DK173255B1 - Perhydrothiazepinderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat til behandling af hypertensio - Google Patents

Perhydrothiazepinderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat til behandling af hypertensio Download PDF

Info

Publication number
DK173255B1
DK173255B1 DK199700643A DK64397A DK173255B1 DK 173255 B1 DK173255 B1 DK 173255B1 DK 199700643 A DK199700643 A DK 199700643A DK 64397 A DK64397 A DK 64397A DK 173255 B1 DK173255 B1 DK 173255B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
groups
alkyl
phenyl
multiplet
Prior art date
Application number
DK199700643A
Other languages
English (en)
Other versions
DK64397A (da
Inventor
Sadao Ishihara
Hiroyuki Koike
Hiroaki Yanagisawa
Akiko Ando
Takuro Kanazaki
Joshio Tsujita
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP59071353A external-priority patent/JPS60215678A/ja
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of DK64397A publication Critical patent/DK64397A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK173255B1 publication Critical patent/DK173255B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

DK 173255 B1
Den foreliggende opfindelse angår en række perhydrothiazepinderivater, der har en ~ værdifuld evne til at sænke blodtrykket og som derfor har potentiel anvendelse ved behandling af mennesker og andre dyr, der lider af forhøjet blodtryk. Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede perhydrothiazepinderivater 5 og et farmaceutisk præparat, der indeholder sådanne derivater.
Der er betydelige tegn på at nedsættelse af forhøjet blodtryk nedsætter risikoen for sygelighed og dødelighed. Forhøjet blodtryk (hypertension) kan fremkaldes af forskellige faktorer, og der er et stort antal lægemidler tilgængelige til behandling af hypertension, idet valget af lægemiddel i stort omfang dikteres af årsagen til hypertensionen, såvel som 10 hypertensionens grad og af patientens evne til at acceptere behandlingen. En af de kendte arsager til hypertension er, at der i blodplasmaen er et polypeptid til stede, der kendes som angiotensin Π, og en reduktion af blodplasma-niveauerne af angiotensin Π har vist sig at nedsætte hypertension. Det første trin ved fremstilling af angiotensin II i et pattedyrs krop er omdannelsen af et blodprotein ved hjælp af enzymet renin til et polypeptid 15 der kendes som "angiotensin Γ. Dette angiotensin I omdannes derefter af det angiotensin-omdannende enzym (der i det følgende på konventionel måde betegnes som "ACE") til angiotensin Π. Denne fremstillingsvej giver naturligvis flere muligheder for at reducere plasmaniveaueme af angiotensin Π, f.eks. ved at hæmme aktiviteten af renin eller ACE. Visse polypeptider har vist sig at hæmme renins aktivitet og har været fore-20 slået til anvendelse som hypotensive midler. For nylig er det også opdaget, at visse per-hydrothiazepinforbindelser er i stand til at hæmme ACE's aktivitet, og disse forbindelser - har ligeledes været foreslået til anvendelse som hypotensive midler.
En fordel ved hæmning af ACE's virkning, sammenlignet med inhibering af renins virkning, er, at ACE ikke blot deltager i dannelsen af angiotensin Π, men også deltager 25 i metabolismen af bradykinin under omdannelse deraf til et uaktivt stof. Bradykinin er et naturligt vasodilatorisk middel og elimineringen deraf ville således være en yderligere positiv faktor til forøgelse af blodtrykket.
2 DK 173255 B1
For eksempel er der beskrevet visse perhydro-l,4-thiazepin5-on-derivater (såvel som ~ deres tilsvarende thiazocinanaloger) i europæisk patentpublikation nr. 68.173; disse thia-zepinderivater er principielt forskellige fra forbindelserne ifølge opfindelsen ved, at de er usubstituerede i stillingerne 2 og 3. Der findes også en omtale af visse 5 1,4-thiazepinderivater, der ligner dem ifølge opfindelsen, i europæisk patentpublikation nr. 120.728 (publiseret efter den foreliggende ansøgnings prioritetsdatoer), men de der beskrevne 1,4-thiazepinderivater er først og fremmest forskellige fra dem ifølge opfindelsen ved naturen af substituenten i 6-stillingen; desuden er de derivater, der reelt er beskrevet, usubstituerede i både stilling 2 og 3.
10 Forbindelserne ifølge opfindelsen er fordelagtige i forhold til de tidligere kendte forbindelser ved generelt at have højere aktivitet og længere virkningsvarighed end de kendte forbindelser, navnlig dem, der er beskrevet i europæisk patentpublikation nr. 68.173. Forbindelserne ifølge opfindelsen afviger fra de kendte forbindelser ved at de i stilling 2 og/eller stilling 3 har en gruppe valgt blandt bestemte specifikke grupper, der har en 15 hovedsagelig hydrofob (eller lyofil) natur. Det antages, at sådanne gruppers hydrofobe natur fører til forøget binding af forbindelsen til ACE (og dermed højere grad af inhi-bering af ACE's aktivitet) og en forøget fedtopløselighed (der fører til forøget tilbageholdelse i pattedyrs kropsvæv og forsinket udskillelse). Disse faktorer tilsammen fører til den forventning, at forbindelserne ifølge opfindelsen vil udvise en større evne 20 til at sænke blodtryk, koblet med en større virkningsvarighed.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er i nærværende beskrivelse og krav betegnet som perhydro-1,4-thiazepin-derivater; ved en i visse tilfælde anvendt alternativ nomenklatur betegnes de som l-thia-4-azacykloheptan-derivater.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er sådanne forbindelser 25 med formlen (la): 3 DK 173255 B1 (0)n 1 R2
COOft6 \ Y
R1—A—CH—HH—L_ JL-R4 d»l
• o I
B
COOR7 hvor R‘ repræsenterer en C,.l0alkylgruppe, en C^cykloalkylgruppe, en carbocyklisk arylgrup-pe med 6-14 ringcarbonatomer, en partielt hydrogeneret carbocyklisk arylgruppe med 6-14 ringcarbonatomer eller en heterocyklisk gruppe med 5-14 ringatomer, hvoraf 1 5 - 5 er heteroatomer valgt fra gruppen bestående af nitrogen, svovl og oxygen, hvilke grupper der er repræsenteret med R1 er usubstituerede eller har mindst en substituent valgt fra gruppen bestående af: a) oxogrupper, C^alkylgrupper, Q.jocarbocykliske arylgrupper, aralkylgrupper, hvori alkyldelen er C^alkyl, og aryldelen er C^^carbocyklisk aryl, hydroxygrupper, Cl 6-10 alkoxygrupper, alkoxyalkoxygrupper, hvor hver alkoxydel har 1 - 6 carbonatomer, aralkyloxygrupper, hvor alkoxydelen er Cwalkoxy og aryldelen er Q.tocarbocyklisk aryl, aryloxygrupper, hvori aryldelen er 6.l0carbocyklisk aryl, halogenatomer, nitrogrupper, cyangrupper, carboxygrupper, alkoxycarbonylgrupper, hvori alkoxydelen er C,. 6alkoxy, aminogrupper, C^alkylaminogrupper, dialkylaminogrupper, hvori hver alkyl-15 del erCj^alkyl, alifatiske eller carbocykliske aromatiske carboxyliske acylaminogrupper, 4 DK 173255 B1 carbamoylgrupper, alkylcarbamoy I grupper, hvor alkyldelen er C^alkyl, dialkylcar- — bamoylgrupper, hvor hver alkyldel er C^alkyl, C^alkylthiogrupper, C^^carbocykliske arylthiogrupper, Chalky]sulfonylgrupper og C^carbocykliske arylsulfonylgrupper, hvori aryldelen er usubstitueret eller har 1 - 3 C^alkylsubstituenter; 5 R2 og R4 er ens eller forskellige og valgt fra gruppen bestående af hydrogenatom, CM0-alkylgrupper, benzyl og C^-carbocykliske arylgrupper med det forbehold at R2 og R4 ikke begge repræsenterer hydrogenatomer.
A repræsenterer en direkte carbon-carbon-binding, en methylengruppe, en ethylengrup-pe, en oxymethylgruppe eller en thiomethylgruppe; 10 B repræsenterer en CMalkylen- eller alkylidengruppe eller en C-^cykloalkylen- eller cykloalkylidengruppe, og n er 0, 1 eller 2; og R6 og R7, der er ens eller forskellige, hver repræsenterer et hydrogenatom eller en CMOalkylgruppe, en aralkylgruppe, hvori aryldelen er en C6.10carbocyklisk arylgruppe, som er usubstitueret eller substitueret som defineret under (b) nedenfor, og alkyldelen 15 er C^alkyl, en C6.I4carbocyklisk arylgruppe, en partielt hydrogeneret C^carbocyklisk arylgruppe, en phthalidylgruppe eller en trialkylsilylgruppe, hvor hver alkyldel er C,.
6alkyl, hvilke grupper repræsenteret ved R6 og R7 kan være usubstituerede eller kan have mindst en substituent valgt fra gruppen bestående af: (b) halogenatomer, hydroxygrupper, C ,^alkoxy grupper, (Clj6alkoxy)-(C,.3al' 20 koxy)-grupper, alifatiske og carbocykliske aromatiske carboxyliske acyloxygrupper, oxogrupper, carboxygrupper, alkoxycarbonylgrupper, hvor alkoxydelen er C^alkoxy, alkoxycarbonyloxygrupper, hvor alkoxydelen er C^alkoxy, alifatiske og carbocykliske aromatiske carboxyliske acylaminogrupper, nitrogrupper, cyangrupper, aminogrupper, C^alkylaminogrupper, dialkylaminogrupper, hvor hver alkyldel er Chalky 1, C^ocarbo-25 cykliske arylaminogrupper, C, ^alky Ithiogrupper, C^carbocykliske arylthiogrupper, Cu 5 DK 173255 B1 6alkylsuIfonylgrupper, CMOcarbocykliske arylsulfonylgrupper og heterocykliske grupper med 5-14 ringatomer, hvoraf fra 1 til 5 er heteroatomer valgt fra gruppen bestående af nitrogen, svovl og oxygen, hvilke heterocykliske grupper kan være usubstituerede eller kan have mindst en substituent valgt fra gruppen bestående af de substituenter, der 5 er defineret ovenfor under (a).
eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
Fra EP 68.173 kendes en række perhydro-1,4-thiazepin-5-on-derivater og perhydro-1,4-thiazozin-5-on-derivater, hvoraf nogle falder ind under den oven for viste almene formel (I), hvor R2 og R4 begge er hydrogen, mens andre strukturmæssigt ligger langt fra de her 10 omhandlede forbindelser. Disse kendte forbindelser angives at inhibere virkningen af ACE. Uden kendskab til aminosyresekvensen for ACE kan det imidlertid ikke på basis af EP-68.173 forudsiges, hvilken kemisk struktur der skal stræbes efter, når man ønsker at opnå forbindelser med en ACE-hæmmende virkning. En mulig forudsigelse ville kun kunne foretages på basis af en opstilling af, hvilke forbindelser, der hæmmer ACE, og 15 hvilke, der ikke gør det. Imidlertid er det begrænset, hvad der kan forudsiges på basis af sådanne undersøgelser og en absolut forudsigelse er slet ikke mulig. Således har forskellige forskere på området tendens til at opstille forskellige modeller for det aktive område i ACE.
Opfindelsen tilvejebringer også et farmaceutisk præparat til behandling af angioten-20 sin-fremkaldt hypertension, hvilket præparat omfatter et hypotensivt middel i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer eller fortyndingsmiddel, hvor det hypotensive middel er valgt fra gruppen bestående af forbindelser med formel (I) og farmaceutisk acceptable salte og estere deraf.
Med den foreliggende opfindelse anvises endvidere en metode til behandling af angioten-25 sin-fremkaldt hypertension hos et pattedyr, som kan være et menneske eller et ik-ke-menneske, ved til pattedyret at indgive en effektiv mængde af et hypotensivt middel, 6 DK 173255 B1 hvilket hypotensivt middel er valgt fra gruppen bestående af forbindelser med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte og estere deraf.
Opfindelsen tilvejebringer også fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen, hvilke fremgangsmåder vil blive beskrevet mere detaljeret i det følgende.
5 I forbindelserne ifølge opfindelsen kan R1 repræsentere en alkylgruppe, en cykloalkyl-gruppe, en arylgruppe eller en heterocyklisk gruppe.
Når R1 repræsenterer en alkylgruppe, kan den være en ligekædet eller forgrenet alkyl· gruppe med fra 1 til 10, mere fore trukket 1 - 8 carbonatomer. Eksempler på sådanne grupper indbefatter methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, 10 neopentyl, hexyl og octyl.
Hvor R1 repræsenterer en cykloalkylgruppe, har denne fra 3 til 8, mere foretrukket fra 5 til 7 ringcarbonatomer og eksempler på sådanne grupper indbefatter cyklopentyl, cyk-lohexyl og cykloheptyl.
Når R1 repræsenterer en arylgruppe, er denne fortrinsvis en carbocyklisk arylgruppe som 15 har fra 6 til 10 ringcarbonatomer og kan omfatte et enkelt eller et multipelt (kondenseret) ringsystem. Foretrukne eksempler på sådanne arylgrupper indbefatter phenyl, I-naphthyl og 2-naphthyl.
Når R1 repræsenterer en partielt hydrogeneret carbocyklisk arylgruppe, er denne fortrinsvis et polycyklisk (mere foretrukket bicyklisk) system med fra 8 til 14, mere 20 foretrukket 9 - 14 og mest foretrukket 9 eller 10 ringcarbonatomer. Det foretrækkes især, at den skal bestå af en hel aromatisk ring kondenseret til en yderligere ring, hvori alle carbonatomer ud over dem ved kondenseringspunkteme er helt mættede. Således er de mest foretrukne blandt sådanne grupper indanyl og 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl. Det foretrækkes at gruppen skal være forbundet til bindingen eller gruppen repræsenteret 7 DK 173255 B1 med A over et af de mættede carbonatomer. Således er fortrukne grupper 2-indanyl, " l-(l,2,3,4-tetrahydronaphthyl) og 2-(l,2,3,4-tetrahydronaphthyl).
Når R1 repræsenterer en heterocyklisk gruppe, kan denne være en mættet eller umættet heterocyklisk gruppe, og den kan være monocyklisk eller polycyklisk (fortrinsvis bicy-5 klisk); den har fortrinsvis fra 5 til 10 ringatomer, hvoraf fra 1 til 5, mere fortrukket fra 1 til 3, er heteroatomer valgt fra gruppen bestående af nitrogen, oxygen og svovl. Eksempler på sådanne heterocykliske grupper indbefatter tetrahydrofuranyl, tetrahydrothie-nyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, furyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl og indolyl.
10 Disse grupper repræsenteret ved R1 kan være usubstituerede eller kan have mindst en substituent valgt blandt følgende grupper: bortset fra når gruppen repræsenteret ved R' i sig selv er en alkylgruppe, C,.*, fortrinsvis CM, alkylgrupper, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og tert.-butyl;
Cj.HjCarbocykliske arylgrupper, der kan være monocykliske eller kondenserede polycy-15 kliske (fortrinsvis bicykliske) grupper og som i sig selv kan være substitueret som defineret her, navnlig phenyl, 1-naphthyl eller 2-naphthyl; aralkylgrupper, hvori alkyldelen er CMalkyI og aryldelen er C5_,0carbocyklisk aryl, f.eks. benzyl, phenethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl og 3-phenylpropyl; hydroxy gruppen; 20 C[.6, fortrinsvis CM, alkoxygrupper, f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy eller isobutoxy; 8 DK 173255 B1 aralkyloxygrupper, hvori aryldelen er CW0carbocyklisk aryl, mere fortrukket phenyl, og ~ alkyldelen er C^alkyl, mere fortrukket C,.2alkyl og mest foretrukket methyl, f.eks. benzyloxy; aryloxygrupper, hvori aryldelen er C^carbocyklisk aryl, mere fortrukket phenyl, f.eks.
5 phenoxygruppen; halogenatomer, f.eks. fluor, chlor og brom; nitro, cyan og carboxy; alkoxycarbonylgrupper, hvori alkoxydelen er CM, mere foretrukket Ct.3, alkoxy, f.eks. methoxycarbonyl og ethoxycarbonyl; 10 aminogruppen; alkylaminogrupper, hvori alkyldelen er C,^, mere foretrukket CM, alkyl, f.eks. methyla-mino og ethylamino; dialkylaminogrupper, hvori hver alkyldel er C,fortrinsvis CM, mere fortrukket C13, alkyl, f.eks. dimethylamino eller diethylamino; 15 acylaminogrupper, som kan være alifatiske acylaminogrupper, fortrinsvis med 1-7, mere fortrukket 1-4 carbonatomer eller carbocykliske aromatiske carboxyliske acylaminogrupper, hvori den aromatiske del er C^carbocyklisk aryl og mere fortrukket er phenyl, f.eks. acetamido og benzamido; carbamoylgruppen; 9 DK 173255 B1 alkylcarbamoyl- og dialkylcarbamoylgrupper, hvori hver alkyldel er Cw, mere fortrukket CMog mest foretrukket C,.3alkyl, f.eks. N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, di-methylcarbamoyl og diethylcarbamoyl;
Cw, mere fortrukket Cu, alkylthiogrupper, f.eks. methylthio eller ethylthio; 5 arylthiogrupper, hvori aryldelen er C^^carbocyklisk aryl, mere foretrukket phenyl, f.eks. phenylthiogrupper;
Cmere fortrukket CMalkylsulfonylgrupper, f.eks. methansulfonyl eller ethansulfonyl; arylsulfonylgrupper, hvori aryldelen er CW0carbocyklisk aryl, mere fortrukket phenyl, f.eks. benzensulfonyl.
10 Når gruppen repræsenteret med R1 er substitueret, vil det maksimale antal substituenter naturligvis afhænge af stønreisen af den gruppe, der er substitueret,og de steriske virkninger, der udøves af substituenteme; hvis gruppen repræsenteret ved R er lille, f.eks. en lavere alkylgruppe, og substituenten er omfangsrig, da kan sterisk hindring begrænse antallet af potentielle substituenter; ved den anden yderlighed, hvis substituenten er lille, 15 kan antallet af substituenter alene være begrænset af antallet af tilgængelige valenser på de atomer, der indgår i gruppen repræsenteret ved R1 . Når f.eks. substituenten er et fluor- eller chloratom, kan R1 repræsentere en perfluoralkylgruppe eller perchloralkylgruppe. Imidlertid foretrækkes i almindelighed fra 1 til 3 substituenter, selv om det vil forstås at flere vil kunne være passende i specielle tilfælde, sådan som det vil 20 være anerkendt af fagmanden inden for det kemiske område.
Når R2 eller R4 repræsenterer en alkylgruppe, er denne en C,.,„-alkylgruppe, der kan være lige eller forgrenet, og mere foretrukket har fra 1 til 8 carbonatomer. Eksempler på sådanne grupper indbefatter methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl og octyl.
10 DK 173255 B1 Når R2 eller R4 repræsenterer en carbocyklisk arylgruppe, har denne fortrinsvis fra 6 til 10 ringcarbonatomer og den kan være en monocyklisk eller en kondenseret polycyklisk (normalt bicyklisk) gruppe. Foretrukne eksempler indbefatter phenyl, 1-naphthyl og 2-naphthyl.
5 Symbolet A kan repræsentere en direkte enkeltbinding mellem gruppen repræsenteret med R1 og carbonatomet i gruppen CHNH- i thiazepinringens 6-stilIing; alternativt kan det repræsentere en methylengruppe, en ethylengruppe, en oxymethylgruppe (-OCH2-) eller en thiomethylgruppe (-SCH2-). Det foretrækkes at A skal repræsentere en ethylengruppe og især foretrækkes det, at gruppen repræsenteret ved R'-A skal være: 10 en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 4-9 carbonatomer, f.eks. butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, octyl, isooctyl eller nonyl; en 2-cykloalkylethylgruppe, hvori cykloalkyldelen har 5 eller 6 ringcarbonatomer, f.eks.
2-cyklopentylethyl eller 2-cyklohexylethyl; en aralkylgruppe med ialt fra 7 til 12 carbonatomer, f.eks. benzyl, phenethyl, 15 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2-(l-naphthyl)ethyl eller 2-(2-naphthyl)ethyl; en phenoxymethylgruppe eller en phenylthiomethylgruppe; eller en heterocyklisk substitueret ethylgruppe, f.eks. 2-(2-thienyl)ethyl, 2-(2-imidazolyl)ethyl eller 2-(2-thiazolyl)ethyl.
n kan være 0, 1 eller 2, men er mest foretrukket 0.
20 B kan repræsentere en CMalkylen- eller alkylidengruppe eller en C3^cykloalkylen- eller cykloalkylidengruppe. Eksempler på sådanne alkylengrupper, der kan være repræsenteret ved B, er methylen, ethylen, trimethylen og tetramethylen. Når B repræsenterer en 11 DK 173255 B1 alkylidengruppe, kan den være en ethyliden-, propy liden- eller butylidengruppe, fortrinsvis en ethylidengruppe. Når B repræsenterer en C3^cykloalkylen- eller cykloalkyliden-gruppe, kan disse være cyklopropylen, cyklopropyliden, cyklobutylen, cyklobutyliden, cyklopentylen, cyklopentyliden, cyklohexylen eller cyklohexyliden, fortrinsvis cyklopro-5 pyliden.
Eksempler på grupper, der kan være repræsenteret med R6 og R7 indbefatter: C,.6alkylgrupper, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl og hexyl; aralkyl- og diarylalkylgrupper, såsom benzyl og benzhydryl (diphenylmethyl); 10 partielt hydrogenerede C^ocarbocykliske arylgrupper, såsom 1-indanyl, 2-indanyl, 1- (1,2,3,4-tetrahydronaphthyI) og 2-(l,2,3,4-tetrahydronaphthyl); phthalidylgruppen; C^jocarbocykliske arylgrupper, navnlig phenyl; trialkylsilylgrupper, navnlig trimethylsilyl og tert.-butyldimethylsilyl; og 15 sådanne grupper angivet ovenfor med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående af alkyl, halogen, hydroxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, acyloxy, oxo, carboxy, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonyloxy, acylamino, nitro, cyan, amino, alkylamino, dialky-lamino, arylamino, alkylthio, arylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl og 2- oxo-l,3-dioxolen-4-yl (som igen selv kan være substitueret).
12 DK 173255 B1 Når der er substituenter til stede, er deres antal kun begrænset af steriske forhold, der ~ afhænger af substituentens og den substituerede gruppes størrelse; i almindelighed vil der imidlertid være fra 1 til 3 substituenter til stede.
Eksempler på sådanne substituerede grupper indbefatter 2,2,2-trichlorethyl, 2-jodethyl, 5 2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl, methoxy methyl, 2-methoxyethoxymethyl, p-methoxybenzyl, acetoxymethyl, 1-acetoxyethyl, pivaloyloxymethyl, phenacyl, met-hoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, I-(ethoxycarbonyloxy)ethyI, p-nitrobenzyl, 2-cyanethyl, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, phenylthiomethyl, 2-me-thansulfonylethyl, 2-benzensul fony lethyl, (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl og 10 (5-phenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl.
Foretrukne klasser af forbindelser ifølge opfindelsen er de forbindelser med formel (la), hvori substituenteme har følgende definitioner: (A) Forbindelser, hvori: R1 repræsenterer en phenylgruppe eller en C2.7alkylgruppe; 15 R2 og R* er ens eller forskellige og hver repræsenterer et hydrogenatom, en C,.10-alkyl-gruppe, en phenylgruppe eller en naphthylgruppe, idet de dog ikke begge repræsenterer hydrogenatomer; A repræsenterer en ethylengruppe; nerO; 20 (B) forbindelser som defineret under (A) ovenfor, hvori R6 repræsenterer et hydrogena tom, en Cj.j0alkylgruppe eller en aralkylgruppe, hvori aryldelen er en C^^carbocyklisk arylgruppe og alkyldelen er en C^alkylgruppe; 13 DK 173255 B1 (C) forbindelser, hvori: ~
Rl repræsenterer en phenylgruppe eller en C2.7gruppe; R2 repræsenterer en C,.l0-alkylgruppe, en phenylgruppe eller en naphthylgruppe; R4 repræsenterer et hydrogenatom; 5 R6 repræsenterer et hydrogenatom, en CMOalkyIgruppe eller en aralkylgruppe, hvori aryldelen er en C6.10carbocyklisk arylgruppe, og alkyldelen er en C^alkylgruppe; R7 repræsenterer et hydrogenatom, en (CMalkoxy)carbonyloxy(Cl4alkyl)-gruppe, en (C2.5alkanoyl)oxy(CMalkyl)gruppe, en (5-alky 1-2-oxo-1,3-dioxolen-4-y l)alky Igruppe, hvori hver alkylgruppe har fra 1 til 4 carbonatomer, en (5-pheny 1-2-oxo-1,3-dioxo-10 len-4-yl)alkylgruppe, hvori alkyldelen har fra 1 til 4 carbonatomer, eller en phthalidyl-gruppe; A repræsenterer en ethylengruppe; B repræsenterer en methylengruppe; og n er O; 15 (H) forbindelser, hvori: R1 repræsenterer en phenylgruppe eller en C2.7alkylgruppe; R2 repræsenterer en phenylgruppe, en naphthylgruppe eller en C^-alkylgruppe; R4 repræsenterer et hydrogenatom.
14 DK 173255 B1 R6 repræsenterer et hydrogenatom, en C,.6alkylgruppe eller en aralkylgruppe, hvori — aryldelen er en C^ocarbocyklisk arylgruppe, og alkyldelen er en CMalkylgruppe; R7 repræsenterer et hydrogenatom, en acyloxyalkylgruppe, en alkoxycarbonyloxyalkyl-gruppe, en (2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)alkyIgruppe, hvor alkylgruppen har 1-4 carbonato-5 mer, og hvori der er en CMalkyl- eller phenylsubstituent i stilling 5, eller en phthali-dylgruppe; A repræsenterer en ethylengruppe; B repræsenterer en methylengruppe; og n er O; 10 (I) forbindelser, hvori: R1 repræsenterer en phenylgruppe eller en C2.7alkylgruppe; R2 repræsenterer en naphthylgruppe; R4 repræsenterer et hydrogenatom; R6 repræsenterer et hydrogenatom, en CMalkylgruppe eller en aralkylgruppe, hvori 15 aryldelen er en Q.mcarbocyklisk arylgruppe, og alkyldelen er en CMtdkylgnipP6." R7 repræsenteer et hydrogenatom, en acyloxyalkylgruppe, en alkoxycarbonyloxyalkyl-• gruppe, en (2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)alkylgruppe, hvori alkylgruppen har l-4carbonato- mer, og hvori der er en CMalkyl- eller phenylsubstituent i stilling 5 eller en phthalidyl-gruppe; ? * » i i 15 DK 173255 B1 A repræsenterer en ethylengruppe; B repræsenterer en methylengruppe; og ner O; (K) forbindelser, hvori: 5 R' repræsenterer en phenylgruppe eller en C^Talkylgruppe; R2 repræsenterer et hydrogenatom; R4 repræsenterer en Chalky I gruppe, en phenylgruppe eller en naphthylgruppe; R6 repræsenterer en hydrogenatom, en CMalkylgruppe, en benzylgruppe eller en phe-nylethylgruppe; 10 R7 repræsenterer et hydrogenatom, en (C^alkanoyOoxyiC^alkyO-gruppe, en (CMal-koxy)carbonyloxy(C1.3alkyl)-gruppe, en (5-alkyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)alkylgruppe, hvori hver alkyldel har 1-3 carbonatomer, en (5-phenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)alkyl-gruppe, hvori alkyldelen har fra 1 til 3 carbonatomer, eller en phthalidylgruppe; A repræsenterer en ethylengruppe; 15 B repræsenterer en methylengruppe; og * n er 0.
Når R5 eller R7 repræsenterer en esterdannende gruppe, er sådanne fortrinsvis enten en carboxybeskyttende gruppe som dem, der almindeligt anvendes inden for organisk, Ϊ i 16 DK 173255 B1 kemisk syntese, såsom tert.-butyl, methoxymethyl, 2,2,2-trichlorethyl, benzyl, p-methoxy benzyl eller benzhydryl, eller en beskyttende gruppe, der let kan omdannes til en fri carboxygruppe in vivo, såsom acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, l-(ethoxycarbonyloxy)ethyl, phthalidyl eller (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl.
5 Når forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder en eller to fine carboxygrupper, kan disse forbindelser også danne salte med baser; naturen af kationen i det resulterende salt er ikke kritisk for den foreliggende opfindelse, og når de resulterende forbindelser anvendes som lægemidler, er den kun begrænset i det omfang, at det resulterende salt må være farmaceutisk acceptabelt; når forbindelsen efterfølgende skal anvendes som et 10 mellemprodukt til fremstilling af en anden forbindelse, gælder heller ikke denne begrænsning . Der er naturligvis praktiske begrænsninger, såsom priser og tilgængeligheden af de baser, der anvendes til at danne saltene, men sådanne begrænsninger varierer med tiden og er urelevante for det væsentlige ved den foreliggende opfindelse. Eksempler på velegnede salte indbefatter; alkalimetalsalte, f.eks. natrium- eller kaliumsalte; jordalkali-15 metalsalte, f.eks. calcium- eller magnesiumsalte; ammoniumsalte; salte med organiske baser, f.eks. salte med triethylamin, dicyklohexylamin, cinchonin, quanidin, eller qui-nin; og salte med basiske aminosyrer, f.eks. salte med lysin eller arginin.
Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder også et nitrogenatom, der potentielt kan udøve en basisk virkning, og forbindelserne kan således også danne syreadditionssalte.
20 Hvor forbindelserne skal anvendes som lægemidler, er naturen af sådanne salte alene begrænset i det omfang, at den resulterende forbindelse skal være farmaceutisk acceptabel; når forbindelsen anvendes som et mellemprodukt, gælder end ikke dette kriterium og en hvilken som helst syre kan anvendes. Eksempler på passende syrer indbefatter uorganiske syrer, såsom hydrogenhalogenider (f.eks. saltsyre eller hydrogenbromidsyre), 25 svovlsyre, phosphorsyre eller salpetersyre; organiske carboxylsyrer, f.eks. oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre eller citronsyre; og organiske sulfonsyrer, såsom methansulfonsyre eller benzensulfonsyre.
17 DK 173255 B1
Eksempler på bestemte forbindelser ifølge opfindelsen er angivet i den følgende liste: 1. a-[6-( l-ethoxycarbonylnonylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiaze-pin-4-yI]eddikesyre 2. <x-[6-( 1 -carboxynonylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-l ,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 5 3. a-[6-(3-cyclohexyl-l -ethoxycarbonylpropylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thi-azepin-4-yl]eddikesyre 4. a-[6-(l-carboxy-3-cyclohexylpropylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiaze- pin-4-yl]eddikesyre 5.2- [6-(l-ethoxycarbonylnonylamino)-5-oxo-3-phenyl-perhydro-l ,4-thiazepin-4-yl]pro-10 pionsyre 6.2- [6-(l-carboxynonylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-l,4-thiazepin-4-yl]propionsyre 7. 2-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-3-isopropyl-5-oxoper-hy dro-1,4-thiazepin-4-yl]propionsyre 8. 2-[6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-3-isopropyl-5-oxoperhydro-l,4-thiaze-15 pin-4-yl]propionsyre 9. 2-[3-sec-butyl-6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenyIpropylamino)-5-oxoperhydro-l,4-thi-azepin-4'yl]propionsyre 10. 2-[3-sec-butyl-6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-5-oxoperhydro-l,4-thiaze-pin-4-yl]propionsyre 18 DK 173255 B1 11. a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino)-3-isobutyl-5-oxoperhydro-l,4-thi- ~~ azepin-4-yl]eddikesyre 12. a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-3-isobutyI-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl]-eddikesyre 5 17. a-[3-benzyl-6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxoperhydro-l ,4- thiazepin-4-yl]eddikesyre 18. a-[3-benzyl-6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl] eddikesyre 19. a-[3-benzy 1-6-( 1 -ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-1,5-dioxoperhydro-1,4-10 thiazepin-4-yI]eddikesyre 20. a-[3-benzyl-6-( l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-1,1,5-trioxoperhydro-1,4- thiazepin-4-yl]eddikesyre * 21. cc-[3-benzyl-6-( 1 -butoxycarbonyI-3-phenyl-propy lamino)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 15 22. 2-[3-benzyl-6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenyl-propylamino)-5-oxoperhydro-l ,4- thiazepin-4-yl]propionsyre 23. a-(2-benzyl-6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxoper-hydro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 24. a-[2-benzyl-6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-5-oxoperhydro-l,4-thiaze-20 pin-4-yl]eddikesyre 19 DK 173255 B1 27. a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino)-5-oxo-3-phenylperhydro-l ,4-thia-zepin-4-yl] eddikesyre 28. a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-l,4-thiaze-pin-4-yl]eddikesyre 5 29. a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylper- hydro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 30. a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro-l,4-thiaze-pin-4-yl]eddikesyre 31. a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylaniino)-3-(2-naphthyl)-5-oxoperhydro-l ,4-thi-10 azepin-4-yl]eddikesyre 32. a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-3-(2-naphthyl)-5-oxoperhy-dro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 33. a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-3-(l-naphthyl)-5-oxoper-hydro-l,4-thia-zepin-4-yl]eddikesyre 15 34. a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-3-(l-naphthyl)-5-oxoperhy- dro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 55. 1 -[6-( 1 -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyIamino)-5-oxo-3-pheny lperhydro-1,4-thi-azepin-4-yl]cyclopropancarboxylsyre 56. a-{3-benzyl-6-[l-ethoxycarbonyl-2-(l-naphthyI)ethylamino]-5-oxoperhydro-l,4-thi-20 azepin-4-yl} eddikesyre ! 20 DK 173255 B1 57. a-{3-ben2yl-6-[l-carboxy-2-(l-naphthyl)eihylamino]-5-oxoperhydro-l ,4-thiaze-pin-4-yl}eddikesyre 58. a-{6-[l-ethoxycarbonyl-3-(2-naphthyl)propylamino]-5-oxo-3-phenylperhy-dro-1,4-thiazepin-4-yI}eddikesyre 5 59. a-{6-[l-carboxy-3-(2-naphthyl)propylamino]-5-oxo-3-phenylperhydro-l ,4-thiaze-pin-4-yl}eddikesyre 60. α-{6-[ 1 -ethoxycarbonyl-3-(2-thieny l)propylamino]-5-oxo-3-phenylperhydro- 1,4-thiazepin-4-yl}eddikesyre 61. a-{6-[l-carboxy-3-(2-thienyl)propylamino]-5-oxo-3>phenylperhydro-l ,4-thiaze-10 pin-4-yl}eddikesyre 62. a~{6-[l-e±oxycarbonyl-3-(2-imidazolyl)propylamino]-5-oxo~3-phenylperhy- dro-1,4-thiazepin-4-yl}eddikesyre 63. α- {6-[ 1 -carboxy-3-(2-imidazolyl)propylamino]-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thi-azepin-4-yl}eddikesyre 15 64. a-{6-[l-ethoxycarbonyl-3-(l,3-thiazol-2-yl)propylamino]-5-oxo-3-phenylperhy- dro-1,4-thiazepin-4-yl}eddikesyre 65. a-{6-[l-carboxy-3-(l ,3-thiazol-2-yl)propylamino]-5-oxo-3--phenyIperhydro-l ,4-thi-azepin-4-yl}eddikesyre 66. a-[6-( l-ethoxycarbonyl-2-phenoxyethylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thi-20 azepin-4-yl]-eddikesyre 21 DK 173255 B1 67. a-[6-(l-carboxy-2-phenoxyethylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-l,4-thiaze-pin-4-yl]eddikesyre 68. a-[6-(l-ethoxycarbonyl-2-phenylthioethylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-l,4-thi-azepin-4-yl]eddikesyre 5 69. a-[6-(l-carboxy-2-phenylthioethylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-l ,4-thiaze-pin-4-y!]eddikesyre 70. pivaloyloxymethyl-a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpro-pylamino)-5-oxo-3-phenyl-perhydro-1,4-thiazepin-4-y ljacetat 71. l-(ethoxycarbonyloxy)ethyl-<x-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpro-10 py lamino)-5-oxo-3-pheny lperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat 72. (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxoIen-4-yl)methyl-a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino)-5-oxo-3-pheny lperhydro-1,4-thiazepin-4-y I]acetat 73. a-{5-oxo-3-phenyl-6-[3-phenyl-l-(pivaloyloxymethoxycarbonyl)-propylamino]perhydro-l,4-thiazepin-4yl}eddikesyre 15 74. t-buty 1-α-[6-( 1 -ethoxycarbonyI-3-phenylpropylamino)-5-oxo-3-pheny Iperhy- dro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat 75. t-butyl-a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhy-dro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat 76. t-butyl-2-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-3-phe-20 ny lperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]propionat 22 DK 173255 B1 133. a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-2-(l-naphthyl)-5-oxoperhydro-l ,4-thi-azepin-4-yl]eddikesyre 134. a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(l-naphthyl)-5-oxoperhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 5 135. a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(I-naphthyl)-5-oxoperhy- dro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 136. a-[6-(l-isobutoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(l-naphthyI)-5-oxoperhy-dro'l ,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 137. a-[6-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(l-naphthyl)-5-oxoperhy-10 dro-l,4-thiazepin-4-yi]eddikesyre 138. a-[6-(l-carboxy-3~phenyIpropylamino)-2-(2-naphthyl)-5oxoperhy-dro-l ,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 139. a-[6-(l-eihoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(2-naphthyl)-5-oxo-perhy-dro-l,4-thiazepin-4-yI]eddikesyre 15 140. a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(2-naphthyl)-5-oxoperhy- dro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 141. a-[6-(l-isobutoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(2-naphthyl)-5-oxoperhy-dro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 142. a-[6-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(2-naphthyl)-5-oxoper-20 hydro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 23 DK 173255 B1 143. oc-[6-(l-carboxynonylamino)-2-(l-naphthyl)-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl]- ~ eddikesyre 144. <x-[6-( l-ethoxycarbonylnonylamino)-2-(l-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiaze-pin-4-yl]eddikesyre 5 145. a-[6-(l-carboxy-3-methylbutylamino)-2-(l-naphthyl)-5-oxoperhy- dro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 146. a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-methylbutylamino)-2-(l-naphthyl)-5-oxoperhydro-1.4-thi-azepin-4-yl]eddikesyre 147. <x-[6-(l-carboxy-3-cyclohexylpropylamino)-2-(l-naphthyl)-5-oxoperhy-10 dro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 148. a-[6-(3-cyclohexyl-l-ethoxycarbonylpropylamino)-2-(l-naphthyl)-5-oxoperhy-dro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 149. a-{6-[l-carboxy-3-(2-indanyl)propylamino]-2-(l-naphthyl)-5-oxoperhydro-l ,4-thi-azepin-4-y 1} eddikesyre 15 150. a-{6-[l-ethoxycarbonyl-3-(2-indanyl)propylamino]-2-(l-naphthyl)-5- oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl}eddikesyre 151. 2-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyIamino)-2-(l-naphthyl)-5-oxoperhy-dro-1,4-thiazepin-4-yl]propionsyre 152. a-[6-(l-ethoxycarbonylnonylamino)-2-(2-naphthyl)-5-oxoperhy-20 dro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 24 DK 173255 B1 153. α-[6-( 1 -ethoxycarbonyl-3-methylbutylamino)-2-(2-naphthyl)-5-oxoperhy- ~' dro-1,4-thiazepin-4-yI]eddikesyre 154. a-[6-(3-cyclohexyl-l-ethoxycarbonylpropyl-amino)-2-(2-naphthyl)-5-oxoper-hydro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 5 155. a-[6-(l-ethoxycarbonyl-2~phenylethylamino)-2~(2-naphthyl)-5-oxoperhy- dro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 156. α-{6-[1-ethoxy carbony 1-3-(2-indanyI)propy lamino]-2-(2-naph-thyl)-5-oxoperhydro-l ,4-thiazepin-4-yI}eddikesyre 157. pivaloyloxymethyl-a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylami- ♦ 10 no)-2-( 1 -naphthyl)-5-oxoperhydro-l ,4-thiazepin-4-yl]acetat 158. pivaloyloxymethyl-a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylami-no)-2-(2-naphthyl)-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl]acetat 159. l-(ethoxycarbonyIoxy)ethyl-a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpro-pylamino)-2-(l-naphthyl)-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yI]acetat 15 160. l-(ethoxycarbonyloxy)ethyl-a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylami- no)-2-(2-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat 161. (5-methyl-2-oxo-1, S-dioxolerM-yOmethyl-a-l^-O-ethoxy-carbonyl-S-phenylpropylamino^-il-naphthyO-S-oxoperhydro-M-thiazepin^-yllacetat il 162. (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phe-20 nylpropy lamino)-2-(2-naphthyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat i, i 25 DK 173255 B1 163. t-butyl-a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2- — (1 -naphthy l)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl] acetat 164. t-butyl-a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(2-naphthyl)-5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat 5 165. a {2-( 1 -naphthy l>5-oxo-6-[3-phenyI-l-(pivaloyloxymethoxycarbonyI)propylamino] - perhydro-l,4-thiazepin-4-yl}eddikesyre 166. a-{2-(2-naphthyl)-5-oxo-6-[3-phenyl-l-(pivaloyloxymethoxycarbonyl)-propylamino]perhydro-1,4-thiazepin-4-yl}eddikesyre 167. a-{6-[l-(l-ethoxycarbonyloxyethoxycarbonyl)-3-phenylpro-10 py lamino] -2-( 1 -naphthy l)-5-oxoperhydro-l ,4-thi azepin-4-y l}eddikesy re 168. a-{6-[1-(1-ethoxy carbonyloxy ethoxy carbonyl)-3-pheny I pro-pylamino]-2-(2-naphthyl)-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl}eddikesyre 169. 3-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(l-naphthyl)-5-oxoper-hydro-1,4-thiazepin-4-y l]propionsyre 15 170. 3-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylaraino)-2-(2-naphthyl)-5-oxoperhy- dro-1,4-thiazepin-4-yl]propionsyre 171 . a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-3-methyl-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl]edddikesyre 172. a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-3-methyl-5-oxoperhy-20 dro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 26 DK 173255 B1 173. a-[6-(i-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-3-isopro- “ pyl-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 174. a-[6-(l - car boxy-3-phenylpropyl amino)- 3 -isopropyl-5-oxo-5 perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 175. a-[3-sec-bu ty 1-6-( 1-ethoxy carbony 1-3-phenylpropy lamino)- 5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 176. a-[3-see-buty 1-6-( 1-carboxy-3-phenylpropy 1 ami no)-5-oxo-perhy dro-1,4-thiazepin-4-y l]eddikesy re 10 177. a- [6-( 1 -ethoxycarbony 1-3-pheny lpropy lamino)-2-methy 1-5-oxoperhydro-1,4-thi- azepin-4-yl]eddikesyre 178. a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenyIpropyIamino)-2-methyl-5-oxoperhydro-l,4-thi-azepin-4-yl]eddikesyre 179. a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-2-methyl-5-oxoperhydro-l,4-thiaze-15 pin-4-yl] eddikesyre 180. a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-isopropyl-5-oxoperhydro-l,4-thi-azepin-4-yl]eddikesyre 181. a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-isopropyl-5-oxoperhydro-l ,4-thi-azepin-4-yl]eddikesyre 20 182. a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-2-isopropyl-5-oxo- perhydro-1,4-thiazepin-4-yI]eddikesyre 27 DK 173255 B1 183. a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)2-isobutyl- “ 5-oxoperhydro-1.4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 184. «- [6-(1 -butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-isobutyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]ddikesyre 5 185. a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-2-isobutyl-5-oxoper-hydro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 186. a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-3-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 187. a-[6-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-10 5-oxo-2-phenylperhydro-l ,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 188. a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phe-nylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 189. a-[6-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 15 192. a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-3-methyl-5- oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 193. a-[6-(l -butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-3-isopro-pyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 194. a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenyIpropylamino)-3-sec-butyl-5-20 oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 28 DK 173255 B1 195. a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-3-isobutyl-5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-4-y l]eddikesyre 202. t-bu tyl-o-[6-(l-butoxy carbonyl-3-phenylpropy lamino)-5-oxo- 2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat 5 203. t-butyl-a-[6-( 1 -benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylami- no)-5-oxo-2-phenylperhydro-l,4-thiazepin-4-yl]acetat 206. t-butyl-cc-[6-(l-ethoxy carbonyl-3-phenylpropy lamino)-3-iso-propyl-5-oxoperhydro-l ,4-thiazepin-4-yl]acetat 207. t-buty l-a-[6-(l-ethoxy carbonyl-3-phenylpropy lamino)-3-me-10 thyl-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat 208. t-bu tyl- a- [3 -benzy 1-6-(1 -ethoxy carbony 1-3-phenylpropy lami-no)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat
Blandt de ovenfor opstillede forbindelser er de foretrukne forbindelser, set fra et synspunkt med hensyn til deres biologiske virkning, forbindelserne nr. 11, 12, 27, 28, 29, 15 30, 133, 134, 138, 139, 173, 174, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 188, 193, 194 og 195. Forbindelserne nr. 74, 75, 76, 163, 164, 202, 203, 206, 207 og 208 er af særlig værdi ved syntesen af andre, biologisk mere aktive forbindelser.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indeholde mange asymmetriske carbonatomer og kan således foreligge i form af mange stereoisomerer og den foreliggende opfindelse 20 omfatter både de enkelte isolerede isomerer såvel som blandinger deraf. Følgende carbonatomer er asymmetriske i alle forbindelserne ifølge opfindelsen: det carbonatom, hvortil gruppen repræsenteret med R'-A-, er bundet; carbonatomet i thiazepinringens 6-stilling; og det ene eller begge af carbonatomeme i thiazepinringens stilling 2 og 3. Desuden kan 29 DK 173255 B1 også andre carbonatomer være asymmetriske i afhængigheden af naturen af de substituerende grupper i forbindelserne ifølge opfindelsen. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles som blandinger af isomerer og derefter opspaltes ved konventionelle metoder eller de kan fremstilles ved stereo-specifikke syntesemetoder, idet alle sådanne metoder 5 er velkendte for fagfolk.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved kondensation af en forbindelse med formlen (II): <°>r r^K/2..
1111 f i
B
COH7 (hvor R2, R\ R7, B og n har de ovenfor angivne betydninger), med en forbindelse med 10 formlen (ΙΠ): COOR6 R'-A-CH-X (ΙΠ) 30 DK 173255 B1 (hvor R\ R6 og A har de ovenfor angivne betydninger, og X er et halogenatom eller en sulfonyloxygruppe) eller ved reducerende kondensation af den ovennævnte forbindelse med formel (Π) med en forbindelse med formlen (IV): COOR6
5 I
R'-A-C=0 (IV) (hvor R1, R6 og A har de ovenfor angivne betydninger).
I forbindelsen med formel (ΙΠ), hvor X repræsenterer et halogenatom, er dette fortrinsvis chlor, brom eller jod; når X repræsenterer en sulfonyloxygruppe, er denne fortrinsvis 10 en substitueret eller usubstitueret C^alkansulfonyloxygruppe, såsom methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy eller trifluormethansulfonyloxy, eller en substitueret eller usubstitueret aromatisk sulfonyloxygruppe, såsom benzensulfonyloxy eller p-toluensulfonyloxy; i tilfælde af substituerede grupper er substituenteme valgt fra den gruppe, der består af substituenteme (a) som defineret ovenfor.
15 Kondensationen af forbindelsen med formel (Π) med forbindelsen med formel (ΙΠ) gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel og en base. Opløsningsmidlets art er ikke kritisk, under den forudsætning at det ikke på skadelig måde påvirker reaktionen; velegnede opløsningsmidler indbefatter alifatiske og aromatiske hydrocarbo-ner, såsom hexan eller benzen; halogenerede alifatiske eller aromatiske, fortrinsvis 20 alifatiske, hydrocarboner, såsom methylenchlorid eller 1,2-dichlorethan; ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan; estere, såsom ethylacetat; ketoner, såsom acetone; amider, såsom dimethylformamid, dimethylacetamid eller hexamethylphosphorsyretriamid; og sulfoxider, såsom dimethylsulfoxid. Der er ligeledes ingen kritiske grænser med hensyn til naturen af den anvendte base, når blot denne ikke på skadelig måde påvirker reaktio-25 nen. Velegnede baser indbefatter f.eks. alkalimetal- og jordalkalimetalcarbonater, såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller calciumcarbonat; alkalimetalbicarbonater, såsom natriumbicarbonat eller kaliumbicarbonat; alkalimetalhydrider, såsom natriumhydrid 31 DK 173255 B1 eller lithiumhydrid; eller organiske baser, såsom triethylamin, pyridin, picolin eller “ tetraethylammoniumhydroxid. Om ønsket kan reaktionen gennemføres som en tofase-reaktion under anvendelse af vand som opløsningsmiddel for den ene fase og et ikke-vandblandbart opløsningsmiddel (såsom methylenchlorid eller chloroform) til den 5 anden fase; i dette tilfælde bør der anvendes en faseoverføringskatalysator (såsom tetra-butylammoniumbromid eller benzyltriethylammoniumjodid) og basen kan være en forholdsvis kraftig base, såsom et alkalimetalhydroxid (f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid).
Reaktionen vil foregå over et bredt område af temperaturer, og den nøjagtigt valgte 10 temperatur er ikke kritisk for den foreliggende opfindelse; det er normalt fundet hensigtsmæssigt at gennemføre reaktionen ved en temperatur inden for området fra 0 til 120°C. Den tid, der kræves til reaktion, vil variere i afhængighed af mange faktorer, men først og fremmest af naturen af opløsningsmidlet, basen og reagenserne og af reaktionstemperaturen, men en periode på fra 1 time til 3 dage vil normalt være tilstrække-15 lig.
Efter at reaktionen er tilendebragt kan den ønskede forbindelse udvindes fra reaktionsblandingen på konventionelle måder. For eksempel omfatter en velegnet udvindingsteknik tilsætning af et organisk opløsningsmiddel, såsom ethylacetat, til reaktionsblandingen; udskillelse af det organiske lag og vask med vand; tørring af det organiske lag; og 20 afdestillering af opløsningsmidlet til opnåelse af det ønskede produkt. Om nødvendigt kan dette produkt yderligere renses ved forskellige konventionelle metoder, såsom omkrystallisation og/eller kromatografi, navnlig søjlekromatografi.
Omsætningen mellem forbindelsen med formlen (Π) og forbindelsen med formel (TV) foregår under reducerende kondensationsbetingelser. De reducerende betingelser kan 25 tilvejebringes med forskellige midler, f.eks.; katalytisk reduktion under anvendelse af et metal, såsom platin, palladium, Raney-nikkel eller rhodium, eventuelt på en bærer, i nærværelse af hydrogen; reduktion med metalhydrid, såsom lithiumaluminiumhydrid, 32 DK 173255 B1 lithiumborhydrid, lithiumcyanborhydrid, natriumcyanborhydrid, natriumborhydrid eller ~ kaliumborhydrid; reduktion med et aktivt metal, såsom natrium eller magnesium, sammen med en alkohol, såsom methanol eller ethanol; eller reduktion med et metal, såsom jern eller zink, og en syre, såsom saltsyre eller eddikesyre. Reaktionen gennemføres 5 fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis natur ikke er kritisk, med den betingelse at det ikke må indvirke skadeligt på reaktionen (selv om det eventuelt kan deltage deri). Velegnede opløsningsmidler indbefatter vand og forskellige organiske opløsningsmidler, f.eks.: alkoholer, såsom methanol eller ethanol; ethere, såsom tetrahydrofuran, diethylether eller dioxan; halogenerede hydrocarboner, såsom methy-10 lenchlorid eller chloroform; estere, såsom ethylacetat; aromatiske hydrocarboner, såsom benzen eller toluen; amider, såsom dimethylformamid eller dimethylacetamid; og organiske syrer, såsom eddikesyre.
Det vil bemærkes, at visse af de forbindelser, der her nævnes som potentielle opløsningsmidler, også kan tjene som en del af det ovenfor beskrevne reduktionssystem, og 15 i så fald kan den samme forbindelse tjene både som et reagens og som opløsningsmiddel dersom dette ønskes.
Reaktionen vil foregå inden for et bredt område af temperaturer, f.eks. fra -20°C til + 100°C, selv om den nøjagtigt valgte temperatur vil afhænge af flere faktorer, hvoraf den vigtigste er naturen af det anvendte reducerende system. Reaktionen kan gennem-20 føres ved atmosfærisk tryk, selv om det i visse tilfælde kan være ønskeligt at gennemføre den under forhøjet eller nedsat tryk.
Blandt forbindelserne med formel (I) er monoester-monocarboxylsyrer, hvori R6 repræsenterer en estergruppe og R7 repræsenterer et hydrogenatom, og dicarboxylsyrer, hvori både R6 og R7 repræsenterer hydrogenatomer, såvel som salte af disse syrer, de medi-25 cinsk set vigtigste forbindelser. Monoestermonocarboxylsyren kan fremstilles ved selektiv fjernelse af esterbeskyttelsesgruppen repræsenteret ved R7 i en diesterforbindelse, hvori både R6 og R7 repræsenterer estergrupper; alternativt kan den fremstilles ved den 33 DK 173255 B1 reducerende kondensation af en aminosyre med formlen (Π), hvori R7 repræsenterer et hydrogenatom, med en ketoester med formel (IV), hvori R6 repræsenterer en estergrup-pe.
En dicarboxylsyre med formel (I), hvori både R6 og R7 repræsenterer hydrogenatomer, 5 kan også fremstilles ved at hydrolysere en diester eller monoester med formel (Π), hvori R6 og R7 repræsenterer estergrupper eller R6 repræsenterer en estergruppe og R7 repræsenterer et hydrogenatom, med en syre eller base; den kan også fremstilles ved reducerende fjernelse af estergruppen eller estergruppeme i diesteren eller monoesteren. De anvendte reaktionsbetingelser er de samme som dem, der beskrives for fjernelse af 10 beskyttelsesgruppen fra den carboxybeskyttende gruppe, der repræsenteres med R12 i forbindelsen med formel (VII), som det vil blive beskrevet i det følgende.
Om ønsket kan forbindelser med formel (I), hvori n er 0, omdannes til de tilsvarende forbindelser, hvori n er 1 eller 2, ved oxidation, som det vil blive beskrevet mere details jeret senere.
Udgangsmaterialer med formel (Π), der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan fremstilles på forskellige måder. For eksempel kan de forbindelser med formel (Π), hvori n er 0, dvs. forbindelser med formlen (Ha): 0 ø C00R7 Ula) 34 DK 173255 B1 (hvor R2, R4, B og R7 har de ovenfor definerede betydninger) fremstilles ved den fremgangsmåde, der er illustreret i det følgende reaktionsskema: 35 DK 173255 B1
R v. /-SH Xvv/R
^U——Z 4* T . Trin Al
r1,/ 'MOR« N-^~R
(V) r<3 V
(VI) r10\ /—sv/r2· r!° /—s\/r2 R11 COOR^Y Rl/ \θΟΗ JLi4 /\ V NH? (VII) R>3 (VIII) R,° $_/r2 r,° sY2
/ \ R" / I
OB
,IX1 (X1 COOR7 ,0-N7 .
i 1
0 B
(Ila) COOR7 36 DK 173255 B1 I de ovenfor viste formler har R2, R4, R7 og B de tidligere definerede betydninger. R10, R", R13 og R14 er ens eller forskellige og repræsenterer hvert et hydrogenatom eller en aminobeskyttende gruppe (idet R10 og Ru er forskellige fra R13 og R14) og R12 repræsenterer et hydrogenatom eller en carboxybeskyttende gruppe.
5 Naturen af den carboxybeskyttende gruppe, der repræsenteres med R12, er ikke kritisk for den foreliggende opfindelse, idet dens formål blot er at beskytte carboxygruppen mod deltagelse i reaktionen i trin Al, og idet den straks fjernes i trin A2. Der kan således anvendes en hvilken som helst beskyttelsesgruppe af dem, der er kendt inden for fagområdet, til anvendelse ved denne reaktionstype, normalt en estergruppe. Eksempler indbe-10 fatter: methyl og substitueret methyl, såsom methyl, allyl, methoxymethyl, methylthio-methyl, 2-methoxyethoxymethyl, benzyloxymethyl, phenacyl, p-bromphenacyl eller phthalimidomethyl; andre lavere alkylgrupper (f.eks. med 2-6, fortrinsvis 2-4 carbo-natomer), der kan være substituerede eller usubstituerede, f.eks. ethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-jodethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-(p-toluensulfonyl)ethyl eller 15 tert.-butyl; benzylgrupper, der kan være substituerede eller usubstituerede, f.eks. benzyl, benzhydryl (dvs. diphenylmethyl), p-methoxybenzyl eller p-nitrobenzyl; eller silylgrupper, fortrinsvis trialkylsilylgrupper, hvori hver alkyldel har fra 1 til 6, fortrinsvis 1 til 4 carbonatomer, f.eks. trimethylsilyl eller tert.-butyldimethylsilyl. Det skal imidlertid forstås, at disse grupper blot er angivet for at give en eksemplificering og der 20 er ingen grænser for naturen af den carboxybeskyttende gruppe, når blot den er i stand til at udøve en beskyttende virkning.
Ligeledes er der ingen kritisk begrænsning med hensyn til naturen af den aminobeskyttende gruppe repræsenteret ved R10, R11, R13, eller R14, idet disse grupper i visse trin af reaktionsskemaet blot er til stede for at forhindre, at den aminogruppe, som de beskytter, 25 tager del i den pågældende reaktion og de fjernes enten i trin A2 eller i trin A5 og fremkommer således ikke i slutproduktet, udgangsmaterialet med formel (Ila) i dette reaktionsskema. De har således ingen indflydelse på slutproduktets natur og kan således vælges alene med henblik på deres beskyttende funktion. Eksempler på sådanne beskyt- 37 DK 173255 B1 tende grupper indbefatter: alkoxycarbonyl, hvori alkoxydelen fortrinsvis har fra 1 til 6, mere foretrukket fra 1 til 4 carbonatomer, og kan være substitueret eller usubstitueret [eksempler på substituenter er en hvilken som helst af de grupper og atomer, der er angivet i de ovennævnte lister som substituenter (a) og (b) såvel som lavere alkyliden-5 gruppe (f.eks. med 1-4 carbonatomer)], f.eks. 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl, 2-jod-ethoxycarbonyl, trimethylsilylethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, benzyloxy carbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl eller p-nitrobenzyloxycarbonyl; alkansulfonylalkoxycarbonylgrupper, hvori hver alkyldel har fra 1 til 6, fortrinsvis fra 1 til 4 carbonatomer, eller aromatiske sulfonylalkoxycarbonylgrupper, hvori aryldelen 10 er C^iocarbocyklisk aryl og alkyldelen er Cw, fortrinsvis CMalkyl, og hvori aryldelen kan være usubstitueret eller kan have en eller flere substituenter af dem, der er angivet ovenfor som substituent (a), f.eks. 2-methansulfonylethoxycarbonyl eller 2-(p-to-luensulfonyl)ethoxycarbonyl; C^Talifatiske acylgrupper eller (C^^carbocyklisk aryl)-acylgrupper, der kan være usubstituerede eller kan have en eller flere substituenter 15 som angivet i gruppe (a) ovenfor, f.eks. fonnyl, acetyl, benzoyl, chloracetyl eller tri-fluoracetyl; cykliske diacylgrupper, såsom phthaloyl eller 2,3-diphenylmalonyl; substituerede methylgrupper, såsom methoxymethyl, benzyloxy methyl, benzyl, 3,4-dimethoxybenzyl eller trityl; alkyliden- eller aralkylidengrupper, såsom propy liden, benzyliden eller salicyliden; acylvinylgrupper, såsom 2-acetyl-l-methylvinyl eller 20 2-benzoyl-l-methylvinyl; og silylgrupper, navnlig trialkylsilylgrupper, hvori hver alkyldel har fra 1 til 6, fortrinsvis fra 1 til 4 carbonatomer, f.eks. trimethylsilyl eller tert.-butyldimethylsilyl. Det vil imidlertid forstås, at disse grupper blot er givet som eksempler, og at naturen af gruppen ikke er kritisk, når blot den tjener til den ønskede beskyttelsesfunktion.
25
Forbindelsen med formel (V) er et cysteinderivat og dens omsætning i trin Al med forbindelsen med formel (VI) gennemføres fortrinsvis i et passende opløsningsmiddel og i nærværelse af en base. Opløsningsmidlets natur er ikke kritisk, når blot det ikke har en skadelig virkning på reaktionen, og ligeledes er basens natur ikke kritisk. Reagenser-30 ne og reaktionsbetingelseme, såsom opløsningsmidlet, basen, reaktionstemperaturen og 38 DK 173255 B1 reaktionstiden, såvel som metoderne til isolering og rensning af reaktionsproduktet, svarer til dem, der er beskrevet detaljeret i forbindelse med omsætningen af forbindelsen med formel (II) med forbindelsen med formel (HI).
I trin A2 fjernes den carboxybeskyttende gruppe repræsenteret ved R12 og de aminobe-5 skyttende grupper repræsenteret ved R13 og R14 ved hjælp af inden for den kemiske syntese velkendte midler, og bortset fra en overvejelse er den reaktion, der anvendes til at fjerne disse grupper, ikke kritisk forden foreliggende fremgangsmåde. Det er imidlertid nødvendigt at fjemelsesreaktionen ikke har nogen virkning på de aminobeskyttende grupper, der er repræsenteret ved R10 og R11 i cysteindelen af molekylet for forbindelsen 10 med formel (VID· Den eller de valgte fjemelsesreaktioner vil naturligvis afhænge af den bestemte natur af den carboxybeskyttende gruppe repræsenteret ved R12 og de aminobeskyttende grupper repræsenteret ved R13 og R14, f.eks.: når R12 repræsenterer en alkylgruppe, såsom methyl eller ethyl, kan forbindelsen afbe-skyttes ved hydrolyse med en alkali, fortrinsvis et alkalimetalhydroxid, såsom lithiumhy-15 droxid, natriumhydroxid eller kaliumhydroxid; når R12 repræsenterer en sådan beskyttelsesgruppe som methoxymethyI, methoxyethoxy-methyl, tert.-butyl, benzhydryl, p-methoxy benzyl, trimethylsilyl eller tert.-butyldimethylsilyl, kan forbindelsen afbeskyttes ved omsætning med en syre eller en Lewis-syre, såsom saltsyre, trifluoreddikesyre eller aluminiumchlorid; når R13 20 og/eller R14 repræsenterer en sådan beskyttelsesgruppe som tert.-butoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, trityl eller tert.-butyldimethylsilylethoxycarbonyl, kan denne ligeledes fjernes ved reaktion med en syre eller en Lewis-syre; når R12 repræsenterer en sådan gruppe som benzyl eller p-nitrobenzyl og/eller R13 eller R14 repræsenterer en sådan gruppe som benzyloxycarbonyl eller 25 p-nitrobenzyloxycarbonyl, kan forbindelsen afbeskyttes ved katalytisk reduktion under 39 DK 173255 B1 anvendelse af hydrogen i nærværelse af en passende katalysator, f.eks. palladium, som ~ kan være understøttet, f.eks. på carbon; når R12 repræsentereren sådan gruppe som2,2,2-trichlorethyl, 2-jodethyl, phenacyl eller p-bromphenacyl og/eller R13 eller R14 repræsenterer en sådan gruppe som 5 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl eller 2-jodethoxycarbonyl, kan forbindelsen afbeskyttes ved reduktion under anvendelse af en blanding af et metalpulver (f.eks. zinkpulver) og en syre (f.eks. eddikesyre eller saltsyre); når R12 repræsenterer en sådan gruppe som en allylgruppe og/eller R13 eller Rw repræsenterer en sådan gruppe som en allyloxycarbonylgruppe, kan forbindelsen afbeskyttes 10 ved katalytisk reaktion under anvendelse af f.eks. tetrakis(triphenylphosphin)palladium (O); eller når R13 eller R14 er en sådan gruppe som phthaloyl, kan forbindelsen afbeskyttes ved omsætning med hydrazin eller et hydrazinderivat, fortrinsvis et alkylhydrazin, såsom hydrazin eller methylhydrazin.
1S Reaktionen ved denne afbeskyttelse eller fjernelse af beskyttelsesgruppe i trin A2 udføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis natur ikke er kritisk, når blot ikke det på skadelig måde påvirker reaktionen. Det optimale opløsningsmiddel vil naturligvis afhænge af den nøjagtigt valgte reaktion, og som det er nærliggende for fagmanden kan opløsningsmidlet i nogle tilfælde deltage i afbeskyttelsesreaktionen. Generelt kan egnede 20 opløsningsmidler vælges fra klassen bestående af: vand; syrer, fortrinsvis carboxylsyrer og mere fortrukket alifatiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre eller myresyre; alkoholer, såsom methanol eller ethanol; ethere, såsom tetrahydrofuran, dioxan eller anisol; ketoner, såsom acetone; halogenerede hydrocarboner, fortrinsvis halogenerede alifatiske hydrocarboner, såsom methylenchlorid eller chloroform; og hydrocarboner, som kan 25 være alifatiske eller aromatiske, såsom benzen eller toluen. Disse reaktioner vil foregå inden for et bredt område af temperaturer, f.eks. en temperatur inden for området fra 40 DK 173255 B1 -10°C til +100°C; i almindelighed vil den tid, der gives til reaktionen, variere i af- ~ hængighed af afbeskyttelsesreaktionens natur og naturen af andre betingelser indbefattet reaktionstemperatur; ved den ene ydre grænse vil en forholdsvis hurtig reaktion være tilendebragt inden for måske 30 minutter, mens det som en anden yderlighed kan være til-5 rådeligt, at tillade reaktionen at forløbe et helt døgn; disse sager er imidlertid velkendte for fagfolk inden for laboratorieteknikområdet.
Det vil naturligvis forstås, at fjernelse af de aminobeskyttende grupper og de carboxybe-skyttende grupper kan gennemføres i en hvilken som helst rækkefølge eller samtidigt (idet det antages, at der vælges en velegnet fjemelsesreaktion i relation til de pågældende 10 beskyttelsesgrupper); ligeledes gælder, at hvis aminobeskyttelsesgruppeme R13 og RM er forskellige, selv om dette ikke foretrækkes, kan disse fjernes i rækkefølge eller samtidigt. I almindelighed går man imidlertid frem således, at enten fjernes først den carboxy-beskyttende gruppe repræsenteret ved R12, hvorefter de aminobeskyttende grupper R13 og/eller R14 fjernes, eller de aminobeskyttende grupper repræsenteret ved R13 og/eller 15 R14 fjernes først, hvorefter den carboxybeskyttende gruppe R12 fjernes, eller alle beskyt tende grupper, R12 og R13 og/eller R14 fjernes samtidigt. For eksempel hvis R12 repræsenterer en tert.butylgruppe, R13 repræsenterer en tert.butoxycarbonylgruppe og R14 repræsenterer et hydrogenatom, kan forbindelsen med formel (VIII) vindes i et enkelt trin ved afbeskyttelse med en syre. Hvis på tilsvarende måde R12 repræsenterer 20 en 2,2,2-trichlorethylgruppe, R13 repræsenterer en 2,2,2-trichlorethoxycarbonylgruppe og R14 repræsenterer et hydrogenatom, kan forbindelsen med formel (VIII) vindes ved afbeskyttelse i et enkelt trin med en kombination af zinkpulver og en syre.
Om ønsket kan forbindelsen med formel (VIII) renses ved forskellige konventionelle midler, f.eks. ved isoelektrisk udfældning, omkrystallisation eller på forskellige 25 kromatografiske måder, såsom ved søjlekromatografi; imidlertid kan man om ønsket anvende det ved denne reaktion vundne rå produkt direkte i det efterfølgende trin uden nogen specifik oprensning.
41 DK 173255 B1 I trin A3 ringsluttes forbindelsen med formel (VIII) til dannelse af et perhydrothiazepin-derivat med formel (IX) ved at kondensere den frie aminogruppe med den frie carboxy-gruppe til dannelse af en amidkæde af den type, der er velkendt inden for peptidkemiområdet. Denne reaktion kan i almindelighed gennemføres ved at bringe forbindelsen med 5 formel (VIII) i kontakt med et dehydratiseringsmiddel, såsomN.N'-dicyklohexylcarbodi-imid, carbonyldiimidazol, diphenylphosphorylazid, diethylcyanphosphat eller phosphorpentachlorid. Hvis der anvendes etdehydratiseringsmiddel af carbodiimidtypen, kan reaktionen accelereres ved at gennemføre reaktionen i nærværelse af 1-hydroxyben-zotriazol, N-hydroxysuccinimid eller en lignende forbindelse. Det kan også være fordel-10 agtigt at gennemføre reaktionen i nærværelse af en base, som kan være en organisk base, f.eks. pyridin, picolin, triethylamin eller N-methylmorpholin, eller en uorganisk base, såsom natriumcarbonat eller natriumbicarbonat. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis natur ikke er kritisk, når blot det ikke har en skadelig virkning på reaktionen. Velegnede opløsningsmidler indbefatter f.eks.: amider, IS såsom dimethylformamid, hexamethylphosphorsyretriamid eller dimethylacetamid; ethere, såsom tetrahydrofiiran eller dioxan; halogenerede hydrocarboner, fortrinsvis alifatiske hydrocarboner, såsom methylenchlorid eller chloroform, estere, såsom ethyl-acetat; eller aromatiske hydrocarboner, såsom benzen eller toluen. I visse tilfælde kan produktet isoleres som krystaller fra reaktionsblandingen; i andre tilfælde kan der anven-20 des andre udvindingsmetoder (såsom dem, der beskrives andetsteds i nærværende beskrivelse); om ønsket kan produktet renses ved forskellige konventionelle metoder, såsom ved kromatografi, navnlig søjlekromatografi.
I trin A4 i reaktionsskemaet kan forbindelsen med formlen (X) fremstilles ved N-alkyle-ring af forbindelse med formel (IX) under anvendelse af en forbindelse med formlen 25 (XI) X-B-COOR7 (XI), 42 DK 173255 B1 [hvor B og R7 har de ovenfor angivne betydninger, og X repræsenterer et halogenatom eller en sulfonyloxygruppe, hvoraf der er givet eksempler i forbindelse med atomet eller gruppen repræsenteret ved X i forbindelsen med formel (ΙΠ), fortrinsvis et bromatom].
Denne reaktion gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel og en base.
5 Naturen af det anvendte opløsningsmiddel er ikke kritisk, når det blot ikke har nogen skadelig virkning på reaktionen. Velegnede opløsningsmidler indbefatter f.eks.: hydrocarboner, der kan være alifatiske eller aromatiske, f.eks. hexan eller benzen; halo-generede hydrocarboner, der ligeledes kan være alifatiske eller aromatiske, men som fortrinsvis er alifatiske, såsom methylenchlorid eller 1,2-dichlorethan; ethere, såsom 10 tetrahydrofuran eller dioxan; estere, såsom ethylacetat; ketoner, såsom acetone; amider, såsom dimethylformamid, dimethylacetamid eller hexamethylphosphorsyretriamid; eller sulfoxider, såsom dimethylsulfoxid. Naturen af basen er ligeledes ukritisk og eksempler indbefatter: alkalimetalhydrider, såsom natriumhydrid, lithiumhydrid eller kaliumhydrid; alkyl-alkalimetal-forbindelser, såsom butyllithium; alkalimetalamider, såsom lithiumdii-15 sopropylamid, lithiumdicyklohexylamid eller lithium-bis(trimethylsilyl)amid; alkalime-talcarbonater, såsom natriumcarbonat eller kaiiumcarbonat; eller organiske aminer, såsom triethylamin, triethylendiamin, l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en eller l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en. Om ønsket kan denne reaktion gennemføres som en reaktion i to faser under anvendelse af vand og et ikke-vandblandbart opløsningsmiddel 20 som reaktionsmedie; velegnede ikke-vandblandbare opløsningsmidler indbefatter methylenchlorid og chloroform. I tilfælde af en to-fase-reaktion kan der anvendes en faseoverføringskatalysator, såsom tetrabutylammoniumbromid eller benzyltriethylammo-niumiodid, og basen kan være en forholdsvis kraftig base, såsom alkalimetaloxid, f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid. Reaktionen vil foregå over et bredt 25 temperaturområde, f.eks. fra -20°C til +100°C. Den tid, der kræves til reaktion, vil variere bredt, i afhængighed af mange faktorer, indbefattet reaktionstemperaturen såvel som naturen af opløsningsmidlet, basen og reagenserne, men et tidsrum på fra 30 minutter til 24 timer vil normalt være tilstrækkeligt. Efter at reaktionen er tilendebragt kan den ønskede forbindelse med formel (X) udvindes fra reaktionsblandingen ved hjælp af 30 konventionelle midler. For eksempel omfatter en velegnet udvindingsteknik: tilsætning 43 DK 173255 B1 af et organisk opløsningsmiddel, såsom ethylacetat, til reaktionsblandingen; vask af det organiske lag med vand og derpå tørring deraf; og til sidst afdestillering af opløsningsmidlet for at give den ønskede forbindelse. Om nødvendigt kan denne forbindelse yderligere renses ved konventionelle midler, såsom omkrystallisation eller forskellige 5 kromatograferingsmetoder, navnlig søjlekromatografi.
I trin AS omdannes forbindelsen med formel (X) til en forbindelse med formlen (Ila) ved afbeskyttelse af aminogruppen i thiazepinringens 6-stilling. De reaktioner, der er involverede, er ligesom dem, der anvendes til fjernelse af aminobeskyttelsesgruppeme, repræsenteret ved R13 og Ru fra forbindelsen med formel (VII) i trin A2, og i afhængig-10 hed af hvilken eller hvilke aminobeskyttende grupper, der er valgt, kan der i trin A5 anvendes de samme betingelser og reagenser, som beskrevet mere detaljeret for trin A2.
Efter reaktionen kan reaktionsproduktet skilles fra reaktionsblandingen, som beskrevet i forbindelse med trin A2, og det kan derefter om nødvendigt yderligere renses ved sådanne konventionelle metoder, som omkrystallisation og/eller forskellige kromato-15 grafiske metoder, navnlig søjlekromatografi.
Forbindelser med formel (Π), hvori m er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formel (Ilb), kan fremstilles som vist i følgende reaktionsskema: 44 DK 173255 B1 . ‘Olm 2 „10 , / R10 ti \-/’’H-Rt τ-^ r1i/ //-\ / //"''n { \ * » * (IX) IX«
Trin B 2 r2 ,0 (|’m R2 „10 / R10 {_/ XR—/ ^ Y-Rl Trin -3~ / V*4
„/ \_/ ,/ C-H
0 0 OB
I I , CQQR7 000R' (X) / <XII> . /Trin B4 T- R2 ¥_/"^ί_Λ0 0 f (lib) C00R7
S
45 DK 173255 B1 I de ovenfor viste formler er R2, R4, B og R7 som defineret ovenfor, og m er 1 eller 2.
I denne reaktionsrækkefølges trin Bl eller B3 oxideres forbindelsen med formlerne (IX) eller (X) (fremstillet som vist i trin A3 eller A4 ovenfor) til dannelse af henholdsvis en forbindelse med formlen (XI) eller (ΧΠ). Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nær-5 værelse af et opløsningsmiddel, hvis natur ikke er kritisk, når blot ikke det har en skadelig indvirkning på reaktionen. Velegnede opløsningsmidler indbefatter: vand; syrer, fortrinsvis carboxylsyrer og mere foretrukket alifatiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre eller myresyre; alkoholer, såsom methanol eller ethanol; ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan; ketoner, såsom acetone; halogenerede hydrocarboner, navnlig halogenerede 10 alifatiske hydrocarboner, såsom methylenchlorid eller chloroform; eller hydrocarboner, navnlig aromatiske hydrocarboner, såsom benzen eller toluen. Til oxidationsreaktionen kan der anvendes et hvilket som helst oxidationsmiddel, der kendes til oxidation af sulfider til sulfoxider (m=l) eller sulfoner (m=2). Eksempler på velegnede oxiderende midler indbefatter sådanne organiske oxiderende midler som pereddikesyre eller 15 m-chlorperbenzoesyre og sådanne uorganiske oxidationsmidler som hydrogenperoxid, ozon eller forskellige perjodater. Reaktionen vil forløbe inden for et bredt temperatur-område, f.eks. fra -80°C til +100°C, og den tid, der kræves til reaktionen, vil variere i afhængighed af naturen af reagenserne, reaktionsbetingelseme (navnlig reaktionstemperaturen) og det ønskede produkt. Ved at styre naturen og mængden af oxidationsmid-20 let, reaktionstemperaturen og reaktionstiden, er det muligt at fremstille selektivt enten et sulfoxid [en forbindelse med formel (Ilb), hvori m er 1] eller en sul fon [en forbindelse med formel (Ilb), hvori m er 2].
Efter reaktionen kan overskud af oxidationsmiddel fjernes, hvis dette er nødvendigt, ved behandling med dimethylsulfid, en vandig opløsning af natriumthiosulfat eller en vandig 25 opløsning af natriumsulfit. Produktet fra oxidationsreaktionen, forbindelsen med formel (XI) eller (ΧΠ), kan derefter udvindes ffa reaktionsblandingen ved ekstraktion med et passende organisk opløsningsmiddel, vask, tørring og derefter afdestillering af det organiske opløsningsmiddel.
46 DK 173255 B1 I trin B2 alkyleres forbindelsen med formel (XI), nøjagtigt som i trin A4, under anven- — delse af de samme reagenser og reaktionsbetingelser. Forbindelsen med formel (ΧΠ), der er produktet fra trin B2 eller trin B3, bliver derpå afbeskyttet, som beskrevet mere detaljeret under trin A5, under anvendelse af samme reagenser og reaktionsbetingelser.
5 Forbindelser med formel (Ib): T* μ C00R6 f'V R1— A'— CH—NH—L_HJ—R1, 0 1 I 7 ”b· coor' (hvor Rl, R2, R4, R6, R7, B og m har de ovenfor angivne betydninger, og A’ repræsenterer en direkte enkeltbinding, en methylengruppe, en ethylengruppe eller en oxymethyl-gruppe, dvs. en hvilken som helst af de bindinger eller grupper, der repræsenteres ved A bortset fra thiomethylgruppen), kan fremstilles ved oxidation af en tilsvarende forbin-10 delse med formel (Ic): r2 COOR® r’-a'-ch-hh—JL Ni— R1, 0 8 (Ic) I 7 COQR7 47 DK 173255 B1 (hvor R1, R2, R4, R6, R7, B og A' har de ovenfor angivne betydninger). Reaktionsbetin- ~ gelseme er nøjagtigt de samme som beskrevet ovenfor i forbindelse med trin Bl og B3, under anvendelse af de samme reagenser.
De ovenfor beskrevne fremgangsmåder vil normalt give blandinger af optiske isomerer 5 af forbindelserne ifølge opfindelsen, selv hvis udgangsmaterialerne er isolerede optiske isomerer, idet de involverede reaktioner vil racemisere forbindelserne. Det er imidlertid muligt ved at anvende alternative stereospecifikke reaktioner, at fremstille specifikke isomerer af forbindelserne ifølge opfindelsen. For eksempel er der ved reaktionerne til fremstilling af udgangsmaterialerne med formel (Ila) ved omsætning mellem forbindel-10 sen med formel (V) og forbindelsen med formel (VI) til fremstilling af forbindelsen med formel (VII) tendens til at give racemisering af det carbonatom, hvortil cysteinets nitrogenatom er bundet, i afhængighed af de grupper, der er repræsenteret af R10, R" og R12, og den anvendte base, navnlig hvor R12 i forbindelse (V) repræsenterer en estergruppe. Hvis man imidlertid i stedet for at anvende en forbindelse med formel (VI) 15 til omsætning med forbindelsen med formel (V) omsætter en forbindelse med formlen (XX):
R2 H
\—/ 20 / \ (XX), H N02 (hvor R2 har den ovenfor angivne betydning), med en forbindelse med formel (V), hvori R12 typisk repræsenterer et hydrogenatom, under milde betingelser, bibeholder den resulterende forbindelse med formel (XXI): / R\ /—s_“( \_/* Naj txxn ^ C00R12 IlOj 48 DK 173255 B1 (hvor R2, R10 og R11 og R12 har de ovenfor angivne betydninger), et optisk aktivt, ik- ~ ke-racemiseret carbonatom ved det punkt, der er mærket med en stjerne. Denne forbindelse med formel (XXI) kan derefter reduceres på konventionel måde (velkendte til reduktion af nitrogrupper til aminograpper) til dannelse af en forbindelse med formel 5 (VII), hvori R\ R13 og Ru alle repræsenterer hydrogenatomer, og denne forbindelse kan derefter underkastes trinnene A2-A5 som allerede beskrevet.
Under alle omstændigheder gælder, at når blandinger af optiske isomerer fremstilles på et hvilket som helst trin under fremstillingen af slutproduktet med formel (I) eller udgangsmaterialet med formel (Π), så kan blandingen af optiske isomerer om ønsket 10 opspaltes ved konventionelle opspaltningsmetoder, f.eks. dannelsen af salte med optisk aktive baser, såsom cinchonin, cinchonidin, quinin eller quinidin, eller med optisk aktive organiske syrer, f.eks. 1-camphorsulfonsyre eller d-camphorsulfonsyre. Optiske isomerer kan også opspaltes ved andre kendte metoder, indbefattet forskellige typer kromatografi, fraktioneret krystallisation osv..
15 Som nævnt ovenfor har forbindelserne ifølge opfindelsen evne til at inhibere virkningen af ACE, det enzym, der omdanner angiotensin I til angiotensin Π og inaktiverer også bradykinin. Den fysiologiske virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen kan vurderes ved at bestemme den koncentration af prøveforbindelsen, der kræves til at inhibere virkningen af ACE med 50% in vitro (ICjo), f.eks. ved hjælp af den metode, der er 20 beskrevet af D.W. Cushman et al., [Biochemical Pharmachology, 20, 1637 (1971)]. Nærmere bestemt blev opløsninger af ACE ekstraheret fra kaninlunger og, som substrat, hippurylhistidylleucin, hvortil der var sat den under afprøvning værende forbindelse i forskellige koncentrationer, sat til enboratpufferopløsning indeholdende natriumchlorid, og pH indstilledes til en værdi på 8,3. Den enzymatiske reaktion fik lov til at forløbe ved 25 37°C i 30 minutter, hvorefter reaktionen afsluttedes ved tilsætning af IN vandig saltsyre.
Den ved denne reaktion dannede hippursyre ekstraheredes med ethylacetat, og opløsningsmidlet destilleredes derefter fra ekstrakten. Den tilbageværende hippursyre opløstes i vand. Mængden af hippursyre i den resulterende vandige opløsning bestemmes ved 49 DK 173255 B1 absorptionen af ultraviolet stråling ved 228 nm. Disse værdier blev derefter aftegnet til dannelse af en kurve, der viser forholdet mellem mængden af dannet hippursyre og koncentrationen af prøveforbindelsen. ICjo-værdien kan fås ved at på denne kurve at aflæse den koncentration af prøveforbindelsen, der nedsætter den dannede mængde af 5 hippursyre til halvdelen af det, der dannes, når der ikke er prøveforbindelse til stede. De på denne måde opnåede IC^værdier for forskellige forbindelser ifølge opfindelsen er vist i følgende tabel. De afprøvede forbindelser var som følger: A: a-(6(R)-[l(S)-carboxy-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(R)-phenylper- hydro-1,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (produkt fra eksempel 6), 10 B. a-(6(R)-[l(S)-carboxy-3-phenylpropylamino]-3(R)-isopro-pyl-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (produkt fra eksempel 29), C. a-(6)-[1 -carboxy-3-phenylpropy lamino]-5-oxo-2-pheny lperhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (produkt fra eksempel 13), D. a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropyIamino)-5-oxo-2-(3-thienyI)perhy-15 dro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (produkt fra eksempel 44), E. a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-(2-thienyl)perhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (produkt fra eksempel 51), F. cc-[6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-2-(2-furyJ)-5-oxoper-hydro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (produkt fra eksempel 58), 20 G. a-(6(R)-[l(S)-carboxy-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(S)-(2-thie-nyl)perhydro-l,4-thiazepin-4-yI)eddikesyre (produkt fra eksempel 18), 50 DK 173255 B1 H. a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(l-naph-thyl)-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (produkt fra eksempel 38), I. a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-2-(2-naphthyl)-5-oxoperhy-dro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (produkt fra eksempel 41), 5 J. a-(6-(R)-[l(S)-carboxy-3-phenylpropylamino]-3(R)-methyl-5-oxoper-hydro-l,4-thiazepin-4-yI)eddikesyre (produkt fra eksempel 32), K. a-(3(S)-benzyl-6(R)-[l(S)-carboxy-3-phenylpropylamino]-5-oxoper-hydro-l,4>thiazepin-4-yl)eddikesyre (produkt fra eksempel 35).
Tabel.
10 Prøveforbindelse IC* (mol/liter) A 1,1 x 10’ B 1,6x10·’ C 2,4 x ΙΟ'9 15 D 2,5 x ΙΟ’9 E 2,4 x ΙΟ’9 F 3,0 x 10'9 G 1,4x10*’ H 1,6 x ΙΟ'9 20 I 2,0 x ΙΟ'9 J 3,0 x 10·’ K 1,3 x ΙΟ*9 51 DK 173255 B1
Det fremgår klart af resultaterne fra tabellen ovenfor, at forbindelserne ifølge opfindel- -sen inhiberer ACE-virkningen ved meget lave koncentrationer, og de er således anvendelige som diagnostiske, forebyggende og terapeutiske midler til hypertensive patienter; ligeledes vil salte af disse forbindelser have tilsvarende virkninger.
5 Til praktisk, terapeutisk brug indgives forbindelserne ifølge opfindelsen fortrinsvis i kombination med egnede farmaceutisk acceptable bærerstoffer, vehikler eller fortyndingsmidler. Forbindelserne kan indgives oralt eller ikke-oralt (f.eks. parenteralt ved intravenøs eller intramuskulær indsprøjtning), og præparatformen vil naturligvis være bestemt af den beregnede indgiftsvej. Til oral indgift kan forbindelserne ifølge opfindel-10 sen f.eks. indgives som pulvere, granulater, tabletter, kapsler, sirupper eller eliksirer.
Til parenteral indgift vil forbindelserne blive indgivet i form af et egnet injicerbart præparat, hvori forbindelsen ifølge opfindelsen er opløst eller suspenderet i et pyrogen-frit injicerbart medium. Den anvendte dosis vil variere i afhængighed af sygdommens art og omfang, såvel som af patientens alder, tilstand og legemsvægt. For eksempel vil dosen 15 til behandling af et voksent menneske ved hver indgift fortrinsvis være ffa 0,5 til 1.000 mg, mere foretrukket fra 5 til 100 mg, ved oral indgift, mens den foretrukne dosis ved hver indgift til intravenøs indsprøjtning er fra 0,5 til 100 mg, mere foretrukket fra 0,5 til 10 mg. Der kan dagligt indgives en eller flere af disse doser, fortrinsvis fra 1 til 3 doser.
20 Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af følgende eksempler, der beskriver fremstillingen af forskellige forbindelser ifølge opfindelsen, indbefattet adskillelse og/eller fremstilling af individuelle isomerer deraf. I de kememagnetiske resonansspektre, der er rapporteret i visse af disse eksempler, betyder forkortelsen "ph" en phenylgruppe. Værdierne for optisk drejning måltes alle med natrium-D-linien, dvs. alle værdier er [a]D.
25 Eksempel,_L
52 DK 173255 B1
Tert.-butyl-a-[6(R)-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- — 5-oxo-3(R)-phenylperhydro-l,4-thiazepin-4-yl]-acetat (forbindelse nr. 74).
1(a) 2-fRVtert. -butoxvcarbonvlamino-2-phenvlethanol.
10,5 g di-tert.-butylpyrocarbonat sattes under isafkøling til en blanding af 6 g 5 D-(-)-a-phenylgylcinol og 6 ml triethylamin opløst i 100 ml methylenchlorid, og blandingen omrørtes i 15 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen koncentreredes derefter ved inddampning under nedsat tryk, og remanensen opløstes i ethylacetat og vand. Ethylacetatlaget skiltes fra, vaskedes med en vandig opløsning af kaliumhydrogen-sulfat og en vandig opløsning af natriumbicarbonat, og tørredes derefter over vandfrit 10 magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes, efterladende sig den i overskriften angivne forbindelse i form af krystaller. Forbindelsen vaskedes derefter med små mængder diisopropylether og cyklohexan, hvorved der vandtes 9,9 g af den rensede forbindelse med smeltepunkt 136-138°C.
Kememagnetisk resonansspektrum [CDC13 + tilstrækkeligt med (CD3)2SO til at opløse 15 produktet] δ ppm: 1,36 (9H, singlet, text.-butyl), 3,6-3,75 (3H, multiplet, CH2-OH), 4,3-4,7 (IH, multiplet, Ph-CH-N), 6,34 (IH, bred dublet, J = 7Hz, NH), 20 7,20 (5H, singlet, phenylprotoner).
1(b) l(R)-tert.-butoxvcarbonvlamino-2-methansulfonvloxv-l-phenvlethan.
11 ml pyridin og derefter 6,6 ml methansulfonylchlorid sattes dråbevis ved stuetemperatur til en opløsning indeholdende 9,9 g 2(R)-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylethanol 53 DK 173255 B1 [fremstillet som beskrevet i trin (a) ovenfor] opløst i 120 ml methylenchlorid. Denne blanding omrørtes i 15 timer ved stuetemperatur, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved destillation. Remanensen opløstes i ethylacetat og vand, og ethylacetatlaget skiltes fra. Dette lag vaskedes med en vandig opløsning af kaliumhydrogensulfat og en vandig 5 opløsning af natriumbicarbonat og tønedes derefter over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleredes. Den krystallinske remanens opsamledes ved filtrering og vaskedes med en lille mængde diisopropylether og cyklohexan, hvorved der vandtes 12,2 g af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 108-109°C.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDClj) δ ppm: 10 1,42 (9H, singlet, tert.-butyl), 2,84 (3H, singlet, CH3S02), 4,36 (2H, dublet, J = 5Hz, C-CH2-0), 4,7-5,4 (2H, multiplet, -NH-CH-Ph), 7,27 (5H, singlet, phenylprotoner).
15 1(c) Benzhvdrvlester af _ S-r2(R)-tert.-butoxvcarbonvlamino-2-phenvl- ethvll-N-phthalovl-L-cvstein.
7,26 g natriumbicarbonat sattes under en nitrogengasatmosfære til en blanding af 11,7 g L-cystein-p-toluensulfonat og 8,8 g N-ethoxycarbonylphthalimid opløst i 80 ml dimet-hylformamid, og derefter omrørtes blandingen i 3,5 timer ved 90-100°C. Derefter 20 afkøledes reaktionsblandingen og opløstes i en blanding af ethylacetat og en vandig opløsning af kaliumhydrogensulfat; det vandige lag sy medes; og derefter skiltes ethylacetatlaget fra. Det fraskilte ethylacetatlag vaskedes med en vandig opløsning af natrium-chlorid og tørredes derefter over vandfrit magnesiumsulfat. Derefter tilsattes 8,6 g diphenyldiazomethan. Den resulterende blanding omrørtes i en 1 time under en strøm 25 af nitrogen og derefter fjernedes opløsningsmidlet ved destillation. Remanensen opløstes i 140 ml dimethylformamid, og derefter tilsattes der 12,2 g 2(R)- 54 DK 173255 B1 tert.-butoxycarbonylamino-2-methansulfonyloxy-l-phenylethan [fremstillet som beskrevet i trin (b) ovenfor] og 12,2 g natriumcarbonat. Blandingen omrørtes derpå i 16 timer ved 70° C under en strøm af nitrogen. Derefter opløstes reaktionsblandingen i ethylacetat og vand; ethylacetatlaget skiltes fra, vaskedes med en vandig opløsning af natriumchlorid 5 og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og remanensen underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og cyklohexan i rumfangsforholdet 1:4 som elueringsmiddel; der vandtes 9,9 g af den i overskriften angivne forbindelse, som et amorft stof.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 10 1,34 (9H, singlet, tert.-butyl), 2,88 (2H, bred dublet, J = 6Hz, S-CHj), 3.28 (2H, bred dublet, J = 8Hz, S-CHj), 4,6-5,5 (3H, multiplet, NH, N-CH-CO, Ph-CH-N), 6,91 (IH, singlet, CHPhj), 15 7,23 (10H, singlet, (C6H5)2CH), 7.28 (5H, singlet, C6H5CH-), 7,5-7,9 (4H, multiplet, phthaloylprotoner).
1(d) S-r2fRVammo-2-Dhenvlethvn-N-phthaIovl-L-cvstein-trifluoracetat.
50 ml trifluoreddikesyre sattes under isafkøling til en opløsning indeholdende 9,9 g af 20 benzhydrylesteren af S-[2(R)-tert.butoxycarbonylamino-2-phenyl-thyl]-N-phthaloyl-L-cystein [fremstillet soin beskrevet i trin (c) ovenfor) opløst i 50 ml anisol, og blandingen fik lov til at reagere i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen koncentreredes ved inddampning under nedsat tryk, der sattes diisopropylether til remanensen, og den ønskede forbindelse vandtes ved filtrering som et råt pulver i et 25 udbytte på 8,6 g. Denne rå forbindelse underkastedes det efterfølgende ringslutningstrin uden oprensning.
t 55 DK 173255 B1 l(e) 5-oxo-3fRVphenvl-6(RVphthalimidoperhvdro-1.4-thiazepin.
Ved stuetemperatur tilsattes dråbevis 9,8 g diphenylphosphoryl- azid efterfulgt af 6,1 ml N-methylmorfolin til en opløsning indeholdende 8,6 g S[2(R)-amino-2-phenylethyl]-N-phthaloyI-L-cysteintrifluoracetat [fremstillet som beskre-5 vet i trin (d) ovenfor) opløst i 50 ml dimethylformamid og 200 ml methylenchlorid, og blandingen omrørtes i 16 timer. Opløsningen koncentreredes ved afdampning af methy-lenchloridet, og det ønskede stof skiltes ud som krystaller under tilsætningen af 100 ml ethylacetat og derefter en vandig opløsning af natriumchlorid til reaktionsblandingen, som stadig omrystedes og omrørtes. Disse krystaller opsamledes derefter ved filtrering 10 og vaskedes med vand og en lille mængde ethylacetat, hvorved der vandtes 2,25 g af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 280-282°C.
Kememagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 2,95 (2H, bred dublet, J = 7Hz, SCHj), 15 3,40 (2H, bred dublet, J = 6Hz, SCHj), 5,00 (IH, bred quartet, J = 7Hz, HN-CHPh), 5,50 (IH, bred triplet, J = 6Hz, N-CH-CO), 7,1-7,5 (5H, multiplet, phenylprotoner), 7,7 (IH, bred dublet, J = 7Hz, NH), 20 7,77 (4H, singlet, phthaloylprotoner).
1(0 Tert.-butvl-g-r5-oxo-3(R)-phenvl-6(R)-phthalimidoperhvdro-1.4-thiaze-pin-4-vllacetat.
270 mg af en 50 vægt% suspension af natriumhydrid i mineralolie sattes til en opløsning indeholdende 5 ml hexamethylphosphorsyretriamid og 1,9 g 25 5-oxo-3(R)-phenyl-6(R)-phthalimidoperhydro-l,4-thiazepin [fremstillet som beskrevet i trin (e) ovenfor) opløst i 20 ml dimethylformamid, og blandingen omrørtes i 5 minutter 56 DK 173255 B1 ved stuetemperatur. Derefter sattes der 1,8 g tert.butylbromacetat til blandingen. Den resulterende blanding omrørtes i 1 time ved stuetemperatur, hvorefter der tilsattes yderligere 0,2 g af en 55 vægt% suspension af natriumhydrid i olie og 1 g tert.-butylbromace-tat. Blandingen omrørtes i yderligere 1 time ved stuetemperatur. Derefter sattes der 5 ethylacetat til blandingen, og blandingen vaskedes med en vandig opløsning af natrium-chlorid og tørredes derefter over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleredes. Remanensen underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methylenchlorid i rumfangsforholdet 1:40 som elueringsmiddel, hvorved der vandtes 1,65 g af den i overskriften angivne forbindelse 10 som et amorft stof.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,32 (9H, singlet, tert.-butyl), 2,8-4,0 (6H, multiplet, CH2SCH2, NCH2CO), 5.30 (IH, bred dublet, J = 8Hz, N-CH-Ph), 15 5,72 (IH, dublet af dubletter, J = 4 & 7,5Hz, N-CH-CO), 7.30 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,45-7,85 (4H, multiplet, phthaloylprotoner).
1(g) Tert.-butvl-a-r6(R)-amino-5-oxo-3(R)-phenvlperhvdro-1.4- thiazepin-4-vllacetat.
0,7 ml methylhydrazin sattes til en opløsning indeholdende 1,65 g 20 tert.-butyl-a-[5-oxo-3(R)-phenyl-6(R)-phthalimidoperhydro-1,4-thiazepin-4-yI]acetat [fremstillet som beskrevet i trin (0 ovenfor) opløst i 20 ml methylenchlorid, og blandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet og overskud af methylhydrazin blev derefter afdestilleret, og remanensen opløstes i 10 ml methylenchlorid og 1 ml methanol. Den resulterende opløsning henstod natten over ved stuetem-25 peratur, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved destillation. Der sattes en lille mængde methylenchlorid til remanensen og bundfaldet filtreredes fra. Filtratet underkastedes 57 DK 173255 B1 søjlekromatografi på silicagel under eluering med en blanding af methanol og methy-lenchlorid i rumfangsforholdet 1:20, hvorved der vandtes 1,1 g af den i overskriften angivne forbindelse som et amorft stof.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 5 1,38 (9H, singlet, tert.-butyl), 2,09 (2H, bred singlet, NHj), 2,7-3,4 (4H, multiplet, CH2SCH2), 3,64 (2H, AB quartet, Δδ=0,47 ppm, J = 18Hz, NCH2CO), 4,47 (IH, dublet af dubletter, J = 5 & 7Hz, H2N-CH-CO), 10 5,36 (IH, dublet af dubletter, J = 2 & 10Hz, N-CH-Ph), 7,40 (5H, singlet, phenylprotoner).
1(h) Tert.-butvl-g-r6(R)-n-ethoxvcarbonyl-3-phenvl-propvl- aminoV5rOXO-3(RVphenvlperhvdro-1.4-thiazepin-4-vllacetat.
2,4 g natriumcarbonat sattes til en blanding af 1,1 g tert.-butyl-a-[6(R)-ami-15 no-5-oxo-3(R)-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl-acetat [fremstillet som beskrevet i trin (g) ovenfor] og 1,4 g ethyl-2-brom-4-phenethylbutyrat opløst i 15 ml dimethylformamid, og blandingen omrørtes i 15 timer ved 65 °C. Derefter opløstes reaktionsblandingen i ethylacetat og en vandig natriumchloridopløsning. Ethylacetatlaget skiltes fra, vaskedes med vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet fjeme-20 des ved destillation. Remanensen underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methylenchlorid i rumfangsforholdet 1:9 som elueringsmiddel. Tert.-butyl-a-[6(R)-[l(R)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino]-5-oxo-3(R)-phenylperhydro-l,4-thia- zepin-4-yl]acetat vandtes fra den første fraktion, som et olieagtigt stof i et udbytte på 0,53 g.
25 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) δ ppm: 58 DK 173255 B1 1,25 (3H, triplet, J = 7Hz, C02CH2CH3), 1,37 (9H, singlet, tert.-butyl), 1,75-2,2 (2H, multiplet, PhCH2CH2S), 2.5- 4,4 (11H, multiplet, PhCH2-,CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH2-, 5 N-CH2CO), 4.15 (2H, quartet, J = 7Hz, C02CH2CH3), 5.22 (IH, bred dublet, J = 8,5Hz, N-CH-Ph), 7.23 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,31 (5H, singlet, phenylprotoner).
10 Fra den næste fraktion vandtes 0,60 g tert.-butyl-a-[6(R)-[l- (S)-ethoxycarbo-nyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(R)-phenylper- hydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat som et olieagtigt stof.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, triplet, J = 7Hz, C02CH2CH3), 15 1,36 (9H, singlet, tert.-butyl), 1,8-2,25 (2H, multiplet, PhCH2-CH2-C), 2.5- 4,3 (UH, multiplet, PhCH2,CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH2-, N-CH2CO), 4.15 (2H, quartet, J = 7Hz, C02CH2CH3), 20 5,26 (IH, bred dublet, J = 8,5Hz, N-CH-Ph), 7,18 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,29 (5H, singlet, phenylprotoner).
Eksempel 2.
Tert. -butyl-a-[6(R)-(l - ethoxy car bo ny 1-3-phenyl pro py l-amino)-5-25 oxo-3(R)-phenylperhydro-l,4-thiazepin-4-yl]-acetat (forbindel- se nr. 74).
59 DK 173255 B1 2 g molekylsigtemateriale 4A sattes til 10 ml af en ethanolisk opløsning af tert.-butyl-a-[6(R)-5-oxo-3(R)-phenylperhydro-l ,4- thiazepin-4-yl]acetat [fremstillet som beskrevet i eksempel 1(g)] og 500 mg ethyl-2-oxo-4-phenylbutyrat. Den resulterende ethanoliske opløsning omrørtes i 1 time ved stuetemperatur, hvorefter der dråbevis 5 tilsattes 6 ml af en ethanolisk opløsning af 90 mg natriumcyanoborhydrid. Blandingen omrørtes i 6 timer ved stuetemperatur, hvorefter der tilsattes 5 ml af en ethanolisk opløsning af 400 mg ethyl-2-oxo-4-phenylbutyrat og 90 mg natriumcyanoborhydrid, og blandingen omrørtes i yderligere 16 timer ved stuetemperatur. Derefter filtreredes reak-tionsblandingen, og filtratet kondenseredes ved inddampning under nedsat tryk. Konden-10 satet fortyndes med ethylacetat og vaskedes med en vandig opløsning af kaliumhydro-gensulfat og derpå med en vandig opløsning af natriumbicarbonat. Den resulterende opløsning tørredes over vandfrit natriummagnesmmsulfat, og derefter afdestilleredes opløsningsmidlet. Remanensen underkastedes søjlekromatografi på silicagel, som beskrevet i eksempel 1(h), hvorved der vandtes 0,15 g 15 tert.-butyl-a-([6-(R)[ 1 (R)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(R)-phenylperhydro-l ,4-thiazepin-4-yl)acetat og 0,15 g tert.- butyl-a-(6(R)-[l (R)-ethoxycarbonyl-3-phenyIpropylami-no]-5-oxo-3(R)phenylperhydro-l,4-thiazepin-4-yl)acetat, med samme egenskaber som de i eksempel 1 fremstillede produkter.
20 Eksempel 3.
a-(6(R)-[l (R)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(R)- phenylperhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl)edddikesyre (forbindelse nr. 27).
0,53 g tert.-butyl-a-(6(R-[l(R)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylami-no]-5-oxo-3(R)-phenylperhydro-l,4-thiazepin-4-yl)acetat [fremstillet som beskrevet i 25 eksempel 1 og 2] opløst i 6 ml anisol, omsattes med 6 ml trifluoreddikesyre i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter reaktionsproduktet kondenseredes ved inddampning under nedsat tryk. 20 ml vand, 0,9 g natriumbicar- bonat og en lille mængde ethylacetat og en i i i DK 173255 B1 60 stor mængde diiso- propylether sattes til kondensatet, og blandingen rystedes om- hyggeligt; derefter fraskiltes det vandige lag. Ethylacetat sattes til dette vandige lag, og pH indstilledes til en værdi på 2,8 med 3N saltsyre. Ethylacetatlaget skiltes fra, og det vandige lag ekstraheredes yderligere to gange med ethylacetat. Alle ethylacetatekstrak-5 terne kombineredes, og disse kombinerede ekstrakter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes, hvorved der vandtes den i overskriften angivne forbindelse i form af et amorft fast stof i et udbytte på 270 mg.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) δ ppm: 1,25 (3H, triplet, J = 7Hz, C02-CH2CH3), 10 1,8-2,35 (2H, multiplet, PhCHjCH^, 2,5-4,55 (10H, multiplet, PhCH2-,CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH2, N-CH2CO-), 4,14 (2H, quartet, J = 7Hz, C02CH2CH3), 5,17 (IH, bred dublet, J = 8,5Hz, N-CH-Ph), 15 7,17 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,22 (5H, singlet, phenylprotoner).
Eksempel 4.
a-(6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(R)-phenylperhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 27).
20 0,60g tert.-butyl-a-(6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpro- pylamino]-5-oxo-3(R)-phe-nylperhydro-l,4-thiazepin-4-yl)acetat behandledes på samme måde som beskrevet i eksempel 3, hvorved der vandtes den i overskriften angivne forbindelse i form af et amorft fast stof i et udnytte på 0,21 g.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 61 DK 173255 B1 1,28 (3H, triplet, J = 7Hz, C02CH2CH3), 1,9-2,4 (2H, multiplet, PhCHjCHj), 2,5-3,8 (9H, multiplet, PhCH2, CH2-S-CH2, NCH2CO, N-CH-CO), 4,65 (IH, bred triplet, J = 4,5Hz, N-CHCO), 5 5,19 (IH, bred dublet, J = 8,5Hz, N-CH-Ph), 7,14 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,22 (5H, singlet, phenylprotoner), 8,90 (2H, bred singlet, C02N, NH).
Eksempel 5.
10 a-(6(R)-il(R)-carboxy-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(R)-phenyl- perhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 28).
170 mg a-(6(R)-[(R)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(R)-phenyIperhydro-l ,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 4) opløstes i 0,8 ml af en 1 % (vægt/nimfang) vandig opløsning af natriumhydroxid, og 15 den vundne opløsning fik lov til at stå i 18 timer ved stuetemperatur. 0,8 ml IN saltsyre sattes dråbevis til dette reaktionsprodukt, og blandingens pH indstilledes til en værdi på 2,0. Den i over skriften angivne forbindelse udfældede sig som et pulver efter den dråbevise tilsætning; pulveret skiltes fra og vaskedes med en lille mængde vand og ethylacetat, hvorved der vandtes 70 mg af den i overskriften angivne forbindelse.
20 Kememagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] 6 ppm: 1,7-2,1 (2H, multiplet, PhCH^Hj), 2,4-3,4 (7H, multiplet, PhCH2, N-CH-CO,CHjSCH^, 3,51 (2H, singlet, NCH2CO), 4,33 (IH, bred triplet, J * 5Hz, N-CHCO), 62 DK 173255 B1 5,30 (IH, bred dublet, J = 9Hz, N-CH-Ph), 7,23 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,39 (5H, singlet, phenylprotoner).
Eksempel 6.
5 a-(6(R)-[l(S)-carboxy-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(R)-phenyl- perhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 28).
165 mg a-(6[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3-(R)-phenylperhydro-l ,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 4) behandledes som beskrevet i eksempel 5, hvorved der vandtes 100 mg af den i over-10 skriften angivne forbindelse i form af et fast stof.
Kememagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 1,65-2,2 (2H, multiplet, PhCH2CHj), 2,4-3,4 (7H, multiplet, PhCH2, N-CH-CO,CH2SCH2), 3,55 (2H, singlet, NCH2CO), 15 4,55 (IH, bred triplet, J = 5Hz, N-CHCO), 5,38 (IH, bred dublet, J = 9Hz, N-CH-Ph), 7,25 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,41 (5H, singlet, phenylprotoner).
Eksempel 7.
20 Tert.-butyl-a-[l-ethoxycarbonyI-3-phenyIpropylamino]-5Oxo-2- phenylperhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl)-acetat (forbindelse nr. 75).
7(a) 2-tert.-butoxvcarbonvlamino-1 -phenvlethanol.
63 DK 173255 B1 28 g tert.-butoxycarbonylazid sattes ved stuetemperatur til 200 ml methylenchloridopløs-ning indeholdende 25,3 g DL-2-amino-l-phenylethanol og 45 ml triethylamin, og reaktionsblandingen henstod natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen kondenseredes derpå ved inddampning under nedsat tryk, og der sattes vand og diisopropy-5 lether til kondensatet. Blandingen omrørtes gundigt, hvorved der vandtes den i overskriften angivne forbindelse i form af uopløselige krystaller med smeltepunkt 123-124°C i et udbytte på 20,6 g. Disse krystaller filtreredes fra. Det organiske lag i filtratet skiltes fra og vaskedes med en vandig opløsning af kaliumhydrogensulfat og med en vandig opløsning af natriumbicarbonat. Den vundne opløsning tørredes over vandfrit 10 magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleredes. Krystallerne af den i overskriften angivne forindelse i remanensen opsamledes ved filtrering og vaskedes med en blanding af diisopropylether og petroleumsether, hvorved der vandtes yderligere 18,7 g.
Kernemagnetisk resonansspektrum C(CD3)2SO] δ ppm: 1,40 (9H, singlet, tert.-butyl), 15 3,15 (2H, multiplet, C-CH2-N), 4,61 (IH, multiplet, Ph-CH-C), 5.12 (IH, dublet, J = 4Hz, OH), 6,00 (IH, bred triplet, NH), 7,24 (5H, singlet, phenylprotoner).
20 7(b) 2_-tert. -butoxvcarbonvlamino-1 -chlor-1 -phenvlethan.
En blanding af 3,7 ml pyridin og 2,2 ml methansulfonylchlorid sattes dråbevis til 35 ml af en opløsning af 3,5 g 2-tert.- butoxycarbonylamino-1 -phenylethanol [fremstillet som beskrevet i trin (a) ovenfor] i methylenchlorid, og reaktionsblandingen henstod natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen kondenseredes ved inddampning under 25 reduceret tryk, og remanensen opløstes i en blanding af ethylacetat og vand. Ethylacetat-laget skiltes fra, vaskedes med vand og vaskedes derefter med en vandig opløsning af 64 DK 173255 B1 kaliumhydrogensulfat og med en vandig opløsning af natriumbicarbonat. Den resulterende opløsning tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Derefter afdestilleredes opløsningsmidlet. Remanensen underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og cyklohexan i rumfangsforholdet 15:85 som eluerings-5 middel, hvorved der vandtes 0,75 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af krystaller med smeltepunkt 57 - 59°C.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,44 (9H, singlet, tert.-butyl), 3,4-3,7 (2H, multiplet, -CH2N), 10 4,2-5,15 (2H, multiplet, NH, PhCHCl), 7,30 (5H, singlet, phenylprotoner).
7(c) Benzhvdrvlester af S-(2-tert. -butoxvcarbonvlamino-1 -phe-nvlethvlVN-phthalovlcvstein.
Benzhydrylesteren af N-phthaloyl-L-cy stein fremstilledes ud fra 5,0 g 15 L-cystein-p-toluensulfonat, 3,8 g N-ethoxycarbonylphthalimid, 2,9 g natriumbicarbonat og 3,3 g diphenyldiazomethan ved at følge samme fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 1(c).
5 g natriumbicarbonat sattes til 60 ml af en opløsning af den resulterende forbindelse og 3,9 g 2-tert.-butoxycarbonylamino- 1-chlor-l-phenylethan [fremstillet som beskrevet i 20 trin (b) ovenfor] i dimethylformamid, og blandingen omrørtes ved 65° C i 40 timer. Reaktionsblandingen fortyndedes derefter med ethylacetat, vaskedes med en vandig opløsning af natriumchlorid og tørredes derefter over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og remanensen underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og cyklohexan i rumfangsforhol- 65 DK 173255 B1 det 1:3 som elueringsmiddel, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse i form af et amorft fast stof i et udbytte på 4,0 g.
Kememagnetisk resonans spektrum (CDC13) δ ppm: 1,36 (9H, singlet, tert.-butyl), 5 3,15-3,7 (4H, multiplet, CH2S, C-CHrN), 4,10 (IH, bred triplet, J = 7Hz, S-CH-Ph), 4.6- 5,2 (2H, multiplet NH, N-CH-CO), 6,87 og 6,89 (sammen IH, begge singleter, CHPhj), 7,24 (10H, singlet, phenylprotoner fra benzhydryl), 10 7,29 (5H, singlet, C6HS-C-), 6.6- 6,9 (4H, multiplet, phthaloylprotoner).
7(d) S-(2-amm9-L-p^nylslhyD-N-phtbal9ykys^mt
En blanding af 40 ml trifluoreddikesyre og 30 ml af en anisolopløsning indeholdende 4,8 g af benzhydrylesteren af S-(2- tert.-butoxycarbonylamino-l-phenyl-15 ethyl)-N-phthaloylcystein [fremstillet som beskrevet i trin (c) ovenfor] fik lov at stå i 4 timer ved stuetemperatur og derefter kondenseredes reaktionsproduktet ved inddampning under nedsat tryk. Det tilbageværende olieagtige stof vaskedes ved dekantering under anvendelse af diisopropylether. Efter vask sattes der 50 ml vand til den resulterende opløsning. 5 g natriumbicarbonat tilsattes derpå under omrøring, og 2,4 g af den i 20 overskriften angivne forbindelse fældede ud. Dette produkt skiltes fra og underkastedes den efterfølgende ringslutningsreaktion i trin (e) uden yderligere oprensning.
7(e) 2-phenvl-6-phthalimidoperhvdro-1.4-thiazepin-5-on.
830 mg 1-hydroxybenzotriazolmonohydrat og 1,13 Ν,Ν'-dicyklo- hexylcarbodiimid sattes til 40 ml dimethylformamidopløsning indeholdende 2,0 g 66 DK 173255 B1 S-[2-amino-l-phenylethyl]-N-phthaloylcystein [fremstillet som beskrevet i trin (d) ovenfor], og blandingen omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur. Til denne reaktions- blanding sattes 300 ml ethylacetat. Uopløseligt stof fjernes ved filtrering og filtratet vaskedes med vand og tørredes derefter over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestil-5 leredes efterladende sig den i overskriften angivne forbindelse i krystallinsk form. Krystallerne opsamledes ved filtrering og vaskedes med en lille mængde ethylacetat og diisopropylether, hvilket gav 2,0 g af den i overskriften angivne forbindelse, der bliver blød ved en temperatur omkring 200°C og smelter ved 240-247°C.
Kememagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 10 3,9-4,4 (5H, multiplet, Ph-CHS-, -CH2S-, -CH2N-), 5,38 (IH, dublet af dubletter, J = 3 & 9Hz, N-CHCO).
7,41 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,93 (4H, singlet, phthaloylprotoner), 8,18 (IH, bred triplet, J = 6Hz, NH).
15 7(f) Tert. -butvl-a-r5-oxo-2-phenvl-6-phthalimidoperhydro-1.4- thiazepin-4-vllacetat.
0,35 g en 50 vægt% suspension af natriumhydrid i olie efterfulgt af 2 g tert.-butylbromacetat sattes til 20 ml dimethylformamidopløsning indeholdende 1,9 g 2-phenyl-6-phthalimidoperhydro-l,4-thiazepin-5-on [fremstillet som beskrevet i trin (e) 20 ovenfor], og blandingen omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen fortyndedes derefter med ethylacetat, vaskedes med vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes derefter, og remanensen underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methylenchlorid i rumfangs forholdet 1:20 for således at adskille to diastereomerer, der 25 er afledt af carbonatomet i stilling 2. Den først eluerede isomerer i et udbytte på 1,3 g 67 DK 173255 B1 betegnedes "diastereomer A", og var i form af et krystallinsk pulver, der blev blødt ved ca. 100°C og smeltede ved 118°C.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, singlet, tert.-butyl), 5 2,8-4,8 (7H, multiplet, N-CH-CH2-S-, N-CH2-CO, S-CHPh-CHj), 5,68 (IH, dublet af dubletter, J = 2 & 10Hz, N-CH-CO), 7.40 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,65-8,0 (4H, multiplet, phthaloylprotoner).
Den derefter eluerede isomerer i et udbytte på 0,4 g betegnedes "diastereomer B" og var 10 et amorft fast stof.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDCI3) δ ppm: 1.40 (9H, singlet, tert.-butyl), 2,45-4,5 (7H, multiplet, N-CH-CHrS, N-CH2-CO, S-CHPh-CHj), 5,52 (IH, dublet af dubletter, J = 6 & 9Hz, N-CH-CO), 15 7,2-7,5 (5H, multiplet, phenylprotoner), 7,6-7,8 (4H, multiplet, phthalylprotoner).
7(g) Tert. -butvl-«-r6-amino-5-oxo-2-phenvlperhvdro-l ,4-thia-zepin-4-vllacetat fudvundet ud fra diastereomer A i trin
£QL
20 1,2 g diastereomer A af tert.-butyl-a-[5-oxo-2-phenyl-6-phtha- limidoperhy- dro-l,4-thiazepin-4-yl]-acetat [fremstillet som be- skrevet i trin (0 ovenfor] underkastedes dephthaloylisering med methylhydrazin på samme måde som beskrevet i eksempel 68 DK 173255 B1 1(g). hvorved der vandtes 0,66 g af den i overskriften angivne for- bindelse som et amorft fast stof.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, singlet, tert.-butyl), 5 2,05 (2H, bred singlet, NHj), 2,4-4,5 (8H, multiplet, -N-CH-CH2SCH-CH2, N-CH2CO), 7,29 (5H, singlet, phenylprotoner).
7(h) Tert.-butvI-α-Γ6-amino-5-oxo-2-phenvlperhvdro-1.4-thia-zepin-4-vl1acetat [udvundet ud fra diastereomer B i trin
10 (HL
0,4 g diastereomer B af tert.-butyl-a-[5-oxo-2-phenyl-6-phtha- limidoperhy-dro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat [fremstillet som be- skrevet i trin (0 ovenfor] underkastedes dephthaloylisering med methylhydrazin på samme måde som beskrevet i eksempel 1(g), hvorved der vandtes 0,22 g af den i overskriften angivne for- bindelse som et amorft fast 15 stof.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,41 (9H, singlet, tert.-butyl), 2,13 (2H, bred singlet, NHj), 2,7-3,1 (3H, multiplet, C-CH2-S-CH-Ph), 20 4,10-4,50 (5H, multiplet, N-CH2CO, N-CH-CO, N-CH2-C-Ph), 7,36 (5H, singlet, phenylprotoner).
69 DK 173255 B1 7(i) Tert.-hutvl-a-(6-Γ1 -ethoxvcarbonvl-3-phenvl-propvlaminol-5-oxo-2-phenvlperhvdro-1.4-thiazepin-4-vfiacetat (forbindelse nr. 75).
0,66 g af isomereren af tert.-butyl-a-[6-amino-5-oxo-2-phenyl- perhy-5 dro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat fremstilledes som i trin (g) ovenfor underkastedes N-alky lering med 0,84 g ethyI-2-brom-4- phenylbutyrat ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 1(h). Den vundne forbindelse underkastedes søjle- kromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methylenchlorid i rumfangsforholdet 1:20 som elueringsmiddel. Fra den første fraktion vandtes 0,28 g tert.-10 butyl-a-(6[l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-2-phenylperhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl)acetat i form af en olie.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDCI3) δ ppm: 1.25 (3H, tripelt, J = 7Hz, COjCH^CHj), 1,47 (9H, singlet, tert.-butyl), 15 1,8-2,25 (2H, multiplet, Ph-CHjCHj), 2,4-4,5 (14H, multiplet, Ph-CH2, CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2, NCHjCO, C02CH2CH3), 7.25 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,33 (5H, singlet, phenylprotoner).
20 Fra den anden fraktion, der blev elueret, vandtes 0,26 g af en anden isomer, der fremkommer ud fra det asymmetriske carbonatom i stilling 6 i den ovenfor vundne forbindelse i form af en olie.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDCI3) δ ppm: 1.25 (3H, triplet, J = 7Hz, C02CH2CH3), 70 DK 173255 B1 1,46 (9H, singlet, tert.-butyl), 1.8- 2,25 (2H, multiplet, Ph-CHjCHj), 2.5- 4,5 (14H, multiplet, Ph-CH2, CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2, NCH2CO, co2ch2ch3>, 5 7,26 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,34 (5H, singlet, phenylprotoner).
7(j) Tert. -butvl-a-(6-f 1 -ethoxvcarbonvl-3-phenvlpropvlaminol-5-oxo-2-phenvlperhvdro-1.4-thiazepin-4-vlVacetat (forbindelse nr. 75).
10 0,22 g af isomereren af tert.-butyl-a-[6-amino-5-oxo-2-phenylperhydro-l,4-thiaze-pin-4-yl] acetat [fremstillet som beskrevet i trin (h) ovenfor] underkastedes N-alkylering med 0,28 g ethyl-2-brom-4-phenylbutyrat på samme måde som beskrevet i eksempel 1(h). Det resulterende produkt underkastedes søjlekromato- graft på silicagel under anvendelse af en blanding af ethyl- acetat og methylenchlorid i rumfangsforholdet 1:20 15 som elueringsmiddel. Fra den først eluerede fraktion vandtes 0,14 g tert.-bu-ty 1-a (6-[1 -ethoxy carbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-2-phenylper-hydro-1,4-thiazepin-4-yl)acetat i form af en olie.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDClj) δ ppm: 1.25 (3H, triplet, J = 7Hz, C02CH2CH3>, ' 20 1,41 (9H, singlet, tert.-butyl), 1.8- 2,25 (2H, multiplet, PhCHjCHJ, 2.6- 4,5 (14H, multiplet, PhCH2, CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2, • NCH2CO, C02CH2CH3), 7.26 (5H, singlet, phenylprotoner), 25 7,36 (5H, singlet, phenylprotoner).
f' 71 DK 173255 B1
Fra den derefter eluerede fraktion vandtes 0,08 g af den anden isomerer hidrørende fra det asymmetriske carbonatom i stilling 6 i forbindelsen vundet ovenfor i form af en olie.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1.25 (3H, triplet, J = 7Hz, C02CH2CH3), 5 1,44 (9H, singlet, tert.-butyl).
1.8- 2,25 (2H, multiplet, PhCHjCH^, 2.4- 4,5 (14H, multiplet, PhCH2, CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2, NCH2CO, C02CH2CH3), 7.26 (5H, singlet, phenylprotoner), 10 7,34 (5H, singlet, phenylprotoner).
Eksempel 8.
α-(6-[1-ethoxy carbonyl-3-phenylpropyIamino]-5-oxo-2-phenylperhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 29).
0,28 g tert.-butyl-a-(6-[l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylami-15 no]-5-oxo-2-phenylperhydro-l,4-thiazepin-4-yI)acetat [frem- stillet som beskrevet i eksempel 7(i) ovenfor (den første frak- tion)] underkastedes de-tert.-butylering med trifluoreddikesyre på samme måde som beskrevet i eksempel 3, hvorved der vandes den i overskriften angivne forbindelse i form af et amorft fast stof i et udbytte på 0,18 g.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDCI3) δ ppm: 20 1,25 (3H, triplet, J = 7Hz, C02CH2CH3), 1.8- 2,25 (2H, multiplet, PhCH2CHj), 2.5- 4,6 (13H, multiplet, PhCH2,CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2-, N-CH2CO, C02CH2CH3), 72 DK 173255 B1 7.25 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,34 (5H, singlet, phenylprotoner).
Eksempel g, a-(6-[l-ethoxy carbonyl-3-phenylpropyl-amino]-5-oxo-2-pheny lperhy-5 dro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 29).
0,26 g tert.-butyl-a-(6-[l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-2-phe-nylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl)acetat [frem- stillet som beskrevet i eksempel 7(i) ovenfor (den anden frak- tion)] underkastedes de-tert.-butylering med trifluoreddikesyre på samme måde som beskrevet i eksempel 3, hvilket gav den i overskriften angivne forbin-10 delse i form af et amorft fast stof i et udbytte på 0,17 g.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1.26 (3H, triplet, J = 7Hz, C02CH2CH3), 1,8-2,25 (2H, multiplet, PhCHjCHj), 2,5-4,6 (13H, multiplet, PhCH2, CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2-, 15 N-CH2CH, C02CH2CH3), 7,25 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,36 (5H, singlet, phenylprotoner).
Eksempel 10.
α-(6-[1 -ethoxy carbony 1-3-phenylpropyl amino]-5-oxo-2-pheny lperhy-20 dro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 29).
0,14 g tert.-butyl-a-(6-[l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino] -5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl)acetat [fremstillet som beskrevet i eksempel 73 DK 173255 B1 7(j) ovenfor (den første fraktion)] underkastedes de-tert.-buty lering med trifluoreddike-syre på samme måde som beskrevet i eksempel 3, hvorved der vandtes den i overskriften angivne forbindelse i form af et amorft fast stof i et udbytte på 0,09 g.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 5 1,25 (3H, triplet, J = 7Hz, C02CH2CH3), 1.8- 2,25 (2H, multiplet, PhCHjCHj), 2.5- 4,5 (13H, multiplet, PhCH2, CO-CH-NH-CH-CH2-SCH-CH2, N-CH2CO, COCHjCH^, 7,25 (5H, singlet, phenylprotoner), 10 7,35 (5H, singlet, phenylprotoner).
Eksempel 11.
a-(6-(1 -ethoxy carbony 1-3 -phenylpropylamino]-5-oxo-2-pheny Iperhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl)-eddikesyre (forbindelse nr. 29).
0,08 g tert.-butyl-a-(6[l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-15 5-oxo-2-phenylperhydro-l ,4-thiazepin-4-yl)acetat [fremstillet som beskrevet i eksempel 7(j) ovenfor (den anden fraktion)] underkastedes de-tert.-butylering med trifluoreddike-syre på samme måde som beskrevet i eksempel 3, hvorved der vandtes den i overskriften angivne forbindelse i form af et amorft fast stof i et udbytte på 0,05 g.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 20 1,26 (3H, triplet, J 7Hz, C02CH2CH3), 1.8- 2,25 (2H, multiplet, PhCHjCHj), 2.5- 5,1 (13H, multiplet, PhCH2, CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2-, N-CH2CO, C02CH2CH3), 74 DK 173255 B1 7,25 (5H, singlet, phenyiprotoner), 7,34 (5H, singlet, phenyiprotoner).
Eksempel 12.
a-(6-[l-carboxy-3-phenylpropylamino]-5-oxo-2-phenylperhydro-5 1,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 30).
0,18 g a-(6-[l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhy-dro-1,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 8 ovenfor) hydrolyseredes med vandigt natriumhydroxid på den måde, der er beskrevet i eksempel 5, hvor- ved der vandtes den i overskriften angivne forbindelse i form af et pulver i et 10 udbytte på 0,14 g.
Kememagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 1,75-2,15 (2H, multipel, PhCHjCH^, 2,55-4,6 (11H, multiplet, PhCH2,-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2, NCH2CO), 15 7,30 (5H, singlet, phenyiprotoner), 7,40 (5H, multiplet, phenyiprotoner).
Eksempel 13.
a-(6-[l-carboxy-3-phenylpropyIamino]-5-oxo-2-phenylperhydro- 1,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 30).
20 0,17 g a(6[l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-2-phenylperhy- dro-1,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (fremstillet som be- skrevet i eksempel 9 ovenfor) hydrolyseredes med kaustisk soda på den i eksempel 5 beskrevne måde, hvorved der 75 DK 173255 B1 vandtes den i overskriften angivne forbindelse i form af et pulver i et udbytte på 0,13 -g·
Kememagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 1,75-2,1 (2H, multiplet, PhCHjCHj), 5 2,55-4,5 (1 IH, multiplet. PhCH2, -CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2, NCHjCO), 7.27 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,38 (5H, singlet, phenylprotoner).
Eksempel 14.
10 a-(6-[l-carboxy-3-phenyIpropylamino]-5-oxo-2-phenylperhydro-l,4-thi-azepin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 30).
90 mg a-(6-[l -ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-2-phenylperhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 10 ovenfor) hydrolyseredes med vandigt natriumhydroxid på den måde, der er beskrevet i eksempel 15 5, hvorved der vandtes den i overskriften angivne forbindelse i form af et pulver i et udbytte på 70 mg.
Kememagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 1,7-2,1 (2H, multiplet, PhC^CH,), 2,55-4,5 (1 IH, multiplet. PhCHj, -CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2, 20 NCHjCO), 7.27 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,40 (5H, singlet, phenylprotoner).
76 DK 173255 B1
Eksempel 15. — a-(6-[l-carboxy-3-phenylpropylamino]-5-oxo-2-phenylperhydro- 1,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 30).
50 mg a-(6-[l --ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-2-phenylperhy-5 dro-l,4-thiazepin-4-yl)-eddikesyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 11 ovenfor) hydrolyseredes med vandig natriumhydroxid på den måde, der er beskrevet i eksempel 5, hvorved der vandtes den i overskriften angivne forbindelse i form af et pulver i et udbytte på 40 mg.
Kememagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 10 1,7-2,1 (2H, multiplet, PhCH2CHj), 2,6-5,1 (9H, multiplet, PhCH2, -CH-NH-CH-CHj-S-CH-CHj), 3,97 (2H, AB quartet, Δδ=0,27 ppm, J = 19Hz, NCH2CO), 7,26 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,40 (5H, singlet, phenylprotoner).
15 Eksempel ljL
cc-(6(R)-[ 1 (S)-carboxy-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(S)-(2-thi enyl)perhydro-l ,4-thiaze-pin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 40 i stamansøgningen DK 1611/85). 1 mg a-(6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl)eddikkesyre hydrolyseredes med vandigt 20 natriumhydroxid på den måde, der er beskrevet i eksempel 5, hvorved der vandtes 65 mg af den i overskriften angivne forbindelse i form af et pulver.
77 DK 173255 B1
Kememagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: ~ 1,7-2,1 (2H, multiplet, PhCH2CHj), 2,4-3,8 (7H, multiplet, PhCH2CH2-CH-N, CH2-S-CH2), 3,67 (2H, singlet, N-CH2-CO), 5 4,46 (IH, bred triplet, J = 6Hz, N-CH-CO), 5,58 (IH, dublet af dubletter, J = 2,5 & 10Hz, N-CH-thienyl), 6,9-7,2 (2H, multiplet, protoner ved C3 og C4 i thiophenringen); 7,27 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,62 (IH, dublet, J = 5Hz, protoner ved C, i thiophenringen).
10 Eksempel 19.
Tert.-butyl-a-(6[l-butoxycarbonyI-3-phenylpropylamino]-5-oxo-2-phenylper-hydro-l,4-thiazepin-4-yl)acetat (forbindelse nr. 202).
0,34 g tert.-butyl-a-(6-amino-5-oxo-2-phenylperhydro-l ,4-thia- zepin-4-yl)acetat [fremstillet som beskrevet i eksempel 7(g) ovenfor] N-alkyleredes med 0,45 g 15 butyl-2-brom-4-phenylbutyrat på den måde, der er beskrevet i eksempel 1(h). Det resulterende produkt underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methylenchlorid i rumfangsforholdet 1:40 som elueringsmid-del. Derved adskiltes den i overskriften angivne forbindelse i isomerer A og B (hidrørende fra den asymmetriske carbonatom, hvortil phenethylgruppen er bundet).
20 Isomerer A, der elueres først, er et olieagtigt stof, som vindes i et udbytte på 0,13 g.
78 DK 173255 B1
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 0,7-1,1 (3H, multiplet, CH3 i n-butyl), 1.46 (9H, singlet, tert.-butyl), 1.1- 2,3 [7H, multiplet, CC^CH^CH^CH^ PhCH2CH2, NH], 5 2,3-4,4 [13H, multiplet, PhCH2CH2-CH-N, protoneri thiazepin- ringen, N-CH2-CO, C02CH2(CH2)2CH3], 7,17 (10H, singlet, protoner fra de 2 phenylgrupper).
Isomerer B, der elueres efterfølgende, er et olieagtigt stof, som vindes i et udbytte på 0.12 g.
10 Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 0,7-1,1 (3H, multiplet, CH3 i n-butyl), 1.46 (9H, singlet, tert.-butyl), 1.1- 2,25 [7H, multiplet, COjCH^CH^CHS, PhCH2CH2, NH], 2,3-4,4 (13H, multiplet, PhCH2CH2CH-N, protoner i thiazepin- 15 ringen, N-CH2CO, C02CH2(CH2)2CH3], 7,15 (10H, singlet, protoner fra de 2 phenylgrupper).
Eksempel 2CL
α-(6[ 1 -butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-2-phenylperhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 188).
20 0,12 g af isomerer B af tert.-butyl-a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylperhydro-l ,4-thiazepin-4-yl]- acetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 19 ovenfor) under- kastedes de-tert.-butylering med trifluoreddike- 79 DK 173255 B1 syre på den måde, der er beskrevet i eksempel 3, hvorved der vandtes 78 mg af den i overskriften angivne forbindelse i form af et amorft fast stof.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 0,7-1,1 (3H, multiplet, CH3 i n-butyl), 5 1,1-1,8 [4H, multiplet, C02CH2(CHj)2CH3], 1,95-2,5 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2,5-4,7 [13H, multiplet, PhCH2CH2CH-N, protoner i thiazepin-ringen, N-CH2CO, C02CH2(CH2)2CH3], 7,18 (10H, singlet, protoner fra de 2 phenylgrupper).
10 Eksempel 21.
Tert.-butyl-o-[6-( 1 -benzyloxycarbonyl-3-pheny lpropy lamino)-5-oxo-2-phenylperhydro-l,4-thiazepin-4-yl]aeetat (forbindelse nr. 203).
0,34 g tert.-buty I-a-(6-amino-5-oxo-2-phenylperhydro-1,4-thia- zepin-4-yl)acetat [fremstillet som beskrevet i eksempel 7(g)] N-alkyleredes med 0,50 g ben-15 zyl-2-brom-4-phenylbutyrat på samme måde, som beskrevet i eksempel 1(h). Reaktionsproduktet underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methylenchlorid i rumfangsforholdet 1:40 som elueringsmid-del for at adskille produktet i 2 isomerer, A og B, (tilskrevet det asymmetriske carbona-tom, hvortil phenethylgruppen er bundet).
20 Isomerer A elueredes først som en olie i et udbytte på 0,15 g.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, singlet, tert.-butyl), 80 DK 173255 B1 1.8- 2,2 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2,4-4,5 (12H, multiplet, PhCH2CH2-CH-NH, protoner i thiazepinringen, N-CH2-CO), 5,09 (2H, AB quartet, Δδ=0,20 ppm, J = 13Hz, CH2Ph), 7,1-7,4 (15H, multiplet, protoner fra de 3 phenylgrupper).
5 Isomerer B elueredes derefter i form af en olie i et udbytte på 0,15 g.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, singlet, tert.-butyl), 1.8- 2,25 (2H, multiplet, PhCH^H^, 2,45-4,45 (12H, multiplet, PhCH2CH2-CH-NH, protoner i thiaze-10 pinringen, N-CH2-CO), 5,12 (2H, singlet, CH2Ph), 7,16, 7,27, 7,33 (sammen 15H, hver singlet, protoner fra de 3 phenylgrupper).
Eksempel, 7L
15 oc-[6-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenylper-hydro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 189).
0,10 g isomerer B af tert.-butyl-a-[6-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-phenyIperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]- acetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 21) behandledes med trifluoreddikesyre for at fjerne tert.-butyl-20 gruppen ved den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 3. Der vandtes 70 mg af den i overskriften angivne forbindelse i form af et amorft fast stof.
Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 81 DK 173255 B1 1,95-2,3 (2H, multiplet, PhCHjCHj), 2.4- 5,0 (1 IH, multiplet, PhCH2CH2-CH-N, protoner i thiazepinringen), 5,28 (2H, AB quartet, Δδ=2,0 ppm, J = 13Hz, CH2Ph), 7,1-7,35 (5H, multiplet, CH2Ph), 5 7,4, 7,47 (sammen 10H, hver singlet, protoner fra de 2 phenylgrupper).
Eksempel 27.
Tert.-butyl-a-[6(R)-(l -e thoxy carbonyl-3-phenylpr opy 1 amino)-3-(R)-isopropyI-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl]-acetat (forbindelse nr. 206).
Den procedure, der er beskrevet i trinnene (a) til (h) i eksempel 1, blev gentaget, med 10 den undtagelse, at der som udgangsmateriale benyttedes D-2-amino-3-methyl-l-butanol.
To isomerer (afledt af det asymmetriske carbonatom, hvortil phenethylgruppen er bundet), dvs. tert.-butyl-a(6(R)-[l(R)-ethoxy-carbonyl-3-phenylpropylami-no]-3(R)-isopropyl-5-oxoperhydro-,4- thiazepin-4-yl)acetat (isomerer A) og tert.-butyl-a-(6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyI-3-phenylpropyIamino]-3-(R)-iso-15 propyI-5-oxo-perhydro-l,4-thiazepin-4-yl)aeetat (isomer B), vandtes i form af olier.
IsomsLAt
Kememagnetisk resonansspektrum (CDCI3) δ ppm: 0,98 [6H, dublet af dubletter, J = 3 & 6,5Hz, CHfCH^J, 1,22 (3H, triplet, J = 7Hz, C02CH2CH3>, 20 1,47 (9H, singlet, tert.-butyl), 1,6-2,2 (2H, multiplet, PhCHjCH^, 2.4- 4,4 [15H, multiplet, PhCH2CH2CHCO-NH, protoner i thiaze- pinringen, CH(CH3)2, N-CH2-CO, C02CH2CHJ, 82 DK 173255 B1 7.19 (5H, singlet, phenylprotoner).
Isomer B.
Kememagnetisk resonansspektrom (CDC13) δ ppm: 1,00 [6H, dublet, J = 6,5Hz, CH(CH3)J, 5 1,23 (3H, triplet, J = 7Hz, C02CH2CH3), 1,47 (9H, singlet, tert.-butyl), 1.7- 2,2 (2H, multiplet, PhCHjCHj), 2,4-4,2 [13H, multiplet, PhCH2CH2CHCO-NH, protoner i thiaze-pinringen, CH(CH3)2, N-CH2-CO], 10 4,12 (2H, quartet, J = 7,5Hz, C02CH2CH3), 1.19 (5H, singlet, phenylprotoner).
Eksempel 28.
o-(6(R)-[l (S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-3(R)-isopro-pyl-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 173).
15 0,32 g tert.-butyl-a-(6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino]-3(R)-isopropyl-5-oxoperhydro-l ,4-thiazepin-4-yl)acetat (isomer B), syntetiseret som beskrevet i eksempel 27, under- kastedes de-tert.-butylering med trifluoreddikesyre på samme måde som beskrevet i eksempel 3, hvorved der vandtes 260 mg af den i overskriften angivne forbindelse i form af et amorft fast stof.
20 Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 0,98 [6H, bred dublet, J = 4Hz, CH(CH3)J, 1,24 (3H, triplet, J = 7Hz, C02CH2CH3), 1.7- 2,3 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 83 DK 173255 B1 2,4-4,8 [12H, multiplet, PhCH2CH2CHCO-NH, protoner i thiaze-pinringen, CH(CH3)2, N-CH2-CO], 4,15 (2H, quartet, J = 7Hz, C02CH2CH3), 7,12 (5H, singlet, phenylprotoner).
5 Eksempel 29, a-(6(R)-[l(S)-carboxy-3-phenylpropylamino]-3(R)-isopropyl-5- oxoperhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 174).
160 mg oc-(6(R)-[l (S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-3-(R)-isopropyl-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (fremstillet som beskrevet 10 i eksempel 28 ovenfor) hydrolyseredes med vandigt natriumhydroxid på samme måde som beskrevet i eksempel 5, hvorved der vandtes 113 mg af den i overskriften angivne forbindelse i form af et pulver.
Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 0,97 [6H, dublet, J = 6Hz, CH(CH3)J, 15 1,7-2,2 (2H, multiplet, PhCHjCHj), 2,3-4,4 [10H, multiplet, PhCH2CH2CHCO-NH, protoner i thiaze-pinringen, CHiCH^J, 3,83 (2H, singlet, N-CH2-CO), 7,25 (5H, singlet, phenylprotoner).
20 Eksempel 30.
Tert. - butyl-a-[6(R)-( 1-ethoxy carbonyl-3-phenylpropy lamino)-3-(R)-methyl-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl]acetat (forbindelse nr. 207).
84 DK 173255 B1
Den fremgangsmåde, der er beskrevet i trinnene (a) til (h) i eksempel 1, blev gentaget, bortset fra, at der som udgangsmateriale anvendtes D-2-amino-l-propanol. To isomerer (afledt af det asymmetriske carbonatom, hvortil phenethylgruppen er bundet), dvs. tert.-buty 1-a-(6(R)-[ 1 (R)-ethoxy c ar bony 1-3-phenyl- propylami- 5 no]-3(R)-methyl-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl)acetat (isomer A) og tert.-butyl-a-(6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylami-no]-3(R)-methyl-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl)acetat (isomerer B), vandtes i form af olier.
Isomer A.
10 Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,22 (3H, triplet, J * 7Hz, C02CH2CH3), 1,29 (3H, dublet, J = 6Hz, 3-CH3), 1,46 (9H, singlet, tert.-butyl), 1.7- 2,2 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 15 2,3-4,2 (10H, multiplet, PhCH2CH2CHCO-NH, protoner i thiaze- pinringen), 3,97 (2H, singlet, N-CH2-CO), 4,11 (2H, quartet, J = 7Hz, C02CH2CH3), 7,19 (5H, singlet, phenylprotoner).
20 isomer £,
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, triplet, J = 7Hz, C02CH2CH3), 1,32 (3H, dublet, J = 6Hz, 3-CH3), 1.7- 2,3 (2H, multiplet, PhCHjCHj), 85 DK 173255 B1 2,35-4,35 (10H, multiplet, PhCH2CH2CHCO-NH, protoner i thia- ~ zepinringen), 3,98 (2H, AB quartet, Δδ=0,33 ppm, J = 17Hz, N-CH2-CO), 4,13 (2H, quartet, J = 7Hz, C02CH2CHj), 5 7,18 (5H, singlet, phenylprotoner).
Eksempel 31.
a-(6(R)-[l (S)-ethoxy carbonyl-3-phenyl propyl am i noj-3 (R)-me thyl-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 171).
0,41 g tert.-butyl-a-(6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpro-10 pylamino]-3(R)-methyl-5-oxoperhydro-l ,4-thiazepin-4-yl)acetat (isomer B) syntetiseret som beskrevet i eksempel 30 under- kastedes de-tert.-butylering med trifluoreddikesyre på samme måde som beskrevet i eksempel 3, hvorved der vandtes 334 mg af den i overskriften angivne forbindelse i form af et amorft fast stof.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 15 1,26 (3H, triplet, J = 7Hz, C02CH2CH3), 1,32 (3H, dublet, J = 6Hz, 3-CH3), 1,8-5,0 (15H, multiplet, FhCH2CH2CHCO-NH, protoner i thiaze-pinringen, N-CH2-CO, C02CH2CH3), 7,12 (5H, singlet,phenylprotoner).
20 Eksempel 32.
a-(6(R)-[ 1 (S)-carboxy-3-phenylpropylamino]-3(R)-methyl-5-oxo-perhydro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 172).
86 DK 173255 B1 175 mg a-(6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-3(R)-me-thyl-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 31 ovenfor) hydrolyseredes med vandigt natriumhydroxid på samme måde som beskrevet i eksempel 5, hvorved der vandtes 93 mg af den i overskriften angivne forbindelse i 5 form af et pulver.
Kememagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 1,28 (3H, dublet, J = 6Hz, 3-CH3), 1,7-2,1 (2H, multiplet, PhCHjCHj), 2,3-4,35 (9H, multiplet, PhCH2CH2CHCO-NH, protoner i thiaze-10 pinringen), 3,98 (2H, AB quartet, Δδ=0,28 ppm, J = 17Hz, N-CH2-CO), 7,26 (5H, singlet, phenylprotoner).
Eksempel 33.
Tert.-butyl-a-[3(S)-benzyl-6(R)-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylami-15 no)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-y 1]acetat (forbindelse nr. 208).
Den fremgangsmåde, der er beskrevet i trinnene (a) til (h) i eksempel 1, blev gentaget, bortset fra, at der som udgangsmateriale benyttedes L-2-amino-3-phenyl-l-propanol. To isomerer (afledt af det asymmetriske carbonatom, hvortil phenethylgruppen er bundet), dvs. tert.-butyl-a-(3(S)-benzyl-6(R)[l(R)-ethoxycarbonyl-3-phenyI-20 propylamino]-5-oxoperhydro-l ,4thiazepin-4-yl)acetat (isomer A) og tert.-butyl-a-(3(S)-benzyI-6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxoperhydro-l,4-thi-azepin-4-yl)acetat (isomer B), vandtes i form af olier.
87 DK 173255 B1
Isomer A.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,24 (3H, triplet, J = 7Hz, C02CH2CH3), 1,43 (9H, singlet, tert.-butl), 5 1,7-2,2 (2H, multiplet, PhCHjCHj), 2,3-4,4 (14H, multiplet, PhCH2CH2CHCO-NH, protoner i thiaze-pinringen, 3-CH2Ph, N-CH2-CO), 4,14 (2H, quartet, J = 7Hz, C02CH2CH3), 7.19 (10H, singlet, protoner fra to phenylgrupper).
10 Isomer B.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDClj) δ ppm: 1,27 (3H, triplet, J = 7Hz, C02CH2CH3), 1,47 (9H, singlet, tert.-butyl), 1,8-2,2 (2H, multiplet, PhCHjCHj), 15 2,4-4,4 (14H, multiplet, PhCH2CH2CHCO-NH, protoner i thiaze- pinringen, 3-CH2Ph, N-CH2-CO), 4,16 (2H, quartet, J = 7Hz, C02CH2CH3), 7.20 (10H, singlet, protoner fra to phenylgrupper).
Eksempel 34.
20 a-(3(S)-benzyl-6(R)-[l-(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxoperhy-dro-1,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 17).
88 DK 173255 B1 630 mg tert.-butyl-a(3(S)-benzyl-6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3- phenylpropylami- “ no]-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl)acetat (iso- mer B) syntetiseret som beskrevet i eksempel 33 underkastedes de-tert.-butylering med trifluoreddikesyre på samme måde som beskrevet i eksempel 3, hvorved der vandtes 438 mg af den i overskriften angivne 5 forbindelse i form af et amorft fast stof.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,23 (3H, triplet, J - 7Hz, C02CH2CH3), 1,7-2,3 (2H, multiplet, PhCHjCH,), 2.4- 4,6 (13H, multiplet, PhCH2CH2CHCO-NH, protoneri thiaze- 10 pinringen, 3-CH2Ph, N-CH2-CO), 4,14 (2H, quartet, J = 7Hz, C02CH2CH3), 7,18 (10H, singlet, protoner fra to phenylgrupper).
Eksempel 35.
a-(3(S)-benzyl-6(R)-[l(S)-carboxy-3-phenylpropylamino]-5-oxoperhy-15 dro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 18).
326 mg a-(3(S)-benzyl-6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpro-pyl-amino]-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre hydrolyseredes med vandigt natriumhydroxid på samme måde som beskrevet i eksempel 5, hvorved der vandtes 225 mg af den i overskriften angivne forbindelse i form af et pulver.
20 Kememagnetisk resonansspektrum [(CD3)3SO] δ ppm: 1,6-2,2 (2H, multiplet, PhCH.CHj), 2.4- 4,5 (13H, multiplet, PhCH2CH2CHCO-NH, protoner i thiaze- pinringen, 3-CH2Ph, N-CH2-CO), 89 DK 173255 B1 7,22 (10H, singlet, protoner fra de to phenylgrupper).
Eksempel .1<L
Tert. -butyl-a-[6( 1 -ethoxy carbonyl-3-phenylpropylamino)-2-( 1 -naphthyl)-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl]acetat (forbindel- se nr. 163).
S 36(a) 2-tert. -butoxvcarbonvlamino-1 -(1 -naphthvnethanol.
Rå 2-amino-l-(l-naphthyl)ethanol (vundet ved reduktion af 44 g 1-naphthaldehydcyanohydrin med litiumaluminiumhydrid) omrørtes med 12,8 g triethy-lamin og 20 g di-tert.-butylpyrocarbonat i 200 ml methanol i 1 time ved stuetemperatur.
Reaktionsblandingen koncentreredes derefter ved inddampning under nedsat tryk, og 10 remanensen opløstes i en blanding af ethylacetat og vand. Ethylacetatlaget skiltes fra, vaskedes med vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleredes. Den krystallinske remanens opsamledes ved filtrering under anvendelse af diisopropylether, hvorved der vandtes 14,2 g af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 109-110°C.
15 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,44 (9H, singlet, tert.-butyl), 3,05-3,9 (3H, multiplet, -CH2, OH), 5,08 (IH, bred, NH), 5,60 (IH, dublet af tripletter, J * 4 & 8Hz, -CH-OH), 20 7,25-8,25 (7H, multiplet, naphthylprotoner).
36(b) 2-tert.-butoxvcarbonvlamino-l-chlor-n-naphthvl)ethan.
90 DK 173255 B1
Til en opløsning af 13 g 2-tert.-butoxycarbonylamino-1 -(1 - naphthyl)ethanol [fremstillet som beskrevet i trin (a) ovenfor] i 200 ml vandfrit methylenchlorid sattes ved 0-5 °C en opløsning af 9,4 g phosphorpentachlorid i 190 ml vandfrit methylenchlorid. Reaktions-blandingen omrørtes derpå i 5 minutter, hvorefter der på en gang sattes 195 ml 4N 5 vandigt natriumhydroxid til reaktionsblandingen, og blandingen omrørtes i 30 minutter under isafkøling. Methylenchloridlaget skiltes fra, vaskedes med en stor mængde vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat; derefter afdampedes opløsningsmidlet. Remanensen underkastedes søjlekromatografi på silicagel under eluering med en blanding af ethylacetat og cyklohexan i rumfangsforholdet 1:7, hvilket gav 9,0 g af den i 10 overskriften angivne forbindelse i form af en sirup.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,43 (9H, singlet, tert.-butyl), 3,3-4,2 (2H, multiplet, CH2), 5,00 (IH, bred triplet, NH), 15 5,83 (IH, dublet af dubletter, J = 5,5 & 8Hz, -CH-naphthyl), 7,2-8,3 (7H, multiplet, naphthylprotoner).
36(c) Benzhvdrvlester af S-r2-tert.-butoxvcarbonvlamino-l-(1 -naphthvnethvll-n-phthalovlcvstein.
Til en opløsning af 10 g L-cystein-p-toluensulfonat og 7,5 g N-ethoxycarbonylphthalimid 20 i 68 ml dimethylformamid sattes 6,2 g natriumbicarbonat under en nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen omrørtes derpå ved 90-100°C i 3,5 timer, hvorefter den afkøledes. Derefter udhældtes reaktionsblandingen i en blanding af ethylacetat og en vandig opløsning af kaliumhydrogensulfat for at syrne den. Ethylacetatlaget skiltes fra, vaskedes med en vandig opløsning af natriumchlorid og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat.
91 DK 173255 B1
Til den resulterende opløsning sattes 7,4 g diphenyldiazomethan, og reaktionsblandingen omrørtes i 1 time under en nitrogenatmosfære. Derefter afdampedes opløsningsmidlet, og remanensen opløstes i 60 ml dimethylformamid. Til denne opløsning sattes 9,6 g 2-tert.-butoxycarbonylamino-l-chlor-l(l-naphthyl)ethan, og reaktionsblandingen omrør-5 tes ved 70°C i 16 timer under en strøm af nitrogen. Derefter opløstes reaktionsblandingen i en blanding af ethylacetat og vand. Ethylacetatlaget skiltes fra, vaskedes med en vandig opløsning af natriumchlorid og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og cyklohexan i rumfangsforholdet 1:4 10 som elueringsmiddel, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse i form af et amorft fast stof i et udbytte på 10,4 g.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDCI3) δ ppm: 1,35 (9H, singlet, tert.-butyl), 3,15-3,8 (4H, multiplet, CHrS, C-CH2-N), 15 4,5-5,1 (3H, multiplet, NH, N-CH-CO, S-CH-naphthyl), 6,61 og 6,70 (sammen IH, to slags singletter, CHPh2), 6,75-8,3 [21H, multiplet, CH(C6Hj)2, naphthylprotoner, phthaloy Iprotoner], 36(d) S-r2-amino-l-(l-naphthvDethvn-N-phthalovl-cvstein.
20 Til en opløsning af 10,4 g benzyhydrylester af S-[2-tert.but- oxycarbonylami-no-l-(l-naphthyl)ethyl]-N-phthaloylcystein i 40 ml anisol sattes 50 ml trifluoreddikesyre, og reaktionsblandingen omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampedes, og 40 ml ethylacetat, 30 ml vand og 2,0 g natriumbicarbonat sattes til remanensen under omrøring.
92 DK 173255 B1
Reaktionsblandingens pH indstilledes til en værdi på 5,8 med 3N saltsyre. Under isafkøling omrørtes reaktionsblandingen, og den i overskriften angivne forbindelse, der udfældede sig som et bundfald, opsamledes ved filtrering og vaskedes med en blanding af acetone og diethylether i rumfangsforholdet 1:1, hvilket gav 5,6 g af den i overskriften 5 angivne forbindelse med smeltepunkt 195-199°C.
36(e) 2-( 1 -naphthvn-5-oxo-6-phthalimidoperhvdro-1,4-thiaze-pllL
Til en opløsning af 5,5 g S-[2-amino-1 -(1 -naphthyl)-ethy 1]-N- phthaloylcystein i 110 ml dimethylformamid sattes 5,1 g diphenylphosphorylazid og 2,6 ml N-methylmorfolin, og 10 blandingen omrørtes i 15 timer ved stuetemperatur. Vand (ca. 200 ml) og ethylacetat (ca. 500 ml) sattes til reaktionsblandingen under omrøring. Den som bundfald fremkomne i overskriften angivne forbindelse opsamledes ved filtrering og vaskedes med vand og ethylacetat, hvilket gav 3,5 g af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt over 300°C.
15 Kememagnetisk resonansspektrum [(CDj)2SO] δ ppm: 2,7-4,6 (4H, multiplet, CH2-S, N-CH2-C), 4,94 (IH, bred dublet, J = 8Hz, S-CH-naphthyl), 5,47 (IH, dublet af dubletter, J = 3 & 8Hz, N-CH-CO), 7,4-8,5 (11H, naphthylprotoner, phthaloylprotoner).
20 36(f) Tert.-butvl-tt-r2-(l-naphthvn-5-oxo-6-phthalimidoperhvdro-1.4-thiaze-pin-4-vHacetat.
Til en suspension af 3,4 g 2-(l-naphthyl)-5-oxo-6-phthalimido-perhydro-l,4-thiazepin [fremstillet som beskrevet i trin (e) ovenfor] i en blanding af 34 ml dimethylformamid og 10 ml hexamethylphosphorsyretriamid sattes dråbevis 2,25 ml tert.butylbromacetat 93 DK 173255 B1 og derefter, i små portioner, 609 mg af en 55 vægt% suspension af natriumhydrid i olie ved 0-5° C under en nitrogenstrøm. Efter denne tilsætning omrørtes reaktionsblandingen i 16 timer ved stuetemperatur. Derefter sattes der ethylacetat og vand til reaktionsblandingen. Ethylacetatlaget skiltes fra, vaskedes med vand og tørredes over vandfrit mag-5 nesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleredes. Remanensen underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af cyklohexan og ethylacetat i rumfangsforholdet 2:1 som elueringsmiddel, hvilket gav 2,6 g af den i overskriften angivne forbindelse som krystaller med smeltepunkt 211-213°C.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 10 1,47 (9H, singlet, tert.-butyl), 3,0-4,9 (6H, multiplet, -CH2-S, N-CH2-CO, -CH2-N), 5,30 (IH, dublet, J = 9Hz, N-CH-CO), 5,78 (IH, bred dublet, J = 10Hz, S-CH-naphthyl), 7,3-8,35 (11H, naphthylprotoner, phthaloylprotoner).
15 36(g) Tert, -butvl-«-Γ6-amino-2-f 1 -naphthvlV5-oxoperhvdro- 1.4-thiazepin-4-vllacetat.
Til en opløsning af 2,5 g tert.-butyl-2-(l-naphthyl)-5-oxo-6-phthalimidoperhy-dro-1,4-thiazepin-4-yI]acetat [fremstillet som beskrevet i trin (f) ovenfor] i en blanding af 20 ml methylenchlorid og 2 ml methanol sattes 0,77 ml methylhydrazin, og reaktions-20 blandingen henstod i 2 dage ved stuetemperatur. Derefter koncentreredes reaktionsblandingen ved inddampning under nedsat tryk, der sattes 15 ml methylenchlorid til remanensen og blandingen omrørtes. Det resulterende bundfald filtreredes fra, og filtratet koncentreredes ved inddampning under nedsat tryk. Remanensen underkastedes søjle-kromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af methanol og ethylacetat i 25 rumfangsforholdet 1:20 som elueringsmiddel, hvilket gav 1,92 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af et amorft fast stof.
94 DK 173255 B1
Kememagnetisk resonansspektrum (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, singlet, tert.-butyl), 2,11 (2H, bred singlet, NHj), 2,45-4,8 (7H, multiplet, N-CH2-CO, H2N-CH-CH2S, N-CH2-C), 5 5,15 (IH, dublet, J = 9,5Hz, S-CH-naphthyl), 7,2-8,3 (7H, multiplet, naphthylprotoner).
36(h) Tert. -butvl-tt-Γ6-( 1 -ethoxvcarbonvl-3-phenvlpropvlami-no’>-2-('l-nanhthvlV5-oxoperhvdro-l .4-thiazepin-4-vn-acetat i forbindelse nr. 163).
10 Til en opløsning af en blanding af803 g tert.-butyl-a-[6-amino-2-(l-naphthyl)-5-oxoper-hydro-l,4-thiazepin-4-yl]acetat [frem- stillet som beskrevet i trin (g) ovenfor] og 1,13 g ethyl-2-brom-4-phenylbutyrat i 10 ml dimethylformamid sattes 0,66 g na-triumcarbo-nat. Reaktionsblandingen omrørtes ved 80°C i 15 timer og opløstes derefter i en blanding af ethylacetat og en vandig oplsning af natriumchlorid. Ethylacetatlaget skiltes fra, 15 vaskedes med vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev derpå afdampet. Remanensen underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methylenchlorid i rumfangsforholdet 1:30 som elueringsmiddel, hvilket adskilte produktet i to isomerer, A og B, (tilskrevet det asymmetriske carbonatom, hvortil phenethylgruppen er bundet).
20 Isomer A elueredes først: et olieagtigt stof i et udbytte på 0,49 g.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,24 (3H, triplet, J = 7,5Hz, C02CH2CH3), 1,46 (9H, singlet, tert.-butyl), 1,7-2,2 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 95 DK 173255 B1 2.4- 4,7 (13H, multiplet, PhCH2CH2CH-NH, CO-CH-CH2S-CH-CH2, N-CHj-CO, C02CH2CH3), 5.13 (IH, bred dublet, J = 9Hz, S-CH-naphthyl), 7.14 (5H, singlet, phenylprotoner), 5 7,2-8,2 (7H, multiplet, naphthylprotoner).
Isomer B elueredes derefter: et olieagtigt stof i et udbytte på 0,46 g.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,28 (3H, triplet, J = 7,5Hz, C02CH2CH3), 1,48 (9H, singlet, tert.-butyl), 10 1,8-2,3 (2H, multiplet, PhCH^Hj), 2.5- 4,8 (13H, multiplet, PhCH2CH2CH-NH, CO-CH-CH2S-CH-CH2, N-CH2-CO, C02CH2CHj), 5,18 (IH, dublet, J = 9,5Hz, S-CH-naphthyl), 7,21 (5H, singlet, phenylprotoner), 15 7,35-8,3 (7H, multiplet, naphthylprotoner).
Eksempel 37.
a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(l-naphthyl)-5-oxoperhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 134).
455 mg isomerer B tert.-butyl-a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phe-20 nylpropylamino)-2-(l-naphthyl)-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl]-acetat [fremstillet som beskrevet i eksempel 36(h)] opløstes i en blanding af 2 ml anisol og 2 ml trifluored-dikesyre. Derefter omrørtes reaktionsblandingen i 4 timer ved stuetemperatur, hvorefter den koncentreredes ved inddampning under nedsat tryk. Der sattes diisopropylether til 96 DK 173255 B1 remanensen under omrøring, og det resulterende krystallinske pulver opsamledes ved filtrering i et udbytte på 447 mg.
Dette pulver opløstes i en blanding af 2 ml ethylacetat og 2 ml vand. Der sattes 0,2 g natriumbicarbonat til den resulterende opløsning. Reaktionsblandingen indstilledes til en 5 pH-værdi på 2,5 ved tilsætning af 3N saltsyre. Bundfaldet af den i overskriften angivne forbindelse opsamledes ved filtrering, hvorved der vandtes 216 mg. Ethylacetatlaget skiltes fra, og det vandige lag ekstraheredes med ethylacetat. Disse resulterende ethyla-cetatopløsninger forenedes og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev derpå afdampet for at give den i overskriften angivne forbindelse i form af 10 krystaller. Disse krystaller (yderligere 70 mg) opsamledes ved filtrering under anvendelse af diisoproyplether. Den krystallinske forbindelse smeltede ved 201-203°C.
Kememagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 1,28 (3H, triplet, J = 7,5Hz, C02CH2CH3), 2,0-2,4 (2H, multiplet, PhCHjCHj), 15 2,5-5,4 (13H, multiplet, PhCH2CH2CH-N, protoner i thiazepin- ringen, N-CH2-CO, C02CH2CH3), 7,32 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,2-8,3 (7H, multiplet, naphthylprotoner).
Eksempel 38, 20 α-[6-( 1 -carboxy-3-phenylpropylamino)-2-(l-naphthy l)-5-oxoper- hydro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 133).
216 mg a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(l-naph-thyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre, fremstillet som beskrevet i eksempel 37, blandes med 2 ml af en IN vandig opløsning af natriumhydroxid, og blandingen 97 DK 173255 B1 omrørtes i 16 timer ved stuetemperatur. En lille mængde uopløselige bestanddele filtre-redes fra, og filtratets pH-værdi indstilledes på 2,0 ved tilsætning af IN saltsyre; den resulterende pulveragtige forbindelse opsamledes ved filtrering og vaskedes med en lille mængde vand, hvilket gav 201 mg af den i overskriften angivne forbindelse.
5 Kememagnetisk resonansspektrum [(CD-^SO] δ ppm: 1,7-2,1 (2H, multiplet, PhCHjCHj), 2,5-5,35 (1 IH, multiplet, PhCH2CH2CH-N, protoner i thiazepin-ringen, N-CH2-CO), 7,28 (5H, singlet, phenylprotoner), 10 7,1-8,3 (7H, naphthylprotoner).
Eksempel 39.
Tert.-bu ty 1-α-[6( 1 -ethoxy carbonyl-3-phenylpropyl amino)-2-(2-naph-thyl)-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl]acetat (forbindel- se nr. 164).
39(a) 2-_tert.-butoxvcarbonvlamino-l-(2-naphthvDethanol.
15 Rå 2-amino-l-(2-naphthyl)ethanol (vundet ved reduktion af 26 g 2-naphthaldehydcyanohydrin med lithiumaluminiunihydrid) tert.-butoxycarbony leredes ' på samme måde som beskrevet i eksempel 36 (a), hvorved der vandtes 16 g af den i overskriften angivne forbindelse som et krystallinsk fast stof med smeltepunkt 99-100,5°C.
20 Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,43 (9H, singlet, tert.-butyl), 3,1-3,75 (3H, multiplet, -CH2-, OH), 98 DK 173255 B1 4.95 (IH, bred, NH), 4.96 (IH, dublet af dubletter, J = 4 & 8Hz, -CH-OH), 7.4- 8,0 (7H, multiplet, naphthylprotoner).
39(b) 2-tert.-butoxvcarbonvlamino-l-chlor-l-(2-naphthvlV 5 ethan.
16 g 2-tert. -butoxycarbonylamino-1 -(2-naphthyl)ethanol [frem- stillet som beskrevet i trin (a) ovenfor] chloreredes med phosphorpentachlorid på samme måde som beskrevet i eksempel 36(b), hvilket gav 9,1 g af den krystallinske i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 97-98°C.
10 Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,43 (9H, singlet, tert.-butyl), 3.4- 4,0 (2H, multiplet, CH^, 4,93 (IH, bred, NH), 5,18 (IH, dublet af dubletter, J = 6 & 7Hz, -CH-naphthyl), 15 7,45-8,0 (7H, multiplet, naphthylprotoner).
39(c) Benzhvdrvlester af S-f2-tert.-buti>xycarbonvIamino-(2-naphthvnethvll-N-phthaIovlcvstein.
Til en opløsning af benzhydrylesteren af N-phthaloylcystein [som fremstilledes ved at behandle 10 g L-cystein-p-toluen- sulfonat, 7,5 g N-ethoxycarbonylphthalimid, 6,2 g 20 natriumbicarbonat og 7,4 g diphenyldiazomethan på samme måde som i eksempel 36(c)] og 9,6 g 2-tert.-butoxycarbonylamino-l-chlor-1-(2-naphthy l)ethan [fremstillet som beskrevet i trin (b) ovenfor] i 80 ml dimethylformamid sattes 7,3 g natriumcarbonat. Reaktionsblandingen omrørtes ved 80°C i 18 timer under en strøm af nitrogen. Behandling af reaktionsopløsningen gennemførtes på samme måde som beskrevet i eksempel 99 DK 173255 B1 36(c), hvilket gav 12,3 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af et amorft ~ fast stof.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,37 (9H, singlet, tert.-butyl), 5 3,2-3,7 (4H, multiplet, CH2S, C-CH2-N), 4,22 (IH, triplet, J = 4,5Hz, S-CH-naphthyl), 4,67 (IH, bred, NH), 5.05 (IH, multiplet, N-CH-CO), 6,79 og 7,82 (sammen IH, to slags singletter, CHPhj); 10 7,0-8,0 [21H, multiplet, CH(C6H5)2, naphthylprotoner, phthaloylprotoner].
39(d) S-r2-amino-l-f2-naphthvllethvll-N-phthalovlcvstein.
12,3 g af benzhydrylesteren af S-[2-tert.-butoxycarbonyI-amino-l-(2-naphthyl)ethyI]-N-phthaloylcystein [fremstillet som beskrevet i trin (c) ovenfor] behandledes med trifluoreddikesyre for at fjerne tert.-butylgruppen på samme 15 måde som beskrevet i eksempel 36(d). Den i overskriften angivne forbindelse (6,6 g) vandtes i form af et pulver med smeltepunkt 196-200°C.
39(e) 2-(2-naphthvlV5-oxo-6-phthalimidoperhvdro-1.4-thiaze-pin.
6.5 g S-[2-amino-l-(2-naphthyl)ethyI]-N-phthaloylcystein [fremstillet som beskrevet i 20 trin (d) ovenfor] underkastedes kondensation og ringslutning med diphenylphosphoryla- zid på samme måde som beskrevet i eksempel 36(e) for at give 4,25 g af den i overskriften angivne forbindelse, der bliver blød fra 270°C og smelter ved 283-285 °C.
Kememagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 100 DK 173255 B1 3,1-4,6 (5H, multiplet, CH2-S, N-CH2-CH-S), 5,43 (IH, multiplet, N-CH-CO), 7,5-8,4 (11H, multiplet, naphthylprotoner, phthaloylprotoner).
39(f) Tert.-butvl-a-r2-('2-naphthvlV5-oxo-6-phthalimidoperhv-5 dro-1.4-thiazepin-4-vnacetat, 4,15 g 2-(2-naphthyl)-5-oxo-6-phthalimidoperhydro-l,4-thiazepin [fremstillet som beskrevet i trin (e) ovenfor] behandledes med tert.-butyl-bromacetat på samme måde som beskrevet i eksempel 36(f) for at give 3,35 g af den i overskriften angivne forbindelse som et krystallinsk fast stof med smeltepunkt 208-209,5°C.
10 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, singlet, tert.-butyl), 2,9-4,85 [7H, multiplet, N-CH2-CH(naphthyl)-S-CH2, N-CH2-CO], 5,72 (IH, dublet af dubletter, J = 2 & 10Hz, N-CH-CO), 7,3-8,0 (11H, multiplet, naphthylprotoner, phthaloylprotoner).
15 39(g) Tert.-butvl-a-r6-amino-2-(2-naphthylV5-oxoperhvdroh4- thiazepin-4-vl1acetat· 3,25 g tert.-butyl-a-[2-(2-naphthyl)-5-oxo-6-phthalimidoper- hydro- 1,4-thiazepin-4-yl]acetat [fremstillet som beskrevet i trin (f) ovenfor] underkastedes dephthaloylisering med methylhydrazin på samme måde som beskrevet i eksempel 36(g) 20 for at give 2,6 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af et amorft pulver.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDCI3) δ ppm: 1,46 (9H, singlet, tert.-butyl).
101 DK 173255 B1 2,26 (2H, singlet, NHj), 2,45-4,75 (8H, multiplet, protoner i thiazepinringen, -N-CH2-CO), 7,2-7,9 (11H, multiplet, naphthylprotoner, phthaloylprotoner).
5 39(h) Tert.-butvl-«-r6-Q-ethoxvcarbonvl-3-phenvlpropvlaini-
noV2-('2-naphthvn-5-oxoperhvdro-1.4-thiazeDin-4-vll-acetat (forbindelse IlLlMX
0,85 g tert.-butyl-a-[6-amino-2-(2-naphthyl)-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl]acetat [fremstillet som beskrevet i trin (g) ovenfor] underkastedes N-alkylering med 0,8 g 10 ethyl2-brom-4-phenylbutyrat på samme måde som beskrevet i eksempel 36(h). Reaktionsproduktet underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methylenchlorid i rumfangsforholdet 1:30 for at adskille det i to isomerer, A og B (tilskrevet det asymmetriske carbonatom, hvortil phenethylgruppen er bundet).
15 Isomer A elueredes først: et olieagtigt stof i et udbytte på 0,47 g.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) 6 ppm: 1,25 (3H, triplet, J = 7,5 Hz, C02CH2CH3), 1,47 (9H, singlet, tert.-butyl), 1,7-2,2 (2H, multiplet, PhCHjCHj), 20 2,4-4,6 (12H, multiplet, PhCH2CH2-CH-NH, protoner i thiazepinringen, N-CH2-CO), 4,14 (2H, quartet, J = 7,5Hz, C02CH2CH3), 7,20 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,1-7,9 (7H, multiplet, naphthylprotoner).
102 DK 173255 B1
Derefter elueredes isomer B: et olieagtigt stof i et udbytte på 0,50 g.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, triplet, J « 7,5Hz, C02CH2CH3), 1,47 (9H, singlet, tert.-butyl), 5 1,8-2,25 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2,5-4,6 (12H, PhCH2CH2-CH-NH, protoner i thiazepinringen, N-CH2-CO), 4,16 (2H, quartet, J = 7,5Hz, C02CH2CH3), 7,20 (5H, singlet, phenylprotoner), 10 7,1-7,9 (7H, multiplet, naphthylprotoner).
Eksempel 40.
a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(2-naphthyl)-5-oxoper-hydro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 139).
0,47 g isomer B af tert.-butyl-a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenyl-15 propylamino)-2-(2-naphthyl)-5-oxo-perhydro-l,4-thiazepin-4yl]acetat [fremstillet som beskrevet i eksempel 39(h)] underkastedes detert.-butylering med trifluoreddikesyre på samme måde som beskrevet i eksempel 37, hvorved der vandtes 0,42 g af den i overskriften angivne forbindelse som et krystallinsk pulver, der bliver blødt fra 115°C og smelter ved 175-180°C.
20 Kememagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 1,30 (3H, triplet, J = 7,5Hz, C02CH2CH3), 2,0-2,35 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2,55-5,2 (13H, multiplet, PhCH2CH2-CH-N, protoner i thiaze- 103 DK 173255 B1 pinringen, N-CH2-CO, C02CH2CH3), 7,33 (5H, singlet, phenylprotoner), 7.2- 8,1 (7H, multiplet, naphthylprotoner).
Eksempel 41.
5 a- [6- (1 -carboxy-3 -pheny lpropy lamino] -2-(2-naphthy l)-5-oxoperhy dro-1,4-th iazep in-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 138).
200 mg α-[6-( 1 -ethoxycarbony 1-3-phenyl-propy lamino]-2-(2-naphthyl)-5-oxoperhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 40 ovenfor) hydrolyseredes med vandigt natriumhydroxid på samme måde som beskrevet i eksempel 10 38, hvorved der vandtes 133 mg af den i overskriften angivne forbindelse i form af et pulver.
Kememagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 1,7-2,1 (2H, multiplet, PhCHjCHj), 2,5-4,8 (11H, multiplet, PhCH2CH2-CH-N, protoneri thiaze-15 pinringen, N-CHj-CO), 7,30 (5H, singlet, phenylprotoner), 7.2- 8,1 (7H, multiplet, naphthylprotoner).
Eksempel 44.
a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-(3-thienyl)perhydro-l,4-20 thiazepin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 82 i stamansøgningen nr. 1611/85).
150 mg a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo- 2-(3-thienyl)perhydro-l ,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (fremstillet som beskrevet i eksem- 104 DK 173255 B1 pel 43) blandedes med 2 ml af en IN vandig opløsning af natriumhydroxid, og blandingen omrørtes i 16 timer. Derefter indstilledes reaktionsblandingen til en pH-værdi på 2,0 med IN saltsyre og det resulterende faste stof, som var den i overskriften angivne forbindelse, opsamledes ved filtrering og vaskedes med en lille mængde vand og diiso-5 propylether for at give 120 mg.
Kememagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 1.7- 2,1 (2H, multiplet, PhCH2CHj), 2,5-4,6 (11H, multiplet, PhCH2CH2CH-N, protoner i thiaze-pinringen, N-CH2CO), 10 7,1-7,65 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7,27 (5H, singlet, phenylprotoner).
multiplet, protoner i thiophenringen).
Eksempel 51.
a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-(2-thienyl)per-15 hydro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 77 i stamansøgningen DK 1611/85).
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 44, blev 70 mg α-[6-( 1 -ethoxycarbonyl-3-phenyIpropylamino)-5- oxo-2-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiaze-pin-4-yl]eddikesyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 50 ovenfor) hydrolyseret med natriumhydroxid for at give 52 mg af den i overskriften angivne forbindelse i form af 20 et pulver.
Kememagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 1.7- 2,05 (2H, multiplet, PhCHjCH^,

Claims (10)

105 DK 173255 B1 2,5-4,8 (11H, multiplet, PhCH2CH2CH-N, protoner i thiazepin- ~ ringen, N-CH2CO), 7,0-7,55 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7,28 (5H, singlet, phenylprotoner).
1 Hj C00R7 (hvor R2, R\ R\ B og n er som defineret i krav 1 med en forbindelse med formlen (ΙΠ): COOR6 i σπ> R'-A-CH-X 5 (hvor R1, R6 og A er som defineret i krav 1, og X repræsenterer et halogenatom eller en sulfonyloxygruppe, eller, under reducerende betingelser, med en forbindelse med formlen (IV): COOR6 I (iv)
1 R2 COOR6 R1—A-CH—NH—11 J—Rfc !Ii| 7l 8 hvor I __7 COOR7 R1 er en C,.I0alkylgruppe, en C3.8cykloalkylgruppe, en carbocyklisk arylgruppe med fra 6 til 14 ringcarbonatomer, en partielt hydrogeneret carbocyklisk arylgruppe med fra 6 til 14 ringcarbonatomer eller en heterocyklisk gruppe med fra 5 til 14 ringatomer, hvoraf 5 fra 1 til 5 er heteroatomer valgt blandt nitrogen, svovl og oxygen, hvilke grupper repræsenteret ved R1 er usubstituerede eller har mindst en substituent valgt fra gruppen bestående af: (a) oxogrupper, C^alkylgrupper, C6.10carbocykliske arylgrupper, aralkylgrupper, hvori alkyldelen er C^alkyl og aryldelen er C^ocarbocyklisk aryl, hydroxygrupper, C,. 10 6alkoxygrupper, alkoxyalkoxygrupper, hvor hver alkoxydel har fra 1 til 6 carbonatomer, aralkyloxygrupper, hvor alkoxydelen er C^alkoxy og aryldelen er Cj.,„-carbocyklisk aryl, aryloxygrupper, hvor aryldelen er Cj.,„carbocyklisk aryl, halogenatomer, nitrogrupper, cyangrupper, carboxygrupper, alkoxycarbonylgrupper, hvori alkoxydelen er C^alkoxy, aminogrupper, C^alkylaminogrupper, dialkylaminogrupper, hvor hver 15 alkyldel er Chalky 1, alifatiske eller carbocykliske aromatiske carboxyliske acylamino-grupper, carbamoylgrupper, alkylcarbamoylgrupper, hvor alkyldelen er C^alkyl, dialkylcarbamoylgrupper, hvor hver alkyldel er C^alkyl, C^alkylthiogrupper, C^q-carbocykliske arylthiogrupper, C^alkylsulfonylgrupperog C^,„carbocykliske arylsulfo-nylgrupper, hvor aryldelen er usubstitueret eller har fra 1 til 3 C, ^alkyIsubstituenter; 107 DK 173255 B1 R2 og R4 er ens eller forskellige og hver repræsenterer et hydrogenatom, en C,.10alkyl-gruppe, benzyl eller en C6.I4carbocyklisk arylgmppe, med det forbehold, at R2 og R4 ikke begge repræsenterer hydrogenatomer, A repræsenterer en direkte carbon-carbon-binding, en methylengruppe, en ethylengrup-5 pe, en oxymethylgruppe eller en thiomethylgruppe; B repræsenterer en CMalkyIen- eller -alkylidengruppe eller en C3^cykloalkylen- eller -cykloalkylidengruppe, n er 0, 1 eller 2; og R6 og R7, der er ens eller forskellige, hver repræsenterer et hydrogenatom eller en C,.
10 I0alkylgruppe, en aralkylgruppe, hvori aryldelen er en C^carbocyklisk arylgruppe, der er usubstitueret eller substitueret som defineret under (b) nedenfor, og alkyldelen er C,. 6alkyl, en C^carbocyklisk arylgruppe, en partielt hydrogeneret C6_I4carbocyklisk aryl-gruppe, en phthalidylgruppe eller en trialkylsilylgruppe, hvor hver alkyldel er en C,. 6alkylgruppe, hvilke grupper repræsenteret ved R6 og R7 er usubstituerede eller har 15 mindst en substituent valgt fra gruppen bestående af: (b) halogenatomer, hydroxygrupper, C ^alkoxygrupper, (CMalkoxy)-(C1_3alkoxy)-grup-per, alifatiske og carbocykliske aromatiske carboxyliske acyloxygrupper, oxogrupper, carboxygrupper, alkoxycarbonylgrupper, hvor alkoxydelen er C^alkoxy, alkoxycarbo-nyloxygrupper, hvor alkoxydelen er C^alkoxy, alifatiske og carbocykliske aromatiske 20 carboxyliske acylaminogrupper, nitrogrupper, cyangrupper, aminogrupper, C,^alkylami-nogrupper, dialkylaminogrupper, hvori hver alkyldel er C,.«alkyl, C^carbocykliske arylaminogrupper, C^alkylthiogrupper, C^^carbocykliskearylthiogrupper, C^alkylsul-fonylgrupper, Cj.^carbocykliske arylsuphonylgrupper og heterocykliske grupper med fra 5 til 14 ringatomer, hvoraf fra 1 til 5 er heteroatomer valgt blandt nitrogen, svovl og 108 DK 173255 B1 oxygen, hvilke heterocyldiske grupper er usubstituerede eller har mindst en substituent valgt fra gruppen bestående af de substituenter, der er defineret under (a) ovenfor; og farmaceutisk acceptable salte deraf.
1. Perhydrothiazepinderivat med den almene formel (la): 106 DK 173255 B1 I0)n
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R6 repræsenterer et hydrogenatom, en CMOalkyl-gruppe eller en aralkylgruppe, hvori aryldelen er en CMOcarbocyklisk arylgruppe og alkyldelen er en C^alkylgruppe.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor
15 R1 repræsenterer en phenylgruppe eller en C2.7alkylgruppe; R2 repræsenterer en C,.10alkylgruppe, en phenylgruppe eller en naphthylgruppe; R4 repræsenterer et hydrogenatom; 109 DK 173255 B1 R6 repræsenterer et hydrogenatom, en CMOalkylgruppe eller en aralkylgruppe, hvori aryldelen er en C6.10carbocyklisk arylgruppe og alkyldelen er en C^alkylgruppe; R7 repræsenterer et hydrogenatom, en (C,_,alkoxy)-carbony 1- oxy-(CMalkyl)-gruppe, en C2.jalkanoyl)-oxy-(Cualkyl) -gruppe, en (5-alkyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-alkylgruppe, 5 hvori hver alkylgruppe har fra 1 til 4 carbonatomer, en (5-phenyl-2-oxo-l ,3-dioxoIen-4-yl)-alkylgruppe, hvori alkyldelen har fra 1 til 4 carbonatomer, eller en phthalidylgruppe; A repræsenterer en ethylengruppe; B repræsenterer en methylengruppe, og 10. er 0.
5 R7 repræsenterer et hydrogenatom, en (C2.jalkanoyl)-oxy-(C1.3alkyl)-gnippe, en (C,. 4alkoxy)-carbonyloxy-(C,.3aIkyl)-gruppe, en (5-alkyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-aIkyIgrup-pe, hvori hver alkyldel er Ci_3, en (5-phenyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-alkylgruppe, hvori alkyldelen er C,.3, eller en phthalidylgruppe; A repræsenterer en ethylengruppe; 10. repræsenterer en methylengruppe, og n er 0.
5 R1 repræsenterer en phenylgruppe eller en C2.7alky lgruppe; R2 repræsenterer en naphtylgruppe; R4 repræsenterer et hydrogenatom; R6 repræsenterer et hydrogenatom, en C^alkylgruppe eller en aralkylgruppe, hvori aryldelen er en C^carbocyklisk arylgruppe og alkyldelen er en C,^alkylgruppe;
10 R7 repræsenterer et hydrogenatom, en acyloxyalkylgruppe, en alkoxy carbonyloxyalky 1-gruppe, en (2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-aIkylgruppe, hvor alkylgruppen er CM og som har en CMalkyl- eller phenyl-substituent i 5-stillingen, eller en phthalidylgruppe; A repræsenterer en ethylengruppe; B repræsenterer en methylengruppe, og 15 nerO.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Rl repræsenterer en phenylgruppe eller en C^aUcylgruppe; R2 repræsenterer en phenylgruppe, en naphthylgruppe eller en C^alkylgruppe; R4 repræsenterer et hydrogenatom;
15 R6 repræsenterer et hydrogenatom, en Cwalkylgruppe eller en aralkylgruppe, hvori aryldelen er en C^carbocyklisk arylgruppe og alkyldelen er en CMalkylgruppe; R7 repræsenterer et hydrogenatom, en acyloxyalkylgruppe, en alkoxycarbonyloxyalkyl-gruppe, en (2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-alkylgruppe, hvor alkylgruppen er CM og som har en CMalkyl- eller phenyl-substiment i 5-stillingen, eller en phthalidylgruppe; 110 DK 173255 B1 A repræsenterer en ethylengruppe; B repræsenterer en methylengruppe, og n er 0.
5 R1 repræsenterer en phenylgruppe eller en C2.7alkylgruppe; R2 og R4 er ens eller forskellige og hver repræsenterer et hydrogenatom, en C,.10alkyl-gruppe, en phenylgruppe, eller en naphthylgruppe; A repræsenterer en ethylengruppe; B repræsenterer en methylengruppe, og 10. er 0.
5 Eksempel α-[6-( 1 -carboxy-3-phenylpropylamino)-2-(2-furyl)-5-oxoperhy-dro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 87 i stamansøgningen DK 1611/85). Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 44, blev 130 mg a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(2-furyl)-5-oxoperhydro-l,4-10 -thiazepin-4-yl]eddikesyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 57 ovenfor) hydrolyse-ret med natriumhydroxid for at give 87 mg af den i overskriften angivne forbindelse i form af et pulver. Kememagnetisk resonansspektrum [(CD^SO] δ ppm: 1,7-2,05 (2H, multiplet, PhCf^CHj), 15 2,5-4,7 (1 IH, multiplet, PhCH2-CH2CH-N, protoner i thiazepin- ringen, N-CH2-CO), 6,42 (2H, multiplet, protoner i furanringens 3- og 4-stilling), 7,27 (5H, singlet, phenylprotoner), 20 7,66 (IH, multiplet, proton i furanringens 5-stilling). Patentkrav.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor
7. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R1 repræsenterer en phenylgruppe eller en C2.7alkylgruppe; 111 DK 173255 B1 R1 repræsenterer et hydrogenatom; R4 repræsenterer en C^alkylgruppe, en phenylgruppe eller en naphthylgruppe; R6 repræsenterer et hydrogenatom, en CMalkylgruppe, en benzylgruppe eller en phe-nylethylgruppe;
8. Farmaceutisk præparat til behandling af angiotensin-fremkaldt hypertension, som omfatter et hypertensivt middel i en blanding med et farmaceutisk acceptabelt bærerstof eller fortyndingsmiddel, hvor det hypotensive middel er en syre, ester eller et salt ifølge 15 et hvilket som helst af kravene 1-7.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 7, kendetegnet ved, at man kondenserer en forbindelse med formlen (Π): 112 DK 173255 B1 '?>n
10 R’-A-C=0 (hvor R1, R6 og A er som defineret ovenfor) og eventuelt derefter underkaster produktet en eller flere af reaktionerne: oxidation, afbeskyttelse, forestring, gruppeombytning eller saltdannelse. 15
DK199700643A 1984-04-10 1997-06-02 Perhydrothiazepinderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat til behandling af hypertensio DK173255B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7135384 1984-04-10
JP59071353A JPS60215678A (ja) 1984-04-10 1984-04-10 ６−アミノ−４−アザ−５−オキソ−１−チアシクロヘプタン誘導体
JP27345184 1984-12-26
JP27345184 1984-12-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK64397A DK64397A (da) 1997-06-02
DK173255B1 true DK173255B1 (da) 2000-05-22

Family

ID=26412460

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198501611A DK173297B1 (da) 1984-04-10 1985-04-10 Perhydrothiazepinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat til behandling af hypertension
DK199700643A DK173255B1 (da) 1984-04-10 1997-06-02 Perhydrothiazepinderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat til behandling af hypertensio

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198501611A DK173297B1 (da) 1984-04-10 1985-04-10 Perhydrothiazepinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat til behandling af hypertension

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4699905A (da)
EP (2) EP0161801B1 (da)
KR (1) KR900002674B1 (da)
AT (2) ATE97914T1 (da)
AU (1) AU574455B2 (da)
CA (1) CA1266047A (da)
DE (3) DE19975024I2 (da)
DK (2) DK173297B1 (da)
ES (2) ES8702388A1 (da)
FI (1) FI87211C (da)
HU (1) HU193108B (da)
IE (1) IE63903B1 (da)
NZ (1) NZ211718A (da)
RU (1) RU1801110C (da)
SU (1) SU1435151A3 (da)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4512988A (en) * 1984-03-01 1985-04-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines
JPH0637473B2 (ja) * 1985-10-11 1994-05-18 三共株式会社 ラクタム化合物
EP0240366B1 (en) * 1986-04-04 1994-01-26 Sankyo Company Limited Perhydrothiazepine and perhydroazepine derivatives, their preparation and their therapeutic use
US5041435A (en) * 1988-08-13 1991-08-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic sulfur-containing compounds
IL94295A0 (en) * 1989-05-25 1991-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazepine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5646276A (en) * 1992-05-13 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
RU2124503C1 (ru) 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US7015212B1 (en) 1999-05-12 2006-03-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thiazepine inhibitors of HIV-1 integrase
CN1681495B (zh) 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
WO2004106299A2 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
DE602006021600D1 (de) * 2005-09-29 2011-06-09 Fibrogen Inc Verfahren zur senkung des blutdrucks
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
KR101329112B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CN100484936C (zh) * 2006-02-27 2009-05-06 上海奥博生物医药技术有限公司 (2s,6r)-6-氨基-2-(2-噻吩基)-1,4-硫氮杂卓-5-酮的合成方法
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
KR101233139B1 (ko) * 2011-04-21 2013-02-21 주식회사 한서켐 라세믹 1,4-티아제핀 화합물의 분할 방법
WO2014170786A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN113574055A (zh) 2019-01-18 2021-10-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4287203A (en) * 1980-04-23 1981-09-01 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive 1,4-thiazepine-ones, 1,4-thiazonine-ones, and method of use thereof
IL63540A0 (en) * 1980-08-18 1981-11-30 Merck & Co Inc Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
US4587050A (en) * 1980-08-18 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
EP0068173B1 (en) * 1981-06-05 1984-09-26 Merck & Co. Inc. Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
US4460579A (en) * 1983-02-28 1984-07-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
US4512988A (en) * 1984-03-01 1985-04-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
DE19975024I2 (de) 2004-07-01
AU574455B2 (en) 1988-07-07
AU4105885A (en) 1985-10-17
US4699905A (en) 1987-10-13
KR900002674B1 (ko) 1990-04-23
DE3587674T2 (de) 1994-06-30
IE63903B1 (en) 1995-06-14
ES8801229A1 (es) 1988-01-01
DE3587674D1 (de) 1994-01-13
ES557034A0 (es) 1988-01-01
EP0161801B1 (en) 1990-11-07
FI851433A0 (fi) 1985-04-10
FI851433L (fi) 1985-10-11
FI87211B (fi) 1992-08-31
EP0365045B1 (en) 1993-12-01
EP0161801A2 (en) 1985-11-21
ATE58146T1 (de) 1990-11-15
KR850007799A (ko) 1985-12-09
HU193108B (en) 1987-08-28
IE850893L (en) 1985-10-10
ES8702388A1 (es) 1987-01-01
DK161185A (da) 1985-10-11
CA1266047A (en) 1990-02-20
DK161185D0 (da) 1985-04-10
HUT37770A (en) 1986-02-28
FI87211C (fi) 1992-12-10
ATE97914T1 (de) 1993-12-15
DE3580391D1 (de) 1990-12-13
RU1801110C (ru) 1993-03-07
EP0365045A1 (en) 1990-04-25
NZ211718A (en) 1988-04-29
DK173297B1 (da) 2000-06-19
DK64397A (da) 1997-06-02
EP0161801A3 (en) 1988-01-13
SU1435151A3 (ru) 1988-10-30
ES542127A0 (es) 1987-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK173255B1 (da) Perhydrothiazepinderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat til behandling af hypertensio
KR100271239B1 (ko) 엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 유용한 2-치환인단-2-메르캅토아세틸아미드 유도체
BG62139B1 (bg) Съединения,съдържащи кондензиран бицикличен пръстен, и метод за получаването им
CA1322073C (en) Thiol-carboxylic acid derivatives
JP2015157827A (ja) 統合失調症を治療するため及び薬物渇望を低減するためのシステイン及びシスチンプロドラッグ
US4734410A (en) Lactam derivatives and their use as hypotensive agents
CA2140553A1 (en) Amino acid derivative
AU599642B2 (en) Perhydrothiazepine and perhydroazepine derivatives,their preparation and their therapeutic use
EP0053017A1 (en) Amide derivatives
CA1332943C (en) Process for preparing perhydrothiazepine derivatives
FI87204C (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara perhydro-1,4-tiazepinderivat
IE940214L (en) Perhydrothiazepine derivatives, their preparation and their¹therapeutic use
JPH05222013A (ja) 巨環ラクタム誘導体
RU1787157C (ru) Способ получени производных пергидротиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
JPS60215678A (ja) ６−アミノ−４−アザ−５−オキソ−１−チアシクロヘプタン誘導体
MXPA99002016A (en) 1,4-heterocyclic metallprotease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired