FI83633C - Foerfarande foer framstaellning av aminosyraderivat och i foerfarandet anvaend mellanprodukt. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av aminosyraderivat och i foerfarandet anvaend mellanprodukt. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83633C FI83633C FI863401A FI863401A FI83633C FI 83633 C FI83633 C FI 83633C FI 863401 A FI863401 A FI 863401A FI 863401 A FI863401 A FI 863401A FI 83633 C FI83633 C FI 83633C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compounds
- benzyl
- formula
- preparation
- amino acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 83633
Menetelmä aminohappojohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytetty välituote 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 823757
Keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava II
10 Y R1 —v I * l (! 7- C - CH, - CH - NH - CH - COOH (II) 15 W I | H COOR2 jossa 20 R1 on metyyli p-etoksibentsyyli tai ryhmä (CH2)4NHR, jossa R on vety tai bentsyylioksikarbonyyli ja R2 on alempi-alkyyli tai bentsyyli ja Y on vety tai hydroksi sekä menetelmässä käytettävää välituotetta.
25 Kiraalisuuskeskuksilla, jotka sijaitsevat tähdellä (*) merkityissä ketjun C-atomeissa voi olla R- tai S-kon-figuraatio. Edullisia ovat kuitenkin yhdisteet, joissa näillä keskuksilla on S-konfiguraatio.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan II mukais-30 ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että ketoakryylihappoesterit ©-C0-CH=CH-C02R2 muutetaan reaktiolla α-aminohappoesterien H2N-CH(R1 )-C02W' kanssa, jossa W on alempialkyyli R2:n ollessa bentsyyli tai bentsyyli R2:n ollessa alempialkyyli, yhdisteiksi, joilla on kaava 35 IV.
Kaavassa IV tarkoittaa W ensisijaisesti bentsyyliä 2 83633 tai tert-butyyliä.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan saada suurin saannoin vastaavien ketoakryylihappoesterien Michael-additiolla α-aminohappoesterien kanssa.
5 0 R1
<- C - CH - CH - C02R2 + NH2 - CH - C02W' -*· IV
10 Diastereomeereja, joilla on edullinen S,S-konfigu- raatio, syntyy käytettäessä L-alaniiniestereitä ylimäärin ja ne voidaan ottaa talteen kiteyttämällä tai erottamalla kromatografisesti esterit yhdisteestä II piigeelillä.
Keksintö koskee siis edelleen yhdisteitä, joilla on 15 kaava IV
C02R2 R1
/—Λ I I
//V)- CO - CH2 - CH - NH - CH - C02W' (IV) 20 jossa
R1 on metyyli, p-etoksibentsyyli tai ryhmä -(CH2)4-NHR, jossa R on vety tai bentsyylioksikarbonyyli ja toinen ryhmistä R2 ja W on alempialkyyli toisen ollessa bentsyy-25 li. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina kaavan II
mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina terapeuttisesti käyttökelpoisten cis-endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-karboksyylihappojohdannaisten 30 valm istuksessa kuten on kuvattu FI-hakemusjulkaisussa 823757.
Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki I
35 N-(1-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipropyyli)-S- 3 836,53 alaniinin bentsyyllesteri_ 65,7 g 3-fenyyli-3-okso-l-propeeni-l-karboksyyli-hapon etyyliesteriä (ben tsoyy li akryyli hapon etyyliesteriä) liuotetaan 225 ml:aan etanolia ja liuokseen lisätään 1 ml 5 trietyyliamiinia. Tähän liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa nopeasti tipoittain 70 g S-alaniinibentsyylieste-riä liuotettuna 90 mitään etanolia. Sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämmössä ja sen jälkeen jäähdytetään liuos.
S,S-isomeeri kiteytyy.
10 Saanto: 94,3 g Sp.: 83 - 74 °C
[a]f« 17,8° (c = 1, CH30H)
Esimerkki II
N-(l-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipropyyli)-S- alaniini_ 15 0,5 g esimerkissä IV saatua yhdistettä liuotetaan
40 mitään etanolia ja lisätään 0,1 g 10-%:ista Pd/C ja hydrataan huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Saanto: 300 mg Sp.: 210-220 °C
1H-NMR (DMS0-d6) : 1,0-1,4 (t, 6H); 3,2-5,0 (m, 8H); 20 7,2-8,2 (m, 5H)
Esimerkki III
(1) Na-(l-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyyli propyyli)-N c -bentsyylioksikarbonyyli-S- lysiinln bentsyyllesteri_ .25 10 g 3-fenyyli-3-okso-l-propeeni-l-karboksyylihapon etyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan etanolia. Liuokseen lisätään 19,1 g Na-bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiinin-bentsyyliesteriä ja 0,2 g trietyyliamiinia. Liuosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen haih-30 dutetaan tyhjössä, öljymäinen jäännös (31 g) liuotetaan isopropanoli/di-isopropyylieetteriin ja jäähdytetään. 13 g Na-(l-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipropyyli)-N e bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiinin bentsyyliesteriä kiteytyy.
