JP2571230B2 - ５−アミノ−４−ヒドロキシ吉草酸誘導体の製造方法 - Google Patents

５−アミノ−４−ヒドロキシ吉草酸誘導体の製造方法

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JP2571230B2 JP62200085A JP20008587A JP2571230B2 JP 2571230 B2 JP2571230 B2 JP 2571230B2 JP 62200085 A JP62200085 A JP 62200085A JP 20008587 A JP20008587 A JP 20008587A JP 2571230 B2 JP2571230 B2 JP 2571230B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗高血圧作用を有するレニン−抑制剤の製
造及び他の薬剤の製造用の出発原料として使用しうる５
−アミノ−４−ヒドロキシ吉草酸誘導体を製造する新規
方法に関する。本発明は、更に新規中間体に関する。
〔発明の構成、作用および効果〕
本発明方法によって製造しうる５−アミノ−４−ヒド
ロキシ吉草酸誘導体は、ジペプチド単位に対する擬似物
質である。これらの擬似物質は中心アミド官能基の代わ
りに、ヒドロキシエチレン基を含む。こさらの擬似物質
をポリペプチド又はポリペプチド様化合物中に組み込む
ことができる。
このように変性されたポリペプチド又はポリペプチド様
化合物は、一般に、対応する未変性ポリペプチドと同様
の生理学的性質を示す。しかし、中心アミド結合がヒド
ロキシエチレン基によって置換されたため、これらはそ
の中心の結合での加水分解に対して安定であり、従っ
て、有利な付加的性質、例えば、プロテアーゼに対して
安定であり及び／又は中心のアミド結合を分解する酵素
に不可逆的に結合するため、天然の、生理学的環境にお
いて持続的活性を得る。
５−アミノ−４−ヒドロキシ吉草酸誘導体の製法は、
欧州特許出願第143 746号明細書に既に記載されてい
る。前記方法に比べて、新規方法は５−アミノ−４−ヒ
ドロキシ吉草酸誘導体を高い総収率で、高い立体選択性
で、かつ、あまり複雑でない精製方法で製造しうる実質
的改良法である。
本発明は、式（１）： 〔式中R1は水素、場合により置換されたアルキル基、シ
クロアルキル基、シクロアルキル−低級アルキル基、ア
リール基、アリール−低級アルキル基又は天然アミノ酸
の残基を表し、R2は水素、場合により置換されたアルキ
ル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−低級アルキ
ル基、アリール基、アリール−低級アルキル基、アミノ
基、ヒドロキシ基、メルカプト基、スルフィニル基、ス
ルホニル基又は天然アミノ酸の残基を表し、R3は場合に
より置換されたヒドロキシ基又はアミノ基を表す〕の化
合物及び該化合物の塩の製造方法に関し、該方法は、式
（II）： のアリルアルコールを触媒の存在で式（III）： 〔式中Raは水素又は基COORbを表し、Rbは水素、炭化水
素基又はシリル基を表し、R4はR2の意義を有するか又は
ハロゲンを表す〕の酸又はエステル又はその誘導体でエ
ステル化し、得られた化合物をその場で及び／又は塩基
及びシリル化剤で処理した後、加熱により転位させ、場
合により脱カルボキシル化し、式（IV）： 〔式中Rcは水素、炭化水素基又はシリル基を表す〕の得
られた化合物を、Rcが水素以外のものであり、及び／又
はRaが基COORbを表し、Rbが水素以外のものを表す場合
には、加水分解し、Raが基COORbを表す場合には、脱カ
ルボキシル化し、R4がハロゲンを表す場合には、ハロゲ
ンをアミノ基、ヒドロキシ基又はメルカプト基と交換
し、得られる式（Ｖ）： の化合物を、必要に応じて鏡像体を分離し及び／又はカ
ルボキシ基をカルボキシアミド官能基又はヒドロキサミ
ン酸エステル基に変えた後に、ハロゲン化剤を用いてハ
ロラクトン化し、式（VI）： 〔式中Ｘはハロゲンを表す〕の得られた化合物におい
て、ハロゲンを窒素によって結合される基と交換し、任
意の所望の順序でラクトン環を基R3を導入する化合物で
開環させ、窒素含有基Ｘをアミノ基に変え、後者を場合
により保護し、 生成した化合物において、存在する任意の保護基を除去
し、及び／又は、必要に応じて、式（Ｉ）の得られた化
合物をその塩に変えるか又は得られた塩を遊離化合物に
変え、及び／又は、必要に応じて、得られた異性体混合
物を分離することを特徴とする。
本発明の記載において、原子団及び基、例えば低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基等の
定義に使用する用語「低級」は、このように示した原子
団及び基が、特に断らない限り、１〜７個の炭素原子、
好ましくは１〜４個の炭素原子を含むことを意味する。
４個の異なる基によって置換されたＣ−原子、例えば
基R1、OH及びR2を有する式（Ｉ）の化合物のＣ−原子、
基R1を有する式（II）の化合物のＣ−原子、基R2又はR4
を有する式（IV）及び（Ｖ）の化合物のＣ−原子及び基
R1、−OCO及びR2を有する式（VI）の化合物のＣ−原子
はＲ−、Ｓ−又はR,S−配置を有することができる。
置換基の定義に使用する一般的用語及び表現は下記の
定義を有するのが好ましい。
アルキル基R1、R2又はR4は12個以下の炭素原子を有す
るのが好ましく、炭素原子数１〜７の低級アルキル基又
は例えばｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基
又はｎ−ドデシル基である。低級アルキル基R1、R2又は
R4は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、イソブ
チル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基又はｎ−ヘキ
シル基である。アルキル基R1、R2又はR4は、１個以上の
官能基、例えばヒドロキシ基、エーテル化ヒドロキシ
基、例えば低級アルコキシ基、例えばメトキシ基若しく
はエトキシ基、エステル化ヒドロキシ基、例えば低級ア
ルカノイルオキシ基、例えばアセトキシ基、ハロゲン、
例えば弗素若しくは塩素、カルボキシ基、エステル化カ
ルボキシ基、例えば低級アルコキシカルボニル基、例え
ばメトキシカルボニル基若しくはエトキシカルボニル
基、アミド化カルボキシ基、例えばカルバモイル基若し
くはモノ−或いはジ−低級アルキルカルバモイル基、例
えばモノ−若しくはジ−メチルカルバモイル基、シアノ
基、アミノ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ
基、例えばメチルアミノ基若しくはジメチルアミノ基、
環状置換アミノ基、例えばピロリジノ基、ピペリジノ基
若しくはモノホリノ基、又はオキソ基で置換されていて
よい。
シクロアルキル基R1、R2又はR4は、単環式、双環式又
は三環式であり、場合によりアルキル基R1の下に挙げた
官能基１個以上で置換されている。単環式シクロアルキ
ル基は、例えば３〜８個、特に５〜７個の炭素原子を含
み、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基又はシクロヘプチル基である。双環式シク
ロアルキル基は、例えば６〜10個の炭素原子を含み、例
えばエンド−若しくはエキソ−ノルボルニル基又はα−
若しくはβ−デカヒドロナフチル基である。三環式シク
ロアルキル基は、例えば８〜10個の炭素原子を含み、例
えば１−アダマンチル基である。
シクロアルキル−低級アルキル基R1、R2又はR4は、１
個以上の単環式、双環式若しくは三環式シクロアルキル
基を有し、場合により前記の別の基で置換されているア
ルキル基R1の下に定義されたような低級アルキル基であ
る。殊に、シクロアルキル−低級アルキル基は、６〜10
個の炭素原子を含み、例えばシクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基又はシクロヘプチル基を有する炭素原子数１
〜４の低級アルキル基、例えばシクロペンチルメチル
基、シクロヘキシルメチル基、２−シクロヘキシルエチ
ル基又はシクロヘプチルメチル基である。
アリール基R1、R2又はR4は、好ましくは６〜14個の炭
素原子を含み、例えばフェニル基又は非置換若しくは１
個以上の官能基、例えば低級アルキル基、例えばメチル
基、ヒドロキシ基、エーテル化ヒドロキシ基、例えば低
級アルコキシ基、例えばメトキシ基、エステル化ヒドロ
キシ基、例えば低級アルカノイルオキシ基、例えばアセ
トキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、例えばメ
チルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、例えばジメ
チルアミノ基、アシルアミノ基、例えばtert−ブトキシ
カルボニルアミノ基、又はハロゲン、例えば弗素、塩
素、臭素又は沃素で置換された１−若しくは２−ナフチ
ル基であり、その置換基はアリール基の任意の位置、例
えばフェニル基のｏ−位、ｍ−位又はｐ−位に存在する
ことができる。
アリール−低級アルキル基R1、R2又はR4は、例えば７
〜20個の炭素原子数を含み、例えば前記のアリール基を
１個以上有し、場合により更に前記の別の官能基で置換
されているアルキル基R1の下に記載した低級アルキル基
である。例えば、アリール−低級アルキル基は７〜11個
の炭素原子を含み、例えば非置換フェニル基又は低級ア
ルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はハロゲ
ンで置換されたフェニル基、又はα−若しくはβ−ナフ
チル基を有する炭素原子数１〜４個の低級アルキル基、
例えばベンジル基、４−メチルベンジル基、４−ヒドロ
キシベンジル基、２−フェネチル基又はα−若しくはβ
−ナフチルメチル基である。
天然アミノ酸の残基R1、R2又はR4は、天然のα−アミ
ノ酸においてα−Ｃ原子と結合している基である。天然
のα−アミノ酸は、通常、蛋白質中に存在するもの、例
えばグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシ
ン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリ
ン、スレオニン、メチオニン、システイン、フェニルア
ラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、
アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジ
ン、アルギニン、リジン、オルニチン、α，γ−ジアミ
ノ酪酸及びα，β−ジアミノプロピオン酸である。この
ようなアミノ酸の残基は、若干の場合には、前記の定義
の一つに既に含まれ、特に、水素、メチル基、イソプロ
ピル基、ｎ−プロピル基、イソブチル基、sec−ブチル
基、ｎ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキ
シエチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−メチルチオ
エチル基、メルカプトメチル基、ベンジル基、４−ヒド
ロキシベンジル基、３−インドリルメチル基、カルボキ
シメチル基、カルバモイルメチル基、２−カルボキシエ
チル基、２−カルバモイルエチル基、４−イミダゾリル
メチル基、３−グアニジノプロピル基、４−アミノブチ
ル基、２−アミノエチル基及びアミノメチル基である。
アミノ基R2又はR4は、場合により例えば１個又は２個
の低級アルキル基、アリール−低級アルキル基、低級ア
ルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基又はアリー
ル−低級アルコキシカルボニル基で置換されているか、
又は環の一部であり、例えばアミノ基、メチルアミノ
基、エチルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ジメチルア
ミノ基、ベンジルアミノ基、アセチルアミノ基、ピバロ
イルアミノ基、メトキシ−、エトキシ−若しくはtert−
ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモノホリ
ノ基である。
ヒドロキシ基R2又はR4は、場合により、例えば非置換
又は置換低級アルキル基、例えば低級アルカノイルオキ
シ−低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニルオキ
シ−低級アルキル基、アリール基、アリール−低級アル
キル基、低級アルカノイル基、シクロアルキルカルボニ
ル基、アリールカルボニル基又はシリル基、例えばトリ
−低級アルキルシリル基で置換され、例えばヒドロキシ
基、メトキシ基、エトキシ基、アセトキシメトキシ基、
tert−ブトキシカルボニルオキシメトキシ基、フェノキ
シ基、ベンジルオキシ基、アセトキシ基、ピバロイルオ
キシ基、シクロヘキシルカルボニルオキシ基、ベンゾイ
ルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基又はtert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ基である。
メルカプト基R2又はR4は、場合により、例えば非置換
又は置換低級アルキル基、例えばヒドロキシ−低級アル
キル基、アリール基、アリール−低級アルキル基又は低
級アルカノイル基で置換され、例えばメルカプト基、メ
チルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基、tert
−ブチルチオ基、２−ヒドロキシエチルチオ基、フェニ
ルチオ基、ベンジルチオ基又はアセチルチオ基である。
スルフィニル基R2又はR4は、例えば非置換又は置換低
級アルキル基、例えばヒドロキシ−低級アルキル基、ア
リール基又はアリール−低級アルキル基で置換され、例
えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、イ
ソプロピルスルフィニル基、tert−ブチルスルフィニル
基、２−ヒドロキシエチルスルフィニル基、フェニルス
ルフィニル基又はベンジルスルフィニル基である。スル
フィニル基における硫黄原子は、Ｒ−、Ｓ−又はR,S−
配置であってよい。
スルホニル基R2又はR4は、例えば非置換又は置換低級
アルキル基、例えばヒドロキシ−低級アルキル基、アリ
ール基又はアリール−低級アルキル基で置換され、例え
ばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、イソプロ
ピルスルホニル基、tert−ブチルスルホニル基、２−ヒ
ドロキシエチルスルホニル基、フェニルスルホニル基又
はベンジルスルホニル基である。
場合により置換されたヒドロキシ基R3は、非置換であ
るか、又は非置換又は置換された炭素原子数18以下、好
ましくは炭素原子数10以下の飽和若しくは不飽和脂肪
族、芳香族、ヘテロ芳香族、芳香族−脂肪族又はヘテロ
芳香族−脂肪族炭化水素基で置換されている。
場合により置換されたアミノ基R3は、非置換である
か、又は１個又は２個の非置換又は置換された炭素原子
数18以下、好ましくは炭素原子数10以下の飽和若しくは
不飽和脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族、芳香族−脂肪族
又はヘテロ芳香族−脂肪族炭化水素基で置換されている
か、又は窒素含有環の一部である。
非置換又は置換、飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基
は、例えば、炭素原子数12以下の場合により置換された
アルキル基、基R1、R2及びR4について上記したような単
環式、双環式又は三環式シクロアルキル基又はシクロア
ルキル−低級アルキル基、又は更に炭素原子数２〜７の
低級アルケニル基又は炭素原子数２〜７の低級アルキニ
ル基であり、これらの基は、アルキル基R1の下に挙げた
官能基で置換されていてよく、例えばビニル基、アリル
基、２−若しくは３−ブテニル基、３−カルボキシ−２
−プロペニル基又は２−プロピニル基である。
非置換又は置換芳香族又は芳香族−脂肪族炭化水素基
は、例えば、基R1、R2及びR4について上記したような場
合により置換された炭素原子数６〜14のアリール基又は
炭素原子数７〜20のアリール−低級アルキル基である。
非置換又は置換ヘテロ芳香族炭化水素基は、例えば、
１個又は２個の窒素原子及び／又は酸素原子又は硫黄原
子を含む単環式、双環式又は三環式ヘテロ環、例えばピ
ロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピ
ラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル
基、ピラジニル基、ピリミジニル基、インドリル基、キ
ノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基又はβ−
カルボリニル基である。このヘテロ環は、窒素原子のと
ころで低級アルキル基、例えばメチル基、フェニル基、
フェニル−低級アルキル基、例えばベンジル基及び／又
は１個以上の炭素原子のところで低級アルキル基、例え
ばメチル基、フェニル基、ハロゲン、例えば塩素、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、例えばメトキシ基、フェ
ニル−低級アルコキシ基、例えばベンジルオキシ基又は
オキソ基で置換されていてよく、部分的に飽和されてい
てよく、例えば、２−若しくは３−ピロリル基、５−フ
ェニル−２−ピロリル基、２−フリル基、２−チエニル
基、４−イミダゾリル基、２−、３−若しくは４−ピリ
ジル基、２−、３−若しくは５−インドリル基、１−メ
チル−、５−メチル−、５−メトキシ−若しくは５−ク
ロロ−２−インドリル基、１−ベンジル−２−若しくは
−３−インドリル基、２−、３−若しくは４−キノリル
基、４−ヒドロキシ−２−キノリル基、１−オキソ−1,
2−ジヒドロ−３−イソキノリル基又は２−キノキサリ
ニル基である。
非置換又は置換ヘテロ芳香族−脂肪族炭化水素基は、
例えば、前記のヘテロ環を１個又は２個有し、場合によ
り低級アルキル基のところで前記の他の官能基で置換さ
れているアルキル基R1の下に記載した低級アルキル基、
例えば１個又は２個の窒素原子を有する単環式又は双環
式ヘテロ環を有する炭素原子数１〜４の低級アルキル
基、例えば２−若しくは３−ピロリルメチル基、２−、
３−若しくは４−ピリジルメチル基、２−（２−、３−
若しくは４−ピリジル）−エチル基、４−イミダゾリル
メチル基、２−（４−イミダゾリル）−エチル基、２−
若しくは３−インドリルメチル基、２−（３−インドリ
ル）−エチル基又は２−キノリルメチル基を含む。
窒素含有環の一部としての置換アミノ基R3は、例え
ば、炭素原子の他に場合により別の非置換若しくは置換
窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む５員、６員又は
７員環の一部である。この別の窒素原子の置換基の例
は、低級アルキル基、例えばメチル基、フェニル基、フ
ェニル−低級アルキル基、例えばベンジル基、アシル
基、例えば低級アルカノイル基、例えばアセチル基若し
くはピバロイル基、低級アルコキシカルボニル基、例え
ばtert−ブトキシカルボニル基又はフェニル−低級アル
コキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル
基である。この方法で置換されたアミノ基R3は、例えば
ピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンアミノ
基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、４−メチル−１
−ピペラジニル基又は４−アセチル−１−ピペラジニル
基である。
ハロゲンR4は、弗素、塩素、臭素又は沃素、好ましく
は塩素又は臭素である。
置換基R1、R2、R3又はR4に存在する官能基、例えばカ
ルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基又はメルカプト基
は、遊離の形ではなく保護された形で存在してもよい。
適当な保護基及び保護基を導入し、除去する方法は、例
えば、J.F.W.McOmie、“プロテクティブ・グループス・
イン・オーガニック・ケミストリィ（Protective Group
s in Organic Chemistry）”（Plenum Press、ロンドン
及びニューヨーク、1973年発行）、Th.W.Greene著“プ
ロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シン
セシス（Protective Groups in Organic Synthesis）”
（Wiley、ニューヨーク、1981年発行）、“ザ・ペプタ
イヅ（The Peptides）”、３巻（E.Gross及びJ.Meienho
fer編集、Academic Press、ロンドン及びニューヨー
ク、1981年発行）及び“メトーデン・デル・オルガニッ
シェン・ヘミー（Methoden der organischen Chemi
e）”、Houben-Weyl、第４版、15/I巻（Georg Thieme V
erlag、シュトウットガルト、1974年発行）のような標
準的論文に記載されている。
カルボキシ基は、例えば、緩和な条件下に選択的に分
解されうるエステル基の形で保護される。エステル化さ
れた形で保護されたカルボキシ基は、特に、低級アルキ
ル基の１−位が分枝しているか又は低級アルキル基の１
−位若しくは２−位が適当な置換基で置換されている低
級アルキル基によってエステル化される。保護されたカ
ルボキシ基は、例えば、tert−低級アルコキシカルボニ
ル基、例えばtert−ブトキシカルボニル基、１個若しく
は２個のアリール基を有するアリールメトキシカルボニ
ル基、例えばベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル基又はジフェニルメトキシカ
ルボニル基、１−低級アルコキシ−低級アルコキシカル
ボニル基、例えばメトキシメトキシカルボニル基、１−
メトキシエトキシカルボニル基又は１−エトキシエトキ
シカルボニル基、アロイルメトキシカルボニル基、例え
ばフェナシルオキシカルボニル基、２−ハロ−低級アル
コキシカルボニル基、例えば2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニル基、２−ブロモエトキシカルボニル基又は
２−ヨードエトキシカルボニル基及び２−トリ−低級ア
ルキルシリル−低級アルコキシカルボニル基、例えば２
−トリメチルシリルエトキシカルボニル基である。
アミノ基は、例えばアシルアミノ基又はアリールメチ
ルアミノ基の形で保護されていてよい。対応するアシル
アミノ基において、アシル基は、例えば、例えば炭素原
子数18個以下の有機カルボン酸、特に場合により例えば
ハロゲン若しくはアリール基で置換された低級アルカン
カルボン酸、場合により例えばハロゲン、低級アルコキ
シ基若しくはニトロ基で置換された安息香酸、又は好ま
しくは炭酸半エステルのアシル基である。このようなア
シル基は、例えば、低級アルカノイル基、例えばホルミ
ル基、アセチル基、プロピオニル基若しくはピバロイル
基、ハロ−低級アルカノイル基、例えば２−ハロアセチ
ル基、例えば２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード
−、2,2,2−トルフルオロ−若しくは2,2,2−トリクロロ
−アセチル基、場合により例えばハロゲン、低級アルコ
キシ基若しくはニトロ基で置換されたベンゾイル基、例
えばベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、４−メト
キシベンゾイル基若しくは４−ニトロベンゾイル基、又
は低級アルキル基の１−位が分枝しているか又は１−位
若しくは２−位が適当に置換された低級アルコキシカル
ボニル基、例えばtert−低級アルコキシカルボニル基、
例えばtert−ブトキシカルボニル基、１個又は２個のア
リール基（場合により例えば低級アルキル基、例えばte
rt−低級アルキル基、例えばtert−ブチル基、低級アル
コキシ基、例えばメトキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲ
ン、例えば塩素、及び／又はニトロ基で１個以上置換さ
れたフェニル基）を有するアリールメトキシカルボニル
基、例えばベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボ
ニル基若しくはジ−（４−メトキシフェニル）−メトキ
シカルボニル基、アロイルメトキシカルボニル基、例え
ばフェナシルオキシカルボニル基、２−ハロ−低級アル
コキシカルボニル基、例えば2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニル基、２−ブロモエトキシカルボニル基若し
くは２−ヨードエトキシカルボニル基、２−トリ−低級
アルキルシリル−低級アルコキシカルボニル基、例えば
２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基、又は２−
トリアリールシリル−低級アルコキシカルボニル基、例
えば２−トリフェニルシリルエトキシカルボニル基であ
る。アリールメチルアミノ基は、例えば、モノ−、ジ−
又は特にトリ−フェニルメチルアミノ基、例えばベンジ
ルアミノ基、ジフェニルメチルアミノ基又はトリチルア
ミノ基である。
ヒドロキシ基は、例えばアシル基、例えばハロゲン置
換低級アルカノイル基、例えばクロロ置換低級アルカノ
イル基、例えば2,2−ジクロロアセチル基、又は特に保
護されたアミノ基について挙げた炭酸半エステルのアシ
ル基で保護されていてよい。好ましいヒドロキシ保護基
は、例えば、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル
基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ジフェニ
ルメトキシカルボニル基又はトリチル基である。ヒドロ
キシ基は、更に、トリ−低級アルキルシリル基、例えば
トリメチルシリル基若しくはジメチル−tert−ブチルシ
リル基、容易に除去しうるアルキル基、例えばtert−低
級アルキル基、例えばtert−ブチル基、オキサ−若しく
はチア−脂肪族若しくは脂環式炭化水素基、例えば１−
低級アルコキシ−低級アルキル基又は１−低級アルキル
チオ−低級アルキル基、例えばメトキシメチル基、１−
メトキシエチル基、１−エトキシエチル基、メチルチオ
メチル基、１−メチルチオエチル基若しくは１−エチル
チオエチル基、又は炭素原子数５〜７の環原子を有する
２−オキサ−若しくは２−チア−シクロアルキル基、例
えば２−テトラヒドロフリル基若しくは２−テトラヒド
ロピラニル基、又は対応するチア類縁体、又は更に１−
フェニル−低級アルキル基、例えばベンジル基、ジフェ
ニルメチル基若しくはトリチル基で保護されていてもよ
い、上記フェニル基は例えばハロゲン、例えば塩素、低
級アルコキシ基、例えばメトキシ基及び／又はニトロ基
で置換されていてよい。
メルカプト基は、例えば、場合により置換されたアル
キル基、アシル基又はシリル基で保護されるか又はチオ
アセタール若しくはジスルフィドの形で保護されていて
もよい。メルカプト基に対する好ましい保護基は、場合
によりフェニル基が例えばメトキシ基又はニトロ基で置
換された１−フェニル−低級アルキル基、例えばベンジ
ル基、４−メトキシベンジル基、２−ニトロベンジル
基、ビス（４−メトキシフェニル）メチル基又はトリチ
ル基、アミノ基について挙げた炭酸半エステルのアシル
基、例えばベンジルオキシカルボニル基及び更に低級ア
ルキルアミノカルボニル基、例えばエチルアミノカルボ
ニル基、トリ−低級アルキルシリル基、例えばトリメチ
ルシリル基、ベンジルチオメチル基、テトラヒドロピラ
ニル基又は低級アルキルチオ基、例えばメチルチオ基、
エチルチオ基又はベンジルチオ基である。
炭化水素基Rb又はRcは、例えばヒドロキシ基又はアミ
ノ基R3の置換基の下に挙げた炭化水素基、特に、炭素原
子数１〜７の低級アルキル基、例えばメチル基、エチル
基若しくはtert−ブチル基、又は炭素原子数７〜15のア
リール−低級アルキル基、例えばベンジル基である。
シリル基Rb又はRcは、ヒドロキシ基又はアミノ基R3の
置換基はして上記したような３個の同一又は異なる炭化
水素基で置換されている。このような炭化水素基は、例
えば炭素原子数１〜７の低級アルキル基、例えばメチル
基、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基若しく
はtert−ヘキシル基、炭素原子数５〜７の単環式シクロ
アルキル基、例えばシクロヘキシル基、炭素原子数６〜
14のアリール基、例えばフェニル基又は炭素原子数７〜
20のアリール−低級アルキル基、例えばベジル基若しく
はトリチル基である。シリル基Rb又はRcは、例えばトリ
メチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシ
リル基、トリイソプロピルシリル基、トリブチルシリル
基、トリフェニルシリル基、ジメチル−tert−ブチルシ
リル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジメチルフェ
ニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ジフェニル
イソプロピルシリル基、ジフェニル−tert−ブチルシリ
ル基又はジメチルトリチルシリル基である。
式（Ｉ）の化合物の塩は、例えばアミノ基の酸付加
塩、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸若しくは燐
酸、又は有機カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば酢
酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、
プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、
ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マン
デル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェ
ノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン
酸、ニコチン酸若しくはイソニコチン酸、メタンスルホ
ン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−1,2−
ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼ
ンスルホン酸又はナフタリン−２−スルホン酸、又は他
の酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸との酸付加塩
である。酸性基、例えばカルボキシ基を有する式（Ｉ）
の化合物は、分子内塩を形成することもできる。
R3がヒドロキシ基を表す式（Ｉ）の化合物はアルカリ
金属塩、例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩、又は
アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩若しくはカ
ルシウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩、有機アミンとの
塩、例えば場合により置換されたモノ−、ジ−若しくは
トリ−アルキルアミン、例えばシクロヘキシルアミン、
ジエチルアミン、シクロヘキシルエチルアミン、ジブチ
ルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン若しく
はトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン又はテトラ
置換有機アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアン
モニウム、テトラエチルアンモニウム若しくはテトラブ
チルアンモニウムとの塩を形成することもできる。
R3がヒドロキシ基を表す式（Ｉ）の化合物は分子内塩
を形成することもできる。
本発明の化合物は、公知方法で有用な生理学的性質を
有するポリペプチド様化合物に変えることができる。例
えば、これらの化合物を欧州特許出願第143 746号及び
同第184 550号明細書に記載されている方法でカルボン
酸又はカルボン酸誘導体の縮合させ、こうして血圧低下
性レニン抑制剤を生成することができる。
レニンは、腎臓から血液中に入り、そこでアンギオテ
ンシンノーゲンを分解してデカペプチドであるアンギオ
テンシンＩを形成し、これを次に肺臓、腎臓及び他の臓
器中でオクタペプチドであるアンギオテンシンIIに分解
する。後者は、動脈収縮によって直接的に、また、副腎
からナトリウムイオンを保有すると共に細胞外液量を増
加するホルモンであるアルドステロンを放出することに
よって間接的に血圧を上昇させる。この増加は、アンギ
オテンシンII自体又はこれから分解生成物として形成さ
れるヘプタペプチドであるアンギオテンシンIIの作用に
帰することができる。レニンの酵素活性の抑制剤は、ア
ンギオテンシンＩの形成を減少させる。その結果とし
て、アンギオテンシンIIの生成量が少なくなる。その活
性ペプチドホルモンの濃度低下は、レニン−抑制剤の血
圧低下作用の直接原因である。
レニン−抑制剤の作用は、殊に実験的に、アンギオテ
ンシンＩの形成低下を種々の系（ヒト血漿、合成又は天
然レニン基質と一緒に精製したヒトレニン）で測定する
試験管内試験で証明される。本発明の化合物から製造す
ることができるレニン−抑制剤は、試験管内系で約10-6
モル/l〜約10-9モル/l程度の低い濃度で活性を抑制する
ことを示す。
本発明の化合物を、公知方法で鎮痛活性を有するポリ
ペプチド様化合物、例えばエンセファリンを分解するア
ミノペプチダーゼを抑制する化合物に変えることもでき
る。
本発明は、特に、R1が低級アルキル基、ヒドロキシ−
低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−
低級アルキル基、アリール基又はアリール−低級アルキ
ル基を表し、R2が低級アルキル基、ヒドロキシ−低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−低級ア
ルキル基、アリール基、アリール−低級アルキル基、場
合により置換されたアミノ基、場合により置換されたヒ
ドロキシ基、場合により置換されたメルカプト基、置換
されたスルフィニル基又は置換されたスルホニル基を表
し、R3が場合により置換されたアミノ基を表す式（Ｉ）
の化合物（好ましくはジアステレオマーとして純粋な形
で）及び該化合物の塩の製造方法に関する。
本発明は、殊に、R1が低級アルキル基、例えばイソプ
ロピル基若しくはイソブチル基、シクロアルキル基、例
えばシクロヘキシル基、シクロアルキル−低級アルキル
基、例えばシクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメ
チル基、２−シクロヘキシルエチル基若しくはシクロヘ
プチルメチル基、フェニル基又はフェニル−低級アルキ
ル基、例えばベンジル基を表し、R2が低級アルキル基、
例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基若しくはイソブ
チル基、ヒドロキシ−低級アルキル基、例えばヒドロキ
シメチル基若しくは２−ヒドロキシエチル基、シクロア
ルキル基、例えばシクロペンチル基若しくはシクロヘキ
シル基、シクロアルキル−低級アルキル基、例えばシク
ロヘキシルメチル基、フェニル基、フェニル−低級アル
キル基、例えばベンジル基、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基、例えばメチルアミノ基若しくはエチルアミノ
基、ジ−低級アルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ
基、低級アルカノイルアミノ基、例えばアセチルアミノ
基若しくはピバロイルアミノ基、環の一部としての置換
アミノ基、例えばピロリジノ基、ピペリジノ基又はモル
ホリノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、例えばメ
トキシ基若しくはエトキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、例えばアセトキシ基、メルカプト基、低級アルキル
チオ基、例えばメチルチオ基、エチルチオ基若しくはte
rt−ブチルチオ基、又は低級アルキルスルホニル基、例
えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基若しくは
tert−ブチルスルホニル基を表し、R3が、置換基が場合
により置換された炭素原子数12以下のアルキル基、例え
ば低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−ブ
チル基若しくはｎ−ペンチル基、ｎ−アルキル基、例え
ばｎ−オクチル基若しくはｎ−デシル基、ヒドロキシ−
低級アルキル基、例えば２−ヒドロキシエチル基、カル
ボキシ−低級アルキル基、例えばカルボキシメチル基、
１−カルボキシエチル基、１−カルボキシイソブチル基
若しくは３−カルボキシプロピル基、場合により置換さ
れたカルバモイル−低級アルキル基、例えばカルバモイ
ルメチル基、１−カルバモイルエチル基、１−カルバモ
イルイソブチル基、又はカルボキシ基が天然アミノ酸の
アミノ官能基でアミド化されている１−カルボキシ−低
級アルキル基、その低級アルキルエステル又はそのアミ
ド、例えば、１−（ヒスチジニルカルボニル）−２−メ
チル−ブチル基、１−（メトキシヒスチジニルカルボニ
ル）−２−メチルブチル基若しくは１−（アミドヒスチ
ジニルカルボニル）−２−メチル−ブチル基、シクロア
ルキル基、例えばシクロヘキシル基、シクロアルキル−
低級アルキル基、例えばシクロプロピルメチル基若しく
はシクロヘキシルメチル基、低級アルケニル基、例えば
アリル基、低級アルキニル基、例えば２−プロピニル
基、アリール基、例えばフェニル基、アリール−低級ア
ルキル基、例えばベンジル基、ヘテロアリール基、例え
ば２−ピリジル基若しくは３−インドリル基、又は１個
若しくは２個の窒素原子を有する単環式若しくは双環式
ヘテロ環を含むヘテロアリール−低級アルキル基、例え
ば２−若しくは４−ピリジル−メチル基、２−（２−若
しくは４−ピリジル）−エチル基、４−イミダゾリルメ
チル基、２−（４−イミダゾリル）−エチル基、３−イ
ンドリルメチル基又は２−（３−インドリル）−エチル
基である置換アミノ基を表すか、又はR3がジ−低級アル
キルアミノ基、例えばジメチルアミノ基若しくはジエチ
ルアミノ基、又は環の一部としての置換アミノ基、例え
ばピロリジノ基、ピペリジノ基若しくはモルホリノ基を
表す式（Ｉ）の化合物（好ましくはジアステレオマーと
して純粋な形で）及び該化合物の塩の製造方法に関す
る。
本発明は、殊に、R1が低級アルキル基、例えばイソプ
ロピル基若しくはイソブチル基、シクロアルキル−低級
アルキル基、例えばシクロペンチルメチル基、シクロヘ
キシルメチル基、２−シクロヘキシルエチル基若しくは
シクロヘプチルメチル基、又はフェニル−低級アルキル
基、例えばベンジル基を表し、R2が低級アルキル基、例
えばメチル基、エチル基、イソプロピル基若しくはsec
−ブチル基、シクロアルキル基、例えばシクロペンチル
基若しくはシクロヘキシル基、フェニル基、ジ−低級ア
ルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ基、５員若しく
は６員環の一部としての置換アミノ基、例えばピロリジ
ノ基、ピペリジノ基若しくはモルホリノ基、低級アルコ
キシ基、例えばメトキシ基若しくはエトキシ基、低級ア
ルキルチオ基、例えばメチルチオ基若しくはエチルチオ
基、又は低級アルキルスルホニル基、例えばメチルスル
ホニル基若しくはエチルスルホニル基を表し、R3が低級
アルキルアミノ基、例えばメチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、ｎ−ブチルアミノ基若しくはｎ−ペンチルアミノ
基、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ基、例えば２−ヒ
ドロキシエチルアミノ基、カルボキシ−低級アルキルア
ミノ基、例えばカルボキシメチルアミノ基、１−カルボ
キシエチルアミノ基、１−カルボキシイソブチルアミノ
基若しくは３−カルボキシプロピルアミノ基、カルバモ
イル−低級アルキルアミノ基、例えばカルバモイルメチ
ルアミノ基、１−カルバモイルエチルアミノ基若しくは
１−カルバモイルイソブチルアミノ基、シクロアルキル
−低級アルキルアミノ基、例えばシクロプロピルメチル
アミノ基、アリール−低級アルキルアミノ基、例えばベ
ンジルアミノ基、１個若しくは２個の窒素原子を有する
単環式若しくは双環式ヘテロ環を含むヘテロアリール−
低級アルキルアミノ基、例えば２−若しくは４−ピリジ
ルメチルアミノ基、２−（２−若しくは４−ピリジル）
−エチルアミノ基、４−イミダゾリルメチルアミノ基、
２−（４−イミダゾリル）−エチルアミノ基、３−イン
ドリルメチルアミノ基若しくは２−（３−インドリル）
−エチルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、例えば
ジメチルアミノ基若しくはジエチルアミノ基又は５員若
しくは６員環の一部としての置換アミノ基、例えばピロ
リジノ基、ピペリジノ基若しくはモルホリノ基を表し、
基R1及びOHを有する炭素原子がＲ−配置を有するか又は
Ｓ−配置、好ましくはＳ−配置を有し、基R2を有する炭
素原子がＲ−配置又はＳ−配置を有する式（Ｉ）の化合
物及び該化合物の塩の製造方法に関する。
本発明は、特に、R1が低級アルキル基、例えばイソブ
チル基又はシクロアルキル−低級アルキル基、例えばシ
クロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、２−
シクロヘキシルエチル基若しくはシクロヘプチルメチル
基を表し、R2が低級アルキル基、例えばイソプロピル
基、ジ−低級アルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ
基、又は低級アルコキシ基、例えばメトキシ基を表し、
R3が低級アルキルアミノ基、例えばメチルアミノ基又は
ｎ−ブチルアミノ基を表し、基R1及びOHを有する炭素原
子がＳ−配置を有し、基R2を有する炭素原子がＲ−配置
又はＳ−配置を有する式（Ｉ）の化合物及び該化合物の
塩の製造方法に関する。
本発明は、特に、実施例に記載した化合物の製造方法
に関する。
方法 式（II）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換： 式（II）のアリルアルコールをRbが水素を表す式（II
I）の酸でエステル化して式（VII）： 〔式中R1、R4及びRaは前記のものを表す〕のアリルエス
テルを形成する反応は、常用のエステル化法の一つによ
って、例えば酸触媒、例えばプロトン含有酸、例えば硫
酸、塩酸若しくは臭化水素酸、燐酸又は強有機酸、例え
ばアリールスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン
酸、又はアルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸
若しくはトリフルオロメタンスルホン酸、プロトン不含
ルイス酸触媒、例えば三弗化硼素エーテラート、又は無
水亜鉛塩、例えば塩化亜鉛、又は強酸性イオン交換体、
例えばスルホン酸基を有するイオン交換体の存在で溶剤
を用いることなく、例えば式（II）のアルコールの過剰
中で行うか、又は不活性溶剤、例えばトルエン、クロロ
ベンゼン、シクロヘキサン等の存在で、０〜200℃、好
ましくは50〜150℃の温度で、例えば溶剤の沸点で行う
ことができる。エステル化の間に生成する反応水は、例
えば適当な同伴溶剤、例えばトルエンを用いる共沸蒸
留、モレキュラーシーブ、例えばモレキュラーシーブ3A
での吸着又は塩化チオニルとの反応等によって除去する
のが好ましい。
アリルアルコールのエステル化に適当な酸誘導体は、
例えば無水物、例えば塩酸との無水物（COORbの代わり
にCOCl）、強有機酸、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸又
はスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸との無水
物、又はそれ自体との無水物である。このような無水物
は、公知方法で、例えば過剰のピリジン中でトリフルオ
ロ酢酸無水物又はｐ−トルエンスルホン酸クロリドを添
加することによってその場で製造することができる。酸
無水物を前記の酸触媒の１種の存在で又は塩基、例えば
有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジメチル
アニリン、ピリジン又は４−ジメチルアミノピリジンの
存在でアリルアルコールと反応させる。塩基の代わり
に、式（II）のアリルアルコールを、例えば水素化ナト
リウム又は水素化カリウムを用いて製造したアルコラー
トの形で使用することもできる。前記の反応条件及び溶
剤並びに双極性非プロトン溶剤、例えばアセトニトリル
又はジメチルホルムアミド及び−30℃〜50℃の温度、例
えば約０℃が適当である。
式（II）のアリルアルコールをRbが炭化水素基又はシ
リル基を表す式（III）のエステルでエステル化する反
応は、常用のエステル交換法により、例えば酸のエステ
ル化において上記したような酸触媒の存在で又は塩基の
存在で、例えば式（II）のアリルアルコール及び水素化
ナトリウム又は水素化カリウム又は金属ナトリウムから
製造した触媒量のアルコラートの存在で行う。反応を導
入すべき式（II）のアルコールの過剰中で実施し、及び
／又は生じた式RbOHのアルコールを例えば蒸留又はモレ
キュラーシーブ、例えばモレキュラーシーブ4Aでの吸着
によって除去するのが好ましい。
エステル交換をチタン又はジルコニウムのテトラアル
コキシ誘導体の存在で、例えばチタンテトラエトキシ
ド、チタンテトラブトキシド又はチタンテトライソプロ
ポキシド、好ましくはチタンテトラエトキシドの存在で
行うのが最も特に好ましい。触媒は0.01％〜50％、例え
ば１％〜30％の量で添加し、エステル交換を50〜200℃
の温度、例えはアルコールRbOH又は添加した不活性溶
剤、例えばトルエン又はシクロヘキサンの沸点で行う。
式（II）のアリルアルコールを式（III）のエステル
誘導体でエステル化する反応は、例えば、基COORbが基
Ｃ（ORb）３で置換され、Rbが低級アルキル基、例えば
メチル基又はエチル基を表す式（III）のオルトエステ
ルとの反応、基CH−COORbが基Ｃ＝Ｃ（ORb）２で置換さ
れ、Rbが低級アルキル基、例えばエチル基を表す式（II
I）のジアルコキシエチレンとの反応、及びそれぞれの
場合に１個の基ORbがNRb2で置換された対応するジアル
キルアミノ誘導体との反応を包含する。オルトエステル
又はジアルコキシエチレンによるエステル化は、前記の
ような酸触媒、例えば三弗化硼素エーテラートの存在で
又は弱酸性触媒、例えは低級アルカンカルボン酸、例え
ば酢酸若しくはプロピオン酸又はアリールカルボン酸、
例えば安息香酸若しくは2,4,6−トリメチル安息香酸を
用いて、溶剤を用いないか又は前記の不活性溶剤中で０
〜200℃、例えば０〜100℃の温度で行うのが有利であ
る。
基R1及びR4が鋭敏な官能基、例えばカルボキシ基、ア
ミノ基、ヒドロキシ基又はメルカプト基を含む場合に
は、式（II）及び／又は（III）の化合物中のこれらの
基をエステル化前に前記の保護基で保護するのが好まし
い。
式（II）及び（III）の化合物から製造される式（VI
I）のアリルエステルを転位させて式（IV）の化合物を
形成される反応は、置換基R1、R4及びRaの性質に応じ
て、エステル化又はエステル交換のため選択した反応条
件下にその場で行われる。
例えば、R1がフェニル基、R4が水素、Raが基COORb、R
bがエチル基であり、エステル交換触媒として酢酸ナト
リウムを使用する場合に、200〜230℃に加熱すると、エ
ステル交換反応及び脱カルボキシルが開始して式（IV）
の化合物が形成することが知られている。しかし、生成
物は、エステル官能基の加水分解後に、不純な形でわず
か51％の収率で得られるにすぎない。ところで、Raが基
COORbであり、R4も水素以外のものである式（III）の化
合物のエステル交換をチタン又はジルコニウムのテトラ
アルコレートの存在で実施する場合には、式（VII）の
エステルを直接Raが水素を表し、RcがRbと同一のものを
表す式（IV）の化合物に緩和な条件下に、従来より実質
的に高い収率で変えうることが判った。例えば、式（I
I）の化合物をRaが基COORbであり、Rbが低級アルキル
基、例えばエチル基である式（III）の化合物と１％〜3
0％のチタンテトラ−低級アルコキシド、例えばチタン
テトラエトキシドの存在で、150〜220℃の温度で溶剤を
用いないで又は不活性溶剤、例えばメジチレン、デカヒ
ドロナフタリン又はジクロロベンゼン中で反応させる
と、Raが水素、RcがRbと同様の低級アルキル基である式
（IV）の化合物が50％〜約100％の収率で生成する。
式（II）のアリルアルコールを基COORbが基Ｃ（ORb）
３で置換され、Rbが低級アルキル基、例えばメチル基若
しくはエチル基を表し、Raが水素を表す式（III）のオ
ルトエステル誘導体でエステル化する反応を弱酸性有機
化合物、例えば低級アルカンカルボン酸、例えばプロピ
オン酸の存在で実施する場合には、Raが水素、RcがRbと
同様の低級アルキル基である式（IV）の化合物を形成す
る転位反応は、エステル化の反応条件下に、例えば100
〜150℃の温度で溶剤を用いないで又は不活性溶剤の存
在で行われる。
同様に、Raが基COORbであり、RcがRbと同様の低級ア
ルキル基である式（IV）の化合物を形成する転位反応
は、基CH−COORbが基Ｃ＝Ｃ（ORb）２で置換され、Raが
基COORbであり、Rbが低級アルキル基を表す式（III）の
ジアルコキシエチレンによるエステル化を前記の弱酸性
有機触媒の存在で100〜160℃の温度で実施する場合に行
われる。
式（II）のアリルアルコールのエステル化を基CH−CO
ORbが基Ｃ＝Ｃ（ORb）（NRb2）で置換された式（III）
のエステル誘導体を用いて行う場合には、触媒を添加し
ないで100〜200℃、好ましくは130〜170℃の温度で、例
えば不活性溶剤、例えばキシレン又はジメチルホルムア
ミド中で反応させることによって基COORcが基CONRb2で
置換された式（IV）の化合物が製造される。
別の反応工程で、式（II）及び（III）の化合物から
予め形成された式（VII）のアリルエステルの転位は、
式（III）の前記エステル誘導体をエステル化に使用
し、かつRaが水素である場合でなければ普通である。転
位させるには、式（VII）のアリルエステルを極性非プ
ロトン溶剤又は溶剤混合物、例えば極性エーテル、例え
ばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジエチレ
ングリコールジメチルエステル（場合によりアミド、例
えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン又は
ヘキサメチル燐酸トリアミド又は尿素、例えばN,N′−
ジメチル−N,N′−プロピレン尿素及び／又は不活性炭
化水素、例えばヘキサン又はトルエンと混合して）中で
低温、例えば−100℃〜０℃、好ましくは−80℃〜−30
℃で強非求核性塩基で脱プロトン化し、必要に応じて、
シリル化剤で処理し、−20℃〜80℃、好ましくは０℃〜
30℃の温度に加熱することによって転位させてRcが水素
である式（IV）の化合物の塩を形成させるか又はRcがシ
リル化に使用したシリル基を表す式（IV）の化合物を形
成させる。
非求核性塩基は、エステル官能基のカルボニル基に付
加しないでエステル中のα−位から水素を除去する化合
物である。このような強非求核性塩基は、例えば、立体
容量の大きい炭化水素基又はシリル基を有する第二級ア
ミンのアルカリ金属塩、例えばリチウム塩、カリウム塩
又はナトリウム塩、例えばリチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムイソプ
ロピルシクロヘキシルアミド、リチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）
アミド、リチウム2,2,6,6−テトラメチルピペリド等で
ある。
好ましいシリル化剤は、同一又は異なるシリル基を有
するトリ−低級アルキルシリルハライド、例えばトリメ
チルシリルクロリド、tert−ブチルジメチルシリルクロ
リド又はトリイソプロピルシリルクロリドである。
前記の反応工程の一つによって製造される式（IV）の
化合物は、通常Ｅ−配置のＣ＝Ｃ二重結合を有する。
R1が水素以外で、かつビニル基以外のものである式
（VII）のエステルにおいて、基R1を有する炭素原子は
キラールである。式（VII）のエステルの鏡像体形を転
位反応に使用する場合には、その炭素原子のキラリティ
は、適当な反応条件を選択すると、式（IV）の生成物に
おける基R4を有する炭素原子に移行することができる。
その際、式（VII）のエステルの一つの鏡像体形から、
転位反応に適当な溶剤又は溶剤混合物を選択することに
よって式（IV）の生成物の一方又は他方の鏡像体形を製
造することができる。
Rcがシリル基を表す式（IV）の化合物を０〜50℃の温
度で水及び／又は低級アルカノール、好ましくはメタノ
ールで加水分解する。Rcが炭化水素基を表す場合、エス
テルをエステルの加水分解の常用の標準的方法によっ
て、例えば含水酸又は含水塩基、例えば含水アルコール
性水酸化カリウム溶液又は水酸化ナトリウム溶液の存在
で式（Ｖ）の酸に変える。Raが基COORbであり、Rbが水
素以外のものである場合には、前記のエステル加水分解
法により、反応生成物を50〜200℃、好ましくは約150℃
の温度で加熱して二酸化炭素を脱離させる。式（IV）の
化合物が基R1及び／又はR4に場合により保護された官能
基を含む場合には、保護基の性質に応じて、これらの官
能基を再びエステル加水分解の条件下に再び遊離させ
る。
R4がハロゲンを表す場合には、この基を加水分解及び
／又は脱カルボキシル化の後又は好ましくは前に、アミ
ノ基、ヒドロキシ基又はメルカプト基を表す基R2に交換
する。この交換は、ハライドの求核置換の常用の条件下
に行われる。アミノ基、例えばジメチルアミノ基、ジエ
チルアミノ基又はピロリジノ基の導入は、不活性な、好
ましくは極性の溶剤、例えばアルコール、例えはメタノ
ール若しくはエタノール、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等中で０〜100℃の温度で対応する遊離アミンと反応
させることによって達成される。非置換アミノ基を導入
するには、式（VI）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変え
るため以下に記載する試薬及び条件を使用するのが好ま
しい。ハロゲンをエステル加水分解の前記条件下に非置
換ヒドロキシに交換することができる。エーテル化ヒド
ロキシ基、例えばメトキシ基は、過剰の対応するアルコ
ール中での反応によって導入され、アシル化ヒドロキシ
基、例えばアセトキシ基は、対応するカルボン酸の過剰
中での反応によって導入され、これらの反応は、遊離す
るハロゲン化水素を結合するため非求核性塩基の存在で
実施するのが好ましい。置換、例えばエーテル化された
メルカプト基は、前記の不活性極性溶剤中で前記温度で
対応するメルカプタン又はアルカリ金属メルカプチドと
の反応によって導入される。
ハロゲンを前記の基R2の一つに交換する反応は、一般
に、式（IV）又は（Ｖ）の化合物中にそれぞれ基R4又は
R2を有する炭素原子の配置が逆転するように実施するこ
とができる。
R2が水素以外で、式R1CH＝CHCH2−の基以外のもので
ある場合には、式（Ｖ）の化合物はキラールである。式
（Ｉ）の最終生成物において、基R2を有する炭素原子が
２種の可能な配置のうちの１種の配置だけを有すべき場
合には、式（Ｖ）のラセミ化合物を好ましくはこの段階
で鏡像体の分離工程に付す。式（Ｖ）のラセミカルボン
酸の鏡像体の分離は、公知方法と同様にして、例えばジ
アステレオマーカルボン酸塩又は必要に応じて鏡像体と
して純粋な、キラール有機アミンとのカルボン酸アミド
の分別結晶又はクロマトグラフィー分離によって達成さ
れる。例えば、式（Ｖ）のカルボン酸を溶剤中で等モル
量の鏡像体として純粋なアミン、例えば（Ｒ）−又は
（Ｓ）−α−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−又は
（Ｓ）−１−α−又はβ−ナフチルエチルアミン、キニ
ン、キンコニジン、デヒドロアビエチルアミン又はｄ−
若しくは１−エフェドリンと反応させ、ジアステレオマ
ー塩を分離し、分別結晶によって精製し、ジアステレオ
マーとして純粋な塩を酸水溶液を添加して分解し、助剤
として使用したアミンを除去し、鏡像体として純粋な式
（Ｖ）の酸を単離する。
式（Ｖ）の化合物の式（VI）の化合物への変換： 式（Ｖ）のγ，δ−不飽和カルボン酸をハロゲン化剤
によって式（VI）のハロラクトンに変える。Ｘが沃素を
表す式（VI）の化合物は、例えば、式（Ｖ）の酸を水性
溶剤又は有機溶剤、例えば水、含水低級アルカノール、
例えば水性メタノール若しくはエタノール、水／エーテ
ル混合物、例えば水／ジエチルエーテル、アセトニトリ
ル、アミド、例えばジメチルホルムアミド若しくはＮ−
メチルピロリドン、極性エーテル、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン若しくはジメトキシエタン、又はハ
ロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン若しくはクロロ
ホルム中で−80℃〜50℃、好ましくは０〜30℃の温度
で、必要に応じて遊離する沃化水素酸を結合する塩基、
例えばアルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリ
ウム又は炭酸のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金
属塩、例えは炭酸マグネシウム若しくは炭酸カルシウム
の存在で、及び／又は水性溶剤中の沃素の溶解度を増加
させる沃化カリウムの存在で沃素と反応させることによ
って得られる。沃素の代わりに、陽性沃素を生成する別
の試薬、例えばＮ−ヨードスクシンイミド又はＮ−ヨー
ドアセトアミドを使用することができる。
Ｘが臭素を表す式（VI）の化合物は、式（Ｖ）の酸を
前記の溶剤中で、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド又は
陽性臭素を生成する他の試薬と、前記の反応条件下に、
例えば、必要に応じて臭化カリウムを含む炭酸水素ナト
リウム水溶液中で臭素と、アセトニトリル中で臭素と、
又はジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等中で
Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応させることによって得
られる。Ｘが塩素を表す式（VI）の化合物は、対応する
方法でハロゲン化剤としてＮ−クロロスクシンイミドを
使用して得られる。
基R2を有する炭素原子の配置は、式（VI）の化合物中
の置換基−OCO及び−Ｘの立体配置に影響する。ハロラ
クトン化の常用の反応条件下に式（Ｖ）の不飽和酸の二
重結合への置換基−OCO及び−Ｘのアンチ−ペリプラナ
ール（anti-periplanar）付加によって製造される２種
のジアステレオマーが優先的に形成される。式（Ｖ）の
化合物のＥ−配置のＣ＝Ｃ二重結合に付加する結果とし
て、新しく形成したキラール炭素原子は、R,S−又はS,R
−配置を有する。置換基R2の性質及び選択した反応条件
に応じて、これらの２種のジアステレオマーのうち一方
が明らかに優勢になり、純粋な形で容易に単離されうる
ように反応を実施することができる。
式（Ｖ）のカルボン酸をハロゲン化剤で処理する前に
式（VIII）： のアミド又はヒドロキサム酸エステルに変えるのが好ま
しい。
例えば、Rd及びReがそれぞれ相互に独立に低級アルキ
ル基、例えばメチル基若しくはエチル基、シクロアルキ
ル基、例えばシクロヘキシル基、又はアリール−低級ア
ルキル基、例えばベンジル基を表すか、又はRd及びReが
一緒に、連鎖中に４〜６個の原子を有するが、オキサ又
はアザは１−位に存在しない低級アルキレン基、オキサ
−低級アルキレン基又は低級アルキルアザ−低級アルキ
レン基、例えば1,4−ブチレン、1,5−ペンチレン基、1,
6−ヘキシレン基、３−オキサ−1,5−ペンチレン基又は
３−メチル−３−アザ−1,5−ペンチレンを表す式（VII
I）のアミドが適当である。
このようなアミドは、例えば、“メトーデン・デル・
オルガニッシェン・ヘミー（Methoden der organischen
Chemie）（Houben-Weyl）”、E5巻、（Thieme Verla
g、シュトットガルト、1985年発行）、941〜982頁に記
載されているように、式（Ｖ）の対応するカルボン酸か
ら常法で製造される。例えば、カルボン酸を常用のハロ
ゲン化剤、例えば塩化チオニル、三塩化燐、五塩化燐、
ホスゲン又は塩化オキサリルを用いて、場合により触
媒、例えば塩化亜鉛、ピリジン、ジメチルホルムアミド
又はヘキサメチル燐酸トリアミドの存在で、溶剤を用い
ないで又は不活性溶剤、例えば炭化水素、例えばトルエ
ン若しくはヘキサン、又はエーテル、例えばジエチルエ
ーテル中で20〜120℃の温度で対応する酸ハライドに変
え、場合により不活性有機溶剤、例えばハロゲン化炭化
水素、例えば塩化メチレン、又はエーテル、例えばジエ
チルエーテル中で、塩基、例えばトリアルキルアミン、
例えばトリエチルアミン若しくはトリイソプロピルアミ
ン、ピリジン及び／又は４−ジメチルアミノピリジンの
存在で、−30℃〜100℃、例えば約０℃の温度で対応す
るアミン、例えばジ−低級アルキルアミン又は環状第二
級アミンと反応させる。
Rd及びReが前記のものを表す式（VIII）のアミドを式
（Ｖ）のカルボン酸に関して挙げた反応条件下にハロラ
クトン化する。このために使用しうるハロゲン化剤は、
例えば前記の溶剤又は溶剤混合物中で、−30℃〜80℃、
好ましくは０〜30℃の温度で沃素、Ｎ−ヨードスクシン
イミド、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−クロ
ロスクシンイミドである。
式（VIII）のアミドを水性有機溶剤混合物、例えば含
水テトラヒドロフラン中で約０℃の温度で弱酸、例えば
低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸の存在でＮ−ブロ
モスクシンイミドでハロラクトン化するのが特に好まし
い。これらの好ましい反応条件下に可能なジアステレオ
マーのうち基R2並びに基R1及びＸを有するメチル基が相
互にトランス配置（ラクトン環に対して）であり、置換
基−Ｘ及び−OCOが二重結合にアンチ−ペリプラナール
付加によって導入されたジアステレオマーだけが主とし
て形成される。
ハロラクトン化に適当なヒドロキサム酸エステルは、
Rdが低級アルキル基、例えばメチル基又はエチル基を表
し、Reが低級アルコキシ基、例えばメトキシ基又はエト
キシ基を表すか又はRd及びReが一緒に連鎖中に４〜６個
の原子を有する１−オキサ−低級アルキレン基、例えば
１−オキサ−1,4−ブチレン基又は１−オキサ−1,5−ペ
ンチレン基を表す式（VIII）の化合物である。このよう
なヒドロキサム酸エステルは、例えば、“Houben-Wey
l"、E5巻、1144〜1149頁に記載されているように式
（Ｖ）のカルボン酸から常法で、例えばカルボン酸ハラ
イド、例えばカルボン酸クロリドをN,O−ジ−低級アル
キルヒドロキシルアミン又は対応する環状ヒドロキシル
アミンと、場合により不活性有機溶剤中で塩基の存在
で、例えばカルボン酸クロリドからジ−低級アルキルア
ミドを製造するため常用の反応条件下に製造する。
Rdが低級アルキル基を表し、Reが低級アルコキシ基を
表すか又はRd及びReが一緒に１−オキサ−低級アルキレ
ン基を表す式（VIII）のヒドロキサム酸エステルを、前
記の溶剤又は溶剤混合物中で−20℃〜80℃の温度、好ま
しくは約０℃でＮ−ブロモスクシンイミドと反応させる
のが好ましい。その際に、カルボン酸アミドの好ましい
閉環の際に製造されるのと同じ式（VI）のジアステレオ
マーが優先的に形成される。
基R1及びR2が鋭敏な官能基、例えばカルボキシ基、ア
ミノ基、ヒドロキシ基又はメルカプト基を未保護状態で
含む場合には、式（Ｖ）の化合物中のこれらの基をハロ
ラクトン化前に、場合により、式（VIII）のアミド又は
ヒドロキサム酸エステルに変える前に、前記の保護基に
よって保護するのが好ましい。
式（VI）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換： 式（VI）の化合物において、ハロゲン、特に塩素、臭
素又は沃素を表すＸを窒素を介して結合する基と交換す
る。この交換は、例えば適当な窒素含有試薬、例えばア
ジド、シアネート、容易に分解されうる第二級アミン、
例えばジベンジルアミン、ビス（フェニルチオ）アミン
若しくはビス（トリメチルシリル）アミン、容易に分解
されうる第三級アミン、例えばヘキサメチレンテトラミ
ン、イミド、例えばフタルイミド、又はＮ−エトキシカ
ルボニル−ｐ−トルエンスルホンアミド、ヒドラジン、
例えばN,N−ジメチルヒドラジン、シアナミド、グアニ
ジン等を使用して求核置換によって行う。
例えば、Ｘが塩素、臭素又は沃素を表す式（VI）の化
合物においてＸを常用の求核置換法により、例えばアル
カリ金属アジド、例えばナトリウムアジド若しくはアン
モニウムアジド、例えば非置換アンモニウムアジド若し
くはテトラブチルアンモニウムアジドを用いて、極性有
機溶剤、例えば低級アルカノール、例えばメタノール若
しくはエタノール、ジ−低級アルキルケトン、例えばア
セトン、ニトリル、例えばアセトニトリル、アミド、例
えばジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン若しくはヘキサメチル燐酸ト
リアミド、尿素、例えばN,N′−ジメチル−N,N′−プロ
ピレン尿素、極性エーテル、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン若しくはジエチレン
グリコールジメチルエーテル、低級アルコキシ−低級ア
ルカノール、例えばジエチレングリコールモノメチル若
しくはモノブチルエーテル、ジメチルスルホキシド又は
前記の溶剤の相互混合物又は水との混合物中で、０〜20
0℃、好ましくは20〜50℃の温度でアジドと交換する。
ハロゲンＸをアジドと交換する反応は、２相系で、好ま
しくは相転移触媒の存在で、例えば水／ハロゲン化炭化
水素混合物、例えば水／クロロホルム又は水／塩化メチ
レン又は水／炭化水素混合物、例えば水／トルエン中
で、例えばベンジルトリ−低級アルキルアンモニウム
塩、例えばベンジルトリメチルアンモニウムクロリド又
は硫酸水素塩、又は長鎖アルキル−トリ−低級アルキル
−アンモニウム又は−ホスホニウム塩、例えばヘキサデ
シルトリメチル−アンモニウム又は−ホスホニウムクロ
リドを添加して０〜100℃、好ましくは20〜80℃の温度
で達成することができる。
ハロゲンを表す基Ｘをシアネートと交換するには、例
えば、前記の極性非プロトン溶剤、例えばアセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホ
キシド等中でアルカリ金属シアン酸塩、例えばシアン酸
カリウム若しくはシアン酸ナトリウム、又はシアン酸ア
ンモニウム、例えばテトラブチルアンモニウムシアネー
トを前記の温度で使用する。交換は、非極性溶剤、例え
ばベンゼン又はトルエン中で−20℃〜50℃の温度で、例
えば約０℃でシアン酸銀を用いて行うこともできる。
アジド又はシアン酸塩のそれと同じ条件下に、他の塩
型−窒素求核試薬、例えばフタルイミドのカリウム塩又
はＮ−エトキシカルボニル−ｐ−トルエンスルホンアミ
ドナトリウム若しくはカリウムを導入することもでき
る。
前記の極性溶剤及び反応温度は、前記の他の窒素求核
試薬、例えばジベンジルアミン又はN,N−ジメチルヒド
ラジンの導入にも適当である。しかし、置換基R1及びR2
の性質に応じてラクトン環のカルボニル基が同時には窒
素含有求核試薬と反応せず、開鎖酸誘導体を形成するよ
うに制御された条件下に交換を実施しなければならな
い。
Ｘがハロゲンを表す式（VI）の化合物をＸが窒素含有
基、例えばアジドを表す式（VI）の化合物にする前記変
換の結果として、置換基Ｘを有する炭素原子のところの
配置は逆転する。例えば、基Ｘを有する炭素原子がＲ−
配置を有するジアステレオマーを出発原料として使用す
る場合、生じたアジド又はシアネートは、例えばその炭
素原子のところでＳ−配置を示し、他のキラール中心、
特に基−OCOを有する炭素原子及び基R2を有する炭素原
子のところの配置は、変化しない。
Ｘがアジド基を表す、前記の方法で製造した式（VI）
のラクトンをまず、基R3を導入する化合物と反応させ
て、式（IX）： の化合物を生成させるか、又はまず還元剤で処理してＸ
がアミノ基を表す式（VI）の化合物を生成させる。
R3が非置換又は置換アミノ基を表す場合、Ｘがアジド
基を表す式（VI）のラクトンを式（IX）の開鎖化合物に
変えるのが好ましい。
R3がアミノ基である場合には、試薬は、例えばアンモ
ニア、例えばガス状アンモニア又は濃厚若しくは希薄水
溶液としてのアンモニアである。アンモニアとの反応
は、−30℃〜30℃、好ましくは約０℃の温度で実施す
る。
R3がモノ置換アミノ基である場合には、試薬は対応す
る第一級アミンであるのが好ましい。反応は、溶剤を用
いないで又は極性溶剤中、例えば低級アルカノール、例
えばメタノール若しくはエタノール、極性エーテル、例
えばテトラヒドロフラン若しくはジオキサン、ニトリ
ル、例えばアセトニトリル、又はアジドへの変換の際に
記載した別の極性溶剤中で、また、該溶剤の相互混合物
又は水との混合物中で実施することができる。第一級ア
ミンによるラクトン環の開環は、−30℃〜100℃、好ま
しくは20〜80℃の温度で実施する。
R3がジ置換アミノ基又は環状アミノ基である場合に
は、試薬は対応する第二級アミンである。この場合に
は、第一級アミンの場合と同じ反応条件を使用する。
R3が場合により置換されたヒドロキシ基である場合に
は、Ｘがアジド基を表す式（VI）のラクトン環の開環
は、基R3を導入する後記の試薬を用いて行うことができ
るが、同時に、アジド基が一部又は全部除去されるの
で、あまり実用的でない。
R3が鋭敏な官能基、例えばカルボキシ基、アミノ基、
ヒドロキシ基又はメルカプト基を含む場合には、試薬中
のこれらの基を式（VI）の化合物との反応前に、前記の
保護基で保護するのが有利である。
次の反応工程において、式（IX）の化合物中のアジド
基を還元によりアミノ基に変える。還元は、例えば、白
金（例えば酸化白金、細分された金属白金又は担体上に
担持された金属白金の形で）、パラジウム（例えば担
体、例えば活性炭上の金属パラジウムの形で）のような
貴金属触媒の存在で又は活性ニッケル、例えばラネーニ
ッケルの存在で水素による接触水素添加によって達成す
るのが好ましい。接触水素添加は、不活性溶剤又は溶剤
混合物中、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチ
レン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン若しくはジ
オキサン、エステル、例えば酢酸エチル、アルコール、
例えばメタノール若しくはエタノール、又は前記溶剤相
互又は水との混合物中で０〜50℃、例えば20〜30℃の温
度で実施するのが好ましい。アジド基を他の還元剤、例
えば酸の存在での金属亜鉛、水素化リチウムアルミニウ
ム、トリフェニルホスフィン若しくはトリエチルホスフ
ァイトを用いて、その後に酸処理をしてアミノ基に変え
ることができる。
式（IX）の化合物が保護基によって保護された官能基
を含む場合には、保護基の性質に応じて、そして反応条
件に応じて、これらの基を式（IX）中のアジド基を還元
する間に遊離させることができる。
Ｘがアジド基を表す式（VI）のラクトンを本発明によ
りＸがアミノ基を表す式（VI）のラクトンに変え、アミ
ノ官能基を保護した後、基R3を導入する試薬を用いて開
環させることができる。
式（VI）のラクトン中のアジド基を還元するには、式
（IX）の化合物中のアジド基の還元のため記載した条件
が適当である。
その方法で還元した式（VI）のラクトン中のアミノ基
を基R3の導入前に保護基で保護するのが好ましい。その
導入に適当なアミノ保護基及び条件は、前記のとおりで
ある。使用する保護基は、ラクトン環の開環の条件下
で、特に塩基の存在で安定な基、例えば場合により置換
された低級アルカノイル基、場合により置換されたベン
ゾイル基又はアリールメチル基、例えばトリチル基であ
るのが好ましい。
R3が非置換又は置換アミノ基である場合、Ｘが場合に
より保護されたアミノ基を表す式（VI）のラクトンを前
記の反応条件下に前記の試薬を用いて、場合によりアミ
ノ官能基が保護されている式（Ｉ）の化合物に変える。
R3がヒドロキシ基である場合、ラクトン環の開環は含
水塩基、例えばアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類
金属水酸化物、例えばリチウム、ナトリウム若しくはカ
リウムの水酸化物又は水酸化カルシウム、又はテトラ置
換アンモニウムヒドロキシド、例えばベンジルトリメチ
ルアンモニウムヒドロキシドを用いて水溶液中で０〜10
0℃、例えば20〜50℃の温度で実施する。
R3が置換ヒドロキシ基である場合、試薬は、例えば対
応するアルコールである。この場合に、開環は、溶剤を
用いないで過剰の対応するアルコール中で又は前記の低
級アルカノールを除いてハロラクトンのアジドへの変換
の際に挙げた極性有機溶剤の存在で、前記温度で、好ま
しくは触媒量又は等モル量の、試薬に対応するアルコラ
ート、例えばナトリウムアルコラート、カリウムアルコ
ラート又はチタンテトラアルコラートの存在で実施す
る。
前記の方法で製造した、Ｘがシアネート基を表す式
（VI）のラクトンをアルコール、例えばベンジルアルコ
ールと反応させるのが好ましく、その際、アルコールは
シアネート基のカルボニル基に付加し、Ｘがアミノ基を
表す式（VI）の化合物の炭酸半エステル−保護誘導体が
生成する。このような保護された化合物を前記のよう
に、基R3を導入する試薬と反応させ、これにより炭酸半
エステルのアシル基によってアミノ官能基が保護された
式（Ｉ）の化合物に変える。
Ｘがアジド基又はシアネート基以外の窒素含有基を表
す式（VI）のラクトンをまず、前記の方法で基R3を導入
する試薬と反応させるのが好ましい。
最後の工程で、アミノ基を窒素含有基から遊離させ
る。その基がジベンジルアミノ基、ヒドラジノ基又はN,
N−ジメチルヒドラジノ基である場合には、接触水素添
加によって、例えばアジド基の還元について記載したよ
うな条件下に遊離を実施する。フタルイミドからヒドラ
ジノリシスによってアミノ基を遊離させるのが好まし
い。ビス（フェニルチオ）−アミノ基、ビス（トリメチ
ルシリル）アミノ基又はヘキサメチレンテトラミンを用
いて形成されたアンモニウム塩の分解は、例えば酸、例
えば含水鉱酸、例えば塩酸又は硫酸を用いて行う。含水
酸及び／又は塩基を用いて、対応するシアナミノ基、グ
アニジノ基及びエトキシカルボニル−ｐ−トルエンスル
ホンアミド基を加水分解する。
その後の操作： １個以上の官能基が保護されている、前記の方法によ
り製造した式（Ｉ）の化合物又は（IV）、（Ｖ）、（V
I）、（VIII）若しくは（IX）の前記中間体において、
これらの基、例えばカルボキシ基、アミノ基、ヒドロキ
シ基及び／又はメルカプト基を自体公知の方法で、場合
により段階的に又は同時に、加溶媒分解、特に加水分
解、場合により酵素加水分解、アルコーリシス又はアシ
ドリシスによるか又は還元、特に水素添加分解又は化学
的還元によって遊離させることができる。保護基の除去
は、前記の標準的論文に記載されている。
例えば、保護されたカルボキシ基、例えばtert−低級
アルコキシカルボニル基、２−位が有機シリル基で置換
されたか又は１−位が低級アルコキシ基若しくは低級ア
ルキルチオ基で置換された低級アルコキシカルボニル
基、又は場合により置換されたジフェニルメトキシカル
ボニル基を、場合により求核性化合物、例えばフェノー
ル又はアニソールを添加して、適当な酸、例えばギ酸又
はトリフルオロ酢酸で処理することによって遊離カルボ
キシ基に変えることができる。場合により置換されたベ
ンジルオキシカルボニル基は、例えば水素添加分解、す
なわち、金属水素添加触媒、例えばパラジウム触媒の存
在で水素で処理することによって遊離させることができ
る。適当に置換されたベンジルオキシカルボニル基、例
えば４−ニトロベンジルオキシカルボニル基を還元、例
えばアルカリ金属亜二チオン酸塩、例えば亜二チオン酸
ナトリウム、又は、通常、金属と一緒に発生期の水素を
生成しうる水素生成剤、例えば酸、特に適当なカルボン
酸、例えば低級アルカンカルボン酸（必要に応じて置換
されていてもよい）、例えば酢酸、ギ酸、グリコール
酸、ジフェニルグリコール酸、乳酸、マンデル酸、４−
クロロマンデル酸若しくは酒石酸、又はアルコール又は
チオールの存在で、還元性金属、例えば亜鉛、又は還元
性金属塩、例えばクロム（II）塩、例えば塩化クロム
（II）で処理することにより遊離カルボキシ基に変える
こともでき、その際水を添加するのが好ましい。前記の
ように還元性金属又は還元性金属塩で処理することによ
り、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル基（場合によ
り２−ブロモ−低級アルコキシカルボニル基を対応する
２−ヨード−低級アルコキシカルボニル基に変えた後）
又はアロイルメトキシカルボニル基を遊離カルボキシ基
に変えることもできる。また、アロイルメトキシカルボ
ニル基を求核性、好ましくは塩形成性試薬、例えばナト
リウムチオフェノラート又は沃化ナトリウムで処理する
ことにより分解することができる。２−トリ−低級アル
キルシリル−低級アルコキシカルボニル基を、場合によ
り大環状ポリエーテル（“クラウンエーテル”）の存在
で弗化物イオンを生成する弗化水素酸の塩、例えばアル
カリ金属弗化物、例えば弗化ナトリウム又は弗化カリウ
ムで処理するか、又は非プロトン性極性溶剤、例えばジ
メチルスルホキシド又はN,N−ジメチルアセトアミドの
存在で有機第四級塩基の弗化物、例えばテトラ低級アル
キルアンモニウムフルオリド又はベンジルトリ−低級ア
ルキルアンモニウムフルオリド、例えばテトラエチルア
ンモニウムフルオリド又はテトラブチルアンモニウムフ
ルオリドで処理することによって遊離カルボキシ基に変
えることができる。エステル化カルボキシ基を酵素によ
り分解することもでき、例えばエステル化アルギニン又
はリジン、例えばリジンメチルエステルをトリプシンに
よって分解することもできる。
保護されたアミノ基を自体公知の方法で、保護基の性
質に応じて種々の方法で、好ましくは加溶媒分解又は還
元によって遊離させる。２−ハロ−低級アルコキシカル
ボニルアミノ基（場合により２−ブロモ−低級アルコキ
シカルボニルアミノ基を２−ヨード−低級アルコキシカ
ルボニルアミノ基に変えた後）、アロイルメトキシカル
ボニルアミノ基又は４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ基を、例えば、適当な還元剤、例えば適当なカ
ルボン酸、例えば酢酸水溶液の存在で亜鉛で処理するこ
とによって分解することができる。アロイルメトキシカ
ルボニルアミノ基を求核性、好ましくは塩形成性試薬、
例えばナトリウムチオフェノラートで処理して分解する
こともでき、また、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ基をアルカリ金属亜二チオン酸塩、例えば亜二
チオン酸ナトリウムで処理することによって分解するこ
ともできる。場合により置換されたジフェニルメトキシ
カルボニルアミノ基、tert−低級アルコキシカルボニル
アミノ基又は２−トリ−低級アルキルシリル−低級アル
コキシカルボニルアミノ基を適当な酸、例えばギ酸又は
トリフルオロ酢酸で処理して遊離させることができ、場
合により置換されたベンジルオキシカルボニルアミノ基
を例えば水素添加分解、すなわち、適当な水素添加触
媒、例えばパラジウム触媒の存在で水素で処理すること
によって遊離させることができ、場合により置換された
トリアリールメチルアミノ基又はホルミルアミノを、例
えば、酸、例えば鉱酸、例えば塩酸、又は有機酸、例え
ばギ酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸で場合により水の存
在で処理することにより遊離させることができる。２−
ハロアセチル基、例えば２−クロロアセチル基で保護さ
れたアミノ基を塩基の存在でチオ尿素で処理するか又は
チオ尿素のチオレート塩、例えばアルカリ金属チオレー
トで処理し、その後、得られた縮合生成物を加溶媒分
解、例えばアルコーリシス又は加水分解することによっ
て遊離させることができる。２−トリ−低級アルキルシ
リル−低級アルコキシカルボニル基で保護されたアミノ
基を対応して保護されたカルボキシ基の遊離に関連して
記載したように、弗化物イオンを生成する弗化水素酸の
塩で処理することによって遊離アミノ基に変えることも
できる。
適当なシアル基又は場合により置換された１−フェニ
ル−低級アルキル基で保護されたヒドロキシ基又はメル
カプト基は、対応して保護されたアミノ基と同様にして
遊離される。2,2−ジクロロアセチル基で保護されたヒ
ドロキシは、例えば塩基性加水分解により遊離させ、te
rt−低級アルキル基、シリル基又は２−オキサ−若しく
は２−チア−脂肪族炭化水素基又は２−オキサ−若しく
は２−チア−脂環式炭化水素基で保護されたヒドロキシ
基又はメルカプト基は、アシドリシス、例えば鉱酸又は
強カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理すること
によって遊離させる。有機シリル基で保護されたヒドロ
キシ基又はメルカプト基は、対応して保護されたカルボ
キシ基の遊離について記載したようにして弗化物塩で遊
離させることもできる。ジスルフィドの形で、例えば低
級アルキルチオ基で保護されたメルカプト基は、還元、
例えば水素化リチウムアルミニウム又は硼水素化ナトリ
ウムで還元することによって遊離させる。チオアセター
ルは、水銀塩、例えば酢酸水銀水溶液で分解させること
ができる。
前記方法で製造された式（Ｉ）の化合物又は式（I
V）、（Ｖ）、（VI）、（VIII）又は（IX）の前記中間
体を式（Ｉ）の別の化合物に又は式（IV）、（Ｖ）、
（VI）、（VIII）又は（IX）の対応する別の中間体に変
えることができる。
例えば、アミノ基、ヒドロキシ基若しくはメルカプト
基R2又はカルボキシアルキル基中のカルボキシ基、アミ
ノアルキル基中のアミノ基又はヒドロキシアルキル基中
のヒドロキシ基であるR1、R2、R3又はR4をアルキル化剤
でアルキル化することができる。適当なアルキル化剤
は、例えばアルキルハライド、スルホン酸エステル、メ
ーヤワイン塩又は１−置換３−アリールトリアゼンであ
り、メチル化には更にジアゾメタンである。アミノ基、
ヒドロキシ基又はメルカプト基を、例えばアシル保護基
の導入のため記載した反応条件下に、アシル化すること
もできる。
置換メルカプト基R2又はR4をスルフィニル基又はスル
ホニル基に酸化するか、又はスルフィニル基R2又はR4を
スルホニル基に酸化することができる。これらの酸化に
は、選択的酸化剤、例えば芳香族又は脂肪族ペルオキシ
カルボン酸、例えばｍ−クロロ過安息香酸若しくは過酢
酸、過酸化水素、ペルオクソ一硫酸カリウム又はtert−
ブチルヒポクロライトを使用するのが好ましい。同様
に、例えば水素化物、例えばジイソブチルアルミニウム
ヒドリド又は硼水素化ナトリウム、接触水素、ボラン、
例えばジクロロボラン等を使用してスルホニル基又はス
ルフィニル基R2又はR4を置換メルカプト基に変えること
ができる。
式（Ｉ）の化合物の塩又は前記中間体の塩は、常法で
得られ、例えば、酸又は適当なアニオン交換試薬で処理
することにより酸付加塩が得られ、その際、化学量論的
量又は小過剰の塩形成剤を使用するのが好ましい。例え
ば遊離カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の分子内塩
は、例えば、酸付加塩のような塩を例えば弱塩基で等電
点まで中和するか又はイオン交換体で処理することによ
って形成することができる。カルボキシ基を含む式（I
V）又は（Ｖ）の化合物の塩は、例えば、金属化合物、
例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば
２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、又は無機アルカ
リ金属塩又はアルカリ土類金属塩、例えば炭酸水素ナト
リウム又はアンモニア又は適当な有機アミンで処理する
ことによって形成することができる。
塩を常法で遊離化合物に変えることができる。すなわ
ち金属塩及びアンモニウム塩は、例えば適当な酸で処理
することによって、また、酸付加塩は例えば適当な塩基
性試薬で処理することによって遊離化合物に変えること
ができる。
立体異性体混合物、特にジアステレオマー混合物を自
体公知の方法で、例えば分別結晶、クロマトグラフィー
等によって個々の異性体に分離することができる。
ラセミ化合物を自体公知の方法で、例えば光学対掌体
をジアステレオマー塩に変えた後、例えば、必要に応じ
て鏡像体として純粋な、キラールカルボン酸又はスルホ
ン酸との反応によって、式（Ｖ）の化合物の鏡像体の分
離に関して記載した方法と同様にして分割することがで
きる。
本発明方法は、中間体を単離し、これを用いて残りの
処理工程を実施する態様、その場で出発原料及び試薬を
形成する態様及び／又は中間体及び最終生成物を単離す
ることなく更に処理する態様を包含する。
本発明は、特に、記載した好ましい反応条件下におけ
る、後記の新規処理工程自体又は式（Ｉ）の化合物を製
造する全工程の一部としての後記の新規処理工程に関す
る。
式（II）のアリルアルコールを、Raが基COORbを表
し、Rbが低級アルキル基、例えばエチル基を表す式（II
I）のマロン酸エステルと、チタン又はジルコニウムの
テトラアルコキシ誘導体の存在で150〜250℃の温度で反
応させ、必要に応じて、Raが水素を表し、Rcが低級アル
キル基を表す式（IV）の得られた化合物を塩基水溶液で
加水分解することを特徴とする、R1及びR4が前記のもの
を表し、Raが水素を表し、Rcが水素又は低級アルキル基
を表す式（IV）の化合物の製造方法が好ましい。
チタンのテトラ−低級アルコキシ誘導体、例えばチタ
ンテトラエトキシド１％〜30％を使用する前記方法が特
に極めて好ましい。
また、R1及びR2が前記のものを表し、Rd及びReがそれ
ぞれ相互に独立に低級アルキル基、シクロアルキル基又
はアリール−低級アルキル基を表すか、又は一緒に低級
アルキレン基、オキサ−低級アルキレン基又は連鎖中に
４〜６個の炭素原子を有するが、アザ基は１位には存在
しない低級アルキルアザ−低級アルキレン基を表すか、
又はRdが低級アルキル基を表し、Reが低級アルコキシ基
を表す式（VIII）の化合物を、Reが低級アルコキシ基以
外のものであり、Rd及びReが一緒に１−オキサ−低級ア
ルキレン基以外のものを表す場合には弱酸、例えば低級
アルカンカルボン酸の存在で、不活性有機溶剤中又は有
機溶剤混合物又は水性有機溶剤混合物中で−20℃〜80℃
の温度でハロゲン化剤、例えばＮ−クロロスクシンイミ
ド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、沃素又はＮ−ヨードス
クシンイミドと反応させることを特徴とするＸが塩素、
臭素又は沃素を表す式（VI）の化合物の製造方法が好ま
しい。
R1及びR2が前記のものを表し、Rd及びReが同一又は異
なる低級アルキル基を表すか又は一緒に連鎖中に４〜６
個の原子を有する低級アルキレン基又はオキサ−低級ア
ルキレン基を表す式（VIII）の化合物を弱酸、例えば低
級アルカンカルボン酸、例えば酢酸の存在で、含水有機
溶剤混合物、例えば含水テトラヒドロフラン中で約０℃
の温度でＮ−ブロモスクシンイミドと反応させることを
特徴とするＸが臭素を表す式（VI）の化合物の製造方法
が特に極めて好ましい。
同様に、R1及びR2が前記のものを表し、Rdが低級アル
キル基を表し、Reが低級アルコキシ基を表すか又はRd及
びReが一緒に連鎖中に４〜６個の原子を有する１−オキ
サ−低級アルキレン基を表す式（VIII）の化合物を含水
有機溶剤混合物、例えば含水テトラヒドロフラン中で約
０℃の温度でＮ−ブロモスクシンイミドと反応させるこ
とを特徴とするＸが臭素を表す式（VI）の化合物の製造
方法が好ましい。
前記のすべての方法において、使用する出発原料及び
選択する反応条件は、初めに特に好ましいとして挙げた
化合物が得られるようなものであるのが好ましい。
式（II）の出発原料は公知であるか、又は新規である
場合には、公知方法と同様にして、例えば式R1CHOのア
ルデヒドへのビニルマグネシウムブロミドのグリニャー
ル付加によるか又はエチニルケトンR1COC≡CHの還元に
よって製造することができる。
式（II）の酸及びエステルは、同様に公知であるか又
は公知方法により製造することができる。Raが基COORb
である場合には、式（III）の対応する化合物は、非置
換マロン酸エステルを基R4を導入するアルキル化剤と反
応させるか、又はR4がハロゲン、場合により置換された
ヒドロキシ基又はアミノ基を表す場合には、対応するハ
ロゲン化剤、酸化剤又はアミノ化剤と反応させることに
よって得られる。Raが基COORbである式（III）のマロン
酸エステルから公知方法で加水分解及び脱カルボキシル
化によって、Raが水素を表す式（III）の対応する酸又
はエステルが得られる。R4がハロゲン、場合により置換
されたヒドロキシ基又はアミノ基を表す場合には、Raが
水素である式（III）対応する化合物は、α−ハロ−、
α−ヒドロキシ−及びα−アミノカルボン酸及びその誘
導体を製造する常法によって得られる。
更に、本発明は、前記方法に使用する新規中間体、特
に式（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VIII）及び（IX）の新
規化合物に関する。
例えば、本発明は、式（IV）： 〔式中R1はシクロアルキル−低級アルキル基を表し、R4
は場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキル−低級アルキル基、アリール基、ア
リール−低級アルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メ
ルカプト基、スルフィニル基、スルホニル基、ハロゲン
又はグリシン以外の天然アミノ酸の残基を表し、Raは水
素を表し、Rcは水素、炭化水素基又はシリル基を表す〕
の化合物及び塩形成基を有する該化合物の塩に関する。
R1が式（Ｉ）の下に好ましいとして挙げた基を表し、
R4が式（Ｉ）の下にR2に関して好ましいとして挙げた基
を表すか、又はハロゲンを表す式（IV）の化合物が好ま
しい。Rcが水素を表す式（IV）の化合物、式（Ｖ）の化
合物及びその塩、純粋な鏡像体及び純粋な鏡像体の塩が
特に好ましい。
式（IV）及び（Ｖ）の化合物の塩は、例えば、R2又は
R4が場合により置換されたアミノを表す場合、式（Ｉ）
の下に挙げた酸付加塩、Rb及び／又はRcが水素を表す式
（IV）の化合物中のカルボキシ基の塩、例えば式（Ｖ）
の化合物中のカルボキシ基の塩、特にアルカリ金属塩、
例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩、アルカリ土類
金属塩、例えばマグネシウム塩若しくはカルシウム塩若
しくは亜鉛塩又は場合により置換されたアンモニウム
塩、例えば有機アミンとの塩、例えばラセミ化合物の分
割に適当な前記のキラールアミン、又は場合によりヒド
ロキシ基で置換された非キラール（achiral）モノ−、
ジ−若しくはトリ−アルキルアミン、例えばジエチルア
ミン、ジ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、トリエ
チルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン
若しくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、シ
クロアルキルアミン、例えばシクロヘキシルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン若しくはエチルシクロヘキシルア
ミン、又はアリール−低級アルキルアミン、例えばベン
ジルアミンとの塩、又はテトラ−置換有機アンモニウム
塩、例えばテトラメチル−、テトラブチル−若しくはベ
ンジルトリメチル−アンモニウム塩である。
本発明は、更に、式（VIII）： 〔式中R1は炭素原子数２以上の場合により置換されたア
ルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−低級ア
ルキル基、アリール基、アリール−低級アルキル基又は
グリシン及びアラニンとは異なる天然アミノ酸の残基を
表し、R2は場合により置換されたアルキル基、シクロア
ルキル基、シクロアルキル−低級アルキル基、アリール
基、アリール−低級アルキル基、アミノ基、ヒドロキシ
基、メルカプト基、スルフィニル基、スルホニル基又は
グリシンとは異なる天然アミノ酸の残基を表し、Rd及び
Reはそれぞれ相互に独立に低級アルキル基、シクロアル
キル基又はアリール−低級アルキル基を表すか、又はRd
及びReは一緒に低級アルキレン基、オキサ−低級アルキ
レン基又は連鎖中に４〜６個の炭素原子を有するが、ア
ザ基は１位には存在しない低級アルキルアザ−低級アル
キレン基を表すか、又はRdは低級アルキル基を表し、Re
は低級アルコキシ基を表す〕の化合物及びR2が場合によ
り置換されたアミノ基を表す該化合物の塩に関する。
R1及びR2が式（Ｉ）の下に好ましいとして挙げた基を
表す式（VIII）の化合物が好ましい。また、Rdが低級ア
ルキル基を表し、Reが低級アルキル基又は低級アルコキ
シ基を表すか又はRd及びReが一緒に連鎖中に４〜６個の
炭素原子を有する低級アルキレン基又はオキサ−低級ア
ルキレン基を表す化合物及びその純粋な鏡像体が好まし
い。
R2が場合により置換されたアミノ基を表す式（VIII）
の化合物の塩は、例えば式（Ｉ）の下に記載した酸付加
塩である。
本発明は、更に、式（VI）： 〔式中R1は炭素原子数２以上の場合により置換されたア
ルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−低級ア
ルキル基、アリール基、アリール−低級アルキル基又は
グリシン及びアラニンとは異なる天然アミノ酸の残基を
表し、R2は場合により置換されたアルキル基、シクロア
ルキル基、シクロアルキル−低級アルキル基、アリール
基、アリール−低級アルキル基、アミノ基、ヒドロキシ
基、メルカプト基、スルフィニル基、スルホニル基又は
グリシンとは異なる天然アミノ酸の残基を表し、Ｘは塩
素、臭素、沃素、アジド基、シアネート基又はアミノ基
を表す〕の化合物及び塩形成基を有する該化合物の塩に
関する。
R1及びR2が式（Ｉ）の下に好ましいとして挙げた基を
表す式（VI）の化合物、及び更にこれらの化合物の純粋
なジアステレオマー又は鏡像体が好ましい。Ｘが塩素、
臭素又は沃素、特に臭素を表し、基Ｘを有する炭素原子
及び−OCOを有する炭素原子がＲ−及びＳ−配置又はＳ
−及びＲ−配置を有する前記化合物のジアステレオマ
ー、及び更にこれらのジアステレオマーの純粋な鏡像体
が特に好ましい。同様に、Ｘがアジド基を表し、基Ｘを
有する炭素原子及び−OCOを有する炭素原子がＲ−及び
Ｒ−配置又はＳ−及びＳ−配置を有する前記化合物のジ
アステレオマー及び更にこれらのジアステレオマーの純
粋な鏡像体が好ましい。
塩形成基を有する式（VI）の化合物の塩は、例えばＸ
がアミノ基を表し及び／又はR2が場合により置換された
アミノ基を表す化合物の酸付加塩であり、これらの塩は
式（Ｉ）の下に挙げたものである。
本発明は、更に式（IX）： 〔式中R1は水素、場合により置換されたアルキル基、シ
クロアルキル基、シクロアルキル−低級アルキル基、ア
リール基、アリール−低級アルキル基又は天然アミノ酸
の残基を表し、R2は水素、場合により置換されたアルキ
ル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−低級アルキ
ル基、アリール基、アリール−低級アルキル基、アミノ
基、ヒドロキシ基、メルカプト基、スルフィニル基、ス
ルホニル基又は天然アミノ酸の残基を表し、R3は場合に
より置換されたアミノ基を表す〕の化合物及び塩形成基
を有する該化合物の塩に関する。
R1、R2及びR3が式（Ｉ）の下に好ましいとして挙げた
基を表す式（IX）の化合物及びこれらの化合物の純粋な
ジアステレオマー又は鏡像体が好ましい。基N3を有する
炭素原子及びOHを有する炭素原子がＲ−及びＲ−配置又
はＳ−及びＳ−配置を有する前記化合物のジアステレオ
マー及び更にこれらの炭素原子がＳ−配置を有する鏡像
体が特に好ましい。
塩形成基を有する式（IX）の化合物の塩は、例えばR2
が場合により置換されたアミノ基を表し及び／又は基R3
がアミノ基を表す化合物の酸付加塩であり、これらの塩
は式（Ｉ）の下に挙げたものである。
本発明は特に実施例に挙げた式（IV）、（Ｖ）、（V
I）、（VIII）及び（IX）の中間体に関する。
下記の実施例は、本発明を更に詳述するためのもの
で、本発明の範囲を限定するものではない。
温度は、摂氏で示す。プロトン核磁気共鳴スペクトル
（1H−NMR）に関する数値は、内部基準としてテトラメ
チルシラン（δ＝０）に基づいてppm（100万部当たりの
部）で示す。ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ
＝四重線、ｍ＝多重線、dd＝２個の二重線。結合値Ｊは
ヘルツ（Hz）で示す。元素分析においては、実験式、分
子量並びに計算分析値及び実測分析値を示す。
旋光度〔α〕Ｄは、ナトリウムＤ線を用いて測定す
る。ｃ＝濃度（g/100ml）記号 abs. 無水 ee 鏡像体過剰 m.p. 融点 THF テトラヒドロフラン DMF ジメチルホルムアミド HPLC 高圧液体クロマトグラフィー 〔実施例〕 例1:1−シクロヘキシル−３−ブテン−２−オール 無水THF500ml中でマグネシウム13.8g（0.57モル）及
び臭化ビニル66.3g（0.62モル）から製造した無水THF中
のビニルマグネシウムブロミドの溶液に無水THF400ml中
のシクロヘキシルアセトアルデヒド60g（0.47モル）の
溶液を−20℃で滴加する。滴加が完了したら、全体を−
20℃で30分撹拌し、次に、飽和塩化アンモニウム溶液90
0mlで加水分解する。水250mlで希釈した後、反応混合物
を毎回１のエーテルで３回抽出し、毎回500mlの食塩
水で３回洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで、回転蒸発器
で蒸発により濃縮する。残渣を50℃/0.1mbarで蒸留す
る。
C10H18O（154.25）： 計算値 C77.87 H11.77％ 実測値 C77.62 H11.54％ 例2: 例１の同様にして下記の物質を製造する： ａ）シクロペンチルアセトアルデヒドから１−シクロペ
ンチル−３−ブテン−２−オール C9H16O（140.23）： 計算値 C77.09 H11.50％ 実測値 C76.97 H11.24％ ｂ）３−シクロヘキシルプロピオンアルデヒドから１−
シクロヘキシル−４−ペンテン−３−オール C11H20O（168.28）： 計算値 C78.51 H11.98％ 実測値 C78.70 H11.97％ ｃ）シクロヘプチルアセトアルデヒドから１−シクロヘ
プチル−３−ブテン−２−オール C11H20O（168.28）： 計算値 C78.51 H11.98％ 実測値 C78.06 H11.92％ ｄ）イソバレルアルデヒドから５−メチル−１−ヘキセ
ン−３−オール C7H14O（114.19）： 計算値 C73.63 H12.36％ 実測値 C73.79 H12.57％ 例3:6−シクロヘキシル−２−イソプロピル−４−ヘキ
セン酸 １−シクロヘキシル−３−ブテン−２−オール23.15g
（0.15モル）、テトラエチルオルトチタネート6.85g
（0.03モル）及びイソプロピルマロン酸ジエチルエステ
ル61.5ml（0.30モル）をフラスコ中に入れ、170℃で１
時間、次に200℃で24時間撹拌する。過剰のマロン酸エ
ステルを20mbarで留去し、残渣をエタノール120ml中に
溶解させ、6N KOH120mlの添加後、還流下に７時間撹拌
する。冷却後、反応混合物をロ過し、ロ液を回転蒸発器
で蒸発により充分に濃縮する。水相をエーテルで１回抽
出し、氷で冷却しながら6N HClでpH1に酸性にし、次い
でエーテルで３回抽出す。合した有機相を食塩水で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、次いで回転蒸発器で蒸発により濃
縮する。残渣を137〜140℃/0.025mbarで蒸留する。
C15H26O2（238.37）： 計算値 C75.58 H11.00％ 実測値 C75.49 H10.91％1 H−NMR（CDCl3）:5.28-5.55（ｍ、2H、HC＝CH）． 前記より小過剰のイソプロピルマロン酸エステル（２
当量でなく1.1当量）及び少量のテトラエチルオルトチ
タネート（0.2当量ではなく0.1当量）を用いて、収率を
実質的に減少することなく反応を実施することもでき
る。
例4: 例３と同様にし下記の化合物を製造する。
ａ）１−シクロペンチル−３−ブテン−２−オール及び
イソプロピルマロン酸ジエチルエステルから６−シクロ
ペンチル−２−イソプロピル−４−ヘキセン酸 C14H24O2（224.34）： 計算値 C74.96 H10.79％ 実測値 C74.86 H11.13％1 H−NMR（CDCl3）:5.3-5.55（ｍ、2H、HC＝CH）． ｂ）１−シクロヘキシル−４−ペンテン−３−オール及
びイソプロピルマロン酸ジエチルエステルから７−シク
ロヘキシル−２−イソプロピル−４−ヘプテン酸 C16H28O2（252.40）： 計算値 C76.14 H11.18％ 実測値 C76.24 H11.23％1 H−NMR（CDCl3）:5.3-5.5（ｍ、2H、HC＝CH）． ｃ）１−シクロヘプチル−３−ブテン−２−オール及び
イソプロピルマロン酸ジエチルエステルから６−シクロ
ヘプチル−２−イソプロピル−４−ヘキセン酸 C16H28O2（252.40）： 計算値 C76.14 H11.18％ 実測値 C76.24 H11.23％1 H−NMR（CDCl3）:5.3-5.5（ｍ、2H、HC＝CH）． ｄ）１−シクロペンチル−３−ブテン−２−オール及び
メトキシマロン酸ジエチルエステルから６−シクロヘキ
シル−２−メトキシ−４−ヘキセン酸 C13H22O3（226.32）： 計算値 C68.99 H9.80％ 実測値 C68.80 H9.99％1 H−NMR（CDCl3）:5.33-5.61（ｍ、2H、HC＝CH）;3.85
（dd、1H、CHOR）;3.47（ｓ、3H、OCH3）． ｅ）１−シクロヘキシル−３−ブテン−２−オール及び
ジメチルアミノマロン酸ジエチルエステルから、6N KOH
で処理する前にエステルの形で単離した６−シクロヘキ
シル−２−ジメチルアミノ−４−ヘキセン酸エチルエス
テル1 H−NMR（CDCl3）:5.26-5.55（ｍ、2H、HC＝CH）;5.16
（ｑ、2H、OCH2）;3.12（dd、1H、CHNR2）;2.33（ｓ、6
H、NCH3）． ｆ）５−メチル−１−ヘキセン−３−オール及びイソプ
ロピルマロン酸ジエチルエステルから２−イソプロピル
−７−メチル−４−オクテン酸 C12H22O2（198.31）： 計算値 C72.63 H11.18％ 実測値 C72.43 H11.02％1 H−NMR（CDCl3）:5.16-5.45（ｍ、2H、HC＝CH）． ｇ）１−シクロヘキシル−３−ブテン−２−オール及び
フェニルマロン酸ジエチルエステルから、6N KOHで処理
する前にエステルの形で単離した６−シクロヘキシル−
２−フェニル−４−ヘキセン酸エチルエステル C20H28O2（300.44）： 計算値 C79.96 H9.40％ 実測値 C80.00 H9.56％1 H−NMR（CDCl3）:5.3-5.5（ｍ、2H、HC＝CH）． ｈ）１−シクロヘキシル−３−ブテン−２−オール及び
メチルマロン酸ジエチルエステルから、6N KOHで処理す
る前にエステルの形で単離した６−シクロヘキシル−２
−メチル−４−ヘキセン酸エチルエステル1 H−NMR（CDCl3）:2.38-2.51（ｍ、1H、CHCOO）;5.3-5.
5（ｍ、2H、HC＝CH）． ｉ）１−シクロヘキシル−３−ブテン−２−オール及び
ブロモマロン酸ジエチルエステルから、6N KOHで処理す
る前にエステルの形で単離した２−ブロモ−６−シクロ
ヘキシル−４−ヘキセン酸エチルエステル1 H−NMR（CDCl3）:4.1-4.25（ｍ、3H、OCH2及びCHBrCO
O）;5.25-5.6（ｍ、2H、HC＝CH）． ｊ）１−シクロヘキシル−３−ブテン−２−オール及び
クロロマロン酸ジエチルエステルから、6N KOHで処理す
る前にエステルの形で単離した２−クロロ−６−シクロ
ヘキシル−４−ヘキセン酸エチルエステル1 H−NMR（CDCl3）:4.15-4.30（ｍ、3H、OCH2及びCHClCO
O）;5.25-5.6（ｍ、2H、HC＝CH）． ｋ）１−シクロヘキシル−３−ブテン−２−オール及び
tert−ブチルジメチルシリルオキシマロン酸ジエチルエ
ステルから6N KOHで処理する前にエステルの形で単離し
た２−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−６−シクロ
ヘキシル−４−ヘキセン酸エチルエステル1 H−NMR（CDCl3）:5.28-5.5（ｍ、2H、HC＝CH）． ｌ）１−シクロヘキシル−３−ブテン−２−オール及び
フェニルチオマロン酸ジエチルエステルから6N KOHで処
理する前にエステルの形で単離した６−シクロヘキシル
−２−フェニルチオ−４−ヘキセン酸エチルエステル1 H−NMR（CDCl3）:3.65（tJ＝６、1H、CHCOO）;5.3-5.6
（ｍ、2H、HC＝CH）． 例5:イソ吉草酸１−シクロヘキシル−３−ブテン−２−
イルエステル 塩化メチレン20ml中の１−シクロヘキシル−３−ブテ
ン−２−オール2.75g（17.76ミリモル）、トリエチルア
ミン3ml（21.3ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリ
ジン430g（3.5ミリモル）の溶液にイソ吉草酸クロリド
2.4ml（19.5ミリモル）を０℃で滴加する。添加が完了
したら、混合物を室温で更に３時間撹拌する。エーテル
で希釈した後、混合物を2N HClで２回、飽和NaHCO3溶液
で２回及び食塩水で２回洗浄し、MgSO4上で乾燥する。
蒸発により濃縮した後、残渣を球状管中で150℃/0.007m
barで蒸留する。1 H−NMR（CDCl3）;5.70-5.86（ｍ、1H）;5.30-5.40
（ｍ、1H）;5.24（ｄ、1H）;5.14（ｄ、1H）． 例6:6−シクロヘキシル−２−イソプロピル−４−ヘキ
セン酸（製造の別法） ａ）無水THF4ml中のシクロヘキシルイソプロピルアミン
0.39ml（2.3ミリモル）の溶液にヘキサン中の1.6N n−
ブチルリチウム1.4ml（2.3ミリモル）を−20℃で滴加す
る。−20℃で15分後、混合物を−78℃に冷却し、無水TH
F1ml中のイソ吉草酸１−シクロヘキシル−３−ブテン−
２−イルエステル500mg（2.1ミリモル）を滴加する。添
加が完了した後、混合物を１時間にわたって室温に加熱
し、次いでその温度で２時間撹拌する。反応混合物を冷
1N NaOH5ml中に導入し、エーテルで２回抽出する。水槽
を濃HClでpH1の酸性にし、エーテルで抽出する。有機相
を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発により濃縮す
る。残渣を球状管中で150℃/0.01mbarで蒸留し、その結
果、例３の化合物と同一の生成物を生じる。
ｂ）無水THF中のリチウムシクロヘキシルイソプロピル
アミド６ミリモルの、ａ）に記載したようにして製造し
た溶液にまずトリメチルクロロシラン2.3ml（18ミリモ
ル）、次にイソ吉草酸１−シクロヘキシル−３−ブテン
−２−イソエステル1.2g（５ミリモル）を−78℃で滴加
する。溶液を−78℃で１時間保持し、11/2時間にわたっ
室温に加熱し、その温度で１時間撹拌する。反応混合物
を０℃に冷却し、メタノール0.5mlを添加して加水分解
し、エーテルで希釈し、1N HCl及び食塩水で洗浄し、Mg
SO4上で乾燥し、回転蒸発器中で蒸発により濃縮する。
残渣をａ）に記載したように蒸留し、同じ生成物を得
る。
例7:6−シクロヘキシル−２（Ｓ）−イソプロピル−４
−ヘキセン酸の鏡像体選択性製造 ａ）１−シクロヘキシル−３−ブチン−２（Ｓ）−オー
ル： D.R.M.Walton及びF.Waugh著、J.Organomet.Chem.37巻
45頁（1972年）に示されているように、ビス（トリメチ
ルシリル）アセチレンをシクロヘキシル酢酸クロリドで
アシル化し、含水メタノール性硼砂溶液で加水分解し
て、１−シクロヘキシル−３−ブチン−２−オンにす
る。（Ｓ）−Ｂ−（３−ピナニル）−９−ボラビシクロ
〔3.3.1〕ノナン〔（Ｓ）−アルピン−ボラン（Alpine-
Borane）、アルドリッチ社製、88％ee〕を用いてM.M.Mi
dlandら著、Tetrahedron、40巻、1371頁（1984年）に記
載されているように還元すると、１−シクロヘキシル−
３−ブチン−２（Ｓ）−オールが得られる。
C10H16O2（152.24）： 計算値 C78.90 H10.60％ 実測値 C78.73 H10.83％1 H−NMR（CDCl3）:0.83-2.0（ｍ、14H）;2.45（dJ＝
２、1H、HC≡Ｃ）;4.45（dxt、Ｊ＝８及び２、1H、CH
O）〔α〕Ｄ＝−8.1°（ｃ＝0.9、CHCl3）． モシャー（Mosher）試薬Ｒ（＋）−α−メトキシ−α
−トリフルオロメチル−フェニル酢酸クロリドで誘導体
化した後1H−NMRで鏡像体過剰を測定したとろこ、80％e
eである。
ｂ）イソ吉草酸１−シクロヘキシル−３−ブテン−２
（Ｓ）−イルエステル： １−シクロヘキシル−３−ブチン−２（Ｓ）−オール
をリンドラー触媒の存在で部分的水素添加によって還元
して１−シクロヘキシル−３−ブテン−２（Ｓ）−オー
ルにし、例５と同様にしてイソ吉草酸クロリドと反応さ
せる。
C15H26O2（283.37）： 計算値 C75.58 H11.00 O13.43％ 実測値 C75.40 H11.26 O13.41％ 〔α〕Ｄ＝−13.6°（ｃ＝１、CHCl3）． 80％ee. ｃ）シリルエノレートの転位： 無水THF中のリチウムシクロヘキシルイソプロピルア
ミド６ミリモルの、例6aに記載したようにして製造した
溶液に、まずトリメチルクロロシラン2.3ml（18ミリモ
ル）及び次に、イソ吉草酸１−シクロヘキシル−３−ブ
テン−２（Ｓ）−イルエステル1.2g（５ミリモル）を−
78℃で滴加する。溶液を更に例6bに記載したように処理
する。78％eeの６−シクロヘキシル−２（Ｓ）−イソプ
ロピル−４−ヘキセン酸が得られる。
例8:6−シクロヘキシル−２（Ｒ）−及び２（Ｓ）−イ
ソプロピル−４−ヘキセン酸 ラセミ６−シクロヘキシル−２−イソプロピル−４−
ヘキサン酸154.65g（0.65モル）及び無水キニン210.5g
（0.65モル）を１のメタノールに溶解させる。混合物
を蒸発により濃縮し、残渣をエーテル／ヘキサンから再
結晶させる。結晶を吸引ロ過し、冷ヘキサンで充分に洗
浄する。塩を1N HClで処理し、酸をエーテルで抽出す
る。蒸発により濃縮すると、90％eeの６−シクロヘキシ
ル−２（Ｒ）−イソプロピル−４−ヘキセン酸が得られ
る、キニン塩をHClで処理する前にエーテル／ヘキサン
から再び再結晶させると、これから得られる（Ｒ）−酸
は95％eeより高い純度を有する。
キニン塩の最初の結晶化のロ液を蒸発により濃縮し、
同様に1N HClで処理する。溶液をエーテルで抽出し、抽
出液を蒸発により濃縮すると、残渣として80％eeの６−
シクロヘキシル−２（Ｓ）−イソプロピル−４−ヘキセ
ン酸が残渣する。（Ｓ）−酸を更に富化するため、メタ
ノール中の等モル量の（＋）−デヒドロアビエチルアミ
ンをその残渣に添加し、得られる混合物を蒸発により濃
縮し、塩化メチレン／ヘキサンから再結晶させる。結晶
を1N HClで処理し、酸をエーテルで抽出する。エーテル
溶液を蒸発により濃縮すると、（Ｓ）−酸が95％eeの純
度で得られる。
鏡像体過剰（ee）を測定するため、各酸の試料をジシ
クロヘキシルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールの存在で（＋）−フェニルエチルアミンと
縮合させ、生成したジアステレオマーアミドの比をHPLC
で測定する。
例9: 例８と同様にして下記の化合物を製造する。
ａ）６−シクロペンチル−２（Ｒ）−及び２（Ｓ）−イ
ソプロピル−４−ヘキセン酸 ｂ）７−シクロヘキシル−２（Ｒ）−及び２（Ｓ）−イ
ソプロピル−４−ヘプテン酸 ｃ）６−シクロヘプチル−２（Ｒ）−及び２（Ｓ）−イ
ソプロピル−４−ヘキセン酸 例10:6−シクロヘキシル−２（Ｓ）−イソプロピル−４
−ヘキセン酸ジメチルアミド 塩化オキサリル42.6ml（0.49モル）を無水トルエン27
0ml及びDMF0.5ml中の６−シクロヘキシル−２（Ｓ）−
イソプロピル−４−ヘキセン酸58.1g（0.244モル）の溶
液中に入れる。添加が完了した後、反応混合物を90分還
流下に煮沸し、次いで回転蒸発器で濃縮する。残渣を無
水CH2Cl2270mlに溶解させ、CH2Cl2270ml中のジメチルア
ミン17.2g（0.38モル）及びピリジン61.4ml（0.76モ
ル）の溶液に０℃で滴加する。０℃で30分撹拌した後、
混合物をエーテルで希釈し、2N HClで２回、飽和NaHCO3
溶液で２回及び食塩水で２回洗浄する。合した有機相を
MgSO4で乾燥し、蒸発により濃縮する。残渣を124〜128
℃/0.04mbarで蒸留する。1 H−NMR（CDCl3）;5.21-5.50（ｍ、2H、HC＝CH）;3.04
（ｓ、3H、NCH3）;2.95（ｓ、3H、NCH3）． 例11: 例10と同様にして下記の化合物を製造する。
ａ）６−シクロペンチル−２（Ｓ）−イソプロピル−４
−ヘキセン酸ジメチルアミド1 H−NMR（CDCl3）;5.25-5.50（ｍ、2H、HC＝CH）;3.03
（ｓ、3H、NCH3）;2.96（ｓ、3H、NCH3）． ｂ）７−シクロヘキシル−２（Ｓ）−イソプロピル−４
−ヘプテン酸ジメチルアミド1 H−NMR（CDCl3）;5.25-5.50（ｍ、2H、HC＝CH）;3.03
（ｓ、3H、NCH3）;2.96（ｓ、3H、NCH3）． ｃ）６−シクロヘプチル−２（Ｓ）−イソプロピル−４
−ヘキセン酸ジメチルアミド1 H−NMR（CDCl3）;5.25-5.50（ｍ、2H、HC＝CH）;3.05
（ｓ、3H、NCH3）;2.96（ｓ、3H、NCH3）． ｄ）６−シクロヘキシル−２−メトキシ−４−ヘキセン
酸ジメチルアミド1 H−NMR（CDCl3）;5.33-5.58（ｍ、2H、HC＝CH）;5.03-
5.1（ｍ、1H、CHOR）;3.33（ｓ、3H、OCH3）;3.1（ｓ、
3H、NCH3）;2.95（ｓ、3H、NCH3）． ｅ）６−シクロヘキシル−２−ジメチルアミノ−４−ヘ
キセン酸ジメチルアミド1 H−NMR（CDCl3）;5.15-5.50（ｍ、2H、HC＝CH）;4.37-
4.48（ｍ、1H、CHNR2）;3.1（ｓ、3H、NCH3）;2.95
（ｓ、3H、NCH3）;2.2（ｓ、6H、NCH3） ｆ）２−イソプロピル−７−メチル−４−オクテン酸ジ
メチルアミド1 H−NMR（CDCl3）;5.25-5.50（ｍ、2H、HC＝CH）;3.03
（ｓ、3H、NCH3）;2.96（ｓ、3H、NCH3）． ｇ）６−シクロヘキシル−２（Ｓ）−イソプロピル−４
−ヘキセン酸ジエチルアミド1 H−NMR（CDCl3）;5.23-5.50（ｍ、2H、HC＝CH）;3.25-
3.50（ｍ、4H、NCH2）． ｈ）６−シクロヘキシル−２（Ｓ）−イソプロピル−４
−ヘキセン酸ピロリジド1 H−NMR（CDCl3）;5.23-5.50（ｍ、2H、HC＝CH）;3.48
（ｔ、2H、NCH2）;3.35（ｔ、2H、NCH2）． ｉ）６−シクロヘキシル−２（Ｓ）−イソプロピル−４
−ヘキセン酸モルホリド1 H−NMR（CDCl3）;5.20-5.50（ｍ、2H、HC＝CH）;3.50-
3.72（ｍ、8H、NCH2CH2O）． ｊ）６−シクロヘキシル−２（Ｓ）−イソプロピル−４
−ヘキセン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド1 H−NMR（CDCl3）;5.25-5.50（ｍ、2H、HC＝CH）;3.65
（ｓ、3H、OCH3）;3.20（ｓ、3H、NCH3）． ｋ）６−シクロヘキシル−２（Ｓ）−イソプロピル−４
−ヘキセン酸Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メトキシアミド1 H−NMR（CDCl3）;5.25-5.50（ｍ、2H、HC＝CH）;4.55-
4.70（ｍ、1H、NCH）;3.75（ｓ、3H、OCH3）． ｌ）６−シクロヘキシル−２（Ｓ）−イソプロピル−４
−ヘキセン酸Ｎ−イソプロポキシ−Ｎ−メチルアミド1 H−NMR（CDCl3）;5.25-5.50（ｍ、2H、HC＝CH）;4.0-
4.2（ｍ、1H、OCH）;3.2（ｓ、3H、NCH3）． ｍ）６−シクロヘキシル−２（Ｓ）−イソプロピル−４
−ヘキセン酸テトラヒドロイソキサゾリド1 H−NMR（CDCl3）;5.25-5.50（ｍ、2H、HC＝CH）;3.8-
4.0（ｍ、2H、OCH2）;3.56-3.80（ｍ、2H、NCH2） 例12:5（Ｒ）−ブロモ−６−シクロヘキシル−２（Ｓ）
−イソプロピル−４（Ｓ）−ヘキサノリド THF/H2O（2:1）1.4l中の６−シクロヘキシル−２
（Ｓ）−イソプロピル−４−ヘキセン酸ジメチルアミド
60g（0.23モル）の溶液にTHF1.1中のＮ−ブロモスク
シンイミド88.5g（0.5モル）及び氷酢酸30g（0.5モル）
を０℃で８時間かけて滴加する。添加が完了したら、反
応混合物を０℃で30分撹拌し、次いで氷冷40％亜硫酸水
素ナトリウム溶液1.8l上に注ぐ。水相をエーテルで３回
抽出し、合した有機相を順次、1N HCl、飽和NaHCO3溶液
及び食塩水で洗浄する。MgSO4で乾燥し、溶剤を蒸発さ
せた後、残渣をシリカゲル上でヘキサン／エーテル（2:
1）でクロマトグラフィーし、再び濃縮する。残渣をヘ
キサンから再結晶させる。
融点95〜95.5℃。
C15H25BrO2（317.27）： 計算値 C56.79 H7.94 Br25.19％ 実測値 C56.94 H8.04 Br25.22％ ジメチルアミドの代わりに、ジエチルアミド、ピロリ
ジド及びモルホリドを同様の方法でブロモラクトン化す
る。
ヒドロキサム酸エステル、例えば６−シクロヘキシル
−２（Ｓ）−イソプロピル−４−ヘキセン酸Ｎ−メトキ
シ−Ｎ−メチルアミド、対応する−Ｎ−イソプロピル−
Ｎ−メトキシアミド、−Ｎ−イソプロポキシ−Ｎ−メチ
ルアミド又は−テトラヒドロイソキサゾリドを使用する
場合には、氷酢酸を用いないでブロモラクトン化を実施
する。
例13: 例12と同様にして下記の化合物を製造する。
ａ）５（Ｒ）−ブロモ−６−シクロペンチル−２（Ｓ）
−イソプロピル−４（Ｓ）−ヘキサノリド 融点66〜68℃ C14H23BrO2（303.24）： 計算値 C55.46 H7.65 Br26.35％ 実測値 C55.81 H7.48 Br26.29％ ｂ）５（Ｒ）−ブロモ−７−シクロヘキシル−２（Ｓ）
−イソプロピル−４（Ｓ）−ヘプタノリド 融点64〜65℃ C16H27BrO2（331.29）： 計算値 C58.01 H8.22 Br24.12％ 実測値 C58.32 H8.19 Br24.03％ ｃ）５（Ｒ）−ブロモ−６−シクロヘプチル−２（Ｓ）
−イソプロピル−４（Ｓ）−ヘキサノリド 融点57〜58℃ C16H27BrO2（331.29）： 計算値 C58.01 H8.22 Br24.12％ 実測値 C57.99 H8.17 Br24.10％ ｄ）rel（2R,4S,5R）−５−ブロモ−６−シクロヘキシ
ル−２−メトキシ−４−ヘキサノリド1 H−NMR（CDCl3）;4.57-4.65（ｍ、1H）;4.17-4.23
（ｍ、1H）;4.06-4.10（ｍ、1H）;3.57（ｓ、3H、OC
H3） ｅ）rel（2R,4S,5R）−５−ブロモ−６−シクロヘキシ
ル−２−ジメチルアミノ−４−ヘキサノリド1 H−NMR（CDCl3）;4.48-4.58（ｍ、1H）;4.14-4.24
（ｍ、1H）;3.7（ｔ、1H,CHNR2）;2.4（ｓ、6H、NC
H3）． ｆ）rel（2R,4R,5S）−５−ブロモ−２−イソプロピル
−７−メチル−４−オクタノリド1 H−NMR（CDCl3）;4.40-4.50（ｍ、1H）;4.08-4.17
（ｍ、1H）;2.63-2.75（ｍ、1H、CHCO）． 例14:5（Ｓ）−アジド−６−シクロヘキシル−２（Ｓ）
−イソプロピル−４（Ｓ）ヘキサノリド N,N′−ジメチル−N,N′−プロピレン尿素（DMPU）48
0ml中の５（Ｒ）−ブロモ−６−シクロヘキシル−２
（Ｓ）−イソプロピル−４（Ｓ）−ヘキサノリド42.5g
（0.135モル）及びNaN335g（0.54モル）を室温で72時間
撹拌し、次いで１の氷冷0.1N HCl上に注ぐ。次に、混
合物をエーテルで３回抽出し、合した有機相を0.1N HCl
で２回、食塩水で３回洗浄し、MgSO4で乾燥する。溶剤
を蒸発により濃縮した後、残渣をヘキサンから再結晶す
る。
融点38.5〜39℃ C15H25N3O2（279.38）： 計算値 C64.49 H9.02 N15.04％ 実測値 C64.53 H8.96 N15.04％ 例15: 例14と同様にして下記の化合物を製造する。
ａ）５（Ｓ）−アジド−６−シクロペンチル−２（Ｓ）
−イソプロピル−４（Ｓ）−ヘキサノリド、油。
C14H23N3O2（265.36）： 計算値 C63.37 H8.74 N15.84％ 実測値 C63.36 H8.92 N15.59％ ｂ）５（Ｓ）−アジド−７−シクロヘキシル−２（Ｓ）
−イソプロピル−４（Ｓ）−ヘプタノリド、油。
C16H27N3O2（293.41）： 計算値 C65.50 H9.28 N14.32％ 実測値 C65.57 H9.40 N14.12％ ｃ）５（Ｓ）−アジド−６−シクロヘプチル−２（Ｓ）
−イソプロピル−４（Ｓ）−ヘキサノリド、 融点48〜49℃ C16H27N3O2（293.41）： 計算値 C65.50 H9.28 N14.32％ 実測値 C64.48 H9.21 N14.37％ ｄ）rel（2R,4R,5R）−５−アジド−２−イソプロピル
−７−メチル−４−オクタノリド、油1 H−NMR（CDCl3）;4.40-4.48（ｍ、1H）;3.33-3.42
（ｍ、1H）;2.67-2.77（ｍ、1H、CHCO）． 例16:5（Ｓ）−アジド−６−シクロヘキシル−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサン酸ｎ−
ブチルアミド ｎ−ブチルアミド250ml中の５（Ｓ）−アジド−６−
シクロヘキシル−２（Ｓ）−イソプロピル−４（Ｓ）−
ヘキサノリド24.9g（0.09モル）を還流下に10時間煮沸
する。溶剤を蒸発した後、残渣をヘキサンから再結晶さ
せる。
融点100〜100.5℃ C19H36N4O2（352.52）： 計算値 C64.74 H10.29 N15.89％ 実測値 C65.06 H10.40 N15.89％ 例17: 例16と同様にして下記の化合物を製造する。
ａ）５（Ｓ）−アジド−６−シクロペンチル−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサン酸ｎ−
ブチルアミド、融点59〜61℃ C18H34N4O2（338.50）： 計算値 C63.87 H10.13 N16.55％ 実測値 C63.86 H10.00 N16.76％ ｂ）５（Ｓ）−アジド−６−シクロヘキシル−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘプタン酸ｎ−
ブチルアミド、 融点99.5〜100℃ C20H38N4O2（366.55）： 計算値 C65.53 H10.45 N15.28％ 実測値 C65.72 H10.46 N15.28％ ｃ）５（Ｓ）−アジド−６−シクロヘプチル−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサン酸ｎ−
ブチルアミド、融点66.5〜67℃ C20H38N4O2（366.55）： 計算値 C65.53 H10.45 N15.28％ 実測値 C65.47 H10.26 N15.25％ ｄ）DMF中の５（Ｓ）−アジド−６−シクロヘキシル−
２（Ｓ）−イソプロピル−４（Ｓ）−ヘキサノリド及び
メチルアミンから室温で５（Ｓ）−アジド−６−シクロ
ヘキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロ
ピルヘキサン酸メチルアミド1 H−NMR（CDCl3）;5.72（ｑ、1H、NH）;3.42-3.52
（ｍ、1H）;3.23-3.32（ｍ、1H）;2.83（ｄ、3H、NC
H3） 例18:5（Ｓ）−アミノ−６−シクロヘキシル−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサン酸ｎ−
ブチルアミド メタノール240ml中の５（Ｓ）−アジド−６−シクロ
ヘキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロ
ピルヘキサン酸ｎ−ブチルアミド21.3g（0.06モル）を1
0％パラジウム付き活性炭5gの存在で２時間水素添加す
る。反応混合物をロ過し、回転蒸発器で濃縮し、残渣を
ヘキサンから再結晶する。融点88.5〜90℃： 〔α〕Ｄ−27.2°±0.9°（ｃ＝1.1、CHCl3）CH19H38N2
O2（326.53）： 計算値 C69.89 H11.73 N8.58％ 実測値 C70.11 H11.54 N8.65％ 例19: 例18と同様にして下記の化合物を製造する。
ａ）５（Ｓ）−アミノ−６−シクロペンチル−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサン酸ｎ−
ブチルアミド、融点93〜94℃： 〔α〕Ｄ−23.8°±0.9°（ｃ＝1.1、CHCl3）C18H36N2O
2（312.50）： 計算値 C69.19 H11.61 N8.96％ 実測値 C69.13 H11.54 N8.94％ ｂ）５（Ｓ）−アミノ−７−シクロヘキシル−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘプタン酸ｎ−
ブチルアミド、融点90〜92℃： 〔α〕Ｄ−18.5°±0.9°（ｃ＝1.1、CHCl3）C20H40N2O
2（340.55）： 計算値 C70.54 H11.84 N8.23％ 実測値 C70.54 H11.62 N8.07％ ｃ）５（Ｓ）−アミノ−６−シクロヘプチル−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサン酸ｎ−
ブチルアミド、融点81〜82℃： 〔α〕Ｄ−25.4°±0.9°（ｃ＝1.1、CHCl3）C20H40N2O
2（340.55）： 計算値 C70.54 H11.84 N8.23％ 実測値 C70.33 H11.72 N8.46％ ｄ）５（Ｓ）−アミノ−６−シクロヘキシル−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサン酸メチ
ルアミド、無色油。
Rf（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア350:50:
1）＝0.11 例20:5（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−
シクロヘキシル−２（Ｓ）−イソプロピル−４（Ｓ）−
ヘキサノリド メタノール20ml中の５（Ｓ）−アジド−６−シクロヘ
キシル−２（Ｓ）−イソプロピル−４（Ｓ）−ヘキサノ
リド403mg（1.44ミリモル）を10％パラジウム付き活性
炭200mgの存在で水素添加し、その際、1N HClの添加に
よって４の一定のpHを維持する。触媒をロ別し、メタノ
ールで洗浄し、ロ液を回転蒸発器中で蒸発により濃縮す
る。生じる残渣を０℃の酢酸エチル10ml中に入れ、これ
にまず1M NaHCO3溶液3.60ml及び次に：トルエン中のク
ロロギ酸ベンジルエステルの50％溶液0.59mlを添加す
る。添加が完了したら、混合物を０℃で更に15分撹拌
し、次いで、酢酸エチルで２回抽出する。合した有機相
を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、回転蒸発器中で蒸
発により濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶させる。
融点167.5〜168℃ 〔α〕Ｄ−31.4°±0.9°（ｃ＝１、CHCl3）、C23H33NO
4（387.52）： 計算値 C71.29 H8.58 N3.61％ 実測値 C71.56 H8.64 N3.52％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 323/60 Ｃ０７Ｃ 323/60 Ｃ０７Ｄ 295/10 Ｃ０７Ｄ 295/10 Ｚ 295/18 295/18 Ｚ

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式I: （式中、R1はC1−C7アルキル、ヒドロキシ−C1−C7アル
    キル、C5−C7シクロアルキル、C5−C7シクロアルキル−
    C1−C4アルキル、フェニル又はフェニル−C1−C4アルキ
    ルを表わし、R2はC1−C7アルキル、C5−C7シクロアルキ
    ル、フェニル、ジ−C1−C4アルキルアミノ、ピロリジ
    ノ、ピペリジノ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチ
    オ又はC1−C4アルキルスルホニルであり、そしてR3はC1
    −C4アルキルアミノ、カルバモイル−C1−C4アルキルア
    ミノ、C5−C7シクロアルキル−C1−C4アルキルアミノ、
    フェニル−C1−C4アルキルアミノ、ピロリジノ又はピペ
    リジノを表わし、そしてここにおいて基R1およびOHの双
    方を有する炭素原子（複数）はＲ−配置を有するか又は
    両方はＳ−配置を有し、そして基R2を有する炭素原子は
    Ｒ−配置又はＳ−配置を有する） で表わされる化合物およびそれらの塩の製造方法であっ
    て、次式II: （式中、R1は先に定義した意味を有する） で表わされるアリルアルコールを、触媒としてチタン又
    はジルコニウムのテトラ−C1−C4誘導体の存在下、次式
    III: （式中、R4はR2の意味を有し、Raは基COORbを表わし、R
    bはC1−C7アルキル又はフェニル−C1−C7アルキル基を
    表わす） で表わされるエステルを用いてエステル交換し、生成し
    た次式VII: の化合物を、同一系で加熱により転位させ、得られた次
    式IV: （式中、RcはC1−C7アルキル又はフェニル−C1−C4アル
    キル基である）で表わされるアリルエステルを加水分解
    し次いで脱カルボキシル化し、得られた次式V: で表わされる化合物を、鏡像体に分離後、そして好都合
    にはカルボキシ基をカルボキサミド官能基又はヒドロキ
    サム酸エステル基に変えた後に、ハロゲン化剤としてハ
    ロゲン又はＮ−ハロスクシンイミドを用いて反応させハ
    ロラクトン化し、得られた次式VI: （式中、Ｘはハロゲンを表わす） で表わされる化合物において、ハロゲンをアジドとの反
    応によりアジドと交換し次いでラクトン環を式Ｈ−R3の
    化合物と反応させることにより開環させ次いでアジド基
    を水素化してアミノにするか、又はアジド基を水素化し
    てアミノにし次いでラクトン環を式Ｈ−R3の化合物と反
    応させることにより開環することを特徴とする、前記製
    造方法。
  2. 【請求項２】式Ｉ（式中、R1はC1−C7アルキル又はC5−
    C7シクロアルキル−C1−C4アルキルを表わし、R2はC1−
    C7アルキル、ジ−C1−C4アルキルアミノ又はC1−C4アル
    コキシを表わし、そしてR3はC1−C4アルキルアミノを表
    わし、そしてここにおいて基R1およびOHの双方を有する
    炭素原子（複数）はＳ−配置を有しそして基R2を有する
    炭素原子はＲ−配置又はＳ−配置を有する）の化合物お
    よびそれらの塩を製造する、特許請求の範囲第１項記載
    の方法。
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