JP2854289B2 - 光学活性(s)−(−)および(r)−(+)−デオキシスパーグアリンおよびその新規中間体の製造 - Google Patents
光学活性(s)−(−)および(r)−(+)−デオキシスパーグアリンおよびその新規中間体の製造Info
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Description
その他各種の生体活性および薬理学的活性を有する、式
(I):
アミノプロピル)アミノブチル]−2−(ω−グアニジ
ノ脂肪酸アミド)−2−置換エタナミドであるデオキシ
スパーグアリンおよびその塩を製造するための新規工程
に関する。
2、4,525,299および5,162,581に開示さ
れている(これらは本発明の引用文献である)。
キシスパーグアリンおよびその塩を製造するための新規
工程を提供すること。
(I)およびその塩を製造するための新規工程を提供す
る。該化合物(I)は、それぞれ式(IA)および(I
B):
−(+)−デオキシスパーグアリンとして存在すること
ができる。本発明はまた、上記化合物(I)、(IA)
および(IB)の製造に用いる新規中間体を提供する。
る。すなわち、塩化メチレン、トルエンまたはテトラヒ
ドロフランなどの有機溶媒中、ホスホン酸プロピル無水
物などの縮合剤/脱水剤およびトリエチルアミン(TE
A)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−
エン(DBN)またはジイソプロピルエチルアミン(D
IPEA)などの有機または無機塩基の存在下、式(I
I):
はt−ブトキシカルボニル(BOC)などの窒素の保護基
であり;波線の結合手は正確な立体配置がわからないこ
とを意味し、このためジアステレオマーの混合物を包含
する、以下同様]で示される化合物を、式(III):
はt−ブトキシカルボニル(BOC)などの窒素の保護
基である]で示される化合物と反応させて、式(IV):
物(IV)を当業者には公知の脱保護および水添分解に
付すことよって、所望の最終生成物(I)に変換する。
(IIA)および(IIB):
(IIA)および(IIB)は、この時点でクロマトグ
ラフィーおよび/または結晶化などの常套の方法によっ
て分離することができ、個々にあるいは混合物として次
工程に用いることができる。
ンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、ピリジ
ン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7
−エン(DBU)またはDIPEAなどの塩基の存在
下、式(V):
Cl[ここで、Xはアルキル(メチルなど)またはアリ
ール(フェニルなど)基]などのアシル化剤で処理し
て、式(VI):
トルエンなどの有機溶媒中、EtAlCl2、BF3OE
t2、MgBr2またはAlCl3などのルイス酸の存在
下、化合物(VI)を(R)−フェネチルアルコールま
たは(S)−フェネチルアルコールなどの光学活性ベン
ジルアルコールと反応させて、式(VII):
ラン/水、水、アルコールまたはそれらの混合物などの
極性有機溶媒中、該化合物(VII)をLiOH、Na
OHまたはKOHなどの塩基とともに加水分解して、新
規な本発明化合物(II)を形成する。
たはトルエンなどの有機溶媒中、EtAlCl2、BF3
OEt2、MgBr2またはAlCl3などのルイス酸の
存在下、(R)−フェネチルアルコールまたは(S)−
フェネチルアルコールなどの光学活性ベンジルアルコー
ルと直接反応させることにより、化合物(VII)を製
造することができる。化合物(VII)は、式(VII
A)および(VIIB):
でクロマトグラフィーおよび/または結晶化などの常套
の方法によって分離することができるが、あるいは混合
物として次工程に用いてもよい。化合物(VII)[V
IIAおよびVIIB]は、新規中間体であり、化合物
(VII)[VIIAおよびVIIB]を形成するため
の化合物(V)の反応は、新規反応工程である。
テトラヒドロフラン/水、水、アルコールまたはそれら
の混合物などの極性有機溶媒中、LiOH、NaOHま
たはKOHなどの塩基とともに加水分解して、本発明化
合物(II)を形成することもできる。化合物(VII
A)が化合物(IIA)を提供し、化合物(VIIB)
が化合物(IIB)を提供することに留意すべきであ
る。
Chem.52,1700−1703(1987)(本発明
の引用文献である)に開示の方法あるいは下記反応工程
式Aにしたがって製造することができる。反応工程式A
チレンなどの混合溶媒系中、化合物(1)をクロロギ酸
ベンジルなどの保護試薬と反応させ、ジ保護生成物
(2)を得る。テトラヒドロフランおよび水などの有機
溶媒中、重炭酸ナトリウムおよび7−アミノヘプタン酸
などの有機または無機塩基の存在下、化合物(2)から
酸誘導体(3)への変換を行う。次いで、反応混合物を
約55℃〜75℃の温度で約4〜13時間、変換が完了
するまで加熱する。水から沈殿させて生成物(3)を得
る。2段階の操作によって、酸誘導体(3)を対応する
アミド誘導体に変換する。第1の段階は、テトラヒドロ
フランまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、N−ヒ
ドロキシコハク酸イミド(NHS)またはジシクロヘキ
シルカルボジイミド(DCC)などのカップリング剤を
用いて活性化エステルを製造することである。第2の段
階は、得られる活性化エステルを、メタノール性アンモ
ニアなどのアミンで処理して所望のアミド(4)を得る
ことである。最後に、テトラヒドロフランなどの有機溶
媒中、約25〜45℃にて約2〜30時間(約45℃で
約18時間が好ましい)、アミド(4)をメチルグリコ
キシレートなどの1,2−ジカルボニル化合物と縮合し
て、アミドール(V)を得る。
ルボニル化合物と反応させ、N1,N4−保護スパーミジ
ン(6)を得、次いで、N−カルベトキシフタルイミド
との反応および加水分解によってN8フタルイミド保護
スパーミジン(8)に変換する(中間体(7)は単離し
ない)。次いで、N8フタルイミドスパーミジン(8)
を塩化ベンジルオキシカルボニル(CBZCl)などの
保護試薬と反応させて、N1,N4−ジ−Z−N8−フタル
イミドスパーミジン(9)を得る(式(8)および(9)
中、Zはベンジルオキシカルボニル)。加ヒドラジン分
解によってフタルイミド基を除去し、N1,N4−ジ−Z
−N8−スパーミジン(10)を得る。
B):
合物(IVA)および(IVB)は、この時点でクロマ
トグラフィーまたは結晶化などの常套の方法によって分
離することができる。化合物(II)をジアステレオマ
ー(IIA)と(IIB)の混合物として化合物(II
I)とのカップリングに用いると、化合物(IV)は、
2つのジアステレオマー(IVA)と(IVB)の混合
物として得られることに留意すべきである。単一のジア
ステレオマー(IIA)または(IIB)を用いて化合
物(III)とのカップリングを行うと、対応するジア
ステレオマー産物(IVA)または(IVB)が得られ
る。(IVB)などのこのような純粋なジアステレオマ
ーは、TEAまたはDBUなどの塩基で異性体形成し
て、(IVA)と(IVB)の混合物にすることができ
る[同様に、(IVA)から(IVA)と(IVB)の
混合物;(VIIA)から(VIIA)と(VIIB)
の混合物;および(VIIB)から(VIIA)と(V
IIB)の混合物を形成することができる]。次にあげ
る実施例は、本発明の好ましい具体例の製造方法および
使用方法を記載したものであるが、これらは本発明の限
定というよりもむしろ、詳細に説明するためのものであ
る。本発明の請求の範囲で定義されるような本発明の範
囲に含まれるその他の具体例が存在することを理解すべ
きである。
(+)−エナンチオマーA.N,N'−ビス(ベンジルオ
キシカルボニル)−S−メチル−イソチオ尿素5リット
ルの3ツ首フラスコに入った1N水酸化ナトリウム(1
050ml、1050ミリモル)中の2−メチル−2−チ
オプソイド尿素の硫酸塩の溶液(74.6g、525ミリ
モル)を激しく撹拌し、この溶液にクロロギ酸ベンジル
(161ml、1075ミリモル、アルドリッチ、95%)
を室温にて滴下ロートを介してゆっくりと加える。添加
後、撹拌を続け、反応をTLCでモニターする。反応は
約20時間で終了する。モノCBZ(ベンジルオキシカ
ルボニル)中間体がすべて消失した後、反応混合物を4
リットルの分液ロートに移す。水層を分離し、ヘキサン
(1.28リットル)で抽出する。抽出物を塩化メチレ
ン層と合わせる。有機抽出物を合わせ、NaH2PO
4(5.7%、533ml、pH〜5で洗浄)および食塩水
(2×533ml)で洗浄する。乾燥(硫酸ナトリウム)し、
濾過し、回転蒸発機にて濃縮する。高真空ポンプにて、
得られる残留油状物を乾燥して恒量にする。凍結乾燥し
て、残留クロロギ酸ベンジル、塩化ベンジルおよびおそ
らくベンジルアルコールをさらに除去する。得られる濃
厚な油状物を約6時間静置して結晶化する。固体を砕
き、乾燥を続けて2日間で恒量にする。このようにして
得た粗標記化合物(182g、収率97%)を1HNMRお
よびTLCにて精製し、それ以上精製することなく次反
応に用いる。
カルボニル)グアニジノ]ヘプタン酸 テトラヒドロフラン(200ml)および水(800ml)中の
7−アミノヘプタン酸(52g、360ミリモル)および
重炭酸ナトリウム(67.2g、800ミリモル、2当量)
の混合物を激しく撹拌し、窒素下で1時間にわたり一定
の率で加熱し(発熱なし)、60〜65℃にする。一定
速度で、反応混合物にテトラヒドロフラン(600ml)中
の粗標記A化合物(144g、400ミリモル、1.1当
量)の溶液を5分間かけて加える。添加中、発熱は観測
されない。不均質な混合物を撹拌し、僅かに還流するよ
うに60〜65℃に保つ。約1時間後、ゆっくりとし
た、一定のガスの発生が始まり、反応中ずっと継続す
る。反応はバブラーを介するガスの発生率に伴い、TL
Cによってモニターする。5時間後、反応の完了を判断
し、反応物を周囲温度まで冷却し、水(1.5リット
ル)で希釈する。反応混合物を酢酸エチル(3×500m
l)で洗浄する。水相(pH〜10)を分離し、0〜5℃
に冷却し、冷たい(0〜5℃)0.85Mリン酸(約1
リットル)で注意してpH3まで酸性化する。生成物が
白色固体として沈殿し、濾過して集め、水(2×1リッ
トル)で洗浄し、真空中、プラスチッククロス下で18
時間圧縮乾燥する。合計138.8gの標記化合物を単離
する(使用した7−アミノヘプタン酸の量に基づく収率
は85%である)。生成物の同定および次の変換への適
性は、1HNMRスペクトルおよびTLCのデータの公
知の標準に対する比較分析によって確認する。
カルボニル)グアニジノ]ヘプタン酸アミド 窒素雰囲気下、標記B化合物(169g、370ミリモ
ル)および1−ヒドロキシスクシンイミド(64.5g、5
60ミリモル、1.5当量)をジメチルホルムアミド(7
50ml)に溶解し、周囲温度(約20℃、発熱なし)で
撹拌する。この溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC、1
42g、740ミリモル、2当量、発熱なし)を加え
る。反応混合物を周囲温度で撹拌する。約5時間後、T
LCにより、中間体ヒドロキシスクシンイミドエステル
の形成が完了したことを判断する。反応混合物を0℃に
冷却し(内部温度)、メタノール(370ml、2当量)中
の2.0Mアンモニアの溶液を一定の速度で約5分間か
けて加える。発熱(10〜30℃)が観察され、これは
アンモニア溶液の添加の完了後、約15分間でおさま
る。反応混合物を、周囲温度でさらに45分間撹拌し、
次いでTLCを行って反応の完了を判断する。反応混合
物に水(6リットル)を注ぎ入れる。生成物が白色固体
として沈殿し、それを濾過して集め、水(2×1リット
ル)、希水性リン酸(pH3、1リットル)、最後に水
(4×1リットル)で洗浄する。固体をプラスチッククロ
ス下で一夜減圧圧縮乾燥する。生成物のトルエン懸濁液
を共沸蒸留してさらに乾燥する。この工程で164g、
収率87%の標記化合物を得る。生成物の同定および次
の変換への適性は、この化合物の1HNMRおよびTL
Cのデータの公知の標準に対する比較分析によって確認
する。
カルボニル)グアニジノ]ヘプタノイル−(R,S)−
2−ヒドロキシグリシン・メチルエステル アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン(1.2リット
ル)に標記C化合物(164g、361ミリモル)および
グリオキシル酸メチル(63.5g、720ミリモル、2
当量)を懸濁し、一定率で45分かけて45℃まで加熱
する(発熱なし)。反応の最初の1時間の間に、固体は
すべて溶解し、黄色溶液が得られる。反応を45℃にて
約18時間(一夜)継続し、次いでTLCを行って反応
の完了を判断する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、
減圧濃縮して粘稠な黄色油状物を得る。油状物を酢酸エ
チル(250ml)に溶解し、公知の生成物標準品からの結
晶を加え、−20℃で18時間(一夜)貯蔵する。生成
物の最初のクロップを白色結晶固体をとして濾過して集
め、冷(−20℃)酢酸エチル(200ml)およびn−ヘ
キサン(50〜100ml)で洗浄する。次いで生成物を減
圧乾燥し、標記化合物(102g、収率52%)を得る。
生成物の同定および次の変換への適性は、この化合物の
1HNMRおよびTLCのデータの公知の標準に対する
比較分析によって確認する。
カルボニル)グアニジノ]ヘプタノイル−(R,S)−
2−(R−sec−フェネトキシ)グリシン・メチルエス
テル メカニカルスターラー、アルゴン装置および250mlの
滴下ロートを具備した5リットルの丸底3ツ首フラスコ
中の塩化メチレン(新たに開封したもの、2リットル)
に、標記D化合物(100g、170ミリモル)を溶解す
る。溶液を氷浴で0℃まで冷却する(内部温度)。無水
ピリジン(225ml、2986ミリモル)を、滴下ロート
を介して滴下する。この間、内部温度は3℃以下を維持
する。希釈しない酢酸無水物(130ml、1493ミリ
モル)を同様に加える。得られる反応混合物を室温まで
暖め、1時間撹拌する。TLCにより反応の完了が確認
される。黄色味をおびた反応混合物を5℃まで冷却し、
無水メタノール(55ml、1453ミリモル)を加えて反
応を停止する。5℃にて15分撹拌後、反応混合物を蒸
発して油状残渣を得る。残渣に無水トルエン(500ml)
を加えてロートバップで濃縮する。TLCおよび1HN
MRにより残渣にピリジンが含まれないことが確認され
るまで、無水トルエンの添加と除去を3回以上繰り返
す。得られる黄色味をおびた油状物を塩化メチレン(2
リットル)に再溶解する。溶液を−78℃まで冷却し、
アルゴン下、EtAlCl2(460.8ml、1.0Mヘキ
サン溶液、460.8ミリモル)を滴下ロートを介して滴
下する。10分間撹拌後、希釈しないR−フェネチルア
ルコール(33.2ml、267.4ミリモル)およびジイソ
プロピルアミン(48.2ml、276.4ミリモル)の混合
物を同じ方法で加える。反応混合物を室温まで暖め、1
6時間撹拌する。反応の完了がTLCで確認される。−
78℃まで冷却し、酒石酸カリウムナトリウムの飽和水
溶液(100ml)、次いで酒石酸カリウムナトリウムの固
体(100g)をゆっくりと加えて反応を停止する。混合
物を0℃まで暖め、3時間撹拌する。冷混合物をセライ
トパッドで濾過する。濾液をロッシェル塩溶液(3×5
00ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して
粗油状物(150g)を得、これをシリカゲルパッド(30
0g、23〜40μm)に通し、33〜50%の酢酸エチ
ル/ヘキサンで溶離する。溶媒を蒸発して分光学的に純
粋な標記メチルエステル(104g、収率74%)を濃厚
な油状物で得る。
カルボニル)グアニジノ]ヘプタノイル−(R,S)−
2−(R−sec−フェネトキシ)グリシン メカニカルスターラーおよび滴下ロートを具備した5リ
ットルの丸底3ツ首フラスコ中の標記E化合物(88g、
136ミリモル)のテトラヒドロフラン(3リットル)
溶液に、水酸化リチウム(0.2M、843ml)を滴下す
る。室温にて1時間撹拌後、TLCにより反応の完了が
確認される。テトラヒドロフランを蒸発(バス温度40
℃以下)し、水層を酢酸エチル(1リットル)およびリ
ン酸(0.2M、850ml)で希釈する。水層を分離し、
酢酸エチル(2×200ml)で抽出する。有機層を合わ
せ、食塩水(2×500ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリ
ウム)し、濾過し、濃縮して分光学的に純粋な標記酸化
合物(80g、収率93%)を濃厚油状物で得る。
ニル)スパーミジン コンデンサーを具備した200mlの丸底フラスコに入れ
たエタノール(120ml)中のN1,N4−ジ−Z−N8−
フタルイミドスパーミジン(10−N−フタロイル−
1,5−ジ−Z−1,5,10−トリアザデカン;60
g、110ミリモル)の懸濁液に、アルゴン下にてヒド
ラジン(12.1ml、385.3ミリモル)を加える。混合
物を75℃で3時間加熱する。反応の完了がTLCによ
り確認される。反応の終端部分で白色固体が形成され
る。室温にて固体を濾去し、トルエン(4×100ml)で
洗浄する。さらなる濾過によって濾液中に残留する固体
を除去する。濾液を蒸発する。油状残渣をトルエン(8
00ml)に溶解する。残留する固体を濾去し、トルエン
(200ml)で洗浄する。濾液を4リットルの分液ロート
に移し、400mlの酢酸エチルで希釈し、食塩水(3×
500ml)で洗浄する。乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過
し、濃縮して無色の濃厚油状物を得る。トルエン(3×
200ml)との共沸蒸留および3時間の高真空乾燥後に
一定量(49g)が得られる。
(R−sec−フェネトキシ)−15−デオキシスパーグ
アリン メカニカルスターラーを具備した2リットルの3ツ首丸
底フラスコに入れた塩化メチレン(750ml)に、標記F
化合物(70g、110.6ミリモル)および標記G化合
物(49g、118.6ミリモル)を溶解する。溶液を−5
℃に冷却する。トリエチルアミン(30.8ml、221.
0ミリモル)の溶液をシリンジにて加え、次いでPPA
(105.2g、50%酢酸エチル溶液、165.8ミリモ
ル)を滴下する。反応物を−5℃で1時間撹拌する。次
いで、酢酸エチル(500ml)で希釈し、2,3かけらの
氷を加えて反応を停止する。混合物を4リットルの分液
ロートに移し、さらに酢酸エチル(1.5リットル)で希
釈する。有機層を分離し、NaH2PO4(5.7%食塩水
液、3×800ml)で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発して500mlとし、シリカゲルパッド(23〜
40μm、500g)で濾過し、50〜75%の酢酸エチ
ルのヘキサン溶液で洗浄する。濾液を濃縮して2つのジ
アステレオマーの混合物混合物(115g)を濃厚な粗油
状物で得る。
−フェネトキシ)−15−デオキシスパーグアリン 標記H化合物のジアステレオマーの粗混合物(合計23
3g)をノーマルフェイズHPLCによって4日間で分離
し、標記ジアステレオマー(92g)を濃厚な油状物で
得、第2のジアステレオマー(テトラ−CBZ−S−1
1−(R−sec−フェネトキシ)−15−デオキシスパ
ーグアリン)(118g)を白色固体で得る。223gの
混合物をロードするために、酢酸エチル(65ガロン)
およびヘキサン(10ガロン)を用い、15回の注入を
行う。11回以上の注入によって混合画分が分離する。
ーグアリン 標記I化合物(91g、88.6ミリモル)をメタノール
(2リットル)および酢酸(0.2リットル)に溶解す
る。得られる溶液を、空気駆動メカニカルスターラー、
トラップ,ハウスバキュームおよびオイルバブラーに接
続した水素/アルゴン導入および排出装置、ならびにバ
ルーンを具備した5リットルの3ツ首丸底フラスコに入
れる。フラスコに、メタノール(1リットル)および酢酸
(0.1リットル)で混合したパラジウム/炭素(5
%、28g)、パラジウム/炭素(10%、14g)およ
びPd(OH)2/C(20%、36g)を加える。不均
質な溶液を水素バルーン圧下、室温にて20時間撹拌す
る。反応が90〜95%完了したことがNMRによって
確認される。さらにパラジウム/炭素(10%、20
g、ウエット)およびPd(OH)2/C(20%、5
g、ウエット)を、粉末ロートから反応混合物に加え
る。さらに10時間撹拌を継続する。次いで、セライト
パッドで触媒を濾去し、水(4×750ml)で洗浄する。
水/メタノール/酢酸溶液を室温にて3リットルにす
る。得られる水層を塩化メチレン(3×1リットル)で洗
浄する。わずかに蒸発し、次いで2つの5リットル丸底
フラスコ中で凍結乾燥して粗(R)−(+)−15−デ
オキシスパーグアリン・三酢酸塩(42g、HI93.5
%)を得、これをCMセファデックスC−25およびセ
ファデックスLH−20カラムを用いてさらに精製し、
純粋な標記化合物のメタノール性溶液を得る。塩化ナト
リウムおよびCMセファデックスC−25カラムを用い
て三酢酸塩を対応する三塩酸塩に変換する。 K.15−デオキシスパーグアリン・三塩酸塩の(R)
−(+)−エナンチオマー 標記J化合物をロートバップで蒸発し、次いで高真空乾
燥に付して2つのバッチにて標記化合物を白色固体で得
る(20gおよび13g)。
(+)−エナンチオマー第2のジアステレオマー(テト
ラ−CBZ−(S)−11−(R−sec−フェネトキ
シ)−15−デオキシスパーグアリン)(65g、63.
3ミリモル);実施例1の標記I化合物のセクションの
記載に準じて調製)をメタノール(1.73リットル)お
よび酢酸(173ml)に溶解する。得られる溶液を、空気
駆動メカニカルスターラー、トラップ,ハウスバキュー
ムおよびオイルバブラーに接続した水素/アルゴン導入
および排出装置、ならびにバルーンを具備した5リット
ルの3ツ首丸底フラスコに入れる。フラスコに、メタノ
ール(870ml)および酢酸(87ml)で混合したパラジ
ウム/炭素(5%、39g)およびPd(OH)2/C
(20%、26g)を加える。不均質な溶液を水素バル
ーン圧下、室温にて20時間撹拌する。反応が完了した
ことがNMRによって確認される。次いで、セライトパ
ッドで触媒を濾去し、水(4×500ml)で洗浄する。水
/メタノール/酢酸溶液を室温にて2リットルに濃縮す
る。得られる水層を塩化メチレン(3×1リットル)で洗
浄する。わずかに蒸発し、次いで2つの5リットル丸底
フラスコ中で凍結乾燥して粗(S)−(−)−15−デ
オキシスパーグアリン・三酢酸塩(36g、HI84%)
を得、30gのインプットから得た15gの物質と合わ
せ、これをCMセファデックスC−25およびセファデ
ックスLH−20カラムを用いてさらに精製し、純粋な
標記化合物のメタノール性溶液を得る。ロートバップに
て蒸発し、次いで高真空乾燥に付して3つのバッチにて
標記化合物を白色固体で得る(20g、10gおよび3
g)。
アニジノ]ヘプタノイル−(S)−2−(R−sec−フ
ェネトキシ)グリシン 実施例1の標記F化合物(10g;ジアステレオマーの
1:1混合物)を40℃にてトルエン(65ml)に溶解
し、室温にて一夜静置する。結晶を濾過し、トルエン
(10ml)で洗浄し、吸引乾燥して標記化合物(ジアステ
レオマーA)(4g)を白色固体で得る。HPLCおよび
TLC分析により、該固体が標記化合物ともうひとつの
ジアステレオマー(B)との96:4混合物であること
がわかる。他方の液体(濾液)を蒸発し、洗浄してジア
ステレオマーB(6g)を濃厚な油状物で得る。HPLC
およびTLC分析により、該油状物が2つのジアステレ
オマーの混合物(A:B=17:83)であることがわ
かる。
アニジノ]ヘプタノイル−(S)−2−(R−sec−フ
ェネトキシ)グリシン(1g;ジアステレオマーの混合
物,A:B=96:4)をトルエン(4ml)に溶解し、結
晶を濾過して、ジアステレオマー混合物(A:B=9
8.5:1.5)を収率95%で得る。トルエン(8ml)か
ら再結晶して(8ml中に、1g)、ジアステレオマー混
合物(A:B=99.9:0.1)を収率74%で得る。
キシ)−15−デオキシスパーグアリン メカニカルスターラーを具備した25mlの3ツ首丸底フ
ラスコに入れた塩化メチレン(3ml)に、実施例3の標記
化合物(0.29g、0.46ミリモル)および実施例1の
標記G化合物(0.39g、0.92ミリモル)を溶解す
る。溶液を−5℃に冷却する。トリエチルアミン(12
8μl、0.92ミリモル)の溶液をシリンジにて加え、
次いでPPA(0.22g、50%酢酸エチル溶液、0.6
9ミリモル)を滴下する。反応物を−5℃で1時間撹拌
する。次いで、酢酸エチル(50ml)で希釈し、2,3か
けらの氷を加えて反応を停止する。混合物を100mlの
分液ロートに移す。有機層を分離し、NaH2PO4(5.
7%食塩水液、3×20ml)で洗浄する。硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発して標記化合物(ジアステレオマー
A)(0.4g)を得る。HPLC分析により、ジアステレ
オマーの混合物(A:B=95:5)であることがわか
る。出発物質である実施例3の標記化合物は、ジアステ
レオマーの比率がA:B=95:5の混合物である。
−トリアザデカン A.1−(4−アミノブチリル)ヘキサヒドロピリミジ
ン 250mlの丸底フラスコに入れたスパーミジン(7.5g)
の水溶液(150ml)に、パラホルムアルデヒド(1.6
g)を加える。得られる溶液を室温にて3時間撹拌する。
TLC(二酸化ケイ素、酢酸エチル:メタノール:水酸
化アンモニウム=3:6:1)により、出発物質がない
ことがわかる(Rf−0.01)。反応混合物に、トル
エン(100ml)を加える。得られる不均質な溶液を45
℃でロートバップにて30分間濃縮する。トルエン(1
00ml)を加え、45℃で濃縮する工程を2回以上繰り
返す。得られる濃厚な油状物をテトラヒドロフラン:エ
タノール(10:1)で洗浄する(3×220ml)。有機
層を合わせて乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し
て標記化合物(8.64g、収率103%)を粗濃厚油状物
で得る。
キサヒドロピリミジン 粗標記A化合物(8.64g)を、250mlの丸底フラスコ
に入れたテトラヒドロフラン(50ml)に溶解する。テト
ラヒドロフラン(20ml)中のN−カルベトキシフタルイ
ミド(12.04g)を得られる溶液に0℃にて撹拌しなが
ら滴下する。TLC(シリカゲル、酢酸エチル:メタノ
ール:水酸化アンモニウム=3:6:1)により、出発
物質がほとんど消失したことがわかる(Rf=0.
1)。酢酸(14ml)を加え、反応混合物を室温で1時間
撹拌する。40℃でロートバップにてテトラヒドロフラ
ンを除去し、標記化合物を得る(単離せず)。
−トリアザデカン 工程Bの残渣を水(30ml)に溶解する。水溶液に塩酸
(1N、70ml)を加える(pH=1〜2)。混合物を酢
酸エチル(100ml)で洗浄する。エタノール:トルエン
(1:1)(40ml)を加え、透明な水溶液をロートバ
ップにて50℃で濃縮(3回)し、黄色味をおびた固体
(20g)を得、これをエタノール:水(95:5)(17
0ml)に85℃にて溶解する。透明な溶液を冷却し、3
8℃にて種結晶を加える。2,3分後に結晶化が始ま
る。混合物を室温で4時間静置し、次いで冷凍庫中で−
10℃にて一夜静置する。濾過し、残渣を冷エタノール
(2×15ml)で洗浄し、標記化合物(7.0g、収率40
%)を白色固体で得る。
Z−1,5,10−トリアザデカン 化合物C(6.4g)を入れた200mlの丸底フラスコに飽
和重炭酸ナトリウム溶液(109ml)を加える。得られる
溶液を室温にて15分間撹拌し、次いでジオキサン(6
4ml)を加える。得られるミルク様混合物を0℃に冷却
し、塩化ベンジルオキシカルボニル(7.7ml)を滴下す
る。反応混合物を15℃まで暖め、次いで0℃まで再冷
却し、合計3時間撹拌する。TLC(シリカゲル,酢酸
エチル:ヘキサン=6:4)により、反応が完了したこ
とが確認される。混合物を酢酸エチル(320ml)で希釈
し、飽和NaHCO2(2×200ml)および食塩水(2×
200ml)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)
し、濾過し、ロートバップで濃縮する。残渣を高真空ポ
ンプにて一夜乾燥し、標記化合物(12.6g)を濃厚な油
状物で得、これを次のようにして結晶化する。粗標記D
化合物(4.8g)を熱エタノール(5ml)に溶解する。得ら
れる溶液を室温まで冷却し、次いで水(1ml)を滴下する
と溶液は濁り始める。エタノールを約5滴追加する。室
温にて溶液に種結晶を加えると急速に濁る。されにエタ
ノールを滴下し、混合物を室温にて3時間、次いで4℃
にて16時間静置する。混合物を濾過し、濾液を冷エタ
ノール(4×3ml)で洗浄して、標記化合物(3.6g)を白
色固体で得る。
Claims (35)
- 【請求項1】 式(II): 【化1】 [式中、RおよびR1はベンジルオキシカルボニルまた
はt−ブトキシカルボニルである窒素の保護基であり;
波線の結合手は正確な立体配置がわからないことを意味
し、このためジアステレオマーの混合物を包含する]で
示される化合物。 - 【請求項2】 式(IIA): 【化2】 で示される構造をもつ請求項1に記載の化合物。
- 【請求項3】 式(IIB): 【化3】 で示される構造をもつ請求項1に記載の化合物。
- 【請求項4】 式(IV): 【化4】 [式中、R2およびR3はベンジルオキシカルボニルまた
はt−ブトキシカルボニルである窒素の保護基であり;
波線の結合手は正確な立体配置がわからないことを意味
し、このためジアステレオマーの混合物を包含する]で
示される化合物。 - 【請求項5】 式(VII): 【化5】 [式中、RおよびR1はベンジルオキシカルボニルまた
はt−ブトキシカルボニルである窒素の保護基であり;
波線の結合手は正確な立体配置がわからないことを意味
し、このためジアステレオマーの混合物を包含する]で
示される化合物。 - 【請求項6】 式(I): 【化6】 で示される化合物の製造方法であって、 有機溶媒中、縮合剤/脱水剤および有機または無機塩基
の存在下、式(II): 【化7】 [式中、RおよびR1は窒素の保護基であり;波線の結
合手は正確な立体配置がわからないことを意味し、この
ためジアステレオマーの混合物を包含する]で示される
化合物を、式(III): 【化8】 [式中、R2およびR3は窒素の保護基である]で示され
る化合物と反応させて、式(IV): 【化9】 で示される化合物を形成し、次いで、該化合物(IV)
を脱保護および水添分解することによって化合物(I)
に変換する段階からなることを特徴とする方法。 - 【請求項7】 窒素の保護基が独立してベンジルオキシ
カルボニルまたはt−ブトキシカルボニルである請求項
6に記載の方法。 - 【請求項8】 縮合剤/脱水剤がホスホン酸プロピル無
水物である請求項6に記載の方法。 - 【請求項9】 有機または無機塩基がトリエチルアミ
ン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エ
ンまたはジイソプロピルエチルアミンである請求項6に
記載の方法。 - 【請求項10】 有機溶媒が塩化メチレン、トルエンま
たはテトラヒドロフランである請求項6に記載の方法。 - 【請求項11】 式(IA): 【化10】 で示される化合物の製造方法であって、 有機溶媒中、縮合剤/脱水剤および有機または無機塩基
の存在下、式(IIA): 【化11】 [式中、RおよびR1は窒素の保護基である]で示され
る化合物を、式(III): 【化12】 [式中、R2およびR3は窒素の保護基である]で示され
る化合物と反応させて、式(IVA): 【化13】 で示される化合物を形成し、次いで、該化合物(IV
A)を脱保護および水添分解することによって化合物
(IA)に変換する段階からなることを特徴とする方
法。 - 【請求項12】 窒素の保護基が独立してベンジルオキ
シカルボニルまたはt−ブトキシカルボニル;縮合剤/
脱水剤がホスホン酸プロピル無水物;有機または無機塩
基がトリエチルアミン、1,5−ジアザビシクロ[4.
3.0]ノン−5−エンまたはジイソプロピルエチルア
ミン;および有機溶媒が塩化メチレン、トルエンまたは
テトラヒドロフランである請求項11に記載の方法。 - 【請求項13】 式(IB): 【化14】 で示される化合物の製造方法であって、 有機溶媒中、縮合剤/脱水剤および有機または無機塩基
の存在下、式(IIB): 【化15】 [式中、RおよびR1は窒素の保護基である]で示され
る化合物を、式(III): 【化16】 [式中、R2およびR3は窒素の保護基である]で示され
る化合物と反応させて、式(IVB): 【化17】 で示される化合物を形成し、次いで、該化合物(IV
B)を脱保護および水添分解することによって化合物
(IB)に変換する段階からなることを特徴とする方
法。 - 【請求項14】 窒素の保護基が独立してベンジルオキ
シカルボニルまたはt−ブトキシカルボニル;縮合剤/
脱水剤がホスホン酸プロピル無水物;有機または無機塩
基がトリエチルアミン、1,5−ジアザビシクロ[4.
3.0]ノン−5−エンまたはジイソプロピルエチルア
ミン;および有機溶媒が塩化メチレン、トルエンまたは
テトラヒドロフランである請求項13に記載の方法。 - 【請求項15】 式(II): 【化18】 [式中、RおよびR1は窒素の保護基であり;波線の結
合手は正確な立体配置がわからないことを意味し、この
ためジアステレオマーの混合物を包含する]で示される
化合物の製造方法であって、 有機溶媒中、塩基の存在下、式(V): 【化19】 で示される化合物をアシル化剤で処理して、式(VI): 【化20】 [式中、Xはアルキルまたはアリール基である]で示さ
れる化合物を得、次いで、有機溶媒中、ルイス酸の存在
下、化合物(VI)を光学活性ベンジルアルコールと反
応させて、式(VII): 【化21】 [式中、波線の結合手は正確な立体配置がわからないこ
とを意味し、このためジアステレオマーの混合物を包含
する]で示される化合物を形成し、次いで、テトラヒド
ロフラン、水、アルコールまたはその混合物などの極性
有機溶媒中、該化合物(VII)をLiOH、NaOH
またはKOHなどの塩基とともに加水分解して、化合物
(II)を形成する段階からなることを特徴とする方
法。 - 【請求項16】 アシル化剤が(XCO)2OまたはX
C(O)Cl[ここで、Xはアルキルまたはアリール
基]である請求項15に記載の方法。 - 【請求項17】 Xがメチルまたはフェニルである請求
項16に記載の方法。 - 【請求項18】 有機溶媒が塩化メチレン、トルエンま
たはテトラヒドロフランである請求項15に記載の方
法。 - 【請求項19】 塩基がピリジン、1,8−ジアザビシ
クロ[5.4.0]ウンデク−7−エンまたはジイソプロ
ピルエチルアミンである請求項15に記載の方法。 - 【請求項20】 光学活性ベンジルアルコールが(R)
−フェネチルアルコールまたは(S)−フェネチルアル
コールである請求項15に記載の方法。 - 【請求項21】 ルイス酸がEtAlCl2、BF3OE
t2、MgBr2またはAlCl3である請求項15に記
載の方法。 - 【請求項22】 有機溶媒が塩化メチレンまたはトルエ
ンである請求項15に記載の方法。 - 【請求項23】 式(IIA): 【化22】 [式中、RおよびR1は窒素の保護基である]で示され
る化合物の製造方法であって、 有機溶媒中、塩基の存在下、式(V): 【化23】 で示される化合物をアシル化剤で処理して、式(VI): 【化24】 [式中、Xはアルキルまたはアリール基である]で示さ
れる化合物を得、次いで、有機溶媒中、ルイス酸の存在
下、化合物(VI)を光学活性ベンジルアルコールと反
応させて、式(VIIA): 【化25】 で示される化合物を形成し、次いで、テトラヒドロフラ
ン、水、アルコールまたはその混合物などの極性有機溶
媒中、該化合物(VIIA)をLiOH、NaOHまた
はKOHなどの塩基とともに加水分解して、化合物(I
IA)を形成する段階からなることを特徴とする方法。 - 【請求項24】 アシル化剤が(XCO)2OまたはX
C(O)Cl[ここで、Xはアルキルまたはアリール
基];有機溶媒が塩化メチレン、トルエンまたはテトラ
ヒドロフラン;塩基がピリジン、1,8−ジアザビシク
ロ[5.4.0]ウンデク−7−エンまたはジイソプロピ
ルエチルアミン;光学活性ベンジルアルコールが(R)
−フェネチルアルコールまたは(S)−フェネチルアル
コール;ルイス酸がEtAlCl2、BF3OEt2、M
gBr2またはAlCl3;および有機溶媒が塩化メチレ
ンまたはトルエンである請求項23に記載の方法。 - 【請求項25】 式(IIB): 【化26】 [式中、RおよびR1は窒素の保護基である]で示され
る化合物の製造方法であって、 有機溶媒中、塩基の存在下、式(V): 【化27】 で示される化合物をアシル化剤で処理して、式(VI): 【化28】 [式中、Xはアルキルまたはアリール基である]で示さ
れる化合物を得、次いで、有機溶媒中、ルイス酸の存在
下、化合物(VI)を光学活性ベンジルアルコールと反
応させて、式(VIIB): 【化29】 で示される化合物を形成し、次いで、テトラヒドロフラ
ン、水、アルコールまたはその混合物などの極性有機溶
媒中、該化合物(VIIB)をLiOH、NaOHまた
はKOHなどの塩基とともに加水分解して、化合物(I
IB)を形成する段階からなることを特徴とする方法。 - 【請求項26】 アシル化剤が(XCO)2OまたはX
C(O)Cl[ここで、Xはアルキルまたはアリール
基];有機溶媒が塩化メチレン、トルエンまたはテトラ
ヒドロフラン;塩基がピリジン、1,8−ジアザビシク
ロ[5.4.0]ウンデク−7−エンまたはジイソプロピ
ルエチルアミン;光学活性ベンジルアルコールが(R)
−フェネチルアルコールまたは(S)−フェネチルアル
コール;ルイス酸がEtAlCl2、BF3OEt2、M
gBr2またはAlCl3;および有機溶媒が塩化メチレ
ンまたはトルエンである請求項25に記載の方法。 - 【請求項27】 式(IV): 【化30】 [式中、R、R1、R2およびR3は窒素の保護基であ
り;波線の結合手は正確な立体配置がわからないことを
意味し、このためジアステレオマーの混合物を包含す
る]で示される化合物の製造方法であって、 有機溶媒中、縮合剤/脱水剤および有機または無機塩基
の存在下、式(II): 【化31】 で示される化合物を、式(III): 【化32】 で示される化合物と反応させることを特徴とする方法。 - 【請求項28】 窒素の保護基が独立してベンジルオキ
シカルボニルまたはt−ブトキシカルボニルである請求
項27に記載の方法。 - 【請求項29】 縮合剤/脱水剤がホスホン酸プロピル
無水物である請求項27に記載の方法。 - 【請求項30】 有機または無機塩基がトリエチルアミ
ン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エ
ンまたはジイソプロピルエチルアミンである請求項27
に記載の方法。 - 【請求項31】 有機溶媒が塩化メチレン、トルエンま
たはテトラヒドロフランである請求項27に記載の方
法。 - 【請求項32】 式(VII): 【化33】 [式中、RおよびR1は窒素の保護基であり;波線の結
合手は正確な立体配置がわからないことを意味し、この
ためジアステレオマーの混合物を包含する]で示される
化合物の製造方法であって、 有機溶媒中、ルイス酸の存在下、式(V): 【化34】 で示される化合物を、光学活性ベンジルアルコールで処
理して、化合物(VII)を得ることを特徴とする方
法。 - 【請求項33】 光学活性ベンジルアルコールが(R)
−フェネチルアルコールまたは(S)−フェネチルアル
コールである請求項32に記載の方法。 - 【請求項34】 ルイス酸がEtAlCl2、BF3OE
t2、MgBr2またはAlCl3である請求項32に記
載の方法。 - 【請求項35】 有機溶媒が塩化メチレンまたはトルエ
ンである請求項32に記載の方法。
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