NL8303955A - Nieuwe cefalosporines, werkwijzen ter bereiding ervan, antibacteriele middelen die hen bevatten, tussenprodukten ervan en werkwijze ter bereiding van de tussenprodukten. - Google Patents

Description

- 1 -

Reg.No.120.030/Bnt/JvdB

Nieuwe cefalosporines, werkwijzen ter bereiding ervan, anti-bacteriele middelen die hen bevatten, tussenprodukten ervan en werkwijze ter bereiding van de tussenprodukten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe cefalosporines, werkwijzen ter bereiding van genoemde cefalosporines, een antibacterieel middel dat genoemde cefalosporines bevat, tussenprodukten ter bereiding van genoemde 5 cefalosporines en een werkwijze ter bereiding van genoemde tussenprodukten.

De onderhavige uitvinders hebben onderzoekingen gedaan met het doel verbindingen te vinden met een breed anti-bacterieel spectrum, die een uitstekende anti-10 bacteriële activiteit vertonen ten opzichte vein gram-positieve en gram-negatieve bacteriën, die stabiel zijn tegen 0-lacta-mase geproduceerd door bacteriën, een lage giftigheid hebben, en tegelijkertijd goed absorbeerbaar zijn langs orale of pa-renterale toedieningsweg en die een uitstekend therapeutisch 15 effect hebben op de ziektes van mensen en dieren. Als resul taat werd gevonden dat nieuwe cefalosporines gekenmerkt doordat een al of niet gesubstitueerde 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetra-hydropyrazinyl, 2-oxo 1,2-dihydropyrazinyl, 3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl of 6-oxo 1,6—dihydropyridazinyl 20 verbonden is met de exomethyleengroep op de 3-plaats van de W cefem-ring door een koolstof-^stikstofb inding en de groep van de formule 20, waarin A, R^ en de hieronder genoemde betekenis hébben, verbonden aan de aminogroep op de 7-plaats, de bovengenoemde uitstekende eigenschappen hebben.

25 Het is een doel van de uitvinding te voorzien in nieuwe cefalosporines met de bovengenoemde chemische structurele kenmerken en met een breed antibacterieel spectrum, die stabiel zijn tegen 0-lactamase geproduceerd door bacteriën, een lage giftigheid hebben, en goed ge-30 absorbeerd worden bij orale‘of parenterale toediening, en die een uitstekend therapeutisch effect hebben op de ziektes 83 0 3 95 5

BAD ORIGINAL

- 2 - van mens en dier.

Het is een ander doel van de uitvinding te voorzien in een werkwijze ter bereiding van genoemde nieuwe cefalosporines.

5 Het is een verder doel van de uit vinding te voorzien in een antibacterieel middel, dat genoemde cefalosporines bevat.

Het is nog een verder doel van de uitvinding te voorzien in tussenprodukten ter bereiding van 10 genoemde nieuwe cefalosporines en te voorzien in een werkwijze ter bereiding van genoemde tussenprodukten.

Andere doeleinden en voordelen van de uitvinding zullen duidelijk worden uit de volgende be-

i J

schraoving.

15 Volgens de uitvinding voorziet men in een nieuw cefalosporine, in het bijzonder een cefalosporine voorgesteld door de formule 1 of een zout ervan, waarin R^ een waterstofatoom voorstelt of een carboxylbeschermende groep en een groep voorstelt.van de formules 23-26 waarin 20 Rg een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een nitrogroep, een carbamylgroep, een thiocarbamylgroep, een sulfamylgroep of een al of niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, alkynyl, alka-dienyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, aryl , aralkyl, acyl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyloxy, 25 aryloxy, alkoxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, acyloxycar- v~y bonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclische sulfonyl, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylthiocarbamoyl, dialkylthiocarbamoy1, acylcarbamoyl, acylthiocarbamoyl, alkylsulfonylcarbamoyl, 30 arylsulfonylcarbamoyl, alkylsulfonylthiocarbamoyl, arylsulfo- nylthiocarbamoyl, alkylsulfamoyl, dialkylsulfamoyl, alkoxy-thiocarbonyl, alkylideenamino, cycloalkylmethyleenamino, arylmethyleenamino, heterocyclische methyleenamino of heterocyclische groep, of een groep van de formule 27 (waarin R^g 35 en R17, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstof atoom of een alkylgroep voorstellen of samen met hun aangren- 8303955

BAD ORIGINAL

9 t - 3 - zende stikstofatoom een ring kunnen vormen) en elk van de groepen R7_12' Ri4 en Risf of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom, een halogeenatoom of een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl of arylgroep; R13 eèn water-5 stofatoom, halogeenatoom, een carboxyl, sulfo, carbamyl of thiocarbamylgroep, of een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, alkylthio, acyl, alkoxycarbonyl, cyclo-alky loxycarbonyl , acyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclische 10 sulfonyl, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamyl, alkylthiocarbamyl, dialkylthiocarbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulf onylcarbamyl , arylsulfonylcarbamyl, alkylsulfonylthiocarbamyl of arylsulfonylthiocarbamylgroep; R-, een waterstof-

O

atoom of een alkoxygroep; R^ een waterstofatoom of een halo- 15 geenatoom; R_ een waterstofatoom of een al of niet beschermde aminogroep; en A een groep voorstelt van de formule -Cf^- of een groep van de formule 21, waarin R^g waterstof, een al of niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, alkynyl, cyclo- alkyl, cycloalkenyl, aralkyl, aryl, heterocyclische groep of 20 een hydroxylbeschermende groep; of een groep van de formule 22 (waarin R Ώ en R _, die gelijk of verschillend kunnen zijn, x y zu een hydroxy, alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkyloxy of aryl-oxygroep voorstellen) en de binding betekent dat de verbinding een syn-isomeer of een anti-isomeer of een mengsel 25 ervan kan zijn.

De uitvinding voorziet ook in een ‘o? werkwijze ter bereiding van genoemde cefalosporines of zouten ervan, een antibacterieel middel dat genoemde cefalosporines bevat, tussenprodukten ter bereiding van genoemde cefalospori-30 nes en een werkwijze ter bereiding van genoemde tussenproduk ten.

De uitvinding zal hieronder verder in detail worden geïllustreerd.

Tenzij anders aangegeven wordt on-35 der de term "alkyl" verstaan een rechte of vertakte alkylgroep waaronder bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, 8303955

BAD ORIGINAL

t - 4 - iso-propyl, n-butyl, isobutyl, secundair butyl, tertiair butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, dodecyl, lauryl en dergelijke; onder de term "alkoxy" de -O-alkylgroep, waarin de alkyl is als hierboven gedefinieerd? de term "lager alkyl" een rechte 5 of vertakte ^ alkylketen is waaronder bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, secundair butyl, tertiair butyl, pentyl en dergelijke; onder de term "lager alkoxy" de -O-lager alkylgroep, waarin het lager alkyl is als boven gedefinieerd, de term "acyl" een formyl-10 groep, een ^2-5 alkanoylgroep waaronder bijvoorbeeld acetyl, propionyl, isovaleryl, pivaloyl, pentaancarbonyl en dergelijke ; een C_ _ cycloalkaancarbonylgroep waaronder bijvoor-0—0 ^ beeld cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl en dergelijke; een aroylgroep waaronder bijvoorbeeld benzoyl, toluyl, 15 2-naftyl en dergelijke; en een heterocyclische carbonylgroep waaronder bijvoorbeeld thenyl, 3-furoyl, nicotinyl en dergelijke, de term "acyloxy" de -O-acylgroep, waarin het acyl de eerder gegeven betekenis heeft; de term "alkylthio" de -S-alkylgroep, waarin het alkyl de eerder gegeven betekenis 20 heeft; de term "alkenyl" een ^ alkenyl waaronder bijvoor beeld vinyl, allyl, isopropenyl, 2-pentenyl, butenyl en dergelijke; de term "alkynyl" de alkynylgroep waaronder bijvoorbeeld ethynyl, 2-propynyl en dergelijke; de term "cycloalkyl" een 7 cycloalkyl waaronder bijvoorbeeld 25 cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohep- • ^) tyl en dergelijke; de term "alkadienyl" een ^ alkadie- nyl waaronder bijvoorbeeld 1,3-butadienyl, 1,4-hexadienyl en dergelijke; de term "cycloalkenyl" een C,__7 cycloalkenyl-groep waaronder bijvoorbeeld cyclopentenyl, cyclohexenyl en 30 dergelijke; de term "cycloalkadienyl" een C^__, cycloalkadienyl waaronder bijvoorbeeld cyclopentadienyl, cyclohexadienyl en dergelijke; de term "aryl" bijvoorbeeld fenyl, naftyl, indanyl en dergelijke; de term "aralkyl" bijvoorbeeld benzyl, fenethyl, 4-methylbenzyl, naftylmethyl en dergelijke; de term "hetero-35 cyclische groep" een heterocyclische met ten minste één hetero- atoom gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel waaronder bij- 83u 3 9 5 5

BAD ORIGINAL

- 5 - voorbeeld furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazoly1, oxadiazolyl, thiatriazolyl, oxatriazolyl, triazolyl, tetra-zolyl, pyridyl, 5-(5-methyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-pyrrolinyl), 5 N-methylpiperidinyl, chinolyl, fenazinyl, 1,3-benzodioxalanyl, benzofuryl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, ftali-dyl, cumarinyl en dergelijke; de term “heterocyclisch alkyl" een groep bestaande uit de bovengenoemde heterocyclische groep en de boven gedefinieerde alkylgroep; en de term "halogeen-10 atoom" bijvoorbeeld fluor, chloor, broom of jodium verstaan.

Het symbool in de formules in deze beschrijving stelt een waterstofatoom of een carboxyl-beschermende groep voor, waaronder die welke gewoonlijk wor-den gebruikt op het gebied van de penicillines en cefalospori-15 nes, bijvoorbeeld een estervormende groep, die verwijderd kan worden door een katalytische hydrogenering, een chemische reductie, of een behandeling onder andere milde omstandigheden; een estervormende groep die gemakkelijk verwijderd kan worden in het levend lichaam; of een organische silyl bevattende 20 groep, een organische fosforbevattende groep, of een orga nische tin bevattende groep en dergelijke, die gemakkelijk kan worden verwijderd bij behandeling met water of een alkohol; en andere verschillende welbekende estervormende groepen.

Onder deze beschermende groepen 25 vallen bij voorkeur groepen als volgt; (a) alkylgroepen bijvoorbeeld cl_4 alkyl, (b) gesubstitueerde lagere alkylgroepen, waarin ten minste één \an de substituenten gekozen 30 is uit een halogeenatoom of een nitro, acyl, alkoxy, oxo, cyaan, hydroxyl, cycloalkyl, aryl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfony1, alkoxycarbonyl, 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl, 1-indanyl, 2-indanyl, furyl, pyridyl, 4-imidazolyl, ftalimido, succinimido, azethidino, aziridino, pyrrolidino, piperidino, 35 morfolino, thiomorfolino, N-lager-alkylpiperazino, pyrrolyl, pyrazolyl·, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 8 3 0 3 9 5 5

BAD ORIGINAL

* - 6 - thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiatriazolyl, oxatriazolyl, triazolyl, tetrazolyl, chinolyl, fenazinyl, benzofuryl, benzothienyl, benzoxazoly1, benzothiazolyl, cumarinyl, 2,5-dimethylpyrrolidino, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, 5 4-methylpiperidino, 2,6-dimethylpiperidino, 4-(5-methyl-2- pyrrolinyl), 4-(2-pyrrolinyl), N-methylpiperidinyl, 1,3-ben-zodioxolanyl, alkylamino, dialkylamino, acyloxy, acylthio, acylamino, dialkylaminocarbony1, alkoxycarbonylamino, alkenyloxy, aryloxy, aralkyloxy, cycloalkyloxy, cycloalkenyl-10 oxy, heterocyclische oxy, alkoxycarbonyloxy, alkenyloxycar- bonyloxy, aryloxycarbonyloxy, aralkyloxycarbonyl, heterocyclische oxycarbonyloxy, alkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, cycloalkenyloxy-carbonyl, heterocyclische oxycarbonyl of alkylanilinogroep 15 of een alkylanilinogroep gesubstitueerd door een halogeen- atoom, een lagere alkyl of lagere alkoxygroep, (c) cycloalkylgroep; lager alkyl gesubstitueerde cycloalkylgroep of (2,2-di-lager alkyl 1,3-dioxol-4-yl)methylgroepen, 20 (d) alkenylgroepen; (e) alkynylgroepen; (f) fenylgroep; gesiibstitueerde fenylgroepen waarin ten minste één van de substituenten gekozen is uit de substituenten die specifiek onder (b) zijn 25 genoemd; of arylgroepen zoals groepen voorgesteld door de formule 28, waarin —CH=CH-0-, -CH=CH—S-, -CH2CH2S-.

—CH=N—CH=N—, —CH=CH—CH=CH—, -CO-CH=CH-CO- of -CO-CO-CH=CH-, of een gesubstitueerd derivaat ervan, waarin de substituenten gekozen zijn uit die welke specifiek genoemd zijn onder (b) 30 of groepen voorgesteld door de formule 29, waarin “^2“ een lagere alkyleengroep is zoals of -(CK^)^- of een ge substitueerd derivaat ervan, waarin de substituenten gekozen zijn uit die welke specifiek genoemd zijn onder (b), (g) aralkylgroepen zoals benzyl 35 of gesubstitueerde benzylgroepen waarin ten minste één van de substituenten gekozen zijn uit die welke specifiek genoemd 83 1)3 95 5

BAD ORIGINAL

- 7 - f f zijn onder (b) hierboven, (h) heterocyclische groep of gesubstitueerde heterocyclische groepen, waarin ten minste één van de substituenten gekozen is uit die welke specifiek ge- 5 noemd zijn onder (b) hierboven, (i) indanyl of ftalidylgroepen of gesubstitueerde derivaten ervan, waarin de substituenten methyl zijn of halogeen; tetrahydronaftylgroepen of gesubstitueerde derivaten ervan, waarin de substituenten methylgroepen 10 zijn of halogenen; trityl, cholesteryl, bicyclo/ 4,4,0_7decyl en dergelijke, (j} ftalidylideen-lager alkylgroe-

Qpen of gesubstitueerde derivaten ervan, waarin de substituenten halogenen zijn of lagere alkylgroepen, 15 De bovengenoemde carboxylbescher- mende groepen zijn typische voorbeelden, en de carboxyl-beschermende groep kan ook gekozen zijn uit de andere beschermende groepen beschreven in de volgende literatuur; Amerikaanse octrooischriften 3.499.909, 3.573.296 en 3.641.018; 20 Duitse octrooischriften 2,301.014, 2.253.287 en 2.337.105.

Onder deze carboxylbeschermende groepen vallen bij voorkeur difenylmethyl, 5-lager alkyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl lager alkylgroepen, acyloxyalkylgroepen, acylthioalkylgroepen,· ftalidylgroep, de indanylgroep, fenyl-25 groep, al of niet gesubstitueerde ftalidylideen lager alkyl- groepen of die groepen, die gemakkelijk kunnen worden verwijderd in een levend lichaam, zoals groepen voorgesteld door de formules 30, 31 en 32, waarin een bekende al of niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alicyclische of 30 heterocyclische groep voorstelt; een waterstofatoom is of een bekende al of niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alicyclische of heterocyclische groep; R22 een waterstofatoom, een halogeenatoom of een bekende al of niet gesubstitueerde alkyl, cycloalkyl, aryl of heterocyclische 35 groep, of — (Cï^)nC00R2^ (waarin R22 dezelfde betekenis heeft als eerder gegeven, en n voorstelt 0, 1 of 2) en m 0, 1 of 2 8 3 υ 3 9 5 5

BAD ORIGINAL

* - 8 - % voorstelt.

Meer specifiek kan men gebruiken 5-lagere alkyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl-methylgroepen zoals 5-methyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl-methyl, 5-ethyl 2-oxo 1,3-di-5 oxol-4-yl-methyl, 5-propyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl-methyl en dergelijke; acyloxyalkylgroepen zoals acetoxymethyl, pivaloyl-oxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, isobutyryl-oxymethyl, valeryloxymethyl, 1-acetoxyethyl, 1-acetoxy n-propyl, 1-pivaloyloxyethyl, 1-pivaloyloxy n-propyl en dergelijke; 10 acylthioalkylgroepen zoals acetylthiomethyl, pivaloylthio- methyl, benzoylthiomethyl, p-chloorbenzoylthiomethyl, 1-ace-tylthioethyl, 1-pivaloylthioethyl, 1-benzoylthioethyl, l-(p-^ chloorbenzoylthio)ethyl en dergelijke; alkoxymethylgroepen zoals methoxymethyl, ethoxymethy1, propoxymethyl, isopropoxy-15 methyl, n-butyloxymethyl en dergelijke; alkoxycarbonyloxy- alkylgroepen zoals methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyl-oxymethyl, propoxycarbonyloxymethyl, isopropoxycarbonyloxy-methyl, n-butoxycarbonyloxymethyl, tert.-butoxycarbonyloxy-methyl, 1-methoxycarbonyloxyethyl, 1-ethoxycarbonyloxyloxy-20 ethyl, 1-propoxycarbonyloxyethyl, 1-isopropoxycarbonyloxy- ethyl, l-tert.-butoxycarbonyloxyethyl, 1-n-butoxycarbonyloxy-ethyl en dergelijke; alkoxycarbonylmethylgroepen zoals methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl en dergelijke; ftalidylgroep; indanylgroep; fenylgroep; ftalidylideen-25 alkylgroepen zoals 2-(ftalidylideen)ethyl, 2-(5-fluorftalidyli- deen)ethyl, 2-(6-chloorftalidylideen)ethyl, 2-(6-methoxy-ftalidylideen)ethyl en dergelijke, enz.

1*2 stelt een groep voor van de formules 23-26, waarin voorstelt een waterstofatoom, een 30 hydroxylgroep, nitrogroep, carbamoylgroep, thiocarbamyl- groep, sulfamylgroep, of een al of niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, alkynyl, alkadienyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cyclo-alkadienyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy, alkoxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, 35 acyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cyclo alkyl sulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclische sulfonyl, alkyl- BAD ORIGINAL ’ 8303955 ƒ - 9 - carbamyl, dialkylcarbamyl, alkylthiocarbamyl, dialkylthio-carbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulfonyl-carbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alkylsulfonylthiocarbamy1, arylsulfonylthiocarbamyl, alkylsulfamyl, dialkylsulfamyl, 5 alkoxythiocarbonyl, alkylideenamino, cycloalkylmethyleenamino, arylmethyleenamino, heterocyclische methyleenamino of heterocyclische groep; een groep van de formule 27 (waarin elk van de groepen R^g en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom of een alkylgroep voorstellen, of 10 Rj.g en samen met hun aangrenzende stikstofatoom een ring vormen) , elk van de groepen R7_12* ^ en ^5» die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom, een halogeen-atoom, of een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl of ^ arylgroep; R^ een waterstofatoom, een halogeenatoom, een 15 carboxylgroep, een sulfogroep, een carbamylgroep, een thio- carbamylgroep, of een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, alkylthio, acyl, alkoxycarbonyl, cyclo-alkylcarbonyl, acyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulf onyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclische 20 sulfonyl, alkylcarbamyl, dialkylcarbamyl, alkylthiocarbamyl, dialkylthiocarbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulf onylcarbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alkylsulfonylthiocarbamyl of arylsulfonylthiocarbamylgroep. In elk van de groepen

voor R. en R,_ die hierboven zijn genoemd, betekent de term o IJ

25 "cycloalkyloxy" de groep -O-cycloalkyl, de term "aryloxy" be- tekent -O-aryl, de term "alkoxycarbonyl" heeft de formule 33, de term "cycloalkyloxycarbonyl" heeft de formule 34, de term "acyloxycarbonyl" heeft de formule 35, de term "aralkyloxycarbonyl" heeft de formule 36, de term "alkylsulfonyl" bete-30 kent -S02~alkyl, de term "cycloalkylsulfonyl" betekent -S02~cycloalkyl, de term "arylsulfonyl" betekent -S02~aryl, de term "heterocyclisch sulfonyl" betekent -SC^-heterocycli-sche ring, de term "alkylcarbamyl" heeft de formule 37, de term "dialkylcarbamyl" heeft de formule 38, de term "alkylthio-35 carbamyl" heeft de formule 39, de term "dialkylthiocarbamyl" heeft de formule 40, de term "acylcarbamyl" heeft de formule 8303955

BAD ORIGINAL

) - 10 - 41, de term "acylthiocarbamyl" heeft de formule 42, de term "alkylsulfonylcarbamyl" heeft de formule 43, de term "aryl-sulfonylcarbamyl" heeft de formule 44, de term "alkylsulfonyl-thiocarbamyl" heeft de formule 45, de term "arylsulfonylthio-5 carbamyl" heeft de formule 46, de term "alkylsulfamyl" heeft de formule -SO^-NH-alkyl, de term "dialkylsulfamyl" heeft de formule 47, de term "alkoxythiocarbonyl"-heeft de formule 48, de term "alkylideenamino" betekent -N=CH-alkyl, de term "cycloalkylmethyleenamino" betekent -N=CH-cycloalkyl, de term 10 "arylmethyleenamino" betekent -N=CH-aryl, en de term "hetero cyclische methyleenamino" betekent -N=CH-heterocyclische ring.

De groepen van de formule 27, ^ waarin R^g en R ^ de eerder gegeven betekenissen hebben, 15 omvatten de aminogroep, alkylaminogroepen voorgesteld door -NH-alkyl, dialkylaminogroepen voorgesteld door de formule 49, en groepen voorgesteld door de formules 50-63.

De substituenten voor de verschillende bovengenoemde groepen omvatten halogeenatomen, alkyl-20 groepen, aralkylgroepen, arylgroepen, alkenylgroepen, hydroxy1- groepen, oxogroepen, alkoxygroepen, alkylthiogroepen, de nitrogroep, cyaangroep, aminogroep, acylgroepen, acyloxy-groepen, de carboxylgroep, carbamylgroep, sulfogroep, sulfa-mylgroep, alkylaminogroepen voorgesteld door -NH-alkyl, 25 dialkylaminogroepen voorgesteld door de formule 49, acyl- 'aminogroepen voorgesteld door -NH-acyl, alkoxycarbonylgroepen voorgesteld door de formule 33, acylalkylgroepen zoals acetylmethyl, propionylmethyl en dergelijke, aminoalkylgroe-pen, zoals aminomethyl, aminoethyl en dergelijke, N-alkyΙ-ΒΟ aminoalkylgroepen zoals N-methylaminomethy1, N-methylamino- ethyl en dergelijke, Ν,Ν-dialkylaminoalkylgroepen zoals N,N-dimethylaminomethyl, Ν,Ν-dimethylaminoethyl en dergelijke, hydroxyalkylgroepen, zoals hydroxymethyl, hydroxyethyl en dergelijke, hydroxyiminoalkylgroepen zoals hydroxyiminomethyl, 35 hydroxyiminoethyl en dergelijke, alkoxyalkylgroepen zoals methoxymethyl, raethoxyethyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl en der-gelijke', carboxyalkylgroepen zoals carboxymethyl, carboxyethyl 83 ü3 9 5 5

BAD ORIGINAL

t 3 -lien dergelijke, alkoxycarbonylalkylgroepen zoals methoxy-carbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylethyl en dergelijke, aralkyloxycarbonylalkyl-groepen zoals benzyloxycarbonylmethy1, benzyloxycarbonyl-5 ethyl en dergelijke, sulfoalkylgroepen, zoals sulfomethyl, sulfoethyl en dergelijke, sulfamylalkylgroepen zoals sulfa-mylmethyl, sulfamylethyl en dergelijke, oarbamylalkylgroepen zoals carbamylmethy1, carbamylethyl en dergelijke, carbamyl-alkenylgroepen zoals carbamylallyl en dergelijke, N-hydroxy-10 carbamylalkylgroepen zoals N-hydroxycarbamylmethyl, N-hydroxy- carbamylethyl en dergelijke, een groep van de formule 64, waarin R^ een lagere alkylrest etc. voorstelt. De bovenge-noemde verschillende groepen Rg_^g kunnen gesubstitueerd zijn door ten minste één van de bovengenoemde substituenten. Onder 15 de bovengenoemde substituenten kunnen de hydroxylgroep, de aminogroep en de carbonylgroep beschermd zijn door een geschikte beschermende groep, die gewoonlijk beschikbaar is in de techniek. Onder de hydroxylbeschermende groepen vallen alle hydroxylbeschermende groepen, die gewoonlijk gebruikt kunnen 20 worden, zoals gemakkelijk verwijderbare acylgroepen, bijvoor beeld benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-broom-benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl> 3,4-dimethoxy-benzyloxycarbonyl, 4-(fenylazo)benzyloxycarbonyl, 4-(4-methoxy-fenylazo)benzyloxycarbonyl, tert.-butoxycarbony1, 1,1-dimethy1-25 propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, difenylmethoxycarbonyl, (^) 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl, 2,2,2-tribroomethoxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, 1-cyclopropy1-ethoxycarbonyl, 8-chinolyloxycarbonyl, formyl, acetyl, chloor-acetyl, benzoyl, trifluoracetyl en dergelijke; alkylsulfonyΙ-ΙΟ groepen, bijvoorbeeld methaansulfonyl, ethaansulfonyl en der gelijke; arylsulfonylgroepen, bijvoorbeeld fenylsulfonyl, tolu-eensulfonyl en dergelijke; benzylgroep; difenylmethylgroep; tritylgroep; methoxymethylgroep; tetrahydropyranylgroep; tetra-hydrofuranylgroep; 2-nitrofenylthiogroep; 2,4-dinitrofenylthio-35 groep; en dergelijke.

Bovendien vallen onder de amino- 8303955

BAD ORIGINAL

t - 12 - beschermende groepen alle gewoonlijk gebruikte aminobescher-mende groepen zoals gemakkelijk verwijderbare acylgroepen bijvoorbeeld 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl, 2,2,2-tribroomethoxy-carbonyl, benzyloxycarbony1, p-tolueensulfonyl, 4-nitro-5 benzyloxycarbonyl, 2-broombenzyloxycarbonyl, acetyl, (mono-, di-. tri)-chlooracetyl, trifluoracetyl, formyl, tert.-amyloxy-carbonyl, tert.-butoxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(fenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-methoxyfenylazo)benzyloxycarbonyl, pyridine-1-oxyde-10 2-yl-methoxycarbonyl, 2-furyloxycarbonyl, difenylmethoxy- carbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, 1- cyclopropylethoxycarbonyl, ftaloyl, succinyl, 1-adamantyl-oxycarbonyl, 8-chinolyloxycarbonyl en dergelijke; verder gemakkelijk verwijderbare groepen bijvoorbeeld trityl, 15 o-nitrofenylsulfonyl, 2,4-dinitrofenylthio, 2-hydroxybenzyli- deen, 2-hydroxy-5-chloorbenzylideen, 2-hydroxy 1-naftyl-methyleen, 3-hydroxy 4-pyridylmethyleen, 1-methoxycarbonyl 2- propylideen, 1-ethoxycarbonyl 2-propylideen, 3-ethoxycarbonyl-2-butylideen, 1-acetyl 2-propylideen, 1-benzoyl 2-propylideen, 20 1-/ N— (2—methoxyfenyl)carbamyl_/-2-propylideen, 1-/ N-(4- methoxyfenyl)carbamyl_/-2-propylideen, 2-ethoxycarbonylcyclo-hexylideen, 2-ethoxycarbonylcyclopentylideen, 2-acetylcyclo-hexylideen, 3,3-dimethyl 5-oxocyclohexylideen, 4-nitrofurfury-lideen en dergelijke; di- of tri-alkylsilylgroep; en derge-25 lijke. Dan vallen onder de carboxylbeschermende groepen alle gewoonlijk gebruikte carbonylbeschermende groepen en er zijn gevallen, waarin de carboxylgroep beschermd wordt door een dergelijke groep, zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert.-butyl, n-butyl, benzyl, difenylmethyl, trilyl, 4-nitro-30 benzyl, 4-methoxybenzyl, benzoylmethyl, acetylmethyl, 4-nitro- benzoylmethyl, p-broombenzoylmethy1, 4-methaansulfonylbenzoyl-methyl, ftalimidomethyl, 2,2,2-trichloorethyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1,1-dimethylpropy1, acetoxymethyl, propionyloxy-methyl, pivaloyloxymethyl, 3-methyl 3-butynyl, succinimido-35 methyl, 1-cyclopropylethyl, methylthiomethyl, fenylthiomethy1, dimethylaminomethyl, chinoline-l-oxyde-2-ylmethyl, pyridine-1-oxyde-2-ylmethyl, bis(p-methoxyfenyl)methyl en dergelijke, 8303955

BAD ORIGINAL

- 12a- / r waarin de carboxylgroep beschermd is door een niet-metaal-verbinding, zoals titaantetrachloride, en waarin de carboxylgroep beschermd is door een silylgroep zoals dimethylchloor-silan zoals beschreven in de Japanse octrooiaanvrage no.

5 7073/71 en de Nederlandse octrooiaanvrage 71.05259.

Rj- stelt een waterstofatoom voor of een al of niet beschermde aminogroep, -en dergelijke amino-beschermende groepen omvatten vele groepen, die men gewoonlijk gebruikt op het gebied van de penicillines en cefalo-10 sporines, specifiek al de aminobeschermende groepen, die hierboven genoemd zijn voor · A stelt een groep voor van de fromule -CEL- of een groep van de formule 21, waarin R een waterstofatoom, een al of niet gesubstitueerd alkyl, alkenyl, 15 alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aralkyl, aryl, hetero cyclische groep of een hydroxylbeschermende groep, of een groep van de formule 22 (waarin elk van de groepen R^g en die gelijk of verschillend kunnen zijn, een hydroxyl, alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkyloxy of aryloxygroep is) en de 20 binding betekent dat de verbinding een syn-isomeer of een anti-isomeer of een mengsel ervan kan zijn. De genoemde hydroxylbeschermende groep omvat de hydroxylbeschermende groepen genoemd voor R£. Bovendien kunnen de bovengenoemde verschillende groepen voor R. _ gesubstitueerd zijn door ten min- lo 25 ste één substituent gekozen uit halogeenatomen, de oxogroep, O cyaangroep, hydroxylgroep, alkoxygroepen, aminogroep, alkyl- aminogroepen, dialkylaminogroepen, heterocyclische groepen en groepen van de formules 65-67 waarin dezelfde betekenis heeft als hierboven gedefinieerd en elk van de groepen R25-27' 30 die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom, een alkylgroep, een aralkylgroep of een arylgroep voorstellen. Onder deze substituenten kunnen de hydroxylgroep, de aminogroep, en de carboxylgroep beschermd zijn respectievelijk door de carboxylbeschermende groep en de aminobeschermende 35 groep genoemd voor R£ en de carboxylbeschermende groep ge noemd voor R^.

8303955

BAD ORIGINAL

v.

V

- 13 -

De oximmen van de formule 21 zijn onder andere syn- en anti-isomeren en mengsels ervan.

Onder de formule 68 vallen tauto-meren, zoals weergegeven in schema A, waarin een al of niet 5 beschermde aminogroep is, en dergelijke tautomeren worden mede door deze uitvinding omvat, waarbij R4 en R,_ dezelfde betekenissen hebben als hierboven gedefinieerd-en R,-a een al of niet beschermde iminogroep voorstelt. In deze formules omvat de iminobeschermende groep voor R^a die groepen, die gebruikt wor-10 den op het gebied van de penicillines en cefalosporines, en specifiek dezelfde groepen als de monovalente groepen onder de aminobeschermende groepen die hierboven genoemd zijn voor Θ v

Wanneer de -CH2R2_groep in de for- 15 mule 1 een groep is van de formule 69 of 70, waarin R^, R^q, R^ en R de eerder gegeven betekenissen hebben, zijn er tautomeren zoals aangegeven in schema B en C, waarin Rg en R^q waterstofatomen zijn, en deze tautomeren vallen ook onder de uitvinding.

20 De zouten van de formule 1 omvatten zouten aan de basische groep en de zuurgroep, die welbekend zijn op het gebied van de penicillines en cefalosporines. De zouten aan de basische groep omvatten zouten met minerale zuren zoals zoutzuur, salpeterzuur, zwavelzuur en dergelijke; 25 zouten met organische carbonzuren, zoals oxaalzuur, bamsteen- \ ; zuur, mierenzuur, trichloorazijnzuur, trifluorazijnzuur en dergelijke; en zouten met zwavelzuren zoals methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, tolueen 2-sulfonzuur, tolueen 4-sulfonzuur, mesityleensulfonzuur (2,4,6-trimethyl-30 benzeensulfonzuur), naftaleen 1-sulfonzuur, naftaleen 2-sul- fonzuur, fenylmethaansulfonzuur, benzeen 1,3-disulfonzuur, tolueen 3,5-disulfonzuur, naftaleen 1,5-disulfonzuur, naftaleen 2,6-disulfonzuur, naftaleen 2,7-disulfonzuur, benzeen-1,3,5-trisulfonzuur, benzeen 1,2,4-trisulfonzuur, naftaleen 35 1,3,5-trisulfonzuur en dergelijke. De zouten aan de zuur groep omvatten zouten met alkalimetalen, zoals met natrium, 8303955

BAD ORIGINAL

J

- 14 - t kalium en dergelijke; zouten met aardalkalimetalen, zoals calcium, magnesium en dergelijke; ammoniumzouten; en zouten met stikstofbevattende organische basen, zoals procaine, dibenzylamine, N-benzyl β-fenethylamine, 1-efenamine, 5 Ν,Ν-dibenzylethyleendiamine, triethylamine, trimethylamine, tributylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaminiline, N-methyl-piperidine, N-methylmorfoline, diethylamine, dicyclohexyl-amine en dergelijke.

Deze uitvinding omvat ook alle op- 10 tische isomeren en de racemische verbindingen van cefalospo- rines van de formule 1 en hun zouten en ook alle kristalvormen en hydraten van de genoemde verbindingen. Meer specifiek zijn voorkeursvoorbeelden van de verbindingen voorgesteld door de formule 1 oximmen, waarin A een groep is van de formule 21, 15 in het bijzonder syn-isomeren ervan, waarin R^g bij voorkeur een alkylgroep is, in het bijzonder methyl, ethyl of een gesubstitueerde alkylgroep, in het bijtonder -CH^COOR^ of van de formule 71 (waarin R^ dezelfde betekenis heeft als hierboven gedefinieerd).

20 Voorkeursvoorbeelden van R£ zijn groepen van de formule 23, waarin R^ een waterstofatoom, een al of niet gesubstitueerde alkylgroep of een groep van de formule 27 (waarin R„- en R._ dezelfde betekenissen hebben als 16 17 eerder gegeven); groepen van de formule 24, waarin elk van de 25 groepen R , die gelijk of verschillend kunnen zijn, een wa- /*•9 terstofatoom voorstellen of een alkylgroep; groepen van de formule 25, waarin elk van de groepen r^q_^2' die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom, een halogeen- atoom of een alkylgroep voorstellen; en groepen van de formule * 30 26, waarin elk van de substituenten R^ die gelijk of ver schillend kunnen zijn, een waterstofatoom of een alkylgroep voorstellen.

Vervolgens zullen farmacologische effecten worden getoond van sommige typische verbindingen voor-35 gesteld door de formule 1.

1) Antibacteriële activiteit (Tabel A) 83 Ü 3 9 5 5

BAD ORIGINAL

Η - 15 -

Volgens de standaardmethode van Japan Society of Chemotherapy / "Chemotherapy”, deel 23, blz. 1-2 (1975) / ent men een bacteriële oplossing, verkregen door cultiveren in hartinfusiebouillon (vervaardigd door 5 Eiken Kagaku) bij 37°C gedurende 20 uur op een hartinfusie- agar, dat een geneesmiddel bevat en gecultiveerd bij 37°C gedurende 20 uur, waarna men de groei van-de bacteriën waarneemt, om de minimale concentratie te bepalen, waarbij de groei van de bacteriën wordt geïnhibeerd als MIC (^ig/ml) . De 10 hoeveelheid van de geënte bacteriën is 10^ cellen per plaat 6 (10 cellen per ml). De MIC waarden van de volgende proef-verbindingen zijn als getoond in tabel A: ^ (A) trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2-(2- aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido / 3-{ / 1-15 (2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl } A3-cefem- 4-carbonzuur, (B) trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2—(2— aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_/ 3-{ / 1—(4— methyl 2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) /methyl } Δ3- 20 cefem 4-carbonzuur, (C) trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_/ 3-{ / 1—(4— ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, 25 (D) trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2-(2- aminothiazol-4-yl) 2-(syn) -methoxyiminoacetamido / 3—{_/1 — (4-isopropyl 2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_/methyl}-Δ3-cefem 4-carbonzuur, (E) trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2—(2— 30 aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_/ 3-{ / 1-(4- dimethylamino 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) /methyl}-Δ3-cefem 4-carbonzuur, (F) 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)- carboxymethoxyiminoacetamido^/ 3-{ / 1-(2,3-dioxo 1,2,3,4- 35 tetrahydropyrazinyl_/methyl}A3-ce'f em 4-carbonzuur, (G) trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2-(2- 8303955

BAD ORIGINAL

J

/ - 16 - aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido 7 3-{/ l-(4-methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) 7-methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, (H) trifluorazijnzuurzout van 7-/~2-(2-ami- 5 nothiazol-4-yl) 2-(syn) -carboxymethoxyiminoacetamido / 3- {/ 1-(4-ethyl 2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrazinyl) /-methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, (I) trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido_/- 10 3-{ / l-(4-dimethylamino 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyra zinyl) _7methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, (J) trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2- 9(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_7 3-{ / 1- (2-oxo-1,2-dihydropyrazinyl)_/methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, 15 (K) trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2-(2- aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido / 3-{ / 1-(3,6-dioxo l,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)_/methyl} Δ3-cefem- 4-carbonzuur, (L) Mierenzuurzout van 7-/ 2-(2-amino- 20 thiazol-4-yl) 2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido / 3-{ / 1- (3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl) 7methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, (M) trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2-(2- aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido 7—3—{ / 1-25 (3-methyl-6-oxo-l,6-dihydropyridazinyl)_7methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur en (N) Mierenzuurzout van 7-/ 2-(2-aminothia- zol-4-yl) 2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido 7 3-{ / 1-(3-30 methyl 6-oxo 1,6-dihydropyridazinyl) 7methyl} Δ3-cefem 4-car bonzuur.

8303955

BAD ORIGINAL

V

- 17 — 't-λ «Τι 03 00 g .H cn i-H ro rH rH cn r* r** S* »s p. *s | | r f' s s o |

Dl ooo oooooo a. va vii vil va «Ti V0 CJ iHiHCN{Nfn^(HrHrHi-linin

Hi H »* *s «» ·> i' «s N «s p rs ars

S OOOOOOOOOOiHCN

va va va vil va vb vb rH

vo - in

rHi-HCNiHCNa—liHiHiHiHintN

111 aaasppPaspptsasasas

OOOOOOOOOOr—IVO

VB VB VB VII VB VB VB VB

10 i—I IN «NiHCNtHrHrHiHr-iin

OOOOOOOOOOi—I

VI VB VB VB va VB VB

03 03 t—BrHiHiOCNi—liHrHrHr-ΙΓ** ft| ► p SPSSPPSPpl 3 00000000000

4J__VB VB VB VB VB VB VB VB

0) 10 00 4J iH H rl a—I i—I a—I r—I H r—I 1Π Γ** 1-1 Ë3 ►SPPPPPPSPpj

> OOOOOOOOOrHO

•H VB VB VB VU VB VB VB VB VB

-U —-----!-------- O 03 <33 10 fO rHrHi—IrHi'li—IrHiHCNflin Q s ^ p ^ a> p p P p s p |

OOOOO. OOOOOtH

tH VB VI VB VB VB VB VB

O «U------------- Λ ·Η 10 00 ΙΛ

H I—Ιι—Ιι-Ηι—Ir—IrH i—lr-l«—lint^fN

• <J) O NPPPPPPP^PPP

+1 O O O O O OOO O rH O VO

o VB VB VI VB VB VI VI VB VB .

rf--------------S

Λ vo c n

-r-l r—IrHrHrHCNr—IrHrHr—ICNU3 «W

4-i OQ pppppppppps tn O

C OOOOOOOOOOi—l«N t»0) f£ VB VB VB VB VB VI VB VI Ό ü C «

----------------3 <U

03 2 H

i—I i—I rH a—I r—I r—I f—I r-H rH rH O*) ΙΟ QJ QJ

rij - S-l o OOOOOOOOOOOCN £ —N va VI VB VB VB VI va va V8 VB rH 3 0

•OH

" -----------:----o ft

« H I

/ «N VO rH -K CD iiö

O' / O rH * CO VO rH rH 10 rH WC

Cl νη·«5*τΓιΗΡ«Νι—lr*»r^<Tl «OH

S IIIIMIIZIZ 5¾ c/ >a>aX3:nE-iE^azo na *H { rH tn

•P / -HO

S/ WW O rj >/ -. <υ o ω c e w «e Ti & I * «tj <ti (0 <D <D -H -H ÜJ -H W 0 ai / 1*3 <Ό ·Η *H *H O O ·Η rH ·Η ·Η O b n

XI CCCWOIC-HShOC

Η«ΟΟΟΦ<1)ΓΟΛί0Π·Η * * /“SEHgggOODiflJ D3PD3 *

ƒ g 3D3!hI-iV4>-IiH(UD

111 ·Η ·Η <U <D <U <0 Π3 O Ή 3 U U

-H rH rH C C C g g s g > 4-1 <u / G O O 0< O. Q. ro <0 o o ......

D3 • ••HHOOO·*·*·

Li ·ιΗιΗγΗ<1)<1)>-ι^^·Η£Π /oww^^^vncoftcuftOft 8303955

BAD ORIGINAL

- 18 - ' σ» οο I—t OJ CO Η H r—! rH rS ["· ooo o o o o o o vu va vu vu va va tn —------------ '—i oo oo O rH ίΊ <N <N (N fN p' ^ SI K ft | | h A «« n a A | ” OOO oooooo " va > ·--------------- w co co o m

^ —I r~~ t— i—I ΙΠ i—4 i—I (—I

^ A a A | I A A r r a A I

. ooo OrHooorn va__vii__va va vn__ *9 °°

r_j rH OJ (—I rH rH rH r—I r*H

^ ^ ·. A A I I A A A A A A I

ooo oooooo vn va va vn vn va va _)

O

\ 8303955

BAD ORIGINAL

v - 19 - 2) Terugwinning uit de urine.

Men dient een proefverbinding oraal toe aan muizen (ICR, mannelijk, 4 weken oud) in een hoeveelheid van 1 mg per muis en bepaalt hetgeen terugge-5 vonden wordt in de urine. De verkregen resultaten worden ge toond in tabel B.

Bij de proefverbindingen no. 1 en no. 2 wordt de estergroep gemakkelijk verwijderd in het levend lichaam, waardoor de verbindingen worden omgezet in 10 de overeenkomstige vrije carbonzuren. Daarom wordt hetgeen in de urine wordt teruggevonden bepaald door de vrije carbonzuren kwantitatief te meten, die uitgescheiden worden met de ©urine.

Toedieningsmethode: Een proefver- 15 binding gesuspendeerd in 0,5 % CMC (carboxymethylcellulose) wordt oraal toegediend.

Kwantitatieve meetmethode: De hoeveelheid vrij carbonzuur wordt gemeten door een bioproef (een papierschijfmethode) onder toepassing van het proeforga-20 nisme genoemd in tabel B.

O

8303955

BAD ORIGINAL

J

J

- 20 -

VO Γ" .H

·' O K

c -* m rH

<D

, Ό Λ +t -H -H

e dp > % ~ O' 'S· ^ (U g *> »· ·»

* t7> -Η ΙΠ O O

&1 ^ p-1 <N t-H.

I 2 3 o) c £h ·Η TT· ® Φ ¥ S (ö tö ω -η e -η c

0 G o r—I

w jj (0 g m •h w O' 3 o s s

1 <D M 0) O

G E-ι 0 c iH

>1 Ol to u

J — · O

i-1 E-* M K <

OS

CN

S3 rH — O g - w· ; 8 (V f-TVo b'O- ï ® K O «I I i .5 •O Z CO I I 1 g 5 O r* o 6 U OS c· I ,o ^

U=Z^ C

_ o tn n

C —P «M—1«·^—— !' " I 1111 ! ~ ' *H

I I rQ g

Z W c B

*h ui z ^ <N > rn co O B *-*·-* 0 v J m cn m rH K « ^ PS υ o c 7Γ — dj y α «μ o o y υ ^ 0 0-3 ™ <N 9 CJ O K vo

> I I

— 0 s * o o

m ^ CJ

pH co ro cs

PS B 33 SS

V u o ___!__!__!_ d i—i cn m z ____ 8303955

BAD ORIGINAL

• ] t > - 21 - 3) Acute giftigheid.

De LD^q waarden van de volgende proefverbindingen waren 3 g per kg of meer wanneer de verbindingen intraveneus werden toegediend aan muizen (ICR, 5 mannelijk, lichaamsgewicht 20-24 g).

Proefverbindingen:

Natrium 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyimino-acetamido / 3-{ / l-(2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) /-methyl } A3-cefem 4-carboxylaat, 10 Natrium 7-/ 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyimino- acetamido_/ 3-{ / l-(4-methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) /methyl} A3-cefem 4-carboxylaat,

Natrium 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyimino-' acetamido / 3-{ / l-(3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)/- 15 methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat en

Natrium 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyimino-acetamido / 3-{ / l-(3-methyl 6-oxo 1,6-dihydropyridazinyl) /-methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat.

Vervolgens zal een uitleg worden 20 gegeven hieronder van de produktieprocessen.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid volgens de produktreroutes I en II van het formuleblad.

In de bovengenoemde formules hebben 25 Rj jg, A en de binding -----dezelfde betekenissen als hier- boven gedefinieerd; R^g& stelt de groep voor R^g voor behalve een waterstofatoom; R stelt een aminogroep voor, of een groep van de formule 72, waarin elke Rg^ gg, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom voorstellen of 30 een organische rest die niet deel neemt aan de reactie, of een groep van de formule 73, waarin elk van de Rg4 en Rgg» die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom voorstellen of een organische rest die niet deel neemt aan de reactie; R£g een al of niet gesubstitueerde acyloxy- of 35 carbamyloxygroep voorstelt; R benzyl, fenoxymethyl of een groep van de formule 100, waarin R^, Rg en A de eerder gegeven 8303955

BAD ORIGINAL

J

- 22 - betekenis hebben, X een halogeenatoom,>Z voorstelt >S.of >S->0; en de gestippelde lijn in de ring een dubbele binding voorstelt tussen de 2- en 3-plaats of de 3- en 4-plaats.

Een verder gedetailleerde uitleg 5 zal hieronder worden gegeven. R^g stelt een aminogroep voor, een groep van de formule 72 of een groep van de formule 73 en de groep van de formule 72 omvat de groep·van de formule 74, wat het isomeer ervan is. De organische residuen die niet deelnemen aan de reactie voor ^5 omvatten die welke welbekend 10 zijn in de techniek, in het bijzonder al of niet gesubstitueer de alifatische resten, alicyclische resten, aromatische resten, aromatisch-alifatische resten, heterocyclische resten, acylgroepen en dergelijke. Meer specifiek worden de volgende I 3 groepen omvat: 15 1) alifatische resten: alkylgroepen? alkenylgroepen; 2) alicyclische resten: cycloalkyl-groepen; cycloalkenylgroepen; 3) aromatische resten: arylgroepen; 20 4) aromatische-alifatische resten: aralkylgroepen; 5) heterocyclische resten: hetero cyclische groepen; I 6) acylgroepen: acylgroepen die kun- 25 nen zijn afgeleid van organische carbonzuren, die alifatische carbonzuren, alicyclische carbonzuren en alicycloalifatische carbonzuren omvatten en hieronder vallen ook aromatisch alifatische carbonzuren, aromatisch-oxyalifatische carbonzuren, aromatisch-thioalifatische carbonzuren, heterocyclische alifa-30 tische carbonzuren, heterocyclische oxyalifatische carbonzu- ren en heterocyclische thioalifatische carbonzuren, waarin een aromatische rest of een heterocyclische groep direct of via een zuurstof of zwavelatoom is verbonden aan een alifatisch carbonzuur; organische carbonzuren, waarin een aromatische 35 rest, een alifatische groep of een alicyclische groep verbon den is met de carbonylgroep via een zuurstof, stikstof of 8303955

BAD ORIGINAL

- 23 - * zwavelatoom; aromatische carbonzuren; heterocyclische carbonzuren en dergelijke.

Onder de bovengenoemde alifatische carbonzuren vallen mierenzuur, azijnzuur, propionzuur, boter-5 zuur, isoboterzuur, pentaanzuur, methoxyazijnzuur, methylthio- azijnzuur, acrylzuur, crotonzuur en dergelijke, onder de bovengenoemde alicyclische carbonzuren vallen cyclohexaanzuur en dergelijke en de bovengenoemde alicycloalifatische carbonzuren omvatten cyclopentaanazijnzuur, cyclohexaanazijnzuur, 10 · cyclohexaanpropionzuur, cyclohexadieenazijnzuur en dergelijke.

Onder de aromatische resten in de bovengenoemde organische carbonzuren vallen fenyl, naftyl en .. dergelijke.

J

Elk van de groepen die deze orga- 15 nische carbonzuren vormen kan verder gesubstitueerd zijn door een substituent zoals een halogeenatoom, een hydroxylgroep, een beschermde hydroxylgroep, een alkylgroep, een alkoxygroep, acylgroep, nitrogroep, aminogroep, een beschermde aminogroep, een carboxylgroep of een beschermde carboxylgroep.

20 Onder de al of niet gesubstitueer de acyloxy- en carbamyloxygroepen voor R vallen ook alkanoyl-oxygroepen, zoals acetoxy, propionyloxy, butyryloxy en dergelijke; alkenoyloxygroepen zoals acryloyloxy en dergelijke; aryloxygroepen zoals benzoyloxy, naftoyloxy en dergelijke en 25 carbamoyloxygroep. Deze groepen kunnen gesubstitueerd zijn door één of meer substituenten, zoals halogeen, nitro, amino, alkyl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, acylamino, hydroxyl, carboxyl, sulfamyl, carbamyl, alkoxycarbonylcarbamylgroepen, arylcarbamylgroepen, alkoxycarbonylsulfaraylgroepen, aryl-30 groepen, carbamyloxygroep en dergelijke.

In de bovengenoemde substituenten voor R_q kan de hydroxylgroep, aminogroep, carboxylgroep en dergelijke beschermd worden met beschermende groepen, die men gewoonlijk gebruikt, en hieronder vallen specifiek de hydroxyl-35 beschermende, aminobeschermeride en carboxylbeschermende groe pen, die hierboven vermeld zijn voor R£.

8303955

BAD ORIGINAL

J

- 24 - ë a) Omzettingsreactie op de 3-plaats.

7- al of niet gesubstitueerd amino 3-gesubstitueerd methyl cefemcarbonzuur van de formule 4 of een zout ervan kan worden verkregen in een hoge opbrengst met 5 een hoge zuiverheid onder toepassing van een industrieel gemakkelijke procedure door een 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro-pyrazine van de formule 3a, een 2-oxo 1,2-dihydropyrazine van de formule 3b, een 3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazine van de formule 3c of een 6-oxo 1,6-dihydropyridazine van de 10 formule 3d of een zout ervan te laten reageren met een cefalo- sporaanzuur van de formule 2 of een zout ervan, in aanwezigheid van een zuur of een complexe verbinding van een zuur, waarna men desgewenst de beschermende groep verwijdert, de carboxylgroep beschermt of de verkregen verbinding omzet in 15 een zout ervan. Verder kan men het bovengenoemde 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine bereiden volgens de werkwijze beschreven in Journal of Chemical Society, Perkin I, blz.

1888-1890 (1975).

Verder kan men zonodig de substitu-20 ent van de aminogroep op de 7-plaats verwijderen op een con ventionele wijze om een 7-ongesubstitueerd aminoverbinding te verkrijgen. Volgens deze procedure kan men niet slechts Δ3-cefemverbindingen maar ook L·2-cefemverbindingen gebruiken als uitgangsverbindingen, en wanneer men de Δ* -cefemverbin-25 dingen gebruikt als de uitgangsverbindingen, kan men het re- actieprodukt de Δ2 -cef emverb indingen verder omzetten in Δ3 -cefem-verbindingen.

Ook kan men niet slechts verbindingen waarin >2 is >S maar ook verbindingen waarin >Z is 30 >S-K) gebruiken als de uitgangsmaterialen, en in het laatste ge val kan >S-K) worden omgezet in >S gedurende de reactie of in de nabehandelingstrap.

Wanneer het 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine van de formule 3a, het 2-oxo 1,2-dihydro-35 pyrazine van de formule 3b, het 3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydro pyridazine van de formule 3c en het 6-oxo-l,6-dihydropyrida- 8303955

BAD ORIGINAL

4 - 25 - zine van de formule 3d, die gebruikt worden als reagentia bij de reactie, basische of zure groepen als substituenten hebben, kunnen deze verbindingen zonodig worden toegepast in de vorm van het overeenkomstige zout bij de reactie. In dit geval val-5 len onder de zouten aan de basische groepen en de zouten aan de zure groepen die, welke genoemd zijn als de zouten van de verbindingen van de formule 1.

Ook onder de zouten van de verbindingen van de formules 2 en 4 vallen de zouten aan de basische 10 groepen en aan de zure groepen, en deze zouten omvatten die welke hierboven genoemd zijn als de zouten van de verbindingen van de formule 1. De zouten van de verbindingen van de formule ^ 2 kunnen te voren worden geïsoleerd en daarna gebruikt, of

V J

kunnen in situ worden bereid.

15 Als de zuren of de complexe verbin dingen van zuren gebruikt bij de reactie, kunnen genoemd worden, bijvoorbeeld protonische zuren, Lewiszuren of complexe verbindingen van Lewis-zuren. De protonische zuren omvatten zwavelzuren, sulfonzuren en superzuren.(superzuren betekent 20 zuren sterker dan 100 % zwavelzuur en hieronder vallen enkele van de bovengenoemde zwavelzuren en sulfonzuren). Meer specifiek vallen onder de protonische zuren zwavelzuren zoals zwavelzuur, chloorzwavelzuur, fluorzwavelzuur, en dergelijke, sulfonzuren, bijvoorbeeld alkyl (mono- of di)-sulfonzuren zo-25 als methaansulfonzuur, trifluormethaansulfonzuur en derge-

Oj) lijke, aryl (mono-, di- of tri)sulfonzuren zoals p-tolueen- sulfonzuur en dergelijke, superzuren, zoals perchloorzuur, magisch zuur (FSC>3H-SbF5) , FSC>3H-AsF5, CF3S03H-SbF5, HF—BF3, H2S04~S03 en dergelijke.

30 De Lewis-zuren omvatten bijvoor beeld boriumtrifluoride, en de complexverbindingen van Lewis-zuren omvatten complexverbindingen van boriumtrifluoride met dialkylethers, zoals diethylether, di-n-propylether, di-n-butylether en dergelijke; met amines zoals ethylamine, 35 n-propylamine, n-butylamine, triethanolamine en dergelijke, met carboxylaten zoals ethylformiaat, ethylacetaat en derge- 8303955

BAD ORIGINAL

J

- 26 - * lijke; met alifatische zuren zoals azijnzuur, propionzuur en dergelijke; en met nitrillen zoals acetonitril, propionitril en dergelijke.

De reactie wordt bij voorkeur uit-5 gevoerd in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel. Onder de gebruikte organische oplosmiddelen vallen alle organische oplosmiddelen, die inert zijn voor de reactie, bijvoorbeeld nitroalkenen zoals nitromethaan, nitroethaan, nitropropaan en dergelijke; organische carbonzuren zoals mierenzuur, 10 azijnzuur, trifluorazijnzuur, dichloorazijnzuur, propionzuur en dergelijke; ketonen zoals aceton, methylethylketon, methylisöbutylketon en dergelijke; ethers zoals diethylether; dilsopropylether, dioxan, tetrahydrofuran, ethyleenglycoldi-" methylether, anisool, dimethylcellosolve en dergelijke; es- 15 ters zoals ethylformiaat, diethylcarbonaat, methylacetaat, ethylacetaat, ethylchlooracetaat, butylacetaat en dergelijke; nitrillen zoals acetonitril, butyronitril en dergelijke; en sulfolanen zoals sulfolan en dergelijke. Deze oplosmiddelen kinnen worden gebruikt gemengd met twee of meer. Bovendien kan 20 men complexverbindingen gevormd uit deze organische oplos middelen en Lewiszuren gebruiken als het oplosmiddel. Het is voldoende dat de hoeveelheid van het zuur of de complex-verbinding van het zuur ten minste equimolair is aan de hoeveelheid van de verbinding voorgesteld door de formule 2 of 25 een zout ervan, en de hoeveelheid kan variëren afhankelijk van de respectievelijke gevallen. In het bijzonder wordt er de voorkeur aangegeven een hoeveelheid te gebruiken van 2-10 molen per mol van de verbinding van formule 2 of een zout ervan. Wanneer men de complexverbinding van het zuur gebruikt, 30 kan men dit gebruiken als zodanig als een oplosmiddel, en men kan twee of meer van de complexverbindingen gemengd gebruiken.

Het is voldoende dat de hoeveelheid van het 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine van de formule 3a, het 2-oxo 1,2-dihydropyrazine van de formule 3b, het 35 3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazine van de formule 3c of het 6-oxo 1,6-dihydropyridazine van de formule 3d of een zout 8303955

BAD ORIGINAL

\ - 27 -

V

ervan ten minste equimolair is aan de hoeveelheid van de verbinding voorgesteld door de formule 2 of een zout ervan, en in het bijzonder verdient het gebruik in een hoeveelheid vain 1,0-5,0 molen per mol de voorkeur.

5 Men voert deze reactie gewoonlijk uit bij 0-80°C en voltooit haar in 10 minuten tot 30 uur. De aanwezigheid van water in het reactiesysteem kan ongewenste nevenreacties veroorzaken zoals lactonisering van het uitgangsmateriaal of produkten en splitsing van de B-lactamring, 10 zodat het gewenst is het systeem onder watervrije omstandig heden te houden. Om aan dit vereiste te voldoen, is het voldoende aan het reactiesysteem een geschikt dèiydraterings-middel toe te voegen, bijvoorbeeld een fosforverbinding zoals - * fosforpentoxyde, polyfosforzuur, fosforpentachloride, fosfor- 15 trichloride, fosforoxychloride en dergelijke; een organisch silyleringsmiddel, zoals N,0-bis(trimethylsilyl)acetamide, trimethylsilylacetamide, trimethylchloorsilan, dimethyldi-chloorsilan en dergelijke; een organisch zuurchloride zoals acetylchloride, p-tolueensulfonylchloride en dergelijke; een 20 zuur anhydride zoals azijnzuuranhydride, trifluorazijnzuur- anhydride en dergelijke; een anorganisch dehydrateringsmid-del, zoals watervrij magnesiumsulfaat, watervrij calciumchlo-ride, een moleculaire zeef, calciumcarbide en dergelijke.

Wanneer men een verbinding voorge-25 steld door de formule 2, waarin R^ een carboxylbeschermende groep voorstelt, gebruikt als uitgangsmateriaal, kan men direct een verbinding voorgesteld door de formule 4, waarin R^ een waterstofatoom is, in sommige gevallen verkrijgen door de reactie, of door verwijdering van de beschermende groep op een 30 conventionele wijze.

Nu zal de omzettingsreactie op de 3-plaats, die beschreven wordt in prodüktieroute II, worden uitgelegd.

De gehalogeneerde verbinding voor- 35 gesteld door de formule 16'kan worden bereid volgens de metho de beschreven in Tetrahedron Letters, No. 46, blz. 3991-3994 (1974) en Tetrahedron Letters No. 40. blz. 3915-3918 (1981).

bad original 8303955 - 28 - /

De verbinding voorgesteld door de formule 27, of een zout ervan, kan worden bereid door reactie van een gehalogeneerde verbinding voorgesteld door de formule 16 of een zout ervan, met een 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro-5 pyrazine van de formule 3a of een zout ervan in aanwezigheid van een base. Onder de base vallen alkalicarbonaten (bijvoorbeeld natriumcarbonaat en dergelijke), alkalihydrogeen-carbonaten (bijvoorbeeld natriumhydrogeencarbonaat, kalium-hydrogeencarbonaat en dergelijke), alkalihydroxydes (bijvoor -10 beeld natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde en dergelijke), stik stof bevattende organische basen, bijvoorbeeld triethylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline en dergelijke.

De omzetting op de 3-plaats wordt

O

V-? in het algemeen uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel. Onder 15 het oplosmiddel vallen gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals chloroform, methyleenchloride en dergelijke; ethers zoals tetrahydrofuran, dioxan en dergelijke; N,N-dimethylformamide; Ν,Ν-dimethylaceetamide; aceton; water en mengsels ervan.

In dit geval wordt de verbinding 20 voorgesteld door de formule 3a of een zout ervan bij voorkeur gebruikt in een hoeveelheid van ongeveer 1,0-2,0 molen per mol van de verbinding voorgesteld door de formule 16 of een zout ervan. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij een temperatuur van 0-50°C gedurende 30 minuten tot 10 uur.

25 Het mengsel van een Δ2 - en Δ3 - cefemverbinding dat men aldus verkrijgt, dat wil zeggen een verbinding voorgesteld door de formule 17 of een zout ervan, kan gemakkelijk worden omgezet in de Δ3-cefemverbinding om de verbinding van de formule 18 of een zout ervan te verkrij-30 eren, die men dan omzet in de verbinding van de formule 19 of een zout ervan door de deacylering. Dergelijke omzettings-reactie en deacylering zijn bekend op het gebied van peni-- cillines en cefalosporines en worden specifiek beschreven in

Journal of Organic Chemistry, deel 35, No. 7, blz. 2430-2433 35 (1970) en "Cephalosporins and Penicillins" (by Flynn,

Academie Press), blz. 56-64.

8303955

BAD ORIGINAL

- 29 - \

Wanneer de substituenten van het 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine van de formule 3a, het 2-oxo 1,2-dihydropyrazine van de formule 3b, het 3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazine van de formule 3c of het 6-oxo 5 1,6-dihydropyridazine van de formule 3d of het zout ervan, die gebruikt worden als de reagentia bij de reactie, worden gesubstitueerd door een hydroxyIgroep, een aminogroep, een carboxylgroep en dergelijke, kunnen deze groepen worden beschermd door de bovengenoemde beschermingsgroepen alvorens in 10 reactie te treden en worden onderworpen aan een conventionele verwijderingsreactie na voltooiing van de reactie om een gewenste verbinding te verkrijgen.

Ook kan men de verbinding voorge-steld door de formule 4 of 19 zonodig beschermen aan de car-15 boxyIgroep of omzetten in het zout volgens een conventionele methode om de beoogde verbinding te verkrijgen. Ook kan men de verbinding van de formule 4, waarin R„ een aminogroep voor- 4.Ό stelt, omzetten in een reactief derivaat aan de aminogroep of de verbinding voorgesteld door de formule 19, zoals hierna 20 vermeld, op een conventionele methode, b) Acylering.

Wanneer men de verbinding voorgesteld door de formule 5, 6, 7, 8 of 1¾ of een zout ervan of een reactief derivaat daarvan laat reageren met een verbinding 25 voorgesteld door de formule 4 of een zout ervan of een reac- (/) tief derivaat aan de aminogroep, verkrijgt men een verbinding van de formule 1, 9, 10, 11 resp. 14 of een zout ervan.

De zouten van de verbinding voorgesteld door de formules 5, 6, 7, 8 of 13 omvatten zouten aan de 30 basische groep of de zuurgroep, die specifiek omvatten die, welke genoemd zijn als de zouten van de verbinding voorgesteld door de formule 1.

De reactieve derivaten aan de aminogroep van de verbinding voorgesteld door de formule 4 omvatten 35 alle derivaten, die vaak gebruikt worden bij acylering, bij voorbeeld een isocyanaat, een Schiff-base geproduceerd door de 8 3 ü 3 S 5 5

BAD ORIGINAL

- 30 - reactie van de verbinding voorgesteld door de formule 4 of een zout ervan, met een carbonyl verbinding zoals een aldehyde, een keton en dergelijke (ketimine-type of het isomeer ervan, namelijk enamine-type); een silylderivaat, een fosforderivaat 5 of een tinderivaat, geproduceerd door de reactie van een ver binding voorgesteld door de formule 4 of een zout ervan met een silylverbinding, zoals bis(trimethylsilyl)aceetamine, trimethylsilylaceetamine, trimethylsilylchloride en dergelijke, een fosforverbinding zoals fosfortrichloride, of van 10 de formule 75, 76 of 77, (CH3CH20) 2PCl, (CH-jCH^PCl en der gelijke, of een tinverbinding zoals (C^H^J^SnCl en dergelijke.

De reactieve derivaten van de ver-bindingen voorgesteld door de formules 5, 6, 7, 8 en 13 omvat-'-* ten specifiek zuur halogenies, zuuranhydrides, gemengde zuur- 15 anhydrides, actieve zuuramides, actieve esters, reactieve derivaten verkregen door reactie van de verbindingen voorgesteld door de formules 5, 6, 7, 8 en 13 met een Vilsmeier-reagens. De gemengde zuuranhydrides omvatten een gemengd zuur-anhydride met een monoalkylcarbonaat, zoals monoethylcarbo-20 naat, monoisobutylcarbonaat en dergelijke, een gemengd zuur- anhydride met een lager alkaanzuur, dat gesubstitueerd kan zijn door een halogeen, zoals pivalinezuur, trichloorazijnzuur en dergelijke. Het actieve zuuramide omvat N-acylsaccharine, N-acylimidazool, N-acylbenzoylamide, Ν,Ν'-dicyclohexyl N-acyl-25 ureum, N-acylsulfonamide en dergelijke. De actieve ester om- f~j vat cyaanmethylester, gesubstitueerde fenylesters, gesubstitu eerde benzylesters, gesubstitueerde thienylesters en dergelijke.

De reactieve derivaten verkregen 30 door reactie met een Vilsmeier-reagens omvatten die verkregen door reactie met een Vilsmeier-reagens verkregen door reactie van een zuuramide, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-dimethyl-aceetamide en dergelijke met een halogeneringsmiddel, zoals fosgeen, thionylchloride, fosfortrichloride, fosfortribromide, 35 fosforoxychloride, fosforpentachloride, trichloormethylchloor- formiaat, oxalylchloride en dergelijke.

8 3 0 3 9 5 5

BAD ORIGINAL

V

- 31 -

Indien elk van de verbindingen voorgesteld door de formules 5, 6, 7, 8 en 13 gebruikt wordt in de vorm van een vrij zuur of een zout, past men een geschikt condenseringsmiddel toe. Het condenseringsmiddel omvat 5 Ν,Ν'-digesubstitueerde carbodilmides, zoals Ν,Ν'-dicyclo- hexylcarbodilmide; azolideverbindingen, zoals Ν,Ν'-thionyl-dilmidazool; dehydrateringsmiddelen zoals-N-ethoxycarbonyl 2-ethoxy 1,2-dihydrochinoline, fosforoxychloride, alkoxyace-tylenen en dergelijke; 2-halogeenpyridiniumzouten, zoals 10 2-chloorpyridininmmethyljodide en 2-fluorpyridiniummethyl- jodide en dergelijke.

Deze acyleringsreactie wordt ge-woonlijk uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel in aan- of afwezigheid van een base. Als oplosmiddel kan gebruikt worden 15 een oplosmiddel dat inert is voor de reactie, bijvoorbeeld een gehalogeneerde koolwaterstof zoals chloroform, methyleen-chloride en dergelijke; een ether zoals tetrahydrofuran, dioxan en dergelijke; Ν,Ν-dimethylformamide; N,N-dimethyl-aceetamide; aceton, water of een mengsel ervan. Als base kan 20 men een anorganische base gebruiken, zoals een alkalihydroxyde, een alkalihydrogeencarbonaat, een alkalicarbonaat, een alkali-acetaat en dergelijke; een tertiair amine zoals trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorfoline, lutidine, collidine en dergelijke of een 25 secundair amine, zoals dicyclohexylamine, diethylamine en (^) dergelijke.

De verbinding voorgesteld door de formule 9 en een zout ervan, dat kan worden omgezet in de verbindingen voorgesteld door de formules la en lb en zouten er-30 van kan worden geproduceerd door de volgende procedure:

Om de verbinding voorgesteld door de formule 9 of een zout ervan te verkrijgen onder gebruikmaking van de verbinding voorgesteld door de formule 4 of een zout daarvan, kan men een 4-halogeen 3-oxo butyrylhaloge-35 nide, dat verkregen is dóór de reactie van een diketeen met een halogeen, zoals chloor of broom / Journal of the Chemical 83 03 95 5

BAD ORIGINAL

J

- 32 - /

Society, 97, 1987 (1910)_/ laten reageren met de verbinding voorgesteld door de formule 4 of een zout ervan volgens een gebruikelijke methode. De reactie-omstandigheden en procedures, die bekend zijn in de techniek, kunnen worden toegepast 5 op deze reactie. Het zout van de verbinding voorgesteld door de formule 9 kan gemakkelijk worden bereid volgens een gebruikelijke methode, en het zout omvat dezelfde zouten als vermeld voor de zouten van de verbindingen voorgesteld door de formule 1. Hoewel de verbinding voorgesteld door de formule 10 9 of een zout ervan kan worden geïsoleerd en gezuiverd, kan zij worden gebruikt voor de hierop volgende reactie zonder isolering.

Bovendien kan men de verbindingen ^ voorgesteld door de formules 5, 6, 7, 8 of 13 of een zout er- 15 van of een reactief derivaat ervan bij voorkeur gebruiken in een hoeveelheid van ongeveer 1 mol tot verscheidene molen per mol van de verbinding voorgesteld door de formule 4 of een zout ervan of een reactief derivaat daarvan aan de amino-groep. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een tem-20 peratuur van -50°C tot 40°C. De reactieduur is gewoonlijk 10 minuten tot 48 uur.

Verder kan men de verbindingen voorgesteld door de formules 1, 9, 10, 11 en 14, waarin een c a rboxy1beschermen.de groep is, omzetten in de verbindingen 25 voorgesteld door de formules 1, 9, 10, 11 en 14, waarin R^ een waterstofatoom is, of hun zouten volgens de gebruikelijke methode? en evenzo kan men de verbindingen voorgesteld door de algemene formules 1, 9, 10, 11 en 14, waarin R1 een waterstofatoom is, omzetten in de verbindingen voorgesteld door de 30 formules 1,9, 10, 11 en 14, waarin Rj^ een carboxylbeschermende groep is of zouten ervan; en de zouten van de verbindingen voorgesteld door de formules 1, 9, 10, 11 en 14 kunnen worden omgezet in de respectievelijke overeenkomstige vrije zuurvormen.

Indien R^, R^ en R5 groepen bevat- 35 ten die actief zijn voor de reactie, kunnen deze groepen ook bij deze acyleringsreactie geschikt worden beschermd met con- 83 03 9 5 5

BAD ORIGINAL

V

- 33 - ventionele beschermingsgroepen alvorens te reageren, en de beschermingsgroepen kunnen ook worden verwijderd door een gebruikelijke methode na de reactie.

De verbinding voorgesteld door de 5 formule 1 en een zout ervan volgens deze uitvinding verkregen op de boven vermelde methode kan worden geïsoleerd op een gebruikelijke wijze, c) Nitrosering.

Om de verbinding voorgesteld door 10 de formule 10 of een zout ervan te verkrijgen uit de verbin ding voorgesteld door de formule 9 of een zout ervan kan men vervolgens een nitroseringsmiddel laten reageren met de verbinding voorgesteld door de formule 9 of een zout daarvan, u De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een oplosmiddel, 15 en als oplosmiddel kan men een oplosmiddel gebruiken, dat inert is voor de reactie zoals water, azijnzuur, benzeen, methanol, ethanol, tetrahydrofuran en dergelijke. Voorkeursvoorbeelden van het nitroseringsmiddel omvatten salpeterzuur en derivaten ervan, bijvoorbeeld nitrosylhalogenides, zoals 20 nitrosylchloride, nitrosylbromide en dergelijke, alkali- nitrieten zoals natriumnitriet, kaliumnitriet en dergelijke, alkylnitrieten, zoals butylnitriet, pentylnitriet en dergelijke. Wanneer men een salpeterigzuurzout gebruikt als het nitroseringsmiddel, verdient het de voorkeur de reactie uit 25 te voeren in aanwezigheid van een anorganisch of organisch zuur, zoals zoutzuur, zwavelzuur, mierenzuur, azijnzuur en dergelijke. Wanneer men een alkylnitriet gebruikt als nitroseringsmiddel, verdient het de voorkeur de reactie uit te voeren in aanwezigheid van een sterke base, zoals een alkalimetaal-30 alkoxyde en dergelijke. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur van -15°C tot 30°C en de reactieduur is gewoonlijk 10 minuten tot 10 uur. Het zout van de verbinding voorgesteld door de formule 10 kan gemakkelijk worden bereid volgens een gebruikelijke methode, en het zout omvat dezelfde 35 zouten als boven vermeld voor de zouten van de verbinding voorgesteld door de formule 1. Hoewel de verbinding voorgesteld 8303955

BAD ORIGINAL

* - 34 - t door de formule 10 of een zout ervan, dat aldus is verkregen, kan worden geïsoleerd en gezuiverd op een welbekende methode, kan zij worden gebruikt voor de hierop volgende reactie zonder isolering.

5 d) Verethering en fosforylering.

Om de verbinding voorgesteld door de formule 11 of een zout ervan te verkrijgen uit de verbinding voorgesteld door de formule 10 of een zout ervan, onderwerpt men de verbinding voorgesteld door de formule 10 of een 10 zout ervan aan een veretherings- of fosforyleringsreactie.

De veretheringsreactie en de fosforyleringsreactie kan worden uitgevoerd op een gebruikelijke O wijze zoals beschreven in de Japanse octrooiaanvragen 137,988/78, 105,689/80, 149,295/80 en dergelijke.

15 Alkylering kan bijvoorbeeld wor den uitgevoerd op een gebruikelijke wijze. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur van -20°C tot 60°C en wordt voltooid in 5 minuten tot 10 uur.

Als oplosmiddel kan men een oplos- 20 middel gebruiken, dat inert is voor de reactie, bijvoorbeeld tetrahydrofuran, dioxan, methanol, ethanol, chloroform, methyleenchloride, ethylacetaat, butylacetaat, N,N-dimethyl-formamide, N.N-dimethylacetamide, water of een mengsel ervan.

Als alkyleringsmiddel kan men bij-25 voorbeeld gebruiken een lager alkylhalogenide zoals methyl- jodide, methylbromide, ethyljodide, ethylbromide en dergelijke, dimethylsulfaat, diethylsulfaat, diazomethaan, diazoethaan, methyl p-tolueensulfonaat en dergelijke. Wanneer men een alkyleringsmiddel anders dan diazomethaan en diazoethaan ge-30 bruikt, voert men de reactie uit in aanwezigheid van een alkali- metaalcarbonaat zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat en dergelijke? een alkalimetaalhydroxyde, zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde en dergelijke; of een organische base zoals triethylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline en dergelijke.

35 Ook kan men het zout van de verbin ding voorgesteld door de formule 11 gemakkelijk verkrijgen op 8303955

BAD ORIGINAL

i - 35 - een gebruikelijke wijze, en hieronder vallen dezelfde zouten als hierboven vermeld als de zouten van de verbinding voorgesteld door de formule 1.

Bovendien kan men een beschermende 5 groep inbrengen en verwijderen op een gebruikelijke wijze, waardoor een verbinding kan worden veranderd in een overeenkomstige beoogde verbinding.

Hoewel de verbinding voorgesteld door de formule 11 of een zout ervan, die aldus is verkregen, 10 kan worden geïsoleerd en gezuiverd op een gebruikelijke wijze, kunnen zij worden gebruikt voor de hieropvolgende reactie zonder isolering, e) Ringsluitingsreactie.

v^ De verbinding voorgesteld door de 15 formule la of lb of een zout ervan volgens deze uitvinding karn worden verkregen door de reactie van de verbinding voorgesteld door de formule 9, 10 of 11 of een zout ervan met het thioformamide of thioureum voorgesteld door de formule 12. Deze reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een oplosmiddel. Als 20 oplosmiddel kan men een oplosmiddel gebruiken, dat inert is voor de reactie, bijvoorbeeld water, methanol, ethanol, ace-ton, tetrahydrofuran, dioxan, Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-di-methylacetamide, N-methylpyridon, alleen of als een mengsel van twee of meer ervan. Hoewel het niet essentieel is een 25 zuurverwijderingsmiddel toe te voegen, verloopt de reactie soms vlotter door een zuurverwijderingsmiddel toe te voegen in een zodanige hoeveelheid, dat het cefalosporineskelet niet wordt beïnvloed. Het voor de reactie gebruikte zuurverwijderingsmiddel omvat anorganische en organische basen, zoals 30 alkalihydroxydes, alkalihydrogeencarbonaten, triethylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline en dergelijke. Men voert de reactie gewoonlijk uit bij een temperatuur van 0-100°C. Thioformamide of thioureum wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van ongeveer 1 mol tot verscheidene molen per mol van 35 de verbinding voorgestèld door de formule 9, 10 of 11 of een zout ervan. De reactieduur is 1-48 uur, bij voorkeur 1-10 uur.

8303955

BAD ORIGINAL

) - 36 - >

Verder kan men bij de verbinding voorgesteld door de formule la of lb de bescherming en verwijdering van de carboxylgroep of de omzetting van een produkt in een zout ervan uitvoeren volgens een gebruikelijke wijze om de verbinding om te zetten 5 in de overeenkomstige beoogde verbinding. Indien R^, en R^ in de formule la of lb groepen bevatten die actief zijn voor de reactie, kunnen deze groepen geschikt worden beschermd door een conventionele beschermingsgroep alvorens te reageren en de beschermende groep kan worden verwijderd op een gebrui-10 kelijke wijze na de reactie. De beoogde verbinding voorge steld door de formule la of lb of het zout ervan, die men aldus verkrijgt, kan worden geïsoleerd op een gebruikelijke wijze.

f) Oximering.

15 De verbinding voorgesteld door de formule lb of een zout ervan wordt verkregen door reactie van de verbinding voorgesteld door de formule 14 of een zout ervan met de verbinding voorgesteld door de formule 15 of een zout ervan. Het zout van de verbinding voorgesteld door de formule 20 15 omvat hydrochlorides, hydrobromides, sulfaten en dergelijke.

Deze reactie wordt gewoonlijk niet slechts uitgevoerd in een oplosmiddel zoals water, een alkohol, N,N-dimethylaceetamide en dergelijke, maar ook in andere oplosmiddelen die inert zijn voor de reactie of een gemengd oplosmiddel ervan. De reactie 25 wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 0-100°C, bij voorkeur ( 10-50°C. De reactieduur is gewoonlijk 10 minuten tot 48 uur.

De verbinding voorgesteld door de formule 15 of een zout ervan wordt gebruikt in een hoeveelheid van ongeveer 1 mol tot verscheidene molen per mol van de verbinding voorgesteld door de 30 formule 14 of een zout ervan. Hoewel het zout van de verbin ding voorgesteld door de formule 15 op zichzelf kan worden gebruikt voor de reactie, kan men het ook laten reageren in aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld een anorganische base zoals een alkalihydroxyde (bijvoorbeeld natriumhydroxyde, 35 kaliumhydroxyde en dergelijke), een aardalkalihydroxyde (bij voorbeeld magnesiumhydroxyde, calciumhydroxyde en dergelijke), 8303955

BAD ORIGINAL

i, - 37 - een alkalicarbonaat (bijvoorbeeld natriumcarbonaat, kalium-carbonaat en dergelijke), een aardalkalicarbonaat (bijvoorbeeld magnesiumcarbonaat, calciumcarbonaat en dergelijke), een alkalihydrogeencarbonaat (bijvoorbeeld natriumhydrogeen-5 carbonaat, kaliumhydrogeencarbonaat en dergelijke), een aardalkalifosfaat (bijvoorbeeld magnesiumfosfaat, calcium-fosfaat en dergelijke), een alkalihydrogeenfosfaat (bijvoorbeeld dinatriumhydrogeenfosfaat, dikaliumhydrogeenfosfaat) of een alkaliacetaat (bijvoorbeeld natriumacetaat, kaliumace-10 taat), een organische base zoals een trialkylamine (bijvoor beeld trimethylamine, triethylamine en dergelijke), picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorfoline, 1,5-diazabicyclo-/ 4,3,0 / 5-noneen, 1,4-diazabicyclo / 2,2,2 /octaan, 1,5-1 diazabicyclo/ 5,4,0 _7 7-undeceen en dergelijke. De verbin- 15 ding voorgesteld door de formule lb of een zout ervan volgens deze uitvinding, dat aldus verkregen is, kan omzetting ondergaan van Rj op een gebruikelijke wijze, en kan ook worden geïsoleerd op een gebruikelijke methode, g) Alkoxylering.

20 De verbinding voorgesteld door de formule 4, waarin R^ een alkoxygroep is, kan worden gesynthetiseerd uit de verbinding voorgesteld door de formule 4, waarin een waterstofatoom is op een op zichzelf bekende wijze, bijvoorbeeld volgens de methode beschreven in Journal of 25 Synthetic Organic Chemistry, Japan, _35/ (7), 563-574 (1977).

j Verder kan men de verbindingen voorgesteld door de formules 1, la, lb, 9, 10, 11 èn 14, waarin R^ een alkoxygroep is, synthetiseren uit de respectievelijke verbindingen voorgesteld door de formules 1, la, lb, 9, 10, 30 11 en 14, waarin R^ een waterstofatoom is op een op zichzelf bekende wijze, bijvoorbeeld volgens de werkwijze beschreven in de Japanse octrooiaanvragen 24,888/79 en 103,889/79.

De verbinding voorgesteld door de formule 1 of een zout ervan, aldus verkregen, kan worden toe-35 gediend aan mensen en dieren in de vorm van een vrij zuur of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout of ester 8 3 ü 3 9 5 5

BAD ORIGINAL

i - 38 - > met het doel te behandelen of te beschermen tegen bacteriële infecties. Het verdient de voorkeur de verbinding parenteraal toe te dienen in de vorm van een vrij zuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of de verbinding oraal toe te dienen in 5 de vorm van een farmaceutisch aanvaardbare ester. In dat ge val is het voldoende dat de verbinding gevormd wordt tot een doseringsvorm, die men gewoonlijk gebruikt bij cefalosporine medicamenten, bijvoorbeeld tabletten, capsules, poeders, fijne korrels, korrels, siropen, injecties (waaronder drup-10 pels), suppositoria en dergelijke. Wanneer het bovengenoemde medicijn gevormd wordt tot een doseringsvorm, kan men verdun-ningsmiddéten en/of toevoegsels gebruiken, bijvoorbeeld dragers, zoals zetmeel, lactose, suiker, calciumfosfaat, cal- '' \ ' -* ciumcarbonaat en dergelijke; hechtmiddelen zoals arabische 15 gom, zetmeel, microkristallijne cellulose, carboxymethyl- cellulose, hydroxypropylcellulose en dergelijke; smeermiddelen zoals talk, magnesiumstearaat en dergelijke; desïntegre-ringsmiddelen zoals carboxymethylcalcium, talk en dergelijke.

Wanneer de verbinding voorgesteld 20 door de formule 1 of een zout ervan wordt toegediend, kan men de dosering, de toedieningsduur en de toedieningswijze variëren afhankelijk van de symptomen van de patiënt, en in het algemeen is het voldoende oraal of parenteraal toe te dienen aan een volwassene in een dosis van ongeveer 50-5000 mg in 1-4 25 porties per dag.

Γϊ De uitvinding zal nu hieronder wor- den toegelicht aan de hand van de referentievoorbeelden en voorbeelden, die louter ter illustratie zijn en op geen enkele wijze een beperking inhouden.

30 Referentievoorbeeld 1 (1) Aan een oplossing van 20,0 g ethyl N-(2,2-diethoxyethyl)oxamaat in 60 ml ethanol voegt men 6,1 ml 70 gew.%'s ethylamine-oplossing in water toe, en onderwerpt het mengsel aan reactie bij kamertemperatuur gedurende 1 uur.

35 Na de voltooiing van de reactie verzamelt men de neergeslagen kristallen door filtratie en herkristalliseert uit ethanol ter 8303955

BAD ORIGINAL

V

- 39 - verkrijging van 17,0 g (opbrengst 85,1 %) N-ethyl N'-(2,2-diethoxyethyl)oxamide met een smeltpunt van 131-132°C.

IR (KBr) cm Vq-q ^50.

Op een dergelijke wijze worden de 5 verbindingen getoond in de tabel C verkregen.

> 4 u 8303955

BAD ORIGINAL

ί '

r Tabel C

c (CH3CH20)2CHCH2NHCOCONHR6

Oplosmiddel . Smpt. IR (KBr) cm - voor herkris- (°C) v__0 R6 tallisatie. ~ -H Ethyl 141-142 1650, 1635 aceta at -CH3 Ethanol 135-136 1645 -(CH2)2CH3 Aceton 84-85 1645 Q -CH- _ · .

-CH^ 3 Aceton 145-146 1650, 1635 \CH n-Hexaan -(CH2)3CH3 n-Hexaan 111-112 1645 -(CH2)4CH3 n-Hexaan 92-93 1650 -(CH2)5CH3 n-Hexaan 87-88 1650 -(CH2)7CH3 n-Hexaan 110-111 1645 -(CH^J^CH. n-Hexaan 83-84 1645

Δ XX J

-;-----

Ethanol 154-155 1640 -CHj—(O) n-Hexaan 113-114 1655 -CH2CH2OH Ethanol 118-119

CH

-N^ 3 Ethanol 157-158 1645- ^CH3

0CH

Xi-v - 128-129 1655 -CH2-<g)-OCH3 8303955

BAD ORIGINAL

- 41 - (2) Aan een oplossing van 17,0 g N-ethyl Ν'-(2,2-diethoxyethyl)oxamide verkregen als onder (1) in 85 ml azijnzuur voegt men 0,05 ml geconcentreerd zoutzuur toe. Men kookt het mengsel aan een terugvloeikoeler 5 gedurende 30 minuten. Na voltooiing van de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk, en voegt 70 ml aceton toe aan het residu, en verzamelt de kristallen door filtratie. Men herkristalliseert de kristallen uit methanol en verkrijgt 6,8 g (opbrengst 61,8 %) 10 4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine met een smelt punt van 173-174°C.

IR (KBr) cm-1: v 1680-1620 C O

, Λ Op een dergelijke wijze verkrijgt men de verbindingen getoond in tabel D.

15 1 8303955

BAD ORIGINAL

•Oplosmiddel Smpt. IR (KBr) cm"1; -~- voor herkris- (°r\ u

R6 tallisatie 1 ' C=O

r \

- 42 -Tabel D

( W» ·.

HN N-R6 w -H - . >280 1680-1640 -CH3 Ethanol 220-231 1690-1635 -(CH2)2CH3 Aceton 182-183 1680-1640 ^13 CH-5 -CH^ 3 Aceton 215-219 1680, 1625 ^CH3 ___ -(CH2)3CH3 Aceton 149-150 1680, 1640 -{CH.,)4CH, Aceton 171-172 1685, 1660, ^ J 1620 -(CH2)5CH3 Aceton. 141-142 1520' 1660, -(CH2)^CH3 Aceton 145-146 1670, 1635 - (ch2)hCH3 Ethanol 145-146 1660, 1625 -(e) Aceton 254-255 1670, 1635 -O1® Azijnzuur 225 1665, 1635 -CH2CH2OCOCH3 Methanol 178-180 ^5' 1675'

CH

-N< 3 Ethanol 229-230 1700-1625 ^CH3 1 — .—— - . -- ------- -— - ------- . .. ....... .

OCH 3 - 175-176 1740-1620 -ch2-{o)-och3 8303955

BAD ORIGINAL

t - 43 - (3) Aan een suspensie van 5,2 g 4-(2,4-dimethoxybenzyl) 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine verkregen als onder (2) in 26 ml Ν,Ν-dimethylformamide voegt men 4,1 g kaliumcarbonaat toe, en roert het mengsel bij ka-5 mertemperatuur gedurende 30 minuten. Vervolgens voegt men er 5,8 g 4-broomethyl 5-methyl 1,3-dioxol-2-on aan toe en onderwerpt het mengsel aan reactie bij 50-60°C gedurende 3 uur. Men brengt het reactiemengsel in een gemengd oplosmiddel van 2 ml ethylacetaat en 200 ml water, waarna men de organische 10 laag afscheidt, wast met 100 ml water en droogt boven water- vrij magnesiumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en zuivert het residu door - ^ kolomchromatografie (Wako silicagel C-200, elutiemiddel ^ ' chloroform) ter verkrijging van 4,9 g (66,0 %) l-(2,4-dimethoxy- 15 benzyl) 4-(5-methyl 2-oxo l,3-dioxol-4-yl) methyl 2,3-di oxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine met een smeltpunt van 154-156°'C. IR (KBr) cm”1: vc_Q 1820, 1675, 1630.

Op een dergelijke wijze verkrijgt men de verbindingen voorgesteld in de tabel E.

20 8303955

BAD ORIGINAL

- 44 - ( r

K Tabel E

QCH«j O O /—( 3 CH3OH^Q^- ch2-/ n-r6 __Smpt. (°C) IR (KBr) cm"1: \>c=0 Rö -(V=0 188-190 1775, 1700, 1650 ^ <g> .7 _______ -CH-OCOC(CH_)- 100-101 1750, 1690, 1660, * * Δ 1640 -CH2COOC(CH3)3 105-106 1740, 1690, 1650 rn w' 8303955

BAD ORIGINAL

1 - 45 -

V

(4) In een gemengd oplosmiddel van 37 ml trifluorazijnzuur en 10,8 g anisool lost men 3,7 g 1-(2,4-dimethoxybenzyl) 4-(5-methyl 2-oxo l,3-dioxol-4-yl)-methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine verkregen onder 5 (3) op en laat het mengsel reageren bij 50-60°C gedurende 2 uur. Vervolgens verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 30 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen door filtratie en verkrijgt 2,0 g (90,9 %) 4-(5-methyl 2-oxo l,3-dioxol-4-yl)-10 methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine met smeltpunt T 225-226°C.

! IR (KBr) cm”1: vc_Q 1825, 1805, 1725, 1690, 1670.

Q Op een dergelijke wijze verkrijgt men de verbindingen getoond in de tabel F.

15 0 8 3 0 3 S 5 5

BAD ORIGINAL

- 46 -

Tabel F CD P

VK 6 HN N-R6 W' ! j -:- Smptv (°C) IR (KBr) cm”1: v___ R6 c=0

kV

V-( >270 1790, 1775, 1730, Q (O/ 1690 -CH2OCOC(CH3)3 166-167 1740, 1700, 1660 -CH-COOH , 282 . , 17 30, 1670-1630 2 (ontleding) 8 3 ü 3 9 5 5

BAD ORIGINAL

% - 47 - l (5) Aan een oplossing van 2,6 g 1-carboxymethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine in 13 ml Ν,Ν-dimethylaceetamide voegt men 3,9 g difenyldiazo-methaan toe bij kamertemperatuur en laat het mengsel reage-5 ren gedurende .10 minuten. Men brengt het reactiemengsel in een gemengd oplosmiddel van 25 ml ethylacetaat en 25 ml water en roert het mengsel gedurende 15 minuten^ Men verzamelt de neergeslagen kristallen door filtratie en wast met 10 ml ethylacetaat en 10 ml diethylether in deze volgorde om 10 2,9 g (80,4 %) 1-difenylmethyloxycarbonylmethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine te verkrijgen met een smeltpunt van 97-98°C.

IR (KBr) cm**1: vc=0 1750, 1675, 1645.

-.W

15 Voorbeeld I

(1) Aan een oplossing van 10 ml ethylacetaat, die 2,71 g boriumtrifluoride bevat, voegt men 2,72 g 7-aminocefaiosporaanzuur (hierna aangeduid als 7-ACA) en 1,54 g 4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine toe en 20 laat het mengsel reageren bij kamertemperatuur gedurende 16 < uur. Na voltooiing van de reactie brengt men het reactiemeng sel in 50 ml methanol onder koeling en voegt er dan druppelsgewijze 3,16 g pyridine aan toe. Men verzamelt de neergeslagen kristallen door filtratie, wast voldoende met 30 ml methanol, 25 en droogt daarna ter verkrijging van 3,10 g (88,1 %)

Qj 7-amino 3-{ /**1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazi- ny1)_/methy1} A3-cefem 4-carbonzuur met een smeltpunt van 191-195°C (onder ontleding).

IR (KBr) cm"1: u Λ 1795, 1670, 1620 C=0 30 NMR (CF3COOD) 6 waarden: 1,44 (3H, t, J=7Hz, ^NCH2CH3), 3,69 (2H, bs, C2-H), , 4,08 (2H, q, J=7Hz, ;?NCH2CH3) , 5,14, 5,51 (2H, ABq, J=15Hz, ),

35 * I

>CH 2“ 5,48 (2H, s, Cg-H, C?-H),

' BAD ORIGINAL

8303955 4 i - 48 - \ 6,74, 7,00 (2H, ABq, J-6Hz, formule 78.

(2) De omzettingsreactie op de 3-plaats genoemd onder (1) hierboven wordt uitgevoerd onder de reactie-omstandigheden getoond in tabel G ter verkrijging van 5 7-amino 3-{ / 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazi- nyl)_/methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur in de opbrengsten getoond in tabel G.

10 © 8303955

BAD ORIGINAL

λ 1.

- 49 -Tabel G

Uitgangsmateriaal Zuur of.. Reactie- Hoeveel-

No. ——-—— oplos- complex condities heid 7-ACA % ? middel verbinding (op- fflQ*-CH2CH3 Van ZUUr' brengst) i <) 7, „ V c» . sulfo- Boor- Kamer- 2,6 g 1 2,72 g 1,54 g Ian._ tri- tempera- (73,9*) 10 ml fluoride tuur 2,71 g 2 uren - 2 2 72 σ 1 54 er Nitro- Boor- Kamer- 2,85 g 9 9 ? y methaan tri- tempera- (81,0%) 14 ml fluoride- tuur O diethyl 16 uren ether complex ___5,7 g__ (3) Op een dergelijke wijze als onder (1) hierboven verkrijgt men de verbindingen getoond in tabel H. In dit geval worden de beoogde verbindingen verkregen door het reactiemengsel na de voltooiing van de omzetting op de 5 3-plaats in ijswater te gieten en de pH in te stellen op 3,5 met 28 %'s ammonia onder ijskoeling.

j 8 3 ü 3 9 5 5

BAD ORIGINAL

- 50 - < c rn; ~ r mi κ —. κο -

33 I Ο oo - I O SC

O rr oo «a· rg - cg in —» ® I m w

—. rg m ^ O

Ö (N 33 I xa· —S - rH

<U X O w /r\v — r- t3 u —- m - « 3: s_i —* cg «v i vo

Cd Z SC m m * vo

cd /\ O X N O

£ ' Z - O X ~

- /v *rm -..X

«O N ' ' X . iH NI

X - I eg II x p- ^ vo ε CS x ^ mu 0 ii o o ii CO »"b - ' - ^3 -

2 X - <Nl O1 N

Q - 00 0} 33 i ffl -X

1 4-> .Ω CJ i? Ό ifl -

vo Z II

Ό - cv - /\ - - ^ \ .X|

— x **· x ' x x Y

m ·* rg - cn «h - X wHwgw w .Q ,11 2 I λΧ| OZ r- in rr - m co - oo o X o oo x r» C r* «n rv H ^ o iH m —’ in «q· —* w ' CN m ——————————— X r-4 cn ε o

X ü II

o u _ , X — > K ,_1 O J-i o o o

, f \v O X OOO^N

V, w ^— O X oo vo vo I Y-z ^ h ^ U —5-- zo - _ CM Γ-t O: X u ov ? L· Ί * q)

• * H

+)· £ 4J

È ^ O

υ —“--=-- m

X

u m

CM CN

X X

JO __

o H

z 83 ü 3 95 5

BAD ORIGINAL

- 51 - «r , \ r- Z5 - 4 ·. co - —« - — B - — , m +> col U —* Ν' - ro B - s vo vo - i o ss asla - —

a — oo ro CNl - CN U PO BB - I

f— CN « N· as m'-' N· CN Ν' CN| — B co » α —. cn — ro B 1

cn U I "V / - σι n a - -O

B — cn / \ — vo B U r~ n* r—T\ α cn in - w ss u — r- ca'' '-'SS·**— I CD —’ CN ·* - 2 a cn ro - co z B co —

/\ 2 S3 N O /NU co -N

/V -OB5 — s-ssas * ' λ « ui -S3 - /\ — o in

N - B ·— i—I NI N B CO H

B ε I CN II B f~ 33-1 — 11 vo cn B hi VO U r- g cn cn 1-3

II - O O II II UB

1-0 B — - l-D- 1-3 - U - CN - CNl O1 N 88--01

- i—I 03 S B - E — - vo ω CNl CO

+i — Λ U *} Ό vo -P — A X \ <

2 II O

- o - /\ - - 1-3 v B| -tn-2-

Β«ΛΒ Β S V BOVB/VB

CO r CN - CN rH - || CO »* CN CN

— rH — ε — — Ό A , — Ή — - —

I X Bl I N

C— CO O - N· VO- rH O CO B CN

) co o n* S3 o co B ovrHvor-ea —/ ^ r (vj r r r> I)

OiHrn^ m '-r tn Oi-ini-D^r »h 0 μ - - ί; ο ο ο ο co ο ►ζ . ο οο CN Ο Γ~« ΓΟ 00 VO CO CO VO νο γΗ Η ι—I ι—I πΗ ι-Η Β ι-Η 0) ' ' ------ Λ ^ κί ~ — — &Η (Ν tJi tr> cn C £3 rH «Η GV *Ή I ·α σν Ό in <u rH Q) — rH I ι-Η

Η 4J VO 4J

<τι c σι C

rH Ο Η 0 ο -:—ι--1- ro ro ••r mm MM μ4 ο ο r» Ν'

CN CN

Β Β υ υ 2^ CN Ζ λ) λ)

I I

CN C0 8 3 υ 3 9 5 5

BAD ORIGINAL

< -52- ' - C ^ 3 <N( 8' - r~i K n· to —.

I *· · K

r~ in » I

CJ n r- -

, - X U

*» B| —* in —* B5 ® v K «H - o I Π I II X SI- mo

VO Ji CN t-3 I . / O

O ^X\ U VO N-( cn - ο /^Λ (¾ - * *· 01 u mm m a + - Λ Λ Λ < m m c Ή * * » » » «

XX XX X X C

CN CN CN CN N N « ~ w w ~ _ ^-X CN VO CN CN r·» 00 φ cn r- p- ρ* tt in o r. r* «2 «s r* in vo cn in m Ρ»

Oi

iH

0 £ k k k * o m ο o ί" αν in cn o r, r- vo vo vo

rH pH rl r-1 K

iH ___________ <1) Λ 10

ÊH

o o

CN

o--:__ 0=^^0 z—z

W I

8303955

BAD ORIGINAL

V

- 53 - (4) De omzettingsreactie op de 3-plaats genoemd onder (1) hierboven wordt uitgevoerd onder de reactie-omstandigheden getoond in tabel J ter verkrijging van 7-amino 3-{ / l-(3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl) J-5 methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur in de opbrengsten getoond in tabel I.

Tabel I

No. Uitgangs- Oplos- Zuur of com- Reactie- Hoeveel- materiaal__middel plex verbin- condi- heid 7-ACA Maleïne- ding van ties (op- hydra- zuur brengst) ___zide .____________________

Tri- Boriumtri- Kamer- 1,72 g r'"'} fluor- fluoride- tempe- '1 2,0 g 0,91 g azijn- diethyl- ratuur (72,3%) zuur ether- 16 uur 10 ml complex 4,17 g

Sulfo- Boriumtri- Kamer- 2,75 g 2 2,72 g 1,23 g lan fluoride tempe- 10 ml 2,71 g ratuur (84,9%) 3 uur (5) Op een dergelijke wijze als onder (1) hierboven, worden de ruwe kristallen getoond in tabel j verkregen.

Θ 83 ü 3 9 5 5

BAD ORIGINAL

^ Tabel J - - 54 - € % H2N-rf"sl 2

o>~nY^CH2R

COOH

NO.__ R2 t Vf n .

-N N-H

o ___^_ -N N-CH-'ta' 3 o. p 3 -N N-CH-CH~CH-\-/ 2 2 3

<3 jO

4 M /ch3 * -N N-CHtf \==/ ^CH- Q -^---- 5 -N N(CH2)3CH3 ^ ,y

P

s ^ ^ /—\

*w““W

II.· M — I I ! " ' I ' . ....... t ‘H3 -N N(CH0)..CH, \. ,.i ./ 2 11 3 3303955

BAD ORIGINAL

ζ Tabel J (vervolg) - 55 - , ( 0, β 8 -N N-CH«,CHo0C0CH-j \=/ 22 3 . V/ ^ ~\_^~caT\Qj 10 . ch3 -N N-N^ N=/ ^CH3 o--:— CH, N*k

11 I

V

CH0CH-,2 3 12 f ll

V

O

o : ; ^ 13 Hf Ji--C1

-LJJ

_J_J_ 8 3 ü 3 9 5 5

BAD ORIGINAL

'Tabel J (vervolg) ♦ - 56 — .1 0 O *3

hhV^3 hA

14 I J + i 1

"N i “N

0 o

N

V

o 0 CH- V·

-V

o o 9 x n i q h k -i V V ·> «jl

BAD ORIGINAL

V.

- 57 -

Opmerking: De verbindingen in de no. 10, 11, 12, 13, 14 en 15 zijn verkregen door de reactie met sulfolan als een oplosmiddel.

*1: Deze verbinding is verkregen door te brengen in 5 methanol, de onoplosbare stoffen af te filtreren en pyridine toe te voegen aan het filtraat.

*2: De voorstellen werd genomen omdat niet bevestigd is of het chlooratoom op de 4- of 5-plaats zit, en of het produkt bestaat uit een enkelvoudige 10 verbinding of een mengsel (dergelijke voorstellin gen in latere tabellen hebben dezelfde betekenis).

*3: De voorstelling betekent dat het produkt een meng-f'-· sel is van een 4-gesubstitueerde verbinding en een 5-gesubstitueerde verbinding (dergelijke voor-15 stellingen in latere tabellen hebben dezelfde be tekenis) .

Voorbeeld II

Aan een suspensie van 3,0 g 7-amino 3-{ / l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazi-20 nyl) <_/methyl}A3-cefem 4-carbonzuur verkregen volgens voor beeld I—1) in 30..ml methanol voegt men 1,62 g p-tolueensulfon-zuurmonohydraat toe om een oplossing te vormen, en daarna voegt men langzaam 5,0 g difenyldiazomethaan toe aan de oplossing, waarna men het verkregen mengsel laat reageren bij kamertem-25 peratuur gedurende 15 minuten. Na voltooiing van de reactie verwijdert men het oplosmiddel door filtratie onder verminderde druk en lost het aldus verkregen residu op in een gemengd oplosmiddel van 20 ml ethylacetaat en 20 ml water. Men stelt de oplossing in op pH 7,0 met natriumhydrogeencarbonaat. Ver-30 volgens scheidt men de organische laag af en droogt boven water- vrij magnesiumsulfaat en verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Men zuivert het residu door kolomchromatografie (Wako silicagel C-200, elutiemiddel benzeen: ethylacetaat = 1:4 naar het volume) ter verkrijging van 35 3,1 g (70,3 %) 7-amino 3-{ / 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4- tetrahydropyrazinyl)_7methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat met een 1 ,V 'f ·- .:

BAD ORIGINAL

- 58 - smeltpunt van 183-186°C (onder ontleding).

IR (KBr) cm"1: vc=Q 1765, 1730, 1680, 1630.

Op een dergelijke wijze worden 5 de verbindingen getoond in tabel K verkregen.

O

,—v ' > 83 0 3 9 5 5

BAD ORIGINAL

- 59 -

ζ- Tabgl K

h2nt-<Sv cr ch2it COOCH(<Q))2 __ Smpt. (°C) IR (KBr) cm”1: vc=0 R2 o W5 -Nnh 129-130 1765, 1725, \ / (ontleding) 1690, 1630

Ov 0 J ν-γη 127-128 1770, 1725, W 3 (ontleding) 1690' 1640 0 /° }—\ 169-171 1765, 1730, -N_N(CH2)2CH3 (ontleding) 1685, 1635 0 0 o' y-Λ CH- 179-180.5 1760, 1720, -N NC< J (ontleding) 1685, 1635 ' CH^ 0 o /""Λ 180-189 1760, 1725, “N_N(CH2) CH (ontleding) 1680, 1630 o o /—t . 185-194 1765, 1730, -N N(CH2)^CH2 (ontleding) 1685, 1630 Η Λ ^ QR ?

.«· ^ IJ Q 5' J Q BAD ORIGINAL

C -, - 60 -

Tabel K : (vervolg)

___Smpt. (°C) IR (KBr) cnT1: vc_Q

R2

O O

170-174 1765, 1730, -N N(CHL·) ,-CH- (ontleding) 1685, 1635 \—/ 25 3

O. O

J—K 186-188 1765, 1730, NJ(CH2)7CH3 (ontleding) 1685' 1635 o -- o. o y—\ 164-172 1765, 1730, -N N(CH2)i;lCH3 (ontleding) 1685, 1635

O. O

ï—X /-y 165-168 1765, 1725, -N ,N~\ H / (ontleding) 1680, 1625

O O

^—\ / v. 155-160 1770, 1725, ~N N-CI^^Oy (ontleding) 1680, 1630

^ O O

146-148 1770, 1725, -N NCH2CH2OCOCH3 (ontleding) 1678, 1623

O O

7~~\ CH_ 172-175 1760, 1720, -N N-nC J 1680, 1630 ch3 e'i 82-85 1775, 1720, (ontleding) 1650

O

8303955

BAD ORIGINAL

Tabel K (vervolg) - 61 - , (

_ Smpt.- (°C) IR (KBr) cm-1; vc=Q

r2 ch3 ch3 108-114 1765, 1725, I II (ontleding) 1650 Ύ___ . P 132-135 1780, 1730,

HlTp (ontleding) 1665 Ύ Q o HÏÏ^Si 17 8-181 17 80, 1730, —^ (ontleding) 1660

O O

HnAï-CH, ΗΝΛ, 137“139 1730' V Y“- o o CH3 90-93 1770, 1720, | (ontleding) 1660 o Ύ

O

CH2CH3 138-143 1770, 1720, | (ontleding) 1660 j

V

o __j «303255

BAD ORIGINAL

Voorbeeld III

In een gemengd oplosmiddel van 25 ml trifluorazijnzuur en 10 ml anisool lost men 4,9 g difenylmethyl 7-amino 3-/ l-(2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro-5 pyrazinyl_7 Δ3-cefem 4-carboxylaat op en laat de oplossing reageren bij kamertemperatuur gedurende 2 uur. Na voltooiing van de reactie, verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en voegt 50 ml diethylether toe aan het residu, waarna men de kristallen verzamelt door 10 filtratie. De kristallen worden voldoende gewassen met 40 ml diethylether en daarna gedroogd ter verkrijging van 4,25 g (97,0 %) trifluorazijnzuurzout van 7-amino 3-{ / 1-(2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_?methy1} Δ3-cefem 4-carbon-zuur met smeltpunt 105-106°C (onder ontleding).

15 IR (KBr) cm-1: vc_Q 1780, 1700-1630 NMR (CF^COOD) δ waarden: 3,72 (2H, bs, C2-H), 5,14, 5,52 (2H, ABq, H=15Hz, formule 79), 5,44 (2H, s, Cg-H, C7-H), 20 6,78, 6,98 (2H, ABq, H=6Hz, formule 78).

Op een dergelijke wijze worden de verbindingen getoond in tabel L verkregen.

25 8303955

BAD ORIGINAL

- 63 - Λ

V V

r· ___________ % S ? *j rrt I - Ό 33 H <Ί — r- —

Ja O. I ·* II I

ίο ™ x ^ ™

i> * SJ I H 33 I

9 WO— .KI - - o 40 Λ μ ΊΓ ~m. - 43

^ - w X rH ^ , Ki— CO 'N

^ N, 33 #> X| o m S3 h <n n tN * m γμ 3j oj «.

* * * — N - — O — N

33 - CQ CS CNI 3* — — — om — £i x 33 I t"» in

Q m rH 33 oor·' «H

O “II l - —' es λ II

o m m cos: z X m m

U O oj /\ O

<n — σ - - T\ — o«

OQ mm N m N '33 CQ

Q+ + 33 <3 33 Γ" X - I rtj

OQO O in - r> £ CN

en o en z * II io n O «.

soa ,\ x m ι-a * x

Qü O M N - 33 ^ - CN

i m i * — » — *csw— —' cofc CO 01 ΌΧ 4J ^ O m Ό O Ό i-i I X co ΓΜ *"' — — ** fH - r~~ * CO * o oo « ^X “ XO X o X CM ^ l mm rH en * es χ tj«

es K — —' » - es.' — O

X S - N | CS| «» .

O X com cox r-iinesxIrH

X / X mm om c\ m m o m » i ( O “ “ “· || η m 3 “ <—i / \\ O m tj· mm* o i—i m / \ rr

<ü en v—O

•2 \ X, —~---:- * P^0 's X ü o

CS II

X »> o ·* * «» «» • u > mom o m m X X cc co m oo r m O ^ md io r-ioco

O — HrtH Η Η H

m X

_ &4 H

o ° —--------

^ u O ÖC

o G C

w ® m m ^ • 2 <u 2 a) +1 7 Ή , Ή S S ö m c w S £ £ o m

X

o m m * — O cs

es t X

« ‘V’S ~ °M T) o^x 8303955

BAD ORIGINAL

c ' , - 64 -

jT

i " " ........ ----

V

CQ

Λ — - CNI Λ S3 E 1

CN (J KI

; £< T

*» oil m * ^

vo s Is I

U ü en en -

- \ / E E - N

\/ <J O S3 S3 S \ ✓ E vo

I O \x I II

? SI ha

ü /\ O U

* » A - D1

SB N E ' S E

I S I - I c

Ovo r* cn g vo O II O O -

*n - S

- *> S - CN

03 * W CO 03 ^ λ «o ja — ja n· —»► * «* ^ o o tT> S s S vo s *> I—I CN _ VO CN o CN r~ 9 . ^ ~ m — > 33 | I » 5-i in γ' vo o r» vo cn o; en If N* n· oo

r «"v JJ H *> n r» r·» r CN

" ' m ^^sl * <—i co tt m vo ·* E ——

<H

<U

Λ

(Q

E-1

O O O CO 00 CN

vo ^ vo

rl Η H

«Λ 9 ^ m .5 3 -o

ιή tJ

«Γ 53 S° ^ ———— on cn S3 S u u \/

SC

u CL 2^ X)

BAD ORIGINAL

8303955 y * v - 65 - C - * 'dl

- CO ss I

- —. 33 U

— d U _/ dl S3 CN / Λ B I U « 03 'N *·- U CM CN ^ cn — 33 -* <N) ON j-iKI—j CN SS > *“' SS nl /?Jgi SC U CNI in » Ml4^SCaa CJ —' SB > i-t — xn Τ'*1 ' —' 04 II BS SSl-L Jr-331 Γ" /\ 5 /\ ^ 'r- Β;ί|Κΐ . Λ - * i ° Y"*1 _'S=4| N ' SB M ffl - ·* BS 351

SB ^ I BS c BB £ I

Γ- £ CN r~ | ' ^ 3SI CS g

II OH" O - U

) i-S-iTïSBO 33

~-y BS * es » o - BS

- W I—( CO 1—4 p —* ja jj ω λ — ja -* 00 «•o * *· i—i - ·> m *» i—

33 σι SE 33 ^ SBBS co BSO

^ CO ·' CN CN ΙΓ) CN CN «> CN r.

.01 ^ rH ^ ^ <N ^ lf)

rH I II

O cn o cn in vo σι o m σι p* > σΐι-ι νοΓ^ιη cn p- <h vo r r* r* *\ r r· e* ^ <s r> #\ <D o «Η rn ro in vo * »h en >_ _____;_

i-S

i-H

Q) * * ^ ja o ie m o o o cd oo r~ m oo oo _ cn

EH P* vo vo r~ VO NO

•H rj fH i—I r—l r—i (' ) tr» Cr»

W G C

cs zi σ> ij VO Ό ie fl rH ö - ® | H j Ή «2 A +i

<Λ S VO S

<—I 3 rH 3 cn

BS

ü f f °n Ti o z cr'zr _I__I_

BAD ORIGINAL

8303955 C .

- 66 - C -:--

^ Η A

cn| —» *"rn 'cnI

C^aci 5 s’1 5 5 Y S üo Srif ...

E| "π -Γ* Ίν W

K CN EC -

- OS ON

—* *· — o — s I * N CN — CNI m

S*\ CT 33 K <N SE I iH SS

s I » « OS O II I

U I II ZO Z r- / Γ* 1-3 /Λ z /\ O ^

-0* N “· S N CQ S

- ss s e i s < i 1

6 I < r~ CN P·» VO

..-., <o II - O II - o

l J O - · h3 S ^ E

cn ^ cn » cn cn ^ wen ^ en — -μ^Λ-U ΛΛ ^00 * LO ·* ^ CN ^ ·* r* m e σι asooasE^ ee

CT> *·> CN P m CN CN in CN CN

r-l in — lO — r-t — — --· o i i i » p i—i p- fH οί cn en io p» cn p~ w cn rr co ooovor'in m vo ' ·* r r- CN ^ r r ^ C' ·*% r* ,—{ ,p_ in inio * o i—i rn m tj* tnio * J “

H

<D

g * * .

£ m m m ^ r- r- en p* vo io rl H rl r^, tp c Ή 3 ^ 3 <u ? *-*

^ I

" cn

E

O

r—I iH

CN

l-M % 0 X)

BAD ORIGINAL

* 8303955 - 67 - f % c -:---

SB

CN

u

* I · I

CO cn| ° -8 1 8 K /—^

CN *· ÜD Oi V

I ' k

OV O Μ N

«Λ <N| BS K

Λ SB I ΙΛ λ LO k ^ U fH BB r-l -k .

«I Η 1 - II SB

* SC I f"S r*» —- lT5 l—k U o r.

f'iZ'- v E| mi mi k k rj δ a ff £ Y gn g1 s ff. .Vs1 S a * '.Aa \/ -1 <f Λ.Ι 9 * U 2 U - va i 1 * * I SC o SB CN ^ k, k. cn k.

» n* — co co ^ ojk_ «. en » w ΛΛ co Λ «Λ vo o ^ ^J· i—4 ^ ^ ^ ^ tO ^ «

Km» S3 K SB SB ·' SB ' S3

m » m CN CN VO CN m CN CN

O w T k w w w w * w w r mvork co r-i -rp cn cn cn m « o ca in cn co m r~ ,π «o· ,h

^ *n ► c* Η I *n is #n r> W

cn m ky m vo * J m mm m r* * tJ | H i 0) .

•9 k k k | k b SiGiClS o o o oo cn m oo oo m r* r*» vo vo I r«k vo ά vo

r-l i—I r-l i—I I i—I i—I i—I

(' Ά σι ! oi ·._> c c

•ri -H

Ό O T3 <—· o) vo <u

r-1 r-l ,H

• 4J I +J

VO C 00 £3 °o o m o r-l — — |

SB I

O

O

0 mm ™ CJ u SN ! \/ :iS) iö__ 1 _1 i _ 8303955

BAD ORIGINAL

c ' , - 68 - c -——- % *» X - σ I σ 0 Γ» - ff) < O -» <

X

* * * I *.

X X CN 55 CN I U CN —

^ VO <·> XI XI

0 XI XI - 7 / 1 va - /=< Λ cn / ^ r> 01 ' f tn ^ lo ^

- X N

«· X N CN X

Ό CN X rH O

cn in co m r-t ·* II r» ** || ui cn hg ·> ui ha in co — m CT X - -» D1 x 0 | r»» x x I " < co I < CN —» λ X CN - ^ O I » <^\ U O —

l j CN X I I X

^ » X I CN » CN I CN

01 u -- - »01 x I —' -Q ./ 01 01 Λ _,υ y Vk «31 y—σ> »03 co » »»03 ' r» Λ X «* X XX ^ >_ CN» 00 rH CO CN » p» j? ~ n ~ — — n O x » x g σι in co oo co o m cn u oo γη σι co mini-ι m

Qj II *'<'CN r· CN

>> co ha r» co * cNinha r- *

0 i—I

<U

» » » co o m o o o o E-, co r» n< o co o

r^· vo vo GO CO VO

rH rH rH i-H i-H rH

'3 f f

CN -Η Γ0 -H

CN Ό N* T-J

rH CJ CN 0)

1 rH | rH

ΟΊ -P rH +J

rH C N· ff

rH O CN O

H« O-0 s"-o=° 1 z_ z

BAD ORIGINAL

8303955 - 69 - . Γ C -:-: ^- % CP — S3 ffl - 33

- 04 < CF1 I

— -- CQ O»

33 33 - < U

οι I o 33 — 04 σ> 04 - - O - — 33 33

0 in 04 I

o> - vo vo ·* to - r- u 04 Δ oo ·* σ\ rr r- r- -

« k x x Q

—* 33 m * m ml οι oo - 33 I ^ - 33 U —> ·* *i* 04 οι σι 33 o· m — 33 vo I Λ U ·* r- - m r- 1 m u — 'a* I - «- --- 041 ·— in 33

N 33 ’ 33 I SB I

33 m I O I I

r- 33 vo __/ 04 — /\ _ II U , U U I , / O oi cn Λ οι r

KJ 33 I - — - 33 I

- o in - οι o - P I Λ N 331 33| SX ,_,/ 01 sa )—< - -- in / \ - c/i '' - S3 N 33 «Η 33 33

m 33 ΟΙ II - 04 - iH

O' — Γ- — f-3 N — N —* <—4 II 33 33 O vo i"3 Γ—· - ο o vo σ >m rr cp r-i γ-iH in 5-1 II 04 II «-ΟΙ (U rHCPinsC (Ö * m iö r- * > .-3 H , · 05 xx xx Λ ο ο o in ο o ai o vo o oi^ro t4 oo vo vo r- vo io H rH H i—t ι·Η Ο 9 s|

04 ^ O

I V o «ί <Ί rlt! Λ οι * -It

c—I

m CJ

33 5"-ζ=\=° °^>=o 2—2 2_2

I 2 I

8303955

BAD ORIGINAL

Γ · V « - 70 - C -:-:-- o κ <n —/ a in m /\ m

·> λ co N' *N

•Η in o * to 0 —* Λ o in a ιο «* | * r» (N ma Ου 04 in tn co in «* ,Q VD ·>

O «'O

* m

X 93 X

04 «- co —· a K K i

CJ <n I

1 O» " Λ ~ o - η . * —.

w - co m ^ a ·* — i - o 35 m vo a m ~ CJ m x **· 0 **»

<H * O SB

S ~ * ~ Λ 7; οι n oo ' £ τ K K m r CJ 04 *· - 04 φ ΟΙ I Is M < £ ______·_ 3 — n in o o a σι o pi r> io vo

P HHH

O

O

O

04 Λ * ro co a

SB CJ

“u -S

0=^ y=0 + 0==^ /=0 2—2 2—2

KI KI

83 0 3 8 5 5

BAD ORIGINAL

If “i - 71 - * ^ A · rv CE *-< g - « * 3 ë § < - n* cn « Π3 -σ-ΗΪα *4 co u »-* Ό » λ

* 33 r«. I « *H <D JJ

EG m vo «. m| K ^ ,f^S

«Nil 01 ac I ·—I , o+je - ID - . Λ U ^ V'Kl 3 « c r- - 35 - /—^ m T o * ^ O « V _ S “ °- A=l si 5 in *· u w ·* m co 33 V -351 N - οι c ή

* fH » 00 35 -»01 m ω iL

r- w N I) Tj*in —> A

ττ 35 A.KI «* >—I 35 ^ o ·» «3· in roll I * c -h -u «r o II 13) vo 35 ojag

*. hj % - U CN (OOS

- in n -— - —' c _ jj —* * 35 no1 «· -η «-π π X«. irtiO 35K NO <do 1-. II U < K r* .2S2 CN I * 1*3 35 in « 4J-H3 Λ U ml 33 l\ ‘ II « ο E c

33 iH *> / \ 30 t"a <o w · N

'\_3 « o w ‘ ü2 3 cn «· αι o <e e A r~~L· o < w Ό K n o4 o n

/ \V CN CN I O E (C

*03 ·.- « rH * C— O -P E H

35 in 33 33 33 U -αω<βθ e £1« w £ ^ £ αΛ.α> 3 &1 N - ' Φ C W <t-l ι-H 35 —> *> N σιιβ-Η-Η O vo in 33 o ino r*· 33 F > bi > «3·ι-ο iin mm oo m S-ι . ** II vo»* m «-»>. » II n mcio+j o « 4 o vo * co «1* «i*^3* o-hSo) I > > P Λ

_ (U UI

--------CO- C

, 01 -π df> (ij Μ Ό -H >

W S CO

<H 0) iH CN D1

φ ^ * —. ^ ^ !£ 01 C

Λ OOOO OOOO c>-cu2 (0 00 r-l OV _ CN OOffiVOM (UcOEO) E-ι r-r-vo^vo r» vo vo vo en c ό

i—I i—0 rI ι-O H rI rl rl ζ Ij <d C

Η β * (0 Ό <0 co xi C Ό 01 τ' & λ

Λ - O

Li rH P

1 1 ~— ---- <d o as o _ ^ > o a o O ·' S' S' αι -η οι ^

O C3 in c Ό C Ό C

rr 'H in ‘H σ> m <u 7 <o j <o o ca v m .ai o c cö ai f I ^ 1 _i ai ai > n 1 σ» N 7 λ α; i f«« 4-1 in "t* j-icn l 11 C j C αιοαιαι i £ £ r°S^j> \ _ ......... . - C 01 f σ> -o +j o* ! j. « c -η ui c

* i . ί -Η N C -H

: cue

K -H O C -H

Ο Λ D 01 Λ i Ö2 I M r-4 u >-sÖ λ Λ ® m U Q) X) X) «2|: 83 03 P 3 5

BAD ORIGINAL

I > > -w > 2

It II

3 ♦ «ie 4 __ - - — _— * i - 72 -

Voorbeeld IV

Aan een suspensie van 5,0 g 7-amino 3-{ / l-(3-methyl 6-oxo 1,6-dihydropyridazinyl) 7methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur in 15 ml aceton voegt men 2,36 g 5 1,8-diazabicyclo/ 5,4,0 /-7-undeceen en 4,51 g pivaloyloxy- methyljodide toe bij 10-15°C en laat het mengsel reageren gedurende 30 minuten. Na voltooiing van de-reactie brengt men het reactiemengsel in een gemengd oplosmiddel van 50 ml water en 50 ml ethylacetaat, en scheidt de organische laag af, wast 10 met water en droogt daarna boven watervrij magnesiumsulfaat.

Vervolgens voegt men er 10 ml van een ethylacetaatoplossing aan toe, die 1,40 g oxaalzuur bevat, en verzamelt de neerge-slagen kristallen door filtratie en wast met ethylacetaat ter verkrijging van 4,59 g (56.,2 %) oxaalzuurzout van pivaloyloxy-15 methyl 7-amino 3— {/ l-(3-methyl 6-oxo 1,6-dihydropyridazinyl)_/- methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat met een smeltpunt vein 145-157°C (onder ontleding).

IR (KBr) cm"1: vc=o 1790, 1750, 1660 NMR (d_-DMS0) δ waarden: 6 20 1,21 (9H, s, -CH3x3), 2,29 (3H, s, >-ch3), 3,52 (2H, bs, C2-H), 4,94, 5,33 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5,14 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 25 5,76-6,23 (3H, m, C?-H, -0CH20-), O 7,01, 7,53 (2H, ABq, J=10Hz, formule 78), 7,44 (3H, bs, -NH3 ) .

Voorbeeld V

(1) Aan een oplossing van 2,69 g 30 l-(5-methyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl)methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4- tetrahydropyrazine in 27 ml Ν,Ν-dimethylformamide voegt men 1,52 g kaliumcarbonaat toe en roert het verkregen mengsel bij kamertemperatuur gedurende 20 minuten. Vervolgens voegt men . er 4,67 g tert.-butyl 7-fenylacetamido 3-broommethyl Δ*-cefem 35 4-carboxylaat aan toe onder ijskoeling, en laat het mengsel reageren bij kamertemperatuur gedurende 2 uur. Men brengt het ^303955

BAD ORIGINAL

-73-.

reactiemengsel in een gemengd oplosmiddel van 200 ml ethyl-acetaat en 150 ml water, en scheidt de organische laag af, wast met 150 ml water en droogt dan boven watervrij magnesium-sulfaat. Vervolgens verwijdert men het oplosmiddel door destil-5 latie onder verminderde druk en lost het verkregen residu op in 100 ml chloroform. Aan de oplossing voegt men 2,45 g (70 % zuiver) m-chloorperbenzoëzuur toe en laat het mengsel reageren bij kamertemperatuur gedurende 1 uur. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en voegt aan 10 het residu 100 ml ethylacetaat en 100 ml water toe. Men scheidt de organische laag af, wast met 100 ml water en droogt dan boven watervrij magnesiumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en zuivert het ^ verkregen residu door kolomchromatografie (Wako silicagel 15 C-200, elutiemiddel chloroform) ter verkrijging van 2,70 g (43,2 %) 7-fenylacetamido 3- {/ 1-/ 4-(5-methyl 2-oxo 1,3-di-oxol-4-yl)methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl/_7 methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat 1-oxyde met smeltpunt 135-136°C (onder ontleding).

20 IR (KBr) cm"1 v 1820, 1790, 1720, 1685, 1650.

Vrf ’"’U

(2) In een gemengd oplosmiddel van I

12 ml Ν,Ν-dimethylformamide en 6 ml acetonitril lost men 3,0 g I

tert.-butyl 7-fenylacetamido-3-{ / 1-/ 4-(5-methyl 2-oxo I

l,3-dioxol-4-yl)methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl7_7~ I

25 methyl}Δ3-cefem 4-carboxylaat-l-oxyde op. Aan de oplossing

voegt men 1,0 g stannochloride en 1,58 g acetylchloride toe I

in deze volgorde onder ijskoeling, en laat het mengsel, reage- H

ren bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. Men verwijdert H

het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en H

30 voegt aan het residu 50 ml ethylacetaat en 50 ml water toe, H

waarna men het verkregen mengsel instelt op pH 6,0 met natrium- H

hydrogeencarbonaat. Vervolgens scheidt men de organische laag af, wast met 50 ml water en droogt dan boven watervrij mag- - nesiumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie 35 onder verminderde druk en zuivert het residu door kolomchroma- tografie (Wako silicagel C-200, elutiemiddel tolueen/ethyl-

8303955 I

BAD ORIGINAL I

acetaat = 3:2 naar het volume) ter verkrijging van 2,12 g I

(72,4 %) tert.-butyl 7-fenylacetamido 3-{/ 1-/ 4-(5-methyl I

2-oxo 1,3-dioxol-4-yl)methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro- I

pyrazinyl_/_7methyl}A3-cefem 4-carboxylaat met smeltpunt I

5 120-122°C onder ontleding. I

IR (KBr) cm"1: VC=Q 1820, 1775, 1715, 1685, 1645 NMR (CDCl^) δ waarden: 1,58 (9H, s, -C(CH3)3), 2,28 (3H, s, -CH3) 10 3,17, 3,61 (2H, ABq, J=18Hz, C2-H).

3,77 (2H, s, formule 80), 4.53, 5,13 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 4,71 (2H, s, >NCH -), & — 15 5,03 (1H, d, J=5Hz, C.-H),

O

5,93 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6.53, 6,89 (2H, ABq, J=6Hz, formule 78), 7,32-7,51 (5H, m, formule 81), 7,57 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-) 20 Op een dergelijke wijze als onder (1) en (2) worden de verbindingen getoond in tabel M verkregen.

Λ 'w' 8303955

BAD ORIGINAL

- 75 - f \ v f * * S3 · S3 ^ n I in n ^ % 53 ^ 33 C a t? in U —* oo ,2 λ ca ii . ^ ii ^ Ό ~ \ -tel rH »"3 H N ** 2 B - * B I 00 5 TJ. X «O 00 J. I Ί3 > ~~ cn II ^\Bl r- co *-· *· *-3 in -

r- B ^ B

Λ inCNrH ·* * r^rH

* r-l — N N -- j( j( en ^ B te % . . m <n invo rr

• · *· rH II II i—I

ίο .. *-*»*· *"3 'n /VN * ? : : x s " - - (Oj * °Vzn : x x x S S t -

O I J_" S “ - 'o.| - * SO

J 0^2© <n Sen VT S 1 5 -T . \ , § H '„g - * \ _y - s η\Λ , o ·ο_ο «o / \ 12 , / \\ o - w ** m in « >-« i s Cs) * ** «r ^\ ~

S!f 2 * B ~ 7 Ύο) B

,Η _1 cm B m B r* cn 2

<u m i rH i o >h O

η V <* N II VO *- r- „ («XO rHCJf-3 O Ό p" ε I -jt

Eh z ------ o 0 o CN ||

B O

u > . n ---- 1 x .. o o o o m rOl 2 I-Η «HOOST!· I O C· I r- r- vo co

kV/) g HrtHHH

es o

H

/ λ , -—— Λ Ü*

“ nS

00 Ό rH as

* I H

+>0-1-1 O·· oo C

S rH 0 cn _^____ y® 83 0 5*9-5 5 '-—1-

BAD ORIGINAL

<Γ · , - 76 - C -1- a »—I »·

B

* "» ΙΛ CM

n co — in - λ —- a ·> o i * a ·> » - CO CO Λ CM VO iH ^ OJ TT — w fH in in a w · f7~0 Λ in l

II ^ CJ * lAJ ·> CM I

* *"3 Ό* - Z —» τρ 7 - *p K

a -* a b «h a o σι * * I / \ I * * CM « / O1 —* cm| Γ" r* to ^ —* / a i , a I - cj I /—d id < cm I u to - - r- cm! / \\ m al / ·* —» , a cm a I tn r-4 a I / \\ a a π w co i CM C/Ï V CM σι . A, to J “ © . - 4 *-*' 5 ^ © Λ CO I—I N r) * ► ro * —. id .a oo * · n r- —* 33 co ·* - in * N a co » cm a co to nH mar- - a to ^ CJ II m II —. ϋ

^ - fa - II >a I — * iH

Λ u cm a —> ta a ο a σ» ^ J I CM CM t 33 - 2 I CM — D1 I - Ο» Ο '-«τι· - CO ο ΙΟΌΟ cj - to r-t < υ·α< I tO rH - - Γ» ID —*

^ ^ a Γ ^ I

Cr> B CO CO » N a B N a co cm| I—t <n—* cm a <H cm a a\ a|

O'-'co-·— in — ^ <n - ·* CJ

> a — ii ii ~ z i-ι hush hi co en fa co a /\ <UCM'-,ifH moo mi' > •'CJ CM*· . - He »- CM * 't· »H I o in πΰιηιο «α * —ι CJ to_-- z

iH

<u XI — «- «► <0 oooo ootno E-1 oo τρ co id r- ro oo in p-r^r*io r- r~ io id

rHiHiHfH iHiHiHH

Ö £ c ®3 ?« t J5

»Λ Tj TP 4J

Sc ™ c

“< ο Ή O

ί ê u — w a

o CJ

o o u o

O CJ

CM CM

a a

0 CJ

1 I

83 0 3 9 5 5

BAD ORIGINAL

Λ l - 77 - c - * - σ

Ό CQ

Ό < 33 ιΗ s s SB 33 ^ rH CM % . in w w \/ <n

SB

vo σι U r* 00 in l s r % m vo » —* co m ·>· ^

— CM X

as «η as 1 *- H /S, J8" w © »00 ' » —» CO ' N 53 ^ » 33 I vo Ë —

in Γ» I

/-λ ii o » r 53 V J l-J — , 53 2

» \ 53| in O

» CM V rH U

° s 1 ~ 1 » II /\53| r> »

— SB I'D ** N

D1 I—I ·» S3 «Η w » » Γ» 00

O CM N I II

> co 33 53 VO 1-3 5-1 ih m vo σι Φ o || !| «- «. * > in i-o vo Ό * 2

rH

<D

XX

RJ

E-· 83 0 3 9 5.5

BAD ORIGINAL

¥ - 78 - ( (3) In 30 ml watervrij methyleenchlo- ride lost men 2,0 g tert.-butyl 7-fenylacetamido 3-{ / 1-/ 4-(5-methyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl) methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl 7 7®ethyl } Δ3-cefem 4-carboxylaat op.

5 Aan deze oplossing voegt men 1,59 g Ν,Ν-dimethylaniline en 0,57 g trimethylsilylchloride toe in deze volgorde, en roert het verkregen mengsel bij kamertemperatuur gedurende 1 uur.

Men koelt het reactiemengsel tot -40°C en voegt er 0,89 g fosforpentachloride aan toe en laat het mengsel reageren bij 10 -30°C tot -20°C gedurende 2,5 uur. Vervolgens koelt men het reactiemengsel tot -40°C en voegt er 5,2 g watervrij methanol aan toe, waarna men de reactie voortzet onder ijskoeling ge-durende 1 uur. Aan het reactiemengsel voegt men 20 ml water toe en zet het roeren nog 30 minuten voort. Vervolgens stelt 15 men het reactiemengsel in op pH 0,5 met 6 N zoutzuur, en scheidt de waterige laag dan af. Aan deze waterige laag voegt men 50 ml ethylacetaat toe, en stelt het mengsel in op pH 6,5 met natriumhydrogeencarbonaat. Men scheidt de organische laag af, wast met 50 ml water en droogt daarna boven watervrij mag-20 nesiumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en voegt aan het residu 50 ml diethyl-ether toe. Men verzamelt de kristallen door filtratie en verkrijgt 1,05 g (64,8 %) tert.-butyl 7-amino 3-{ / 1-/ 4-(5-methyl 2-oxo l,3-dioxol-4-yl)methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetra-25' hydropyrazinyl / /methyl } Δ3 -cefem 4-carboxylaat met een smelt- punt van 185-188°C onder ontleding.

IR (KBr) cm""1: v 1820, 1786, 1705, 1690, 1635

v “U

NMR (CDCl_-d -DMSO) δ waarden: 3 6 1,52 (9H, s, -C(CH3)3), 2,24 (3H, s, -CI^), 30 3,46 (2H, bs, C2~H), 4,35, 5,08 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 4,76-5,09 (4H, m, >NCH2~, C^-H, C?-H) , 6,74 (2H, s, formule 78).

Op een dergelijke wijze verkrijgt 35 men de verbindingen getoond in tabel N.

BAD ORIGINAL

8303955 - 79 - f !-^^- b i

CM N

c CJ * X

0) —* Ό vo o Ό * I . II \ ·* ^ 01 CM * -r-4 ta Λ B I B B|T w rr (ö O r-4 - Λ S - / '-'O1 - *1* - cm / N> tn <C σι j 40 co o v/\ CMl ** T O i ® s — co m X co i o * rr n cm m cm / * * +· 33 - '— - * CJ /—<

om —· ε r-c f A

»· iH asm - w ·· - II I LT) - - (0 • · . C) MB»'® —. _Q *.

·· (o CJ vo in en n — —’ —« - ® • co σ - - ei ® m O B CQ tM 00 CM E CM i—4

W U < S O <-4 O'-- II

S Cl ^ Irt ** i' w H

VO Q r-4 U - II VO CO O Γ- J « IUIB I31I I vo ' I Ό Q CM - 00 »'0’ Ο^ΖΝ Φ CJ - m -o® Ύ Π o — 01 «O®»' oi < *0 03 - O - r- - (N® S E EU- ® C1® a O Z σι m ή —. cv . cm U —- —* —' - -^1-

_ I O - tM «s-Bl B

*3 ,—i O o ra cm ® ff p·» cj ei , ' YV O in CM CO ΙΧΊ i I r-4 —' ,Η 7Γ| W V— U ^ ^ ^ II *" O ** jij \_ 2' Ή TT -T O "^El* r-4 I ΙΛ £ Li —"“5-----

f-\ A

zo > CS a % ^ ^ ^ % ik

B 5-i o o o o moifuno I

33 ra >-4 cv m r- 'p r-ι σι <3· I

E r-4 r- r- vo vo r» r— r— vo vo I

I r-4 1-4 1—4 Η Η H rl Η rl I

03 O I

Μ I

O C' 01 I

£ " 5 - 5 I

, <U , <D

* ' rH J, r-4 +j 23 +» £ -p

a 23 c 2 e I

s ^ o M o co__--___--__

Cl * —*

—» -ie QJ

Cl -te Ό

O E -H

V© § i I

cm Sm < B Ό O >i

S

8303955 I

bad original I

(' · , - 80 -

CM I

«. a «. o B Z ·> N *> O' I · —» b * a jj vo I in σ> r-i —* -o

O - N II O - (N U

w a 1 ^ ·> § ·» Λ - U vo in X «* to — I > 00 m -° » “ 10 ~ » to) s - CM CM / \\ - W % a ^ u at a I » 2 CM r-l r- _ ·. 2 ^ — , w U v B| S o ΪΒΙ r* M n \s o •'BB m - ft - £ tH oo in vo n II k <H iH «> B / %C I O £

Bl ·* Λ It m* in iH

— »73 »-3 n c «· en % hj ^ ® ^ ^ ' Nr-4 ^ 1 to en D1 D1 I *> s; ro h cm Λ BCQCQ CM Ό vo »> cn B 0<<Β II P- ® u ^ o - ι-d I 2* (XI ZB . U ZB Γ" 3 ψ) ACM IBB /\ r* - r4 0)

^ CM CM w O’ *> C

«. * '»* ^ B Γ*· j, CQ o tl) CO M· < -5 00 00 CV 00 ·> ^ rs s ^ c\ η o k ^ B VO B - ~ B m> B \ / f, ? CM OV Γ0 M· CM CM \/ m y * * *— U <u

roB M*mo m a cm i +J

ijcni m ο μ· m i vo S

3 mu* «Hcn-M· ^ CJ vo cn-Kc S a

<D

<H -¾ Ο) 0 A g* ph ο o in ο o +s oo vo .η σι in -π r* p~ r* vo vo 3 r-( r—I r-f <—I 1—I jj Ό k 0 --—--- S:-\ tr> O 2 s m -h -o V® Ό .5 'T* Ο Λ • Η V4 O +J 4) VO c > * O 3 .

__~~~ -- B TJ

CN <D 0

0 <D

/*\ C r—I

© 3 s M -rl B j, O *

o J

0 * 0

CM

B

O

BAD ORIGINAL

8303955 ' - 81 - ♦

Voorbeeld VI

(1) Aan 2,29 ml N,N-dimethylacetamide en 4,58 ml acetonitril lost men 2,29 g 2-(2-formamidothiazol- 4-yl) 2-(syn)-raethoxyiminoazijnzuur op en voegt aan de ver-5 kregen oplossing druppelsgewijs 1,62 g fosforoxychloride toe, waarna men het mengsel laat reageren bij -5°C tot 0°C gedurende 1 uur. Vervolgens voegt men 5,18 g difenylmethyl 7-amino 3-{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_/methy1} A3-cefem 4-carboxylaat toe aan het reactiemengsel en laat rea-10 geren bij -5°C tot 0°C gedurende 1 uur. Na voltooiing van de reactie giet men het reactiemengsel uit in een gemengd oplosmiddel van 80 ml water en 80 ml ethylacetaat, en stelt de pH van de verkregen oplossing in op 6,5 met natriumhydrogeen-carbonaat. Vervolgens scheidt men de organische laag af en 15 droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en voegt aan het residu 60 ml diethylether toe. Daarna verzamelt men de kristallen door filtratie en verkrijgt 6,05 g (83,0 %) difenylmethyl 7-/~2-(2-formamidothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxy-20 iminoacetamido_/ 3-{/ 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetra- hydropyrazinyl)_/methyl} Δ3-cefera 4-carboxylaat met smeltpunt 165-168°C.

IR (KBr) cm”1: vc=Q 1780, 1720, 1680, 1640 NMR (d -DMSO) 8 waarden: 6 25 1,18 (3H, t, J=7Hz, >N-CH2CH3) , Q 3,59 (2H, bs, C2-H), 3,72 (2H, q, J=7Hz, >N-CH2CH3) , 3,97 (3H, s, -OCH3), 4,42, 5,04 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 30 5,30 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 6,02 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C^H) , 6,50, 6,62 (2H, ABq, J=6Hz, formule 78) 7,04 (1H, s, -CH< ), _ 7,17-7,82 (11H, m, x2, ), 35 8,63 (1H, s, HC0-), S - 9,89 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-),

BAD ORIGINAL

8303955 5 * - 82 - / 12,68 (1H, bs, HCONH-).

Op een dergelijke wijze verkrijgt men de verbindingen getoond in de tabellen 0, P en Q.

O

O

8303955

BAD ORIGINAL

, < r Tabel 0- Ν-π-C-CONH—ΓΊΓ"δΊ w n2 HCONH—^ 4 |i S R N\och3 COOCH(<o))2 (syn-isom®i3 -- β ^ ,en IR (KBr) cm"1:

_R2__R4 Smpt. (°C)__yc=Q

120-125 1780, 1720/ -NN-CH (ontleding) 1680-1640 x=/ 3 Q n n _ 154-156 1785, 1720, (ontleding) 1685, 1645 -n_n-<ch2)4ch3 „ n _ 131-136 1783, 1725, \\ // (ontleding) 1680, 1645 -N N(CH0).CH_ .

V—/ Δ 3 O

n n - 180-182 1780, 1720, (ontleding) 1680-1640 -N_N(CH2)7CH3 , ^ _;____ n n w 158-166 1780, 1725, y_^ (ontleding) 1675, 1640 yp H 126-138 . nil: ieso' -s_n-ch2-@ 8303955

BAD ORIGINAL

r ^ ï - 84 - ^ Tabel O (vervolg) 0 o Br 142 1780r 1720, y~l{ (ontleding) 1675, 1640 -N N-CH2CH3 0 H 171-173 1780, 1720, ij (ontleding) 1690-1650 v

1 i T

H 148-151 1780, 1730,

Cjj (ontleding) 1690, 1660

V

O

H 191-195 1775, 1720, (ontleding) 1670 CH3 (Λ CH3x ' V'

O

l bad original 8303955

. Γ I

- 85 - I

Tabel P I

fH3 N—π—C-CONH—(-t^Svj I

CH3CH2-?-°COTHHU I CH,H2

CH3 \ O' T I

'or18 COOCHI^q) ,2 I

(syn-isomeer) I

-3---1-rs- ,™,*. CC) IR (KBr) c*'1'· I

R2 r18 Smpt. I w vc=0 I

%P 176-179 1780, 1720, _N NH 3 (ontleding) 1680, 1640 \=»' 5---- n n rTT 152-155 1780, 1720, yj 3 (ontleding) 1680, 1640 -^JI-(CH2>2CH3 Ο Ο · -ΓΤΤ 158-160 1780, 1720, ^^ Qlj 3 (ontleding) 1680, 1640 -N NCH^ 3 ^ xch3 n 0 _rw 166-167 1780, 1720, 4 ft 3 (ontleding) 1685» 1645 -NN-(CH2)3CH3 "\ n n _rw 162-165 1780, 1720, ^^ 3 (ontleding) 1680, 1640

-\j-{D

n 0 r_ 145-147 1780, 1720, 3 (ontleding) 1682, 1640 -N N-CHoCHo0C0CH_ V=/ 2 2 3 83 0 3 95 5

BAD ORIGINAL

t - 86 - C Tabel P (vervolg) 0 Q rH 138-144 1780, 1715, 3 (ontledina) 1690, 1620 -N>=;=n-(ch2)7ch3 n n 88-90 1780, 1720, J y CH 3 1690-1620 -N N-N^ 3 v==y nch3 O -:---- O O -CH CH 131 1786, 1723' CH2CH3 (ontleding) 1684, 1645 -N N-CH2CH3 118-120 1780, 1720, | 2 3 3 (ontleding) 1660 0

II

o o _r„ 190-192 1780, 1720, Q) II 3 (ontleding) 1665 yy HN^s, 1 -—Cl

'V

o 83 0 3 9 5 5 bad original

Tabel P (vervolg)

_CH 183-185 1780, 1720, I

O 3 (ontleding) 1670 I

HN^VCH,

V

Λ * * ^

o I

. 128-131 1780, 1720, N 3 (ontleding) 1680, 1660

V

O

v 8303955

BAD ORIGINAL

L

- 88 - \ f

f Tabel Q

^ CHT c { N--]—C - CONH 1 f" '') ch3ch2c-oconh-<sJ II I ch2r2 \1CH3 COOC(CH3)3 (syn-isomeei) -=- emnf IR (KBr> cm-1: R2 Smpt· ( C) vc=0 u 141-143 1815, 1775, -N N—CHr-r^CH, (ontleding) 1710, 1680, W o0 1640

Y

o _0___ 154-156 1775, 1710, M /PV0 (ontleding) 1700, 1680, 0 0 85-88 1785, 1730, ^ (ontleding) 1715, 1660 -N N-CHo0C0C(CH,), >==/ 2 3'3 O 144-146 1775, 1745, 9 /9 (ontleding) 1715, 1690, M ~ 1650 -N_N-CH9C00CH { (ö) ) 2 8303955

BAD ORIGINAL

- 89 - Η (2) Aan een oplossing van 6,05 g

difenylmethyl 7-/ 2-(2-formamidothiazol-4-yl) 2-(syn)- I

methoxyiminoacetamido_/ 3-{/ 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-

tetrahydropyrazinyl) /methyl } Δ3 -cefem 4-carboxylaat in 31 ml I

5 methanol voegt men 0,5 ml geconcentreerd zoutzuur toe, en I

laat het mengsel reageren bij 35°C gedurende 2 uur. Na vol- I

tooiing van de reactie verwijdert men het oplosmiddel door I

destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men I

100 ml ethylacetaat en 100 ml water toe en stelt de pH van de I

10 verkregen oplossing in op 6,0 met natriumhydrogeencarbonaat.

Vervolgens scheidt men de organische laag af en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en voegt aan het re- * sidu 50 ml diethylether toe. Men verzamelt de kristallen door 15 filtratie en verkrijgt 5,1 g (87,7 %) difenylmethyl 7-/ 2-(2- aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_/ 3-(/ l-(4- ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_/methyl } Δ3-cefem 4-carboxylaat met een smeltpunt van 165-167°C.

IR (KBr) cm”1: vc_Q 1780, 1720, 1680, 1640 20 NMR (d.-DMSO) δ waarden: 6 1,18 (3H, t, J=7Hz, >N-CH2CH3), 3,55 (2H, bs, C2-H), 3,75 (2H, q, J=7Hz, >N-CH2CH3), 3,90 (3H, s, -0CH3), 25 4,41, 5,02 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5,26 (1H, d, J=5Hz, C-—H),

KjJ o 6,01 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,52, 6,65 (2H, ABq, J=6Hz, formule 78), 6,68 (1H, s, formule 82), 30 7,07 (1H, s, -CH ζ ), 7,15-7,84 (10H, m, formule 81, x2), 9,81 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

Op een dergelijke wijze verkrijgt men de verbindingen getoond in tabel R.

8303955

BAD ORIGINAL

«

- 90 -Tabel R

c .N-r-C-CONH—]—f ^ '“ï \jCH3 COOCHf<g>)2 (syn-isomeer) --5---— Smpt. (°C) IR 0111 : _Rf__R4 -__vü=o 9\ f „ 158-166 1780, 1720, -NN-CH (ontleding) 1680, 1640 3 O---- 0 0 H 151-156 1780, 1720, ))—^ (ontleding) 1680, 1640 -N N-(CH-)4CH, 'e=<' 2 4 3 n n „ 150-156 1780, 1720, ^^ (ontleding) 1680, 1640 -N N-(CH-)_CH ' \=/ 2^3 0 0 H 168-175 1775, 1723, y ^ (ontleding) 1685, 1640 -N N-(CH0),,CH- \=/ 2 11 3 O__,____: ° .O H 161-166 lion' illn' y. /V 1680, 1640 on 146 1780' 1720< ^^ (ontleding) 1680, 1640 -N NCH2CH3 1.

3303955 _ 1

BAD ORIGINAL

- 91 - . f

Tabel R (vervolg) 0 H 175-178 1780, 1720, y (ontleding) 1685 “1660 HIT'S,

V

0 rw „ 146-148 1780, 1720, 1 3 (ontleding) 1660

3 fS

Ύ o ./ 8303955

BAD ORIGINAL

- 92 - * (3) In een gemengd oplosmiddel van 20,5 ml trifluorazijnzuur en 7,86 g anisool lost men 5,1 g difenylmethyl 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-y1) 2-(syn)-methoxyimino-acetamido_/ 3—{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro-5 pyrazinyl) /methyl } Δ3-cefem 4-carboxylaat op en laat de oplossing reageren bij kamertemperatuur gedurende 2 uur. Na voltooiing van de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 40 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen door filtra-10 tie en verkrijgt 4,3 g (91,1 %) trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-{syn)-methoxyiminoacetamido_/ 3-{ / l-(4-ethyl 2,3-dioxo l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7-__ methyl } Δ3-cefem 4-carbonzuur met een smeltpunt van 155- 157°C onder ontleding.

15 IR (KBr) cm”1: vc=Q 1775, 1710-1630 NMR (d_-DMS0) δ waarden: 6 1.21 (3H, t, J=7Hz, >-N-CH2CH3), 3,52 (2H, bs, C2-H), 3,73 (2H, q, J=7Hz, >N-CH2CH3), 20 3,96 (3H, s, -OCH3), 4,44, 5,12 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5.21 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 5,86 (3H, bs, -NH3^, 25 6,71 (2H, bs, formule 78), (^) 6,95 (1H, s, formule 82), 9,90 (1H, d, J=8Hz, -CONH-).

Op een dergelijke wijze worden de verbindingen getoond in de tabellen S en T verkregen.

30 8303955

BAD ORIGINAL

-V

- 93 - r v I. — .1 .—.. w - ' — - 1 ' " ·Γ· » 1 cr O*1 I .§ g a * - ^

'Vu * KW

c (ö - O K l CNi«i (rt 53 O' r-1 Γ- v « » % ™ ~ os I I—I- O) *Λ *» ~ J ‘O rH <N N | Π «Λ CN r> 23 O' S3 7¾ —» *>tnm oo σ' z

_I § O « II - O

/—\ o S3 ^ fa ό o tn u s *· —* , i Y——^ 1 CO -*-* Oil 04 >-*. «*

, «Ï 53 m S3 53 531 N

_l Ό UK O tn Y K

V w I U _l il oo Ό zo r—^ hj Aki ii K g A 1 w ^ '} z s ' ' -- - V O Z - - - -— T3 tfi - ö » M N K -*Ö Λ Ό co *5 ' M ^ ^ u) VO ^ s «»

U K K UK K K

O n ro II i—i cn i—) . · " l"3 - ' —* w

u SS Z N

‘Ί* o — K o ·οο in ^ o σ* m σ' vo co

Kqj ^ «- 03 II ~ «- ·- n 'T <C 1-3 in ό o' ·« ή ω ---- s) X f

(Si — U

Hi U P - * * . ö f’' o o o »* K ·· r—· r—· io

Q —’ r—I Γ—· Ό Ό IQ

Ο I Η H rl rt 8 « g fO Η Ü £n U---=3---- _ O' u 5 >> ® Ό 1 - 2 ® • 21—1

JJ ^ +J

& Λ c e So TJ*

OS K

on *r· wm

8303955 I

bad original I

- 94 - C _.

! - in a oo o es - - ιο —. *W- imm, « >—I co I vo i co A csi - - in y SS I - — ~ ~ O O , .Ai

*"1" 1 f K

U - - - cn ' r- z 'co

S· N (0 O

—*. co SS - - cn k r- - n - cn

Ay II AA * N I

U mt-jcnm —» ss - A

w *» — i—l 55 oo SS Z

I CN || | (I t—I o

SK+jcni-ï vo »tï —· _U

a U Λ U I

* \ ^ ·» r* ^ ^ in cs 33 n cr * n σ% ·*

N 55 CN A N 55 N

' 5 U ~ - < Ainio SS

r- i —» in II oo

j II Z co co - II *o II

i-D/\r»AA t-a — . i \ J '' ~ U nj - >s^A{ ^ > (η co ^ π ^ 4J g ~ Ό Ό Μ T3 - cn m As| * % ^ JU Q % ^ %

A A A U * AA - A

— m ιο ι —· m <—i r—i cn <h 01 « - N Ml ^ 52 ^ iH u A I * O vo in Uo oio - m > oo oo - i rr es co 3 oo J-t ^ cn Z ·' •'«'is ·- QJ o Ή O Λ O' 1010- CP> >_ _____ cn H ^ % <u o o o m Λ i- Is ό cn cd r- vo ie vo - '

E"· HHrIH

I 9*

G

, ,·*λ m rj 10^¾ I r £ I m 1

Ia I cn

I A

I o I **

I ""(N

I g I o ^z^ I 8303955

I BAD ORIGINAL

- 95 -

Λ V

C ____ * I » co "'J' « Ό O SC » T3 * •s CM » .-» 35

i—I w. —> I * i—I

m <N| 35 — —

-» co BB 33· 1 ft I

Λ m U ü « n in 33 ml r. O I Λ ^ 2

33 I <n I /-k cm ~ O

CJ - cn co » lo CJ

ifl « N « ·. 33 I ' ^ m 3 n - men «.

cm en r» n »*.-* »

33 33 II - 33 - \^33l N

U ü b ® Λ — n* - S3 -- n* m r-t 33 ·«

i -— ^ —* tl i - >^531 II

Z CM -p 1-3 M5 M3 (-3

A * r* U

'' CJ - σι - »cn » » — 33 - er* »^»Λ Ό N CM CM m cQ N 33

K s - < B I

r» CJ » m r» a 33

_ II z r» —. » II O CM rH

O ^ A ^ «r S ” . ~ » » <n Cj —’ *· n o m P g t t> 33 r» co » m 00 f» rs.

» » .— CM I—I » || VO 0\ 33 33 B 33 33 173 _ m oo i CJ m r-4 - » ' rH* O CMl » N (3Γ Λ o r» m a r» en a en . ,B| · - > oo oo » υ ·η· cNtna _/ u ^ en z ~ ii z Ρλ 0) o r-4 XJ Λ n- men i z xw >_ -—----!- en <—4 » » » • cd o o m o

Xj r» r— m en ei r» «o vo m

EH r-4 r-4 rH iH

en

G

e λ © * V„V vo Ό

rH 0) i <-* m +> m G

rH 3

B

___ co__ a o m 3 CM -v a 0

' °iS

o 8303955

BAD ORIGINAL

C ' < - 96 - C _ I - -a· b o cn Ό - in —r «. ·» rQ a

rH —» —* iH

<-H . CO | - —’ | - m a cmi a a:

—>- ^ O Β· H * «o S

mi co O u—'Wco O

W I _1 Λ O

U - / ^ O O I

rH — - - CO 00 - rH Π N 0] «v a - v

—>35 33 - mm—.. N

(N CJ - N — -v^ 331 33 330 113333 - ΤΓ oo 0 <h itj m m —> m (I , h w ^ <-H 33 rH Bi hj

1 ΓΗ II I

g B .+) « h \o Ko + - A U <Λ o Μ Ό * Μ B <*> 0* * —* * N E <N a n b - a

K CJ w - < 33 I 33 rH

r- g —. in ' r* N —* _ II A «N n s HU'·" o '' r- a b O in _/ - ·» O. m - p» f- - g CO O w - N VO r

-U rH Ό 33 ·> O

- -— m co ld - B —. CM O -II - 33 O 33 Κ »· B O - —>

ΓΟΜΙΟΙΛ rH — | BI

cT CN| - N ® Jp\ r-H r- B I in o B m z 'co

o 00 00 - CJ 'S' CNlDB

> «* ·> W g *> r II g sh o »-h jq a ^ m ha · i ui O) _' ^_ £

W

* rH o m m

® r- r- fJ

.O Γ— ld vo

Ή I—t I-H

E* cn o i | S e S £

B

_ m _______|__

B

U

rH

rH

<N

a u °ySs _i__!___ 8303955

BAD ORIGINAL

- 97- , c C - » - λ κ « — N *. I ^ Λ Q1 cn B * B SS ® cn n W *· “ B m S in B < 0 ~ Ό II cm — o w O .

9 L.i u cm - n 1 ™ ~ 10 * o s: ! ss as B i B *.oo cn m u cn m

' CJ rH N Ό *- ·> n 2 w II

M _I —' χ p*· N CO Λ f"3 / —^ tn to ® ' ' o * M Ot II * 00 «> ^ —4 S ·—· *-3 ·* —- II -^,N ·' Ό 21 ~ - I /KI Ham n ιπ ·» I / S3 i r* » as o © f=\ - o ii - a

rH tn - Ό <n Z 'CO- Ό N O CM rH

<3> ιΗ λ SB os *3· — •'ll Λ » Z ' * ζ_) ' - fn ι-d f<N ® i w ss s er ·<* σι

ΙΟΙ rj, «h A <H

c O' T CO as - S3 — in 3S CQ , (N xj rH tn N cn <n I <C nfl oo - p- k — a * cm al- *- r» ου- o m a o a\ ii i—i o l,

EG I en ot t"3 00 | (M

O" CM - — r- » n a l

ww - —> \o * m «. U

*Q co a tn +j ω I

00 I —I ·» ·« / —k * en ·> to r- *m. S—S ** ' . . ·* W ' — a *- a o to I o BB a en CM rr CM Π en ι en

rH ^ ' I I '-'CM'— N

9 _7 Λ £ --· -^asi o as > CMrH tn a B 1 rH I-Htn

Sh tn η· σ\ tn i *· » cn ** σι i-h O) «* ** •'llr-oi co ~ en o || m ** m1 i"3 u XI X3 ι—i xj cn t-3 cn

rH

CU > »· « - Λ oom m o o <β rr. p» en p- oo n· E·* p- to to p- to to

rH rH rH rH rH rH

9> ? c tn c -π -V m zi, ^ O 7® 5Ü

°ί HS

-1 § ° — ......... 1 — — a a

Φ sT

CM CJ - 83 0 3 9 5 5

BAD ORIGINAL

V. .

- 98 - C -:-:-:- » » N » **** *" ^

33 N n in 33 CT

I eg a ii in r* as υ η Γ" < on· o u 1-3 I «. - •k Ό «» 33

N ·» * N CN

33 Ό ta - 33 --

oo a oo 'I

II »> *» r-f || o i-j a a w «η I—* cn .

S * w w N * Γ» .»»

I N r-l N I

a σ\ ~ - a - a in vo oo in in σι a

II ~ II oo O

»•3 σι <n * ι-a ·» g

—. VO I

* * * I % Ό — —. CN I Ό - - ό >^a| a a l ό ~~ n Π I o ,ai sc a J**ai o~ o5 ^ a Ηλ ” I—I I—I a 'to - 1-3 Q W W M - .

w in .q ΛΛ m cn *1 Ό σι r- V—/ rs ^ % % r % f \ *» m a a a m a a CN — CN CN ) * r-l tr> . a a rj a r- z n· σ> a -N· ο o i Ο I vo O cn σι loo m r* p vo·- Ο λ»» vo »- II ·».

2 O vo I cn -g»_g vo_|t_|σν__ >_ ! w * *

Ai m ο o o S r- .-1 cn^-N_ m 72 r- r- vo vo £ HHrl r) "Si £3

*rH 00 rQ

°> 0)

V J iH 1—I

ί W I -P

% me σι o i—f ' a z_z a 1

BAD ORIGINAL

8303955 - 99 - r i ^ r -— — σ — , ,ssi as « b L_y i < i r3^

<N - Γ- 2 'CO

U «. · N o as as «. * · % CN ΙΛ «· (0 —* S ~ £ b * *i *i o oo as >===/ sb ·* ό ^ ^ CN LD - »> ·» Ift N λ

* as n a\ ss I

TP 00 rH S3 cr B

a\ w \o r-ι S

~ ·* ii ii o m m ha ^ rj CN — i * * ► » «.

— — tn Ό ® O1 «* mm Ό m b n as as ss < ss O O — «· Z 00

Oio i , as « *. ii

1 CN r-4 S3 I'S

^ K I - CS

- - o tn — -

tn tn _i oo ja «O

/ ^ oo o ' * W ** * 1Γ) » S3 S3 tn S3 ** S3 . . mm *» m i— ,—ι tji n *» w '—’ ,π S3 — - o r-ι vo m S3 r» o r— > m <Ti r-4 I <H o co S-| *- »* II VO r- *» *.

0) CN m h3 O^ Γ- CTi 3--

CA

i—I * -

<D O O O O

Λ r~ rH oo _ m te r» r- vo ^ vo E"> i—t i—I i—I r-l tT> c C\ -a . Λ, 00 Ό KJ rH <ü I 1—1 00 -P 00 C i—i 3 S3 s"-0=° z-z 8303955

BAD ORIGINAL

c , - 100 - C —-^— * CJ1 * ·> —* Ρ3 » Ό —* ».

S3 < —· Ό ν,^Κΐ Ν '(Ν * '<N ·» TT « ϋ s κ S Χκΐ Β ΙΊ Ο Η Ι“) ' — Ζ —' Μα tn - Λ «Λ ' ' Ο Ό Ο *» οο ·» * *ν co ^ Μ ^ am m cn ® μ — ^ ~ — * Β - — OJ <Ν ' _ τΓ νο Β νο οο

•fl* Λ I «Ν pV

»> *0* 00 VO VO r> ro ο σι ^ »\ *·» ^ ^ ^ « a % —> η ν a . en Β Β I , /Β| Β Ο -» m r- L/ ο ο ι ιι ο η\ Ο .1 1 =Ί ” - ζ “ • & ·. - ϋ - Ν ·.

Μ Μ _I Ό Β Μ /% 00 *· *· C0 -»11 Β Β Β hl Β en cn * ,η «η a

zi '-'-N'-*.'- I

& Β Ν Β -π οα ο m οο Ε »a- 2 Ο fs σι γη γ—ι m οο Ο Ρ *» ·» ιι ·» ιι •'Ο " cn m hó in νο ι £ --- ' to * * * ^ o m m o X <N r~ 00 »3* -¾ oo vo vo

£ HHHH

σ> O' 2l

AS

_23__ m

B

fc>°

B

°T) _j_______ 8303955

BAD ORIGINAL

. r - ιοί - c__:-- ? - -o — - D1 MO1 Ό

Xp ~ >§ . § · ° ® CJ I » ' 35

O . CNI » «. 05 « N I—I

1 ® I « « S3 x x - Ο I—I <N *. « cm in - · _I — r-. II o ω /-^ . BI X id σι Μ ' rp oo Ν—/ ο CN Γ- λ ·* Ο) ΙΟ ' ' \ / τ-\ *· If) X » ·* S3 CO ' Ό n » mvo x I / ^rin «.

w N » —* if) » μ s * * to i « jxj | o' in « in ··* x m <Ti h cm

Cttr-I X <H »> s TT^-’X

•v II I «' X . >v o * «s o <n t-3 e « H YfO o ü . “ iSJ 1 .r . α λ .

D1 *. η « in ·» Λ XX Ν X σι Ν X m w S3

I < X I θ' -X υ X ** I

CM If) Γ~- r- goo ''Ο— - C^

Ο » Ν t) νο II U O I.XCJ

X * ID II CN (N

J «.CM - X K I «-

Ww * ' N — if) *· «. ·. cj N

S3 Ό x «s^XI w Ό tn to I r» x σι oo n / ν I— oo - <—I - II Μ . σι - * co x r« a X «* X ^ rH X XX in 1-3 m-*‘ cm in iH «· <—I σι on « 0) '—’ - * 00 *** N «. «.

i-i * Ν Ν I X . N

Ο σνοο r*x® vo cm oo oo m XX

> m ·η· cMinvo voo r-ι o\ i—i im

$H *" ·' . n || || i' ^ »» f* || VO II

Φ cn^j· in id 1-3 r* σι rH f> id o d_ > —__— --1-- "':- cn rH ^ ^ ^ * <U O O O o o o o £} t"" o^.. o oo cn σι m <0 p* r- vo r» r*· vo vo

^ rH rH rH rH rH rH rH

tT>

_ C C

05 O -H

03 H -a v « .

s 1 ss cn K X —«

<}® I

ιό ' :o _!_!___ 8303255

BAD ORIGINAL

- 102 - r

V

C _η- * λ N k— «-. tn s s k KBl . B in i k-* a — it r» . ,κι o i H) o L/ *- w I CSI r\

a «· » Z 'CO

* *· u Ό N

W 0] _I B - /-V - oo oi

- - W » B II

B B rH ^ i—i m »k jg

w —* ‘ "" N - rH

I B P' N -- I

CM B VO in CM * B B

O Z Ol rH r- m CO 2

»- O «- ll in || o O

p* o cn 1-3 i-3 *v qj

I - VO I

% « % ^ % * «·—» £j» I Ό ^ **

>_,B| NBB CM »d N

Π Bl< B ^K| S

M oo cn O ‘ co

_ >^Bf II U - ZB II

o . ^ ^ Ad. ><ai ^ 01 - 01 * * >k XJ Ό X3 01 co 01 Ό in co *· " -· rH k r k ..

'Z B B B** B m S B

£ PI H CN in CM CS rH

£ ®\ «Τ' (H CS H<Btn CM

m p- σι in m m ι p* σι

s ^ rk r r* lO r. A

X_, ίο σι o τι· tpüio σι ca

<H

<u J2 *“ *“

« O O O

£ P ffl

P» lO VO Η Η H

.en fi ΘνΟ -Η VO Ί3 iH 0) 1 Ί

rH +J S3 C rH O

s

B

O

O

o cs

5H

BAD ORIGINAL

8303955 i - 103- X ^ c * » » -y^E | i - — σ — n cn ai co α al ·> ff co λ EC ai i ><3S| n m «* O «· r» as 2 ι-H » CN «. N o 00 ε a a a a w n •2 - es O cn in *>Λ fo

2 -— , — CMl — II N

*7 co a I ι-a as C B | co CJ τ 0033 Ό

5 <D O in | r-l » II____CM

£1 'O cn ·* Z Ό (-η * «i ® Μ B co λ m as

rsi 2 O » » ON rH

(0 CN » * ^ 3S NVO ’—y· ® '5 B —« N oo iH a ·» * cj ro B ·ν> in va cm -Γ* ‘o I as r» II 00 * Z CJ , II -n· «n· t-a» - U — a cn >-o »H o» I® O Aast - ·> _ /—i. 2 cn Ό© » ./ \ O S n <n +J co o m —» °\ /— ° Q a B as » E | / al \ _ i r» u » o ** Z L_/ _ & ao II Z E o I , B I ΓΛ

_I |0 1-3 Λ Μ I CN ι-i z ' CO

O » » » o 01 » « « a S » ^ s Λ 52 ^^*Ν^ζΛ «r» ·» «k

2 2 B s CO as m B B

U ·~* co <N co ro ,-ι —* I o ~ ~ ~ ^ ~ - · jij p. r._ Oi-fBvoin 3S n* cn z

^ γ~ s ON O I ON ιΗ | CN ON O

. I-. ^ ^ CN r- II lO ·' o

V, I Λ O CN U CO 7} UlO lo I

S Z w----- I V o

^ Z II

CN ^ O

B u>

• CQ O O O

B « r» iH _ co O - r-t Γ» Γ» V3

O I H rl H

u cs e

<*> HO

frj o--:5s----

tJN

ff SS

.«-x O Ή ( / 2- ^ Ό W _ w β φ

• I—I rH

4J I +J

CU me £ vo o

Ui r-( w

00 CO

rH S

es o i ——- ro

B

U

CN

«W

CN

CN O

es — o __l__ 8303955

BAD ORIGINAL

/* % i - 104 - r ___^- E 00 « —

MOK BS

^ Λ Η I

in — vo vo « oo o cn «. n n· - cn «·> —» e *» N·· I—| « VO -s^E) 00

cn ** ·* n Π II

^ m E - H tn

- ' ·η· l m ^ X. KI

— Μ· II B

CN « VO l-jl». rg

P- CO

cn cn Ν' «Mn « s s ό a

0 υ - iH

— O — -NB —

El I E E cn U cn| η ω - <n 1 E '— II Γ—

ZWO 1-3 CN

A Γ >h r- σν ' ' - / %. cn - ~ -BW «*· N VO -

n cn in E

E -- - in - , /E| r- n - ii —. I /

11 cn b M

/n\ 1-3 W in CN © S 'CQ

'A# r- «- r-4 . —« - en tr· - cn || cn· ό e -

7J T3 1-3 E Ό Z W

O - O I

% A * ^ % *»

^ EED1 BlB - B

£ VO I ca U rH CO r-1 ^

>. — cn < I ~ JQ ~ I

• O Z B

Γ. w - AVO - rH a =-1 CN - E /N oo B o\ o « til (N « ·> CO C_) ^ ή Λ — gin— vo l Λ --- (0

Eh *

O O O r* H/· <n r-.C-.VO iH rH rH

D>

C

^ s« ? H O c 2 o en —«

►M

0 cn cn

WN MM

Mn Mn oN o

MM

MN

°Λ o ^"zr 83 0 3 95 5

BAD ORIGINAL

_i___ - 105 - V' V \ ( -.----,- I E 'O ® m cm - Ό Π cn ° w ·* · ~ . U as ·< a I « rVEj g r—I 0% CO Ml K | ^ as b | h *· ·> cj cj m » o __i Λ to Μ I / ^ rH ja SI* » 01 oo * 0«-* N* •'BS «* m co s cn ·* in m s —» as r* n — cn Λ

μ u II «* s * — I

as m t-3 as in m. as ο — μ η ac vo s '-'M*>'-'lt I r. CM o z as -p ^ « « ·> o

Λ Ο M CJ r* I

f \ ·— ·. <3> ·. « *· MS r~ 01 «. *» «. n.

N E Μ M ffl NS —* N

s O < SI , ySI s t*· I * in r- I.../ oo ii z -* —. ii cj F\ ii _ i-DAr^ msiD Z Nai p>

, J Λ 'N ►EM

' ηλ >* >* tn CJ · *-» » N > «.

r-l -PS Μ 13E Μ T3 0 ** ^* |H 00 > * *· — M i—I * || » » p SSSS**· S i"3 s s

<u M *3· I Cj in rH I—1 I—I

CJ Ml N

<Ti cn K I h i—I s r~ rH

^ 0 01*031 Nin 00 00 c'i'OlZ*' ·> II r- r-l O rH .Q Λ ^ in ID tn <u ____ Λ (0 eh — — - m ο ο o r* rH co^~s_m p* io id

ι-H rH rH rH

CS

r* ή , in 03

rH <D I P

m -P tn c rH _0 cn

S

CJ

_I__ cn

S

CJ

cn

M E

CJ

:ö I _

BAD ORIGINAL

8303955 * ( - 106 - r K ------

( 10 VO

Ή Λ t" ID rs «s χ

in - ID CN

*> » S w co .-, - rn - <n vo — — cn * X co X vo —* CJ « T Jr.

S|S| O iH vo vo » si \ / si i - u -.

κι4^ΧΧ.κ! ' — - — LJ

1 W - N 55 ΓΛ —-

WI1 1 ~ , « ι z xw I

S—Nv^T“* *· Γ I I m Γ" x IT! a l J <^l ii u - z si sb| ro a id w o I - Γ\ , cj - cj

Z Si I - N I

A p* Z ΛΛ OSS

' ' 00 Λ CO 00 ιΗ -

- «* - II w N

g cn + ·> s to ® g N fH O 00

- - S ^ - oo II

ΘΛ X — - in Nr* h-j ty> o SS <h Μ x vo r-l <H I cH II mm - 0 ^ <N —' «'ll - Ό > CJ m in —

U VO r-l - .XI

<U o - r- 17 S

> *' to ffl — Π rH

— ™ Δ *# < Λ Ό H — I I © S| E-ι vo — o - co - vo oo Sm X XX - vo I—I ** cn <- m z i—im *- Φ o —'«a· w I - ja σι Λ___—--—------ m

Eh o o o

r-^4 m r- r- vo iH <H rH

11 j·;· 1 ' 1,1 1.. .

C

Ή . —\, r~ t3 υ ϊλ V g S § I—I —*

CO

s

CJ

djD

°ri o ^zr 83 0 3 95 5

BAD ORIGINAL

t i - 107 - C _.--- —. 01 K Λ l - σ\ *·

cm χ * r» ». « i X

cj co n «* x ia m «n » s in N ^ o '—’ .

^ in '*"’* r I

01 r—t (—I » —. !—i <*1 CO (\j|

Λ σ' II — σ' χ I in a 33 I

*•1-3 S3 mm 35 ·* *· O O

- co I *> ~ z — , co O I

35 » vo ίο O col I / 1A

cm ·* O1 O 00 U χ | ' cnv ---*03 ** co I cj — n *.

I < - — «* r- x m

M· O , N SC" - — W r- N

*3« ml - 35 I N cm O |J ^ 33 - 35 I 35 m n* - · 33 35 «3 35 in mo.ni ll U — co u — co ,π m — *-3 , ,351 II — cm - — || - 35 I - I / ι-a Z 35 4J i-j —· O "* - N 1=% λ O vo co z Ο Ό S3 z CO ·> /\ —· *. cv » 35a·' oo Ό - cm 33 σ1 o m * ll n 35 cm co a o 35 to co - χ o - < OS' ^ 35 Γ" s O I-H'- » ** I—I II A CO — » — — l ·* *3* N35 —- i-j /\ [^. co a > J O' X ** in χ .h «* «* χ cm J >h - ·*τ ό· r—I in — in - £ η o —' Ο in -- λ il r·*· +J vo 5s ·» in ^3 oo ·* » » —. co 5-1 - cm —. oo σ» * χ — cm <-t 35 o* <o ·* - «· a cm K 35 «* > <o ^ 33 — <o io - COr-IIUm v U I , Ό _— — — CM — , I O JM © O CM - E-* Γ" ο I 351·*— co oo in a I oo σι oo OS γϊΙ S oo oo * o *f

η 1 ** *' - i-\ <H Z ·" *- 01 Z

^ Ή CO 01 W w Xa| *__O r—I XI A θ’ <0 ! :-i * » * * « oooo mooo γ— cm I—co r* r* co 1-1-1-10 r* vo vo vo I—I rH t-l r-l r*H i—4 r—4 r—t O' ‘O' £5 c

Or* ·η in ·(—I

ο Ό n rQ

r-i V H CD

I ·”! I .H

in 4J rH -p O c CO c H Q. i—I 0

CO CO

55 35 o o

I CO I

Pi* __ _ o O co o s o o cm t~~ cm Λοι

S S

°x^l °JS) o ^'zr o ^z^ __J_i_ 8303055

BAD ORIGINAL

t~ * - 108 - { ____ ' - aï

—- - - I—1 B

- as t? — — r—I

5 m i m K o — O λ cj rtj i σ\ O - r- ·> o

- . - Λ - N CJVO CO

'S3 I o S S ·- i—i - cn b tn cn m - ·. ολ w μ — 2 Λ —II N ~ ja o A b ν'®! - 00 iH U - P- co [1 .—.

«O-Ci I B O II U _ B *- cn ^ O B | @ m cn p* - — m cn —N * ^ * b - - 33 rH **33 NN 2

CN co in CN t—I BB I

B t— . ,E| II " — in to

I ~ I_/ >-3 m II II

tO tO I \ rr CN 1-3 1-3 to u 2 'co cn ja ^ ^ rs. ^ « - — - cn| cni —* m Ό d1 - n b to - b I® I ρη ΌΒ b S3 I ' K U P S3 - < cn —.

in r- - <-i \ / o —*· · - —- I

— II UB — 2 O I , B - B

rn. Ul^iH I I <N Η E ^ Z

J r-Ι - — c^ Bi— cm ' O - N σι - *·υ — «- Cj

> Ό B oo ' »· co co _i io r— I

M oo σι σι / \ σ» cn <d -ll <- - - cn ^ »- r- - - > B in to - B B in ~ Λ n

— r* ^ ie n - to , >B| B

£-· N — © B —» - Γ\ II

to B ^ .,Β| cn io tn in BP- 2 ''tn A

>—I cn m yc B oo σι r-ι l in <U ^ II II 2 ·· *- II CO r- Λ in in >L , I cn m in U to cn ό <0 _ B|______ eh - : : * -.

o o o o

Γ— 1—I 00,^ CN p— r— to VO

r—I i-H rH rH

O' .

c

•rH

r*\ rH T} co Q)

iH <—I I 4J

σι c r- C rH «»» cn —

M

u _I_ tn cn ►T* «*4 u u \ / .2 °Ι*3 o*^"zr 8303955

BAD ORIGINAL

v '· - 109 - f' Γ Λ

V

+J «» ^ » ».

η s σ — «. σ1 I , .331 2 33 < —* —' - Γ~ / CN I *.

33 VO - Ν U Γ=\ - CN - Ν σν I CN 2 2 Β 'W Ο 33 33 <vjcs»\CNin. * ν* cn ιη «V U ^ ^ II Ν » νΟ-'-'ΙΙ ι—I ^3 33 01 ·ν 01 (½ ·* «· η οο (Ν ^3 ο * 0] a γ™Η ** II Tjr ·* —· J3 00 Ό 1^333 «Γ “ » λ iq οθ| 33 m ιΗ 2 in 33 I ·» U * -—· | cn - U33MI-33 N I cn ^ '33

CN CN 33 I m rH 3 ΙΟ 33 33 VO rH

3! —* cj n< m σ\ 2 o vo σ\ ^ O I ^ II «* O col n· ·* Z cn z ·** vo 1-3 vo o 33 1 ·' n> co

A 10 Λ M I u n CN

' « r> k « « n ^ co « tn ό » ·. » ld n n co Ό V^33| n n —. co B ‘ S S * Π 33 33 I 33 * r- —» o -* - I oo r* cn| u ~ JL J^l JL ι , « -^«i ii ii 33 I o ι

O ^ S I ^ S I H ^ ^ O » CNI

J O CJ 3 | ^ ** co 2 I

- cn » O o oi » -2 - cj •U 33 O’ I _I O J3 Ί3 JJ U 01 _ι ^ O * v Cfl ^ r* ^ ·» «r *. » gj v 33 I 33 N tn 2 2 2 N 2 Λ CO CN 2 * CN rH CO 2 CO ·» tj> w fc r*- n w w t-~ —* n .H N II 2 .— II 2 O ο2Γ"(-3ΐη 2o vo ι-j vo tn n

> CN l~» N* rH | f» 00· rH CO rH

Η *"· II ·* * II VO ·' r* fN ^ r— l J

<ΰ rH h^ CO tj1 l"3 CJ VO 0\ iH O1 00 l“3 > ------ rH * - - cd mm 0000 Λ Γ- *N* O CN CTir> co (0 r~ vo r- r- vo ^ vo

E"· η H rH rH rH rH

f —f r> S £ vo £ V 5 ' 13 « rH O in o co «Μ—**4 Ml Μ·»—ΙΙ >. II ^^— I I II I —— -- - ...............

U co CN 2

2 CJ

α ι _ ι__ ·£

O^Z I

BAD ORIGINAL

8303955 - 110 - /- r t ____ —* w * k «* 7 k . X oo w m - rQ l m I II — «α Γ" ^ o U ** 33 P> «. —' -—· » in co x *, ** XI Xl Ό * ► * r-ttO'ïr N \_/ rH tn —. — a\ 33 λ··· ί * ' I ^ ^ CO / \ S3 *· n η K vo II .H — 33 I r* in •-3 w o 35 CJ ...... ^ - N o nj cn /-k — , ,b| N 33 σι o CO ^ I / 1 33 O ^ *· «—» I \ ini-t σι ^ ~ ~ S3 z Nco ii II tn w σι t rs ^ >"3 * ·> Λ Λ vo vo

— o U

- " _ X « « » * Ό cr - © σι 33 33 » ^ tn

Ό m *— σι 33 CN CN NK

< I ,33 33 CJ ^ 33 I

- L=/ Z « in r> X

33 - I \ I N* t-~ || cj i—I

©iH 33 Z'W *m<yi t-3 ~ cm v cn · ^ w > cn co v N o

Co W Λ ** Ό 33 co oo σ 33 » » oo ** «-> iH > - in -—. « II ία in ^ X S3 ·» m m 33 m ö1 t" r-1 σι ^ f—I »-33 iH *>

" * — —I

P · —» * x x o n vn ζ 33 in r-~ σι z in oo i ov 3 " ίσι σι m . ο ο 33 ο in ο 2} ιΟ»> ~ CJ *> CJ * ^ιι CJ Ό ΙΟ Γ" I CNIC0 ιη^Χ Μ

rH

I £ss r- 10 Η Η Η Ο g

CN

Λ

CO

Μ*

U

σι σ> 53 33 Ο Ο Λ=\ ο=^ )=ο + ο=< )=ο 2 2 2 2 X I **» ι 8303955

BAD ORIGINAL

»/" c - Ill - C ——η_ % % % ca Ό —* n X Ό , /XI 35 U - L—/ co

O — * - Γ^\ II

- I 'es B Z 'W t-3

— B I iH

_ - CJ · — - —* «.

© W _I M B| B| Ό B -en r- y- - / v Z B - B / \ B .

I CA - in —I r4

- I B - N

ai B r- in —.o B vo J2 Z oo i—i E co in <0

O ^ II I II

- CJ pa l"3 <0 lO l"Ö <Ti B I u co % ^ ^ % Λ 01 0i *-*,

NBB NB B B

m E l < Bl < j r- oo cn m r»

« II α II O

ΟΓ" *n B 1-3 B

-cm - cs - CO —' - N —' - Ό Λ Ό S co in m co r- « - - vo -II in -

OB B Bi-3 - B

fc·, X «H CS IT> rH f- r-4 — B ^ ^ w - 'mr i

Π λ - N - X

^ ίί^- Γ- CA I—I S< B rH 002 C VOS*in rH in CA σ>0 m — *"* r ^ ·— II ·— J> CO <T» CA S· in t-3 I— r-l \ E-«

I—I

<u -

o O O O

(0 P-CO_^S· Ê-l Γ» 10 10 i—I rH r-l tr> o sl

I 4J

·* c

S- S

Ή ^

CA

B

CJ

2c—v o- 8303955

BAD ORIGINAL

I ·> t .

BAD ORIGINAL

- 112 - I .

( c __ ^ ^ - x " S - JP ό a § 0 - . ./kin 5 ~ ^ ^ S ? 1 S*\ * I \ co I cn| as as r- - — · ►a - u — ~ - =: 01 I - CO _I ·. Λ 00 ' \\ co cn - /-m cn · ,s| ll w ' f- t3 -CO 00 VO I / t-3 a λ * as *· r· I \ c* - mas - cn·. in vo 2 'co - M iH S N Ό a - ~ i-4 s .

o in *-· —' mm vo to -

«'•Η 33 ^ cn rH 33 tj< B

•*11 100 cn «'ll I r- ·. rH

ni-j vo·· vo cn hi vo vo as —*

O VO o O rH

-- ov · ·. ·. ·-* in —. D1 · ^ «—. ο· .» Λ oo a a n. b - b m n 33 τ - l <1 SC I —- I < sc I c\ C\ <n in r*· x cn inr*^ O - 11 U I CJ II CJ vo a b in

- CN - - CN - - /oT

:J cn ·. N - cn ·— - n —. C+)<n

Λ Ό Β 01 Λ ·ΟΒ >^B| B

^ oo in co π a

- CVJ -II - - ,-1 . II I

a - s *"3 as as·- as i-j aei — *- - - ÏÏ iH - N 33 - ΝΝ·°

o or- mas h· z or- η· 33 B

P* η* oo om o in n> cn m vo ^ h «* ·· II ·-> O · ·' ·- || || rn ro^· in ra r- ι ο·τ m t-j __ E-c -¾ mom o ooo •9 r- iH vo m r- >h _ m I® r— r— m m r— ^'io

iHrHiHrH rH rH <H

cn c

Ο -H

o r- Ό

O iH CD

CN , rH

A oo -p

/ \ vo C

rH Q

~ a 33 V u oJvo °x!) I-? 85 0 3 Γ 5 5

BAD ORIGINAL

i - 113 - (4) In 30 ml water lost men 6f35 g trifluorazijnzuurzout Vein 7-/ 2-(2-aminothiazol-4~yl) 2- feyn)-methoxyiminoacetamido_/ 3-{/ 1-(2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_/methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur op en stelt 5 de verkregen oplossing in op pH 7,4 met natriumhydrogeen- carbonaat. Vervolgens zuivert men deze oplossing door haar door een Amberlite XAD-2 kolom te voeren-ter verkrijging van 4,7 g (86,6 %) natrium 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_/ 3-{/ -(2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro^ 10 pyrazinyl) /methyl} Δ3 -cefem 4-carboxylaat met een smeltpunt van 200°C of meer.

IR (KBr) cm-1: V 1763, 1670, 1650-1620.

Op een dergelijke wijze verkrijgt ι.Λ men de volgende verbindingen: 15 Natrium 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)methoxyimino- acetamido 7 3-{ / l-(4-methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro-pyrazinyl) 7methyl) Δ3-cefem 4-carboxylaat.

Smpt. 190-195°C (ontl.) IR (KBr) cm v ^ 1760, 1670, 1650, 1630.

20 Natrium 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyimino- acetamido 7 3-{ / l-(3,6-dioxo l,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)_7-methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat,

Natrium 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyimino-acetamido 7 3-{ / 1-(3-methyl 6-oxo 1,6-dihydropyridazinyl)_/-25 methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat.

y Voorbeeld VII

(1) Aan een oplossing van 3 g 2-(2-tri- tylaminothiazol-4-yl) 2-(syn)-tert.-butoxycarbonylmethoxy-iminoazijnzuur in 15 ml Ν,Ν-dimethylacetamide voegt men drup-30 pelsgewijs 0,93 g fosforoxychloride toe bij -10°C en laat het mengsel reageren bij -5°C tot 0°C gedurende 1 uur. Men voegt deze oplossing druppelsgewijs toe aan een oplossing van 19,4 ml watervrij methyleenchloride, dat 1,94 g 7-amino 3- {/"*l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) 35 methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur en 2,25 g bis(trimethylsilyl)- aceetamide bevat bij -5°C tot 0°C. Nadat alles druppelsgewijs

BAD ORIGINAL

8303955

V

- 114 - is toegevoegd, laat men het mengsel reageren bij dezelfde temperatuur gedurende 30 minuten en daarna bij 0-10°C gedurende 30 minuten. Na voltooiing van de reactie verwijdert men het methyleenchloride door destillatie onder verminderde druk 5 en voegt aan het residu een gemengd oplosmiddel van 100 ml verzadigde waterige natriumchloride-oplossing en 100 ml acetonitril toe. Vervolgens scheidt men de organische laag af en vast tweemaal met 50 ml porties verzadigde waterige natriumchloride-oplossing en verwijdert het oplosmiddel dan door 10 destillatie onder verminderde druk. Men lost het verkregen residu op in 50 ml methanol, waarna men 1 g difenyldiazo-methaan toevoegt aan de oplossing bij 5-10°C en laat het meng-sel reageren bij dezelfde temperatuur gedurende 30 minuten.

Na voltooiing van de reactie verwijdert men het oplosmiddel 15 door destillatie onder verminderde druk. Men zuivert het resi du door kolomchromatografie (Wako silicagel C-200, elutie-middel benzeen/ethylacetaat = 3:1) ter verkrijging van 1,6 g (27,8 %) sidwnylmwrhyl 7-/ 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-(syn)-tert.-butoxycarbonylmethoxyiminoacetaraido_/ 3—{/ 1-20 (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl} Δ3- cefem 4-carboxylaat met een smeltpunt van 98-100°C onder ontleding .

IR (KBr) cm-1: v 1780, 1720, 1680, 1630 NMR (d_—DMSO) δ waarden: 6 25 1,17 (3H, t, J=7Hz, >NHC2CH3), O 1,44 (9H, s, -C(CH3)3), 3,62 (2H, bs, C2-H), 3,74 (2H, q, J=7Hz, >N-CH2CH3), 4.55 (2H, s, formule 86), 30 . 4,51, 5,16 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5,27 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C^-H), 6.55 (2H, bs, formule 78), 6,80 (1H, s, -CH<), 35 6,97 (1H, s, formule 82), 7,05-7,67 (25H, m, formule 81, x 5),

BAD ORIGINAL

8303955 r - 115 - j 8,86 (1H, bs, formule 83, 9,54 (1H, d, J=8Hz, -CONH-)

Op een dergelijke wijze ver- 5 krijgt men de verbindingen getoond in de tabellen ü en V.

Θ 8303965 BAD ORIGINAL.

-116-.

V , < C · _ 'u o

<u II

<u cj & > o in 0 O M* m*

W ·· M* VO VO

•W H VO r-l r—l 1 I »-*

C g I

>1 U O O O

OT σν oo σι --. vo vo vo J-l iH r—l r—( 03 CN Ü * ·. « —* — ο o tn

m CN CN CN

OS OS p~ p* p-

/--¾ I I O I W 1—1 r-l (H

# nf1^ .

CJ ^ ο o in I 33 00 00 00 _I CJ p- r— p* / \ g cn )-o \—2----- tn Cn tn c c c —K CJ ο -H VO -H p* .¾ .

_\'00O PJT3 in fl CN rrt O 53 - Ο rH I—< Q) I—I ¢) <-“t fl)

.5¾ I «Η I H · r—I

r-i Ο O · oo 4-1 m+j m ^ 9J CJ / 4J in C CN c *9 CJ — 2 O4 1—I 0 (—l 0 0 10 I g — — — * !=v “____ ζ-γ-“ *5 Mm I cn cn CJ cn — — cn - Λ m m /---¾ — n 33 33

( ; 00 33 CJ CJ

© Ϊ 2 o 0 ^^ CJ 00 ^ . 0 0 0

0 CJ CJ

cn CJ cn cn cn 53 I 2 S3 53 o—0— cj cj ο

1 I I

cn ***

CJ

cn cn cn

— f Μ—Λ M

Cm Mi Mm d5 d5 :ώ

1 I I

BAD ORIGINAL

« 8303955 C ' , - 117 - c _ o

*3· O

Ό VO

H VO

H

- I

m o o 00 <Ti vo

VO VO VO

Ή Η H

* » « m m o CN fS f\| r** r-

rH i—I i—I

* ^ « 0 O o co oo oo r* r· r»

H (—4 H

t7l--- 1-i ^ ^^ 9 θ' Ov öi u G ' β β S3 τί ·Η Ο -Η Ο ·Η ϊς ΙΓ) Ό (Π Ό Ν Ό

Ζ, r-t Ο Η Ο) r—I <U

1 Η I Η I rH

η <Η 4-1 VO +J 00+3

• ID C <Ν β Η C

r—) Η Ο ιΗ Ο rH 0 Φ ^ W ~ Λ (0 ____ Β η η en η m 'Tèn

SB Β SC

CJ o O

u U U

o o o o o o O o u

ΓΊ <vj CN

SB a SB

0 o o

1 I I

m m M »** A »44 u u °o °=O=0 s-0=° I Β I i 8303955

BAD ORIGINAL

< *(" - 118 - <Γ !__ ο ο ο ιη οο ιο νο νο ιΗ <—ί (—i 9 - J' ο ο ο σ\ σ» ..... r-i νο νο ρ» ιΉ ιΗ ι—| ·· ^ • Ο ο ο ~ ΡΝ r-ί Ρο υ r- r* r~ ιΗ tH r-4 5 8 ; £ 5 5 O / l g^n o w ino m V8 <n « ® co OT. / υ a oo Γ- Γ- vo \_zy U ^ 1-1 ^ ·“! Λ I--;----

. E CN _ ? O' CP

y |τ* f) ζ 5* C

*> § Ö a ΙΛ -w r- -π 00 -H

*^P, x ® η *Π ίο ό η ό

H 0 — 2 Ή ® ^ <U ^ O

ω 9 z » t <-h i h o\ . co -P «r+j in+i ra f=\ +> co £ Ό c PO c eh £co a ^ jj hj m S K I " - “ — -I I ,- I. — % @

w PO

g m r'x O η O" \c. § f °Y® ? γγ ύυ vs

BAD ORIGINAL

8303955 s' < * .

- 119 - c _ in in νσ

rH

O

cn vo

iH

O

CM

r*

«—I

o in I"

rH

in oo r-~

rH

tJ - -

rH

0 > — >h rr cn Φ m c

r* I—) -H

^ I T3 . CN Φ s in ή rH +> H c , <u o Λ --- (0 --—. ~ -- &

CN

© 35 a o o o

CN

X

Y) ( 8303955

BAD ORIGINAL

- 120 - (2) In een gemengd oplosmiddel van 8 ml trifluorazijnzuur en 3 ml anisool lost men 1,6 g di-fenylmethyl 7-/ 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-(syn)-tert.-butoxyc.arbonylmethoxyiminoacetamido / 3-{ / 1-(4-ethyl 2,3-5 dioxo l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7 } Δ3-cefem 4-carboxylaat op en laat de oplossing reageren bij kamertemperatuur gedurende 1 uur. Na de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Men voegt aan het residu 10 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen door 10 filtratie. Daarna lost men de verkregen kristallen op in 20 ml 50 gew.%'s waterig mierenzuur en laat de oplossing reageren bij 45-55°C gedurende 1 uur. Na de reactie scheidt men de neergeslagen kristallen af door filtratie en verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Men 15 ’ voegt aan het residu 10 ml ethylacetaat toe en verzamelt de kristallen door filtratie. Vervolgens wast men de kristallen voldoende met 10 ml ethylacetaat en droogt ter verkrijging van 0,7 g (80,7 %) 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-carboxy- methoxyiminoacetamido / 3—{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-20 tetrahydropyrazinyl) /methyl } Δ3-cefem 4-carbonzuur met een smeltpunt van 139-40°C onder ontleding.

IR (KBr) cm-1: vq_o 1775, 1695, 1680, 1635 NMR (d -DMSO) 6 waarden: 6 1.22 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3) , 25 3,53 (2H, bs, C2-H), 3,74 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3> , 4,70 (2H, s, -OCH2CO-), 4,45, 5,10 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5.23 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 30 5,90 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6.69 (2H, bs, formule 78), 6,94 (1H, s, formule 82), 9.70 (1H, d, J=8Hz, -CONH-).

Op een dergelijke wijze verkrijgt 35 men de verbindingen getoond in tabel W.

83 0 3 95 5

BAD ORIGINAL

(' · , - 121 - r v ____

VO I—I

» ** <-i O

ffi ^ ^ *" «· _ n( cm m *— \o H C * I ~ · , 35 vo am U * (Ml - I o T3 cm men s I ^ r- »- g u « r* UKOvo

O nj O * - / I

01 (tj S * ro M* /——K vo ·» *» •H 5 Λ —* / \V U N —» I EC * - W " as v. ®| c *o - o -.-. * 5 V 1 >· n ο , S cn Nil ra —' as mo mi® 35 ι-s w O r- s I » S I cm u n m /xscl

cm eg ii u—U—cj u cmi x II

os a . *s> I is I m t-j n I Q U »H 33 *> CM I ·.- 03 2 II «« m 03 SC VO +J 03 ΛΛΙ-J ΌΙΙΛ U Ό t-3 I S3 ^*· *> » » » % v Θ,—v o x x asNo1 x * x

f \ P OS envo CM X CO «Η Ό CM

CO )-U S — — *— «α —

' * 2 II

N— Z CM CO M* t~3 «» r- «-CM

I cm m m ffi cm as r» ---A ^ ° »* » CM »» rH «- \\ I—I iH mo* -- m — vo as ° δ Z 00 — 11 O r-l U O ·* * _ U os op mmoo

O « > ο Φ CM

y — ·· Γ- VO ^ VO

λλ __ / *H «Η iH iH rH

S « « •Si H g H |_ -a ~

Z CO* O vo G

I » I <1)

2 o. m tJ

J* s vo £ as K _1 .es co " o as

oo O

r-L O

OS en U co

X I S

u —u—u

iH

•K

m

S

o

CM

(M a* OS u

XJ

l 8303955

BAD ORIGINAL

- 122 - V ^

x K

r v -1-:---ί-

'«I

a I - - CJ » N —.

Ό - / - N ® - I

cn /^ « s ^ ^ .a * 'T W —k a oo II . si 2 a *- a ί ii ι-s I_^ o rH ^ - Ο Ό I’D Γ-λ o k— N O O *· S- - CO l ·* a o . - σ —» m cm| *· n a - * vo a η a 1 n a < w n •k ί ii o a m a σ\ N 4 ο ΙΛ II «· » 03 ο ί ii *-3 a a ii * . . ·· 1-3 CM t-i 1-3 I «* cr - bib w a m - ό KZ jQ < Λ Ό Ό cm cm Ό O in co U ^ ^ ^ IS *N % s co i aa a a a vo vo a CM CM CM «Η ιΗ «Η 01 N .— ^-k «. a ^ro ο σ\ -M· a w Kl 'o Λ B co ** o 10 h ao I ff m

tn «Η II ^ ^ »s r~ II

,η k— f-3 cn m <<· in in o /\ al crv 0 > ____________ n -:--: : <1> *S ^ « Z. ο ο ο o t~k (Π r~ ka· g r* vo vo vo rl rH H r1 rH Q) Λ (tf -— -k*— -" 1 E-ι O' m C co ή rH Ό I O CM rH 00 +» - Ί a o o u

CM

N*

U

Xi ‘

BAD ORIGINAL

8303955 - 123 - c c __ *1

K

- tr - - CN O’ « 33 cq 33 — . —' era CN <1 - CN . 331 rtj BS 73 --- I—/ — cn - - cn Ό I \ l rr *»53 «H. S3 —' -73 020133 ~ B 04 CN 33 Ό 2 Γ0 CN — r' —' p— ι-H - *> - Q ' cn vo — 33 vo ra O - in

CN r-t I — 00 VO

-on* vo —r - - nlf^lov·' — ·* rH —33 - 03 I 33 I e. rj· cn tn - 35 «H n o U n· 33 — m oo I — 33 \ / CJ - l «>· r* co \s - —

2 in cn| - in u r- II 2 on I

Λ·'* 33|— σν >-a I N· cn| ' ' r> 033 - -«» cs 33l - n< ,o — N vo - - n* cj 01 r—i O 33 33 73 «1 _/ - / \ o I 03 - /—\

- — CO CN I VO II — - - < — CQ

33 33 33 I O 1-3 * 33 ' 33

CO I - O Π iH VO I

— CN N O - - U . — CNN

O as I N N ^331 O 33 n* tn as as m in in m-iH - m m - r- co - i—i *-> ^ ra ii ra ii ii η ~ ~ η ii θ’ η Λ «-a A *ri A σν cn Λ i-j o > ------ S-t 0) ^ ^ ^ ^ % ·> oooo oooo ’ r- oo vom t-H(-cn

I—. VO VO VO Γ- Γ- VO VO

·* HHrI I—I rlrl H rI

rH

<u A _β___—- •3 O1 rn ^ C 00 i

^ 3 m M

OV £ rH Q

i ® I a

co 7t in J

co ·% in Eh

3 -J

O

33

33 O

O O

0 cj

CJ CN

cn K

as cj V 1

rH rH

* * _ <o cn S BB 33

53 CJ CJ

V x/ oXJ T) 1 O ^2^

BAD ORIGINAL

8303955 V _ - 124 - r * \ r

X

^ I

- I cn| N » CN E I -

S SS O B

in ^ CN CJ / *· rH

II n tn - i - z /—<\ ·» n - — ^ ΒΛ—,Β A CO — B — ,

in , Sl Z o /' K 00 vj^Sl H

- II » —/ O m - - I II Π 03 Ό 1-3 B I ' CJ ·» CO I LO *~3 U ^ r-ι z cn « n O O ...^Nsl σ\ - ** w * u — ΒΌ ·» «· ·. s cn ·. N » *» rH Ό rH IQ N CN B NSW — — vo E m — CJ B in El-»

- «- ·» oo B O in 11 » I_j I

in E Ό S II CJ o I II B Β F“\ B

rH rH iH C"3 I P~ t-3 CN Z CO Z

·«· ^ ^ *'* Q

m —* *» ·» n· cn «· ό « cj σ» B «H Ό oj Λ Ό Ό m oil » I οι * r·» ^ ts (V f* % % ^ ^ ^ H ^

I in CJ vo B BBS B E vo B N

O i—Ι Π I *3* rH 1—4 iHS

CJ *» - * w —'CM'—' · O — 00

©CN —» N CJ — II

BBS ^Sl m CN m r- h> b r» B

CJ I oo Tf vo cn ^ co cn cn l σι w, o VO II U . **“ »»01 ·» ·» «* Γ·» * ·> ^ I U Ό "^El σι cn Λ ·ν* in m CJ vo Ό

O

> ____i------- }-i

<D

^ ^ ^ ^ W· o o o o CN 00 H·

5 00 MO VO

i—I i—I r—I r—I

rH

O) Λ_____:-- (0 ---— q* .—. m .

Η H

I 4J Ή C in o «H . .

r'

B

O

O

CJ

CN

B

CJ

--— n ——

B

h-

CN

B

:ώ 83 0 3 9 5 5

BAD ORIGINAL

C ‘ .

- 125 -

K

— 8 — —

r-l VO g - X

I , —' - VO B CM

CM Ό ·» - CM

8 I <η Ό 10 ιη a cm'-' U I—i o ld - o <· _/ —. — — ·> tg *. o Γη- /—\ in a cm r- m cm -

^rol iH r-i tr> - *- 'T

r « »» ·* » N S » m 'M· - —» VO —» »- r-I —. - N I Γ~ \yK| 00 — en - —.

- EG O 3> ·> [f I —. vo I

— in CJ ~ — IJL iH tj* en «a* cm| a i—! n ui a /^al vo oo a al i ii a i «- ► o ^ u cm ι-a CJ - r- - r- oo ^ / O O ~ CJ N CJ I Λ - i a a - - —. I- --» co Ν - er I — ιο —» «— I a co a ·> vo N !i - al a - i -

Λ < IQ CJ 33 t-3 I / O ^ Z CO CM N

« r=\ JX' O CJ a -- - - ii - aw s'x ο - m a a bni-do· alii a - .h CM CM CM a a - cncoll 0w<- ~ m - < co -'—jqi-j

II n N

m en o* >·ό a - - iVSi a r- - - p- r-ι p- m a a L vJ J oo ι-t a σ —. - * ^ - II CM r-l ^ II Λ CM a tT> mm rp Ό 1-3 —» —- hg 1—I rtj r-l 0 > —---——:--- u Φ ^ ^ > tnooo 0000 ^ 00 N oi m1 cricncpiin r-p-vo vo ' r-r-vova

!3 rl rl rI rl 1—I 1—I 1—I r—I

H

<D

Λ -— --—----- .<d E-· o ", en — *sp 00 · iH * H h

I Ή I -P

r- 4J 00 c en C r- 0 r-l 0 rH w o a a 0 0 0 0 0 u

CM CM

Μ N* nm h*

CJ CJ

I I en

^ I I

O’^^iS'N. 0^/2\

oXJ <XJ

I I

8303955

BAD ORIGINAL

< v - 126 - \ /" i N TJ* S3 oo in ID cs «» »

II - «· »* rj» «. N

*3 - e m cos —»«. |-i * in * - - i n \^sl —' - —. - n n m Ό cs E I oo » S f-3 E ja ï CO I r- TJ. csl es in -OH /\E| oo «* E 1 —' — II -

E 2 h) * 'a· O T3 E

- N M *· co «^EO

η Μ E Λ —« E -s* i-h Ό Ί· 0 in El — i — r— - H - I_/ I cs N «· - «s m E ^ E r^v E O E ^ o S vo cs cs 2 CO 2 in I .-I r-t * -* - —1 O - I—( CS ~ - — Ό -OM II Sin —·

1 m Ό co μ I 43^ O f-*E

O Γ- r» 2-01 O ·“ - ·* — — — — Λ a r· fs

CS rn EO E N E O1 /xIVOO

E rrl rH E CSffl -O

o-'—-—'00 — < MO - -

r~\ O — — II cs —. N

ij iBvoE in ι-a m *· -s sx ri ioi o t-· e EO i oo - co ^ r- *- * ~ cs cs o o ii

<h M o O r- Ό en— i . o O

> U --------- <u «. «. «.

^ o o o en oo cs oo en

>> ID VO

I i—I <—I (—I (—I

« Λ tO .__—. —- - CS Λ **· .

V -» m e 3« O _

MM

O

o o es

E

0

M

O

O

o cs 0

°rS

ο^ζ-“ 83 0 3 95 5

BAD ORIGINAL

C ' , - 127 - r « "» _____ * sc

CN

—' ·» ^ *» * * * I 01 N N *· O1 Ό

— 35 m Λ S3 SC to CQ

μ SCI Z ό in in < V O * *> II II * 95

*C O «3· SC »-3 »"3 35 * rH

Z W I CN rH 35

«· · —* * CN

* * *> Ό Ό i—i to N 95 co Ό en in

SC I <31 * 00 rH

* oo (N ·* s * «^ rH σ\ SC II u Ή SC vo ~

rH t-0 —· rH

* ra — o — * scfscl sc

in Ό Λ I fH r* K in \ / Z

o O «* r* I oo \_/ o «> * -om /—\ o

r* SC SC (N ir> O ό I

rH cn SC * * * — — 0—1 * * * N *

9— O <Nj — N — , SC N

\/33| <T» «3*1 K 1 35 SC SCI O 35 ff oo en O I oo I_J rH oo ~ ~ /—er co ii F™*'· ii ii ςρΑκί® tn ra w v' ü^cZcqi-3 ^

rH

O ________ > J-l <u * % ** > o o o o — r> rH vo <n

f» r* co CO

g; i—t rH i—I i—t

rH

<u '_____—--- Λ-- (0

Eh f0 —.

cn · rH i—1 i -μ o c

(Ti o rH

O

33

O

O

u

CN

SC

o

CN

* O- o

z— z K I

8303955

BAD ORIGINAL

- 128 - - ^

Η I

- - >. 3 p

K N —. * N C

Ci 35 . I , — 0) ° tn (n * - λ pp II KINO»·* (+) I 0

«· T) U 2 CQ M a f> O

'SP ___t/ CO < a z ij ^ Λ '\v II - 2 0 -§ Ό noiOCQ ^ - a I U α> & 2 i—I I y -π

^ ^ ^ (\j w ^ '"“ Ο O

-> k a η οι - & g <M fH ja a r-i J2 N “ O' a— —· m vo o a o ·

O - II -r *\ - co b^TT

I « K h) - P- a II ON3 Λ^ή<ν c-* m +> o-no -'(pin Ό - — - <u s p M co T3 vo 2| 2| Ο Ό 5-,2

' ™ σι \_f CO § Ά N

-<—··—> " . - *- / V ·- - > 0) C

SB S I m 2 vo 7 ' p- a o e ·<->

ΠΙΟ iH - r-i λ ο -H

Θ— cn ο - — - n - — m *r1 ” U cu ~ —* 2 — -o c 2 co s a co a o a l vo ω o ; CN - Ο I 00 I iH [ / r- n > 3 O' '-no vo *- r— ii r=v. .. S rj 7! γίλιο m u O 2 co σι Λ g £ ir c p r οι c -u M 1 " '" ·' · CTi Q)

CU 4) 0) C

> . _ P 0) *- * _ λ; a <u O O O O p o r-iHov-vfn die

* r-r-vo^vo > m S

, rH I—I iH iH 4J +J

(U Λ »1 O'

O 3 <U C

— Ό «—I P

«0 -----· O >1 CP

E-t li £ -n a*j ή

• P-_ Φ P

<31 ~ *) E Λ

_J O H V

I ‘ ^ #3 O

^p cl I—I <y

<J\ o 1MU V

r-l U Ο P Φ

— Ό Ό P

POP

^ φ Ό 3 Λ 3

C M

P P C

Φ -n ^ ε p p a —· <u n Ο N nj ο P Φ Vi

H 3 O' O

u , ο ε 3

<N NOP

a P ip

rj 3 P P

V 3 P Vi

1 N Ό P

C

-η P P

--— p Ό Φ n vi ε KJ o ·

Vi S Oi p nj o c ίο -K 3 - P 10

P 3 P P

— , —i p a) <u ε

jp / \ p p p P

2 / \ P (U Μ O

CJ ~^ E-< > <u +

2 — 2 - CN

• «Κ +

BAD ORIGINAL

8303955 - 129 - t

Voorbeeld VIII

(1) Aan een oplossing van 1,68 g dike- teen in 8,40 ml watervrij methyleenchloride voegt men druppelsgewijs een oplossing toe van 2,08 g broom in 6,25 ml water-5 vrije methyleenchloride onder roeren bij -30 °C en laat het mengsel reageren bij -30°C tot -20°C gedurende 30 minuten.

Men voegt het aldus verkregen reactiemengsel druppelsgewijs bij -30°C of minder toe aan een oplossing van 50 ml watervrij methyleenchloride, dat 5,20 g difenylmethyl 7-amino 3-{ / Ι-ΙΟ (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) /methyl} Δ3- cefem 4-carboxylaat bevat en 4,08 g bis(trimethylsilyl)acetamide.

__ Als alles druppelsgewijs is toege- voegd, laat men het mengsel reageren bij -30°C tot -20°C ge-15 durende 30 minuten en daarna bij 0-10°C gedurende 1 uur. Na voltooiing van de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en lost het aldus verkregen residu op in 50 ml ethylacetaat en 40 ml water. Daarna scheidt men de organische laag af, wast met 40 ml water en 20 40 ml van een verzadigde waterige natriumchloride-oplossing in deze volgorde en droogt boven watervrij inagnesiumsulfaat.

Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 50 ral diïsopropyl-ether toe en verzamelt de aldus verkregen kristallen door 25 filtratie en verkrijgt 5,85 g (85;6 %) difenylmethyl 7-(4- broom 3-oxobutylamido) 3-{ / 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat met smeltpunt 138-142°C (ontleding).

IR (KBr) cm"1:. vc=Q 1778, 1720, 1680, 1640 30 NMR (d„—DMSO) δ waarden; 6 1,22 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3) , 3,40 (2H, bs, C2-H), 3,85 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3), 3,87 (2H, bs, BrCH^OC^”, 35 4,18 (2H, bs, BrCH2CO-77 4,47, 4,96 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79),

BAD ORIGINAL

8303955 \ - 130 - t 5,04 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.90 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,15, 6,50 (2H, AB , J=6Hz, formule 78), 6,98 (1H, s, -CüC. ) , 5 7,40 (10H, bs, formule 81 x 2), 8,55 (1H, d, J=8Hz, -CONH-)

Op een dergelijke wijze verkrijgt men de volgende verbinding: 4,09 g (62,6 %) difenylmethyl 7-(4-broom 3-oxo butylamido) 10 3-{ / l-(3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)_7methyl} - Δ3-cefem 4-carboxylaat met smeltpunt 124-126°C (ontleding).

IR (KBr) cm-1: vc_Q 1780, 1725, 1660 ,--v NMR (d- —DMSO) <5 waarden: ) 6 3,49 (4H, bs, C^-H, formule 84), 15 4,52 (2H, s, formule 85), 5,06 (1H, bs, formule 79), 5,26 (1H, d, J«5Hz, Cg-H), 5.90 (1H, dd, J=SHz, J=8Hz, C?-H), 7,01, 7,25 (2H, ABq, J=19Hz, formule 78), 20 7,09 (1H, s, -CH < ), 7,24-7,91 (10H, m, formule 81 x 2) , 9,34 (1H, d, J=10Hz, -C0NH-).

(2) Aan een oplossing van 5,50 g difenylmethyl 7-(4-broom-3-oxobutylamido) 3-{/~l-(4-ethyl 25 2,3-dioxo l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_?methyl } Δ3-cefem X^J 4-carboxylaat in 30 ml azijnzuur voegt men druppelsgewijs een oplossing toe van 5 ml water, dat 0,74 g natriumnitriet bevat onder ijskoeling in de loop van 1 uur, en laat het verkregen mengsel reageren bij kamertemperatuur gedurende 2 uur.

30 Na voltooiing van de reactie giet men het reactiemengsel uit in 500 ml water om kristallen neer te slaan. Men verzamelt de kristallen door filtratie, wast voldoende met water en droogt. Dan lost men de kristallen op in 10 ml chloroform en zuivert dan door kolomchromatografie (Wako silicagel C-200, elutie-35 middel benzeen/ethylacetaat = 2:1 naar het volume) en ver krijgt 3,15 g (54,9%) difenylmethyl 7-(4-broom 2-hydroxyimino 3-oxobutylamido) 3—{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro- 8303955

BAD ORIGINAL

4 - 131 - > pyrazinyl)_7methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat met smeltpunt 127-132°C (ontleding).

IR (KBr) cm”1: v 1778, 1720, 1680, 1635 NMR (CDCl^) δ waarden: 5 1,26 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3) , 3,47 (2H, bs, C2~H), 3,81 (2H, q, J=7Hz, > NCH2CH3), 4,52 (2H, s, BrCH2C0-), 4,53, 4,78 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 10 5,11 (1H, d, J=5Hz, C.-H), 6 5,80-6,15 (1H, m, Cy-H), 6,13, 6,52 (2H, ABq, J=6Hz, formule 78), ^ 7,02 (1H, s, -CH < ), 7,41 (10H, bs, formule 81 x 2), 15 9,20 (1H, d, J=8Hz, -CONH-)

Op een dergelijke wijze verkrijgt men de volgende verbinding: 4,71 g (75,1 %) difenylmethyl 7-(4-broom 2-hydroxyimino 3-oxo-butylamido) 3-{ / l-(3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)J-20 methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat met smeltpunt 138-141°C (ont leding) .

IR (KBr) cm”1: \>C=Q 1780, 1720, 1660 NMR (d--DMSO) δ waarden: 6 3,46 (2H, bs, C2-H), 25 4,62 (2H, s, BrCH CO-) \jj 4,96 (2H, bs, formule 79), 5,18 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,93 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,89, 7,13 (2H, ABq, J=10Hz, formule 78), 30 6,96 (1H, s, -CH< ) , 7,13-7,72 (10H, m, formule 81 x 2), 9,45 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) 13,36 (1H, s, =N-OH).

(3) Men lost 3,00 g van het difenyl 35 7-(4-broom 2-hydroxyimino 3-oxobutylamido) 3-{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_/methyl } Δ3-cefem

BAD ORIGINAL

8303955 % - 132 - t, 4-carboxylaat, verkregen onder (2) hierboven en 0,42 g thioureum op in 12 ml N,N-dimethy 1 acetamide en laat de verkregen oplossing reageren bij kamertemperatuur gedurende 3 uur. Na voltooiing van de reactie giet men het reactiemengsel 5 in een gemengd oplosmiddel van 120 ml water en 240 ml ethyl- acetaat. Daarna stelt men de pH van het mengsel in op 7,0 met natriumhydrogeencarbonaat, waarna men de-organische laag afscheidt, en wast met 50 ml water en 50 ml van een verzadigde waterige natriumchloride-oplossing in deze volgorde. Nadat de 10 organische laag is gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 20 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen door filtratie en verkrijgt 2,10 g difenylmethyl 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-15 hydroxyiminoacetamido_7 3—{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4- tetrahydropyrazinyl)_/methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat met smeltpunt 137-140°C (ontleding).

IR (KBr) cm”1: V 1778, 1720, 1680, 1640, NMR (d -DMSO) 6 waarden: 6 20 1,19 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3) ,- 3,48 (2H, bs, C2-H), 3,68 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3), 4,46, 5,04 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5,28 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 25 5,97 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,57, 6,75 (2H, ABq, J=6Hz, formule 78), 6,79 (1H, s, formule 82), 7,07 (1H, s, -CH< ) , 7,53 (10H, bs, formule 81 x 2), 30 9,70 (1H, d, J=8Hz, -CONH-).

(4) In een gemengd oplosmiddel uit 10,0 ml trifluorazijnzuur en 2,0 ml anisool lost men 2,00 g op van het difenylmethyl 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-hydroxyiminoacetamido_7 3—{/ 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl } Δ3-35 cefem 4-carboxylaat, verkregen onder (3) hierboven en laat de verkregen oplossing reageren bij kamertemperatuur gedurende

BAD ORIGINAL

8303955 4 - 133 - 2 uur. Na de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en voegt aan het residu 15 ml diethylether toe, waarna men de kristallen verzamelt door filtratie. Vervolgens wast men de kristallen voldoende met 5 10 ml diethylether en droogt dan ter verkrijging van 1,62 g (87,6 %) van het trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2-(2-amino- thiazol-4-yl) 2-(syn)-hydroxyiminoacetamido_/ 3—(/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_/methyl > Δ3-cefem 4-carbonzuur met smeltpunt 112-118°C (ontleding).

10 IR (KBr) cm-1: vc_Q 1780, 1680, 1620 NMR (d_-DMS0) δ waarden: 6 1,19 (3H, t, J=7Hz,>N-CH2CH3), 3,47 (2H, bs, C2-H), ^ 3,72 (2H, q, J=7Hz,>NCH2CH3), 15 4,45-6,70 (4H, m, formule 79, Cc-H, C_-H), 6,59-6,83 (3H, m, formule 78, 82).

Voorbeeld IX

(1) Aan een oplossing van 7,1 g difenylmethyl 7-{4-broom 2-hydroxyimino 3-oxobutylamido) 3-20 {/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) /methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat in 70 ml watervrij methyleenchloride voegt men langzaam een oplossing toe van diazomethaan in diethylether bij -5°C tot 0°C en laat de verkregen oplossing reageren bij dezelfde temperatuur gedurende 30 minuten. Na het 25 vaststellen van het verdwijnen van het diazomethaan verwijdert [ men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk.

Daarna zuivert men het verkregen residu door kolomchromatogra-fie (Wako silicagel C-200, elutiemiddel, benzeen:ethylacetaat = 3:1 naar het volume) ter verkrijging van 2,32 g (32,0 %) 30 difenylmethyl 7-/ 4-broom-2-(syn)-methoxyimino 3-oxobutylami do / 3—[/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) J-methyl } Δ3-cefem 4-carboxylaat met smeltpunt 135-140°C (ontleding).

IR (KBr) cm'1: VC_Q 1778, 1720, 1682, 1638 35 NMR (CDC13) δ waarden: 1,25 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3),

BAD ORIGINAL

8303955 ¥ - 134 - < 3,48 (2H, bs, C2-H), 3,84 (2H, q, J=7Hz, >NCH0CH_), 4,00 (3H, s, -OCH3), 4.10 (2H, s, BrCH2CO-), 5 4,48, .4,67 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79) , 5.10 (1H, d, J=5Hz, Cg—H), 6,05 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, 6,38, 6,73 (2H, ABq, J=6Hz, formule 78), 6,98 (1H, s, -CH<. ) , 10 7,32 (10H, bs, formule 81 x 2), 9,18 (1H, d, J=8Hz, -CONH-)

Op een dergelijke wijze wordt de ^ volgende verbinding verkregen: 1,70 g (24,5 %) difenylmethyl 7-/ 4-broom-2-(syn)-methoxy- 15 imino 3-oxobutylamido_7 3-{/ l-(3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydro- pyridazinyl)_7methyl } Δ*-cefem 4-carboxylaat met smeltpunt 145-148°C (ontleding).

IR (KBr) cm”1: 1780, 1730, 1660 NMR (d.-DMSO) δ waarden: 6 20 3,49 (2H, bs, Ο,,-Η), 4,03 (3H, s, -OCH3), 4,60 (2H, s, BrCH2CO-), 5,02 (2H, bs, formule 79), 5,30 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 25 6,02 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,92, 7,16 (2H, ABq, J=10Hz, formule 78), 6,99 (1H, s, -CH <), 7,17-7,78 (10H, m, formule 81 x 2), . 10,16 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) 30 (2) Men lost 2,3 g difenylmethyl 7-/ 4-broom 2-(syn)-methoxyimino 3-oxobutylamido 7 3—{/ 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) 7methyl }Δ3-cefem-4-carboxylaat en 0,32 g thioureum op in 14 ml N,N-di-methylacetamide en laat de verkregen oplossing reageren bij 35 kamertemperatuur gedurende 3 uur. Na de reactie giet men het reactiemengsel uit in een gemengd oplosmiddel van 50 ml water

BAD ORIGINAL

8303955 4 - 135 - > en 150 ml ethylacetaat. Daarna voegt men natriumhydrogeen-carbonaat toe om de pH van het mengsel in te stellen op 6,7 en scheidt de organische laag dan af. Men extraheert de waterige laag verder tweemaal met 100 ml porties ethylacetaat.

5 Men wast de gecombineerde organische laag met water en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat en verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 20 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen door filtratie en verkrijgt 1,92 g (86,3 %) difenylmethyl 10 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido /- 3—{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyDimethyl } Δ3-cefem 4-carboxylaat met smeltpunt 165-167°C.

ΘΙβ (KBr) cm"1: v 1780, 1720, 1680, 1640

C-O

Op een dergelijke wijze verkrijgt 15 men de volgende verbinding:

Difenylmethyl 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl 2-(syn)-methoxyiminoacetamido / 3—{/ l-(3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydro-pyridazinyl)_/methyl } Δ3-cefem 4-carboxylaat, smpt. 175-178°C (ontl.).

20 IR (KBr) cm"1: v 1780, 1720, 1685-1660 v“v

Men voert dezelfde ringsluitings-reactie uit als hierboven en daarna de reactie genoemd in voorbeeld VI-(3) of voorbeeld VII-(2) om de verbindingen te verkrijgen getoond in de tabellen x, Y en Z.

25

O

BAD ORIGINAL

8303955 - 136 - * / - < V.

Ti Φ α) s ο w •Η Λ « >, «η μ S’ Β Β

33 w Ο U

Ο Ο CM

I CJ —

/ CM CM CM

/33 tas K Β r( ο V Η W >—ο °νζ^ °ν2Ν 3 ΐ =1.) X) Η.--'--!-- Ο · S ·# Β η ο a ο ο I /° χ υ=ζ « __ . s_ Λ Ζ W (η /-1 m 2·-ν 2 Ύ ¾ ο—/ \=ο S-4 )=ο· ζ \ / -Ζ ? 1 / § α ο

V

ΓΟ _ fcl ο υ ______________________________ η Μ α •«S·

CN

η Η « υ ο -

<Ν I I

“ °ν\ J"z^ ο^ζ^

I I

8303955

BAD ORIGINAL

ψ - 137 - ) co S3

-CV

2-2

2 I

M 2=a

q Γ l Q

x -c> , 2-2 Φ » « Λ s ________ m 2 O m Ο 2 α o 0 r-

CM

<N 2 CM

OS O 2

<N O

o :ó dó

1 I

« j-[-j-- 83 0 3 9 5 5 bad original - 138 - » - » i

V

m en en m h a sc o OU en >

W ^ ["J

V a T

<V*^ „ X) X) X)

J I I I

O*

•H

o ^ > -* U en . φ κ

> en O

a " 0 o o x » ^Oi \ o

«Η V \=0 r^V^l O

% °^o' O© «ö B — u :ö X) :ó lil n ---->--;- en en S3

B O

°in 3 (o) B B ^ΡΊ x) ύ :ó

1 I I

8303955

BAD ORIGINAL

f - 139 - % ιΗ

O

O ï Ό· T) -Q~

u K . I KI

<U '

>_ 1 X

rH

O) Λ ctf t* „___

(U

Ό

*H

- . O

rH

Λ mm o

K K mm O

o o s K £ \ / OU *5.

'Λ Z K K /=% - °VS\ O ë U"i/° X) X) 1 I i

BAD ORIGINAL

8303955 ^ Tabel Υ - 140 - 'Γ « \ R5_^Nr-|r-C0l,Hxrsi 'si ii o^“Y^cs2s2

\S18 COOH

(syn-isomeer) ! R5 R18 l

<W

— N ^NCH2CH3 NH2- -CH2COOH

\- -/ © 0 0 CH,

Vf I 3

—N_NCH?CH^ CF3COOH-NH2- -C-C00H

CH3 0 0 ΉΓ

—N NH NH-- -CH-COOH

\-/ «ώ ^ "'V 1 ’ ' —M l — l » «I ^ —I HM II Ι·ΙΙ—^— IM· —.1»! ..

^ O o —N_nch3 cf3cooh«nh2- -ch2cooh 0 0 M ^CH3

—N N-N CF,C00H-NHo- -CHoC00H

V=V V 3 2 2 xch3 8303955

BAD ORIGINAL

f - 141 - Γ Tabel. Y (vervolg) v. - ! 0

HN

| HCOOH-NH-- -CH-COOH

-N ^ *

V

o CH- T3

N^f] HCG0H-NHo- -CH-COOH

I 2 2

Θ . V

O

O /O

N'_,ΧΒ2? C\'CH3 NH - -CH,COOH

V

o o o -/"Wy° m>' -ch2cooh o w ® o o

-/Λ, CH-OCOC(CH_)_ NH0- -CHoC00H I

W/ 2 33 2 2

BAD ORIGINAL

8303955 ^ Tabel Υ.(vervolg) - 142 - . τ

0 O

b~i

— N NCH-COOH NH-- -CH-COOH

W/ 2 * 2

O O

}~i /-λ ~N NCH-CH, HCOOH-NH-- -CH-C00-(O> O--:--- O o J_^ Γ~η

—n^ïch2ch3 hcooh-nh2- -CH2co<xgH

o o — t/ ^NCH2CH3 hcooh-nh,- -ch2cooch2ch3 o 8303955

BAD ORIGINAL

{ · - 143 -

C Tabel Z

N-j-C— CONH ___/5 v H2N~\ 11 i R2

2 \gjj N -«^CH2R

^ OCH- O | 1

J COOR

(syn-isoraeer) R1 R2

0v P

h~i -CHOCOC(CH3)3 N NCH2CH3 Θ ch3 °H° -CHOCOC(CH-)Ί — N NCH, | 33 \=/ 3 ch3

P

-CHOCOC(CH-)_ —N N-{CH0)aCH_ | 3 3 n ( 2 4 3 ch3 O--- -CHOCOC(CH3)3 —N N-(CH2)5CH3 CH3 83 0 3 9 5 5

BAD ORIGINAL

Tabel Z (vervolg) - 144 - * .- ♦ (

0 /P

y^( -CHOCOC (CH_) . -N N(CH0)-,CH., | J 3 -/ 2 7 3 CH3

O .O

7“^ -CHOCOC(CH-)- — N N(CH-),.CH, j «3 J \_j 2 11 3 CH3 -n*. ^ J O o -CH2OCOC (CH3) 3 —N ^JCH2CH3 O .0 -CHOCOOC (CH.) . —N NCH-CH-, | 3 3 V—/ 2 3 CH3

* OO

'W0 ~ -(CH2)3CH3 -N NCH2CH3 8303955

BAD ORIGINAL

(' · , - 145 - ζ Tabel Ζ (vervolg) ! -CH C=C-CH3 °^f ó h -NwNCH2CH3

Y

f»3 -CHjOCOC (CHj) 3

Q O

CH,

ch-I

-CH-OCOC (CH-) - ff * J J —N u

T

O

o

-CH2OCOC (CH3) 3 HN^N

__2_ -CH-OCOC(CH-)^ ^ J J —N 11

O

8303955

BAD ORIGINAL

Tabel Z (vervolg) - 146 - » % CH-, -CHOCOC(CH-)- I | L V ...

CH3 0

O O

H,Ow,° 1 -CH2OCOC (CH3) 3 -N N·/ y 1 W © * Hydrochloride

De fysische eigenschappen (smeltpunt, infrarood-en kernmagnetisch resonantiespectra) van de bovengenoemde verbindingen zijn dezelfde als die verkregen in de voorbeelden VI, VII, XI en XII.

/'-x

V

/ 8303955

BAD ORIGINAL

- 147 - »

Voorbeeld X

;.(1) Aan een suspensie van 2,2 g 2-(2-formamidothiazol-4-yl)glyoxylzuur in 11 ml N,N-dimethyl-acetamide voegt men druppelsgewijs 1,8 g fosforoxychloride 5 toe bij -20°C en laat het verkregen mengsel reageren bij de zelfde temperatuur gedurende 2 uur. Daarna voegt men aan dit reactiemengsel een oplossing toe van 26 ml- methyleenchloride, dat 5,2 g difenylmethyl 7-amino 3-{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7niethyl } Δ3-cefem 4-carboxylaat 10 bevat bij -30°C tot -20°C. Na voltooiing van de druppelsge wijze toevoeging, laat men het mengsel reageren bij dezelfde temperatuur gedurende 1 uur. Na de reactie voegt men 70 ml wa-ter en 50 ml methyleenchloride toe aan het reactiemengsel.

' Daarna voegt men natriumhydrogeencarbonaat er aan toe om de 15 pH van het mengsel in te stellen op 6,5 en verwijdert de on oplosbare stoffen door filtratie. Men scheidt de organische laag dan af, wast met 100 ml water en 10 ml van een verzadigde waterige natriumchloride-oplossing in deze volgorde, en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Daarna verwijdert 20 men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk.

Men zuivert het residu door kolomchromatografie (Wako silica-gel C—200, elutiemiddel; chloroform/methanol = 20:1 naar het volume) ter verkrijging van 1,4 g (20,0 %) difenylmethyl 7-/ 2-(2-formamidothiazol-4-yl)glyoxylamido_7 3-{/ l-(4-ethyl 25 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat met smeltpunt 140-145°C (ontleding).

IR (KBr) cm-1: vc=Q 1780, 1720, 1680, 1670, 1640, NMR (d -DMSO) δ waarden: 6 1,20 (3H, t, J=7Hz,>NCH2CH3) , 30 3,50 (29, bs, C2~H), 3,69 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3) , 4,40, 5,00 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5,30 (1H, d, J=5Hz, C--H),

O

6,00 (1H, dd, J=5Hz, J=9Hz, C?-H), 35 6,50, 6,62 (2H, ABq, J=5Hz, formule 78), 7,04 (1H, s, -CH <.) , 8303955

BAD ORIGINAL

\ - 148 - t 7,30 (10H, bs, formule 81 x 2), 8,64 (1H, s, formule 82) , 8,81 (1H, s, HCONH-), 10,20 (1H, d, J=9Hz, -CONH-) 5 12,90 (1H, bs, HCONH-)

Op een dergelijke wijze wordt de volgende verbinding verkregen: 0,09 g (19>2 %) difenylmethyl 7-/ 2-(2-formamidothiazol-4-yl)glyoxylamido_/ 3-{/ l-(3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl) _7methyl } Δ3 -cefem 4-carboxy-10 laat. Smpt. 153-154°C (ontleding) .

I IR (KBr) cm"1: vc=Q 1780, 1725, 1690, 1665 NMR (CDC1, + d-DMSO) δ waarden: 3 6 3,42 (2H, bs, C2-H), 4,96-5,40 {3H, m formule 79, Cg-H), 15 5,95 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,72-7,78 (13H, ra, -CH, formule 78, formule 81 x 2), 8,66 (1H, s, formule 82), 8,73 (1H, s, HCO-), 9,86 (1H, d, J=8HZ, -CONH-) 20 , (2) Aan een oplossing van 7,0 g - difenylmethyl 7-/ 2-(2-formamidothiazol-4-yl)glyoxylamido /- 3-{/ -(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_/methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat in 35 ml Ν,Ν-dimethylacetamide voegt men 1,7 g methoxyaminehydrochloride toe onder ijskoeling en 25 laat het verkregen mengsel reageren bij 15-20°C gedurende 3 uur. Na de reactie giet men het reactiemengsel uit in een

''-ST

gemengd oplosmiddel van 250 ml water en 250 ml ethylacetaat en scheidt de organische laag af, wast met 250 ml water en i 250 ml van een verzadigde waterige natriumchloride-oplossing 30 in deze volgorde, en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat.

Dan verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 50 ml diëthylether toe en verzamelt de verkregen kristallen door filtratie ter verkrijging van 6,1 g (83,7 %) difenylmethyl 7-/ 2-(2-form-35 amidothiazol-4-yl) 2-(syn)-raethoxyiminoacetamido /—3—{/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl} Δ3- 8303955

BAD ORIGINAL

7 - 149 - cefem 4-carboxylaat met smeltpunt 165-168°C.

IR (KBr) cm-1: v 1780, 1720, 1680, 1640

Op een dergelijke wijze wordt de volgende verbinding verkregen: 5 Difenylmethyl 7-/ 2-(2-formamidothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxy- iminoacetamido / 3—{/ l-(3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyrida-zinyl)_/methyl } Δ3-cefem 4-carboxylaat, ..smpt. 171-173°C (ontleding).

Men voert dezelfde oxymeringsre- 10 actie uit als boven en daarna de reactie genoemd in voorbeeld VI-(2), (3) en/of voorbeeld VII-(2) om de volgende verbinding te verkrijgen en de verbindingen getoond in de tabellen AA, BB en CC: (7% v./ Trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2-(2-amino-5-broomthiazol-4- 15 yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido / 3—(/ 1-(4-ethyl 2,3-di- oxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl } Δ3-cefem 4-carbon-zuur, smpt. 147°C (ontleding).

IR (KBr) cm-1; v 1775, 1680, 1640.

20

O

8303955

BAD ORIGINAL

. X

- 150 -

TT

ΰ s o en •i-4

«m {I

>i Cl CM cn 3! a a ~ o o

O O CN

/ u —

/ CN CN CN

/ B « .33 K

/“\_8 V ^ ° rr «o :o --1--!-- o · B * 2 «η 0 a u o 1 o _ < I / < 0=2 η |=, <i) I l __ ___ ja 2 03 m / ; Cl f* \ 8 T $-0” 5Λ>° CM 2— 2 / , 4. a 1 o o .

o u ! j fe ^ α cn a u N*

CN

d 23 a cj υ — CN I | “ T) Ύ) o^zr

« I

BAD ORIG^I^L^ ^ ^ ^ 5 Ί - 151 - -Η» θ ι ' >' Ο* t ο=\ y° 4 = 1 <u; Λ! asf--—-----

Ent η 33 Ο η Ο 35 Ο Ο Ο Γ" «Μ —.

CM 33 CN

es . υ x ° xS 10 I ι 8303955

BAD ORIGINAL

- 152 - * \ i \ r~

,1 4 I

ÏJi

H

0 m > ^ s-ι m <ü tc

> en O

^ 33 -- . . U O C_) S ώ--0\ \ 8 1 r^° v® i" X) :o :o

I I I

o .

n - T\ «** w /V.

jn 3 0

<N (N

53 a csj X) DÓ :Ó

1 I I

8303955

BAD ORIGINAL

f - 153 - r ! °<ί> Λ -o

s = I ' » I

9 * s l—l ω

•Q

«J

E-t *----- —-- <u

•H

O

fH

•C

n cn o

33 33 mm O

OU X 33 £ \ / ου ·5 S3 XX /=\ *** «vs, °,Js ϋ-Γ> . * X) £). " ' o 1__;___ 8303955

BAD ORIGINAL

- 154 -

Tabel BB

ë! .N- C—CONH —i-fS> R 'sj I 0XX^CH2R2

^OrIS COOH

(syn-isomeer) R2 R5 R18 V/ — ir nch2ch3 nh2- -ch2cooh 1 w O O CH-, V-f I 3

CH2CH3 CF3COOH.NH2- -C-COOH

'I

ch3 o o

Vf

—N NH NH-- -CH-COOH

v—J £ Z

O O

y-t

—N NCHj CF3COOH.NH2- -CHjCOOH

O O

M ^CH3

— N N-N CF,COOH-NH-- -CH-COOH

v 3 2 2 xch3 BAD OF^lSl^ ^ ® ^ c ' , - 155 - C Tabel BB (vervolg)

O

A.

HN

| HCOOH-NH,- -CH-COOH

“V

o CH, 13

N^l HCQ0HïNEo- -CH-COOH

I .22

° -V

o O .0

-N NCHjC^-CHj 2ch,C00H

V

o

-HLv’ NV ~CH2C00H

W © O o

-N^ch2ococ(cH3,3 NH2" -CHLOOR

§303955

BAD ORIGINAL

. V

Tabel BB (vervolg) - 156 - 0 0

—N NCH-COOH NH,- -CH-COOH

O O

y_^ — N NCH-CH- HCOOH-NH,- -CHoC00-(o) n ' 2 3 2 2 '—f 1__:__;__ O o y ^ s-C~i

-iQch,ch,· hcooh.nh2- -ch2cooXöV

• o o D{ — n__ixca2ca2 hcooh-nh2- -ch2cooch2ch3 ^ - <«· 8303855

BAD ORIGINAL

- 157 - r

^ Tabel CC

Ν-η-C— CONH \ H2N"^sJ 11 J~*~J~CS 2r2 ^OCH, O I 1

J COOR

(syn-isomser) R1 R2

Oy P

y~i -CHOCOC(CH3)3 N NCH2CH3

Q I

CH3 O .0 y~~i -CHOCOC (CH-) - — N NCH.

I 3 3 \=/ 3 CH3 0 .0 -CHOCOC(CH-) - —N N-{CH,,).CH_ I 33 \ / 2' 4 3 “3 O---:-:- w, , -CHOCOC(CH_), —N N-(CHn)_CH, I 3 3 N-/ "· 5 3 ch3 3303955

BAD ORIGINAL

Tabel CC (vervolg)

V

- 158 - W* -CHOCOC (CH*) - -N N (CB-) -CH- j o J V / / / o CH3 Q ,0 -CH0C0C(CH,)- —N N (CH.,), , CH, | 3 3 n / 2 11 3 ch3 o --------

Oy -CH2OCOC (CH3)3 -N ^CH2CH3 o y0 -CHOCOOC(CH,), —N NCH,CH,

j 3 -> \= „,/ - J

CH3

^ ^ /P

-g/° Ή5 -(CH,),CH, —N NCH,CH,

to O J J

i 8303955

BAD ORIGINAL

*

Tabel CC (vervolg) - 159 - CHo Λ —CHOCOC(CH3) 3 I j L - CH3 o

0, /O

Hy°vo

-CH2OCOC (CH3) 3 -N_N-/_Y

9 <ö> * Hydrochloride

De fysische eigenschappen (smeltpunt, infrarood- en kernmagnetische resonantiespectra) van de bovengenoemde verbindingen zijn dezelfde als die verkregen in de voorbeelden VI, VII, XI en XII.

O

8303955

BAD ORIGINAL

* ^ - 160 -

Voorbeeld XI

(1) In een gemengd oplosmiddel van 37 ml trifluorazijnzuur en 10,8 g anisool lost men 7,29 g difenylmethyl 7-/ 2-(2-formamidothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxy-5 iminoacetamido. 7 3-{/ 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro- pyrazinyl) 7methyl } Δ3 -cefem 4-carboxylaat op en laat de verkregen oplossing reageren bij kamertemperatuur gedurende 2 uur. Na de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het verkregen residu 10 voegt men 50 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen door filtratie, wast voldoende met 50 ml diethylether en droogt ter verkrijging van 5,2 g (92,4 %) 7-/ 2-(2-formamido-thiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_7 3—(/ 1- (4-ethyl-2,3-dioxo l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl } Δ3-ce-15 fem 4-carbonzuur met smeltpunt 155-158°C (ontleding).

IR (KBr) cm"1: VC=Q 1775, 1710, 1675, 1640 NMR (d.-DMSO) δ waarden: 6 1.20 (3H, t, J=7Hz,>NCH2CH3), 3,49 (2H, bs, C2-H), 20 3,73 (2H, q, J=/Hz, >NCH2CH3) , 3,91 (3H, s, -0CH3), 4,42, 4,95 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5.21 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,89 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 25 6,65 (2H, bs, formule 78), 7,46 (1H, s, formule 82), 8,59 (1H, s, HC0NH-), 9,77 (1H, d, J=8Hz, -CONH-), 12,58 (1H, bs, HCONH-) 30 Op een dergelijke wijze verkrijgt men de verbindingen getoond in tabel DD.

8303955

BAD ORIGINAL

* . ' 'r - 161 -

Tabel PD

N-ir-C-CONH-1- HCONH-^J | Nv^LCH2R2

^OCH C00H

(syn-isomeer) IR (KBr) - Smpt. (°c) -1

R2 _ï vc=Q

O O 195-198 1775, 1720, H (ontl.) 1680-1640 -N N-CH, \==^ 3 o ---- • op

y~K

-N N-(CH,).CH, 122-125 1775, 1680, W 2 4 3 (ontl.) 1640

__ I

i op : M - i -N N-(CH,),.CH- 165-170 1775, 1680, ,

Ne=y' J (ontl.) 1640

O O

h-K /Ov -N N-( V-o 195-198 1775, 1685, N=2/ }—< (ontl.) 1650 W ;

O O

'hJi -N N(CH-)7CH- 155-158 1780, 1720, J (ontl.) 1680-1640

QO

M

-N_N-(CH2) ,CH^ 144-147 1778, 1685, W (ontl.) 1660, 1645 83 0 3 9 5 5 bad original *

Tabel PD (vervolg) - 162 - CH, i 3 | 186-188 1775, 1710, -N. _ % 1690, 1650 ( ontl.)

O

CH CH3

^ 1 I

-) 218-221 1775, 1670, (ontl.) · 1650

O

? 8303955

BAD ORIGINAL

> - 163 - (2) Aan een oplossing van 5,63 g 7-/ 2-(2-formamidothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacet-amido 7 3—{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazi-nyl) /methyl } Δ3-cefem 4-carbonzuur in 25 ml N,N-dimethyl-5 aceetamide voegt men 1,52 g 1,8-diazabicyclo/ 5,4,0_7-7- undeceen en 3,84 g 1-pivaloyloxyethyljodide toe onder ijs-koeling en laat het verkregen mengsel reageren gedurende 30 minuten. Na de reactie giet men het reactiemengsel uit in een gemengd oplosmiddel van 100 ml water en 100 ml ethylace-10 taat. Daarna scheidt men de organische laag af, wast met water en droogt daarna boven watervrij magnesiumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 50 ml diethylether toe en ver- (' ƒ zamelt de kristallen door filtratie ter verkrijging van 5,5 g 15 (79,6 %) 1-pivaloyloxyethyl 7-/ 2-(2-formamidothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_7 3-{/ 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) _/methyl } Δ3-cefem 4-carboxy-laat met smeltpunt 140-142°C.

IR (KBr) cm”1: vc_0 1780, 1740, 1680, 1640 20 Op een dergelijke wijze verkrijgt men de verbindingen getoond in de tabel EE. In dit geval kunnen de verbindingen getoond in tabel EE ook worden verkregen op dezelfde wijze als in voorbeeld VI-(1), mits men de overeenkomstige esters in de plaats stelt voor de difenyl-25 methylesters.

O

8303955 bad original - 164 -

' TT

<u e 0

ai O

•h II o o -.

1 CJ O M· «3· o C > m· vo vo

>1 VO Η H VO

w ·· ih ,h H I - > | I o o o o S oo 00 00 00

CM O vo yj ' co VO

« Η Η H 1—1 I — CM H - - ».

S 09 O O O O

CJ Ï*S m· rp TT

ri ^ r·* r- r~

J /-i 8 5 T

W 'ύ— CJ O CO CM o \ / 00 00 00 00 V—2 f— Γ~~ Γ" ï" I Η Η H i—t -k W O -'------

W 33 Z

HO co <ü O 33 O oo-' cm — in co -Q I O o OO · CM · H · VO — nj I O "" Η Η I—t I—I f—t H ·

E-* I / I -»-1 I *+> I I H

CJ = Z * CM C o C 00 vo -P

K-P 00 0 CM O o vo C

g Η ^ H _____ Η H o CO ^ ^ z cn

V

PT* z O co en co O S X S3

S3 · O O O

,.· o, μ· m r- V» I! CO CM I CM | "”cm “:ώ X) x) xj

I I I I

co co co co co co co co *m **· · *·* M4 ·*· ·

^ O U u O

CS U O CJ CJ

O O O O

O CJ CJ CJ

O co O co o co O co

S3 . B EB SB SS

CJ—O CJ—CJ CJ—CJ o-CJ

i i i i 8303955

BAD ORIGINAL

< ' , - 165 - C _ m ο ο ο τρ ^· τρ τρ

VO VO VO VO

Ή iH (H rH

* * * » m ο ο o oo oo oo o co vo vo vo n vo

Ή rH rH VO rH

H

» * * I » in cn ο ο o

Tp Tp vo co cn r- r~ r- vo ps.

Ή rH iH iH rH

t. "j * "* <· * -

w in O O O O

00 00 GO 00 00 —» r- r* η» r~

0v <H (H iH iH rH

Η 0 > ------- 0) £

<N O CN CN rH

W cn vo in vo tp ___ W H rH H rH rH ·

, · I I I I rH

Η Γ- 00 Ο O VO +J

<1> rH in in VO M C

»9 Ή iH rH iH iH 0 (0 —

Eh m

E

U

iH

•Η Ρ0 ·— S οι η n

-*«v cn U S S3 K

S CN U O Ü Ο E cn m cm :xi) :xh °xj :xh :x;i

1 t l I I

iH

n * «Ό —. n ns ro B U O m

= O d „ B

O B \\ CJ

~ U U An. n U O O O fol —

O U O CN

U O U T B

O cn cn O cn 1 rj ^ +Ψ* ty* **+ o — o u u — α ψ

_»_·_ T

8303955

BAD ORIGINAL

r I

— 166 — I

Η

ο ο..... I

r- ο ιο I

to ιη ιο

«Η VO f-4 I

Η I

^ ο ιη ο <Ν 00 <Τ> r~ ιο ιο (Η Γ—( ι—i ^ ^ ^ tn ιη ο Γ" "Τ ιη r* r- r*

s ιΗ <H ι—I

_ ο o in o

Cn r-i TP r* 00

Jj 00 ΙΟ r- r~>

q Η Η ι—I <—I

>

M

0)____ >_-- Η co .__ in . o__ vo cn . 'fl* .

.-1 Ή H ·“' r-i Ή iH

Q) I JJ I 4-> I +J

Λ m c d £ co c (0 vo o ®v O fn o

£-1 r“i rH iH

" ?" .-v-y :x;i X) “O”°

I I

d d d d d

BBS

o^.ov o o li \ o u 0=0 o o li / u o 0\ / o o cm^O ni cn

B B S

0 o o

1 I I

BAD ORIgSiiJlP 3 9 5 5 ( · , - 167 - f__ o - VO »—t Ί o 00

VO

iH

o r** 9 o 00 Γ·» 711 Ή 01 r—i 0 > _ }-! Φ £ W ~ k 7 r—ί Λ -p 3 «.§ Λ (0 E-* O x"/Z=\ °\ >° s Λ-* ί s**,/ o

vJ <U

u 0)

+J

-- M

(0 _ ·Η

Jp a m Q ? u o o o

CN

M· M*

U

S3 0 3 9 5 5

BAD ORIGINAL

(3) Aan een oplossing van 5,5 g 1-pivaloyloxyethyl 7-/ 2-(2-formamidothiazol-4-yl) 2-(syn)- methoxyiminoacetamido / 3-{/ 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-

tetrahydropyrazinyl)_/methyl } Δ3-cefem 4-carboxylaat ver- I

5 kregen volgens (2) hierboven in 27,5 ml methanol voegt men I

1,13 ml geconcentreerd zoutzuur toe en laat het verkregen I

mengsel reageren bij 35°C gedurende 2 uur'. Na de reactie ver- I

wijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminder- I

de druk. Aan het residu voegt men 50 ml ethylacetaat en 50 ml 10 water toe en stelt de pH van het mengsel in op 6,0 met natrium- hydrogeencarbonaat. Daarna scheidt men de organische laag af en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat, waarna men het . oplosmiddel verwijdert door destillatie onder verminderde ^ druk. Aan het residu voegt men 45 ml diethylether toe en 15 verzamelt de kristallen door filtratie en verkrijgt 4,65 g (88,1 %) 1-pivaloyloxyethyl 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn)-methoxyiminoacetamido_7 3-{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl } Δ3-cefem 4-carboxylaat met smeltpunt 148-150°C.

20 IR (KBr) cm"1: Vc_Q 1780, 1740, 1680, 1640 NMR (d -DMSO) δ waarden: 6 0,90-1,39 (12H, m, -CCCH^, >NCH2CH3), 1.52 (3H, d, J=5Hz, formule 87), 3.52 (2H, bs, C2-H), 25 3,76 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3), "'j 3,88 (3H, s, -OCH-), 4,38, 5,04 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5.21 (1H, d, J=5HZ, Cg-H), 5,87 (1H, dd, J=5HZ, J=8HZ, C-j-H), 30 6,61 (2H, bs, formule 78), 6,78 (1H, s, formule 82), 7,04 (1H, q, J=5HZ, formule 87), 7.22 (2H, bs, -NH2), 9,67 (1H, d, J=8HZ, -C0NH-).

35 Op een dergelijke wijze verkrijgt men de verbindingen getoond in tabel FF.

BAD originKi3 Ö 3 9 5 5 ·* - 169 - y * » » sc — to cn cn » «.

*· ’ as * n a «.

a — ο ν» » <ν χ ΤΓ -2J JL , ^ Ο X ΙΓ> Ν — ι-Ι U Ό ο ίθ UÏ ι tn II χ — ω ® W | «·* «—ι t-j mo SJ 2 »0—0 CO - II II o o 6 g — O n b * >-3 «* co 0 3 m | *> «g---- VO r- 01 a k k k vo •H ‘o m » m χ {j1 * Ό» i SB N x n ffl χ Όνο»

c — O X O — rtJrH TT

0 w m ι — >. , .χ!

Μ 01 OH 300» X ys V

S 1*1 Λ 00 X Tl* ι—I U

Q /\ «*· CN CS — ·. S\ jjji 1 » » ** Π -- «- M 001¾ tn m rH x *.

S ·* vo σι ι n ®* *— »,*. » —. © *. «* r» x • XX χ χ «· .-» m o vo

S* CS σν co m i in ι II

<4 ° 53 O sU N

_} CS σι *a* o o OXX» \ 2 r-t m cn » .—j | oo o*

,/ \_O ” r 01 «» f \ vo II X

03 /-^ Hf» ro J3 TT 01 O *1 *$ V-z -O--

L SS

t, v X O o o o

Pu _ o -.. a*5O^*i χ «Η r~ r* vo vo

( 2 OS I ι—I .Η iH rH

Φ O m h g

_q o x O

« | 2 -:---- e* o —

* / o «H

0=3' o O .

k— fM i—I

. | +J

+J· 00 c _ ft· σ» o 53 W ES -i 01 *“ 2 ----- —”

CN

X

0

ON X

CS o :id cn m

X

o H o X o o

O cn X X

o—o

BAD ORIGINAL

8303955 - 170 - ► - * —* m . fT) <^| Κ 00 Él x s = I o - o rj - rj _i U <*5 S «* , ^ Zï ·& co —. om m 1 λ m ni —' - .. Λ N t> 33 N * a

N ^ W <H CJ <M _ Μ I

w O c- . on ** <n

5 OT ~ ™ c K -> K

u Z ~ - xmu-q· o 4 * -Γ 7 M - /-\ „ 'X, - m o n| Λ - <n cn ' σ S 7* k o o— o - i cj κ = 1 S ii o u «ni o s

Xl „o i-oi- - κ ι m C. H n k - υ ^ ï γ - k 10 o> z - ii

Mi +1 01 in - Λ J\ ül 4

o « % II

pT S <S k - k οοκΝκσ» Γ\ μ cn ai » os κ on oa ) - ® - - Ό "“mi S1"3 1-00- -S*<3\lT3rH- μτ*1 ™ OOr-l K οιη <ΛΚ

( l^rrl *"> r~ m «'t'Oi'CN

^ Γ-Τ3 OrH— iH on +J on —- <H -----———--——.

O ' > · M - - - CU on o o o > oo xp oo -r ' r— r— ίο ίο

H HrH H

fe _

f—I

Φ t—4 —- Λ v · <0 r-l r-l 'E-i 1+1 σ\ c on o I-1 _ on --K -;- o

M

s u :ö on on M * o u o o O on

K K

o—o bad 0R&uMjL3 955 « - 171 - y Η * (Ί ml m « ·» X | · x ^ *· K » * O O x

Ul^i—INN ID «. (\) X '—· χ χ —» .__ * I in 00 CM CM I „ r* m || η x x o ml cm 330« »”3 C3 o Ο X X m I ~ V — u — O * x vo^io *» » Z -—· cm O m rj

On D1 Ό Λ m X j" - ^ X ** /x —» o * co —» % «» * ro z % · <* #m

N U VX| XX ΝΧΛΝ X X

X U ^ X I O

ΙΛ Ik , ^ — e? in CM w

« ·* ^x η ο B || o cmI

^ N o CM XI * X x X <* O 00 - o · m tn ·» «~ » X .. Mz Ό II Λ r·» Ο» 4J Μ X TJ Λ a *"3 * * * * * * X _r X —* . — X X r- X Xn ι-n Ό cm I x| —* m σ% m cn χ @ " ^ W K (!) © * - H - -rj.

« - inzwxixs r* ® m m o A

cm x vo O—o O co .Η o m vo -— ·* H r> ' O O «* «- «» «* <\ .

Cn Irt'—VO oi l I O iH I—I 1—4 rOjJ

c-H

0---- > <D v ^ w > o o in in ' co h· co «s*

r~ r·' vo vo Η Η Η H

&4 t—) --..11 — - ............ 1 - — - 1 — 11 1 — . ' *" 0) θ ° fO in Λ iH · I .Η in +j

H* C

Η O

' x^0

—s O

W

CM

X

o O v z

<XJ

m m

X

o o o o O m

M-m a-M

o — o

BAD ORIGINAL

8303955 * - 172 - \ <T* O rol

O <Ti *. 33 I

Γ· » k « O * m in — rH n - r>. * Ό - 33 — 33 N — co - ·<«. »| · W 3! CN —» *

«-1 l*-.r-cs l| oo 33 (Ο B

•q· cn| χ o co ι-j II O33ro «- 33 I I i' *1 w q w rp U MO « vo 2 ~— -j cj n σ1 - λ o «> «· Λ\> 33 - Ό /' I in CO «k CO —k - * .k co N II \ r33| 33 *» N *· r—i 33 - 33 ïf rH X 33 g ü N W It —' i-H 00 % O 3J II /x33| --- II - —.

I m i-o n oo t-a x co r-i S «. cn in iH 33 k II » in to «k r*» ** cn o to Ο Ό II Λ vo «·. +J — io 1-3 σι —*

-»»*»» k CO CN

S σ 33 * 33 ·— 33 k* 33 m a rH ό «Ν . ,a| —k —k co «k a N — < - Ό ^ \—J I I — rH —

,} t\ O CO X I CS

-7 o tn*rozcQ33|KZ oo cn x O' 33 CN X 10 u —a O 00 O o *2 <k CN «k rH fk - O O «k «k 23 <n — m — ίο to I I ο<ηλ.

o A

> ---- :

>H

Φ > - * ** £ ο ο ο o 00 N1 CO rf fc.1 r« pk ΙΟ 10

HrIH H

I—I

Φ ........—----------—-—— --- « · ™ _ 64 £ * ° c 33

O

CN

X

u o v s X) __________!_ co CO _ frt*

U

U

O

CJ

0 ro 33 33

U — U

BAD origi AA 0 3 9 5 5 ♦ - 173 - t » o b as B σ> cn ih in * r ^ w VO ^ a on 00 r. 01 CN —.

rH CN Vfl *33 I

tO * rH ·» ' Ol * N J2 Jg ο λ i\ irt *. * b as i 2

^ Bin in .— rH tn O

m i B — II » u I *N » —«. » I ... 01 |

00 CJ oo | —. p» fO .Q

«n rr cnIbuoo- *

f' » r. B I | r. Cr» ·. N

en en vf O ιΰ * vo B B

B __J O N * cn oo

- O /B » B ^ II

—» VO^W *03—.rH ►» I ^ en N II wB| — in O rol CN B » B^n «H * BS BON m LL cn «n rn y — U O O B II » ''BI Of* 0 w I in n *. *

1 cn) r* . E » r» » B

B|"* II * in 01 —» rH

» u w tn Ό ii Λ » » .»- 4 J N 2 —. O en

r5 Λ » » » » , .B| B| B O

*£ B D1 X ** B I_/ O—O Γ» II > n d «η Ό cn o ··.

^ e — C 2 co I o\

Cn _________

fH

O · >

<D

£

Sc fa _____________________________________________ i—I ' <ü Λ (0 E-t 8303955 bad original - 174 - ► F? * « ·. ^ ^ » '“'j Ό - 01 Ό B —» 3 « - Ci I /Ki cs s ·. x a te Ό i—\ sa Μ N m o; r-t »o co s co U — B s — — m » es r— — * » » z ^ cs— II r* as o 3JVO01 λ en m 1-3 co cs cs <-4 ^ «» (i) Ch ^ r w ^

* m i—i in » m m —- B

NS » r- .JJ Π ΙΠ B r-l S υ g » <n -o » ca i — {s w * «λ #» λ ^ Is* ll O » m » Benin imum i-3 i kb— csS csl r» O U I —O KI-»·' --es o o <n| o co CJ-— Nio

•U M — rHB Slo r-4 en KK

—. o — CJ Γ- —' * /—Λ\ I co - fc-p-eso * cs s· en · vo II «— KScoKi cns U wSl mm «· u ü » » η

— iH » — —— N - - JA. I

*s | rs n — csl en k nn 'xB|

4 vo co cs K K B B | B m BB

ooiHoum lOOiH mm» *.·-*- a ii cs a o ii ii u w o<HrHy^i-3 Oy\i*n *-s Λ

Cn ______________ _.— -

iH

O

^ - - - 5 o m m o £ 00 *3· i— s· £, r- p» vo vo Η H rl rl

Pu - _________—___

iH

<ü CO

o in (0 fH .

E-ι I i—I

en +j in c >H _0_ _ en-—--.-—— -—— -

B

U

H

1—4

CS

B

T) __I _ . _-___ en en ύ <5

U

O

u 0 en

B B C_>— U

BAD 0RIGil3l,Q 3 9 5 5 ( r - 175 - * <—I Γ— *.

- O VO pg ·»

- X ^ »v iH

—* - I π tn in - w cm — cn cm X - — 33 —.

I I — U CJ - — -SO a I

O cn χ cn <n| ο I —- 1 r~- 1 χ xi x a x - a m cni x p- #· a U — Ο O Otou»' X | I U VO - 0 O U — Λ Z *· 0 VO to a V - a - λΗ u r -: Λ - - X » —- CA -O \yX| - -

N N - CN N CO N (Nl If X N

x x g — χ x xx U. (N x in 00 p- U n in 0 /NX| — co

U II - Γ- II Ο X HO II

pa »-3 x *j· 1-3 I in >ni cn 1-3 (Μ n «-4 - f-4 - — 1—I cn — — 11 oj *- — σ’ Ό — w «η Ό g Λ r- Ό ·» ^ fc LO a « % % % % % %

X x m ml x x σ XXX — X

r-4 r-i i' X CM m CQ r-1 OH CN i Xj r-t 0 - --7¾--« ----(=<- «-π in <h x 0 co - rr 10 in a w cn 0 vo o o r- r- X iHoin in a ^ cn r — — c tJi Γ— OV in VO VO CQ Cl 0--“ “ “ > .,

U

<u — — — ·· > · 0 0 in 0 ' " ω <a· p fl·

(—· Γ— VO VO

W rH t-4 pH pH

*H " —1 ’ " .III. I —I· — ------- ™ MM

<D

·« Γιο rs> eh 2 in Ό*

iH

J” w δ

CN

X

T) 1__ cn cn ΡΨ* MM .

CJ

O

o u 0

CN

M

u ________ 8303955

BAD ORIGINAL

► τ - 176 -% ~ I νο - - - evil 03 - ν - — a β | ** ml Β - m cn U «1 - * alms β - _ι a — cj ιι ι ο , - /—\ - ι ν ι _ CN· 1-3 CN (Ί β\ Ο 1 V — Ρ- Β — Ο m a υ a <Η τρ en auvoiBiaia cj ο ί' ο ι ιι I_/ ο — υ 2 Ό - νο - 1-3 Ρ~\ Ο

I W Λ NON 2 - CO I

Λ - Β ν - - Β Β - a - »-» Λ U1 - oo c - ** Ν 0Ο ΝΠΠιΗ Ν II Β W Ν a w a aaan a^<; a r* cn r- U CJ *0 in - in

II in - II o <N( II -- a II

P3 in »"3 I Β * 1-3 N a rH P3 - CO ü Ö1 a CN -- - rH in - - O Q - in —' - jj r- cr eate oh ·>3· O’ - m ι-s in r- * a % ^ % % 10 n % a ml - a a n a b - vo a

VO Β I — CN m B CN rH Ό VO rH

—- cj I — — r- — ~ Ό * — .¾ CN O ml II - — , maaa vovo^m ih-cn v^B| p- cn cj cj— o r- oo o cn a m oo >h ι ι m m o’ m in —· vo /^-ai vo tr _ - —— r—I · 0 ^ ^ % ^ o oo o Φ 00 VO CO ^3* > r- vo vo

r—1 fH rH rH

fa fa _ ___ _____- ·—1 r- 1 s to , ^ in in

rH

m a cj

CN

a ::6_ cn

M

CJ

CN

mm* m*·*

CJ

o o

CJ

0 m **·* m**

CJ — CJ

BAD OR1G|8aL 0 3 9 3 5 - 177 - < t ^ * - I —

01 CM| E

E 1 I

* « « » U 10 «.

E ~ E E _/ U — iH ml cn m /- ®i -- E — — W — O N N D1 I E| E| in CN .Η σι "SEE _/ O .

vo ū󻣻η«<Ε F=\ tl/ r· O·'·' II II in E W ^\/\/

σι 2 m m - ^ ^ OIO

Λ ® EO - νΛ^Λ - /\-*u>--ph—- oi /f | E|

—» - — —.'—ON — χ[ II

cn NE m E in - 'KI

E—* E l E ^ - m r» cn E - Z I r- CNU'-tSllr- in g IE II u Ml " H b ^ vo ^ Z 1-3 B I W w Ό o - -O - cj I - «. 33 m o -οιζγ-(μό-λ ui

Al -U A λ .H cn Ό m v^EI O —- -- - — - in - |1 ·> if)

EN EEN E VO />B| r- rH

CN 33 m CN K - - iH r· — » —* — r- — — -- - co

) II II — n — I

m t-3 m r- In E Wn m χ χ ι E| oo o m vo U e co l t— / tr> f' - «vr'-OZ ·- Γ— || f==\ c- Λ r-Ό mm+Jiiuicjo Z co r- σ>_____;--— ---——-

ι—I

ö > u - - 0) o o o > CO CO ^J· — r- vo vo rH rH ι—t

Eu &4______—

iH

<U

A

(0 o B o

<N

Λ m ___J s u

<N

*ψ* - V)

* O^Z

BAD ORIGINAL

8303955 _________ * - 178 - \

CM

» * » C\ — ^ SS 23 N CM «--B —

» CM cn Β Ή in^fH CM

— —» ^ c-* ·* - K * — i cn II m —» - i z i Β B | vo on 1-3 i — t— cm i e

Z O r- co - cm I B cj oo Z

0 cm ·- «" ^ on S | I ·' - O

α a <n m +» en u vo - vo tn o

1 U - ___l U N - - Λ I

Z - - - M* / \v B - - a —» —» E W -co — - -

N - /\ B en CM * N II \vE| ® N

a g - i a — — - at^ff cm a oo en cm O cn n in U — co ii - a o cn| o a a ιι - /χζι ιι i-3 BCJ a | m o in i-3N co ^

O CM — CJ · CM r-4 a - CM

-i—I B Ώ Z M* B II -mw «- - Ό U A λ CJ1-3 Ό II Λ P-. Ό ! CM /' - CM . 1-3 * ΐΛ 3! * % * SS * ^ s *k s a « uKNcoutr a-a — a .-t ► CM CM Β Β CM ffl r-4 ·π <n I a ·η -s ^ rH a — t> o a I < - ό ~ Ly — ) I ο ιι o v r=\ s p- cn o w ι-a ι o - tn-coz cn on oo vo o m O® cm a vo r- r r- CJ *- - - o CM λ H «> % *> Λ ο» ο i cn cp w i —' in—'vo oi on on_______ - ---

*H

o > J. - - -

m Ο Ο Ο O

> 00 CM 03 M* ^ p— r— vo vo

<H rH rH »H

&*

Pm -· _____________

»H

Ο) Μ· Λ A M- .

(0 1—1 I—I

e-i I 4J

on j- en ö rH ,

'JP

u

CM

kw* k*4

U

Ο v z oXi ___________I ___________ cn »r· — 0 cn

CM

pm*

CJ

BAD origSi^l^ 3 9 5 5 - 179 - < -V. Μ ' S3 ro ι m * - ο γ- — >-ι cm « I W D1 ·» Ö1 m MB'» 33 «—.

O ·* S3 ffl ·» ·» I Z I

γί m * m < m m r- τ i ®

« K — ι CJ r- Z

CJ * cm - σι % »» - o Z — — rr 33 o » vo to cj λ ml oo (N #» II n Si j /\ S3 | m ^ — in a S3 » ·> CJ r- m o)l (π - -

Ml ~ vo - S3 II w33| S3 N

S3 U— m - o — CJ 1-3 Y cn ® r— it ~ ι o 1 — S3 II CJ— --mm «I I - /^Kl || •-3 I — K S3 N r* f-3 «O' U 'K- ^ - - ι cm *3< . s in co «- - ** CO CM S3 I m t-,1 I II Λ r- Ό Ο O . * / V vo i"a '> Z ^ W O * « « ' A ' « ·— S3 mm co /\ - - - Ό cm , 3! h — — λ ' —· m SO'— Ly — (·ί.··;Ι n m S3 F=\ ^ <no - S3 S3 in - - λ z cq «μ

Ή CM S3 CJ rH S3 S3 in VO

*'»'<Μ|ΙΟΠ m iH r\ - o Λ Ή <M — 1^3 1^3 - — Ό CO <T> 01 ----—-:----

rH

0 ^ — — — — y 00000 ζ CM oo m CO M· Z, co r- vo vo

rH rH rH r—i rH

Jh u _____—----

(3 Γ* rH

E-t ' 4J

£ « 5 0 m Γ\ .«

KJ CJ

CM

ss

CJ

Ov z oX) I__ m S3

CJ

CJ—ov II /°=o O'—0

CM

CJ

bad original 8303955

V

- 180 - ► % χ m >. m ^ — η «.

35 λ — •η ι ιη κ ^ CN — - 35| 35| —

~ Ο I - >» — - \_/ I

<Ν ,-4 CN| — 1 CN Ό )c=C 35 - Ο X I S Ο X 00 / χ 2 -ιη·'- CJICNZr. ο *— Λ in tvoKivo - ο

m /—λ Ο Ο Ν .. I

Λ ^ / ν Q % *k 55 m s — CO •‘ico— ο - X cn m ν ,α I s| η ν

Ο - X X 1/ II X

^ ON in g -» Ρλ. f-3 co

ΟΟΟΧ II X Ζ 03 II

I TP I ιΛ 1-3 >» Μ - ι-3 *Ν »Η X — σ % m *· II "» η - χ «.

μ a >3 ό ^ η ca <; Ό « t~- % a % % ^ « X m χ ο1 X r-i ιο x χ χ

Cl S η Ο ιΗ «·. «Η CN <—I

^ — U'-'< — Ό - -- — μ· σι σ\ Λ χ r» ·«? *α* cn Ν σ> χ ο ιο ι r- cn m •S ^ Ο 04 fs *S Γ** r r «ν Λ r-iaifn^ mmOvo o σ> __________ o > S-l - - d) moo > r- m — r* r« io

H rl H

X

fe __________

rH

φ CN

Λ 'Γιο ιΗ ·

E-l I iH

rH -P Ί* C <H 0 r-O-o z— z m m **

MM

O

u

O

u 0

CN

»** u 8303955

BAD ORIGINAL

f - 181 - / 33 * , « — O o 33 ^ r- - I ·' «-35 cn in - in ·» cn ^

m o ^ B

·* «* | «. | I

^ cm cnI —. o vo A

01 O 85 I 35 (N cm " Λ * U I 35 -v m I vo u r» JP -Γ /-O O w SC - / v i cn cn —co » § - «Γ . S X Ly*1 5 TT m u n tn i r=\ —

V ΓΊ 033 U P-. a ' CO

1 ^ i m ι-a cj co

Cl H C\ * fc II « ·> k ·*.

oi wi-3 Ogen t"»

w CO CO ^ ^ % % % V

33 33 S3 35 O’ 33 33 33 ~

Cl O U <n « iHPOrH CN

O rM~rt --- |

Cl ' ' VO » O N· ι-H | «-* 00 35 CN i—I 00 c * r- CN r ► r «

_ iH to en '-r m vo vo E

0i _—---- r—i

O

> H " ** a) m o o o > r>· «t r» r» vo vo Η Η H i—l fe _____

«H

<U Cl Λ m _ (0 iH ·

Eh I rH

VO +J

m c ή £, u 5^>

O

en <n 33

O

U

O

u o

CN

33 u _i___

BAD ORIGINAL

8303955 *

V

- 182 - - co K O -

cm »» X

f« ^ ό vo r* cm κ <—i i r» — «h Λ Ifl Η ~ O «V —' cv) co o m 10 uo cm

«n as »· H <N

„mm* m * *» 10 a ^ Is " m * * I , - I 0^ ^ » in «Ml —» o «* Γ0 CM r» K X CMO\ ~ X ra O I X 00 — O Z ^ | Ά U 33| Kt-»

0 - r-i ü ? · >=κ A

1 ·. —» CO * * Z

K <n N % — O

* 1 X - X K | XI *» U

w cm o n in i I / N 1 U O X 11 r» F=\ k

- im H3UZ COO

K - ιΗ «H N

<T> M * II * » » || K

— Λ m *n Ό g w *-3 oo ) «

^ ^ ^ % H

•Ηκκετκκκο1 «» ^a* m x I-1 cn «Η ra *

Cn r-l —' '— < w w w < Ό lH - ------ — - I. . '!« '» ............ — O---' >

M

O ·» ·» > o in o —- 03 Ί· V£5 t»» r» io

frt rH r—i r—I

fa i—f ' 0) Λ «*»_> n3 in .

E-· -I r—i

« +J

—I c in o r-1 - -

' N

I ' J

--y _ 0=0=0

2—Z K I

en * m en

K

u u o u o

CM

K

o BAD ORIGII&? 0 3 9 5 5 ▼ / - 183 -03 cm - w — » *»01 n n 03 n 33 » S3 CM » IT) O N If) —- S »

·» O B II oo <—I N

m I in ^ oo o ·— K

«H ** r. Γ» 00

•»»11» g io ·. m II

—. m ι-a Ό r» m t-3 (*1 » » *\ «—» » ^ «» 53 m »co » P0 B 01 B m CN »3· *rj B fn cq I—I »-Bin «. n

CJ'-'riJ—' Z «· —» » H

77 00 I t- Bl B| B O

U « » in \ / t-{ O

I O B <N ·. * » /-( CJ

«\ m ^ io B —» » ·<* »·' in I I I BI a\ c to co r» I_/ » in ·η » m *» σν o r^\ n ts » -- «η —» *» Z cn B oo B 03 *» I in * m g on I m mi I·» n —. <u © — <n s I » O w ^ —. I +j

CJ » υ —» fS BB<U

2 O _I B B » ι Z S

« » r» Γ^\ I o b σ 1 o <u r» *sto^/''ioo«H n /\ cj tr> ö1 ιΗΛ'ΤΟΙ Οι— < 'ίο ---------—-- > > Z, o o o o oo in oo m r» r» io ^ io

£ ^ ^ Γ-4 rH

r-i " 11 —“ 0) Λ r*.

<cs. 57 — ο· m

1 4J

2 c o ^ 2== v> l on m * —..

m

O

O

o o o

CN

o 8303955

BAD ORIGINAL

• j < - 184 -

- ·* I

a «π » ο cn cn o\ s| a

' W *s I o —CJ

«r oil O

m ** «· . S I '•I

in X S3 CJ - N —.

** CO I—* J * N ·* S3 - I

r-ί <N on /-<\ —. 33 O N 33

CJ 33 « X co I ,X| r-i K Z

«.CO CJ I II -/ II vo O

—~ CM «. o * IQ Id I \ 1-3 II CJ

on *· oi in CJ Z co - I

— cn xi a m » m * n * Ο1·» * a * * » h n x in a d1 n CJ X II Kin < a — I «1* - >~3 m |( ^ «. co

cj O on \ a II η K ·* X H

I X a I m - 1-3 r-t X ι-H

cj— o —- σ» « cm — » Ö » Ό — * oil «. σι < »o Ό oi vo *0 on co ei . η oi r> ^ ^ tJ· ri k

» N * co K K K vo *> vo S

OV » —* C* f< r-» r* fH

^ vo fO h ^ ^ ^ j II x —. «.

w 00 ¾ CJ cn <n 04 co a co x| s| fH I X OJ 04 CO I a\ \ / p* ·—» «« «» L z »« ·». «* r«* <r« ;---· «> O' <h Ό I in m in o vo ' ' o% 0 -. —------------ >

M

0) * * > ο o in co «a· in r I r* r> va

{£( HHH

rH ί -- - - - ---- - — ------ ~ - ......... '' 1 '' I—I "I · <u| si 3 - A 3

C

r-i o

° i-TV

Z — Z I

cn 41 cn on 2

CJ

O

o

0 cn X X CJ— CJ

BAD ORIGI&i 0 3 9 5 5 - 185 - " > te K - /\ CN —· » " M O e ~ JS * ^ § 33 »33 I » y\ <u in o N in p· s - / voOKIt CJ .-H —. K| > I ti » l m hi '-I K g m t-H - (N »2 *11 » · g σι K O c

* oi i-3 Ό « Z O S

* B «Γ - 3§> 1 ·?

pi 33 cr K tn 01 ...» «O

KfOCQrH — » .Q N a> 0 — < — — -K n £

'— \o v^-Kl » g QO _ R

U en » oo r» |j K II g ^ 1 CV 33 m ·* tl CN » +>in « CN r~ vo >*^>K | — K 10 i » en — in I m » ·"·

w 00 io — Ό 0) V

* te |*te fO 4-> Λ te ^ H ^te ^ c* pte te s: 33 ·* I m » r» est κ ·£ £ σι I ID CM I r. rH g m <N K » O »00— So CJ o -» in I μ <u Γί N· __J 33 33 I ,33| fN rH gfl ^ «Γ t ’» 8 K h “ 11? ιΗ Λ n* W CJ I Z 01 r~ σι -<-, -p, Λ

•Η Ή I

...........— ----——- 5 NIS

(0 I at mo r-4 0 * te te te a> 3 in ο ο o c rH te o. r» m o in .2 o

y HHHH C-MO

r 0 rH

nl > MU

£ _-__—--- C 0 >i z. o o u _ υ Ό ·η r O J3 &* VO * G Ό <0

—I r-t CU M N

^ 1 e cu -h ϊ ό· S a u ό •S m ° ooi S -I w „ ·ο ro P1 — Ό 0 » •η Μα) a -— -—---- CU C · CD O' (0 Λ<ν s Ss r* °v To 1 ^ s 5 ^ -S 0.5 T Ί} ω c c ** — n g

I M

_______ M CU CU C

--—-----CD Ό > -H

CU -H

5 μ (u o o o ό o m ai f—I CJl ή

...... —> M fi O G

m <1> O O CU

«J 4-1 O Φ O' Π “ ,¾ λ o

CJ Λ Ό r-C

— -n >, <u as cj a K a λ p — CN m u * * * o

CN

s u ; _I______

BAD ORIGINAL

8303955 «

V

- 186 - (4) Aan een oplossing van 1,05 g van het 7-/ 2-(2-formamidothiazol-4-yl) 2-(syn) -methoxyimino-acetamido 7 3-{/“1-(2,3-dimethyl 6-oxo 1,6-dihydropyrazinyl) methyl } Δ3-cefem 4-carbonzuur verkregen onder (1) hierboven 5 in 10 ml methanol voegt men 0,38 ml geconcentreerd zoutzuur toe en laat het verkregen mengsel reageren bij 35 °C gedurende 2 uur. Na de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 10 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen door fil-10 tratie en verkrijgt 0,43 g (84,8 %) van het hydrochloride van 7-/ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido_/- 3-{/ 1-(2,3-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazinyl)_/methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur met smeltpunt 250°C of meer.

IR (KBr) cm”1 \>c_0 1765, 1660, 1620 15 NMR (d_—DMSO) δ waarden: 6 2,20 (6H, bs, -CH3 x 2), 3,18 (2H, bs, C2-H), 3,90 (3H, s, -0CH3), 4,94, 5,24 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79)', 20 5,10 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.78 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7~H), 6,89 (1H, s, formule 82), 7,82 (1H, s, formule 88), 9.79 (1H, dd, J=8Hz, -C0NH-).

25 Voorbeeld XII

J (1) Op een dergelijke wijze als in voorbeeld VII-(1) worden de verbindingen getoond in tabel GG verkregen uit de uitgangsmaterialen die in schema D op het formuleblad zijn we?gegeven.

BADORÖ3 9 5 5 9

J

- 187 -Tabel GG

I j ·

Beoogde verbinding IR(KBr)

Smpt. l ,

Rl ^ : VC=0 *—, 127-130 1780, 1720 , “(2/ - l°nt1·' 1685, 1645 127-130 1780, 1720, ^ tontl.) i685, 1635 150-152 1780, 1720, -CH-CH, , _ x Δ 3- orxtl.) 1680, 1645 (2) De verbindingen getoond in tabel HH zijn verkregen door de bovengenoemde verbindingen te laten reageren op een dergelijke wijze als in voorbeeld VII—(2).

O

8303955

BAD ORIGINAL

- 188 -

n * σι co IΟI

μ «***£ * II σ\ Ν,/ ω ~ 33 33 Ν ^ ~ τ g rol <Ν CN - SC VO «· ο c os | ’ 33 ιη «. η CQ (U CJ CM || Ν * Λ η -Η rrt cm vo m —' »"3 35—* X t u 33 r- ο ιη ν^33| Ο C (Ö U «* ·* Ο II _>|^ S3 ο» >,(3 SMtnOO ^ *Λ » to S Λ ~ ^V331 — CJ W * * ιΠ * ·.

I ‘Ο » —« I 33 Ό * Ο Ο^Ζ- ν S3 en ο rH ό w en 1 Π —* 33 ι 33 m — «* _1 Π Ο r* cm υ *" * * γ* w II Ο «Μ *· ο SJ S3

<Ν gl-3 S3 I CS rH CM

n q * cj - ^ w —» O I «. co z — m ,331

/33 vo -U Λ λ I oo V—S

f o Ό /N o ov r* Γ—\ > \k O -- ** - - CJ —* «* »* Z ' co - Cfl \S-O 33 33 N CMl I ir> vo 4 \ ' OS en cm 33 33 cm| «.

7 \—Z 2 — — r* O 33 * co KZ II o o — m o y-3 i _/ 33 S3 rH CM in /-^ I I 33

03 rvrs**/\\ ver* H

OO rH en o1 en w u U - « o Z CJ__

o CM

„ CJ 33 ' 5 i o o

K ^O II

1 — cj * * * *7, o=z S-l 3> o o o o ju , 00 r>» co r» en 9 |- l US ·· r- vo vo vo

£ I ' — rH rH rH rH rH

^ Z W I

V « s T Η Ü z CM__ 33 • 33

O

I ? O m £ • L 2 ® 4J* A ΰ a 2 o cn — BADORice^iO 3 9 5 5 V > ψ - 189 - C ___ - ». - ο ' - Ό g—»o Μ * (33 s r ν * —* * I —* ιη ό * S3 col Β cm co | Ε

ιΗ 53 *3* Ο 33 ο * CM

w CJ — CJ in S

CM «· CM| *> «H «O - O 530 CQ 53|·'Τ'~’ ΌΟ — oo O CO Λ U Γ- , 531 ** 2 «- 2 «-LD * «% I-^ σι λ cm - ✓-Μ —- ^ 53 vs I Λ

53 N I ·> r-4 Z CQ

» v CM O LO —' - *** CJ *

33 N S| S| N CM| - in S M

O E X o E E J — σι I

O P' / \ UQ p- O | r *

U II \ ƒ - II O cm| in u E

SI — i"3 V=rf m l S I «h I / \ CJ » — %» K %> % * (4

W Z *i g — O* M /—& BSO

O > w i σι σι -o - s| si -- co von*-

SI S S VNf EE O ^3 VO

'A «H CO CM Λ Λ CM CM - - ~ ~ EI/=\S| - ~ g - N / \ N N *- r- E mo mo- SB v ^S| cm σν cm o r- ο B in m γ

«- ll * CM II || II

— CO 1-3 «Η CM min — 1-3 1-3 J*-33|

CP

<—I___ C--- > u Q) > ~ ^ .

Ο Ο O ID r— co r~ co B f- vo vo vo

® Η Η Η H

(H * a> Λ flj

Ei --- "θ' ' 00 \J £} ^ *7 a>

Ifl ί 2 e ^ 2.

^O) Λ bad original 8303955

, X

- 190 - o «.

O 01 *\ » » » tn Ό »

» 35 λ —» | K

rol I PO PO O » CN

35 CN 33 33 m 33 --- I CJ CJ CJ CJ λ r-» Ό 33 CN CNl CN| «3· — Ό a\ - 2 b: ' s I s | \o — o cj w o o »*»·--- * «·.

CJ 2 Λ 2 O —» CN 33 co

I /\ y\ II ^ i—I

\ / > ·> Om w fc,

/ C a * »35 * * U

35|—(OV-33| 35« NfNNN CNl » i—I 35 \X/ O 35 35 ^ 35 35 35 | <3>| 1 \ O «Tv P» r* P» O I ~ [-.

'351 CJ II II iH II II O CNl in O

Kl 4 ι-a m 1-3 *-a i 33 1 A CJ » *· * »» * n * * » / a n e 01 Ό 4J O’ O’ to ,—r< 35 35 » / v i c\ % % ^ ^ ^ % d) vo 1( 35 35 35 35 PO I 35 35 35 Ο ^

J PO rH I—I VO 35 I CN CN CN

CN N N

O r- O CN 33 vo CO P» » 3335 — po (Noo cn cj r- »—i r» 33 mm

Cn λ a *>0*\«v*«cn II II

Ή p» CO β\ r-4 | PO TT ' t~3 Pj

O

>---- u <u > ^ ^ X o o o o i-u r» m r» ί1 \ , r» r» co co %

'jQ

<ΰ E-*

Ci

PO

2 -o : V Φ

J, H

CN jj 2 ö ^ 3

PO

M··

CJ

CN

35

CJ

bad origRi2lö 395 5 » > - 191 - f «Μ Ό «»

X

7/=1- «L

I \ - σ» Ζ co %

Μ X

. Ο - ο X ο W XI -*

w I

* X

νο ai Ζ σ> Ο

<* % QJ

Θνο χ I

— . Ν

JXI f» X

CN <Λ XI αΓ ^ 0 > - ί-ι 0) £

X

X

Γ—I

<ϋ Λ (Ö ΙΗ _ Ο 8303955 bad original i * - 192 -

Voorbeeld XIII

(1) Aan een oplossing vein 2,72 g 2- (2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl) azijnzuur in 40 ml watervrij methyleenchloride voegt men 1,06 g N-methylmorfoline 5 toe en koelt het mengsel tot -35°C. Daarna voegt men er 1,12 g ethylchloorcarbonaat aan toe en laat het mengsel reageren bij -35°C tot -25°C gedurende 1,5 uur, waarna men er 5,18 g difenylmethyl 7-amino 3-{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) /methyl } Δ3 -cefem 4-carboxylaat aan toe-10 voegt, en het mengsel laat reageren bij -30°C tot -20°C ge durende 1 uur en daarna bij -10°C tot 10°C gedurende 1 uur.

Na de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie ^ onder verminderde druk. Men lost het residu op in 40 ml ethylacetaat en 30 ml water. Men scheidt de organische laag af 15 en voegt er weer 30 ml water aan toe. Men stelt de pH van het mengsel in op 7,0 met natriumhydrogeencarbonaat onder ijs-koeling. Men scheidt de organische laag af, wast met 30 ml water en 30 ml van een verzadigde waterige natriumchloride-oplossing in deze volgorde, en droogt boven watervrij magne-20 siumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 35 ml di-ethylether toe en verzamelt de kristallen door filtratie ter verkrijging van 3,62 g (90,5 %) difenylmethyl 7-/ 2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)acetamido_7 3—{/ l-(4-ethyl 25 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl_/methyl } Δ3-cefem •—\ ~ j 4-carboxylaat met smeltpunt 152-154°c (ontleding).

IR (KBr) cm”1 vc_Q 1780, 1720, 1685, 1640

Op een dergelijke wijze verkrijgt men de volgende verbinding: 6,15 g (82,7 %) difenylmethyl 30 7-/ 2- (2-tert. -amyloxycarboxamidothiazol-4-yl) acetamido_/ 3- {/ l-(3,6-dioxo l,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)_/methyl }-Δ3-cefem 4-carboxylaat, smpt. 136-139°C (ontl.) IR (KBr) cm”1: vc_Q 1780, 1720, 1665.

bad οι^φ.3 9 5 5 * - 193 - > (2) De verbindingen getoond in tabel II zijn verkregen door de onder (1) hierboven verkregen verbindingen te laten reageren op dezelfde wijze als in voorbeeld VI- (3).

3 *

O

8303955

BAD ORIGINAL

- 194 - . r as * i—l B — CM N v —* *· S3 1—4 *—» co in S3 co 1 o ffi «π I ·* as IT) CJ II VO vo 2

- *» cm| *r> CJ O

m. CO S3 I - CJ

,¾ CJ *“ —I

- 2 O1 N v B| a 5 co » *$ m n cm S s I E I! 11 , as B ^ U - ^ ^xS3l 00

CJ cm - B II

I S3 «O SS S3 CN - i-3 ,—1 Ο ο ο· — Ό ««-

t \ O — 2 — B

W 'ύ—U O /\ P' - I Ό \ f CQ ' ' rH rH B r- \— 2 S -««'ιΗ CJ - KQ N ·' in — S3 I 2 CO *· r-l VO Γ" I - rH e w i w Ο Ό II rH r* cm 2 ·—' VO ^ O ^ in a cm CJ 2 - co co «- cm 2 4J - — <n ffi 2 ^ ^ ^

CJ - — — I , CM

Mb a I, cm o —> co I cm κΙ^. at -- cm a I cj -· vo I—/ aw u cj 7 1 <\

rH Ο I / O 2 W

«X CM t=. /-vo X» 2 «'CO ! \ / vv ^

«CM rH X| 2 W W lO CO

B* X

a--- 0 0 0 0 11 CO CJ - *.

tu —» > in 0 0 CJ 5h t- σ\ co PQ «· (s

M fH Η Η H

a o

H

'"'V _______ — - I-.— I- -.

S' CJ in rj

® rH

~ H® * <3\ +1 M o C ‘ α· S 0 ε — w

CO

a a

CM

B

CM CJ

a 1 X) BAD origiSaL 0 3 9 5 ? I * * - 195 -r- K _____ .

A N

IK ~

N 1(1 - - I

as I o —tr k 0 ι-d κ to z I-· > I < o J~\ - Γ- u

Z tO Ό U I

K .

- *> * <N *»

01 K Ν'— N

Λ tH K K

w 00 rr 00

* II ιΗ II

K Ό tT> ► ^ οι iH r> ** » % in n >· Ό l> K r-t io * in o - - — II ~ 33

CO I 1-3 P- rH

CM ^ * 3J I « « —~ CJ Ό —* , «Λ

W / Ό Kl CM

in / - 1=/ σι 0 co k rH Z <0 01 01 ~~ j? X3 XI 00 ta Kl K| 1 * . . 'i .

r k k m k ' N

ω « ™ rH

► ~ jg co ca 33 vo o

I_| T Ο I Γ» rH

C ·» - vo ^ ii co m u vo ^

rH

a) -—- Λ

(C

επ ^ ^ o o o o Γ* ιΗ P- Γ*> r* r- vo vo

rH pH iH rH

/ o o ΓΗ Λ °/Vo z— z

K I

83 0 3 P K -

BAD ORIGINAL

*1 - 196 - <

Voorbeeld XIV

Men lost 6,82 g difenylmethyl 7-(4-broom 3-oxobutylamido) 3-{/ 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_/methyl } Δ3-cefem 4-carboxylaat en 1 g 5 thioureum op in 48 ml Ν,Ν-dimethylacetamide en laat het meng sel reageren bij kamertemperatuur gedurende 2 uur. Na de reactie giet men het reactiemengsel uit in een gemengd oplosmiddel van 500 ml water en 500 ml ethylacetaat, en stelt de pH van het mengsel in op 6,7 met natriumhydrogeencarbonaat.

10 Men scheidt de organische laag af en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat en verwijdert het oplosmiddel dan door destil- ' latie onder verminderde druk. Daarna lost men het residu op in 33 ml trifluorazijnzuur en 8 ml anisool en laat het mengsel reageren bij kamertemperatuur gedurende 1 uur. Na de re-15 actie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 40 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen door filtratie ter verkrijging van 4,50 g (74,1 %) van het trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido_/ 3-{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 20 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) /methyl } Δ3-cefem 4-carbonzuur met een smeltpunt van 109-115°C onder ontleding.

Op een dergelijke wijze verkrijgt men de volgende verbinding: trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido_y 3—{/ l-(3,6-dioxo 1,2,3,6-25 tetrahydropyridazinyl) /methyl } Δ3-cefem 4-carbonzuur, smpt. 200°C of meer.

De fysische eigenschappen (infrarood- kernmagnetische resonantiewaarden) van deze verbinding zijn identiek aan die van voorbeeld XIII-(2).

* 30

Preparaat voorbeeld 1 ?

Men behandelt een waterige natrium-zout-oplossing van 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxy-iminoacetamido_7 3-{/ 1-(2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7-35 methyl } Δ3-cefem 4-carbonzuur op een conventionele wijze om een gevriesdroogd en gesteriliseerd natriumzout te verkrijgen.

badorigSi^ 3 S - S

- 197 - >

Men lost 1 g (potentie) van het natriumzout op in 20 ml fysiologische zoutoplossing ter verkrijging van een injectie-oplossing.

Preparaat voorbeeld 2 5 Men lost 1 g (potentie) van het gevriesdroogde produkt verkregen in preparaat voorbeeld 1 op in 4 ml van een 0,5 % (gewicht/volume) waterige lidocaïne-hydrochloride-oplossing ter verkrijging van een verdunbare injectie-oplossing.

10 Preparaat voorbeeld 3

Men lost 1 g (potentie) van het gevriesdroogde produkt verkregen in preparaat voorbeeld 1 op in 20 ml 5 %'s glucose-oplossing ter verkrijging van een O injectievloeistof.

15 Bovendien kunnen de andere verbin dingen van de formule 1 ook worden gevormd tot de overeenkomstige gevriesdroogde produkten (natriumzouten) of injectievloeistof f en door op dezelfde wijze te werk te gaan als in de .preparaat voorbeelden 1-3.

20 r*\

83 0 3 9 5 K

bad original

Claims (36)

1. Cefalosporinederivaat van de formule 1 of een zout ervan, waardin R^ waterstof of een car-5 boxylbeschermende groep, R^ een groep van de formule 23-26, waarin Rg waterstof, hydroxyl, nitro, carbamyl, thiocarbamyl, of een al of niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, alkynyl, alkadienyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyl-10 oxy, aryloxy, alkoxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, acyl- oxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkyl-sulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclisch sulfonyl, alkyl-carbamyl, dialkylcarbamyl, alkylthiocarbamoyl, dialkylthio-carbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulfonyl-15 carbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alkylsulfonylthiocarbamyl, arylsulfonylthiocarbamyl, sulfamyl, alkylsulfamyl, dialkyl-sulfamyl, alkoxythiocarbonyl, alkylideenamino, cycloalkyl-methyleenamino, arylmethyleenamino, heterocyclisch methyleén-amino of heterocyclische groep of een groep van de formule 20 27 (waarin R,. en R._, die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of een alkylgroep voorstellen, of samen met hun aangrenzende stikstofatoom een ring kunnen vormen) , elk van de groepen R^ en R^, die gelijk of verschillend kun nen, waterstof, halogeen, of een al of niet gesubstitueer-^ 25 de alkyl, aralkyl of arylgroep, R^ waterstof, halogeen, ‘v^ carboxyl, sulfo, carbamyl, thiocarbamyl, of een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, alkylthio, acyl, alkoxycarbonyl, cycloalkuloxycarbonyl, acyloxycarbony1, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, aryl-30 sulfonyl, heterocyclisch sulfonyl, alkylcarbamyl, dialkyl carbamyl, alkylthiocarbamyl, dialkylthiocarbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulfonylcarbamyl, arylsulfonylcarbamyl, . alkylsulfonylthiocarbamyl of arylsulfonylthiocarbamylgroep; R^ waterstof of een alkoxygroep, R^ waterstof of halogeen,

35 Rg waterstof of een al of niet beschermde aminogroep; 8303955 BAD ORIGINAL * - 199 - A is -CH - of een groep van de formule 21, waarin R „ water-£ lb stof, een al of niet gesubstitueerd alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aralkyl, aryl, heterocyclische groep, of een hydroxyl-be schermende groep, of een groep van de 5 formule 22 (waarin R^g en R die gelijk of verschillend kun nen zijn, hydroxyl, alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkyloxy of aryloxy voorstellen) en de binding Λ/vws betekent dat de verbinding een syn-isomeer of een anti-isomeer of een mengsel ervan kan zijn.

2. Cefalosporinederivaat of een zout ervan volgens conclusie 1, waarin R^ waterstof is.

3. Cefalosporinederivaat of een _ zout ervan volgens conclusie 1 of 2, waarin R^ waterstof is. ^ '4. Cefalosporinederivaat of een zout 15 ervan volgens een der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat Rj. een aminogroep is.

5. Cefalosporinederivaat of een zout ervan volgens een der conclusies 1-4, met het kenmerk, dat A een groep is van de formule 21, waarin R,_ én de binding lo 20 dezelfde betekenis hebben als gedefinieerd in conclu sie 1.

6. Cefalosporinederivaat of een zout ervan volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat R,„ een lo al of niet gesubstitueerde alkylgroep is.

7. Cefalosporine-derivaat of een zout ervan volgens een der conclusies 1-6, met het kenmerk, dat A een groep is van de formule 89 (syn-isomeer).

8. Cefalosporinederivaat of een zout ervan volgens een der conclusies 1-6, met het kenmerk, 30 dat A een groep is van de formule 90 (syn-isomeer), waarin R^ dezelfde betekenis heeft als gedefinieerd in conclusie 1.

9. Cefalosporinederivaat of een zout ervan volgens een der conclusies 1-6, met het kenmerk, dat A een groep is van de formule 91 (syn-isomeer) waarin R^ 35 dezelfde betekenis heeft als gedefinieerd in conclusie 1.

10. Cefalosporinederivaat of een 8303955 BAD ORIGINAL - 200 - zout ervan volgens een der conclusies 1-9, met het kenmerk, dat R een groep is van de formule 23, waarin R dezelfde 2 o betekenis heeft als gedefinieerd in conclusie 1.

11. Cefalosporinederivaat of een 5 zout ervan volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat Rg waterstof, een heterocyclische groep, een gesubstitueerde alkyl, aralkyl of cycloalkylgroep, of een greop van de formule 27 is, waarin R^g en dezelfde betekenis hebben als gedefinieerd in conclusie 1. I

12. Cefalosporinederivaat of een zout ervan volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat R^ waterstof, een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl of cyclo- -s alkylgroep, of een greop van de formule 27 is, waarin R _ en ) 16 R^ dezelfde betekenissen hebben als gedefinieerd in conclusie 15 1.

13. Cefalosporine-derivaat of een zout ervan volgens een der conclusies 1-9, met het kenmerk, dat R^ een groep is van de formule 24, waarin R^ g dezelfde betekenis hebben als in voorbeeld 1.

14. Cefalosporinederivaat of een zout ervan volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat R^_g die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of een alkylgroep voorstellen.

15. Cefalosporinederivaat of een 25 zout ervan volgens een der conclusies 1-9, met het kenmerk, dat R2 een groep is van de formule 25, waarin rjq_j2 de“ zelfde betekenis hebben als in conclusie 1.

16. Cefalosporinederivaat of een zout ervan volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat R^ 30 die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof, halogeen of een alkylgroep voorstellen.

17. Cefalosporinederivaat of een zout ervan volgens een der conclusies 1-9, met het kenmerk, dat R_ een greop is van de formule 26, waarin R., ,_ dezelfde 2 13—15 35 betekenis hebben als in conclusie 1.

18. Cefalosporinederivaat of een badorig&A.^ ? 9 5 5 Λ - 201 - y zout ervan volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat R13_15/ die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of een alkyl-groep voorstellen. 19. 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 5 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_/ 3-{ / l-(2,3-dioxo 1.2.3.4- tetrahydropyraziny1)_/methy1} Δ3-cefem 4-carbonzuur, een ester of een zout ervan. 20.7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido_/ 3-{ / l-(2,3-dioxo-10 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, een ester of een zout ervan. 21. 7-/ 2-{2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido / 3-{ / l-(4-methyl-2,3-dioxo K1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl }Δ3-cefem 4-carbonzuur, 15 een ester of een zout ervan. 22. 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido / 3-{ / l-(4-methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) /methyl }Δ3-cefem 4-carbonzuur, een ester of een zout ervan. 20 23. 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_/ 3-{ / 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1.2.3.4- tetrahydropyrazinyl)_7methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, een ester of een zout ervan. 24. 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 25 2—(syn)—carboxymethoxyiminoacetamido^/ 3-{ / 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_/methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, een ester of een zout ervan. 25. 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_/ 3-{ / 1-(4-isopropyl 2,3-di- 30 oxo l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl} A3-cefem 4-carbon zuur, een ester of een zout ervan. 26. 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_7 3-{ / 1-(4-dimethylamino 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl} Δ3-cefem 4-car-35 bonzuur, een ester of een zout ervan. 27. 7-/~2-(2-aminothiazol-4-yl) 8303955 BAD ORIGINAL

202. I 2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido_7 3-{ / 1-(4-dimethyl- I amino 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl} Δ3-cefem I 4-carbonzuur, een ester of een zout ervan. I 28. 7-/^2-(2-aminothiazol-4-yl) 2- I 5 (syn)-methoxyiminoacetamido_7 3-{ / l-(2-oxo 1,2-dihydropyra- zinyl) __7methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, een ester of een zout ervan. 29. 7-/ 2-(2-aminothiazol-2-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido / 3-{ / 1-(3,6-dioxo 1,2,3,6- 10 tetrahydropyridazinyl)_7methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, een ester of een zout ervan. 30. 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido_7 3-{ / 1-(3,6-dioxo 1.2.3.6- tetrahydropyridazinyl)_7methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, 15 een ester of een zout ervan. 31. 7-/. 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido^/ 3-{ / 1-(3-methyl 6-oxo 1.6- dihydropyridazinyl)_/-methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, een ester of een zout ervan. 20 32. 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido 7 3-{ / 1-(3-methyl 6-oxo 1,6-dihydropyridazinyl)_7methyl}A3-cefem 4-carbonzuur, een ester of een zout ervan.

33. Werkwijze ter bereiding van 25 een cefalosporine van de formule 1 of een zout ervan, waarin j waterstof of een carboxylbeschertnende groep, een groep van de formule 23-26, waarin R_ waterstof, hydroxyl, nitro, car- b bamyl, thiocarbamyl, sulfamyl, of een al of niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, alkynyl, alkadienyl, cycloalkyl, cyclo-30 alkenyl, cycloalkadienyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxy, alkyl- thió, acyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy, alkoxycarbonyl, cyclo-alkyloxycarbonyl, acyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkyl--sulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclische sulfonyl, alkylcarbamyl, dialkylcarbamyl, alkylthiocarbamyl, 35 dialkylthiocarbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkyl- sulfonylcarbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alkylsulfonylthio- bad oRiGir&ü 0 3 9 5 5 Λ * - 203 - carbamyl, arylsulfonylthiocarbamyl, alkylsulfamyl, dialkyl-sulfamyl, alkoxythiocarbonyl, alkylideenamino, cycloalkyl-methyleenamino, arylmethyleenamino, heterocyclische methy-leenamino of heterocyclische groep of een groep van de for-5 mule 27 (waarin en die gelijk of verschillend kun nen zijn, waterstof of een alkylgroep, of samen met hun aangrenzende stikstofatoom een ring kunnen vormen), R^ en Rjjf die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof, halogeen of een al of niet gesubstitueerde alkyl, 10 aralkyl of arylgroep, R^ waterstof, halogeen, carboxyl, carbamyl, thiocarbamyl of een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, alkylthio, acyl, alkoxycarbonyl, ^ cycloalkyloxycarbonyl, acyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, hetero-15 cyclisch sulfonyl, alkylcarbamyl, dialkylcarbamyl, alkylthio- carbamyl, dialkylthiocarbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulfonylcarbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alky1sulfonyl-thiocarbamyl, of arylsulfonylthiocarbamyl groep, R^ waterstof of een alkoxygroep, R^ waterstof of een halogeen, R^ 20 waterstof of een al of niet beschermde aminogroep, A een groep van de formule -CH,,- of van de formule 21, waarin R,Q water- Z lo stof of een al of niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aralkyl, aryl, heterocyclische groep of een hydroxylbeschermende groep of een groep van de 25 formule 22 (waarin R^ en R^g, die gelijk of verschillend kun- (^j nen zijn, hydroxyl, alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkyloxy of aryloxy voorstellen) en de binding betekent dat de verbinding een syn-isomeer of een anti-isomeer of een mengsel ervan kan zijn,met het kenmerk, dat men 30 (a) een verbinding van de formule 92 of een zout ervan, waarin R een aminogroep voorstelt of Zo een groep van de formule 72, waarin die gelijk of ver schillend kunnen zijn, waterstof of een organische rest voorstellen die niet deel neemt aan de reactie of een groep van de 35 formule 73, waarin R^ ^5, die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of een niet aan de reactie deelnemende orga- 8303955 BAD ORIGINAL * 4 - 204 - nische rest voorstellen, en ^ dezelfde betekenissen hebben als eerder gegeven, laat reageren met een verbinding van de formule 93 of een reactief derivaat ervan in de carboxyl-groep, waarin R^, Rg en A de zelfde betekenissen hebben als 5 hierboven gegeven, of (b) een verbinding van de formule 94 of een zout ervan, waarin X halogeen en R ^ en A de eerder gegeven betekenissen hebben, laat reageren met een verbinding van de formule 95, waarin Rg de eerder gegeven betekenis 10 heeft, of (c) een verbinding van de formule * 96 of een zout ervan, waarin R^_g de eerder gegeven betekenis hebben, laat reageren met een verbinding van de formule 97 of een zout ervan, en waarin R^g de eerder gegeven betekenis heeft, 15 en desgewenst na de trap (a), (b) of (c) de beschermende groep verwijdert, de carboxylgroep beschermt of het produkt omzet in een zout ervan.

34. Werkwijze volgens conclusie 33, met het kenmerk, dat men de verbinding, van de formule 92 of 20 een zout ervan, waarin R^__g en R^q dezelfde betekenis hebben als in conclusie 33, laat reageren met een verbinding van de formule 93 of een reactief derivaat daarvan in de carboxylgroep, waarin R^, Rg en A de in conclusie 33 gegeven betekenis hebben waarna men desgewenst de beschermende groep verwijdert, 25 de carboxylgroep beschermt of het produkt omzet in een zout ervan.

35. Werkwijze volgens conclusie 34, met het kenmerk, dat A een groep is van de formule 21, waarin R en de binding ‘'-wv* dezelfde betekenis hebben als in conclu-18 30 sie 33.

36. Werkwijze volgens conclusie 34, of 35, met het kenmerk, dat men de reactie uitvoert bij een temperatuur van -50°C tot 40°C.

37. Werkwijze volgens conclusie 35 33, met het kenmerk, dat men een verbinding van de formule 94 of een zout ervan, waarin R^g, A en X de in conclusie 33 ge- bad orAiS/Q. 3 9 5 5 Jk - 205 - geven betekenis hebben, laat reageren met een verbinding van de formule 95, waarin R^ de in conclusie 33 gegeven betekenis heeft, waarna men desgewenst de beschermende groep verwijdert, de carboxylgroep beschermt of het produkt omzet in een zout 5 ervan.

38. Werkwijze volgens conclusie 37, met het kenmerk, dat A een groep is van de formule 21, waarin R en de binding (ww dezelfde betekenis hebben als lo in conclusie 33.

39. Werkwijze volgens conclusie 37 of 38, met het kenmerk, dat men de reactie uitvoert bij 0-100°C.

40. Werkwijze volgens conclusie \ J 33, met het kenmerk, dat men een verbinding bereidt van de 15 formule 98 of een zout ervan, waarin R^g en de binding /Wwv de zelfde betekenis hebben als in conclusie 33, door een verbinding van de formule 96 of een zout ervan, waarin R^_^ de in conclusie 33 gegeven betekenis hebben, te laten reageren met een verbinding van de formule 97 of een zout ervan, waar- · 20 in R1q de in conclusie 33 gegeven betekenis heeft, waarna men lo desgewenst de beschermende groep verwijdert, de carboxylgroep beschermt of het produkt omzet in een zout ervan.

41. Werkwijze volgens conclusie 40, met het kenmerk, dat men de reactie uitvoert bij 0-100°C. 25 42. 7-(al of niet gesubstitueerd amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur van de formule 92 of een zout ervan, waarin R^ waterstof of een carboxylbeschermende groep, R^ een groep van de formule 23-26, waarin Rg waterstof, hydroxyl, nitro, carbamyl, thiocarbamyl, 30 sulfamyl, of een al of niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, alkynyl, alkadienyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyl-oxy, aryloxy, alkoxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, acyloxy-carbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfo-35 nyl, arylsulfonyl, heterocyclisch sulfonyl, alkylcarbamy1, di- alkylcarbamyl, alkylthiocarbamyl, dialkylthiocarbamyl, acyl- 8303955 BAD ORIGINAL ► - 206 - carbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulfonylcarbamyl, arylsul-fonylcarbarayl, alkylsulfonylthiocarbamyl, arylsulfonylthio-carbamyl, sulfamyl, alkylsulfamyl, dialkylsulfamyl, alkoxy-thiocarbonyl, alkylideenamino, cycloalkylmethyleenamino, 5 arylmethyleenimino, heterocyclisch methyleenamino of hetero cyclische groep of een groep van de formule 27 (waarin R c en R17, die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of een alkylgroep kunnen zijn of samen met hun aangrenzende stikstofatomen een ring kunnen vormen), R_ R, en R,die 7—1^ 14 lo 10 gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof, halogeen of een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl, of arylgroep, R^2 waterstof, halogeen, carboxyl, sulfo, carbamyl, thiocar-___ bamyl of een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, alkylthio, acyl, alkoxycarbonyl, cycloalky1-15 oxycarbonyl, acyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkyl- sulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclisch sulfonyl, alkylcarbamyl, dialkylcarbamyl, alkylthiocarbamyl, dialkylthiocarbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulfonylcarbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alkylsulfony1-20 thiocarbamyl of arylsulfonylthiocarbamylgroep, R^ waterstof of een alkoxygroep, R^g een aminogroep, een groep van de formule 72 waarin R31_33' die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of een organische rest of een groep van de formule 73, waarin R34 en R35, die gelijk of verschillend kunnen zijn, 25 waterstof of een organische rest voorstellen. 43. 7-(al of niet gesubstitueerd amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens conclusie 42, met het kenmerk, dat R^ waterstof is. 30 44. 7-(al of niet gesubstitueerd amino) 3-gesubstitueerd methyl A3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens conclusie 43, met het kenmerk, dat R3g een aminogroep is. 45. 7-(al of niet gesubstitueerd 35 amino) 3-gesubstitueerd methyl A3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens conclusie 44, met het kenmerk, dat R£ een BAD ORIG$yL0 3 & 5 5 * Λ - 207 - groep is van de formule 23, waarin Rg dezelfde betekenis heeft als in conclusie 42. 46. 7-(al of niet gesubstitueerd amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een 5 zout ervan volgens conclusie 45, met het kenmerk, dat wa- ' O terstof, een heterocyclische groep of een al of niet gesubstitueerd alkyl, aralkyl of cycloalkylgroep of een groep van de formule 27, waarin R^g en R^ de in conclusie 42 gegeven betekenis hebben, voorstelt. 10 47. 7-(al of niet gesubstitueerd amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens conclusie 46, met het kenmerk, dat R,. een " O dialkylaminogroep of een waterstofatoom, of een alkyl, aralkyl of cycloalkylgroep, die eventueel gesubstitueerd kan zijn 15 door een alkanoyloxy of carboxylgroep, of groep van de formule 64 (waarin R^ een lagere alkylgroep voorstelt) is. 48. 7-(al of niet gesubstitueerd amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens conclusie 45, met het kenmerk, dat R,_ ______ O 20 waterstof of een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl of cycloalkylgroep of een groep van de formule 27, waarin R^g en R^ de in conclusie 42 gegeven betekenis hebben, is. 49. 7-(al of niet gesubstitueerd amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een 25 zout ervan volgens conclusie 48, met het kenmerk, dat R,. een O dialkylaminogroep of een waterstofatoom, of een alkyl, aralkyl w of cycloalkylgroep is, die eventueel gesubstitueerd kan zijn door acyloxy. 50. 7-(al of niet gesubstitueerd 30 amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens conclusie 44, met het kenmerk, dat R^ een groep is van de formule 24, waarin R de in conclusie 42 gegeven betekenis hebben. 51. 7-(al of niet gesubstitueerd 35 amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens conclusie 50, met het kenmerk, dat BAD ORIGINAL 8303955 * - 208 - A die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of een alkyl-groep voorstellen. 52. 7-(al of niet gesubstitueerd amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een 5 zout ervan volgens conclusie 44, met het kenmerk, dat een groep is van de formule 25, waarin ^ 111 conclusie 42 gegeven betekenis hebben. 53. 7-(al of niet gesubstitueerd amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een 10 zout ervan volgens conclusie 52, met het kenmerk, dat R10-i2f die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof, halogeen of een alkylgroep voorstellen. ^ 54. 7-(al of niet gesubstitueerd ( J amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een 15 zout ervan volgens conclusie 44, met het kenmerk, dat R£ een groep is van de formule 26, waarin R^ ^ de in conclusie 42 gegeven betekenis hebben. 55. 7-(al of niet gesubstitueerd amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een 20 zout ervan volgens conclusie 54, met het kenmerk, dat R die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of een alkylgroep voorstellen.

56. Werkwijze ter bereiding van een 7-(al of niet gesubstitueerd amino) 3-gesubstitueerd methyl 25 Δ3-cefem 4-carbonzuur van de formule 92 of een zout ervan, (^j waarin waterstof of een carboxylbeschermende groep, R2 een groep van de formule 23-26, waarin R. waterstof, hydroxyl, nitro, carbamyl, thiocarbamyl, sulfamyl, of een al of niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, alkynyl, alkadienyl, cycloalkyl, 30 cycloalkenyl, cycloalkadienyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy, alkoxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, acyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclisch sulfonyl, alkylcarbamyl, dialkylcarbamyl, alkylthio-35 carbamyl, dialkylthiocarbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulfonylcarbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alkylsulfonyl, 8303955 BAD ORIGINAL -4 4 - 209 - thiocarbamyl, aryIsulfonylthiocarbamyl, alkylsulfamyl, di-alkylsulfamyl, alkoxythiocarbonyl, alkylideenamino, cyclo-alkylmethyleenamino, arylmethyleenamino, heterocyclisch methyleenamino of heterocyclische groep, of een groep van 5 formule 27 (waarin R^g en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of een alkylgroep, of samen met hun aangrenzende stikstofatoom een ring kunnen vormen), R7_12r 14 en 15' of verschillend kunnen zijn, waterstof, halogeen of een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl of 10 arylgroep, R^ waterstof, halogeen, carboxyl, sulfo, carbamyl, thiocarbamyl, of een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, alkylthio, acyl, alkoxycarbonyl, _ cycloalkyloxycarbonyl, acyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, hetero-15 cyclisch sulfonyl, alkylcarbamyl, dialkylcarbamyl, alkyl- thiocarbamyl, dialkylthiocarbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarba-myl, alkylsulfonylcarbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alkylsulfo-nylthiocarbamyl of arylsulfonylthiocarbamylgroep, R3 waterstof of een alkoxygroep, R^g een aminogroep, een groep van de’ 20 formule 72, waarin R3^_23» die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of een organische rest, die niet deel neemt aan de reactie, voorstellen of een groep van de formule 73, waarin R^ en die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of een niet aan de reactie deelnemende organische 25 rest voorstellen, met het kenmerk, dat men een cefalosporaan- zuur van de formule 99 of een zout ervan, waarin R^ en R£8 de eerder gegeven betekenis hebben, ROQ een al of niet ge-substitueerde acyloxy of carbamyloxygroep, en Z voorstellen >S of >S-K) laat reageren met een verbinding van de formule 30 23-26, waarin R de eerder gegeven betekenissen hebben, o**15 of een zout ervan, in tegenwoordigheid van een zuur of een complexe verbinding van het zuur waarna men desgewenst de beschermende groep verwijdert, de carboxylgroep beschermt of het produkt omzet in een zout ervan.

57. Werkwijze ter bereiding van een 7-(al of niet gesubstitueerde amino) 3-gesubstitueerd methyl BAD ORIGINAL 8303955 * * - 210 - Δ3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens conclusie 56, met het kenmerk, dat waterstof is.

58. Werkwijze ter bereiding van een 7-(al of niet gesubstitueerde amino) 3-gesubstitueerd 5 methyl Δ3-cefem 4 —carbonzuur of een zout ervan volgens conclu sie 57, met het kenmerk, dat genoemd zuur of complexe verbinding van het zuur een Lewis-zuur is of een complexe verbinding ervan.

59. Werkwijze ter bereiding van 10 een 7-(al of niet gesubstitueerde amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens conclusie 58, met het kenmerk, dat genoemd Lewis-zuur of complexe verbinding ervan boriumtrifluoride of een complexe verbinding ^ j* ervan is.

60. Werkwijze ter bereiding van een 7-(al of niet gesubstitueerde amino) 3-gesubstitueerd methyl A3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens conclusies 56-59, met het kenmerk, dat men de reactie uitvoert in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel.

61. Werkwijze ter bereiding van een 7-(al of niet gesubstitueerde amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens conclusie 60, met het kenmerk, dat genoemd organisch oplosmiddel een organisch carbonzuur, een ester, een nitroalkaan of een 25 sulfolan is. f~~>. 62. Werkwijze ter bereiding van een 7-(al of niet gesubstitueerde amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens een der conclusies 56-61, met het kenmerk, dat een acetoxygroep is.

63. Werkwijze ter bereiding van een 7-(al of niet gesubstitueerde amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens een der conclusies 56-62, met het kenmerk, dat men de reactie uitvoert bij 0-80°C.

64. Farmaceutisch preparaat nuttig voor het behandelen van bacteriële infecties bij mens en dier, 8303955 BAD ORIGINAL * - 211 - met het kenmerk, dat dit bestaat uit een antibacterieel effectieve hoeveelheid van een cefalosporine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan volgens een der conclusies 1-32, in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbaar inert ver-5 dunningsmiddel of drager. —n ,4 O BAD ORIGINAL 8303955