HU202218B - Process for producing gamma-lactones by halolactonization - Google Patents
Process for producing gamma-lactones by halolactonization Download PDFInfo
- Publication number
- HU202218B HU202218B HU883004A HU300488A HU202218B HU 202218 B HU202218 B HU 202218B HU 883004 A HU883004 A HU 883004A HU 300488 A HU300488 A HU 300488A HU 202218 B HU202218 B HU 202218B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- formula
- group
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000007245 halolactonization reaction Methods 0.000 title claims description 3
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical group BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006763 (C3-C9) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- -1 amino, hydroxyl Chemical group 0.000 abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- TYMZJFJDBQLYHB-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-hydroxypentanoic acid Chemical class NCC(O)CCC(O)=O TYMZJFJDBQLYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 abstract 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 abstract 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- DQEUFPARIOFOAI-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylpropanedioic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)C(O)=O DQEUFPARIOFOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- MKFBQOCEMOVYEW-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-propan-2-ylhex-4-enoic acid Chemical compound CC=CC[C@@H](C(C)C)C(O)=O MKFBQOCEMOVYEW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WLLSEDJDTFXINP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptylbut-3-en-2-ol Chemical compound C=CC(O)CC1CCCCCC1 WLLSEDJDTFXINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYPCFYDZWKTHRT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylbut-3-en-2-ol Chemical compound C=CC(O)CC1CCCCC1 XYPCFYDZWKTHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- BLPDSQRNHRSHSO-LBPRGKRZSA-N (2S)-N-butyl-2-propan-2-ylhexanamide Chemical compound C(CCC)NC([C@@H](CCCC)C(C)C)=O BLPDSQRNHRSHSO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- XCPRVMWKOHGAKI-AWEZNQCLSA-N (2s)-6-cyclohexyl-2-propan-2-ylhex-4-enoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)CC=CCC1CCCCC1 XCPRVMWKOHGAKI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKFNAZGRJVNWEW-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylpropanal Chemical compound O=CCCC1CCCCC1 RKFNAZGRJVNWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTVFXLREPZVVPK-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexylpent-1-en-3-ol Chemical compound C=CC(O)CCC1CCCCC1 QTVFXLREPZVVPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZAKXXGZWJWZLN-UHFFFAOYSA-N 5-methylhex-1-en-3-ol Chemical compound CC(C)CC(O)C=C AZAKXXGZWJWZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical group OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O azanium;azide Chemical compound [NH4+].[N-]=[N+]=[N-] UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NCPKGBMLHLAGLZ-VIFPVBQESA-N (2s)-2-propan-2-ylhept-4-enoic acid Chemical compound CCC=CC[C@@H](C(C)C)C(O)=O NCPKGBMLHLAGLZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IYGNLNYIDQCDRU-KRWDZBQOSA-N (2s)-6-cycloheptyl-n,n-dimethyl-2-propan-2-ylhex-4-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)CC=CCC1CCCCCC1 IYGNLNYIDQCDRU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- UFXFJPQKLBSLRB-SFHVURJKSA-N (2s)-6-cyclohexyl-1-morpholin-4-yl-2-propan-2-ylhex-4-en-1-one Chemical compound C([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCOCC1)C=CCC1CCCCC1 UFXFJPQKLBSLRB-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- VPTKUAKJJUWMBY-SFHVURJKSA-N (2s)-6-cyclohexyl-2-propan-2-yl-1-pyrrolidin-1-ylhex-4-en-1-one Chemical compound C([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCCC1)C=CCC1CCCCC1 VPTKUAKJJUWMBY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- CWNTYZLGOYSHRX-SFHVURJKSA-N (2s)-6-cyclohexyl-n,n-diethyl-2-propan-2-ylhex-4-enamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)[C@H](C(C)C)CC=CCC1CCCCC1 CWNTYZLGOYSHRX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- IBDJLTFTOXJKDD-INIZCTEOSA-N (2s)-6-cyclohexyl-n-methoxy-n-methyl-2-propan-2-ylhex-4-enamide Chemical compound CON(C)C(=O)[C@H](C(C)C)CC=CCC1CCCCC1 IBDJLTFTOXJKDD-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CPJYBTDJYLDWNS-SFHVURJKSA-N (2s)-6-cyclohexyl-n-methyl-2-propan-2-yl-n-propan-2-yloxyhex-4-enamide Chemical compound CC(C)ON(C)C(=O)[C@H](C(C)C)CC=CCC1CCCCC1 CPJYBTDJYLDWNS-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- OGWFIVFEDFABAC-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-propan-2-ylhex-4-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)CC=CCC1CCCC1 OGWFIVFEDFABAC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GHGNGMUOCDELMZ-KRWDZBQOSA-N (2s)-7-cyclohexyl-n,n-dimethyl-2-propan-2-ylhept-4-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)CC=CCCC1CCCCC1 GHGNGMUOCDELMZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- LHESRVQHGDYSAM-BZSNNMDCSA-N (2s,4s,5s)-5-amino-n-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-propan-2-ylhexanamide Chemical compound CCCCNC(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H](O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 LHESRVQHGDYSAM-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JJNFHWKVZWAKEB-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-trimethylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1CN(C)C(=O)N1C JJNFHWKVZWAKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLWBRPBWCWNPI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylbut-3-en-1-ol Chemical compound C=CCC(O)C1CCCCC1 MQLWBRPBWCWNPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOMZUVRDDARRPR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentylbut-3-en-2-ol Chemical compound C=CC(O)CC1CCCC1 YOMZUVRDDARRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical group COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGUSYCRGABWRNU-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1CCCCCC1 KGUSYCRGABWRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJMDTERTPNYIGZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1CCCCC1 JJMDTERTPNYIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUXIAUEIGSQSZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1CCCC1 CEUXIAUEIGSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPWTWSUQIZPIBE-UHFFFAOYSA-N 2-pentan-3-yloxypropanedioic acid Chemical compound CCC(CC)OC(C(O)=O)C(O)=O PPWTWSUQIZPIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFGGYZFYRRHSEN-UHFFFAOYSA-N 6-cyclohexyl-2-(dimethylamino)-n,n-dimethylhex-4-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(N(C)C)CC=CCC1CCCCC1 AFGGYZFYRRHSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJAWMHYXYASYQQ-UHFFFAOYSA-N 6-cyclohexyl-2-methoxy-n,n-dimethylhex-4-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(OC)CC=CCC1CCCCC1 GJAWMHYXYASYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYWAAIWWQVPJEB-UHFFFAOYSA-N 6-cyclohexyl-2-methoxyhex-4-enoic acid Chemical compound COC(C(O)=O)CC=CCC1CCCCC1 GYWAAIWWQVPJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCPRVMWKOHGAKI-UHFFFAOYSA-N 6-cyclohexyl-2-propan-2-ylhex-4-enoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)CC=CCC1CCCCC1 XCPRVMWKOHGAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHCNDEDSHWPANC-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopentyl-2-propan-2-ylhex-4-enoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)CC=CCC1CCCC1 QHCNDEDSHWPANC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDBUOTJOCXAJTM-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-propan-2-yloct-4-enoic acid Chemical compound CC(C)CC=CCC(C(C)C)C(O)=O YDBUOTJOCXAJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 101000579218 Homo sapiens Renin Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMIFPFSPYCDLNM-UQKRIMTDSA-N O1N[CH-]CC1.C1(CCCCC1)CC=CC[C@H](C(=O)O)C(C)C Chemical compound O1N[CH-]CC1.C1(CCCCC1)CC=CC[C@H](C(=O)O)C(C)C PMIFPFSPYCDLNM-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N bromoethene Chemical compound BrC=C INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010722 bromolactonization reaction Methods 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPWIKMBIQCYBKW-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(dimethylamino)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)C(=O)OCC CPWIKMBIQCYBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 108010005324 enkephalin degrading enzyme Proteins 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LDDRNSURMKZOKN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-cyclohexyl-2-(dimethylamino)hex-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)CC=CCC1CCCCC1 LDDRNSURMKZOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YQRCWDDOCXFDQN-UHFFFAOYSA-N n,n,7-trimethyl-2-propan-2-yloct-4-enamide Chemical compound CC(C)CC=CCC(C(C)C)C(=O)N(C)C YQRCWDDOCXFDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- UULXSTDDDXOTIY-UHFFFAOYSA-N n-iodoacetamide Chemical compound CC(=O)NI UULXSTDDDXOTIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STCMDMFTMKSBSV-UHFFFAOYSA-N n-methoxypropan-2-amine Chemical compound CONC(C)C STCMDMFTMKSBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-N pent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004319 trichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/26—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/86—Renin inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás gamma-laktonok előállítására, amelyek kiindulási anyagokként alkalmazhatók anti-hipertenzív hatású reningátlók és egyéb gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállítható gammalaktonok az 5-amino-4-hidroxi-valeriánsav-származékok szintézisének közbenső termékei. Az említett származékok dipeptid-egység mimetikumok, amelyek a centrális amidcsoport helyén hidroxi-etilén-csoportot tartalmaznak. Ezek a mimetikumok beépíthetők polipeptidekbe vagy polipeptidekhez hasonló vegyiiletekbe. Az ily módon átalakított polipeptidek vagy polipeptidekhez hasonló vegyületek többnyire olyan fiziológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek hasonlítanak a megfelelő, nem átalakított polipeptidekéhez. Mivel azonban a centrális amidkötést hidroxi-ctilén-csoport helyettesíti, ezek a vegyületek ezen a centrális kötésen hidrolitikus hasítással szemben stabilak és ezért járulékos, adott esetben előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek, így hosszabb hatékonysággal természetes fiziológiai környezetben, proteázokkal szembeni stabilitásuknak köszönhetően és/vagy irreverzibilisen kötődnek olyan enzimeken, amelyek a centrális amidkötést hasítanák.
Gamma-laktonok halolaktonizálás útján való előállítása ismert. Például a 4 031 115 sz. amerikai szabadalmi leírás ismerteti a y-klór-metil-Y-butirolakton előállítását
4-penténsavból HCl/O2-vel, nehézfém-klorid katalizátorok jelenlétében. Az ismert eljárásokkal szemben a találmány szerinti új eljárás előnyösebb, mivel alkalmazásával a gamma-laktonok nagyobb összkitermeléssel, nagyobb sztereoszelektivitással és kisebb ráfordítást igénylő tisztítási módszerekkel állíthatók elő.
A találmány tárgya, közelebbről meghatározva, eljárás a (VI) általános képletű vegyületek - a képletben R1 jelentése 2-7 szénatomos alkilcsoport vagy 3-9 szénatomos cikloaIkil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport,
R2 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy azidocsoport és a sóképző csoportot tartalmazó ilyen vegyületek sói előállítására; a találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - a karboxilcsoportnak karboxamidcsoporttá vagy hidroxámsav-észtcrcsoporttá való átalakítása után, egy halogénezőszerrel halolaktonizálunk és kívánt esetben az X szubsztituens jelentésében a halogcnatomot azidocsoportra cseréljük ki cs/vagy kívánt esetben valamely kapott, sóképző csoporttal rendelkező vegyületet sójává vagy valamely kapott sót a szabad vegyületté alakítjuk át.
A négy különböző csoporttal szubsztituált szénatomok, például az (V) általános képletű vegyületek R2 szubsztituensét hordozó szénatom, valamint a (VI) általános képletű vegyületek R1, -OCO és R2 csoportját hordozó szénatomok R-, S- vagy RS-konfigurációjúak lehetnek.
A szubsztituensek definícióinál alkalmazott kifejezések és jelölések előnyösen a következőket jelentik:
Az R1 vagy R2 szubsztituens jelentésében az alkil2 csoport előnyösen 1-7 vagy 2-7 szénatomos, és pl. etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutil-, n-pentil-, izopentil- vagy n-hexil-csoport.
Az R1 helyettesítő jelentésében a cikloalkilcsoport pl.
3-9, különösen 5-7 szénatomos és például ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport.
Az R1 jelentésében a 3-9 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomosos alkil)-csoport pl. ciklopentil-metil-, ciklohexil-mctil-, 2-ciklohexil-etil- vagy ciklooheptil-metil-csoportot.
Az 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport például metil-amino-, etil-amino vagy n-butil-amino-csoport. R2, mint di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport például dimetil-amino-csoportot képvisel.
Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport pl. metoxi-, etoxivagy terc-butoxi-csoport.
A (VI) általános képletű vegyületek sói például az aminocsoport savaddíciós sói, pl. szervetlen savakkal pl. sósavval, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, vagy szerves karbon-, vagy szulfonsavakkal, így pl. ecetsavval, klór-ecetsavval, triklór-ecetsavval, trifluor-ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, hidroxi-malcinsavval, metil-maleinsavval, furársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, benzoesawal, fahéjsavval, mandulasavval, szalicilsavval, 4-amino-szalicilsawal, 2-fcnoxi-benzoesavval, 2-acetoxi-benzocsawal, embonsavval, nikotinsavval, vagy izo-nikotinsavval, továbbá metán-szulfonsavval, trifluor-metán-szulfonsavval, etán-szulfonsavval, 2-hidroxi-etán-szulfonsavval, etán-l,2-diszulfonsavval, benzol-szulfonsavval, vagy más savas szerves vegyületekkel, így az aszkorbinsavval képzett sók.
A találmány szerinti vegyületek 5-amino-4-hidroxi-valeriánsav-származckokká alakíthatók át és ezután ismert módon hasznos fiziológiás tulajdonságú, polipeptidhez hasonló vegyületekké alakíthatók át. Például a nyilvánosságra hozott 143 746 és a 184 550 sz. európai szabadalmi bejelentésekben leírt módon karbonsavakkal vagy karbonsav-származékokkal kondenzálhatok és ennek következtében vérnyomáscsökkentő reningátló vegyületeket eredményeznek.
A renin a vesékből kerül a vérbe és ott az angiotenzinogén hasadást idézi elő az angiotenzin (I) dekapeptid képződése közben, amely azután a tüdőben, a vesékben és más szervekben az angiotenzin II oktapeptiddé hasad. Ez utóbbi megnöveli a vérnyomást mind közvetlenül, artériás szűkítés következtében, mind indirekte, azáltal, hogy szabaddá teszi a nátrium-ionokat visszatartó aldoszteron hormont a mellékvesékből, amivel az extracelluláris folyadektérfogat növekedése jár. Ez az emelkedés magára az angiotenzin II hatására vagy az abból hasadási termékként képződött angitoenzin III heptapeptid hatására vezethető vissza. A renin enzimes aktivitásának gáttói az angiotenzin I képződésének csökkenését idézik elő. Ennek következményeként csekélyebb mennyiségű angiotenzin II keletkezik. Ezen aktív peptidhormon csökkentett koncentrációja a közvetlen okozója a reningátlók vérnyomáscsökkentő hatásának.
A reningátlók hatását kísérletileg többek között in vitro teszttel mutatjuk ki, mimellett az angiotenzin I képződésének csökkenését különböző rendszerekben (humánplazma, tisztított humán renin szintetikus vagy természetes renin szubsztrátumokkal együtt) mérjük. A találmány szerinti vegyületekból előállítható renin-23
HU 202 218 Β gátlók in vitro rendszerekben már kb. 10‘<5-tól kb. 10“s mól/l-ig terjedő koncentrációknál gátló hatást mutatnak.
Az 5-aminoA-hidroxi-valeriánsav-származékokat ismert módon analgetikus hatású, polipeptidekhez hasonló vegyületekké alakíthatjuk át, például olyan vegyületekké, amelyek az enkefalin-leépílő aminopeptidázt gátolják.
Valamely (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletűvé a következőképpen alakítunk át:
A gamma-delta-telítetlen, (V) általános képletű karbonsavakat halogénezőszerrel (VI) általános képletű halolaktonokká alakítjuk ál Azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jódatomot jelent, például úgy kapjuk, hogy az (V) általános képletű savakat jóddal reagáltatjuk, vizes vagy szerves oldószerekben, például vízben, vizes rövidszénláncú alkanolban, pl. vizes metanolban vagy etanolban, víz-éter-elegyekben, pl. víz és dietil-éter elegyében, acetonitrilben, amidokban, pl. dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban, poláros éterekben, így tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetoxi-etánban, vagy halogénezett szénhidrogénekben, pl. diklór-metánban vagy kloroformban, -80 és 50 ’C közötti, elnyösen 0 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten, kívánt esetben valamilyen bázis - például alkálifém-hidrogén-karbonát, pl. nátrium-hidrogén-karbonát, vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonát, pl. magnézium- vagy kalcium-karbonát jelenlétében, amely a szabaddá vált hidrogén-jodidot megköti és/vagy kálium-jodid jelenlétében, ami növeli a jód oldékonyságát vizes oldószerekben. A jód helyett más, pozitív jódot szolgáltató reagens is alkalmazható, például N-jód-szukcinimid vagy N-jód-acetamid.
Azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, amelyekben X brómatomot képvisel, úgy állítjuk eló, hogy (V) általános képletű savakat brómmal, N-bróm-szukcinimiddei vagy egyéb, pozitív brómot leadó reagenssel reagáltatunk, a fentiekben említett oldószerekben és reakciókörülmények között, például a reakciót brómmal, vizes, kívánt esetben kálium-bromidot tartalmazó nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, brómmal acetontirilben vagy N-bróm-szukcinimiddel dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy hasonlókban hajtjuk végre.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületekhez, amelyekben X klóratomot képvisel, megfelelő módon jutunk, úgy, hogy halogénezőszeiként N-klór-szukcinimidet alkalmazunk.
Az R2 csoportot hordozó szénatom konfigurációja befolyásolja az -OCO és -X szubsztituensek térbeli elrendeződését a (VI) általános képletű vegyületekben. A halolaktonozás szokásos körülményei között előnyösen két olyan diasztereomer képződik, amelyek az -OCO és -X szubsztituensek antiperiplanáris kapcsolódásával az (V) általános képletű telítetlen sav kettőskötésén keletkeznek. Az (V) általános képletű vegyületeket E-konfigurációjú C=C- kettős kötésen való addíció révén az újonnan képződött királis szénatomos következtében az R,S- vagy S,R- konfigurációjúak. Az R2 szubsztituens jellegétől és a választott reakciókörülményektől függően a reakciót lehet úgy irányítani, hogy ezen két diasztereomer egyike egyértelműen túlsúlyban legyen és tiszta alakban könnyen elkülöníthető legyen.
Az (V) általános képletű karbonsavat, a halogénezőszenel való kezelés előtt, előnyösen egy (VIII) általános képletű amiddá vagy hidroxámsav-észtcnc alakítjuk.
Alkalmasak például az olyan (VIII) általános képletű amidok, amelyekben Rd és R’jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsport, pl. metil- vagy etilcsoport, vagy Rd és Re jelentése együttesen a láncban
4-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, vagy oxa-alkilén-csoport, mimellett azonban az oxacsoport az 1helyzettől eltérő helyzetben van, tehát jelentése pl. 1,4-butilén-csoport, 1,5-petnilén-csoport, 1,6-hexilén-csoport vagy 3-oxa-l,5-pentilén-csoporL
Ilyen amidokat a szokásos módszerekkel állítunk elő a megfelelő (V) általános képletű karbonsavakból, amint azt pl. A „Methoden dér Organischen Chemia (Houben-Weyl)” E5 kötet, Thieme Verlag, Stuttgart 1985,941-942. oldalán ismertetik. Például a karbonsavakat egy szokásos halogénezőszerrel, pl. tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal vagy penta-kloriddal, foszgénnel vagy oxalil-kloriddal, adott esetben egy katalizátor, pl. cink-klorid, piridin, dimetil-formamid vagy hexametil-foszforsav-triamid jelenlétében, oldószer nélkül vagy egy inért oldószerben, például egy szénhidrogénben, pl. toluolban, vagy hexánban, vagy egy éterben, pl. dietil-éterben, 20 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten a megfelelő savhalogeníddé alakítjuk át és a megfelelő aminnal, például di(rövidszénláncú alkil)-aminnal, vagy ciklusos szekunder aminnal, adott esetben egy inért szerves oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben, pl. metilén-kloridban, vagy egy éterben, pl. dietil-éterben, és egy bázis, például egy trialkil-amin, pl. trietil-amin vagy triizopropil-amin, piridin és/vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében, -30 ’C és 100 ’C hőmérséklet közölt, pl. 0 ‘C-on reagáltatjuk
Az olyan (VIII) általános képletű amidokat, melyekben Rd és Re jelentése a fenti, az (V) általános képletű karbonsavakra megadott halolaktonozás reakciókörülményeinek vetjük alá. Halogénezőszerként felhasználható például jód, N-jód-szukcinimid, bróm-, N-bróm-szukcinimid vagy N-klór-szukcinimid, a fent megadott oldószerekben vagy oldószerkeverékekben, -30 ‘C és 80 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 ’C és 30 ’C között.
Különösen előnyös a (Vili) általános képletű amidok halolaktonozása N-bróm-szukcinimiddcl egy gyenge sav, péládul egy rövidszénláncú alkán-karbonsav, pl. ecetsav jelenlétében, egy vizes szerves oldószerelegyben, pl. vizes tetrahidrofuránban 0 ’C körüli hőmérsékleten. Az ilyen előnyös reakciókörülmények között a lehetséges diasztereomerek közül főként csak azok képződnek, melyekben az R2 csoport és az R1 és X csoportokat hordozó metilcsoport egymáshoz képest transzhelyzetben rendeződik el (a laktongyűrűre vonatkozóan) és az -X és -OCO szubsztituensek antiperiplanáris addícióval vannak bevive a kettőskötésbe.
A halolaktonozásra alkalmas hidroxámsav-észterek olyan (VIII) általános képletű vegyületek, amelyekben Rd jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, pl. metil-, vagy etilcsoport és Re jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, pl. metoxi- vagy etoxicsoport, vagy Rd és R“ együttesen 1-oxa-alkilén-csoport, a láncban 4-6 atommal, pl. l-oxa-l,4-butilén-, vagy l-oxa-l,5-pentilén-csoportot jelent. Ilyen hidroxámsav-észterek a szokásos módszerekkel (V) általános képletű karbonsavakból állíthatók elő, mint azt pl. a „Houban-Weyl” E5 kötetében a 1144-1149. oldalon leírják, például egy karbon3
HU 202 218 Β sav-halogenidnek, pl. karbonsav-ldoridnak egy N,O-dialkil-hidroxil-aminnal vagy a megfelelő ciklusos hidroxil-aminnal való reagáltatásával, adott esetben egy inért szerves oldószerben és egy bázis jelenlétében, például a dialkil-amidoknak karbonsav-kloridokból való előállítására alkalmas reakciókörülmények között.
Az olyan (VIII) általános képletű hidroxámsav-észterek, melyekben Rd 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R° 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, vagy Rd és R' együttesen l-oxa-(4-ó szénatomos alkilén)-csoportot jelent, előnyösen N-bróm-szukcinimiddel egy, a fent megnevezett oldószerben vagy oldószerelegybcn -20 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 ’C körül reagáltatjuk. Emellett előnyösen ugyanaz a (VI) általános képletű diasztereomer képződik, amely a karbonsav-amidok előnyös ciklizálásánál is keletkezik.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületekben, ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, a nukleofil szubsztituáció szokásos módszere szerint az X-et azidcsoportra cserélhetjük, például alkálifém-aziddal, így nátrium-aziddal vagy ammónium-aziddal, pl. szubsztituálatlan ammónium-aziddal vagy tetrabutil-ammónium-aziddal, poláros szerves oldószerben, például egy rövidszénláncú alkanolban, pl. metanolban, vagy etanolban, egy di(rövidszénláncú alkil)-ketonban, pl. acetonban, egy nitrilben, pld. acetonitrilben, egy amidban, pl. dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, N-metil-pirrolidonban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, egy karbamidban, pl. N,N’-dimctil-N,N’-propilén-karbamidban, egy poláros éterben, pl. tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetoxi-etánban vagy dietilénglikol-dimctil-élerben, egy rövidszénláncú alkoxi-rövidszénláncú alkanolban, pl. dietilénglikol-mono-mctil-, vagy monodmtil-éterben, dimetil-szulfoxidban vagy az említett oldószerek egymással vagy vízzel alkotott elegyében, 0 ’C és 200 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 ’C és 50 ’C között. Az X halogénatomnak azidocsoportra való kicserélését kétfázisú rendszerben is elvégezhetjük, előnyösen egy fázistranszfer katalizátor jelenlétében, például víz-halogén-szénhidrogén-elegyekben, pl. víz-kloroform-elegyben, vagy víz-metilén-klorid-elegyben, vagy víz-szénhidrogén-elegyekben, pl. víz-toluol-clegyben, például egy benzil-tri(rövidszénláncú alkil)-ammónium-só hozzáadásával, így pl. benzil-trimetil-ammónium-klorid, vagy -hidrogén-szulfát, vagy egy hosszúszénláncú alkil-tri(rövidszcnláncú alkil)-ammónium-, vagy -foszfónium-só hozzáadásával, amilyen például a hexadecil-trimetil-ammóniumklorid, vagy -foszfónium-klorid, 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 ’C és 80 ’C között.
A (VI) általános képletű vegyületnek - amelyben X halogénatomot jelent - a fenti leírt átalakításával olyan (VI) általános képletű vegyületté, amelyben X azidocsoportot jelent, az X csoportot hordozó szénatom konfigurációja megfordul. Amennyiben például egy olyan diasztereomerből indulunk ki, amelyben az X csoportot hordozó szénatom R konfigurációjú, úgy például a képződött azid ezen a szénatomon S-konfigurációt mutat, mimellett a többi királis centrumon, különösen azon a szénatomon, amely az -OCO csoportot, és azon a szénatomon, amely az R2 csoportot hordozza, a konfiguráció változatlan marad.
A sóképző csoportokkal rendelkező (VI) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit szokásos módon állítjuk elő, egy savval, vagy megfelelő anioncscrclő reagenssel végzett kezelés útján, mimellett a sóképző reagensnek előnyösen sztöchiometrikus mennyiségét vagy csak csekély feleslegét alkalmazzuk.
A savaddíciós sók szokásos módon alakíthatok át szabad vegyületekké, például egy megfelelő bázisos szerrel való kezeléssel.
Sztereoizomer-elegyeket, különösen diasztereomer-elegyeket önmagában ismert módon, például frakciónak kristályosítással, kromatográfiásan stb. választunk szét az egyes izomerekre.
Racemátokat önmagában ismert módon választhatunk szét, pl. az optikai antipódok diasztereomer sókká való átalakítása után, például királis, kívánt esetben enantiomertiszta karbon- vagy szulfonsavakkal végzett reagáltatás útján.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent, előnyös az az eljárás, amelynél valamely (VIII) általános képletű vegyületet, melyben R1 és R2 a fent megadott jelentésű, Rd és Rc jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy együttesen a láncban 4-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport vagy oxa-alkilén-csoport, vagy Rd 1-4 szénatomos alkilcsoport és R’ 1-4 szénatomos alkoxi-csoportol jelent, egy halogénezőszerrel, pl. N-klór-szukcinimiddcl, N-bróm-szukcinimiddcl, jóddal vagy N-jód-szukcinimiddel, és haR' 1-4 szénatomos alkoxicsoporttól eltérő jelentésű és Rd és R' együttesen 1 -oxa(4-6 szénatomos alkilén)-csoporttól eltérő jelentésű, egy gyenge sav, pl. egy rövidszénláncú alkán-karbonsav jelenlétében, egy inért szerves oldószerben, vagy egy szerves vagy vizes-szerves oldószerelegyben, -20 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten, reagáltatunk.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben X brómatomot jelent, egész különösen előnyös az az eljárás, amelynél valamely (VIII) általános képletű vegyületet, melyben R1 és R2 jelentése a fent megadott és Rd és R' azonos vagy különböző 1-7 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy együttvéve alkiléncsoportot, vagy oxa-alkilén-csoportot jelentenek, amely a láncban 4-6 szénatomot tartalmaz, N-bróm-szukcinimiddel egy gyenge sav, pl. egy rövidszénláncú alkánkarbonsav, pl. ecetsav jelenlétében, vizes szerves oldószcrclcgybcn, pl. vizes tetrahidrofuránban, 0 ’C hőmérsékleten reagáltatunk.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben X brómatomot jelent, hasonlóképpen előnyös az az eljárás, amelynél valamely (VIII) általános képletű vegyületet, melyben R1 és R2 jelentése a fent megadott, Rd jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R' jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy Rd és R' együttesen 1-oxa-alkilcn-csoportot jelent, amely a láncban 4-6 szénatomot tartalmaz, N-bróm-szukcinimiddcl egy vizes szerves oldószerelegyben, pl, vizes tetrahidrofuránban, 0 ’C-on reagáltatunk.
Az összes említett eljárásban előnyösen olyan. kiindulási anyagokat alkalmazunk és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy az előbbiekben különösen előnyösként megadott vegyületekhez jussunk.
Az (V) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű allil-alkoholt egy (III) általános képletű savval vagy csztcacl - a képletben
R* jelentése hidrogénatom vagy -COORb általános képletű csoport és
-4Ί
HU 202 218 Β
Rb jelentése hidrogénatom, valamilyen szénhidrogéncsoport vagy szililcsoport cs
R4 jelentése megegyezik R2 jelentésével vagy halogénatomot képvisel vagy ennek egy származékával valamilyen katalizátor jelenlétében észterezünk, a kapott vegyületet in situ és/vagy egy bázissal és egy szililezőszerrel végzett kezelés után melegítéssel átrendezzük és adott esetben dekarboxilezzük, a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben
Rc jelentése hidrogénatom, valamely szénhidrogéncsoport vagy egy szililcsoport -, amennyiben Rc jelentése hidrogénatomtól eltérő és/vagy R* egy -COORb általános képletű csoportot képvisel és Rb jelentése hidrogénatomtól eltérő, hidrolizáljuk és amennyiben R* egy -COORb általános képletű csoport, dekarboxilezzük és amennyiben R4 halogénatomot jelent, a halogénatomot 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal kicseréljük és kívánt esetben az enantiomerekel szétválasztjuk.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy amennyiben újak, ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatók, például oly módon, hogy vinil-magnézium-bromidot egy R’CHO általános képletű aldehiden Grignard szerint addicionáltatunk, vagy egy R’COOCH általános képletű etinil-kctont redukálunk.
A (III) általános képletű savak és észterek ugyancsak ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatók. Amennyiben R* jelentése -COORb általános képletű csoport, úgy a megfelelő (III) általános képletű vegyületeket a helyettesitetlen malonésztemek egy R4 csoportot bevivő alkilezőszerrel végzett reagáltatásával, vagy ha R4 halogénatomot, szubsztituált hidroxilcsoportot vagy aminocsoportot jelent, a megfelelő halogénező-, oxidáló- vagy amidáló szemel való reagáltatásával kapjuk. Hidrolízissel és dekarboxilezéssel ismert módon kapjuk az olyan (III) általános kcpletű malonészterekből, ahol R* egy -COORb általános képletű csoportot képvisel, a megfelelő (III) általános képletű savakat és észtereket, amelyekben R* hidrogénatomot jelent. Amennyiben R4 jelentése halogénatom, szubsztituált hidroxil-csoport vagy aminocsoport, úgy a megfelelő olyan (III) általános képletű vegyületeket, ahol R* hidrogénatomot képvisel, az α-haogén-, α-hidroxi- és a-amino-karbonsavak és ennek származékai előállítására ismert módszerekkel kapjuk.
A találmány elsősorban a példákban ismertetett (VI) általános képletű vegyületek előállítási eljárására vonatkozik.
A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak, ennek körét azonban semmiképp sem korlátozzák. A 13. példában a találmány szerinti gamma-laktonoknak 5-amino-4-hidroxi-valeriánsav-származékokká való továbbfeldolgozását ismertetjük.
A hőmérsékleteket Celsius fokokban adjuk meg. A proton-magrezonancia spektroszkópia értékeit (‘H-NMR) ppm-ben (parts per millión) adjuk meg, tetramctil-szilánra (delta = 0), mint belső standardra vonatkoztatva, s = szingulett, d = dublett, t = triplctt, q = kvartett, m = multiplclt, dd = kettős dublett. A csatolási állandó J Hertzben (Hz) van megadva. Az elemanalízisncl az összegképletet, a molekulasúlyt, a számított és talált analízis értekeket adjuk meg.
Az optikai forgatóképességet [a]0 a nátrium-D vonalnál mértük, c = koncentráció (g/100 ml).
A - például - ,,rel(2R,4S,5R)...” jelölésekkel két enantiomer keverékeit jellemezzük, amelyeknél mindenkor csak az egyes aszimmetria-centrumok egymáshoz képesti rcaltív konfigurációja ismert, az abszolút konfiguráció nem.
1. példa l-Ciklohexil-3-buten-2-ol
Vinil-magnézium-bromid abszolút tetrahidrofurános oldatához, amelyet 13,8 g (0,57 mól) magnéziumból és
66,3 g (0,62 mól) vinil-bromidból, 500 ml abszolút tetrahidrofuránban állítunk elő, -20 ’C-on hozzácsepegtetjük 60 g (0,47 mól) ciklohexil-acetaldchidnek 400 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet 30 percig keverjük -20 ’C-on, majd 900 ml telített ammónium-klorid-oidattal hidrolizáljuk. Ezután 250 ml vízzel hígítjuk, majd háromszor extraháljuk 1 liter éterrel, háromszor mossuk 500 ml nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáttal szárítjuk és ezt követően rotációs elpárologtatón bepároljuk. A maradékot 50 ’C-on 0,1 mbar nyomáson desztilláljuk. Kitermelés: 64 g (87%).
Elcmanalízis adatok a C10HlgO (154,25) képletre: számítolt: C: 77,87, H: 11,77%;
talált: C: 77,62, H: 11,54%.
2. példa
Az 1. példával azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) l-Cikloheptil-3-buten-2-olt, ciklopentil acetaldehidből
Kitermelés: 87%.
Elemanalízis adatok a C9H16O (140,23) képletre: számított: C: 77,09, H: 11,50%;
talált: C: 76,97, H: 11,24%.
b) 1 -Ciklohexil-4-penten-3-olt, 3-ciklohexil-propionaldchidből.
Kitermelés: 89%.
Elemanalízis adatok a CnHMO (168,28) képletre: számított: C: 78,51; H; 11,98%;
talált: C: 78,50; H: 11,97%.
c) l-Cikloheptil-3-buten-2-olt, cikloheptil-acetaldehidből
Kitermelés: 87%.
Elemanalízis adatok a CnH^O (168,28) képletre: számított: C: 78,51; H: 11,98%;
talált: C: 78,06; H: 11,92%.
d) 5-Metil-l-hexén-3-olt, izovalcriánsavaldehidből Kitermelés: 85%.
Elcmanalízis adatok a C7H14O (114,19) képletre: számított: C: 73,63, H: 12,36%;
talált: C: 73,79, H: 12,57%.
3. példa
6-Ciklohexil-2-izopropil-4-hexénsav
23,15 g (0,15 mól) l-ciklohexil-3-buten-2-olt, 6,85 g (0,03 mól) tetraetil-ortotitanátot és 61,5 ml (0,30 mól) izopropil-malonsav-dictil-észtert lombikba adagolunk, és 1 órán keresztül 170 ’C-on, majd 24 órán keresztül 200 ’C-on keverjük. A malonészter feleslegét 20 mbar
-5HU 202 218 Β nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 120 ml etanolban oldjuk, és 120 ml 6n kálium-hidroxid hozzáadása után visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 7 órán keresztül keverjük. Az elegyet lehűlés után szűrjük és a szűrletet rotációs elpárologtatón erősen bepároljuk. A vizes fázist éterrel egyszer extraháljuk, jéghűtés közben 6n hidrogén-klorid-oldattal pH=l értékekre megsavanyítjuk, és ezt követően észterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és rotációs elpárologtatón bepároljuk. A maradékot 137-140 ’C-on 0,025 mbar nyomáson desztilláljuk.
Kitermelés: 31 g (86%).
Elemanalízis adatok a C15H26O2 (238,37) képletre: számított: C: 75,58, H: 11,00%;
talált: C: 75,49, N: 10,91%.
Ή-NMR (CDCI3): 5,28-5,55 (m, 2H, HC=CH).
A reakciót kisebb izopropil-malonsav-észter felesleggel is (1,1,2,0 ekvivalens helyett) és kevesebb tetraetil-ortotitanáttal (0,1 0,2 ekvivalens helyett) is elvégezhetjük, lényeges hozamcsökkenés nélkül.
4. példa
A 3. példával azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) 6-Ciklopentil-2-izopropil-4-hexénsavat, 1-ciklopentil-3-butén-2-olból és izopropil-malonsav-dietil-észterből.
Kitermelés: 86%.
Elemanalízis adatok a C14H24O2 (224,34) képletre: számított: C: 74,96, H: 10,79%.
talált: C: 74,86, H: 11,13%.
Ή-NMR (CDCI3): 5,3-5,55 (m, 2H, HC=CH).
b) 7-Ciklohexil-2-izopropil-4-hexénsavat, 1-ciklohexil-4-pentén-3-olból és izopropil-malonsav-dietil-észterből.
Elemanalízis adatok a C^H^C^ (252,40) képletre: számított: C: 76,14, H: 11,18%;
talált: C: 76,24, H: 11,23%.
c) 6-Cifdoheptil-2-izopropil-4-hexénsavat, 1-cikloheptiI-3-butén-2-olból és izopropil-malonsav-dietil-észterből.
Kitermelés: 75%.
Elemanalizis adatok a ΟιΉμΛ (252,40) képletre: számított: C: 76,14, H: 11,18%.
talált: C: 76,24, H: 11,23%.
Ή-NMR (CDClj): 5,3-5,5 (m, 2H, HC=CH).
d) 6-Ciklohexil-2-metoxi-4-hexénsavat, l-ciklohexil-3-butén-2-olból és metoxi-malonsav-dietil-észterből.
Kitermelés: 71,5%.
Elemanalízis adatok a C13H22O3 (226,32) képletre: számított: C: 68,99, H: 9,80%.
talált: C: 68,80, H: 9,99%.
Ή-NMR (CDClj): 5,33-5,61 (m, 2H, HC=CH). 3,85 (dd, IH, CHOR), 3,47 (s, 3H, OCH3).
e) 6-Ciklohexil-2-dimetil-amino-4-hexénsav-etil-észter, l-ciklohexil-3-butén-olból és dimetil-amino-malonsav-dietil-észterből, észterként elkülönítve a 6n kálium-hidroxidot kezelés előtt.
Kitermelés: 53%.
Ή-NMR (CDCI3): 5,26-5,55 (m, 2H, HC=CH). 5,16 (q, 2H, OCH2), 3,12 (dd, IH, CHNR2), 2,33 (s, 6H, NCH3).
1) 2-Izopropil-7-metil-4-okténsavat, 5-metil-l-hexén-3-olból és izopropil-malonsav-dietil-észterből.
Kitermelés: 80%.
Elemanalízis adatok a Ci2H22O2 (198,31) képletre: számított: C: 72,63, H: 11,18%;
talált: C: 72,43, H: 11,02%.
Ή-NMR (CDClj): 5,16-5,45 (m, 2H, HC=CH).
5. példa
6-Ciklohexil-2-(R)-és2(S)-izopropil-4-hexénsav 154,65 g (0,65 mmól) racém 6-ciklohcxil-2-izopropiM-hexénsavat és 210,5 g (0,65 mól) vízmentes kinint oldunk 1 liter metanolban. Az elegyet bepároljuk és a maradékot éter/hexán elegyből átkristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk és hideg hexánnal alaposan mossuk. A sót In hidrogén-klorid-oldattal kezeljük és a savat éterrel extraháljuk. Bepárlás után 76,0 g 90%-os enantiomer feleslegű 6-ciklohexil-2(R)-izopropil-hexénsavat kaptunk. Ha a kininsót a sósavas kezelés előtt még egyszer átkristályositjuk éter/hexán elegyből, úgy az abból nyert (R)-sav 95% fölötti enantiomer feleslegű tisztasággal rendelkezik.
A kininsó első kristályosításának szűrletét bepároljuk, cs ugyancsak In hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. Az oldatot éterrel extraháljuk és az extraktumot bepároljuk, mimellett 77,09 g 6-ciklohexil-2(S)-izopropil-4hexénsav marad vissza, 80%-os enantiomer felesleggel. Ezt a terméket az (S)-sav további dúsítása céljából ekvimoláris mennyiségű, metanolban oldott (+)-dehidro-abietil-aminnal elegyítjük, bepároljuk és metilén-klorid/hexán elegyből átkristályositjuk. A kristályokat In hidrogén-klorid-oldattal kezeljük és a savat éterrel extraháljuk. Az éteres oldat bepárlásával az (S)-savat 95%os enantiomer felesleg tisztaságban kapjuk.
Az enantiomer felesleg meghatározására a sav mintáját (+)-fenil-etil-aminnal diciklohexil-karbodiimid és 1-hidroxi-benztriazol jelenlétében kondenzáljuk, és a képződött diasztereomer amidek arányát HPLC-vel meghatározzuk.
6. példa
Az 5. példával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) 6-Ciklopenlil-2(R)- és 2(S)-izopropil-4-hexén-savat,
b) 7-Ciklohexil-2-(R)- és 2(S)-izopropil-4-hepténsavat
c) 6-Cikloheptil-2(R)- és 2(S)-izopropil-4-hexénsavat.
7. példa
6-Ciklohexil-2(S)-izopropil-4-hexénsav-dimetil-amid
58,1 g (0,244 mmól) 6-ciklohexil-2(S)-izopropil-4-hexánsavnak 270 ml abszolút toluolban és 0,5 ml dimetil-formamidban lévő oldatához 42,6 ml (0,49 mól) oxalil-kloridot adagolunk. Az adagolás befejezése után az elegyet 90 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, ezután rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot 270 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk és 0 *C-on hozzácsepegtetjük egy olyan oldathoz, amely 172, g (0,38 mól) dimetil-amint és 61,4 ml (0,76 mól) piridint tartalmaz 270 ml diklór-metánban. 30 percig keverjük 0 ’C-on, utána éténél hígítjuk és egyenként kétszer
-611
HU 202 218 Β mossuk 2 n hidrogén-klorid-oldatial, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot 124-128 ‘C-on 0,04 mbar nyomáson desztilláljuk. Kitermelés: 60 g (92,5%).
Ή-NM (CDC13): 5,21-5,50 m,2H,HC=CH), 3,04 (s, 3H, NCH3), 2,95 (s, 3H, NCH3).
8. példa
A 7. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) 6-Ciklopentil-2(S)-izopropil-4-hexénsav-dimetil-amidot
Kitermelés: 95%.
‘H-NM (CDClj): 5,25-5,50 (m,2H,HC=CH), 3,03 (s, 3H, NCH3), 2,96 (s, 3H, NCH3).
b) 7-Ciklohexil-2(S)-izopropil-4-hepténsav-dimetil-amidot.
Kitermelés: 95%.
Ή-NMR (CDClj): 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH), 3,03 (s, 3H, NCH3), 2,96 (s, 3H, NCH3).
c) 6-Cikloheptil-2(S)-izopropil-4-hexénsav-dimetil-amidot
Kitermelés: 93%.
‘H-NMR (CDClj): 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH), 3,05 (s, 3H, NCH3), 2,96 (s, 3H, NCH3).
d) 6-Ciklohexil-2-metoxi-4-hexénsav-dimetil-amidot Kitermelés: 90%.
‘H-NMR (CDClj): 5,33-5,58 (m, 2H, HC=CH), 5,035,1 (m, 1H, CHOR), 3,33 (s, 3H, 0CH3), 3,1 (s, 3H, NCH3), 2,96 (s, 3H, NCH3).
e) 6-Ciklohexil-2-dimetil-amino-4-hexénsav-dimetil-amidot.
Kitermelés: 90%.
‘H-NMR (CDClj): 5,15-5,50 (m, 2H, HC=CH), 4,374,48 (m, 1H, CHNRj), 3,1 (s, 3H, NCH3), 2,95 (s, 3H, NCH3), 2,2 (s, 6H, NCH3).
f) 2-Izopropil-7-metil-4-okténsav-dimetil-amidot. Kitermelés: 95%.
‘H-NMR (CDC13): 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH), 3,03 (s, 3H, NCH3), 2,96 (s, 3H, NCH3).
g) 6-Ciklohexil-2(S)-izopropil-4-hexénsav-dietil-amidot.
Kitermelés: 93%.
‘H-NMR (CDC13): 5,23-5,50 (m, 2H, HC=CH), 3,48 (t, 2H, NCH2), 3,35 (t, 2H, NCHJ.
h) 6-Ciklohexil-2(S)-izopropil-4-hexénsav-pirrolididot.
Kitermelés: 95%.
‘H-NMR (CDC13) 5,23-5,50 (m, 2H, HC=CH), 3,48 (t, 2H, NCH2), 3,35 (t, 2H, NCHJ.
i) 6-Ciklohexil-2(S)-izopropil-4-hexénsav-morfolidot. Kitermelés: 96%.
‘H-NMR (CDClj): 5,20-5,50 (m, 2H, HC=CH), 3,503,72 (m, 8H, NCH2CH2O).
j) 6-Ciklohexil-2(S)-izopropil-4-hexénsav-N-metoxi-N-metil-amidot.
Kitermelés: 85%.
‘H-NMR (CDClj): 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH), 3,65 (s, 3H, OCH3), 3,20 (s, 3H, NCH3).
k) 6-CUdohexil-2(S)-izopropil-4-hexénsav-N-izopropil-N-metoxi-amidot
Kitermelés: 80%.
‘H-NMR (CDClj): 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH), 4,554,70 (m, 1H, NCH), 3,75 (s, 3H, OCH3).
l) 6-Ciklohexil-2(S)-izopropil-4-hexénsav-N-izopropo xi-N-metil-amidot.
Kitermelés: 80%.
‘H-NMR (CDC13) 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH), 4,04,2 (m, lH,OCH),3,2(s,3H,NCH3).
m) 6-CiklohexH-2(S)-izopropil-4-hexénsav-tetrahidro-izoxazolidot.
Kitermelés: 87%.
‘H-NMR (CDClj): 5,25-5,50 (m, 2H, HC=CH), 3,8-4,0 (m, 2H, OCHj), 3,56-3,80 (m, 2H, NCH,).
9. példa (R )-Bróm-6-ciklohexil-2( S)-izopropil-4( S)-hexanolid
88,5 g (0,5 mól) N-bróm-szukcinimidet és 30 g (0,5 mól) jégecetet 1,1 liter tetrahidrofuránban 0 ’C-on, 8 óra alatt hozzácsepegtetünk 60 g (0,23 mól) 6-ciklohexil-2(S)-izopropil4-hexénsav-dimeül-amid 1,4 liter, 2 : 1 arányú tetrahidrofurán-H2O-eleggyel készített oldatához. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 0 ’C-on 30 percig keverjük, majd 1,8 liter jéghideg, 40%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldatra öntjük. A vizes fázist éterrel háromszor extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat egymás után mossuk In hidrogén-klorid oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal. Magnézium-szulfáttal végzett szárítás és az oldószer elpárologtatása után a maradékot kovasavgélen hexán/éter 2: 1 arányú elegyével kromatografáljuk és ismét bepároljuk. A maradékot hexánból átkristályositjuk.
Olvadáspont: 95-95,5 ’C.
Kitermelés: 43 g (60%).
Elemanalízis adatok a CijHaBrf^ (317,27) képletre: számított: C: 56,79, H: 7,94, Br: 25,19%;
talált: C: 56,94, H: 8,04, Br: 25,22%.
A dimctil-amid-származék helyett, hasonló módon, a dietil-amid-, piaolidid- és morfolid-származékok is bróm-laktonizálásnak vetettük alá, az elért kitermelés 55-70%.
Amennyiben hidroxámsav-észtercket pl. 6-ciklohexil-2(S)-izopropil-4-hexénsav-N-metoxi-N-metil-amidot, a megfelelő -N-izopropil-N-metoxamidot, -N-izopropoxí-N-metil-amidot vagy -tetrahidroizoxazolidot alkalmazunk, úgy a brómlaktonizálást jégecet nélkül hajtjuk végre, kitermelés: 60-75%.
-713
HU 202 218 Β
10. példa
A 9. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) 5(R)-Bróm-6-ciklopentil-2(S)-izopropil-4(S)-hexanolidot.
Kitermelés: 63%.
Olvadáspont: 66-68 ’C
Elemanalizis adatok a C^H^BiG^ (303,24) képletre: számított: C: 55,46, H: 7,65, Br: 26,35%;
talált: C: 55,81, H: 7,48, Br.: 26,29%.
b) 5(R)-Bróm-7-ciklohexil-2(S)-izopropil-4(S)-heptanolidot
Kitermelés: 60%.
Olvadáspont: 64-65 ‘C.
Elemanalízis adatok a C16H27BrO2 (331,29) képletre: számított: C: 58,01, H: 8,22, Br.: 24,12%;
talált: C: 58,32, H: 8,19, Br 24,03%.
c) 5(R)-Bróm-6-cikloheptil-2(S)-izopropil-4(S)-hexanolidot.
Kitermelés: 61%.
Olvadáspont: 57-58 ’C
Elemanalizis adatok a Ci6H27BrO2 (331,29) képletre: számított: C: 58,01, H: 8,22, Br.: 24,12%;
talált: C: 57,99, H: 8,17, Br.: 24,10%.
d) rel(2R,4SőR)-5-Bróm-6-ciklohexil-2-metoxi-4-hexanolidot.
Kitermelés: 65%.
Ή-NMR (CDClj): 4,57-1,65 (m, IH), 4,17-4,23 (m, 1H),4,06-4,10(m, IH),3,57 (s,3H, OCH3).
e) rel(2R,4SőR)-5-Bróm-6-ciklohexil-2-metoxi-4-hexanolidot.
Kitermelés: 60%.
Ή-NMR (CDC13): 4,48-4,58 (m, IH), 4,14-4,24 (m, IH), 3,7 (t, IH, CHNRj), 2,4 (s, 6H, NCH3).
f) rel(2R,4RŐS)-5-Bróm-2-izopropil-7-melil-4-oklanolidot.
Kitermelés: 65%.
Ή-NMR (CDC13): 4,40-4,50 (m, IH), 4,08-4,17 (m, IH), 2,63-2,75 (m, IH, CHCO).
11. példa
5(S)-Azido-6-ciklohexil-2(S)-izopropil-4(S)-hexanolid
42,5 g (0,135 mól) 5(R)-bróm-6-ciklohexil-2(S)-izopropiI4(S)-hexanolidot és 35 g (0,54 mól) NaN3-at 480 ml N,N’-dimetil-N,N,-propilén-karbamidban 72 órán át keverünk szobahőmérsékleten, és ezután az elegyet 1 liter jéghútött 0, n hidrogén-klorid-oldatra öntjük. Ezután éterrel háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 0,ln hidrogcn-klorid-oldattal kétszer és nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk és magnézium-szulfáttal szántjuk. Az oldószer elpárolása után a maradékot hexánból átkristályositjuk, op: 38,3-39 ’C. Kitermelés: 25,2 g (67%).
Elemanalízis adatok a C^H^^ (279,38) képletre: számított: C: 64,49, H: 9,02, N: 15,04%;
talált: C: 64,53, H: 8,96, N: 15,04%.
12. példa
All. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) 5(S)-Azido-6-ciklopentil-2(S)-izopropil-4(S)-hexanolidot, amely olaj.
Kitermelés: 69%.
Elemanalízis adatok a C14H23N3O2 (265,36) képletre: számított: C: 63,37, H: 8,74, N: 15,84%;
talált: C: 63,36, H: 8,92, N: 15,59%.
b) 5(S)-Azido-7-ciklohexil-2(S)-izopropil-4(S)-heptanolidot, amely olaj.
Kitermelés: 77%.
Elemanalízis adatok a C16H27N3O2 (293,4) képletre: számítolt: C: 65,50, H: 9,28, N: 14,32%;
talált: C: 65,57, H: 9,40, N: 14,12%.
c) 5(S)-Azido-6-cikloheptil-2(S)-izopropil-4(S)-hexanolidot.
Kitermelés: 58%.
Olvadáspont 48-49 ’C.
Elemanalízis adatok a Ci6H27N3O2 (293,41) képletre: számított: C: 65,50, H: 9,28, N: 14,32%;
talált: C: 64,48, H: 9,21, N: 14,37%.
d) rel(2R,4S,5R)-Azido-2-izopropil-7-metil-4-oktanolidot, amely olaj.
Kitermelés: 70%.
Ή-NMR (CDC13): 4,40-4,48 (m, IH), 3,33-3,42 (m, IH), 2,67-2,77 (m, IH, CHCO).
13. példa
Azido-gamma-lakton továbbfeldolgozása 5-amino-4-hidroxi-valeriánsav-származékká
a) 5(5 )-Azido-6-cikIohexil-4(S)-hidroxi-2( S )-izopropil-hexánsav-n-butil-amid
24,9 g (0,09 mól) 5(S)-azido-6-ciklohexil-2(S)-izopropil4(S)-hexanolidot250 ml n-butil-aminban 10 órán át forralunk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldószer elpárologtatósa után a maradékot hexánból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 21,5 g (68,5%).
Olvadáspont: 100-100,5 ’C.
Elemanalizis adatok a Ci9H36N4O2 (352,52) képletre: számított: C: 64,74, H: 10,29, N: 15,89%;
talált: C: 65,06, H: 10,40, N: 15,89%.
b) 5(S)-Amino-6-ciklohexil-4( S)-hidroxi-2 (S )-izopropil-hexánsav-n-butil-amid
21,3 g (0,06 mól) 5(S)-azido-6-ciklohexil-4(S)-hidroxi-2(S)-izopropil-hexánsav-n-butil-amidot 240 ml metanolban 5 g 10%-os palládiumozott szén jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, rotációs elpárologtatón bepároljuk és a maradékot hexánból átkristályositjuk. Kitermelés: 17,7 g (89,5%). Olvadáspont: 88,5-90 ’C.
[a]D = -27,2° +-0,9° (c = 1,1 CHCL,).
Elemanalízis adatok a C19H38N2O2 (326,53) képletre: számított: C: 69,89, H: 11,73, N: 8,58%;
talált: C: 70,11, H: 11,54, N:6,65%.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a (VI) általános képletű vegyületek - a képletbenR1 jelentése 2-7 szénatomos alkilcsoport vagy 3-9 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos alkií)-csoport,R2 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport ésX jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy azidocsoport -, valamint a sóképző csoportokkal rendelkező ilyen vegyületek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - a karboxilcsoportnak karboxamidcsoporttá vagy hidroxámsav-észter-csoporttá való átalakítása után, egy halogénezőszerrel halolaktonizálunk és kívánt esetben az X szubsztituens jelenlétében a halogénatomot azidocsoportra cseréljük ki és/vagy kívánt esetben valamely kapott, sóképző csoporttal rendelkező vegyületet sójává vagy valamely kapott sót a szabad vegyületté alakítjuk át.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (VI) általános kcpletű vegyületek előállítására, ahol R1 és R2 jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottakkal és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, azzal jellemezve, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - Rd és Re jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy együttesen a láncban 4-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport vagy oxa-alkilén-csoport vagy Rd jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R° jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport -, egy halogénezőszerrel, és amennyiben R' jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttól eltérő és Rd, valamint Re együtt l-oxa-(4-6 szénatomos alkilén)-csoporttól eltérő, valamilyen gyenge sav jelenlétében, inért szerves oldószerben, vagy szerves vagy vizes-szerves oldószerelegyben, -20 és 80 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogénezőszerként N-bróm-szukcinimidet alkalmazunk.
- 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az olyan (VI) általános képletű vegyületek - ahol a képletben X jelentése brómatom, és azok a szénatomok, amelyek az X szubsztituenst és az -OCO csoportot hordozzák, R- és S-konfígurációjúak, vagy S- és R-konfigurációjúak - diasztereomerkeverékek, racémkeverékek vagy tiszta enantiomerek alakjában való előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő konfigurációjú (V) vegyületből indulunk ki.
- 5. Az 1., 2. vagy 3. igénypont bármelyike szerinti eljárás az olyan (VI) általános képletű vegyületek - ahol a képletben X jelentése azidocsoport, és azok a szénatomok, amelyek az X szubsztituenst és az -OCO csoportot hordozzák, R- és R-konfigurációjúak vagy S- és S-konfigurációjúak - diasztereomerkeverékek, raeémkeverékek vagy tiszta enantiomerek alakjában való előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő konfigurációjú (V) vegyületből indulunk ki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH324886 | 1986-08-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU202218B true HU202218B (en) | 1991-02-28 |
Family
ID=4251859
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU883005A HU200981B (en) | 1986-08-13 | 1987-08-12 | Process for production of derivatives of gamma-delta-unsaturated carbon |
| HU883004A HU202218B (en) | 1986-08-13 | 1987-08-12 | Process for producing gamma-lactones by halolactonization |
| HU873654A HU198445B (en) | 1986-08-13 | 1987-08-12 | Process for production of derivatives of 5-amin-4-hydroxi-valeric acid |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU883005A HU200981B (en) | 1986-08-13 | 1987-08-12 | Process for production of derivatives of gamma-delta-unsaturated carbon |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU873654A HU198445B (en) | 1986-08-13 | 1987-08-12 | Process for production of derivatives of 5-amin-4-hydroxi-valeric acid |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4898977A (hu) |
| EP (1) | EP0258183B1 (hu) |
| JP (1) | JP2571230B2 (hu) |
| KR (1) | KR950013635B1 (hu) |
| AT (1) | ATE86971T1 (hu) |
| DD (1) | DD269148A5 (hu) |
| DE (1) | DE3784812D1 (hu) |
| DK (1) | DK420887A (hu) |
| ES (1) | ES2053582T3 (hu) |
| FI (1) | FI90762C (hu) |
| HU (3) | HU200981B (hu) |
| IL (1) | IL83497A (hu) |
| MX (1) | MX7727A (hu) |
| PT (1) | PT85520B (hu) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4992562A (en) * | 1985-08-09 | 1991-02-12 | Pfizer Inc. | Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues |
| US5076973A (en) * | 1988-10-24 | 1991-12-31 | Arizona Board Of Regents | Synthesis of dolastatin 3 |
| AU629867B2 (en) * | 1988-11-17 | 1992-10-15 | Imperial Chemical Industries Plc | Triazolo (4,3a) pyrazine derivatives |
| GB8912659D0 (en) * | 1989-06-02 | 1989-07-19 | Ici Plc | Process |
| GB8927915D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Novel alcohols |
| DE4008403A1 (de) * | 1990-03-16 | 1991-09-19 | Merck Patent Gmbh | Glykolsaeurederivate |
| US5436339A (en) * | 1991-03-06 | 1995-07-25 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of a substituted diaminoalcohol |
| EP0546230A1 (en) * | 1991-12-10 | 1993-06-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid |
| US5294737A (en) * | 1992-02-27 | 1994-03-15 | The Research Foundation State University Of New York | Process for the production of chiral hydroxy-β-lactams and hydroxyamino acids derived therefrom |
| US5977278A (en) * | 1993-11-03 | 1999-11-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polymers formed from allylic chain transfer agents |
| AU688403B2 (en) * | 1993-11-03 | 1998-03-12 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Allylic chain transfer agents |
| IL111484A (en) * | 1993-11-03 | 2001-06-14 | Commw Scient Ind Res Org | Polymerization process using pendant chain transfer means to regulate the molecular weight, the polymers thus obtained and a number of new pesticide compounds |
| US5475138A (en) * | 1994-07-07 | 1995-12-12 | Pharm-Eco Laboratories Incorporated | Method preparing amino acid-derived diaminopropanols |
| US5473104A (en) * | 1994-09-13 | 1995-12-05 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Process for the preparation of L-carnitine |
| US5760019A (en) * | 1996-07-12 | 1998-06-02 | The Research Foundation Of State University Of New York | Silanol enzyme inhibitors |
| US6423850B1 (en) | 1999-06-18 | 2002-07-23 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Preparation and use of gamma-butyrolactones as cross-linking agents |
| US6833460B2 (en) * | 1999-06-18 | 2004-12-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Preparation and use of gamma-butyrolactones as cross-linking agents |
| US7312247B2 (en) * | 2001-03-27 | 2007-12-25 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| US8026280B2 (en) * | 2001-03-27 | 2011-09-27 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| US7842727B2 (en) * | 2001-03-27 | 2010-11-30 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| US7314953B2 (en) * | 2001-03-27 | 2008-01-01 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors |
| CA2486303C (en) * | 2002-05-22 | 2013-04-30 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds |
| CA2587013A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| US7417165B2 (en) * | 2005-04-06 | 2008-08-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of pregabalin |
| US7488846B2 (en) * | 2005-04-11 | 2009-02-10 | Teva Pharmaceuical Industries Ltd. | Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof |
| EP1768950A2 (en) * | 2005-04-11 | 2007-04-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for making (s)-pregabalin |
| ATE486841T1 (de) * | 2005-05-10 | 2010-11-15 | Teva Pharma | Verfahren zur herstellung von pregabalin und salzen daraus |
| MX2007014129A (es) * | 2005-05-10 | 2008-01-11 | Teva Pharma | Resolucion optica del acido 3-carbamoilmetil-5-metil hexanoico. |
| WO2006122255A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pregabalin free of isobutylglutaric acid and a process for preparation thereof |
| ES2398579T3 (es) * | 2005-09-19 | 2013-03-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Una síntesis asimétrica de ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico |
| KR20080027880A (ko) * | 2006-05-24 | 2008-03-28 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | Ｒ-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 및 이의 염의 제조방법 |
| KR20080036060A (ko) * | 2006-05-31 | 2008-04-24 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 프레가발린의 중간체의 제조에 효소 분할을 이용하는 방법 |
| EP1912931A2 (en) * | 2006-05-31 | 2008-04-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of (s)-pregabalin-nitrile |
| EP2021318A2 (en) * | 2007-03-22 | 2009-02-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis of (s)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanoic acid |
| DE102007049039A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Reuter Chemischer Apparatebau Kg | Verfahren zur Herstellung von 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten und deren Verwendung |
| US20100087525A1 (en) * | 2008-06-23 | 2010-04-08 | Lilach Hedvati | Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester |
| US8257462B2 (en) * | 2009-10-15 | 2012-09-04 | Federal-Mogul Corporation | Iron-based sintered powder metal for wear resistant applications |
| JP5585172B2 (ja) * | 2010-04-05 | 2014-09-10 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 脂環式エステル化合物の製造方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB960005A (en) * | 1961-01-18 | 1964-06-10 | Distillers Co Yeast Ltd | Production of acrylic and methacrylic esters |
| DE1914380A1 (de) * | 1969-03-21 | 1970-10-01 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Buta-1,3-dien-1-carbonsaeurealkylestern |
| US4031115A (en) * | 1976-03-29 | 1977-06-21 | Chevron Research Company | 4-Pentenoic acid conversion |
| CH634815A5 (fr) * | 1978-08-30 | 1983-02-28 | Firmenich & Cie | Procede pour la preparation d'esters et acides gamma, delta-insatures. |
| US4372974A (en) * | 1980-06-25 | 1983-02-08 | New York University | Anticonvulsive compositions and method of treating convulsive disorders |
| US4609643A (en) * | 1980-08-06 | 1986-09-02 | Aktiebolaget Hassle | Renin inhibitors, treatments and dipeptide synthesis |
| US4487963A (en) * | 1983-01-03 | 1984-12-11 | Merck & Co., Inc. | Enantioselective synthesis of 4-amino-3-hydroxy-2,4-(disubstituted)pentanoic acid |
| US4613676A (en) * | 1983-11-23 | 1986-09-23 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives |
| EP0173481A3 (en) * | 1984-08-06 | 1988-12-21 | The Upjohn Company | Peptides |
| US4727060A (en) * | 1984-11-13 | 1988-02-23 | Ciba-Geigy Corporation | Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives |
| US4665055A (en) * | 1985-06-17 | 1987-05-12 | Merck & Co., Inc. | Peptide renin inhibitors |
| HU204285B (en) * | 1986-10-31 | 1991-12-30 | Pfizer | Process for producing renin-inhibiting polypeptides of small molecule mass and pharmaceutical compositions containing them |
-
1987
- 1987-08-07 EP EP87810450A patent/EP0258183B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-07 AT AT87810450T patent/ATE86971T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 ES ES87810450T patent/ES2053582T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-07 DE DE8787810450T patent/DE3784812D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-10 FI FI873467A patent/FI90762C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-11 PT PT85520A patent/PT85520B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-11 DD DD87305909A patent/DD269148A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-11 IL IL83497A patent/IL83497A/xx unknown
- 1987-08-12 DK DK420887A patent/DK420887A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-08-12 HU HU883005A patent/HU200981B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-12 JP JP62200085A patent/JP2571230B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-12 HU HU883004A patent/HU202218B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-12 HU HU873654A patent/HU198445B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-12 KR KR1019870008819A patent/KR950013635B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-12 MX MX772787A patent/MX7727A/es unknown
- 1987-08-13 US US07/085,437 patent/US4898977A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-10-24 US US07/426,927 patent/US5010189A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0258183B1 (de) | 1993-03-17 |
| FI873467A0 (fi) | 1987-08-10 |
| FI873467A (fi) | 1988-02-14 |
| FI90762C (fi) | 1994-03-25 |
| HU200981B (en) | 1990-09-28 |
| PT85520A (en) | 1987-09-01 |
| IL83497A (en) | 1993-02-21 |
| JP2571230B2 (ja) | 1997-01-16 |
| FI90762B (fi) | 1993-12-15 |
| ATE86971T1 (de) | 1993-04-15 |
| MX7727A (es) | 1993-12-01 |
| HUT44478A (en) | 1988-03-28 |
| DD269148A5 (de) | 1989-06-21 |
| DE3784812D1 (de) | 1993-04-22 |
| DK420887A (da) | 1988-02-14 |
| EP0258183A2 (de) | 1988-03-02 |
| KR950013635B1 (ko) | 1995-11-13 |
| US4898977A (en) | 1990-02-06 |
| IL83497A0 (en) | 1988-01-31 |
| JPS6357561A (ja) | 1988-03-12 |
| DK420887D0 (da) | 1987-08-12 |
| HU198445B (en) | 1989-10-30 |
| ES2053582T3 (es) | 1994-08-01 |
| KR880002808A (ko) | 1988-05-11 |
| US5010189A (en) | 1991-04-23 |
| EP0258183A3 (en) | 1989-07-26 |
| PT85520B (pt) | 1990-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU202218B (en) | Process for producing gamma-lactones by halolactonization | |
| US5081284A (en) | Proteinase inhibitor | |
| US5767316A (en) | Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives | |
| JPH0417944B2 (hu) | ||
| JPH0772167B2 (ja) | ４―アミノ―３―ヒドロキシ酪酸誘導体の製法 | |
| JP3576193B2 (ja) | ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体 | |
| JP2810868B2 (ja) | エステル化合物 | |
| JP2000034288A5 (hu) | ||
| JP3207017B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| HU203118B (en) | Process for producing renin inhibiting dipeptides and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US20100179335A1 (en) | Process for the preparation of orlistat | |
| HU201737B (en) | Novel process for producing azetidinone derivatives | |
| JP3855323B2 (ja) | ３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体の製造方法 | |
| JPH07184685A (ja) | 光学的に純粋なテトラヒドロキノリン誘導体の合成法 | |
| JPH0451555B2 (hu) | ||
| JPH04338382A (ja) | ラクトン誘導体の製造法 | |
| JPH05221947A (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| WO1993008158A1 (en) | 2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycine and method for producing the same | |
| JPH0118916B2 (hu) | ||
| CA1131235A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux amino-acides cycliques et les produits en resultant | |
| KR950006149B1 (ko) | 신규 n-(2-할로알카노일옥시)석신이미드 유도체 및 그 제조방법 | |
| JP2734646B2 (ja) | ２，２―ジフルオロカルボン酸誘導体の新規合成法 | |
| JPS6254310B2 (hu) | ||
| JPH0578336A (ja) | 光学活性オキサゾリジノン誘導体およびその製造法 | |
| JPS6284099A (ja) | ペプチドの新規製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG, CH |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |