BG60838B2 - Цефалоспоринови производни и метод за тяхното получаване - Google Patents
Цефалоспоринови производни и метод за тяхното получаване Download PDFInfo
- Publication number
- BG60838B2 BG60838B2 BG098550A BG9855094A BG60838B2 BG 60838 B2 BG60838 B2 BG 60838B2 BG 098550 A BG098550 A BG 098550A BG 9855094 A BG9855094 A BG 9855094A BG 60838 B2 BG60838 B2 BG 60838B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- hydroxy
- substituted
- methyl
- alkyl
- imino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- -1 hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims description 193
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical class CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 5
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical group [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 3
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006766 (C2-C6) alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N (6r)-7-amino-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC=CN2C(=O)C(N)[C@H]21 QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N 0.000 claims 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005136 alkenylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 claims 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 125000001874 trioxidanyl group Chemical group [*]OOO[H] 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 27
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 18
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 7
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VJXRKZJMGVSXPX-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=NC=C1 VJXRKZJMGVSXPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 3
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLQVBFDHWAVUJN-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropylpyridine Chemical compound C1CC1C1=CC=NC=C1 WLQVBFDHWAVUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150029512 SCG2 gene Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLARCUDOUOQRPB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXXNOOGXRXCGEO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyran-2-ol Chemical compound OC1CCC=CO1 UXXNOOGXRXCGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXFXRVCGZAGBRR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyrano[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2CCCOC2=C1 PXFXRVCGZAGBRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000065675 Cyclops Species 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N bromocyclohexane Chemical compound BrC1CCCCC1 AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- MVYWRAFHDIYNPN-UHFFFAOYSA-N carbazole-9-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 MVYWRAFHDIYNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001716 carbazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- PODDMJATAWBBPI-UHFFFAOYSA-N chlorosilyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)[SiH2]Cl PODDMJATAWBBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004145 cyclopenten-1-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIHIJFJSXPDTNO-UHFFFAOYSA-N methyl cyclopentanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCC1 IIHIJFJSXPDTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- UNFUYWDGSFDHCW-UHFFFAOYSA-N monochlorocyclohexane Chemical compound ClC1CCCCC1 UNFUYWDGSFDHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHMRVAWTCGBZLK-UHFFFAOYSA-N n-trityl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)NC1=NC=CS1 LHMRVAWTCGBZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-O pyridin-1-ium-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=[NH+]C=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003953 γ-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Съединенията имат ценни фармакологични свойства, по-специално много добро антибактериално действие срещу грамположителни и грамотрицателни бактерии, и са подходящи като средства за лечение на микробни инфекции. Производните имат обща формула в която заместителите имат значения, посочени в описанието. Изобретението се отнася и до метод за получаването им и до лекарствени средства, които ги съдържат като активни вещества. 18 претенции
Description
Изобретението се отнася до нови цефалоспоринови производни и метод за тяхното получаване и по-специално полярни цефемови производни, които в позиция 3 на цефемовия пръстен са заместени с определени пиридиниево-метилен остатъци и които притежават много добро антибактериално действие срещу грам-положителни и грамотрицателни бактерии и затова са подходящи като лекарствени средства за третиране на микробни инфекции.
Предмет на изобретението са цефемови производни с обща формула 1
където
R1 означава водород или халоген, R2 означава водород или С,-С6-алкил, А означава пиридиниев остатък
който може да бъде еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с Cj-С^алкил, който може да бъде еднократно или многократно заместен с хидрокси, карбокси, С1-С6-алкоксикарбонил, формил или Cj-Cj-алкилкарбонил, карбамоил, N-^идроксикарбамоил, сулфо, С[-С6-алкокси, хидроксиС(-С6-алкокси, С^-С^-алкилтио.С^-С^алкилсулфинил, С1-С6-алкилсулфонил, С,-С6алкенилокси, С,-С.алкенилтио, С.-С.алкенилсулфинил или С2-С6-алкенилсулфонил и при който 2 алкилови групи могат да бъдат затворени във вид на диметиленов до декаметиленов пръстен, който може да бъде заместен с С]-С6-алкил, С^-С^-алкокси, хидроксиметил, халоген, хидрокси, оксо, хидрокси-имино, ексометилен, карбокси, СгС6-алкоксикарбонил, циано или карбамоил, в който пръстен един С-атом може да бъде заместен от кислород или сяра, освен това могат да се съдържат една или две двойни връзки, с циано-С^С^алкил, епокси-С2-С6алкил, трифлуорметил, хидрокси-иминометил или С1-С4-алкокси-иминопентил, пентафлуоретил, с С2-С6-алкенил, който може да бъде заместен с хидрокси, с С2-С6-алкинил, с С3-С7-циклоалкил или С3-С7-циклоалкил.метил, при което в двата заместителя пръстенът може да бъде заместен с хидрокси, халоген, карбокси, С^-С^-алкоксикарбонил или циано, с С4-С7-циклоалкенил, с C^Cj-алкокси, 5 който може да бъде заместен с хидрокси, карбокси или С^-С^-алкоксикарбонил, с епокси-С,-С -алкокси, с С,-С -алкенилокси или С2-С6-алкинилокси, с халоген, циано, хидрокси или меркапто, с С^-С^-алкилтио, C^Cg10 алкилсулфинил или С^-С^-алкилсулфонил, които в алкилната част могат да бъдат заместени с хидрокси, с метилтио, метилсулфинил или метисулфонил, които в метиловата част са заместени с карбокси или 15 С]-С6-алкоксикарбонил, с С2-С6-алкелнилтио, С2-С6-алкенилсулфонил или С2-С6-алкенилсулфинил, с фенил или бензил, които могат да бъдат заместени също с халоген, с 2'-тиенил или 3'-тиенил, с формил, с С(-С6-алкил20 карбонил, който може да бъде заместен също с хидрокси, с бензоил или Cj-Cj-алкикарбониламино, с карбокси или Ct-C6алкоксикарбонил, с карбамоил, който може да бъде монозаместен при азота с С^-С^-алкил, 25 хидрокси-С,-С6-алкил, С^-С^-алкоксикарбонил, С]-С6-алкилкарбонил, карбоксиметил, С2-С6-алкоксикарбонилметил, аминокарбонилметил, С]-С6-алкиламинокарбонил, карбамоил, хидрокси или пиридил или който 30 към азот може да бъде дизаместен с Ct-C6алкил, с карбазоил, който може да бъде заместен с С1-С4-алкил, или N-карбамоилкарбазоил, с пиридил или 4-пиридон-1ил, като при от формула 1 съединения групата 35 R20 се намира в позиция “син” и в случай, че А/ R1 означава водород и R2 означава метил
А не може да бъде пиридиний, хинолиний, или пиридиний, който е монозаместен 40 с З-метил, 4-метил, 4-хидроксиметил, 4карбоксиметил, З-хлор, З-бром, З-йод, 4карбамоил, 4-N-хидроксиметил-карбамоил, 4метоксикарбонил-карбамоил, хидроксикарбамоил, N-хидрокси-М-метил-карбамоил, 45 N-хидроксикарбамоилметил и
В/ R1 означава хлор и R2 означава метил или етил
А не може да бъде пиридиний.
Тези заместители могат да се намират при посочените пръстени, кондензирани към пиридиневия остатък независимо от това дали съответният пръстен е наситен, ненаситен или прекъснат от допълнителен хетероциклен атом. Съгласно изобретението те се явяват обаче кондензирани наситени пръстени, които не съдържат хетероциклен атом.
Кондензираният към пиридиниевия остатък пръстен може да съдържа 2 до 10 члена в пръстена /диметилен до декаметилен/ , но той съдържа предимно 3 до 5 члена в пръстена и по този начин представлява циклопетенов, циклохексенов или циклохептенов пръстен. Ако този кондензиран пръстен има двойна връзка, то като примери може да се посочи дехидроциклопентенов, дехидроциклохексенов или дехидроциклохептенов пръстен. В тези пръстени един въглероден атом може да бъде заместен от кислород или сяра. Като съдържащи кислород кондензирани пръстени, които съдържат една или две двойни връзки могат да се посочат например фуро, пирано, дихидрофуро и дифидропирано, а като кондензирани пръстени с един серен атом, които съдържат една или две двойни връзки, могат да се посочат тиено, тиопирано, дихидротиено и дихидропирано. За заместване по-специално с горепосочените заместители особено подходящи са тези пръстени, които съдържат кислород или сяра и от друга страна имат само една двойна връзка.
Особено предпочитани са например следните заместители:
R1: водород, хлор, флуор и по-специално хлор,
R2: водород, С(-С4-алкил като например метил, етил,пропил, изопропил, но предимно метил, етил и по-специално метил.
А: пиридинев остатък, който може да бъде моно- или полизаместен, предимно монозаместен до тризаместен, по-специално монозаместен и дизаместен с С1-С4-алкил като например метил, етил, пропил, изопропил, норм.-бутил, сек.-бутил, терц.-бутил, диметил, триметил, метил и етил, метил и пропил, метил и изопропил, етил и етил, хидроксиС^-С^-алкил като например хидроксиметил, хидроксиетил, хидроксипропил, хидроксиизопропил, хидроксибутил, хидрокси-сек.бутил или хидрокси терц.-бутил, и при което към алкилния остатък могат да се намират например също така две или три хидроксилни групи, карбокси-С^-С^-алкил и по-специално карбоксиметил и карбоксиетил, Cj-C^ алкоксикарбонил-С(-С4-алкил като например метоксикарбонилметил, етоксикарбонилметил, метоксикарбонилетил, формил-С,-С4-алкил като например формилметил, С1-С4-алкилкарбонил-С^-С^-алкил като например метилкарбонилметил, етилкарбонилметил, метилкарбонилетил и етилкарбонилетил, чиито две алкидни групи могат да бъдат заместени още с хидрокси,карбамоил-Ц-С^-алкил като например карбамоилметил и карбамоилетил, които при азота могат да бъдат заместени още с хидрокси, като например N-хидрокси-карбамоилметил, сулфо-С(-С4-алкил като например сулфоетилили 1-хидрокси-1-сулфометил, С^С^ алкокси-С]-С4-алкил като например метоксиетил, етоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, метоксиетил, етоксиетил, метоксипропил и метокси-изопропил, които могат да бъдат заместени още с хидрокси като например хидроксиетоксиметил, хидроксиетоксиетил, освен това С^-С^-алкилтио-С^-Су· алкил като например метилтиометил, етилтиометил, метилтиоетил и етилтиоетил, С^-С^алкилсулфинил-С(-С4-алкил като например метилсулфинилметил, етилсулфинилметил, метилсулфинилетил и етилсулфиниетил, С]-С4алкилсулфонил-С^-С^-алкил като например метилсулфонилметил, етилсулфонилметил, метилсулфонилетил и етилсулфонилетил,
С3-алкенилокси-С(-С4-алкил като например арилоксиметил и алилокси-етил,
С3-алкенилтио-С]-С4-алкил като напр. алилтиометил,
Cj-алкенилсулфинил-С^-С^-алкил като например алилсулфинилметил,
Сз-алкенилсулфонил-С^-С^-алкил като например алилсулфонилметил, циано-С1-С4-алкил като напр. цианометил и цианоетил, епокси-С2-С3-алкил като например епоксиетил и епоксипропил, трифлуорметил, хидрокси-иминометил и С]-С3-алкокси-иминометил като например метокси-иминометил,
С3-С4-алкенил като например алил, 2метил-алил и бутен-3-ил, които могат да бъдат заместени още с хидрокси като например хидрокси-алил и хидроксибутенил,
С3-алкинил като например пропаргил, С3-С6-циклоалкил и С3-С6-циклоалкилметил, при което броят на въглеродните атоми се отнася до циклоалкиловата част, по специално циклопропил, циклобутил, циклохексил и циклопентилметил, при което пръстените могат също да бъдат заместени например с хидрокси и по-специално 1хидрокси-1-циклопентил и 1-хидрокси-1циклохексил или например с хлор, с карбокси, Cj-C^-алкоксикарбонил или циано,
С5-С6-циклоалкенил като например циклопентен-1-ил и циклохексан-1-ил,
С]-С4-алкокси и по-специално метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, бутокси-изобутокси и терц.-бутокси, но предимно метокси, при което тези алкоксигрупи могат да бъдат заместени още например с хидрокси, карбокси или Ц-С^-алкоксикарбонил и по-специално карбоксиметокси и метоксикарбонилметокси, епокси-С2-С3-алкокси като например епоксиетокси и епоксипропокси,
С3-алкенилокси като например алилокси, С3-алкинилокси като например пропаргилокси, халоген и по-специално флуор, хлор, бром, йод, циано, хидрокси и по-специално 3хидрокси,
С1-С4-алкилтио като например метилтио, етилтио, пропилтио и изопропилтио, които могат да бъдат заместени още например с хидрокси, по-специално хидрокси-етилтио,
С(-С4-алкилсулфинил като например метилсулфинил, етилсулфинил, пропилсулфинил и изопропилсулфинил, коитр могат да бъдат заместени още например с хидрокси и по-специално хидроксиетилсулфинил,
С1-С4-алкилсулфонил като метил- или етил- или пропил изопропил-сулфонил, които могат да бъдат заместени още с хидрокси и по-специално хидроксиетилсулфонил, карбоксиметилтио и С]-С4-алкоксикарбонилметилтио и по-специално метоксикарбонил-метилтио, карбоксиметил-сулфинил и -сулфонил, както и Cj-C^-алкоксикарбонилметил-сулфинил и -сулфонил и по-специално метоксикарбонилметил-сулфинил и сулфонил,
С3-алкенилтио като алкилтио и пропен2-ил-тио,
С3-алкенилсулфинил като алкилсулфинил и пропен-1-ил-сулфинил,
С3-алкенилсулфонил като алкилсулфонил и пропен-1-ил-сулфонил, фенил и бензил, които могат също така да бъдат заместени например с халоген и по специално хлор като например 4-хлорбензил,
2'-тиенил и 3'-тиенил, формил, Cj-C4алкилкарбонил и по-специално ацетил и пропионил, предимно ацетил, които могат да бъдат заместени също така с хидрокси, бензоил, Cj-C^-алкилкарбониламино и по-специално ацетиламино и пропиониламино, формиламино, карбокси като например 2,3,4-карбокси, С1-С4-алкоксикарбонил и по-специално метоксикарбонил и етоксикарбонил като например 2,3,4-метокси- или -етоксикарбонил, карбамоил като например 2,3,4карбамоил, които в азотния атом може да бъде монозаместен с Ц-С^-алкил и по-специално Nметил и N-етил-карбамоил, с хидрокси-Cj-C^алкил и по-специално N-хидроксиметилкарбамоил и N-хидроксиетил-карбамоил, с ЦС4-алкокси-карбонил и по-специално Nметоксикарбонил-карбамоил и N-етоксикарбонил-карбамоил, с С,-С4-алкилкарбонил и по-специално N-ацетил-карбамоил, с карбоксиметил, с С1-С4-алкоксикарбонилметил и по-специално N-метокси- и Nетокси-карбонилметилкарбамоил, с аминокарбонилметил, с N-Cj-C^-алкиламинокарбонил и по-специално N-метил- и Nетиламинокарбонил-карбамоил, с карбамоил /=уреидокарбонил/, с хидрокси или пиридил и по-специално N-3-пиридилкарбамоил и N4'-пиридилкарбамоил,
N-Cj-C^-диалкил-карбамоил и по-специално Ν,Ν-диметилкарбамоил и Ν,Νдиетил карбамоил, карбазол, който може да бъде заместен с С,-С4-алкил и по-специално метил или етил, с карбамоил като N-карбамоил-карбазоил, сулфамоил, който може да бъде заместен при азотния атом с С]-С4-алкиламинокарбонил и по-специално етил-аминокарбонилсулфамоил, пиридил и по-специално 2'-3'-и 4'пиридил и 4-пиридон-1-ил.
Ако А представлява пиридиниев остатък, който е заместен с две алкилни групи, затворени във вид на диметиленов до декаметиленов пръстен, който остатък от своя страна може да бъде моно- или полизаместен; но предимно монозаместен, и може да съдържа една или две двойки връзки, тогава тук специално се имат предвид следните кондензирани пръстенни системи:
циклопентено, хидроксициклонпентено, хлорциклопентено, бромциклопентено, оксоциклопентено, хидроксиметилциклопентено епоксиметилен-циклопентено, карбоксициклопентено, С^-С^-алкоксикарбонил-циклопентено и по-специално метоксикарбонил-циклопентено и кармабоил-циклопентено, циклохексено, хидроксициклохексено, хлор- или бром-циклохексено, оксоциклохексено, хидроксиметил-циклохексено, ексометилен-циклохексено, карбоксициклохексено, С1-С4-алкоксикарбонил-циклохексено и по-специално метоксикарбонил-циклохексено и карбамоил-циклохексено, циклохептено, хидрокси-, хлор-, бром-, оксо-, хидроксиметилен- или карбоксициклохептено, С,-С4- алкоксикарбонилциклохептено и по-специално метоксикарбонил-циклохептено и карбамоил-циклохептено, дехидро-циклохептено, дехидро-циклохептено и дехидро-циклохептено.
Ако в горепосочените кондензирани пръстения системи един въглероден атом е заместен с кислород или сяра, тогава се имат предвид по-специални групировките: 2,3-или 3,4-фуро, 2,3- или 3,4-пирано, 2,3- или 3,4дихидрофуро, 2,3-или 3,5-дихидропирано, метил-дихидрофуро, метокси-дихидрохинирано и хидрокси-дихидро-пирано.
Предмет на изобретението е цр-нататък метод за получаване на съединения с формула 1 и техни физиологично поносими присъединителни с киселини соли, който метод се характеризира с това, че а/ съединение с обща формула II
N —η----С-ООНН----г-Г η2ν н1 м-°®2 о^х,Асн2н3 ооон или негова сол, където R1 и R2 имат горепосоченото значение и R3 означава група, която може да се замести от пиридин или заместени пиридини съответстващи на пиридиновите остатъци с формула А, взаимодейства с пиридин или такова придиново производно или б/ 7-амино-цефемово съединение с обща формула III я СНо-А άοο(-) или негови присъединителни с киселини соли, при което аминогрупата може да се намира във вид на реактивоспособно производно, взаимодейства с 2-/2-аминотиазол-4или/-2-сол—оксимино-оцетна киселина с обща формула IV jl ll 1 N-OR2 където R1 и R2 имат горепосоченото значение и R4 означава водород или аминозащитна група, или с активирано производно на това съединение и а/ евентуално защитната група се отцепва и β/ при необходимост полученият продукт се превръща във физиологично поносима присъединителна с киселини сол.
Ако получаването на съединенията с обща формула 1 трябва да стане чрез нуклеофилен обмен на R3 в съединения с обща формула П с пиридин или едно от посочените пиридинови производни, тогава като остатъци R3 се имат предвид по-специално ацил-оксиостатъци на нисши алифатни карбонови киселини с 1 до 4 С-атоми като например ацетокси и пропионилокси и по-специално ацетокси, които могат да бъдат евентуално заместени като например хлорацетокси или ацетилацетокси. За R3 са възможни също така други групи като например халоген и поспециално хлор или бром или карбамоилокси.
Съгласно изобретението при нуклеофилната обменна реакция се използват изходни съединения с обща формула П, в която R3 означава ацетокси, или техни соли като например натриева или калиева сол. Реакцията се провежда в разтворител и предимно вода или в смес от вода и смесващ се с вода органичен разтворител като например ацетон, диоксан, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсулфоксид или етанол. Реакционната температура е в границите от около 10° co около 100° и предимно между 20 и 80°С. Пиридиновият компонент се добавя в количества ,които лежат между ексимоларните количества и не повече от петкратен излишък, Обменът се улеснява от наличие на йони на неутрални соли и предимно йод или тиоцианатни йони в реакционната среда. Добавят се по-спецално около 10 до около 30 еквиваленти калиев йодид, натриев йодид, калиев тиоцианат или натриев тиоцианат. Реакцията се провежда предимно в близост до неутралната точка, на предимно в обсег на рН-величината от около 5 до около 8.
Реакцията се осъществява аналогично, ако R3 означава карбамоилокси-група. Ако R3 означава халоген и по-специално бром, тогава обменната реакция протича по познатия от литературата начин.
Ацилирането на съединенията с обща формула III или на техни присъединителни с киселини соли например с хлороводородна киселина, бромоводородна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина или органична киселина като например метансулфонова киселина или пара-толуенсулфонова киселина може да се проведе с карбоксилни киселини с обща формула IV или с реактивоспособно производно на такива киселини. В някои случаи е за предпочитане да се защити 2-аминогрупата в съединенията с обща формула IV преди взаимодействието, като аминозащитни групи R* са подходящи например в даден случай заместен алкил като например терц.-бутил, терц.-амил, бензил, р-метоксибензил, тритил, бензхидрил, предимно тритил, триалкилсилил като например триметилсилил, в даден случай заместен с алифатен ацил като например формил, хлорацетил, бромацетил, трихлорацетил и трифлуорацетил предимно хлорацетил или евентуално заместен алкоксикарбонил като например трихлоретоксикарбонил, бензиолкисарбонил или терц.-бутилоксикарбонил и предимно терц.-бутоксикарбонил и бензилоксикарбонил.
След ацилирането защитната група може да се отцепи по познат начин, например тритиловата група може да се отцепи с помощта на каробксилна киселина като например оцетна киселина или мравчена киселина, а хлорацетиловата група - с помощта на тиокарбамид.
Ако като ацилиращо средство се използват самите карбоксилни киселини с обща формула IV, както и техните защитени в аминогрупа производни, тогава е целесъобразно да се работи в присъствие на кондензационно средство като карбодиимид и например Ν,Ν’дициклохексил-карбодиимид.
Активирането на карбоксилните киселини с обща формула IV може да се осъществи по особено благоприятен начин чрез третиране с определени амиди на карбоксилни киселини и например фосген, фосфорен петохлорид, тозилхлорид, тионилхлорид при меки реакционни условия , познати от литературата за химия на цефалоспорините.
Като активирани производни на карбоксилните киселини с обща формула IV са подходящи освен това анхидриди или смесени анхидриди, азиди и активирани естери, предимно с р-нитрофенол, 2,4динитрофенол, метиленцианхидрид, Νхидроксисукцин-имид и N-хидроксифталимиди, и по-специално тези с 1-хидроксимбензотриазол и 6-хлор-1-хидрокси-бензотриазол. Като смесени анхидриди са особено подходящи такива с нисши алканови киселини като например оцетна киселина и особено предпочитани са такива със заместени оцетни киселини като например трихлороцетна киселина, пивалинова киселина или цианоцетна киселина. Особено подходящи са обаче също така смесени анхидриди с полуестери на въглена киселина, които се получават например чрез взаимодействие на карбоксилни киселини с формула IV, в които аминогрупата е защитена, с бензилов естер с хлормравчнокисел има -р-нитробензилов естер, -изобутилов естер, -етилов естер или -алилов естер. Активираните производни могат да взаимодействат като изолирани субстанции, но и като такива, които се получават in situ.
Общо взето, взаимодействието на цефемовите производни с обща формула III с карбоксилна киселина с обща формула 1V или активирано производно на същата протича в инертен разтворител. Особено подходящи са хлорирани въглеводороди като например метиленхлорид и хлороформ; етери като например диетилев етер, предимно тетрахидрофуран и диоксан; кетони като например ацетон и бутанон; амиди като например диметилформамид и диметилацетамид или вода. Може да се окаже благоприятна употребата на смеси от посочените разтворители. Такъв е случаят често пъти тогава, когато цефемовото съединение с обща формула III взаимодейства с получено in situ активирано производно на карбоксилна киселина с формула IV.
Взаимодействието на цефемовите съединения с формула III с карбоксилна киселина с формула IV, респективно нейни активирани производни може да се извърши в темпратурния диапазон от около -80° до около 80°С, предимно между -30° и 50°С, но по-специално между около -20°С и стайна температура.
Времетраенето на реакцията зависи от реагиращите вещества, температурата и разтворителя, респективно сместа от разтворители и нормално възлиза на около 15 min до около 72 h.
Реакцията с киселинните халогениди може да се проведе евентуално в присъствие на свързващо киселините средство с цел да се свърже освободеният халогеноводород. Като такива са подходящи по-специално третични амини като например амини, т.е. триетиламин или диметиланилин, неорганични бази като например калиев или натриев карбонат, алкиленови оксиди като например пропиленов оксид. Благоприятно може да бъде евентуално наличието на катализатор като например диметиламинопиридин.
Ако в съединенията с обща формула III има аминогрупа на реактивоспособно производно, тогава може да се касае за познато от литературата съединение, свързано с амидирането. Имат се предвид например силилови производни, които се образуват при взаимодействие на съединения с обща формула III със силилово съединение като например триметилсилил-хлорсилан или бис- /трим етил силил/-ацетамид. Ако взаимодействието се проведе с такова активирано в аминова група съединение, тогава е целесъобразно реакцията да се осъществи в инертен разтворител като например метиленхлорид, тетрахидрофуран или диметилформамид.
Като физиолоично поносими присъединителни с киселини соли на съединенията с обща формула 1 могат да се посочат примерно солите с хлороводородна, бромоводородна, азотна или фосфорна киселина или органични киселини като например метансулфонова киселина или р-толуолсулфонова киселина.
Съединенията с обща формула II могат да се получат по познат начин /сравни напр. DOS 30 19 838/ например от защитена в аминогрупата 7-аминоцефалоспоринова киселина, което става по същия начин, както е описано по-горе за нуклеофилния обмен на R3.
Съединенията с обща формула IV, както и съответстващите на пиридиниевите остатъци А пиридинови производни са познати от литературата или могат да се получат по познати от литературата методи.
Получените съгласно изобретението съединения с обща формула 1 и техните физиологично поносими присъединителни с киселини соли показват забележителна антибактериална активност както срещу грамположителни, така и грам-отрицателни зародиши.
Съединенията с формула I имат неочаквано добро действие също така срещу бактерии, които образуват пеницилиназа и цефалоспориназа. Освен това те показват благоприятни токсикологични и фармакологични качества, затова представляват ценни хемотерапевтични средства.
Така изобретението се отнася също до лекарствени препарати за третиране на микробни инфекции, които средства се характеризират със съдържание на едно или повече съединения съгласно изобретението.
Продуктите съгласно изобретението могат да се използват също така в комбинация с други активни вещества като например такива от поредицата на пеницилини, цефалоспорини или аминогликозиди.
Съединенията с обща формула I и техните физиологично поносими соли могат да се прилагат през устата, мускулно и венозно. Лекарствените препарати, съдържащи едно или повече съединения с обща формула I като активно вещество, могат да се приготвят, като съединенията с формула I се смесват с един или повече фармакологично поносими носители или разредители като например пълнители, емулгатори, пластификатори, средства за коригиране на вкуса, багрила или буферни субстанции и след това сместа се приготви в подходяща галенична форма като например таблетки, дражета, капсули или подходящи за парентерална употреба суспензии или разтвори.
Като носители или разредители могат да се посочат например трагакант, млечна захар, талк, агар-агар, полигликоли, етанол и вода. За парентерална употреба се имат предвид предимно суспензии или разтвори във вода. Възможно е също така активните вещества да се прилагат като такива без носители или разредители в подходяща форма като например капсули.
Подходящите дозирани форми от съединенията с обща формула I или техни физиологично поносими соли се движат от около 0,4 до 20 g/ден, предимно от 0,5 до 4 g/ ден за възрастни с телесно тегло около 60 kg.
Могат да се приемат единични или в 5 общия случай многократни дози, при което единичната доза може да съдържа активното вещество в количество около 50 до 1000 mg и предимно от около 100 до 500 mg.
Цефемови съединения, които в позиция 10 3 на цефемовия пръстен съдържат пиридиниевометилов остатък, са известни от германски публикации на патентни заявки 29 21 316 и 27 16 707.
Във FR-A-23 48 218 са описани антибио- 15 тично активни съединения, в които R1 означава водород, R2 означава метил и А означава пиридиний или 4-карбамоил-пиридиний.
Освен описаните в примерите за изпълнение продукти съгласно изобретението могат да се получат например също така съединения, които съответстват на общата формула Г
C-CONH
N-OCH.J
в която -ОСН3 се намира в позиция “син” и А’ означава а/ пиридиниев остатък, който е заместен с посочените в таблица 1 остатъци или б/ означава отразен в таблица 2 остатък. Числата в таблица 1 показват позицията на един или повече заместители в пиридиниевия остатък.
Таблица 1
2,3-ди-СН3
2,5-ди-СН3
2- пропил
3— пропил
3-изопропил
2- норм.-бутил
3- норм.-бутил
2- сек.-бутил
3- сек.-бутил
4- сек.-бутил
2- терц.-бутил
3- терц.-бутил
2-C2V3-0H3
2-0^-4-0¾
2- 0^-5-0¾
3- 0^-2-0¾
3- С^-5-СНз
4- с^-г-сНз
4-С2%-3-СНз
2.3.4- три-СНд
2.3.5- три-СНд
ТМблица 1 /продължение/
2.4.5- 15^-0¾
3.4.5- три-СНд
2-¾^°¾
3- 0^^0¾
4- ¾^¾ 2-CHgCH g-CH^Hg
5- CHgCHgCHeCHg 4-0¾^^¾
3—цикл on ен тил-4-0¾
3- циклопентил-5-CHg
4- циклопентил-2-СН3 4-циклопентил-З-СН ό
2- /1-циклопен т ин-1-ил/
3- /1-циклопентин-1-ил/
4- /1-ц ив л оп еят ен -1- и л / 2-/1-чиклохексин-1-ил/
2-0^^4-0¾
2- СН2ОН-5-СН3
3- сн2он-2-<^ e-CHgOH-^CHg З-С^ОН-Ь-СНд
3- С^ОН-б-СНд
4- с^он-г-сИд Ч-С^ОН-З-СНд
| 2-0^/0¾½^¾ | 3—/1-ц.иклохексен- | .1-Ην2-%0Η-3-σ2Η5 |
| з-сн2с /CHgAcHg | 4-/1-циклохексен- | •1-ил/ 2-ПН20Н-4-С2В5 |
| 4-CHgC /CHg/sCHg | 2-СН„в=СН | 2-СН20Н-5-С^ |
| 2-циклопропил | & з-снос=сн | 3-С^Н-2-С^ |
| 3-цикропропил | 4-СН С»СН | 3-(^0^4-02¾ |
| 4-циклопропил | ά ОН | 3-СН20Н-5-С^ |
| 2-циклобутил | ’-а . он ·<] | З-С^Н-бЧ^ |
| 3-цикл обутил | 4-(^(^1-2-¾¾ | |
| 4цциклобутил 2-циклопентил | 4-СН20Н-3-С^ 2-0^^3,4^0¾ | |
| 3-циклопентил | он <-С1 | 2-0^^3,5-^0¾ |
| 4-циклопентил | 2-C¾0H-4,5-диC¾ | |
| 2-циклопентилметил | он | з-сн/сн3/с^сн2он |
| 3-циклопентилметил | 3-СН20Н-2,4^0¾ | |
| 4-циклопентилметил | 34^0^2,5^0¾ | |
| 2-циклохексил | он Ό | 3-СН20Н-4,5-диСН3 |
| 3 -цикл ох е кс ил | 34^0^4,6^0¾ | |
| 4-циклохексил | ОН | 3-СН20Н-5,6-диСН3 |
| 2 -циклоп ен тил -3-0¾ | ‘-Ό | 4-СН20Н-2,3-диСН3 |
| 2—цикл оп ен тил -4-0¾ | 4-СН20Н-2,5-д иC¾ | |
| 2-циклопентил-5-0¾ | а-сн^н-з-сШд | 4-СН20Н-3,6-диСНд |
Тйблица 1 /продължение/
3-CHgOH-4,5,6-триСНд 2-/01^/^
2- CHgCHgOH
3- CHgCH20H
4- 0^011^
2-CHgCH20H-4-CH3 г-СЕ^с^он-з-сНд
2- CHgCHgOH-5-CH3
3- сНдОНдОн-г-сНд
3- CHgCHgOH-4-CH3 a-cHgCHgOH-s-cHg
5- CHgCHgOH-e-CHg
4- CHgCHgOH-3-CH3
4-CHgCH20H-2-CH3
2-СН/СНд/ОН-З-СНд
2- CH/CH3/0H-4-CH3 г-сн/сНд/он-б-сНд
3- СН/СНд/ОН-2-CHg З-СН/СНд/ОН-4-СНд
З-СН/СНд/ОН-5-СНд
3- СН/СНд/ОН-6-СНд
4- CH/CH3/0H-2-CH3
4-CH/CH3/0H-3-CH3
2- CH/CgE^/OH
3- CH/CgI^/OH
4- CH/C2H5/0H
2- сн/сНд/сн2он
3- СН/СНд/СН^Н
4- CH/CHg/CHgOH
4-CH/CHg/CH20H-5-CHg ^3
4-0/С2Н4/0Н
2- сн2с/сНд^ ОН
3- CHgC/CHg/gOH
4- CHgC/CHg/gOH Kt-C/=CHg/CHgOH
J
3-C/=CHg/CHgOH
4-СН/0Н/СИ=СН2
ОН
4-CHGHgCH-CHg
ОН
2.3- ди—CHgOH 2,5-JUi-CHgOH
2.4- ДИ-СН2ОН
3.4- ди-СНдОН З^-ди-СЕ^ОН Й-ОНдОИ-З-ОН-б-ОНд
2- CH-/CHgOH/2
3- CH/CHgOH/2
4- CH/d^OH/g 3-С/СН20Н/3 <4-с/(н3он/3
3- Л^/дОН
4- /CHg/30H
2- CH2CH/0H/CH3
3- CH2CH/0H/-CH3 «-CHgCH/OH/CHg
2- /CH2CH/0H/CH3-4-CH3 г-С/СНд/дОН^-СНд
3- С/СНд/дОН-б-СНд 2-C/«CHg/CHgOH
4- C/CHg/gOH-3-CH3 _ 2-CH/OH/CHsCHg
2- CH2CH20H-5-C2H5 3-CH/0H/CH=CHg
3- СН/СНд/ОН-2,5-диСНд 2-CH/0H/CH2CH«CHg
4- CH2CHgOH-3»5-AMCH3 3-CH/CBgCH-CHg
2- CH/Cg^/OH
3- СН/Сд^/ОН
4- CH/CgH^/OH
2- CH/CgH^/CHgOH
3- CH/Cgf^/CHgOH
4- CH/C2H5/CHgOH г-СНд/СНд/дОН
5- CHg/CHg/gOH
4-CH2/CHg/gOH
2-CH/CHg/CHgCHgOH
4-CH/CHg/CHgCH20H
CHg
2- C/Cg^/OH CH3
3- i/CgHg/OH
Таблица 1 / продължение/
| г-снонс^он | 2-ОСНд-З-СНд | 4-бутакси |
| З-СНОНСН^ОН | 2-00^-4-0^ | 4-<ута>кси-2-СН3 |
| ^CHOHCHgOH | 2-00^-5-0^ | 2-изобутокси |
| 2-COCHgOH | 3-0CHo-2-CH 3 3 | 3-изобутокси |
| 3-COCHgOH | 3-00^-4-01^ | 4-изобутокси |
| 4-СОС^ОН | З-ОСНд-б-СНд | 2-терц.-бутокои |
| 3-CHgCOCHg | 3-ОСН^Б-СНд | 3-терц.-бутокси |
| 2-CHgCOCH^ | 4-OCH -2-CH 3 3 | 4-терц.-бутокси |
| 4-CH2C0CH3 | 4-00^-3-0^ | 2-0СН2-СН=СН2 |
| 3-CHCH-COCH- 1 ά й | 2-0¾¾ | S-OCHg-CHsCHg |
| OH | 3-0¾¾ | 4-0-(Ш2-СН=СН2 |
| 4-CHCH2C0CH3 | 4-°¾¾ | г-ос^сн^н |
| 0h | 2-0^-3-°¾ | S-OCHgCHgOH |
| 4-CH-COCH 1 3 | 2-0^-4-0¾ | 4-0СН2СН20Н |
| (fa | 2-0^-5-0¾ | г-с^-осНд |
| z°X | З-ОС^-г-СНд | З-СЕ^-ОСНд |
| 4-CH-CH2 | 3^-002^-4-0^ | з-сНзОсНд-г-сНд |
| 0 | З-ОС^-б-СНд | 2-°¾0¾¾ |
| z x 3-CH-CH- | 3-00^-6-0¾ | 3-°¾0¾¾ |
| 2 °x ζ X | 4-00^-2-0¾ | 4-0¾°¾¾ |
| 3-0CH2-C---CHg | 4-00^-3-0¾ | 2-0¾0¾¾ |
| z°\ | 2-OC Hg-4-CgH^ | 3-°¾0¾¾ |
| 4-00^-0--CH2 | 4-0СН3-2,5-ДиСН3 | ^0¾0¾¾ |
| 4-CHoCH0 | 2-0011/0¾¾ | 2-СН200Н/СН3/2 |
| 2 S-CHgCHO г-св^сно 2-OCH | З-ОСН/СНз/з | 3-0^)011/0¾¾ |
| 4-0СН/СН3/2 | 4^С1^)СН/СН3/2 | |
| 4-0CH/CHg/g-2-СН3 | 2-СН20СН2СН=СН2 | |
| 3 3-0CH- | 2-бутокси | S-CHgOCHgCHsCI^ |
| 3 | 3-бутокои | 4-СН20СН2СН=СН2 |
и
Таблица 1 /продължение/
| a-CHgCHgOCH-CHg | З-ОН-6-С^ | 4-СН20СН2СН20Н |
| з-сн2сн2осн-сн2 | з-он-г^-ди-сНд | г./сн^оо^сн^н |
| 4-СН2СН20СН=СН2 | 3-0Н-2,5-ДИ-СН3 | S-ZCHg/gOCHgCHgOH |
| a-cHgCHgOCHg | 3-ΟΗ-4,5-λμ-ΟΙ3 | 4-/СН2/20СН2СН20Н |
| S-CHgCHgOCHg | 3-0H-4,б-ди-CHg | 2-ОН |
| 4-0^0^00^ | З-ОН-2-CI^ | 2-ОН-З-О^ |
| з-сн2сн2осн3-4-сн3 | 3-0H-4-CHo V | 2-011-4-01^ |
| 2-СН2СН20С2Н5 | 3-0Н-5-СН 3 | г-он-ь-сНд |
| з-сн^ос^д. | З-ОН-б-О^ | 4-ОН |
| ^CHgCHgOC^ | з-он-г-с^-ь-о^ | 4-0Н-2-СН3 |
| 2-CH/OCHg/CHg | з-он-б-с^-г-с^ | 4-ОН-З-СНд |
| 3-CH/0CH/CIL· ο ο | з-он-г-нс/сн^ | 3- S СНд |
| 4-CH/OCH/CHg | з-он-г-о^сн^Нд | 4- SGHg |
| 2-CH/OCgHg/CHg | 3-ОН-бутил | 2- SOCHg |
| a-CH/oc^/cHg | 3-0Н-2-аек.-фгил | 3- soci^ |
| 4-CH/OCgI^/eHg | 3-0Н-2-терц.-бутил | 4-S OCHq |
| 2-/сМснз | ЗтОН-4-бутил | 2- S 0^ |
| з-/сн2/3°сн3 | 3-0Н-5-сек.-бутил | S-SOgCHg |
| 4-/CH2/30CH3 | 3-0Н-2,4,5-три-СНо ό | 4-S 02CH3 |
| 2-C/OCHg/CHg | З-ОН-4,5,6-три-СН_ о | 2-8¾ |
| 4 | З-ОН-6-CH’Ol/CHg/ | 3-3¾ |
| 3-C/OCHq/CH 4 | З-ОН-2-Oi’CH/CH^/ | 4-3¾ |
| 3-0Н-4-СН2СН=СН2 | 2-3 0C2H5 | |
| 3 | 3-0Н-2-С1 | 3- S 0C2H5 |
| 4-C/OCI^/CHg | 3-0Н-5-С1 3-0Н-6-С1 | 4- ЮсХ 2- S ^¾ |
| 3-011-2-0^ | 3-0Н-2-ВГ | 3- ^¾ |
| 3-0Н-4-С-Щ £ O | 2-СН20СН2СН20Н | 4-S 0^¾ |
| З-ОН-б-С^ | з-с^о-сн^он | 2-CH2 S CHg |
Таблица 1 /продължение/
| 3-CHg S CHg | з-зс^н2он | 3-F-5-0H |
| 2-CHg S OCHg | 4- 3 0¾¾03 | 3-C1-5-0H |
| 4-CHg S OCHg | 2-S OCHgCHgOH | З-Вг-5-ОН |
| 2-CH2 3 0.,0¾ | 3-3 OCHgCHgOH | 3-J -6-0H |
| 4-CH^ O2CH3 | 4- s OCHgCHgOH | 2-CHgOH-3-Br |
| 2-°¾ S C2H5 | 2-SOgCHgCHgOH | 4-CHgOH-3-Br |
| з-оу (¾¾ | 3-s U^CHyCHyUH | 5-СНрОН-З-Вг |
| 4-S OgCHgCHgOH | б-СЩОН-З-Вг | |
| г-СКр 0¾¾ | 2- S CH2-CH=CHg | 2-CHgOH-3-Cl |
| 3-0¾ 8 0¾¾ | 3-» S OCHgCH’CHg | 4-CHgOH-3-Cl |
| 4-0¾ 3 0¾¾ | 4-S 02CHgCH=CHg | 5-CHgOH-3-Cl |
| 2-0¾ 80^¾ | 2-S -CH-CH-CHg | 6-CHgOH-3-Cl |
| 3-°¾3¾¾ | 3-s -CH=CH—CH 3 | 2-CHgOH-3-F |
| 4-0¾ 3 0^2¾ | 4-S -CH-CH-CHg | 4-CHgOH-3-F |
| 4- S CHgCHgCHg | 4-CHg S -CHgCH-CHg | 5-CHgOH-3-F |
| 3-S CHgCHgCHg | 2-°¾ | 6-CHgOH-3-P |
| 2-8¾¾¾¾ | 3«CP3 | б-ОД^-З-Вг |
| 2-зсн/сНд/2 | 2-OCH -3-Br | S-OCgHg-S-Cl |
| 3- S OCH/CHg/g | o 4-OCH -3-Br | 5-0CgH^-3-F |
| 4- s OgCH/CHg/g | o 5-0CH_-3-Br | 2-CHgOCH3-3-Br |
| 2-CHgCHg- SCHg | 3 6-OCH -3-Br | 4-CHg-0CHg-3-Br |
| 3-CHgCHgSOCHg | o 2-OCH--3-C1 | 5-CHgOCHg-3-Br |
| 4-0H2Cii2S02CH3 | o 4-OCH--3-C1 o | 6-CHgOCH3-3-Br 2-CH^OCH —3—Cl |
| 2-¾¾3 002¾ | 5-ОСНд-З-С! | o |
| 3-0¾¾3 o2c2g | 6-0CH3-3-Cl | 4-CH-0CH--3-C1 |
| 4-0¾0¾3 02¾ | 2-ОСНд-З-Р | 5-CHg0CHg-3-Cl |
| 2- SCH^CH^OH | 4-ОСНд-З-Р | 6-CHgOCHg-3-Cl |
| 6-0CH_-3-F | 5—0CEL-3-F | 2-CHgOCHg-3-F |
| б-ОД^-3-F | 5-CH OCH -3-F | 4—CHgOCHg—3-F |
Таблица 2
A’
A’
A’
I
R - Η, 7-OH,
7-OCHg, 7-CHgOH,
7,7-ди-СН20Н
7&C1, 7-ексо-метилен
7-CO-NHg, 3-OH,
3- CHgOH, 4-CHg,
4- CHgOH, 5-OH,
7-CH3, 6-OH, 7-CHg δ-ΟΗθ, 6-CHg
R я Η, 4-OH,
4- OCH . 1-C1, o
5- C1 .00”
I
R = H, 4-OH,
4- OCHg, 1-C1,
5- C1
N
R - 8-CH3, 8-OH,
8-0H,3-CH3, 8-CHgOH, 8-CHgOH, 3-CHg, 8-OCH^, 8,8—ди-CHgOH 8—Cl, 8-Br
8-ексо-метилен
I
R - H, 2-CHg
8-CONHg, 8-okco,
6-C1, 5-OH, 5-okco
5-C1, 3-CHgOH , 3-OH
I R = H, 3-okco,
H
3-OH
Таблица 2 /продължение/
R=H
-4- окоο
-4-ОН
Същите съединения както в таблици 1 и 2 се получават, ако във формула I на мястото на R2 = СН3 се намира остатък R2 = С2Н5.
Следващите примери за изпълнение при получаване на син-съединенията служат за понататъшно поясняване на изобретението, но не го ограничават.
Пример 1.7- [2-/2-аминотиазод-4-ил/-2син-метокси-имино-ацетамидо] - [Метил-1 пиридин/-метил] -цеф-3-ем-карбоксилат /метод а/
Вариант а:
Смес от 6,83 g/ 15 mmol 7-(2-/2аминотиазол-4-ил/-2-син-метокси-имино-ацетамидо]-цефалоспоранова киселина, 1,38 g/16,5 mmol/натриев хидроген карбонат, 74,7 g /450 mmol/калиев йодид, 16,07 g /150 mmol 4етилпиридин и 70 ml вода се бъркат при 5055°С в течение пет часа. Чрез последователна добавка на натриев хидрогенкарбонат при това pH-величината се поддържа между 6,8 и 7,2. Сместа се разрежда с 500 ml ацетон и се хроматографира върху силикагел /Мерк 0,0630,20 mm, колона 25 х 3 cm/. С ацетон/вода / 7:1/ се елюира калиевият йодид, а след това с ацетон/вода/3:1/ - посоченото в заглавието съединение. Суровият продукт ес суши чрез замразяване и се хроматографира повторно с ацетон/вода /3:1/ /колона Мерк “Лобар”, около lO’Pa/. Чрез сушене на фракциите от продукта се получават 3,7 g от посоченото в заглавието съединение във вид на безцветно твърдо вещество.
Ή-NMR (CF3CO2D), д= 1,46 (t, J=7Hz, ЗН,СН2-СН30, 3,07 (q, J=7Hz, 2Н, СН2СН3),3,50 и 3,77 (AB, J=19Hz, 2Н, S-CH2), 4,23 (s, ЗН, ОСН30), 5,19-6,22 (m, 4Н, СН2Ру und Lactam-H), 7,37 (s,lH, Thiazol), 7,91 и 8,80 ppm (AA’BB’, J=6Hz, Py)
Инфрачервен спектър /КВг/; 1775 cm1 /лактам-СО/
Вариант б:
В същата чистота както по-горе и с добив 4,9 g посоченото в заглавието съединение се получава, ако в течение на 110 h се бъркат при 25°С 6,83 g /15 mmol/ 7-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-син-метокси-имино-ацетамино]-цефалоспоринова киселина, 1,38 g /16,5 mmol/ натриев бикарбонат 4,8 g /45 mmol/4-етилпиридин, 31,5 g /210 mmol/ натриев йодид и 21 ml вода.
Вариант с:
С количества компоненти както е описано в горния вариант “б” и при продължителност на реакцията 1 h при 80°С се получава посоченото в заглавието съединение с добив 4,5 g във вид на безцветно твърдо вещество.
Аналогично на пример 1 се получават долупосочените съединения, които съответстват на обща формула I с R1 = водород и R2 = метил и които в пиридиниевия остатък /А във формула I/ съдържат заместителите, посочени във втората колона на таблица 3.
Числото при заместителя се отнася до съответната позиция на единия или повече заместители в пиридиниевия остатък.
Таблица 3
При- Заместител и добив мер в от теорията 3~сн 3 61 Заб.: повторна хроматография ацетон/вова 2:1
2-СН 28 % о
Заб.: повторна хроматография с ацетон/вода 2:1 ^-ЯМР : δ (ppm) (F3CCO2D) : 1,57 (t, J«=7Hz, 3H, CHg-GHj), 3,00 (q, J7Hz, 2H, OH2-OH3), 3,49 uad 3,77 (AB, J«20Hz, 2H, S-QHg),
4,22 (2,3H, O0H3), 5,24-6,28 (m, 4H, OHg-Py wad 2 лвктамH), 7,35 (в, IB, тиазол ), 7,86-8,77 (m, 4H, By) (>3<JCO2D) : 1,57 (t, J=7Hz, 3H, OH2-CH3), 1,12-3,99 (ж,
4H, CH2-OH3 wl S-CH2), 4,23 е, 3H, 0CH3), 5,35-6,12 (m, 4H, CH2rBy und 2 лактам-Н /,
7,36 (β, 1H, тиазол /, 7,80-8,76 (m, 4H, P#)
4-СНгСНгСНз 45 % Заб.: повторна хроматография с ацетон/вода 4:1 (₽3CCO2D) : 1,09 (t, J«7Ha,
ЗН, СН2-СН-), 1,85 (ех, He, 2Н, СН2-0Н2~СН3), 2,8716
Таблица 3 /продължение/
4,06 (m, 4Н, 0H2~0H2 und S-0H2), 5,17-6,21 (и, 4Н, ОН2Ру wad дактам- Н), 7,35 (s, 1Н,тиазол )
7,86 uad 8,78 (ΑΑ’ΒΒ*, $=6Ηζ,4Η)
4-из o-CgH? 47 %
Заб.: повторна хроматография о ацетон/вода 4:1 (>3СС2В), l',46 (d,J«7Hz, 6Н, 180С3Н?), 2,97-4,07 (и, ЗН, isowad S-0H2), 4,23 (s, ЗН, оснр, ,5,17-6,23 (m, 4H,QH2-Py und- 2 лактам Η ), 7,37 . (s, kH, тиазол ), 7,93 wil 8,δ2 (ΑΑ’ΒΒ·,
J=6Hz, 4Η, Ру)
2-CHg 37 % (F
Заб.: като страничен продукт при хроматография с ацетон/вода /2:1/ се получават малки количества
Δ 2-изомер т
^00^),2,98 (е, ЗН, РуСН3),
3,52 wad 3,71 (АВ, J«19Hz,
2Н, S-CH2), 4,24 (в, ЗН,ООН3),
5,35-6,12 (m, 4Н, СН2Ру wad 2 лактам ), 7,37 (в, 1Н, тиазол), 7,79-8,76 (и, 4Н, Ру)
4-терц.-С4Н9 41 % (?3СС020) : 1,51 (в, 9Н, 0^),
Заб·: повторна хроматогра- 3,48 инД 3,79 (АВ, J=l’Hz, фия С ацетон/вода 2:1 2Н’ З^· <«’ ЗН,0СН3),
5,16-5,21 (m, 4Н, СН2-Ру und 2 лактам ), 7,36 (в, 1Н,тевзол/ 8,07 und 8,82 (AA’BB*, J=7Hz, 4H, Ру)
З-СНд-4-СНз 47 % (F
Заб.: повторна хроматография с ацетон/вода и:1
СОО2В) : 2,55 (в, ЗН, ОН^Ру), 2,66 (з, 0Н3Ру), 3,47-3,74 (АВ, J=19Hz, 2Н, S-CH2), 4,22 (в, ЗН, ОСН3), 5,11-6,21 (и, 4Н, СН2_ру иппЛ лактам-Н j
Таблица 3 /продължение/
7,35 (s, 1Н, тиазол ), 7,763,61 (η, ЗН, Ру)
3-0^-5-0^ 51 % (PjCCOgD) : 2,62 (s, 6H, CH^y),
3,47 und 3,74 (AB, J=19Hz, 2H, S-CH2), 4,22 (s, 3H, OCH3), 5,146,27 (и, 4H,0H2Py und. 2 лактац-Н/,
7,36 (s, 1H, тиазол ), 8,18-8,57 (m, 3H, Py)
3-CgH^-4-CH3 38 (₽3OCO2D) i 1,40 (t, J=7Hz,3H,CHgЗаб·: повторна хромато- OHp, 2,69(s,3H,PyCH3), 2,94 графия c вода/ацетон J=7Hz,2 H, CHg-CH^, 3,47 und
3,73 (AB, J=19Hz, 2H, S-CH2), 4,20 (s, 3H, 00H3), 5,14-6,21 (m, 4H, 0H2-Py und 2 лактам-Н ), 7,34 (a, 1H,тиазол ), 7,74-7,86 (n, lH,Py) 8,49-8,70 (ж, 2H, Py)
З-С^-6-CHg 22 % (P3OCO2D) : 1,39 (t, J»7Hz, 3H,CH2-
19Hz, 2H, S-OH2), 4,23 (S, 3H,OCH3), 5,33-6,09 (m, 4H, CH?Py und 2 лактам
H), 7,35 (β, 1H, тиазол), 7,77-8,51 (m, 3H, Py) a-CHg-CgHg 11 $ (F3OCO2D) : 3,17 und 3,33 (AB, J=
(m, 4H, CH2-Py und 2 лактам-Н ),
7,03-7,77 (m, (H, тиазол и CgH^),
7,77-8,83 (m, 4H, Py)
4-CgH5 12 %
Заб.: повторна хромагография ацетон/ вода 4:1 (F3CC02D) : 3,55 und 3,82 (AB, J= 19Hz, 2H, S-CH2), 4,20 (e, 3H,0CH3) 5,20-6,26 (m, 4H, CH3-Py und 2
Таблица 3 /продължение/
2-СН20Н лактам-Н ), 7»35 (в, 1Н,тиазол ), 7,51-7,89 (m, 5Н, С^), 8,26 wad
8,91 (AA’BB', J=7Hz, 4Н, Ру) $ (CP3CCO2D) : 3,55 υηά 3,76 (AB, J= 18Ez, 2H, S-CH2), 4,23 (s, 3H,0C H^), 5,32-6,20 (m, 6H, CH2-Py, 2 лакта»), 7,3θ (s, 1H, тиазол), 7,90-8,89 (m, 4H, Py) ·
3-CH20H 58 %
Заб·: времетраене на реакцията при 25°С - 8 дни
3-OH 47 %
Заб.: повторна жроматография върху ХАО-2 с вода
2-СНСН 35 % ι 0
ОН
Заб.: времетраене на реакцията 110 часа при 23°С плюс 2 часа при 50°С (CFjCOOD) : 3,54 wad 3,79 (AB, J=
Hz, 2H, S-CH2), 4,22 (s, 3H, OCH3), 5,17 (s, 2H, CH2OH), 5,14-6,32 (m, 4H, CH2Py + 2 лак там ), 7,38 (е, 1H, тиазол ), 7,95-9,10 (в,
4H, Py) (В20) : 3,21 + 3,45 (AB, J»17Hz,
2Н, СН23), 3,93 (в, ЗН, 00Н3), 5,355,85 (ж, 4Н, СН2-Ру + 2 лактам ),
6,39 (в, 1Н, тиазол), 7,43-7,95 (в, 4Н, Ру) (PjOOOgD) » 1,76 (d, J=7Hz, CHонр, 3,20-4,36 (в, ЗН, SCH2 + СН0Н3), 5,23-6,30 (в, 4Н, СН2-Ру),+ 2 лактам Н ), 7,36 (в, 1Н, тиазол ) 7,98-9,31 (ж, 4Н, Ру)
Таблица 3 /продължение/
3-СН-СЦ„ 67 % ι 'З ОН
Заб.:времетраене на реакцията 110 часа 23°С плюс 2 часа 50°С, чист след хроматография съгласно пример 1
4- СН/СНд/ОН 64 1»
Заб.: повторна хроматография с ацетон/ вода 4:1
3- C/CHg/gOH 58 %
Заб.: повторна хроматография о ацетон/ вода 4:1
4- C/CHg/gOB 56 %
Заб.: повторна хроматография с ацетон/ вода 4:1 (f^OCOgD) 1 1,88 (d, J=6Hz, СНСН3), 3,23-4,43 (ж, ЗН, 80¾ ♦ СН~ 0Н3), 4,22 (а, ЗН, 00¾), 5,38-
6,39 (в, ЗН, 0Н2-Ру + 2дактам-Н),
7,37 (в, 1Н, тиазол), 7,90-8,88 (ж, 4Н, Ру) (?3CCO2D) ί ,1,75 (d, J=7Hz, 0HCH3), 3,23-4,38 (m, 6Н, S-CH2, ОСН3 + СН-СН3), 5,24-6,30 (ж, 4Н, 0Н2-Ру + 2 лактам ), 7,37- (в/1Н, тжазол · ), 8,16 + 8,94 (АА»ВВ»,
J»6Hb, 4Н, Ру) (P3GOO2D) » 1,83 (в, $Н, СН3),
3,54 + 3,78 (AB, J=20Hz, 8-0¾),
4,21 (в, ЗН, 0СН3), 5,38-6,28 (ж, 4Н, 0Н2-Ру + 2 лактам-Н ),7,36 (в, 1Н, тиазол ), 7,96-9,26 (ж, 4Н, ну) (?3СОО2О) : 1,83 (в, 6Н, СН3),
3,51 ♦ 3,81 (AB, J«19Hz, 2Н, S(Жр, 4,23 (в, ЗН, ОСН3), 5,23-6,24 (ж, 4Н, СН2-Ру + 2 лактам-Н ), 7,36 (β, 1Н, жиазол ), 8,21 + 8,92 (AA’BB’, J~7Hz, 4Н, Ру)
S-CHgCHgCHg-OH 38 % (?3OCO2D) s 2,17 (m, 2H, пропил ),
Заб.: повторна хро- 2»9О-4,25 (и, 6Я,3-СН2 ♦ 4 пропил-Н), ζ4,22 (е, ЗН, ООН,), 5,20-6,88 (ж, матография от ацетон/ 3 вода 4:1, времетраене ^Н, СН —Ру + 2 лактам—Н ), 7,36
Таблица 3 /продължение/ о
дни при 23 С плюс часа при 50°С
3-С0СН3 47 %
Заб.: повторна хроматография върху ХАО-2 /колона 10x2 св/с метанол/вода 4:1
З-СОС-Н. 18 % b о (в, 1Н, тияаол ), 7,90-6,86 (a, 4Н, Ру) (>3GCO2D) : 2,91 (в, ЗН, Ас), 3,61 + 3,86 (AB, J«=19Hz, 2Н, S-CH2),
4,24 (в, ЗН, ОСН3), 5,34-6,39 (m, 4Н, CHgPy + 2 лактам-Н ), 7,36 (в, 1Н, тиазол ), 8,17-9,60 (т, 4Н-, Ру) (F3CCO2D) : 3,64 + 3,87 (AB,
19Hz, 2Н, 3-0Н2), 4,23 (в, ЗН, 00Н3),
5,35-6,42 (·, 4Н, СН2Ру + 2 лак там ), 7,37-9,46 (ш, 10Н, тжазаи , CgH5 + Ру)
4-COCg^ 21 %
Заб·: повторна хро матография върху *
ХАО-2 с метанол/ вода 4:1 (>3СС02В) : 3,62 + 3,67 (AB, J19Hz, 2Н, S-CH3), 4,23 (в, ЗН, OOHj)', 5,35-6,41 (ш, 4Н, СН^Ру + 2 лак там ), 7,37-9,26 (ш, 10Н, тиазол , +
Ру)
4-ОСНд 45 £ (СР3СООВ) : 3,48 + 3,72 (AB, J«= 18Hz, 2Н, S-CH2), 4,20 (в, ЗН, ОСН3), 4,23 (в, ЗН, 00Н3), 5,036,10 (m, 4Н, CHjjPy + 2 лактам ),
7,36-7,48 (ЗН, тиазол-Н , 2 Ру-Н), 8,62-®,75 (AA’BB*, J=7Hz, 2Н, Ру)
4—СН^ОСНд 57 %
Заб.: повторна хрома тография върху ХАО2 с вода (С?3С00В) : 3,25-4,05 (AB, J^lfiaz,
2н, sch2), 3,71 (в, зн, сн2оан3),
4,22 (в, ЗН, ОСН3), 4,95 (в, 2Н,
Таблица 3 /продължение/
CH2O(JH3), 5,23-6,28 (m, 4Н, CHgBy + 2лактам-Н ), 7,35 (в, 1Н, тиазол), 8,10 + 8,95 (AA’BB’, J«6Hz,4H, By)
2-SCH^
4—OH23-CH3 % (OT^OOOD) I 2,91 (β, 3H, SCH3),
3,52 + 3,74 (AB, J*= 18Hz, 2H,8-CH2),
4,24 (s, 3H, OQH^), 5,25-6,55 (m , 4H, OH^Py + 2лактам-Н), 7,36 (β, 1H, тиазол ),. 7,55-8,80 (m, 4H, By) £ (CT3COOD) : 2,14 (в, 3H, 0H3), 3,47 + 3,80 (AB, J=18Hz, S-CH2), 3,94 (s, 0H2S), 4,20 (в, 3H, 00H3), 5,186,20 (m, 4H, CHgBy + 2 лактам-Н ),
7,35 (в, 1H, тиазол ), 8,15 + 8,85 (AA’BB*, J=6Hz, 4H, By) (CB3C00D) : 3,01 (e, 3H, soch3)
4,24
- (s, 3H, 00H3), 4,57 (s, 2H, CH2S0), 5,25-6,58 (m, CH2By + 2 лактам-Н ), 7,34 (s, 1H, тиазол ) 8,05-9,10 (m, 4H, By)
3-oh2-soch3
Заб.: повторна xpo-3,60 + 3,81 (AB, 2H, SCH2), матография c ацетон/ вода 4:1
3-CH2-SO2CH3 23 % (CPyJOOD) s 3,34 (в, ЗН, SOgOH^,
3,62 + 3,82 (AB, 2H, S-CH2), 4,23 (s, 3H, 00H3), 4,88 (β, 2H, OT2SO2), 5,30-6,35 (m, 4H, CH2-By + 2 лак там )),
7,35 (в, 1H, тиазол), 8,05-9,18
Cm, 4H, By)
Таблица 3 /продължение/
3-F 45 % (D6-DMSO) : 3,76 (в, ЗН, OCHj),
Заб.: по^жорна хро- 4,52-5,96 (m, 4Н, 0Н2-Ру + лактам матография е иетанол/вод 4:1
Н), 6,63 (в, 1Н, тиазол), 7,10 (be, 2Н, НН2), 7,80-9,86 (m, 5Н, Ру + NH)
4-NHCOCHg 22 $ (C?3COOD) : 2,,46 (в, ЗН, СОСН3),
3,47 +3,80 (AB, J=18Hz, 2Н, S0Н2), 4,21 (в, ЗН, ОСН3), 5,12-
6.35 (m, 4Н, CHg-Ру + 2 лактам-Н),
7.35 (в, 1Н, тиазол ), 8,26 + 8,73
%
Заб.: вариант б с добавка на 20 % ацетон към реакционната среда (AA’BB·, J=6Hz,4H,Py) (OF3<JOOD) : 3,60 + 3,87 (AB, J«18Hz, 2H, S-OH2), 4,20 (в, 3H, 00H3), 5,286,38 (AB, 3H, CH2-Py), 5,37 (a, J« 5Hz, Og- лактам-Н ), 6,08 (d, J=
5Hz, Ογ- лактам ), 7,38 (в, 1Н, тиазол ), 8,15-9,41 (m, 8Н, Ру)
Заб.: повторна хроматография с ацетон/вода 2:1 (020) : 3,33 + 3,63 (AB, J® 1бн2,
2Н, 3-СН2), 3,86 (в, ЗН, 00Н3), 5,05-
5.76 (m, 4Н, CHgPy + 2 лактам-Н ),
6.76 (в, 1Н, тиазол ), 6,53-6,80, 8,08-8,38, 9,00-9,15 (8Н, Ру) 3“С02С2Н5 27 %
Заб·: повторна хроматография върху ХАО-2 с вода (>3СС020) : 1,54 (t, J=7Hz, ЗН,
СН2-ОН3), 3,33-4,14 (AB, 2Н, S-CH2),
4,23 (в, ЗН, ОСН3), 4,66 (q, J® 7Hz, 2Н, 0Н2СН3), 5,35-6,36 (т, 4Н, .
СН2Ру + 2 дактам-Н ), 7,37 (в, 1Н, тиазол ), 8,13-9,67 (m, 4Н, Ру)
Таблица 3 /продължение/ 37 (D6DMSO) : 1,35 (t, J«7Hz, ЗН, CHgCH3), 3,77 (е, ЗН, ОСН3), 4,225,62 (m, 6Н, СН2СН3, СН^Ру + 2лактам-Н ), 6,62 (в, 1Н, тиазол), 7,08 (Ъв, 2Н, Н2Н- тиазол ), 8,44 (AA’BB*, J=6Hz, 2H, By), 9,33-9,63 (ш, 5H, By + амид )
3-СН2-С02Н 19 %
Заб.: повторна хроматография с ацетон/вода 4:1 (?3ССО2В) : 3,55 + 3,81 (АВ,
19Hz, 2Н, S-CH2), 4,17 (s, 2Н, CHg002Н), 4,22 (в, ЗН, ОСН3), 5,28-
6.36 (m, 4Н, OHgBy + 2- лактам-Н),
7.36 (в, 1Н, тиазол ), 7,97-9,04 (m, 4Н, By)
3-0^00^2¾ Заб.: повторна хроί матография е ацетон/вода 4:1 (>3CCO2D) : 1,39 (t, 7Hz, ОНу СН3), 3,29-4,55 (m, 9Н, S-CH2, Ву-СН2, ОН2СН3 + ОСН#), 5,29-6,33 (ш, 4Н, СН2-Ву + 2 лактам-Н ), 7,36 (s, 1Н, тиазол ), 7,95-9,02 (m, 4Н
Ру)
4-conhconhc2h5
Заб·: повторна $ (CT.COOD) i 1,43 (t, ЗН, CHgOHj) хро- 3,25-4,23 (в, 4Н, SCHg + CHg-CHj), матография с ацетон/вода 4;1
4,22 (е, ЗН, ОСН3), 5,12-6,35 (т, 4Н, СН2-Ву + 2 лактам-Н ), 7,37 (в, 1Н, тиазол), 8,62 + 9,24 (AA’BB’, J* 6Hz, 4Н, Ру)
Заб.:
(Р20) : 3,23 + 3,53 (АВ, J=18Hz, 2Н, S-СН2), 3,93 (s, ЗН, ОСН3),
5,22 (d, 1Н, J«5Hz, Су лактам-Н )·
Таблица 3 /продъпжжение/
3-C0NH2 47 %
3- CONHCOC-H 17
2ο
5,31 + 5,44 (AB, 2Η, СНу-Py) ,
5,81 (d, 1Н, J=5Hb, Ογ— *актам-Н ),
6,92 (a, 1H, тмазод ), 7,93 + 8,80 (AA'BB*, J»6Hz, 4H, Py) (CFjCOOD) « 3,60+3,83 (AB,J»18Hz, 2H, SCH2), 4,22 (а, 3H, 0CH3), 5,33 6,38 (m, 4H, CH2-Py + 2-дактам-Н ) , 7,36 (а, 1H, тиазол ), 8,12-9,60(m, 4H,Py) £ (CF^COOD) : 1,40 (t, J=7Hz, 3H, CH2CH3), 3,26-4,25 (m, 4H, S-CH2CH3), 4,25 (в, 3H, OOH-j), 5,28-6,40 (4H, OH^y + 2-лактам-Н ), 7,38 (a, 1H, тиазол ), 8,08-9,62 (m,4H)
4-C0NHC0.2C2H5
3-CUN/C2H5/2 (CP3C00D) : 1,45 (t, J«7Hz, 3H,
CH2-CH3), 3,25-4,61 (ж, 4H, SCH2 + CH2CH3, 4,23 (а, 3H, OCHj), 5,25-
6,40 (m, 4H, 2 дактам-Н + CH2-Py),
7,36 (а, 1H, тиазол ), 8,42-9,30 * (m, 4H, Py) £ (a?3COOD) s 1,38 (t, J-7HZ, 3H, CH2CH3), 3,15-4,25 (m, 4H, S-CH2, CH2-OH3), 4,23 (а, 3H, OCH3), 5,286,33 (4H, CH2-Py + 2-лактам-Н),
7,36 (a, 1H, тиазол ), 8,41-9,20 (ΑΑ·ΒΒ·, J-=7Hz, 4H, Py) 36 (GF3COOD) s 1,22-1,53 (m, 6H, C2H5), 3,15-4,25 (m, 6H, S-CH2 + O2H5, 4,25 (a, 3H, OCH3), 5,35-6,40 (m, 4H, CH2-P# + 2- лактам-Н ),7,41 (a, 1H, тиазол ), 8,10-9,22 (m, 4H, Py)
Таблица 3 /продължение/
4-CN 31 % (D2O) : 3,22 + 3,42 (AB, J»
17Hz, 2H, SCH2), 3,93 (S, 3H, OCH3), 5,15-5,92 (m, 4H, CH2-Py + 2 лактам-Н ), 6,93 (a, 1H, тиазол )» 8,25-9,28 (ΑΑ·ΒΒ·, 4H, Py)
4- SOgNHg 26
Заб.: повторна хроматография върху ХДО-2 с вода (CP^COOD) : 3,55 + 3,82 (AB, J= 19Hz, SCH2), 4,23 (a, ЗН, OGH3), 5,30-6,33 (m, 4H, CHgPy + 2 лактам ), 7,40 (s, 1H, тиазол ), 8,65 +
9,15 (AA’BB·, J=7Hz, Py)
4— cH2cH2so2K
Заб.: повторна хроматография върху ад-* сорбционна смола HP 20, Мицубиши (D6-OiSO) : 2,30-4,05 (m,6H, S-0H2), 3,75 (а, ЗН,ОСН3), 4,75-5,72 (m, 4Н, СН^Ру + хактам ),
6,63 (а, 1Н, тиазол ), 7,12 (Ъв, 2Н, NH2), 7,96 + 9,25 (AA’BB·, J«7Hz, 4Н, Py), 9,45 (d, Js8He,NH)
Аналогично на пример 1 вариант “6” се получават посочените по-долу съединения, които съответстват на обща формула I с R1 = водород и R2 = метил и които като остатък А съдържат показаните във втората колона на таблица 4 заместители.
Таблица 4
При- ^Заместител А и мер ^добив в % ат
41-ЯМР : ό (ppm) теорията
% (CF^COOD) : 2,40-2,70 (m, 2Н,циклоцентен-Н ), 3,22-4,23 (m, 6Н, 4циклопентен-Н + S-CHg), 4,23 (s, ЗН, ОСН3), 5,28-6,36 (m, 4Н, СН^у + 2 лактам ), 7>37 (s, 1Н, тиаапл), 7,668,58 (m, 4Н, Ру)
Заб.: повторна хроматография о ацетон/вода 4:1, о о времетраене на реакцията 3 дни при 23 С и 2 часа при 50 С, добавка на 30 % ацетон към реакционната среда.
Заб:;
времетраене на <£ (CPjCOOD) : 2,10 (m, 4Н, циклохексен), 3,18 (m, 4Н, циклохексен ),3,50 + 3,70 (AB,J=19Hz, 2H,S-CH2), 4,25 (а, ЗН, 0СН3), 5,38 (d,J=5Hz. С6- лактам ),5,55 +5,80 (AB, 2Н, СН2Ру), 6,08 (d,J»5Hz,C?лактам-Н ), 7»39 (в,1Н,тиазо>,7,65-8,58 повторна хроматография с ацетон/вода 4:1, реакцията 3 дни при 23°С и $ часа при 50°С, добавка на 30 % ацетон в реакционната среда.
Пример 52. 7-[2-/2-аминотиазол-4-ил/
2-син-етокси-имино-ацетамидо] -3-/1 -пиридин-метил/-цеф-3-ем-4-карбоксилат.
Смес от 7,25 g /15 mmol/ 7-(2-/2аминотиазол-4-ил/-2-син-етокси-иминоацетамидо]-цефалоспоранова киселина, 1,38 g /16,5 mmol/ натриев бикарбонат, 41,5 g / 250 mmol/ калиев иодид, 5,92 g /75 mmol/ пиридин и 20 ml вода се бъркат за 5 h при 50°С. Остатъкът се суши чрез замразяване и се суспендира в малко вода/ацетон, се хроматографира върху силикагел /Мегск 0,063-0,20 mm, 40 х 4 cm колона/. С ацетон/ вода /20:1/ с елуира калиевият иодид, а с ацетон/вода /4:1/ се елуира посоченото в заглавието съединение. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел /Мегск, колона Lobar, около 105Ра, ацетон/вода 4:1/.
След сушене чрез замразяване на фракциите от продукта се получават 3,4 g от посоченото в заглавието съединение във вид на безцветно твърдо вещество.
‘H-RMPiDj-DMSO): = 1,21 (t, J=7Hz, 40 ЗН, СН2-СН3), 4,85-5,73 (m, 4Н, СН2Ру + 2 лактам-Н), 6,65 (s,lH, тиазол), 7,12 (bs, 2Нтиазол), 8,08-9,47 pmm (m, 6Н,Ру).
Инфрачервен спектър (КВг): 1775 спг1 /лактам-СО/.
Следващите съединения се получават по аналогичен начин:
Пример 53. 7- [2- [2-аминотиазол-4-ил/ -2-син-етокси-имино-ацет-амидо] -3- [/3метил-1-пиридин/-метил]-цефем-З-ем-450 карбоксилат.
Безцветно твърдо вещество, теор. добив 47%.
*H-MMP(D6DMSO): <5= 1,19 (t, J =7Hz, 3H, CH2-CH3), 2,48 (m, DMSO + Py-CH3), 3,29 (bs, H2O+-S-CH2), 4,08 (q, J=7Hz, 2H, CH2-CH3), 4,85-5,71 (m, 4H, CH2Py + 2 лактам-Н), 6,63 (s, 1H, тиазол), 708 (bs, 2H,H2N- тиазол),7,859,46 ppm (m, 5H,Py + амид).
Пример 54. 7-[2-/2-аминотиазол-4-ил/ -2-син-етокси-иминоацет-ацетамидо] -3- [/4хидроксиметил-1-пиридин/метил]-цеф-3-ем-
4- карбоксилат.
Безцветно твърдо вещество, добив 52% от теорията.
Ή-ЯМР (D6DMSO): <5 = 1,21 (t, J=7Hz, ЗН,СН2-СН3), 3,31 (bs,H20 + S-CH2), 4,10-5,72 (m,9H, CH2-CH3,CH2-0H,CH2Py + 2 лактамН), 6,63 (s, 1Н, тиазол), 6,90-7,30 (m,3H,H2N + 1 Ру-Н, 7,72-9,45 (m, 4Н,ЗРу-Н +амид).
Пример 55. 7-[2-/2-амино-5-хлортиазол-4-ил/-2-син-метокси-имино-ацетамидо]-
3- [/2-метил-1 -пиридин-метил] -цеф-З-ем-4карбоксилат
Смес от 0,98 g/2 mmol/ 7-[2-/2-амино-
5- хортиазол-4-ил/-2-син-метокси-иминоацетамидо] -цефалоспоранова киселина, 0,18 g/ 2,2 mmol/ натриев бикарбонат, 6,6 g/40 mmol/ калиев иодид, 1,8 g /20 mmol/ 2-пиколин и 8 ml вода се бъркат за 5 h при 60°С. Чрез периодична добавка на натриев бикарбонат рНвеличината при това се поддържа между 6,5 и 7. Разрежда се със 70 ml ацетон и сместа се хроматографира върху силикагел /Мегск 0,063-0,20 ml, колона 10 х 2 cm), t ацетон/ вода /7:1/ се елуира калиевият иодид, а с ацетон/вода/3:1/ се елуира посоченото в заглавието съединение. Суровият продукт /0,2 g/ се хроматографира повторно върху силикагел /Мегск, колона Lobar В около 105 Ра ацетон/ вода 3:1/. След сушене чрез замразяване се получават 0,14 g от желаното съединение във вид на безцветно твърдо вещество заедно с малки количества Δ 2-изомер.
Ή-ЯМР (CF3C02D): д = 2,98 (s, ЗН, РуСН3), 3,51 + 3,74 (DB, J=k9Hz, 2Н, S-CH2), 4,20 (s,3H, ОСН3, 5,34-6,11 (m, 4Н, СН2-Ру + 2 лактам-Н)р 7,77-8,73 ppm (m, 4Н,Ру).
Инфрачервен спектър /КВг/: 1770 спг1 /лактам-СО/.
Аналогично на пример 55 се получават следните съединения.
Пример 56. 7-[2-/2-амино-5-хлортиазол-4-ил/-2-син-метокси-имино-ацетамидо] -3- [/4-метил-1 -пиридин/-метил] -цеф-2 ем-4-карбоксилат ’Н-ЯМР(СР3СО2О): <5 = 2,75 (s,3H, РуСН3), 3,49 + 3,77 (AB, J=l’Hz, 2Н, S-CH2), 4,19 (s, ЗН,ОСН3), 5,16-6,20 (m, 4Н, СН2-Ру + 2 лактам-Н), 7,86 + 8,76 ppm.
Забележка: При повторната хроматография се получават малки количества Δ изомер.
Пример 57. 7- [2-/2-аминотиазол-4-ил/ -2-син-метокси-имино-ацетамидо] -3- [/4етил-пиридин/-метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилат /съединение “б”/.
а/ 7-терц. -бутоксикарбониламиноцефалоспоранова киселина
Смес от 12,8 g /50 mmol/ 7-аминоцефалрспоранова киселина, 20,3 g /0,1 mol/ бис-триметилсилил-ацетамид, 22 g /0,1 mol/ ди-терц.-бутилдикарбонат и 150 ml метиленхлорид се продухва в течение на 10 дни при стайна температура. После разтворът се бърка за три часа след добавка на 200 ml ледена вода. Филтрува се под намалено налягане, за да се отстрани нереагиралата 7-аминоцефалоспоранова киселина, органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира двукратно с метиленхлорид. Органичната фаза се промива многократно с вода и се суши върху магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя остават 11 g /59% от теоретичния аморфен жълтеникав продукт.
Ή-ЯМР (D6-DMSO): <5-1,41 (s,9H, терц.-бутил), 2,00 (s,3H, ацетил), 2,80-3,61 3,6 (2Н, SCH2 + Н20), 5,50-5,07 (т,ЗН,С6лактам-Н) + СН2ОАс), 5,41 (dd, J=4,5+9Hz)
Инфрачервен спектър /КВг/: 1785cm1 /лактам-СО/, 1725cm1 /естер/.
6/ 7-терц.-бутоксикарбониламино-3- [/
4-етил-1-пиридин/-метил]-цеф-З-ем-4карбоксилат
Смес от 7,44 g /20 mmol/ 7-терц.-бутокси-карбониламино-цефалоспоранова киселина, 66 g /0,4 mmol/ калиев йодид, 15 g / 0,14 mmol/ 4-етилпиридин и 30 ml вода се бърка за 6 h при 75°С. Сместа се хроматографира върху силикагел аналогично на пример 1. С ацетон/вода/3:1/ се елуира посоченото в заглавието съединение. Добив 2,4 g /30% ίτ теоретичния/, аморфен продукт след сушене чрез замразяване.
ЯМР (D6-DMSO) : δ = 1,05-1,48 (s, t, 9H,терц.-бутил + СН2-СН3) ,3,70-3,72 (2H,SCH2 +Н20), 4,02-5,62 (т,6Н, СН2СН3, 2 лактам-Н + CH2N), 7,63-9,44 ppm (m,SH,NH + 4 Py-H).
Инфрачервен спектър /КВг/: 1780 cm'1 /лактам-СО/, 1710 cnr1 /естер/.
с/ 7-амино-З- [/4-етил-1-пиридин/метил]-цеф-З-ем-4-карбоксилат
Оставя се да стои за 30 min при 10-20°С разтвор от 2,10 g /5 mmol/ 7-/терц.бутоксикарбониламино-3- [/4-етил-1-пиридин/-метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилат в 20 ml трифлуороцетна киселина и 0,2 ml анизол. След дестилиране на трифлуороцетната киселина остатъкът се довежда до кристализация чрез многократно стриване с етер. Той се разтваря в 50 ml вода с помощта на натриев бикарбонат и разтворът се хроматографира с вода над асробционна смола ХАО-2 Сервахром /колона 40 х 2 cm/. След първоначално преминаване на 400 ml елуат се елуира посоченото в заглавието съединение. Фракциите от продукта се сушат чрез замразяване и се получават 1,65 g /78% от теоретичния/ безцветно твърдо вещество.
ЯМР (CF3COOD) : δ = 1,47 (t, J=7Hz, ЗН, CH2-CH3), 3,03 (q, J =7Hz, 2H, CH2-CH3), 3,60 + 3,78 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2), 5,255,72 (m, 4H, 2 лактам-Н + 5,25 CH2N), 7,75 + 8,63 pmm (AA’BB’, J=6Hz, 4 Py-H).
Инфрачервен спектър /КВг/ : 1785’1 / лактам-СО/.
д/ 7- [2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-синметокси-имино-ацетамидо] -3-цеф1/4-етилпиридин/-метил] -цеф-ем-4-карбоксилат.
В 20 ml метиленхлорид се суспендира 1 g /5 тто1/2-/2-амино-1,3-тиазол-4-ил/-2син-метокси-имино-оцетна киселина. След добавка на 0,93 ml /10 mmol/ Ν,Ν-диметилацетамид суспензията се охлажда до -5°С и при бъркане се капе разтвор от 0,75 g /7,5 mmol/фосген в 5 ml толуен. Бърка се 2 часа при -5°С и след охлаждане до -10°С се добавя смес от 1,60 g /3,8 mmol/ 7-амино-З-[/4-етил1 -пиридинй/-метил] -цеф-З-ем-4-карбоксилат, 1,1ml /8 mmol/ триетиламин, 2,0 g/10 mmol/ бис-триметилсилилацетамид и 20 ml Ν,Νдиметилацетамид, която предварително е охладена до -10°С. Бърка се още два часа при -10°С, прибавят се 30 ml ледена вода и допълнително се бърка за 30 min при 0-5°С, както и 1 h без охлаждане. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се хроматографира аналогично на пример 1 над силикагел с ацетон/вода /3:1/. Чрез сушене при замразяване се получава посоченото в заглавието съединение с добив 60%. То е идентично по всички покзатели със съединението съгласно пример 1.
Примери 58-107. Аналогично на пример 57 се получават изложените в таблици 3 и 4 съединения от съответните 7-амино-цеф-З-ем4-карбоксилатни производни /обща формула III, получени аналогично на пример 57 “б” и “с” /и 2-/2-амино-1,3-тиазол-4-ил/-2-синметокси-имино-оцетна киселина. Съединенията са идентични по всички показатели на изложените таблици 3 и 4 съединения.
Пример 108. 3-[/4-циклопропил-1пиридин/-метил] -7- [2-син-метокси-имино-2/ 2-аминотиазол-4-ил-ацетамидо] -цеф-З-ем-4карбоксилат /метод “а”/.
Приготвя се смес от 4,55 g/10 mmol/ 7[2-/аминотиазол-4-ил/-2-син-метокси-иминоацетамидо]-цефалоспоранова киселина, 1 g / 10 mmol/калиев бикарбонат и 2,38 g /20 mmol/ 4-циклопропилпиридин в 25 ml вода; чрез добавка на 1,5 ml 2 N оцетна киселина рНвеличината се довежда до 6,5 и тогава сместа се бърка за 3 h и се загрява до 60-63°С.
След охлаждане сместа се разрежда с 50 ml ацетон и се хроматографира над 400 g силикагел /Мегск, 0,063-0,2 mm /с ацетон/ вода /2:1/. След изтичане на 800 ml елуат се елуира посоченото в заглавието съединение. Суровият продукт се суши чрез замразяване и после се хроматографира повторно върху колона Lobar-C /Мегск /с ацетон/вода /2:1/. След сушене на фракциите от продукта чрез замразяване се получава 1 g /19,5%/ безцветно аморфно твърдо вещество.
Ή-ЯМР (CFjCOjD): δ = 1,17-2,51 (m, 5Н,циклопропил) 3,48 + 3,76 (AB, J = 19Hz, 2Н, SCH2), 4,24 (s,3H,OCH3), 5,12-6,19 (m, 4Н, СН2Ру +2 лактам-Н), 7,41 (s, 1Н, тиазол), 7,65 + 8,68 pmm (AA’BB’, J = 7Hz, Py).
/Метод “6’7
Смес от 5 g /20 тто1/2-амино-1,3тиазол-4-ил/-2-син-метокси-имино-оцетна киселина, 3,8 g /25 mmol 1-хидрокси-1Нбензотриазол-хидрат, 5,7 g/27,5 mmol/ дициклохексил-карбоди-имид и 125 ml Ν,Ν-, диметилформамид се бърка за 3 h при стайна температура. Сместа се филтрира, охлажда се до 0°С и се добавя разтвор от 10,1 g/25 mmol/ 7-амино-3-/4-циклопропил-1-пиридин/ метил-цеф-3-ем,4-карбоксилат-дихидрохлорид, 50 ml Ν,Ν-диметилформамид и 8 ml /63,5 тто1/^^диметил-анилин. Сместа се оставя през нощта при стайна температура, утайката се отстранява чрез изсмукване и 5 филтратът се капе с бъркане в 1,5 1 диетилов етер. Аморфната утайка се разбърква с ацетон, филтрува се под намалено налягане и се промива с ацетон. Този суров продукт се разтваря в 200 ml вода и малкото количество 10 неразтворено вещество се филтрува, а водният разтвор се суши чрез замразяване.
Получават се 8,8 g /68% от теоретичния/ безцветно твърдо вещество. Съединението е идентично по всички показатели на 15 това, получено по горния метод “а”.
Пример 109. 3-[/3,4-дихидро-2Нпирано/3,2-с/пиридин/-метил] -7- [2-синметокси-имино-2-/2-аминотиазол-4-ил/ацетамидо] -цеф-З-ем-4-карбоксилат. 20
Бърка се в течение на 2 h при 68-70°С смес от 6,83 g/15 тто1/7-[2-аминотиазол-4ил / 2-син-метокси-имино-ацетамидо/-цефалоспоранова киселина, 1,5 g /15 mmol/калиев бикарбонат, 24 g /0,25 mol/калиев роданид, 25 25 ml вода и 3,4 g/25 тто1/3,4-дихидро-2Нпирано-/3,2-с/-пиридин (H.Sliva und G.Gordonnier, J.Het. Chemistry 12, 809 /1915/, чиято pH-величина се довежда до 6,8 чрез добавка на 2,4 g 85%-ова фосфорна киселина. След охлаждане се добавят 200 ml ацетон и сместа се хроматографира над 400 g силикагел / Merck, 0,063-0,2 mm/. С ацетон/вода /8:1/ се елуират соли, а с ацетон/вода /2:1/ се елуира продуктът. Фракциите от продукта се лиофилизират и лиофилизатът се хроматографира повторно върху колона Lobar-C / Мегск/ с ацетон/вода /2:1/. След сушене на фракциите от продукта чрез замразяване се получават 0,9 g от посоченото в заглавието съединение във вид на безцветно твърдо вещество.
Ή-ЯМР (CF3C02D) : <5 = 2,00-2,45 (m, 2Н, пиран-Н), 3,25 + 3,75 (АВ, J = 19Hz, SCH3), 4,25 (s, ЗН, ОСН3), 4,40-4,85 (m, 2Н, пиран-Н), 5,15-6,20 (т,4Н, СН2Ру + 2лактам) 7,35-7,45 (т, 1Ру-Н + 1-тиазол-Н), 8,30-8,65 ppm (m, 2Н, Ру).
Аналогично на пример 109 се получават долупосочените съединения, които съответстват на обща формула 1 с R’= водород и R2 = метил и които в пиридиниевия остатък / А във формула I/съдържат заместители, изложени в колона 2 на таблица 5. Броят на заместителите показва съответната позиция на единия или повече заместители в пиридиниевия остатък.
Таблица 5
| Пример | Заместител идобив в . 5 ( } % ОТ теорията- |
| 110 | З-изо-CgH? 22 % (С?3СО2В) : 1,44 (d, J=7Hz,6H, СН(СН3)2, 3,04-4,08 (m, ЗН, 0Н(СН3)2 + SCH2)t 4,22 (в, ЗН, ОСН3), 5,265,29 (m, 4Н, СН2-Ру + 2 лактам-Н ), 7,38 (s, 1Н, тиазол), 7,91-8,84 (т, |
4Н, Ру) in г-сНд-ь-сНд % (CF3CO2D) : 2,59 (в, ЗН, РуСН^, 2,93 (в, ЗН, РуСН3), 3,45 + 3,66 (АВ, J=19Hz, 2Н, ЗСН2), 4,25 (в, ЗН,
Таблица 5 /продължение/
ОСН3), 5,36-6,13 (η, 4Н, СН2Ру +лактам-Н ), 7Д0 (»» 1Н,тиазол), 7,778,65 (ю, ЗН, Ру)
112 2-01^-4-0¾ 113 /С2Н5
2-СН ^2¾
114 3-0^-4-¾¾ % (С?3СО2О) : 2,70 (в, ЗН, СН3),
2,91 (а, ЗН, СН3), 3,47 + 3,67 (АВ, J=19Hz, 2Н, ЗСН2), 4,24 (в, ЗН,ОСН3), 5,34-6,11 (in, 4Н, СН2Ру + 2 лактам),
7,37 (β, 1Н, тиазол), 7,65-8,56 (т, ЗН, Ру) % (СР3СО2В) : 0,80-2,24 (т, 10Н, СН(С2Н5)2, 3,17-3,97 (ю, ЗН, СН(С2Н5)2 + SCH2), 4,25 (в, ЗН, ОСН3), 5,146,12 (т, 4Н, CHgPy + 2 лактам-Н), 7,40 (s, 1Н, тиазол ), 7,80-8,90 (m, 4Н, Ру) % (C?3CO2D) : 1,44 (t, J=7Hz,
ЗН, СН2СН3), 2,59 (в, ЗН, РуСН3), 3,03 (q, J=7Hz, СН2СН3), 3,50 + 3,76 AB, J=19Hz, 2Н, SCH2), 4,23 (в, ЗН, ОСН3), 5,16-6,26 (m, 4Н, СН2Ру + 2 лактам-Н ), 7,41 (в, 1Н, тиазо)1, 7,93 + 8,66 (AA'BB*, J=6Hz, ЗН, Ру) % (CF3CO2D) ϊ 3,46 + 3,77 (AB, J= 18Hz, CH2C6H5), 5,13-6,19 (m, 4H, CH2Py + 2 лактам-Н ), 7,05-7,46 (m, 6H, C6H5 + тиазол), 7,81 + 8,78 (AA’BB*, J=6Hz, 4H, Py)
116 4—CHg-p—CgH^Cl 7 $ (CP3CO2D : 3,47 + 3,78 (AB,
J=18Hz, 2H, SCH2), 4,24 (в, 3H, OCH3),
Таблица 5 /продължение/
4,33 (a, 2Н, аН2-С6И4), 5,18-6,23 (m, 4Н, CHg-Py + 2 лактам-Н ), 7,057,46 (ш, 5Н, С6Н4+ тиазол), 7,87-8,83 (AA’BB*, J=6Hz, 4Н, Ру)
| 117 | 11 % | (CP3CO2D) : 3,57 + 3,85 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2), 4,22 (s, OCH3), 5,36-6,39 (m, 4H, CH2Py + 2 лактам-Н ), 7,39 (s, 1H, тиазол ), 7,63 (a, 5H, CgH^), 8,03-9,20 (m, 4H, Py) |
| 118 | S-CHg-CH-CHg | 21 % (CP3CO2D) : 3,23-4,07 (m, CH-CHg + SCH2), 4,23 (a, OCH3), 5,09-6,31 (m, 7H, CH=CH2 , CHgPy + 2 лактам-Н), 7,38 (в, 1H, тиазол ), 7,91-8,93 (m, 4H, Py) |
| 119 | З-СН^-ОСН^ ч | 20 % (CF3CO2D) j 1,79 (β, 3H, OCH-j), 3,21-4,23 (m, 7H, SCH2,CH2C + OCHj), 4,80-6,31 (m, 6H, C=CH2, CHgPy + 2 лактам-Н ), 7,40 (в, 1H, тиазол), 7,92-8,91 (m, 4H, Py) |
120 З-ОН-СИ-СН^ % (CF3COOD3 : 2,06 (d, J=6Hz, ЗН, СН-СН3), 3,51 + 3,80 (AB, J=19Hz, 2Н, ЗСН2), 4,23 (а, ЗН, ОСН3), 6,226,79 (m, 6Н, СН=СН, СНрРу + 2 лактам )., 7,42 (s, 1Н, тиазол ), 7,86-8,82 (m, 4Н, Ру)
121 4-СН_-СН_-СН=СН_ (CF.CO.D) : 2,40-3,27 (т, %Н, 4-0H2h 3,48 ♦ 3,78 (ЛВ,
Таблица 5 /продължение/
122 5-0Н-2-СН3
123 З-ОН-4-CHq
124
125
ОН
СД з-с^-С-он ч
19Hz, 2Н, SCH3), 4,24 (а, ЗН, ОСН3), 4,90-6,24 (m, 7Н, СН=СН2,СН2Ру + 2 лактам-Н ), 7,41 (s, 1Н, тиазо^, 7,96 % (C?3CO2D) : 2,86 (а, ЗН, РуСН3),
3,51 + 3,72 (AB, J«18Hz, 2Н, SCH-j), 4,26 (а, ЗН, ОСН3), 5,37-6,13 (m, 4Н, СН2Ру + 2 лактам-Н ), 7,41 (а, 1Н,тжазол ), 7,66-8,39 (в, ЗН, Ру) £ (C?3OO2D) : 2,60 (а, ЗН, СН3),
3,45 + 3,80 (AB, J=19Hz, 2Н, SCH2),
4,23 (а, ЗН, ОСНЖ), 5,15-6,25 (и, 4Н, СН2Ру + 2 лактам~Н), 7,41 (а, 1Н,тжазол), 7,70-8,75 (в, ЗН, Ру) £ (СР3СО2В) : 1,13 (t, J-7Hz, ЗН,
СН3, 1,90-2,28 (в, 2Н, СН2-СН3), 3,53 + 3,81 (AB, J=19Hz, 2Н, 8СН2), 4,23 (·, ЗН, ОСН3), 5,07-6,27 (в, 5Н, ОНОН, CHgPy + 2 лактам-Н ), 7,38 (а, 1Н, тжазол ), 8,15 + 8,94 (AA’BB*,J«6Hz, 4Н,Ру) % (С?3СО2О) : 1,11 (t, J=7Hz, ЗН,
СН3), 1,93-2,28 (в, 2Н, СН2СН3 ), 3,55 + 3,82 (AB, J=19Hz, 2Н, SCH2), 4,23 (а, ЗН, ОСН3), 5,07-6,34 (а, 5Н,0Н0Н, CHgPy + 2 лактам-Н )., 7,39 (», 1Нтмааол ), 8,01-9,14 (в, 4Н Ру) £ (С?3СО2В) : 1,47 (а, 6Н,С(СН3)2),
3,23 (ba, 2Н, РуСН2), 3,54 +3,81 (AB, J«19Hz, 2Н, SCH2), 4,24 (е, ЗН,
126
Таблица 5 /продължение/
ОСН3), 5,29-6,33 (m, 4Н, CHgPy + 2 лактам-Н ), 7,41 (и, 1Н,тиазол ), 7,96-9,00 (и, 4Н, Ру)
127
2-CHg-0H-4-CH 21 % (CP3CO2D): 2,75 (е, ЗН, CH^),
3,45 + 3,75 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2),
4,23 (s, ЗН, OCH3), 5,15-6,20 (та, 6Н, СН2Ру, СН20Н + 2 лактам ), 7,41 (·,
1Н, тиазол ), 7,60-6,75 (ш, ЗН, Ру)
128 2-CH/CHgOH^
129
4-СН2СН/0Н/СН3 % (CF3C02D) : 3,35-4,57 (η, ЮН,
CHm S0H2,2CH20H, ОСН^, 5,25-6,25 (та, 4Н, 0Н2Ру, 2 лактам-Н ), 7,42 (в, 1Н, тиазол ), 7,85-8,95 (m, 4Н Ру) % (CF3CO2D) : 1,52 (d, J»7Hz,3H,
СН3), 3,10-4,00 (та, 4Н,РуСН2+ SCH2), 4,00-4,60 (m, 4Н, ОСНу-оингулет и
ЗСН2), 5,25-6,35 (m, 4Н, ОСН3 ♦ 2 лак«там-н )> 7,41 (в, 1Н, тиазол ), 8,078,90 (AA'BB*, J=6Hz, 4Н, Ру)
130 4-СН2-СН2-СН2-0Н 14 % (CP^OgD) .· 2,02-2,48 (а,
2Н, 0Н2СН2), 2,97-4,23 (та, 9Н, РуСН2, CH20, SCH2 + ОСН3), 5,27-7,27 (та, 4Н, СН^у + 2 лактам-Н ), 7,39 (β, 1Н, тиааол ), 7,97 + 8,85 (AA’BB*, J-6Hz, 4Н, Ру)
131
% (C>3CO2D) : 1,29-2,17 (а, ЮН, циклохексил )2,67-4,08 (та, ЗН, циклохекоил и SCH2), 4,23 (я, ЗН, 00¾), 5,22-6,39 та, 4Н, СН^у + 2 лактам-Н ), 7,39 (в, 1Н, тиазол), 8,03-9,21 (та, 4Н, Ру)
Таблица 5 /продължение/
142
143
144
% (CFjCOgD) : 1,95 (bs, ЮН.циклохексял ), 3,51 + 3,83 (AB, J=19Hz, 2Н, SCH2), 4,24 (в, ЗН, OCHj), 6,246,26 (m, 4Н, СН2Ру + 2 лактам-Н), 7,39 (s, 1Н, тиазол ), 8,27 + 8,93 (AA’BB*, J= 6Hz, 4H, Py) % (CF^COgD) : 2,17 (bs, 8H, циклонентил ), 3,52 я 3,82 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2), 4,23 (a, 3H, OCH3), 5,266,28 (m, 4H, CH2P^ + 2 лактам-Н) ,7,39 (s, 1H, тиазол ), 8,25 + 8,91 (AA’BB*, J=7Hz, 4H, Py) % (CF2CO3D) ί 1,84 (bs, 8H,циклоп™), 3,54 + 3,81 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2),
4,23 (a, 3H, OCH3), 5,35-6,29 (m, 4H, CHgPy + 2 лактам-Н ), 7,38 (s, 1H, тиазол ), 7,97-9,28 (a, 4H,Py)
145
146
(CF3<3O2D) ί 0,98-2,48 (m, метилциклохекоил ), 3,56 + 3,80 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2), 4,23 (а, 3H, 0CH3), 5,36-
6,30 (m, 4H, CHgPy + 2 лактам-Н ),7,39 (a, 1H, тиазол ), 7,92-9,32 (m,4H,Py) % (CFjCOgD) t 1,91 (be, 8H, циклоаентил ), 3,39 (bs, 2H, PyCH2), 3,58-
3,92 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2), 4,24 (в, 3H,OCH3), 5,23-6,27 (m, 4H, CH2Py + 2 лактам-Н), 7,42 (s, 1H, тиазол), 8,08+61,87 (AA’BB*, J=8Hz, 4H, Py)
Таблица 5 /продължение/
147 ^тО но
148
(CF3CO2D) : 1,71 (be, 1ОН, цикло22 % хексил ), 3,27 (bs, 2Н, РуСН3), 3,59+3,61 UB, J=19He, 2Н, SCH2),
4,23 (s, ЗН, ОСН3), 5,19-6,25 (m, 4Н, CHgPy + лактам-Н ), 7,42 (з, 1Н,тиазол ) 8,03+8,86 (AA’BB·, J=6Hz, 4Н, Ру) % (CP3CO2D) : 1,83-2,30 (m, 4Н, дирения ), 3,03-4,66 (m, 10Н, пиран SCH2 + ОСН3), 5,21-6,26 (m, 4Н, Ру + 2 лактам -Н ), 7,39 (s, 1Н, тиазол), 8,01 +
8,93 (AA’BB*, J=6Hz, 4Н, Ру)
149
4-0СНд-3-СНд 18 % (CF3CO2D) : 2,40 (з, ЗН, 0¾)..
3,45+3,77 (AB, J=19Hz, 2Н, SCH2), 4,24 (bs, 6Н, 2хОСН3), 5,03-6,20 (m, 4Н, СН^Ру + 2 лактам-Н ), 7,41 (з, 1Н,тиазол ), 7,38 (d, J=7Hz, 1Н, Ру), 8,35€,85 (m, 2Н, Ру)
150 З-ОСНд-4-СНд
151 3-00¾ % (CF3CO2D) : 2,60 (з, ЗН, CH-^),
3,45+3,82 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2), 4,13 (s, 3H, OCH3), 4,23 (s,3H, OCH3), 5,15-6,30 (m, 4H, CH^Py + 2 дактам-Н),
7,41 (s, 2H, тиазол ), 7,72-8,60 (m, 3H, Py) >1 % (CF3<CO2D) : 3,50+3,83 (AB, J=
19Hz, 2H, SCH2), 4,24 (s, 3H, OCH^, 4,12 (s, 3H, OCH3), 5,17-6,40 (m, 4H, CHgPy + 2 лактам-Н ), 7,42 (з, 1H, тиазол ), 7,95-8,80 (m, 4H, Py)
Τε6 лица 5 /продължение/
153 З-ОС IL
154 3-0CH/CH3/2
155 S-OCHgCHgCHg % (CF^COgD) : 1,60 (t, J=7Hz,
ЗН, 0H3), 3,45+3,80 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2), 4,24 (fl, 3H, OCH3), 4,30 (q, J=7Hz, CH2CH3), 5,00-6,20 (m, 4H, CHgPy + 2 лактам-Н ), 7,41 (s, 1H, тиазол ), 7,40+8,70 (ΑΑ’ΒΒ», J= 6Hz, 4H, Py) % (OP3CO2D) : 1,56 (t, J=7Hz, 3H, CH3), 3,46+3,82 (AB, J=19Hz, 2H,SCH2), 4,3° (<b J=7Hz, CH2-CH3), 4,24 (fl,3H, OCH3), 5,15-6,35 (m, 4H, CHgPy + 2 лактам-Н ), 7,41 (β, 1H,тиазол ),7,908,75 (m, 4H, Py) % (CF^OgD) : 1,45+1,55 (d, J=
6Hz, бН, 2CH2), 3,45+3,85 (AB, J=19Hz, 2H, SOH3), 4,24 (а, 3H, OCH3), 4,85 (m, 1H, CH), 5,15-6,35 (m, 4^(31^ + лактам-Н ), 7,41 (s, 1H, тиазол),7,858,70 (m,4H,Py) % (CF3Cfi2D) : 1,11 (t, J=7Hz,
3H, CH3);1>62_2,35 2Н» CH2>» 3,50 + 3,82 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2), 4,00-
4,45 (m, SH,CH2 + OCH3), 5,15-6,35 (m, 4H, CH2Py + 2лактам-Н ), 7,41 (β, ΙΗ, тиазол ), 7,90-8,75 (m, 4H, Py)
156 г-СН^С^-О-СНд 18 % (CF3CO2D) s 3,24-4,50 (m,10H, CH2-CH2,OCH3 + OCH3), ^05-6,15 (m, 4H, CH2Py + 2 лактам-Н ), 7,40 (s, 1H, тиазол), 7,80-8,83 (m, 4H, Py)
157 4-CI^-CH2-0C2I^ 12 % (CF^O^) : 1 33 (t, J=7Hz,
3H, CH3), 3,27-4,40 (m, 11H, 3CH2 ,
Таблица 5 /продължение/
SCH?, ОСН3), 5,15-6,30 (m, 4Н,СН2Ру, лактам-Н), 7,42(s, 1Н, тиазо^, 8,07 + 8,90 (AA’BB*,J—6Hz, 4Н, Ру)
158 г-СНуСНуО-С^ 20 % (CF3CO2D) : 1,33 (t, J=7Hz,
ЗН,СН2-СН3), 3,49-4,26 (m, 11Н, 3CH2, SCH2 OGH3), 5,36-6,20 (m, 4H,CH2Py + 2 лактам-Н), 7,42(s, 1H, тиазол), 7,888,86 (m, 4H, Py)
159 4-COCHg 177 % (CE^COgD) : 2,90 (s, 3H, CH-j),
3,55+3,85 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2), 4,24 (s, 3H, OCH3), 5,25-6,50 (m, 4H,CH2Py + 2 лактам-Н ), 7,41 (в, 1H, тиазол), 8,57+9,30 (AA’BB’, J=6Hz, 4H, Py)
160 4-0^000^ 12 % (CP3CO2B) : 2,53 (s, 3H,CH3),
5,30+3,85 (AB, J=19Hz, SCH2), 4,00-
4,45 (m, 5H, CH2 + OCH3), 5,20-6,35 (m, 4H, CH^y + 2 лактам-Н ), 7,41 (s, 1H, тиазол), 8,02+8,95 (AA’BB·, J= 6Hz, 4H, Py)
161 4-01^-0112- CHg-Cl 28 % (CFjCOgD) : 2,15-2,48 (m,
2H, CH2CH2), 3,04-4,23 (m, 9H, PyCH2 + 2 лактам-Н), 7,39 (в, 1H, тиазол ), 7,98+8,87 (AA’BB·, J=6Hz, 4H, Py)
162 3-CI^-CH2-CH2-Cl 16 % (CF3CO2D) : 2,13-3,77 (m,
8H, Py-CH2-CH2-CH2 + SCH2), 4,23 (s, 3H, OCH ), 5,26-6,33 (m, 4H, CH^y
Таблица /продължение/
163
164
165
166 3 + 2 лактам-Н), 7,42 (а, 1Н, жазол), 7,94-8,96 (m, 4Н, Ру) ^I-O-CHg-CHgCHg 29 $ (ср СО д) ; 1,03 (t, J= -С 7Hz, ЗН, С§ CIJ ), 1,66-2,01 (т, 2Н, \ СН2СН3), 3,24-4,45 (т, 7Н, SCH2,OCH3 +
ОСН2), 5,30-6,37 (т, 4Н, СН^Ру + 2 Лактам-Н ), 7,41 (s, 1Н, «иазол), 7,339,20 (т, 5Н, Ру + СН) ^N-O-CHg-Cgl^ 20 % (c?3CO2D) : 3,53+3,82 (AB, t-C J=19Hz, 2H, SCH2), 4,24 (в, 3H, OCH^,
H 5,23-6,26 (m, 6H, CHgPy, 2 лактам-Н+
OCHg), 7,37 (s, 5H, C6H5), 8,25+8,88 (AA'BB·, J=7Hz, Py), 8,28 (a, 1H,CH )
-CT3 9 1° (CF3CO2D) : 3,55+3,90 (AB,J=
19Hz, 2H, SCH2), 4,23 (а, 3H, 0CH3) 5,15-6,45 (m, 4H, CH2Py + 2лактам-Н ),
7,41 (а, 1H, тиазол), 8,15-9,52 (m, 4H, Py)
Br-4-CH3 17 % (CF3CO2D): 2,80 (s, 3H, CH3), 3,50+3,85 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2), 4,23 (s, 3H, OCH3), 5,10-6,40 (m, 4H, CH^Py + 2 лактам-Н ), 7,41 (а, 1H, тиазол), 7,89 (*, J=6Hz, lH,Py), 8,70-9,20 (2H, Py)
167
% (CF3C02D) : 3,60+3,95 (AB, J=
19Hz, 2H, SCH2), 4,23 (а, 3H, OCH3) 5,25-6,55 (m, 4H, CH2Py + 2 лактам-Н ), 7,40 (a,1H, тиазол ), 8,2-9,85 (m,8H,Py)
Таблица 5 /продължение/
168 3-CH2-CN % (CF3CO2D) : 3,57+3,84 (АВ, J=
19Hz, 2Н, SCH3), 4,23 (s, ЗН, OCH-j), 4,33 (s, 2H, CH2Ctf), 5,36-6,41 (m, 4H, CH3Py + 2 лактам-Н ), 7,40 (s,lH, тиазол ), 8,08-9,21 (m, 4H, Py)
169
% (GP3CO2D): 3,30-4,11 (m, 2H, SCH2), 4,23 (s, 2H, 0CH3), 5,36-6,46 (m, 5H, CH2Py, 2 лактам-Н + CH-OH), 7,42 (s, IE,тиазол ), 8,73+9,30 (ΑΑ· ΒΒ·, J=6Hz, 4H, Ру)
170
4-СН=СН-С02СН3 %
% (CF,C02D) : 3,55+3,83 (АВ, J=
19Hz, 2Н, ЗСН2), 4,04 (з, ЗН, С02СН3) 5,28-6,36 (m, 4Н, СНдРу + 2 лактам-Н), 7,15+7,84 &АВ, J=16Hz, 2Н, СН-СН),
7,41 (s, 1Н, тиазол ), 8,25+9,01 (AA’BB·, J=6Hz, 4Н, Ру)
171
S-CH-CH-COgCHg <16 £ (CFgCOgD) ί 3,57+3,84 (АВ, J=19Hz, 2Н, SCH2), 4,03 (з, ЗН, CO2CH3),
4,23 (s, ЗН, ОСН3), 5,36-6,39 (m, 4Н, СН2Ру + 2 лактам-Н ), 6,98+7,86 (АВ, J=16Hz, 2Н, СН=СН), 7,40 (s, 1Н,тиазол), 8,07-9,21 (m 4Н, Ру)
Аналогично на пример 109 се получават посочените по-долу съединения, които съответстват на обща формула I с R1 = водород и R2 = метил и които като остатък А съдържат заместителите, изложени във втора колона на таблица 6.
Таблица 6
При- Остатък А и добив в мер # от теорийт^* *Н-ЯМР : ό ppm
“ -.00
175 СН
% (CF3CO2D) : 2,1-3,9 (m, 6Н, ;4 циклопентен-Н ,SCH2), 4,23 (s, ЗН, ОСН3), 5,1-6,4 (т, СН2Ру, цимлопеатен-Н, 2 лактам-Н ), 7,42 (s, 1Н, тиазол), 7,8-8,9 (ш, ЗН, Ру) % (CP3CO2D) : 2,3-3,9 (m, 8Н, б циклопентен, SCH2), 4,23 (s, ЗН, ОСН3), 5,05-6,3 (m, 4Н, CHgPy, 2
Н), 7,40 (s, 1Н, тиазол), 7,7-8,8 (ш, ЗН, Ру) % (C?3CO2D) : 1,8-2,3 (m, 4Н, циклохексен-Н ), 2,7-3,7 (m, 8Н, SCH2, циклохексен-Н ), 4,23 (а, ЗН, ОСН3), 5,056,3 (т, 4Н, СН2Ру, 2 лактам-Н ), 7,41 (в, ЗН, тиазол ), 7,6-8,7 (т, ЗН,Ру)
1£ % (CF3CO2D) : 1,8-2,35 (m, циклохексен-Н ), 2,55 (s,3H, СН3), 2,9-3,7 (m, 6Н, SCH2 + 4 циклохексан ), 4,24 (s, ЗН, ОСН3), 5,3-6,25 (m, 4Н, СН2Ру, лактам-Н ), 7,41 (в,1Н, тиазол), 8,12 + 8,42 ( 1Н, Bs, Ру) 4 * (CJ? CO D) : 3,51+ 3,74 (AB, J= 19Hz, 2Н, SCH2), 4,24 (в, ЗН, ОСН^, 5,35 (s, 2Н,СН3), 5,1-6,3 (m, 4Н,
СН2Ру + 2 лактам-Н ), 7,41 (в, 1Н, тиазол), 7,65-9,05 (т, ЗН, Ру) 3 (CF3CQ2D) : 3,52+3,75 (AB, J= 19Hz, SCH2), 4,23 (s, 3H, OCH3), 5,06,3 (m, 7H, CH Py, 2 лактам ,фуран-Н),
Таблица 6 /продължение/
7,41 (st 1Н, тиазол), 7,З-В,9 (m,3H,Py)
% (C?3CO2D) : 3,3-3,8 (m, 4H, SCH2 + фуран-Н), 4,23 (s, ЗН, OCH^), 4,9-
6.4 (m, 6Н, СН2Ру, 2 лактам-Н, 2 фуран, ОСН2), 7,42 (s, 1Н, лактам ), 7,1
8.4 (ш, ЗН, Ру) £ (CFjCOgD) : 1,6-2,35 (m, 6 циклогептен), 3,0-3,95 (m, 6Н, 4 циклохеп.тен Н + SCH2), 4,25 (в, ЗН, ОСН3), 5,256,35 (т, 4Н, СН2Ру + 2 лактам—Н ), 7,42 (s, 1Н, тиазол ), 7,6-8,73 (ю,ЗН, Ру)
Аналогично на пример 109 се получават долупосочените съединения, които съответстват на обща формула 1 и които в пиридиниевия остатък /А във формула 1/ съдържат изложените в колона 2 на таблица 2 заместители. При пример 189 намиращия се във втора колона остатък означава остатъка А във формула I.
ί
Таблица 7
При- Остатък и добив в мер# от теориЛ-та^ 2Η-ΗΜΡ : 6 (ppm)
180 3-СН о
% (CF 00 D) : 2,65 (е, ЗН,СН3), 3,68 + 4,10 (AB,J=19Hz, 2Н, SCH2), 4,20 (в, ЗН, 0СН3), 5,15-6,30 (т,4Н,СН2Ру + 2 лактам ), 7,8-9,0 (m, 4Н, Ру)
Таблица 7 /продължение/
| 181 | 3,4-ди-СНд | 15 (CFgCQgD) : 2,55 (в, ЗН, CH3)f 2,65 (в,ЗН,СН3), 3,43+3,75 (AB,J=19Hz, 2Н, SCH2), 4,20 (s,3H, 0С^ ), 5,1-6,3 (m,4H, ВН^у + 2 лактам-Н), 7,6-8,8 (m, ЗН, Ру) |
| 182 | ||
| 183 | 4-СН£0Н | 21 % (CPgCQjD) : 3,50+3,82 (АВ, J=19Hz, 2H,SCH2), 4,22 (s,3H, ОСН^, 5,25 (s,CH20H), 5,0-6,2 (m,4H,CH2Py ) |
| 184 | 4-0^001^ | 24 % (CJgCC^D): 3,2-4,1 (AB,J=19Hz, 2H,SCH2), 3,73 (s,3H,OCH3), 4,21 (s, |
| 3H,OCH3, 5,00 (b,2H,CH2-0CH3), 5,2- 6,3 (m^HjCHgPy + 2 лактам-Н), 8,0- | ||
| 9,1 (AA'BB', J=6Hz, 4H, Py) | ||
| 185 | 4-C0NH2 | 17 £ (C?3CO2D) s 3,52+3,82 (AB, J» 19Hz, SCH2), 4,21 <s, 3H,OCH3), 5,40 (d, lH,J=5Hz, C-6-H), 5,3-6,5 (AB, 2H, *СН2Ру), 6,08 (d,lH, J=5Hz, С-7-iH), |
| 8,57-9,23 (AA'BB·,J=6Hz, 4H, Py) | ||
| 186 | 20 % (C?3C02D) : 2,2-2,8 (m, 2H, циклопентен-Н ), 3,1-4,2 (m, 6H,4 | |
| -о | циклопентен-Н , SCH2), 4,21 (s,3H, | |
| м оотатък А във формула 1 | OCH3), 5,2-6,2 (m, 4H, CHgPy , 2 лактам-Н ), 7,6-8,6 (m, ЗН, Py) |
Примери 187-266. Аналогично на пример 108 /метод “6’7 се получават съединенията в таблици 5, 6 и 7 от съответните 7-амино-цеф-3-ем-4-карбоновокисели производни с обща формула III и 2-/2-аминотиазол4-ил/-2-син-окси-имино-оцетни киселини с обща формула IV. По всички показатели тези съединения са идентични на съединенията в таблици 5, 6 и 7.
Пример 267. 3-[/2,3-циклопентено-2пиридин/-метил] -7- [2-син-хидрокси-имино-
2- /2-аминотиазол-4-ил /-ацетамидо] -цеф-3ем-карбоксилат.
От 4,3 g /10 mmol/272-триетил-амино1,3-тиазол-4-ил/-2-син-хидрокси-иминооцетна киселина, 1,68 g /11 mmol/ 1-хидрокси1 Н-бензотриазол-хидрат и 2,48 g /12 mmol/ дициклохексил-карбо-ди-имид в 70 ml Ν,Νди-метилформамид аналогично на пример 108 се приготвя разтвор на активния естер. След три часа тази смес се разбърква в охладен до -40°С разтвор от 4,45 g /11 mmol/ 7-амино-З[/2,3-циклопентено-1-пиридин/-метил] -цеф-
3- ем-4-карбоксилат-дихидрохлорид, 50 ml Ν,Ν-диметилформамид и 4 ml /32 mmol/Ν,Νдиметиланилин и сместа се оставя да стои през нощта при стайна температура. Дициклохексилкарбамидът се отстранява чрез филтриране и жълто-кафявият филтрат се капе в 1 1 диетилов етер. Бистрият разтвор се декантира от неразтворимите вещества, утайката се разбърква с ацетон, фйлтрира се под намалено налягане, промива се с ацетон и се суши. Суровият продукт /3,5 g/ се разтваря в 30 ml трифлороцетна киселина и се бърка 25 min при стайна температура. Летливите компоненти се отстраняват във вакуум, остатъкът се дигерира с етер /нор.-пентан / 2:1/, филтрира се под намалено налягане и се промива със същата смес. Тогава утайката се разтваря в 5 ml вода с добавка на натриев бикарбонат и разтворът се хроматографира над колона Lobar-С /Мегск / с ацетон/вода /2:1/ . След сушене чрез замразяване на фракциите от продукта се получават 1,1 g /22% от теоретичния/ безцветно аморфно твърдо вещество.
Ή-ЯМР (CF3CO2D) :6 = 2,2-2,8 (m,2H, циклопентен-Н), 3,1-4,1 (m, 6Н, цклопентенН и SCH2), 5,2-6,3 (m, 4Н, СН2Ру и 2 лактамН), 7,48 (s, 1Н, тиазол), 7,6-8,6 (т,ЗН,Ру).
Пример 268. 3-[/4-циклопропил-1 пиридин/-метил] -7- [2-син-хидрокси-имино-
2-/2-аминотриазол -4-ил/-ацетамидо] -цеф-3ем-4-карбоксилат.
По метода НОВТ аналогично на пример 272 се излиза от 2-/2-тритиламино-1,3-тиазол-
4-ил/2 -син-хидрокси-имино-оцетна киселина и 7-амино-З- [/4-циклопропил-1 -пиридинметил]-цеф-3-ем-карбоксилат-дихидрохлорид. След отцепване на трисилилната група с трифлуороцетна киселина и хроматографиране се получава посоченото в заглавието съединение във вид на безцветно аморфно твърдо вещество с добив 25%.
1Н-ЯМР (CF3CO2D0: 0 = 1,03-2,6 (m, 5Н,циклопропил), 3,40+3,82 (AB, J= 19Hz, 2Н, SCH2), 5,0-6,25 (m,4H,CH2Py +2 лактам-Н), 7,50 (s,lH, тиазол), 7,64+8,66 (AA’BB’, J=7Hz,Py).
Аналогично на пример 272 се получават следните съединения от 7-амино-цеф-3-ем-4карбоксилат-дихидрохлориди с обща формула III и съответните 2-/2-амино-1,3-тиазол-4-ил/ -2-син-окси-имино-оцетни киселини с обща формула IV /R4 означава водород/.
Пример 269. 3-[/4-циклопропил-1пиридин/метил] -7- [2-син-етокси-имино-2-/2аминотиазол-4-ил/ацетамидо] -цеф-З-ем-4карбоксилат.
Безцветно твърдо вещество, добив 28% от теорията.
Ή-ЯМР (CFjCOjD): 6 - 1,1-2,6 (m,8H, циклопропил + СН2СН3 1,43), 3,43+3,76 (АВ, J = 19Hz, 2Н, SCH2), 4,53 (q, J = 7Hz, 2H, CH2CH3), 5,1-6,2 (m, 4H, CH2Py + 2 лактамH), 7,42 (s, 1H, тиазол), 7,63+8,66 (AA’BB’, J = 7Hz, 4H,Py).
Пример 270. 3-[/4-циклопропил-1пиридин/-метил] -7- [2-/2-амино-5-бромтиазол-4-ил/-2-син-метокси-имино-ацетамидо] -цеф-З-ем-4-карбоксилат.
Светложълто твърдо вещество, добив 18% от теорията.
Ή-ЯМР (CFjCOjD): = 1,05-2,55 (m, 5Н, циклопропил), 3,39+3,82 (AB, J = 19Hz, 2Н, SCH2), 4,22 (s,3H,OCH3), 5,05-6,23 (m, 4Н, СН2Ру + 2 лактам-Н), 7,58+8,66 ppm (ΑΑ’,ΒΒ’, J= 7Hz, 4Η, Py).
Пример 271. 3-[/4-циклопропилпиридин/-метил] -7- [2-син-етокси-имино-2-/
2- амино-5-хлортиазол-4-ил/-ацетамидо]-цеф-
3- ем-4-карбоксилат
Безцветно твърдо вещество, добив 20% от теорията.
Ή-ЯМР (CF3CO2D) : δ = 1,06-2,48 (m, 8Н, циклопропил + -СН2-СН3 1,42), 3,42 + 3,82 (AB, J= 19Hz, 2Н, SCH2), 4,51 (q, J = 7Hz, CH2-CH3), 5,03-6,23 (m, 4Н,СН2Ру + 2лактамH), 7,63 + 8,66 pmm (AA’BB’, J = 7Hz, 4H, Py)
Пример 272. 2-[/2,3-циклопенто-1пиридин/-метил] -7- [2-син-изопропилоксиимино-2-/2-аминотиазол-4-ил/-ацетамидо[цеф-З-ем-4-карбоксилат.
Безцветно твърдо вещество, добив 23% от теорията.
‘Н-ЯМР (CF CO D): δ= 1,47+1,57 (d, J=6Hz, 6H, 2 CH3), 2,1-2,8 (т,2Н,цклопентен), 3,0-4,2 (m, 6Н, 4 циклопентен-Н+ SCH2), 4,8 (m, 1Н СН), 5,1-6,4 (m, 4Н, СН2Ру + 2 лактамН), 7,41 (s, 1Н, тиазол), 7,5-8,6 (т,ЗН,Ру).
Пример 273. 3-[/2,3-циклопентено-1пиридин/-метил] -7- [2-син-пропилокси-имино2-/2-аминотиазол-4-ил/-ацетамидо]-цефем-3им-4-карбоксилат.
Безцветно твърдо вещество, добив 21% от теорията.
‘Н-ЯМР (CF3CO3D): δ = 1,08 (t, J=6Hz, ЗН, CH3), 1,6-2,8 (m, 4Н, СН2 + 2 циклопентенН), 3,1-4,2 (m, 6Н, 4 циклопентен + SCH2), 4,53 <t, J=6Hz, ОСН3), 5,1-6,3 (m,4H, СН2Ру + 2 лактам-Н), 7,42 (s, 1Н, тиазол), 7,4-8,5 pmm (m,3H,Py).
Пример 274. 3- [/2,3-циклопентено-1пиридин/-метил] -7- [2-син-етокси-имино-2-/
2- амино-5-хлортиазол-4-ил/-ацетаи^идо] -цеф-
3- ем-4-карбоксилат.
Безцветно твърдо вещество, добив 16% от теорията.
‘Н-ЯМР (CF3C02D): δ = 1,42 (t, J=7Hz, 3H,CH2CH3) 2,2-2,8 (m, 2 циклопентен), 3,13,85 (m, 6H, 4 циклопентен + SCH2), 4,50 (q, J = 7Hz, 2H, CH2CH3), 5,15-6,25 (m, H,C2Hpy + 2 лактам-Н), 7,6-8,7 (m, 3H, PY).
Пример 275. 3-[4-циклопропил-1пиридин-метил] -7- [2-/2-амино-5-хлортиазол-
4- ил/-2-син-метокси-имино-ацетамидо]-цефЗ-ем-4-карбоксилат.
Безцветно твърдо вещество, добив 45% от теорията.
‘Н ЯМР(СР3СО2О): δ 1,03-2,55 (m,5H, циклопропил),3,37+3,81 (AB, J = 18Hz, 2H,SCH2), 4,22 (s,3H,OCH3), 5,03-6,25 (m, 4H, CH2Py + 2 лактам-Н), 7,56+8,64 pmm (AA’BB’, J = 7Hz, Py).
Пример 276. 3-[/2,3-циклопентено-1 пиридин/-метил] -7- [2-син-етокси-имино-2-/ 2-аминотиазол-4-ил/-ацетамидо]-цеф-3-ем-
4-карбоксилат.
Твърдо безцветно вещество, добив 57% от теорията.
‘Н-ЯМР (CFjCOjD): δ = 1,43 (t, = J = 7Hz, CH2CH3),2,2-2,8 (m, 2 циклопентен), 3,05-3,95 (m, 6H, 4 циклопентен + SCH2), 4,51 (q, J = 7Hz, 2H, CH2CH3), 5,05-6,26 (m, 4H, CH2Py + 2 лактам-Н), 7,42 (s, 1H, тиазол), 5,5-8,75 m, 3H, Py).
Claims (18)
- Патентни претенции1. Цефемови производни с обща формула I з000 и техни физиологично поносими присъединителни с киселини соли, в която R* означава водород и халоген, R2 означава водород или С(-С6-алкил, А означава пиридиниев остатък който може да бъде еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с С]-С6-алкил, който може да бъде еднократно или многократно заместен с хидрокси, карбокси, С^С^алкокси-карбонил, формил или С]-С6-алкилкарбонил, карбамоил, Nхидроксикарбамоил, сулфо, Cj-С^алкокси, хидрокси-С^С^алкокси, C^Cj-алкилтио, CfС6-алкилсулфинил, C^Cj-алкилсулфонил, С,С.-алкенилокси, С,-С-алкенилтио, С-С алкенилсулфинил или С2-С6-алкенилсулфонил и при който 2 алкилови групи могат да бъдат затворени във вид на диметиленов до декаметиленов пръстен, който може да бъде заместен с С]-С6-алкил, С^С^-алкокси, хидроксиметил, халоген, хидрокси, оксо, хидрокси-имино, ексометилен, карбокси, С,С6-алкоксикарбонил, циано или карбамоил, в който пръстен един С-атом може да бъде заместен с кислород или сяра и освен това могат да се съдържат една или две двойни връзки, с циано-С1-С3-алкил, епокси-С2-С6-‘ алкил, трифлуор-метил, хидрокси-иминометил или С1-С4-алкокси-иминопентил, пентафлуоретил, с С2-С6-алкенил, който може да бъде заместен с хидрокси, с С2-С6-алкинил, с С3-С7-циклоалкил или С3-С7-циклоалкилметил, при което в двата заместители пръстенът може да бъде заместен с хидрокси, халоген, карбокси, С^-С^-алкоксикарбонил или циано, с С4-С7-циклоалкенил, с C^-Cj-алкокси, който може да бъде заместен с хидрокси, карбокси или Ц-С^-алкоксикарбонил, с епокси-С2-С6-алкокси, с С2-С6-алкенилокси или С2-С6-алкинилокси, с халоген, циано, хидрокси или меркапто, с С1-С6-алкилтио, CjС6-алкилсулфинил или C^-Cj-алкилсулфонил, които в алкилната част могат да бъдат заместени с хидрокси, с метилтио, метилеулфинил или метилсулфонил, които в метиловата част са заместени с карбокси или C^Cj-алкоксикарбонил, с С2-С6-алкенилтио, С2-С6-алкенилсулфонил или С2-С6-алкенилсулфинил, с фенил или бензил, които могат да бъдат заместени също с халоген, с 2’-тиенил или 3'тиенил, с формил, с С1-С6-алкилкарбонил, който може да бъде заместен също с хидрокси, с бензоил или С^-С^-алкилкарбониламино, с карбокси или С1-С6-алкоксикарбонил, с карбамоил, който може да бъде монозаместен при азота с С1-С6-алкил, хидрокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксикарбонил, С]-С6-алкилкарбонил, карбоксиметил, С1-С6-алкоксикарбонилмети?1, аминокарбонилметил, С, - С6-алкиламинокарбонил, карбамоил, хидрокси или пиридил или който към азота може да бъде дизаместен с С,-С6алкил, с карбазоил, който може да бъде заместен е С(-С4-алкил, или N-карбамоилкарбазоил, със сулфамоил, който може да бъде еднократно заместен към азота с С^ С6-алкиламинокарбонил, с пиридил или 4-пиридон-1-ил, в която формула групата R2O се намира в позиция “син” и в случай, чеА/ R1 означава водород и R2 означава метилА не може да бъде пиридиний, хинолиний или пиридиний, който е монозаместен с З-метил, 4-метил, 4-хидроксиметил, 4карбоксиметил, З-хлор-, З-бром-, З-йод-, 4карбамоил, 4-М-хидроксиметил-карбамоил, 4метоксикарбонил-карбамоил, хидроксикарбамоил, N-хидрокси-М-метил-карбамоил, N хидроксикарбамоилметил иВ/ R1 означава хлор и R2 означава метил или етилА не може да бъде пиридиний.
- 2. Метод за получаване на цефемови съединения с обща формула 1 и техни физиологично поносими присъединителни с киселини соли, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула IIN -π----О-ООНН----т—г ηH2N8 X В1 W_0®2 0 1,'γί^4σΗ2Β^OOOHII или негова сол, където R1 и R2 имат гореспоменато значение и R3 означава група, която може да се замести от пиридин или заместени пиридини, съответстващи на пиридиновите остатъци с формула А, взаимодейства с пиридин или такова пиридиново производно или 7-амино-цефемово съединение с обща формула III Η2 _τ~ϊβ1 qJ— III δοο(-) или негови присъединителни с киселини соли ,при което аминогрупата може да се намира във вид на реактивоспособно производно, взаимодейства с 2-/2-аминотиазол-4ил/-2-син-оксимино-оцетна киселина с обща формула IVN —ί----- О-ОООН4 JI 11 χ ί-·»2 «V в която R1 и R2 имат горепосоченото значение и R4 означава водород или аминозащитна група, или с активирано производно на това съединение и а /евентуално защитната група се отцепва или β /при необходимост полученият продукт се превръща във физиологично поносима присъединителна с киселини сол.
- 3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че нуклеофилният обмен на заместителя R3 става в присъствие на йони на неутрална сол и по-специално йодид или тиоцианатни йони.
- 4. Фармацевтичен състав за лечение на бактериални инфекции, характеризиращ се с това, че съдържа цефемови производни с обща формула I.
- 5. Метод за получаване на фармацевтичен състав за лечение на бактериални инфекции, характеризиращ се с това, че цефемово производно с обща формула I се приготвя във фармацевтично подходяща форма за приемане евентуално с добавка на обичайни фармацевтични носители или разредители.
- 6. 7-амино-цефемови съединения с обща формула III ν—γτ’ί0 /·— СН?-А III Ьоо(-) или техни присъединителни с киселини соли, къдетоА означава пиридиниев остатък който е еднократно или многократно, еднакво или различно заместен с С,-С6-алкил, който може да бъде еднократно или многократно заместен с хидрокси, карбокси, Ц-Ц.-алкокси-карбонил, формил или C^-Cj-алкилкарбонил, карбамоил, N-хидроксикарбамоил, сулфо, С1-С6-алкокси, хидрокси-С1-С6-алокси, С^-С^-алкилтио, Cj-C6алкилсулфинил, С(-С6-алкилсулфонил, С,-С6алкенилокси, С2-С6-алкенилтио, С2-С6алкенил-сулфинил или С2-С6-алкенилсулфонил и при който 2 алкилови групи могат да бъдат затворени във вид на диметиленов до декаметиленов пръстен, който моЖе да бъде заместен с С]-С6-алкил, Cj-C^-алкокси, хидроксиметил, халоген, хидрокси, оксо, хидрокси-имино, ексометилен, карбокси, ¢^С6-алкоксикарбонил, циано или карбамоил, в който пръстен един С-атом може да бъде заместен с кислород или сяра, освен това могат да се съдържат една или две двойни връзки, с циано-С1-С3-алкил, епокси-С2-С6алкил, трифлуорметил, хидрокси-иминометил или пентафлорметил, с хидрокси-иминометил или С1-С<ал кокси -иминометил, с С2-С6-алкенил, който може да бъде заместен с хидрокси, с С,-С-алкинил, с С3-С7-циклоалкил или С3-С7-циклоалкилметил, при което броят на въглеродите се отнася до циклоалкиловия остатък и при което двата заместителя в пръстена могат да бъдат заместени също с хидрокси, халоген, карбокси, Ц-С^-алкоксикарбонил или циано, с С4-С7-циклоалкенил, с С^-С^-алкокси, който може да бъде заместен с хидрокси, карбокси или Cj-C^-алкоксикарбонил, с епокси-С2-С6-алкокси, с С.-С.-алкенилокси или С,-С.-алкинилокси, с халоген, циано, хидрокси или меркапто, с С]-С6-алкилтио, С(-С6-алкилсулфинил или (^-(%-алкилсулфонил, които в алкилната част могат да бъдат заместени с хидрокси, с метилтио, метилсулфинил или метилсулфонил, които в метиловата част са заместени с карбокси или С,-С6-алкоксикарбонил, с С2-С6-алкенилтио, С2-С6-алкенилсулфинил или С2-С6-алкенилсулфонил, с фенил или бензил, които могат да бъдат заместени също с халоген, с 2-тинил или 3'-тиенил, с формил, с С(-С6-алкилкарбонил, който може да бъде заместен също с хидрокси^ с бензоил или С^-С^-алкилкарбониламино, с карбокси или С(-С6 алкоксикарбонил, с карбамоил, който може да бъде монозаместен в азота със С1-С6-алкил, хидрокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксикарбонил, С^-С^-алкилкарбонил, карбоксиметил, С^-С^-алкоксикарбонилметил, аминокарбонилметил, С(-С6-алкиламинокарбонил, карбамоил, хидрокси или пиридил или който към азота може да бъде дизаместен с С1-С6-алкил, с карбазоил, който може да бъде заместен с С^-С^-алкил, или Nкарбамоил карбазоил, със сулфамоил, който може да бъде монозаместен към азота с С-С.-алкиламинокарбонил, с пиридил или 4-пиридон-1-ил, в която формула групата R20 се намира в позиция “син” и в случай, чеА/ R1 означава водород и R2 означава метилА не може да бъде пиридиний, хинолиний, или пиридиний, който е монозаместен с З-метил,4-метил, 4-хидроксиметил, 4карбоксиметил, З-хлор-, З-бром-, З-йод,4карбамоил, 4-М-хидроксиметил-карбамоил, 4метоксикарбонил-карбамоил, хидроксикарбамоил, N-хидрокси-М-метил-карбамоил,, N-хидроксикарбамоилметил иВ/ R1 означава хлор и R2 означава метил или етилА не може да бъде пиридиний.
- 7. Цефемови производни съгласно претенция 1, характеризиращи се t това, че R1 означава водород, R2 означава С]-С4-алкил и А означава пиридиниев остатък, който е заместен със С[-С4-алкокси или С3-С8циклоалкил, или към който е кондензиран пръстен с 3 до 5 метиленови групи, в който пръстен един С-атом може да бъде заменен с кислород.
- 8. 7- [2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-синметокси-имино-ацетамидо J -3- [/2,3-циклопентено-1-пиридин/-метил] -цеф-З-ем-4карбоксилат и неговите физиологично поносими соли.
- 9. 7- [2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-синметокси-имино-ацетамидо] -3- [/3,4-циклопентено-1-пиридин/-метил]-цеф-З-ем-4карбоксилат и неговите физиологично поносими соли.
- 10. 7-[2-/2-аминотиазол-4-ил/2-синметокси-имино-ацетамидо] -3- [/5,6,7,8тетрахидро-1 -хинолин] -цеф-З-ем-4-карбоксилат и неговите физиологично поносими соли.
- 11. 7- [2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-синметокси-имино-ацетамидо] -3- [/3,4-циклохексено-1 -пиридин/-метил]-цеф-З-ем-4карбоксилат и неговите физиологично поносими соли.
- 12. 7-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-син метокси-имино-ацетамидо] -3- [ / 3,4-дихидро2Н-пирано/3,2-с/-пиридин/-метил] -цеф-3ем-4-карбоксилат и неговите физиологично поносими соли.5
- 13. 7-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-синметокси-имино-ацетамидо] -3-[/4-циклопропил-1-пиридин/метил]-цеф-З-ем-4карбоксилат и неговите физиологично поносими соли.10
- 14. 7-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-синметокси-имино-ацетамидо] -3- [/4-метокси-1пиридин/-метил] -цеф-З-ем-4-карбоксилат и неговите физиологично поносими соли.
- 15. 7-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-син-15 метокси-имино-ацетамидо] -3- [/З-метокси-1пиридин/-метил] -цеф-З-ем-4-карбоксилат и неговите физиологично поносими соли.
- 16. 7- [2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-синметокси-имино-ацетамидо] -3- [/4-етокси-1 -20 пиридин/-метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилат и неговите физиологично поносими соли.
- 17. 7- [2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-синметокси-имино-ацетамидо] -3- [/4-/1 -хидрокси-етил /-1 -пиридин/-метил] -цеф-З-ем-4-25 карбоксилат и неговите физиологично поносими соли.
- 18. 7- [2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-синетокси-имино-ацетамидо] -3- [/4-циклопропил-1-пиридин/-метил]-цеф-3-ем и30 неговите физиологично поносими соли.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813118732 DE3118732A1 (de) | 1981-05-12 | 1981-05-12 | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60838B2 true BG60838B2 (bg) | 1996-04-30 |
Family
ID=6132055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098550A BG60838B2 (bg) | 1981-05-12 | 1994-02-24 | Цефалоспоринови производни и метод за тяхното получаване |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5071979A (bg) |
| EP (1) | EP0064740B1 (bg) |
| JP (2) | JPS57192394A (bg) |
| KR (1) | KR880001541B1 (bg) |
| AR (1) | AR241186A1 (bg) |
| AT (2) | ATE19085T1 (bg) |
| AU (1) | AU559727B2 (bg) |
| BE (1) | BE893163A (bg) |
| BG (1) | BG60838B2 (bg) |
| CA (1) | CA1228850A (bg) |
| CH (1) | CH654312A5 (bg) |
| CS (2) | CS248025B2 (bg) |
| DD (1) | DD202720A5 (bg) |
| DE (2) | DE3118732A1 (bg) |
| DK (1) | DK166500B1 (bg) |
| DZ (1) | DZ418A1 (bg) |
| ES (1) | ES8304143A1 (bg) |
| FI (1) | FI70715C (bg) |
| FR (2) | FR2511682B1 (bg) |
| GB (2) | GB2098216A (bg) |
| GR (1) | GR75506B (bg) |
| HU (1) | HU186019B (bg) |
| IE (1) | IE53296B1 (bg) |
| IL (1) | IL65737A (bg) |
| IT (1) | IT1157275B (bg) |
| LU (1) | LU88736I2 (bg) |
| MA (1) | MA19474A1 (bg) |
| MT (1) | MTP909B (bg) |
| NL (3) | NL8201913A (bg) |
| NO (2) | NO162022C (bg) |
| NZ (1) | NZ200567A (bg) |
| PH (1) | PH20243A (bg) |
| PT (1) | PT74877B (bg) |
| SE (1) | SE8202961L (bg) |
| YU (1) | YU44346B (bg) |
| ZA (1) | ZA823226B (bg) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL66726A0 (en) * | 1981-09-08 | 1982-12-31 | Lilly Co Eli | Improvements in or relating to thieno and furopyridinium-substituted cephalosporin derivatives |
| JPS5859991A (ja) * | 1981-09-14 | 1983-04-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフェム化合物 |
| US4501739A (en) * | 1982-01-19 | 1985-02-26 | Eli Lilly And Company | Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins |
| DE3207840A1 (de) * | 1982-03-04 | 1983-09-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung" |
| DE3374410D1 (en) * | 1982-06-28 | 1987-12-17 | Bristol Myers Co | Cephalosporin derivatives, a process for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives |
| DE3247613A1 (de) * | 1982-12-23 | 1984-07-05 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3248281A1 (de) * | 1982-12-28 | 1984-06-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Kristalisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3316797A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| DE3316798A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| US4690921A (en) * | 1983-10-11 | 1987-09-01 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin compounds and salts thereof |
| US4692443A (en) * | 1983-10-17 | 1987-09-08 | Eli Lilly And Company | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins |
| GB2148289B (en) * | 1983-10-17 | 1987-09-23 | Lilly Co Eli | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins |
| JPS6094984A (ja) * | 1983-10-28 | 1985-05-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | セフエム誘導体 |
| GB8401093D0 (en) * | 1984-01-16 | 1984-02-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem compounds |
| JPS60169486A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 |
| DE3404906A1 (de) * | 1984-02-11 | 1985-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-oxadethiacephalosporinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS60222490A (ja) * | 1984-04-17 | 1985-11-07 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | セフアロスポリン誘導体およびその塩 |
| IL74822A (en) * | 1984-04-17 | 1989-06-30 | Daiichi Seiyaku Co | Cephalosporin derivatives and salts thereof and their preparation |
| JPS60226884A (ja) * | 1984-04-25 | 1985-11-12 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| EP0160546A3 (en) * | 1984-04-26 | 1986-12-17 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Cephalosporin compounds, and their production, and medicaments containing them |
| WO1985005106A1 (en) * | 1984-05-09 | 1985-11-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds |
| DE3419012A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel oder wachstumsfoerderer in der tieraufzucht oder als antioxidantien |
| JPH0613530B2 (ja) * | 1984-06-08 | 1994-02-23 | 武田薬品工業株式会社 | セフエム化合物 |
| GB8519606D0 (en) * | 1985-08-05 | 1985-09-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3 7-d substituted-3-cephem compounds |
| US4714760A (en) * | 1985-08-20 | 1987-12-22 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin intermediates |
| CA1296012C (en) | 1986-03-19 | 1992-02-18 | Susumu Nakagawa | 6,7-dihydroxy-isoquinoline derivatives |
| DE3706020A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Hoechst Ag | Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPH0242086A (ja) * | 1988-08-02 | 1990-02-13 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | （３‐ヒドロキシ‐４‐ピリドン‐１‐イル）メチル基を有する新規セファロスポリン誘導体 |
| JPH02117679A (ja) * | 1989-09-22 | 1990-05-02 | Sankyo Co Ltd | チアゾリオメチル置換基を有するセファロスポリン誘導体 |
| US5698703A (en) * | 1991-09-10 | 1997-12-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Syn-isomer of thiazolyl intermediate and process for the preparation thereof |
| US5594129A (en) * | 1991-09-10 | 1997-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic |
| EP0554004A3 (en) * | 1992-01-27 | 1993-11-24 | Katayama Seisakusho | Cephem compounds and antibacterial agents |
| JPH0741485A (ja) * | 1993-07-30 | 1995-02-10 | Katayama Seiyakushiyo:Kk | セフェム誘導体およびそれを含有する抗菌剤 |
| JPH09506112A (ja) * | 1994-05-23 | 1997-06-17 | コリア・インスティチュート・オブ・サイアンス・アンド・テクノロジー | セファロスポリン化合物およびその製造方法 |
| DE4440141A1 (de) * | 1994-11-10 | 1996-05-15 | Hoechst Ag | Neue kristalline Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPH09110877A (ja) | 1995-10-17 | 1997-04-28 | Katayama Seiyakushiyo:Kk | セフェム化合物、その製造法及びそれを含有する抗菌剤 |
| ATE341554T1 (de) * | 1996-04-04 | 2006-10-15 | Shionogi & Co | Cephemverbindungen und medikamente die diese verbindungen enthalten |
| US5929086A (en) | 1996-05-10 | 1999-07-27 | Pharmacia & Upjohn Company | Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases |
| KR100293728B1 (ko) * | 1998-05-22 | 2001-09-17 | 손 경 식 | 결정성세피롬황산염의제조방법 |
| TWI335332B (en) * | 2001-10-12 | 2011-01-01 | Theravance Inc | Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics |
| WO2004113350A1 (en) * | 2003-05-23 | 2004-12-29 | Theravance, Inc. | Cross-linked glycopeptide - cephalosporin antibiotics |
| JP4754275B2 (ja) * | 2005-06-13 | 2011-08-24 | 川崎重工業株式会社 | 壁掛機器用防振支持構造 |
| MX352760B (es) | 2011-09-09 | 2017-12-07 | Merck Sharp & Dohme Corp Star | Metodos para tratar infecciones intrapulmonares. |
| CN102584856A (zh) * | 2011-12-27 | 2012-07-18 | 开封豫港制药有限公司 | 硫酸头孢匹罗的制备方法 |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140275000A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
| MX2020004205A (es) | 2013-03-15 | 2021-11-16 | Merck Sharp & Dohme Llc | Composiciones antibioticas de ceftolozano. |
| WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US20150094293A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| US9751894B2 (en) * | 2015-12-10 | 2017-09-05 | Naeja-Rgm Pharmaceuticals Inc. | Cephem compounds, their production and use |
| CN105646543B (zh) * | 2016-03-17 | 2018-03-27 | 天津大学 | 一种头孢喹肟晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1082962A (en) * | 1963-05-28 | 1967-09-13 | Glaxo Lab Ltd | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid |
| GB1052068A (bg) * | 1963-11-04 | |||
| GB1310642A (en) * | 1970-11-09 | 1973-03-21 | Pfizer | Alpha-sulfo-and alpha-sulfoalkylacylcephalosporins |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4200746A (en) * | 1974-12-20 | 1980-04-29 | Glaxo Laboratories, Ltd. | Cephalosporins |
| DE2760484C2 (bg) * | 1976-04-14 | 1992-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp | |
| JPS6011713B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| DE2716677C2 (de) * | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| AR228726A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-04-15 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato |
| US4336353A (en) * | 1979-09-11 | 1982-06-22 | Ciba-Geigy Corporation | Salts of 3-methyl-2-(2',4'-dimethyl-phenylimino)-4-thiazoline with polymers containing sulfonic acid groups |
| EP0027599B1 (en) * | 1979-10-12 | 1984-10-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3006888A1 (de) * | 1980-02-23 | 1981-09-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| GR75644B (bg) * | 1980-06-18 | 1984-08-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| US4367228A (en) * | 1980-10-29 | 1983-01-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compound and composition |
| US4427677A (en) * | 1980-12-31 | 1984-01-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4336253A (en) * | 1981-03-11 | 1982-06-22 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin antibiotics |
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4379787A (en) * | 1981-10-02 | 1983-04-12 | Eli Lilly And Company | Oximino-substituted cephalosporin compounds |
| US4501739A (en) * | 1982-01-19 | 1985-02-26 | Eli Lilly And Company | Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins |
| DE3248281A1 (de) * | 1982-12-28 | 1984-06-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Kristalisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3706020A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Hoechst Ag | Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1981
- 1981-05-12 DE DE19813118732 patent/DE3118732A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-05-06 ES ES511955A patent/ES8304143A1/es not_active Expired
- 1982-05-07 AR AR82289339A patent/AR241186A1/es active
- 1982-05-07 EP EP82103989A patent/EP0064740B1/de not_active Expired
- 1982-05-07 DE DE8282103989T patent/DE3270360D1/de not_active Expired
- 1982-05-07 LU LU88736C patent/LU88736I2/fr unknown
- 1982-05-07 AT AT82103989T patent/ATE19085T1/de active
- 1982-05-10 NZ NZ200567A patent/NZ200567A/en unknown
- 1982-05-10 CH CH2899/82A patent/CH654312A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-10 FI FI821644A patent/FI70715C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-10 PH PH27254A patent/PH20243A/en unknown
- 1982-05-10 DD DD82239724A patent/DD202720A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-10 YU YU983/82A patent/YU44346B/xx unknown
- 1982-05-10 FR FR8208066A patent/FR2511682B1/fr not_active Expired
- 1982-05-10 IT IT21182/82A patent/IT1157275B/it active
- 1982-05-10 KR KR8202031A patent/KR880001541B1/ko active
- 1982-05-10 MT MT909A patent/MTP909B/xx unknown
- 1982-05-10 GR GR68118A patent/GR75506B/el unknown
- 1982-05-10 CS CS823386A patent/CS248025B2/cs unknown
- 1982-05-10 NL NL8201913A patent/NL8201913A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-05-10 JP JP57078063A patent/JPS57192394A/ja active Granted
- 1982-05-10 US US06/376,654 patent/US5071979A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-11 NO NO821562A patent/NO162022C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-05-11 AT AT0184382A patent/AT381945B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-11 IE IE1129/82A patent/IE53296B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-05-11 DK DK211382A patent/DK166500B1/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-11 SE SE8202961A patent/SE8202961L/ not_active Application Discontinuation
- 1982-05-11 CA CA000402656A patent/CA1228850A/en not_active Expired
- 1982-05-11 ZA ZA823226A patent/ZA823226B/xx unknown
- 1982-05-11 AU AU83589/82A patent/AU559727B2/en not_active Expired
- 1982-05-11 HU HU821467A patent/HU186019B/hu unknown
- 1982-05-11 IL IL65737A patent/IL65737A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-05-11 PT PT74877A patent/PT74877B/pt unknown
- 1982-05-12 BE BE0/208075A patent/BE893163A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-05-12 GB GB8213782A patent/GB2098216A/en not_active Revoked
- 1982-05-12 DZ DZ826531A patent/DZ418A1/fr active
- 1982-05-12 MA MA19680A patent/MA19474A1/fr unknown
- 1982-12-13 FR FR8220875A patent/FR2515654B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-09-18 GB GB08423511A patent/GB2144424B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-12-28 JP JP62336812A patent/JPH0670068B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914158A patent/CS415891A3/cs unknown
-
1994
- 1994-02-22 NL NL940003C patent/NL940003I2/nl unknown
- 1994-02-24 BG BG098550A patent/BG60838B2/bg unknown
-
1995
- 1995-08-08 NL NL950013C patent/NL950013I1/nl unknown
-
1999
- 1999-05-27 NO NO1999008C patent/NO1999008I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG60838B2 (bg) | Цефалоспоринови производни и метод за тяхното получаване | |
| EP0251299B1 (en) | Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents | |
| JPH0365350B2 (bg) | ||
| DD202436A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinen | |
| HU184631B (en) | Process for preparing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives with antiaiotic activity | |
| CA1225390A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| EP1221446A1 (en) | Antibacterial cephalosporins | |
| US4692443A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| EP0293771A2 (en) | Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof | |
| JPH0145473B2 (bg) | ||
| EP0267733A2 (en) | Cephalosporin compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1997041128A1 (en) | 3-pyrazoliomethylcephem compounds as antimicrobial agents | |
| KR910003118B1 (ko) | 7-치환-3-비닐-3-세펨화합물의 제조방법 | |
| EP0341948B1 (en) | Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| US4767754A (en) | Cephalosporins | |
| KR830001891B1 (ko) | 세팔로스포린 항생물질의 제조방법 | |
| DD246993A5 (de) | Verfahren zur herstellung von beta-lactamverbindungen | |
| JPH0633281B2 (ja) | 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤 | |
| KR830001130B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
| CS205005B2 (cs) | Způsob přípravy N-acylamins-a-arylacetamidocefalosporinu | |
| US4943568A (en) | Cephalosporins | |
| EP0349340A2 (en) | Novel cephem compound, method for producing the same and anti-bacterial agent | |
| KR100377559B1 (ko) | 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법 | |
| KR0154901B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(v) | |
| IE53116B1 (en) | Cephem derivatives and a process for their preparation |