35 4 83633 a d° = 3,5° (C = 1, CH30H) :H-NMR (CDCI3): 1,0-1,4 (tr, 3H); 1,0-2,0 (m, 9H); 2,0-2,6 (leveä s, 1H); 2,9-3,9 (m, 6H); 3,9-4,4 (q, 2H); 4,6-4,9 (leveä s, 1H); 5 5,0-5,2 (kaksois-s, 4H); 7,1-8,1 (m,15H).
(2) Na-(l-S-etokslkarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-Nε bentsyyllokslkarbonyyll-S-lysilnl_ 4,0 g esimerkissä III (1) valmistettua lysiinin bentsyyliesterijohdannaista liuotetaan 50 ml:aan jääetik-10 kaa ja siihen lisätään 0,6 g Pd/C (10-%:ista) ja 0,6 g väkevää rikkihappoa. Hydrataan 6 tunnin ajan huoneen lämmössä ja normaalipaineessa. Sen jälkeen liuos erotetaan katalysaattorista imusuodatuksella ja etanolipitoista liuosta sekoitetaan yndessä 1,4 g:n kanssa kiinteää nat-15 riumbikarbonaattia. Liuos haihdutetaan pyöröhaihduttimessa ja jäännös liuotetaan veteen. Vesifaasia uutetaan etikka-esterillä ja metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit heitetään pois ja vesifaasi haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännöstä hierretään metanolin kanssa. Kun metanoli on 20 haihdutettu jää jäljelle öljymäinen jäännös, joka kiinteytyy, kun sitä käsitellään di-isopropyylieetterillä. Na-(l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-S-lysiinin saanto: 2,0 g.
1H-NMR (D20): 1,0-1,4 (tr, 3H); 1,0-2,5 (m, 9H), 25 2,5-4,4 (m, 9H); 3,9-4,4 (q, 2H); 4,5-5,0 (m, 1H); 7,1-7,6 (m, 5H) m/e: 336 3,4 g Να -(l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)- S-lysiiniä liuotetaan 30 ml:aan metyleenikloridia ja jääh-30 dytetään O °C:seen. Siihen lisätään, samalla jäähdyttäen jäillä, 2,1 g trietyyliamiinia ja sen jälkeen tipoittain 1,9 g kloorimuurahaishapon bentsyyliesteriä. Sekoitetaan tunnin ajan O °C:ssa ja saatetaan sitten huoneen lämpötilaan. Metyleenikloridiliuosta ravistellaan peräkkäin 35 veden, natriumkarbonaattiliuoksen ja veden kanssa. Kui- s 83633 vaamisen jälkeen haihdutetaan ja öljymäinen jäännös kroma-tografoldaan piigeelillä käyttäen liuottimena metyleeni-kloridi/metanolia. Saadaan 2,0 g Na-(1-S-etoksikarbonyyli- 3-fenyylipropyyli)-N ε-bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiiniä. 5 1H-NMR (D20): 1,0-1,4 (tr, 3H); 1,0-2,5 (m, 9H); 2.5- 4,4 (m, 9H); 3,9-4,4 (q, 2H); 4.5- 5,0 (m, 1H); 5,1 (s, 2H); 7,1-7,5 (m, 10H)
Esimerkki IV
10 (1) N-(1-R,S-karbetoksi-3-okso-3-fenyylipropyyli- O-etyyli-S-tyrosiinibentsyyliesteri_ 24 g bentsoyyliakryylihappoetyyliesteriä 100 mlrssa etanolia saatetaan reagoimaan O-etyyli-S-tyrosiinibentsyy-liesterin (30 g) kanssa trietyyliamiinin (0,5 ml) läsnä-15 ollessa analogisesti esimerkin I kanssa, jolloin liuoksen haihduttamisen ja jäännöksen hiertämisen (dietyylieetteri-/petrolieetteri, 1:1) ja tuotteen kuivaamisen jälkeen va-kuumissa saadaan 42 g RS,S-yhdistettä.
(2) N-(R,S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli- 20 S-tyroslini_ 40 g kohdassa (1) saatua yhdistettä hydrataan 800 ml:ssa etikkahappoa 10-%risen Pd/C-katalysaattorin (4 g) läsnäollessa huoneen lämpötilassa 100 barin paineessa. Kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin 25 etyyliasetaatti/sykloheksaaniseosta (1:3), haihduttamalla kuiviin ja kuivaamalla jäännös saadaan 25 g ohutkerros-kromatografisesti lähes yhtenäistä otsikon yhdistettä, sp. 205-213 °C.
Analyysi: C H N
30 C23H29N05 (399,5) laskettu: 69,15 7,31 3,50 todettu 69,5 7,4 3,3
Claims (2)
1. Menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava II 5 Y R1 - C - CH2 - CH - NH - CH - COOH (II) H COOR2 10 jossa R1 on metyyli, p-etoksibentsyyli tai ryhmä -(CH2)4-NHR, jossa R on vety tai bentsyylioksikarbonyyli, R2 on alempialkyyli tai bentsyyli ja Y on vety tai hydroksi, 15 tunnettu siitä, että keto- akryylihappoesterit @-C0-CH=CH-C02R2 muutetaan reaktiolla α-aminohappoesterien H2N-CH(R1)-C02W' kanssa, jossa W on alempialkyyli R2:n ollessa bentsyyli tai bentsyyli R2:n ollessa alempialkyyli, yhdisteiksi, joilla on kaava IV 20 C0ZR2 R1 - CO - CH2 - CH - NH - CH - C02W' (IV) 25 jossa W , R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saadut yhdisteet hydrataan ja tarvittaessa ennen tai jälkeen hydrauksen suoritetaan esterilohkaisu.
2. Yhdisteet, joilla on kaava IV 30 C02R2 R1 - CO - CH2 - CH - NH - CH - C02W (IV) 35 7 83633 jossa R1 on metyyli, p-etoksibentsyyli tai ryhmä -(CH2)4-NHR, jossa R on vety tai bentsyylioksikarbonyyli ja toinen ryhmistä R2 ja W’ on alempialkyyli toisen ollessa bentsyy-5 li. β 83633
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3143946 | 1981-11-05 | ||
| DE3143946 | 1981-11-05 | ||
| DE3226768 | 1982-07-17 | ||
| DE19823226768 DE3226768A1 (de) | 1981-11-05 | 1982-07-17 | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| FI823757A FI81087C (fi) | 1981-11-05 | 1982-11-03 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-acyl-2-azabicyklo/3.3.0/-3-karboxylsyror. |
| FI823757 | 1982-11-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863401A FI863401A (fi) | 1986-08-22 |
| FI863401A0 FI863401A0 (fi) | 1986-08-22 |
| FI83633B FI83633B (fi) | 1991-04-30 |
| FI83633C true FI83633C (fi) | 1991-08-12 |
Family
ID=27189673
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863400A FI80442C (fi) | 1981-11-05 | 1986-08-22 | Cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/oktan-3 -karboxylsyror och deras estrar, samt foerfarande foer deras framstaellning. |
| FI863401A FI83633C (fi) | 1981-11-05 | 1986-08-22 | Foerfarande foer framstaellning av aminosyraderivat och i foerfarandet anvaend mellanprodukt. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863400A FI80442C (fi) | 1981-11-05 | 1986-08-22 | Cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/oktan-3 -karboxylsyror och deras estrar, samt foerfarande foer deras framstaellning. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (2) | FI80442C (fi) |
-
1986
- 1986-08-22 FI FI863400A patent/FI80442C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 FI FI863401A patent/FI83633C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI863400A (fi) | 1986-08-22 |
| FI83633B (fi) | 1991-04-30 |
| FI863400A0 (fi) | 1986-08-22 |
| FI80442B (fi) | 1990-02-28 |
| FI863401A (fi) | 1986-08-22 |
| FI863401A0 (fi) | 1986-08-22 |
| FI80442C (fi) | 1990-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4820729A (en) | N-substituted-amido-amino acids | |
| EP0038758B1 (fr) | Dérivés d'acides aminés et leur application thérapeutique | |
| FI81087C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-acyl-2-azabicyklo/3.3.0/-3-karboxylsyror. | |
| EP0082088B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'aminoacides, et leur application thérapeutique | |
| EP0274453A2 (fr) | Nouveaux composés à activité d'inhibiteurs de collagénase, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composés | |
| US4714708A (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension | |
| HU209413B (en) | Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts | |
| IE48072B1 (en) | Derivatives of dehydrocyclicimino acids | |
| JPH0471920B2 (fi) | ||
| EP0051020A1 (fr) | Acides aza bicyclooctane carboxyliques, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2460291A1 (fr) | Nouveaux tripeptides agissant sur le systeme nerveux central et leur procede de preparation | |
| Shiraishi et al. | The structure-activity relationships in coronatine analogs and amino compounds derived from (+)-coronafacic acid | |
| EP0113106A1 (en) | New nitro aliphatic compounds, process for preparation thereof and use thereof | |
| JPH0559105B2 (fi) | ||
| CA1051874A (en) | L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methylalanine-peptides | |
| US4401676A (en) | Novel α-amino acids | |
| FI83633C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av aminosyraderivat och i foerfarandet anvaend mellanprodukt. | |
| SE452318B (sv) | Aminosyror till anvendning som mellanprodukter vid framstellning av bestatiner | |
| US4490386A (en) | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof | |
| CH647228A5 (de) | Substituierte phenylessigsaeureamidverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| US5145872A (en) | Peptides with pharmaceutical activity | |
| CA1310443C (fr) | Derives de l'acide glutamique, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| EP0210896B2 (fr) | Dérivés d'acides amino-4 hydroxy-3 carboxyliques optiquement purs et procédé de synthèse stéréospécifique | |
| Grim et al. | Synthesis of dehydrothyroliberin. DELTA. ZPhe-2-TRF | |
| US4837354A (en) | Process for making and isolating (R)-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid and esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH |