FI80442C - Cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/oktan-3 -karboxylsyror och deras estrar, samt foerfarande foer deras framstaellning. - Google Patents
Cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/oktan-3 -karboxylsyror och deras estrar, samt foerfarande foer deras framstaellning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80442C FI80442C FI863400A FI863400A FI80442C FI 80442 C FI80442 C FI 80442C FI 863400 A FI863400 A FI 863400A FI 863400 A FI863400 A FI 863400A FI 80442 C FI80442 C FI 80442C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- azabicyclo
- cis
- endo
- octane
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 101100148710 Clarkia breweri SAMT gene Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 14
- -1 bicyclic amino acids Chemical class 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical class CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- ACXLBHHUHSJENU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-4-phenylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC(=O)C1=CC=CC=C1 ACXLBHHUHSJENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopenten-1-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1=CCCC1 KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIKSEUHJFHNBU-UHFFFAOYSA-N 2-cyclooctylazocane-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCCCCCC1C1(C(=O)O)CCCCCCN1 BSIKSEUHJFHNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXUJLPNJEHJGPZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylheptanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(CC)C(O)=O CXUJLPNJEHJGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VAPOFMGACKUWCI-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopenten-1-yl)morpholine Chemical compound C1CCC=C1N1CCOCC1 VAPOFMGACKUWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1NC(=O)OC1 ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- JCUJFSWZBBGJFT-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-ethylheptanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(CC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JCUJFSWZBBGJFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KKAXNAVSOBXHTE-UHFFFAOYSA-N boranamine Chemical class NB KKAXNAVSOBXHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- LJYCJYJAOWYANE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzoylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)C(=O)C1=CC=CC=C1 LJYCJYJAOWYANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKJQVOYXYEVSK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-3-(2-oxocyclopentyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(NC(C)=O)CC1CCCC1=O XUKJQVOYXYEVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGKDMFMKAAPDDN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-3-chloropropanoate Chemical compound COC(=O)C(CCl)NC(C)=O IGKDMFMKAAPDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTQIHURRUDRCG-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCC(O)=O POTQIHURRUDRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical class C1CCC[C@H]2N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- ROVTUJRZGCDHDL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-ethylheptanoate Chemical compound CCCCCC(CC)C(=O)OC(C)(C)C ROVTUJRZGCDHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 80442
Cis,endo-2-atsabisyklo£3.3.O^oktaani-3-karboksyylihappoja ja niiden estereitä, sekä menetelmä niiden valmistamiseksi
Jakamalla erotettu hakemuksesta 823757 5
Keksintö koskee cis, endo-2-atsabisyklo/,3.3.0/ok-taani-3-karboksyylihappoa ja sen esteriä, joilla on kaava Ula tai Illb
10 h H
HN-f-1 HN-- . ; pp W02C H WO„C *
15 2 H
Ula Illb joissa W tarkoittaa vetyä, 1-6 C-atomia sisältävää 20 alkyyliä tai aralkyyliä, jossa on 7 tai 8 C-atomia, sekä sen suoloja happojen ja (siinä tapauksessa, että W = vety) emästen kanssa.
EP-hakemusjulkaisusta 37 231 tunnetaan oktahydro-indoli-2-karboksyylihappojohdannaisia ja niiden valmistuk-25 sessa välituotteina käytettyjä oktahydroindoli-2-karboksyy-lihappoja. Tämä keksintö sen sijaan koskee uusia cis,endo-2-atsabisyklo^3.3.07oktaani-3-karboksyylihappoja ja niiden estereitä, joilla on edellä määritellyt kaavat lila tai mb.
30 Keksintö koskee edelleen menetelmää näiden yhdis teiden valmistamiseksi.
Kiraalikeskuksella, joka sijaitsee bisyklisen ryhmän 3-aseman C-atomissa, voi olla R- tai S-konfiguraatio.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavo-35 jen lila ja Illb mukaisten cis,endo-2-atsabisyklo£3.3.θ7-oktaani-3-karboksyylihappojen ja niiden esterien ja suolojen valmistamiseksi, on tunnusomaista, että syklopentanonin 2 80442
enamiini, jolla on kaava VI
X1 __s'
^ VI
5 jossa tarkoittaa 2-10 C-atomia sisältävää dialkyyli-aminoa tai kaavan VII mukaista ryhmää 10 „ * νΐ1
jossa m ja o tarkoittavat kokonaislukua 1-3, (m + o) >3, ja A on CH2, NH, 0 tai S, saatetaan reagoimaan N-asy-15 loitujen /^-halogeeni-00-aminokarboksyylihappoesterien kanssa, joilla on kaava VIII
X1
CH
20 | VIII
CH
1 / \ 2
Y -HN COOR
li jossa X tarkoittaa nukleofiilistä ryhmää, edullisesti 25 klooria tai bromia, Y tarkoittaa 1-5 C-atomia sisältävää alkanoyyliä, 7-9 C-atomia sisältävää aroyyliä tai muita peptidikemiassa tavallisia, hapolla lohkaistavissa 2 olevia suojaryhmia, ja R tarkoittaa 1-5 C-atomia sisältävää alkyyliä tai 7-9 C-atomia sisältävää aralkyyliä,
30 tai akryylihappoesterien kanssa, joilla on kaava IX
COOR1
ch2=c^^ IX
35 ΝΗ-γ1 3 80442 1 2 jossa Y ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan X mukaisiksi yhdisteiksi COOR2 NH-Y 1 10 2 1 jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, nämä sykli-soidaan vahvojen happojen avulla, jolloin samalla asyyli-amidi ja esteri lohkeavat, kaavan Xla tai Xlb mukaisiksi yhdisteiksi, (Xla)
N COOH
ULA
I COOH
II
nämä muutetaan katalyyttisellä hydrauksella siirtymämetal-25 likatalyyttien läsnä ollessa tai pelkistämällä boraaniamii-nikomplekseilla tai kompleksisilla booriyhdisteillä alemmissa alkoholeissa kaavan lila tai Illb mukaisiksi yhdisteiksi, joissa W tarkoittaa vetyä ja mahdollisesti esteröi-dään kaavan lila tai Illb mukaisiksi yhdisteiksi, joissa W 30 tarkoittaa 1-6 C-atomia sisältävää alkyyliä tai 7-8 C-ato-mia sisältävää aralkyyliä.
Kaavojen lila ja Illb mukaisilla bisyklisillä aminohapoilla on cis-endokonfiguraatio, so. -C02W-ryhmä on kääntyneenä syklopentaanirenkaaseen päin.
4 80442
Edullisia enamiineja ovat esimerkiksi pyrrolidino-syklopenteeni ja morfolinosyklopenteeni. Kaavan X mukaiset alkylointituotteet syklisoidaan edullisesti vesipitoisella kloorivetyhapolla. Kaavan III mukaiset yhdisteet 5 (joissa W = H) voidaan esteröidä menetelmillä, jotka ovat aminohapoille tavanomaisia ^Tks. esim. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, nide VIII (1952)^, esim. tionyyli-kloridi/bentsyylialkoholilla tai isobutyleeni/rikkihapolla.
Ne johtavat vastaavan jatkokäsittelyn jälkeen vapaina emäk-10 nä tai suoloina oleviin kaavan III mukaisiin yhdisteisiin.
Kaavojen lila ja Illb mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää esimerkiksi välituotteina farmaseuttisesti käyttökelpoisten cis-endo-2-atsabisyklo/3.3.0/oktaani-3-karboksyy-lihappojohdannaisten valmistuksessa, kuten on esitetty FI-15 patenttihakemuksessa 823757.
Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki I: N- (l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2-20 c is,endo-atsabisyklo/3.3.07oktaani-3-S-karboksyylihappo (1)2-asetyyliamino-3-(2-oksosyklopentyyli)propioniha- pon metyvliesteri_ 269 g 3-kloori-2-asetyyliaminopropionihapon metyyli-esteriä ja 257 g syklopentenopyrrolidiiniä pidetään 1,5 l:ssa 25 dimetyyliformamidia 24 tuntia huoneen lämmössä. Haihdute taan tyhjössä, otetaan jäännös pieneen määrään vettä, säädetään pH arvoon 2 väkevällä suolahapolla ja uutetaan kahdesti 4 1:11a etikkaestereriä. Haihdutettaessa orgaaninen faasi jää jäljelle vaalean keltainen öljy.
30 Saanto: 290 g.
NMR: 2,02 (s, 3H) ; 3,74 (s, 3H) ; 4,4-4,8 (m,lH) (CDCl-j)
Analyysi: C N
laskettu 58,1 7,54 6,16 todettu 58,5 7,2 6,5 35 (2) Cis,endo-2-atsabisyklo/3.3.07oktaani-3-karbok- syylihappohydrokloridi_ 270 g kohdassa (1) valmistettua asetyyliaminojohdannaista keitetään palautus jäähdyttäen 1,5 l:ssa 2-normaa-lista suolahappoa 45 minuutin ajan. Haihdutetaan tyhjössä,
II
5 80442 otetaan jäännös jääetikkaan, lisätään 5 g Pt/C (10 % Pt) ja hydrataan 5 barin paineessa. Suodattamisen jälkeen haihdutetaan ja kiteytetään jäännös kloroformi/di-isopro-pyylieetteristä.
5 Sulamispiste: 205 - 209°C, saanto 150 g (3) Cis,endo-2-atsabisyklo/3.3.o7oktaani-3-karbok- syylihapon bentsyyliesterin hydrokloridi_ 40 g kohdassa (2) valmistettua karboksyylihappoa li-10 sätään jääkylmään seokseen, jonka muodostavat 390 g bent- syylialkoholia ja 65 g tionyylikloridia ja pidetään huoneen lämmössä 24 tuntia. Kun on haihdutettu tyhjössä kiteytyy 47 g bentsyyliesteriä kloroformi/isopropanolista. Sulamispiste: 175°C (hydrokloridi) 15 (4) N-(2-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-S- alanyyli-cis,endo-2-atsabisyklo/3.3.30?oktaani- 3-S-karboksyylihapon bentsyy1iesteri_ 14 g kohdassa (3) valmistettua bentsyyliesteriä, 6,7 g HOBt, 13,8 g N-(l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyy-20 li)-S-alaniinia ja 10,2 g disykloheksvylikarbodi-imidiä saatetaan reagoimaan 200 ml:ssa dimetyyliformamidia. Kun on sekoitettu 3 tunnin ajan huoneen lämmössä, poistetaan saostunut disykloheksyylivirtsa-aine imusuodatuksella, haihdutetaan, otetaan 1 l:aan etikkaesteriä ja ravistellaan 25 3 x 500 ml:n kanssa 5-%:ista NaHCO^-liuosta. Orgaaninen faasi haihdutetaan ja kromatografoidaan etikkaesteri/petro-lieetterin (suhteessa 2:1) kanssa pylvään läpi, jossa on 1 kg piigeeliä. Ensiksi eluoituva isomeeri on S,S,S-yhdiste, myöhemmästä eluaatista saadaan haihduttamalla S,S,R-yhdiste. 30 Saadaan kulloinkin noin 8,0 g tuotetta öljynä.
NMR: S,S,S-yhdisteelle: karakteristiset signaalit: 1,20 (d, 311), 1,27 (t, 2H) , 4,17 (q, 3H) , 5,13 (s, 2H) , 7,18 (s, 5H), 7,32 (s, 5H) (CDC13)
Analyysi: C H N
35 C30H38N2°5 laskettu 71,1 7,56 5,53 todettu 0,8 7,8 5,7 6 80442 (5) N-(1-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis,endo-2-atsabisyklo/3.3.o7oktaani- 3-S-karboksyylihappo_ 8,0 g kohdassa (4) saatua L,L,L-bentsyyliesteriä 5 liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja poistetaan bentsyyliryhmä hydrogenolyyttisesti lisäämällä 0,5 g 10-%:ista Pd/C normaalipaineessa. Tämä reaktio voidaan suorittaa myös korotetussa paineessa, jolloin samalla reaktioaikaa lyhennetään. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, erotetaan 10 liuos katalysaattorista imusuodatuksella ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Kahtaisioni kiteytyy lähes kvantitatiivisin saannoin eetteristä:
Sulamispiste: 110-112°C(hajoaa)
Lisäämällä ekvivalenttimäärä suolahappoa voidaan 15 saada hydrokloridi (120°C:sta alkaen hajoaminen) tai lisäämällä vesipitoisia sinkkisuoloja otsikkoyhdisteen väkevään metanoliliuokseen voidaan saada termisesti erittäin pysyvä sinkkikompleksisuola (hajoaa yli 160°C:ssa). Analyysi: C H N
20 *“23^32Ν2®5 laskettu 66,3 7,7 6,73 todettu 66,1 7,8 6,6
Saadut NMR- ja massaspektrit ovat sopusoinnussa annetun rakenteen kanssa.
= + 15,6° (c = 1, metanoli).
25
Esimerkki II
(1) Cis,endo-2-atsabisyklo/3.3.O?oktaani-3-karboksyy- lihapon tert-butyyliesteri_ 25 g esimerkin I kohdassa (2) saatua atsabisyklo 30 /3.3.07oktaanikarboksyylihappohydrokloridia saatetaan rea goimaan 250 ml:ssa dioksaania 250 ml:n kanssa isobutylee-nia ja 25 ml:n kanssa väkevää rikkihappoa. Kun seosta on pidetty 14 tuntia huoneen lämmössä, se tehdään alkaliseksi natriumhydroksidilla, haihdutetaan tyhjössä, lisätään 35 100 ml vettä ja otetaan esteri eetteriin. Kun -eetteri on haihdutettu pois, saadaan 15 g väritöntä öljyä.
il 7 80442
Analyysi: C H N
C12H21N02 laskettu 68,2 10,2 6,63 odettu 7,9 10,1 6,3 (2) N-(l-S-bentsyylioksikarbonyyli-3-okso-3-fenyyli- 5 propyyli)-S-alaniinin tert-butyyliesteri_ 12,0 g asetofenonia, 17 g glyoksyylihapon bentsyyli-esteriä ja 31,7 g alaniini-tert-butyyliesteri-tolueenisulfo-naattia kuumennetaan 200 mlrssa jääetikkaa 45 - 50°C:ssa 48 tuntia. Reaktion kulkua seurataan ohutkerroskromatogra-10 fisesti ja keskeytetään reaktio optimikohdassa. Haihdutetaan kuiviin tyhjössä, tehdään emäksiseksi bikarbonaatin vesiliuoksella ja uutetaan etikkaesterillä. Orgaaninen faasi haihdutetaan mahdollisimman tarkoin kuiviin ja kiteytetään S,S-isomeeri sykloheksaani/petrolieetteristä. R,S-yhdiste 15 jää pääosin liuokseen. Ymppikiteiden saamiseksi soveltuu raakaseoksen kromatografointi piigeelillä liuotinsysteemis-sä sykloheksaani/etikkaesteri 2:1, johon lisätään 0,1 % trietyyliamiinia. S,S-yhdiste eluoituu kahdesta diastereo-meerista jälkimmäisenä ja sitä on enemmän. Saanto 9 g.
20 Analyysi: C H N
C24H29N05 laskettu 70,1 7,1 3,4 todettu 70,0 6,9 3,5 (3) N-l-S-bentsyylioksikarbonyyli-3-okso-3-fenyyli-25 propyyli)-S-alaniinin trifluoriasetaatti 8 g kohdassa (2) saatua Mannich-kondensaatiotuotetta liuotetaan 25 ml:aan vedetöntä trifluorietikkahappoa ja jätetään tunnin ajaksi huoneen lämpötilaan. Haihdutetaan kuiviin tyhjössä, lisätään di-isopropyylieetteriä ja saoste-30 taan petrolieetterillä. Saadaan 7,2 g amorfista ainetta.
; Analyysi: C H M
^22^22^7^3 kaskettu 56,3 4,7 3,0 todettu 56,0 4,8 3,1
Molekyylipaino: 469 8 80442 (4 ) N- (l-S-bentsyylioksikarbonyyli-3-okso-3-fenyyli- propyyli)-S-alanyyli-2-cis,endo-atsabisyklo /3.3.07oktaani-3-karboksyylihapon tert-butyylies- teri _______ 5 35,5 g kohdassa (3) saatua N-substituoitua alaniinia reagoi 21,1 g:n kanssa esimerkistä II (1) saatua atsabisyk- lo-oktaanikarboksyylihapon tert-butyyliesteriä analogisesti esimerkin I (4) kanssa. Kromatografoimalla piigeelillä saadaan 20,3 g otsikkoyhdistettä.
10 Analyysi: C H N
CttH N n, laskettu 70,04 7,35 5,10 32 40 2 6 todettu 69,6 7,4 5,3 (5)N- (l-S-bentsyylioksikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipro-15 pyyli)-S-alanyyli-2-cis,endo-atsabisyklo/3.3.θ7 oktaanikarboksyylihappo_ 20 g kohdassa (4) saatua tert-butyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan TFA ja jätetään huoneen lämpötilaan tunnin ajaksi. Haihdutetaan tyhjössä, otetaan jäljelle jäävä hartsi 20 etikkaesteriin ja neutraloidaan bikarbonaatin vesiliuoksella.
Etikkaesterifaasista saadaan 14 g otsikkoyhdistettä.
Analyysi: C H N
C_0H N-0, laskettu 68,27 6,55 5,69 28 32 2 6 todettu 68,1 6,4 5,7 25 (6) N-(l-S-karboksi-3,R,S-hydroksi-3-fenyylipropyyli)- S-alanyyli-cis,endo-2-atsabisyklo/3.3.o7oktaani-3- karboksyylihappo__ 1 g N-(1-S-bentsyylioksikarbonyy1i-3-okso-3-fenyylipro-30 pyyli)-S-alanyyli-cis,endo-2-atsabisyklo/3.3.07oktaani-3- karboksyy1ihappoa liuotetaan 50 ml:aan etanolia, lisätään 150 mg Pd/BaSO^ ja hydrataan normaalipaineessa. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, suodatetaan, haihdutetaan ja kromatografioidaan piigeelin läpi liuotinsysteemin ollessa 35 CHC13/CH3OH/CH3COOH (50:20:5).
Saanto: 0,6 g
II
9 80442 (7) N-(l-S-bentsyylioksikarbonyyli-3-R,S-hydroksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis,endo-2-atsabisyklo /3.3.0/oktaani-3-karboksyylihappo 1 g N-(1-S-bentsyylioksikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipro-^ pyyli)-S-alanyyli-2-cis,endo-atsabisyklo/3.3.o7oktaani-3-karboksyylihappoa liuotetaan 50 ml:aan asetonitriilin ja veden seosta ja pelkistetään 150 mg:11a NaBH^. 12 tunnin kuluttua haihdutetaan kuiviin. Neutraloidaan laimealla suolahapolla ja uutetaan otsikkoyhdiste etikkaesterillä. Boo-rihapon ja muiden epäpuhtauksien poistamiseksi kromatogra-foidaan piigeelin läpi liuotinsysteemin ollessa CHC13-CH3OH-CH3COOH (50:10:5).
Analyysi: C H N
]_5 ^"28^34^2^6 laskettu 67,99 6,93 5,66 todettu 67,7 6,6 5,3
Esimerkki III
Yleinen menetelmä: Esterihydrolyysi FI-patenttihakemukses- V sa 823757 esitettyjen kaavan I mukaisten yhdisteiden val- 2 20 mistamiseksi, jossa R =H.
10 g vastaavaa kaavan I mukaista etyyli- tai bentsyy-liesteriä liuotetaan 200 ml:aan dimetoksietaania. Lisätään tippa laimennettua indikaattoriliuosta, esim. bromitymoli-sinistä, ja lisätään 5 minuutin kuluessa samalla voimak-25 kaasti sekoittaen ekvivalenttimäärä 4-n KOH (vesiliuos), niin että indikaattori osoittaa reaktion lopussa pH-arvoksi 9-10. Tämän jälkeen säädetään pH arvoon 4 suolahapolla, haihdutetaan kuiviin tyhjössä, otetaan 250 ml:aan etikka-esteriä ja suodatetaan. Etikkaesteriä haihdutettaessa saos-30 tuvat dikarboksyylihapot kiinteinä, kiteisinä tai amorfisina yhdisteinä. Saannot ovat 80-95 %.
Esimerkki lila N- (l-S-karboksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis,endo-2- atsabisyklo-/3.3.O/oktaani-3-S-karboksyylihappo_ 35 1 g esimerkissä I (5) saatua N-(l-S-etoksikarbonyyli- 3-fenyylipropyyli)-S-alanyy1i-2-atsabisyklo/3.3.o7oktaani- 3-S-karboksyylihappoa hydrolysoidaan (1 tunti) ja jatkokäsi- 10 80442 teilaan esimerkissä III kuvatulla tavalla.
Saanto: 0,85 g m/e: 388
Esimerkki IV
5 N-(l-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipropyyli)-S- alaniinin bentsyyliesteri____ 65,7 g 3-fenyyli-3-okso-l-propeeni-l-karboksyylihapon etyyliesteriä (bentsoyyliakryylihapon etyyliesteriä) liuotetaan 225 mlraan etanolia ja liuokseen lisätään 1 ml 10 trietyyliamiinia. Tähän liuokseen lisätään huoneen lämpöti lassa nopeasti tipoittain 70 g S-alaniinibentsyyliesteriä liuotettuna 90 ml:aan etanolia. Sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämmössä ja sen jälkeen jäähdytetään liuos. S,S-isomeeri kiteytyy.
15 Saanto: 94,3 g Sp.: 83 - 74°C
ÄK7 20 = 17,8° (c = 1, CH-.0H)
D
Esimerkki V
N- (l-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenvylipropyyli)-S- 2 0 alaniini_ 0,5 g esimerkissä IV saatua yhdistettä liuotetaan 40 ml:aan etanolia ja lisätään 0,1 g 10-%: ista Pd/C ja hyd-rataan huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa.
Saanto: 300 mg Sp.: 210-220°C
25 1H-NMR (DMSO-dg) : 1,0-1,4 (t, 6H); 3,2-5,0 (m, 8H); 7,2-8,2 (m, 5H)
Esimerkki VI
N- (l-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyy1ipropyyli)-S-ala- yyli-cis,endo-2-atsabisyklo/3.3.o7oktaani-3-S-karboksyyli- 3 0 “ hapon bentsyyliesteri__
Yhdiste valmistetaan cis,endo-2-atsabisyklo/3.3.θ7 oktaani-3-S-karboksyylihapon bentsyy1 iesterihydrokloridistä ja esimerkissä V saadusta N-(l-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipropyyli)-S-alaniinista analogisesti menetelmän kanssa, joka on kuvattu esimerkissä I (4).
Il 11 80442
Esimerkki VII
N-(l-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipropyyli)-S-ala-nyyli-cis,endo-2-atsabisyklo/3.3.07oktaani-3-S-karboksyy- lihappo_ 5 1 g esimerkissä Vi saatua bentsyyliesteriä liuote taan 30 ml:aan etanolia/ hydrataan 100 mg:11a Pd/C (10-%:inen) huoneen lämmössä ja normaalipaineessa. Kun vetyä on kulunut ekvivalenttinen moolimäärä, keskeytetään hydraus. Liuos erotetaan katalysaattorista imusuodatuksella 10 ja haihdutetaan.
Saanto: 600 mg öljyä.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,0-3,0 (m, 15H); 3,3-5,0 (m, 10H) ; 7,2-8,1 (m,5H)
Esimerkki VIII
15 N^-(l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-S-lysyyli- cis,endo-2-atsabisyklo/3.3. 0_7oktaani-3-S-karboksyyliha- pon dihydrokloridi_ (1) N,^-(l-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipropyy-li)-N £, -bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiinin bent- 20 syyliesteri_ 10 g 3-fenyyli-3-okso-l-propeeni-l-karboksyylihapon etyy-liesteriä liuotetaan 100 ml:aan etanolia. Liuokseen lisätään 19,1 g N £ -bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiinin bentsyy-liesteriä ja 0,2 g trietyyliamiinia. Liuosta sekoitetaan 3 · 25 tuntia huoneen lämpötilassa sen jälkeen haihdutetaan tyh jössä. Öljymäinen jäännös (31 g) liuotetaan isopropanoli/ : di-isopropyylieetteriin ja jäähdytetään. 13 g N^-(1-S-etok- sikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipropyyli)-N^-bentsyylioksikar-bonyyli-S-lysiinin bentsyyliesteriä kiteytyy.
30 ^ d° = 3'5° (C = l' CH30H) 1H-NMR (CDC13): 1,0-1,4 (tr, 311) ; 1,0-2,0 (m, 9H) ; 2.0- 2,6 (leveä s, 1H); 2,9-3,9 (m, 6H) ; 3,9-4,4 (q, 211); 4,6-4,9 (leveä s, 1H) ; 5.0- 5,2 (kaksois-s, 4H); 7,1-8,1 (m,15H).
35 12 80442 (2) Ν^~ (l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-Ν£- bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiini_ 4,0 g esimerkissä VIII (1) valmistettua lysiinin bent-syyliesterijohdannaista liuotetaan 50 ml:aan jääetikkaa ja 5 siihen lisätään 0,6 g Pd/C (10-%:ista) ja 0,6 g väkevää rikkihappoa, llydrataan 6 tunnin ajan huoneen lämmössä ja normaalipaineessa. Sen jälkeen liuos erotetaan katalysaattorista imusuodatuksella ja etanolipitoista liuosta sekoitetaan yhdessä 1,4 g:n kanssa kiinteää natriumbikarbo-10 naattia. Liuos haihdutetaan pyöröhaihduttimessa ja jäännös liuotetaan veteen. Vesifaasia uutetaan etikkaesterillä ja metyleenikloridillä. Orgaaniset faasit heitetään pois ja vesifaasi haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännöstä hierretään metanolin kanssa. Kun metanoli on haihdutettu jää 15 jäljelle öljymäinen jäännös, joka kiinteytyy, kun sitä käsitellään di-isopropyylieetterillä. N^-d-S-etoksikar-bonyyli-3-fenyylipropyyli)-S-lysiinin saanto: 2,0 g.
1H-NMR (D 2 0): 1,0-1,4 (tr, 3H) ; 1,0-2,5 (m, 9H), 2,5-4,4 (m, 9H) ; 3,9-4,4 (q, 2H) ; 20 4,5-5,0 (m, 1H); 7,1-7,6 (m, 5H) m/e: 336 3,4 g Nj, -(1—S-etoksikarbonyyli-3—fenyylipropyyli)—S-lysiiniä liuotetaan 30 ml:aan metyleenikloridia ja jäähdytetään 0°C:seen. Siihen lisätään samalla jäähdyttäen jäillä 25 2,1 g trietyyliamiinia ja sen jälkeen tipoittain 1,9 g kloo-rimuurahaishapon bentsyyliesteriä. Sekoitetaan tunnin· ajan 0°C:ssa ja saatetaan sitten huoneen lämpötilaan. Mety-leenikloridiliuosta ravistellaan peräkkäin veden, natriumkar-bonaattiliuoksen ja veden kanssa. Kuivaamisen jälkeen haih-30 dutetaan ja öljymäinen jäännös kromatografoidaan piigeelillä käyttäen liuottimena metyleenikloridi/metanolia. Saadaan 2,0 g N^\ -(l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-N£ -bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiiniä.
Il 13 80442 1H-NMR (D20); 1,0-1,4 (tr, 3H) ; 1,0-2,5 (m, 9H); 2.5- 4,4 (m, 9H); 3,9-4,4 (q, 2H) ; 4.5- 5,0 (m, 1H) ; 5,1 (s, 211); 7,1-7,5 (m, 10H) 5 (3) N - (l-etoksikarbonyyli-3-i;enyylipropyyli )-N ^ ~ bentsyylioksikarbonyyli-S-lysyyli-cis,endo-2-atsabisyklo/3.3.07oktaani-3-S-karboksyylihapon bentsyyliesteri_ a) 560 mg 2-atsabisyklo/3.3.07oktaani-3-karboksyyli- 10 hapon bentsyyliesterihydrokloridia, valmistettu esimerkin I (3) mukaisesti ja 940 mg - (l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-N -bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiiniä, valmistettu esimerkin VIII (2) mukaisesti, saatetaan reagoimaan keskenään analogisesti esimerkin I (4) kanssa. Jatko-15 käsittelyn jälkeen saadaan 1,5 g öljyä, joka on kahden di-astereomeerisen yhdisteen seos.
Diastereomeeriseos erotetaan pylväskromatografisesti piigeelillä eluointiliuottimen ollessa sykloheksaani/etik-kaesteri (2:1) yksittäisiksi komponenteikseen.Ensiksi eluoi-20 tuva isomeeri on yllä mainittu yhdiste. Saadaan 0,6 g öljyä.
1H-NMR (CDC12) : 1,0-2,6 (m, 20H) ; 2,6-4,5 (m, 8H) ; (H/D-vaihdon jäi- 4,6-5,0 (m, 2H) : 5,1-5,3 (kaksois-s, keen DgOslla)- 4H) ; 7,1-7,6 (m, 15H) .
b) Jälkimmäinen eluaatti antaa 0,4 g Nas-(1-S-etoksi- 25 karbonyyli-3-fenyylipropyyli) -N i -bentsyylioksikarbonyyli-S- : lysyyli-cis,endo-2-atsabisyklo£3.3.o7oktaani-3-R-karboksyy- lihapon bentsyyliesteriä.
1H-NMR n (CDC13): 1,0-2,6 (m, 20H) ; 2,6-4,4 (m, 8H) ,- (H/D-vaihdon jäi- 4,5-5,0 (m, 2H); 5,1-5,3 (kaksois-s, 30 keen D20:11a) 4H); 7,1-7,5 (m, 15H) (4) N,l-(l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-S- lysyyli-cis,ehdo-2-atsabisyklo/3,3.07oktaani-3- ; S-karboksyylihapon dihydrokloridi_ ’ 500 mg esimerkissä VIII (3a) saatua ΝΛ -(1-S-etoksi- 35 karbonyyli-3-fenyylipropyyli)-N^ -bentsyylioksikarbonyyli- S-lysyyli-cis,endo-2-atsabisyklo/3.3.07oktaani-3-S-karbok- 14 80442 syylihapon bentsyyliesteriä liuotetaan 20 ml:aan etanolia ja debentsyloidaan hydrogenolyyttisesti lisäämällä 0,1 g 10-%: ista Pd/C normaalipaineessa. Kun vedyn kulutus on päättynyt, poistetaan katalysaattori suodattamalla, 5 säädetään etanolipitoisen liuoksen pH arvoon 1 kloorivedyn etanoliliuoksella, haihdutetaan etanoli tyhjössä. Jäännökseen lisätään di-isopropyylieetteriä, jolloin tuote kiinteytyy. Saadaan 200 mg.
Betaiinin 1HNMR (CDCl^, 10 H/D-vaihdon jälkeen D20:lla); 1,0-2,5 (m, 20H); 2,6-4,4 (m, 8H); 4,4-5,1 (m, 2H); 7,2 (s, 5H)
Esimerkki IX
N^- (l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-S-lysyyli-15 cis,endo-2-atsabisyklo/3.3.07oktaani-3-R-karboksyylihapon dihydroklor idi____ 0,3 mg esimerkissä VIII (3b) saatua vastaavaa bent-syyliesteriä saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään analogisesti esimerkin VIII (4) kanssa. Saadaan 110 mg 20 karboksyy1ihappoa dihydrokloridina.
Betaiinin ^H-NMR (CDC13, H/D- ! vaihdon jälkeen 020:11a): 1,0-2,6 (m, 20H); 2,6-4,4 (m,8H); 4,1-5,1 (m, 2H); 7,2 (s, 5H)
Esimerkki X
25 N-(l-S-karboksi-3-fenyylipropyyli)-S-lysyyli-cis,endo-2- atsabisyklo-/3.3.0?oktaani-3-S-karboksyylihapon hydrokloridi 0,5 g (l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-S-lysyyli-cis,endo-2-atsabisyklo/3.3.0/oktaani-3-karboksyylihapon dihydrokloridia esimerkistä VIII (4) suspendoidaan 30 20 ml:aan dimetoksietaania. Lisätään 4 n K0H:n vesiliuosta kunnes saavutetaan pH-arvo 9-10. Sekoitetaan puolen tunnin ajan. Sen jälkeen säädetään pH arvoon 4 suolahapolla, haihdutetaan kuiviin tyhjössä, otetaan jäännös etikkaeste-riin ja suodatetaan. Etikkaesteriliuos haihdutetaan ja jään-35 nöstä hierretään di-isopropyylieetterin kanssa, jolloin se kiinteytyy.
(I
is 80442
Saanto: 0,35 g 1H-NMR (D20) : 1,2-2,5 (in, 17H) ; 2,5-4,5 (m, 6H) ; 4.5- 5,0 (m, 2H); 7,2 (s, 5H)
Esinerkki XI
5 N0> (1-S-karboksi-3-fenyylipropyyli)-S-lysyyli-cis-endo-2-atsabisyklo-/3.3.07oktaani-3-R-karboksyylihapon hydroklo- ridi _ 500 mg N &-(1-S-etoksikarbonyy1i-3-fenyylipropyyli)- S-lysyyli-cis,endo-2-atsabisyklo/3,3.o7oktaani-3-R-kar-10 boksyylihapon dihydrokloridia esimerkistä IX hydrolysoidaan ja jatkokäsitellään analogisesti esimerkin X kanssa. Saanto: 0,32 g.
1H-NMR (D20) : 1,2-2,5 (m, 17H); 2,5-4,5 (m, 6H); 4.5- 5,0 (m, 2H); 7,2 (s, 5H)
15 Esimerkki XII
N- (l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli-S-tyrosyyli-cis,endo-2-atsabisyklo/3.3.o7oktaani-3-S-karboksyylihappo (1) N-(1-R,S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli-O-etyyli- S-tyrosiinibentsyyliesteri____ 20 24 g bentseeniakryylihappoetyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia saatetaan reagoimaan O-etyyli-S-tyrosiinibentsyyli-esterin (30 g) kanssa trietyyliamiin (0,5 ml) läsnäollessa analogisesti esimerkin IV kanssa, jolloin liuoksen haihdut-; tamisen ja jäännöksen hiertämisen (dietyylieetteri/petroli- 25 eetteri 1:1) ja tuotteen kuivaamisen jälkeen vakuumissa saadaan 42 g RS,S-yhdistettä.
(2) N-(R,S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli- S-tyrosiini_ 40 g kohdassa (1) saatua yhdistettä hydrataan 800 ml:ssa 30 etikkahappoa 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin (4 g) läsnäollessa huoneen lämpötilassa 100 barin paineessa. Kromatogra-foimalla silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaat-ti/sykloheksaaniseosta (1:3), haihduttamalla kuiviin ja kui-’ vaarnalla jäännös saadaan 25 g ohutkerroskromatografisesti 35 lähes yhtenäistä otsikon yhdistettä, sp. 205-213°C.
16 80442
Analyysi; C H N
C23H29N05 (399'5) laskettu: 69,15 7,31 3,50 todettu 9,5 7,4 3,3 5 (3) N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli- S-tyrosyyli-cis,endo-2-atsabisyklo/3.3.07oktaani- 3-S-karboksyylihappo_
Esimerkissä I (3) valmistettu alkalisesta liuoksesta dietyylieetterillä uutettu vapaa bentsyylieetteri (5 g) saa-10 tetaan reagoimaan kohdassa (2) saadun yhdisteen (8 g) kanssa disykloheksyylikarbodi-imidin (4,4 g) ja 1-hydroksibentso-triatsolin (2,7 g) läsnäollessa esimerkissä I (4) kuvatulla tavalla, öljymäinen bentsyyliesteri-välituote (2,9 g) saadaan kromatografoimalla esimerkissä I (4) kuvatulla 15 tavalla.
Yhdisteen 1H-NMR- ja massaspektri vastaavat odotettua rakennetta.
Saatu bentsyyliesteri hydrataan katalyyttisesti 50 ml:ssa etanolia Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa 20 normaalipaineessa. Katalysaattori suodatetaan ja liuotin haihdutetaan. Saatua kiinteää jäännöstä hierretään dietyy-lieetteri/petrolieetteriseoksessa,tuote suodatetaan ja kuivataan, saadaan 2,2 g.
1H-NMR (CDC13): 1,2-3,0 (m, 15H), 1,27 (t, 3H), 1,4 25 (t, 3H), 3,0-4,3 (m, 4H),3,8-4,2 (m, 4H), 6,5-7,1 (2d, 4 H) , 7,3 (s, 5H).
Esimerkki XIII
N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-O-metyyli-S-tyrosyyli-cis,endo-2-atsabisyklo^3,3,Q/oktaani-3-S-karboksyylihappo 30 Valmistus suoritetaan samoin kuin esimerkissä XII, jolloin kuitenkin analogisessa vaiheessa (1) käytetään 0-metyyli-S-tyrosiinibentsyyliesteriä. Otsikon yhdisteen lH-NMR-spektri vastaa odotettua rakennetta.
Il
Claims (3)
1. Cis,endo-2-atsabisyklo^3.3.0/oktaani-3-karbok-syylihappo tai sen esteri, jolla on kaava lila tai Illb 5 H HN-^- lila 10 wo„c'' H H HN-f-
15 IIIb W°2C ' joissa W tarkoittaa vetyä, 1-6 C-atomia sisältävää alkyy-20 liä tai aralkyyliä, jossa on 7 tai 8 C-atomia, sekä sen ! suolat happojen ja (siinä tapauksessa, että W = vety) emäs- ; ten kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että kaavoissa lila ja IIIb W tar-25 koittaa vetyä, tert-butyyliä, bentsyyliä tai nitrobentsyy-liä.
3. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava lila tai IIIb, tunnettu siitä, että yhdisteet, joilla on kaava X 30 ^^COOR2 ·: I-1—CH9-CH X 35 jossa tarkoittaa 1-5 C-atomia sisältävää alkanoyyliä, bentsyyliä tai muita peptidikemiassa tavanomaisia hapolla 2 lohkaistavissa olevia suojaryhmiä ja R tarkoittaa 1-5 18 80442 C-atomia sisältävää alkyyliä tai bentsyyliä, syklisoidaan vahvojen happojen avulla, ja saadut yhdisteet muutetaan katalyyttisellä hydrauksella siirtymämetallikatalysaatto-rien läsnäollessa tai pelkistämällä boraaniamiinikomplek-5 seilla tai kompleksisilla boorihydrideillä alemmissa alko holeissa kaavan lila tai Illb mukaisiksi yhdisteiksi, joissa W tarkoittaa vetyä, ja mahdollisesti esteröidään kaavan lila tai Illb mukaisiksi yhdisteiksi, joissa W tarkoittaa 1-6 C-atomia sisältävää alkyyliä tai aralkyyliä, jossa 10 on 7 tai 8 C-atomia. Il 19 80442
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3143946 | 1981-11-05 | ||
| DE3143946 | 1981-11-05 | ||
| DE3226768 | 1982-07-17 | ||
| DE19823226768 DE3226768A1 (de) | 1981-11-05 | 1982-07-17 | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| FI823757 | 1982-11-03 | ||
| FI823757A FI81087C (fi) | 1981-11-05 | 1982-11-03 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-acyl-2-azabicyklo/3.3.0/-3-karboxylsyror. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863400A7 FI863400A7 (fi) | 1986-08-22 |
| FI863400A0 FI863400A0 (fi) | 1986-08-22 |
| FI80442B FI80442B (fi) | 1990-02-28 |
| FI80442C true FI80442C (fi) | 1990-06-11 |
Family
ID=27189673
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863400A FI80442C (fi) | 1981-11-05 | 1986-08-22 | Cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/oktan-3 -karboxylsyror och deras estrar, samt foerfarande foer deras framstaellning. |
| FI863401A FI83633C (fi) | 1981-11-05 | 1986-08-22 | Foerfarande foer framstaellning av aminosyraderivat och i foerfarandet anvaend mellanprodukt. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863401A FI83633C (fi) | 1981-11-05 | 1986-08-22 | Foerfarande foer framstaellning av aminosyraderivat och i foerfarandet anvaend mellanprodukt. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (2) | FI80442C (fi) |
-
1986
- 1986-08-22 FI FI863400A patent/FI80442C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 FI FI863401A patent/FI83633C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI863400A7 (fi) | 1986-08-22 |
| FI863401A7 (fi) | 1986-08-22 |
| FI80442B (fi) | 1990-02-28 |
| FI863401A0 (fi) | 1986-08-22 |
| FI83633C (fi) | 1991-08-12 |
| FI863400A0 (fi) | 1986-08-22 |
| FI83633B (fi) | 1991-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81087B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-acyl-2-azabicyklo/3.3.0/-3-karboxylsyror. | |
| FI79116B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aminosyraderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. | |
| US4714708A (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension | |
| US5101039A (en) | Azabicycloamino carboxylic acid intermediates | |
| CS221808B2 (en) | Method of making the 5-phenyl-2-hydroxytetrahydrofurane | |
| JPH0559105B2 (fi) | ||
| CA2114935A1 (en) | Synthetic heteroaryl polyamines as excitatory amino acid neurotransmitter antagonists | |
| US4401676A (en) | Novel α-amino acids | |
| FI80442C (fi) | Cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/oktan-3 -karboxylsyror och deras estrar, samt foerfarande foer deras framstaellning. | |
| HU191120B (en) | Process for raceme separation of optically active byciclic imino-alpha-carbonic acid esthers | |
| DK152208B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenylamino-phenyleddikesyreamider eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| Boisbrun et al. | A Convenient Synthesis of Indole‐Substituted 2‐Pyrrolidones and Their Cyclized Derivatives | |
| CA1098910A (en) | 3-amino-2-(5-fluoro and 5-methoxy-1h-indol-3-yl) propanoic acid derivatives | |
| US4418077A (en) | Fluorinated amino-butyric acid and diaminobutane derivatives | |
| EP0580378B1 (en) | Substituted benzoate derivatives | |
| JP2854289B2 (ja) | 光学活性（ｓ）−（−）および（ｒ）−（＋）−デオキシスパーグアリンおよびその新規中間体の製造 | |
| FI73197C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, vaenstervridande, terapeutiskt verkande basiskt derivat av 9,10-etanoantracen. | |
| WO1994018171A1 (en) | Unsymmetrical bis-imides as anticancer agents | |
| US4595754A (en) | Process for preparing cis N-alkylperhydroquinolines | |
| HU195232B (en) | Process for production of derivatives of pirrol-2-acetyl-amin-acid and medical preparatives containing them | |
| KR820000497B1 (ko) | 신규한 인돌로(2, 3-a)퀴놀리지딘류의 제조방법 | |
| CN119241385A (zh) | β-酰氧基烯酰胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| DE1194868B (de) | Verfahren zur Herstellung von Octahydro-oxazolo [3, 2-a] pyrrolo[2, 1-c] pyrazinderivaten | |
| JPS61134375A (ja) | Ｌ−またはＤ−α−ｔ−プトキシカルボニルアミノ−ε−カプロラクタム | |
| JPS6216466A (ja) | テトラヒドロピリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH |