorocetno kislino, v danem primeru v prisotnosti vode. Amino skupino, zaščiteno z 2-halogenacetilom, npr. 2-kloracetilora, lahko sprostimo z obdelavo s tiosečnino v prisotnosti baze, ali s tiolatno soljo, npr. alkalijskim tiolatom tiosečnine, ter s sledečo solvolizo, npr. alkoholizo ali hidrolizo, nastalega kondenzacijskega produkta. Amino skupino, zaščiteno z 2-trinižji-alkilsilil-nižji-alkoksikarbonilom, se da tudi z obdelavo s soljo fluorovodikove kisline, ki daje fluoridni anion, kot smo zgoraj navedeli v zvezi s sproščanjem ustrezno zaščitene karboksi skupine, prevesti v prosto amino skupino.

S primerno acilno skupino,ali z v danem primeru substituiranim 1-fenil-nižjim alkilom zaščiteno hidroksi ali merkapto skupino,^sprostimo analogno ustrezno zaščiteni amino skupini. Z 2,2-dikloracetilom zaščiteno hidroksi skupino sprostimo npr. z bazično hidrolizo, s terc.-nižjim alkilom, sililom ali z 2-oksa- ali 2-tia-alifatskim ali -cikloalifatskim ostankom ogljikovodika zaščiteno hidroksi ali merkapto skupino, z acidolizo , npr. z obdelavo z mineralno kislino ali močno karboksilno kislino, npr. trifluorocetno kislino. Hidroksi ali merkapto skupino, zaščiteno z organsko sililno skupino, se da sprostiti tudi s fluoridno soljo, kot je zgoraj navedeno za

- 47 sprostitev ustrezno zaščitene karboksi skupine. Merkapto skupino, zaščiteno kot disulfid, npr. z nižjim alktiltio, sprostimo reduktivno, npr. z litijevim aluminijevim hidridom ali natrijevim borhidridora. Tioacetale se da cepiti z živosrebrovimi solmi, npr. vodnim živosrebrovim acetatom.

Spojino s formulo I, pripravljeno po zgoraj opisanem postopku, ali katerega koli izmed navedenih vmesnih produktov s formulami IV, V, VI, VIII ali IX, se da pretvoriti tudi v neko drugo spojino s formulo I, ali v nek drug ustrezni intermediat s formulami IV, V, VI, VIII ali IX.

Tako npr. lahko amino, hidroksi ali merkapto skupino

R , ali tudi karboksi skupino v karboksi alkilnem ostanku, amino skupino v aminoalkilnem ostanku ali hidroksi skupino v 12 3 4 hidroksialkilnem ostanku R , R , R ali R , alkiliramo z alkilirnim sredstvom. Primerna alkilirna sredstva so npr. alkilhalogenidi, estri sulfonske kisline, Meerweinove soli ali 1-substituirani 3-ariltriazeni, za metiliranja pa tudi diazometan. Amino, hidroksi ali merkapto skupino se da tudi acilirati, npr. pri reakcijskih pogojih, opisanih pri uvedbi acilnih zaščitnih skupin.

Nadalje lahko oksidiramo substituirano merkapto . 4 skupino R ali R do sulfinilne ali sulfonilne skupine, ali 2 4 sulfinilno skupino R ali R v sulfonilno skupino. Za te oksidacije uporabljamo prednostno selektivna oksidaoijska sredstva, npr. aromatske ali alifatske peroksikarboksilne kisline, npr. m-klorperbenzojsko kislino ali perocetno kislino, vodikov peroksid, kalijev peroksomonosulfat ali terc.-butilhipoklorid. Prav tako je možno pretvoriti sulfonilno ali sulfinilno

4 skupino R ali R v substituirano merkapto skupino, npr. s hidrid npr. diizobutilaluminijevim hidridom ali natrijevim borhidridom, katalitskim vodikom, borani, npr. diklorboranom, ali podobnim.

Soli spojin s formulo I ali navedenih intermediatov dobimo na običajen način, npr. kislinske adicijske soli z obdelavo s kislino ali primernim anionsko izmenjalnim reagentom, pri čemer uporabljamo prednostno stehiometrične količine ali samo mahen prebitek solotvornega sredstva. Notranje soli spojin s formulo I, ki vsebujejo npr. prosto karboksi 3kupino, lahko tvorimo npr. z nevtralizacijo soli, kot kislinskih adicijskih soli, na izoelektrično točko, npr. s šibkimi bazami, ali z obdelavo z ionskimi izmenjalniki. Soli spojin s formulo IV ali V s karboksi skupinami lahko tvorimo npr. z obdelavo s kovinskimi spojinami, kot solmi alkalijskih kovin s primernimi organskimi karboksilnimi kislinami, npr. natrijevo soljo 2-etilheksanove kisline, ali z anorganskimi alkalijskimi ali zeraeljskoalkalijskimi solmi, npr. natrijevim hidrogenkarbonatom, ali z amoniakom ali primernim organskim aminom.

Soli se da na običajen način pretvoriti v proste spojine, kovinske in amonijeve soli npr. z obdelavo s primernimi kislinami, kislinske adicijske soli npr. z obdelavo s primernim bazičnim sredstvom.

Stereoizomerne zmesi, zlasti diastereomerne zmesi, lahko ločimo na sam po sebi znan način, npr. s frakcionirno

- 49 kristalizacijo, kromatografijo itd., na posamezne izomere.

Racemate se da cepiti na znan način, npr. po prevedbi optičnih antipodov v diastereomerne soli, npr. s presnovo s kiralnimi, po želji enantiomerno čistimi karboksilnimi ali sulfonskimi kislinami, analogno postopkom, opisanim zgoraj pri ločbi enantiomerov spojin s formulo V.

Postopek v smislu izuma zajema tudi tiste izvedbene oblike, pri katerih intermediate izoliramo in izvedemo z njimi preostale stopnje postopka, pripravimo izhodne snovi in reagente in situ in/ali predelamo intermediate in končne produkte dalje brez izolacije.

Zlasti pa se izum nanaša tudi na nove stopnje postopka, imenovane v nadaljevanju, izmed navedenih prednostnih reakcijskih pogojev kot takih, ali kot del celokupnega postopka za pripravo spojin s formulo I.

Prednosten je postopek za pripravo spojin s formulo IV,

4 a kjer imata R in R zgoraj navedene pomene in R pomeni vodik in R^c vodik ali nižji alkil, ki je označen s tem, da alilalkohol s formulo II presnovimo z malonestrom s formulo III, kjer R^a pomeni skupino COOR^B in R& nižji alkil, npr. etil, v prisotnosti tetraalkoksi-derivata titana ali cirkonija pri temperaturah med 150 in 250 °C, ter po želji dobljeno spojino s formulo IV, kjer R^a pomeni vodik in R^C nižji alkil, hidroliziramo z vodno bazo.

Prav posebno prednosten je navedeni postopek ob uporabi 1 do 30 % tetra-nižjega alkoksi derivata titana,npr. titanovega tetraetoksida.

Prav tako prednosten je postopek za pripravo spojin s formulo VI, kjer X pomeni klor, brom ali jod, ki je označen 1 2 s tem, da spojino s formulo VIII, kjer imata R in R zgoraj d e navedene pomene, R in R neodvisno drug od drugega pomenita nižji alkil, cikloalkil, aril-nižji-alkil ali skupaj nižji alkilen, oksa-nižji-alkilen ali nižji-alkilaza-nižji-alkilen s 4 do 6 atomi ogljikov v verigi, pri čemer aza ne stoji v * e vlegi 1, ali pomeni R nižji alkil in R nižji alkoksi, presnovimo s halogenirnim sredstvom, npr. N-klorsukcinimidom, N-bromsukcinimidom, jodom ali N-jodsukcinimidom, ter v primeru, da je R^e različen od nižjega alkoksi in sta R^d in R^e skupaj različna od 1-oksa-nižji-alkilena, v prisotnosti šibke kisline, npr. nižje alkankarboksilne kisline, v inertnem organskem topilu, ali v organski ali vodno-organski zmesi topil, pri temperaturah med -20 in 80 °C.

Prav posebno prednosten je postopek za pripravo spojin s formulo VI, kjer X pomeni brom, ki je označen s tem,

2 da spojino s formulo VIII, kjer imata R in R zgoraj navede v v dene pomene ter R in R predstavljata enak ali različen nižji alkil ali skupaj nižji alkilen ali oksa-nižji-alkilen s 4 do 6 atomi v verigi, presnovimo z N-bromsukcinimidora v prisotnosti šibke kisline, npr. nižje alkankarboksilne kisline, npr. ocentne kisline, v vodno-organski zmesi topil, npr. v vodnem tetrahidrofuranu, pri temperaturah okoli 0 °C.

Enako prednosten je tudi postopek za pripravo spojin s formulo VI, kjer X pomeni brom, ki je označen s tem, da

2 spojino s formulo VIII, kjer imata R in R zgoraj navedene pomene, R^d nižji alkil in R^e nižji alkoksi, ali R^ in R^e skupaj 1-oksa-nižji-alkilen s 4 do 6 atomi v verigi, presnovimo z N-bromsukcinimidom v vodno-organski zmesi topil, npr. vodnem tetrahldrofuranu, pri temperaturah okoli 0 °C.

V vseh navedenih postopkih uporabljamo prednostno take izhodne snovi in izberemo reakcijske pogoje tako, da pridemo do uvodoma kot posebno prednostnih navedenih spojin.

Izhodne snovi s formulo II so znane, ali pa se jih da, če so nove, pripraviti analogno znanim postopkom, npr. z Grignardovo adicijo vinilmagnezijevega bromida na aldehid s

1 formulo R CHO ali z redukcijo etinilketona R COC=CH.

Kisline in estri s formulo III so prav tako znani ali pa se jih da pripraviti po znanih metodah. Če je R^a skupina COOR^b, dobimo ustrezne spojine s formulo III z reakcijo nesubstituiranega malonestra z alkilirnim sredstvom, ki uvaja

4 ostanek R , ali kadar R pomeni halogen, v danem primeru substituiran hidroksi ali amino, z ustreznim halogenirnim, oksidacijskim ali aminirnim sredstvom. S hidrolizo in dekarboksiliranjem dobimo na znan način iz malonestrov s formulo III,kjer je R skupina COOR , ustrezne kisline ali estre s formulo a. * U

III, kjer R pomeni vodik. Če je R halogen, v danem primeru substituiran hidroksi ali amino, dobimo ustrezne spojine s formulo III, kjer je R vodik, po običajnih metodah za pripravo <<-halo-, <-hidroksi- in cC-amino-karboksilnih kislin in njihovih derivatov.

- 52 Po postopku v smislu izuma dobimo nove intermediate, zlasti nove spojine s formulami IV, V, VI, VIII in IX.

Tako npr. pripravimo spojine s formulo R¹ CH=CHCH 2-^C00R^C (1V), v 4 v kateri pomenijo R cikloalkil-nizji-alkil, R v danem primeru substituiran alkil, cikloalkil, cikloalkil-nižjialkil, aril, aril-nižji-alkil, amino, hidroksi, merkapto, sulfinil, sulfonil, halogen ali ostanek naravne amino kisline razen glicina, R vodik in R vodik, ostanek ogljikovodika ali sililni ostanek, ter na soli takih 3pojin s solotvornimi skupinami.

Prednostne so spojine s formulo IV, v kateri pomeni

4

R ostanke, navedene kot prednostne pri formuli I, R pa ostanke, navedene kot prednostne pri formuli I za R , ali halogen. Posebno prednostne so spojine s formulo IV, kjer

R pomeni vodik, spojine s formulo V, nadalje njihove soli, čisti enantiomeri in soli čistih enantioraerov.

Soli spojin s formulo IV in V so npr. dalje spredaj 2 pri formuli I navedene kislinske adicijske soli, kadar R ali 4

R pomeni v danem primeru substituiran amino, nadalje soli karboksi skupine v spojinah s formulo IV, kjer R^b in/ali R^c pomenita vodik, npr. tako, kot v spojinah s formulo V, v prvi vrsti alkalijske, npr. natrijeve ali kalijeve, zemeljsko53 alkalijske, npr. magnezijeve ali kalcijeve soli, nadalje cinkove soli, ali v danem primeru substituirane amonijeve soli, npr. soli z organskimi amini, npr. z dalje.zgoraj navedenimi, za racematno cepitev primernimi, kiralnimi amini, ali z akiralnirai, v danem primeru s hidroksi substituiranimi mono-, diali trialkilamini, npr. z dietiiaminom, di-(2-hidroksietil)aminom, trietilaminom, tris(hidroksimetil)metilaminom ali tri-(2-hidroksietil)-aminom, s cikloalkilamini, npr. cikloheksilarainom, dicikloheksilarninom ali etilcikloheksilaminom, ali z aril-nižji-alkilamini, npr. z benzilaminom, nadalje tetrasubstituirane organske amonijeve soli, npr. tetrametil-, tetrabutil- ali benziltrimetilamonijeve soli.

Nadalje pripravimo spojine e formulo.

R*CH=CHCH₂-£h-CO-NR^dR^e (VIII), kjer pomeni v danem primeru substituiran alkil z 2 in več atomi ogljika, cikloalkil, cikloalkil-nižji-alkil, aril, aril-nižji-alkil, ali ostanek naravne amino kisline razen glicina in alanina, R v danem primeru substituiran alkil, cikloalkil, cikloalkil-nižji-alkil, aril, aril-nižji-alkil, amino, hidroksi, merkapto, sulfinil, sulfonil, ali ostanek d G naravne amino kisline razen glicina, in R in R neodvisno drug od drugega nižji alkil, cikloalkil ali aril-nižji-alkil, d . e v _w

R in R skupaj nižji alkilen, oksa-nižji-alkilen ali nižjialkilaza-nižji-alkilen s 4 do 6 atomi ogljika v verigi, pri „ d p čemer aza ne stoji v legi 1, ali R pomeni nižji alkil in R

- 54 2 nižji alkoksi, in soli takih spojin, v katerih R pomeni v danem primeru substituiran amino.

Prednostne so spojine s formulo VIII, kjer sta R^

2' in R ostanka, navedena kot prednostna pri formuli I. Prav tako prednostne so spojine, v katerih R^d predstavlja nižji alkil in R^e nižji alkil ali nižji alkoksi, ali R^d in R^e skupaj nižji alkilen ali oksa-nižji-alkilen s 4 do 6 atomi v verigi, in njihovi čisti enantioraeri.

Soli spojin s formulo VIII, kjer R pomeni v danem primeru substituiran amino, so npr. dalje spredaj pri formuli I navedene kislinske adicijske soli.

Nadalje pripravimo spojine s formulo

R¹ r—f

X (VI), v kateri R¹ pomeni v danem primeru substituiran alkil z 2 ali več atomi ogljika, cikloalkil, cikloalkil-nižji-alkil, aril, aril-nižji-alkil, ali ostanek naravne amino kisline razen 2 glicina in alanina, R v danem primeru substituiran alkil, cikloalkil, cikloalkil-nižji-alkil, aril, aril-nižji-alkil, amino, hidroksi, merkapto, sulfinil, sulfonil, ali ostanek naravne amino kisline razen glicina, in X klor, brom, jod, azid, cianat ali amino, in na soli takih spojin s solotvornimi skupinami.

Prednostne so spojine s formulo VI, kjer sta R¹ in R² ostanka, navedena kot prednostna pri formuli I, nadalje čisti diastereomeri ali enantiomeri teh spojin. Posebno prednostni so diastereomeri navedenih spojin, kjer so X klor, brom ali jod, zlasti brom, in imajo atomi ogljika, ki nosijo ostanke X in -0C0, konfiguracijo R in S, ali konfiguracijo S in R, nadalje čisti enantiomeri teh diastereomerov. Enako prednostni so diastereomeri navedenih spojin, kjer je X azid in imajo atomi ogljika, ki nosijo ostanke X in -0C0, konfiguracijo R in R, ali konfiguracijo S in S, nadalje čisti enantiomeri teh diastereomerov.

Soli spojin s formulo VI s solotvornimi skupinami so npr. kislinske adicijske soli spojin, v katerih X pomeni amino 2 in/ali R v danem primeru substituiran amino, ki so navedene npr. dalje spredaj pri formuli I.

Po izumu dobimo tudi spojine s formulo ?^H F \z\z\Z <’«· • ♦ · b δ v kateri pomenijo R^ vodik, v danem primeru substituiran alkil, cikloalkil, cikloalkil-nižji-alkil, aril, aril-nižji-alkil, ali ostanek naravne amino kisline, R vodik, v danem primeru substituiran alkil, cikloalkil, cikloalkil-nižji-alkil, aril, aril-nižji-alkil, amino, hidroksi, merkapto, sulfinil, sulfonil ali ostanek naravne amino kisline, in R^J v danem primeru substituiran amino, in soli takih spojin s solotvornimi skupinami.

2

Prednostne so spojine s formulo IX, kjer so R , R in R^ ostanki, navedeni kot prednostni pri formuli I, nadalje

- 56 čisti diastereomeri ali enantioraeri teh spojin. Posebno prednostni 3.0 diastereomeri navedenih spojin, kjer imajo atomi ogljika, ki nosijo ostanke N^ in OH, konfiguracijo R in R, ali konfiguracijo S in S, nadalje enantioraeri, kjer imata ta atoma ogljika oba konfiguracijo S.

Soli spojin s formulo IX s solotvornimi skupinami so 2 npr. kislinske adicijske soli spojin, kjer je R v danem pri3 meru substituiran amino in/ali ostanek R vsebuje amino skupino, navedene npr. dalje spredaj pri formuli I.

Naslednji primeri naj izum pojasnijo, njegovega obsega pa naj nikakor ne omejujejo.

Temperature so navedene v stopinjah Celzija. Vrednosti za protonsko jedrsko resonančno spektroskopijo (^H-NMR) navajamo v ppm (parts per million) z ozirom na tetrametilsilan = 0) kot inertni standard; s = singulet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dvojni dublet. Pripajalne vrednosti J v Hertzih (Hz). Pri elementarnih analizah so navedene sumarična formula, molekulska masa, izračunane (izrač.) in ugotovljene (ugot.) analizne vrednosti.

Optične sučnosti IcCl so merjene pri natrijevi Dliniji, c = koncentracija (g/100 ral).

Okrajšave:

abs. absolutno ee prebitek enantiomera (enantiomeric excess) nas. nasičeno

RT sobna temperatura

RV rotacijski uparilnik tal. tališče

THF tetrahidrofuran

- 58 PRIMER 1:

1-ciklohek3il-3-buten-2-ol

Raztopini vinilmagnezijevega bromida v abs. THF, pripravljeni iz 13,8 g (0,57 molov) magnezija in 66,3 g (0,62 molov) vinilbromida v 500 ml abs. THF dokapavamo pri -20° raztopino 60 g (0,47 molov) cikloheksilacetaldehida v 400 ml abs. THF. Po končanem dodajanju mešamo 30 minut pri -20° in zatem hidroliziramo z 900 ml nas. raztopine amonijevega klorida. Po razredčenju z 250 ml vode ekstrahiramo

3-krat z 1 1 etra, 3-krat s 500 ml slanice, sušimo z magnezijevim sulfatom in končno uparimo na rotacijskem uparilniku. Preostanek destiliramo pri 50°/0,1 mbar.

C_1OH₁₀O (154,25) izrač. C 77,87 H 11,77 %; ugot. C 77,62

H 11,54 %.

PRIMER 2:

Analogno primeru 1 pripravimo:

a) 1-ciklopentil-3-buten-2-ol iz ciklopentilacetaldehida.

C₉H₁₆O (140,23): izrač. C 77,09 H 11,50 %; ugot. C 76,97 H 11,24 %.

b) 1-cikloheksil-4-penten-3-ol iz 3-cikloheksilpropionaldehida. C₁₁H_2QO (168,28): izrač. C 78,51 H 11,98 %; ugot. C 78,70 H 11,97 %

c) 1-cikloheptil-3-buten-2-ol iz cikloheptilacetaldehida.

C₁₁H_2Q0 (168,28): izrač. C 78,51 H 11,98 %; ugot. C 78,06 H 11,92 h

d) 5-metil-1-heksen-3-ol iz izovalerianaldehida.

C_?H₁₁₊O (114,19): izrač. C 73,63 H 12,36 %; ugot. C 73,79 H 12,57 %.

PRIMER 3:

6-cikIohek3il-2-izopropil-4-heksenova kislina

23,15 g (0,15 molov) 1-cikloheksil-3-buten-2-ola,

6,85 g (0,03 mole) tetraetilortotiatanata in 61,5 ml (0,30 molov) dietilestra izopropilmalonove kisline predložimo v bučko, nakar mešamo 1 uro pri 170° in zatem 24 ur pri 200°. Prebitni malonester oddestiliramo pri 20 mbar, preostanek raztopimo v 120 ml etanola in po dodatku 120 ral 6 N KaOH mešamo 7 ur ob refluksu.

Po ohlajenju filtriramo in filtrat na RV pretežno uparimo. Vodno fazo 1-krat ekstrahiramo z etrom, ob hlajenju z ledom nakisamo s 6 N HCl na pH 1 in zatem 3-krat ekstrahiramo z etrom. Združene organske faze izperemo s slanico, sušimo z magnezijevim sulfatom in uparimo na RV. Preostanek destiliramo pri 137-14O°/O,O25 mbar.

^C15^H26°2⁽²³⁸’^{37): izrač}· ^c 75,58 ^{H 11}>°° ugot. C 75,49 H 10,91 % ¹H-NMR (CDCl-₃): 5,28-5,55 (m, 2H, HC=CH).

Reakcijo se da izvesti tudi z neznatnim prebitkom estra izopropilmalonove kisline (1,1 namesto 2,0 ekvivalentov) in manj tetraetilortotitanata (0,1 namesto 0,2 ekvivalentov), brez bistvenega zmanjšanja dobitka.

PRIMER 4:

Analogno primeru 3 pripravimo:

a) 6-ciklopentil-2-izopropil-4-heksenovo kislino iz 1-ciklopentil-3-buten-2-ola in dietilestra izopropilmalonove kisline. ^C14^H24°2 ⁽²²⁴’^34): izrač. C 74,96 H 10,79 %; ugot. C 74,86 H 11,13 ¹H-NMR (CDC1₃): 5,3-5,55 (m, 2H, HC=CH).

b) 7-cikloheksil-2-izopropil-4-heptenovo kislino iz 1-cikloheksil4-penten-3-ola in dietilestra izopropilmalonove kisline.

^C16^H28°2 (252,40): izrač. C 76,14 H 11,18 %; ugot. C 76,24 H 11,23 % ¹H-NMR (CDC1₃): 5,3-5,5 (m, 2H, HC=CH).

c) 6-cikloheptil-2-izopropil-4-heksenovo kislino iz 1-ciklopehtil3-buten-2-ola in dietilestra izopropilmalonove kisline.

^C16^H28°2 (252,40): izrač. C 76,14 H 11,18 %; ugot. C 76,24 H 11,23 % ¹H-NMR (CDC1₃): 5,3-5,5 (m, 2H, HC=CH).

d) 6-cikloheksil-2-metoksi-4-heksenovo kislino iz 1-ciklopentil3-buten-2-ola in dietilestra metoksimalonove kisline.

C₁₃H₂₂O₃ (226,32): izrač. C 68,99 H 9,80 %; ugot. C 68,80 H 9,99 %. ¹H-NMR (CDC1₃): 5,33-5,61 (m, 2H, HC=CH); 3,85 (dd, 1H, CHOR);

3,47 (s, 3H, OCH₃).

e) Etilester 6-cikloheksil-2-dimetilamino-4-hek3enove kisline iz 1-cikloheksil-3-buten-2-ola in dietilestra dimetilaminomalonove kisline, izoliran kot ester pred obdelavo s 6 N KOH.

¹H-NMR (CDC1₃): 5,26-5,55 (m, 2H, HC=CH); 5,16 (q, 2H, 0CH₂);

3,12 (dd, 1H, CHNR₂); 2,33 (s, 6H, NCH^.

f) 2-izopropil-7-metil-4-oktenovo kislino iz 5-metil-1-heksen3-ola in dietilestra izopropilmalonove kisline.

^C12^H22°2 (^19θ’3Ό: izrač. C 72,63 H 11,18 %; ugot. C 72,43 H 11,02 % ¹H-NMR (CDC1₃): 5,16-5,45 (m, 2H, HC=CH).

g) Etilester 6-ciklohek3il-2-fenil-4-heksenove kisline iz 1-cikloheksil-3-buten-2-ola in dietilestra fenilmalonove kisline, izoliran kot ester pred obdelavo s 6 N KOH.

^C20^H28°2 (300,44): izrač. C 79,96 H 9,40 %; ugot. C 80,00 H 9,56 %. ¹H-NMR (CDC1₃)_: 5,3-5,5 (m, 2H, HC=CH).

h) Etilester 6-ciklohekail-2-metil-4-heksenove kisline iz 1-cikloheksil-3-buten-2-ola in dietilestra metilmalonove kisline, izoliran kot ester pred obdelavo s 6 N KOH.

^-NMR (CDCl^): 2,38-2,51 (m, 1H, CHCOO); 5,3-5,5 (m, 2H, HC=CH).

i) Estilester 2-brom-6-cikloheksil-4-heksenove kisline iz 1cikloheksil-3-buten-2-ola in dietilestra brommalonove kisline, izoliran kot ester pred obdelavo s 6 N KOH.

^H-NMR (CDClg): 4,1-4,25 (m, 3H, OCH₂ in CHBrCOO); 5,25-5,6 (m, 2H, HC=CH).

j) Etilester 2-klor-6-cikloheksil-4-heksenove kisline iz 1cikloheksil-3-buten-2-ola in dietilestra klormalonove kisline, izoliran kot ester pred obdelavo s 6 N KOH.

¹H-NMR (CDClg): 4,15-4,30 (m, 3H, 00Η_? in CHC1COO); 5,25-5,6 (m, 2H, HC=CH).

k) Etilester 2-terc.-butildimetilsililoksi-6-cikloheksi1-4heksenove kisline iz 1-cikloheksil-3-buten-2-ola in dietilestra terc.-butildimetilsililoksi-malonove kisline, izoliran kot ester pred obdelavo s 6 N KOH.

¹H-NMR (CDCip: 5,28-5,5 (m, 2H, HC=CH).

l) Etilester 6-cikloheksil-2-feniltlo-4-hek3enove kisline iz 1cikloheksil-3-buten-2-ola in dietilestra feniltiomalonove kisline, izoliran kot ester pred obdelavo s 6 N KOH.

¹H-NMR (CDC1₃): 3,65 (t J = 6, 1H, CHCOO); 5,3-5,6 (m, 2H, HC=CH).

PRIMER 5:

1- cikloheksi1-3-buten-2-i1-ester izovalerianove kisline

Raztopini 2,75 g (17,76 mtnolov) 1-cikloheksil-3-buten2- ola, 3 ml (21,3 mmolov) trietilamina in 430 mg (3,5 mraolov)

4-dimetilaminopiridina v 20 ml metilenklorida dokapavamo pri 0°C 2,4 ml (19,5 mmolov) klorida izovalerianove kisline. Po končanem dodajanju mešamo zmes še 3 ure pri RT. Po razredčenju z etrom izperemo 2-krat z 2 N HCI, nas. raztopino NaHCOg in slanico ter sušimo nad magnezijevim sulfatom. Po uparjenju destiliramo ostanek v krogelni cevi pri 150°/0,007 robar.

^-NMR (CDC1₃): 5,70-5,86 (m, 1H); 5,30-5,40 (m, 1H); 5,24 (d, 1H); 5,14 (d, 1H).

PRIMER 6:

6-cikloheksil-2-izopropil-4-heksenova kislina (alternativni načini priprave)

a) Raztopini 0,39 ml (2,3 mmolov) cikloheksilizopropilamina v 4 ml abs. THF dokapavamo pri -20° 1,4 ml (2,3 mmole)

1,6 N n-butillitija v heksanu. Po 15 minutah pri -20° ohladimo na -78° in dokapavamo 500 mg (2,1 mmol) 1-cikloheksil-3buten-2-il-estra izovalerianove kisline v 1 ml abs. THF. Po končanem dodajanju segrevamo v teku 1 ure na RT in nato mešamo 2 uri pri tej temperaturi. Reakcijsko zmes vnesemo v 5 ml hladnega 1 N NaOH in 2-krat ekstrahiramo z etrom. Vodno fazo nakisamo s konc. HCI na pH 1 in ekstrahiramo z etrom. Organske faze izperemo s slanico, sušimo z magnezijevim sulfatom in uparimo. Ostanek destiliramo v krogelni cevi pri 150°/0,01 mbar

- 63 in dobimo pri tem produkt, ki je identičen s spojino iz primera 3.

b) Raztopini 6 mmolov litijevega cikloheksilizopropilamida v abs. THF, pripravljeni kot pri a), dokapavamo pri -78° najprej 2,3 ml (18 mmolov) trimetilklorsilana in zatem 1,2 g (5 mmolov) 1-cikloheksil-3-buten-2-il-estra izovalerianove kisline. Raztopino vzdržujemo 1 uro pri -78°, v teku 1 1/2 ure segrevamo na RT in mešamo 1 uro pri tej temperaturi. Reakcijsko zmes ohladimo na 0°, hidroliziramo z dodatkom 0,5 ml metanola, razredčimo z etrom, izperemo z 1 N HCl in slanico, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo na RV. Preostanek destiliraino kot pri a) in nam da isti produkt.

PRIMER 7:

Enantioselektivna priprava 6-cikloheksil-2(S)-izopropil-4heksenove kisline

a) 1-cikloheksil-3-butin-2(S)-ol: Po predpisu D.R.M. Walton in F. Maugh, J. Organomet. Chem. 37, 45 (1972) bis(trimetilsilil)acetilen aciliramo s kloridom cikloheksilocetne kisline in z vodno/ metanolno raztopino boraksa do 1-cikloheksil-3-butin-2-ona.

Redukcija s (S)-B-(3-pinanil)-9-borabiciklo-/3.3.1/nonanom ((S)-Alpine-Borane ^R , Aldrich, 88 % ee) po predpisu

M.M. Midland et al., Tetrahedron 40, 1371 (1984) daje 1-cikloheksil-3-butin-2(S)-ol.

^C1O^H16°2 ⁽¹⁵²>^24): izrač. C 78,90 H 10,60 %; ugot. C 78,73 H 10,83 % ¹H-NMR (CDC1₃): 0,83-2,0 (m, 14H); 2,45 (d J = 2, 1H, HC=C);

4,45 (dxt, J = 8 in 2, 1H, CHO).

/«7/_d = -8,1° (c = 0,9, CHC1₃).

Prebitek enantiomera določimo z ^H-NMR po derivatiziranju z Mosherjevim reagentom kloridom Ri + J-eC-metoksi-^c-trifluormetil-fenilocetne kisline ter znaša 80 % ee.

b) 1-cikloheksil-3-buten-2(S)-il-ester izovalerianove kisline: 1-cikloheksil-3-butin-2(S)-ol reduciramo z delnim hidriranjem v prisotnosti Lindlarjevega katalizatorja do 1-cikloheksil-3buten-2(S)-ola in presnovimo analogno primeru 5 s kloridom izovalerianove kisline.

^C15^H26°2 <²⁸3,37): izrač. C 75,58 H 11,00 0 13,43 % ugot. C 75,40 H 11,26 0 13,41 %.

/dT/_D = -13,6° (c = 1, CHCip, 80 % ee.

c) Premestitev sililenolata:

Raztopini 6 mmolov litijevega cikloheksilizopropilamida v abs. THF, pripravljeni kot pri primeru 6a), dokapavamo pri -78° najprej 2,3 ml (18 mmolov) trimetilklorsilana in nato 1,2 g (5 mmolov) 1-cikloheksil-3-buten-2(S)-il-estra izovalerianove kisline. Raztopino predelamo dalje tako kot pri primeru 6b). Dobimo 6-cikloheksil-2(S)-izopropil-4-heksenovo kislino z 78 % ee

PRIMER 8:

6-cikloheksil-2(R)- in 2(S)-i2opropil-4-heksenova kislina

154,65 g (0,65 molov) racemne 6-cikloheksil-2-izopropil-4-heksenove kisline in 210,5 g (0,65 molov) brezvodnega kinina raztopimo v 1 1 metanola. Zmes uparimo in ostanek prekristaliziramo iz etra/heksana. Kristalizat odnučamo in temeljito izperemo s hladnim heksanom. Sol obdelamo z 1 N HCl in kislino ekstrahiramo z etrom. Z uparjenjem dobimo 6-cikloheksil-2(R )izopropil-4-heksenovo kislino z 90 % ee. Če kininsko sol prekristaliziramo pred obdelavo s HCl drugič iz etra/heksana, ima iz nje dobljena (R)-kislina čistočo preko 95 % ee.

Filtrat prve kristalizacije kininske soli uparimo in prav tako obdelamo z 1 N HCl. Raztopino ekstrahiramo z etrom in ekstrakt uparimo, pri čemer preostane 6-cikloheksil-2(S)-izopropil-4-heksenova kislina z 80 % ee. Za nadaljnjo obogatitev (S)-kisline dodamo temu produktu ekvimolsko količino (+)-dehidroabietilamina v metanolu, uparimo in prekristaliziramo iz metilenklorida/heksana. Kristalizat obdelamo z 1 N HCl in kislino ekstrahiramo z etrom. Z uparjenjem etrske raztopine dobimo (S)-kislino s čistočo 95 % ee.

Za določitev prebitka enantiomera (ee) kondenziramo vsakokrat en vzorec kisline s (+)-feniletilaminom v prisotnosti dicikloheksilkarbodiimida in 1-hidroksibenztriazola ter določimo razmerje tvorjenih diastereomernih amidov s HPLC.

PRIMER 9:

Analogno primeru 8 pripravimo:

a) 6-ciklopentll-2(R)- in 2(S)-izopropil-4-heksenovo kislino

b) 7-cikloheksil-2(R)- in 2(S)-izopropil-4-heptenovo kislino

c) 6-cikloheptil-2(R)- in 2(S)-izopropil-4-heksenovo kislino

PRIMER 10:

Dimetilamid 6-cikloheksil-2(S)-izopropil-4-heksenove kisline

Raztopini 58,1 g (0,244 molov) 6-cikloheksil-2(S)izopropil-4-heksenove kisline v 270 ml abs. toluola in 0,5 ml DMF doziramo 42,6 ml (0,49 molov) oksalilklorida. Po končanem dodajanju kuhamo 90 minut ob refluksu,zatem pa reakcijsko zmes uparimo na RV. Preostanek raztopimo v 270 ml suhega CHgClg in dokapavamo pri 0° k raztopini 17,2 g (0,38 molov) dimetilamina in 61,4 ml (0,76 molov) piridina v 270 ml Po 30 minutah mešanja pri 0° razredčimo z etrom in 2-krat izperemo z 2 N HCI, nas. raztopino NaHCO^ in slanico. Združene organske faze sušimo z magnezijevim sulfatom in uparimo na RV. Ostanek destiliramo pri 124-128°/0,04 mbar.

¹H-NMR (CDC1₃): 5,21-5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,04 (s, 3H, NCH₃);

2.95 (s, 3H, NCH₃).

PRIMER 11:

Analogno primeru 10 pripravimo:

a) Dimetilamid 6-ciklopentil-2(S)-izopropil-4-heksenove kisline ^H-NMR (CDC1₃): 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,03 (s, 3H, NCH^;

2.96 (s, 3H, NCH₃).

b) Dimetilamid 7-ciklohek3il-2(S)-izopropil-4-heptenove kisline ¹H-NMR (CDC1₃): 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,03 (s, 3H, NCHg);

2,96 (s, 3H, NCH₃).

e) Dimetilamid 6-cikloheptil-2(S)-izopropil-4-heksenove kisline ^-NMR (CDC1₃): 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,05 (s, 3H, NCH₃)

2,96 (s, 3H, NCH₃₎

- 67 d) Dimetilamid 6-cikloheksil-2-metoksi-4-heksenove kisline ¹H-NMR (CDC1₃): 5,33-5,58 (m, 2H, HC=CH); 5,03-5,1 (m, 1H, CHOR); 3,33 (s, 3H, OCH₃); 3,1 (s, 3H, NCH^; 2,95 (s, 3H, NCH₃).

e) Dimetilamid 6-cikloheksil-2-din)etilamino-4-hek3enove kisline ¹H-NMR (CDClg); 5,15-5,50 (m, 2H, HC=CH); 4,37-4,48 (m, 1H, CHNR₂); 3,1 (s, 3H, NCH₃); 2,95 (s, 3H, NCHg); 2,2 (s, 6H, NCHg).

f) Dimetilamid 2-izopropil-7-metil-4-oktenove kisline ¹H-NMR (CDClg); 5,25-5,50 (m, 2H, HC = CH); 3,03 (s, 3H, NCHg);

2,96 (s, 3H, NCHg).

g) Dietilamid 6-cikloheksil-2(S)-izopropil-4-heksenove kisline ¹H-NMR (CDClg); 5,23-5,50 (ra, 2H, HC=CH); 3,25-3,50 (m, 4H, NCH₂).

h) Pirolidid 6-cikloheksil-2(S)-izopropil-4-heksenove kisline ¹H-NMR (CDC1₃): 5,23-5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,48 (t, 2H, NCH₂);

3,35 (t, 2H, NCH₂).

i) Morfolid 6-cikioheksil-2(S)-izopropil-4-heksenove kisline ¹H-NMR (CDClg); 5,20-5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,50-3,72 (m, 8H, nch₂ch₂o).

j) N-metoksi-N-metil-amid 6-cikloheksil-2(S)-izopropil-4-heksenove kisline ¹H-NMR (CDClg); 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,65 (s, 3H, OCH₃);

3,20 (s, 3H, NCHg).

k) N-izopropil-N-metokslamid 6-ciklohek3il-2(S)-izopropil-4heksenove kisline ¹H-NMR (CDClg): 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH); 4,55-4,70 (ra, 1H, NCH); 3,75 (s, 3H, OCH₃).

^l) N-izopropokai-N-metilamid 6-cikloheksil-2(S)-izopropil-4heksenove kisline ¹H-NMR (CDC1₃): 5,25-5,50 (m, 2H;' HC=CH); 4,0-4,2 (m, 1H, OCH); 3,2 (s, 3H, NCH₃).

m) Tetrahidroizoksazolid 6-cikloheksil-2(S)-izopropil-4heksenove kisline ¹H-NMR (CDCip: 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH); 3,8-4,0 (m, 2H, OCH₂); 3,^6-3,80 (m, 2H, NCH^.

PRIMER 12:

5(R)-brom-6-cikloheksil-2(S)-izopropil-4(S)-hek3anolid

88,5 g (0,5 molov) N-bromsukcinimida in 30 g (0,5 molov) ledocta v 1,1 1 THF dokapavamo pri 0° v teku 8 ur k raztopini 60 g (0,23 molov) dimetilamida 6-cikloheksil-2(S)-izopropil-4heksenove kisline v 1,4 1 THF/Η,,Ο (2:1). Po končanem dodajanju mešamo 30 minut pri 0°, nato pa izlijemo reakcijsko zmes na 1,8 1 ledeno mrzle 40 %-ne raztopine natrijevega hidrogensulfita. Vodno fazo 3-krat ekstrahiramo z etrom in združene organske faze zapored izperemo z 1 N HCI, nasičeno raztopino NaHC0₃ in slanico. Po sušenju z magnezijevim sulfatom in odparjenju topila kromatografiramo ostanek nad kremeničnim gelom s heksanom/etrom (2:1) ter ponovno uparimo. Preostanek prekristaliziramo iz heksana, tal. 95-95,5°.

C₁₅H₂₅Br0₂ (317,27): izrač. C 56,79 H 7,94 Br 25,19 %;

ugot. C 56,94 H 8,04 Br 25,22 %.

Na enak način podvržemo namesto dimetilamida tudi dietilamid, pirolidid in morfolid broralaktoniziranju.

- 69 Če uporabimo ester hidroksamove kisline, npr. N-metoksiN-metilamid 6-cikloheksil-2(S)-izopropil-4-heksenove kisline, ustrezni N-izopropil-N-metoksiamid, N-izopropoksi-N-metilamid ali tetrahidroizoksazolid, izvedemo bromlaktoniziranje brez ledocta.

PRIMER 13:

Analogno primeru 1.2 pripravimo:

a) 5(R)-brom-6-ciklopentil-2(S)-izopropil-4(S)-heksanolld tal. 66-68°.

C_1l4H₂₃BrO₂ (303,24): izrač. C 55,46 H 7,65 Br 26,35 %;

ugot. C 55,81 H 7,48 Br 26,29 %.

b) 5(R)-brom-7-cikloheksil-2(S)-izopropil-4(S)-heptanolid tal. 64-65°.

C_l6H_2?BrO₂ (331,29): izrač. C 58,01 H 8,22 Br 24,12 %;

ugot. C 58,32 H 8,19 Br 24,03 %.

c) 5(R)-brom-6-cikloheptll-2(S)-izopropil-4(S)-heksanolid tal. 57-58°.

C_l6H_2?BrO₂ (331,29): izrač. C 58,01 H 8,22 Br 24,12 %;

ugot. C 57,99 H 8,17 Br 24,10 %.

d) Rel(2R,4S,5R)-5-brom-6-cikloheksil-2-metoksi-4-heksanolid ¹H-NMR (CDC1₃): 4,57-4,65 (m, IH); 4,17-4,23 (m, 1H); 4,06-4,10 (m, 1H); 3,57 (s, 3H, OCH₃).

e) Rel(2R,4S,5R)-5-brom-6-cikloheksll-2-dimetilamino-4-heksanolid ¹H-NMR (CDC1₃): 4,48-4,58 (m, 1H); 4,14-4,24 (m, 1H); 3,7 (t, 1H, CHNR₂); 2,4 (s, 6H, ΝΟψ.

f) Rel(2R,4R,5S)-5-brom-2-izopropil-7-metil-4-oktanolid ¹H-NMR (CDCl^): 4,40-4,50 (m, 1H); 4,08-4,17 (m, IH); 2,63-2,75 (m, 1H, CHCO).

PRIMER 14:

5(S)-azido-6-cikloheksil-2(S)-izopropil-4(S)-heksanolid

42,5 g (0,135 molov) 5(R)-brom-6-cikloheksil-2(S)izopropil-4(S)-heksanolida in 35 g (0,54 molov) NaN^ v 480 ml N,N’-dimetil-N,N’-propilensečnine (DMPU) mešamo 72 ur pri RT in zatem izlijemo na 1 1 ledeno mrzle 0,1 N HCl. Zatem 3-krat ekstrahiramo z etrom, izperemo združene organske faze 2-krat z 0,1 N HCl in 3-krat s slanico in sušimo z magnezijevim sulfatom. Po uparjenju topila prekristaliziramo ostanek iz heksana: tal. 38,5-39°.

^C15^H25^N3°2 ⁽²⁷⁹«^38): izrač. C 64,49 H 9,02 N 15,04 %;

ugot. C 64,53 H 8,96 N 15,04 %.

PRIMER 15:

Analogno primeru 14 pripravimo:

a) 5(S)-azido-6-ciklopentil-2(S)-izopropil-4(S)-heksanolid, olje C₁₄H₂₃N₃O₂ (265,36): izrač. C 63,37 H 8,74 N 15,84 %;

ugot. C 63,36 H8,92 N 15,59 %.

b) 5(S)-azido-7-cikloheksil-2(S)-izopropil-4(S)-heptanolid, olje C_i6H_27>N₃O₂ (293,41): izrač. C 65,50 H 9,28 N 14,32 %;

ugot. 065,57 H 9,40 N 14,12 %.

c) 5(S)-azido-6-cikloheptil-2(S)-izopropil-4(S)-heksanolid, tal. 48-49°.

C_l6H_2?N₃O₂ (293,41): izrač. C 65,50 H 9,28 N 14,32 %;

ugot. C 64,48 H 9,21 N 14,37 %.

d) Rel(2R,4R,5R)-5-azido-2-izopropil-7-metil-4-oktanolid, olje. ¹H-NMR (CDC1₃): 4,40-4,48 (m, 1H); 3,33-3,42 (m, 1H); 2,67-2,77 (m, 1H, CHCO).

PRIMER 16:

N-butilamid 5(S)-azido-6-cikloheksil-4(S)-hidroksi-2(S)-izopropilheksanove kisline

24,9 g (0,09 molov) 5(S)-azido-6-cikloheksil-2(S)-izopropil-4(S)-heksanolida v 250 ml n-butilamina kuhamo 10 ur pod refluksom. Po odparitvi topila ostanek prekristaliziramo iz heksana: tal. 100-100,5°.

C₁₉H₃₆N₄O₂ (352,52): izrač. C 64,74 H 10,29 N 15,89 %;

ugot. C 65,06 H 10,40 N 15,89 %.

PRIMER 17:

Analogno primeru 16 pripravimo:

a) N-butilamid 5(S)-azido-6-clklopentil-4(S)-hidroksi-2(S)-izopropil hek3anove kisline, tal. 59-61°.

Ο_1θΗ₃₄Ν₄Ο₂ (338,50): izrač. C 63,87 H 10,13 N 16,55 %;

ugot. C 63,86 H 10,00 N 16,76 %.

b) N-butilamid 5(S)-azido-7-cikloheksil-4(S)-hidroksi-2(S)izopropil-heptanove kisline, tal. 99,5 -100°.

^C20^H38^N4°2 ⁽³⁶⁶»^{55): izrač}· ^c 65,53 H 10,45 N 15,28 %;

ugot. C 65,72 H 10,46 N 15,28 %.

e) N-butilamid 5(S)-azido-6-cikloheptil-4(S)-hldroksi-2(S)izopropil-heksanove kisline, tal. 66,5-67°.

^C20^H38^N4°2 ⁽³⁶⁶>^55): izrač· θ 65,53 H 10,45 N 15,28 %;

ugot. C 65,47 H 10,26 N 15,25 %.

d) Metilamid 5(S)-a2ido-6-cikloheksil-4(S)-hidroksi-2(S)izopropil-heksanove kisline iz 5(S)-azido-6-cikloheksil2(S)-izopropil-4(S)-heksanolida in metilamina v DMF pri RT.

¹H-NMR (CDCip: 5,72 (q, IH, NH); 3,42-3,52 (m, 1H); 3,23-3,32 (m, 1H); 2,83 (d, 3H, NCH₃).

PRIMER 18:

N-butilamid 5(S)-amino-6-cikloheksil-4(S)-hidroksi-2(S)-izopropilheksanove kisline

21,3 g (0,06 molov) 5(S)-azido-6-cikloheksil-4(S)-hidroksi 2(S)-izopropil-heksanove kisline v 240 ml metanola hidriramo v prisotnosti 5 g 10 % Pd/C 2 uri. Reacijsko zmes filtriramo, uparimo na RV ter ostanek prekristaliziramo iz heksana: tal.

88,5-90°; /<C/_D-27,2° + 0,9° (c = 1,1, CHCl^.

^C19^H38^N2°2 (326,53): izrač. C 69,89 H 11,73 N 8,58 %;

ugot. C 70,11 H 11,54 N 8,65 %.

PRIMER 19:

Analogno primeru 18 pripravimo: a) N-butilamid 5(S)-amino-6-ciklopentil-4(S)-hidroksi-2(S)izopropil-heksanove kisline, tal. 93-94° /oC/^-23,8⁰ + 0,9° (c - 1,1, chci₃).

C_l8H₃₆N₂O₂ (312,50): izrač. C 69,19 H 11,61 N 8,96 %;

ugot. C 69,13 H 11,54 N 8,94 %.

b) N-butilamid 5(S)-amino-7-cikloheksil-4(S)-hidroksi-2(S)izopropil-heptanove kisline, tal. 90-92°, /<£/^-18,5° + 0,9° (c = 1,1, chci₃).

^C20^H40^N2°2 ⁽340,55): izrač. C 70,54 H 11,84 N 8,23 %;

ugot. C 70,54 H 11,62 N 8,07 %.

c) N-butilamid 5(S)-amino-6-cikloheptil-4(S)-hidroksi-2(S)izopropil-heksanove kisline, tal. 81-82°, /<£/^-25,4° + 0,9° (c - 1,1, chci₃).

^C20^H40^N2°2 (340,55): izrač. C 70,54 H 11,84 N 8,23 %;

ugot. C 70,33 H 11,72 N 8,46 %.

d) Metilamid 5(S)-amlno-6-cikloheksil-4(S)-hidroksi-2(S)izopropil-heksanove kisline, brezbarvno olje, R_f (metilenklorid-metanol-amoniak konc. 350:50:1) = 0,11.

PRIMER 20:

5(S)-benziloksikarbonilamino-6-cikloheksil-2(S)-izopropil4(S)-heksanolid

403 mg (1,44 mmolov) 5(S)-azido-6-cikloheksil-2(S)izopropil-4(S)-heksanolida v 20 ml metanola hidriramo v prisotnosti 200 mg 10 %-nega paladija na oglju, pri čemer vzdržujemo z dodatkom 1 N HCI pH konstanten pri 4. Katalizator odfiltriramo, izperemo z metanolom in filtrat uparimo na RV. Dobljeni preostanek predložimo v 10 ml ocetestra pri 0°, najprej dodamo 3,60 ml 1 M raztopine NaHCO₃ in zatem 0,59 ml

- 74 raztopine benzilestra klormravljinčne kisline 50 % v toluolu. Po končanem dodatku zmes mešamo še 15 minut pri 0°, nato pa 2-krat ekstrahiramo z ocetestrom. Združene organske faze izpe remo s slanico, sušimo z magnezijevim sulfatom in uparimo pri RV. Preostanek prekristaliziramo iz ocetestra/heksana: tal. 167,5 - 168°; /4/^ - 31,4° + 0,9° (c = 1, CHClg). C₂₃H₃₃NO₄ (387,52): izrač. C 71,29 H 8,58 N 3,61 %;

ugot. C 71,56 H 8,64 N 3,52 %.

Claims (1)

1. PATENTNI ZAHTEVEK

   Postopek za pripravo spojin s formulo <j>H ^Η2Ν\/\/\Ζ • · · i‘ 8 v kateri R pomeni vodik, v danem primeru substituiran alkil, cikloalkil, cikloalkilnižjialkil, aril, arilnižjialkil ali 2 ostanek naravne amino kisline, R vodik, v danem primeru substituiran alkil, cikloalkil, cikloalkilnižjialkil, aril, arilnižjialkil, amino, hidroksi, merkapto, sulfinil, sulfonil ali ostanek naravne amino kisline, R pa v danem primeru substituiran hidroksi ali amino_? in soli teh spojin, označen s tem, da alilalkohol s formulo

   R¹—CH—CH=CH2 OH (II) presnovimo z raalonestrom s formulo

   R^H-COOR (III), kjer R^a pomeni skupino COOR^b in R^b nižji alkil, v prisotnosti tetraalkoksi-derivata titana ali cirkonija pri temperaturah med 150 in 250°C, dobljeno spojino s formulo

   R¹CH=CHCH₂ COOR (IV),

   76 kjer R^a pomeni vodik in R^c nižji alkil, hidroliziramo z vodno bazo, ter v primeru, da R pomeni halogen, izmenjamo halogen z amino, hidroksi ali merkapto, v polarnem topilu med 0 in 100°C, dobljeno spojino s formulo

   R¹ ch=chch₂-^h-cooh (v), po želji po ločbi enantiomerov, prevedemo s halogenirnim sredstvom pri temperaturah med 20 in 120°C v ustrezni kislinski halogenid, in le-tega presnovimo s sekundarnim aminom ali hidroksilaminom v inertnem organskem topilu, pri temperaturah med -30 in 100°C, dobljeno spojino s formulo

   R¹CH=CHCH₂-^H-CO-NR^dR^e (VIII),

   12 d θ kjer imata R in n zgoraj navedene pomene, R^a in R^e neodvisno drug od drugega pomenita nižji alkil, cikloalkil, arilnižjialkil ali skupaj nižjialkilen, oksanižjialkilen ali nižjialkilazanižjialkilen s 4 do 6 atomi ogljika v verigi, pri d e čemer aza ne stoji v legi 1, ali R pomeni nižji alkil in R nižji alkoksi, presnovimo z N-brorasukcinimidom in v primeru, e v * de da je R različen od nižjega alkoksi in sta R in R skupaj različna od 1-oksanižjega alkilena, v prisotnosti šibke kisline, v inertnem organskem topilu ali mešanici organskih ali vodnoorganskih topil, pri temperaturah med -20 in 80°C, dobljeno spojino s formulo

   R¹ ?—f γ\^ζν

   X (VI), kjer X pomeni brom, presnovimo z azidom alkalijske kovine ali amonija v polarnem topilu, ali z reakcijo faznega prenosa pri temperaturah med 0 in 200°C in v dobljeni spojini s formulo VI, kjer X pomeni azido, v poljubnem zaporedju odpremo - 3 laktonski obroč z aminom ali alkoholom R H ter pretvorimo azidni ostanek X v amino skupino in le-to v danem primeru zaščitimo, nakar v dobljeni spojini v danem primeru prisotne zaščitne skupine odcepimo in/ali po želji dobljeno spojino s formulo I pretvorimo v njeno sol, ali dobljeno sol pretvorimo v prosto spojino in/ali po želji ločimo dobljene zmesi izomerov.