DK166500B1

DK166500B1 - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater samt 7-amino-cephemforbindelser til anvendelse som udgangsmateriale for fremgangsmaaden

Info

Publication number: DK166500B1
Application number: DK211382A
Authority: DK
Inventors: Rudolf Lattrell; Manfred Wieduwilt; Walter Duerckheimer; Juergen Blumbach; Karl Seeger
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1981-05-12
Filing date: 1982-05-11
Publication date: 1993-06-01
Also published as: CA1228850A; GB2098216A; FR2515654A1; AU8358982A; IE821129L; IE53296B1; US5071979A; IT8221182A0; MTP909B; CS248025B2; JPS57192394A; EP0064740B1; KR880001541B1; NO162022B; PT74877A; IL65737A0; FR2515654B1; BG60838B2; GB8423511D0; AU559727B2

Description

DK 166500 B1

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte cephalosporinderivater, nærmere betegnet polære cephem-derivater, der i cephemringens 3-stilling er substitueret med bestemte pyridiniummethylgrup-5 per, og som har en særdeles god antimikrobiel virkning mod grampositive og gramnegative bakterier og derfor er egnede som lægemidler til behandling af mikrobielle infektioner. Opfindelsen angår også 7-amino-cephemforbindelser til anvendelse som udgangsmateriale for fremgangsmåden.

10 Forbindelser med formlen »-jl C — CONH - H2N-tsJI N-OX ^Η2-Υί + ) C00(") 15 hvori X betyder methyl, hydrogen eller 2-carboxyisopropyl, og Y betyder pyridin eller 4-carbamoylpyridin, og XO-gruppen er i syn-stilling, er kendt fra DK fremlæggelsesskrift nr.

20 157.685, nr. 158.671 og nr. 159.783.

I forhold til disse forbindelser udmærker forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen sig ved en uventet høj overlegenhed med hensyn til antibakteriel virkning, både over for grampositive og gramnegative organismer og også 25 over for problemorganismen Pseudomonas. Der kan også fremhæves den fremragende virkning over for grampositive organismer i forhold til forbindelsen ifølge DK fremlæggelsesskrift nr. 157.685.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til frem-30 stilling af cephemderivater med den almene formel I

N-1- C - CONH——-—s'

ji JL i n p LLA

35 ΗΛΓ & R1 ^OR2 ζ j .CH2~A

COO® 2 DK 166500 B1 og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte, hvori R1 betyder hydrogen eller halogen, R2 betyder C(1-6)-alkyl, 5 A betyder en pyridiniumgruppe -n > der kan være mono- eller disubstitueret med (1) C(1-6)-alkyl, som kan være substitueret med 1 eller 2 chloratomer, hydroxy-, carboxy-, C(1-6)-alkoxycarbonyl-, 10 C(1-6)-alkylcarbonyl-, carbamoyl-, sulfo-, c(1-6)-alkoxy-, C(1-6)-alkylthio-, C(1-6)-alkylsulfinyl- eller C(1-6)-alkyl-sulfonylgrupper, idet to nærliggende alkylgrupper også sammen med carbonatomerne, hvortil de er bundet, kan danne en eventuelt med hydroxy eller oxo substitueret, 5- til 7-leddet 15 ring, hvori et carbonatom kan være erstattet med et oxygenatom, (2) cyano-C(1-6)-alkyl, (3) trifluormethyl, (4) C(1-6)-alkoxyiminomethyl, 20 (5) C(1-6)-alkenyl, som kan være substitueret med methoxy- carbonyl, (6) cycloalkyl eller cycloalkylmethyl, hvor cycloalkyl indeholder 3-7 carbonatomer, og ringen kan være afbrudt af et oxygenatom eller substitueret med hydroxy eller methyl, 25 (7) C(4-7)-cycloalkenyl, som kan være substitueret med methyl, (8) c(1-6)-alkoxy, (9) halogen, (10) cyano, 30 (11) hydroxy, (12) C(1-6)-alkylthio, (13) en phenyl- eller benzylgruppe, som kan substitueret med halogen, (14) formyl, som kan være ketaliseret med methyl, 35 (15) C(1-6)-alkylcarbonyl, som kan være ketaliseret med methyl, 3 DK 166500 B1 (16) benzoyl, (17) C(l-6)-alkylcarbonylamino, (18) C(l-6)-alkoxycarbonyl, (19) carbamoyl, hvori nitrogenatomet kan være monosubsti-5 tueret med c(1-6)-alkyl, C(1-6)-alkoxycarbonyl eller C(1-6)-alkylaminocarbonyl eller være disubstitueret med C(1-6)-alkyl, (20) sulfamoyl, (21) pyridyl eller 10 (22) 4-pyridon-l-yl, idet, hvis pyridiniumgruppen er di substitueret, den ene substituent er en under punkt (1) defineret alkylgruppe, og R2o-gruppen er i syn-stilling, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at a) en forbindelse med den almene formel II 15 N-1-C - CONH—i-t asA. “-°r2 11

H2H R 0 COOH

20 eller salte deraf, hvori R1 og R2 har den ovenfor angivne betydning, og R3 betyder en gruppe, der kan ombyttes med pyridin eller substituerede pyridiner, der svarer til pyrid-25 iniumgruppeme A i formlen I, omsættes med pyridin eller et sådant pyridinderivat, eller b) en 7-aminocephemforbindelse med den almene formel H2H { ^ (III)

<r γ CH2A

C00(“) 35 eller dens syreadditionssalte, idet aminogruppen også kan foreligge i form af et reaktionsdygtigt derivat, omsættes 4 DK 166500 B1

med en 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-oximinoeddikesyre med den almene formel IV

5 -¾ rTCOf (IV)

N_0R

hvori R1 og R2 har den ovenfor angivne betydning, og R4 10 betyder hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, eller med et aktiveret derivat af denne forbindelse, og a) en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe fraspaltes , og β) det fremkomne produkt om fornødent omdannes til et 15 fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt.

Opfindelsen angår også 7-amino-cephemforbindelser til anvendelse som udgangsmateriale for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvilke 7-amino-cephemforbindelser er ejendommelige ved, at de har den almene formel III

20 B2N i C ""j (XII) ‘ (-) 25 C0° hvori A har den ovenfor angivne betydning, eller er syreadditionssalte af sådanne forbindelser.

Hvis fremstillingen af forbindelserne med den almene Λ 30 formel I skal ske ved nucleofil ombytning af R-5 i forbindelserne med den almene formel II med pyridin eller et af de angivne pyridinderivater, kommer der i betragtning som grup- 3 per R især acyloxygrupper af lavere aliphatiske carboxylsyrer, fortrinsvis med 1-4 carbonatomer, f.eks. acetoxy eller propionyloxy, især acetoxy, der eventuelt kan være substitue- DK 166500 B1 s 0 ~"rede, som f.eks. chloracetoxy eller acetylacetoxy. I betragt-3 ning som R kommer også andre grupper, f.eks. halogen, især chlor eller brom, eller carbamoyloxy.

Ifølge opfindelsen anvendes der ved den nucleofile ombytningsreaktion udgangsforbindelser med den almene formel II, 5 hvori R"5 betyder acetoxy, eller salte deraf, f.eks. et natrium- eller kaliumsalt. Reaktionen gennemføres i et opløsningsmiddel, fortrinsvis i vand eller- i en blanding af vand og et med vand let blandbart organisk opløsningsmiddel, f.eks. acetone, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, dimethyl-10 sulfoxid eller ethanol. Re aktionstemperaturen ligger i almindelighed i området fra ca. 10 til ca; 100°C, fortrinsvis mellem 20 og 80°C. Pyridinkomponenten tilsættes i mængder, der ligger mellem ca. ækvimolære mængder og et indtil ca. 5 gan- 3 ges overskud. Ombytningen af gruppen R lettes af tilstedevæ-15 reisen af neutralsaltioner, fortrinsvis af iodid- eller thio-cyanationer, i reaktionsmediet. Der tilsættes især ca. 10 til ca. 30 ækvivalenter kaliumiodid, natriumiodid, kaliumthio-cyanat eller natriumthiocyanat. Reaktionen gennemføres fordelagtigt i nærheden af neutralpunktet, fortrinsvis ved en 20 pH-værdi i området fra ca. 5 til ca. 8.

3 I det tilfælde, hvor R betyder en carbamoyloxygruppe, gennemføres ombytnings reaktionen på analog måde. Hvis R betyder halogen, især brom, sker ombytningen på litteraturkendt måde.

25

Acyleringen af forbindelserne med den almene formel III eller af deres additionssalte, f.eks. med saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, phosphor syre eller en organisk syre, f.eks. methansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, kan gennemføres med carboxylsyrer med den almene for-30 mel IV eller med et reaktionsdygtigt derivat af en sådan syre. I mange tilfælde er det derved fordelagtigt at beskytte 2-aminogruppen i forbindelserne med den almene formel IV før 4 omsætningen. Egnede som aminobeskyttelsesgrupper R er f.eks.

eventuelt substitueret alkyl, f.eks. tert.butyl, tert.amyl, 35 benzyl, p-methoxybenzyl, trityl, benzhydryl, fortrinsvis tri-tyl, trialkylsilyl, f.eks. trimethylsilyl, eventuelt substitueret aliphatisk acyl, f.eks. formyl, chloracetyl, bromace-_tyl, trichloracetyl og trifluoracetyl, fortrinsvis chlorace- 6 DK 166500 B1 0 tyl, eller eventuelt substitueret alkoxycarbonyl, f.eks. trichlorethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl eller tert.butyl-oxycarbonyl, fortrinsvis tert.butyloxycarbonyl og benzyloxycarbonyl .

Beskyttelsesgruppen kan efter acyleringen fraspaltes 5 på i og for sig kendt måde, f.eks. tri tylgruppen ved hjælp af en carboxylsyre, f.eks. eddikesyre eller myresyre, eller chloracetylgruppen ved hjælp af thiourinstof.

Hvis carboxyl syrerne med den almene formel IV samt deres ved aminogruppen beskyttede derivater selv anvendes som 10 acyleringsmidler, arbejdes der hensigtsmæssigt i nærværelse af et kondensationsmiddel, f.eks. et carbodiimid, f.eks. N,ϊί-di cyclohexylcarbodiimid.

Aktiveringen af carboxylsyrerne med den almene formel IV kan på særlig gunstig måde ske ved behandling med be-15 stemte carboxylsyreamider og f.eks. phosgen, phosphorpenta-chlorid, tosylchlorid, thionylchlorid eller oxalylchlorid, som de beskrives i DE-patentskrift nr. 2.804.040.

Egnede som aktiverede derivater af carboxylsyrerne med den almene formel IV er især også halogenider, fortrinsvis 20 chlorider, der fås på i og for sig kendt måde ved behandling med halogeneringsmidler, f.eks. phosphorpentachlorid, phosgen eller thionylchlorid, under fra cephalosporinkemien litteraturkendte, skånsomme reaktionsbetingelser.

Egnede som aktiverede derivater af carboxylsyrerne med 25 den almene formel IV er endvidere anhydriderne og blandede anhydrider, azider og aktiverede estere, fortrinsvis med p-ni-trophenol, 2,4-dinitrophenol, methylencyanhydrin, N-hydroxy-succinimid og N-rhydroxyphthalimid, især med 1-hydroxybenzo-triazol og 6-chlor-l-hydroxybenzotriazol. Egnede som blande-30 de anhydrider er især sådanne med lavere alkansyrer, f.eks. eddikesyre, og særlig foretrukne er sådanne med substituerede eddikesyrer, f.eks. trichloreddikesyre, pivalinsyre eller cyaneddikesyre. Særlig egnede er imidlertid også de blandede anhydrider med carbonsyrehalvestere, der f.eks. fås ved omsætning 35 af carboxyl syrerae med formlen IV, hvori aminogruppen er beskyttet, med chlormyresyre-benzylester, -p-nitrobenzylester, -isobutylester, -ethylester eller -allylester. De aktiverede derivater kan omsættes som isolerede stoffer, men også in situ.

7 DK 166500 B1 0 I almindelighed gennemføres omsætningen af cephemderi- vaterne med den almene formel III med en .carboxylsyre med den almene formel IV eller et aktiveret derivat af denne i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel. Egnede er især chlo-rerede carbonhydrider, fortrinsvis methylenchlorid og chloro-5 form, ethere, f.eks. diethylether, fortrinsvis tetrahydrofuran og dioxan, ketoner, fortrinsvis acetone og butanon, amider, fortrinsvis dimethylformamid og dimethylacetamid, eller vand. Det kan også vise sig at være fordelagtigt at anvende blandinger af de nævnte opløsningsmidler. Dette er ofte tilfældet, når ce-10 phemforbindelsen med den almene formel III omsættes med et in situ fremstillet, aktiveret derivat af en carboxylsyre med formlen IV.

Omsætningen af cephemforb inde Iser med formlen III med carboxylsyrer med formlen·IV eller deres aktiverede deriva-15 ter kan gennemføres i et temperaturområde fra ca. -80 til ca. +80°C, fortrinsvis mellem -30 og +50°C, dog især mellem ca.

-20°c og stuetemperatur.

Omsætningsvarigheden afhænger af reaktanterne, temperaturen og opløsningsmidlet eller opløsningsmiddelblandingen 20 og ligger normalt mellem ca. 1/4 og ca. 72 timer.

Reaktionen med syrehalogenider kan eventuelt gennemføres i nærværelse af et syrebindende middel til binding af det* frigjorte hydrogenhalogenid. Egnede som sådanne er især tertiære aminer, f.eks. triethylamin eller dimethylanilin, uor-25 ganiske baser, f.eks. kaliumcarbonat eller natriumcarbonat, alkylenoxider, f.eks. propylenoxid. Også tilstedeværelsen af en katalysator, f.eks. dimethylaminopyridin kan eventuelt være fordelagtig.

Hvis aminogruppen i forbindelserne med den almene formel III foreligger i form af et reaktionsdygtigt derivat, kan 30 der være tale om et sådant, der er kendt fra litteraturen til amideringer. I betragtning kommer således f.eks. silylderiva- ter, der dannes ved omsætning af forbindelser med den almene formel III med en silylforbindelse, f.eks. trimethylsilylchlor- silan eller bis-(trimethylsilyl)-acetamid. Hvis omsætningen 35 gennemføres med en sådan, ved aminogruppen aktiveret forbindelse, er det hensigtsmæssigt at gennemføre reaktionen i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid, tetra-_hydrofuran eller dimethylformamid.

8 0 DK 166500 B1

Som fysiologisk acceptable syreadditions salte af forbindelserne med den almene formel I kan der f.eks. nævnes sådanne med saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, phosphor syre eller organiske syrer, f.eks. methansulfonsyre eller 5 p-toluensulfonsyre.

Forbindelserne med den almene formel III kan fremstilles på i og for sig kendt måde (jf. f.eks. DE offentliggørelsesskrift nr. 3.019.838), f.eks. ud fra ved aminogruppen beskyttet 7-aminocephalosporansyre på samme måde som beskrevet 3 10 ovenfor for den nucleofile ombytning af R .

Forbindelserne med den almene formel IV samt pyridinde-rivaterne, som svarer til pyridiniumgrupperne A, er kendt fra litteraturen eller kan fremstilles ved metoder, der er kendt fra litteraturen.

15 De her omhandlede forbindelser med den almene formel I

og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte udviser en bemærkelsesværdigt god antibakteriel virkning, både mod grampositive og gramnegative bakterier.

Forbindelserne med formlen I er også uventet godt virk- 20 somme mod penicillinase- og cephalosporinase-dannende bakterier. Da de desuden udviser gunstige toksikologiske og farmakologiske egenskaber, er de værdifulde kemoterapeutiske midler.

Forbindelserne med formlen I kan formuleres til lægemiddelpræparater til behandling af mikrobielle infektioner.

25 Disse præparater kan indeholde en eller flere af forbindel-. serne med formlen I.

Forbindelserne med formlen I kan også anvendes i kombination med andre virksomme stoffer, f.eks. fra rækken af penicilliner, cephalosporiner eller aminoglycosider.

30 Forbindelserne med den almene formel I og deres fysio logisk acceptable syreadditionssalte kan indgives oralt, in-tramuskulært eller intravenøst. Lægemiddelpræparater, der indeholder en eller flere forbindelser med den almene formel I som virksomt stof, kan fremstilles ved, at forbindelserne med 35 formlen I blandes med et eller flere farmakologisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler, f.eks. fyldstoffer, emulgatorer, glidemidler, smagskorrigenser, farvestoffer eller DK 166500 Bl 0 9 pufferstoffer, og bringes på en egnet galenisk tilberedningsform, f.eks. tabletter, drageer, kapsler eller en til parenteral indgivelse egnet suspension eller opløsning.

Som bærestoffer eller fortyndingsmidler kan der f.eks.

5 nævnes tragant, mælkesukker, talkum, agar, polyglycoler, ethanol og vand. I betragtning til parenteral indgivelse kommer fortrinsvis suspensioner eller opløsninger i vand. Det er også muligt at indgive de virksomme stoffer som sådanne uden bærestoffer eller fortyndingsmidler i en egnet form, 10 f.eks. i kapsler.

Egnede doser af forbindelserne med den almene formel I eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte ligger ved ca. 0,4-20 g/dag, fortrinsvis 0,5-4 g/dag, for en voksen med en legemsvægt på ca. 60 kg.

15 Der kan indgives enkeltdoser eller i almindelighed fle re doser, idet en enkeltdosis kan indeholde det virksomme stof i en mængde på ca. 50 til ca. 1000 mg, fortrinsvis ca. 10 100-500 mg.

Cephem-forbindelser, der i 3-stilling til cephem-rin-20 gen bærer en substitueret pyridiniummethylgruppe, er kendt fra DE offentliggørelsesskrift nr. 2.921.316, 2.716.707 og 2.715.385.

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er bredspektrerede antibiotika, som indbefatter Pseudomonas aerugi-25 nosa i det antibakterielle spektrum. Pseudomonas aeruginosa er en sygdomsfremkaldende organisme, som er højresistent over for sædvanlige antibiotika og forårsager mange terapiresistente' infektioner, specielt på intensivafdelinger.

Som det fremgår af den følgende tabel 1, er forbin-30 delserne fremstillet ifølge opfindelsen flere gange mere aktive mod de to undersøgte stammer af Pseudomonas aeruginosa end forbindelsen fremstillet ifølge DK fremlæggelsesskrift nr. 159.783 B, eks. 17. Ved en minimalt hæmmende koncentration på 50 mg/1 for denne forbindelse kan der ikke er ventes noget terapeutisk resultat.

10 DK 166500 B1 o

Tabel 1

Eksempel Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa 5 nr. ATCC 9027 1592 E

1 6,25 3,13 3. 6,25 3,13 10 4 6'25 3,!3 6 6,25 6,25 10 6,25 . 6,25 13 6,25 . 12,5 15 6,25 3,13 15 19 3,13 1,56 21 6,25 6,25 26 6,25 . 3,13 50 1,56. 0,781 56 6,25 6,25 20 108 6,25 0,781 109 6,25 1/56.; 149 6,25 3,13 151 3,13 6,25 25 152 6,25 3,13 177 3,13 1,56 274 3,13 0,781 191 6,25 3,13 280 3,13 1,56 30 281 6,25 0,781

Eksempel 17"^ DK -159.783 B 50 50 35 1) 7- [2-(2-imino-4-thxazolin-4-yl)-2-hydroxyimmo-acet-amido ]-3- (4-carbamoylpyridiniummethyl) -3-cephem-4-carb-oxylat (syn-isomer), 11 DK 166500 B1

Den antibakterielle aktivitet af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er også undersøgt ved en agar-fortyndingsprøve med to grampositive (Staph, aur. 503, Strept. agalacticae) og to gramnegative sygdomsfremkaldende organis-5 mer (E. coli 078, Citrobacter freundii). Herved blev forbindelserne fortyndet i Miiller-Hinton-agar (Difco) i en geometrisk fortyndingsrække med faktoren 2-, idet der blev gået ud fra 100 mg/1. Agaroverfladerne blev derefter podet punktvis med hver gang ca. 5 x 105 kolonidannende enheder af 10 organismerne. Den laveste koncentration af en forbindelse, som hindrede en makroskopisk synlig vækst, blev betragtet som den minimale hæmmende koncentration, MHK.

Som det fremgår af den følgende tabel 2, er MHK-vær-dierne for forbindelserne ifølge DK fremlæggelsesskrift nr.

15 158.671 og nr. 157.685 tydeligt højere end for forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen.

Specielt udpræget er overlegenheden i forhold til handelsproduktet Ceftazidim (DK fremlæggelsesskrift nr. 157.685) for grampositive organismer (Staph., Strept.).

12 DK 166500 B1

Tabel 2

Eksempel Staph, aur. Strept. E. coli Citro- DK 158.671 B 503 agalacticae 078 bacter 5 freundii

Forbindelse 131) 3,13 0,25 0,313 1,25

Forbindelse 142) 3,13 0,125 0,625 5,0 10 Gennemsnitlig MHK 3,13 0,19 0,47 3,13

DK 157.685 B

Ceftazidim 12,3 0,5 0,31 1,25 (krav 1) 15 __

Eks. ifølge opfindelsen 3 0,313 0,062 . 0,062 0,039 4 3,13 0,062 -0,062 0,156 19 3,13 0,031 0,019 0,625 20 26 0,781 0,125 0,031 0,156 50 0,781 0,062 0,031 0,039 51 1,56 0,062 0,062 0,039 56 1,56 0,062 0,156 0,156 108 0,781 0,031. 0,008 0,156 25 109 0,781 0,062 0,008 0,25 150 1,56 . 0,062 0,031 0,313 151 0,781 0,031 0,031 0,5 152 0,781 . 0,062 0,031 0,313 153 0,781 0,031 0,031 0,156 30 154 0,781 0,125 0,062 0,25 177 0,781 0,062 0,015 0,156 178 0,781 0,062 0,015 1,25 274 0,781 0,031 0,015 0,156 35 281 0,781 . 0,125 0,031 0,062

Gennemsnitlig 1,56 0,06 0,04 0,27 MHK ' 1) 13 DK 166500 B1 7 - [ 2 - (2-aminothiazol-4 -yl) -2-syn-methoxy imino-acetamido ] -3 -(1-pyridiniuramethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat, 2) 5 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) - 2 -syn-methoxyimino-acetamido] -3 -[ (4-carbamoyl-l-pyridinium) methyl ] -ceph-3-em-4-carboxylat.

De følgende udførelseseksempler tjener til nærmere forklaring af opfindelsen.

10 Eksempel 1 7- [2- (2-Åminothiazol-4-yl) -2-syn-methoxy imino-acetamido] -3--[ (4-ethyl-l-pyridinium) -methyl] -ceph-3-em-carboxylat (Fremgangsmåde a) 15 Variant a:

En blanding af 6,83 g (15 mmol) 7-[2-(2-aminothiazol-4--yl) -2-syn-methoxyiinino-acetamido]-cephalosporansyre, 1,38 g (16,5 mmol) natriumhydrogencarbonat, 74,7 g (450 mmol) kalium-iodid, 16,07 g (150 mmol) 4-ethylpyridin og 70 ml vand omrø-20 res i 5 timer ved 50-55°C. Derved holdes pH-værdien ved lejlighedsvis tilsætning af natriumhydrogencarbonat mellem 6,8 og 7,2. Blandingen fortyndes med 500 ml acetone og chromatogra-feres på silicagel (Merck, 0,063-0,20 mm, 25 x 3 cm søjle). Ka-liumiodid elueres med acetone/vand (7:1), og derefter elueres 25 titelforbindelsen med acetone/vand (3:1). Det frysetørrede råprodukt rechromatograferes på silicagel (Merck "Lobar"-søjle C, ca. 1 bar, acetone/vand 3:1). Ved frysetørring af produktfrak-tioneme fås 3,7 g af titelforbindelsen i form af et farveløst fast stof.

30 1H-NMR (CF3C02D): S= 1/46 (t, J=7 Hz ,3H,CH2-gi3) ; 3,07 (q,J=7 Hz,2H,CH2-CH3); 3,50 og 3,77 (AB,J=19 Hz,2H,S-CH2)j 4,23 (s,3H,OCH3); 5,19-6,22 (m,4H,CH2Py og 2 lactam-H)* 35 7,37 (s,lH,thiazol); 7,91 og 8,80 ppm (AA"BB; J=6 Hz,4H,Py) IR (KBr): 1775 cm"1 (lactam-CO).

0 14 DK 166500 B1

Variant b:

Titelforbindelsen fås i samme renhed som ovenfor og i et udbytte på 4,9 g, når 6,83 g (15 mmol) 7-[2-(2-aminothia-zol-4-yl) -2-syn-methoxyimino-acetamido] -cephalosporansyre, 5 1,38 g (16,5 mmol) natriumhydrogencarbonat, 4,8 g (45 mmol) 4-ethylpyridin, 31,5 g (210 mmol) natriumiodid og 21 ml vand omrøres i 110 timer ved 25°C.

Variant c; 10 Med de ovenfor under variant b beskrevne mængder af kom ponenterne og en omsætningstid på 1 time ved 80°C fås 4,5 g af titelforbindelsen i form af et farveløst fast stof.

Analogt med eksempel 1 fås de i det følgende anførte forbindelser, der har den almene formel I, hvori R^ = H, og 2 15 R = CH3, og som i pyridiniumgruppen (A i formel I) bærer de i tabel 3's anden spalte angivne substituenter.

Tallet ved substituenterne angiver i hvert enkelt tilfælde den nøjagtige stilling af substituenten eller substitu-enterne i pyridiniumgruppen.

20 25 30 35 15 DK 166500 B1 j ·«» I fci S • Μ O I ! B tr> -g vo ••>1 '-'U ro m cd r~ ·» .

- - K ft » S" ' +J ·> * <N B

B BmiBftBOmoco 'SS » N

ro *<! ·* cm *— ».pol · td i μ w £ >· v tu -— . tn ca - rc « n ^ j o *· * ^ v g N CM ^ U 10 ^ N S CO NN w 53 *. [-» «. w »eij n n - BiRvo·*.

r** n r-· cm B . £ r- ffi t- r^r^o r-

|| K » N m « IlffiU 1! II - CM CN

hj |S ro * » (O 1"3 M* O tP * b 4 ^ B ‘ *. || -v S Γ» * »· *· o Λ »· I O vd _ - +J 5½ ~· r- +1 g B IH -P x r- i i g ^ *. w >— ro >1 O ^ 10 tt) 10 h O* C o --- æ ··> oo - N w »· τη, - [SN <-> I f« Φ (0 :l 0> _ O* CM - v-» m ®g »KW ininw ί^Ή Om CP in - O ^ U 'n ' co » B ri *> od ··. 0 r— O * | I S *· t— ro ro CJ E-1 T— *- -—' **· (_ * n B >» m > J (N ‘ * T— O) v^j .. ro »CM4J »cm ‘ S æ ·· wam Λ .·.·«» a ·. o ·* ^ t- ΐ^· t— —» *--.·· cj u a

Q ^ Λ M lil (d Q V ' *· *· >i Q I I CJ

.. cm ni ro · JH N n « · g tn Cu cm ro cm cm o s ooluæ—. cm n u ·» n> S3 uoooa te O I I O m ni u λ B (M vi Μ1 CJ I I m I Γ0 CM CM CM B -H ro ro u *” m *- M N N ‘ * a fe s b il u u i & a i - *· S feaaaw r- '—CJUbOOE-t ^ tj to tf > w U CJ τ w φ ^ V, ε_ι % i H g B ,

•Η ·· H ,. , H

U-i CM -ri ·· Ή *· tf IWCM «Η-**

Sjirj tf ro &e m-ο u* o (0 tP 5» g , ntji4J> O Λ Ort S BJ\ +> > +j > H -ri g 0) Cd V. <3 \ <d s o« g® i2 »4 S-! 0 O fi og

<β ή λ -p % S HR

IH 8) O 0) ri +> ri +> 1 1 Οϋ ϋ CD 00 S * « g § g g

M

0 0) 0) T- oo ΙΛ -P -P VO CN 'S* >ιΉ ri id Ό

D dP

ro jj a c u I b™ 5 υ h in JP S* 4-> a . a ® tø CM CM cj λ υ o · 0 i J, -» to ro cm r-1

CD

6 cn ^

1 N

OD

A! w - 16 DK 166500 B1 •tb

. ! K

l * I vo 00 » CM ·- >λ m g r- i"*· "v w S3 - -» < ro 5 * in * S3 - — U w m «· · +j co noo λο S3 - — cm S3 S in o i - * ro tn S3 oo U n n3 c\ Γ** N ^ OJ ^ ^ ^ «w |j^ (s

tji M* g * ^ CO CO ΟιΝλ V

·- O r>~ — ·» £ - S3 ΠΝ > r? TiL w ^ ffi<y»53 Η Ό >t OP·» o n r U (Ji » ' _ co ft - O — ^ ·- <— -II 0 0"- £ - - Ό * NN Λ >, U hj « η m n as - ^ ia - æ n tu — - S3 o P l U >£> I σ ca m >, n cr o— vo r- i i g - s: oo < - ft os g (ΰ —* - σι 03 r- cd r- μ' σι — w cm ρ ft hJ" iHN - — t— +J * »· t— —· ¢3 ,£* ft 003 *- cm - u ·* n cm t- ri p-i — CM N lO tji in id « 33 *.*3·*·* t _ β II ·- ·- o p H. id ” (O N S3 33 · *H m ^ ^ ·- Oil — - Μ* t- λ ϋ··Λ - Q. P- t— ">* CM N Cj Q ^ · Ο E-< \ cm S3 S3 co (0 CM &i gmft OS - 03 O O ro S p η ο O ·- — — - S >i 35 A U U U U .β CQ O — S3 Z ft *- n CJ i I O O E-ι \ U cm cm cm r— n* I cM-fi moo- -< m m S3 r— m * S3 S3 W rij ft (0 to S >, S < ft - O -- £ *“ U *— ·— ·— ρ ρ co ft r— ·— m to r— — ts 0 ^ CD 03

+J Τ3 > *0 P

β CD 0)--» I

Cfl S · CD g rH CM

P Η *ld ·· y,

P P ·· m -H CM N

O *W M* U-l — m β p cd p

— _ P ASPOCD

51 &> β DiJiCd m β ο β 'bonJO' •h -P > ο P > β

r-i β id\ p(d\fB

CD x g 0 ftg CD £ Λ P Ο β ·Η Ο β cd S P 0 .QPOCD·

EH g Λ P Λ-PtJMD

.0) O O g O CD β P

03 CD O O CD U P CD

OS « 03 P β U g

P O CD CD

S 43 Γ- Γ- Λ β Td

D cJP P

β ρω S3 S m

P U

P I CO

•p o S5 w tn u •S "P i

3 1 CM

03 Tf

I—I

o ft 10 g * »ft

CD

m

H

17 DK 166500 B1 — <*33 i f-i r-» ro g

O * * (0 I

CO »»ΓΟΟ}?»! «-*.··· r-+J00 ·% ^ rC »· λ - A ^ >, * · ^ O <“ λ33 -HN >i . I S Pi >i K U) id » σι cm A S3 Λ ? ΓΜ ΓΜ T- - Λ <N Hl® ►g «. k cr> B Is n u cs B -S3 'T N —. O - Il S3 ft U t n ro B N « N » • n ffi ro te A ϋ ^ * U S3 co· «-» » σι 33 >t r- » - <* S3 ' g »σιΚι-ηΗ

S3«— U A»·» S3 » »ft o* tn ffi »— U n O

σι il o I to s co ro ro · ®HO n ·. ·. (Ν'—· C3 » Nr ·; *” * *0 * <0 tn v tC S3 \ 0) ··· S3 Γ» tø M * S3 So i-l ^ ffl π U io < w ^ U * ^ B n ft ί

<fi ·. »· n < >i 1 »* ·» «0 <C i 1 B

f w tj g * v lil ft ID (S ί 1 N ^ O N * g to ·— <q< t-- if> ro~ ft »· Μ- vø VO ft-’ S3 S <» q, >. en ft (N » S3 S3 Ι£» ir* » U »- >1 q. r- r— ro g ··- ® cm o cm i g *· tN (ft n » * Cl* 4? ». fvj Λ * ftftT-lCrft ‘ N tC ID * ..en »· S3® «WNr-4J ·· ro - ir — S3 \t>o a »3< r— 1 --v ("O 33 ftO·» *=T ft ® Q Ng Q ft CPl ti) β 'ft· Q gVØft .· CM Φ »ft » fO 51 CM tø *— (-3 H CN jji ·· ft^ rt g 03 θΟΛν0+>ο-ι O w ii ·*“ O O o ^ ft w g - u CM I ϋ >1 U to —. CM N u CM tft tft Z U OD B Ifl Id > ft U « ft CO (0 U Γ'- S3 CM Γ·» I ro O *- i-3 O * ro tø (B S3 _ -H co <* O >. .* m Μ L·· v i ft i » 3C A - < U S1 S3 A ft i cd - r- ft' Γ0 to ID N OO <J ^ CM ^ O O IH ft" CO CO I S3 ® +t *d ' *$ (Od) g tD PH S .

+) .. H u -h cm *:

O IH ^ M

w (0 'd — u d tn tn (0 o' S · .

" « 2> B> i H c a\ S> i

(D X g O) S P I

λ m o c PS

tf « Sj O yp

S DO) P P

to φ o ,¾ y w cg (β P3 (0 ♦ n o ω Φ r- ti 43 r- fft 10 &«H *· A (0 Ό D cK> n ro S3 43 S3 u c υ · o i *9 3 σ> ’β* i

•P S3 I JT

Hu td O

tn t U i Λ +> « 00 S3 I « ω »3>

tH

Q. „ ^ g fft 00 0) tn ^4

H

18 DK 166500 B1 •te Λ 1

iH CM

O O B

n p~ u nå >. >, Λ «...

«..te te ca · B < S 1¾ « !>| ffl B cm S--« a Ή oo fflU'-'fniBj&i rtjn.te n ro ·«. cm Æl ro i · Nr » « » ^ teJC—N te.tetngH(ji te Nr· 01 B « K (Q in nu n n rte o « "T n k « w U tn ro n ^ a o B >i E E to E - BU« ·> «—. te ro vo r'ftUO'B p* «. m m ta g «. m u >i II « I i- U Λ « II a CM M* Lf) — CO CM CM fa b Κ cm il O I οι ·« b 'm· te te co - a i

teCOab * CM'-'rte . te * Ijl g · r· ^UCM

+> te o te κ a >i 4J ε o «^p*m &> » s « æ « a η u 'ί ft — ·— .te ·. o.te ay — E < te te m te M’rteCTl.teOO rteCMte O cm — tn a « B m r m1 cso^i r^cMtea λ g\ “· —* «3* r— ro T- te a te a p- T- a w «f g te VD N ro te te te te CO o VD I P« teUteTte Λ *- te sis fte o g - S *·* co lig*· ro | g

Dj n P « N «^ λ « ! ·* CQ ro CO P- Oj,_w . ' ·· il ro te a ·· ro .-te te ro +J ·· « vo L-o —^ Η; o· r- i ro -* « P roa >. o .» rteffi«.p.

O'* te CM g. CO >1 D » B N Kl d te Q CM o ·· (MfOD,g',*«rt «Λ CM CM U te iJiH CM te te a oa—'Ortevo+jp- te o >iN·«· o o n ·* vo s uu cm i o i a u »te a a ^ cm n u e ~ i 3 U I Μ1 P B "i (d T N U 'te σι ro ta u σι ro cm

I ro Nffi <j u r ^ P te ro CO . T- E . -r) ro r- a CM

- a fa B te te I te g fa E ? II U ί fa II U*.

^ «- te,, u cm co w in cm p- —' w o 0 b O 0 te- i-, o tn ------ ta tn +> D b b b O O) <D <u 1» e_, £ g !—i t—1 I—1 Η ·· ·Η ·· -H ·· CO <H -3* H-4 m o< ca ta nj H Db DO Db

V &> D (Jifi &> D

Λ D 0 Λ 0« O b « .η 4J > +> > +j > t-r c ta\ ta\ <a\ a g V g (!) g Φ

D OD OD OD

fa D O DO DO

g a a a a a a 0) O 0) O 0) O 0) ffl Φ O (1) O 0) o a <a a ta a ta • D .

O

0 0) a a a

>t«W

a ta -.

b 00 cm T-

^ jP ro CM τη CO

a a a DU u in vi i a 3 «a· vo vo a i i u •H in m cm a a . a a

W CM CM U

a u u i

D I I CM

W CO CO

i—1 0)

fa O *- CM

S *“ r- (1)

CO

a a ! 19 DK 166500 B1 «•"s ·* ^ .

^ Dj * I ·* m * * a ~ o * * >1 a b * * >i » * * k f m a B IV vo^ ffl B CU * >i ffl B .* 1 * .. co < m i - u * < m i weu < n m £ m SJ *. w ·. cm B *· n *-- * OJ ^ ^ w *. «51 id oo wat-KW w B B m - £ m * | tN'—U^LO1^ VO^UOD'i g t". 00 «. CD * || Γ'· » O » h a «3 - wr>. * O B ^ g b * m b * g * cn O J Γ" v. n cn ί1 in '— \ v m cm - id t-~ ·— m cm cm * * m a * * k E n

. r* >_ *=r g * σ> a «3< g ·* cd ^ ^ U , -N

- .. ^ i > CO V g1 w^cog* * + H

r- ^ 0 «. K ° ·* B * ° ·* B O

I m λ ID ·* Γ*· <ζ ·*-·. O I °0 Λ CM >i N

^ n a m n μ ^ i ·~" m cm cm g i •a1 n · E β g o co in B »a*- m B - «30 macfi cm h

η. « η k η ίο I in t— * O ιο +) σι * U w B B

o. r~ mi ιέ * σι ml | 0 * m i U ti £. MOrtSr^*. to n n r* ær*** *fc i_" ·· * cm 4-i co ·· * m a ··. a a v*o Λ a * o ·* Λ a - ·* a * Β υ >ι Q M in (C -* Q Ν in Μ ^ Q cm ιη * * >ι » I r~( di CM - j ι-Ι λ CM * HO*· £ » ft a so* on·* ou on***o on **-*-* s «snb u b ·—·· cm n ub-*bn u a ~ a 2 +! re ^ ο σ> m «5 id u » m O G m co m cm co *a> i oh* m r- a ή in m t- a iN-ri fc r- a m m *

B «sag a ιι u tn a * &i u u a a u u u * * S

r- a S ~ ~ ^ O o H 00 U^OUIEh — t-D O t- — -4-)-------

ω <D

“ Ό S' Ϊ ' 2 Λ Ο S « t t i r~i 3 Η ·· oo Η -3· _ η <ύ « . H V -Η _i tn G +1 i ο en ο λ 2

η C3 +> > G

rt ·Η 2 \ Ο I

ej G · g <15 Ή

& χ 0 G +J

U Μ Ο * Ο (D a +> 5 ο g Ο <ΰ ΰ ΙΩ 5 β) ο a η • a a as u +) ® ' CS 00 00 4_) T- m m >ιΉ A a Ό D dp a c § a

ij B O

H in O JN

jj a cm a

Μ ΙΟ B U

a u u i a . i i n to ni

H

CD »at in 6 CM m 1- T- g r- r-

CD

CQ

X

m 20 DK 166500 B1

Ik ·. in * ^ ^ ·* t; ro i » co » 03 ro ro » S3 .

S3 * g i — 55 5 Ό ^ S 55 g n ^ ' r-~ m (8 ro ro O ^ ro * U ϋ ^ * _*· t— 4J 9 EB I k £ II Is £ H «. o - O 03 O f- w S3 S3 ON - h - id > i U| pi U U| ro .* k. co J S3 ^ T- * co

H j; (S λ U δι Ό 55 Μ N . io S3 CO

< O -k “ o 1 L *· S5 ^ l I

C-n ,Η N ro £ cn id O co g co

* &> O W CNjrOl || ro (8 I

m aa o n n » jj o 1-3 cn * +> o

Ty m iq II K Λ O o> * 53 in O o\ * * >, -ri »3)0 ta - ΌΟ to - ro in ft £3 * b) ·* i-3 r~~ w tn » j [s ^ 1 PH Ό - « *> Λ csj k. '"S! (ON » (0 S ION. Λ c ro pc 03 —k m 55 λ co ro 55

fii 0 σι U >1 * O «Η · * U ,_ H

fii k » ^ ¢, r~ E O tTi O *- £ O !? O

w p— co S3 10 * *· O N '— * u N

C\J rå« — 03 03 (β ·· S3 te

v-o k .k k 10 ro >t -H —. ro ro >1 -H

ro —k g ro .. ..ro ft £3 Q * ft £j .. ω ^ m g «•‘tniE-t fM-kioitt PS · γί -w Qcn T w ™ ~ O <? -Nk S -k S5 in 10 o * 0303 O I 03513 S o U co in p O es u * u ro cn u r- I (<) k k Ik q O IN CN ‘ » Λ (O CN CN k k Λ 03 Q B· W « k tOk - S3 W So ft - ‘ 53 tn >1 r- '-'CMlOSf'- 5· to «Ϊ ^ ^ pi CO *3< CO "" ft P U S :?rs te o) o) m φ tn S S te u

P -HU -HUM

S-i ores p O +> O fiiiH

O fii OOO

«Η o m o m +1 3 ’ *H pH Η Λ dl 1(-1¾ H p H P £ tn

co (0 J3 0) O) OH

O' P (8 Og TJ £ P φ H C tji {> Ή ·Η Ή Ή 53¾ 0) -H O P -P P P O «3 Λ C -P Ό t n tn ή ta £4 (8 0) C5 CN G CN · £!

Eh P g E O O H P

go *H + *r-i -p O

g P CM p ^ MK · Φ £3 1 £4 0 £4 O Φ g PQ OQ (80 td04Jtnft Φ C O) ro il η ιη< o

«X! P5<N (S N WHCH

P

jj $ f** in r·* 4J <3* ΓΟ ΛΟ >itH £3 ta Ό D df>

P

£3

0) CO

EJ ro 33

P 03 O

ri O I

-P 03 03 03 03 M EB 0—0 0-0

Λ O I I

fil CM Γ0 W ro r-t 0) fii g vo r- 00 φ r— r- τ- Μ £4

H

21 DK 166500 B1 ·- "· >1

^ — CM

iH r-l -

O OK

N Ν'» I * ffi - CO - «0

ffl M O S3 0 ··> W -H ··* W -Η N

ϋ S η I «— M _ Λ -~»M w, Λ -BJ

- rj - E mo co - ·- ffi E-c ro - — £h t"

N I Vø <d — S N ^ O ' ffi N O - II

s to i 4J * >i o a n ffi u-ffi n » ^ t— ·. vr U co cm ‘ O S >i r - σι ffi >i ^- II S3 M <d - M n U ft ' K ^ U ft - \ - h 3 - J - ffi VDIIOIW VOIIOICQ« --lf) --Τ' ‘O' - hQ - CM —’ - l~3 - M '— ffi d g CMH - 10 - ffi ffi >1 M - ffi ffi ' _ w w ... ON — ffi ro u mø cm . ffi co u vø <2 ^ N ffi rtJ--<D- <J - - ro ri; ιΛΟΟ ro &1 cd vø oO'-'røW - S3 ro — M ffi - —' ^ r- ro ffi O -h || eo —* «q< p- oo —’ »a* r·*·

g - - O i o * ω - - -r- - M

Q, τ- «3l EM \ - τ- r- r- g « g r- oo ro g ·- σ\ cl i ffil CM -ffi - m — — — - m — - — ·· ro U -I S3 ffi «.ro - ffi «ro - S3 eo • Λ (M CM r- ί λ "31 co J md "a1 'a* i ^ D-^ffi-rtJ Q CM S CM Q w, Mg cm ro S'i O to <aj n » - 3 - m Ja ·- > td jr,

η O· X w o 0 — VO 4J en o ° — co +> X

s, n S3 U Ml Ol U Ml O

2 r> «— ro «a* "a1 O 'T ffi co cd mø y t- ffi ro n3 r- I ro co ffi - ro σι coin u co σι com u m ffi Μ ffi fcffiCjE^·' Pn-l - - Cm — I - v r_ - y o w t' ® - — ro co m m r-* —' co w m m co «d ό *5 +J φ <D 2

cd g 6 S

to h <-· ,H

+) ffi .. -H « ·· u m μ* «η ^ ^ O <d <d _ p _ tw O <ø 5h Ό Ji *2 — bi g O' C g1 g CJ O cd o <d o 5 ro ffi +> > £ > +i ^ C ctJ \ cd \ <2 > iH^gQ) g (U §2j

QJ j_| O ffi og PS

λ«μο·^ο *o tdgffi+J X! -P ·ρ

Em § O (D O Φ U O

cq CD U i) O jS P

w ffi cd ffi Cd ffi Cd • S-t o

0) <D

S4* « « « >,m w “> ω X! Cd 'd

ffi eJP

ffi ffi +) ffi o o ' .

CO r\ CM

Λ) 3 ro ro ro 4J ffi S3 ffi

S u . u H

M S3 O O

X o i > øl ro 'i·

W

r“i

<D

Ol »"

g σι O · M

φ t— M

0}

X

ffi 22 DK 166500 B1 n * H ' r— * w.

λ ·*ι o Φ ·* 6 o * n * H N ^ λ — n ffi «. » u a

>t ronj co cn -nf « E >, O

0* S *H B σι r~ · sj to ft p· O w, U B «uro. g —' · tN · M g1 O ^ E-ι -» | *. * w 0) B g

0* U ** η ' “ ϋ tQ lO

* B ° B C - I B O CO

ffi CO r- - B I » ro E 40 cn cn - >i - B pi ro g *· to n >» ^ S tu ft to ro «» «. rø σι g O w CN — «- N in -P I & 1 w I B >1 II! 53 O Γ- g — I (¾ M ri U ID ft ^ <J\ «(tir- ··. p·» r- > r\ »ro v t— >-» o * λ n to r- E - B - B *- I! ro oo o- N-r ~ Cn ^ k in ^ ry Γ' ^ σιΡοΒΜ—« voB-i^n g CN - « - - ·> U H ‘ O ® & g « g « g CN £0 O hn O CO | | « in CU · w ^ ^ ^ ή! ‘ η N CQ in Λ B3 —* λ a B μ »-» a «β ·· * ro e vo

Wj ' til i OD I ID —. CO -rl . E *· I O

Q , M H (O g CO Q l£> * >i B Q CM in g *.

·· CN *- >1 - «3 N00 10 ft El (N » IB rl OS o ^ ϋ ID 4J CO O^'-'PJ·. o N ·*“ +J 0

S OIOIOI O co BB U B -s ϋ N

S OOMOnJO U ^ U *- u οι n id iB

I . co cn Cu cn Β σι ro cn - ro r- e B *h

B fø * ·> - fetji»-Bffl>i fa 11 U B

r- —' N ^ in N. P ^ ο ^ ν v Pt « hj ο N Ei +J----- I .........- «β Λ.

4J g ·* T. 0-3· ο *o φ υ ·<β _ uj φ CiO CftN Ό — g «Ο xc n3 in ή o id fin Ή i—I 44 r—1 £> Ή ·· ro U (S \ —i nj ^ ω j-i a) i—i

φ H D g t^r-l O

n Cl CiO-pI -Η ο-πβ trt fi O CNp +J 4J -Θ- Π3

-H -P B CO nJtflB

^ a ta\cpj g — +J

M g οι ο ο ω U 0«-rl+ M CN g

ffi M O 4J B I

g B -P B U 0003 ο) o <d ns ο <d *£ <d -m Qjocro os >< g B (ϋ 5-1 cm - 0 a) ω +> +) +)

>144 co r- CO

Λ <3 ro »s> r— Ό D <a>

B

O

-P CN

c: a

φ U

3 cn in

-P B ro B

•HO B ιο

-P CN O U

» a ο o

Λ Ο Ο O

3 ! I ‘I

W ro ro co

iH

<D

& CN CO «Ϊ

g CN CN CN

W

,¾

H

23 DK 166500 B1 - >1 - I N (¾ '

χ IB M ·· I · CQ

χ χ >t g χ χ m ro · co -χ χ es oa m a CU —' ffl Μ O 4J - t— . rtg B χ \ 3 ft i < η χ o K * il a es u as *$ — X es VO ·— x ID Π3 In b U » ‘ r «! æ ffi IN ^ W J H 05 xOWfflx^ r^-x"u->i es -- «> o oa oacN'-'«5Ttn go χ σ fa Γχ ^ es n \ <c a χ-^ιη » n a i χ o en (ΰ f£ w U ιλ g c\ η (N 'i > . n n b χ ·η fl; · σι ^ m χ χ χ en g» χ U $? .£ v tn K ' π co . s* B x O ^ o 0 E-t o tn s· co χ θ' χ-* fx O' X x ΙΟ xx CS fx O.x ld o >. E >t M r< s* tQ ·χ χ λ λ r— ·χ ffi ^ ro fc η χ i —* λ νο ·χ w ^-x μ Ncf ^ to oo es χ ..I C0_ m ro i —χ g vo a χ B U S' K tn es I es *- a en a o η, X u VD I χ U ^ ffi oo es χ r- U CS I ίο, eniigx en i U s1 to ^ en χ O χ B χ ^χ χ-» eb m ιΰ η tomxxx>i η «· w id ,β >ι .. χ en +i O .. χ es B r~ eo fa .. a +> fa <χΟ -χ K x u N E χ S' I χ .—. .χ rn ·χ U ·χ χ Q es in (0 its q es 'ί χ a » B Ω ^χ χ ^ β] λ Β csx Ω -Η Οχ gennes ο es en en ω *-* *** Β ΟΝ*χ Λ θΝ·χ'-^ χ Β χ Ο Β Κ Οχ

g U ϊ ^ Μ Eh U » « Γχ|Ν OU UCSNN

2 ο σι m χ nco «Ο >ι Β η os es ο «SB

i m r~ Β m B fa *- a •-far-' fa χ es es ^ *H vo a fa II O n O UIIU-'-' II UK-ffln·1511 r- ~ b O 0 x-bOvoacsb « « -» ϋ u H b

£ I

4J old iH e«| H ftO ft ° -ri CtS -»Ί

w IW El ‘H'S

(0 +) «s ps 00 &>! φ -5 -S o ^ λ S 2 si ns Ai s ε ·· B p*

c, sj O ^ O

^ 8 M es Mes

g Xj I Ό rC I

I o Q β o a

a as «ί ns as <=tJ

fa S > Pi *S I

• u o os as +* +s jj t- m r- >iU-i es s* 10 Λ cd Ό

D dP

fi m © as 3 in O .

u as o •H vd en es +> u as as

en O U U

Λ U o « 3 1 I ^ ΟΪ S·

rH

tu m vo r- fa es es οί £ tu tn

Ai m 1 24 DK 166500 B1 § I O ' >i rt ΙΛ CN » m ·» » Λ « " +j ΙΛ k * S3 W 00 Kl » >, <» S3 O » » S3 ^ V n » ro ·» cn cn 33 ό<

m N flj _P» ^ CN » •'CO K » 'S3 r X

33«-··· t-3 cd » ·» g r» U cn t n u » M

U N -» ΓΝ » B N Λ k' Η, o X v ‘10 g X *- U 3>i O 33 33- N X >i 33 » m » »a* -- η II O ft N n |] U •‘•I in 0t cn S3 » g m »Id » cn cd »id » vo g r- » n »o to » 33 33 -H tn » 33 i to » » tn r»r- w W fO U X3 ^ ffl N CO +1 00 X k— £Q .» 00 » < » » B rt! » *— O <—.ιη·»σι λ t— '— COM » k3* k-' Μ » <ti ·» » r— -— rn » o-» | g σ> « 3· X ^ r- — in ^3 —' N O' 33 vo 33 in

Dl » Ν' »r-»M »O H x » T- O I 1 o

Ot cn r·» -a· g » ft ot oo 3* ·» cn O vo cd oo o m g »

k-' »CN'-'IO» » Cf\ *» Nil » » ON (0 CO

^ «η» ""as ·· η » ro w. ιβ id ·· ro μ » 4-> α <-» v? if) ro 33 ο Ή *» roino·» g ιηιο» Q ^ Ο υ Λ » Q jji » «5 ~ « g ο “· * ro g Oo*fc°t^' Ο η 03 ^ ^

S Ό ΟΝ I Γ» O NX ft X n U O CN N

53 ro cn 33 in Ο γογ^35γο|τ-\ n o n to to I h in u CN «»CO £i| Ν' CJ » CN » <5 pttVOCN CN _ Ή 33 u»i »Λ» o »i x' x o 0 eh 5 · 1

(0 C

to _> f -H » 0 ^ _ o ns CO β +i s . ^

*“} £3 g (D

® A! ο β

Λ M MO

£ I Jc° E* s 0 0) ω :¾ o 03 · 03 id

M

0 0) 0

^+5 CN

•P Ν' in r-

>ιΉ T~ CN

A Cd D eft? -P rv · G CD 33

0) MO

H O O

P I 03

•H CD CO CN

•PM CN S3

W O ffl O

Λ 03 U I

3 I I CD

03 -CN NT

rH

S CO O) o

g CN CN CD

§

W

04 m 25 DK 166500 B1 Λ « o a

4J ° I

•w O O I S

^ * I *> Ctf « >1 ·* W I <0 rn CO ·* B CN » B 1-3 * (¾ * CN -P n B —. CN B CO "S’ ··· Γ- Mia <- o u cn «· u — - ^ (n a a CM * ro cn B co ·» S ro ·* m u-in^vD« OU'-'am'— B * O N cn >1

Ml «3< ro u ? H s u S « N *' ft v co oo k »Co o υ O » co ^ co «· te «· co ε t~» r— - n a co w* a η a ‘ ^ ·* a>ifljv£> n || s λ 11 ^ *. cn] ^ ‘ *fc o\ ro cu ·η co * t"3 o -—' *·

w m ~ i n i a -,*' cn * o HN

—· cq «. ro a m cd csi e-ι i* ^ a » >1 O B

i o ^ a “o <aniNvo

^ ^ w ro IX) g O B o5 'Λ —* fO I nj II

g n BflCCO 1® ' * <” * ^ Λ k CN -H ^ n, WCMUO-P ^ B ^ - O en B B *· Q, ro oo O ro O ··> m <T B “ N CO ^ u B '

>_p - », ». - cO .—. ι»*-»Λ «. * * B

. ·· m ta m iJ r-i ·· g cn « ro τ- B B CQ

'—C Λ · CO · 'O . '— ro a CN Ν' »— Λ Q . - ··. CN N o tf 'D 2 Q hi * ' * l< .. o S’ » ^ etf ω σ» *· » O o ^ s w ^ a o 0 ^ cn -h s ‘ w k o ~ w S U Ο&’Λ α·0 cn o··* S pocncocooE-· ι ή. ·* * ro r- *-* a m co I t, tf N CN - ^ coin co —- Pm ·=? CN ro ro r-~ a G - ^ a · >i a >ι q «. a λ a u * a ^ * t- η Ί1 u 1¾ »- ft —’ ro U vo r* · co +Γ Ό 03 g_4 cn S h P ·· U *H Ν’

O M-C

m cd ’ϋ

w MS

m g S'? .5 -p -n ·

H 2 *n I

<1> $ gO ; P u O g

(C m S-t CCS

* 1 SS

® Si - — o

Φ <D -P -P

jdtrj co in cn fifå CN <* CN .

p *o c a jp

ΦΌ M

3 CN U

P O R

•H W ϋ •P CN g Μ B fe ? Λ O 1 ‘ 55 I CO Ν'

W CO

pH

cd CN ro O, f « .

g CO

ω cn

H

26 DK 166500 B1 ·»

•v CO -—· * . λ . « I

— O » >1 n H in 'cm n cm » >1 - M Pr 23 O r- ΰ « Si s s ' » di vs ^ » oo n · o — r·» υ —> CQ 23 I S «“ ·» nj <y\ *> CM II ·» » >i ' (in n i«, co oo il — -hi a s ^ X n h ^ ·» 23 —- ro i-3 ro . +3 O coo«-'*'-'»· M O 23 ' » g > S ? B O » I W » S3

r^w vir'^-' B O u » » N W ^ C

oo 23 g r- *30 B o 23». « n » ; »•O TO (0 ·» «3* —' » >, r— r- 03 vo * g ΓΟ CM » 4-> — *» 23 (fa » ·» l! CM ID ID f- »- ·. B U S o ro m { « a> ^ ·> - oo ^rtjieil VOvfM'-'CO K B * .» f 5? w B g in * « M - +>*3 vo — vo u ·· i (0 r- ro «-» O vo '00 « w » i u; , —» co io +> » „ » r» i — in i ot - ^ O CM ro O O CO \_ id W « oo rr rr ro ro g | g ίο B » » i 2 co »op ιο O in r a » cd ro cu »cjvonj·» ^ ^ » — O in 4-i *—

Dj ro 1 I 33 l — (Og··, oo »- »3< Q U

»* cocoinr-t-iro ^ -v i «. ·». cd co U_rj ·· » CM i! CJ O CO .· 23 ·*- . ·· cc — 1-3 — 53 » 1-3 ». n »· — io l O —- co ro ro ·* Q cm in - n cd co cm r» g oo Q n «. a n « ·· O » Ό a -H 23 -Π5 » --^ cm - tn O Ή

d O Ν ·ν ^ If) a «um-pioix ο η ^ CM *-n O

S 053— il&H — I I ϋ I Dr U ·» 23 η N

3 cooocor-ca ο Μ n (if η u — <o υ Λ I fc r a n » » cm » O (-3 m k co ro cm » ·η 23 Ο II U » >d a Q S » »oo fa B » B >i 3 «- —' r-3 ο n — «- ^ n in .N io — u v in B t1

Id S

s .2 1 u 6 Ά η O At *-+

(H CM (ΰ -H ·· -H

3 <D 4+ cm 4-1¾ 4-15-1 3 td S3 „ . (d 5-1Ό u 3 M εn r-H Cn S3 O' >

. S3 t7i-r-l O cd O

d -Η +3 S3 ++ 4+ 2> +3¾ 2 a -η cd φ j* ,« +-> S3 <1> g <D gg

£ u C+JB+J OB O

64 fB cdffiOO) HO 5+cm g -r+ 0) +> -rl +3 4-> +3 1

CD 5+1-10)¾ ϋ 0) OD

PQ <d-H O 0) 0)0 0) *3

> +-> cd g iXcd P3 X

n 0 0) 0) +J +J _ +j oo r» >i4+ cm in cm Λ 3 ¾ D C» +3 c o a) it in I Q ή < •S B u

3 I I

W ίρ co

H

a) O) «a· in id g ro co ro 0) m

At

H

27 DK 166500 B1 • «t

Il r>3 ro ro cm - - f\j ·— ro ·— E K K rø _ Λ υϋ'^'-'Λ ^1* N iH a\ - - Η CM - J· * . w o « K cm O K N g « s K - _ N ·- ri! CM ·- N U K w C"* ^ ro .. £* cd — « ^ _ (d - O »jr - 0 -H r-i .-* oi «o J? «π NI co r- g N ro ΛΟ>* ,τ- — K υ £! B >i co "" X ΪΙ >1 B O &i Λ 00 O £H r«· Pk - —

* S P? » «I » *β - O >i » II » to ~ N

0 O NS Ή B Ή dr V ft a ("3 CM I E O

h - e *- £3 cm g -ki — - κ «λ i » -ku - e-< - <3 er« ^ 00 ™ * r· £.9 N i ?

+J ro - W I N X -KK>iwl -R3I

'-'-co'-'KKm ·« ti ϋ — 1¾ οι m φ> tn _ to K Ntc η λ — -. . - et - o σ> g in - U « S II in ' cm E to E m E ·- cd - q, ro cm to i-3 m E cm q* ro '·=* * σι λ j > o. - r- x - - - >i »· U oi - - - t— - to r- r- o n> E * Cft ro i - g r- g δ B cm ·-

--i cmcq- to «o< —' —* ·· w U

Uo « ro E - « .K ·· Μ» 1Λ ·** ^ -T- O tr> 7? ,—. vd ,—. *. \ lo tg ·%. ν,ο —- ^31 Q m q o O — - E ω ri! Qcm^coeo cn in rn *2

·· w g I Λ <! g CM-E-I - O - n kJ

01 2 ro—* g — —- O n cm to g cn U >» Ή 2 Q E cd UEOinllUI ft Λ g I u cm +) co co υ σι U co 4J r- root roiE-t I VOf^^OOO^*^ f0 r- NN ϋ 0\ £u CN tC 04^

S O E - σ * * * ft II K » (d » - U K E

r— " u m i3 r» ® O' -"toUin^r- -"ro i U *-* /—s •jJ φ ® (U Q) S ε- s- y ή ·· ·ι-Ί ·· .g ή ^ n-i -q* id as i-irs ho m c o nj ο «ί

, Ή £* ί> +J

H rj <d\ (d \ S .§ |Φ 6 ® e m pa oa 5 « i-ι o ft q 6 g £5 +> £3 +>

φ ϋ (1) O <D

cQ (DO CD O .

P4 (d Pi (d ! 0) Q) t— +> +) C\ *S* +> CO T* >iCH -q* £3 <d Ό

E (AO

______ - [n ~”

W

CM

+J K o

c CM N

q) in Ο O

a s 9 9m +) CM I _Γ*

•HU M W

JJ CM K. O

MO Ό I

A Ό I «?

a i M

CO O' Τ“ϊ <D CO O' ft cn ro S ro

<D

M

m 28 DK 166500 B1 s n, 53 ** ** #«·«* . i SS j_ oo #***> ·* /<s ^ ^ *·«* ^ <N CN I g" r- ~ B — B m - ft - >l ss « r- g ° ii — i >1 i o < a » s ft ϋ ϋ| ‘ ® 1"3 m g ft g u « n Nr » es iii +J n ^ >· K ιβ i ιί n — *.a3 * a

ta-. ϋ vo A O A cn A σ> >, Γ0 01 O W

ϋ η * ® * fc < ο υ a u -ft co — v w *.

- u A CO * id U id Γ-» - - B g S ro 32 S 4 -A a Μ N S' « ^ η NK n » v ro en t B t — ·3< cm ·. m -BO -.— - in - iocs r- - - g - o A Ό O + Η N - w O - U A n εη^'-'Γ'-νο "-'w - oa ro — - a - o a n * — - B >1 N VO N < N N VO ··- CO — CTi g « » Π ft ιβ II h, n a ^ a ιί II Ο'-τν,ΓΟ-^Ι p4 s' s' * cm-η b X σι in in -h ι-a vo A - a cm ft - -wax! - il II jG - - a vo I T- w t-g^U&Hv fO b ^ »-3 Eh V ro gi | g - i_ ·· m a a a os — a m a a a ·· - co a v — 00 <s SJ· T- » . - — t- r-τ-Λ ^ a «. o ·«.

Ο N » V » ιί Μ N k (J, k » ή|· Q cm in id —*

« O - ^ £ w < a Ό ο Ό «> < O a A

a o 's« ••O'-' —'ww on·*· o

2 Ο I —.1 UB^-sCSN

S on in in r- sr o w cm t- f es o co co oo <8

I ft cs coco cocs n · n n » a oo ft»-B A

a u - a - - - a a -- -- - on u tr a T- —- co u vø r- σ —' cm in in in vo co w *-ό O 0 E-i

4J

id 01

A

m ο φ MH g ' ' i—1 A ·· co m -s« nj A Μ Ό 0) tji tn a A c 0 id (d A +) >

Eh si (d\ A g a> μ o a

83 MO

g A A

0) O 0) (XJ 0) o a id ,·

M

0 0) 0)

A A A

>ί4η oo co r- A fd CM SJ· «3* Φ

D o\P

in a

CM

a a a a cs φ s a ao a cs a ο o a a a u a AS CM o « o a u .

AO Ο I

3 1 I ro to <3< T3<

iH

<D

ft 1

° *“ CM

vu «< « «d< 01

X

H

DK 166500 B1 J

29 ··· *— ε -χ ' I >1 « *. cm m el .i, -p

OJ 32 N I O Γ* ο I

EC H U U · CN ro EC <S r- % y q * y iJ ^ EC I ·* N S U σ> EC 1 ·· · *· ro W —. M .«3 ro cm ·· i ro. CQ^OJOO--» «.»ro -H - ffi tn ^ *· * f*1 N a K hl C NUfOn'5' NSSK *-0( a $ U O e5 K to B υ - ao*ytn--

^ O U X I— k U CO fx* * O O ^ S

II g* tu II EC O EC I^ - O^ O ^ M >1 r- ·*· 5 K m

« π ft » λ » * a s —«· ro cu (0 N

4J « « i si >1 +)groto^ ^5 * LTi 5 K 3 ffi - W ϋ 2 ^ 11 Λ o Ό· O CO EC 1Λ «- w «β 5 00 O' υ*·»-0

g <» i tn « n >» «a’vo PS ’d ro i ro * EC

o, « m n a · * ·* «-ro g « m in a >* » CL t— CM ·> ^< P~ g τ- «31 CM CM to T- r- «·’ «31 « '

C? «.«3<W w I X - * k 'f v » C

\ „ro » ·« in ^ EC ® · ·· ro . EQ

•'"y « o ^ W cm ^ ^ . *fc ro \ p <r K ® Q »··**►» Q i« /« ro io æ .. o -« ro - I - O PI '-x E tfl ft O “ ro· rtj EC O nK « g o O ro ~ χ- «· P i1®, 'f ‘ w g U EC U I (Cl u ··· ec EC O EC U I Γ»

g ro U I co 4J CO ro - U O to ^ ro o l oo O

I tu CM CM CM υ O & roCM-^CO - En CM CM CM «».CM

as 8 » tB * β ‘ u EC 32 x x ε U E SS * q * r-Γ w U U in iJ CO — O EJ *£> fx —' w U ϋ η K ft AJ___________— iti 1

IQ

P

U

O

Ή S—<*

ro ι—I

(D O' .3 5

* X

U

(!)

EQ

ΰ

O

α> ω μ -p +> ro >ι«ρ r-~ σι η* · Λ (0 *- χ- ΰ D Λ° tn

in EC

EC cm •P cm U jp C U N « 0) Μ O .

EJ O U o 4J O « g Ή EC g g

X) g Ο O

M O V O

XI U I > 0 1 x? 'a* W ro I—1 ω ro in ^ «τ xa* . · v § tn Λ! &3 30 DK 166500 B1 ·» ·*> "ϊη ·* N H i'

E BO CQ

n in <v r·* n ·*>ιΛ UB -'I *- « B * Λ * a ·» ΜΟΚΟ il - -H < Ε I Ε ^-. M 10 U (Il ε n 1 ^ <C O B >i oO'-'^'-in ·— v in O ·* w O >i B ·» E r— c\j m cd ·<—* ·> ρ * *> en en ^ O “ en 35 » i-Q ' ' Μ E I CQ E tN - ^ cn . m rj . in i ^ n cm*— ^ w« ·> ε *· » I CM ri *· *· E » . n w t— h,

t-CQ- O ΜΜΟΜλ u X

i ‘ λ k n ^ » σ\ CQ .wrn·».

6 cn E m n ns ^ B - ffl in λ η λ O« n ic s -H — g en -a* vo \ in N a B m

Dl a ·. U Λ>1 σ\ » et; · H VO I VO

— £ O >i E-i Ε -S*fc« m o i E ** *-» w-ft».«. n η ^ rn O «J æ> >i '-ϋ .. BIBB (Μ B ·· a M 4J 04 λ in «η cm τ- ay - '·» cn ΐοΰ ^-»Β ^ ο «· · *·

Q Ν a a a a ΓΟ —a CV 6 N Q N W fd E

·· o * w ο μ ε tvj *“ (0 ·· o *· j h ^ B O a -— w " a in 4J οι on··· 0*· S U I B υ E ~ cm n n 2 mm in 31 p· n O cq m (d in en o\ m· id a I fc t— CM * *3· CM M a T- J (\J ti t- E -H r~

B U * ·* H *a ». QE- - ϋ II- U &> Λ II

τ- '-'ΓΟ’^'-'Γ^σι - N in N oo a— t-o 0 ο Ε-* P

+J--—— -- id

CQ

1 1 O **

't -H

m *o „ id c m P id . Ci > m S’ 0 2 ς -ΡΌ

” ·Η id CD

*5 « ε ε & Μ 0 S-i Μ no

i Ε I

S OP

0> Q) <

- B B X

• S-) O O) 0)

P -P

p vo T- vo >14-1 ro en faa Λ (d Ό D ft°

CM

•P — C in

O) B

3 cm cm

•P O E

•H w 2 -P 2 cm

gO 2 O

• Λ O O tn

3 1 I I

tn en

iH

Q)

g1 ra CO

Φ JO *

M

w 31 DK 166500 B1 I te CN «- » tO * *

«· Μ o Μ ·* N

te N—* *"· to ID te N> r> - m 'a* ro K II tC .

å ^ i * * *1 * H rd m w vo æ n n S-4"1 m cm te to ._i o « N « ‘ ffl oo ti

k Λ ^ M i > ! d) <D

«3. CM < te Λ < ·Τ3 rrtrrt — i ffi in i w ri, - ow g O U I § w Ό ^ h ft ro 1 in (0 cm ^ uS1 ft - ΓΜ Γ" +J r- in mSi

— CM te - O * CM in S S

U ^ « r* * -«· ΗΛ ·· J os » d) ^ Β» - „ Λ O λ ^ tn β “ “ 0 -T d O ** h <d E* Λ ro ^ S ”sl Λ ft

2 Ω CM ζ_) X N >1 u (V

2 I tC O 0 <d ω ft · . g? I VO U ^ *H Cl U-lS-i te o 1 s >, 4 * as & T- ^ Μ n Pi B ^ O) ____ 4-> g --C u 0 ·©. to ! m G tn «id ra to o ft *4 +3 * «_: - ns -H ft ’Or* CQ «Η H >1

+1 id id O

U Μ Λ O tn+i O tn tn ω Hg

M-t G O C! -ri «S

·— -H +J O Λ **-*.,

β id -Η ω II I

m i2 g +i -H 4J

M O a -Λ ,¾¾.

H fB HH03 Oh 0) g Æ O CM ω Λ Φ O W -P H tn · id m <D rø ft H Oh η «idles ® ?? Ό G -P i

__0) G

. tø t n Q) u o id o e ! o ih η -μ [ 0) 0) ’S? 'Ί ! +> ΛΛ to ! t^m CM „ Λ ;

Jq id »'3' +> II P i £ β M i D dP «Η ^ ' -H Pi Φ : --- ph e 1 id -H t> > U -H i « O tn! 41 w * fe 5 ! £3 0 HÆ d : g -H-i 4J as (DH+Ji •η υ &r.di μ x* O O ft i I v JSg”! K 4* ®Ofii

w IH Φ I

•O *d i --<D (D C ‘ g G id , H ® ® £ S a 1 o. tniH - i4 os o **j S ^ ««Hl B pur m Cdi· DK 166500 Bl 32

•V

I VH

>1 i * ·> r- o ·> λ o i m i α o n S3 m ·* H O ri< ·> vo rfj *>f0

CM m m ·*· O M OH'-'WU'-'N-H

*. cm g ^ >i o — * o s; x: 6» m EC·» ϋ >1 O n oo in '-'•q' K^r-g » o Is* m aa » il ^ i EC O cm *> w aa *· ‘ n in m 6 a; 0 cm I O I ω ί an v || «. t- CM £ *. Μ—» 00 *·«3< ^ *0 ίτ> Τ3 ‘ » ® S ϊ »n Ε * &ι - ο ^ ω >*

cm m +) m υ t" *· —g X ·· Ό '•'CM

1 β « « η » wu^w co <* ο ·* φ w . aa * ι ο μ m ο » s g *3· —< fli ^ "ϊ Is w t-ooOWooin «»mm CM »>530 * vo »rinUM'kO * ‘

Di cm l —l m g .¾ » cm » * l ·. u*) g w β ϋ (N w > ro tn to in — w r _ ·· 0) >i * 33 , ·· « ·*· λ ·».

'v 4-) O ^ VO I ··* <·»% ·* ·ν «fe ^ ^ 00 Q £3 I mg-» q —» —. cm —. 33 CM 33m ·· O 0) *3* ·* * Φ iH O 33 33 *> m I | | ».

Ci O CM » —» vo +) .Ο Ol IN33S cm g oo S U 0 33 CM I O N UC3C33Ui033«l !2 m iH vo 33 co Φ (0 ηφφσνΟ-Ρϋ-Ρΐη

I &4 U *· U CM J -H fciXXr— « U - 0 VO

aa u >1 £ i » λ u<uQ)'ii33ieaa«e- r- '-'O'-’CQinMH "" .C Xj P) Π |JJ CM PI P* <x> m

Ο Ο β O

Ό <1)0 mo Ό (DO

0) m Ο -Η φ m O

g - ιί m in 4J S id in Η Ό Φ x Η Ό

•H ·· 5-1 Φ -Η ·· M

^r twin ® tn ¢1 M-i^md) <0 g β 5-4 Φ g i—i ΜΌΌ Ή Ή ί-ι Ό Ό ·Η

φ Ον tnC-H-PCH CnC-H-P

X) S3 Ο Λ-Ρ 4J-H Ο Φ +>

β -Η +) > W CM 5Β 4-> -Ρ > 0) CM

^ β Φ\ β Μ Φ\ β Α4 g φ ο Ον η φ g goom Μ Ο β-Η Ο ·Η C4J 3 Ο β·Η Ο (Β Μ Ο +1 -Ρ 0 Φ -Η 5π 0 -Ρ g Λ+)Μ U +>·Η «Ο Λ+)^!0 Φ Ο Φ ΦΟ Ό φ Ό Φ Ο Φ ΦΟ (Π φ ο Φ m φ ο Φ g Φ Ο Φ m

pi; Φ Μ CM g Φ g C3 Φ Μ CM

• 5-4 •ο φ φ -Ρ -Ρ 00 00 f. ^ m Λ φ Ό D op < & 8®· ι—I Φ g4 Ο *— § m in cn Η 0 DK 166500 Bl 33

Eksempel 52.

7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-ethoxyimino-acetamido3-3--(1-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat

En blanding af 7/25 g (15 xnmol) 7-[2-(2-aminothiazol-5 -4-yl)-2-syn-ethoxyimino-acetamido]-cephalosporansyre, 1,38 g (16,5 mmol) natriumhydrogencarbonat, 41,5 g (250 mmol) kalium-iodid, 5,92 g (75 mmol) pyri.din og 20 ml vand omrøres i 5 timer ved 60°C. Den efter frysetørring fremkomne remanens optages i en smule acetone/vand og chromatograferes på silicagel 10 (Merck, 0,063-0,20 mm, 40 x 4 cm-søjle). Kaliumiodidet elue-res med acetone/vand (20;1), og derefter elueres titelforbindelsen med acetone/vand (4:1) . Råproduktet chromatograferes på silicagel (merck Lobar-søjle, ca. 1 bar, acetone/vand 4:1).

Ved frysetørring af produktfraktionerne fås 3,4 g af titelfor-15 bindeisen i form af et farveløst fast stof.

1H-NMR (Dg-DMSO): & = 1,21 (t,J=7Hz, 3H,CH2“CH3)? 4,08 (q,J=7Hz,2H,CH2-CH3) i

4,85-5,73 (m,4H,CH^Py og 2 lactam-H)j I

6,65 (s,IH, thiazol), 7,12 (bs,2H,H,N-thiazol); i ^ i 20 8,08-9,47 ppm (m,6H,Py og amid) IR (KBr): 1775 cm"1 (lactam-CO)

De følgende forbindelser fremstilles analogt med eksempel 52.

25 Eksempel 53.

7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-ethoxyimino-acetamido33-[(3--methyl-l-pyridinium)-methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Farveløst faststof, udbytte 47% af teor.

1H-NMR (Dg-DMS0): b= 1,19 (t,J=7Hz,3H,CH2-CH3); 30 2,48 (m,DMS0 og Py-CH3) y 3,29 (bs,H20 + S-CH2)j 4,08 (g,J=7Hz,2H,CH2-CH3); 4,85-5,71 (m,4H,CH2Py og 2 lactam-H); 6,63 (s,IH,thiazol); 7,08 (bs,2H,H2N-thiazol); 35 7,85 - 9,46 ppm (m,5H,Py og amid).

DK 166500 B1 0 34

Eksempel 54 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-ethoxyimino-acetamido] -3-- [ (4-hydroxymethyl-l-pyridinium) methyl] -ceph-3-em-4-carboxy-lat 5 Farveløst faststof, udbytte 52% af teor.

•Sl-NMR (Dg-DMSO) s S = 1,21 (t,J=7Hz,3H,CH2-CH3) } 3,31 (bs,H20 + SrCH2) ·, 4,10-5,72 (m,9H,ai2CH3-,CH2OH, CH2Py og 2 lactam-rH)j 10 6,63 (s,lH,thiazol) ϊ 6,90-7,30 (m,3H,H2N og 1 Py-H) ; 7,92-9,45 (m,4H,3Py-H og amid).

Eksempel 55 15 7-[2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino-acet- imido] -3- [ (2-methyl-l-pyridinium) -methyl] -ceph-3-em-4-carboxyl at

En blanding af 0,98 g (2 mmol) 7-[2-(2-amino-5-chlor-thiazol-4-yl) - 2 - sy n-methoxy imino- ace tamido ] -cephalosporansyre, 20 0,18 g (2,2 mmol) natriumhydrogencarbonat, 6,6 g (40 mmol) ka- liumiodid, 1,8 g (20 mmol) 2-picolin og 8 ml vand omrøres i 5 timer ved 60°C. Derved holdes pH-værdien ved lejlighedsvis tilsætning af natriumhydrogencarbonat mellem 6,5 og 7. Der fortyndes med 70 ml acetone og chromatograferes på silicagel 25 (Merck, 0,063-0,20 mm, søjle 10 x 2 cm). Kaliumiodidet elue-res med acetone/vand (7:1), og derefter elueres titelforbindelsen med acetone/vand (3:1). Råproduktet (0,2 g) rechroma-tograferes på silicagel (Merck "Lobar"-søjle B, ca. 1 bar, acetone/vand 3:1). Ved frysetørring af produktfraktionerne 30 fås 0,13 g af den ønskede forbindelse i form af et farveløst fast stof ved siden af ringe mængder af Δ 2-isomeren.

1H-NMR (CF3 C02D): &= 2,98 (s,3H,Py-CH3); 3,51 og 3,74 (AB,J=19Hz, 2H,S-CH2); 4,20 (s,3H,0CH3); 35 5,34-6,11 (m,4H,CH2-Py og 2 lactam-H); 0 35 DK 166500 B1 7,77-8,73 ppm (m,4H,Py)..

IR (&Br): 1770 cm 1 (lactam-CO).

Den følgende forbindelse fremstilles analogt med eksempel 55.

5

Eksempel 56 - 7- [2- U-amino-S-chlorthiazol^-yl) -2-syn-methoxyiminoacetami-do] -3- [ (4-methyl-l-pyridinium) -methyl] -cephem-3-em-4-carboxy-lat 10 'Sl-NMR: (CF3 C02D): 6= 2,75 (s,3H,Py-CH3): 3,49 og 3,77 (AB,J=19Hz, 2H,S-CH2)j 4,19 (s,3H,OCH3)j 5,16-6,20 (m,4H,CH2“Py og 2 lactam-H); 7,86 og 8-76 ppm (AZTBB; J=6Hz,4H,Py) .

15 Bemærkning: Ved rechromatograferingen fås ringe mængder af Δ2--isomeren.

Eksempel 57 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamido] -3-20 - [ (4-ethyl-l-pyridinium) -methyl] -ceph-3-em-4-carboxylat

(fremgangsmåde b) I

a) 7-tert.butoxycarbonylaminocephalosporansyre

En blanding af 12,8 g (50 mmol) 7-aminocephalosporan-syre, 20,3 g (0,1 mol) bis-trimethylsilyl-acetamid, 22 g 25 (0,1 mol) di-tert.butyldicarbonat og 150 ml methylendichlorid henstilles i 10 dage ved stuetemperatur. Opløsningen omrøres i derefter efter tilsætning af 200 ml isvand i 3 timer. Ikke-om-sat 7-aminocephalosporansyre fraskilles ved sugning, den organiske fase fraskilles, og vandfasen ekstraheres to gange med 30 methylenchlorid. Den organiske fase vaskes flere gange med vand og tørres med magnesiumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet fås 11 g (59% af teor.) amorft gulligt produkt.

NMR (Dg-DMS0): S = 1,41 (s,9H,tert.butyl)$ 2,00 (s,3H,acetyl)} 35 2,80-3,61, 3,6 (2H,SCH2 + H20); DK 166500 Bl 36 o 4,50-5,07 (m,3H,Cg-lactam-H) og CH2OAc); 5,41 (dd,J=4,5 og 9Hz ,C7-lactam-H) ; 7,90 ppm (d,J=9HzjNH).

IR (KBr): 1785 (lactam-CO), 1725 cm ^ (ester) 5 b) 7-tert.butoxycarbonylamino-3-[ (4-ethyl-l-pyridinium)methyl] --ceph- 3-em-4-carboxylat

En blanding af 7,44 g (20 mmol) 7-tert.butoxycarbonyl-aminocephalosporansyre, 66 g (0,4 mol) kaliumiodid, 15 g 10 (0,14 mol) 4-ethylpyridin og 30 ml vand omrøres i 6 timer ved 75°C. Blandingen chromatograferes på silicagel analogt med eksempel 1. Titelforbindelsen elueres med acetone/vand (3:1). Udbytte: 2,4 g (30% af teor.) amorft produkt efter frysetørring. NMR (Dg-DMSO): $ = 1,05-1,48 (s,t,9H,tert.butyl og 3H,CH2CH3)j 15 2,70-3,72 (2H,SCH2 og H20); 4,02-5,62 (m,6H,CH2CH3, 2 lactam-H og CH2N) 7,63-9,44 ppm (m,5H,NH og 4Py-H) .

IR (KBr): 1780 (lactam-CO), 1710 cm 1 (ester).

20 c) 7-amino-3- [ (4-ethyl-l-pyridinium) -methyl] -ceph-3-em-4-carb-oxylat

En opløsning af 2,10 g (5 mmol) 7-tert .butoxycarbonyl- amino-3- [ (4-ethyl-l-pyridinium) -methyl] -ceph-3-em-4-carboxylat i 20 ml trifluoreddikesyre og 0,2 ml anisol henstilles i 30 mi-o 25 nutter ved 10-20 C. Efter afdestillering af trifluoreddikesy-ren bringes remanensen til krystallisation ved flere ganges udrivning med ether. Den opløses i 5 ml vand ved hjælp af natrium-hydrogencarbonat, og opløsningen chromatograferes på "Servachrom XAD-2”-adsorptionsharpiks (2 x 40 cm-søjle) med vand. Efter et 30 forløb på 400 ml elueres titelforbindelsen. Produktfraktionerne frysetørres, og der fås 1,65 g (78% af teor.) af et farveløst fast stof.

NMR (CF3C00D): 1,47 (t,J=7Hz,3H,CH2CH3) j 3,03 (q,J=7Hz,2H,CH2 CH3TT“ 35 3,60 og 3,78 (AB,J^19Hz, 2H,SCH2), 0 37 DK 166500 B1 5,25-5,72 (m,4H, 2 lactam-H og 5,25 (CH2N), 7,75 og 8,63 ppm (AA'BB", J=6Hz,4Py-H).

IR (KBr): 1785 cm ^ (lactam-CO).

5 d) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminoacetamido]--3-[(4-ethyl-l-pyridinium)-methylI-ceph-3-em-4-carboxylat 1 g (5 mmol) 2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-syn-methoxy-imino-eddikesyre suspenderes i 20 ml methylendichlorid. Efter tilsætning af 0,93 ml (10 mmol) N,N-dimethylacetamid afkøles 10 der til -5°C og tilsættes dråbevis under omrøring en opløsning af 0,75 g (7,5 mmol) phosgen i 5 ml toluen. Der efteromrøres i 2 timer ved -5°C, og efter afkøling til -10°C tilsættes en til -10°C afkølet blanding af 1,60 g (3,8 mmol) 7-amino-3-[(4--ethyl-l-pyridinium)-methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, 1,1 ml 15 (8 mmol) triethylamin, 2 g (10 mmol) bis-trimethylsilyl-acet- amid og 20 ml Ν,Ν-dimethylacetamid. Der efteromrøres i 2 timer ved -10°C, tilsættes 30 ml isvand og efteromrøres yderligere 30 minutter ved 0-5°C samt 1 time uden køling. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen chromatograferes analogt med 20 eksempel 1 på silicagel med acetone/vand (3:1). Ved frysetørring fås titelforbindelsen i et udbytte på 60%. Den er i alle egenskaber identisk med forbindelsen fra eksempel 1.

Eksempel 58-107.

25 Analogt med eksempel 57d fremstilles forbindelserne i tabel 3 og 4 ud fra de tilsvarende 7-amino-ceph-3-em-4-carboxy-lat-derivater (almen formel III, fremstillet analogt med eksempel 57 b/c) og 2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-syn-methoxy-imino-eddikesyre. Forbindelserne er i alle egenskaber identi-30 ske med forbindelserne i tabel 3 og 4.

35 38 DK 166500 B1 o

Eksempel 108.

3- [ (4-cyclopropyl-l-pyridinium) methyl] -7- [2-syn-methoxyimino--2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -ceph-3-em-4-carboxylat Fremgangsmåde a) 5 En blanding af 4,55 g (10 mmol) 7- [ (2-aminothiazol-4-yl)- -2-syn-methoxyimino-acetamido] -cephalosporansyre, 1 g (10 mmol) kaliumhydrogencarbonat og 2,38 g (20 mmol) 4-cyclopropylpyri-din i 25 ml vand indstilles til en pH-værdi på 6,5 ved tilsætning af 1,5 ml 2N eddikesyre og opvarmes derefter i 3 timer 10 under omrøring til 60-63°C.

Efter afkøling fortyndes blandingen med 50 ml acetone og chromatograferes på 400 g silicagel (Merck 0,063-0,2 mm) med acetone/vand (2:1) . Efter et forløb på 800 ml elueres titelforbindelsen. Det frysetørrede råprodukt rechromatograferes på en 15 "Lobar C"-søjle (Merck) med acetone/vand (2:1). Ved frysetørring af produktfraktionerne fås 1 g (19,5% af teor.) af et farveløst amorft fast stof.

^H-NMR (CFgCK^D): £= 1,17-2,51 (m, 5H, cyclopropyl) ; 3,48 og 3,76 (AB,J = 19 Hz, 2H, SCH2); 20 4,24 (s, 3H, 0CH3) ; 5,12-6,19 (m, 4H,CH2Py og 2 lactam-H) ·, 7,41 (s, IH, thiazol)j 7,65 og 8,68 ppm (AA'BB', J = 7 Hz, 4H, Py).

25 Fremgangsmåde b)

En blanding af 5 g (25 mmol) 2-(2-amino-l,3-thiazol-4--yl)-2-syn-methoxyimino-eddikesyre, 3,8 g (25 mmol) 1-hydroxy--lH-benzotriazol-hydrat, 5,7 g (27,5 mmol) dicyclohexylcarbo-diimid og 125 ml Ν,Ν-dimethylf ormamid omrøres i 3 timer ved 30 stuetemperatur. Blandingen filtreres, afkøles til 0°C og sættes til en opløsning af 10,1 g (25 mmol) 7-amino-3-[(4-cyclopropyl-l-pyridinium) -methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat-dihydro-chlorid, 50 ml N ,N-dimethylf ormamid og 8 ml (63,5 mmol) N,N--dimethylanilin. Blandingen henstilles natten over ved stue-35 temperatur, bundfaldet fraskilles ved sugning, og filtratet 0 39 DK 166500 B1 sættes dråbevis under omrøring til 1,5 liter diethylether.

Det amorfe bundfald pdrøres med acetone, fraskilles ved sugning og vaskes med acetone. Dette råprodukt opløses i 200 ml vand, en smule uopløst materiale frafiltreres, og den vandi-5 ge opløsning frysetørres.

Der fås 8,8 g (68% af teor.) af et farveløst fast stof. Forbindelsen er i alle egenskaber identisk med forbindelsen fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ovenfor.

10 Eksempel 109.

3- [ (3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-c] pyridinium)methyl] -7- [2-syn--methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido] ceph-3-em-4--carboxylat

En blanding af 6,83 g (15 mmol) 7-[(2-aminothiazol-4-yl)-15 -2-syn-methoxyimino-acetamido]-cephalosporansyre, 1,5 g (15 mmol) kaliumhydrogencarbonat, 24 g (0,25 mol) kaliumrhodanid, 25 ml vand og 3,4 g (25 mmol) 3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-c]pyridin (H. Sliwa og G. Cordonnier, J. Het. Chemistry 12, 809 (1975)), hvis pH-værdi er indstillet til 6,8 ved tilsætning af 2,4 g 20 85%'s phosphorsyre, omrøres i 2 timer ved 68-70°C. Efter afkø ling tilsættes der 200 ml acetone, og blandingen chromatogra-feres på 400 g silicagel (Merck 0,063-0,2 mm). Saltene elue-res med acetone/vand (8:1), og produktet elueres med acetone/-vand (2:1). Produktfraktionerne lyofiliseres, og lyofilisatet 25 rechromatograferes på en "Lobar-C"-søjle (Merck AG) med acetone/vand (2:1). Ved frysetørring af produktfraktionerne fås 0,9 g af titelforbindelsen i form af et farveløst fast stof. 1H-NMR (CF3C02D) : S - 2,00-2,45 (m, 2H, pyran-H); 2,75-3,30 (m, 2H, pyran-H), 3,52 og 3,75 30 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2) » 4,25 (s, 3H, 0CH3); 4,40-4,85 (m, 2H, Pyran-H); 5,15-6,20 (m, 4H, CH2Py og 2-lactam-H); 7,35-7,45 (m, lPy-H og 1-thiazol-H); 35 8,30- 8,65 ppm (m, 2H,Py) .

0 40 DK 166500 B1

Analogt med eksempel 109 fås de i det følgende anførte forbindelser, der har den almene formel I, hvori R^ = hydro-2 gen og R = methyl, og i pyridiniumgruppen (A i formel I) bærer de i tabel 5's anden spalte angivne substituenter. Tallet 5 ved substituenterne angiver i hvert enkelt tilfælde den nøjagtige stilling af substituenten eller substituenterne ved pyridiniumgruppen.

10 15 20 25 30 35 DK 166500 Bl 41 ·*.

N ^ ' oo ·- - o ”t co x o ^ x "t ' ac — .. «. co co co υ

Tjr w X tv Ο ι ··. '_' O - ·- w ^j· ^-V >N W Λ O CO 00 0- ' O _n Ϊ .

.. x CO X X CO tV

CO O - - 10 I O CO

O tv X CM £ - - ... CO - O - » tv » » Tt -P X ' ' CM X --“s - υ co —

--- co X W - o 0> C

ΠΙ ^ _J >» - CM X

- e cm Cl » - · (OD CO X CM W'te '—' s-" +> ^ O· o - o X o X * CO (η X ·- +*

U N O O. CM o co Os -v O

CM _J - w - CM D

* - X - CM X _l ^v X Tt CM X ^-SCMXE O >s NO Tt CO O- —' ·*, en cm 0-

Di X - CM -v -—o - υ n x m co - -

N "—s E >s X O -O XXOiX

jr CM '_' 0- Os - (J CM O CO

tv X >s . ♦“ » CO

(_> D_ -t - X! - - >v - η cn t co x ii mc tv CM - CO fv CO X CM s-- “O X00 Os X _

V O' U I - E IV - r— O sO

-o o «— (0 - •s-«·' « 10 /-N s_^ -Os m '—·ι - - E CM X - < CO --- ^ _ x °9

CL Tt --s Tt IV Os s^ t— <H p ^ Tt I

o. Tt co m -o tv in S__ * X «» ·- - Ό Ό N - - - Ό r- O E '— CM so 1 o CM tn ε -

V_-| w r-i — Ό *H ·< ^ IV

Lo ·· XI o <· co co jc .. s—- -™s O i Os N r-s -t— TT . ^ r\ cm o O m orvi— ^

·. CM - *. ·Η .CM t? - CM Ό s H

a: oxwx O o J- X p, ' "® o

5· n co 1 h O p* . w CO I N

2 CO SO CO so CO CO 5 2

I LL - CM - U. Tt X - u. & co -H

X OE - X θ' - o« cj o - x lq s> s^ in «— s—- co o s—" s—' m t— r-i -----—- £) (0 £* . u o Φ ta cm co fv -P -P CM CM «—

P

>1<W A ti *0 O <jp

•P CO CO

c tv x p

3 CO I J.

p o «? 5 •Η I t ' •P O CO co

»10 X X

X ·Η o V

o i i *

<Λ CO CM CM

i—i 0 Λ g* O - ™ Φ r- — «“ tD I— r- w DK 166500 B1 ^ 42

·—I CM

I O .. - CO CM X

^N χ *. £ θ' -Tf r— O CO CD '—' - Tf

Is * -Η < Is - tn

CN in -C _ Ό ·» E O

- I— irs CM ·» ^ ^ >.

CO ·«« — s.__' Ό — CM in n

l'-NX K Ό —I X Os X

|S CO r- Os *s 1 o Or— Ό <— X inCONON W - U χ s O *- &. «— U Ό Tf CO O « CM , — *H » I - — & « x x co x • — s. ••«Oi— CM r— Ό (Μ ' s X O /-s ··» «.s. -f-

cm co -M- co O '—'s n in s J

, - xlwcox X Ξ in s N u U x r- co — w X I W CM‘CO O .— ----- Il CMJ s—' ·«. x θ'- ΙΟ Ό ϋΐ ^ O - w s ii x —> S^< m X ^N, - S—✓ X SO * X CM I _ CO X O. “5 O Ns

U - E X X CO ·— CM I

Tf o co<->. Tf s X m m *- -p c\l - - x mo|om x - υ . i « is co < s- - O O N O w 's-' - is < — cm _i x — x < X K-CO'-'s.N NN·*’-' s O CM NCMXX IS ^s E tn II X I Ό v ^ X «5 w · is. Tf ε cowls tr> '—s -) o il s— i

Tf Φ O s il ·.. +> co

CM o O- w ^s O “> tji CM E

'-s v S +J-JCMO o co O

E CM CM Q. - s_/ X ’ _J s. « +5 Jji Q. I ^ CM X -O » vOTfon

Cl O in X Tf f ø- (Λ (Μ Cd Tf Ow t—* oo x o Tf v-* m s. _i i— •s CN - - - . - CO ''T - 00

^ O O »s E CO X g1 < CO CM

-μ ^ xw OCM0< - X IS

(d ·· X I Tf ·· « v/ t—s O

ro o υI o co -s s QOtn·^

Jj Q «s Os Q N CL Ό Os] o

Tj OZ CM - E CM—XCMM5 O - Ή

S X O X '— CO O '-s Os X O X X O

Z O CO I OCOr-OOO COOlN

Tj.1 CO CM O CO X CO I o

X Ll — «— CO U. O il «. i_. LL v CM *H

«- O £ - - O X X O w X -C

in S—/ s^> Ό Is S * Q_ "O Tf L> s_^ s / CJ (— t—1 Q)

Λ U

(U O

E-i (DO) +> +>

-U

m Λ tf 00 CO 00 rd CM «— D Λ° in +» x c m m cm o x x o m 0 cm cm i x +> O O Tf vo •h \ / i o

+» \ / CO CM

w x X X

-ου υ υ 3 1 i i tn cm co Tf r-l

<D

a ro co Tf m § *" *“ *“ 43 DK 166500 B1 ·* * co •'t ^-s ^ 5 N I X W CO M- •k .. so cl' ·.. · x cm tn ^-N Ό O /—sCMO » O *

CM i - CM O ·Μ· B

X 00 - x X ^ U .— X ^ U o *· ^ ^ co ^ m in ϋ x ^ cl co IT) v m cm cm o* ·. vN «* X XX» x ·«. e x x cl O o oo

CM /“'s '—' Ό CM CM W CO

Μ" X ^ X, 1 - X so II »O CM r-

ΝΌ·Μ· N CO J^X OS

X C_) - ~> x » O o S? 1 rv" 00 CM N S' I ‘ Jl, ^

-—X I <— 't Is» CM X

o m cd xj o ·* π 5 o m ii » ·* V I ΊΪ » » - ε s-* i »

Ό X K < “5 w rj XXO

CM O O N> N

*. ·«. vm/ * Os N O

0Q»^-s CO CO O » _» ·Η < « X CO < *> *H X E £ ^ v / I 00 s^/ sO -C "M· '—' r— £ II— oo co o oo w Ό »»-x IN.CO-H 0O CO ' ECO«— » » o _ » ·» x — » CO si O C1 COtf>r-^-s . M3 _j o >\ h» I tø (vj ·ν ·. Q. O 0s· ^ -—S (JI «—s K tJi <Λ * O „ £ o co 00 o ^ χ- 'f ,' ® α xm» x x i cco co a. K o η K N o £ *· co » S__ rl- o u in O CO CM ·» ΓΜ

s X » - s <-S

rr\ co »Q./-N co « γμ E co co *~ 4J X CM ·—I. XV-' S ^-n UN -~n o <z> ° * “ O O O ' X CM O s

p CM » » *H CM w I » CM » O

M qc C2 w X SL O s—' E Os O X +> 0 xo η o σι u CO o Ή z CO -M- CO CM +1 CO CO o — \ lu CM s i_ Lu CM O O U-»-J^ x u « e ? υ » σ » o » >s U-, C- st o o st J (o ws_xCMO.

rH

ω

'S $H

Éh 0 H (DO)

•U -P +J

>144 K -— ·—

Λ fS · CM

Ό

D dP

X^ χ™ +* X τζ

r >Λ O

Φ u »

3 I

CL O

4* CM

I 5 V1 5 tn Mt co co

rH

0) i4 φ sO fM 00

rar- «- II

— ·“ ^

H

44 DK 166500 B1

CM

* N I

CN - ·— xx in co i « >>

o . m· - K O w CL

cn σ> ··. u> - O' ' 0 bi ^ co - -

- E O CO Tt t— X

X n-' X CM Tt Tt lv >\ i— O Tt tyi ·- - x «— m o - o ^ iv -

- CM On - K ^ CO N

EX CO- OO X ·« X

s— u O X— Tt O '-n Ό

I ·- CO •'v - O X

CO - CM p-v X CO I II

CM CM On CO - I - ε -X- X f w E — X O “3 m· o iv ul·-/ o <—' co -p

I II I -P CM O

«— O ·- X CO O X - D - cvj '-v o cm o o « _i cd

- — i—i — _i I ^ QQ

CO X O - Tt CM CM - Ό N X CM-^v XM- < — a co ·- x o cm <

✓T «. -rt ^-s 0. , - σ' W

co ε x - cm tn «.Tt o XW|- N X o X — <_> X O X Tt ·« X 00

Op-- Ό I/O >s Tt p-va- CO X O. - CM CM 00 — - p— .il - cm — ε x x χό χχε woo*, coi- “0 cm o s—^ in S' O w Jv - 0

— CO n—' - -- CM CM - CM

p-n to- *D N X 00 - X X Ό Ε V-» M· O V-" X O - CO CM CJ On Q. Tt On II 00 I II - a o- ·« « o ·— x i o-xrv

—' Iv^vrv O Ο- Ό Tt N U

^ -CO -II 00 -X·-

Ij r— X·- CM - - CM O' * ·—— irt CO up-- *o x rv r- x -* m ·· Ο X ·· Ό ·· IV 0

,1 ^V I P N « ·« /T N

r ο ε ooo-p-n Ωΐι-σ

£ ·· CM &> O CM < Ε Ή CM E*H

0 O' ο o +5 O'—' ' Ο Ο N—' X

«Η X Ο Ο O NO (— '-'X CO O O CO O On o co - μι Lu CM _! · ' Lu 00 IV ·Η U. CD CM -

in X OX >N O -- -c O < - X

«— N— O CM X —' CO -O (— '—'— Ό r—

rH

a) Λ td eh

Sh 0 ω d> •P +>

t3 O CO CO

>1<W CM CM CM

Λ <ΰ <ϋ D o\°

CM

X

o

II

X

-P CM CO O

C X X I

a> o co o cm

3 II X I X

P 0—0 X o

•HI O I

P CM II CM

to X X X

no o o

3 1 I I

«η co co Μ

ι—I

Φ & g On O —

Φ t— CM CM

03 «— ·“

H

45 DK 166500 B1 » CO O -> B ^ QQ «— N ^ — _ Λ >* <r »o *· ^ co O Q. *_ C> vq -η m m ή n w cm *? I _c < CM O ** X o

OJ Is. I— '—' «. N CM - O

K CO Ό o i x m S, ” V o I -1 O CM » γ- Ο W X OOlOjC O« X „*· 4_ «, CO *» «—· N 311 m- xul- ° CO » w, X ·- CN ^

T v ^ tjl ·Ν «μ /> p· v iH

o 0 «'—> CO X o

So— CO v XlllON

«. in X <0 <-> 3 x in -o * ε £ •»CO CO — ^ X- w *“ _ CO *· ^"s ·» X « "3. rs » >> X » x n N » ^ CM X 0- L> ' I CO N » — X S X»·» X — Ό *· IL Ό O <->ωΟ K 03 J ,*5 csi 4^ ^ x » rs w “ k « u * i il co o s-^ X *<t O X CO B κΓ CO _J ·-» CO CM O —» ^ 10 £ — •»X «*+»>* η 30 » CM 0- »si" UD. » ·» » Ό —» m CM » O- ^ '"V „

g wX-» -— ·» _J wco CO II

o. οδ'χ —' x m x *» _ ο. Ό CO o CO O CM CM CO CO » O ^

Vw/ 00 Ό X r— CO O X

- - X - ‘ CMXO.E CM to 0 ε ·— “ _J- = “

o- <~0 CM CM W ^ £ R SS

•P ii *r ·· ·. ·· CO CO +3 03 <3 ^ U Os ^-N X >s ΙΛ ^ X P - 5 .. “«£ - ^ 3m> » 5 3 S g 82 5”? 8 - 5 ” 8 51 ~ ~ S =f l.” » . S u.” £ - g _- S3 » 5 x o b · υ o» x » o x > o '

s>-)s_x|"s .V r- N -— CM sf OO

H

Φ V

-s * 5 0 ^ 0) Cl)

Jj X) jj CO CM 00 %IH ·— CM — Λ ti Π3 ED o\° +> __ C CO «Ο .Λ

a> x X *P

DO O 3= +> I I , •h cm •t υ +> i i ' __ 10 X x X 3= ja o o υ~ο

Dl I ! tn m co ^ r-i O)

Ja s s X I— 1- «—

H

46 DK 166500 B1 ··.

»H

- CM O

^ tu i m ^ i— ti n ε o "fr O X Mf σ wcm >s co - - ή

x x o. fx EX

00OQ.E v v ·— H- CM in CM >—· ^ <n ·*. x - X X w ^ < O - .

N * U ^ CM X WCMX

I X Γ- -Μ- I -i— P) M ·> ^ -CMS in Ό

O' X O U) - O K I

- - O. i _Q ^- +» v m tn t— N I r— --- O CO «— '

X 0*0 ·«· O

*- On v CO ^ _J >· j_ IO «— '-s. «— - X CM CM Q- S1 M" CO X - X CM 0 ·» - x η m — co o - ^ n U x-v cn x in eo ~> ·- i—i ··. . O' Mf Μ" X ·- - E O '—s - O ·* O o-n

X n w n CM X - CO O X

co x σ cm x ε i

< ·Η CO CL s—' — - E

- '—' CO X X * CM ο-'s I O

N - Η- O N X O CO CO -P

X CM M3 v— X O O X O

n oo i o a - o - o

— NI r— *. O « _J

II CO O r- - XI » w

- I ll Tf Ό X CM

~i m Ό O' co co ^-s &> i® “O - — CM fji >> - O ·- v—/' - EN. - - o O- +j /—' u) *. '—' 40 M" w E «' in CO O' '—<· · DO ··. «.

o. in x co < co --- ·- x x a .-- o - N ^ η ή m ^ o co

-»η CO Ο N Μ" *.0 N CM CM

- — «*” Ό N ' X XI Ί

O'· ' ·· i— 00 I O CM Ο ΟΙ E

+1 rT\ o-n x os «. O' ·Η (Λ

Π5 ^ » COCO X ·· CO CM -C

m ' ' X I s H— os v >s in

li Q O - E O m lO OXO-N

tj ·· CM CM W O CM X - CM CM CM -

y O' OXfw+> O ° — X O XX

° X U ul O 0 , 0-^ r- O-OI

7j z co co σ co M- co co n o w I U- - CM _l — li Ifl I Li- X - Ό

X OX - X O-υ« O Os X

in «— w CM Mi· CM CL '-o' CO O s-o w «— Ό N

I—I

<D

8 a 0) Φ -p -P Mt CO r-

4J — CM CM

X1«

Λ (8 'O

D A°

CO

X

-P o

C X I

® m xox Mf

3X XIX I

•P CM O—O—O X

•HO I o

•PI CM CM

«XX X X

X 0—0 o o

3 1 II

in co co cm

iH

<D

§

m m Ό N

g CM CM CM

M *” ^ *”

H

47 DK 166500 B1

T-' ». S O

- ^ X w CO

/-s triW'-'* θ £> * XT

CO v o w ^ >»00 “ 'O Τ' -ri i= cl - q_ O · ή O- ^ 4J Π S CM00 > gj g /—s -τ» τΓΓ S. E '‘n cni n °X o φ <. x o w, i-o - O 'd N ^ CO ?

3“«. ·&> CVJ-O Ό X

Ow ·Μ* C« — -X *“ *v “ CMs_> | -H .x-s N "t N CM '•s I I O ω x X i O' _f° i ol <M *- 'Xs0 5v e lO ^ 5 Ϊ ^ς*. · co ε o^spv , y o$ - co x o π * ^ ^ ° c»; -o o") rs^s x ‘ “

X — /-S O — CSI-H

O CO — *1 » ^ ^ — O -O CO

(Λ X X X - Cjl Ό N O 2i

I π * N CD X I O Ή - CO

*|= OSPCNg O' IS Ή - O » * T π v *. m 04 CN -C ^ ^ cj -μ X S tn ^ ^ __ 0 >» Γ3 ^ o <, U 10 -CS^ X-J kO>v - - x ^ Λ

o N Ό CL O X — O 't I

i=-csix X - CN O CN CO 1- e ^ rs ^ x x ·*· g ^ I M co » O W ^ - ' ' +* s £ - II o ε o w >. ε CM o s^O-E O - Φ w °- — R R ^ rs x 't ^ S β> ”k I ^ w N α

LO O in - . < 0 O 5 - CMCL

E ”M* « — ^ ^ » E O CM CN j *“ CM _, _ o. i x oo cm— - i x — n i u y x S' J» i I CMX 00 CM CJ X o O-M- v3 m x> S5tn otnxvo cm ^

« E*· °°- W ^ cm" - Ε II - X* Cl E

-p on n «3 \ Η·. Ό Ή O O ® CM ^

10 /-s lo ·* ^ m N O' X u O' ° ^ . X

4-) o OM *-n O CM o o UV ·* O *7j CM

M CM - —I CM CM - ·Η CM —I “ CM ^ - O Ωί ΟΌΟ OXW-C o ‘ ffl Rr^5i £ I Uco»A S °co£ - *- °coxWW £ Ho ° g 1 fe °1 S b ΐ X b £ * 3 b X H 2* in <_fE y-j JX >3- υί- W> CL o s—' s-x CO w oo

H

(1) S n H o 0) (!) +) ^ 00 "M" "t ^

>lU4 _ r- CM

Λ *ΰ Ό

D 0V

X

o

CO I

CN X X™ +> X '-n o

S °CM O ‘cN

5 5 g δ ^

2 5 5 'S V

<n c!| · ·» * « r—j 6 S OO 0v o ΧΓ

<D CM CO CO

^ *“ ^ *” *”

H

48 DK 166500 B1 <» /% Ή ·ν O /-τ.

CO N /—, X

CM CO ** O *. «. X I

-ον .^·η mxocL .* ·* ε o >o co .c < Tt Tt· ε v o ·«* * IX I h ·—^ «. «. v ' CM -p ^

- o° O - K X X o -H

’'t «- ·*· o *. tx E Tt· O O D o

' - O 1 Kw—^ Ό CO _J N

W tCi H y_ T-" K P-{ «k k. O

00 O ^ COOvXNCsJ«.CM*H

.i· **· N o I »— C X IX -c CM 'g* D W CO ·» Φ IX I- N &i H . ·· CO *H CM *—1 ΙΟ Ό X CM Π *s X X X ^ l 0) 11 % «k ·»

o y <- OOC CO Tt _C CM N X

oj O coco — o -> ·*· x x ·- ^ v «X *—1 Q\ X τ X * fX ^ to O *. r— CM -

-C CO X·« X - * O CO C II O V-»

0 - -P C CD Φ "S

Ή - W C X <u CO » *· X ,. Γχ

orøw 2 I X X X < © *. X CO

X ^ O-É (BO·— ^ -C . CO *t * O Ov O O _£ o ^ o c x

1 CO CO r-i -P O *. f-i W

·_ CM V X U ϋ -Η - » CN o ε CM «.Ko. X σ ΟΧ-ΟΌ X O w

X·^· CJ_1 X CO ^ » O 00 pH

° ' ‘ ΛΙ o 00 v 00 X

V* C> X *· CM - * CO CM C

_*· X Tf X *. to Ό tr X «. φ

5 ,N I ^ >_ X w _ o 'ί· 'O X

o x ε *· ·— σ> oo - tnia>

^ ϋ o N O CO X -n^X

cn-ρχ *· v cm eo w ucmo j- omd ε x ε * ·« o -O i— v.—i ji e ·- o χ-' cl ^ -»t /— .. m m o *·χ τ, "— -Η —I «I CM X X OO i. X x X CO X CL CO ··. “ I M· CO ·» u O- cfl .TtxCM-0 CM O Ό S ·« o —s -P CM <D * ^ s (M O «. *τ λ k *.

y "^ *· X CM X -P CM^XXX

o CM O O “ I X Tf lOo I -I u — 't IW 'Ti X OO Tf £- </) o - Ή o >· o '— ^x CO O 00- CO *- x I o Ό c ».* ε CM x x - v . ε v ·. J n *. © * ε ε ID s- ' V 1— ε '—' — x CM o — x x w w

Ω. «—I CM < W CM -H ® CO

'—" X X ·—' ·· CO ·· JZ ·· -C CO co ”UO o O 00 ^ O' p O ^ rx o ® Kl C1 CM Q CO O N 0 Q —I U5 ^ ^

θ Q ^ 00 - CM· v 00 CM X «· CM ϋ vo CO

(tf ^ CM XX *· O Ό I OOv X 0.>· I I

o co tj- oo u i o — x zz o o co ·- m x '-L ^ ,WGS , co cl· co *· cm m co Z , CO * * ·σ bu CM 00 U. II CM * U-Xt^v I U-E£c 0*> - O X» U ^ ^ Ό X ' W3 ^ to \ *—*· “0 CJ w w •

Li o <1) Φ

Jj** rø Os *o in

χιρ ^ ^ <N

Si ns .

Ό D Λ°

lo g Q Q

^ Ti· o Tt co (Λ I—1 0) i*

(U

S CM CO Tt in U 2 2 $2 49 DK 166500 B1 ‘s I I v 00 X , LO O - - - . C *·

f— rHCQ n N l) ^ X

- O DQ CO -P CM

1Λ X - tn - C 00 CM > Λ O < o Ό <l> - -

O ... 5 ° I Ω. CM . N - —I

O - '—' 00 O i x x o m λ i co cm ή co o o. n - X r— O 0-0 CO I— CM o n n N. - in x - x "w o - - CO O . CM II O -c «. « 00 — _ P* ^ ·*. /N ^ ·% i ^ ,Η X ^/ r-N CO XX r'*' X- x ej tn —i x .— o. ή -οχ c CM o X O x ω Γη) - CM C O - - E < - +5 « -o« o> w x β> ^ ε

Cw-ISOs +»-£> "fr ·£ _ ^ J" o «. EX — CL - O ^ t M ·* N O) CO - © 00 _ o CM ^ CL O' E X - Ό O'

,Η - X ·' O-K'-^ O CO - CO

υ ^ I Ή OT — Ή 'O . " x E-l y ·>_✓ Ό N υ tr J. X·

(_> — O O X O' X o S

^ +J KJ u CO ·» * O CM ·«· - CM o o N -2> co , * Ci x x π -η - - x I - <— m x O _J X I M- I o X i

(f> h- Ό E 00 Ό - - *H

te CM ··« O **» CO ^ λ

£ «. . V ·.✓">+> N - CO C

V_> X X £ CM U Ξ ·- X © CM )-n «— 'w/ X O ·' ^ O ·Ρ

co n ϋ J ^ rH O CL X

O CO C/0 <—I Ό X ΦΟ-

- N X W O CM O O C - X

CO X O. ^ - - N -Q)XOfc

«-s I O' CM ^ CO X O CM -H CO -HX

E O' ·- X " X ICM&'-H I CL « ^ α Ov (J.'M· (L co o x jo © - x o. -ii - O - I— m xwO-

Λ _ ,— -x- -NX -O E

jj -> x x CM X cl ·— ή tn >w' s SO A . * ~ * - Ϊ jfi .. S. S o s 3 .. “cN < E -i N S » U . -S U V = b DC o '-''—'EX CM _ - w CM - JL °9

O XO- <D Ό © “5 X '—' O X ·- E I

«Η É CO X θ' -μ S M- o O

"" I Ll N i- E II CO- «— . CO CM -P « X O ' - - O U. 00 - M" Ll. - X O 00 in r— '—' o Ό Q. · “0 O <t E - O E O O - v_^ |S sx t/ϊ _J fs

H

<D

Λ

fO

tt 0 <D Φ -P +>

-P

X*y q oo co ja to S ~ cm [5 o¥> I φ Φ- o

W CO CO

X D m

rH

0) ! § fe s

Js4 ^

H

50 DK 166500 B1 * «.v

CM κ-Ν CD X

ΙΟ I r-t < Ti O

^ Ti O w eo CO ·» Tt CO N » *.

CO X O' tji ^ O CM ε Os *- X «— » 0 »O *H cowl

U OO .C ·* X

HO-.I ·» l·— CO O ©s χ E in w x-M co c » w co m co - _ » x ©x «s » χ χ © o x co cm Γν ου«— o 1 © Ό O lO ^

X *s *s · *s k M* CO H

o 10 Ό '—s *. tn in » o

ή —i —t x w «. m N

o ·- o x co co o X CO 'T N XX ·. ·ιΗ

U CM X O ©»-CO ·» _C

Ή «- 1 ·Η JZ (0 ». /—s. CO t—

X ^ E .C O w Γν i—I X

-C O l— —I X C_> «.

+*·>+» U CO ··. -POX

O » ._ '—' O CM O X <0 IV

— x ?· . «-ΧΟ O w CO

cm o o υ _i - *s Tt - tn » co fx

S » X » to CM x CM

WNOufX -O OO » ·» X CM *w X *σ -m-

Os ©> X ·» CMC^K » X

O«— f— O X tø' ·» I

Ή CM s- O. -Ω '—s CM II ». X -»NX w CM Ξ

— I XC CM X X X O

-P '-T "M- “5 Tt © 10 CM X Os O 4-> ns ε o x o ^ i ^ — « o

m α ·.«.*. Q> Ό O »O

Jj O. f— CO E -C » Il » CM » _1

tjW < W o <— » E X

n,- w rH -JXw CM CM 'T

" ^x^CMXQ. '-s Os '“x ·. s_ Q.

Ω O CO O ©CO »CM O N x1.

·· CM OO » 1—I » CM < E CM X 0 *.

in OC O »O XX © w w Os ©Os X

Σ U CO I _C Tt- o I Ur— X M- r-i z co Tt +» co es x x con.

ø I Ij. T5 CM © » Lu X CM CO Lu II CM»

o X U C » X E ©»»» U XE

0 «— —' © m w w co Ό X w-JOw

BH

é

U

0 (D dl -P -P

j? Ό O 00 rQ ·— CM <— © 09 li ' Q. Q5

O

pH

<D

! s s 5 rX *“ *” w 51 DK 166500 B1 co <— '

^ ib On O'* O

QQ X » » X » *H » _ < n m oo u « oo

' < >» ^ CO

» ».y » O »

CO E tn ε tn CO N

oo w O cm o _r cm «. 00 X » ·» - co ό κ - oo m

CM CM CO CM CM X

»_ » » » » ·» I

ff ό oo . ό oo <e ε

O I tn I _D CM O

h· ·« O O ·» ^ X +*

r- CM ^ CM ^~n O O

in » »H CM » <—1 N CO O

»in o in m o *— —i co n » n .

.»o CO ·* D CM X CM

·» ys »ri *H CM ''“M

'"s CO -C ·» CO -C ” tj! >- >—f X f— ^ X ►* - Ο μ0°·

5s O Ή υ Ν U

χ ο - is Ο » 5sX *- φ X +> X -μο χχ _C»r- C » «— CL r— 0_ ·Τ

ΟΧ Φ X Φ CM

ι—1 CO Ο- CO » -ClIXs o ta ο « ο u ε 5» » >Η » Μ/ —1 ~~> '--- Ο « ο <η ο _3 „ 0s is »✓ Ο» s X 00

» CO CJ co ^ ODO-tCM

x x± » y-s CO »s. < "

CM rs is - CM K CL » v-' » CN

O ** 0> 3! % 5 c . * ί- -«t .» 05 t . CO «Τ ^ ‘ ✓s » y» -j- 00 y O' »•»XX ».»x^p i -i S; ^

Vf r—N I ·Μ" » l W CO CM Ps _Q CM E -O CM E Si » 0 ^5°n w 5 £ £ w * ^ ~ £ o. ΙΟΙΛΟΧ K cn u ^ (tf aov o Ό r- o ® , w g ra «- x it cm x r- m m σ fv-O CM CM CM CM —» s *-j

tø " ,, -¾ ·· ' ·· CO ·» -C

0 y» » j-n <*» ·“ ITI » O Z-X

«Η ·· Q N o » Q N o - Q . ·*· CO

— OC CM X ° - CM X u m CM X »

x O On co O O' S O-HUX

in z Ur— is m o ·— >» - u >* © —

I ro 0_ “ co 0. CO *H

H X u. II CM < uT II CM 5 u. O. » » V _ o X X tf) 0) O» —j (_} »«y sy “5 U s/ JT CO sy p*o (tf

Eh 0 <D 0) 4J JJ Λ +i cm m r- 5mIH CM ·” ^ Λ <0 Ό p e>p +» 1 Qs 5- Qs 3 M- 'fr O CO No tn r-1 0) ! s s 5 ·“ *“ m 52 DK 166500 B1 ·-. 3;

CM «"-s CO

X CO

O X " « X CJ » ^ ·% Qa O ^ «> ^ Ό X X CM """

IT) CO X " " CM Ο 'ί X

" X r— XX CM-CL

CO CJ CM CO ^-s. V - X

O " W X Μ "M" "

·« (0 " " s—' Q_ -O X

/—\ . 's^S t/J to ----' *s Tj·

-Η X _Q v_x CM ^-s X

X CO O' . --- "Γ X X CM I w

X CO ^ " M}· CM XEN

Φ " " Os CM X " CJ O X

.C Μ X CO" " O (Λ +> Ό

O s^ v ·-. N O

i—1 CO '"s X ·» »O 11 U CO <0> ·" X Ό "~s X -I _ X CM 1 ·" <^~s I rH CM ^

U " 1 '“s CM E II X CM

H <* E -t X O X«. "

X O X CJ -P “5 O N

_c ·" 4-> +> cn o -C X . 00

+> O c O" O Os tn DO

o cm o 0"_j- f— 0 - X x _i αχ m o < cj x o cm cm ω x ii x < - (Λ N D. —I - CJ Q_ —'

X O " n> < “5 CM

CM ** ι-n “ X N n < - X so

τ- X 5? X U X ° s-' X s ϋ OD

CM 0 r)- Os’ CO

" " «— X X O < *· 00

E " X " X 0.00 .- w X

s-' NO.E OO II CM" O}" x cm x 00 " t— tn

OOOsX " CJ »00 "O

M- — OCM » tn X " E

" CO X " "o ^ CO s—' CO

A CM II " " sy IB x u o e i x Os < ^ ^ in _ Q- 00 -) s* 1 «-w K ? CM 00 α es cm Os "oo " 0 3 ^ ^ " " O' " CM E O r· Ό ·"

(tf Q C0 E " I— CO S-' " Os I '—S

to ^0 < s-' x " 00 in θ' ή .p ·· ·· CO X ·· " «— o

u *-s O ·" '“N CM ·" /~s CO " N

o Q O CO ' ' o hs " O in o

IIJ ·· CM 00 " rH CMnO^M CM·" *H

C. Q£ O " sO O O u I O O '—' ·" X

X CJ CO I N CJ N (J CM »—s I—

Z CO SO O CO 00 CO □ CO X CO

10 I lu a_ CO ·Η * Lu in CM «Μ Lu O X " X cj tn . _c 0""j= u x o x h e— woint— s-' co m 1— s-^ o. o ω Λ (tf E-( #

H

0

0 0 +1 4J 4J

xm so x cm Λ 0 «“ ·“ ^ Ό D *0 1Λ 5.' 9.

JO \/ O CJ

(Λ co'^'g 4 4 1—f 0 i1 S j? I Cf is 53 DK 166500 B1 „ v ii ~ ·* :

-r n N

^ X —) X I Ή o Os ίο 0

r-· CM CQ *- - *” ·“ N

CQ ». Ό - O 1 _ li i v ii m ·£ 3 g < o ^ oo - I-

κ-s. υ W SS CO

vn X «. £ ·. - CO -

Ό CL CO OQ'w'N COXX

w CM Os < < U f.

τι- X - s^/ o ·- ^ O

I O 00 Csl - co fM - <“l CM v m j o K Ό o CO X ^

- X l-n - I N - CO

CO 't o CO CO O η Π.

u O ·Η V ΤΓ ^ i·· i, *· XI vr·» ^ . **

^εο ^tn(- g'^-'K

»-I - U _ ^ >. 00 ‘S s *—s CO ·-

CO to X >s IQ CM Q

O CM ·- Tj" CO «— O- 'tf Λ· 31 U - »X ' ^ '

>s Ό <H CO O - - CO E

X I O O « X *- O

_ ' N ·ν S^> CM ·- ' » +»

s CM O «^N X '^· co O

*c ^ ·Μ co r- - co x σ

$ to X X CM^E XO-I

i— O - O O

* ... - rv cm ε - ·. x to - - w co x x o - oo x x ^ _ X I— co o ~ co co t n ου - X 00 O 2s COO- - » I I - - ΟΙ Φ W -O E to » « >s CM _ '—' s-ywoco ww o. -

s—s, i EP /—v +3 — CM X

e coOOs>, o "t υ oo Q co x co o. oo CO X -M-CMO Ό *— D

X v cm - -. - _J ·- - - _* w i— X tM - CM ^ ^ N ^ -i 3 D X CM >s X ^ "Τ' CO ·. co — 'si* ·· ·- O- ” ^

-P /»-s ^ ι-j- <^s* Q

0S Q - X - O N ? - & CM - Ό U) .. CM —I I N CM X 0 X CM X E - 4J Q£ O >\ E X OD — OD'-', oo

o y- O C Ο Ό O to >» D _ tn I

Γ) Z CO O 4-1 CO Q_ s. CO O CM

° I u. 14 o tf tt - CM n u. - CO r>.

~ J= £> ,£· .5 -> S S 5 S SSo'n tn i-1 Φ Λ * «3 y

Eh 0

CD QJ

-P -P

ft« 5 2 S

Λ as ™ 13

O dP

co CO

4J X X

C OD

S η t 5 xw x'*3

I 0 3 S

<λ n- 't co <d 6 S oo o cu 2 μ- to ω |Σ r- .- m x 54 DK 166500 B1 .. *. co χ *. N tø CD ^ CD X ' < *. - CM © «£ X —' tø tø i— CO ___' c- w *—'

- II CM

'•CO O v X CO Tf r— XI 00 “5 X O. * CM ^ ·«* Tf m *. CO * *·

^ CN CO - ^ Tf FN

CM - CT 'T X fcn 5 ’ *5 ^ . 5·· w =? ^ ° ^ ^ co u o ε ^ co x O CO O N ΌΧΙ » Tf »h in - x Tf υ s

X w O Tf Tf O Ό -CMC

CM Ό N - O CO II -μ ι σ eo ·» _j ii υ o ' N ·Η '—\ ·· 1 o

N r— _C ·*· CO CM “> - —I

X - 1— X N

Οχ m co o fy. *. co x cm

- — CJ 0 CD U

il *—*. ^ v cd ii tn _ CO * . ^ X X - - 0· n x ^ x co cl < x ^ o υ» co.cm< eo xx - O '—' «. X -w v Q. D.

m v » υ ·» σ cm < *- CM N ' o N w X «.

wx-a* X v x x ox

CO K Tf X X O Tico X cv| T OD CO

CO || II *. x *.

*. tø ·» Ti-*. ^ Tf E

CO ^ ~i £ &> *0 '—' X ·% ✓ o ··. ‘ v

tn CM £ ^ CM O O +1 CM w X

η » O X CM Tf * X *· ^ wTf+> υ«*·* υ in oo

£ O O O CO Ό X Ό CO CO I

o. m ·' o Ό i in * o c. * ^j * * η ·* * * ό o* ' COCO «— X o •'T r— x I *.

X CM ^ CM - CMIOX

vn ·· o x ·· in o ·· «— —· »—s O tJi Q. '—* «. · n <^n, * * * -P Q 0 Ων·.. o Qno^t RS ·· CM ·* CM X -H CM X Ή w ac ox x O Os co -C o o ·* o

jj X O CO X Tf O r- X h- Or-'-NN

T Z CO O. CO O CO CO o Π JL u- - X -* U. II CM Il I X ·Η

P, X O tø X £ o XI 1 O O -C

XI CD <D

flj +) +)

ÉH +J

X<« T- CO

-Ω <tf CM .— Tf

Ό . CM

D dP .

+> £ 0) 3 +> in in •h co x x

-P X CM CM

tø o o o

JQ O O O

3 1 I 1 tn eo -fr co

rH

0) i1

Φ «— CM CO

ra m in in X *- «- —

H

55 DK 166500 B1 ξ rC ον ^ - = 0 in in0- ^ oo - O ° co — O * LO O - X - X -ΰ μ· m- x k ^ x y -X- j- * ^

\. i - «* o. m- o«- E EO

CO ·- E ε CM 5 II

- CO P ^-sO-E o « O O

/—\ X O IT) CM n—» '—' rf o “ CO o O CO x - —1 X o _l -- O X « CO O M· _, (J> N V) Μ- N x ^ « CM - ^ χ ^ CM ^ v 00 O K cm - m X ” CP ^ N 3 o - ·*· ™ *$ Ό - O ^ r— On CM CM <~ CO >s - m v x X *»XN-' - · w Os O. /-^NCOK O I '~' <->

N Ο. «X ‘ · - I -g CO O

X M- CM- X Ον Ό — CM O ^ J· ^ MDCMXX O — I /-v X P °5oo *. u ^i· tn<-i o o m· oo » Nt II <— O o - &

^ x *. N - -J <^N X - S

”0 - X E CO -> IC D X X CO E 0 /-N'tts.-' —i CMCL w

* CM *» *»··. JZ O ^ Λ K

o · x - o NfiDr-NK ·— - JM o rs — O E IX X < CO tn X X C-5 tn >w> - fx S»r' X- - O "M* r- - - in oo o. ε υ Ό00 m «. in i il cm O X ^ x - Il ,1 - X CO tn .00 *“ _ CL., ε _. 10

»—CM - 00 “) - o CMw· —i I— C-S

\Q V 00 M m X -Ή tn - i iv - g* ^ ^ W co v ^ ° o n m +> 0 oo +* . m .-s S o ^ t X 00 _

S IO <· IQ H <— ^ CM v CM Μ- I CO CO X

o. »M- o — o x r-s - o co x ία -ιι·-ν -mu CO - oo 'R

\_S /—s O «-— «. ·«. E - «— tp _ί·

+j -) X -H CO - ' ' N-r'IM. X, X

m on ·· cj-c ·· xx ·· ·· cm ·— w ^ ^-s t- r-N.^mi ^ tn 'C» x μ c\ pr. Cl o\ *» £ O r— **"> O O * u CM < - - CM CM E 5 CM - -H CM t n » ^ n OC O Ο» X X o X —' P ΟΌΟ Q ' >n

i2 X o r- O O O O I N O - CL

w z co to co to o co tn o co cm cm i uT oo - u_ - M- -i u. o ·η u- x ^ _r

X Ο-E« o X - U-J= o U X

m ^ i ^ (ij s»/ cm "M· cm s-^ uo h w n μ η (U Λ <ϋ « E-f ^ 0 O) (I)

+i -U

4J

>i«p In On oo cm - Λ <d ·— ·— — . *“ Ό D Λ>

CO

V CM

t ^ jP

1 xw °cm X^ P o X υ o P 3C Hm cm cm

I ® 8 V V

«Ο i CM M- co p—1

OJ

Gti

g ·ς}· m MO

φ m m w ^ M — — Λ fxl

V

56 DK 166500 B1 w w k |_ tø X N S' " N * n w ;± x O co x ε 0 cg __ ^ Os CO O' '— co ^ og >n .— κ - «— og cg - o *. o_ CL< lo o = !l cg < II CO » <· Q. Os fri * x s—' ·. co cg o x -> υ n o ·* x tn •o ^ o ·** ^ u o

CSJ >s χ X CO X O '-s CMU

„ o. co x dq og ·—< X«» ^ cg ε <: st os < χ o u x so fxw s—» wion to in cg o. o s o o in ε εη ιη·*.·Η s χ oo \ χ oo oo'— o oo'-s.c x ε ro X s «. S CO H· cg '—' ·» ^ . oo cook cox ^ .s, i in in o s co h

r-χ s 00 χ χ U-OX N CO O

07 ε 00 ?.Ό OO r- X χ N

-c f '— O I ° . Os Ό D

o I k m *s 5* *. «— i ή cg o o es ^ o o « o -c a: cg m χ -h m ^ ii co f— c_j s rs *. in o » cg χ

sO»H CO N to X «— “) in V

. % i o *s o υ "~s x -r- 00 N ·χ y s ·Η ·*. χ >s χ ^ S (— S co- o r—s co -c y-χ χ κ o. cd cg

. s- -H _«5 X f— CO X < X

„in -c xT. o x w ·χ χ χ-y υ « N - *s H- O O s- O C' x O —' ^s

X X K

V S s s r— X ε I 00 S O' CL· x xx x χ-y e v *. x co i i— COCO»· CO O N CO Ό" x x

,-x m in +» x KX

“7 χ - s '—- - U Ό «.· ' > «s w tn tn tn «. o X w ·χ

~JJ -r J X-^ x_y ,— S—" _J II ° S«^ V

«—x w O St r-x | O N

ε co o cg o ^ s >s co o cg -) cooxx a co -si· os cg k o. in o in og o κ .

£L ^ x *> % s w «» v ^ k w <— cg K cg -<t ·«. t cg tt· tr. - co ^ ii r-s , n: —s X 0 °° ty.

4J wO ·· f> ·' ·· ·χ X ·· *x 00 ·· ·χ rj “S

/rt r~x r/s rx /—x r—s | r-x /—' >, - <—s y—s ω d x a cg e o cg o. < q co x jj ·· cg -.^ι cg x o n cg x cg < cg x i - r ae o cg ε o u +> x o o x χ-y o o ε as Ηχο -r-^ o utnoO cj tn o o o o as co o ή co u co o C0-P- ^ x o m o c_> χ υ x x o x o < «— x-y s _| sy cg cg ) sy cg g· æ s»y CO _l w ΙΛ

H

<u Λ ns .

f u o

CD Φ 4-> -P

rQ CB

D cJP

m x cg υ +» o cg cg c · i co xx φ cg i o—o

s x c_> II

+> U co o O O

•Hl x o \ / +» cg υ cg \ / w x o x x -o o υ υ o 3 1 I i i tn cg sg- si s*

rH

CD

$ m 00 Os O ·— S m in ό ό

H

DK 166500 B1 57 ·* ' ** v ^ ** . ^ .V -l I ~t CM O' ^ o cm o x co * co n n o -

03 -xo »O Λ N

s_/ U> x-s N O ·Η N *S -rt Q- 'Τ' ox x o j= x ^Tu -c rr >* ->t cl o t- o co η- _r *33

CM X t“ » i" X X X

_ ο. X U » CN I *·

rt CM X II CO X II O X EX

X^· .*— f— -D^T

.vO B 4-> ^ W X w o »

CM w S V w (Λ VCO« ® ±J

-T* nr v-/ m n-^· 0Ω w* CO —i -½ 5*m- < m < - ^ J. ^ CO r- '— CM co WWCO - cm

«.CM - ^ '-n _—' 't II

» ε m M· » >« O » * tn __ X'— 0> CO IM O. o to X A0~

CM I » ·» »CM O

XX. CO '—' « ' CO » ·* k » »COO X ^ X "M- ^ O CO >. - n » » . i x co x Q», 59

T \n CO tn c I 5* ··» I 0» ·» CM CD

o« i o o ε » o ^·ν ε ' ' x * £ in .» Sos x ο » cm υ < CO lO O +5 '«^ O I +* X XI ^ || » «Η «> X g 10 n a ^ UI I ^

lO O k O O N. * O O Cn X

g w a J <1 ” 'S “* N 5 ^ fe æ ^ 2 ~ Ν °ί - S " S * e co <5" xw 5 * 58 xrt^ ^ ., S ~ tr. - * o X- υ » 0 co ° » ° “> i S 0 co » c— «i ε x » x ^ ε ' „ »X X O- *» X M" o. » ^ 'O,® CO -sf CO CM '-n CO CM - I 'O' in w x >. p x SS 2S JC! κΛ

. » in O O. »HU£D Μ" N N

cp U) ΙΛ w 'w' - *

C' S i X X W X < l.v^-N

Q. CNO » ΙΟ O "Μ· I— COIOMI-W in >H

o. m co K oo co » *” _P g g . CO M- ^ -«35 '“osS0» No°

jj ^ ...» x ...» .. cs Ov « » jC

LJ ^ I ^-S^-Nioto ^ ‘ 2 ^ CM H-

H O CO S Q CM CO CO · Q co j_ G X

0 .· cm x σ cm x cm -S' cm υ *>

^ QC O O-P o U Ό 00 O .» M? O OCOX

^— 5« O O O O to I I O I O » ·” ^ en σ co O O co cm O oo co r-i IS) "f u5°»Jj L « » O It- X CM CM Cl. O ; *·

t· ΟΧ (_5 X » » O O » » O CM W

h «3^ {o cm v— cm *o oo w cn n oo ' x ^ Θ u Λ

nJ

E-i φ p +J o

>,-P - 00 ^ S

CM <- *“ CM

Ό Ή D (0

•H

O

CM

X

«Η CM CM V

^ o o - O CJ—U O

3 I I * J.

tO CO CO ^ ^

f—I

Φ & CM CO ^ to

^ »O Ό Ό TB

to *” *” λ: w DK 166500 B1 CM ^8

CO Hf <* I

cm x x co w * X CM CO O w

Tl· * * r— ·* * SO X -i CO "cJ·

·* El CM CM

✓—N x '—' O ·* * O' li * X

cm i ro '-n < o -M- X E i— * r-| -) o o o in o ·* x ·* <~* to +> * N I * /> x

O CM·- O CM E - CM I

•-.o i -h xom xe S _i ό co .c o +> æ o o ° όχι— coo- to -μ CM - Ο Ο < Ο CM «—Ο * _1 < * Ο X X X w - X _|

Ο ·· & - CM CM CM

lo '-'O 00 CM

CM ^ CO * * * CO * ^

X ^ XI V) NX* NmX

OQ-Q. Ul CM ^ X CL 00 X X1 O.

I CM CM X CS CM a. ° CM X XO— «— X . «—

X O X U O 'M· O g1 XX

u 't - ii 0 ii a. -m-

1 · * * X * CM

XX X CM ->XlO “> X

a.'M-E COX— Ό CM >"*> OS

o ^ * - X * -—· * v to X CD V 00 O 00*.

ΧΕΌ N I < E < X CM

OO ^ On X * E ^ .—' ·*. * '—' ·ς(· ΙΟ * X X Ο y~* X * * CO 00 X -P CM Ό to «— O * On ε co i ii «Ο oo cm x cn e i n—' * * Ο X * * Ό * * *-✓ if) Ό O' ”1 £ J U co Ό O « CO r— X I * I N—' If) * X Ό X * CM {tv biCO* ^-00 * x +1 g ο η ^ 00 tn eo*— y · ΙΟ N X Ό i m ^ *2 to * ° ι

Jj ECO Ή CO U X CO *00 If) to »H

X Q- <— ·* Ο Ο I Q_ - IT) ·* W IT)«— O

O. *—. N * ^· X * /—* ·* * * N

ω *-<· CM CO O ·— X CL * COCO ^-* CO un o f3 X -H * CM X XXX ·Η

u CO ·· O JC ·· CO X lO ·· O CO 0. ·· ·* X

·· CM * * CM'-N-E CM* X CM X

Z CO COO O CO CM * CO

. 1 U- * * L. CM * CM U. * X N L_ * * H x O w » Ο X j E* Ο (0OX OX«

JU «— '—' *_✓ *_✓ *-✓ ο I ^ Ο X CO

m

Bi •

Vi 0 0) 0)

+> -P +J

X<H Ό On O Ov

,Q flj ·— CM CM

Ό

D o'P

CO

X if)

•HO X

O CM Ό

1 X O

P CM Ο I

C X CM CM

o i o o

P CM I I

•H X O O' p o i i

»I Z X Z X

-§ x" V V

ΙΛ O O Ο O

I I I I

CO CO "St· CO

rH

<D

i1 a) 10 Ό X .00 On ^ Ό Ο Ό Ό H — — *“ — 59 DK 166500 B1 « - ^ - _ *. w » S' n tn - w ^ O 'Τ' τ η -r~ s—✓ O x - S i ^ 52^°- 3: ® —· X CO CM O. Λ CL CM K - CM - CO O'

It CM N - 't I J ?: CM >«

XX· -Φ Ο^Φ CJ'M-CL

—N CJ Ό ^ *- O - X - Ι\ - V v II CM I CM X ε - x mx x E X "M· ' x ·» ^ < mF —) O o O CO O· w (/>+> W - ·— X ·*

% - o ε CM - O N

m ε "ts - o - ^ ® ii 5

00 ' X —I x O' "-'X 'O

«. CM CM ·— I w I

CO O ON CM N^COCO » ^•00 «. ·* ^ O CM . ^ Λ. - N . NO- - ^ tji no \ x (Τ' x i 00 -Nt 0 O l On 0 Ον Ό _ ο Γ- .— CO — X - ο i_ χ ^ ^ i 99 in - -ι II α X II in r-H _Γ^|£° h tfl O CM CL O .X O “ CO N “5 X -) - N Ο -P < .. S υ /~-o co o < - .3 - x - z -π σ, w x-s CO -C QQ - 00 CD O LC - —I _ COX H1 < x < CM Η X o ·

XU^ Ο'ίφ-'-^Χ CM CM CO

u O - >N 6 · . L> - fC

x a. in * χ-' S x ».fcf— On S' 00-·— Six xx - - m - x ^ Q^t tyv coco - x co co to cm * j?J o «cm m » *— x

«» - g1 » t g1 « Λ ' P

^--W'w'r-S 0 no CM 0wO Φ ‘ ^ E 5+ I «. rr I Ua ** tu Q- O CO - _ Q JO CO |X CO - 9 10 00

t; Q. 00 CM N O NO CM incotx CO

CCS CM -—·--- — — ·- to CM φ ·« ' CO in '"'N CO Φ ·' COE **>· P CO n Ov -H ^ ^ In U «—XI — — o ·· *- x ” v_. 2

o ·—N I O '“N. ·—n N x-s I 'TT' NO N

m · Ω cm ε r\ Ω co ο o co ε Ω *<t σ

3 o' CM X O - CM X ·Η W X O CM - *H

v ΟΟΉΟΟ o O X o O +* Ο Ό -O

m X 8 ΙΛ Ο OOH Ο Ο ο Ο I (-

^ ICO O CO .CO O , CO VO

X U_ - _J co - H — UX >N O X X <-> X _ o-x 0 s-x CM CM Q. ' CO «— N—* CO CM N—' m «—

rQ

«} E-i * 0 <D 0) +> +) d

D dP

+» -r .

c co x_

! 5 δ 8 S

3 4. A ^ V

I ί V ? f CO CO CO co

tH

a) i*

S O .- CM CO

a 13 £ 13

Ai w DK 166500 Bl 60 M- * CO «·

O - X O ^ X

·* X CM ». V x CM

«* CD - >> ^ N QQ v N D- ^-n e X· - '—v ε x CM ^ Ό <t CM ^ Ό «-

X r- < X ,- X

(JO n-' (J O o}·

1/1 CO II CO CO II

- o*' “> δ ^ mT “j ε" XI * X I w CM CO - O' CM M3 cm m co æ «—

*. ^ <C CM

n in s-' g1 n m v x o X ft

ft · * CM Ό I

t— ✓“v 03 LO ^ 00 fs

-- CO * CM CO - O

II X IM II X K

O CO O CO

-JO -> O & m X υ rH CO X Ή < co m o < co co o

--- «— N —* ft N

%» ·* o ^ ^ o

CO « fs *H -M- » NO -H

00 w X 00 w x - *» I— » ·- I— co M- ^~n n co /m CM X CM X «.

i— * I X . ^ - I X

5*· ^ ε r- σ»ι ε — ✓-s o o o · o S «{»S v. -+J ^ c. in ^~n o w >» k ^ o » o. in coon—'Q- in co o n^ N^ O X _J X _] _ eour-v co u o jj 00 CM CM "Μ" X CM CM M- ^ ^ ·· O »· 'M" ·· O >-

^ O _ K o _ fM

w ^ ft o ^ •p ·· CM - 0 ·- N CM ^ 0 p Q£OX^-nX O X ^

0 2 O CO X Χ Ό O CO >n X

Ή Z CO X O CO X C_J

— I Ll. ·. CM II II U_ - CM II

x orøxx O » X X

CT) r— w >S_X O CJ ”0 N—' v-^ O O

H

Q)

rQ

(8 .

EH M

0 Q) 0)

4j 4J

t— NO

>iW CM r2 X (tf ^ «σ

iD dP

CO CO

X X

υ o

P CM CM

CO O

(DO O

3 I I

P X X

•HU O

P II II

w x x X o o

3 I I

cn -M- co Q) ft m ^ 10 S Is* ^

H

61 DK 166500 B1 CM ·' ac «. ·> ^ " o x '"v _P r- CO CL CO jc o· o CM ΧΟΉ

en CO ίί »X/~n O O O

*t N ~ ^ rC 3 υ a £ .g

^ 5 £ CO CO X

^ ΝΪ I CM I X - » « _‘ ft . X +> CO X E __- E - —^ Ξ 0 H o C OC CO'-'E 1Λ , ”"

'dø tn a> - en +> i w J2 S

M . α ε O N CO ir> CM - ^ fli «* O v-/ ·. O w ^ iN, * __Λ w X *H X-J <N^0 v . ^ ^ ^

“C S O 00 0> X o Ό p ^ - *~i μ i 4J v I ·>» *» J_ X Γν

(!) C ' - c v 00 c X ^ C in X · I

fli φ X .. O CL X ® £ S ^ :

GO. Ω. Q- X UNO. X V· ^ " O

ri Qj O CM O X Ο ^ ^ X X 3L

ÆG Ή X - Ή O - ^_00Ή ® ® i -"· ft & X°CT Χ-Ο Ή Ο Ν *0 Ο Ο «2 Ο ^ ^ ΟΧ Ο ° Ο Τίτί-η 0 Ο ^ 10 .S ^ - 3 °χ“ί ο ο Ο ^

4-ΐ w kvj: -s -co . . „ W

£ . XEHX'-'OO X - Tt Tt CM

•®. tri NO v-^ 00 - "tf - X

«Η0 - COCO « ·— = O JL rd r* ^ ^ x ·» x ( * v-y S Ο -τ' r=l 5 cr w __ e: \ft |s* E ·* ^ .* 3 ο 3 i - 3 co « λιλ Λ, T* In in X CM -Ή JO CM X φ ΰΛ ^ - 3 °X °N .Ν MN 5 U > G4J /—scom com^~- cm μ- cm «λ øø ε i cm ( ή i*"** JL 5 &» g ο. *-··.< co *n o oo^pix «0 - ^

H D. ^ /-Ν n^-nN -X * 3C CM

Si || n_x CM ON CM CO O - 1 ^ - Ό £- ^

^ · Λ „nr .. C X .. N N-r-CO

43¾ . «> £ 8 ~ S g É Ω X έ 23c, •8*8 Ο, οΝχ ί οΝχ X 5 ο^-"-° O? i 8 ίο § δ,η i o o υ <-> co μο

•Η ϋ CD CO -Η CO CO Ή O CO I I CM

G m I Ll no Lu-- Li- U —I ti.CN CO --- 8 g.3 0^= 33^ 333 3 u cm 3 cm *« 0 -Η Λ

in H +j G

0¾ to Eh 3 as g ί » “ ϋ <5 øø 0¾ > ^ » ® Η Ή ^GCM - - *" (Η ή tn S # H G D Λ σι O G Ο >

Ή XJ 0 +J

Η -Ή 0 Η 0 λ a g η ω ,—, ,—, W S G >/Χ—Ο ("^7 \ / \ / Φ <2 G < )—( /\ ί\ (τ'— øø (. ζ— ν _y μ_-^ > " :ι·: w® & © x« ® ΟΉ ο Ο G Ή Ή 0 id C ΰ GØG d 8, § ό rs . oo ^ ’ w hs X X ^ Η 62 DK 166500 B1

H

^ k x- ·* * W Φ CO * s

CM w ·*. CM X ^ CO

/-* - x Ό N.

•<t co x w o in «»

N Oi X CMI O * n CO

»00- * C E - I

Tf· 'to CO*· ·—' Ό Ό 5- Ih CM X I - o_ x » d i in in k

/“- CM CO U. -t C O' CM

CM X CM .0 * * ·' x o - x co --in eo in ^ O E O O I Ή ΙΛ - --/ in xu. o··* o

X X I - /-- N

- *t m - i c cm co co o

X o X E /—- O X -H

CM·**· CM O >- Ih » X ·* O X

E O' +> D. 3X0. O (—

- '— I - O U. I X

N in N O- E - I*«.

ΧΟΟΌ X _l X CM O X -CXX

O'·*·* O' CO ·Ρ CO <D CO Γ— ·— ΌΚ f— CM Ό O +» I - C O - Qu — — II II - E 3 _l E ©050) - /—' >\ ·*✓ ·*/ X *—' “Om·—! “50. CM CM o

O CM O' X ·Μ· iH in CM

- *— N — X — O — — O CM t QQ'-'.o ο υ oo in x oo -

< CM ·Η < I CL I U *t N

'—’ X X w - CO - CM r— O I— X- XX - O /-- ·* -t m K K . -t O N CM ^

Is- - - N. - X X

. χ X ^ ^ ·, . . -s SOI

CO CM 1— CO £ /“- EX/-- —/ tn E

'—- i—) ^ Ό Ή O

w, - - h, o o m +5 /—* ? W » ΰ1 CO N CO - N CO? o.

E o —___' o - O -EO -0o

O. Ό ·Η CO *—' Ή CM —I

-7>a«— w.— cmix i x ix.

•p w in n t m o i— co *t κ ό i cm (0 v «. «. ·». «» *. *, * c 10 co w κ com- com- «— o> κ-, -P CO X I X +> o ^ ·· ·- ·· ·*. r— ·· O' p* ·· tt v Λ

uL Q CO X O CO - Q't- Q X >* 3 ·· CM X I CM X 05 CM 05 CM O - CL -

OC o C_> E O O w o ·- W O Ή CM X

.. X O O o O O O'-- O O X CO

^ 2 CO HH CO f— CO CO CM CO >* O

H X OXO O X O O- O , X E

0) *— W co J w co IS. '— ON. w Tt -t

X

rH

<u

Qi

C O <— CM CO

g oo 00 00 00 cn *"* *“ *“ ~~ m 63 DK 166500 B1 i

E

* σ x * +» m co x o n · cm d * x * -i co m· S w O N CM 0» £ CM^S^ 0 ^ lo CM CM r— t7>

,0 0 r-M v X O COCO

0) 0) o II -M- * p ft a >« > >0

dlftg - - ~> CL CO I

rO 3 0) ^ X CM «— u tn CM CM - X ·> *· *&3 S . § u m S Φ co pa * x -

(Up 'S X O

01 ·Η H „ ^ O CO

H fl X t— - X '—' _ ...

CD-ri·' CM "M" * * XO>\ ipiQ W -O. -M-E CO O D_ 0 «Η 0) - Ό ^

n mc X ri· X O ° «XX

•S S § ^icT10 ” ^ co CO

O ø «. oo Ό in·«.-'

MM TO -P ΙΙ·*.Ε o I Ό « E

CD «ri ✓—N «w/ * in *'*->' ^

0 > -P ">X CO I— CM

+j tn i cm * o oo μ go * Ό * »«»in ·« cm *

«8 3 «. ° ά x”~ x""* -ό 5w,m * O CO O * * nJØiQ) CONN X^ r->N·

„ ° ? 00 X * O >\ * CM

0 > 'in·* X O O. XX·* Ό * vM co ^ CO CO U ^

CJH t? II X * * W I

Q) >i C 01 1 *XX * * &0 0 Λ O “> >> » «Ο « ' § «mmw E * U * CM m-> «. ω ω η αο*υ m»E m o ^ S -P . o_ to s__· *. ό in * o

< ø . ^ * M * * Kl mJ

-P J) td CD r* CO O X CM O O CM X

o ftH _, cc ^ in CM* C* CM

>ØPM tn S H ·» k. » ·· * O« ·* r- p$ p tu ^ w ^ JL ^ „ &>

-H SO Λ ·· O Ό O , OO Q II O

t n 0 MM to Q£ CM ·* --- CM ·* * C« , Η Η I CO X O CO X ·* CO * Q-

P 0 X i· f i Ll_ O · U- 00 CM

in o <1 ,_ υοΌ υ to x υ < x

<D H in V_/ S—/ w U

ΗΛ- S

Η ϋ Γ~ 0 •H Q< ·

-P II ri Λ P

tfl <D 0 O

grl 0 P CD 0 o ¢1 ni ø -p -p P -P -P tn co m MM Ή CM >,IH r- Γ- P -Η 0 0

<7\ 0 <D rQ

O > 0 -P D o¥> ri fit! H 0 rri * P 0n 0 H CD t n

gt P CO

Eri N +j X

CD 0 Λ C P> tn g ø cd i,

^ 0Λ ¢1 +» *H

II OH ft 3 CO 9 mm &, -p _ X 4 0 Hø ·Η X U 'M· »SI« ΐ η n s i g61 -g -p g o p en OVrM MM 0 oø ’ϋ Η ·Η ΪΡ

0 0 ^ -P

0 0 C 0 ri ø §· φ * « Ό tn oo oo oo H *” 64 DK 166500 B1 co x" tj> V * Tf tn ot o X Ό

Γ0 O CM ΓΟ I V

CM - CM M

*· >\ Tf >* * * -c

Tf Q. q. m in Ό cm cm s—' ·* x ·* x ·* ti /—CJ /—\ (_) co .

CM CM K CO “5

X X - X

O X O X co o -

CO Tf CO Tf o CD

·* I CQ

^ «. *. *» CM ~ x s x ε cm xi < CM CM W x υ < o w

«. CO V CM CO

N * N * X *— X M5 X Ό - CM · -

CN I Os I X O

«— CM «— O CM - I

' ·. * in O

il to li in * ^

"T ^ N

“5 ·«· >n X O OD

'—x D. /T Q_ Os O ·« *- X *» X «— * ' s cd o v cd o m x

< CM X < CM X II I

•W'XCO --- X CO ·- E

O O -) O

CM V CM CO -P

CO * E OD - E * X U

·. m '—' - m '—' oo O o co co < 0 —1 O «— —' oo * -o m v * cm

P1 CO Os C CM Os *- X

o. v I 3 * i s o hl '-s in Os m o Tf n E Tf v o * 1 * u o. cn *- hs m -.oo cm tn

Q_ »i * s % /' \ . ^ X

co CO ·- COCO** CO CL

Jj X ' s X /-> I— CM

frt (V) ·· (_> X ·· υ X ·· CM X

m ^ *~s o i o i ^ * υ 53 d Ξ Q S O Tf r CM * O CM * O CM*

U QC O X -P O X *P O ·* X

o x L·? co ο υ co o υ m m z co o- co o coco "" I U- * _! Ll * _J U-X**-n X U io O in (_>(_> E >* Γ*. t— w N-* CM w —/ CM s—* O s—' Qu

• *—I

ω Λ ns

Eh M

o <D <D -P +) p >ι«Η _

£ Ό «-* .CM CM

Ό D (JP -p c

O CO

3 X

-P X X o •h o o o

•P CM CM CM

»X X X

.ο υ υ o

3 1 I I

ΙΛ CM Tf Tf- •Η 0) g· 6 k oo Os ω od oo oo M *” *“

H

DK 166500 Bl 65

··. »U

X

» >» M*

X CL

CO CM - *

X N X

- U X Ό -

m Ό E

fc. ·» '—'

X Η E

«— CM ^ CM

CM "O ΛΙ «. «. CM Ό *+ rn .. t

< - rf CM

··>, ' x I -

/ \ CQ «— lO

CM UO

X * <£ CO ··» o no < ^

to I '_-1 ·- CO >X

CO X Q.

^ n CO X o

N - UO CM 1 O

X *. c X

On »n 0? ^ CO

ί- I +> X

X fM c CO - il i uro © e Ό ·> e. *» w I OO o © • O —t w Ό - u CQ ·. s~> >> I— 00 < n x o cm i w χ i «· Ό Λ N · "M· cm i x rv

CO II O CM

N *- ·*

co jr -'“v CX

n ε cm x

* X w X I

Dl X in u E

^-N o »— uo D

ε ii co -η

O Q. CM - * O

αιη·ο“θ cm x o as .* w i i _i

ffl CO CM C

D C-0 *i ·Μ· i— CM +*

0 /—\ n C

iL| Q m » ** 2 -τ' Z_ .. CM TI 'Τ' °- OL ,

ry O ·» >w u O CM

SO ^ CM Ή X

^ z CO CO 00 o υ o

1 LU X O O >N

r-i X U U - X CO O *·

tt r- WOOD. Lu , X

X O Mh ·Μ· (C ^ em « u 0

Φ Φ •UP

p o

>ιΡ I- CM

Λ <ΰ

T3 H

O oV>

rH

S

P

O

© S

Γ“ί Φ * Λ & Φ 01 Λ ν , Ο jr Η & £ 66 DK 166500 B1 0

Eksempel 192-271.

Analogt med eksempel 108 (fremgangsmåde b) fremstilles forbindelserne i tabel 5, 6 og 7 ud fra de tilsvarende 7-ami-no-ceph-3-em-4-carboxylsyrederivater med den almene formel III 5 og 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-oxyiminoeddikesyreme med den almene formel IV. Forbindelserne er i alle egenskaber identiske med forbindelserne i tabel 5, 6 og 7.

Eksempel 272.

10 3-[(2,3-cyclopenteno-l-pyridinium)-methyl]-7-12-syn-hydroxy- imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxy-lat

Ud fra 4/3 g (10 mmol) 2-(2-trityl-amino-l,3-thiazol--4-yl)-2-syn-hydroxy-iminoeddikesyre/ 1,68 g (11 mmol) 1-hy-15 droxy-lH-benzotriazol-hydrat og 2,48 g (12 mmol) dicyclohexyl-carbodiimid i 70 ml Ν,Ν-dimethylformaraid fremstilles der analogt med eksempel 108b en opløsning af den aktive ester. Efter 3 timer røres denne blanding i en til -40°C afkølet opløsning af 4,45 g (limmol) 7-amino-3-[(2,3-cyclopenteno-l-pyridinium)-20 -methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat-dihydrochlorid, 50 ml N,N-di-methylformamid og 4 ml (32 mmol) Ν,Ν-dimethylanilin, hvorefter der henstilles natten over ved stuetemperatur. Dicyclohexyl-urinstoffet frafiltreres, og det gulbrunt farvede filtrat sættes dråbevis til 1 liter diethylether. Den ovenstående væske 25 dekanteres, og bundfaldet udrøres med acetone, fraskilles ved sugning, vaskes med acetone og tørres. Råproduktet (3,5 g) opløses i 30 ml trifluoreddikesyre og omrøres i 25 minutter ved stuetemperatur. De flygtige andele fjernes i vakuum, og remanensen digereres med ether/n-pentan (2:1), fraskilles ved sug-30 ning og vaskes med samme blanding. Bundfaldet opløses derefter i 5 ml vand under tilsætning af natriumhydrogencarbonat og chromatograferes på en "Lobar C"-søjle (Merck) med acetone/vand (2:1). Ved frysetørring af produktfraktionerne fås 1,1 g (22% af teor.) af et farveløst amorft fast stof.

35 67 DK 166500 B1 o ^H-NMR (CF^CC^D): £ = 2,2-2,8 (m, 2H, cyclopenten-H); 3.1- 4,1 (m, 6H, cyclopenten-H og SCH2); 5.2- 6,3 (m, 4H, CH2Py og 2 lactam-H); 7,48 (s, IH, thiazol); 5 7,6-8,6 ppm (m, 3H, Py).

-Eksempel 273. . _ 3-[(4-cyclopropyl-l-pyridinium)-methyl]-7-[2-syn-hydroxyimino--2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat 10 Ud fra 2-(2-tritylamino-l,3-thiazol-4-yl)-2-syn-hydroxy- iminoeddikesyre og 7-amino-3-[(4-cyclopropyl-l-pyridinium) -methyl] -ceph-3-em-4-carboxylat-dihydrochlorid ved HOBT-fremgangs-måden analogt med eksempel 272. Efter fraspaltning af trityl-beskyttelsesgruppen med trifluoreddikesyre og chromatografering 15 fås titelforbindelsen i form af et farveløst amorft fast stof i 25%'s udbytte.

1H-NMR (CFgCC^D): &= 1,03-2,6 (m, 5H, cyclopropyl); 3,40 og 3,82 (AB,J=19Hz,2H,SCH2); 5,0-6,25 (m, 4H, CH2Py og 2 lactam-H); 20 7,50 (s, IH, thiazol); 7,64 og 8,66 ppm (AA', BB', J = 7Hz, 4H, Py). De følgende forbindelser fremstilles analogt med eksempel 272 ud.fra 7-amino-ceph-3-em-4-carboxylat-dihydrochlorider-' ne med den almene formel III og de tilsvarende 2-(2-amino-l,3-25 -thiazol-4-yl)-2-syn-oximinoeddikesyrer med den almene formel IV (R4 = H).

Eksempel 274.

3-[(4-cyclopropyl-l-pyridinium)-methyl]-7-[2-syn-ethoxyimino-30 -2- (2-aininothiazol-4-yl) -acetamido] -ceph-3-em-4-carboxylat

Farveløst fast stof, udbytte 28% af teor.

-hi-NMR (CF3C02D) : & = 1,1-2,6 (m, 8H, cyclopropyl og CH2CH3 ved 1,43); 3,43 og 3,76 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2) 35 4,53 (q, J = 7Hz, 2H, CH2CH3); 0 68 DK 166500 B1 5/1-6,2 (m, 4H/ CH2Py og 2 lactam-H)? 7.42 (s, IH, thiazol)? 7.63 og 8,66 ppm (AA', BB', J = 7Hz, 4H, Py).

5 Eksempel 275.

3- [ (4-cyclopropyl-l-pyridinium) -methyl] -7- [2- (2-amino-5-brom-thiazol-4-yl) - 2 -syn-methoxyimino- acet amido ] -ceph-3-em-4-carb-oxylat

Lysegult fast stof, udbytte 18% af teor.

10 ^H-NMR (CF3C02D): 6= 1,05-2,55 (m, 5H, cyclopropyl)? 3,39 og 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2)} 4,22 (s, 3H, 0CH3); 5,05-6,23 (m, 4H, CH2Py og 2 lactam-H)? 7,58 og 8,66 ppm (AA', BB', J = 7Hz, 4H, Py). 15

Eksempel 276.

3- [ (4-cyclopropyl-l-pyridinium) -methyl] -7- [2-syn-ethoxy-imino--2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carb-oxylat 20 Farveløst fast stof, udbytte 20% af teor.

1H-NMR (CF3C02D): S = 1,06-2,48 (m, 8H, cyclopropyl og -CH2CH3 ved 1,42)? 3.42 og 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2)? 4,51 (q, J = 7Hz, CH2CH3)? 25 5,03-6,23 (m, 4H, CH2Py og 2 lactam-H)? 7.63 og 8,66 ppm (AA'BB', J = 7Hz, 4H, Py).

Eksempel 277.

3-[ (2,3-cyclopenteno-l-pyridinium) -methyl] -7- [2-syn-isopropyl-30 oxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -ceph-3-em-4-carb-oxylat

Farveløst fast stof, udbytte 23% af teor.

^H-NMR (CF3C02D) : 6= 1,47 og 1,57 (d, J = 6 Hz, 6H, 2 CH3) ? 2,1-2,8 (m, 2H, cyclopenten-H)? 35 3,0-4,2 (m, 6H, 4 cyclopenten-H og SCH2)? 0 69 DK 166500 B1 4/8 (m, IH, CH)j 5.1- 6,4 (m, 4H, CH2Py og 2-lactam-H); 7,41 (s, IH, thiazol); 7,5-8,6 ppm (m, 3H, Py).

5 Eksempel 278.

3-t(2,3-cyclopenteno-l-pyridiniuro) -methyl]-7- [2-syn-propyl-oxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamidol-ceph-3-em-4--carboxylat

Farveløst fast stof, udbytte 21% af teor.

10 1H—NMR CCF3C02D) : £ = 1,08 (t, J = 6Hz, 3H, CH3) ; 1.6- 2,8 (m, 4H, CH2 og 2 cyclopenten-H); 3.1- 4,2 (m, 6H, 4 cyclopenten-H og SCH2); 4,53 (t, J = 6Hz, 0CH2); 5.1- 6,3 (m, 4H, CH2Py og 2 Lactam-H); 15 7,42 (s, IH, thiazol); 7,4-8,5 ppm (m, 3H, Py).

Eksempel 279.

3-[(2,3-cyclopenteno-l-pyridinium)]-methyl-7-[2-syn-ethoxy-20 imino-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em--4-carboxylat

Farveløst fast stof, udbytte 16% af teor.

1H-NMR (CF3C02D) : 6= 1,42 (t, J = 7Hz, 3H, CH3¾) ? 2.2- 2,8 (m, 2 cyclopenten-H); 25 3,1-3,85 (m, 6H, 4 cyclopenten-H og SCH2); 4,50 (q, J = 7Hz, 2H, CH2CH3) ; 5,15-6,25 (m, 4H, CH2Py og 2 lactam-H); 7.6- 8,7 (m, 3H, Py).

30 Eksempel 280.

3- [ (4-cyclopropyl-l-pyridinium) -methyl] -7- [2- (2-amino-5--chlorthiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamido]-ceph-3--em-4-carboxylat

Farveløst fast stof, udbytte 45% af teor.

35 ^h-nmR (CF3C02D):6 = 1,03-2,55 (m, 5H, cyclopropyl) ; 0 70 DK 166500 B1 3,37 og 3,81 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 4,22 (s, 3H, OCH3) ·, 5,03-6,25 (m, 4H, CH2Py og 2 lactam-H)\ 7,56 og 8,64.ppm (AA'BB', J = 7Hz, 4H, Py).

5

Eksempel 281.

3-[(2,3-cyclopenteno-l-pyridinium)-methyl]-7-[2-syn-ethoxy-imlno-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido3-ceph-3-em-4-carb-oxylat 10 Farveløst fast stof, udbytte 57% af teor.

1H-NMR (CF3C02D) : S= 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3) ·, 2,2-2,8 (m, 2 cyclopenten-H); 3,05-3,95 (m, 6H, 4 cyclopenten-H og SCH2); 4,51 (g, J = 7 Hz, 2H, CH2, CH3); 15 5,05-6,26 (m, 4H, CH2Py"“og 2 lactam-H) j 7,42 (s, IH, thiazol) ·, 7,5-8,75 (m, 3H, Py).

20 25 30 35

Claims

71 DK 166500 B1
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af cephemderi-vater med den almene formel I 5 N-1- C-CONB—-- η2/Ά1 -or2 J-^ch2-a (I) 4 coo 10 og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte, hvori R1 betyder hydrogen eller halogen,
15 R2 betyder C(1-6)-alkyl, A betyder en pyridiniumgruppe ~N^ J der kan være mono- eller disubstitueret med 20 (1) C(1-6)-alkyl, som kan være substitueret med 1 eller 2 chloratomer, hydroxy-, carboxy-, C(1-6)-alkoxycarbonyl-, C(l-6)-alkylcarbonyl-, carbamoyl-, sulfo-, C(1-6)-alkoxy-, C(1-6)-alkylthio-, C(l-6)-alkylsulfinyl- eller C (1-6)-alkyl-sulfonylgrupper, idet to nærliggende alkylgrupper også sammen 25 med carbonatomerne, hvortil de er bundet, kan danne en eventuelt med hydroxy eller oxo substitueret, 5- til 7-leddet ring, hvori et carbonatom kan være erstattet med et oxygenatom, (2) cyano-C(1-6)-alkyl, 30 (3) trifluormethyl, (4) C(1-6)-alkoxyiminomethyl, (5) C(1-6)-alkenyl, som kan være substitueret med methoxy- carbonyl, (6) cycloalkyl eller cycloalkylmethyl, hvor cycloalkyl 35 indeholder 3-7 carbonatomer, og ringen kan være afbrudt af et oxygenatom eller substitueret med hydroxy eller methyl, 72 DK 166500 B1 (7) C(4-7) -cycloalkenyl, som kan være substitueret med methyl, (8) C(l-6)-alkoxy, (9) halogen, 5 (10) cyano, (11) hydroxy, (12) C(1-6)-alkylthio, (13) en phenyl- eller benzylgruppe, som kan være substitueret med halogen, 10 (14) formyl, som kan være ketaliseret med methyl, (15) c (1-6) -alkylcarbonyl, som kan være ketaliseret med methyl, (16) benzoyl, (17) C(1-6)-alkylcarbonylamino, 15 (18) C(1-6)-alkoxycarbonyl, (19) carbamoyl, hvori nitrogenatomet kan være monosubstitueret med C(1-6)-alkyl, C(1-6)-alkoxycarbonyl eller C(1-6)-alkylaminocarbonyl eller være disubstitueret med C(1-6)-alkyl, 20 (20) sulfamoyl, (21) pyridyl eller (22) 4-pyridon-l-yl, idet, hvis pyridiniumgruppen er disubstitueret, den ene substituent er en under punkt (1) defineret alkylgruppe, og R20-gruppen er i syn-stilling, 25 kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel II - N-1-C - CONH—-
30 JCO-0*2 J—LJv-CH,R3· 1111 H2N R 0 COOH eller dens salte, hvori R1 og R2 har den ovenfor angivne 35 betydning, og R3 betyder en gruppe, der kan ombyttes med pyridin eller substituerede pyridiner, der svarer til pyrid- DK 166500 Bl 73 iniumgrupperne A i formel I, omsættes med pyridin eller et sådant pyridinderivat, eller b) en 7-aminocephemforbindelse med den almene formel ill
5. N_-/S>S H2N I (III) ./-Y'X* . ...... i”) COO1 ' 10 eller dens syreadditionssalte, hvor aminogruppen også kan foreligge i form af et reaktionsdygtigt derivat, omsættes med en 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-oximinoeddikesyre med den almene formel IV 15 N-J]-C-COOH λ l! '1 " 0 (IV) R1Hir^S^*1 n-or 20 hvori R1 og R2 har den ovenfor angivne betydning, og R1 betyder hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, eller med et aktiveret derivat af denne forbindelse, og a) en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe fra-25 spaltes, og β) det fremkomne produkt om fornødent omdannes til et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 30 ved, at den nucleofile ombytning af substituenten R2 gennemføres i nærværelse af neutralsaltioner, især iodid- eller thiocyanationer. 2-syn-methoxyiminoacetamido]-3-[ (2,3-cyclopenteno-l-pyridi- 2 Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendete g-35 net ved, at der fremstilles 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 74 DK 166500 B1 nium) methyl ]-ceph-3-em-4-carboxylat og dets fysiologisk acceptable salte.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendete g-5 net ved, at der fremstilles 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-syn-methoxyiminoacetamido] -3-[ (3,4-cycl openteno-l-pyr idi -nium) methyl ]-ceph-3-em-4-carboxylat og dets fysiologisk acceptable salte.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendeteg net ved, at der fremstilles 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-syn-methoxyiminoacetamido]-3-[(5,6,7,8-tetrahydro-l-quin-olinium)methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat og dets fysiologisk acceptable salte. 15
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendete g-, net ved, at der fremstilles 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-syn-methoxyiminoacetamido]-3-[ (3,4-cyclohexeno-l-pyrid-inium)methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat og dets fysiologisk 20 acceptable salte.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-syn-methoxyiminoacetamido]-3-[(3,4-dihydro-2H-pyrano- 25 [ 3,2—c ] pyr idinium) methyl ] —ceph—3 -em-4—carboxylat og dets fysiologisk acceptable salte.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 30 2-syn-methoxyiminoacetamido] -3-[ (4-cyclopropyl-l-pyridinium)-methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat og dets fysiologisk acceptable salte.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendete g-35 net ved, at der fremstilles 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-syn-methoxyiminoacetamido] -3-[ (4-methoxy-l-pyridinium) meth- 75 DK 166500 B1 yl]-ceph-3-em-4-carboxylat og dets fysiologisk acceptable salte.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendete g-5 net ved, at der fremstilles 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2 -syn-methoxyiminoacetamido ] -3-[ (3 -methoxy-l-pyridinium) methyl ]-ceph-3-em-4-carboxylat og dets fysiologisk acceptable salte.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendeteg net ved, at der fremstilles 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2 -syn-methoxy iminoacetamido ] - 3 - [ (4 -ethoxy- 1-pyr idinium) methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat og dets fysiologisk acceptable salte. 15
12. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegne t ved, at der fremstilles 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-syn-methoxyiminoacetamido]-3-[(4-l-hydroxyethyl)-l-pyrid-inium)methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat og dets fysiologisk 20· acceptable salte.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles 7-[2-(2-amino-5-chlor-thiazol- 4-yl) -2-syn-methoxyiminoacetamido] -3-(1-pyridinium) methyl- 25 ceph-3-em-4-carboxylat og dets fysiologisk acceptable salte.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-syn-ethoxyiminoacetamido] -3- [ (4-cyclopropyl-l-pyridinium) - 30 methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat og dets fysiologisk acceptable salte. 15. 7-Amino-cephemforbindelser til anvendelse som udgangsmateriale for fremgangsmåden ifølge krav 1, kendete g- 35 net ved, at de har den almene formel III DK 166500 Bl 76 H2H^YS^1 (III) » coo1 ' hvori A har den i krav 1 angivne betydning eller er syre-10 additionssalte af sådanne forbindelser.