NL8201913A - Cefalosporinederivaten en hun bereiding. - Google Patents
Cefalosporinederivaten en hun bereiding. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8201913A NL8201913A NL8201913A NL8201913A NL8201913A NL 8201913 A NL8201913 A NL 8201913A NL 8201913 A NL8201913 A NL 8201913A NL 8201913 A NL8201913 A NL 8201913A NL 8201913 A NL8201913 A NL 8201913A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- methyl
- pyridinium
- syn
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
’ I. ? ** vo 329^
Cefalosporinederivaten en hun bereiding.
-i De uitvinding betreft nieuwe cefalosporinederivaten en werkwijzen voor hun bereiding, in het bijzonder polaire cefemder i vat en, die op de 3-plaats van de cefemring door bepaalde pyridiniummethylgroepen zijn gesubstitueerd en die een zeer goede antimicrobe activiteit tegen 5 gram-positieve en granh-negatieve bacteriën bezitten en daarom als geneesmiddelen voor het behandelen van microbe-infecties geschikt zijn.
De uitvinding betreft dus cefemderivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R^ waterstof of halogeen, o 10 · R waterstof of C^-Cg-alkyl, A een pyridiniumgroep die enkel- of meervoudig, gelijk of verschillend kan zijn gesubstitueerd, en wel door gesubstitueerd C^-Cg-alkyl, waarbij twee alkylgroepen ook tot een al of niet gesubstitueerde di- tot decamethyleenring kunnen zijn 15 gesloten, waarin êën C-atoom door een heteroatoom kan zijn vervangen en voorts ook nog een of twee dubbele bindingen aanwezig kunnen zijn; door cyaan-C^-C^-alkyl, epoxy-C2~Cg-alkyl, trifluormethyl of pentaf lu-ormethyl; door hydroximinomethyl of C ^ -C^-alkoximinomethyl; 20 door al of niet gesubstitueerd C^-Cg-alkenyl; door Cg-Cg-alkynyl; door C^-C^-cycloalkyl of C^-C^-cycloalkyl-methyl, waarbij in beide substituenten van de ring ook gesubstitueerd kan zijn; 25 door C^-C^-cycloalkenyl, door al of niet gesubstitueerd C^-C^-alkoxy; door epoxy-Cg-Cg-alkoxy, door Cg-Cg-alkeuyloxy of Cg-Cg-alkynyloxy; door halogeen, cyaan, hydroxy of mercapto; door in het alkylstuk al of niet gesubstitueerd C^-Cg-alkylthio, 30 C .j-Cg-alkylsulfinyl of C1 -Cg-alkylsulfonyl; 8201913 - 2 -
door aan de methylgroep gesubstitueerd methylthio, methylsulfinyl of methylsulfonylJ
door Cg-Cg-alkenylthio, C^-Cg-alkenylsulfinyl of Cg-Cg-alkenylsulfo-nyl; 5 door al of niet gesubstitueerd fenyl, benzyl of heteroaryl; door fonryl of geketaliseerd fornylj door al of niet gesubstitueerd -Cg-alkylearbonyl dat ook in geketa-liseerde vorm kan optreden; door arylcarbonyl; 10 door C^-Cg-alkylcarbonylamino; door carboxy of C^-Cg-alkoxycarbony1; door carbamoyl, dat aan het stikstofatoom een- of tweemaal kan zijn gesubstitueerd; door al of niet gesubstitueerd carbazoyl; 15 door sulfamoyl, dat aan het stikstof eenmaal kan zijn gesubstitueerd; door pyridyl of U-pyridon-l-yl, voorstellen, 2 en waarin de R 0-groep syn-geplaatst is.
De uitvinding is speciaal gericht op verbindingen waarin R1 en 2 . ...
20 R de boven weergegeven betekenis bezitten, en A een pyridimumgroep is, die enkel- of meervoudig gelijk of verschillend kan zijn gesubstitueerd door C^-Cg-alkyl dat enkel- of meervoudig kan zijn gesubstitueerd door hydroxy;,lc;arboxy, C^-Cg-alkyloxycarbonyl, formyl of C.j-Cg-alkylcarbonyl, waarvan de carbonylgroepen ook geketaliseerd kunnen 25 zijn, carbamoyl, H-hydroxycarbamoyl, sulfo, C^-Cg-alkyloxy, hydroxy-
Ci-Cg-alkyloxy, C^-Cg-alkylthio, C^-Cg-alkylsulfinyl, C^-Cg-alkylsulfo-nyl, Cg-Cg-alkenyloxy,.Cg-Cg-alkenylthio, Cg-Cg-alkenylsulfinyl of Cg-Cg-alkenylsulfonyl en waarbij twee alkylgroepen ook tot een al of niet gesubstitueerde di- tot decamethyleenring kunnen zijn gesloten, 30 waarin een C-atoom door een heteroatoom kan zijn vervangen en voorts ook nog een of twee dubbele bindingen kunnen zijn vervat, door cyaan-C^-C^-alkyl, epoxy-C^-Cg-alkyl, trifluormethyl, hydroximinomethyl of C^C^-alkoximinomethyl, pentafluorethyl, door Cg-Cg-alkenyl, dat door hydroxy kan zijn gesubstitueerd, door Cg-Cg-alkynyl, door C^-C^-cyclo-35 alkyl of C^-C^-cycloalkylmethyl, waarbij in beide substituenten de ring 8201913 ' · .......... - · · ....... · ------- ·,; - ------τ -·τ·. n-r.·;.. .-,-t-<-r. ί-κ------------ —..
• « t . _ _____ _ - 3 - ook kan zijn gesubstitueerd door hydroxyl, halogeen, earboxy, C^-C^-alkyloxy c arbonyloxy of cyaan, door C^-C^-cycloalkenyl, door C^-Cg-al-koxy, dat door hydroxyl, earboxy of C^-C^-alkyloxycarbonyl kan zijn gesubstitueerd, door epoxy-Cg-Cg-alkoxy, door C^-Cg-alkenyloxy of 5 Cg-C^-alkynyloxy, door halogeen, cyaan, hydroxy of mercapto, door C^— Cg-alkylthio, C^-Cg-alkylsulfinyl of C ^-Cg-alkylsulfonyl, dat in het alkylstuk door hydroxyl kan zijn gesubstitueerd, door methylthio, me-thylsulfinyl of methylsulfonyl dat in het methylstuk kan zijn gesubstitueerd door carboxyl of C^-Cg-alkyloxycarbonyl, door C^-Cg-alkenyl-10 thio, Cg-Cg-alkenylsulfinyl of Cg-Cg-alkenylsulfonyl, door fenyl, benzyl of heteroaryl, die ook door halogeen kunnen zijn gesubstitueerd, door fornyl of geketaliseerd formyl, door C^-C^-alkylcarbonyl, dat . ook door hydroxyl kan zijn gesubstitueerd en ook in geketaliseerde vorm kan optreden, door arylearbonyl of C^-Cg-alkylcarbonylamino, 15 door earboxy of C^-Cg-alkoxycarbonyl, door carbamoyl, dat eenmaal aan het stikstof kan zijn gesubstitueerd door C^-Cg-alkyl, hydroxy-C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkyloxycarbonyl, C ^-Cg-alkylcarbonyl, carboxymethyl, C -]-Cg-alkyloxycarbonylmethyl, aminocarbonylmethyl, C ^-Cg-alkylamino-carbonyl, carbamoyl, hydroxyl· of pyridyl, of dat aan het stikstof twee-20 maal kan zijn gesubstitueerd door C^-Cg-alkyl, door carbazoyl, dat door C^-C^-alkyl kan zijn gesubstitueerd óf ïï-carbamoylcarbazoyl, door sulfamoyl,„dat aan het stikstof eenmaal kan zijn gesubstitueerd door C^-Cg-alkylaminocarbonyl, door pyridyl of i(—py ridon-l-yl, en waarbij ook bij deze voorkeurs-, onder de algemene formule 1 vallende..
. . 2 25 verbindingen de E 0-groep syn-geplaatst is.
Als eventueel mogelijke substituenten van de onder A genoemde di- tot decamethyleenring, waarin een C-atoom door een heteroatoom kan zijn vervangen en voorts ook nog een of twee dubbele bindingen aanwezig kunnen zijn, komen speciaal de volgende substituenten in aanmer-30 king, die enkel- of meervoudig, liefst echter enkelvoudig kunnen optreden: (^-Cg-alkyl, C^-C^-alkoxy, hydroxymethyl, halogeen, hydroxyl, oxo, hy-droxixnino, exomethyleen, carboxyl, C^-Cg-alkyloxycarbonyl, cyaan of carbamoyl.
35 Deze substituenten kunnen aan de genoemde, aan de pyridinium- 8201913 * ï · -k- groep geanelleerde ringen optreden, onafhankelijk van het feit of de ring verzadigd, onverzadigd of nog door een heteroatoom onderbroken is» Bij voorkeur treden ze echter volgens de uitvinding aan geanelleerde verzadigde ringen op, die geen heteroatoom bevatten.
5 De asm de pyridiniumgroep geanelleerde ring kan 2 — 10 ringato- men (di-- tot decamethyleen), bij voorkeur 3— 5 ringatomen bevatten en dus b.v. een cyclopenteno-, cyclohexeno- of cycloheptenoring vormen. Bevat een dergelijke geanelleerde ring een dubbele binding, dan kunnen als voorbeelden een dehydrocyclopenteno-, dehydrocyclohexeno- of dehy-10 drocycloheptenoring worden genoemd. Is in dergelijke ringen een C- atoom door een heteroatoom vervangen, dan komen als heteroatomen speciaal zuurstof of zwavel in aanmerking. Als een zuurstofhoudende geanel— leerde ring, die twee of êên dubbele binding bevat, kunnen b.v. worden genoemd: furo, pyrano, di hydrofuro en dihydropyrano, als aangeconden-15 seerde ring met een zwavelatoom, die twee of een dubbele binding bevat: thiëno, thiopyrano, dihydrothiëno en dihydrothiopyrano. Van de een heteroatoom bevattende geanelleerde ringen komen voor een substitutie speciaal door de bovengenoemde substituenten, speciaal die ringen in aanmerking, die slechts een dubbele binding bevatten.
20 Als bijzonder gunstig komen b.v. de volgende substituenten in aanmerking: R waterstof, chloor en fluor, liefst chloor, 2 R : waterstof, C^-C^-alkyl, als methyl, ethyl, propyl, isopropyl, liefst methyl, ethyl en in het bijzonder methyl; 25 A : een pyridiniumgroep, die enkel- of meervoudig, liefst een- tot drievoudig, in het bijzonder een- tot tweevoudig kan zijn gesubstitueerd, b.v. door C^-C^-alkyl, met name methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, dimethyl, trimethyl, methyl en ethyl, me-30 thyl en propyl, methyl en isopropyl, ethyl en ethyl, hydroxy-C^-C^-alky1, in het bijzonder hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxyisopropyl, hydroxybutyl, hydroxy-sec-butyl of hydroxy-tert-butyl, en waarbij b.v. ook twee of drie hydroxyl-groepen aan de alkylgroep kunnen zijn gehecht; 35 carboxy-C^-C^-alkyl, zoals speciaal carboxymethyl en carboxyethyl; 8201913 - 5 - \ C^-C^-alkyloxycarbonyl-C^C^-alkyl, zoals speciaal metiiyloxycarbony lmethyl , ethyloxycarbonylmethyl, methyloxycarbonylethyl, formyl-C^-C^-alkyl, in het bijzonder formylmethyl, C1-C^-alkylcarbonyl-C^-C^-alkyl» in het bijzonder methylcarbonylmethyl, ethylcarbonyl-5 methyl, methylcarbonylethyl en ethylcarbonylethyl, waarvan beide alkylgroepen ook nog door hydroxyl kannen zijn gesubstitueerd en waarvan de carbonylgroep ook geketaliseerd kan zijn; carbamoyl-C^-C^-alkyl, speciaal carbamoylmethyl en carbamoylethyl, die aan de stikstof ook nog door hydroxyl kunnen zijn gesubstitu-10 eerd, zoals N-hydroxy-carbamoylmet hyl; sulfo-C^-C^-alkyl, speciaal sulfoêthyl of 1-hydroxy-l-sulfomethyl; . C ^ -C^-alkyloxy-C 1 -C^-alkyl, speciaal methyloxymethyl, ethyloxyme-thyl, propyloxymethyl, isopropyloxymethyl, methyloxyethyl, ethyl-oxyethyl, methyloxypropyl en methyloxyisopropyl, die ook door hy-15 droxyl kunnen zijn gesubstitueerd; speciaal hydroxyethyloxymethyl en hydroxyethyloxyetbyl; C^-C^-alkylthio-C^-C^-alkyl, speciaal methylthiomethyl, ethylthio-methyl, methylthioëthyl en ethylthioëthyl; C ^-C^-alkylsulfinyl-C^-C^-alkyL, speciaal methylsulfinylmethyl, 20 ethylsulfinylmethyl, methylsulfinylethyl en ethylsulfinylethyl;
Ci-C^-alkylsulfonyl-C ^-C^-alkyl, speciaal methylsulfonylmethyl, ethylsulfonylmethyl, methylsulfonylethyl en ethylsulfonylethyl; C^-alkenyloxy-C^-C^-alkyl, speciaal allyloxymethyl en allyloxy-ethyl; 25 C^-alkenylthio-C^-C^-alkyl, speciaal allylthiomethyl; C^-alkenylsulfinyl-C ^-C^-alkyl, speciaal allylsulfinylmethyl; C^-alkenylsulfonyl-C ^-C^-alkyl, speciaal allylsulf onylmethyl; cyano-C .j-C^-alkyl, speciaal cyanomethyl en cyanoëthyl; epoxy-Cg-C^-alkyl, speciaal epoxyethyl en epoxypropyl; 30 trifluormethyl, hydroximinomethyl en G ^-C^-alkyloximinomethyl, speciaal methoximinometbyl; C^-C^-alkenyl, speciaal allyl, 2-methylallyl en buten-3-yl, die ook nog door hydroxy gesubstitueerd kunnen zijn, speciaal hydroxy-allyl en hydroxybutenyl; 35 C^-alkynyl, speciaal propargyl; 8201913 \................
\ - 6 - C^-Cg-cycloalkyl en C^-Cg-cycloalkyl-methyl, waarbij bet aantal koolstofatomen wat het cycloalkyldeel betreft, speciaal cyclopro-pyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl en cyclopentylmethyl, waarbij de ringen ook gesubstitueerd kunnen zijn» b.v. door hy-5 droxy, speciaal 1-hydroxy-l-cyclopentyl en 1-hydroxy-l-cyclohexyl, of door halogeen, liefst chloor, door carboxy, C^-C^-alkoxycarbo-nyl of cyanoj C^-Cg-cycloalkenyl, speciaal cyclopenten-l-yl en cyelohexen-l-yl; C-pC^-alkoxy, speciaal methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, buto-10 xy, isobutoxy en tert-butoxy, liefst methoxy, waarbij deze alkoxy- groepen ook nog gesubstitueerd kunnen zijn, b.v. door hydroxy, car-boxy of C-j-C^-alkyloxycarbonyl, speciaal carboxymethyloxy en methyl-oxycarbonylmethyloxy; epoxy-Cg-C^-alkyloxy, speciaal epoxyethoxy of epoxypropoxy; 15 C^-alkenyloxy, speciaal allyloxy; C^-alkynyloxy, speciaal propargyloxy; halogeen, speciaal fluor, chloor, broom, jood, cyaan, hydroxy, liefst 3-hydroxy; C^-C^-alkylthio, speciaal methylthio, ethylthio, propylthio en 20 isopropylthio, die ook gesubstitueerd kunnen zijn door hydroxy, speciaal hydroxyethylthio; C ^-C^-alkylsulfinyl, speciaal methylsulfinyl, ethylsulfinyl, pro-pylsulfinyl en isopropylsülfinyl, die ook gesubstitueerd kunnen zijn door hydroxy, speciaal hydroxyethylsulfinyl; 25 C^-C^-alkylsulfonyl, als methyl- of ethyl- of propyl- of isopropyl- sulfonyl, die pok gesubstitueerd kunnen zijn door hydroxy, speciaal hydroxyethylsulfonyl; carboxymethylthio en C^-C^-alkyloxycarbonylmethylthio, speciaal methyloxycarbonylmethylthio; 30 carboxymethyl-sulfinyl en -sulfonyl, en C ^-C^-alkyloxycarbonylme- thyl-sulfinyl en -sulfonyl, speciaal methyloxycarbonylmethyl-sulfi-nyl en -sulfonyl; C^-alkenylthio, als allylthio en propen-l-ylthio; C^-alkenylsulfinyl, als allylsulfinyl en propen-l-ylsulfinyl; 35 C^-alkenylsulfonyl, als allylsulfonyl en propen-l-ylsulf onyl; 8201913 - 7 - .........................
\ \ fenyl en benzyl, die ook gesubstitueerd kunnen zijn, b.v. door halogeen, speciaal chloor, b.v. U-chloorbenzyl; 2'-thiënyl en 3'-thiënyl; formyl en-geketaliseerd foimyl, als 1,3-dioxolan-2-yl; 5 C^-C^-alkylcarbonyl, speciaal acetyl en propionyl, liefst acetyl, die ook door hydroxy gesubstitueerd kunnen zijn en in geketaliseer-de vorm optreden, zoals 2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl;
Benzoyl; C^-C^-alkylcarbonylamino, speciaal aeetylamino en propionylamino; 10 fonnylamino; carboxy, b.v. ook 2,3,Wcarboxy; C ^-C^-alkoxycarbonyl, speciaal methoxycarbonyl en ethoxycarbonyl, zoals ook 2,3,^-methoxy- of ethoxycarbonyl; carbamoyl (b.v. ook 2,3,^-carbamoyl), dat aan het stikstofatoom 15 eenmaal gesubstitueerd kan zijn door C^-C^-alkyl, speciaal N-methyl- en U-ethyl-carbamoyl, door hydroxy-C^-C^-alkyl, speciaal N-hydroxy-methyl-carbamoyl en ïï-hydroxyethyl-carbamoyl, door C^-C^-aliyloxy-carbonyl, speciaal N-methoxycarbonylcarbamoyl en H-ethoxycarbonyls· carbamoyl, door C^-C^-alkylcarbonyl, speciaal H-acetylcarbamoyl, 20 door carboxymethyl, door C^C^-alkyloxycarbonylmethyl, speciaal N-methyl- en H-ethyl-oxycarbonylmethylcarbamoyl, door sminocarbo-nylmethyl, door ΙΓ-C^-C^-alkylaminocarbonyl, speciaal H-methyl- en H-ethylaminocarbonylcarbamoyl, door carbamoyl (= urexdocarbonyl), door hydroxy of pyridyl, speciaal N-3'-pyridylcarbamoyl en N-4'-25 pyridylcarbamoyl; N-C^-C^-dialkyl-carbamoyl, speciaal N ,Ιί-dimethylcarbamoyl en N,N-diëthylcarbamoyl ; carbazoyl, dat gesubstitueerd kan zijn door C-j-C^-alkyl, liefst methyl of ethyl, door carbamoyl, als ff-carbamoyl-carbazoyl; 30 sulfamoyl, dat aan het stikstofatoom gesubstitueerd kan zijn door C^-C^-alkylaminocarbonyl, speciaal ethylaminocarbonylsulfamoyl; pyridyl, speciaal 21-, 3'- en V-pyridyl en U-pyridon-l-yl.
Stelt A een pyridiniumgroep voor, die door twee tot een di- tot_ decamethyleenring gesloten alkylgroepen is gesubstitueerd, die op zijn 35 beurt enkel- of meervoudig, liefst enkelvoudig, gesubstitueerd is, en 8201913 V .
- 8 - !. \ een of -kwee dubbele bindingen kan bevatten, dan komen hiervoor speciaal de volgende aangecondenseerde ringsystemen in aanmerking: cyclopenteno, hydroxycyclopenteno, chloorcyclopenteno, broomcyclopente-no, oxocyclopenteno, hydroxymethylcyclopenteno, exomethyleen-cyclopen-5 teno,. carboxyCyclopenteno, C .j-C^-alkoxycarbonyl-cyclopenteno, speciaal methoxycarbonylcyclopenteno en carbamoyl-cyclopenteno; cyclohexeno, hydroxycyclohexeno, chloor- of broomcyclohexeno, oxocyclo-hexeno, hydroxymethyl-cyclohexeno, exomethyleen-cyclohexeno, carboxy-cyclohexeno, C^-C^-alkoxycarbonyl-cyclohexeno, speciaal methoxycarbonyl-10 cyclohexeno en carbamoyleyclohexeno; cyclohepteno, hydroxy-, chloor-, broom-, oxo-, hydroxymethyl-, exomethy-leen- of carboxy-cyelohepteno, C^-C^-alkoxycarbonyl-cyclohepteno, speciaal methoxycarbonyl-cyclohepteno en carbamoyl-cyclohepteno; dehydro-cyclopenteno; 15 ' dehydro-cyclohexeno; en dehydro-cyclohepteno.
Is in de bovengenoemde aangecondenseerde ringsystemen een C-atoom door een heteroatoom, speciaal zuurstof of zwavel, vervangen, dan komen speciaal in aanmerking: 20 2,3- en 3,^-furo; 2.3- en 3,i+-pyrano; 2.3- en 3,^-dihydrofuroj 2.3- en 3,^-dihydropyrano; methyl-dihydrofuro; 25 methoxydihydropyrano; en hydroxydihydropyrano.
De uitvinding betreft voorts een werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de formule 1 en hun fysiologisch geschikte zuur-additiezouten, en wel doordat men 30 a) een verbinding met de formule 2 van het formuleblad of zijn zouten, 12 -3 waarin R en R de boven weergegeven betekenis bezitten en R een door pyridine of gesubstitueerde pyridinen, die met de pyridinium-groepen A van de formule 1 overeenkomen, uitwisselbare groep voorstelt, met pyridine of een dergelijk pyridinederivaat omzet, dan 35 wel 8201913 \ ! ' ' 7 \ v - 9 - b) een 7-aminocefemverbinding met de formule 3 of een zuuradditiezout daarvan, waarbij de aminogroep ook in de vorm van een reactief derivaat kan verkeren^ met een 2- (2-aminothiazool-l-yl)-2-syn-oximino- azijnzuur met de formule waarin R en R de boven weergegeven k 5 betekenis bezitten, en R waterstof of een aminoscbermgroep voor stelt, dan wel met een geactiveerd derivaat van deze verbinding omzet , en
Oi) een al of niet aanwezige schermgroep afsplitst, en ' /ê) indien nodig, het verkregen produkt in een fysiologisch geschikt 10 zuuradditiezout omzet.
Wil men de bereiding van de verbindingen met de foimule 1 door een nucleofiele uitwisseling van R in de verbindingen met de formule 2 door pyridine of een van de weergegeven pyridinederivaten doen plaats-• 3 vinden, dan komen als groepen B speciaal in-'aanmerking:acyloxygroepen 15 van lage alifatische earbonzuren, liefst met 1 - U koolstof atomen, zoals acetoxy of propionyloxy, liefst acetoxy, die eventueel kunnen zijn . 3 gesubstitueerd, zoals chlooracetoxy of acetylacetoxy. Voor R komen ook andere groepen in aanmerking, zoals halogeen, liefst chloor of broom, dan wel carbamoyloxy.
20 Volgens de uitvinding worden bij de nucleofiele uitwisselings- reactie uitgangsverbindingen met de formule 2 gebruikt, waarin R acetoxy is, dan wel de zouten daarvan, b.v. het natrium- of kaliumzout.
De reactie wordt in een oplosmiddel, liefst water of in een mengsel van water en een met water goed mengbaar organisch oplosmiddel, zoals ace— 25 ton, dioxan, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxyde of ethanol uitgevoerd. De reactietemperatuur ligt over het algemeen tussen 10 en ca. 100°C, liefst tussen 20 en 80°C. De pyridineeomponent wordt in hoeveelheden toegevoegd die tussen ongeveer equimolaire hoeveelheden en een hoogstens vijfvoudige overmaat ligt. De uitwisseling van de rest 3 30 R wordt door een aanwezigheid van neutrale zoutionen, liefst jodide of thiocyanaationen, in het reactiemedium vergemakkelijkt. Speciaal worden ca 10 - 30 equivalenten kaliumjodide, natriumjodide, kalium-thiocyanaat of natriumthiocyanaat toegevoegd. De reactie wordt bij voorkeur in de nabijheid van het neutrale punt, liefst bij een pH tussen 35 ca. 5 en 8, uitgevoerd.
8201913 11' \ - 10 - . 3 . ...
Indien R een qarbamoyloxygroep is, wordt de uitwisselmgsreac- 3 . .
tie analoog uitgevoerd. Is R halogeen, speciaal broom, dan vindt de uitwisseling plaats op een uit de literatuur bekende wijze.
De acylering van de verbindingen met de formule 3 of hun additie-5 zouten, b.v. met waterstof chloride, waterstofbromide, salpeterzuur, fosforzuur of een organisch zuur als methaansulfonzuur of p-tolueensul-fonzuur, kan met carbonzuren met de formule Ij· of met een reactief derivaat van een dergelijk zuur worden uitgevoerd. In vele gevallen is het daarbij gunstig, de 2-aminogroep in de verbindingen met de formule ^ 10 voor deze omzetting te béschermen. Als aminoschermgroepen R^ zijn b.v. geschikt: al of niet gesubstitueerd alkyl zoals terfc-butyl, tert-amyl, * benzyl, p-methoxybenzyl, trityl, benzhydiyl, liefst trityl, trialkyl-silyl, zoals trimethylsilyl, eventueel gesubstitueerd alifatisch acyl, zoals formyl, chlooracetyl, broomaeetyl, trichlooracetyl en trifluor-15 acetyl, liefst chlooracetyl of al of niet gesubstitueerd alkoxycarbonyl, zoals trichloorethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl of tert-butyloxycarbony 1, liefst tert-butyloxycarbonyl en benzyloxycarbonyl.
De schermgroep kan na de acylering op een op zichzelf bekende wijze worden afgesplitst, b.v. de tritylgroep met een carbonzuur zoals 20 azijnzuur of mierezuur^dan wel de chlooracetylgroep met thioureum.
Worden de carbonzuren met de formule ^ alsmede hun aan de amino-groep beschermde derivaten zelf als acyleringsmiddel toegepast, dan wordt bij voorkeur bij aanwezigheid van een condensatiemiddel, b.v. een carbodiïmide, liefst WjU'-dicyclohexylcarbodiïmide, gewerkt.
25 De activering van de carbonzuren met de formule k kan op een bijzonder gunstige wijze door een behandeling met bepaalde carbonzuur-amiden en b*v. fosgeen, fosforpentachloride, tosylchloride, thionyl-chloride of oxallylchloride plaatsvinden, zoals beschreven in het Duitse octrooischrift 2.80^.0^0.
30 Als geactiveerde derivaten van de carbonzuren met de formule h fijn speciaal ook halogeniden geschikt, liefst de chloriden, die op een op zichzelf bekende wijze door een behandeling met halogeneringsmidde-len als fosforpentachloride, fosgeen of thionylchloride, onder voor de eefalosporinechemie uit de literatuur bekende, milde reactievoorwaar-35 den worden verkregen.
8201913 »i * - 11 -
Als geactiveerde derivaten van de carbonzuren met de formule ^ zijn voorts de anhydriden en gemengde anhydriden, aziden en geactiveerde esters geschikt, liefst met p-nitrofenol,, 2,lt-dinitrofenol, methy- Λ leencyaanhydrine, H-hydroxysuccinimide en H-hydroxyftaalimide, liefst 5 die met 1-hydroxybenzotriazool en 6-chloor-l-hydroxybenzotriazool.
Als gemengde anhydriden zijn speciaal geschikt die met lage alkaanzu-ren zoals azijnzuur en met.bijzondere voorkeur die met gesubstitueerde azijnzuren, zoals trichloorazijnzuur, pivalinezuur of cyaanazijnzuur. Bijzonder geschikt zijn echter ook de gemengde anhydriden met koolzuur-10 half esters, die men b.v. door een omzetting van carbonzuren met de fons?- mule k% -waarbij de aminogroep is beschermd, met chloormierezuurbenzyl-ester, -p-nitrobenzylester, -isobutylester, -ethylester of -allylester wint. De geactiveerde derivaten kunnen als geïsoleerde stoffen maar ook in situ worden omgezet.
15 Over het algemeen vindt de omzetting van de cefemderivaten met de formule 3 met een carbonzuur met de formule b of een geactiveerd derivaat daarvan, bij aanwezigheid van een inert oplosmiddel plaats.
In het bijzonder geschikt zijn gechloreerde koolwaterstoffen zoals methyleenchloride en chloroform, ethers als diëthylether, liefst tetra— 20 hydrofuran en dioxan; ketonen, zoals aceton en butanon, amiden als dimethylformamide en dimethylaceetamide, dan wel water. Het is ook gunstig gebleken mengsels van de genoemde oplosmiddelen toe te passen.
Dit is vaak dan het geval, wanneer de cefemverbinding met de formule 3 met een in situ verkregen geactiveerd derivaat van een carbonzuur 25 met de formule 4 wordt omgezet.
De reactie van cefemverbindingen met de formule 3 met carbonzu-ren-met de formule U resp. hun geactiveerde derivaten kan bij -80 tot +80°C, liefst tussen -30 en +50°C, in het bijzonder bij ca. -20°C tot kamertemperatuur plaatsvinden.
30 De reactieduur hangt af van de reactanten, de temperatuur en het oplosmiddel resp. oplosmiddelmengsel, en ligt gewoonlijk tussen 1 /k en ca. 72 uren.
De reactie met zuurhalogenide kan eventueel bij aanwezigheid van een zuurbindend middel ter binding van vrijkomend waterstofhaloge-35 nide worden uitgevoerd. Als zodanig zijn speciaal tertiaire aminen ge- 8201913 - 12 - schikt zoals triëthylamine en dimethylaniline, voorts anorganische basen, zoals kaliumcarbonaat of natriumcarbonaat, alkyleenoxyden,. zoals propy-leenoxyde. Ook de aanwezigheid van een katalysator, zoals dimethylamino-pyridine kan eventueel gunstig zijn.
5 Heeft in de verbindingen met de algemene formule 3 de aminogroep de vorm van een reactief derivaat, dan kan dit er een zijn als uit de literatuur voor amideringsreaeties bekend is. Zo komen b.v. silylderi-vaten in aanmerking, die bij de omzetting van verbindingen met de formule 3 met een silylverbinding worden gevormd, zoals· trimethylsilyΙ-ΙΟ chloorsilan of bis-(trimethylsilyl)-aceetamide. Wordt de omzetting met een dergelijke aan de aminogroep geactiveerde verbinding uitgevoerd, dan is het gunstig, de reactie in een inert oplosmiddel zoals methy-leenchloride, tetrahydrofuran of dimethylformamide, uit te voeren.
Als fysiologisch geschikte zuuradditiezouten van de verbindin-15 gen met de formule 1 kunnen b.v. die worden genoemd met waterstofchlo- . ride, waterstofbromide, salpeterzuur, fosforzuur of organische zuren, zoals methaansulfonzuur of p-tolueensulfonzuur.
De verbindingen met de formulé 3 kunnen op een op zichzelf bekende wijze (zie Offenlegungsschrift 3.019*838), b.v. uit de aan de 20 aminogroep beschermde 7-aminocefalosporanzuren op dezelfde wijze worden 3 verkregen als boven voor de nucleofiele uitwisseling van R is beschreven.
De verbindingen met de formule ^ alsmede de met de pyridinium-groepen A overeenkomende pyridinederivaten zijn uit de literatuur be-25 kend of kunnen volgens bekende werkwijzen worden bereid.
De onderhavig^verkregen verbindingen met de formule 1 en hun fysiologisch geschikte zuuradditiezouten vertonen bijzonder goede anti-bacteriële activiteiten zowel tegen gram-positieve als gram-negatieve bacteriën.
30 Ook tegen penecillinase- en cefalosporinase-vormende bacteriën / zijn de verbindingen met de formule 1 onverwacht goed werkzaam gebleken. Omdat zij bovendien gunstige giftigheids- en farmacologische eigenschappen bezitten, vormen ze waardevolle chemotherapeutica.
De uitvinding betreft dus ook geneesmiddelpreparaten voor een 35 behandeling van microbe-infecties, waarin een of meer van de onderha- 8201913 - 13 - vige verbindingen zijn verwerkt.
De onderhavige produkten kunnen ook aen combinatie met andere actieve stoffen, b.v. van de reeks van de penicillinen, cefalosporinen of aminoglycosiden worden gebruikt.
5 De verbindingen met de formule 1 en hun fysiologisch geschikte zuuradditiezouten kunnen oraal, intramusculair of intraveneus worden toegediend. Geneesmiddêlpreparaten, die een of meer verbindingen met de formule 1 als actieve stof bevatten, kunnen worden bereid door de verbindingen met de formule t met een of meer farmacologisch verenig-10 bare dragerstoffen of verdunningsmiddelen,.zoals vulstoffen, emulgato-ren, glijmiddelen, smaakcorrigentia, kleurstoffen of bufferstoffen te mengen en in een geschikte galenische toebereidingsvorm te brengen, b.v. tabletten, dragees, capsules of een voor parenterale toediening geschikte suspensie of oplossing.
15 Als dragers of verdunningsmiddelen kunnen b.v. worden genoemd: tragacanth, melksuiker, talk, agar-agar, polyglycolen, ethanol en water. Voor de parenterale toediening komen b.v. suspensies of oplos-• singen in water in aanmerking. Het is ook mogelijk, de actieve stoffen als zodanig zonder drager- of verdunningsmiddel in een geschikte vorm 20 b.v. capsules, toe te dienen.
Geschikte doses van de verbindingen met de formule 1 of hun fysiologisch geschikte zuuradditiezouten bedragen 0,U - 20 g per dag, liefst 0,5 - k g/dag voor een volwassene met ca. 60 kg lichaamsgewicht.
Men kan afzonderlijke of meervoudige doses toedienen, waarbij 25 de afzonderlijke dosis de actieve stof 50 - 1000 mg, liefst 100 - 500 mg kan bedragen.
Cefemverbindingen die op de 3-plaats van de cefemring een gesubstitueerde pyridiniummethylgroep dragen, zijn uit de Duitse Offen-legungsschriften 2.921*316, 2.716,707 en 2.715.385 bekend.
30 Volgens de uitvinding kunnen behalve de in de uitvoeringsvoor- beelden beschreven produkten b.v. ook verbindingen worden verkregen die overeenkomen met de formule 11, waarbij de -OCH^-groep syn-geplaatst is en A' a) een pyridiniumgroep is, die door een in tabel A weergegeven rest 35 is gesubstitueerd, dan wel 8201913 - lit - b) een in tabel B weergegeven rest voorstelt.
In tabel A geven de getallen de plaats van de substituent of substituenten aan de pyridiniumgroep weer.
Tabel A
OH
2,3-di-CH3 3-Cyclobutyl , 2,5-di-CH3 4-Cyclobutyl 2 2- Propyl 2-Cyclopentyl
3- Propyl 3-Cyclopentyl OH
2-Isopropyl 4-Cyclopentyl 3 J/ \ 2- n-Butyl 2-CyclopentyImethy1 Λ—<
3- n-Butyl 3-Cyclopentylraethyl QH
4- n-Butyl 4-Cyclopentylmethyl y—y
2- sec-Butyl 2-Cyclohexyl - 4 \^J
3- sec-Butyl 3-Cyclohexyl 4- sec-Butyl 4-Cyclohexyl 2“CH2OH“3”CH3 2— te rt— Butyl 2—Cyclcpentyl—3—CH3 2—CH2OH—4—CH3 3- tert-Buty1 2-Cyclopentyl-4-CH3 2”CH2OH~5"CH3 2-C2H5-3-CH3 2-Cyclopentyl-5rCH3 3-CH2OH-2-CH3 2-C2H5-4-CH, 3-Cyclopentyl-4-CH3 3~CH2OH“4_CH3 2- C2H5-5-CH3 3-Cyclopentyl-5-CH3 3-CH2OH-5-CH3 3- C2H5-2-CH3 4-Cyclopentyl-2-CH3 3-CH2OH-6-CH3 3- C2H5-5-CH3 4-Cyclopentyl-3-CH3 4-CH2OH-2-CH3 4- C2K5-2-CH3 2-(1-Cyclopenten-1-yl)4-CH2OH-3-CH3 4-C2H5-3-CH3 3-(1-Cyclopenten-1-yl)2-CH2OH-3-C2H5 2.3.4- triCH3 4“(1-Cyclopenten-1-yl)2-CH2OH-4-C2H5 2.3.5- triCH3 2-(1-Cyclohexen-1-yl·) 2'“CH2OH”5~C2H5 2.4.5- triCH3 3-(1-Cyclohexen-1-yl) 3-CH2OH-2-C2H5 3.4.5- triCH3 4-(1-Cyclohexen-1-yl) 3-CH2OH-4-C2H5 2- CH2CH=CH2 2-CH2CSGH 3-CH2OH-5-C2K5 3- CH2CH=CH2 3-CH2CsCH 3-CH2OH-6-C2H5 4- CH2CH=CH2 4-CH2CsCH 4“C.?20H"2”C2H5 2- CH2CH2CH=CH2 oh 4-CH2OH-3-C2H5 3- CH2CH2CH=CH2 2-CH2OH-3,4-diCH3 4- CH2CH2CH=CH2 '— 2-CH2OH-3,5-aiCH3 8201913 - 15 -
Tabel A (vervolg) 2- CH2C(CH3)=CH2 2“CH2OH-4,5-diCH3 3- CH2C(CH3)=CH2 HO 3-CH2OH-2,4-diCH3 4- CH2C(CH3)=CH2 ,-T] 3-CH2OH-2,5-diCH3 2- Cyclopropyl ' 3-CH2OK-4,5-diCK3 3- Cyclopropyl HO 3-CH2OH-4,6-diCH3 4- Cyclopropyl . ΙΓΊ ' 3-CH2OK-5,6-diCH3 2-Cyclobutyl ~Vj 4-CH2OH-2,3-diCH3 4-CH2OK-2,5-diCH3 2-CH2CH(OH)CH3«4-CH3 4-CH2OK-3,6-diCH3 2-C(CH3)2OH-4-CH3 3-CHCH2CH=CH2
3-CH2OH-4,5 , 6-triCH3 3-C(CH3)2OH-6-CH3 OH
2- CH2CH2OH 4-C(CH3)2OH-3-CH3 4-CHCH2CH*CH2
3- CH2CH2OH 2-CH(CH3)OH-4-C2H5 OH
4- CH2CH2OH 2-CH2CH20H“5~C2H5 2,3-di-CH2OH
2-CH2CH2OH-4-CH3 3=CH(CH3)OH“2#5-diCH. 2,5-di-CH2OH
2-CH2CH2OH-3-CH3 4-CH2CH2OH-3r5-diCH3 2,4-di-CH2OH
2- CH2CH2OH-5-CH3 2-CH(C3H7)OH 3., 4-di-CH2OH
3- CH2CH2OH-2-CH3 3-CH (C^) OH 3,5-di-CH2OH
3-CH2CH2OH-4-CH3 4-CH(C3H7)CH 2-CH2OH~3-OH
3-CH2CH2OH-5-CH3 2-CH(C2H5)CH2OH 2-CH2OH-3-OH-6-CH3 3- CH2CH2OH-6-CH3 3-CH(C2H5)CH2OH 2.ch.(ch,0H), 4- CH2CH2OH-3-CH3 4-CH(C2Hs)CH2OH 3.CH(CHjH) 2 4-CH2CH2OH-2-CH3 2-CH2(CH2)3OH · 2-CH(CH3)OH-3-CH3 3-CH2(CH2)3OH 3-C(CH,0H), 2-CH(CH3)OH-4-CH3 4-CH2(CHj),ΟΗ 4_c (2 2- ch(ch3)oh-5-ch3 2-ch(ch3)ch2ch2oh
3- CH(CH3)OH-2-CH3 3-CH(CH3)CH2CH2OH
3-CH(CH3)OH-4-CH3 4-CH(CH3)CH2CH2OH
3-ch<ch3)oh-5-ch3 ch3 2-οοα.ω 3- CH (CH,)OH-6-CH, . ,JL fr „
3 3 2-C(C2H5)OH 3-COCH-OH
4- CH(CH3)OH-2-CH3 1 3201913 - 16 -
Tabel A (vervolg)
CH 4-COCH2OH
4-CH(CH ,)OH-3-CH, I 3 *
J J 3-C(C„H,-)OH 7M2OM
2- CH (C0Hj.)OH 2 1 Γ_
^ ^ 4-C'u I
3- CH(C2H5)OH ch n0J
, ’I 3 3-CK^COCK, 4- CH(C2H5)OH 4-C(C2H5)OH 2-CH|COCH^ 2- CH(CH3)CH2OH 2-CH2C(CH3)2OH 4-CH2COCH3 3- CH(CH3)CH2OH 3-CH2C(CH3)2OH CH3
4- CH(CH3)CH2OH 4-CH2C(CH3)2OH
4-CH(CH3)CH2OH-5-CH3 . 4-c(=CH2)CH2OH 2\o-i 2- (CK2)3OH 3-C(=CH2)CH2OH 3-CHCH2COCH3'
3- (ch2)3°h 2-C(=CH2)CH2OH OH
4- (ch2)3oh 4-CH(OH)CH=CH2 4-CI!CH2C0CH3
2- CH2CH(OH)CH3 2-CH(OH)CH=CH2 OH
3- CH2CH(OH)CK3 3-CH(OK)CH=CH2 4-CH-COCH3
4“CH2CHiOH^CH3 2-CH(0H)CH2CH=CH2 ÓK
2-°CH3 2-butoxy ° 3-°CH3 3-butoxy 3- Ch"°1 2-OCH3-3-CH3 4-buto*y >oJ 2-OCH3-4-CH3 4-butoxy- 2 -CH«
2- QCH,-5-CH, 0 J
O 33 2-Isobutoxy / Ί 3-OCH,-2-CH, , _ . .
4_CH 3 3 3-Isobutoxy ^ 0 3-OCH3-4-CH3 4-Isobutoxy O-j 3-OCH3-5 CH, 2-tert butoxy 3- OCH3-6-CH3 3-tert butoxy CH° 4-OCH3-2-CH3 4-tert butoxy 3-C^* I 4-OCH3-j-CH3 2-0CH,-CH=CH, °~^ 2“OC2HS 3-OCH,-CH=CH2 CH.* ·3-_ορ w 2 2 3 J uu2n5 4-0-CH2-CH=CH2
0_ ^ 4“OC2H5 2-OCH-CH-OH
4- C^0J 2”OC2H5~3“CH3 3-OCH2CH2OH
iH 2-OC2H5-4-CH3 4-OCH-CH-OH
3 2-OC2H5-5-CH3 2-CH2-OCH3 8201913 \ ' 1.
' \ \ \ - 17 -
Tabel A (ver-volg) /Οχ 3-OC2H5-2-CH3 3-CH2-OCH3 4-CH-CH2 3-OC2H5-4-CH3 3-CH2OCH--2CH^ /0 3-OC2H5-5-CH3 2-CH2OC2H,.
3-CH-CHj 3-OC2H5-6-CH3 3-CH,0C,h' °χ 4-OC2H5-2-CH3 4-CH2OC2H5 3- OCH2-C-- CH2 4-OC2H5-3“CH3 2-CH20C3H7 - o 2-OCH3-4-C2H5 3-CH2OC3H_
/ Ν__ 4-OCH,-2,5-diCH, 4-γη nr V
4- 0CH--C-CH2 3 3 4-CH2OC3H? 2- OCH(CH3)2 2-CH20CH(CH,)2 3- OCH(CH2)2 4- OCH(CH,)- 4-CH,CH0 3 2 2 4-OCH(CH,)2-2-CH3
3- CH2CHO
2- CH2CH0
4- CH-CH
-θΝ!
3- CH-CH J
2- CH2CH J
3- CH2OCH(CH3)2 3-OH-2-CH3 3-SOCH3 4- CH2OCH(CH3)2 3-OH-4-CH3 4-SOCH3 2- CH2OCH2CH*CH2 3-OH-5-CH3 2-S02CH3 3- CH2OCH2CH=CH2 3-OH-6-CH3 3-S02CH3 4- CH2OCH2CH*CH2 3-OH-2-C2H5-5-CH3 4-S02CH3 2- CH2CH2OCH=CH2 3-OH-5-C2H5-2-CH3 2-SC2H5 3- CH2CH2OCH=CH2 3-OH-2-HC(CH3)2 3-SC2H5 4- CH2CH20CH=CH2 3-OH-2-CH2CH2CH3 4-SC2Hs 2- CH2CH2OCH3 3-OH-2-butyl 2-SOC2H5 3- CH2CH2OCH3 3-OH-2-seqbutyl 3-SOC2H5 4- CH2CH2OCH3 3-OH-2-tert.butyl 4-SOC2H5 3-CH2CH2OCH3-4-CH3 3-OH-4-butyl 2-S02C2H5 82 0 1 9 1 3 \ \ ' \ \ - 18 -
Tabel A (vervolg) 2-CH-CH2OC2BL 3-OH-5-sec.butyl 3-S02C2H5 3~CH2CH2OC2H5 3-OH-2,4,5-tri-CH3 4-S02C2H5 4-CH2CHL0C2H. 3-OH-4,5,6-tri-CH3 2-CH2SCK3 2- CH(OCH-)CH3 3-OH-6tCH=CH(CH3) 3-CH2SCH3 3- CH(OCH3)CH3 3-OH-2-CH=CH(CH3) 2-CH2SOCH3 4- CH(OCH3)CH3 3-OH-4-CH2CK*CH2 4-CH2SOCH3 2- CH(OC2H5)CH3 3-OH-2-C1 2-CH2S02CH3 3- CH(OC2H5)CH3 . 3-OH-5-C1 4-CH2S02CH3 4- CH(OC2H5)CH3 3-OH-6-C1 2-CH2SC2H5 2- (CH2)3OCH3 3-OH-2-Br 3-CH2SC2H5 3- (CH2)3OCH3 2-CH2OCH2CH2OH 4-CH2SC2H5 4- (CH2)3OCH3 3-CH2O-CH2CH20H 2-CH2SOC2H5 2- C(OCH3)CH'3 4-CH2OCH2CH2OH 3-CH2SOC2H5 CU . 2-(CH2)2OCH2CH2OH 4-CH2SOC2H5 3- C(OCH3)CH3 3-(CH2)2OCH2CH2OH 2-CH2S02C2H5 CH3 4-(.CH2) 2OCü2CH2OH 3-CH2S02C2H5 4- C(OCH3)CH3 2"0H 4-CH2S02C2H5 4u * 2-OH-3-CH3 4-SCH2CH2CH3 3-OH-2-C2H5 2-OH-4-CH3 3-SOCH2CH2CH3 3-OH-4-C2H5 2-OH-5-CH3 2-S02CH2CH2CH3 3-OH-5-C2H5 4“0H 2-SCK(CH3)2 3-OH-6-C2H5 4-OH-2-CH3 3-SOCH(CH3)2 3-OH-2,4-di-CH3 4-OH-3-CH3 4-S02CH (¾) 2 3-OH-2,5-diCH3 3-SCH3 2-CH2CH2SCH3 3-OH-4,5-diCH3 4“SCH3 3-CH2CH2SCCh*3 3-OH-4,6-diCH3 2-SOCH3 4-CH2CH2S02CH3 ΛΤ, 6-CH-OCH--3-Br 2- CH-CH-SOC-Hc 2-CF3 2 3 3- CH2CH2S02C2H5 3-CF3 2-CH2OCH3-3-Cl 4- CH2CH,SC2 4-CF3 4-CH2OCH3-3-Cl 2- SCH,cLoI 3-J 5-CH2OCH3-3-Cl 3- SCH,CH,OH 2-OCH -3-Br S-CH2OCH3-3-Cl
4- SCH'cH,OH 4-OCH3-3-Br 2-CH2OCH3-3-F
2-SOCH2CH2OH 5-OCH3-3-Br 4-CH2OCH3-3-F
8201913 - 19 -
Tabel A (vervolg)
3- SOCH2CH2OH 6-OCH3-3-Br 5-CH2OCH3-3-F
4- SOCH2CH2OH 2-OCH3-3-Cl 6-CH2OCH3-3-F
2- S02CH2CH20H 4-OCH3-3-Cl 3- S02CH2CH20H 5-OCH3-3-tl 4- S02CH2CH20H 6-OCH3-3-Cl
2- SCH2-CH=CH2 ‘ 2-OCH3-3~F
3- SOCH2CH=CH2 4-OCH3~3-F
4- S02CH2CH=CH2 5-OCH3-3-F
2- s-CH=CH-CH3 6-OCH3-3-F
3- S-CH=CH-CH3 3-F-5-OH
4- S-CH=CH-CH3 3-CX-5-OH
4-CH2S-CH2CH*CH2 3-Br-5-OH
3- J-5-OH
2-CH2OH-3-Br 4- CH2OH-3-Br 5- CH2OH-3-Br 6- GH2OH-3>Br 2-CH2OH-3-Cl 4- CH2OK-3-Cl 5- CH2OH-3-Cl
6- CÏÏ2OH-3-Cl 2-CH2OK-3-F
4- CH2OH-3-F
5- CH2OH-3-F
6- CH2OH-3-F
5-OC2K5-3-Br 5-OC2H5-3-Cl 5-OC2H5-3-F 2-CH2OCH3-3-Br .4-CH2OCH3-3-Br 5-CH2OCH3-3-Br 8201913 11 \ \ \ - 20 -
Tabel B
A' _|**1 A'
C®X>E ΘΟκ flXXR
I «
R=H R=H R=H
=7-OH =8-CH3 4-OH
=7-OCH3 =8-OH 4-OCH3 =7-CH2OH =8-0H, 3-CH3 1"C1 ••=7,7-diCH20H =8-CH2OH 5"C1 =7-Cl =8-CH2OH, 3-CH3 = 7-exo-irethylen =8-OCH3
=7-CONH2 ^ -8 r 8-di-CH2OH ®n T J R
=3-OH ' =8-Cl =3-CH2OH =8”Br R=iï =4-CH3 =8-exo-methylen =4-oh =4-CH2OH =8-CONH2 -4-00¾ =5-OH, 7-CH3 =8-0x0 =1_d =6-OH, 7-CH, =6-Cl -ς-π
=5-CH3 3 =5-0H
=6-CH3 =5-oxo - =7-0¾ =5-Cl Θ - =3-CH2OH 1 (Τη =3-°h ^ =4-0CH,
L®X J
—|
—' I
i 8201913 - 21 -
Tabel B (vervolg) A‘ | A1_ A1 ®L>R=H QÖ R-2-och Qn =2-CH_ N “2 0CH3 I 3 ·' =3-OH 1 ¢0 00·“°" φώ I l .1 ifei j- r=h 0CD Qö =3-0X0 '' < r^v-n “ QO -ΓΟ
Qu _ vv ^
CHr O 00 Ε=·4_ΟΧ° -CO
T \CH . =-4-0H
(HO)H1fV/ 2
1®J i?T
CH2-O
“Sr” c?° ΈΤ
Dezelfde verbindingen als in de tabellen A en B worden verkregen, wan- 2 2 neer m de algemene formule 1 m plaats van R = Cïï^ de rest R = aanwezig is.
82 0 1 9 1.1 - 22 -
De volgende uitvoeringsvoorbeelden lichten de uitvinding nader toe zonder deze daartoe te beperken.
Voorbeeld I
7-/Γ2-(2-aminothiazol-l+-yl)-2-syn-methoxyimino-aceetamido J-Z-C (**-5 ethyl-l-pyri dini um) -methyl J-c eie3-em-c arboxylaat.
Methode a)
Variant a:
Een mengsel van 6,83 g (15 mmol) 7-/"2-(2-aminothiazol-U-yl)-2-syn-metboximino-aceetamidoJ7-cefalosporanzuur, 1,38 g (16,5 mmol) *a-10 triumwaterstofcarbonaat, 7^,7 g (1*50 mmol) kaliumjodide, 16,07 g (150 mmol) teethylpyridine en 70 cm^ water werd 5 uren bij 50 - 55°C geroerd. Daarbij hield men de pïï door nu en dan toevoegen van natriumbi-
Q
carbonaat tussen 6,8 en 7,2. Het mengsel werd met 500 cm° aceton verdund en over kiezelgel (Merck 0,063 - 0,20 mm, 25 x 3 cm kolom) ge-15 chromatografeerd. Met aceton/water (7 : l) werd kaliumjodide, met aceton/water (3 : l) vervolgens de titelverbinding geëlueerd. Het gevriesdroogde.ruwe produkt werd over kiezelgel herchromatografeerd (Merck ”Lobar”-kolom C, ca. t bar, aceton/water 3:1). Door vriesdrogen van de produkt fracties verkreeg men 3,7 g van de titelverbinding 20 in de vorm van een kleurloze vaste stof.
1H-NMR (CF3C02D): 1,1*6 (t, J*7 Hz, 3H, CH2-CH3);3,07 (q, J = 7 Hz.,.
2H, CH2-CH3h 3,50 en 3,77 (AB, J = 19 Hz, 2H, S-CH2); 1*,23 (s, 3H, 0CH3); 5,19 - 6,22 (m, Uh, CHgPy en 2 lactam-H); 7,37 (s, 1H, thiazool); 25 7,91 en 8,80 ppm (AA’BB', J 6 Hz, te, Py) IR (KBr): 1775 cm-1 (lactam-C0)
Variant b:
De titelverbinding werd met dezelfde zuiverheid als boven en in een opbrengst van k,9 geverkregen, wanneer 6,83 g (15 mmol) 7-/" 2-(2-30 aminothiazol-^-yl)-2-syn-methoximino-aceetamido_7-cefalosporanzuur, 1,38 g (l6,5 mmol) natriumbicarbonaat, 1*,8 g (1*5 mmol) H-ethylpyridine,
O
31,5 g (210 mmol) natriumjodide en 21 cm"1 water gedurende 110 uren bij 25°C werden geroerd.
Variant c: 35 Met de hoeveelheden van de componenten als boven onder variant b 8201913 Λ - 23 - \ beschreven en een reactieduur van 1 uur bij 80°C werd 4,5 g titelver- binding in de vorm van een kleurloze vaste stof verkregen.
Analoog voorbeeld I werden de hieronder genoemde verbindingen 1 o verkregen die met de algemene formule 1 met R - waterstof en R - me-5 thyl overeenkomen en die aan de pyridinitanring (A in formule 1) de in de tweede kolom van tabel C weergegeven substituenten dragen. Het cijfer van de substituenten duidt telkens de nauwkeurige plaats van deze substituenten in de pyridinering aan.
8201913 - 2b - \ l
* t I
N cu tö -B· W d . ·* CM ·« C— O <D M3 d
O * '—> [+ I ·« t** (D H
* ftl [Λ B " « CO -—· « « « « O
OS» ICO OSMIAWCO W K a >s O
η « η .* Ξ cnocni co cm -b- « &, n CM --'Sl i * jg I S3 CM 3 * t-sco+ï « CM ir\ d * « « oo 03 <-( N» 03 O VO «OS +30 ««S ΟΛ
03 N « O 3 co B ü .· o <D a K ^ » -P
W PP O Η » -*^ Λ « W » t— < t— C— « · 00 H C— C— t— vo w OS "
t— — λ CM- BSBÖ O J- BS
II 03 ·« II -=t O CM II II « CU H
ikt— ood>— o Λ -b· cu · 1-3 t- <D H (-3 « fi H h) ^ " S «
)-3 n » O g «(DO 1 -S' ·—' CQ
« co m >» o *— w o » » ^ ,w
+3« w pL| N +3 CO ï>> N +3 H t— .« H
w σ· ss | cd wO\ a aJ -— ra co ^ CM ir\
— Φ CM CM -H C\ « CM -H ' — » CM " CO
t— CM K rd 1“ * M B -Ö Ov CU 03 VO « 5 irv o Cv «o+3 trv en w o +3 o ir\ o t—
Qi «O +3" -B « «CO «« II
rö i—I « * «« I—I I co « « H · - ' CQ ·*
— co co ·« sb os -7» w a a ^ H --00 C
. ·· y-N-0-H>» ·· CM » -B· H S ·· 03dHÖS
1-¾ -^ .« ·« CM (V -O' H -B PP CT *" 9 0 .. CU CO CO O 8 M " CM OO ·« g M « CMOOCMCM 3
CC 003031 — '—'SB O — — —^03 O 0 03 S3 ·« +J
2 OOOCQ -B" O ·« CM -d· ΟΟΟΟ'-'Ο g- O I | CO ΙΛ O — 03 CM MO Olll CO cd
| CO CM CM » CM 00 « CO CO O H CO « O W CU CM B H
03 pt, o3 Μ M « * S feOBI *»a a SB W 03 CD
r -C O O CM MD C- vS w Q CO VO t- w -— O O O O CM
+3 +3+3 1 1 8
Η Η H
φ (DO
·-+ ·· *H · -rl ·· aj CM 3 CM 3-B- & U & U SO S+
O <V O <D O <D
00+3+3 +3 +3 +3 -H
d dg 3 3 i S
•rt g ^ g ? g ^ O -v. O \ O ^ u d d d d u d
(0 ^3 O DB Q +3 O
g O +3 O +3 0+3 a k <d a» ί+ <d
o O O (DO Φ O
Λ 3 +B 3 +d 3 +3 * 6 -d bo +3 Φ τ3 H 00 Lf\ u · VO CM -B" g > a O ls% • s co
d SB
α> °Λ,
o CM
.p 03
• r) IA IPV O
+3 03 03 CM
« CM CM S3 +3 0 o o 3 i i i CQ CO CM -B· Ό r+ ü <u
<D
H rd
<D U
+D O H .
3 O Η H >
E+ > Η Η H
8201913 \ . , - 25 - I? I § Λ O CM CM « .
·* m t— .«αο en ·* * S ’’“η'ΐο ΟΪ Ίν 3 » a S >3 - 8 to “ S’ έ s .. @ cm “ ιί S h j 5 M vo O * 3 Φ λ I H t— * I CM CO <q a toiA+3 cn cq * cn 0 °* 03 in κ" '— « ·η ocn a vo"'— ^ t~~ vo « - 3 o\ 9 _T . (Λ J*.- i « 5$ Sö * *—** pH * Ë3 I VO ffi W I ,Λ I) a cn t- >» i5? CM ·« ¢- a CM rj " c— cn a cm ¢7 CT * ° .5 ί c
l-a o *** " Λ cn a σο "HI
J μ « o ö ^ « a^ " I * m "Sc « s § h a m a ιλ s I ö « ^ J φ a ^ a >, 8 - ov - -P σχ * g £r » iï"fj.· 3 * 3.3 2 ' « T s' “ «* έ S “ » »“3 Β ® " I ^ ~ * § « . if o VO W O +j VO C\ h) O CM ·" Η H O ·" • j.1 n 5*r* LTV ö ^ * Q0 « cn · " II cm * * P H _Γ ,νΓ «J* ^ 'λ 5 t- Ht-cMaw g κ ο o H 9 & sj 8 00 fl cm" - - o'" -^3 o' " ^ 3 « C ®CM .„go- CM H 03 CM ·Η 0Λ Ov JO CM *rj a '® 8 ~ ~CM~ ~ § 8 ^ w 8 £ 8 ^ 8 £ ¢- vo o c— a cn t— - o cn a o cn cn co cn a o cm cn -3 cn cm ""'T' r cn' cm * * ίι a 1¾ on I « *· <3 Ρπβ * S Q ^ S J1' 3 3 h
._. a co vo t- —* o a a h Ai φ a a η H
Φ
•1-3 bO
•rl fi a -π u a p φ 0 0 0)0 a B m a jj ti 0 a 0 jl, 0 ta φ
5 v *h H h S
H > Sh f . H
O 3 ·* CM Φ •h ®° a v"^ *e 3a I £ cm
ο Td a P
Μ P 0 3 p s 23¾ OO P S Φ Φ 03 a a Pi 0 a *o a a 33 a P 3 φ Ö g g § s 0 a a a ο s £ O'C > 0 < H μ 0 \ PÖ Φ A Ö Φ Φ fjfl 58 c φ ο φ * a o oa a a i> a pa V10 ΜΦΟΡ ΡΦ Φ Φ Η Φ Φ Ο Φ a g 6 Cö flj 'ti (Ö ίί r* Λ o
t- t- H
a cn a C—
Wcn ^ 0 *% 'mo cn 0 H 03 W 1 0 " 8 -*f >1 1 1 5 a cm a o > a
H
£
£ > B B
8201913 \ M b \ \ -2 6 - I.
vo \Q Λ ·«! ¢- W * * «KI ia Ch C S co «
cm » on s d W « " « o — — W
OQ u *H * W I CO S W ·* ^ H
* λ 2 Λ i w »« £nj Η fi CO t*· " ' H —c -—. —, 03 CM -P CM «3 | ««Η- CM CM CO *
s. '—lx· >5 ia h « ^-- » W « * S
pL^C O « H tv « O CO N CO co o vo c~- — -p (O?- CM W CO N ··» Cd H W W I , ^ >>
K «CM * H * WW 'p· H ·* ü ·« O I ·" Jg W
O co Λ W W o co co fc~- i>3 *“* -p· CO
w w * co o\ w cm
* «CS (ft . «HO ·*< II WWHIt— W
►if O ·» « — * |xj OCS^~< * O CM « E CM
CO —'S S M3 II 03H HWI'CAÖI
t- CM·— IA— «O CO CM " H "
«Π-Ut co « H W >> O « κ n .» o W S
ca «OH «H ca co(£?g -P « o w — et- — — co i cm c- vo — « ld — ca _ co H «
CQ* " W * CM -H — » O) M h O
IA ·« VO ·« CO CM <S ca W W O WHOCM t~ ir\ —. * λ vo — '— OH J θ\ CM O ·* «
« W I W I " ««VO II fl —'CO
CM Οι CM I CM 41 CM « * H * « «OH
CO H S VO t— CM W W 'T' CM N h) W . o I
·· W « H 3 t— ·· « « H ·· W CO O
>—>· O N "· H " ·>—· CO -3" Η *”*·* " fLNOV
Q tü ιΑ O t— Q «*«* O^t— W«lwH- cm « Cd CM c ·« S CO CM co < ca cm -h «
O W C\ *Λ H ·« o O — —'W OW — — W W 0O
ü en H Hv ^ O CM CO OOt-3 OH
O CO CM H Ot-W^VO o I co O .« CO « II w O COW O CM CO « COCM"t— CM««—p ft n U · Ö O ft «I « · S - 1511 S ^ " 5 5 ^
— — HOOP — CO CQ VO t- — — O — COH-H-HW
H -P
* H
<u o •P .. «H ·· Ή % _ cd cm cd w • ?H K .
M 54 ^ Si o O o o η h ·£ ·£
cd aj 2 S
O \ P
k Ö fj g wo wo
OH OH
fH O O
0 O o o W cd W cd C— H ®
IA CO
CO
co co w W w 9
ö O I
1 I -=f
W IA I
«-N I I IA
60 (O CO W„,
H W « _<M
O O O O
!> | I I
μ co co co o >_ o
H
O H
W H ..
g g s m 8201913 - 27 -
I I H
* ON « on ON ·« O in I K I H t~ O' H -v ffl * - CM CO >, ee „ JP °, sT I, M H r-t a k *> pH ·η ιι a * t— . it 55
CO O ffl * I Λ o NO J" ^ o CM ^ ON
3 03 CU a 1-3 O ·* · b O _ " « a w w o - fc . « 1 w * * § o ® .a . § s « j o° ^ a >, 1 s ~ t- · ·» « a a w- * a w (¾ g >> S on _rt* j· » on * ΙΓΝ a d * I *H NO Ph u m on ta 0 a) cu to oj a cni “ c .« - w « <0 3 .« oJ s ¢0 ^ s +> - - 1-, ^ <ϋ ^-s s g " * cj co 5 ^ h CU>5 LfN on on u\ 0 ono. « a· « « a on cvi a cu 0 "· „ cu - « “> Λ λ m 3· u on * h · 0 * no n a 0 * κ h r ί m . I 0 t- In © a· o ö <d a- © a- a- . Jftfl
I en m » « cu <u ·η W W
on on «λ * -** η ^ o >j a S ion ^1. S - 0 c— h ^ "’on w1*?* cnaU«i*w onaCUw^«u H cu m on at- 0 a cu a cn a no m a _ .. ™ Ö « 00 a P .. 1 cu a o co ·« 1 <m " ^ ^ s « » a · go 0 « c· ra , * t- ' «cuHn^ » 8 *“ flcu » m * £ ® gggs^H^ §π; 1 § °<o ‘cu <0 „ a"W o °<n - 3 . £ £ ' jn·· 8 U j 1=, a a 000 h S -* i s s £· a in I c-" C· .___* 0 0 1-3 O 0 ¢3 — a a·· ^—' t“ P" — a ir\ +3 c— .μ a +* !- ! - !- a - £ ” t ·*
g ^ g -* S -T
00 0 © q © ·
g la | 18 I I
1 i ?·ϊ II
j s as II
0 a 0 a pa u © u © ft © a © a aj a ©
CU H W
CU Η H
on
^ CfN
nó Wn
1 NO
Λ Vx 0 LA
so a CU a h cu a r^° 00. 0 0 £ Λ cu a- j> 0
*φ H
a η h
£ B B B
8201913 \ 'l> \ Λ - 28 - • 4% co CU « W rn « H ·« CO " a H «IA . 03 « " —H—Λ· Mcoil o co g m ll co 03 --- oo * >> W « n „ J. S v w 03OH || 03 CU ra ff ia ώ oo 030
1-5 0 CU o O OO ·— 6- 4> 4 OJOVO
0030 f”3 o « * H ·« O * 03 co co n OM vo co 03 -- ai C— « O * « m « cd « « oo -4· ii OH n \0 t— 2 a * ·Η ffltö|« 03 ·" 03 ö w (n S ,0 <j- Cn C— « Ho o cu o I *
ff -p w-a'S o h ¢-,., C
\0 « | « i—f ·« —- « Ö O CM CO 03
t— CD. CU « —> ON CD « — pQ «- OS O II03CMI
. V B « >1 t——' CA 03 O <j 03 N O « g 00 O H ff « 1 H - PO >1 li (-DCQIAÖ 00 PO CM « H « ff *H ·- +5
öc\j««« CU — ai ON IA · I £3 * " ·« O
as « 03 ra 03 e « w -p , -ra- ra cu -p £ '~ln ^
0) -4* O «3 * —' 03 '-'OOOOrH
IA CU ai PO O « -r* 03 Λ
IA .. «00 · -4- .« 03 H IA _ CO ix3 >» VO » ü- W
« ^ g oo g la -—> o on ö On » π ft t— S o _
co - CU W * w «CU CU » . 03 « 03 ? w S
ët— 0003* C— 00-4·« * Η "03 O ON 003+ H ra 03 /-> I cl .« CO .. I CU »« CU - -4· ·· OO OO >»
Q rn λ /—s « * m b» *s « ' g '—' « P-I
CU VO B CO Q * ff H CO CO — CO « Q -4" " I
O* I O » O CU O CM ON S CM ra CU
O03ISI O S3 « 03 O .. 03jA »^ O I »< 03 o CÜ ra OCU ON —> O 00 NO o o
OO CM +3 O CO t— 0) O * IA O O CU
I*, λ 00 CJ ON l*t * H « ·Η CU * LA ."ON PO CU CU * o n » ra « os n « 03 λ fl S3 o .“ ^ 5 w 03 IA H C- w ® IA -4· -P w CM. | 03 t— '— 00-4-4·
U
03 ^ ö Ö O 03 as b o
00 03 PO
ra ·η o
Ό ^ Ih o IA
.. ra ra h 00 b +3 h s
Si ce as g Is I s ra ra -p o·
iQ g as Ό CM
as os a> •H in *H +
+3 /3 CU -P
O O o I o o 3 o ?h « ® o as la as «3 o oo
!h CU Λ S in CM
l
CO 00 IA
co ia -ra· co £ £ J10 '—'O O 03 ÖO CM CU M 2-.
H 03 03 £ SS
O O O 0-0-0
!> I I I I
u CU 00 CO CM
<D
>
O
'Ö) H
I I fi § s 8201913 \ _ -____ --.- . - II.
- 29 - • A' » ixf° on öT ra « o σ I vo ^ B ra · « 'f g - - 5 0¾ * ‘w-S H ^ af ~ ~ 5 tcJlONt- 6 j- Μ Λ o> o op \o « o k ro on tcjü-phj I cm 03 - 3 . 8 vb* 6-" 3 rag... X “ vo" t-" 3 H w <3 I .* CO W - J? H « Μ Μ I ·. vo *1 · S «00 « *- «w - - p ° “ <n b
» „ g <0 1 ® 11 f J -2 5 B « "1 I
I Pi 0Q la I l H3CQO t-W VO K LA J \ rn * * .* "o O » » 03 (Π j· * o ·. O vo 3 3 ^ 3 g vo" ^ ~ “ ς^Η 2
** co-Scu^ ia * | ·. ® « " 8 W
~ 3 ° ti X 3 ^ κ $ ^ ° ö - g ^ 00 £ g on LA I h £* ~ 3 00 £ § .2 Qcu^ ra" 'cm* Pcm^ ~ § e . °cm co ra" 'cm * λ o i ~ a 3 o i 03 H - 5 O e- — a a ·
*7λ γλ O -P O tö O Λ O
o 03 OJ O 03 ö CM H O 03 H
λ λ 03 CM CVi * " *-» 03 CM I 0 * - W M w ^ m k. tx+ m —mm i>> fe*njöoN m ö ·* a a r*» 3 ff 3 cn -sr co H ff w cn o -.O ra as w <u -sr -4· H a N 4. *> ad) fi i <U ·Η « , » .
S- o ¢-4 H „ H
3 Ο aJ <U 2 Ο in "H »« *' 0 IA 60 % . rf J- H O _ CÖ -sf « r4 ö ö ?*L . m Li ’ ui® 60¾ SP Si 1 t< a y o<D 0 <u 3 3 0 a -g -g g g
rt ÏJ Sj CÖ CÖ O CO
Θ CM a ,« 8 & § -J* tt> o il p ^ p p
•η + <u u a 3 S
+3 <U r* Λ 0 'HR
CJ Ο T- 0+5 P g 00¾ u 0 ® (U03aJ(U <0 o R3 fiCMR> Λαί S' ;S s g 8
, CM
cc° a00 03 m 'f 3 e h a a a 00-0 o 0
^1 I I
U 03 -4 03 ω o
Η H
3B x M
g s h a 8201913 - 30 -
A
I K
° -=r CJ ON Ö .«On « « o « I ^—v A OJ ·« g « Λ β Λ * K 03 — W S Η —.tow «ooi "W H Pk NO ·« --4-
W OJ g Ö λ I 03 "—'ON
CU » S (I) Η Η <Ώ » » 00 CU 00 NO " ·* UN -p >,S«mW W « 00 s .—. * Ο H ft ft NO — -41 ·« O NO * —' 00 N ·« j| W OO '—'I . t“ _ w - w ^ h » ^ f^fnivo " oral. o o oo co >j ftft oo g «a! .«no
OnWCU ft O « w « -4· · «ft O ·« « 4 W t- » W CO W On W OS'-»* W « NO W0J"i no π ojiHW W ö in ·* oo oo ION a | «► o W Φ —· « * S3 " W !>> 0 * ·« w GO *64 ·* +J C·—
M 00 ft N " g 0J"-~· I 03 W ο H
—. « |aJN wMoosi — oo aj « W « OJ ·Η W O W 3 On W H 00 0Π < M W- Λ t- I a +3 O ft ft o oo —·— O -P E“- H ra O O ON ON O OJ ·* « « aS « * || «—>
Η H 00 « «II CM » * ft ¢- 04 * Cl H
CO OJ W W w w ^woo
.. « « i—I l-j ·· NO OO OJ ·* ·· 00 O
x—n 00 J· '—« .-- · « t, 64 ft ««« p « « S ft fl ffl * w ί ai ö ·» 0 ' b - oj g ra Φ 0 oi<jra οι ·η O'-''-' O O'— '— w w o OJ cqo >»no o+3 O ft W -4- Ό - O UN OJ ft d O NO -4“ oo un o OJ oo <: oo oj oj oj *h „ oo co or * * ·—- ft «I « « <ij ft * * W W ^ * 5 >>
H
Li ^ t* 43 +3 Φ o .
φ <u l> -4· g g S O Ol .
Η Φ O
φ φ Ö0 O <U M (U
•H ·· Ή Η d ο ·Η +j ft ft Ό un ft o d eS -4* ej ·* aJ H J3 u k OO s k ö ^ to h bO-4-0 M g ft
O CD O OOQ
+3+3 +3 O S P +3 ft S
1¾ d oj p d o aj
g [s gW'ÖOJ g ,¾ W
O'". Ο \ Φ 0^+3 h e ^«.h+ ^ Λ1 a
WO WO+3 w OJ S
CJ +3 0+300 t) I
Φ In Φ d 0 1( Ö 43 <ud ojoajoo ο<πω W d Λ d w oj WHg NO CO t— UN OO -4“ ' 8 s o w oj a
-—> OJ
oo W oo —. w ft* «
60 Ο ΟΙ O
c! a 8 8 ^-4- (ή oo Φ > ft* ft ft
φ Η H
W ft ft ft
& S S H
8201913 - 31 - ê Λ Λ Ν £ I *} Μ {33 ι a w ^ w ΙΓ\ ΙΓ\ co — W **
Os 00 ΙΛ OS CO — ΙΛ 00 OJ W
Η uC ~ ®νο Η m" a % Η * . S · Η « Λ 'w “ *f υ " 4 ° 11 .« 5 II on a 8 4 mi H ^ co -p h w * l ^ o "
tri 4-3 O « W ü O * W6 O . * Q
ra o o o a o cd o P5 o —' 'fi fó* J* ® ^ ?°SS a»J3 i0.5 - f S®si : « ^ e ^ « * § * ^ Λ* k o 8 ^ co ^ gj Hw ^. w S i . 00 § uC S W Ln H § ‘ cn * cn co — II co co « - .« ju vo *» w vo »" co OJ S ^ « ^ 3 ^ H « 3 N ·· -i, w ^ « *" co es a * ov na*o\ o a o o S „T '"X, cu o S cu og oo - S W ta co A ι"»Λ o ι w ι λ οι « >> a ο ο w a ora ’>» ora >» ü ra ss i? W o a o
X “ m s. l? U i-lt— dl CO CO I CO CU O
°co - i* CO °<o - 5 & * ft- > <! ft * CU cu.
ü, a **s fe a - " ö oa * a <1 c-5 w "W
•S. CM VO t— 1) — CU VO c— <u ·—* CU jg, O '— '— cu -=t o u U $ u 5 £ o <ü o 2 •Ö § ^ g
Cfl Xj «B <D
»1 11 11 11 8 s 2 s £ cu Η I Cjl g A „ 8 Λ «3 g § A H -3* A **
3 d 5 K
co lt\ ir\ S3 «VO ^ CO o
^ g ο O aW
o O o o o > ι ι I 1 U CO -3· -=c <1> o
_i H
ϋ s > B g
u g a a S
8201913 o - 32 -
O
oo .« «-*. l on — a ra „ H « <U -=f *H fi I Λ O- CM . a <D « IA O" o* cm « +3 ra co -«oo no a .«o
raw la -ra » o——* h "-> * *oni-r>H
cö _=ί· « a « -ra « K to on a * •H OO ·« -=0 a » J· Ift I * ΙΛ i W* Λ h on os s s ·* ra cm s
4J ra ·« CM * « >—« «.«Sqj x—. — « co I
as - Λ a S >*· .« on ^ +3 on ia -p • oo o *-* co £7 on o ia a -ra o la
H! vo S3 I *_' cn ·» Μ- (8 H O OJ ·« cO O
H O CQ IA * O » C· H "
II 03 IA VO 53 O (MO CO >> CQ «ra· O CO
«- λ «V on -ra a cm ¢. cq cm m ha * W \fl ft ft C3 * ·« " ·« OJ ·" • a cu c-» » k I - k β *—> « a a c λ on I g o5 cq on <u Ha ’ οη<Μθα>Η la ” " ·« ·>». o «ra a o on a ** ra la -~v « « « >» o « o * o • n ra a cm a o «araas « ra cq a fc- n o* « —« » I co *—« cvi *—« I ra n v—/ cvi I ra 00 IA g « CVI ·Η a " cvi -rj .««3 hh ra oo -ra « o a a h a « a a O· On .« +3 Η M CV| O +3 VO O CM Μ O +3 a « n ^ ο I «a* « *— I la cvi on ra cvi .ra * * n n » * * son aaniA <ö aa £9 fcr *3 3
3* ·· Ü LA .. H ·« -ra H a · «<. IA ra rl S
+3 .CO » O CVI * — — k o fl n- e- «lira"»* « , -ra « « ra s o*3«+ o cvi a m - ο h a®" h <u O'—a^·" oaa—o ra ·* ^ ^ « o on ο o a o__ * λ -=f cvi o on-ra «Η on » o la - on on on oo -ra H f=t c- « cvi o P=tcq «cm on <; Ph _ a la oo « a * o « « a o o3a«»*ra ° ö Ö .7* s ooo . on *—* o csi w w w ra t- v —· ο o no c— —- p
« H
<u •H ·* <t-f ra -ra .
a u o <u $ t
§ I
έ § o +> 4> 0) o a ra
-ra LA I
H CM H
on on @ g I o —* on ra ra μ a cm cm h 8 a a ora « 9 £ di i di (1) > o
H
Η H
« b * £ a I a 8201913 - 33 - ·» I tA 1 'a c— " '“'üO CM ·« CM -=3* ·« " Λ - 5 · .
COCVJcd* IA ^—· txi n . g m Q H t— cm o h oo * a " S m cm ^ ^ m „
r+ °0J CM*" Spfi ·« CJ LA LA «3Ï O IA
aj ~ .. 3 i § - l fn en ^ *n> o 8 ^ 8 o on o o s a voc- " " -Τ' CMCM" O W CÖ r-1 ίι O" on QS /i
o a a >» § g H · O a i - t- < ^ «V
CQ O 0J ίί CÖ O fc— n O CU "7^7 Λ I
| 7 ·“ CM a CM B CO _ - CM
" CD * CM a " -«IA *· ** i—I 1, .
a μ a -p a ö ·—- a n «as co * ö on « —' 8 on o H " on a CA lö <u „ _ frj n oS -p on o " - CM co « B * >» O j ‘* 2 λ! e^on ^ ^ J . ra" t vo aw a °°- vo " 8 <u ® £ - o .« m 3 ~ X 3 ~ £ K S -P ON -* "3 O ö - Λ VO -w3
ro cm OO IA Λ Γ0ΛΛ! cu λ *> O pH W ^ W
00 $ a un £ a a a g a .0 j- S> £ .. · Ö n » 4 .. -4· h o .. <j on >5 o “ l °n Η °° ° vo" ^ » “o « · ® fi w - T «β μ Θ ^ § g „· , - 3 S -S -5 “ § 8 J *”S * 8 « 1 „ ΐ o % n “ °m <n" H ° ^ ^ S'1 a pq VO « CO S Η \0 σ\ MO CM fo CM " " 11 O · ι>Γ o « m «3 o««a oö*,aai_ o « «
Oon^lA-POM 'w'IAVOÖ —· <D .3- -4- H Co v_^jxjlA
Ö o +3
<D
+» a M
a H -π e .. ^¾. Ό ffl o g •H -=f CM a Ίη _, 2 aJ g ‘jj
Sj m CÖ -H
M +3 Is· g
S S «MO
OO +3 M +3 '
Jh Ö OOO
S3 « £ * g 5 t S 5 o a; gj o <0 as > -p ώ on IA CM co
CM -=f CM CM
on a “ on cm B ^ Π O o 1« M “cm 8 S^3 3 g fe a « £ cA <A -4 o > Η Η H > ^ 0 s g ö JS S B S ^ 8201913 -3^- \ i . -*
Λ Λ ΙΑ ·Λ I
Ό a « ο ·« ο ·« t— I ο a
ό« Η —« Ν Λ —' οο ^ vo 3 " I
>5 a ia a " >—> « | a ** « CM H co οο « £? i vo te vo i on te cm on <3 03 co *« s Ah co vo la s on «cm *r on « n ^ «i (—I a i «λ oo a I a* — « vo te m+3 « « a a « -p " ö H on co co η a u on b n cm la u on «·»φο .«ro o 3 la cd te ·« o3 H a —« t o ·« .—. « « hg ο Η n '— « —* ·« Η * οη >, Ν —' κ t- s vo c— ρο on—ν co c- a a 3 >j I sit « * OJ LA *Sj a on CM O CM ·Ρ Ph s ·« cq te ·« h ii w o te ·« ii o a λ 3—s h -¾ cn e — 000-7 G +> *
.p a a w 0 H On i-j a CM Ο Η h) . " W
oi« "Ο h - a o a « « cm 3 S on on m >» ο l « « a G >a q «on on a h 3 vowpmn -p a on fc g -p a h «
I _ρ I λ 13 0 -— « 1 3 —' «Ο N
VOO on vo CM ·η o ι « a cm ·η ® cm « a o 3 la oo a a « a w cm a a ia >— a _ hh ö « o -p on ιλ n —- o -p on o —-vo « I « <u on «on « «t—
N S-CO ««.« p-I^OON*" rl t“ * CM II
ao m .« a a co on cm a a w -~· 10 _ .« on /« j· η on ·· « a H >j · on no « h
LA «* —v λ OsJ Λ ^ ·λ jzf fc— Ρη VO
Ν Η cn Μ « « 00 Ω " " Ο ·« " " II a ο ο s Μ cm οη ·« ιι S w * eg 'ν S ·« - o .. I -—- —^ I o a —' —' -a 23 on— --spq i-d ia m —'cq ο o cm ^ a n a a a 3 O VO Ό 3 Ο I a vo t- I o CM Jk - «n.ri cm « c— c~ ο n cm a > on on » vo cm vo e <g ό a e e “ " " ^ a i * ** s ω a " ® «e
s^(-34J — CM A VO CO W o CQ w VO C- '— CJ LA -P
fn •P 0 0 r* S 0
H
0 0 •Η ·· Ή <ρ ίπ 3 CM 3 0
£h -P
60 60 3 O 0 0 ts
-p -P -P
3 3 3 -P
S > e 0
O "-s. 0 S
^ a fn Λ, a o a cm
o -p ο I
0 Ω 0 υ 0 «ς a 3 aw
t— >" CO
LA CM a o Óa ιΓ 3«
CM CM
°
O « O O
> I I i »3 cn a ® > ° js ^ g g $ a S s 8201913 \ , - 35 -
Ï ft Λ « ·» W
<T\ Al » n OO S3 * '—' * H
HOgtQ * S3 · J ^ M S
o - —'S3 O CU H >s W w " ^ II CM -4 CU S3 * Λ “ S3 vo vo S3 o S *> cvjla'—'- h> O OO 00 « ο I ' M " 8 s_ m »*S w {rj W C) * t- ffl ·* ·> vo c— *— * ft oo -3· 5 vo oo - pq S3 N CO VO ft 13 “51 3 w I .» J S3 *> " 00 « S3 ® I t- < C· ^ O CVI vo * S e ^ <U * CO S3 * t- S3 t- >— „ £i JT -►
-Ö- H ® CVI jl o\ 91 Λ1 S H« Q
•rJ 00 ^ λ ö ΚΙ ·Λ CVI wo * w w 3- * ΙΑ 3 I CQ ON ^ O fO CQ IA ! « 9 co to- -P hs CUW* I O'
Η ·» O t— * Λ l· OV
d d . ^ aj » S3 'CO a +3 S3 ^"v +3 0 0) 0)-4 OO H * -P ON St -— ·=* CO O <U “T* S3 t- W ·« -P S3 ® >S ΙΛ ·» 8 Ol * Ο IA OO « Ο H CJ & pJ in·—-Ο ·* ov S co cd On -4- a O vo « CM d—> CO w S3 H « <N · "
n CO S3 « <D H " o c- H “ 0O W
S3 ο S3 o HIAOCVJ co S3> + -a- .
fv .. I co >j ο ·· la -« “ 00 u JLT
« Ο * I S ft .4· <U <D H 0-3- * P-<t Η N
a CVI * CQ OJ ·Η CVI O O ra CVI 0 S3 O S3 —- S3 id O I OO O O I N—' S3 o
Ü CVI Ö-P O S3 ft N O_ Ο N VO
OO U CVI C3 OV O I S OO LTV CVJ Ctj
<n 00 " CVJ « * CO CVJ CVJ CVJ -H ft CVI CVI · ·Η II
* ft sj * S3 S3 1¾ " W ® Λ ° -Γ .,Γ 5 ON 1—-- w +½ -=t H on O O -P ^ *p +3+3+5 8 _ 8 H 8 «U H 4) H Φ •fj ·· £ " £ ” 3 J S .4- g h ö) u £ o <u ora o ra -P +3 +5+3 +3 +3 ft S es ft g a > s s g &=
d d ^ S b S
xj O ,d O ^3 0 o -p t3 43 Ο -p jU <u fi <1) ?4 Φ φ o <u u 2« % a A S A s ov C"~ ^
H -4· OJ
LTV
S3
LA CVI
a £ S3 CVJ · S3
CVJ o S
O OJ o o o ^
u W
bo CVJ CVI S
H S3 S3 o
0 o o O
^ CO CO -4-
Ο M
H V*
Η Η M
φ E> H
8201913 S H ö \ . ___L_____ - 36 - η
, Hg4 I
CU Η Η - II I CU .
* cu 00 κ co o h 1 cu
tq « λ λ r-j l-j rl. ·* (ί * «CO VO
Κ IA IA Ό ^ Η O « CM CV1 * ' V-^ « « || 00 BB · « 0\ 00 ·« ·* ca - w cu ·« 00 o ca -—*
h » h w pq b a ^ 1 KI
00 K <X> pq OÖH *02 ·* 1 _ π ai « cu - « 00 n -—- s co o öca o\ < pa * o K«oo3o 1-303 * < <3 K >j n K K -P " p .. «3 C w ro K cd t-j-ooco « « O -—► I iei 0 3 pq K 3 >5 ·« O 00 * CU K II _r H ·* «3 00 H & —», co OOMK-P S * Λ
w· 1 T k * «wo j-DwacvjH
* vo cu 1 co 00 « 000 00 co o k a cu * κ - vo 0 o
Lf\ w O 3 S ÖCUKH +3 CU * 0 N
» * 430 0 « J- '— « co 3 OO OO N « -0 -3· « *—* -3 >a ·Η
On Κ K 3 00 O * ra >» O & K
Ö CU H 0\ VO *« S ·>— (¾ -4" I CA I 43
4) CO IA | « λ « *—. w « CVJ CU
« t-t- >3 00 CU vo * HCA«K* 00 .» 11 pq o (ie KcoooK cu -3 o κ -r» CU <J ·* ·< O OO « .3 ·< * H >»
« CU 1-3 N * * *—· « *—s 03 « C— —-» OO ·« * PW
ook Μ Η K O vo * O·" --V K * Q « ^- K O -3- O * ·« g O 00^3 « « ·« I K -3 O OKI'-'·-' OOOM'-''-^Κ —* 03 H * CA N * O CU K OKO -3
o IA 3 N OOOOIO ,ΟΟΟ I O CO
CU** II Η B fe « OO g VO Pq CU CU -3 00 « ηκ·30 k om * 3 * o K k « - a —^ OJ —' 0 1-3 +3VO K CA -p ON - ö u vo t—— 00 t- t-
_3 -3" H
CA
K
CU
CU °Λ,
K CU
K o O CU o
^ O K K
60 CU B B
Η K o O
o o o o £ -3 00 00 % o
Η H
0 Η H
P Η Η H
£ si g £ 8201913
Is___\ - 37 - '
A
S3 I ^ H | <3 .« o * o ia .« * « LT\
i oo cm oo cm B -> S a ^ n H
o OJ LTv b» « ·* S3 CM * CM ITS»—' '—/ S>» S3 * S3 S3 W £ C* S3 O " ·« ON O S3 Ch _ ^ fo o * I OO t LA '— CM O H S~ CQ ΙΛ CM I CO S3 1 « O .3 -3 " H ·" *► a λ ·α i ëx* ** λ w ^-v tg η .λ o OJ ttf « Ö H VD Ö VD f- -4* II ^ W W -3 S3 S3 oo 3 -s- <U S3 3 m Ö » -3· S3 +5 « * I ·» . * t- a » co t- o o ao ^ g cm q e „ ° « £ ° »f X * 5 . H ~ » cn Ί ^ i cm § S3
f-3 λ g H t-3 K W Η M lA CO Ό 8 CM —OO
h S3 3 o ir\oo 0-3· *> -p " * Ό (O -P 0 ·* CM C o H * ‘* « O' CM " jj n ON -p « « <U N » S3 -' CO —* — 3*33 — J3-ra dN|VO CO H I " — m |«*i ·Η *H K * * **
m i — 5 co f £7 Λ CM * O CM O _ CO
J- CM -p OO 00 | P p CM SO H ö CT\ * ia oo' *> ia cm cm " — ö * | <u » H CM CM " rl H * W « « ^ 1Λ *_T <“ 00 pi 00 λ « S3 S3 '—» Λ -3* CO S3 IA W Al .. fO 3 3 H !>» ·· OO H h ·* CM (Π >i ·« CM ·« ,_„ Λ. .« Λ ^“N * «Λ
p .« .« * « q .*.*-·* S3 * Λ P -S' * L H oo CM
O ^ ^ S a " O 00-3 η - 0 03 CM O S3
O 00 oo — — S3 O OO S3 ··—-p3Ot'-'S3 0 “CD
u S3 S3 -3 O S3 O FQO ON •O’ CQ
OO O O O MD 00 o I 00 MD - _0O IA IA 3 o
Gs, CM CM3 OO * CM CM OO OO <3 H CM " *H CM "
OS3S3 ****S O S3 S3 **<ijo**S3.£3 Q SS
—, O O VO t— — — O O MD C— — —- OO -3 -3 +3 — CM
t
C\ 00 vo H
H -3 CO OO
IA
S3 CM
CM —'
O IA IA
CM S3 S3
O CM CM
O O O
"IÏq §§ £ S3 _ HO O O g o o o cd 9 t J- Λ co j- j> o
_i H
* ft 3 g g Ü S3 S3 d ö 8201913 - 38 - \ \
A
| IA CM | CU * N
.«co cj\ cjvo a o h - a
N OJ h ·« ö * Λ o 3 « R
a» H 00 I HC-fflOO I
i on it on a cq ·» - a> ö s a cu ·« cu ·« < 11 00 3
Si h o --. « «co ^ h > a o c h a a a a h w Ha Srt ü ΙΛ " 0 0-4· no o o o g cd οι m " o 0 . o a « *39 H * <*a>» N* * s tï Ol *Ö d rl
σο —. 00 di 3 tSJ S*PhS"'—' Q
oj 1 ·η a ^ a 1,·η o\ a ^ .« οι « oj a co oj a ia φ co ci a -p t— ia a a 0 -4· So, oh « —- ο ο " ο ο* a 0 00 "II « CQ "ON Φ Φ >»o 00« a a- ^ «a no . ·η φ it n e 01 a h ^ a h on · *3 > is ai «a- 1 ιλ 4 . 43 ΟΙ ·Η Jt " " a' a >> in « 0 - 0 « « m Ph Ο φ
Gaff ia ·« g —* a co 00 s ^ ·* ο ό « w pq « v_- *—> " qo « « « cooi o- oj .« 00 oj a φ 0 a a a a co a· «; ^ 01 a 4 n ·η a? h .a .. 000-¾ .. cu c- « a a .—. cq * t— — . a « 'a « n φ « « « p VO oom « N Φ "d geo - o* ·« in m 1 .«aw > ^ 0 a 1 ^ h soji'-'Oj <d a 001 a* r a a t- a oj 00 - co 01 On' i u m i « 0 ft C3n on <! P4 * co è no t— s ca II —' bO Φ « * <3 om«3s ps «Sa a so ia vo —- ~ a ia a φ «—· <u a· a a 0 •rl 01 a h N 3
<D
> ö Φ a fc N 0 « <u φ !> ö £ i> « φ φ 0 00 μ a OJ Φ 0 φ φ 00 a
• rl *rl ft ίπ S
<n u ‘na φ φ "SO S * Φ Φ N a N w 0 bO 3 bO N Ο , Φ O |> 0 3 N > -P w "H 0 0 s a s φ a 'o
So g ·Η 01 Ö H
0 g 0 a ·η p >» u n ft a n a a oj a u P φ a 0 I Ο Ο 01 *rl Φ NR N 01 a as φ <c φ a ·η a H a 3 s 3 11 · a s OJ Φ 0 a 5P φ 3 Ό Ö N n φ a φ
> R S
VQ OJ Ο Φ 01 a- * a a a m 0 N Φ a φ P fi a a 3 3 Ή •h !s a N 01 a 3 11 a co > p O T- 01 co « R _ 01 OJ h 0 a a a φ a 0 a φ !> bO OJ oj h g Φ h o a ο μ o w 0 . Φ Φ, >1 1 a 00
N a- -4· N 3 N
φ Ο Η Φ > O P Φ w > S 13 N „
0 bO O P
H OR
Η H OH
2 S Ω 4 S I
g & S5 5 S 2 8201913 , -39-.
I I O
o >> « ö ·« I CA
HOW-®'—* C “ ·* * I
O I CO H ® fO —V 1A ffl t- ·* b. j- Sj O ® ca •«CO'-'
O * (5? O - K - W Π w- H
m I n ® o _ "9 * a CM a) a w I hi o tsi 0 a <o w ·" ο 7 ca co a g w oo o a h c * * 5 « g #» λ ® a '—' a a 3 a * a x oj s n -p >2· 5? a ® oo ® co.* h *—> · * a *oo hi " c'
0 cvj " >» ao«*iA
t— * OJ S " (57 -4-H!xilAlA"Hlft « a· a w ® o " 'ö cvi o —. * « >> on .«la * * I I vo a s ο h « w 1 ra (<i t- 4 ^ ., .* w co cvi * oo * ii a ^ o Λ o 04 fi vo * * oa oa » ON " a _3- * S t— a Ha-HOIVOOOg a « co I w rff CVJ a ·" CVI"*."W*"fr-__
•z. .* I co ^ co . a tg S ^ ? IS
wv •—•a®") * ^ >— a π a I ® la s oo oco * 4 L. 03
.. O fi -p a OHO® I cvi I
a o ® s — η I 0"C— '— vo a s i s o ® ® -—- o o oo * ο o 3 5 oo -P a oo cd vo oo oo ia -P ca i Nö O a h VO ^ .* OJ « * O vo ►η rj (D Η Ο « O <—* C * N a ® r.® “ ft ο o cvi t- wa®-s-ao3Hc-
I I
CO Ö o I ® tjQ a I ® wj a m ö a) ® 0 ®
O O >h h O OHM
S o so a o 60 CO ® +5 00 ® +5 +j cvio® -P CVI g o a) > a 92 > a 3 c <u S c Φ φ o c Φ o Ö φ &o -p a φ ω h a •h a a ·η , a a <ft H 'Ö -P _ a φ c a φ c ft ·. 00 S Ο ft. «. oo s o
60 +j 60 -P
O -3* ft Ο Φ O -=f ft U ®
+> POO +3 POO
bo a ft a o a S 3 h S o ö a.
c a®fdiA 3 g <u 4 la p •h o +3 ® *h o +3 ® *h 3 ft a .h goh ft a -π ö o -a 13 ais-pac^® ais-paHi® φ o < o ft 3 s ftca3c® h 5 S? ^ c ® a mo® a η φοφ a ·η
6 ί +) K CVI > P a -P P5 CVI £» -P
+3 * ® a
60-P
Ö e
δ rd 00 CO
ft . -=f 00 •9, ** O vs.
8® 8® Ό
H
α φ φ h a φ ft a o oP. 4 &( > a a 8201913 - ko -
•Voorbeeld UI
7-/“2-(2-amióothiazol-l+-yl)-2-syn-ethoxyimino-aceetainido J7-3-(l-pyri-diniummethyl) -cef-3-em-^-carboxylaat
Een mengsel van 7,§5 g (15 mmol) 7-f 2-(2-aminothiazol-^-yl)-2-5 syn-èthoxyimino-aceetamido^Jcefalosporanzuur, 1,38 g (l6,5 mmol) natriua-bicarbonaat,. kl95.g (250 mmol) kaliumjodide, 5,92 g (75 mmol) pyridine en 20 cm^ water werd 5 uren bij 6o°C geroerd. Het na vriesdrogen verkregen residu werd in weinig aceton/water opgenomen en over kiezelgel (Merck, 0,063 - 0,20 mm, U0 x U cm kolom) gechromatografeerd. Met ace-10 ton/water (20 : l) werd bet kaliumjodide, met aceton/water k : 1, vervolgens de titelverbinding geëlueerd. Het ruwe produkt werd over kiezelgel gechromatografeerd (Merck Lobar-kolom, ca. 1 bar, aceton/water ^:1) Door vriesdrogen van de:produktfracties verkreeg men 3,U g van de titel verbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
15 1H-NMR (Dg-DMBO):/- 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H, CHg-CH^; U,08 (q., J = 7
Hz, 2H, CH2-CH3); U,85 - 5,73 (m, tó, CH2^r en 2 lactam-H); 6,65 (s, 1H, thiazool); 7,12 (bs, 2H, HgH-thiazool); 8,08 - 9,^7 .dpm (m, 6h, Py en amide).
20 IR (KBr): 1775 cm"1 (lactam-C0).
De volgende verbindingen werden analoog voorbeeld Lil bereid: Voorbeeld LIII
7-C 2-(2-aminothiazol-U-yl)-2-syn-ethoxyimino-aceetamido-7-3-/‘ (3-me-25 thyl-l-pyridinium) -methyl _7-cef-3-em-^-carboxylaat.
Kleurloze vaste stof, opbrengst van de theorie.
1H-NMR (Dg-DMSO): «Γ = 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H, CHg-CH^; 2,W (m, DMS0 en
Py-CH3); 3,29 (bs, H20 + S-CHg); U,08 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2-CH3).; ,85 - 5,71 (m, tó, CHgPy en 30 2 lactam-H); 6,63 (s, 1H, thiazool); 7,08 (bs, 2H, HgH-thiazool); 7,85 - 9,½ dpm (m, 5H, Py en amide)
Voorbeeld UV
7-Z” 2-(2-aminothiazol-l;-yl)-2-syn-etho3yimino-aceetamido J-3-S (4-hy-35 droxymethyl-l-pyridinium) methyl J-cef-3-em-^-carboxylaat.
8201913 - hl -
Kleurloze vaste stof; opbrengst 52% van de theorie.
1H-KMR (Dg-DJEO): / = 1,21 (t, S = 7 Hz, 3H, CHg-CH^); 3,31 (bs, HgO + S-CHg); U,10 - 5,72 (m, 9H, CHgCH^ CH20H, CHgFy . en 2 lactam-H); 6,63 (s, IS, thiazool); 6,90 -5 7,30 (m, 3H, en lPy-H); 7,92 - 9,te (m, te, 3Py-H en amide).
Voorbeeld LV
7-/" 2-(2-amino-5-chloorthiazol-^-yl)-2-syn-metho^imino-aceetamido _7- 3-C (2-methyl-l-pyridinium)-methyl J7-cef-3-em-ii-carboxylaat.
10 Een mengsel van 0,98 g (2 mmol) 7-Z"2-(2-amino-5~chloorthiazol- 4-yl)-2-syn-metho2yimino-aceetamido J7-cefalosporanzuur, 0,18 g (2,2 mmol) natriumbicarbonaat, 6,6 g (40 mmol) kaliumjodide, 1,8 g (20 mmol) 2- picoline en 8 cm^ water werd 5 uren bij 60°C geroerd. Daarbij hield men de pH door nu en dan toevoegen van natriumbicarbonaat tussen 6,5
O
15 en 7· Er werd met 70 cnr aceton verdund en over kiezelgel (Merck, 0,063-0,20 mm, kolom 10 x 2 cm) gechromatografeerd. Met aceton/water (7:1) werd het kaliumjodide, met aceton/water (3:1) vervolgens de titelver-binding geëlueerd. Het ruwe produkt (0,2 g) werd over kiezelgel her-chromatografeerd (Merck Lobar-kolom B, ca. 1 bar, aceton/water 3:1).
20 Door vriesdrogen van de produktfracties verkreeg men 0,13 g van de gewenste verbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof naast geringe hoeveelheden van het A 2-isomeer.
VnMR (CF^COgD): 4 = 2,98 (s, 3H, Py-CH3); 3,51 en 3,7^ (AB, J = 19
Hz, 2H- S-CH2); H,20 (s, 3H, 0CH3); 5,3*1· - 6,11 25 {m, te, CHg-Py en 2 lactam-H); 7,77 - 8,73 dpm (m, te, Py).
IR (KBr): 1770 cm”1 (lactam-C0).
De volgende verbinding werd analoog voorbeeld LV bereid:
30 Voorbeeld LVI
7-Z~2-(2-amino-5-chloorthiazol-U-yl)-2-syn-metho2yimino-aceetamido J- 3- /"* (U-methyl-l-pyridinium) -methyl J^-cef-S-em-^-carboxylaat.
1H-ÏÏMR (CF3C02D): / = 2,75 (s, 3H, Py-CH3); 3,^9 en 3,77 (AB, J * 19
Hz, 2H, S-CHg); ^,19 (s, 3H, 0CH3); 5,l6 - 6,20 35 (m, te, CHg-Py en 2 lactam-H); Js86 en 8,76 dpm (AA'BB», J = 6 Hz, te, Py) 8201913 - 42 -
Opmerking: Bij her chromat o grafie werden geringe hoeveelheden 2-iso-meer verkregen.
Voorbeeld LVII
T-/f 2-(2-aminothia£ol-4-yl)-2-syn-methoxyimino-aceetamido._7-3-Z" (4-5 ethyl-l-pyridinium)-methyl_7-cef-3-em-4-carboxylaat.
(Methdde b) a) 7-tert-butoxycarbonylaminocefalosporanzuur
Een mengel van 12,8 g (50 mmol) 7-aminocefalosporanzuur, 20,3 g (0,1 mol) bistrimethylsilylaceetamide, 22 g (0,1 mol) di-tert-butyl-10 dicarbonaat en 150 cm methyleendichlonde werd 10 dagen bij kamertemperatuur weggezet. De oplossing werd vervolgens na een toevoeging van 200 cm ijswater 3 uren. geroerd. Het onomgezette 7^*aminocefalosporan-zuur werd af gezogen, de organische fase afgescheiden en de waterfase nog tweemaal met methyleenchloride geëxtraheerd. De organische fase 15 werd vervolgens met water enige malen gewassen en met magnesiumsulfaat gedroogd. Ha afdestilleren van het oplosmiddel bleef 11 g (59% van de theoretische hoeveelhai) aan amorf geelachtig prèdukt achter.
HMR (Dg-DMS0): & - 1,1+1 (s, 9H, tert-butyl); 2,00 (s, 3Ξ, acetyl); 2,80 - 3,6l (2H, SCH2 + HgO); 4,50 - 5,07 (m, 3H, 20 Cg-lactam-H en CH^OAc); 5»4l (dd, J = 4,5 en 9 Hz, C^-lactam-H); 7,90 dpm (d, J = 9 Hz, ΗΞ).
IR (KBr): 1785 (lactam-CO), 1725 cm”1 (ester).
b) 7-tert-butoxycarbonylamino-3-Z~(4-ethyl-l-pyridinium)-methylJ-cef- 3-em-4-carboxylaat.
25 Een mengsel van 7,44 g (20 mmol) 7-tert-butoxy-carbonylamino- cefalosporanzuur, 66 g (0,4 mol) kaliumjodide, 15 g (0,l4 mol) 4-ethyl-pyridine en 30 cm^ water werd 6 uren bij 75°C geroerd. Het mengsel werd analoog voorbeeld I over kiezelgel gechromatografeerd, met aceton/ water (3 : 1) de t it elverbinding geëlueerd en in een opbrengst van 2,4 30 g (30# van de theorie) verkregen. Ha vriesdrogen was dit een amorf pro-dukt.
HMR (Dg-DMSO): «Γ = 1,05 - 1,48 (s, t, 9H, tert-butyl en 3H, CH2CH3); 2,70 - 3,72 (2H, SCH2 en H20); 4,02 - 5,62 (m, 6H, CHgCHg, 2 lactam-H en CHgH); 7,63 - 9,44 dpm (m, 5H, 35 HH en 4Py-H).
8201913 - U3 - \ IR (KBr): 1780 (lactam^CO), 1710 cm-*1· (ester).
c) 7-amino-3-/* (k-ethyl-l-pyridinium)-methyl · _7-eef-3-em-fr-carbozylaat.
Een oplossing van 2,10 g (5 mmol) 7-tert-tmtoxycarbonylamino-3- λ C (ethyl—1—pyridinium) —methyl _7-cef-3-em^-carboxylaat in 20 cur tri-5 fluorazijnzuur en Q;2 crrcanisool werd 30 minuten bij 10 - 20 C weggezet. Ha afdestilleren van het trifluorazijnzuur werd het residu door enige malen wrijven met ether tot kristalliseren gebracht. Er werd in 5 cm^ water met behulp van natriumbicarbonaat opgelost en deze oplossing over Servachrom XAD-2-absorptiehars (2 x ko cm kolom) met water
O
10 gechromatografeerd. Ha een voorloop van bOO cm· werd de titelverbinding geëlueerd. De produktfracties werden gevriesdroogd en men verkreeg 1,65 g (78$) van een kleurloze vaste stof, HMR (CI^COOD):$ · 1.1*7 (t, J = 7 Hz, 3H, CHgCH^j 3,03 (4, J * 7 Hz, ” 2H, CH2CH3); 3,60 en 3,78 (AB, J * 19 Hz, 2H, SCffg); 15 5,25 - 5,72 (m, 4H, 2 lactam-H en 5,25 CHgH); 7,75 en 8-,63 dpm (AA'BB', J - 6 Hz, l*Py-H).
IR (KBr): 1785 cm-1 (lactam-C0).
d) 7-Γ 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoayiminoaceetamido J-3-f 0*-ethyl-l-pyridinium)-:methyl,7-cef-3-em^l*-carboxylaat.
20 1 g (5 mmol) 2-(2-amino-l,3-thiazol-l*-yl)-2-syn-methoxyimino- azijnzuur werd in 20 cm methyleendichloride gesuspendeerd. Ha toevoeging van 0,93 cm^ (10 mmol) H.H-dimethylac eet amide werd op -5°C gekoeld
O
en onder roeren een oplossing van 0,75 g (7,5 mmol) fosgeen in 5 czr tolueen toegedruppeld. Er werd 2 uren bij -5°C nageroerd en na afkoelen 25 op -10°C een mengsel van 1,60 g (3,8 mmol) 7-amino-3-Z" (l*-ethyl-l-pyri-
O
dinium)-methylJ7-cef-3-em-U-carbo2ylaat, 1,1 cnr (8 mmol) triëthylamine,
O
2 g (lO mmol) bistrimethylsilylaceetamide en 20 cnr H,H-dimethylaceet-amide, dat op -10°C was af gekoeld, toegevoegd. Er werd 2 uren bij -10°C nageroerd, 30 cm^ ijswater toegevoegd en nog 30 minuten bij 0 - 5°C en 30 1 uur zonder koelen nageroerd. Het oplosmiddel werd in vacuo verdreven en het residu analoog voorbeeld I over kiezelgel met aceton/water (3:1) gechromatografeerd. Door vriesdrogen werd de titelverbinding in een 60$*s opbrengst verkregen. Deze was in al zijn eigenschappen identiek met de verbinding van voorbeeld I.
35 Voorbeelden LVIII - CYII
Analoog aan voorbeeld LVII d werden de verbindingen van de ta- 8201913 \ l - uu - bellen C en D uit de overeenkomstige 7-amino-cef-3-em-4-carboxylaat-derivaten met de algemene formule 3* bereid analoog voorbeeld LVII b, e, en 2-(2-amino-l, 3-thiazol-U-yl)-2-syn-methoxyimino-azijnzuur bereid. Deze verbindingen waren in al bun eigenschappen identiek mat die van 5 de tabellen C en D.
Voorbeeld CVIir 3-£ (if-cyclopropyl~l-pyridinium)-methyl_/-7-Z” 2-syn-methoximino-2- ( 2-aminothiazol-^-yl)aceetamido _7-cef-3-em-U-carbo:xylaat.
(Werkwijze a) 10 Een mengsel van U,55 g (10 mmol) 7-/Γ2-aminothiazol-U-yl)-2-syn- methoxyimino-aceetamido ,7-cefalosporanzuur, 1 g (10 mmol) kaliumbicar-bonaat en 2,38 g (20 mmol) U-cyclopropyl-pyridine in 25 cm^ water werd O * door toevoeging van 1,5 cur 2 N azijnzuur op een pH 6,5 gebracht en daarna 3 uren onder roeren op 60 - 63°C verwarmd. Na afkoelen werd het 15 mengsel met 50 cm^ aceton verdund en over UOO g kiezelgel (Merck, 0,063-0,2 mm) met aceton/water (2:1) gechromatografeerd. Na een voorloop van.
O
800 cm werd de titelverbinding geëlueerd. Het gevriesdroogde ruwe produkt werd over een Lobar-C-kolom van Merck met aceton/water (2:1) herchromatografeerd. Door vriesdrogen van de produktfracties verkreeg 20 men 1 g (19,5$) van een kleurloze amorfe vaste stof.
1H-NMR (CF3C02D):/= 1,17 - 2*51 (m, 5H, cyclopropyl); 3,^8 en 3,76 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2); ^,2^ (s, 3H, 0CH3); 5,12 - 6,19 (n, te, CHgPy en 2 lactam-H); '7»te (s, 1H, thiazool); 7,65 en 8,68 dpm (M'BB', J = 7 25 Hz, te, Fy).
Methode b)
Een mengsel van 5 g (25 mmol) 2-(2-amino-l,3-thiazol-l)·-yl)-2-syn-methozyimino-azijnzuur, 3,8 g (25 mmol) 1-hydroxy-lH-benzotriazool-
O
hydraat, 5,7 g (27,5 mmol) dicyclohezylcarbodiimide en 125 cnr N,N-30 dimethylformamide werd 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd, op 0°C gekoeld en in een oplossing van 10,1 g (25 mmol) 7-amino-3-ΖΓ (U-cyclopropyl-l-pyridinium)-methyl«7-cef-3-em-ii—car-boxylaat-dihydrochloride, 50 cm^ Ν,Ν-dimethylformamide en 8 cm^ (63,5 mmol) Ν,Ν-dimethylaniline gebracht. Er werd 1 nacht bij kamertemperatuur 35 weggezet, het neerslag afgezogen en het filtraat onder roeren in 1,51 8201913 \ .- \ \ \ - to - diëthylether gedruppeld. Het amorfe neerslag werd met aceton geroerd, af gezogen en met aceton gewassen. Dit ruwe produkt werd in 200 cu? water opgelost, het weinrge'-onopgeloste materiaal werd afgefiltreerd en de waterige oplossing werd gevriesdroogd. Men verkreeg 8,8 g (68%) van 5 een kleurloze vaste stof. Deze verbinding was in al zijn eigenschappen met die volgens methode a) identiek.
Voorbeeld CIX.
3-Z" (3,^”dih3ïdro-2H-pyrano/’ 3,2-c^pyridinium)methyl _7-7-/*2-syn-me-thoxyimino-2-(2-aminothiazol-^-yl)aceetamido _7-cef-3-em-^-carboxylaat.
10 Een mengsel van 6,83 g (15 mmol) 7-Γ2-aminothiazol-l*-yl)-2-syn- methoxyimino-aceetamido ^7-cefalosporanzuur, 1,5 g (15 mmol) kaliumbi-carbonaat, 2.k g (0,25 mol.) kaliumrhodanide, 25 cm^ water en 3,1* g (25 mmol) 3,^-dihydro-2H-pyrano£*3,2-c^pyridine (Sliwa en Cordonnier,
J. Het. Chemistry 12, 809 (1975)), waarvan de pH- door toevoeging van 15 2,1+ g 85^’s fosforzuur op 6,8 was ingesteld, werd 2 uren bij 68 - 70°C
3 geroerd. Ha koelen werd 200 cm aceton toegevoegd en het mengsel over 1*00 g kiezëlgel .(Merck, 0,063 - 0,2 mm) gechromatografeerd. Met aceton/ water (8:1) werden de zouten, met aceton/water (2:1) het produkt geëlu-eerd. De produktfracties werden gelyofiliseerd en het lyofilisaat over 20 een Lobar-C-kolom (Merck) met aceton/water (2:1) herchromatografeerd.
Door vriesdrogen van de produkt fracties verkreeg men 0,9 g van de titel-verbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
1H-NMR (CF3C02D): S = 2,00 - 2,1*5 (m, 2H, pyran-H); 2,75 - 3,30 (m, 2H, pyran-H); 3,52 en 3,75 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCHg); 25 U,25 (s, 3H, 0CH3); U,U0 - 1*,85 (m, 2H, pyran-H); 5,15 - 6,20 (m, tó, CHgPy en 2 lactam-H); 7,35 -7,1*5 (m, IPy-H en 1-thiazool-H); 8,30 - 8,65 dpm (m, 2H, Py).
30 Analoog voorbeeld CIX werden de volgende verbindingen verkregen . 1 2 dxe met de algemene formule 1 overeenkomen met R = waterstof en R = methyl terwijl de substituenten van de pyridiniumgroep in de tweede kolom van tabel E zijn aangegeven. Het cijfer bij de substituent duidt telkens de nauwkeurige plaats van deze substituenten bij de pyridinium-35 groep aan.
8201913 -1*6- Ö
« CD CU
g « I «« | ·« rl at vo —* ö -—» * <2- -R· VO H (UJ-H vo CO H "CO O '— CO O t— o 0\ On CO " O "O. ON I ·" «CU** IA N t- ΙΛ N * —»
-}- λ c— *« cö -if cö CO -R* i I
IA —> ·« ·Η « ·« ·Η HO
I .* CO—· Λ CO — W 1*0
| —* 35 CO -P CO -p LA N
-R· H OW ** W t- ai
O VO O >s O « -—O · Η ·" *H
«CUO ff O W CO O W - —· Λ CO * 65 H WH CO CO +3 IA Si * " O " W- ·« ·Η WW*' S3 * ·" O «
CU ·« W co co ca «co ca —'OW
—Γ —' +3 w · w w cu H
co co « · (O* —' * üflCrl" ca ca O cat— la w " 0 O W ^ « '—· co w en ca —-OH * en* CU'-' w CO LA C— '— -R- C— O « _ O** on cm cu — cao K O « « ·« H * ·" W '— -4" • CO'-· cu -R· — on -r· —· o « W te} · W ia t—
VO «00 ·« ·« | CU ·« JL «CU
Oj CO —' —' ë ·—' B W * ·« «w« co w 3 .« cu 3 o-s·—·
65 t- w « -P — W -P H W
B cu O O O CO O O ·« i
CU·· >> CQ CÖ WCQaJ · —V S
t— * —· Ph h OH Θ CU 9
_?f» H-t é% Λ N«/ M 4J
η I « W CU —* * W CU —» O O —· 1 λ- è $ * « £ a w « £ . « .3 £ OJ-P * 0) Λ φ Λ Ö · * a ο λ tg « «N * cvj <u oj * W Ο aJ ο W S a coWSW , - 5 —% ·—- CQ H —' pL(CO ·—· C4 CO I CU Ö 4
a —' ON CU ON CU —» <D
a H-ÖCU>J ONHW" O H W " ° -Γ
H -R· <D Ph la o a c— o s oo w S
—- « Ö «II —- * || —· · CU >> —·
, HCUCD" CU · CU * O O H
— w h> W ia S3 vo 'H g
.. CO >S -a· ·· -R· VO ·· -R- LA ·* W S3 ON
.. —. BB (L * » —> « « —· O O ·
K Ooi - opq«oo om«co P CO
g cu w- cu S cu <2 e , cu <3 ë cu · *
W OWW'— O — —' I O ^ — I o W W I
| O Ö O O o OCO-4· a co -r· covo co t- .cot— Η ia rco o T— p&i « « CO pH VO H C— VO Η Ό OWW" o««« O * " * O R R " w ÏO 3 CO w CO vo t— w CO N0 h ^ '— t—
-p J
« Λ 60 +3 § H CU co c~* co
£ · CU CU H CU
£ >
Pc O iïS.
JJ CO CO LA IA
ö c- w W S3 W
cu ÜJ O O CU .CU
0 CO I I o · o -po LA -4· V / é 'co 'co' \ / ,2 ” 8 8 8
PI I l I
CQ CO CU CU cu
W
H
W (U
o
3 S Η H
S 8 N B B ö
Bi > o O o O
8201913 - Vf - Λ Λ — I « a ο a on (Ό “ aj SB Η MO «*Öö * |Η t- " cm ca <5 ω ca cl, oo CM II -- —' CM " wONin IV- >5 Η K t- CO -4- eqöH) cm if ao -4· O W - « ® δ (Ml- CM — CMJ C- "
B « -cut- ----7 " S
n ON S - .4- B -4· a H ·” ' h d? a Ö — -3· ο Ό „ <* C\1 ffl — ·« O “**?«} w " S <J CM a o CM s d w è «
Ha <j S3 -sf O a — a O OM
Q\ Λ V / Ö ei O r3 O -P
IK « b cq-cö ra to -μ cool e -H cm « „ cm a MO « — Λ * « Ö " H 00 - o - « a -P a MO <u a o — SCO CM OM W | J.
co mo '— h a I p* _, 03 •ut— c * · (u a -a o « VO <D N MO N o MO M<U — cm on cm a mm a h o a ^
m * on i a - >2 “CM
°g'>00i H cn C° H ^ ^ H CVI “ξθ B O 1 *“ II H- - I, - ^ £ II δ cniAMO- ir\ a -r* * * on * η *" cm mc3 a 5 ^ b .* o a ia s * a cm mo a * c- cn-- a Ovo ^- ^ o - n v_^g^ aon*H o mo t— a — I t*> μ h s» cm ~h — oo — com on CM O -p C~B-N t— a I M0 co Φ mo t-itöo * o t— a -CM -on - ^ Ö ° « on <n u\ n on « ία -a - I mo - ° , _ mo .p « b h aa a ® · b a , —
w « tn (UCMLAII <u '— t— ® I 'U
tri Λ Ο Λ Π"1 -j. -cn mo -- hj t— on·-·· t~ 'O o j· t- π — -4· o t** -®· on Q a ^ ^ ® h ii h on -- on π- i - ontr\a cn -4- cm-—<a S < .. η cm - ·· on a a — a ·· — a <»—s « S> y-s ft I m y> -p w ^ ^ Ή P--3- a -a· a «ί a on o a on cmc — —· cm 3¾ cMaaon wa · o 3 - —. o - -p 3 ooHco ooa
O ' M a u -—> CJ O O - CJ O H
cn on cm I ononaoo on cuco on _
Ec Ο B S - m B H t— V- l*t * * 'Τ' o -oSa ooi - OBSO üSra>» —* on cq *p on —- o cm co —- on o o -- on - a
co co t- H
H H
H
O
U\ jff <% %
O LT\ O
J “ίο i, U “« '« U.Ü to b a a
HO o o T
ο I I I
i> on -4· -a· a ο > H _ h ο > . ö 5 an > S 5 3 X >< « o E-f O o o o 8201913 '\ \ l \ \ - ka - ïü h «
_ pQ · ·#% •w' Λ ON
λ ·α λ ü <* |3 «’""v S ** 00 00
Dl'-' C\J0j —- - H o H * w W tCH O COH «oo
| O CO W O * On O II W
on a cocvi t— cu 63 co c- o , w l
CVi 3 -—. « « 3 « N H
« p «ö>» m VO ·Η d VO 3 " VO
w o ϊβωρ7 _ w α> ·η " S ^ 3 F· β I P ΙΛ Q ^ * .«H'-* >s* 0> H P «5 „ C— ^-n *>s « ff B o* ia cu w on CM CU Ph g CU -3· CO ON W « CU « H ·« ►Ö «P· W W « H co « W CV] * «'*'
O d " O « » W IA H t— VO H
cQ<u®. cogon * ·« * . o w cm * —' .« co -—·» ·« * · on i o rt bi #* CM ·« '—1 w CO' W 63 Φ £7 λ w W H — co — a cow a c- 3
«Mg O ON CU W H >> OW <u on -H
CM W w III* jxj O W fe I O CM " W
« ü o CO O O « WOW Η IA p 0 on h | t- « o « ia 1 ft ON CM * I CM» w *t— ψ acM* » w ww .«3 « w co — w #· ö w 00 on vo cm o co — won·» co h
O ON · w " CO — ·" W
« II I .n « * ft ft I N " W '—* O » WW — g t- Wfflgw «cal co O ca
* 5 H ¢0--- W w · § N — g W
ON W ·« -P VO W S o «
««· OH — «WO CO P >» W H
gwt“ O on H g CM 3 II VO CU O (iijtow — t— «O — ft H « 3 * •ft «VOO W 1-0 || WH'-' »»t- 6----- W 63 6— CM >» W cn O g H CO I 3 CM ·« " 1-3 .« CM fe on — ·» ft ___ o «H * ·—· d — * ' -
w O «OW COCMOW » CM Cl * «VOW
HN cn co p W S WW«UW e CU 1 | CO 3 W » I O >> - ^O W '-'"i * »ri w * ra it < ra>s W3 COVOW ON w O CM *3 VO fe * VO p
CM P t— ·« H W»W'— O « CM g 00·« O
«I ft .—. «WO «WW'-' «—3 00 ft H (O * CUCU H CM CM O W CM rl onw Wen «co CM W -—- ·· O H .. O — .. ft CM « .. « « CO ·· O CU >j « — o — 63W°0--'""'N!:i:i" '-'CQ_Ph fl ΙΛ » o O QWO O w o 00 Q d CM ca CU d W CM II a CM II CU * O »
o ·« w O <D « OONWO OONW I O W ^ W
O — o t- OHO OHO O CM S co co onoo on o co vo .en vo „on fe
Pq W IO fe CM ·* feu «ON fe II «00 ft * CM "
O O « OW'*' o W * ° S S S
—· O C— '—•OW —· t-3 t— t— —HVOD— -—WO'— H o CO co on
CM CM CM CM H
CM
w o
CM O CO
o W_ I W en
II O co CM O W
W II W W I o O 0-0 0 W J.
I I I o CM
'-' CM CM CM II I
60 W W W W w
H O O o O O
O II I I I
> co co w en ia u <u fe
H
3 Η « H H
SS B s | |
Eh o o o o o 8201913 -^9- * * · « ·* * Μ Μ ·« * W ·" '“L.
n <o cm · ς w cm " C- JP
6J * - ^ I ' , l r* u .
H h”-5 — 01 I s‘ -S tn I M° « ^ 8 „v « w. t " ® °1 | | 3 1 Λ t— 04-5taJVO W-4-Ö >> 00 * I—) ÜS « * H ·* H P-I__5, ^ 5 CO CVJ II CM *« » « * — CV1 *-3 '"l CM 'T» . * ® .
Sa' 1 s . ' s? s £ 8 ~ .3 c v5 o o o S - CO O <U " t- ONCQ^pq o\ ra* »cuc- S ca H * £ S. H - I? 5 J - on vo ^ . ' JC w ‘g 3· ^ w g g co “ ö I i-H co * CO « N— CM CM è · ΦΙΑΟ S. W- g" Λ ^®§"h " M « « li\ c-4fi3 O Λ O rH UJ w .
Λ· .2 « s s * b 3 e » ~ e- “ * 1 » M- 8 " » B- i -“H <» „·
ei” -ü® *- i i « ^ J
« » m II w .« II ^ ^ ·* * H JM 0 ^ H CM H H,OJCOH VO II O <3 « . 3 - °°« VO o · · NO* O · ^ · Os
3 3^,8 £ I 8 3 - 3 I
* ^ f i jj< 4|B| PQ
OCO·* CO <ü C— W H <U t— W t— <i J* MC> S W - H b P H O 43 **tc «CO* «IA« f — “ J| 4 7 Η 1Λ 1Λ « H u\ 1Λ « a «tü * w oo co .. .* § ». co *« h on j* π ^ ^ °n ^
o’ ~cvi o *p ·* ~co * Q ·* co « P vo H
CM w cd CM Λ {E| co CM W m CM ö O
o ö h o (OO ^ o on o ^ οωιο
T Λ rf\ Γ 7 Ο Q £Ö O O N
°co03 cm co o oo co α σ\ co j· o\ <ö
Pq° . W CM « ” 'T· W » (O ft ^ °i ‘rf saai? s § s ί ïSSh 2n«cs cu <3 -3 %
CM Η H CVJ
öT IA JA on § co
f «CM WCM S-4-B
_ i- . <? ^ 'cm ,5? S 8-s o -o o O I I J. rk > co -=f on on
fH
ίΗ h s g
II I I I
8201913 - 50 - \ ï \
« I
6Q Λ Lf\ CÖ >» _ M >» t~ ·« *H G (¾ , 00 CL| * ·>"«* B o (1) « «OJ O |
On oi oo CO-P S « -7- SB'-' " ftl
Η B W w .μ w s,— O B" OJ
OI 0« CO (V IA . 01 11 OB OHH co «co I"
«O H O C P· « ΟΙ B » ^ IA
η μ u; « « ho « B » p· co C— vto« cc * p· 0 c— p· ρ· νώ·«
« c— OM *H * C * ""V
pa « oj'—· 1 cq ·« « 1 g <u oj 00
<! g .« W 1-^·« —- B
w w O Ol O CO B B c— c- ·« o H W a H B I „ ONt-ON ^ o
IAOO « « O g Ό « OJ « H
t— OJ O « C— 00 O Π OJ « C— r?"
« « N OJ -PIJ 'o Η B
cn no cd Cr! ·« ·« * o ·« ·« Φ co
•H Ö ^ ^ B a B '“χ, I ^ B
G I B CQ B cO-a H 01 H o "
<L) p CC « B t- O HM
LTV « é o « Ol - OOJO U w IA H « CC 3 S PC OJ"N !>a „ B· « B op «wöfq B ia cd 000
« IA rl O B <U “ O ·Η OJ
on «a cn o <d *«B " "
.«« B H"'· NO >5 «3 «^—p B P
.«<—»cn o >ï ««Pt — W cn o —> OOw H OJ B « a Ol OJ CC « H ·" co B CC CC O ü B '“X, K O H « * « I O CJN «OH ' « Ol
Sop· s > a t- - s SS
« '—' Qj _a- o « co >—' G « ic '—· o
««c- OJ IIOCC OM CQ
td cc c— cc * « p g 00 — « c— _
cn cn ·« ioog B p o p 01 B h G
« —- « * cc o a * · <u «* «cc -a « « ·« g c— oj o cn oj
CQ Ui I Μ 1Λ Tf '— O CQ"« H
w w g ι ρ on woi « » c~ m I >? 3 * cc a co «B «
ir\ cn p Lr\«oo oiocn 01 O ·« on <D
t— oj o eng IA CD " O OJ -— NO οι b « - cd - — I « VO'-' «BB *0
OJ-aH en HG H Ol O j, II HH
ia ia OJ I o § p .. .« 01 >i *· 01 αο ·· o ·· « w h) ·· f>3
A Λ, .—» η « Λ OMA N ΟΙ p *0· O
BOJG P no C- Ρ B OJ cd P BO« « O! E (1) " OJ Ol O « *rt Ol O Cd “ Ol Λ
OO B O I *« O >, IA B O >> H ffl O CC
o cq B oq o 1 *—· off P o ¢. ffl o co cno cn ia h cn ·« en 01 - en h » 01 « p=i 01 o m » —' " ^ r j* OBBÖ 0«0 OBBB oB G<C Og
—' Ol O —<· '— ΙΑΝ — p-OH --- ON <L> — WW
H CO p· p- c~· OJ Η H Ol
B
O
on 1 cn cc 01
S-Ol O B
— o I S B I , P- O O Ol I Ol - B /\ CC BB O f 1
O Ö O I
*—· Ol Ol OJ k J
60 B BB B
HO O O O > 0 1 II I n !> OJ OJ p- p·
Pi <ü >
B H
5 P g M K B
'd X XX ^ g
E-l O O O O O
8201913 - 51 - on , o cm i, H * on .« π * -» vo σ\ -- ·η . Ο} " .¾ a «3- * co js h vo 3 it— a *p t— « η Λ_ H , q a VO b«j λ OJ * Ö 03 « '«3 O " cti^S’n , K <U — a CM H ·« ^ g , 1 S W 1 w s ^ -=- « " z g H 1 _=r ω t- H - £ £ σ\ cvj^o « on η Λ w en .«ο οι a “a * ο ιι · Μ S *“ * ·· ^ ν Ρ'-' " ^ η oj o
¢- -- en ώ ο on ot-D
HK-H co σ\ _ >5 Λ X Η tz 7* XX. ft g £ —on Η n d· h *? £ ,S - · ^ W ffl I b - g
I w H®S | c· g „ „ 3 $ « w jJ
S ^ & * · P. Ï ’ I W ” - 'o -¾ w H ^ V s“ 3 h 3 15 °° £ ON * ~ Ü £ . Z> nj O +3 Η Λ VO Ο O VO r*i CM p CO OV ^ >s U £i m 'S Λ-Γ , ϋ μ η 6 οι on >i O d fr'-'d.00 on «5
d CM * Λ Ω H
“ on" w ^ ^ . « CM - . S " S SBWH J*
t>, 5 ,* .« n* J5 s W * ·* J· <u )Λ' „ B
&? I H — -—' -=1- H S Ω co -d· — on ^ cvi cvim a> mo d “ ►η cn λμιλ λ λ· λ·α|« μ ιλ «λ · οη “ S ilia 3 £ 3 3 ^ I «’ . 3 J ~«ρ £ κ*3 ^ . ϋ V) ensT" αο § ο — Ο — ο M3 ι ^ ~ ν“ S * " ^ ~ w" ” ^ § οΓ g - I £ - ο I I ” ^ · * ® ι 9 a 3 1 S " Λ *-" «I a.tja i “ -.i;s * H ί V. rto=o -· * n» si ri ο <3 s § x é θ S χ η j Η η Η ~ & w. ι § Ω Ω MO t— Ω II “ Ω -=! § 2 CV1 « « 0J OJ OJ «CQ— CM " Ο 'd ο κ « ® Ο I ·« Ο Μ >j ?? 5 dC ο 5 ο Μ JS « ο — ο j- fi, O J· '-χ ο -ρ οη οο οηοηπ οη« ο
Pel, - EmCVJO ^ d S Η h- O g S ö o «o o < g «te u ® S «ι 3
O-vSvSo w-ir\« — t- _3- — WCQCUH
CO pi 'O JO
OJ H CM Oi
Q ‘d p iQ
— en 4. ! f to ~ on u ω !>
H M
Η η Η H > 1 ^ ! g g £-1 ü O O <-> 8201913 - 52 - £«— ·#» Λ ·Λ ü t— CT\ —' tri co W ^ H· cö « Η Η Π- « on H 00 Hl 04 on * >5 on « >5 * * ia n·
NO Ö « VDÖ W K W IA " ON
Ö φ N Ö φ 04C0 cn ·« « «
Φ I -P W Φ I P | » « ^ W CO
S S * J>> t— ·Λ cnη
o ia φ no on οο φ on Ν pu ^ W I
ΙΑ Η ft ΙΑ W Ρ| on Β W >* Η Ο "
««Oil ««ο " W—' S Ο a CA
on ia η on la η 04 ον ο η G ^ co ο ΐτ υ ΗΟ φ * * Α ·« >5 1« 1« S) S} ·« «Ο Η Κ 0J Ο— .—^ » υ « ,—s ο ft «~· ιι w ν φ η \ο non- non η ia d Λ " ·" >5 W " ffl >5 W * " >5 Η ·Η Ο " NO ^ ¢3 Ο W ft SOEK ff " W hm η φ Ο Η - Φ Ο Η Η- Φ " 3 Ρ Ο Ο +3 <! ρ +> ffl ^ >5 '-'Ο 0««<ί ö « « « ft ·* « οοηΜΝ
Φ W ra w Φ W μ 8 Φ ' Η W HCNJIoJ
ft m ρ ft on ρ ^ Ρ no η b-TS’d ο *—«ο ο —- oo« .ρ π- ® ρ
Η « t- Η * C- Η Ο Ό " +3 -PP
ο m cm « ο μ on On ü« μ φ ·« ü r>j —- οι αο >> '— ο- >> cn ι —· g ·~· ΰ « υ « ο « οο ο W Η Μ -3-c-ö on no Β J Ο) » w λι Η « 04 φ «cm ι « φ cm on w ο cm W «% ·Λ W Λ ΙΛ ίΤί ΛΛ Ο CG *
<0 -=f ^ C\ VO-^^ON VD Η ΙΑ Η Ö W
®θΝ ® CO LTS * <U ^ Μ I Λ Α «Α ( Α Α Α «Α »Α * £Χ* a a t- a --- § t- s <n s -°j >> o «•3 cm 3 — 04 3 w on w w ft h·
Hj i3 ·«* £0 -Ρ ·Λ ·* {Χ2 I Λ OJ Λ cn ο a ^ cn o u ^ \o ^ ο h n s t*
OCQCSH OCQMH Ο Η O >> NO W O
« HO « HO «>,0 " Λ οη « o on o cm s " φ w o\ « ^
W CM « W CM N Φ W P , H W H
I0J aJ (OJ a5 | h on ft I n- >j Ö ·Η Ö ·Η ft φ «Τ' . II ö on « φ ρ on « φ ρ ιαφ«ρ>5 -ρ _ " g ON N P ON Ρ ΙΑ Ρ Μ Ο ft Ο Η β . Μ «JU>5 « W >» «O —- H « — Φ
H ft " 04 ft" HH G« Η « „ P
On CM W ON CM W ü m > B
·· H W H ·· H W H ·· > W 0 4· ·* CO H >5 „—, > o -—·, o u « *-% v—« « o ft ft II « ft II " ft -P Ö " P ^ NO >5 04 «M 04 «M CM" Φ 8 040 O"
OHM—' OHW'-' OW ·« - —' O 00 I H W
OH· OH· O H W __* b H
m« η on« h on cmivo ,οηοη h w ftpq «H·'— ftpq »H ft«WSCO ft 04 P * o a a " >i oaa - oaoS « oc"aja w c— (£7 ^ ^ to p co w φ ia g '— o oo on no
CM H 04 H
_ 9 9 0 5
H JL
o cn !>
IU
Φ > 'w'
W Η H 3 X
Φ I g Ê 0 ss s | | ^ o o o o 8201913 .-53- \
1 1 A
ON t— E— *0) ^ «ö ij „
. « 8 - S 8 B 8 ? J
3 j gwt- b ^ λ & ai.» 3 · ** δ vo cm § co cm cn
jjj Λ SI CM " CM" "CM
° -r _i CVI w ' CO " 00 CM «CO M * ITN OO O 00 t— O M3 CO M3 -=t -=f ir\ « O " O On * " " , ·* . IA N 00 on " CO i ^ °°ιΟ « .3 aco"^ si Λ o ÖMOO h cm s· Xi <U ·"· <0 CVJ O O CM O ""Pi
— Μ , ^ I Μ O Λ N O
hm j- H H LA d CM LA ej t-CQ
s,0" IA IA O LA *rj LA ‘Η
R o m * on o " ·" Μ * ·" Μ ΛΓ nrT
O H oo-N on -~v -P on H cmm § * - .. ^ .2 .. sP . · g° - - .
3 m .5 O A· 5 h83 0 B 3 i j b*, « bjOn S S ^ ® ° co ÖOM (Utara öMm ft £ν
* . cu O 3 M ^ — S°r|w_ 2 H
§ CM ^ O " « H » ON O « Os >> Oil * j x Ή & ^ i» ^ "1 ^ 3 w *2 oh Λ μ 1¾. o C— * b>j C*— " « O « t- Η- M O CO M O " rj „—. g M 00 * W ·» 4 . CM ·* -=f »9 w J w W t-? B -et" “m « B* J W * S ^ HOO (3 00 H i co A 03 _i cm ra d e w ^ 4 ^ | * „A* i K «<d CM*«H ca" n-" "k m '’cm -p no ra CM-Pt- « " ,¾°1 -S.«è w o «β II — ad ii — ‘ d^-x —* «j CQH ^ CO H _ £ co « <u >> on cm -p la >-3 m φ VOM P-t HMO On " CM 'Ί --Γ W „ «-t- « *S s. «ad *M « *M " f-ri Η“%Η -1 S g S, ww§* H £ Η B ö ^ PM(^< « £ £ « fi ..
CU « g CU <D * cu cu 5 CU CU 5 CU ^
o K B W O* M O ON M O ON K OH
o 5 a n >> -a· a ho o H ” o 1¾
00* ON OOMM OO CO Cj rX' "S
Eu cQ "CM l=t CM* 1¾ II * ON ft II " On ft ft
S 9 S « O ON M S o M " o M " O O
H O O oN -O H O wH-d-aO ^HH-CO ' &
o 00 CM IA H
CM . H CM H CM
' Q. Q. QS a Q, η n g co^o ^ co no > u
(U
>
H H
_i Η H > a> η η H Jj | ö I o I o 8201913 - 5¾ - IA «A | *ft | y—H flj ·Λ Cö Ü I CM CO -Η CM ^ ·Η * co o ^ n; s ^ a joïi e - CO VO H 0 0+3 O W -P * ® g « vo oo o >sO >> o ö ^ ffi t— LA "O ft « ft O « w - «LAN « W W ft, «5 .« on (ö «WH * « H no cm <q *-—* ·« ή W oo WW no W ^—'
W ·« Λ W CM * CM 00 « "O
| ^00+3 «CQ 03 H- 00
g H W «03 « " —' " ON
3 biO" 03 w 0303 I W " +3 tt O W H CM -£·> Π 0J -~· ^-^00
0 <U H w J- J- w _3- >, CQ
cd W« CM «ft 00 «At O « S3
H OW" ON « t— t— CM t— « S <U
^ H 00 03 00 4 « CM» « 00 w
CVJb, Ow « *«W «H-*«W H
CL b>5 « 00 ·« λ J· 00 ^ -P" .«VOO
S3 o 03 On -~>W — W ^ Cni «
<ü« t—{ >_· ΓΟ .» CM I " ·«** I· « H"CO
K « -- SS ö N — CM Η N i>» NO
Je oo hoSw Hwow ö *« ft +3 CM r"> CQ +3 O +3 Cd. I ^
CM » <D « .« +3 o VO «COOVO h H
WS g j- — s: « Cd ω cd fe H o
O w w <U W Η II 33 * Η II ft W O
» ·« | ft CM OW * <2 «CO K — g O CM H H CM CM H «LAcd
W CM CM 04 3 h « o _ WH
j· * HH3-P O N Ö " >s " S3 " j-.«w on B o ^ W <u - o n o - -~u +3 » «cqcü o w w ^ ai a h on>,w ïn η a w «
^—* « « H ft * W ΦΝ P* *V C^ W
t- a CM - W CM *3 9 H JM _ O H
ΟΝΟΝ co CM >» <X> II W <! H w <i S- 04« -=J· Ö ft O—1 II O — OOÖ" « — « « O « Η « " Φ .03 VO CMN « 03 «t— 03 H « VO CM ---
.« M i>, W i3 « K °0 p Wco CM
1 ,—·. i ft j· — ft .4- » >— « « | jxj C3N -—· ' H ON OJ Si co « co O OO >j lao cohw" h - « h « oo co « ft OOO ON O g ON g ö t— —' R (3 co c- « tq « || « 04 «* (D * >-* 1) « « »
LA cd O « H GO HH Η H — W
•H h Μ (M «C— co CO LA 00
.«ft .· ft- 00 .· OO CM O ·· « 04 O ·· Ö W
, , ij /—. « « i—x a « *—oo « « - 1 cd 1 " co ft (0 «On P S3 NO QO p voco O S ^
W" 04<g CM (D CM S CM^jCdW
OW Oww| O 1·« OOI- Oft+3 OHO OaO^O -—» O O NO- 000004 OO LA OO H 00 On ON Η , 0Π *· «3
«« ft CO OO On ft « 04 O ft LA H O ft W Η II
Km o»»« oro«o o * « o oo
OOw' OOVOC— —' LAN --- 00 LA N —' H CM H
VO CM H
Η H 04 CM
4 ?· ? .o g * u Φ
Ed H
Η H
ï > S g g 8 « S3 « Ö
gH O O O O
820 1 9 1 3 - 55 - \ \ «II * ·« Η "Τ' .
ah» a 1 "η <§ £9 ^ κΓ 2 « » ^ ΙΑ ο cm « *3 I, c- Λ ^ -S- σ\ a ~ ο\ ri ο Η " =ο w 11 « w r «i» frt _i λ ¢3 Λ Μ ·** W '•'f Η ^ w Η ιλ 3 *3 I ο η ^ J- w « «oc— «W» tri t— β -Ρ ö c’1 fqw m ο a ο ο (DOÜVO <ug
Svo"^ SOW 02 1Λ * Η II MD JU
C-IO CM W β M ^ O ^ CM H J1 ^ £ ‘ O Od Sw & I O ^ ^ c „ °° «
°° °« "H — °° ra 5 «* H -h ^ g° “ g ^ W
8".^ S7 £ a m £ “* - H A, 3 - B B S * “ «*§ri.“ "ii A*°JJ X~m$ - ° sï i-" « is g « S< & 0o5 3 SS 1-3-5 S t- 8 » W t~ co «*cm-->. on * t- * ^ S 2 ii -s· IS ®. - , sssi -= - ►» A- 5· 5 ·» ~ ; i | s ·.* « >. b j s ï £ $ > x £ b W w έ * -v^ w ^ ΓΟ Φ Λ R ΓΛ § 03 . CU ** 3 _ ül O H vrt CÖ
I n o pn tö Λ O J_3 O O O vQ
5 « 1 - v.s« “1 x § «. s TO* I 2 B* ^ . .. Xs *. x § « £ s a @"i s »
• q ΛΙ fl w Q OJ Λ 00 Ö fi Q W O W W
rvi μ-Μ m 5 cu tfiö r\j « d) <* CM CM Λ CM
cm a o h 00^1 o a » o o\ a a o ft
8 ra ï» «* OM O ft O HOH O H
pT . % £ . *r ** ° “ pT « « pf n * - % '« “SS* SS.%‘ e-28-5 S „ ë £ s co on h "3
H CM CM H CM
on on
§ B
'f1 “ΐ u-\ ja
,_f> „f1 J0 «CM W
*M 8 O § O O
HO O O O 1 % A on on -=t u
(U
.
W
H r*1 |_l H
S a H g 3 g I d d ö d 8201913 - 56 - cd •Η
A I
·« Ö ΙΑ I _ " +3 . « moo · c id »« *03
ID * ·* S O 11 J ~ * S H
I ΙΛ Λ Λ w- o 00 Ü3 a _st tnj. * >5 * W H _ CM - § « .*. I la -=r & a ο o a +5. po-^a on «μ*—" o» -=r * a a oo 3 « ·« a _ M " >5 *v 03 .« a -P CM Ο ΙΛ a -3- P-4 <$ H — 8 O —* CM t- a> , CM <, i>i no tf h I w * * ο I a — OJ £7 W H 5 K CO 00 AT o _ O * CM CQ J- W " t— o Ö * CM W CM * VO I at- CM * σ\ Ο m 00 Ed * * * O * W *
J? * ö -=t H a S o ·« CO CO
s a *' <u cm —’ on * λ |5? * NO ID * ·* * CM a ·* * ö cm a ^ a ^ * la t~ a i -τ* s <u
Sw * ¢7 on h oo as cn * n j· cm aw « ·« I , ® a _ t- 1A a CMWO Ο NO-—s CM -P ooo « c- * o t- ON h a o oo « a* no j· * * η I o God * * oo 5 CO -CO a 0 H wvo π .* a to ii in n - co ·*
<*) —-η-4·| Hcd a. CM I
s H CM *1-3« ·Η O t>3 " H
Ο- O a * IA N 1A A HÖPh NIAO
on «3 a co a * -p o who rot- >-» t- t- «ή —. « a >» a i-tA<e * «in — cn a wfLt-j- ·η no ·« un a co .» ii a η Λ cm· ii ·« a
—» LA CM « CM Ο O a - -P
I H * NO H a CO O * MN O 8 '-O cn ο h * o *co * —- βία o Nio - cn Ö w j· « _ *oa
h « «a « -p _ <u _, , 5 S
»(d <u ia cd — Ο Η I -=t cO —' 'Τ' LA ·Η ON Η *H 0) CM J· * _ ", * >> <3 la h «a h a j· * co co cm co a .«4-3 ΙΛ +3 Η O 8 C— CM a CO a t—' — * ll * ia * — I " a * oo — I—i .« « pH * * ·* oo ( I a cm a a a a-'W on a q uao oh ·* an «· iAa ·· h co " “ t „ aa « a —· « a a vo t- a a «
* 03 CM 5 - to CM CM a 3 CM CM 8 - W
a·—' o ^ a — o a —· -p o i— S 00 o co u η o o ο o ' c_j a vo H cola h .cn tAcd cotAH . cn* i *-d- Ph CO - -=f ΡΉ O O feagll m* O . a - o a * >» o*o oH3 —-t— —- CO —* t— *—· CM J· CM ¢7 V-'IAN « Η ·Ρ 4
C— ON co CM
Η " Η Η H
CO
a la o a„,
CO I .CM
cm a ο o --V O I o
00 CM CM CM
es B s CM I 1-..
—. a a cm cm bo o 8 a a ho ο α a ^ 00 00 CV1 -a· ?4 <u £ w
Η H
^ ^ £ ^ Ö Ö Ö Ö 8201913 β ; ' - 57 - Λ Λ ό · * cu ra ra ".aJ Μ MO w - ^ « 3 H Λ w £? B m co* co (f? o cu Sj on 04 On * cu cm * cvj cu NO W H W HVOj* * g ^ J S d +** o> K- » ·. w 1 3 .· · S ~ *
, £> -=* ^ 5 ON ^ ° g "w K vo <M 5 CU
CU* * ö * * 5 S ^ U*ON
5 e* ® S3 a Sa® 8 a J
« w c— —o #* +s ' ' ET
CO * NO LA * _ ·" " - C-C
ii·. 'SS®· 8 «V a S3 SSja -Τ'·. “ m VO* .. m 8 a - vo· § ' · w » CU 3 1 ÖIH ö ö ca Wie w 1 2
W Q g "mg ® * W ON O Λ ON 4N O
CU* IACUN OCUH'T' H CO -P H CO M
* * ^— CA * 0J CTN H j" }>) II 1/-Γ , n in j
JjJ \Q * ΙΛ Ή «* O * ί±4 H ^ * II u\ *rj co .» cn £s ent- . W . «fi | 43 ** * l“3 ·λ. iH *"3 *Λ ·Ρ N CO O ^ Ίη * ^ 5 * CU « « evi Λ » I bTS S - «Γ - ï - 3 S O -. 9S5 '-“'l S8.i? siis - ° o, i? -°.
‘ +3 jx* ® —* « jg IA CJ NO to - 5 * · ® W ^ h> co enen « en -a- ö -Γ -=1- 3 «ν'^,-ι Β « H -a·- * Η II CO -=f ΰ ^ O H ^“33 M 3 | W ^ - S 3 g s“ S 3 t- cn cu ra o -a- ·* ^ co o Φ - co o ^ ^ ° en M —' ON CU « vo ia O W VA cu e— h 03 cu cu -a· i ii cu a Pu^ ~ co -a- <u ü oo-a-i „ » .. .« § (-3 ...*«<} ·* ·* W <-3 ·* ·« w „ Wf- S~w£ . SJi . Q,,>° oj o ·« WK Ö “ CUfcÖ «LA CU W 3 “ CVJ K ej
o co —. OOHW 0-0 w ON O O -P W RoH
o W OCQ W OCQ-a· *. o O o w o_ o co « I. en cu - ,<n co en d ~ . co cu fc. töa fe * «K pr^ * * _ 8 3 1 OÖSÖ ^ OWSÖ S^niiS 3^ω
0 t- cu ON H
CU Η Η H
IA
w
CU
9 cu cu cu cu 1 „ g—g g—g
> g è è è A
- “« f % \/ \ / 3 S o e B s g d i i j <" u Φ w
H M
Η H _ UJ M ' ss h * g g ö e ö I ö β 8201913 - 58 -
• A
* on _ a a I jo H ·—» O 03 “ OJ “ “ >ϊ * O -rt a * « ·“ (SI P-, Ν Λ ON CM -4 ^ , W “ M W “ -P « ·« _
w w *« a « Ö - ·« *-* -4 W
on co a o\ co « 8 <i> W ^ W cm o H COCO H W '-'^CP CM I “ o II tn * “li ra on ft << o 3 ö
W 'JS· a v— CM CM *4 M -P ·“ <U
1-3 — 1-3 ra « a _ ο '-χ -η·
ΙΑ .“ A >—· 4 ϋ Ö (β 'Γ* CM W
a CM *—« t— “CM t~ <DH>> W I
pq * a CM pq Λ m s I " co (fti oe < 4 I « ^ -4 -4 >4 W * <N w ω _§ *_* a o\ -—· “ P-4 4 4 co ns " -p •« a ·« t- o o ö M' * g a -—> -p I O'-* “ « " C 1 , <u _=r a ra cowo o\ b ·* « co a a> cml cm h “ I aJ oo «1^4 >- W >s * co ö H vo co c a ·» „ go o ft S «cm ej λ qj j λ «*-% vo On I OJ ^ ¢1 Ö H CM 00 ÖHSN CM CM * CM W v_ W “ <uo ra o 3 a W " t- W ο vo Λ >> X C ·“ X -P o VO Q ON σ\ 1¾
ITNOO)'— Ο Ο O VO CM ·" I " “ H CM
A ·Η >» A ·Η Cd W I >, a CO ,. a “ Ό PLj » n) H II O H H -4 II o co a co ho I .
“ CM “ " CM 1-3 “ CM O “ " ^ W " a a a -«a a “ ν a a -4 a
^ «4 pj « CM A sd CO w ON “ VO
co co ω - ·η _ " w a* » » · a “ pq * ·* a - «cot— <; “ o a a a oa>»pQ a -p a oo -- a .4 '—» w P, - '— 00 —- “ —-
» “ cm <s a “ VO -—- CM
a a * a a a a ^ co ο a t- , h °o mo
CO A 8 CO CO A O — -4 Ο H t— I O “CM
«* *-. -» Λ A Λ Ο “ on Λ a _-τ|· co ** J-rj» a on cvj λ λ on vo n vo
mA ra a o CMra CM cd S
— I co I —- I a· “ i a ^ -7» ι ** ·η ωι « ON O A a „
AOVOO 00 O " A m ON ft CO +3 COCO
COON O oo ON a fi H co H ·« ACM
Μ η I « A ft (!) A ft A A ft *-- A ft "
H CO co H CO CMHt-a CMCOa COA
o o co o -4 an ·· «a CO * a ·· *a «4 CM · CM · ** O ·· *“ /—. ft ^—. ^—, Α a '—I as '—' ft ^ ’ q ft —> ' 1 Ö CM A H Q CM VO 00 P O a N Ω , « β,, — cm a o cm a cm ι a cm« cm w οο·«ο o Ö ι ·λ o “ a o a ^ a ca n ora —- o cm 3 vo o co o o
CO CO td „C0 OH +» CO CM CO
fo » a ·η ft * cm ο ft * -=· oaoa oa*o o>,<d^ o « «
— CM Ο +3 w CM A N w PL| H 1-3 ' '— t— --- CO
oo ON co vo O
Η H CM H CM
A
Η H VO
o o o
*CM *CM *CM
a aw _. o o o I I I i gw 4
OOOO o ÖBW
^ \ / CO \ / CO ’cm ’cm /
No/l^.g \<Lg 8 8
Ol I I II
> cn -4 -4 on -4 ft ω Η ΰ
Η H > . Η H
IB a s § g É* U Ö U U o 8201913 - 59 -
A
. ra
* Λ A V^· A
« o ·« m «*m w g ΟΊ Λ >- h £ . £ wS "" w « H W* W W -- « iAO on* w on « oo W HO OJ t— OS CVJ vo cu c- cu -* 0**N « H W * * * — aj w .* a ii j- ·« -=r
* CM OO ·Η ^ II O
« W W ·» t=s . 1-3 ^ *? X
w 1 B 40 ~cu è cvi I CVJ
t— VO * W ® “ ^ £5 K
„ S 3 8¾ 9 S* “ a I a ·** *rj to ££ LA Ο Λ W jjj
« >-^o — cu cu >» co w c- OJ cvj CU
sf1 ° H " Ö k 00 VO ." * Ö * pq u « -d- μ <u * · iS10 i2 - CVI CVJ * W . W ÖIH W "Τ' * • 3 g S ^ "o§ a if if a “ . m X H af a S H- 3 u - ? CO W " W II C3 " ^ C: 11 ° (§ 11 00 cn a I oo λ ,ρ> , co ,_ « “ è 1-3 « cu ·«+>£ ό> * Λ >-3 ca * 3 s-> jx|Lfv.«^> W o .
N « 43 W * Xt * ^ OO * * " --Γ M “ g » 3 § ° 9 . <* »T8Sa 9 - “ 9 1 ^ g - 3 “ ° ·. . rJ« ” cu η _;(- cu O lts « * ra S !£v _ " " « " « >, os tA H WW'— ^ OS uo OS oo oo hi-s-öw « w « oooo _ " va " W <D OO - oo CjS^irt* 00 .«O "I « vo »*wcu vo _ 43 j». tö ö .« rara*" o cu a IA* ^ w i? ” (Ul-^ w-wt-OS 4,1 CA* ω vo H 0O"W* irs tn O O ff) I ,9Ï> £r O OOOOg LOS H O Q VO CU - tos * « ' « * « " "WO * * "0 * «cn H ' 00 IA S dl J I t- OO LA H 00 s - .. ο* s a .. - ΐ - - ! ® - ·* § ^
» w 'q o " ov f? ""cn 43 *0 ^CU o ** o oo ai P
ra* cu cu S CU w " cuwtd'T· cu w *h cu ___ <*Q OW I O ü w OOHt>> o o w o
. o o o o h o ca P ° ° 43 °(A
n-.« rot“po oo oo CU „oo oo rn^-N « co CO P=c"" * (x, «« jx( « s ow* " own o w ö a 3 m 2 3 t—jij* '-'CU. VOt— —-CO '—' ^-'CUOH '-'OOH ^ OS OS c— VO "fj cu· Η H <-1 00 w o
CU
w o
CU
s
è sT
i ö Λ B
a w i ι^^Ί ^ cn "t X Ij ‘w ,5? \' & P 8
^ 0^) 0^ OO CO OO
?4 <u
« Η H
η m ><l _ H ö
& s b g SI
S ê é ë ë ë 8201913
\ \ I
\ \ - 60 - >> *** »
Pu -—> ω « <M « cn'-' p- » on W 'T' ëö W ow* o p· » W Ö CM >, «PW* « B i o p fp p cm- p » cm * rH * * pQ 0 *
jrjOJ * t—· * ·< g · p ·« ·—' " W
p « tö a —> w 63 - «— 63 p
ON 00 ·«· P CM W <d CM ON W
* ^ W NO «ai WCO"
Si w * o on vo . o « no S
—✓ ra O N CQ * H CO Ό H —'
CO «—· | W NO H
HO W «HO * I II H
P on O NO W I « w ΙΛ CNJ
« 00 CM CM H ON . CM NO H * no * o ii oo on σ\ .« p <D « CM « S3 * « « I .—> h) N*pq<u NiApqi H ·« W WinSj W<i NO O -—- | * -— IA ·* ^ C—
ono CMS- On·» CM On — O
*« w 3 PQ h — p « H onNo * ia o) o p PQ on co oo W co co •H CQ O - 11 S3 « II o « ·· P Bi <ξ O C— ·* O C— ·« - p » H <i h> O _ — ./--
B W —- ÖH «CH
O» CMCM * » <D O « W O O
CM fB O pq w o pq on o
Hl H ««on ^ CO IA M «ai CO 63 o S>>" —- HaJ w » on « cö « —· PM on « « ·η ra * ·η
«CQ CM 00 03 t- W P w· NO W
H)w HWÖOO^-P co P
cm hcocü * ·« « on ·« o « on p ^ « on cm ^ « « p p « on cm w w _ « w «
ra WC- S3 « I H S3 P I H
V— t- | LA * (UPS — O § oo *««»>» cd « οο·« o* la «— p ra W c- p p m on'-' on S · la on u «—* ia on ° w •*tö *— «Wed « «Wed
p i on h ooohhw onoHO
S NO O CM p P CM P
.«3 .. p o ·· o CM « ·· O CM * «—> p «—>»63 -—> O t— " — O C— on o Ω no cd Q C 63·« ö
Wed'— CM ·Η CM«0).«W CM « <U ·* ÜH>ï OIW OW — O W ^ — o w o p o on >» w no oon>aW cm on no .on W o on w o » « pL,on» Ph » cm ii ii fc « cm n
W S3 W 0«W O ra W W UcQWW
coop- «— la h — — o o «--«—οα
LA H NO
H CM H
on on w w o o
W CM CM
on o o o w O u
CQ O I I
\ /· w w \ / o o
— \ / II II
ho W W W
H o O O
Ρ·ι 1 \> p p on u <u > W H ^ H > .
φ RB g 'S S 3 j
En O O o 8201913
• i V
- él -
A
'tl .. i s ... É t- 1 *5 ^ w - ^ 'Ίνι ft 00 ~cu o on o o ra *=? a ^ S oh' oh- l uC 8 ~ ~ g d 52 “ &e. ra « £ | R 3 | 1 * w* ° ^ w - · WW, w g * * t o ^cvi *o δ aW - a ° H. ? 1 Λ OJ-P -pao -POS I * * i -S J" fi Ö O 63 ö fi W 01 ö O r*i mö Φ(β ω Λ (D on —* 0 Η ft la ft * ·η ft a co ® . g " w
§s o a js O-d·*· S*>H
b0? H tn, -p H CO graft· ΦΟΟ * I & a- H‘ & -S 1 5«- .3 "! %
,§ £ ^ewH \o m ^ £ S
j· « t- t) j w o »
jjfl} ** Λ W Λ JL . S
e> -S a md w a , " “ ·" I -* s ^ 0 $ , CM ' H 5^1 J· « £ „«S « j- « ir\ o 0 O S cm a B 3i,· 3 s ;ss “ m vo- . m Λ .. o,m3 ~ I « 2 ” .
rj « ·« r-~, « ·« ft mo P-t in β m «ia on — a m — -p "H"* cm B m ω .3 m I m cm o >, * , w , " o tas I a « 1¾ ¢7, a i . ^ um on ow I u w n _ f- « H ^-HO-P 00 Ο H a CO « ·*> •S 0 =j * Ti « co « o * " m - ft «* ftOJ»aJ cm *> « * oi S H m ^ 'ö an — £ M H W -^
e -g ~ ^ 00 CVI f5* - ^ ~ ς§3 f -CO
til h ^ °CM oT *«\ - ^(M tn ° CM » «00 CM CM "
.g . g 8 ~ f $ 8 ~ -S 8 8 3 , .. S
rrt ^ S mm a mm m _m—· flö T ftojS" ftcj« J1 " •5 w U*5S 3 " c· 5 Sow 1h Φ
P
> a φ φ g
<r3 O -P
Ö X M ‘ §30 ft -P H C- C ® H CD 0 CM Η H ^ k · >0 ,Q >ft > fit · 0 0 Or* Ό
H
Ö ® ft * 'ft -P ft y—.
in 0 0 _ - / \ _ Φ S M X VX / \ Ö ^a ö -ft / V—. u /> · \\ /) /\.
<u <v z— \\ // v Λ' <v z—.
Ö Ö -P V // (Q\ \—2- '“Z A // H 0 ft ' ' I /—si f—t
Is! ®' ® J ®
U -P ·Η S
o ra -P w p ^ ra _ > 0 ft -ft
+3 J3 Η M
bOeöraft0 1-1 £j ^
8 s α H 2 B § g S
a”g|sg § s g C'-OtÖ.PiJ ^ Π
*ft K Ö0 &t 1> o o O O
8201913 Ψ It \ - 62 - A Α ·Α Μ CQ " 0 ·* — >, Ϊή W " W ' ^ I ο· >s (¾ I m I Η ί; j αι * m a — 0 la la ο CM W 8 cm3 3 Οι CM ο . «Ο'·-' * u cn u * « ν m -3· -a· 3 cm b ^ co la cd pq «ο " <H >5 . ·η
··> W O ·" -3" HM l ·* W
η /—* -3" η «—ν CO CM *“V +5 W cm ο cm ·" " ο co Η μ ** w " '-'«Μ " W " ο 8 1 ow ww«n coow
(Π CQ CD I 7 I I OH
a la § >5 ö § " ·" <d * co mo " 3 W cd 3 8 -r? * » 34 W " " W-P ή +> ^ Μ M tn H CM VO t— CM 0 « pa i00·^ Φ cd W *Η «3 -=t ö
_p «1·« « H CO H " <U "CM
—- N N CM CO 0) U3 J- W Η H S3 CM " _ CM . -P ^ " CM " O SCIft C-
OV LA 0 O'1 —' 1)·« <D LA
* Η N H >> >s H 33 CM ·" CO ·" cd WO CM W O"'-'
11 -— ·Η II CM" WCMC- H -3· W
a cm w waoow pi <U 1-3133+3 1-30 CQO·" f>s " 8 • Ο I «-Ν O *-N cd 0J «I ο « * ΛΛρ_| CM+3 H m « w mwco 33 W 0 vowa ·> Sj w H 5j c- « -=r vo 0 O cd
CO n—« CM — t— N " CQ H
« * " « cd 8
.« j· * m ιλ S * S S -H — ö 0J
c— ra·'-' c-n— v-^n-^w 1Λ ω - 'T* H * — " H +3Cf\C>>
0 CO H COCOO CO -4" COWOJ.W
0 0-3· "O «««I n| N Ö CO " ÖVON co vow CM f3 >) "
Cd <u « t— <U cd H <U P-ι W
•Η ΙΛ I ·Η 11 1 ® CM CO
33 H ·" CM 33 „ " -P 33 JJ ΙΑ .Λ LTSO+3 CO O CQ V0P4O" λ v 1¾ «ιη η «I »—· η φ 0 « COCOI COLA" CO-3· HW" —' W wé 33 CM O W „
H · O aj »· ·« H · * ·" —3* ·· H -3- CO
,—. Q jj . -—i «-·. «"-« «> --« O C— « O o Q co > Ö CO ¢- n !>J * *
CQ CM " CÖ CM W CQ CM W CM O 8 CO
^ OWH 00— 00·" O '
OCO OO OO'-' OW I
H CO CM CO H „ CO CM CO LA
-3· (Xi «1 ^—- pt| « j3" W"W W « CO VO
« OCQfll>, OW" O W O OW"" t- -^ >-«· <B W w ft t- ·— co O vo vo t-
H
J- CO LA CM
0
K -^y r> Q
I C2© o® Or u %
H
W Η H
Η Η H
H fxj X Μ Ω φ W X! W M .
jo X XXX
cd W WWW
£1 0 000 8201913 - 63 - ra la « C " S Ö -P w « <U ra £ « £ w N I - P !> ® «—-.Kb, fi ^ g 5-4 CU W >9 fe, a,H'Tmr.
g CU CU fe σ\ OJ " fc*> CU fi ra o ra « hw m ia ff «ra Ö H 'ti J· « « O -=f -=t 32 Q 5 cqtijll « ·« « >, S £! oj .« 3 ia * oo -—- w ·« fe 0)^.0 w 1-5 w co oo — cu
bOSJ-P oj « -4- ·« SÖ OJ W
H 'w CQ m fi λ O Λ ÏXj O
cö <u g « w m « co o g Ö m £ w ca vo < S w ca « Φ? OJ — '— O" w 'ö-ps « | « lö 00 * 4
, O W ON O O " CO « W
P^H cu Η Η0Π W OOCM " 31 *Ö o « | « « CO « g «IA 4 \0 col *V_,
_ s _ 'NCJ\ " '—' N
fi Ή fi tÖ-«"Öl m NO W 00 32 ‘O fc— m ' o " * S jj ON W - ION · cu c— on no g 10 J Η T ·« 0OH—' IA« H O'- 10 VQ,— VO">ïNO-4··" Ij’s II I B « ΙΛ fc " ' II P-l ra ^ g οι oo OJ »« tn; cu
J4 <ü n · | ·· Λ W .* CV] g IA W
ra d jrj «no —' 00-3· '“v m3 * ' ^ csS o B co a ooo-ppp·" o S >< <5 « WO" W CO O -¾ "
° -2· LA N oog O ajwWS
<ü .0 _ w *-* «H O'-'
00 || «« "W CU CU
Ό.Η 00 ia WWO W CU CU COWO
fi <U „l_ 00 CO " 00 « o *
«•H<U 00 II ON «COOON
fi.fi Λ « « « N <D " % < % ÖOI-3 coral m S3 Bral ra p « co o\ ff „°\ «•PP *—* - O O ·0 IA O * IAHOJ —f oo " -Mm ö lA-d·'-' W t“ ca W CAOOt- ra fi o. · « « « « «ii o * * nj (O IA CO CVI -ït ·« OJ oo IA » P g P ___ q « -—·
3 .. .« « ·· ·« W ·· W .. .« W
S *H H - NO ^ | " -4· ^ I, ra ö g ^ q oo ficus om cutd·* ojwcö cvjü33
0^¾ w oo^· OO4J θ'-'s OO-P
‘Γ1 60 S O O >9 OCQU o ^ Cl O u ra , jg CO ff OOCÖ OO LA 00 ra
Bfe-P 1 - pci « CU * H fee— 00 fe«H
'ci^ï w o w k ow o « « US
Ρλ>Λ T-“ ümo W OJ CU wOOVO - <n Cl ra _ (U W Ö > H ö Φ *rl tJ fi +3 .
fi Φ <ü t; J
a> *h bo Si 5
MOg fi^CA CO CA H
Ofié H H H
^ ω fi I >
-8 £ -P
W fi
fi -p ra ra 32 fi ,· raJ S -P S-c Ή H
ra 11 -p ra Ü ra n JJ
cu m d co w fi fi tö M ra S o h fi ra fi 1 w o ra Ö h .t: -H o .«.rag +3 00 eu
hÖ U > S m £ü I fcJ
H O J) ^ n O -^3* CJ
(ü O ÖO p 'S 1 ft I
ranra^H ram 00 00 CU
fi ra fi fi o ra ·η
> " > < 3 H
“"““ShJr S S H
0 4^ H ra . H £ ö □ jxj χ d|ïï^fiox S m w 1 ® I s ^ s ö ö ö ö 8201913 - 6k - " on n JU ο « « «
η . on νο » Η - S 0J
—- « οπ ρρ w «
λ I (¾ * pq VO
(Μ m " W - OJ
OJ ö W J1 yj 11 W < " 1 «ν <d " ^ Η"
J- ΟΠ ΙΛ II " w , OJ
b>j ¢- ι—I PQ I " .« (57 « .« 1-3 <m on a ^ cvi on·'— " — oj H-~' s* o i« b · to o on —> (1) o ·—' o b ·« " on co cu o pq VO I ·" K «
κ κ oj --'UK
G oj «$ κ ι c— w o cn
Eli co K u a I
cvi« U'-' co on " ö " "
S " "CO CD K S
« —. "ia <u on —- N CVI W " N ·« +3 K oj oj ov W · o S « vo " « '—- K 4) 03 "
Ov VO N«| O W I ft ^ CO
H ' W03 H i t- o
I >s —- Ο Ό I Η Η I
η (57 os « II v ο o oj
O HOCO _a " VO
ι—\ λ " Ο H " OJ·" A K || " ·" " N t— λ cn ΙΑ Λ « N K «.« pq .« HK PQ K K'-s."
5} Λ " .« ι 5 a cvjoi'-N
— MS " * s — A K W
Ö w pq cn 3 ll " i
OJ OJ <; Κ -P OJ II SCQH
00 Κ H '-'UCJ CO H ' CO
«Ο" o a "H "-p οησνΗΗ on « co κ y A Λ Λ * Ö « I Co
£ 03 1 J a OJ Ö Κ H OJÖH
<u—- cn <u η Φ
O I Ö " >» ι U °J
OA" "<U OJ » H P -P
A CV1 00 OJ CQ AH'—' OJÖ "
Λ Λ Λ 'w* Λ Λ <D
on a ·" on ft on co κ oj ft ft
H OJ OOJ· O OJ
.. .« in ·· OJ W ·< -3· " ·· H W
I s #1 Λ VO « *-' Ο O
p on g p -=1- qa μ θ>5 οι κ a oi " '-s oj ·«* κ οι o " O U -P Ο ·« K >5 O ·« —' o κ U Ο Ο Ο - Λ ft « '"ft*» VO Ü--*· cn a onon on on ft , on pH, " H ft K " " ft K OJ II ft * *
UK UUBK UUK UBS
w on cvi *—- o w js· wouh v-' vo --*·
Η H" C— P
OJ OJ H OJ
τ α; 3 s u p * Ö
k ιΓ οι /VI
^ °OJ °OJ I 1 ^ g 8 8 £ ? J- Η- Λ © * u w cu
w H
° S H
^ g !3 h •3 S 3 I §
HU U u U
8201913 - 65 - \ 1 .1
Voorbeelden CXGII - CCLXXI
Analoog voorbeeld CVIII (methode b) werden de verbindingen van de tabellen E, F en G uit de overeenkomstige T-amino-cef-S-em-^-carbon-zuurderivaten met de formule 3 en de 2-( 2-aminothiazol-U-yl)-2-syn-oxy-5 iminoazijnzuren met de formule U bereid. De verbindingen zijn in al hun eigenschappen met die van de tabellen Ξ, F en G identiek.
Voorbeeld CCLXXII
3-Γ (2,3-cyclopent eno-l-pyridihium)methyl J-l-C 2-syn-hydroxyimino-2-(2-aminothiazol-if—yl) aceétamido -7-cef-3-em-U-carboxylaat. lp Uit ij-,3 g (10 mmol) 2-(2-trityl-amino-l,3-thiazol-U-yl)-2-syn- hydroxyiminoaz’i jnzuur, 1,68 g (11 mmol) 1-hydroxy-LH-benzotriazool-hy-
O
draat en 2,48 g (12 mmol) dicyclohexyl-carbodiïmide in 70 cm N,N-di-methylformamide werd analoog voorbeeld CVIIIb een oplossing van de actieve ester bereid. Na 3 uren werd dit mengsel in een op -4o°C gekoelde 15 oplossing van U,U-5 g (ll mmol) 7-amino-3-ΖΓ (2,3-cyclopenteno-l-pyridi-
O
nium)methyl^J-cef-S-em-^-carboxylaat-dihydrochloride, 50 cnr N,N-dime-thylformamide en 4 cm^ (32 mmol) Ν,Ν-dimethylaniline geroerd en 1 nacht bij kamertemperatuur weggezet. Het dicyclohexylureum dat was gevormd, werd afgeflltreerd en het geelbruine filtraat in 1 dm diëthylether ge-20 druppeld. De vloeistof werd afgeschonkenen het achterblijvende neerslag met aceton geroerd, afgezogen, met aceton gewassen en gedroogd. 3,5 g
O
onzuiver produkt werd in 30 cm trifluorazijnzuur opgelost en 25 minuten bij kamert enpe rat uur geroerd. De vluchtige bestanddelen werden in vacuo verwijderd, het residu met ether/n-pentaan (2:1) gedigereerd, 2-5 afgezogen en met hetzelfde mengsel gewassen. Het neerslag werd vervolgens in 5 cm^ water onder een toeslag van natriumbicarbonaat opgelost en over een Lobar-C-kolom (Merck) met aceton/water (2:l) gechromato-grafëerd. Door vriesdrogen van de produktfracties verkreeg men 1,1 g (22% van de theoretische) aan een kleurloos amorf vast materiaal.
*H-NMR (CF^COgD):/ = 2,2 - 2,8 (m, 2H, cyclopenteen-H); 3,1 - 4,1 (m, 6h, cyclopenteen-H en SCHg); 5,2 - 6,3 (n, 4H,· CHgPy en 2 lactam-H); 7,48 (s, 1H, thiazool); 7,6 - 8,6 dpm (m, 3H, Fy).
Voorbeeld CCLXXIII
35 3-C (4-cyclopropyl-l-pyridinium)methyl J-l-C2-syn-hydrozyimino-2-(2- 8201913 -66- aminothiazol-?4-yl) aceetamido ,7-cef-3-em-4-carboxylaat.
Uit 2-(2-tritylamino-l,3-thiazol-4-yl)-2-syn-hydroxyimino-azij n-zuur en 7-amino-3-ZT(4-cyclopropyl-l-pyridinium)methyl ,7-cef-3-em^4-carboxylaat-dihydrochloride volgens het HOBT-procedê analoog voorbeeld 5 CCLXXII werd deze titelverbinding bereid. Na afsplitsen van de trityl-sehermgroep met trifluorazijnzuur en ehromatograferen werd de titel-verbinding in de vorm van een kleurloos amorf vast materiaal in éen 25$'s opbrengst verkregen.
1H-HMR (CF3C02D): / = 1,03 - 2,6 (m,5H, cyclopropyl); 3,40 en 3,82 10 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2); 5,0 - 6,25 (m, 4h, CH2Py en 2 lactam-H); 7,50 (s, 1H, thiazool);' 7,64 en 8,66 dmp (AA'BB', J = 7 Hz, te, ïy).
De volgende verbindingen werden analoog voorbeeld CCLXXII uit 15 de 7-amino-cef-3-em-tecarboxylaatdihydrochloriden met de formule 3 en de passende 2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-syn-oximinoazijnzur.en met de formule 4 (R*1- * H) bereid.
Voorbeeld CCXLLIV.
3-E (4-oyclopropyl-l-pyridinium) methyl J-1-C 2-syn-ethoxyimino-2-( 2-20 aminothi azol-4-yl)aceetamido _7-cef-3-em-4-carboxylaat.
Kleurloze vaste stof; opbrengst 28$ van de theorie.
1H-NMR (CF3C02D): 1,1 - 2,6 (m, 8H, cyclopropyl en CH2CH3 bij 1,43); 3,te en 3,76 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCHg), 4,53 (*, J - 7 Hz, 2H, CH2CH3); 5,1 - 6,2 (m, te, CHgPy en 25 2 lactant-H); 7,42 (s, 1H, thiazool); 7,63 en 8,66 dpm (AA’BB1,' J * 7 Hz, 4h, Py).
Voorbeeld CCLXXY
3- ΖΓ (4-cyclopropyl-l-pyridinium)methyl «7-7 ~C 2-(2-amino-5-broomthiazol-' 4- yl)-2-syn-methoxyimino-aceetamido -7-cef-3-em-4-carboxylaat.
30 Lichtgele vaste stof; opbrengst 18$ van de theorie.
1H-NMR (CF3C02D): ef- 1,05 - 2,55 (m, 5H, cyclopropyl); 3,39 en 3,82 (AB, J * 19 Hz, 2H, SCH2); 4,22 (s, 3H, OCH ); 5,05 - 6,23 (m, 4h, CHgPy en 2 lactam-H); 7,58 en 8,66 dpm (AA’BB', J = 7 Hz, 4H, Py).
35 Voorbeeld CCLXXVI
3-[" (4-cyclopropyl-l-pyridinium)methyl J-1-(. 2-syn-ethoxy-imino-2-(2- 8201913 \ \ 5 ?
V
-67-'· amino-5-chloorthiazol^-yl) aceetamido _7-cef-3-em^-carboxylaat.
Kleurloze vaste stof; opbrengst 20% van de theorie.
1H-HMR (CJ^CO^D): / = 1,06 - 2,U8 (m, 8H, cyclopropyl en -CHgöH^ 1,½)» 3,½ en 3,82 (ΆΒ, J * 19 Hz, 2H, SCHg); 5 U,51 (q., J = 7 Hz, CH2-CH3); 5.03 - 6,23 (m, UH, CHgPy en 2 lactam-H); 7.63 en 8,66 dpm (M’BB', . J = 7 Hz, kH, Py).
Voorbeeld CCLXXVII
3-ΖΓ (2,3-cyclopenteno-l-pyridinium)methyl J7-7-/Γ2-syn-isopropyloxy-10 imino-2-( 2-aminothiazol-^-yl) aceetamido ^-cef-3-em-4-carbo2ylaat.
Kleurloze vaste stof; opbrengst 23$ van de theorie.
1H-NMR (CP^COgD): <f = 1,½ en 1,57 (d, J * 6 Hz, 6h, 2 CH3); 2,1 - 2,8 (m, 2H, cyclopenteen-H); 3,0 - k,2 (m, 6h, ¾ cy-clopenteen-H en SCHg); U,8 (m, 1H, CH); 5,1 - 6,¾ 15 (m, tó, CHgPy en 2 lactamr-H); 7,½ (s, 1H, thia- zool); 7,5 - 8,6 dpm (m, 3H, Py).
Voorbeeld CCLXXVIII
3-C (2,3-cyclopenteno-l-pyridinium)methyl J-l-C 2-syn-propyloxyimino- 2- (2-aminothiazol-^-yl)aceetamido J'-cef-3-em-^-carboxylaat.
20 Kleurloze vaste stof; opbrengst 21$ van de theorie.
1H-Nlffi (CF3C02D): £ = 1,08 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3); 1,6 - 2,8 (m, tó, CHg en 2 cyclopenteen-H); 3,1 - ^,2 (m, 6H, ¾ cyclopenteen-H en SCHg); ^,53 (t,J = 6 Hz, OCH^); 5,1 - 6,3 (m, tó, CHgPy en 2 lactam-H); 7,½ (s, 25 1H, thiazool). 7,¾ - 8,5 dpm (m, 3H, Py).
Voorbeeld CCLSCEX
3- ZT(2,3-cyclopenteno-l-pyridinium) ^methyl-7-C2-syn-ethoxyimino-2-(2- amino-5-chloorthiazol-^yl)aceetamido-7-cef-3-em-^carboxylaat.
Kleurloze vaste stof; opbrengst l6$ van de theorie.
30 1H-HMR (CF3C02D): cf = 1,½ (t, J = 7 Hz, 3H, CHgCH^; 2,2 - 2,8 (m, 2 cyclopenteen-H); 3,1 - 3,85 (m, 6H, ¾ cyclopenteen-H en SCH2); ¾,50 (q, J = 7 Hz, 2H, CHgCH^; 5,15 - 6,25 (m, tó, CHgPy en 2 lactam-H); 7,6 - 8,7 (m, 3H, Py).
35 8201913 \\ - 68 - i
Voorbeeld CCLXXX
3 -C (^-cyclopropyl-l-pyridinium) methyl J-l-C 2- (2-amino-5-chloorthiazol-U-yl )-2-syn-methoxyimino-aceetamido „7_cef-3-ein^-carboxylaat.
ICleurloze vaste stof; opbrengst b-5% van de theorie.
5 * 1H-HMR (CF3C02D): <f = 1,03 - 2,55 (m, 5H, eyclopropyl); 3,37 en 3,8l (AB, J » 18 Hz, 2 H, SCHg); U,22 (s, 3H, 0CH3); 5,03 - 6,25 (m, te, CHgPy en 2 lactam-H); 7*56 en 8,6U dpm (AA’BB’, J = 7 Hz, te, Py).
Voorbeeld CCLXXXI ' 10 3-/Γ (2,3-cyclopent eno-l-pyridinium) methyl J-l-C 2-syn-ethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-aceetamido ^-cef-3-em-^-carboxylaat.
Kleurloze vaste stof; opbrengst 51% van de theorie.
1H-HMR (CF3C02D): <f = l,te (t, J = 7 Hz, 3H, GHgCH^; 2,2 - 2,8 (m, 2 cyclopenteen-H); 3,05 - 3,95 (m»· 6h, b cyclopen-15 teen-H en SCHg); ^+,51 (q.» J - 7 Hz, 2H, CH2CH3); 5,05 - 6,26 (m, te, CHgPy en 2 lactam-H); 7,te (s, 1H,. thiazool); 7»5 - 8,75 (m, 3H, Py).
8201913
Claims (11)
1. Cefëmderiv&ten met de algemene formule 1 van het formuleblad, en hun fysiologisch geschikte zuuradditiezouten, waarin R1 waterstof of halogeen; 2 R waterstof of C^Cg-alkyl; 5. een pyridiniumgroep voorstellen, · · welke laatste een- of meervoudig gelijk of verschillend kan zijn gesubstitueerd, en wel door al of niet gesubstitueerd C^-Cg-alkyl, waarbij twee alkylgroepen ocktot een al of niet gesubstitueerde di- tot decamethyleenring kunnen 10 zijn gesloten, waarin een C-atoom ook door een heteroatoom kan zijn vervangen en voorts ook nog een of twee dubbele bindingen vervat kunnen zijn, door cyano-C ^ -C^-alkyl, epozy-Cg-Cg-alkyl, trifluormethyl of pentafluor-ethyl, 15 door hydroximino- of C^-C^-alkoximinomethyl, door eventueel gesubstitueerd Cg-Cg-alkenyl, door Cg-Cg-alkynyl, door C^-C^-cycloalkyl of C^-C^-cycloalkyl-methyl, waarbij het aantal koolstofatomen voor de cycloalkylring geldt en beide substituenten 20 van de ring ook gesubstitueerd kunnen zijn, door C^-C^-cycloalkenyl, door eventueel gesubstitueerd C^-Cg-alkyloxy, door epoxy-Cg-Cg-alkoxy, door Cg-Cg-alkenyloxy of Cg-C^-alkynyloxy, 25 door halogeen, cyano, hydroxy of mere apt o, door in het alkylstuk al of niet gesubstitueerd C ^-Cg-alkylthio, -Ch alky lsulfinyl of C .j-Cg-alkylsulfonyl, door aan de methylgroep gesubstitueerd methylthio, methylsulfonyl of methylsulfinyl, 30 door Cg-Cg-alkenylthio, Cg-Cg-alkenylsulfinyl of C^-Cg-alkylsulfonyl, door eventueel gesubstitueerd fenyl, benzyl of heteroaryl, door formyl of geketaliseerd formyl, 8201913 - 70 - •ar k door eventueel gesubstitueerd C.j-Cg-alkylcarbonyl, dat ook in geketali- seerde vorm kan optreden, door arylcarbonyl, door C ^-Cg-alkylearbonylamino, 5 door carboxyl of C^-Cg-alkoxycarbonyl, door carbamoyl, dat aan het stikstofatoom een- of tweemaal kan zijn gesubstitueerd, door eventueel gesubstitueerd carbazoyl, door sulfamoyl, dat aan het stikstofatoom eenmaal kan zijn gesubstitu-10 eerd, of door pyridyl of U-pyri don-l-yl; 2 en waarin de R 0-groep syn-geplaatst is.
2. Cefemverbindingen volgens conclusie 1, waarin R waterstof of halogeen, ? 15. waterstof of C^-Cg-alkyl, A een pyridiniumgroep voorstelt, welke een- of meervoudig, gelijk of verschillend kan zijn gesubstitueerd, en wel door C^-Cg-alkyl, dat enkel- of meervoudig kan zijn gesubstitueerd door hydroxyl, carboxy, C^-Cg-alkyloxycarbonyl, formyl, C^-Cg-20 alkylcarbonyl, waarvan de carbonylgroepen ook geketaliseerd kunnen zijn, carbamoyl, N-hydroxycarbamoyl, sulfo, C^-Cg-alkyloxy, hydroxy-C^-Cg-alkyloxy, C^-Cg-alkylthio, C^-Cg-alkylsulfinyl, C^-Cg-alkylsulfo-nyl, C2“Cg-alkenyloxy, Cg-Cg-alkenylthio, Cg-Cg-alkenylsulfinyl of C^-Cg-alkenylsulfonyl en waarbij twee alkylgroepen ook tot een al of niet 25 gesubstitueerde di-tot decamethyleenring kunnen zijn gesloten, waarbij een C-atoom door een heteroatoom kan zijn vervangen, en voorts ook nog een of twee dubbele bindingen vervat kunnen zijn, door cyaan-C^-C^-alkyl, epoxy-C^-Cg-alkyl, trifluormethyl of pentafluor-ethyl, 30 door hydroxbd.no of C^-C^-alkoximinomethyl, door Cg-Cg-alkenyl, dat door hydroxyl kan zijn gesubstitueerd, door Cg-Cg-alkynyl, door C^-C^-cycloalkyl of C^-C^-cycloalkylmethyl, waarbij het aantal koolstofatomen voor de cycloalkylrest geldt en waarbij in beide substi-35 tuenten van de ring ook substituenten kunnen optreden b.v. hydroxyl, 8201913 - 71 - halogeen, carboxyl, C^Cg-alkoxycarbonyl of cyaan; door C^-C^-cycloalkenyl, door C^-Chalkyloxy, dat door hydroxyl, carboxyl of C^-Cg-alkyloxycarbonyl kan zijn gesubstitueerd, 5 door- epoxy-Cg-Cg-alkoxy, door Cg-Cg-alkenyloxy of C^-Cg-alkynyloxy, door halogeen, cyaan, hydroxyl of mercapto, door C^-Cg-alkylthio, C ^-Cg-alkylsulfinyl of C^-Cg-alkylsulfonyl, dat in het alkylstuk door hydroxyl kan zijn gesubstitueerd, 10 door methylthio, methylsulfinyl of methylsulfonyl, die in het methyl-stuk zijn gesubstitueerd door carboxy of C^-Cg-alkyloxycarbonyl, door Cg-Cg-alkenylthio, Cg-Cg-alkenylsulfinyl of Cg-Cg-alkenylsulfonyl, door fenyl, benzyl of heteroaryl, die ook door halogeen kunnen zijn gesubstitueerd, 15 door formyl of geketaliseerd formyl, door C1-Cg-alkylcarbonyl, dat ook doorhhydroxyl kan zijn gesubstitueerd en in geketaliseerde -vorm kan -voorkomen, door arylcarbonyl, door C ^-Cg-alkylcarbonylamino, 20 door carboxy of C1 -Cg-alkoxy carbonyl, door carbamoyl, dat aan het stikstofatoom enkelvoudig kan zijn gesubstitueerd door C^-Cg-alkyl, hydroxy-C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkyloxycarbo-nyl, C^Cg-alkylcarbonyl, carboxymethyl, C^-C^-alkyloxycarbonylmethyl, aminocarbonylmethyl, C^-Gg-alkylaminocarbonyl, carbamoyl, hydroxy of 25 pyridyl of aan het stikstofatoom tweemaal kan zijn gesubstitueerd door C.j-Cg-alkyl, door carbazolyl, dat door C^-Cyalkyl kan zijn gesubstitueerd, of W-carbamoylcarbazoyl, door sulfamoyl, dat aan het stikstofatoom enkelvoudig kan zijn gesubstitueerd door G^-Cg-alkylaminocarbonyl, of 30 door pyridyl of H-pyridon-l-yl; en waarbij de R^O-groep syn-geplaatst is.
3. Werkwijze voor het bereiden van cefemverbindingen met de formule 1 en hun fysiologisch geschikte zuuradditiezouten, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 2 of de zouten daarvan, waarin 12 . 3 35. en R de boven weergegeven betekenis bezitten, en R een door pyn- 8201913 - 72 - V ^ - dine óf gesubstitueerde pyridinen, die met de pyridiniumgroepen A in formule T overeenkomen, uitwisselbare groep voorstelt, met pyridine of een dergelijk pyridinederivaat omzet, dan wel dat men een 7-amino-cef emverbinding met de formule 3 of een zuuradditiezout daarvan, waar-5 bij de aminogroep ook de vorm kan hebben van een reactief derivaat, met een 2-(2-aminothiazol-^-yl)-2-syn-oximinoazi jnzuur met de formule U, . 12 1; . waarin R en R de boven weergegeven betekenis hebben en R waterstof of een amino-schermgroep is, met een geactiveerd derivaat van deze verbinding omzet, en
10 OC) een. eventueel aanwezige schermgroep afsplitst, en /3) indien nodig het verkregen produkt in een fysiologisch geschikt zuuradditiezout omzet. k. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de nucleofie- 3 le uitwisseling van de substituent R bij aanwezigheid van ionen van 15 neutrale zouten, speciaal jodiden of thiocyanaationen plaats vindt.
5. Tegen bacteriële infecties actieve farmaceutica, gekenmerkt door een gehalte aan cefemverbindingen met de formule 1.
6. Werkwijze voor het bereiden van tegen bacteriële infecties actieve farmaceutica,, met het kenmerk, dat een cefemderivaat met de for- 20 mule 1 al of niet met farmaceutisch geschikte dragerstoffen of verdun-ningsmiddelen in een farmaceutisch geschikte toedieningsvorm wordt gebracht.
7. Toepassing van cefemderivaten met de formule 1 ter bestrijding van bacteriële infecties.
8. Cefemverbindingen volgens conclusies 1 en 2, met het kenmerk, 1 2 dat in geval R waterstof en R methyl voorstellen, A geen ongesubstitueerde pyridinium= of. chinolihiumgroep is, en ook geen pyridiniumgroep is, die gesubstitueerd is door U-carbamoyl, 3-methyl, U-methyl, 3-chloor, 3-broom, 3-jood, ^4—(H-hydroxymethylcarbamoyl), k-(W-acetylcar-30 bamoyl), 4-(U-cyaancarbamoyl), ^-carboxyl, ^methoxycarbonyl, ^-hydroxymethyl of U-trifLuormethyl. 9» 7-amino-eefemverbindingen met de formule 3 of hun zuuradditiezout en, waarin A een pyridiniumgroep is, die een- of meervoudig gelijk of verschillend 35 is gesubstitueerd en wel 8201913 - 73 - door eventueel gesubstitueerd XJ .^-Cg-alkyl, waarbij twee alkylgroepen ook tot een al of niet gesubstitueerde di- tot decamethyleenring kunnen zijn gesloten, waarin een koolstofatoom door een heteroatoom kan zijn vervangen en voorts ook nog een of twee dubbele bindingen vervat kunnen 5 &ijn, door cyaan-C.j-Cg-alkyl» epoxy-Cg-Cg-alkyl, trifluormethyl of pentafluor-ethyl, doer hydroximino- of C^-C^-alkoximinomethyl, door eventueel gesubstitueerd C^-Cg-alkenyl, 10 door Cg-Cg-alkynyl, door C^-C^-cy cloalkyl of C^-C^-cycloalkylmethyl, waarbij een aantal koolstofatomen geldt voor de cycloalkylring en in beide substituenten van de ring ook substituenten vervat kunnen zijn, door C^-C^-cycloalkenyl, 15 door eventueel gesubstitueerd C^-Cg-alkyloxy, door epoxy-Cg-Cg-alkoxy, door Cg-Cg-alkenyloxy of Cg-Cg-alkynyloxy, door halogeen, cyaan, hydroxy of mercapto, door in het alkylstuk eventueel gesubstitueerd C^-Cg-alkylthio, C^-Cg-20 alkylsulfinyl of C^Cg-alkylsulfonyl, door aan de methylgroep gesubstitueerd methylthio, methylsulfonyl of methylsulfinyl, door Cg-Cg-alkenylthio, Cg-Cg-alkenylsulfinyl of Cg-Cg-alkenylsulfonyl, door eventueel gesubstitueerd fenyl, benzyl of heteroaryl, 25 door foray 1 of geketaliseerd formyl, door eventueel gesubstitueerd C ^-Cg-alkylcarbonyl, dat ook geketaliseerd kan zijn, door arylcarbonyl, door C.j-Cg-alkylcarbonylamino, door carboxy of Cj-Cg-alkoxycarbonyl, 30 door carbamoyl, dat aan het stik-tofatoom een- of tweemaal kan zijn gesubstitueerd, door eventueel gesubstitueerd carbazoyl, ' door sulfamoyl, dat aan het stikstofatoom eenmaal kan zijn gesubstitueerd, en 35 door pyridyl of U-pyridon-l-yl. 820 1 9 13 .-71- 1 2
10. Cefemderivaten volgens conclusie 1, waarin R waterstof, R C^-C^-alkyl en A een pyridiniumgroep voorstellen, welke gesubstitueerd is door C^-C^-alkoxy of C^-Cg-cycloalkyl, dan wel een ring met 3-5 methyleengroepen bevat, waarin een C-atoom ookl:nog door zuurstof kan 5 zijn vervangen.
11. Cefemderivaten volgens conclusie 1, met bet kenmerk, dat R*' = ha- 2 logeen, R * C^-C^-alkyl en A is pyrxdinium voorstellen. 12. 7-£* 2-(2-aminothiazol-l-yl)-2-syn-methoxyiminoaceetamido .7-3-£’(2,3-cyclopenteno-l-pyridinium)methyl-7-cef-3-em-l-carboxylaat en 10 zijn fysiologisch geschikte zouten. 13. l-C 2-( 2-aminot hi az ol-l-yl) -2-syn-methoxyiminoac eet amido J- 3-,' C(3,l-cyclopenteno-l-pyridinium)methyl _T’-cef-3-em-l-carboxylaat en zijn fysiologisch geschikte zouten. ll. l-C2-(2-aminothiazol-U-yl)-2-syn-methoxyimino-aceetainido £-3- 15 £*(5,6,7,8-tetrahydro-l-chinolinium)methyl _J-cef-3-em-l-carboxylaat en zijn fysiologisch geschikte zouten.
15. T-£*2- (aminot niazol-l-yl )-2-syn-methoxyiminoaceetamido J-3- C (3,1-cyclohexeno-l-pyridinium) methyl ,7-cef-3-em-l-carboxylaat en zijn fysiologisch geschikte zouten. 20 16. 7-£’2-(2-aminothiazol-l-yl)-2-syn-msthoxyiminoaceetamido_7-3- £ (3,l-dihydro-2H-pyrano£3,2-c £pyridinium)methyl.7-cef-3-em-l-carbo- · xylaat en zijn fysiologisch geschikte zouten. 17· l-C 2-(2-arainothiazol-l-yl)-2-syn-methoxyiminoaceetamido 2-3- C (l-cyclopropyl41-pyridinium)methyl _7-cef-3-em-l-carboxylaat en zijn 25 fysiologisch geschikte zouten. l8. l-C2-(2-aminothiazol-l-yl)-2-syn-methoxyiminoaceetamido2-3- c (l-methoxy-l-pyridinium)methyl_7-cef-3-em-l-carboxylaat en zijn fysiologisch geschikte zouten. 19· l-C 2-(2-aminothiazol-l-yl)-2-syn-methoxyiminoaceetamido.7-3- 30 £ (3-methoxy-l-pyridinium)methyl.7-cef-3-em-l-carboxylaat en zijn fy siologisch geschikte zouten. 20. 7-j£-2-(2-aminothiazol-l-yl)-2-syn-methoxyiminoac eetamidoJ-3- C (1-ethoxy-l-pyridinium) methyl_7-cef-3-em-l-earboxylaat en zijn fysiologisch geschikte zouten. 35 21. 7-£*2-(2-amnothiazol-l-yl)-2-syn-methoxyiminoaceetamido ,7-3- 8201913 - 75 - • ZT(^(l-hydroxyethyl)-l-pyridinium)methyl-7’-cef~3-eiiHU-car'boxyla^t en zijn fysiologisch geschikte zouten. 22. 7-^2-( 2-amino- 5- chloor-t hi az ol-^-y1 )-2-syn-methoxy-iminoaceet-aaido J-3- (l-pyridinitra)methyl-cef-3-em-Warhoxylaat en zijn fysiolo- 5 gisch geschikte zouten. 23. . 7-/Γ2-(2-aminothiazol-U-yl)-2-syn-ethoxyimino-aceetamidoJ7-3-£* (4-cyclopropyl-l-pyridinitun)methyl-7-cef-3-em-4-car‘boxylaat en zijn fysiologisch geschikte zouten. 8201913
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3118732 | 1981-05-12 | ||
| DE19813118732 DE3118732A1 (de) | 1981-05-12 | 1981-05-12 | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8201913A true NL8201913A (nl) | 1982-12-01 |
Family
ID=6132055
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8201913A NL8201913A (nl) | 1981-05-12 | 1982-05-10 | Cefalosporinederivaten en hun bereiding. |
| NL940003C NL940003I2 (nl) | 1981-05-12 | 1994-02-22 | Cefalosporinederivaten en werkwijzen voor hun bereiding. |
| NL950013C NL950013I1 (nl) | 1981-05-12 | 1995-08-08 | Cefalosporinederivaten en werkwijzen voor hun bereiding. |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL940003C NL940003I2 (nl) | 1981-05-12 | 1994-02-22 | Cefalosporinederivaten en werkwijzen voor hun bereiding. |
| NL950013C NL950013I1 (nl) | 1981-05-12 | 1995-08-08 | Cefalosporinederivaten en werkwijzen voor hun bereiding. |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5071979A (nl) |
| EP (1) | EP0064740B1 (nl) |
| JP (2) | JPS57192394A (nl) |
| KR (1) | KR880001541B1 (nl) |
| AR (1) | AR241186A1 (nl) |
| AT (2) | ATE19085T1 (nl) |
| AU (1) | AU559727B2 (nl) |
| BE (1) | BE893163A (nl) |
| BG (1) | BG60838B2 (nl) |
| CA (1) | CA1228850A (nl) |
| CH (1) | CH654312A5 (nl) |
| CS (2) | CS248025B2 (nl) |
| DD (1) | DD202720A5 (nl) |
| DE (2) | DE3118732A1 (nl) |
| DK (1) | DK166500B1 (nl) |
| DZ (1) | DZ418A1 (nl) |
| ES (1) | ES511955A0 (nl) |
| FI (1) | FI70715C (nl) |
| FR (2) | FR2511682B1 (nl) |
| GB (2) | GB2098216A (nl) |
| GR (1) | GR75506B (nl) |
| HU (1) | HU186019B (nl) |
| IE (1) | IE53296B1 (nl) |
| IL (1) | IL65737A (nl) |
| IT (1) | IT1157275B (nl) |
| LU (1) | LU88736I2 (nl) |
| MA (1) | MA19474A1 (nl) |
| MT (1) | MTP909B (nl) |
| NL (3) | NL8201913A (nl) |
| NO (2) | NO162022C (nl) |
| NZ (1) | NZ200567A (nl) |
| PH (1) | PH20243A (nl) |
| PT (1) | PT74877B (nl) |
| SE (1) | SE8202961L (nl) |
| YU (1) | YU44346B (nl) |
| ZA (1) | ZA823226B (nl) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL66726A0 (en) * | 1981-09-08 | 1982-12-31 | Lilly Co Eli | Improvements in or relating to thieno and furopyridinium-substituted cephalosporin derivatives |
| JPS5859991A (ja) * | 1981-09-14 | 1983-04-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフェム化合物 |
| US4501739A (en) * | 1982-01-19 | 1985-02-26 | Eli Lilly And Company | Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins |
| DE3207840A1 (de) * | 1982-03-04 | 1983-09-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung" |
| JPS5910593A (ja) * | 1982-06-28 | 1984-01-20 | Bristol Mayers Kenkyusho Kk | セフアロスポリン誘導体 |
| DE3247613A1 (de) * | 1982-12-23 | 1984-07-05 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3248281A1 (de) * | 1982-12-28 | 1984-06-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Kristalisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3316798A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| DE3316797A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| US4690921A (en) * | 1983-10-11 | 1987-09-01 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin compounds and salts thereof |
| EP0138552A3 (en) * | 1983-10-17 | 1986-03-19 | Eli Lilly And Company | Improvements on or relating to 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins |
| US4692443A (en) * | 1983-10-17 | 1987-09-08 | Eli Lilly And Company | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins |
| JPS6094984A (ja) * | 1983-10-28 | 1985-05-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | セフエム誘導体 |
| GB8401093D0 (en) * | 1984-01-16 | 1984-02-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem compounds |
| JPS60169486A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 |
| DE3404906A1 (de) * | 1984-02-11 | 1985-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-oxadethiacephalosporinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS60222490A (ja) * | 1984-04-17 | 1985-11-07 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | セフアロスポリン誘導体およびその塩 |
| IL74822A (en) * | 1984-04-17 | 1989-06-30 | Daiichi Seiyaku Co | Cephalosporin derivatives and salts thereof and their preparation |
| JPS60226884A (ja) * | 1984-04-25 | 1985-11-12 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| EP0160546A3 (en) * | 1984-04-26 | 1986-12-17 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Cephalosporin compounds, and their production, and medicaments containing them |
| WO1985005106A1 (en) * | 1984-05-09 | 1985-11-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds |
| DE3419012A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel oder wachstumsfoerderer in der tieraufzucht oder als antioxidantien |
| JPH0613530B2 (ja) * | 1984-06-08 | 1994-02-23 | 武田薬品工業株式会社 | セフエム化合物 |
| GB8519606D0 (en) * | 1985-08-05 | 1985-09-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3 7-d substituted-3-cephem compounds |
| US4714760A (en) * | 1985-08-20 | 1987-12-22 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin intermediates |
| CA1296012C (en) | 1986-03-19 | 1992-02-18 | Susumu Nakagawa | 6,7-dihydroxy-isoquinoline derivatives |
| DE3706020A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Hoechst Ag | Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPH0242086A (ja) * | 1988-08-02 | 1990-02-13 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | （３‐ヒドロキシ‐４‐ピリドン‐１‐イル）メチル基を有する新規セファロスポリン誘導体 |
| JPH02117679A (ja) * | 1989-09-22 | 1990-05-02 | Sankyo Co Ltd | チアゾリオメチル置換基を有するセファロスポリン誘導体 |
| US5594129A (en) * | 1991-09-10 | 1997-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic |
| US5698703A (en) * | 1991-09-10 | 1997-12-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Syn-isomer of thiazolyl intermediate and process for the preparation thereof |
| EP0554004A3 (en) * | 1992-01-27 | 1993-11-24 | Katayama Seisakusho | Cephem compounds and antibacterial agents |
| JPH0741485A (ja) * | 1993-07-30 | 1995-02-10 | Katayama Seiyakushiyo:Kk | セフェム誘導体およびそれを含有する抗菌剤 |
| AU2577495A (en) * | 1994-05-23 | 1995-12-18 | Korea Institute Of Science And Technology | Cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof |
| DE4440141A1 (de) | 1994-11-10 | 1996-05-15 | Hoechst Ag | Neue kristalline Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPH09110877A (ja) | 1995-10-17 | 1997-04-28 | Katayama Seiyakushiyo:Kk | セフェム化合物、その製造法及びそれを含有する抗菌剤 |
| CN1088711C (zh) * | 1996-04-04 | 2002-08-07 | 盐野义制药株式会社 | 头孢烯化合物及含该化合物的医药 |
| US5929086A (en) * | 1996-05-10 | 1999-07-27 | Pharmacia & Upjohn Company | Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases |
| KR100293728B1 (ko) * | 1998-05-22 | 2001-09-17 | 손 경 식 | 결정성세피롬황산염의제조방법 |
| TWI335332B (en) | 2001-10-12 | 2011-01-01 | Theravance Inc | Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics |
| WO2004113350A1 (en) * | 2003-05-23 | 2004-12-29 | Theravance, Inc. | Cross-linked glycopeptide - cephalosporin antibiotics |
| JP4754275B2 (ja) * | 2005-06-13 | 2011-08-24 | 川崎重工業株式会社 | 壁掛機器用防振支持構造 |
| EP3616695A1 (en) | 2011-09-09 | 2020-03-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for treating intrapulmonary infections |
| CN102584856A (zh) * | 2011-12-27 | 2012-07-18 | 开封豫港制药有限公司 | 硫酸头孢匹罗的制备方法 |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| KR102329764B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-11-23 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 세프톨로잔 항균성 조성물 |
| US20140274991A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
| EP3043797B1 (en) | 2013-09-09 | 2020-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US20150094293A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| JP6967000B2 (ja) * | 2015-12-10 | 2021-11-17 | ナエジャ−アールジーエム ファーマシューティカルズ ユーエルシー | セフェム系化合物、それらの生成および使用 |
| CN105646543B (zh) * | 2016-03-17 | 2018-03-27 | 天津大学 | 一种头孢喹肟晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1082962A (en) * | 1963-05-28 | 1967-09-13 | Glaxo Lab Ltd | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid |
| FR116F (nl) * | 1963-11-04 | |||
| GB1310642A (en) * | 1970-11-09 | 1973-03-21 | Pfizer | Alpha-sulfo-and alpha-sulfoalkylacylcephalosporins |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4200746A (en) * | 1974-12-20 | 1980-04-29 | Glaxo Laboratories, Ltd. | Cephalosporins |
| GR63088B (en) * | 1976-04-14 | 1979-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation process of novel cephalosporins |
| JPS6011713B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2716677C2 (de) * | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| AR228726A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-04-15 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato |
| US4336353A (en) * | 1979-09-11 | 1982-06-22 | Ciba-Geigy Corporation | Salts of 3-methyl-2-(2',4'-dimethyl-phenylimino)-4-thiazoline with polymers containing sulfonic acid groups |
| EP0027599B1 (en) * | 1979-10-12 | 1984-10-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3006888A1 (de) * | 1980-02-23 | 1981-09-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| GR75644B (nl) * | 1980-06-18 | 1984-08-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| US4367228A (en) * | 1980-10-29 | 1983-01-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compound and composition |
| US4427677A (en) * | 1980-12-31 | 1984-01-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4336253A (en) * | 1981-03-11 | 1982-06-22 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin antibiotics |
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4379787A (en) * | 1981-10-02 | 1983-04-12 | Eli Lilly And Company | Oximino-substituted cephalosporin compounds |
| US4501739A (en) * | 1982-01-19 | 1985-02-26 | Eli Lilly And Company | Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins |
| DE3248281A1 (de) * | 1982-12-28 | 1984-06-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Kristalisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3706020A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Hoechst Ag | Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1981
- 1981-05-12 DE DE19813118732 patent/DE3118732A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-05-06 ES ES511955A patent/ES511955A0/es active Granted
- 1982-05-07 LU LU88736C patent/LU88736I2/fr unknown
- 1982-05-07 AR AR82289339A patent/AR241186A1/es active
- 1982-05-07 DE DE8282103989T patent/DE3270360D1/de not_active Expired
- 1982-05-07 AT AT82103989T patent/ATE19085T1/de active
- 1982-05-07 EP EP82103989A patent/EP0064740B1/de not_active Expired
- 1982-05-10 PH PH27254A patent/PH20243A/en unknown
- 1982-05-10 GR GR68118A patent/GR75506B/el unknown
- 1982-05-10 YU YU983/82A patent/YU44346B/xx unknown
- 1982-05-10 KR KR8202031A patent/KR880001541B1/ko active
- 1982-05-10 NZ NZ200567A patent/NZ200567A/en unknown
- 1982-05-10 CH CH2899/82A patent/CH654312A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-10 NL NL8201913A patent/NL8201913A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-05-10 CS CS823386A patent/CS248025B2/cs unknown
- 1982-05-10 JP JP57078063A patent/JPS57192394A/ja active Granted
- 1982-05-10 MT MT909A patent/MTP909B/xx unknown
- 1982-05-10 FI FI821644A patent/FI70715C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-10 US US06/376,654 patent/US5071979A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-10 FR FR8208066A patent/FR2511682B1/fr not_active Expired
- 1982-05-10 DD DD82239724A patent/DD202720A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-10 IT IT21182/82A patent/IT1157275B/it active
- 1982-05-11 ZA ZA823226A patent/ZA823226B/xx unknown
- 1982-05-11 IE IE1129/82A patent/IE53296B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-05-11 AU AU83589/82A patent/AU559727B2/en not_active Expired
- 1982-05-11 HU HU821467A patent/HU186019B/hu unknown
- 1982-05-11 PT PT74877A patent/PT74877B/pt unknown
- 1982-05-11 NO NO821562A patent/NO162022C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-05-11 IL IL65737A patent/IL65737A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-05-11 DK DK211382A patent/DK166500B1/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-11 CA CA000402656A patent/CA1228850A/en not_active Expired
- 1982-05-11 SE SE8202961A patent/SE8202961L/ not_active Application Discontinuation
- 1982-05-11 AT AT0184382A patent/AT381945B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-12 GB GB8213782A patent/GB2098216A/en not_active Revoked
- 1982-05-12 MA MA19680A patent/MA19474A1/fr unknown
- 1982-05-12 BE BE0/208075A patent/BE893163A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-05-12 DZ DZ826531A patent/DZ418A1/fr active
- 1982-12-13 FR FR8220875A patent/FR2515654B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-09-18 GB GB08423511A patent/GB2144424B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-12-28 JP JP62336812A patent/JPH0670068B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914158A patent/CS415891A3/cs unknown
-
1994
- 1994-02-22 NL NL940003C patent/NL940003I2/nl unknown
- 1994-02-24 BG BG098550A patent/BG60838B2/bg unknown
-
1995
- 1995-08-08 NL NL950013C patent/NL950013I1/nl unknown
-
1999
- 1999-05-27 NO NO1999008C patent/NO1999008I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8201913A (nl) | Cefalosporinederivaten en hun bereiding. | |
| US4647556A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| FR2509310A1 (fr) | Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| NO155347B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt (6r,7r)-7-((z)-2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(2-karboksy-prop-2-oksyimino)-acetamido)-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboksylat. | |
| KR830000835B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
| KR100455544B1 (ko) | 세팔로스포린항생제 | |
| CA1225390A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| US4692443A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| US5202315A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4748172A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| KR910003118B1 (ko) | 7-치환-3-비닐-3-세펨화합물의 제조방법 | |
| KR830001891B1 (ko) | 세팔로스포린 항생물질의 제조방법 | |
| EP0304036A2 (en) | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof | |
| EP0280240B1 (en) | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and antibacterial agents | |
| KR100377559B1 (ko) | 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법 | |
| DE69123550T2 (de) | Cephemverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Präparate | |
| AU656886B2 (en) | Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof | |
| US4761409A (en) | Cephem derivatives | |
| JPH0645630B2 (ja) | 新規セファロスポリン誘導体 | |
| JPH027316B2 (nl) | ||
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
| DE3539901A1 (de) | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| KR100429585B1 (ko) | 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 | |
| JPH0867684A (ja) | 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤 | |
| JPH0645629B2 (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |