HU198445B - Process for production of derivatives of 5-amin-4-hydroxi-valeric acid - Google Patents

Process for production of derivatives of 5-amin-4-hydroxi-valeric acid Download PDF

Info

Publication number
HU198445B
HU198445B HU873654A HU365487A HU198445B HU 198445 B HU198445 B HU 198445B HU 873654 A HU873654 A HU 873654A HU 365487 A HU365487 A HU 365487A HU 198445 B HU198445 B HU 198445B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
group
compounds
alkyl
Prior art date
Application number
HU873654A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT44478A (en
Inventor
Peter Herold
Christof Angst
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HUT44478A publication Critical patent/HUT44478A/hu
Publication of HU198445B publication Critical patent/HU198445B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/26—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/86—Renin inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás 5-amino-4-hidroxl-valeriánsav-származékok előállítására, amelyek mint kiindulási anyagok alkalmazhatók anti-hipertenzív reníngátlók és más gyógyszerek előállítására,
A találmány szerinti eljárások szerint előállítható
5-amino-4hjdroxi-valeríánsav-származékok dipeptid-egység mlmetikumok. A mimetikumok a centrális amidcsoport helyén egy dhiroxi-etilén-csoportot tartalmaznak, Ezek a mimetikumok beépíthetők a polipeptidekbe vagy a polipeptidekhez hasonló vegyületekbe. Az ily módon megváltoztatott polipeptidek vagy polipeptidekhez hasonló vegyületek többnyire olyan fiziológiai tulajdonságokat mutatnak, amelyek a megfelelő, nem átalakított polipé ptidekéhez hasonlítanak, Mivel azonban a centrális amidkötés egy hidroxi-etilén-csoporttal van helyettesítve, ezek a vegyületek hidrolitikus hasítással szemben ezen a centrális kötésen stabilak, és ezért járulékos, adott esetben előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek, úgymint a hoszszabb hatékonyság természetes fiziológiás környezetben, mely proteázokkal szembeni stabilitásnak köszönhető és/vagy irreverzibilis kötésnek azon enzimeken, melyek a centrális amidkötést hasítanák.
5-amino-4-hidroxí-valeriánsav-származékok előállítását már leírták a 143 746 számú 1985. június 5-én nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben, valamint a 184 550 számú, 1986. június ll-én nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben, amely utóbbi megfelel a T-39193/11 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésnek. Az itt ismertetett eljárás szerint egy Zt HN-CH(R3)-C0H általános képletű aldehidtől kiindulva állítanak elő 5-amino-4-hidroxi-valeriánsav származékokat.
A találmány szerinti új eljárás az eddig ismert eljáráshoz képest lényeges haladást jelent, mivel az 5-amino-4-hidroxi-valeriánsav-származékok a találmány szerint nagyobb összkltermeléssel, nagyobb sztereoszelektivitással és kevésbé költséges tisztítási módszerekkel állíthatók elő.
A találmány tárgya közelebbről meghatározva, eljárás az (f) általános képletű vegyületek és ezek enantiomerjei - a képletben
R’ jelentése 3—9 szénatomos clkloalkil-( 1 —4 szénatomos alkil)-csoport,
R2 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport és
R3 jelentése 1-6 szénatomos alldl-amino-csoport -, valamint az említett vegyületek savaddíciós sóik előállítására.
A találmány szerinti megoldást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű allilalkoholt — ahol R* jelentése a fentiekben megadottal megegyező - egy (III) általános képletű savval vagy észterrel - mely képletben R2 jelentése, a fenti, R® jelentése hidrogénatom vagy egy -COOR0 általános képletű csoport, és R° hidrogénatomot vagy 1-7 szénatomos alkilcsoportot képvisel - vagy a megfelelő savanhidriddel vagy savhalogeniddel valamilyen katalizátor jelenlétében észterezzük, a kapott vegyületet in situ és/vagy egy bázissal és szililezőszerrel végzett kezelés után melegítéssel átrendezzük és adott esetben dekarboxilezzük, a kapott (ÍV) általános képletű vegyületet — a képletben Rc jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy egy szililcsoport amennyiben Rc jelentése hidrogénatomtól eltérő és/vagy R? -COOR0 általános képletű csoportot jelent és R° jelentése hidrogénatomtól eltérő, hidroUzáliuk, és,amennyiben Ra -COOR0 általános képletű csoportot képvisel, dekarboxilezz ük, a kapott (V) általános képletű vegyületetben, kívánt esetben az enantiomereknek királis aminnal képezett diasztereomer sók frak· cionált kristályosítással való szétválasztása után a karboxilcsoportot karboxamidcsoporttá vagy hidroxámsavésztercsoporttá alakítjuk át és a kapott vegyületet egy halogénezőszerrel, előnyösen N-bróm -szukcinimid dél halolaktonizáljuk, a kapott (VI) általános képletű vegyületben, ahol X jelentése halogénatom, a halogénatomot azldocsoportra cseréljük ld és tetszés szerinti sorrendben a laktongyűrűt egy R3H általános képletű aminnal, ahol R3 jelentése a fentiekben megadottal megegyző, nyitjuk és az Yazidocsoportotaminocsoporttá alakítjuk át, és adott esetben ezt védjük, és valamely kapott vegyületben adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk, és kivánt esetben valamely kapott (1) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk át, vagy valamely kapott sót szabad vegyületté alakítunk át.
A négy különböző csoporttal szubsztituált szénatomok pl. egy (1) általános képletű vegyület Rl, OH és R2 csoportjait hordozó szénatomjai, a (II) általános képletű vegyület R* szubsztituenst hordozó szénatomja, a (IV) és (V) általános képletű vegyületek R1 helyettesítőt hordozó szénatomjai és a (VI) általános képletű vegyület R1, -OC'O és R2 csoportjait hordozó szénatomjai R-, S- vagy R,S-konfigurációjúak lehetnek.
A szubsztituensek definíciójában alkalmazott általános kifejezések és jelölések előnyösen a következő jelentésnek:
R2 jelentésében az alkilcsoport előnyösen 1-5 szénatomos, és pl. metil·, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutil-, n-pentil- vagy izopentil-csoportot képvisel.
A cikloalakilcsoport az R1 szubsztitutensben pl.
3-9, különösen 5-7 szénatomos, és pl. ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, vagy cíkloheptilcsoport.
A 9-9 szénatomos cikloalkil-( 1 -4 szénatomos alkil)-csoport jelentésű R1 szubsztituens pl. ciklopentll-metil-csoport, ciklohexil-metil-csoport, 2-ciklohexil-etil-csoport vagy cikloheptíl-metil-csoport.
R3 jelentésében az 1-6 szénatomos alkil-amíno-csoport például metil-amino-csoport, etil-amino-csoport vagy n-butil-amino-csoport. '
Az (I) általános képletü vegyületek sói például az aminocsoport savaddiciós sói, pl. szervetlen savakkal pl. sósavval, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, vagy szerves karbon-, vagy szulfonsavakkal, így pl. ecetsawal, klór-ecetsavval, trikló-ecetsawal, trífluor-ecetsawal, propionsawal, glikolsawal, borostyánkősawal, malelnsawal, hidroxl-maleinsawal, metil-maleinsawal, fumársawal, almasavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsawal, mandulasavval, szalidlsawal, 4-amino-szaliciisawal, 2-fenoxi-benzoesawal, 2-acetoxi-benzoesawaI, embonsawal, niotinsawal, vagy iz-nikotinsawal, továbbá metán-szulfonsawal, trifiuor-metán-szulfonsawal, etán-szulfonsawal, 2-hidroxi-etán-szulfonsawal, etán-1,2-diszulfonsawal, benzol-szulfonsawal, 4-metil-benzol-szulfonsawal, vagy naftalin-2-szulfonsawal, vagy más savas szerves vegyületekkel, fez az aszkoribnsawal képzett sók.
A találmány szerinti vegyületek ismert módon hasznos fiziológiás tulajdonságú, polipeptidhez hason-21 ló vegyületekké alakíthatók át. Például a nyilvánosságra hozott 143 746 és 184 550 sz. európai szabadalmi bejelentésekben leírt módon karbonsavakkal vagy karbonsav-származékokkal (kondenzálhatok és ennek következtében vérnyomás csökkentő reningátló vegyületeket eredményeznek.
A renin a vesékből kerül a vérbe és ott az anglotenzinogén hasadást idézi elő az angiotenzin (I) dekapeptid és más szervekben az angiotenzin II oktapeptiddé hasad. Ez utóbbi megnöveli a,vérnyomást mind közvetlenül, artériás szűkítés következtében, mind Indirektbe, azáltal, hogy szabaddá teszi a nátrium-ionokat visszatartó aldoszteron hormont a mellékvesékből, amivel az extracelluláris folyadéktérfogat növekedése jár. Ez az emelkedés magára az angiotenzin 11 hatására vagy az abból hasadási termékként képződött angiotenzin III beptapeptld hatására vezethető vissza. A renin enzimes aktivitásának gátlói az angiotenzin I képződésének csökkenését idézik elő. Ennek következményeként csekélyebb mennyiségű angiotenzin II keletkezik. Ezen aktív peptídhormon csökkentett koncentrációja a közvetlen okozója a reningátló vérnyomás csökkentő hatásának.
A reningátlók hatását többek között kísérletileg in vitro teszttel mutatjuk ki, mimellett az angiotenzin I képződésének csökkenését különböző rendszerekben (humánplazma,tisztított humán renin szintetikus vagy természetes renin szubsztrátumokkái együtt) mérjük. A találmány szerinti vegyületekből előállítható reningátlók in vitro rendszerekben már kb. lO ” kb. 10’ mól/1 koncentrációknál gátlóhatást mutatnak.
A találmány szerinti vegyületeket ismert módon analgetikus hatású, polipeptidekhez hasonló vegyületekké alakíthatjuk át, például olyan vegyületekké, amelyek az enkefalin-leépítő aminopeptidázt gátolják.
A találmány különösen az olyan (I) általános képletű vegyületek és ezek savaddiciós sóinak az előállítási eljárására vonatkozik, amelyekben az R1 szubsztituenst és a hidroxilcsoportot hordozó szénatomok mindketten S-konfigurációjúak, és az R2 helyettesítőt hordozó szénatom R-vagy S-konfigurációjú.
A találmány elsősorban az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol
R1 jelentése dklohexil-metil-csoport,
R2 jelentése izopropilcsoport, és
R3 jelentése n-butil-amino-csoport, és az
R1, R2 szubsztltuenseket és az OH-csoportokat hordozó szénatomok S-konflgurációiúak.
A találmány mindenekelőtt a példákban megnevezett vegyületek előállítására vonatkozik.
A következőkben a találmány szerinti eljárást ismertetjük.
Egy (II) általános képletű vegyületet a következőképpen alakítunk át (V) általános képletű vegyületté:
Egy (II) általános képletű allil-alkohol észterezését egy (111) általános képletű savval, amelyben RB jelentése hidrogénatom, (VII) általános képletű allilészterré - amelyben R1, R2 és Ra jelentése a fenti - a szokásos észterező módszerek egyikével végezhetjük el, például egy savas katalizátor jelenlétében, pl. egy proton -tartalmú sav, például kénsav, sósav, vagy brómHdrogénsav, foszforsav jelenlétében, vagy valamely erős szerves sav, igy egy aril-szulfonsav, pl. p-toluol-szulfonsav, vagy alkil-szulfonsav, pl. metán-, vagy trlfluor-metán-szulfonsav jelenlétében, egy protonmentes Lewls-sav-katalizátor, például bór-trifluorid-éterát vagy vízmentes cinksók, pl. cink-klorid jelenlétében, vagy erős savas ioncserélők, pl. szulfonsav-csoportot tartalmazó ioncserélők jelenlétében, oldószer nélkül, pl. a (II) általános képletű alkohol feleslegben, vagy egy inért oldószer, pl. toluol, klór-benzol, ciklohexán vagy hasonlók jelenlétében, 0 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 és 150 °C között, pl. az oldószer forráspontján. Előnyös az észterezésnél keletkező reakció-víz eltávolítása, pl. azeotróp desztillációval alkalmas vivő-oldószerrel, pl. toluollal, molekulaszitán vagy adszorpcióval pl. 3Λ molekulaszitával, vagy tionil-kloriddal, vagy hasonlókkal való reakcióval.
Az allil-alkohol észterezésére alkalmas savszármazékok jpl. az anhidridek, pl. a’sósav anhidrid (COC1 COOR” helyett), erős szerves savakkal, pl. trifluor-ecetsawal, hangyasavval, vagy egy7 szulfonsavval, pl. a p-toluol-szulfonsawal képezett anhidridek, vagy az önmagukban képezett anhidridek. Ilyen anhidrideket ismert módszerekkel állíthatunk elő, pl. in situ is, trifluor-ecetsavanhidrid vagy p-toluoí-szulfonsav-klorid adagolásával, piridin feleslegében. Savanhidrideket allil-alkoholokkal egy fent említett savas katalizátor, vagy egy bázis jelenlétében reagáltatunk, például egy szerves tercier aminnal, pl. trietil-amlnnal, dimetilanilinnel, piridinnel vagy 4-dimetil-amino-piridlnnel. Bázis helyett, a (II) általános képletű allil-alkohol, mint alkoholát is pl. nátrium- vagy kálium-hidriddel előállítva - alkalmazha tó. Alkalmasak a fent említett reakciókörülmények és oldószerei, továbbá dipoláros aprotikus oldószerek Is pl. acetonitril vagy dimetil-fomiamid és -30 és 50 AC közötti, pl. 0 °C körüli hőmérsékletek.
A (H) általános képletű allil-nlkoholt (III) általános képletű észterrel, amelyben R” egy 1 -7 szénatomos alkilcsoportot jelent, a szokásos átészterező módszerek egyike szerint észterezhetjük, például egy savas katalizátor jelenlétében - amint az a fentiekben a sav észterezésénél említettünk vagy egy bázis jelenlétében, pl. katalitikus mennyiségű alkoholát jelenlétében, amelyet a (11) általános képletű allil-alkoholból és nátrium- vagy kálium-hidridből vagy fém nátriumból állítottunk elő, A reakciót előnyösen az alkalmazandó (II) általános képletű alkohol feleslegében végezzük el, és/vagy a keletkezett Rh0H általános képletű alkoholt desztillációva], vagy molekulaszűrőn — pl. 0,4 nm molekulaszűrőn - történő adszorpcióval eltávolítjuk. ·
Rendkívül előnyös az átészterezés a titán, vagy cirkónium egy tetraalkil-s’zármazékának jelenlétében, pl. a titán-tetraetoxid, titán-tetrabutoxld vagy titán-tetraizopropoxid, előnyösen titán-tetraetoxid jelenlétében. A katalizátort 0,01% és 50% közötti, pl. 1% és 30% közötti mennyiségben adagoljuk, és az átészterezést 50 és 200 °C közötti hőmérsékleten, pl. az R”0H alkohol fonáspontján vagy egy hozzáadott inért oldószer, pl. toluol vagy ciklohexán forráspontján hajtjuk végre.
A (II) és (III) általános képletű vegyületekből előállított (VII) általános képletű allil-észtert (IV) általános képletű vegyületté, az R1, R2 és Ra szubsztituensek jellegétől függően, in situ rendezzük át az észterezésre vagy átészterezésre kiválasztott reakciókörülmények között.
Ha például R1 jelentése fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, Ra jelentése egy -COORb általános képletű csoport és Rb jelentése etilcsoport és átészterező katalizátorként nátrium-acetátot használunk, úgy ismeretes, hogy 200 -230 °C-ra való hevítéssel végbemegy az átrendeződési reakció és dekarboxilezés, ami a (IV) általános képletű vegyület képződéséhez vezet. A képződött termék az észtercsoport hidrolízise után csak 51%-os kitermeléssel szennyezett formában keletkezik. Meglepő módon azonban azt találtuk, hogy ha a (III) általános képletű vegyület amelyben Ra egy -COORb általános képletű csoportot jelent és R3 hidrogénatomtól eltérő - átészterezését egy (II) általános képletű allil-alkohollal egy titánvagy clrkónium-tetiaalkoholát jelenlétében végezzük, a (VII) általános képletű észter enyhe reakciókörülmények között és lényegesen magasabb kitermeléssel, mint eddig, közvetlenül átalakítható egy olyan (IV) általános képletű vegyületté, melyben Ra hidrogénatomot jelent és Rc azonos jelentésű, mint R . Például a (11) általános képletű vegyületeknek (III) általános képletű vegyületekkel végzett reakciójánál — ahol Ra egy -COORb általános képletű csoportot és Rb 1—7 szénatomos aikilcsoportot, pl. etilcsoportot jelent — egy 1% és 30% közötti titán-tetra(rövidszénláncú alkoxid), pl. titán-tetraoxid jelenlétében, 150200 °C közötti hőmérsékleten, oldószer nélkül, vagy egy Inért oldószerben, pl. mezitilénben, dekahldro-naftalinban vagy diklór-benzolban a (IV) általános képletű vegyületek — melyekben Ra hidrogénatomot és, Rc 1-7 szénatomos aikilcsoportot jelent, mint R-ben - 50%-tól kb. 100%-os Idtermeléssel állíthatók elő.
A (II) és (III) általános képletű vegyületekből előzetesen előállított (VII) általános képletű allil-észterek átrendezését elkülönített leakciólépésben rendszerint akkor végezzük, ha Ra jelentése hidrogénatom. Az átrendeződésre a (VII) általános képletű alül-észtert alacsony hőmérsékleten, pl. -100 és 0 °C között, előnyösen -80 és -30 °C között egy poláros aprotikus oldószerben, vagy oldószerelegyben, pl. egy poláros éterben, pl. tetrahidrofuránban, dimetoxi-metánban vagy dietilénglikol-dimetil-éterben, adott esetben egy amiddal, pl. dimetil-formamiddal, N-metil-pirrolidonnal vagy hexametil-foszforsav-triamlddal, vagy egy karbamidszármazékkal. pl. N,N’-dimetil-N,N’propilén-karbamiddal és/vagy egy inért szénhidrogénnel, pl. hexánnal vagy toluollal elegyítve -, egy erős, nem nukleofil bázissal deprotonáljuk, kívánt esetben egy szilllező anyaggal kezeljük és -20 és 80 °C közötti hőmérsékletre melegítve, előnyösen 0 és 30 °C közé átrendezzük egy olyan (IV) általános képletű vegyület egy sójává, ahol Rc hidrogénatomot jelent vagy egy olyan (IV) általános képletű vegyületté, amelyben Rc a szililezésnél alkalmazott szililcsoportot jelent.
Nem-nukleofll bázisok azok a vegyületek, melyek az észterekből egy hidrogénatomot eltávolítanak az α-heíyzetből anélkül, hogy az észtercsoport karbonllcsoportjára addicionálódnának. Példák az Ilyen erős, nem-nukleofll bázisokra a nagy kiterjedésű szénhidrogén- vagy szililcsoportokat tartalmazó szekunder aminok alkálifémsól; pl. lítium-, kálium-Vagy nátriumsói, pl. a lítium-diizopropil-amid, lítium-dicíklohexil-amid, lítium-izopropil-ciklohexil-aniid, lítium-bisz(trímetil•szflll)-amld, kállum-bisz(trimetll-szilll)-anüd, lítium-2,2^6,6-tetrametll-plperld vagy hasonlók.
Előnyös szilllező szerek a tri(rÖvidszénláncú alkll>
-szilil-halogenidek azonos vagy különböző szililcsoportokkal, pl. a trimetil-szilil-klorid, terc-butíl-dimetil-szilil-klorid vagy a trlizopropil-szilil-klorid.
A fentiekben felsorolt reakciólépések egyike által előállított' (IV) általános képletű vegyületek rendszerint egy E-konfigurációjú C=C kettős kötést tartalmaznak.
A (VII) általános képletű, észterekben az R'-et hordozó szénatom királis. Ha most a (Vll) általános képletű észter egyik enantiomer formáját átrendeződési reakciónak vetjük alá, úgy a kiralitás alkalmas reakciókörülmények megválasztásával erről a szénatomról az R3 csoportot hordozó szénatomra vihető át a (IV) általános képletű termékben. Emellett lehetséges az Is, hogy a (VII) általános képletű észter egyik enantiomer formájából, alkalmas oldószer vagy oldószerelegy megválasztásával, az átrendeződési reakcióban előállítsuk a (IV) általános képletű termék egyik vagy másik enantiomer formáját. >
Az olyan (IV) általános képletű vegyületek, melyekben Rc egy szililcsoportot jelent, vízzel és/vagy rövidszénláncú alkanollal, előnyösen metanollal, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten hidrolizálnak. Ha Rc 1-7 szénatomos aikilcsoportot jelent, akkor az észter, az észterhidrolizis egyik szokásos standard módszere szerint — például vizes sav vagy vizes bázis jelenlétében, pl. vizes-alkoholos kálium-hidroxid vagy nátrium-liidroxid jelenlétében - az (Viáltalános képletű savvá alakul át. Ha Ra egy COORb általános képletű csoport és Rb észterhidrolizishez kapcsolódóan a reakcióterméket 50-200 °C közötti, előnyösen 150 °C hőmérsékletre melegítjük, hogy a széndioxidot lehasítsuk.
Az (V) általános képletű vegyület királis. Ha az a követelmény, hogy az (I) általános képletű végtermékben az R3 csoportot hordozó szénatom a két lehetséges kon flgurádóközül csak az egyik konfigurációban legyen, akkor az (V) általános képletű racém vegyület enantiomerjelnek szétválasztását előnyösen ebben a szakaszban végezzük. Az (V) általános képletű racém karbonsavak enaritiomerjeinek szétválasztását ismert módszerekkel analóg módon, például királis kívánt esetben enantiomer-tiszta szerves aminokkal képezett diasztereomer karbonsavsók vagy -amidok frakcionált kristályosításval kromatográfiás szétválasztásával érhetjük el.
Például, (V) általános képletű karbonsavakat egy oldószerben egy enantiorner-tíszta amin, pl. (R)- vagy (Sj-a-fenil-etil-amln, (R)- vagy (S)-l-a- vagy 0-naftil-etil-amin, kínon, chinchonidin, dehidro-abietil-amin vagy d- vagy 1-efedrin ekvimoláris mennyiségével reagáltatunk a diasztereomer sókat frakcionált kristályosítással szétválasztjuk és tisztítjuk, a diasztereomer-tiszta sókat egy vizes sav hozzáadásával hasítjuk, a segédanyagként alkalmazott amint elkülönítjük és az anantiomer-tiszta (V) általános képletű savat Izoláljuk. ’
Egy (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyületté á következőképpen alakítunk át:
Az (V) általános képlelű telítetlen karbonsavakat halogénezőszerrel átalakítjuk (VI) általános képletű halolaktonokká. Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, melyekben X jódatomot jelent, például úgy állítjuk elő, hogy (V) általános képletű savakat jóddal reagáltatunk vizes, vagy szerves oldószerekben, pl, vízben, vizes rövidszénláncú alkanolban, pl. vizes metanolban vagy etanolban, víz-éter elegyekben, pl, víz-dietil-éterben, acetonitrilben, amidokban, pl. dimetil-formamidban vagy N-metil-pinolidonban, poláros éterekben, pl. tetrahidrofiíránban, dioxánban vagy dimetoxi-etán bán, vagy halogén -szénhidrogénekben pl. metilén-kloridban, vagy kloroformban, -80oés 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és 30 °C között, kívánt esetben egy bázis jelenlétében, amely megköti a szabaddá tett jódhidrogénsavat, például alkállfém-hidrogén-karbonát, pl. nátrium-hidrogén-karbonát, vagy alkálifém- vagy alkálifóldfém-karbonát pl. magnézium- vagy kalcium-karbonát és/vagy kálíum-jodid jelenlétében, amely megnöveli a jód oldhatóságát vizes oldószerekben. íól helyett egy másik, pozitív jódot leadó reagenst is alkalmazhatunk, pl. N-jód-szukcjnlmidet vagy N-jód-acetamidot.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, melyekben X brómatomot jelent, úgy kapjuk, hogy (V) .általános képletű savakat brómmal, N-bróm-szukcin. imiddel, vagy más, pozitív brómot leadó reagensekkel 'a fent nevezett oldószerekben és a megadott reakciókörülmények között reagáltatunk, például brómmal, olyan vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, mely kívánt esetben kálium-bromidot tartalmaz, brómmal acetonitrilben, vagy N-bróm-szukcinimiddel dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, vagy hasonlókban. Az olyan (VI) általános képletű vegyületekhez, melyekben X ldóratomot jelent, megfelelő módon jutunk el, miközben halogénezőszerként N-klór-szukcinimidet alkalmazunk.
Az R2 csoportot hordozó szénatom konfigurációja befolyásolja az -OCÖ és -X szubsztituensek térbeli elrendeződését a (Vf) általános képletű vegyűletekben. A halolaktonozás szokásos körülményei között előnyösen olyan két diasztereomer képződik, melyek az -OCO és -X szubsztituensek antiperiplanáris kapcsolódásával az (V) általános képletű telítetlen sav kettőskötésén keletkeznek. Az (V) általános képletű vegyületek egy E-konfigurációja C=C- kettős kötésen való addidója révén az újonnan képződött királis szénatomok következésképpen az R,S- vagy S,R-konfigurációjúak. Az R2 szubsztituens jellegétől és a választott reakciókörülményektől függően a reakciót lehet úgy irányítani, hogy ezen két diasztereomer egyike egyértelműen túlsúlyban legyen és tiszta alakban könnyen elkülöníthető legyen.
Az (V) általános képletű karbonsavat, a halogénezőszerrel való kezelés előtt, előnyösen egy (Vili) általános képletű amiddá vagy hidroxámsav-észterré alakítjuk. ’
Alkalmasak pl. az olyan (VIH) általános képletű amidok, melyekben R“ és Re jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport, pl. metilvagy etilcsoport, 3-9 szénatomos cikloalkilcsoport, pl, dklohexilcsoport, vagy fenil-(1-4. szénatomos alkil)-csoport, p. benzilcsoport, vagy Rü és Re jelentése együttesen alkiléncsoport, oxaalkilén-csoport vagy 11-4 szénatomos alkil-ozaalkilén-csoport, a láncban 4 -6 atommal, mimellett azonban az oxa-, vagy azacsoport az 1-helyzettől eltérő helyzetben van, tehát jelentése pl. 1,4-butilén-csoport, 1,5-pentilén-csoport,
1,6-hexilén-csoport, 3-oxa-l ,5-pentilén- vagy 3-metil-3-aza-l ,5-pentilén-csoport.
Ilyen amidokat a szokásos módszerekkel állítunk elő a megfelelő (V). általános képletű karbonsavakból, amint azt pl. a Methoden dér Organischen Chemie (Houben-Weyl) E5 kötet, Thlmeme Verlag, Stuttgart
1985, 941-942. oldalán ismertetik. Pékiául a karbonsavakat egy szokásos halogénezőszerrel, pl. tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal vagy penta-kloriddal, fo*zgénnel vagy oxalil-klori ddal, adott esetben egy katalizátor, pl. cínk-kíorid, piridin, dimetil-formamid vagy hexametil-foszforsav-tríamid jelenlétében, oldószer nélkül vagy egy inért oldószerben, például egy szénhidrogénben, pl. toluolban, vagy hexánban, vagy agy éterben, pl. dietil-éterben, 20 és 120 °C közötti hőmérsékleten a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk át és a megfelelő aminnal, például dí(rövidszénláncú alkil)-aminnal, vagy dklusos szekunder aminnal, adott esetben egy Inért szerves oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben, pl. dietil-éterben és egy bázis, például egy triaíkil-ainin, pl. trietil-amin vagy triizopropil-amín, piridin és/vagy 4-dinretil-amino-piridin jelenlétében -30 és 100 °C hőmérséklet között, pl. 0 °C-on reagáltatjuk.
Az olyan (VIII) általános képletrí amidokat, melyekben R“ és Re jelentése a fenti, az (V) általános képletű karbonsavakra megadott halolaktonozás reakciókörülményeinek vetjük alá. Halogénezőszerként felhasználható például jód, N-jód-szukcinimld, hrómN-bróm-szukcinímid vagy N-klór-szukcinimid, a fent megadott oldószerekben vagy oldószerkeverékekben, -30 és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és 30 °C között.
Különösen előnyös a (VIII) általános képletű amldok halolaktonozása N-hróm-szukcinimiddel egy gyenge sav, például egy rövidszénláncú alkán-karbonsav, pl. ecetsav jelenlétében, egy vizes-szerves oldószerelegyben, pl. vizes tetrahidrofuránban 0 °C körüli hőmérsékleten. Az ilyen előnyös reakciókörülmények között a lehetséges diasztereomerek közül főként csak azok képződnek, melyekben az R2 csoport és az R' és X csoportokat hordozó metilcsoport egymáshoz képest transz-helyzetben rendeződik el (a laktongyűrűre vonatkozóan) és az -X és -OCO szubsztituensek antipreliplanáris addicióval vannak bevive a kettőskötésre,
A halolaktonozásra alkalmas hidroxámsav-észterek olyan (Vili) általános képletű vegyületek, melyekben Rö jelentése 1- 4 szénatomos alkilcsoport, pl. metil-, vagy etilcsoport és Re jelentése 14 szénatomos alk.oxicsoport, pl, metoxi- vagy eíoxicsoporí, vagy Rd és R® együttesen 1-oxa-alkilén-csoport, a láncban 4-6 atommal, pl. l«xa-l,4-butilén-, vagy 1-oxa-l ,5-pentilén-csoportot jelent. Ilyen hidroxámsav-észterek a szokásos módszerekkel (V) általános képletű karbonsavakból állíthatók elő, mint azt pl. a Houban-Weyl E5 kötetében a 1144-1149. oldalon leírják, például egy karbonsav-halogenidnek, pl. karbonsav+kloridnak egy Ν,Ο-dialkil-hidroxil-aniinnal vagy a megfelelő cik lusos hidroxil-aminnal való reagáltatásával, adott esetben egy inért szerves oldószerben, és egy bázis jelenlétében, például a dialkil-amjdoknak karbonsav-kloridokból való előállítására alkalmas reakciókörülmények között.
Az olyan (VIII) általános képletű hidroxímsav-észtereket, melyekben Rd 1 -4 szénatomos alkilcsoportot és Re 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, vagy R“ és Re együttesen l-oxa-(4-6 szénatomos alkilén)-csoportot jelent, előnyösen N-bróm-szukcinJmiddel egy, a fent megnevezett oldószerben vagy oldószerelegyben, -20 és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0'°C 'körül reagáltatjuk. Emellett előnyö-51 sen ugyanaz a (VI) általános képletű diasztereomer képződik, amely a karbonsav-amldok előnyös dkÜzálásánál is keletkezik. ’
Egy (VI) általános képletű vegyületet (I) általános képletű vegyületté a következőképpen alaxítunk át:
Olyan (VI) általános képletű vegyületekben, ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, a nukleofil szubsztitúció szokásos módszere szerint az X-et azidra cseréljük, például alkáHfém-aziddal, pl. nátrium-aziddal vagy ammónium-aziddal, pl. szubsztituálatlan ammónium-aziddal vagy tetrabutU-ammónium-aziddal, egy poláros szerves oldószerben, például egy rövidszénláncú alkanolban, pl. metanolban, vagy etanolban, egy di(rövidszénláncú alkil)-ketonban, pl. acetonban, egy nitrilben, pl. acetonitrilben, egy amidban,
61. dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban, l-metil-pirrolidonban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, egy karbamidban, pl. N,N’-dimetil-N,N -propilén-karbamidban, egy poláros éterben, pl. tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetoxi-etánban vagy dietílénglikol-dimetil-éterben, egy rövidszénláncú alkoxi-rövidszénláncú alkanolban, pl. dietilénglikol-mono-metil-, vagy mono-butil-éterben, dimetil-szulfoxidban vagy az említett oldószerek egymással vagy vízzel alkotott elegyével, 0 és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 0 és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 50 °C között. Az X halogénatomnak aziddal való kicserélését kétfázisú rendszerben is elvégezhetjük, előnyösen egy fázistranszfer katalizátor jelenlétében, például vfe-halogén-szénhidrogén-elegyekben, pl. vfc-kloroform-elegyben, vagy víz-metilén-klorid-elegyben, vagy víz-szénhidrogén-elegyekben, pl. vfe-toluol-elegyben, például egy benzil-tri(rövidszénláncú alkil)-ammónium-só hozzáadásával, így pl. benzil-trimetil-ammónium-klorid, vagy -hidrogén-szulfát, vagy egy hosszúláncú alkil-tri(rövidszénláncú alkil)-ammónium-, vagy foszfónium-só hozzáadásával, amilyen pl. a- hexadedl-trimetil-ammónium-klorid, vagy -foszfónium-klorid, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 80 °C között.
A (VI) általános képletű vegyületnek - ahol X halogénatomot jelent - egy olyan (VI) általános képletű vegyületté, melyben X azidocsoportot jelent, való átalakításával az X szubsztituenst hordozó szénatom konfigurációja megfordul. Ha például egy olyan diasztereomerből indulunk ki, melyben az X csoportot hordozó szénatom R-koníigurációjú, akkor pl. a képződött azld ezen a szénatomos S-konfigurációt mutat, mimellett a többi királis centrumon, különösen azon a szénatomon, mely az -OCO-csoportot és azon a szénatomon, mely az R2-csoportot hordozza, a konfiguráció változatlan marad.
Egy, a fent leírt módon előállított (VI) általános képletű lakton, melyben X azidocsoportot jelent, először vagy egy R3 H általános képletű 1 -6 szénatomos alkil-aminnal reagáltatunk, mimellett egy (IX) általános képletű vegyület képződik, vagy először egy redukálószenei kezelünk, mimellett egy olyan (Vl) általá·! nos képletű vegyület keletkezik, melyben X aminocsoportot jelent.
Előnyösen úgy járunk el, hogy a (VI) általános képletű laktont, melyben X azidocsoportot jelent, (IX) általános képletű nyfltláncú vegyületté alakítunk át.
A reakciót oldószer nélkül, vagy egy poláros oldószerben végezhetjük, például egy rövidszénláncú alkanolban, pl. metanolban vagy etanolban, egy poláros éterben, pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban, egy nitrilben, pl. acetonitrilben, vagy egy másika a fentiekben az aziddá való átalakításnál megnevezett poláros oldószerben, vagy az oldószerek egymással vagy vizzel alkotott elegyével is. A taktongyűrű nyitását egy primer aminnal -30 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 80 °C között végezzük.
A következő reakcióíápésben a (IX) általános képletű vegyületben lévő azidocsoportot reduktive alakítjuk át aminocsoporttá. A redukciót előnyösen hidrogénnel való katalitikus hidrogénezéssel valósítjuk meg, pl. egy nemesfém-katalizátor jelenlétében, amilyen a platina, pl. mint platina oxid, finom eloszlású fémplatlna, vagy egy hordozóra felvitt fémplatina, palládium, pl. egy hordozóra, pl. aktívszénre felvitt fémpalládium formájában, vagy aktivált nikkel, pl. Raney-nikkel jelenlétében. A katalitikus hidrogénezést előnyösen egy inért oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük, pl. egy halogénezett szénhidrogénben, pl. metilén-kloridban, egy éterben, pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban, egy észterben, pl. ecetsavas etil-észterben, egy alkoholban, pl. metanolban vagy etanolban, vagy a megnevezett oldószerek egymással vagy vízzel alkotott eledében, 0 és 50 °C hőmérséklet között, pl. 20 és 30 C között. Az azidocsoportot más redukálószerekkel is átalakíthatjuk amlnocsoporttá, pl. fémcinkkel egy sav jelenlétében, lftium-alumfnium-hidriddel, továbbá trifenil-foszfinnal vagy trietil-foszfittal és ezt követő savkezeléssel;
A (VI) általános képletű lakton, melyben X azidocsoportot jelent, a találmány szerint egy olyan (Vl) általános képletű laktonná is átalakítható, melyben X aminocsoportot jelent és az aminocsoport védése után, egy R3H általános képletű 1-6 szénatomos alkil-aminnal nyitható.
Az azidocsoport redukálására egy (VI) általános képletű laktonban azok a körülmények alkalmasak, melyeket fent egy (IX) általános képletű vegyület azidocsoportjának redukciójára megneveztünk.
A (VI) általános képletű, ily módon redukált laktonban lévő aminocsoportot az R3 csoport bevitele előtt előnyösen egy védő csoporttal védjük. ’
Előnyösen olyan védőcsoportokat alkalmazunk, amelyek a laktongyűrű nyitásánál, különösen egy bázis jelenlétében, stabilak, például adott esetben szubsztituált benzoil-, vagy aril-metil-csoportot, pl. trltilcsoport. 1
Az (I) általános képletű vegyületek, vagy az említett köztitermékek savaddíciós sóit szokásos módon nyerjük, pl. egy savval vagy egy alkalmas anioncserélő reagenssel való kezeléssel; mimellett előnyösen a sóképző anyag sztöchiometrikus mennyiségét vagy csak kis feleslegét alkalmazzuk.
A savaddíciós sók szokásos módon szabad vegyületekké alakíthatók át, egy alkalmas bázikus szerrel történő kezeléssel. 1
Sztereoizomer elegyetk, különösen diasztereomer elegyeket önmagában ismert módon, pl. frakcionált kristályosítással; kromatográfiásan stb. választunk szét az egyes izomerekre.
Racemátokat önmagában ismert módon választhatunk el, pl. az optikai antlpódokat disztereomer sókká alakítjuk át, például királis, kívánt esetben enantiomertiszta karbon- vagy szulfonsavakkal reagáltatva, hasonló módon, mint azt a fentiekben, az (V) általán nos képletű vegyületek enantiomerjeinek szétválasztásánál leírtuk.
A találmány szerinti eljárás magában foglalja azokat a kivitelezési formákat is, melyeknél köztitermékeket izolálunk és a további eljárási lépéseket ezekkel visszük végbe, királis anyagokat és reagenseket in situ állítunk elő és/vagy közti- és végtermékeket izolálás nélkül tovább feldolgozunk. '
Különösen vonatkozik a' találmány a következőkben megnevezett új eljárás lépésekre is, az ismertetett előnyös reakciókörülmények között, mint a teljes eljárás egy részére az (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Az olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott,
Ra és Rc jelentése hidrogénatom vagy 1 -7 szénatomos alkilcsoport, előnyös az a megoldás, hogy valamely (11) általános képletű allil-alkoholt, egy (III) általános képletű malonészterrel - amelyben
Ra jelentése egy -COOR0 általános képletű csoport és ,
Rd jelentése 1 -7 szénatomos alkilcsoport, pl. etilcsoport titán vagy cirkónium tetraalkoxiszármazékának jelenlétében 150 és 250 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (IV) általános képletű vegyületet, melyben
Ra jelentése hidrogénatom és ·
Rc jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, vizes bázissal hidrolizáljuk.
Különösen előnyös az említett eljárás 1%-3O7? titán tetra(röviszénláncú alkoxi)-származék, pl. titán-tetraetoxi alkalmazásával.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, ugyancsak előnyös az az eljárás, amelynél valamely (VIII) általános képletű vegyületet, melyben R1 és R2 a fent megadott jelentésű, Rd és Re jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport,
3—9 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-í14 szénatomos alkil)-csoport vagy együttvéve alkiléncsoport, oxaalkil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil-aza-alkilén-csoport, amely a láncban 4—6 szénatomot tartalmaz, mimellett azonban az azacsoport az 1-helyzettől eltérő helyzetben áll, vagy Rű 1 —4 szénatomos alkilcsoport és Re 1 -4 szénatomos alkoxiesoportot jelent, egy halogénezőszerrel, pl. N-klór-szukcinimiddel, N-bróm-szukcinimiddel, jód, vagy N-jód-szukcinimiddel, és ha Re együttesen 1-oxa-aíkilén-csoporttól eltérő jelentésű, egy gyenge sav, pl. egy rövidszénláncú alkán-karbonsav jelenlétében, egy inért szerves oldószerben, vagy egy szerves vagy vizes-szerves oldószerelegyben, -20 és 80 °C közötti hőmérsékleten, reagáltatunk.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben X brómatomot jelent, egész különösen előnyös az az eljárás, amelynél valamely (VIII) általános képletű vegyületet, melyben R1 és R2 jelentése a fent megadott és Rd és Re azonos vagy különböző 1-7 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy együttvéve alkiléncsoportot, vagy oxaalkilén-cso portot jelent, amely a láncban 4-6 szénatomot tartalmaz, N-bróm-szukcinlmiddel egy gyenge sav, pl. egy rövidszénláncú alkán-karbonsav, pl. ecetsav jelenlétében, vizes szerves oldöszerelegyben, pl. vizes tetrahidrofurínban, 0 °C hőmérsékleten reagáltatunk.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben X brómatomot jelent, hasonlóképpen előnyös az az eljárás, amelyen valamely (Vili) általános képletű vegyületet, melyben R1 és R2 jelentése a fent megadott, Rd jelentése 1 4 szénatomos all·ilcsoport és Re jelentése 1 4 szénatomos alkoxicsoport, vagy Rd és Re együttesen l-oxa-alkilén-csopor tót jelent, amely a láncban 4 6 szénatomot tartalmaz, N-bróm-szukcinlmiddel egy vizes szerves öldösi erelegyben.pl. vizes tetrahidrofuránban, 0 °C-on reagáltatunk.
Az összes említett eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy az. előbbiekben különösen előnyösként megadott vegyületekbez jussunk.
A (II) általános képletű kiindulást anyagok ismérvek, vagy ha újak, ismert eljárásokkal analóg módon előállithatók, például vinil-nvagnézium-bromid Grignard-addiciójával, egy R'CHO általános képletü alde;tiden, vagy egy R‘COC-CH képletű etinil-keton redukciójával.
A (111) általános képletű savak és észterek szintén smertek, vagy ismert módszerek szerint előállithatók. íla Ra egy COOR1 általános képletű csoport, úgy a megfelelő (fit) általános képletű vegyüleket a szubsztituálatlan malonésztereknek egy, az R2 csoportot bevivő alkilezőszerrel, való reakciójával nyerjük. Hidrolízissel és dckarboxilezéssel ismert módon nyerjük a (IH) általános képletű malonészterekből - ahol Ra egy COOR” általános képletű csoport a (III) általános képletű megfelelő savakat vagy észtereket, ahol Ra hidrogénatomot jelent.
A következő példák a találmány illusztrálására szolgálnak, de semmiképpen nem korlátozzák annak oltalmi körét.
A hőmérsékletek Celsius fokokban vannak megad va. A proton- magrezonancia spektroszkópia értékei ('H-NMR) értékei ppm-ben (parts per millión) van nak megadva, tetrametil-szilánra (ö=0) mint belső standardra vonatkoztatva, s «szingulett, d = dublett, t - triplett, q » kvartett, m = multiplett, dd «doppel dublett. A csatolási 1 Hertzben (Hz) van megadva. Az elemanalizisnél az összegképletet, a molekulatömeget, a számított és talált analízis értékeket adtuk meg.
Optikai forgatóképességet [dhj. a nátrium-D vonalnál mértünk, c - koncentráció (gj 100 ml).
1. példa
-ciklohexil-3-buten-2-ol
Vinil-magnézium-bromid absz. tetrahidro furán os (THF) oldatához, melyet 13,8 g (0,57 mól) magnéziumból és 66,3 g (0,62 mól) vinil-bromidból, 500 ml absz. tetrahidrofuránban oldva állítunk elő, -20 °C-on hozzácsepegtetjük 60 g (0,47 mól) ciklohexil-acetal dehldnek 400 ml absz. THF-nal készült oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet 30 percig keverjük .-20c-on és ezután 900 ml telített ammónium-kloridoldattal hidrolizáljuk. 250 ml vízzel hígítjuk, majd háromszor extraháljuk 1 liter éterrel, háromszor mos suk 500 ml sóoldattai, magnézium-szulfáttal szárítjuk és ezt követően rotációs elpárologtatón bepároljuk. A maradékot 50 °C-on/0,l mbar desztilláljuk. Kiterme lés: 64 g (87%).
Elemanalízis adatok a C10HigÖ (154,25) képletre számított: C 77,87%, Η 11,77%, • mért: C 77,62%, H 11,54%. ·
2. példa
Az 1. példával azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) l-ciklopentil-3-buten-2-ol ciklopentil-acetaldehidből.
Elemanalízis adatok a C9HlíÖ (140,23)képletre: számított: C 77,09%, Η 11,50%, mért: C 76,97%, H 11,24%. ’
Kitermelés: 87%.
b) l-ciklohexil-4-penten-3-ol 3-ciklohexlI-propionaldehldből
Elemanalízis adatok a Cj,H20O (168,28) képletre: számított:C 78,51%, Η 11,98%, , mért : C 78,70%, Η 11,97%.
Kitermelés: 89%.
c) 1 -cikloheptil-3-buten-2-ol cikloheptil-acetaldehidből
Elemanalízis adatok a CnH10O (168,28) képletre számított: C 78,51%, H 11,98%, mért: C 78,06%, Η 11,92%.
Kitermelés: 87%.
3. példa
6-ciklohexil-2-izoproplI-4-hexénsav
23,15 g (0,15 mól) l-ciklohexil-3-buten-2-olt, 6,85 g (0,03 mól) tetraetil-ortotitanátot és 61,5 ml (0,30 mól) izopropil-malonsav-dietii-észtert egy lombikba teszünk, 1 órán keresztül 170 °C-on, majd ezután 24 órán keresztül 200 °C-on keverjük, az elegyet. A feleslegben lévő malon-észtert 20 mbar nyomáson ledesztilláljuk a maradékot 120 ml etanolban oldjuk, és 120 ml 6n kálium-hidroxid hozzáadása után visszafolyóhűtő alkalmazása mellett 7 óán keresztül keverjük. Lehűlés után az elegyet szűrjük és a szűrletet rotációs elpárologtatón alaposan bepároljuk. A vizes fázist éterrel egyszer extraháljuk, jéghűtés közben 6 n sósavval pH = 1 értékig megsavanyítjuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és rotációs elpárologtatón bepároljuk. A maradékot 137-140 °C/0,025 mbar mellett desztilláljuk.
Kitermelés: 31 g (86%).
Elemanalízis adatok a C2 jH2tO2 (238,37) képletre: számított: C 75,58%, Η 11,00%, mért: C 75,49%, H 10,91%. ’ * N-NMR (CDŰj): 5,28-5,55 (m, 2H, HC=CH). A reakciót kisebb Izopropil-malonsav-észter felesleggel is (1,1, 2,0 ekvivalens helyett) és kevesebb tetraetil-ortotitanáttal (01, 0,2 ekvivalens helyett) Is elvégezhetjük, lényeges hozamcsökkenés nélkül.
4. példa
A 3. példával»-azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) 6-cildopentiI-2-izopropil-4-hexénsav 1-ciklopentil3-butén-2-ol-ból és ízopropil-malonsav-dietil-észterből Elemanalízis adatok a C14H24O2 (224,34) képletre:
számított: C 74,96%, H 10,79%. mért: C 74,86%, H 11,13%.
Kitermelés: 86%.
b) 7-ciklohexil-2-izopropll-4-hexénsav l-ciklohexll-4-pentén-3-ol-ból és Izopropll-malonsav-dletil-észterből. Kitermelés: 87%.
Elemanalízis adatok a C14H2SO2 (252,40) képletre: számított:C 76,14%, H 11,18%, mért: C 76,24%, H 11,23%.
1 Η-NMR (CDC13): 5,3-5,5 (tn, 2H, HC=CH).
c) 6-cikloheptIl-2-izopropil-4-hexénsav 1 -cikloheptil-3-butén-2-olból és izopropil-malonsav-dietil-észterből Elemanalízis adatok a Ci4H2gO2 (252,40) képletre:
számított: C 76,14%, H 11,18%, mért: C 76,24%, Η 11,23%.
1 Η-NMR (CDŰj): 5,3-5 ,5 (m, 2H, HC=CH).
d) 6-ciklohexil-2-metil-4-hexénsav-etil-észter 1-ciklohexll-3-butén-ol-ból és metil-malonsav-dletll-észterből, mint észter izolálva a 6n kálium-hidroxídos kezelés előtt.
’H-NMR (CDCt3): 2,38-2,51 (m, ÍH.CHCOO), 5,3-5,5 (m, 2H, HC=CH).
Kitermelés: 75%.
d)
6-ciklohexil-2-metil-4-tiexénsav-etll-észter 1 -ciklohexil-3-butén-ol-ból és metil-malonsav-dletil-észterből, mint észter izolálva a 6n kállum-hidroxldos kezelés előtt.
1 H-NMR(CDC13): 2.38-2,51 (m, lH, CHCOO), 5,3-5,5 (m, 2H, HC=CH).
Kitermelés: 80%.
5. példa
Izovaleriánsav-l-ciklohexil-3-butén-24l-észter 2,75 g (17,76 mmól) l-ciklohexil-3-butén-2-ol, 3 ml (21, 3mmól) trietil-amin és 430 mg (3,5 mmól)
4-dimetíl-amino-piridin 20 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0 °C-on 2,4 ml (19,5 mmól) izovaleriánsav-kloridot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az elegyet még 3 óránkeresztül keverjük szobahőmérsékleten. Éterrel való hígítás után kétszer mossuk: 2n sósavval, telített nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal és magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a maradékot golyós csőben desztilláljuk 150 °C/0,007 mbar nyomáson.
Ή-NMR (CDC13): 5,70-5,86 (m, lH), 5,30-5,40 (m, IH), 5,24 (d, lH), 5,14 (d, lH).
Kitermelés:3,92 g(93%). 6. példa
6-ciklohexil-2-izopropil-4-hexénsav (alternatív előállítási módszerek)
a) 0,39 ml (2,3 mmól) clklohexiHzopropil-amin 4 ml absz. tetrahidrofuránnal készült oldatához -20 ’Con 1,4 ml (2, mmól) 1,6 n-butil4ítium-hexános oldatot csepegtetünk. 15 perdg tartjuk az elegyet -20 °Con, majd -78 °C-ra hűtjük és 500 mg(2,1 mmól) izovaleriánsav-l-clklohexil-3 butén-2-ll-észter 1- ml absz. tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után egy órán belül szobahőmérsékletre melegítjük az elegyet és ezután 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcíóelegyet 5 ml hideg In nátrium-hidroxidba öntjük és éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist konc. sósavval pH = 1 értékig, megsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot golyós csőben desztilláljuk 150 °C/0,02 mbar nyomáson és egy olyan terméket kapunk, mely a 3. példa vegyüle tével azonos.
Kitermelés: 290 mg (58%).
b) Egy, mint az a) pontban előkészített, 6 mmólos lítium-ciklohexil-izopropil-amid absz. tetrahldrofurános oldathoz -78 °C-on először 2,3 ml (18 mmól) trimetil-klór-szilánt, majd ezután 1,2 g (5 mmól) izovaleriánsav-1 -cik!ohexil-3-butén-2-iI-észtert csepegtetünk. Az oldatot 1 órán át -78 °C-on tartjuk, i 1/2 órán belül szobahőmérsékletre melegítjük és 1 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, 0,5 ml metanol hozzáadásával hidrolizáljuk, éterrel felhígítjuk, i n sósavval és sóoldattal mossuk, magnézium-szufláton szárítjuk és rotációs elpárologtatón bepároljuk. A maradékot az a) eljárás szerint desztilláljuk és azonos terméket nyerünk.
Kitermelés: 75%.
7. példa
6-ciklohexíI-2(S)-izopropil-4-hexénsav enantioszelektív előállítása
a) i-ciklohexil-3-butin-2(S)-ol.· D.R.M. Walton és
F.Waugh J.Organoinet. Chem. 37,45 (1972) előírása szerint bisz(trimetil-szilil)-acetilént ciklohexil-ecetsav-kloriddal acilezünk és víz/metanolos bórax-oldattal l-ciklohexil-3-butln-2-on-ná hidrolizálunk. (S)-B-(3-pinanil)-9-borabiciklo[3,3,l jnonánal [(S)-Alpine-Borane(R), Aldrich, 88% enantiomer felesleg], M.M. Midland et al. Tetrahedron 04, 1371 (1984) előírása szerint redukálunk ciklohexil-3-butin-2-(S)-ol képződik.
Emelanalízis adatok a CjqHhÖj ó(l52,24) képletre: számított :C 78,90%, H 10,60%, mért: C 78,73%, H 10,83%.
’H-NMR (CDClj): 0,83-2,0 (m, 14H), 2,45 (dJ=
2,1 H, HC=C), 4,45 (dxt, J=8 és 2, lH, CHO).
[α]θ = -8,1 (c=O,9, CHC13). Az enantiomer felesleget ’ H-NMR-rel Mosher-reagenssel, R(+)-a-meto\í-a-trifluor-metil-fenil-ecetsav-kloriddal végzett derivatizálás után határoztuk meg és 80%-os enantiomer felesleget találtunk.
Kitermelés: 80%.
h) IzovaleriánsaV-1 -ciklohexil-3-butén-2(S)-il-észter 1-dklohexil-3-butín-2(S)-oI-t parciális hidrogénezéssel Lindlar-katalizátor jelenlétében l-ciklohexll-3-butén-l(S)-ol-lá redukálunk és az 5. példával analóg módon izovaleriánsav-kloriddal reagáltatunk. Elemanalizis adatok a CiSH20O2 (283,37) képletre:
számított :C 75,58%, H 11,0%, O 13,43%, mért: C 75,40%, Η 11,26%, 0 13,41%.
[ö]q = -13,6° (C = 1, CHQ3), 80% enantiomer felesleg.
c) A szllilenolát átalakítása :
Egy, a 6a) szerint elkészített, 6 mmólos lítium-cíklohexil-izopropil-amid absz. tetrahidroíurános oldathoz -78 °C-on először 2,3 ml (18 mmól) trimetil-klór-szilánt és ezután 1,2 g (5 mmól) lzovaleriánsav-1-dklohexfl-3-bután-2(S)-il-észtert csepegtetünk. Az oldatot a 6b) példa előírása szerint dolgozzuk fel. 78%os enantiomer feleslegű 6-ciklohexil-2-(S)-izopropil-4-hexénsavat kapunk.
8. példa
6-clklohexfl-2(R)- és 2(S)-izopropil-4-hexénsav
154,65 g (0,65 mól) racém 6-ciklohexil-2-izopropil-4-hexénsavat és 210,5 g (0,65 mól) vízmentes kinint oldunk 1 liter metanolban. Az elegyet bepároljuk és a maradékot éter'hexán elegyből átkristályositjuk. A krisztallizátumot lenutsoljuk és hideg hexánnal alaposan átmossuk. A sót 1 n sósavval kezeljük és a savat éterrel extraháljuk. Bepárlás után 76,9 g 90%-os enantiomer feleslegű 6-ciklohexil-2(R)-izopropi]-hexénsavat kapunk. Ha a kinlnsót a sósavas kezelés előtt másodszor átkristályosítjuk éter/hexán elegyből, az abból nyert (R)-sav 95% fölötti enantiomer feleslcgű tisztaságot mutat.
A kininsó első kristályosításának szűrletét bepároljuk és hasonlóképpen kezeljük 1 n sósavval. Az ol datot éterrel extraháljuk és az extraktumot bepároljuk, mimellett 77,0 g 6-ciklobe.xil-2(S)-izopropil-4-hexénsav marad vissza, 80%-os enentiomer felesleggel. Az (S)-sav további dúsítása céljából ezt a terméket ekvimoláris mennyiségű metanolban oldott (*-)-dehidro-abietil-aminnal elegyítjük, hepároljuk és metilén-kiorid/hexán elegyből átkristályosítjuk, A kristályokat 1 n sósavval kezeljük és a savat éterrel extraháljuk. Az éteres oldat bepárlásával megkapjuk az (S)savat 95%-os enantiomer felesleg tisztaságban.
Az enantiomer felesleg (ee) meghatározására elvégezzük minden esetben a sav vizsgálatát 0)-fenil-etíl-amlnnal diciklo-hexil-karbo diimid jelenlétében és 1-hidroxi-benztrlazollal kondenzálva, és a képződött diasztereomer amidek arányát HPLC-vel határozzuk meg.
9. példa
A 8. példával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) 6-ciklopentil-2(R)- és 2(S)- izopropil-4-hexénsav
b) 7-ciklo-hexil-2-(R)- és 2(S)-izopropil-4-hepténsav
c) 6-cikloheptil-2(R)- és 2(S)-izopropil-4-hexénsav
10. példa
7-ciklohexil-2(S)-Ízopropil-4-hexénsav-dimetil-amld
58,1 g (0,244 mól) 6-ciklohexil-2(S)-izopropil-4-hexénsavnak 270 ml absz. toluolban és 0,5 ml DMF-ban levő oldatához 42,6 ml (0,49 mól) oxalil-kloridot adagolunk. Az adagolás befejezése után az elegyet 90 percig főzzük visszafolyató hűtő alkalmazásával, ezután rotációs bepárlón besűrítjük. A maradékot 270 ml száraz metilén-kloridban oldjuk és 0 °Con hozzácsepegtetjük egy olyan oldathoz, mely 17,2 g (0,38 mól) dimetil-amint és 61,4 ml (0,76 mól) piridint tartalmaz 270 ml CH2Cl2-ben. 30 percig keverjük 0 °C-on, utána éterrel felhígítjuk és kétszer mossuk egyenként 2 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal. Az egyesftett szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot 124-l29°/0,04 mbar mellett desztilláljuk.
’H-NMR (CDQ3): 5,21-5,50 (m, 2H, HC=CH),
3,04 (s, 3Η, NCHj), 2,95 (s, 3H, NCH3). Kitermelés: 60 g (92,5%).
11. példa
A 10. példával azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) 6-cíkíopentil-2(S)-izopropil-4-hexénsav-dimetil-amid.
‘H-NMR (CDG3): 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH),
3,Ó3 (s, Hl, NCH3), 2,96 (s, 3H, NCH3), Kitermelés: 95%.
b) 7-ciklohexil-2(S)-lzopropll-4-hepténsav-dimetll-amid 3N-NMR (CDC13): 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH),
3,03 (s, 3H, NCH3), 2,96 (s, 3H, NCH3). Kitermelés: 95%.
c) 6-cikloheptil-2(S)-ízopropll-4-hexénsav-dimetil-amid 1 H-NMR (CDC13): 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH),
3,05 (s, 3H, NCH3), 2,96 (s, 3H, NCH3). . Kitermelés: 93%.
d) 6-ciklohexil-2(S)-izopropil-4-hexénsav-dimetil-amld ‘H-NMR (CDC13): 5,23-5,50 (m, 2H, HC=CH),
3,25-3,50 (m, 4H, NCH2).
Kitermelés: 93%.
e) 6-ciklohexil-2(S)-izopropil-4-hexénsav-plrrolidid ‘H-NMR (CDC13): 5,23-5,50 (m, 2H, HC=CH),
3,40 (t, 2H, NCH2), 3,35 (t, 2H, NCH3).
Kitermelés: 95%.
f) 6-clklohexil-2(S)-izopropil-4-hexénsav-morfolid ‘H-NMR (CDG3): 5,20-5,50 (ni, 2H, HC=CH),
3,50-3,73 (m, 8H, NCH2CH2O).
Kitermelés: 96%.
g) 6-ciklohexil-2(S)-lzopropil-4-hexénsav-N-metoxi-N-metil-amid 1 H-NMR (CDC13): 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH),
3,65 (s, 3H, OCH3), 3,20 (s, 3H, NCH3). Kitermelés: 85%.
h) 6-ciklohexll-2(S)-izopropil-4-hexénsav-N-lzopropfl-N-metoxi-amid
Kitermelés: 80%.
‘H-NMR (CDG3): 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH),
4,55-4,70 (rn, IH, NCH), 3,75 (s, 3H, OCH3) í) 6-ciklohexil-2(S)-izopropil-4-hexénsav-N-izopropil-N-metil-amld ‘H-NMR (CDG3): 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH),
4,0-4,2 (m, IH, OCH), 3,2 (s, 3H, NCH3). Kitermelés: 80%.
j) 6-ciklohexil-2(S)-izopropÍl-4-hexénsav-tetrahldroizoxolid ‘H-NMR (CDClj): 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH),
3,8-4,0 (m, 2H, OCH2), 3,56-3,80 (m, 2H, NCH3). Kitermelés: 87%.
12. példa
5(R)-bróm-6-ciklohexil-2(S)4zopropil-4(S)hexanolid
88,5 g (0,5 mól) N-bróm-szukcinimldet és 30 g (0,5 móH jégecetet tartalmazó 1,1 liter tetrahidrofuránt 0 ’C-on 8 órán belül hozzácsepegtetünk egy olyan oldathoz, mely 60 g (0,23 mól) 6-ciklohexfl-2(S)-izopropÍl-4-hexénsav-dimetil-amIdot tartalmaz 1,4 liter 2:1 arányú THF/H2 O-ban. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig keverjük 0 °Con, majd 1,81 jéghideg 40%-os nátrium-hidrogén-szulflt-oldatra öntjük. A vizes fázist éténél háromszor extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat egymás-után mossuk 1 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatta és sóoldattal. Magnézium-szulfáton való szárítás és az oldószer elpárologtatása után a maradékot Kíeselgélen kromatografáljuk (2:1) hexán/éter eleggyel és ismét bepároljuk. A maradékot hexánból átkristályosítjuk, op. :95-95,5 °C.
Elemanalízis adatok a CuH23BrO2 (317,27) képletre:
számított: C 56,79%, H 7,94%, Br 25,19%, mért: C 56,94%, H 8,04%, Br 25,22%.
Kitermelés;43 g (60%).
Hasonló módon, bróm-laktonlzáljuk a dimetil-amid helyett a dletil-amldot, plrrolididet és morfoHfotis.
Kitermelés: 55-70%.
Ha hidroxámsav-észtereket, pl. 6-ciklohexil-2(S)-izopropil-4-hexénsav-N-nietoxi-N-metil-amidot a megfelelő -N-ízopropil-N-metoxi-amidot, -N-lzopropoxi-N-metil-amidot vagy -tetrahidro-izoxazolídot alkalmazunk, akkor a bróm-laktonizálást jégecet nélkül hajtjuk végre.
Kitermelés: 60—7 5%.
13. példa
A 12. példával azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) 5(R)-bróm-6-ciklopentil-2(S)-izopropil-4(S)-hexanolid op.: 66 68 °C
Elemanalízis adatok a C,tH23BrO2 (303,24) képletre:
számított: C 55,46%, El 7,65%, Br 26,35%, mért: C 55,81%, H7,48%, Br 26,29%.
Kitermelés: 63%.
b) 5(R)-bróm-7-clkloheji.U-2(S)-izopropiM(S)-heptanolid op.:64 65 °C
Elemanalizis adatok a CuH27BrO2 (331,29) képletre :
számított: C 58,01%, El 8,22%, Br 24,12%, mért: C 58,32%, H 8,19%, Br 24,03%.
Kitermelés: 60%.
c) 5(R)-bróm-6-cikloheptil-2(S)-izopropil-4(S)-hexanolid op.: 57—58 °C
Elemanalízis adatok a CuH27BrO2 (331,29) képletre számított: C 58,01%, El 8,22%, Br 24,12%, mért: C 57,99%, H 8,17%, Br 24,10%.
14. példa
5(S)-azido-6-ciklohexll 2(S)4zopropil-4(S)-hexanolid
42,5 g (0,135 mól) 5(R)-bróm-6-ciklohexll-2(S)izopropil-4-(S)-hexanolifot és 35 g (0,54 mól) NaN3at 480 ml N,N-dimetil-N,N’-propilén-karbamidban (DMPU) 72 órán keverünk szobahőmérsékleten, és ezután az elegyet 1 liter jégh ütött 0,1 n«sósavra.öntjük. Ezután háromszor extraháljuk éterrel, az egyesített szerves fázisokat kétszer 0,1 n sósavval és háromszor sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer elpárolgása után a maradékot hexánból átkristályosítjuk, op.:38,5—30 °C. Elemanalízis adatok a CISH25N3O2 (279,38)képletre:
számított: C 64,49%, H 9,02%, N 15,04%, mért: C 64,53%, H 8,96%, Ν 15,04%.
15. példa
A 14. példával azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) 5(S)-azido-6-cikloheptll-2(S)4zopropil-4(S)-hexanolid, olaj
Elemanalízis a Ci4H23N3O2 (265,36)képletre: számított: C 63,37%, H 8,74%, N 15,84%,
-101 mért: C 63,36%, H 8,92%, N 15,59%.
Kitermelés: 69%.
b) 5(S)-azldo-7-ciklohexil-2(S)-izopropil-2(S)-heptanolld, olaj
Elemanalízis adatok a CitH17N3O2 (293,41)képletre:
számított: C 65,50%, H 9,28%, N 14,32%, mért: C 65,57%, H 9,40%, N 14,12%.
Kitermelés: 77%. '
c) 5(S)-azldo-6-cikloheptil-2(S)-izopropll-4(S)-hexanolid, op. :48 49 °C
Elemanalízis adatok a C14H27N3Oa (293,41)képletre:
számított :C 65,50%, H 9,28%, N 14,32%, mért: C 64,48%, Η 9,2]%,N 14,37%.
Kitermelés: 58%.
16. példa
5(S)-azído-6-ciklohexil-4(S)-hidroxi-2(S)-izopropll-hexánsav-n-butil-amld
24,9 g (0,09 mól) 5(S)-azido-6-ciklohexll-2(S)-izopropll-4(S)-hexanolidot 250 ml n-butil-amlnban 10 órán keresztül főzünk visszafolyatóhűtő alkalmazásával. Az oldószer elpárolása után a maradékot hexánból átkristályositjuk, op.: 100-100,5 °C.
Elemanalízis adatok a C19H3eN4O2 (352,52)képletre-.
számított: C 64,74%, H 10,29%, N 15,89%, mért: C 65,06%, H 10,40%, N 15,89%. Kitermelés: 21,5 g (68,5%).
17. példa
A 16. példával azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) 5(S)-azido-6-ciklopentil-4(S)-hidroxl-2(S)4zopropil-hexánsav-n-butil-anüd, op.: 59— 61 °C Kitermelés: 60%.
Elemanalízis adatok a (118Η34Ο2 (338,50) képletre: számított: C 63,87%, H 10,13%, N 16,55%, mért: C 63,86%, H 10,00%, N 16,76%.
b) 5(S)-azido-7-ciklohexil-4(S)-hidroxi-2(S)-izopropil-heptánsav-n-butíl-amid, op.: 99,5—100 °C Elemanalízis adatoka C2oH3eN402 (366,55)képletre:
számított: C 65,53%, H 10,45%, N 15,28%, mért: C 65,72%, H 10,46%, N 15,28%. r
Kitermelés: 65%.
c) 5(S)-azido-6-clkloheptll-4(S)-hldro?d-2(S)-Izopropll-hexánsav-n-butil-amid, op. :66,5—67 °C Elemanalízis adatok a C2oH38N402 (366,55) képletre:
számított: C 65,53%, H 10,45%, N 15,28%, mért: C 65,47%, H 10,26%, N 15,25%. ·
Kitermelés: 70%.
d) 5(S)-azido-6-ciklohexil4(S)-hldroxí-2(S)-izopropil-hexánsav-metil-amid 5(S)-azldo-6-ciklohexil-2(S)-izopropil-4(S)-hexanolldból és metil-aminból DMF-ben szobahőmérsékleten.
’H-NMR (CDC13): 5,72 (q, IH, NH), 3,42-3.52 (m, IH), 3,23-3,32 (m, IH), 2,83 (d, 3H, NCH3).
Kitermelés: 65%.
18. példa
5(S)-amlno-6-ciklohexll-4(S)-hldroxl-2(S)-izopro-. pü-hexánsav-n-butfl-amld és hldrokloridja 21,3 g (0,06 mól) 5(S)-azido-6-clklohexll-4(S)-hidroxi-2(S)-izopropil-hexánsav-n-butil-amldot 240 ml metanolban hidrogénezünk 5 g 10% palládium/szén jelenlétében 2 órán keresztül. A reakcióelegyet leszűrjük, rotációs elpárologtatón bepároljuk és a maradékot hexánból átkrislályosftjuk, op.: 88,5 90 °C, [α]θ -27,2° ±0,9° (c=l,l, CHC13).
Kitermelés: 17,7 g (89,5%).
Elemanalízis adatok aCí9H38N2O2 (326,53)képletre:
számított: C 69,89%, Η 11,73%, N 8,58%, mért: C 60,11%, Η 11,54%, N 8,65%.
A hidroklorid előállítására az amint metanolban oldjuk, és 1 mólos, metanolos HCL-oldat ekvivalens mennyiségével elegyítjük. A kapott sót metanolból átkristályositjuk. Op.: 177-178 v.
Az előzőek szerint előállított hidroklorid 500 mgját 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 100 ml etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk és rotációs elpárologtatón bepároljuk. A kapott maradékot hexánból átkristályositjuk. 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis alakjában, op.: 88,590 °C.
19. példa
A 18. példában azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) 5(S)-amino-6-cíklopentil-4(S)-hidroxi-2(S)-izopropil-hexánsav-n-butil-arrdd, op.: 93- 94 °C. Kitermelés: 90%. [a]D - 18,5° ± 0,9° (c = 1,1 CHC13).
Elemanalizis adatok a C10H40N202 (340,65) képletre:
számított: C 70,54%, H 11,84%, N 8,23%, mért: C 70,54%, Η 11,62%, N 8,07%. >
c) 5(S)-amino-6-cikloheptil-4(S)-hidrO(XÍ-2(S)-izopropil-hexánsav-n-butil-amíd, op.: 81-82 °C. Kitermelés: 93%. [a]D - 25,4° ± 0,9° (c = 1,1 CHC13).
Elemanalizis adatok a C2oH4ON2O2 (340,55) képletre:
számított: C 70,54%, Η 11,84%, N 8,23%, mért: C 70,33%, H 11,72%, N 8,46%.
d) 5(S)-amino-6-cikloh'5xil-4(S)-hidroxi-2(S)-izopropil-hexánsav-metil-amid, színtelen olaj.
Rf (metilén-klorid-metanol-ammónia konc. 350:50:1) = 0,11. Kitermelés: 95%.
20. példa
5(S)-benzil-oxi-karbonil-amino-6-ciklohexll-2(S)-lzoporpil-4(S)-hexanclid
403 mg (1,44 mmól) 5(S)-azido-6-cíklohexil-2(S)-ízopropil-4(S)-hexaonolidot 20 ml metanolban 200 mg 10% palládium-szén jelenlétében hidrogénezünk, mimellett In sósav adagolásával a pH-t konstansan 4es értéken tartjuk. A katalizátort leszűrjük, metanollal mossuk, és a szűrletet rotációs elpárologtatón bepároljuk. A kapott maradékot 10 ml etil-acetátban 0 °C-on felvesszük, először 3,60 ml 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldatíal és ezt követően 0,59 ml, klór-hangyasavat-benzll-észter 50%-os toluolos oldatával elegyítjük. Az adagolás befejezése után az elegyet még 15 percig keverj ük 0 °C-on, utána kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és rotációs elpárologtatón bepároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán elegyből áikristáíyosftjuk, op.: 167,5168 °C [a]D -31,4° ± 0,9 (c = 1, CHQ3 ).
-111
198.445
Elemanalízis adatok a CjjHjjNC^ (387,52) képletre számított: C 71,29%, H 8,58%, N 3,61%, mért: C 71,56%, H 8,64%, N 3,52%.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (1) általános képletü vegyületek és ezek enantiomerjei - a képletben
    R1 jelentése 3-9 szénatomos cíkloalkil-( 1-4 szénatomos alkll)-csoport,
    R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkU-amino-csoport
    -, valamint az említett vegyületek savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü allll-alkoholt - ahol R* jelentése á fentiekben megadottakkal megegyző - egy (III) általános képletü savval vagy észterrel - amely képletben R2 jelentése ra fenti, Ra jelentése hidrogénatom vagy egy -COOR0 általános képletü csoport, és R° hidrogénatomot vagy 1 -7 szénatomos alkilcsoportot képvisel—vagy megfelelő savanhldriddel vagy savhalogeniddel valamilyen katalizátor jelenlétében észterezünk, a kapott vegyületet in situ és/vagy egy bázissal és szÚllezőszerrel végzett kezelés után melegítéssel átrendezzük és adott esetben dekarboxllezzük, a kapott (IV) általános képletü vegyületet — a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy egy sziülcsoport amennyiben R? jelentése hidrogénatomtól eltérő és/vagy .R -COOR0 általános képletü csoportot jelent, és R° jelentése hidrogénatomtól, eltérő, hidrolizáljuk és, amennyiben Ra -COOR0 általános képletü csoportot képvisel, dekarboxilezzük, a kapott (V) általános képletü vegyületben, kívánt esetben az enantiomereknek királis aminnal való szétválasztása után, a karboxilcsoportot
    5 karboxamldcsoporttá vagy hidroxámsavésztercsoporttá alakítjuk át, és a kapott vegyületet egy halogénezőszerrel, előnyösen N-bróm-szukcinimiddel halolaktonizáljuk, a kapott (VI) általános képletü vegyületben, ahol X jelentése halogénatom, a halogénatomot azidcsoportra cseréljük ki és tetszés szerinti sorrendben a '0 lakton gyűrűt egy R3H általános képletü aminnal, ahol R3 jelentése a fentiekben megadottal megegyező, nyitjuk és az X azldocsoportot aminocsoporttá alakítjuk át és adott esetben ezt védjük, és valamely kapott vegyületben adott esetben jelenlévő védőcsoi 5 portot lehasítjuk, és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletü vegyületet savaddiciós sójává alakítjuk át vagy valamely kapott sót szabad vegyületté alakítunk át.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletü vegyületek és savaddiciós sóik előállitá20 sára, ahol az R' szubsztituenst és az OH-csoportot hordozó szénatomok S-konflgurációjúak és ax R2 szubsztituenst hordozó szénatom R- vagy S-konfigurádójú, azzaljellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. 1
  3. 3. Az 1. Igénypont szerinti eljárás az olyan (I) ál25 talános képletü vegyületek előállítására, ahol
    R* jelentése dldohexll-metil-csoport,
    R2 jelentése izopropilcsoport és R3 jelentése n-butil-amino-csoport, és az
    R1, R2 szubsztituenst és OH-csoportot hordozó szénatomok S-konflguárciójűak, azzal jellemezve,
    30 hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
HU873654A 1986-08-13 1987-08-12 Process for production of derivatives of 5-amin-4-hydroxi-valeric acid HU198445B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH324886 1986-08-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44478A HUT44478A (en) 1988-03-28
HU198445B true HU198445B (en) 1989-10-30

Family

ID=4251859

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883005A HU200981B (en) 1986-08-13 1987-08-12 Process for production of derivatives of gamma-delta-unsaturated carbon
HU883004A HU202218B (en) 1986-08-13 1987-08-12 Process for producing gamma-lactones by halolactonization
HU873654A HU198445B (en) 1986-08-13 1987-08-12 Process for production of derivatives of 5-amin-4-hydroxi-valeric acid

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883005A HU200981B (en) 1986-08-13 1987-08-12 Process for production of derivatives of gamma-delta-unsaturated carbon
HU883004A HU202218B (en) 1986-08-13 1987-08-12 Process for producing gamma-lactones by halolactonization

Country Status (14)

Country Link
US (2) US4898977A (hu)
EP (1) EP0258183B1 (hu)
JP (1) JP2571230B2 (hu)
KR (1) KR950013635B1 (hu)
AT (1) ATE86971T1 (hu)
DD (1) DD269148A5 (hu)
DE (1) DE3784812D1 (hu)
DK (1) DK420887A (hu)
ES (1) ES2053582T3 (hu)
FI (1) FI90762C (hu)
HU (3) HU200981B (hu)
IL (1) IL83497A (hu)
MX (1) MX7727A (hu)
PT (1) PT85520B (hu)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4992562A (en) * 1985-08-09 1991-02-12 Pfizer Inc. Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues
US5076973A (en) * 1988-10-24 1991-12-31 Arizona Board Of Regents Synthesis of dolastatin 3
AU629867B2 (en) * 1988-11-17 1992-10-15 Imperial Chemical Industries Plc Triazolo (4,3a) pyrazine derivatives
GB8912659D0 (en) * 1989-06-02 1989-07-19 Ici Plc Process
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
DE4008403A1 (de) * 1990-03-16 1991-09-19 Merck Patent Gmbh Glykolsaeurederivate
US5436339A (en) * 1991-03-06 1995-07-25 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted diaminoalcohol
EP0546230A1 (en) * 1991-12-10 1993-06-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid
US5294737A (en) * 1992-02-27 1994-03-15 The Research Foundation State University Of New York Process for the production of chiral hydroxy-β-lactams and hydroxyamino acids derived therefrom
US5977278A (en) * 1993-11-03 1999-11-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polymers formed from allylic chain transfer agents
AU688403B2 (en) * 1993-11-03 1998-03-12 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Allylic chain transfer agents
IL111484A (en) * 1993-11-03 2001-06-14 Commw Scient Ind Res Org Polymerization process using pendant chain transfer means to regulate the molecular weight, the polymers thus obtained and a number of new pesticide compounds
US5475138A (en) * 1994-07-07 1995-12-12 Pharm-Eco Laboratories Incorporated Method preparing amino acid-derived diaminopropanols
US5473104A (en) * 1994-09-13 1995-12-05 Neurocrine Biosciences, Inc. Process for the preparation of L-carnitine
US5760019A (en) * 1996-07-12 1998-06-02 The Research Foundation Of State University Of New York Silanol enzyme inhibitors
US6423850B1 (en) 1999-06-18 2002-07-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company Preparation and use of gamma-butyrolactones as cross-linking agents
US6833460B2 (en) * 1999-06-18 2004-12-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation and use of gamma-butyrolactones as cross-linking agents
US7312247B2 (en) * 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US8026280B2 (en) * 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7842727B2 (en) * 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7314953B2 (en) * 2001-03-27 2008-01-01 Errant Gene Therapeutics, Llc Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors
CA2486303C (en) * 2002-05-22 2013-04-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds
CA2587013A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7417165B2 (en) * 2005-04-06 2008-08-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of pregabalin
US7488846B2 (en) * 2005-04-11 2009-02-10 Teva Pharmaceuical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
EP1768950A2 (en) * 2005-04-11 2007-04-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for making (s)-pregabalin
ATE486841T1 (de) * 2005-05-10 2010-11-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von pregabalin und salzen daraus
MX2007014129A (es) * 2005-05-10 2008-01-11 Teva Pharma Resolucion optica del acido 3-carbamoilmetil-5-metil hexanoico.
WO2006122255A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin free of isobutylglutaric acid and a process for preparation thereof
ES2398579T3 (es) * 2005-09-19 2013-03-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Una síntesis asimétrica de ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico
KR20080027880A (ko) * 2006-05-24 2008-03-28 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 Ｒ-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 및 이의 염의 제조방법
KR20080036060A (ko) * 2006-05-31 2008-04-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 프레가발린의 중간체의 제조에 효소 분할을 이용하는 방법
EP1912931A2 (en) * 2006-05-31 2008-04-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of (s)-pregabalin-nitrile
EP2021318A2 (en) * 2007-03-22 2009-02-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Synthesis of (s)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanoic acid
DE102007049039A1 (de) 2007-10-11 2009-04-16 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten und deren Verwendung
US20100087525A1 (en) * 2008-06-23 2010-04-08 Lilach Hedvati Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester
US8257462B2 (en) * 2009-10-15 2012-09-04 Federal-Mogul Corporation Iron-based sintered powder metal for wear resistant applications
JP5585172B2 (ja) * 2010-04-05 2014-09-10 三菱瓦斯化学株式会社 脂環式エステル化合物の製造方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB960005A (en) * 1961-01-18 1964-06-10 Distillers Co Yeast Ltd Production of acrylic and methacrylic esters
DE1914380A1 (de) * 1969-03-21 1970-10-01 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Buta-1,3-dien-1-carbonsaeurealkylestern
US4031115A (en) * 1976-03-29 1977-06-21 Chevron Research Company 4-Pentenoic acid conversion
CH634815A5 (fr) * 1978-08-30 1983-02-28 Firmenich & Cie Procede pour la preparation d'esters et acides gamma, delta-insatures.
US4372974A (en) * 1980-06-25 1983-02-08 New York University Anticonvulsive compositions and method of treating convulsive disorders
US4609643A (en) * 1980-08-06 1986-09-02 Aktiebolaget Hassle Renin inhibitors, treatments and dipeptide synthesis
US4487963A (en) * 1983-01-03 1984-12-11 Merck & Co., Inc. Enantioselective synthesis of 4-amino-3-hydroxy-2,4-(disubstituted)pentanoic acid
US4613676A (en) * 1983-11-23 1986-09-23 Ciba-Geigy Corporation Substituted 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
EP0173481A3 (en) * 1984-08-06 1988-12-21 The Upjohn Company Peptides
US4727060A (en) * 1984-11-13 1988-02-23 Ciba-Geigy Corporation Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
US4665055A (en) * 1985-06-17 1987-05-12 Merck & Co., Inc. Peptide renin inhibitors
HU204285B (en) * 1986-10-31 1991-12-30 Pfizer Process for producing renin-inhibiting polypeptides of small molecule mass and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0258183B1 (de) 1993-03-17
FI873467A0 (fi) 1987-08-10
FI873467A (fi) 1988-02-14
FI90762C (fi) 1994-03-25
HU200981B (en) 1990-09-28
PT85520A (en) 1987-09-01
IL83497A (en) 1993-02-21
HU202218B (en) 1991-02-28
JP2571230B2 (ja) 1997-01-16
FI90762B (fi) 1993-12-15
ATE86971T1 (de) 1993-04-15
MX7727A (es) 1993-12-01
HUT44478A (en) 1988-03-28
DD269148A5 (de) 1989-06-21
DE3784812D1 (de) 1993-04-22
DK420887A (da) 1988-02-14
EP0258183A2 (de) 1988-03-02
KR950013635B1 (ko) 1995-11-13
US4898977A (en) 1990-02-06
IL83497A0 (en) 1988-01-31
JPS6357561A (ja) 1988-03-12
DK420887D0 (da) 1987-08-12
ES2053582T3 (es) 1994-08-01
KR880002808A (ko) 1988-05-11
US5010189A (en) 1991-04-23
EP0258183A3 (en) 1989-07-26
PT85520B (pt) 1990-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198445B (en) Process for production of derivatives of 5-amin-4-hydroxi-valeric acid
HU190875B (en) Process for preparing derivatives of spiro-2-aza-alkane-3-carboxylic acids
HU217974B (hu) Eljárás hatóanyagként oxalil-aminosav-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
EP1603558B1 (en) Process for preparation of perindopril and salts thereof
EP2200981B1 (en) Novel carbamoylglycine derivatives
US4614806A (en) Process for the asymmetric synthesis of chiral indoline-2-carboxylic acids
JPH02256655A (ja) 光学活性なスレオージヒドロキシフェニルセリン誘導体の製造方法
US20070032661A1 (en) Process for the preparation of intermediates of perindopril
US20060211867A1 (en) Process for the preparation of perindopril
Rigo et al. Studies on pyrrolidinones. Synthesis of some N‐fatty acylpyroglutamic acids
JP3207017B2 (ja) ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体
EP0279781A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinon
CA1273932A (en) Process for production of dihydropyridine compound or salts thereof
JPH0139421B2 (hu)
EP0281393B1 (en) Method for producing indan derivatives
SU1417798A3 (ru) Способ получени S-3-морфолино-4-(3 @ -трет-бутиламино-2 @ -оксипропокси)-1,2,5-тиадиазола
US4644081A (en) Process for the asymmetric synthesis of chiral indoline-2-carboxylic acids
US4727183A (en) Process for the asymmetric synthesis of chiral α-hydroxy-2-nitrobenzenepropanoic acid
JP4187822B2 (ja) 光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法
US4587049A (en) Azetidinone acetic acid derivatives and process for the preparation thereof
HU201737B (en) Novel process for producing azetidinone derivatives
JP2006022019A (ja) スフィンゴミエリン類縁体とその製法
FI80442C (fi) Cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/oktan-3 -karboxylsyror och deras estrar, samt foerfarande foer deras framstaellning.
JPH0118916B2 (hu)
JP3823742B2 (ja) スフィンゴミエリン類縁体とその製法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG, CH

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee