JP2854289B2 - 光学活性（ｓ）−（−）および（ｒ）−（＋）−デオキシスパーグアリンおよびその新規中間体の製造 - Google Patents
光学活性（ｓ）−（−）および（ｒ）−（＋）−デオキシスパーグアリンおよびその新規中間体の製造Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗腫瘍活性および
その他各種の生体活性および薬理学的活性を有する、式
(Ｉ)：
その他各種の生体活性および薬理学的活性を有する、式
(Ｉ)：
【化３５】 で示される構造を有し、体系的名称がＮ−［４−（３−
アミノプロピル）アミノブチル］−２−（ω−グアニジ
ノ脂肪酸アミド）−２−置換エタナミドであるデオキシ
スパーグアリンおよびその塩を製造するための新規工程
に関する。
アミノプロピル）アミノブチル］−２−（ω−グアニジ
ノ脂肪酸アミド）−２−置換エタナミドであるデオキシ
スパーグアリンおよびその塩を製造するための新規工程
に関する。
【０００２】
【従来の技術】化合物（Ｉ）は米国特許４,５１８,５３
２、４,５２５,２９９および５,１６２,５８１に開示さ
れている（これらは本発明の引用文献である）。
２、４,５２５,２９９および５,１６２,５８１に開示さ
れている（これらは本発明の引用文献である）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記化合物（Ｉ）デオ
キシスパーグアリンおよびその塩を製造するための新規
工程を提供すること。
キシスパーグアリンおよびその塩を製造するための新規
工程を提供すること。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、上記化合物
（Ｉ）およびその塩を製造するための新規工程を提供す
る。該化合物（Ｉ）は、それぞれ式(ＩＡ)および（Ｉ
Ｂ）：
（Ｉ）およびその塩を製造するための新規工程を提供す
る。該化合物（Ｉ）は、それぞれ式(ＩＡ)および（Ｉ
Ｂ）：
【化３６】 および
【化３７】 で示される光学的に活性な（Ｓ）−（−）および（Ｒ）
−（＋）−デオキシスパーグアリンとして存在すること
ができる。本発明はまた、上記化合物（Ｉ）、（ＩＡ）
および（ＩＢ）の製造に用いる新規中間体を提供する。
−（＋）−デオキシスパーグアリンとして存在すること
ができる。本発明はまた、上記化合物（Ｉ）、（ＩＡ）
および（ＩＢ）の製造に用いる新規中間体を提供する。
【０００５】本発明の新規製造工程は以下のとおりであ
る。すなわち、塩化メチレン、トルエンまたはテトラヒ
ドロフランなどの有機溶媒中、ホスホン酸プロピル無水
物などの縮合剤／脱水剤およびトリエチルアミン（ＴＥ
Ａ）、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−
エン（ＤＢＮ）またはジイソプロピルエチルアミン（Ｄ
ＩＰＥＡ）などの有機または無機塩基の存在下、式(Ｉ
Ｉ)：
る。すなわち、塩化メチレン、トルエンまたはテトラヒ
ドロフランなどの有機溶媒中、ホスホン酸プロピル無水
物などの縮合剤／脱水剤およびトリエチルアミン（ＴＥ
Ａ）、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−
エン（ＤＢＮ）またはジイソプロピルエチルアミン（Ｄ
ＩＰＥＡ）などの有機または無機塩基の存在下、式(Ｉ
Ｉ)：
【化３８】 ［式中、ＲおよびＲ1はベンジルオキシカルボニルまた
はt−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)などの窒素の保護基
であり；波線の結合手は正確な立体配置がわからないこ
とを意味し、このためジアステレオマーの混合物を包含
する、以下同様］で示される化合物を、式(ＩＩＩ)：
はt−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)などの窒素の保護基
であり；波線の結合手は正確な立体配置がわからないこ
とを意味し、このためジアステレオマーの混合物を包含
する、以下同様］で示される化合物を、式(ＩＩＩ)：
【化３９】 ［式中、Ｒ2およびＲ3はベンジルオキシカルボニルまた
はｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などの窒素の保護
基である］で示される化合物と反応させて、式(ＩＶ)：
はｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などの窒素の保護
基である］で示される化合物と反応させて、式(ＩＶ)：
【化４０】 で示される新規本発明化合物を形成する。次いで、化合
物（ＩＶ）を当業者には公知の脱保護および水添分解に
付すことよって、所望の最終生成物（Ｉ）に変換する。
物（ＩＶ）を当業者には公知の脱保護および水添分解に
付すことよって、所望の最終生成物（Ｉ）に変換する。
【０００６】化合物（ＩＩ）は新規中間体であり、式
(ＩＩＡ)および（ＩＩＢ）：
(ＩＩＡ)および（ＩＩＢ）：
【化４１】
【化４２】 で示されるジアステレオマーの混合物である。化合物
（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）は、この時点でクロマトグ
ラフィーおよび／または結晶化などの常套の方法によっ
て分離することができ、個々にあるいは混合物として次
工程に用いることができる。
（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）は、この時点でクロマトグ
ラフィーおよび／または結晶化などの常套の方法によっ
て分離することができ、個々にあるいは混合物として次
工程に用いることができる。
【０００７】化合物（ＩＩ）は、塩化メチレン、トルエ
ンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、ピリジ
ン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７
−エン（ＤＢＵ）またはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在
下、式(Ｖ)：
ンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、ピリジ
ン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７
−エン（ＤＢＵ）またはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在
下、式(Ｖ)：
【化４３】 で示される化合物を、（ＸＣＯ）2ＯまたはＸＣ（Ｏ）
Ｃｌ［ここで、Ｘはアルキル（メチルなど）またはアリ
ール（フェニルなど）基］などのアシル化剤で処理し
て、式(ＶＩ)：
Ｃｌ［ここで、Ｘはアルキル（メチルなど）またはアリ
ール（フェニルなど）基］などのアシル化剤で処理し
て、式(ＶＩ)：
【化４４】 で示される化合物を得る。次いで、塩化メチレンまたは
トルエンなどの有機溶媒中、ＥｔＡｌＣｌ2、ＢＦ3ＯＥ
ｔ2、ＭｇＢｒ2またはＡｌＣｌ3などのルイス酸の存在
下、化合物（ＶＩ）を（Ｒ）−フェネチルアルコールま
たは（Ｓ）−フェネチルアルコールなどの光学活性ベン
ジルアルコールと反応させて、式(ＶＩＩ)：
トルエンなどの有機溶媒中、ＥｔＡｌＣｌ2、ＢＦ3ＯＥ
ｔ2、ＭｇＢｒ2またはＡｌＣｌ3などのルイス酸の存在
下、化合物（ＶＩ）を（Ｒ）−フェネチルアルコールま
たは（Ｓ）−フェネチルアルコールなどの光学活性ベン
ジルアルコールと反応させて、式(ＶＩＩ)：
【化４５】 で示される化合物を形成する。次いで、テトラヒドロフ
ラン／水、水、アルコールまたはそれらの混合物などの
極性有機溶媒中、該化合物（ＶＩＩ）をＬｉＯＨ、Ｎａ
ＯＨまたはＫＯＨなどの塩基とともに加水分解して、新
規な本発明化合物（ＩＩ）を形成する。
ラン／水、水、アルコールまたはそれらの混合物などの
極性有機溶媒中、該化合物（ＶＩＩ）をＬｉＯＨ、Ｎａ
ＯＨまたはＫＯＨなどの塩基とともに加水分解して、新
規な本発明化合物（ＩＩ）を形成する。
【０００８】別法として、化合物(Ｖ)を塩化メチレンま
たはトルエンなどの有機溶媒中、ＥｔＡｌＣｌ2、ＢＦ3
ＯＥｔ2、ＭｇＢｒ2またはＡｌＣｌ3などのルイス酸の
存在下、（Ｒ）−フェネチルアルコールまたは（Ｓ）−
フェネチルアルコールなどの光学活性ベンジルアルコー
ルと直接反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）を製
造することができる。化合物（ＶＩＩ）は、式(ＶＩＩ
Ａ)および（ＶＩＩＢ）：
たはトルエンなどの有機溶媒中、ＥｔＡｌＣｌ2、ＢＦ3
ＯＥｔ2、ＭｇＢｒ2またはＡｌＣｌ3などのルイス酸の
存在下、（Ｒ）−フェネチルアルコールまたは（Ｓ）−
フェネチルアルコールなどの光学活性ベンジルアルコー
ルと直接反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）を製
造することができる。化合物（ＶＩＩ）は、式(ＶＩＩ
Ａ)および（ＶＩＩＢ）：
【化４６】
【化４７】 で示されるジアステレオマーの混合物であり、この時点
でクロマトグラフィーおよび／または結晶化などの常套
の方法によって分離することができるが、あるいは混合
物として次工程に用いてもよい。化合物（ＶＩＩ）［Ｖ
ＩＩＡおよびＶＩＩＢ］は、新規中間体であり、化合物
（ＶＩＩ）［ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢ］を形成するため
の化合物（Ｖ）の反応は、新規反応工程である。
でクロマトグラフィーおよび／または結晶化などの常套
の方法によって分離することができるが、あるいは混合
物として次工程に用いてもよい。化合物（ＶＩＩ）［Ｖ
ＩＩＡおよびＶＩＩＢ］は、新規中間体であり、化合物
（ＶＩＩ）［ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢ］を形成するため
の化合物（Ｖ）の反応は、新規反応工程である。
【０００９】化合物（ＶＩＩＡ）および（ＶＩＩＢ）を
テトラヒドロフラン／水、水、アルコールまたはそれら
の混合物などの極性有機溶媒中、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨま
たはＫＯＨなどの塩基とともに加水分解して、本発明化
合物（ＩＩ）を形成することもできる。化合物（ＶＩＩ
Ａ）が化合物（ＩＩＡ）を提供し、化合物（ＶＩＩＢ）
が化合物（ＩＩＢ）を提供することに留意すべきであ
る。
テトラヒドロフラン／水、水、アルコールまたはそれら
の混合物などの極性有機溶媒中、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨま
たはＫＯＨなどの塩基とともに加水分解して、本発明化
合物（ＩＩ）を形成することもできる。化合物（ＶＩＩ
Ａ）が化合物（ＩＩＡ）を提供し、化合物（ＶＩＩＢ）
が化合物（ＩＩＢ）を提供することに留意すべきであ
る。
【００１０】化合物（Ｖ）は公知化合物であり、J.Org.
Chem.５２，１７００−１７０３（１９８７）（本発明
の引用文献である）に開示の方法あるいは下記反応工程
式Ａにしたがって製造することができる。反応工程式Ａ
Chem.５２，１７００−１７０３（１９８７）（本発明
の引用文献である）に開示の方法あるいは下記反応工程
式Ａにしたがって製造することができる。反応工程式Ａ
【化４８】
【００１１】水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）と塩化メ
チレンなどの混合溶媒系中、化合物（１）をクロロギ酸
ベンジルなどの保護試薬と反応させ、ジ保護生成物
（２）を得る。テトラヒドロフランおよび水などの有機
溶媒中、重炭酸ナトリウムおよび７−アミノヘプタン酸
などの有機または無機塩基の存在下、化合物（２）から
酸誘導体（３）への変換を行う。次いで、反応混合物を
約５５℃〜７５℃の温度で約４〜１３時間、変換が完了
するまで加熱する。水から沈殿させて生成物（３）を得
る。２段階の操作によって、酸誘導体（３）を対応する
アミド誘導体に変換する。第１の段階は、テトラヒドロ
フランまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド（ＮＨＳ）またはジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのカップリング剤を
用いて活性化エステルを製造することである。第２の段
階は、得られる活性化エステルを、メタノール性アンモ
ニアなどのアミンで処理して所望のアミド（４）を得る
ことである。最後に、テトラヒドロフランなどの有機溶
媒中、約２５〜４５℃にて約２〜３０時間（約４５℃で
約１８時間が好ましい）、アミド（４）をメチルグリコ
キシレートなどの１，２−ジカルボニル化合物と縮合し
て、アミドール（Ｖ）を得る。
チレンなどの混合溶媒系中、化合物（１）をクロロギ酸
ベンジルなどの保護試薬と反応させ、ジ保護生成物
（２）を得る。テトラヒドロフランおよび水などの有機
溶媒中、重炭酸ナトリウムおよび７−アミノヘプタン酸
などの有機または無機塩基の存在下、化合物（２）から
酸誘導体（３）への変換を行う。次いで、反応混合物を
約５５℃〜７５℃の温度で約４〜１３時間、変換が完了
するまで加熱する。水から沈殿させて生成物（３）を得
る。２段階の操作によって、酸誘導体（３）を対応する
アミド誘導体に変換する。第１の段階は、テトラヒドロ
フランまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド（ＮＨＳ）またはジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのカップリング剤を
用いて活性化エステルを製造することである。第２の段
階は、得られる活性化エステルを、メタノール性アンモ
ニアなどのアミンで処理して所望のアミド（４）を得る
ことである。最後に、テトラヒドロフランなどの有機溶
媒中、約２５〜４５℃にて約２〜３０時間（約４５℃で
約１８時間が好ましい）、アミド（４）をメチルグリコ
キシレートなどの１，２−ジカルボニル化合物と縮合し
て、アミドール（Ｖ）を得る。
【００１２】反応工程式Ｂ
【化４９】 市販のスパーミジン（５）をホルムアルデヒドなどのカ
ルボニル化合物と反応させ、Ｎ1,Ｎ4−保護スパーミジ
ン（６）を得、次いで、Ｎ−カルベトキシフタルイミド
との反応および加水分解によってＮ8フタルイミド保護
スパーミジン（８）に変換する（中間体（７）は単離し
ない）。次いで、Ｎ8フタルイミドスパーミジン（８）
を塩化ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺＣｌ）などの
保護試薬と反応させて、Ｎ1,Ｎ4−ジ−Ｚ−Ｎ8−フタル
イミドスパーミジン（９）を得る（式(８)および（９）
中、Ｚはベンジルオキシカルボニル）。加ヒドラジン分
解によってフタルイミド基を除去し、Ｎ1,Ｎ4−ジ−Ｚ
−Ｎ8−スパーミジン（１０）を得る。
ルボニル化合物と反応させ、Ｎ1,Ｎ4−保護スパーミジ
ン（６）を得、次いで、Ｎ−カルベトキシフタルイミド
との反応および加水分解によってＮ8フタルイミド保護
スパーミジン（８）に変換する（中間体（７）は単離し
ない）。次いで、Ｎ8フタルイミドスパーミジン（８）
を塩化ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺＣｌ）などの
保護試薬と反応させて、Ｎ1,Ｎ4−ジ−Ｚ−Ｎ8−フタル
イミドスパーミジン（９）を得る（式(８)および（９）
中、Ｚはベンジルオキシカルボニル）。加ヒドラジン分
解によってフタルイミド基を除去し、Ｎ1,Ｎ4−ジ−Ｚ
−Ｎ8−スパーミジン（１０）を得る。
【００１３】化合物（ＩＶ）は式(ＩＶＡ)および（ＩＶ
Ｂ）：
Ｂ）：
【化５０】
【化５１】 で示される２つのジアステレオマーの混合物である。化
合物（ＩＶＡ)および（ＩＶＢ）は、この時点でクロマ
トグラフィーまたは結晶化などの常套の方法によって分
離することができる。化合物（ＩＩ）をジアステレオマ
ー（ＩＩＡ）と（ＩＩＢ）の混合物として化合物（ＩＩ
Ｉ）とのカップリングに用いると、化合物（ＩＶ）は、
２つのジアステレオマー（ＩＶＡ）と（ＩＶＢ）の混合
物として得られることに留意すべきである。単一のジア
ステレオマー（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）を用いて化合
物（ＩＩＩ）とのカップリングを行うと、対応するジア
ステレオマー産物（ＩＶＡ）または（ＩＶＢ）が得られ
る。（ＩＶＢ）などのこのような純粋なジアステレオマ
ーは、ＴＥＡまたはＤＢＵなどの塩基で異性体形成し
て、（ＩＶＡ）と（ＩＶＢ）の混合物にすることができ
る［同様に、（ＩＶＡ）から（ＩＶＡ）と（ＩＶＢ）の
混合物；（ＶＩＩＡ）から（ＶＩＩＡ）と（ＶＩＩＢ）
の混合物；および（ＶＩＩＢ）から（ＶＩＩＡ）と（Ｖ
ＩＩＢ）の混合物を形成することができる］。次にあげ
る実施例は、本発明の好ましい具体例の製造方法および
使用方法を記載したものであるが、これらは本発明の限
定というよりもむしろ、詳細に説明するためのものであ
る。本発明の請求の範囲で定義されるような本発明の範
囲に含まれるその他の具体例が存在することを理解すべ
きである。
合物（ＩＶＡ)および（ＩＶＢ）は、この時点でクロマ
トグラフィーまたは結晶化などの常套の方法によって分
離することができる。化合物（ＩＩ）をジアステレオマ
ー（ＩＩＡ）と（ＩＩＢ）の混合物として化合物（ＩＩ
Ｉ）とのカップリングに用いると、化合物（ＩＶ）は、
２つのジアステレオマー（ＩＶＡ）と（ＩＶＢ）の混合
物として得られることに留意すべきである。単一のジア
ステレオマー（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）を用いて化合
物（ＩＩＩ）とのカップリングを行うと、対応するジア
ステレオマー産物（ＩＶＡ）または（ＩＶＢ）が得られ
る。（ＩＶＢ）などのこのような純粋なジアステレオマ
ーは、ＴＥＡまたはＤＢＵなどの塩基で異性体形成し
て、（ＩＶＡ）と（ＩＶＢ）の混合物にすることができ
る［同様に、（ＩＶＡ）から（ＩＶＡ）と（ＩＶＢ）の
混合物；（ＶＩＩＡ）から（ＶＩＩＡ）と（ＶＩＩＢ）
の混合物；および（ＶＩＩＢ）から（ＶＩＩＡ）と（Ｖ
ＩＩＢ）の混合物を形成することができる］。次にあげ
る実施例は、本発明の好ましい具体例の製造方法および
使用方法を記載したものであるが、これらは本発明の限
定というよりもむしろ、詳細に説明するためのものであ
る。本発明の請求の範囲で定義されるような本発明の範
囲に含まれるその他の具体例が存在することを理解すべ
きである。
【００１４】
実施例１ １５−デオキシスパーグアリン・トリ塩酸塩（Ｒ）−
（＋）−エナンチオマーＡ.Ｎ，Ｎ'−ビス（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチオ尿素５リット
ルの３ツ首フラスコに入った１Ｎ水酸化ナトリウム(１
０５０ml、１０５０ミリモル)中の２−メチル−２−チ
オプソイド尿素の硫酸塩の溶液(７４.６g、５２５ミリ
モル)を激しく撹拌し、この溶液にクロロギ酸ベンジル
(１６１ml、１０７５ミリモル、アルドリッチ、９５％)
を室温にて滴下ロートを介してゆっくりと加える。添加
後、撹拌を続け、反応をＴＬＣでモニターする。反応は
約２０時間で終了する。モノＣＢＺ（ベンジルオキシカ
ルボニル）中間体がすべて消失した後、反応混合物を４
リットルの分液ロートに移す。水層を分離し、ヘキサン
（１.２８リットル）で抽出する。抽出物を塩化メチレ
ン層と合わせる。有機抽出物を合わせ、ＮａＨ2ＰＯ
4(５.７％、５３３ml、ｐＨ〜５で洗浄)および食塩水
(２×５３３ml)で洗浄する。乾燥(硫酸ナトリウム)し、
濾過し、回転蒸発機にて濃縮する。高真空ポンプにて、
得られる残留油状物を乾燥して恒量にする。凍結乾燥し
て、残留クロロギ酸ベンジル、塩化ベンジルおよびおそ
らくベンジルアルコールをさらに除去する。得られる濃
厚な油状物を約６時間静置して結晶化する。固体を砕
き、乾燥を続けて２日間で恒量にする。このようにして
得た粗標記化合物(１８２g、収率９７％)を1ＨＮＭＲお
よびＴＬＣにて精製し、それ以上精製することなく次反
応に用いる。
（＋）−エナンチオマーＡ.Ｎ，Ｎ'−ビス（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチオ尿素５リット
ルの３ツ首フラスコに入った１Ｎ水酸化ナトリウム(１
０５０ml、１０５０ミリモル)中の２−メチル−２−チ
オプソイド尿素の硫酸塩の溶液(７４.６g、５２５ミリ
モル)を激しく撹拌し、この溶液にクロロギ酸ベンジル
(１６１ml、１０７５ミリモル、アルドリッチ、９５％)
を室温にて滴下ロートを介してゆっくりと加える。添加
後、撹拌を続け、反応をＴＬＣでモニターする。反応は
約２０時間で終了する。モノＣＢＺ（ベンジルオキシカ
ルボニル）中間体がすべて消失した後、反応混合物を４
リットルの分液ロートに移す。水層を分離し、ヘキサン
（１.２８リットル）で抽出する。抽出物を塩化メチレ
ン層と合わせる。有機抽出物を合わせ、ＮａＨ2ＰＯ
4(５.７％、５３３ml、ｐＨ〜５で洗浄)および食塩水
(２×５３３ml)で洗浄する。乾燥(硫酸ナトリウム)し、
濾過し、回転蒸発機にて濃縮する。高真空ポンプにて、
得られる残留油状物を乾燥して恒量にする。凍結乾燥し
て、残留クロロギ酸ベンジル、塩化ベンジルおよびおそ
らくベンジルアルコールをさらに除去する。得られる濃
厚な油状物を約６時間静置して結晶化する。固体を砕
き、乾燥を続けて２日間で恒量にする。このようにして
得た粗標記化合物(１８２g、収率９７％)を1ＨＮＭＲお
よびＴＬＣにて精製し、それ以上精製することなく次反
応に用いる。
【００１５】Ｂ.７−［Ｎ，Ｎ'−ビス（ベンジルオキシ
カルボニル）グアニジノ］ヘプタン酸 テトラヒドロフラン(２００ml)および水(８００ml)中の
７−アミノヘプタン酸(５２g、３６０ミリモル)および
重炭酸ナトリウム(６７.２g、８００ミリモル、２当量)
の混合物を激しく撹拌し、窒素下で１時間にわたり一定
の率で加熱し（発熱なし）、６０〜６５℃にする。一定
速度で、反応混合物にテトラヒドロフラン(６００ml)中
の粗標記Ａ化合物(１４４g、４００ミリモル、１.１当
量)の溶液を５分間かけて加える。添加中、発熱は観測
されない。不均質な混合物を撹拌し、僅かに還流するよ
うに６０〜６５℃に保つ。約１時間後、ゆっくりとし
た、一定のガスの発生が始まり、反応中ずっと継続す
る。反応はバブラーを介するガスの発生率に伴い、ＴＬ
Ｃによってモニターする。５時間後、反応の完了を判断
し、反応物を周囲温度まで冷却し、水（１.５リット
ル）で希釈する。反応混合物を酢酸エチル(３×５００m
l)で洗浄する。水相（ｐＨ〜１０）を分離し、０〜５℃
に冷却し、冷たい（０〜５℃）０.８５Ｍリン酸（約１
リットル）で注意してｐＨ３まで酸性化する。生成物が
白色固体として沈殿し、濾過して集め、水（２×１リッ
トル）で洗浄し、真空中、プラスチッククロス下で１８
時間圧縮乾燥する。合計１３８.８gの標記化合物を単離
する（使用した７−アミノヘプタン酸の量に基づく収率
は８５％である）。生成物の同定および次の変換への適
性は、1ＨＮＭＲスペクトルおよびＴＬＣのデータの公
知の標準に対する比較分析によって確認する。
カルボニル）グアニジノ］ヘプタン酸 テトラヒドロフラン(２００ml)および水(８００ml)中の
７−アミノヘプタン酸(５２g、３６０ミリモル)および
重炭酸ナトリウム(６７.２g、８００ミリモル、２当量)
の混合物を激しく撹拌し、窒素下で１時間にわたり一定
の率で加熱し（発熱なし）、６０〜６５℃にする。一定
速度で、反応混合物にテトラヒドロフラン(６００ml)中
の粗標記Ａ化合物(１４４g、４００ミリモル、１.１当
量)の溶液を５分間かけて加える。添加中、発熱は観測
されない。不均質な混合物を撹拌し、僅かに還流するよ
うに６０〜６５℃に保つ。約１時間後、ゆっくりとし
た、一定のガスの発生が始まり、反応中ずっと継続す
る。反応はバブラーを介するガスの発生率に伴い、ＴＬ
Ｃによってモニターする。５時間後、反応の完了を判断
し、反応物を周囲温度まで冷却し、水（１.５リット
ル）で希釈する。反応混合物を酢酸エチル(３×５００m
l)で洗浄する。水相（ｐＨ〜１０）を分離し、０〜５℃
に冷却し、冷たい（０〜５℃）０.８５Ｍリン酸（約１
リットル）で注意してｐＨ３まで酸性化する。生成物が
白色固体として沈殿し、濾過して集め、水（２×１リッ
トル）で洗浄し、真空中、プラスチッククロス下で１８
時間圧縮乾燥する。合計１３８.８gの標記化合物を単離
する（使用した７−アミノヘプタン酸の量に基づく収率
は８５％である）。生成物の同定および次の変換への適
性は、1ＨＮＭＲスペクトルおよびＴＬＣのデータの公
知の標準に対する比較分析によって確認する。
【００１６】Ｃ.７−［Ｎ，Ｎ'−ビス（ベンジルオキシ
カルボニル）グアニジノ］ヘプタン酸アミド 窒素雰囲気下、標記Ｂ化合物(１６９g、３７０ミリモ
ル)および１−ヒドロキシスクシンイミド(６４.５g、５
６０ミリモル、１.５当量)をジメチルホルムアミド(７
５０ml)に溶解し、周囲温度（約２０℃、発熱なし）で
撹拌する。この溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ、１
４２g、７４０ミリモル、２当量、発熱なし）を加え
る。反応混合物を周囲温度で撹拌する。約５時間後、Ｔ
ＬＣにより、中間体ヒドロキシスクシンイミドエステル
の形成が完了したことを判断する。反応混合物を０℃に
冷却し（内部温度）、メタノール(３７０ml、２当量)中
の２.０Ｍアンモニアの溶液を一定の速度で約５分間か
けて加える。発熱（１０〜３０℃）が観察され、これは
アンモニア溶液の添加の完了後、約１５分間でおさま
る。反応混合物を、周囲温度でさらに４５分間撹拌し、
次いでＴＬＣを行って反応の完了を判断する。反応混合
物に水（６リットル）を注ぎ入れる。生成物が白色固体
として沈殿し、それを濾過して集め、水(２×１リット
ル)、希水性リン酸（ｐＨ３、１リットル）、最後に水
(４×１リットル)で洗浄する。固体をプラスチッククロ
ス下で一夜減圧圧縮乾燥する。生成物のトルエン懸濁液
を共沸蒸留してさらに乾燥する。この工程で１６４g、
収率８７％の標記化合物を得る。生成物の同定および次
の変換への適性は、この化合物の1ＨＮＭＲおよびＴＬ
Ｃのデータの公知の標準に対する比較分析によって確認
する。
カルボニル）グアニジノ］ヘプタン酸アミド 窒素雰囲気下、標記Ｂ化合物(１６９g、３７０ミリモ
ル)および１−ヒドロキシスクシンイミド(６４.５g、５
６０ミリモル、１.５当量)をジメチルホルムアミド(７
５０ml)に溶解し、周囲温度（約２０℃、発熱なし）で
撹拌する。この溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ、１
４２g、７４０ミリモル、２当量、発熱なし）を加え
る。反応混合物を周囲温度で撹拌する。約５時間後、Ｔ
ＬＣにより、中間体ヒドロキシスクシンイミドエステル
の形成が完了したことを判断する。反応混合物を０℃に
冷却し（内部温度）、メタノール(３７０ml、２当量)中
の２.０Ｍアンモニアの溶液を一定の速度で約５分間か
けて加える。発熱（１０〜３０℃）が観察され、これは
アンモニア溶液の添加の完了後、約１５分間でおさま
る。反応混合物を、周囲温度でさらに４５分間撹拌し、
次いでＴＬＣを行って反応の完了を判断する。反応混合
物に水（６リットル）を注ぎ入れる。生成物が白色固体
として沈殿し、それを濾過して集め、水(２×１リット
ル)、希水性リン酸（ｐＨ３、１リットル）、最後に水
(４×１リットル)で洗浄する。固体をプラスチッククロ
ス下で一夜減圧圧縮乾燥する。生成物のトルエン懸濁液
を共沸蒸留してさらに乾燥する。この工程で１６４g、
収率８７％の標記化合物を得る。生成物の同定および次
の変換への適性は、この化合物の1ＨＮＭＲおよびＴＬ
Ｃのデータの公知の標準に対する比較分析によって確認
する。
【００１７】Ｄ.７−［Ｎ，Ｎ'−ビス（ベンジルオキシ
カルボニル）グアニジノ］ヘプタノイル−（Ｒ,Ｓ）−
２−ヒドロキシグリシン・メチルエステル アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（１.２リット
ル）に標記Ｃ化合物(１６４g、３６１ミリモル)および
グリオキシル酸メチル(６３.５g、７２０ミリモル、２
当量)を懸濁し、一定率で４５分かけて４５℃まで加熱
する（発熱なし）。反応の最初の１時間の間に、固体は
すべて溶解し、黄色溶液が得られる。反応を４５℃にて
約１８時間（一夜）継続し、次いでＴＬＣを行って反応
の完了を判断する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、
減圧濃縮して粘稠な黄色油状物を得る。油状物を酢酸エ
チル(２５０ml)に溶解し、公知の生成物標準品からの結
晶を加え、−２０℃で１８時間（一夜）貯蔵する。生成
物の最初のクロップを白色結晶固体をとして濾過して集
め、冷（−２０℃）酢酸エチル(２００ml)およびｎ−ヘ
キサン(５０〜１００ml)で洗浄する。次いで生成物を減
圧乾燥し、標記化合物(１０２g、収率５２％)を得る。
生成物の同定および次の変換への適性は、この化合物の
1ＨＮＭＲおよびＴＬＣのデータの公知の標準に対する
比較分析によって確認する。
カルボニル）グアニジノ］ヘプタノイル−（Ｒ,Ｓ）−
２−ヒドロキシグリシン・メチルエステル アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（１.２リット
ル）に標記Ｃ化合物(１６４g、３６１ミリモル)および
グリオキシル酸メチル(６３.５g、７２０ミリモル、２
当量)を懸濁し、一定率で４５分かけて４５℃まで加熱
する（発熱なし）。反応の最初の１時間の間に、固体は
すべて溶解し、黄色溶液が得られる。反応を４５℃にて
約１８時間（一夜）継続し、次いでＴＬＣを行って反応
の完了を判断する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、
減圧濃縮して粘稠な黄色油状物を得る。油状物を酢酸エ
チル(２５０ml)に溶解し、公知の生成物標準品からの結
晶を加え、−２０℃で１８時間（一夜）貯蔵する。生成
物の最初のクロップを白色結晶固体をとして濾過して集
め、冷（−２０℃）酢酸エチル(２００ml)およびｎ−ヘ
キサン(５０〜１００ml)で洗浄する。次いで生成物を減
圧乾燥し、標記化合物(１０２g、収率５２％)を得る。
生成物の同定および次の変換への適性は、この化合物の
1ＨＮＭＲおよびＴＬＣのデータの公知の標準に対する
比較分析によって確認する。
【００１８】Ｅ.７−［Ｎ，Ｎ'−ビス（ベンジルオキシ
カルボニル）グアニジノ］ヘプタノイル−（Ｒ,Ｓ）−
２−（Ｒ−sec−フェネトキシ）グリシン・メチルエス
テル メカニカルスターラー、アルゴン装置および２５０mlの
滴下ロートを具備した５リットルの丸底３ツ首フラスコ
中の塩化メチレン（新たに開封したもの、２リットル）
に、標記Ｄ化合物(１００g、１７０ミリモル)を溶解す
る。溶液を氷浴で０℃まで冷却する（内部温度）。無水
ピリジン(２２５ml、２９８６ミリモル)を、滴下ロート
を介して滴下する。この間、内部温度は３℃以下を維持
する。希釈しない酢酸無水物(１３０ml、１４９３ミリ
モル)を同様に加える。得られる反応混合物を室温まで
暖め、１時間撹拌する。ＴＬＣにより反応の完了が確認
される。黄色味をおびた反応混合物を５℃まで冷却し、
無水メタノール(５５ml、１４５３ミリモル)を加えて反
応を停止する。５℃にて１５分撹拌後、反応混合物を蒸
発して油状残渣を得る。残渣に無水トルエン(５００ml)
を加えてロートバップで濃縮する。ＴＬＣおよび1ＨＮ
ＭＲにより残渣にピリジンが含まれないことが確認され
るまで、無水トルエンの添加と除去を３回以上繰り返
す。得られる黄色味をおびた油状物を塩化メチレン(２
リットル)に再溶解する。溶液を−７８℃まで冷却し、
アルゴン下、ＥｔＡｌＣｌ2(４６０.８ml、１.０Ｍヘキ
サン溶液、４６０.８ミリモル)を滴下ロートを介して滴
下する。１０分間撹拌後、希釈しないＲ−フェネチルア
ルコール(３３.２ml、２６７.４ミリモル)およびジイソ
プロピルアミン(４８.２ml、２７６.４ミリモル)の混合
物を同じ方法で加える。反応混合物を室温まで暖め、１
６時間撹拌する。反応の完了がＴＬＣで確認される。−
７８℃まで冷却し、酒石酸カリウムナトリウムの飽和水
溶液(１００ml)、次いで酒石酸カリウムナトリウムの固
体(１００g)をゆっくりと加えて反応を停止する。混合
物を０℃まで暖め、３時間撹拌する。冷混合物をセライ
トパッドで濾過する。濾液をロッシェル塩溶液(３×５
００ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して
粗油状物(１５０g)を得、これをシリカゲルパッド(３０
０g、２３〜４０μm)に通し、３３〜５０％の酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶離する。溶媒を蒸発して分光学的に純
粋な標記メチルエステル(１０４g、収率７４％)を濃厚
な油状物で得る。
カルボニル）グアニジノ］ヘプタノイル−（Ｒ,Ｓ）−
２−（Ｒ−sec−フェネトキシ）グリシン・メチルエス
テル メカニカルスターラー、アルゴン装置および２５０mlの
滴下ロートを具備した５リットルの丸底３ツ首フラスコ
中の塩化メチレン（新たに開封したもの、２リットル）
に、標記Ｄ化合物(１００g、１７０ミリモル)を溶解す
る。溶液を氷浴で０℃まで冷却する（内部温度）。無水
ピリジン(２２５ml、２９８６ミリモル)を、滴下ロート
を介して滴下する。この間、内部温度は３℃以下を維持
する。希釈しない酢酸無水物(１３０ml、１４９３ミリ
モル)を同様に加える。得られる反応混合物を室温まで
暖め、１時間撹拌する。ＴＬＣにより反応の完了が確認
される。黄色味をおびた反応混合物を５℃まで冷却し、
無水メタノール(５５ml、１４５３ミリモル)を加えて反
応を停止する。５℃にて１５分撹拌後、反応混合物を蒸
発して油状残渣を得る。残渣に無水トルエン(５００ml)
を加えてロートバップで濃縮する。ＴＬＣおよび1ＨＮ
ＭＲにより残渣にピリジンが含まれないことが確認され
るまで、無水トルエンの添加と除去を３回以上繰り返
す。得られる黄色味をおびた油状物を塩化メチレン(２
リットル)に再溶解する。溶液を−７８℃まで冷却し、
アルゴン下、ＥｔＡｌＣｌ2(４６０.８ml、１.０Ｍヘキ
サン溶液、４６０.８ミリモル)を滴下ロートを介して滴
下する。１０分間撹拌後、希釈しないＲ−フェネチルア
ルコール(３３.２ml、２６７.４ミリモル)およびジイソ
プロピルアミン(４８.２ml、２７６.４ミリモル)の混合
物を同じ方法で加える。反応混合物を室温まで暖め、１
６時間撹拌する。反応の完了がＴＬＣで確認される。−
７８℃まで冷却し、酒石酸カリウムナトリウムの飽和水
溶液(１００ml)、次いで酒石酸カリウムナトリウムの固
体(１００g)をゆっくりと加えて反応を停止する。混合
物を０℃まで暖め、３時間撹拌する。冷混合物をセライ
トパッドで濾過する。濾液をロッシェル塩溶液(３×５
００ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して
粗油状物(１５０g)を得、これをシリカゲルパッド(３０
０g、２３〜４０μm)に通し、３３〜５０％の酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶離する。溶媒を蒸発して分光学的に純
粋な標記メチルエステル(１０４g、収率７４％)を濃厚
な油状物で得る。
【００１９】Ｆ.７−［Ｎ，Ｎ'−ビス（ベンジルオキシ
カルボニル）グアニジノ］ヘプタノイル−（Ｒ,Ｓ）−
２−（Ｒ−sec−フェネトキシ）グリシン メカニカルスターラーおよび滴下ロートを具備した５リ
ットルの丸底３ツ首フラスコ中の標記Ｅ化合物(８８g、
１３６ミリモル)のテトラヒドロフラン（３リットル）
溶液に、水酸化リチウム(０.２Ｍ、８４３ml)を滴下す
る。室温にて１時間撹拌後、ＴＬＣにより反応の完了が
確認される。テトラヒドロフランを蒸発（バス温度４０
℃以下）し、水層を酢酸エチル（１リットル）およびリ
ン酸(０.２Ｍ、８５０ml)で希釈する。水層を分離し、
酢酸エチル(２×２００ml)で抽出する。有機層を合わ
せ、食塩水(２×５００ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリ
ウム)し、濾過し、濃縮して分光学的に純粋な標記酸化
合物(８０g、収率９３％)を濃厚油状物で得る。
カルボニル）グアニジノ］ヘプタノイル−（Ｒ,Ｓ）−
２−（Ｒ−sec−フェネトキシ）グリシン メカニカルスターラーおよび滴下ロートを具備した５リ
ットルの丸底３ツ首フラスコ中の標記Ｅ化合物(８８g、
１３６ミリモル)のテトラヒドロフラン（３リットル）
溶液に、水酸化リチウム(０.２Ｍ、８４３ml)を滴下す
る。室温にて１時間撹拌後、ＴＬＣにより反応の完了が
確認される。テトラヒドロフランを蒸発（バス温度４０
℃以下）し、水層を酢酸エチル（１リットル）およびリ
ン酸(０.２Ｍ、８５０ml)で希釈する。水層を分離し、
酢酸エチル(２×２００ml)で抽出する。有機層を合わ
せ、食塩水(２×５００ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリ
ウム)し、濾過し、濃縮して分光学的に純粋な標記酸化
合物(８０g、収率９３％)を濃厚油状物で得る。
【００２０】Ｇ.Ｎ1,Ｎ4−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）スパーミジン コンデンサーを具備した２００mlの丸底フラスコに入れ
たエタノール(１２０ml)中のＮ1，Ｎ4−ジ−Ｚ−Ｎ8−
フタルイミドスパーミジン（１０−Ｎ−フタロイル−
１，５−ジ−Ｚ−１，５，１０−トリアザデカン；６０
g、１１０ミリモル）の懸濁液に、アルゴン下にてヒド
ラジン(１２.１ml、３８５.３ミリモル)を加える。混合
物を７５℃で３時間加熱する。反応の完了がＴＬＣによ
り確認される。反応の終端部分で白色固体が形成され
る。室温にて固体を濾去し、トルエン(４×１００ml)で
洗浄する。さらなる濾過によって濾液中に残留する固体
を除去する。濾液を蒸発する。油状残渣をトルエン(８
００ml)に溶解する。残留する固体を濾去し、トルエン
(２００ml)で洗浄する。濾液を４リットルの分液ロート
に移し、４００mlの酢酸エチルで希釈し、食塩水(３×
５００ml)で洗浄する。乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過
し、濃縮して無色の濃厚油状物を得る。トルエン(３×
２００ml)との共沸蒸留および３時間の高真空乾燥後に
一定量(４９g)が得られる。
ニル）スパーミジン コンデンサーを具備した２００mlの丸底フラスコに入れ
たエタノール(１２０ml)中のＮ1，Ｎ4−ジ−Ｚ−Ｎ8−
フタルイミドスパーミジン（１０−Ｎ−フタロイル−
１，５−ジ−Ｚ−１，５，１０−トリアザデカン；６０
g、１１０ミリモル）の懸濁液に、アルゴン下にてヒド
ラジン(１２.１ml、３８５.３ミリモル)を加える。混合
物を７５℃で３時間加熱する。反応の完了がＴＬＣによ
り確認される。反応の終端部分で白色固体が形成され
る。室温にて固体を濾去し、トルエン(４×１００ml)で
洗浄する。さらなる濾過によって濾液中に残留する固体
を除去する。濾液を蒸発する。油状残渣をトルエン(８
００ml)に溶解する。残留する固体を濾去し、トルエン
(２００ml)で洗浄する。濾液を４リットルの分液ロート
に移し、４００mlの酢酸エチルで希釈し、食塩水(３×
５００ml)で洗浄する。乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過
し、濃縮して無色の濃厚油状物を得る。トルエン(３×
２００ml)との共沸蒸留および３時間の高真空乾燥後に
一定量(４９g)が得られる。
【００２１】Ｈ.テトラ−ＣＢＺ−（Ｒ，Ｓ）−１１−
（Ｒ−sec−フェネトキシ）−１５−デオキシスパーグ
アリン メカニカルスターラーを具備した２リットルの３ツ首丸
底フラスコに入れた塩化メチレン(７５０ml)に、標記Ｆ
化合物(７０g、１１０.６ミリモル）および標記Ｇ化合
物(４９g、１１８.６ミリモル)を溶解する。溶液を−５
℃に冷却する。トリエチルアミン(３０.８ml、２２１.
０ミリモル)の溶液をシリンジにて加え、次いでＰＰＡ
(１０５.２g、５０％酢酸エチル溶液、１６５.８ミリモ
ル)を滴下する。反応物を−５℃で１時間撹拌する。次
いで、酢酸エチル(５００ml)で希釈し、２，３かけらの
氷を加えて反応を停止する。混合物を４リットルの分液
ロートに移し、さらに酢酸エチル(１.５リットル)で希
釈する。有機層を分離し、ＮａＨ2ＰＯ4(５.７％食塩水
液、３×８００ml)で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発して５００mlとし、シリカゲルパッド(２３〜
４０μm、５００g)で濾過し、５０〜７５％の酢酸エチ
ルのヘキサン溶液で洗浄する。濾液を濃縮して２つのジ
アステレオマーの混合物混合物(１１５g)を濃厚な粗油
状物で得る。
（Ｒ−sec−フェネトキシ）−１５−デオキシスパーグ
アリン メカニカルスターラーを具備した２リットルの３ツ首丸
底フラスコに入れた塩化メチレン(７５０ml)に、標記Ｆ
化合物(７０g、１１０.６ミリモル）および標記Ｇ化合
物(４９g、１１８.６ミリモル)を溶解する。溶液を−５
℃に冷却する。トリエチルアミン(３０.８ml、２２１.
０ミリモル)の溶液をシリンジにて加え、次いでＰＰＡ
(１０５.２g、５０％酢酸エチル溶液、１６５.８ミリモ
ル)を滴下する。反応物を−５℃で１時間撹拌する。次
いで、酢酸エチル(５００ml)で希釈し、２，３かけらの
氷を加えて反応を停止する。混合物を４リットルの分液
ロートに移し、さらに酢酸エチル(１.５リットル)で希
釈する。有機層を分離し、ＮａＨ2ＰＯ4(５.７％食塩水
液、３×８００ml)で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発して５００mlとし、シリカゲルパッド(２３〜
４０μm、５００g)で濾過し、５０〜７５％の酢酸エチ
ルのヘキサン溶液で洗浄する。濾液を濃縮して２つのジ
アステレオマーの混合物混合物(１１５g)を濃厚な粗油
状物で得る。
【００２２】Ｉ.テトラ−ＣＢＺ−Ｒ−１１−（Ｒ−sec
−フェネトキシ）−１５−デオキシスパーグアリン 標記Ｈ化合物のジアステレオマーの粗混合物(合計２３
３g)をノーマルフェイズＨＰＬＣによって４日間で分離
し、標記ジアステレオマー(９２g)を濃厚な油状物で
得、第２のジアステレオマー（テトラ−ＣＢＺ−Ｓ−１
１−（Ｒ−sec−フェネトキシ）−１５−デオキシスパ
ーグアリン）(１１８g)を白色固体で得る。２２３ｇの
混合物をロードするために、酢酸エチル（６５ガロン）
およびヘキサン（１０ガロン）を用い、１５回の注入を
行う。１１回以上の注入によって混合画分が分離する。
−フェネトキシ）−１５−デオキシスパーグアリン 標記Ｈ化合物のジアステレオマーの粗混合物(合計２３
３g)をノーマルフェイズＨＰＬＣによって４日間で分離
し、標記ジアステレオマー(９２g)を濃厚な油状物で
得、第２のジアステレオマー（テトラ−ＣＢＺ−Ｓ−１
１−（Ｒ−sec−フェネトキシ）−１５−デオキシスパ
ーグアリン）(１１８g)を白色固体で得る。２２３ｇの
混合物をロードするために、酢酸エチル（６５ガロン）
およびヘキサン（１０ガロン）を用い、１５回の注入を
行う。１１回以上の注入によって混合画分が分離する。
【００２３】Ｊ.（Ｒ）−（＋）−１５−デオキシスパ
ーグアリン 標記Ｉ化合物(９１g、８８.６ミリモル)をメタノール
(２リットル)および酢酸（０.２リットル）に溶解す
る。得られる溶液を、空気駆動メカニカルスターラー、
トラップ，ハウスバキュームおよびオイルバブラーに接
続した水素／アルゴン導入および排出装置、ならびにバ
ルーンを具備した５リットルの３ツ首丸底フラスコに入
れる。フラスコに、メタノール(１リットル)および酢酸
（０.１リットル）で混合したパラジウム／炭素（５
％、２８g）、パラジウム／炭素（１０％、１４g）およ
びＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０％、３６g）を加える。不均
質な溶液を水素バルーン圧下、室温にて２０時間撹拌す
る。反応が９０〜９５％完了したことがＮＭＲによって
確認される。さらにパラジウム／炭素（１０％、２０
g、ウエット）およびＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０％、５
g、ウエット）を、粉末ロートから反応混合物に加え
る。さらに１０時間撹拌を継続する。次いで、セライト
パッドで触媒を濾去し、水(４×７５０ml)で洗浄する。
水／メタノール／酢酸溶液を室温にて３リットルにす
る。得られる水層を塩化メチレン(３×１リットル)で洗
浄する。わずかに蒸発し、次いで２つの５リットル丸底
フラスコ中で凍結乾燥して粗（Ｒ）−（＋）−１５−デ
オキシスパーグアリン・三酢酸塩(４２g、ＨＩ９３.５
％)を得、これをＣＭセファデックスＣ−２５およびセ
ファデックスＬＨ−２０カラムを用いてさらに精製し、
純粋な標記化合物のメタノール性溶液を得る。塩化ナト
リウムおよびＣＭセファデックスＣ−２５カラムを用い
て三酢酸塩を対応する三塩酸塩に変換する。 Ｋ.１５−デオキシスパーグアリン・三塩酸塩の（Ｒ）
−（＋）−エナンチオマー 標記Ｊ化合物をロートバップで蒸発し、次いで高真空乾
燥に付して２つのバッチにて標記化合物を白色固体で得
る（２０gおよび１３g）。
ーグアリン 標記Ｉ化合物(９１g、８８.６ミリモル)をメタノール
(２リットル)および酢酸（０.２リットル）に溶解す
る。得られる溶液を、空気駆動メカニカルスターラー、
トラップ，ハウスバキュームおよびオイルバブラーに接
続した水素／アルゴン導入および排出装置、ならびにバ
ルーンを具備した５リットルの３ツ首丸底フラスコに入
れる。フラスコに、メタノール(１リットル)および酢酸
（０.１リットル）で混合したパラジウム／炭素（５
％、２８g）、パラジウム／炭素（１０％、１４g）およ
びＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０％、３６g）を加える。不均
質な溶液を水素バルーン圧下、室温にて２０時間撹拌す
る。反応が９０〜９５％完了したことがＮＭＲによって
確認される。さらにパラジウム／炭素（１０％、２０
g、ウエット）およびＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０％、５
g、ウエット）を、粉末ロートから反応混合物に加え
る。さらに１０時間撹拌を継続する。次いで、セライト
パッドで触媒を濾去し、水(４×７５０ml)で洗浄する。
水／メタノール／酢酸溶液を室温にて３リットルにす
る。得られる水層を塩化メチレン(３×１リットル)で洗
浄する。わずかに蒸発し、次いで２つの５リットル丸底
フラスコ中で凍結乾燥して粗（Ｒ）−（＋）−１５−デ
オキシスパーグアリン・三酢酸塩(４２g、ＨＩ９３.５
％)を得、これをＣＭセファデックスＣ−２５およびセ
ファデックスＬＨ−２０カラムを用いてさらに精製し、
純粋な標記化合物のメタノール性溶液を得る。塩化ナト
リウムおよびＣＭセファデックスＣ−２５カラムを用い
て三酢酸塩を対応する三塩酸塩に変換する。 Ｋ.１５−デオキシスパーグアリン・三塩酸塩の（Ｒ）
−（＋）−エナンチオマー 標記Ｊ化合物をロートバップで蒸発し、次いで高真空乾
燥に付して２つのバッチにて標記化合物を白色固体で得
る（２０gおよび１３g）。
【００２４】実施例２ １５−デオキシスパーグアリン・三塩酸塩の（Ｓ）−
（＋）−エナンチオマー第２のジアステレオマー（テト
ラ−ＣＢＺ−（Ｓ）−１１−（Ｒ−sec−フェネトキ
シ）−１５−デオキシスパーグアリン）(６５g、６３.
３ミリモル)；実施例１の標記Ｉ化合物のセクションの
記載に準じて調製）をメタノール(１.７３リットル)お
よび酢酸(１７３ml)に溶解する。得られる溶液を、空気
駆動メカニカルスターラー、トラップ，ハウスバキュー
ムおよびオイルバブラーに接続した水素／アルゴン導入
および排出装置、ならびにバルーンを具備した５リット
ルの３ツ首丸底フラスコに入れる。フラスコに、メタノ
ール(８７０ml)および酢酸（８７ml）で混合したパラジ
ウム／炭素（５％、３９g）およびＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ
（２０％、２６g）を加える。不均質な溶液を水素バル
ーン圧下、室温にて２０時間撹拌する。反応が完了した
ことがＮＭＲによって確認される。次いで、セライトパ
ッドで触媒を濾去し、水(４×５００ml)で洗浄する。水
／メタノール／酢酸溶液を室温にて２リットルに濃縮す
る。得られる水層を塩化メチレン(３×１リットル)で洗
浄する。わずかに蒸発し、次いで２つの５リットル丸底
フラスコ中で凍結乾燥して粗（Ｓ）−（−）−１５−デ
オキシスパーグアリン・三酢酸塩(３６g、ＨＩ８４％)
を得、３０ｇのインプットから得た１５gの物質と合わ
せ、これをＣＭセファデックスＣ−２５およびセファデ
ックスＬＨ−２０カラムを用いてさらに精製し、純粋な
標記化合物のメタノール性溶液を得る。ロートバップに
て蒸発し、次いで高真空乾燥に付して３つのバッチにて
標記化合物を白色固体で得る（２０g、１０gおよび３
g）。
（＋）−エナンチオマー第２のジアステレオマー（テト
ラ−ＣＢＺ−（Ｓ）−１１−（Ｒ−sec−フェネトキ
シ）−１５−デオキシスパーグアリン）(６５g、６３.
３ミリモル)；実施例１の標記Ｉ化合物のセクションの
記載に準じて調製）をメタノール(１.７３リットル)お
よび酢酸(１７３ml)に溶解する。得られる溶液を、空気
駆動メカニカルスターラー、トラップ，ハウスバキュー
ムおよびオイルバブラーに接続した水素／アルゴン導入
および排出装置、ならびにバルーンを具備した５リット
ルの３ツ首丸底フラスコに入れる。フラスコに、メタノ
ール(８７０ml)および酢酸（８７ml）で混合したパラジ
ウム／炭素（５％、３９g）およびＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ
（２０％、２６g）を加える。不均質な溶液を水素バル
ーン圧下、室温にて２０時間撹拌する。反応が完了した
ことがＮＭＲによって確認される。次いで、セライトパ
ッドで触媒を濾去し、水(４×５００ml)で洗浄する。水
／メタノール／酢酸溶液を室温にて２リットルに濃縮す
る。得られる水層を塩化メチレン(３×１リットル)で洗
浄する。わずかに蒸発し、次いで２つの５リットル丸底
フラスコ中で凍結乾燥して粗（Ｓ）−（−）−１５−デ
オキシスパーグアリン・三酢酸塩(３６g、ＨＩ８４％)
を得、３０ｇのインプットから得た１５gの物質と合わ
せ、これをＣＭセファデックスＣ−２５およびセファデ
ックスＬＨ−２０カラムを用いてさらに精製し、純粋な
標記化合物のメタノール性溶液を得る。ロートバップに
て蒸発し、次いで高真空乾燥に付して３つのバッチにて
標記化合物を白色固体で得る（２０g、１０gおよび３
g）。
【００２５】実施例３ ７−［Ｎ，Ｎ'−ビス（ベンジルオキシカルボニル）グ
アニジノ］ヘプタノイル−（Ｓ）−２−（Ｒ−sec−フ
ェネトキシ）グリシン 実施例１の標記Ｆ化合物(１０g；ジアステレオマーの
１：１混合物)を４０℃にてトルエン(６５ml)に溶解
し、室温にて一夜静置する。結晶を濾過し、トルエン
(１０ml)で洗浄し、吸引乾燥して標記化合物（ジアステ
レオマーＡ）(４g)を白色固体で得る。ＨＰＬＣおよび
ＴＬＣ分析により、該固体が標記化合物ともうひとつの
ジアステレオマー（Ｂ）との９６：４混合物であること
がわかる。他方の液体（濾液）を蒸発し、洗浄してジア
ステレオマーＢ(６g)を濃厚な油状物で得る。ＨＰＬＣ
およびＴＬＣ分析により、該油状物が２つのジアステレ
オマーの混合物（Ａ：Ｂ＝１７：８３）であることがわ
かる。
アニジノ］ヘプタノイル−（Ｓ）−２−（Ｒ−sec−フ
ェネトキシ）グリシン 実施例１の標記Ｆ化合物(１０g；ジアステレオマーの
１：１混合物)を４０℃にてトルエン(６５ml)に溶解
し、室温にて一夜静置する。結晶を濾過し、トルエン
(１０ml)で洗浄し、吸引乾燥して標記化合物（ジアステ
レオマーＡ）(４g)を白色固体で得る。ＨＰＬＣおよび
ＴＬＣ分析により、該固体が標記化合物ともうひとつの
ジアステレオマー（Ｂ）との９６：４混合物であること
がわかる。他方の液体（濾液）を蒸発し、洗浄してジア
ステレオマーＢ(６g)を濃厚な油状物で得る。ＨＰＬＣ
およびＴＬＣ分析により、該油状物が２つのジアステレ
オマーの混合物（Ａ：Ｂ＝１７：８３）であることがわ
かる。
【００２６】実施例３の標記化合物の再結晶化 ７−［Ｎ，Ｎ'−ビス（ベンジルオキシカルボニル）グ
アニジノ］ヘプタノイル−（Ｓ）−２−（Ｒ−sec−フ
ェネトキシ）グリシン(１g；ジアステレオマーの混合
物，Ａ：Ｂ＝９６：４)をトルエン(４ml)に溶解し、結
晶を濾過して、ジアステレオマー混合物（Ａ：Ｂ＝９
８.５：１.５）を収率９５％で得る。トルエン(８ml)か
ら再結晶して（８ml中に、１g）、ジアステレオマー混
合物（Ａ：Ｂ＝９９.９：０.１）を収率７４％で得る。
アニジノ］ヘプタノイル−（Ｓ）−２−（Ｒ−sec−フ
ェネトキシ）グリシン(１g；ジアステレオマーの混合
物，Ａ：Ｂ＝９６：４)をトルエン(４ml)に溶解し、結
晶を濾過して、ジアステレオマー混合物（Ａ：Ｂ＝９
８.５：１.５）を収率９５％で得る。トルエン(８ml)か
ら再結晶して（８ml中に、１g）、ジアステレオマー混
合物（Ａ：Ｂ＝９９.９：０.１）を収率７４％で得る。
【００２７】実施例４ テトラ−ＣＢＺ−（Ｓ）−１１−（Ｒ−sec−フェネト
キシ）−１５−デオキシスパーグアリン メカニカルスターラーを具備した２５mlの３ツ首丸底フ
ラスコに入れた塩化メチレン(３ml)に、実施例３の標記
化合物(０.２９g、０.４６ミリモル）および実施例１の
標記Ｇ化合物(０.３９g、０.９２ミリモル)を溶解す
る。溶液を−５℃に冷却する。トリエチルアミン(１２
８μl、０.９２ミリモル)の溶液をシリンジにて加え、
次いでＰＰＡ(０.２２g、５０％酢酸エチル溶液、０.６
９ミリモル)を滴下する。反応物を−５℃で１時間撹拌
する。次いで、酢酸エチル(５０ml)で希釈し、２，３か
けらの氷を加えて反応を停止する。混合物を１００mlの
分液ロートに移す。有機層を分離し、ＮａＨ2ＰＯ4(５.
７％食塩水液、３×２０ml)で洗浄する。硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発して標記化合物（ジアステレオマー
Ａ）(０.４g)を得る。ＨＰＬＣ分析により、ジアステレ
オマーの混合物（Ａ：Ｂ＝９５：５）であることがわか
る。出発物質である実施例３の標記化合物は、ジアステ
レオマーの比率がＡ：Ｂ＝９５：５の混合物である。
キシ）−１５−デオキシスパーグアリン メカニカルスターラーを具備した２５mlの３ツ首丸底フ
ラスコに入れた塩化メチレン(３ml)に、実施例３の標記
化合物(０.２９g、０.４６ミリモル）および実施例１の
標記Ｇ化合物(０.３９g、０.９２ミリモル)を溶解す
る。溶液を−５℃に冷却する。トリエチルアミン(１２
８μl、０.９２ミリモル)の溶液をシリンジにて加え、
次いでＰＰＡ(０.２２g、５０％酢酸エチル溶液、０.６
９ミリモル)を滴下する。反応物を−５℃で１時間撹拌
する。次いで、酢酸エチル(５０ml)で希釈し、２，３か
けらの氷を加えて反応を停止する。混合物を１００mlの
分液ロートに移す。有機層を分離し、ＮａＨ2ＰＯ4(５.
７％食塩水液、３×２０ml)で洗浄する。硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発して標記化合物（ジアステレオマー
Ａ）(０.４g)を得る。ＨＰＬＣ分析により、ジアステレ
オマーの混合物（Ａ：Ｂ＝９５：５）であることがわか
る。出発物質である実施例３の標記化合物は、ジアステ
レオマーの比率がＡ：Ｂ＝９５：５の混合物である。
【００２８】実施例５ １０−Ｎ−フタロイル−１，５−ジ−Ｚ−１，５，１０
−トリアザデカン Ａ.１−（４−アミノブチリル）ヘキサヒドロピリミジ
ン ２５０mlの丸底フラスコに入れたスパーミジン(７.５g)
の水溶液（１５０ml）に、パラホルムアルデヒド(１.６
g)を加える。得られる溶液を室温にて３時間撹拌する。
ＴＬＣ（二酸化ケイ素、酢酸エチル：メタノール：水酸
化アンモニウム＝３：６：１）により、出発物質がない
ことがわかる（Ｒｆ−０.０１）。反応混合物に、トル
エン(１００ml)を加える。得られる不均質な溶液を４５
℃でロートバップにて３０分間濃縮する。トルエン(１
００ml)を加え、４５℃で濃縮する工程を２回以上繰り
返す。得られる濃厚な油状物をテトラヒドロフラン：エ
タノール（１０：１）で洗浄する(３×２２０ml)。有機
層を合わせて乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し
て標記化合物(８.６４g、収率１０３％)を粗濃厚油状物
で得る。
−トリアザデカン Ａ.１−（４−アミノブチリル）ヘキサヒドロピリミジ
ン ２５０mlの丸底フラスコに入れたスパーミジン(７.５g)
の水溶液（１５０ml）に、パラホルムアルデヒド(１.６
g)を加える。得られる溶液を室温にて３時間撹拌する。
ＴＬＣ（二酸化ケイ素、酢酸エチル：メタノール：水酸
化アンモニウム＝３：６：１）により、出発物質がない
ことがわかる（Ｒｆ−０.０１）。反応混合物に、トル
エン(１００ml)を加える。得られる不均質な溶液を４５
℃でロートバップにて３０分間濃縮する。トルエン(１
００ml)を加え、４５℃で濃縮する工程を２回以上繰り
返す。得られる濃厚な油状物をテトラヒドロフラン：エ
タノール（１０：１）で洗浄する(３×２２０ml)。有機
層を合わせて乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し
て標記化合物(８.６４g、収率１０３％)を粗濃厚油状物
で得る。
【００２９】Ｂ.１−（４−フタルイミドブチリル）ヘ
キサヒドロピリミジン 粗標記Ａ化合物(８.６４g)を、２５０mlの丸底フラスコ
に入れたテトラヒドロフラン(５０ml)に溶解する。テト
ラヒドロフラン(２０ml)中のＮ−カルベトキシフタルイ
ミド(１２.０４g)を得られる溶液に０℃にて撹拌しなが
ら滴下する。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル：メタノ
ール：水酸化アンモニウム＝３：６：１）により、出発
物質がほとんど消失したことがわかる（Ｒｆ＝０.
１）。酢酸(１４ml)を加え、反応混合物を室温で１時間
撹拌する。４０℃でロートバップにてテトラヒドロフラ
ンを除去し、標記化合物を得る（単離せず）。
キサヒドロピリミジン 粗標記Ａ化合物(８.６４g)を、２５０mlの丸底フラスコ
に入れたテトラヒドロフラン(５０ml)に溶解する。テト
ラヒドロフラン(２０ml)中のＮ−カルベトキシフタルイ
ミド(１２.０４g)を得られる溶液に０℃にて撹拌しなが
ら滴下する。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル：メタノ
ール：水酸化アンモニウム＝３：６：１）により、出発
物質がほとんど消失したことがわかる（Ｒｆ＝０.
１）。酢酸(１４ml)を加え、反応混合物を室温で１時間
撹拌する。４０℃でロートバップにてテトラヒドロフラ
ンを除去し、標記化合物を得る（単離せず）。
【００３０】Ｃ.１０−Ｎ−フタロイル−１，５，１０
−トリアザデカン 工程Ｂの残渣を水(３０ml)に溶解する。水溶液に塩酸
(１Ｎ、７０ml)を加える（ｐＨ＝１〜２）。混合物を酢
酸エチル(１００ml)で洗浄する。エタノール：トルエン
（１：１）（４０ml)を加え、透明な水溶液をロートバ
ップにて５０℃で濃縮（３回）し、黄色味をおびた固体
(２０g)を得、これをエタノール：水（９５：５）(１７
０ml)に８５℃にて溶解する。透明な溶液を冷却し、３
８℃にて種結晶を加える。２，３分後に結晶化が始ま
る。混合物を室温で４時間静置し、次いで冷凍庫中で−
１０℃にて一夜静置する。濾過し、残渣を冷エタノール
(２×１５ml)で洗浄し、標記化合物(７.０g、収率４０
％)を白色固体で得る。
−トリアザデカン 工程Ｂの残渣を水(３０ml)に溶解する。水溶液に塩酸
(１Ｎ、７０ml)を加える（ｐＨ＝１〜２）。混合物を酢
酸エチル(１００ml)で洗浄する。エタノール：トルエン
（１：１）（４０ml)を加え、透明な水溶液をロートバ
ップにて５０℃で濃縮（３回）し、黄色味をおびた固体
(２０g)を得、これをエタノール：水（９５：５）(１７
０ml)に８５℃にて溶解する。透明な溶液を冷却し、３
８℃にて種結晶を加える。２，３分後に結晶化が始ま
る。混合物を室温で４時間静置し、次いで冷凍庫中で−
１０℃にて一夜静置する。濾過し、残渣を冷エタノール
(２×１５ml)で洗浄し、標記化合物(７.０g、収率４０
％)を白色固体で得る。
【００３１】Ｄ.１０−Ｎ−フタロイル−１，５−ジ−
Ｚ−１，５，１０−トリアザデカン 化合物Ｃ(６.４g)を入れた２００mlの丸底フラスコに飽
和重炭酸ナトリウム溶液(１０９ml)を加える。得られる
溶液を室温にて１５分間撹拌し、次いでジオキサン(６
４ml)を加える。得られるミルク様混合物を０℃に冷却
し、塩化ベンジルオキシカルボニル(７.７ml)を滴下す
る。反応混合物を１５℃まで暖め、次いで０℃まで再冷
却し、合計３時間撹拌する。ＴＬＣ（シリカゲル，酢酸
エチル：ヘキサン＝６：４）により、反応が完了したこ
とが確認される。混合物を酢酸エチル(３２０ml)で希釈
し、飽和ＮａＨＣＯ2(２×２００ml)および食塩水(２×
２００ml)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)
し、濾過し、ロートバップで濃縮する。残渣を高真空ポ
ンプにて一夜乾燥し、標記化合物(１２.６g)を濃厚な油
状物で得、これを次のようにして結晶化する。粗標記Ｄ
化合物(４.８g)を熱エタノール(５ml)に溶解する。得ら
れる溶液を室温まで冷却し、次いで水(１ml)を滴下する
と溶液は濁り始める。エタノールを約５滴追加する。室
温にて溶液に種結晶を加えると急速に濁る。されにエタ
ノールを滴下し、混合物を室温にて３時間、次いで４℃
にて１６時間静置する。混合物を濾過し、濾液を冷エタ
ノール(４×３ml)で洗浄して、標記化合物(３.６g)を白
色固体で得る。
Ｚ−１，５，１０−トリアザデカン 化合物Ｃ(６.４g)を入れた２００mlの丸底フラスコに飽
和重炭酸ナトリウム溶液(１０９ml)を加える。得られる
溶液を室温にて１５分間撹拌し、次いでジオキサン(６
４ml)を加える。得られるミルク様混合物を０℃に冷却
し、塩化ベンジルオキシカルボニル(７.７ml)を滴下す
る。反応混合物を１５℃まで暖め、次いで０℃まで再冷
却し、合計３時間撹拌する。ＴＬＣ（シリカゲル，酢酸
エチル：ヘキサン＝６：４）により、反応が完了したこ
とが確認される。混合物を酢酸エチル(３２０ml)で希釈
し、飽和ＮａＨＣＯ2(２×２００ml)および食塩水(２×
２００ml)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)
し、濾過し、ロートバップで濃縮する。残渣を高真空ポ
ンプにて一夜乾燥し、標記化合物(１２.６g)を濃厚な油
状物で得、これを次のようにして結晶化する。粗標記Ｄ
化合物(４.８g)を熱エタノール(５ml)に溶解する。得ら
れる溶液を室温まで冷却し、次いで水(１ml)を滴下する
と溶液は濁り始める。エタノールを約５滴追加する。室
温にて溶液に種結晶を加えると急速に濁る。されにエタ
ノールを滴下し、混合物を室温にて３時間、次いで４℃
にて１６時間静置する。混合物を濾過し、濾液を冷エタ
ノール(４×３ml)で洗浄して、標記化合物(３.６g)を白
色固体で得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョン・ケイ・ソッタシル アメリカ合衆国08540ニュージャージー 州プリンストン、クリストファー・ドラ イブ42番 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 277/00 - 281/20 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (35)
- 【請求項１】 式(ＩＩ)： 【化１】 ［式中、ＲおよびＲ1はベンジルオキシカルボニルまた
はt−ブトキシカルボニルである窒素の保護基であり；
波線の結合手は正確な立体配置がわからないことを意味
し、このためジアステレオマーの混合物を包含する］で
示される化合物。 - 【請求項２】 式(ＩＩＡ)： 【化２】 で示される構造をもつ請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】 式(ＩＩＢ)： 【化３】 で示される構造をもつ請求項１に記載の化合物。
- 【請求項４】 式(ＩＶ)： 【化４】 ［式中、Ｒ2およびＲ3はベンジルオキシカルボニルまた
はt−ブトキシカルボニルである窒素の保護基であり；
波線の結合手は正確な立体配置がわからないことを意味
し、このためジアステレオマーの混合物を包含する］で
示される化合物。 - 【請求項５】 式(ＶＩＩ)： 【化５】 ［式中、ＲおよびＲ1はベンジルオキシカルボニルまた
はt−ブトキシカルボニルである窒素の保護基であり；
波線の結合手は正確な立体配置がわからないことを意味
し、このためジアステレオマーの混合物を包含する］で
示される化合物。 - 【請求項６】 式(Ｉ)： 【化６】 で示される化合物の製造方法であって、 有機溶媒中、縮合剤／脱水剤および有機または無機塩基
の存在下、式(ＩＩ)： 【化７】 ［式中、ＲおよびＲ1は窒素の保護基であり；波線の結
合手は正確な立体配置がわからないことを意味し、この
ためジアステレオマーの混合物を包含する］で示される
化合物を、式(ＩＩＩ)： 【化８】 ［式中、Ｒ2およびＲ3は窒素の保護基である］で示され
る化合物と反応させて、式(ＩＶ)： 【化９】 で示される化合物を形成し、次いで、該化合物（ＩＶ）
を脱保護および水添分解することによって化合物（Ｉ）
に変換する段階からなることを特徴とする方法。 - 【請求項７】 窒素の保護基が独立してベンジルオキシ
カルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルである請求項
６に記載の方法。 - 【請求項８】 縮合剤／脱水剤がホスホン酸プロピル無
水物である請求項６に記載の方法。 - 【請求項９】 有機または無機塩基がトリエチルアミ
ン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エ
ンまたはジイソプロピルエチルアミンである請求項６に
記載の方法。 - 【請求項１０】 有機溶媒が塩化メチレン、トルエンま
たはテトラヒドロフランである請求項６に記載の方法。 - 【請求項１１】 式(ＩＡ)： 【化１０】 で示される化合物の製造方法であって、 有機溶媒中、縮合剤／脱水剤および有機または無機塩基
の存在下、式(ＩＩＡ)： 【化１１】 ［式中、ＲおよびＲ1は窒素の保護基である］で示され
る化合物を、式(ＩＩＩ)： 【化１２】 ［式中、Ｒ2およびＲ3は窒素の保護基である］で示され
る化合物と反応させて、式(ＩＶＡ)： 【化１３】 で示される化合物を形成し、次いで、該化合物（ＩＶ
Ａ）を脱保護および水添分解することによって化合物
（ＩＡ）に変換する段階からなることを特徴とする方
法。 - 【請求項１２】 窒素の保護基が独立してベンジルオキ
シカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル；縮合剤／
脱水剤がホスホン酸プロピル無水物；有機または無機塩
基がトリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４.
３.０］ノン−５−エンまたはジイソプロピルエチルア
ミン；および有機溶媒が塩化メチレン、トルエンまたは
テトラヒドロフランである請求項１１に記載の方法。 - 【請求項１３】 式(ＩＢ)： 【化１４】 で示される化合物の製造方法であって、 有機溶媒中、縮合剤／脱水剤および有機または無機塩基
の存在下、式(ＩＩＢ)： 【化１５】 ［式中、ＲおよびＲ1は窒素の保護基である］で示され
る化合物を、式(ＩＩＩ)： 【化１６】 ［式中、Ｒ2およびＲ3は窒素の保護基である］で示され
る化合物と反応させて、式(ＩＶＢ)： 【化１７】 で示される化合物を形成し、次いで、該化合物（ＩＶ
Ｂ）を脱保護および水添分解することによって化合物
（ＩＢ）に変換する段階からなることを特徴とする方
法。 - 【請求項１４】 窒素の保護基が独立してベンジルオキ
シカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル；縮合剤／
脱水剤がホスホン酸プロピル無水物；有機または無機塩
基がトリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４.
３.０］ノン−５−エンまたはジイソプロピルエチルア
ミン；および有機溶媒が塩化メチレン、トルエンまたは
テトラヒドロフランである請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１５】 式(ＩＩ)： 【化１８】 ［式中、ＲおよびＲ1は窒素の保護基であり；波線の結
合手は正確な立体配置がわからないことを意味し、この
ためジアステレオマーの混合物を包含する］で示される
化合物の製造方法であって、 有機溶媒中、塩基の存在下、式(Ｖ)： 【化１９】 で示される化合物をアシル化剤で処理して、式(ＶＩ)： 【化２０】 ［式中、Ｘはアルキルまたはアリール基である］で示さ
れる化合物を得、次いで、有機溶媒中、ルイス酸の存在
下、化合物（ＶＩ）を光学活性ベンジルアルコールと反
応させて、式(ＶＩＩ)： 【化２１】 ［式中、波線の結合手は正確な立体配置がわからないこ
とを意味し、このためジアステレオマーの混合物を包含
する］で示される化合物を形成し、次いで、テトラヒド
ロフラン、水、アルコールまたはその混合物などの極性
有機溶媒中、該化合物（ＶＩＩ）をＬｉＯＨ、ＮａＯＨ
またはＫＯＨなどの塩基とともに加水分解して、化合物
（ＩＩ）を形成する段階からなることを特徴とする方
法。 - 【請求項１６】 アシル化剤が（ＸＣＯ）2ＯまたはＸ
Ｃ（Ｏ）Ｃｌ［ここで、Ｘはアルキルまたはアリール
基］である請求項１５に記載の方法。 - 【請求項１７】 Ｘがメチルまたはフェニルである請求
項１６に記載の方法。 - 【請求項１８】 有機溶媒が塩化メチレン、トルエンま
たはテトラヒドロフランである請求項１５に記載の方
法。 - 【請求項１９】 塩基がピリジン、１，８−ジアザビシ
クロ［５.４.０］ウンデク−７−エンまたはジイソプロ
ピルエチルアミンである請求項１５に記載の方法。 - 【請求項２０】 光学活性ベンジルアルコールが（Ｒ）
−フェネチルアルコールまたは（Ｓ）−フェネチルアル
コールである請求項１５に記載の方法。 - 【請求項２１】 ルイス酸がＥｔＡｌＣｌ2、ＢＦ3ＯＥ
ｔ2、ＭｇＢｒ2またはＡｌＣｌ3である請求項１５に記
載の方法。 - 【請求項２２】 有機溶媒が塩化メチレンまたはトルエ
ンである請求項１５に記載の方法。 - 【請求項２３】 式(ＩＩＡ)： 【化２２】 ［式中、ＲおよびＲ1は窒素の保護基である］で示され
る化合物の製造方法であって、 有機溶媒中、塩基の存在下、式(Ｖ)： 【化２３】 で示される化合物をアシル化剤で処理して、式(ＶＩ)： 【化２４】 ［式中、Ｘはアルキルまたはアリール基である］で示さ
れる化合物を得、次いで、有機溶媒中、ルイス酸の存在
下、化合物（ＶＩ）を光学活性ベンジルアルコールと反
応させて、式(ＶＩＩＡ)： 【化２５】 で示される化合物を形成し、次いで、テトラヒドロフラ
ン、水、アルコールまたはその混合物などの極性有機溶
媒中、該化合物（ＶＩＩＡ）をＬｉＯＨ、ＮａＯＨまた
はＫＯＨなどの塩基とともに加水分解して、化合物（Ｉ
ＩＡ）を形成する段階からなることを特徴とする方法。 - 【請求項２４】 アシル化剤が（ＸＣＯ）2ＯまたはＸ
Ｃ（Ｏ）Ｃｌ［ここで、Ｘはアルキルまたはアリール
基］；有機溶媒が塩化メチレン、トルエンまたはテトラ
ヒドロフラン；塩基がピリジン、１，８−ジアザビシク
ロ［５.４.０］ウンデク−７−エンまたはジイソプロピ
ルエチルアミン；光学活性ベンジルアルコールが（Ｒ）
−フェネチルアルコールまたは（Ｓ）−フェネチルアル
コール；ルイス酸がＥｔＡｌＣｌ2、ＢＦ3ＯＥｔ2、Ｍ
ｇＢｒ2またはＡｌＣｌ3；および有機溶媒が塩化メチレ
ンまたはトルエンである請求項２３に記載の方法。 - 【請求項２５】 式(ＩＩＢ)： 【化２６】 ［式中、ＲおよびＲ1は窒素の保護基である］で示され
る化合物の製造方法であって、 有機溶媒中、塩基の存在下、式(Ｖ)： 【化２７】 で示される化合物をアシル化剤で処理して、式(ＶＩ)： 【化２８】 ［式中、Ｘはアルキルまたはアリール基である］で示さ
れる化合物を得、次いで、有機溶媒中、ルイス酸の存在
下、化合物（ＶＩ）を光学活性ベンジルアルコールと反
応させて、式(ＶＩＩＢ)： 【化２９】 で示される化合物を形成し、次いで、テトラヒドロフラ
ン、水、アルコールまたはその混合物などの極性有機溶
媒中、該化合物（ＶＩＩＢ）をＬｉＯＨ、ＮａＯＨまた
はＫＯＨなどの塩基とともに加水分解して、化合物（Ｉ
ＩＢ）を形成する段階からなることを特徴とする方法。 - 【請求項２６】 アシル化剤が（ＸＣＯ）2ＯまたはＸ
Ｃ（Ｏ）Ｃｌ［ここで、Ｘはアルキルまたはアリール
基］；有機溶媒が塩化メチレン、トルエンまたはテトラ
ヒドロフラン；塩基がピリジン、１，８−ジアザビシク
ロ［５.４.０］ウンデク−７−エンまたはジイソプロピ
ルエチルアミン；光学活性ベンジルアルコールが（Ｒ）
−フェネチルアルコールまたは（Ｓ）−フェネチルアル
コール；ルイス酸がＥｔＡｌＣｌ2、ＢＦ3ＯＥｔ2、Ｍ
ｇＢｒ2またはＡｌＣｌ3；および有機溶媒が塩化メチレ
ンまたはトルエンである請求項２５に記載の方法。 - 【請求項２７】 式(ＩＶ)： 【化３０】 ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は窒素の保護基であ
り；波線の結合手は正確な立体配置がわからないことを
意味し、このためジアステレオマーの混合物を包含す
る］で示される化合物の製造方法であって、 有機溶媒中、縮合剤／脱水剤および有機または無機塩基
の存在下、式(ＩＩ)： 【化３１】 で示される化合物を、式(ＩＩＩ)： 【化３２】 で示される化合物と反応させることを特徴とする方法。 - 【請求項２８】 窒素の保護基が独立してベンジルオキ
シカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルである請求
項２７に記載の方法。 - 【請求項２９】 縮合剤／脱水剤がホスホン酸プロピル
無水物である請求項２７に記載の方法。 - 【請求項３０】 有機または無機塩基がトリエチルアミ
ン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エ
ンまたはジイソプロピルエチルアミンである請求項２７
に記載の方法。 - 【請求項３１】 有機溶媒が塩化メチレン、トルエンま
たはテトラヒドロフランである請求項２７に記載の方
法。 - 【請求項３２】 式(ＶＩＩ)： 【化３３】 ［式中、ＲおよびＲ1は窒素の保護基であり；波線の結
合手は正確な立体配置がわからないことを意味し、この
ためジアステレオマーの混合物を包含する］で示される
化合物の製造方法であって、 有機溶媒中、ルイス酸の存在下、式(Ｖ)： 【化３４】 で示される化合物を、光学活性ベンジルアルコールで処
理して、化合物（ＶＩＩ）を得ることを特徴とする方
法。 - 【請求項３３】 光学活性ベンジルアルコールが（Ｒ）
−フェネチルアルコールまたは（Ｓ）−フェネチルアル
コールである請求項３２に記載の方法。 - 【請求項３４】 ルイス酸がＥｔＡｌＣｌ2、ＢＦ3ＯＥ
ｔ2、ＭｇＢｒ2またはＡｌＣｌ3である請求項３２に記
載の方法。 - 【請求項３５】 有機溶媒が塩化メチレンまたはトルエ
ンである請求項３２に記載の方法。
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