FI70715C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cefemderivat - Google Patents

Description

1 70715

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kefem-johdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien kefemjohdannaisten 5 ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi. Nämä yhdisteet on substituoitu kefem-renkaan 3-asemassa määrätyillä pyridiniummetyyli-ryhmillä ja niillä on erittäin hyvä bakteerinvastainen vaikutus gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien suhteen. Ke-10 femyhdisteiden, joiden kefemrenkaan 3-asemassa on substituoitu pyridiniummetyyliryhmä, on aikaisemmin kuvattu DE-pa-tenttijulkaisuissa 29 21 316, 27 16 707 ja 27 15 385.

Uusien kefemjohdannaisten kaava on 15 N-1- C - CONH____ “^-OR2 j—N (I) h2n r1 σ 1 ϋ ch2-a coo 1 2

jossa R on vety tai halogeeni, R on C._,-alkyyli ja A

20 ®/ΓΛ on pyridiniumryhmä “N_) , joka voi olla mono- tai di- substituoitu (1) alemmalla alkyylillä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella klooriatomilla, hydroksi-, karboksi-, alempinalkoksikarbonyyli-, alempi-alkyylikarbonyylir, 25 karbamoyyli-, sulfo-, alempi-alkoksi-, alempi-alkyylitio-, alempi-alkyylisulfinyyli- tai alempi-alkyylisulfonyyliryhmäl-lä, jolloin kaksi vierekkäistä alkyyliryhmää voi muodostaa hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, mahdollisesti hydroksilla tai oksolla substituoidun 5-7-jäsenisen renkaan, 30 jossa yksi hiiliatomi voi olla korvattu happiatomilla; (2) syano-alempi-alkyylillä; (3) trifluorimetyylillä; (4) alempi-alkoksi-iminometyylillä; (5) alemmalla alkenyylillä, joka voi olla substituoitu metoksikarbonyylillä; (6) sykloalkyylillä tai sykloalkyylimetyylillä, jolloin sykloalkyyli sisältää 35 3-7 hiiliatomia ja voi olla katkaistu happiatomilla tai subs tituoitu hydroksilla tai metyylillä; (7) C^_^-sykloalkenyy-lillä, joka voi olla substituoitu metyylillä; (8) alemmalla 2 7071b alkoksilla; (9) halogeenilla; (10) syanolla; (11) hydroksil-la; (12) alempi-alkyylitiolla; (13) fenyyli- tai bentsyyli-ryhmällä, joka voi olla substituoitu halogeenilla; (14) for-myylillä, joka voi olla ketalisoitu metyylillä; (15) alempi-5 alkyylikarbonyylillä, joka voi olla ketalisoitu metyylillä; (16) bentsoyylillä; (17) alempi-alkyylikarbonyyliaminolla; (18) alempi-alkoksikarbonyylillä; (19) karbamoyylillä, jonka typpiatomi voi olla monosubstituoitu alemmalla alkyylillä, alempi-alkoksikarbonyylillä tai alempi-alkyyliaminokarbonyylil-lä tai disubstituoitu alemmalla alkyylillä; (20) sulfamoyy-10 Iillä; (21) pyridyylillä; tai (22) 4-pyridon-l-yylillä, jolloin pyridiniumryhmän ollessa disubstituoitu toinen substituentti on kohdassa (1) määritelty alkyyli; ja R O-ryhmä on syn-ase-massa.

Kaavan I mukaisia kefemjohdannaisia ja niiden fysiolo-15 gisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on N-Ti--C - CONH-T-Γ^Ι 20 X JL «-°r2 —l JL 3 (II>

H^'S^l Νγ CH2B

COOH

12 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on kefa- 25 losporiinikemiassa tavanomainen pyridiniumryhmällä korvatta vissa oleva ryhmä, tai sen suola saatetaan reagoimaan pyri-diinin tai ryhmää A vastaavan pyridiinijohdannaisen kanssa, tai b) 7-amino-kefemyhdiste, jonka kaava on 30 H N - I (III) COO^ jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, ja jossa aminoryhmä voi olla reaktiokykyisen johdannaisen muodossa, tai sen 35 3 70715 happoadditiosuola saatetaan reagoimaan 2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-syn-oksi-imino-etikkahapon kanssa, jonka kaava on

5 f—IT ""C02H

4 N-OR (IV) jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R4 on vety tai aminosuojaryhmä, tai tämän yhdisteen aktivoidun johdannaisen kanssa; ja <yC ) mahdollinen suojaryhmä lohkaistaan ja /3) haluttaessa saatu yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

,c Valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä korvaa- 3 maila R nukleofiilisesti kaavan II mukaisissa yhdisteissä pyridiinillä tai ryhmää A vastaavalla pyridiinijohdannaisella, 3 niin silloin tulevat ryhminä R kysymykseen erityisesti, alempien alifaattisten karboksyylihappojen, edullisesti sellais-2Q ten, joissa on 1-4 C-atomia, asyylioksiryhmät, kuten asetoksi tai propionyylioksi, erityisesti asetoksi, jotka voivat mahdollisesti olla substituoituja kuten esim. klooriasetoksi tai 3 asetyyliasetoksi. R :n kohdalla tulevat kyseeseen myös muut ryhmät, kuten halogeeni, erityisesti kloori tai bromi, tai kar-25 bamoyylioksi.

Käytettäessä nukleofiilisessä korvausreaktiossa kaavan 3 II mukaista lähtöyhdistettä, joissa R on asetoksi, tai sen suolaa, kuten natrium- tai kaliumsuolaa, reaktio suoritetaan liuottimessa, edullisesti vedessä, tai seoksessa, joka koos-3Q tuu vedestä ja veteen helposti sekoitettavasta orgaanisesta liuottimesta, kuten asetonista, dioksaanista, asetonitrii-listä, dimetyyliformamidista, dimetyylisulfoksidista tai etanolista. Reaktiolämpötila on yleensä noin 10-100°C, edullisesti 20-80°C. Pyridiinikomponenttia lisätään määrissä, 25 jotka ovat noin ekvimolaaristen määrien ja suunnilleen korkeintaan 5-kertaisen ylimäärän välillä. Ryhmän R3 korvaamista helpotetaan reaktioväliaineessa neutraalisuola-ionien , 4 70715 edullisesti jodi- tai tiosyanaatti-ionien läsnäololla. Erityisesti lisätään noin 10-30 ekvivalenttia kaliumjodi-dia, natriumjodidia, kaliumtiosyanaattia tai natriumtio-syanaattia. Reaktio suoritetaan edullisesti neutraalipis-5 teen lähellä, edullisesti pH:n ollessa alueella noin 5-8.

Korvausreaktio suoritetaan analogisesti, kun R3 on 3 karbamoyylioksiryhmä, Jos R on halogeeni, erityisesti bromi, niin korvausreaktio suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla .

10 Kaavan III mukaiset yhdisteet tai niiden additiosuo- lat, jotka on muodostettu esimerkiksi kloorivetyhapon, bromi-vetyhapon, typpihapon, fosforihapon tai orgaanisen hapon kuten metaanisulfonihapon tai p-tolueenisulfonihapon kanssa voidaan asyloida kaavan IV mukaisilla karboksyylihapoilla 15 tai tällaisen hapon reaktiokykyisellä johdannaisella. Monissa tapauksissa on tällöin edullista suojata kaavan IV mukaisissa yhdisteissä oleva 2-aminoryhmä ennen reaktiota.

4

Aminosuojaryhmäksi R soveltuvat esimerkiksi mahdollisesti substituoitu alkyyli, kuten tert.-butyyli, tert.-amyyli, 20 bentsyyli, p-metoksibentsyyli, trityyli, bentshydryyli, edullisesti trityyli, trialkyylisilyyli, kuten trimetyyli-silyyli, mahdollisesti substituoitu alifaattinen asyyli, kuten esim. formyyli, klooriasetyyli, bromiasetyyli, tri-klooriasetyyli ja trifluoriasetyyli, edullisesti kloori-25 asetyyli ja mahdollisesti substituoitu alkoksikarbonyyli kuten trikloorietoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli tai tert-.butyylioksikarbonyyli, edullisesti tert-.butyyli-oksikarbonyyli ja bentsyylioksikarbonyyli.

Suojaryhmä voidaan lohkaista sinänsä tunnetulla ta-30 valla asyloinnin jälkeen, esim. trityyliryhmä karboksyyli-hapon, kuten etikkahapon tai muurahaishapon avulla, tai klooriasetyyliryhmä tiovirtsa-aineen avulla.

Jos kaavan IV mukaisia karboksyylihappoja tai niiden aminosuojattuja johdannaisia käytetään asylointiaineina, 35 reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti kondensointi- aineen, esimerkiksi karbodi-imidin, kuten N,N'-disyklo-heksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.

5 70715

Kaavan IV mukaisten karboksyylihappojen aktivointi voi tapahtua erittäin edullisella tavalla käsittelemällä määrätyillä karboksyylihappoamideilla ja esimerkiksi fosgeenilla, fosforipentakloridilla, tosyylikloridillä, 5 tionyylikloridilla tai oksalyylikloridilla, kuten on kuvattu DE-patenttijulkaisussa 28 04 040.

Kaavan IV mukaisten karboksyylihappojen aktivoiduiksi johdannaisiksi soveltuvat erityisesti myös halogenidit, edullisesti kloridit, joita saadaan sinänsä tunnetulla talo valla käsittelemällä halogenointiaineilla, kuten esim.

fosforipentakloridilla, fosgeenilla tai tionyylikloridilla kefalosporiinikemiasta tunnetuissa lievissä reaktio-olosuhteissa.

Kaavan IV mukaisten karboksyylihappojen aktivoiduiksi 15 johdannaisiksi soveltuvat edelleen anhydridit ja seka-an-hydridit, atsidit ja aktivoidut esterit, edullisesti muodostettu p-nitrofenolin, 2,4-dinitrofenolin, metyleenisyan-hydridin, N-hydroksisukkinimidin ja N-hydroksiftaali-imidin kanssa, erityisesti 1-hydroksibentsotriatsolin ja 6-kloori-20 1-hydroksi-bentsotriatsolin kanssa. Seka-anhydrideiksi so veltuvat erityisesti sellaiset, jotka on muodostettu alempien alkaanihappojen, kuten etikkahapon kanssa, ja erityisesti edullisesti sellaiset, jotka on muodostettu substituoitujen etikkahappojen, kuten trikloorietikkahapon, pivaliinihapon 25 tai syaanietikkahapon kanssa. Mutta aivan erityisen edullisina pidetään myös sekä anhydridejä, jotka on muodostettu hiilihappopuoliestereiden kanssa, joita saadaan esimerkiksi antamalla kaavan IV mukaisten karboksyylihappojen, joissa aminoryhmä on suojattu, reagoida kloorimuurahaishappo-bent-30 syyliesterin, n-nitrobentsyyliesterin, -iso-butyyliesterin, -etyyliesterin tai -allyyliesterin kanssa. Aktivoitujen johdannaisten voidaan antaa reagoida eristettyinä aineina, mutta myös in situ.

35 Kaavan III mukaisten kefemjohdannaisten reaktio kaavan IV mukaisen karboksyylihapon tai sen aktivoidun johdannaisen kanssa suoritetaan yleensä inertin liuottimen läsnäollessa. Tarkoitukseen soveltuvat erityisesti klooratut hiilivedyt, 6 70715 kuten edullisesti metyleenikloridi ja kloroformi; eetterit kuten dietyylieetteri, edullisesti tetrahydrofuraani ja diok-saani; ketonit kuten edullisesti asetoni tai butanoni; amidit, kuten edullisesti dimetyyliformamidi tai diraetyyliaset-5 amidi tai vesi. Voi myös osoittautua edulliseksi käyttää mainittujen liuottimien seoksia. Näin tapahtuu usein, jos kaavan III mukaisen kefemyhdisteen annetaan reagoida kaavan IV mukaisen karboksyylihapon in situ tuotetun aktivoidun johdannaisen kanssa.

Kaavan III mukaisten kefemyhdisteiden reaktio kaavan IV mukaisten karboksyylihappojen tai niiden aktivoitujen johdannaisten kanssa voi tapahtua lämpötilassa, joka on noin -80°C:een ja noin +80°C:een, edullisesti -30°C:een ja +50°C:een, erityisesti kuitenkin noin -20°C:een ja huoneen lämpötilan vä-15 Iillä.

Reaktion kesto on riippuvainen reagoivista aineista lämpötilasta ja liuottimesta tai liuotinseoksesta ja on normaalisti noin 1/4 - noin 72 tuntia.

Reaktio happohalogenidien kanssa voidaan haluttaessa 20 suorittaa happoa sitovan aineen läsnäollessa vapautuneen halogeenivedyn sitomiseksi. Tällaisiksi soveltuvat erityisesti tertiääriset amiinit, kuten trietyyliamiini tai dime-tyylianiliini, epäorgaaniset emäkset, kuten kaliumkarbonaatti tai natriumkarbonaatti, alkyleenioksidit, kuten propyleeni-25 oksidi. Myös katalysaattorien, kuten dimetyyliaminopyridii- nin läsnäolo voi mahdollisesti olla edullista.

Jos kaavan III mukaisissa yhdisteissä aminoryhmä on reaktiokykyisen johdannaisen muodossa, voi tämä olla sellainen, joka tunnetaan amidointia käsittelevästä kirjallisuu-30 desta. Kyseeseen tulevat esimerkiksi silyylijohdannaiset, jotka muodostuvat kaavan III mukaisten yhdisteiden reaktiossa silyyliyhdisteen kanssa, kuten trimetyylisilyylikloori-silaani tai bis-(trimetyylisilyyli)-asetamidi. Jos reaktio suoritetaan tällaisen, aminoaktivoidun yhdisteen kanssa, 35 niin silloin on tarkoituksenmukaista suorittaa reaktio iner- tissä liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, tetrahydro-furaanissa tai dimetyyliformamidissa.

7 70715

Kaavan I mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina mainittakoon esimerkiksi sellaiset, jotka on muodostettu kloorivetyhapon, bromivety-hapon, typpihapon, fosforihapon tai orgaanisten happojen 5 kuten metaanisulfonihapon tai p-tolueenisulfonihapon kanssa.

Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan saada sinänsä tunnetulla tavalla (ke. esim. DE-hakemusjulkaisu 30 19 838), esimerkiksi aminosuojatusta 7-aminokefalosporaanihaposta sa- 3 maila tavalla, kuin mitä edellä kuvattiin R :n nukleofiili-10 sen korvausreaktion yhteydessä.

Kaavan IV mukaiset yhdisteet sekä pyridiniumryhmiä A vastaavat pyridiinijohdannaiset ovat kirjallisuudesta tunnettuja yhdisteitä tai valmistettavissa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti.

15 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologi sesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on huomattavan hyvä bakteerinvastainen vaikutus sekä gram-positiivisiin että myös gram-negatiivisiin bakteereihin.

Myös penisillanaasia ja kefalosporanaasia muodostaviin 20 bakteereihin kaavan I mukaiset yhdisteet tehoavat yllättävän hyvin. Koska niillä on tämän lisäksi edullisia toksikologisia ja farmakologisia ominaisuuksia, ne ovat arvokkaita kemotera-peutteja.

Taulukoissa I ja II kaavan I mukaisia yhdisteitä on 25 verrattu kolmeen läheistä rakennetta olevaan tunnettuun yhdis teeseen. Taulukoista ilmenee, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat selvästi tehokkaampia kuin mainitut tunnetut yhdisteet-A = FI-hakemuksessa 791 678 kuvattu (6R, 7R) -1-0,7.) -2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2- (2-karboksi-30 prop-2-oksi-lmino) asetamidq7-3- (1-pyridiniummetyyli )-kef-3-em-4- karboksylaatti (vast, DE 29 21 316, esim, 1, 7, 8, 9, 10, 12, 13) B = FI-hakemuksessa 801 609 kuvattu (6R, 7R)-7-^(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2-karboksi-35 prop-2-oksi-imino)-asetamldö7-3-(4-karbamoyyli-l-pyridium- metyyli)-kef-3-em-4-karboksylaatti (vast. DE 29 21 316, esim. 2) 8 7071 5 C = FI-hakemuksessa 801 609 kuvattu (6R, 7R)-Ί-[\ζ)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(1-karboksi-syklobut-l-oksi-imino-asetamldo7-3-(1-pyridiniummetyyli)-kef-3-em-4-karboksylaatti 5 (vast. DE 29 21 316, esim, 3, 11)

Taulukko 1

Minimikonsentraatio ^g/ml) 10 Yhdiste Staph, aureus Strept pyog. E. coli Kl. aerog.

_SG 511_308 A_TEM_1522 E

hi 12,5 0,25 0,5 0,5 B(vertailu 50,0 0,195 0,391 1,56 C.J 25,0 1,56 6,25 3,13

Kaava I

(esim.) __ 1 1,56 0,015 0,156 0,078 2 0,781 <0,002 0,049 0,013 3 0,313 0,008 0,156 0,078 20 5 1,56 0,004 0,013 0,013 6 0,391 0,015 0,156 0,078 8 1,560 0,031 0,078 0,039 9 0,781 0,015 0,156 0,156 14 1,56 0,013 0,195 0,049 25 15 0,781 0,013 0,089 0,025 19 1,56 <0,002 0,025 0,013 21 3,13 <0,002 0,049 0,025 22 3,13 <0,013 0,195 0,049 27 0,781 0,015 0,156 0,078 30 31 3,13 0,007 1,56 0,098 32 0,391 0,008 0,625 0,039 41 1,560 0,015 0,156 0,039 42 1,56 0,015 0,313 0,078 50 0,391 0,004 0,156 0,039 35 51 0,391 0,013 0,098 0,098 9 70715

Kaava I Staph, aureus Strept. pyog. E. coli Kl. aerog.

(esim.)_SG 511_308 A_TEM_1522 E

52 0,781 0,004 0,098 0,049 53 0,781 <0,002 0,098 0,025 5 54 3,13 0,025 0,391 0,195 55 1,25 0,008 2,5 3,13 56 0,781 0,015 0,313 0,313 108 0,391 <0,002 <0,002 <0,002 109 0,391 <0,002 0,004 <0,002 10 110 1,56 0,002 0,195 0,098 111 0,781 0,007 0,098 0,049 112 0,391 0,008 0,078 0,078 114 0,781 <0,002 0,013 0,013 118 1,56 0,007 0,098 0,049 15 120 0,781 <0,002 0,049 0,025 121 1,56 <0,002 0,025 0,013 124 3,13 0,025 0,195 0,098 125 3,13 0,013 0,195 0,098 127 3,13 0,007 0,195 0,098 20 128 3,13 0,025 0,391 0,391 129 3,13 0,013 0,098 0,025 130 3,13 <0,002 0,025 0,049 148 3,13 0,007 0,049 0,025 149 0,781 0,004 0,049 0,025 25 150 0,781 <0,002 0,049 0,025 151 0,781 <0,002 0,025 0,004 152 0,781 <0,002 0,049 0,013 153 0,781 <0,002 0,049 0,025 154 0,781 <0,002 0,049 0,007 160 3,13 <0,002 0,195 0,031 30 161 1,56 0,007 0,098 0,025 164 1,56 0,007 0,049 0,391 177 0,781 <0,002 0,007 0,004 178 0,391 <0,002 0,013 0,007 * -*· 10 7 0 71 5

Kaava Staph, aureus Strept. pyog. E. coli Kl. aerog.

(esim.)_SG 511_308 A_TEM 1522 E

184 0,313 0,008 0,391 0,625 5 190 0,781 0,004 0,781 0,391 191 0,195 <0,002 0,781 0,781 274 0,195 <0,002 0,007 0,025 275 0,195 <0,002 0,195 0,098 276 0,195 <0,002 0,781 1,560 10 279 0,049 0,004 6,25 3,13 281 0,195 <0,002 0,049 0,049

Taulukko 2 15 MEK-arvojen keskiarvo (in yug/ml)

Staph, aureus Strept. pyog. E. coli Kl. aerog. SG 511 308 A TEM 1522 E

20

Kaava I 1,29 <0,0067 <0,328 <0,222 A, B, C 29,17 0,67 2,38 1,73

II

7071 5 ;; . n

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan antaa oraalisesti, intramuskulaarisesti tai intravenöösisti. Lääkevalmisteita, jotka sisältävät yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdis-5 tettä vaikuttavana aineena voidaan valmistaa siten, että kaavan I mukaisiin yhdisteisiin sekoitetaan yhtä tai useampaa farmakologisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta tai laimennusai-netta, kuten täyteainetta, emulgaattoreita, liukuaineita, makua parantavia aineita, väriaineita tai puskuriaineita ja 10 ne saatetaan sopiviksi galeenisiksi valmistemuodoiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, tai parenteraaliseen annosteluun soveltuviksi suspensioiksi tai liuoksiksi.

Kantaja- tai laimennusaineina mainittakoon esimerkiksi tragant, maitosokeri, talkki, agar-agar, polyglykolit, eta-15 noli ja vesi. Parenteraalisessa annostelussa tulevat kyseeseen edullisesti vedessä olevat suspensiot tai liuokset. On myös mahdollista annostella vaikuttavat aineet sellaisenaan ilman kantaja- tai laimennusaineita, sopivassa muodossa, esimerkiksi kapseleissa.

20 Kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan antaa noin 0,4 -20 g/päivä, edullisesti 0,5-4 g/päivä noin 60 kg painoisella aikuisella ihmisellä.

Voidaan käyttää yksikköannoksia tai tavallisemmin monin-25 kertaisia annoksia, jolloin yksikköannos voi sisältää vaikuttavaa ainetta suunnilleen 50-1000 mg, edullisesti noin 100-500 mg.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 30 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-aset- amido/-3-/(4-etyyli-l-pyridinium)-metyyli/-kef-3-em-karboksylaatti (Menetelmä a)

Vaihtoehto a: 35 Seosta, jossa on 6,83 g (15 mmol) 7-/2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido/-kefalosporaanihappoa, 1,38 g (16,4 mmol) natriumvetykarbonaattia, 74,7 g (450 mmol) 12 7071 5 kaliumjodidia, 16,07 g (150 mmol) 4-etyyli-pyridiiniä ja 70 ml vettä sekoitetaan 5 tunnin ajan 50-55°C:ssa. Tällöin pH pidetään lisäämällä tilapäisesti natriumvetykarbonaattia arvossa 6,8-7,2. Seos laimennetaan 500 ml :11a asetonia ja 5 kromatografioidaan silikageelillä (Merck 0,063-0,20 mm, 25 x 3 cm-pylväs). Kaliumjodidia eluoidaan asetoni/vedellä (7:1) ja sitten otsikon yhdiste eluloidaan asetoni/vedellä (3:1). Jäähdytyskuivattu raakatuote kromatografioidaan uudelleen silikageelillä (Merck "Lobar"-pylväs C, noin 1 bar, ase- 10 toni/vesi 3:1). Jäähdytyskuivaamalla tuotefraktiot saadaan 3,7 g otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena.

1H-NMR (CF3C02D): 1,46 (t,J=7 Hz), 3H, CH2-CH3); 3,07 (q,J=7 Hz, 2H,CH2-CH3); 3,50 ja 3,77 (AB,J=19 Hz, 2H,S-CH2); 4,23 (s, 3H,OCH3); 5,19-6,22 (m, 4H,CH2Py ja 2 laktaami-H); 15 7,37 (s,1H tiatsoli); 7,91 ja 8,80 ppm (AA'BB', J = 6 Hz, 4H,Py) IR (KBr): 1775 cm ^ (laktaami-CO)

Vaihtoehto b:

Otsikon yhdiste saadaan yhtä puhtaana kuin edellä sekä 20 saannon ollessa 4,9 g, jos 6,83 g (15 mmol) 7-/2-(2-amino- tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido/-kefalosporaani-happoa, 1,38 g (16,5 mmol) natriumvetykarbonaattia, 4,8 g (4,5 mmol) 4-etyylipyridiiniä, 31,5 g (210 mmol) natriumjodidia ja 31 ml vettä sekoitetaan 110 tunnin ajan 25°C:ssa.

25 Vaihtoehto c: Käyttäen samoja komponenttimääriä kuin edellä vaihtoehdossa b kuvattiin sekä reaktioajan ollessa 1 tunti ja lämpötilan ollessa 80°C saadaan 4,5 g otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena.

30 Vastaavasti kuin esimerkissä 1 saadaan seuraavassa esi tettyjä yhdisteitä, jotka vastaavat yleistä kaavaa I, jossa 1 2 R = vety ja R = metyyli ja jotka sisältävät pyridiniumryh-mässä (A kaavassa I) taulukon 3 toisessa sarakkeessa ilmoitettuja substituentteja.

35 Substituenttien luku ilmoittaa kulloinkin substituentin tai substituenttien tarkan aseman pyridiniumryhmässä.

13 7071 5 • κ

I (O M (N -ro I I ID

—. K in -H f' k>i*>iUtoroEk *.

- K Oo K Oo »k » β eo - » K

® - » ro I H ·> K U m id I KK ^ no ^r ro K cq * no » K ro l -P o ro no E no *

•‘(NrtJtnKtO'» - no ·«. Λί oo ·. >» — - S

- N 33 .— 03 NN 'Τ'— K N * E K U ro rH Γ' K K 10 p r~'Kr^noKLn'-'t'~»K r~ n- o ·» Ή Q, li n n n ^ n n K U no n n «. .—. cm a 7311^0^^1^1-3^0 .—. 1-31-3-^ no - “ - h o <f 6 n» n» * * * n) -p »· » 1 k 10 -po — o +j g k ti rH +J i< r- u 1 V« w δ1 n! ·' ••.oo^'—ro O — tn oo 1 n~

.. ^ -ro ' OO 1 O >, tn —- o c/3 rH

K ro no no K 10 n- <y> tn CU -P o no o S ιηοσιΚ-ΐοοιησι'-'ηιιΰ öin (duo ? o O 'i' U IO -H o 00 K -H o CO ·« -n 4. rHo^iigrorHrorou+J rP * .- ,-T1 n n w >» n) 1 no - * rH ro m ^ ·· *ηοπ3·«···ηο*ΚΚ ·· 33 K ro

-*·»··> K ^ -P — rH TJ< H· rH r- — ·' U U K

O - -o (N UO ^ -H Q O vo^Qr^l 10

no ro ro v u h no ro ·- E tn Cu no ro no no o O K K N ·«. rH O O ~ — v o K K K

U U U K ^ W U ·» no K U U U U K

UI lo ro no -P U « K N β Ί1 UI I ro ro no no no K rd ro rou H ro *. ro no no v «. fe K K n u (d -H ti 33 1 * * E ti K K K tn '—' U U r-3 o ·γο -P ^ U C/i 10 ' — U U P1 ^ I I o id φ 1 -P 1 p tn id a) id tr» ro p tn p O CT id (31

-PC O O H

Id (1) -PC -PC·· β iid h id φ id a) no O -P ·· S :id e :rd P-Pno O-P o -P :id .* >1 P -P rH p -p -p

.. Md :iö X >1 ·· Λ5 >1 -P

» C X -P :id m :id ω 3 (u+j c ,* g x > 3 O -rH oj Q)ad (D \

3 rl 4J > «U-H-P <u -H -H

E rH C \ rP -P -P rH+JC

9 0) -P -P rH C CD rH C O

£ Ό O C d)-H> d) -H -P

3 ·ρ o Ό o ό o cd K 4H -P 3 -H -H 3 -H 0) D UH c D P id . ' s I tn tn 8 8:§ Q -P -H :15 rH CO uo Έ 3 ±> 1 * ™ ^ S S g « tn <*> h 00 p JT1

o-l K

s

-¾ m in U

oj K K m

tn no no K

Λ U U U

<0 Λ I 1 i UJ ro (N ^

5 S

i s p ^ (N CO <3* ö 1 14 „ _ 7071 5 • ^

tC

„ * 00 I ·Η r- o- (N * ·- ι i g «.

m·· - - ϊ W w in (¾ oo Π Λ te »· ω CJ ^ ro * ro id ι - ό K ^ * (N S X > σ\ o- (ti » ro tC ο- oo U oi m λ; o- — -n n » ro ro - >i v (d* E ·» CC E oi «. ·>οο Oi N .» ,-H r~ ^voSor^^-Er- * CC —- -rc1 X co ^ n ·*τ n! « X m nn «

/ . ' * 4 Is ·* -r-ι >i ro H tC

MJ H r- tC * O .«. ro . CL) * Il U Id H

E Tf fp - -- oi CC ro * en b O -n H

" Id ·» -'-'O' OI » I <Xs CC - o © id — ^ l X co ή ‘ ^ X X >, i) g 4-) -H N LO Γ- U I E O- - 00 < ro CM 4-> | Ä H X » | h |J N (Λ ^ - M Id

te id O lo » - m h m >* x - ente-H

^ ·—I CO II H OI (NH-OU

pi"3 m in ϋ ri il o- - - 04 Id ·*·*!-) Id H h ·· r Ti X te •H “ — — ·- H 0 « -r O (N 'i H ^ id -P - Q o» o--n en - q v * - >, •ro ffl (NX X ro 04 4-1 DQ (N Id Ν' e » Oi * CQ O rorotC id CQ O -ro —- — - >itE U U U U id H O ·*· te 1¾ H - ϋΐ I O TO 4-1 - u 04 OJ O» "d· oi - <C ro O O - *·<! ro no in h ro -

te M rt! 0< in III X >ι X < fc) - te - » E

U' ' ^ ·Η -H ro Οι ι—I ^ ro O lo O' ^ :id

•H

W

•H

I C I (id <d id id x3 · P id P :id :id

tP Ό O· > H

OH id O I M

•PC·· id 4-J O — Q) ¢0)-¾1 cnidHHQ)

E ad E O ·· E

O 4-> «d idOtnojO

P-P-P C P id —-en Λί >i -p o λ; h en :id <L> O id :id oi 3 C X > 4->cwh^

ΰ 0) ^ -P <1) CO H

2 Q) H H O O» 0) <D

2 H 4-1 C CHldOad

0 H e O 4-1 H 4-* UH

,3 OH 4-J 3 U H > P

s Ό O U >OO\:id 3 H 0) H 3 H H :id

D 44 Id en 3 44 e E

, ^ ι tn en 8 r§ d id 4-) e θ' r- id e u τ ro <d ·· u id en <#> s-i 4-3 i i s u” $ o

S w CC

p H U

<n ι ι 04

H

I «· ^ M eo 15 7071 5

•H

rH ·* I

O S -H

to *3· n SI

a «· /—« ·» 'f nj to (0 ·» » to >1 « >1 — rt (0 r-1 ·- -h v ^ n « ft x cc >i * a -

^ +J N >i I H ‘ di » in J< CO

σ' X » ES P< m n (N - B a X id K (N » id X r-' ro -n (N K tn ro B N ·« H ·» «51 «· -. -I—I r-H II EC «· CJ ' ’ - CJ "> rs rs

U N ro V hj u r' rf g » N ΓΟ (N -H

g » B S >1 Dl -¾1 E IO - EC K B rt

a K w U &t w · EC v .s rr ro it) Oi u fl O

a rl o I CQ ro ro s s H rl o ·Γ1 to

». Il ». (N V£> CQ - tNgr^VO «.II», 4J

Co « b K B o to •«K'-' ·» M b B ϊί Λ

'-'^roU*·” —' CJ ··» oo w «. ro a -H

• · cq » «.' <; >1 i a r. i eq -« i a ö a < to X <q tnawtNSCvDrM<;torM* S uo '—· —a » '—· m a * * l r* io - ^ B B ^ I s. «. rs « B B io H «* ·> u a >i

k a oi n E B n in cj a i S cn »» cn - ·« X

r-Γ r» cn 'r i oo * - a td r in B «i *

·· s s. a » ·· EC n a td ·«» ·· «· «· o1 EC

rs ro a S oo a X « 4J r r. a o· » a Q tN id Q «. <T\ a Λί -H Q S ^ - a id ·* »id td in B a td a in id ·» — a g O-arstO+J-ars O—'Il ··. a O O ΤΙ rs «.«r U tNi>* >i O b3 r. to U (N r-« t" CJ oo X uo id X CJ ό - a <n a υ γ-~ X <n t" a-^cjaao - a vo m x (d a^u «.««.a a * i * i « 8 a * <! cj id a a ·>ΐνο r. «.

-r a co tn cm oo m· ^ <n o -a a — a cq i EC oo

I I

a rd 0)

·· M M

I i a tr· id

O ad O

a a ad -P fi

<d -P a ro CU

6 >i -P S «d Ή O ad dl O -P ·· M M > P -P cm X ^ M >i ^ >n aa ad ad c? c a c e a: -p

4j <u g o o -P

o <u a a d) a <u äa o d) a a > a a to a c ^ d) a id di a a d m Ό O a

O M C O a O

ED O' d) D dn -P

, 1 3 am

c tj a i * S S

3 c i) m ·· Φ id ui# Cl j . aa a se x a o cj S a i i S X ^ 3 ^ i i a υ ro a ai x x ma u y tj· a a

•H

r- oo σι ΰ 16 7071 5

•H

rH

O I

tn cn

P O X

<tJ r·» u ro » So » >, » » » ·Η·» »χ»χ&,χχ..χ K— » P 00 KUCQmiPI^pqro cn ci n ·' 53 »I οο|ι<»γν»Χ<;» » S3 -» cn ·> (d s m » in s m n ·— ui (ö NU ro»—.to rHrr N X '^U'— - —' -(—i — X >ι X N ro » » X U rH v Ero in g ['«CiiUffiiC^tnoo r'»»ioroxin»-'rorox>i

& il » l σι u ft - ιι χ » cn ^ ro » cn cn X

O S3 cn —ι o i ·» Omro »»»ra ro »xi » ro x n » cn —» »v «=r E r» m ^ u cn

Gfc P - U h K S n >i P E <d) ~ »rt * χ

'-'tn»»rou»Pii '—' ^ to ··. co το ·* X U

” X X » » Γ» » .—. .—. | .— (N » S o cn < tn X x σ*ι-ΗτηιοΧΓ''Γ"«\ι»χ g -^r (Ti » —— ττ ··. —i fnί-^Ί,χ»ιr^r-^χtn¾, T »tON » — » » » U lO -a » U — »

X •H»XfnoEKE ή ro m I l £ n- ro I E

Ή (N n- t"· (N — I ·— I WCOrt C/3 rH ^ ·· il » » -H · ro ·*. - ro rt ·» ·· » ιο — ·» O co n* .—i E ω -» — t^ —. X » 4J — Λ χ .. r- 0 ^ » <NrtTO>iQ»rOCNIinri<i-HQtN'3'0 N ro D1 rt » * rt ‘ Pi NM X » rt rH CN» »

ΟΧ-τ-ΓΟ— 10 4-·Γ~ » O UN ··. r-H O O N ··. ID

UU cnia:i®u»»>iX — tn u K — I

Ul^t^X^rt^rtN U — CP σο ro tN -P U<t> rotN ro NO U H rl 1» » CO 00 rHX (0 CO rH X CN

CP S3 » » i » »EfeKrtiiUrt-Ηχιιυ» •—UcNrowmcNr»'-' u ·γο O o to -p — o o in

, I I

1 rt rt rt P p P cn tjo

&> rH O rH O rH

o <3 ·· -PC" -P c ·· p o» ^ rtQj·^ rtd)·^ rt ;rt E :rt E :rt G -P :rt O -P :rt O -P :rt

O-P-P p -p -P p -p 4J

p>i-p Ai >ι p λ: >1 -p m A! :rt tl) :rt 0) :rt rt R £ * > g a: > c Ai > p rt \ rt \ rt \ 9 rt -a ·η rt -a ή rt ·η -h

S rH 4-1 rt f-H4->C rH 4-1 C

O rHCO r-H C O rHCO

3 rt -h -P rt -h -P rt -a -P

K rtJOtl) Ό 0 rt 13 o rt P -a tn rt -a tn 3 -a tn D p rt d a id 3 p rt i tn tn 8 ri § g# £ "

rt ·· rt <B

tn <#> p P

co ro

•a S3 X

P U U

ti I 1 m § 7 «J S3 3 1 1 10 pm m u rj K X cn

-P CM CN X

JS u u u 3 I 1 1

u) ro ro CM

•H

2 O H <N

§ fH rH

a 17 7071 5 ** >1 «—•Oh * ·-

m * 8 «—. O

33 B H I 8 H

V0 *. «k «M» | K

* - >i - U - - >i M >i - H H CV

B ro -Β0η8--Β®0η — 04 - B - E ' vo ra B ro I H E N < ro I - B ro in (0 ra - - < - (N - B '—1 · (N® X rt; - <0 Cv E co - tn K ι/l ui h tn 8 ro — «-+>- — I '-'U'-'-ii ra —· U - - - «· ^ h r- tN - 6 h) r- - r- £ eri B<fl «5 r- r- ra o 8 ra — - - ro E —' r- es o H ·- 6 γ- - - rs ro - o n w ·· - rs (N —

g* - r" n > * * <f\ B -»«-.cvro-EesH

— r- ••r E Γ" « B m Ί1 E S M Hf u ή

O. I ·- (0 — - ti — I - (0 v + O

v ro — -ro ·- ·- r- - ·· «H oo -n ·- B tn

.. o m , .—. sd «—- | <C m — o E i Λ rs >· -P

a> - K in (NNBHni in nniJO v N*fciii

5* r- ra lO B «· I lO — -E - (0 cv in S in rs-H

g U - U ra H - ro U ra -P - U - E -P

T - ro | I £ r~ H I I At r- ro l tj _h — a tn o id cv ·· tn in m w r- - - 1-1 K -n .. · (M Id .· · ^., » n H H •••.HB® I — — E - .p ra PE — — B - H —> •H -h >i Q m in ·η cNrsmcNHQesm-->i E ή Cm rs- n} h ttj o - ho - E tn cm (OO - ON »-HO -ro UN·- - O ON --- - (ötnEU®*- tn il S - s n u®— ® P -P U <Ti ro es -P ra ro® ro o -P ro r- ro rs ra h·

Ai (0 - ro H Β (0 rs h H ffi esto IM H ® m n -

(0 H £ fo II U (0 H - U II u a H UIIU --E

h -P — — in o -n 4-> ra — idoU-p — o ra r- — (0 :flj P :r0 tT» >

OH -H

•P G ·· :(0 tl Φ ·) Ö,

E :nJ

O -P :i0 ra

P -P -P

Ai >1 -P (0 :(0 0) A·

tn C Ai > H

P <U (0

H 0) H H O

2 H -μ β H

S H C O -P

Θ O H «P Ai U

3 Ό O 0) <0 O

33 3 -H tn <D LO

D MM (0 P rs 1 ^ k 5ί o -P h :m tN ra ra 4J -P t(0 h ro LT) § afg «su- Ib :d

P

§ aa a ra o o P a rs es

Tl VO b a

w U U U

"§ s· rs ro

•H

g .g (N m tt m ^ *H Ή i—I ^ i 13 7071 5 I ·-> ^ ·.

LO ·Η I — κ ·- r- K

» ro E ro o- * to ^ ro .—. » ro ^j· n » (0 *3· 33 ro E ro » 33 ro E - -

K m « ‘ U S - ' e u 33 ~ r- E

O' 4-) o- I U o- — I U — Ή ·' Λί 33 I O 33 I CTN ·» II .—. 03 U 33 ro — rH a 33 ro — 00 (-3 ro r-Η ^ » U » K ro «· U «. 33 oo » 33 I ·Η N ID I » N LO I * -p CQUcNrH 33(01 -H 33(01 -H oo

Qu < O o O· -n ro £ I LO -ro 00 £ I

Qj '—’ » (0 UI II (N (0 oo II roiOO

w 33-ro-P h n >. (0 m h m >. ο σι U. in ro (0 v X m +i » » 33 m 4-> » V *· » >i -H OU M i O u λ; γ- ·. » UJ CU 4-> - ^ CO ·* (0 '— CO ·' (0 p3 ro ' I » — i—H ·— «. , i—| k S CM*. LO 33 ro —- 00 33 ro ^ γ (000 33 33-- O ro K (N ·Η oo ro 33 rs ·μ »r1 *l™* ^ U rH » » U r-l » » U r-l ι-Π » » » CU rHEoiOO rH£O(00 H Ο B M * — *· -ro UI - » -n [/) (N ry — 33·. ju +J .. a- +j ' ' S' — LO ro >1 (0 roro>i(0

ro — £ ro - Q ro » (¾ -H Q rr » CU -H

10 · Oi E N » 11 I V CS » UI I 4-1 ••(S -- OS — (S - OS — (N " — 33 in LO UI 3333 UI 3333

o U oo in UOCSUiH UrOCNUrH

rs» »»»m ro (S ts » » .—. ro rs rs «.

Q 33 m — » » » 33 Ui >i Cu *· » 33 Ui >i

'— rs i 33 r» - n <j 'r x — ro s ro — CU

(0

C

<0 (0 (0 I Ή ·Η (0 (0 -P U 4-) U G 4-> μ CO C O -H Λ tri 3 0 3 o C 3 0(0 4-> m -μ tn c Cu 4-> Ή .,-1

(0 Ή 0(0 OlOOG

E ·· C i—I ·Η ιΗ *H -H (0 OCSCU rH+J i—I -M <4-1 (0 ι-l I :<fl C G (0 Ό .. Λία-μ (03 (0 3 μ (0 ΰ < 4-) MV λ 41 O' (0

Jj G >3 >1 -H -HOW

3 dl :(0 (Ocs (0 rs 4-)

33 Ο -H >i o 0 (0 G

E H 4J ·μ+ ·Η+ΕΟ 2 I—I G :(0 V 4-)00 ^ αΐτΗ-μ mu λ: u μ .y

T304J (0 O (OO^r-H

3 -r4 a) Q) ro <U ro · :(0 _ D »w > 35 rs « in Η ·η , 1 I ui ui 8 8¾ 0 -μ ·μ :3 •H ^ j-J :g r» in r- 1 S O ® ^ ^ «

ie ·· <u to W # U 4J

-H

4-1 4-1 § ro 3 ro 33

•H 33 U

X3 U I

a » 33 33 33 33

V O U-O U - O

3 I I I

UJ ro cn ro

H

£ y vd r- co

p fH Γ—I Γ—I

3 19 7071 5 •Η ·Η

«H rH CU

O O'

05 0) SC

·- 4J -p <-* 1¾ (0 <β '

I ' X -n -H -H N

X CN I ·' ' -P ·- ' -P X

U K O 'H - — X ' -'K ' n-

' U ro E rH >1 ro (N «'(OK CO CN ·' CÖ X H

N | ' (Ö 'dl X ' Λ ·η rl X ' -n rH >"3 X c/5 vo (¾ oo ' UN ro ' CJ N ro ' O Γ**· ' I -P X ' X X >1 0) 'XX 05 ' 6 ΙΙΧττλ:·'^ X O U On ‘—’ ΧσιΟΟι'-'- fT I-JVOCN(Ö«-''VOCNOI VO f—I O I m

CT ...... rH -P N '11 ' <N VO — '11 ' (N VO (U

T3 E m rH X 05 ►o X X ro >i oi b X X o τ —· (N O vo —· - ro U 'di — ' ro U ' - ·* ,0) Il £Q ·* ' ' £Ρ'·.Γ^κ£ in ra Λ b ro <| il X Xrortjoix <c g r·' ro ro-n<U ' co '— '—’N* ·» rr ooww,'3··'·"

T rH U >1 -P X iH 00 Ι-H EX E rH rH CO E X CN

X lldi'ffl Γ'· CN ^ I 00 N - I ® ^ *· CO DU I ffi ·· v ^ *H ·* ^ ^ -H ** in U cn ί—i - r. ίο v co E io r- ro ^ E to Q X ' sC Q N ij m D <N cc cn ro Π3 U 05 <C cn <d ·' '<0 ' CN Cö ·' ' n3 ra O -ro ' 1—' '—· o -r-ι .— VO -P cn O -ro .—. VO -P -ro

U ·' X U CN I AJ I O CN I AC

U r- ro O' r- O' CJ o· X ro fl vo U rH X ro (0 rH

ro ro X ' ro cn ro tn U ro rH o ro in U cn ή cn

Ph X U E '' di '1 ' ' Pm ' I ' ' — U o '— r·' co — ro c/5 m cn ^ ro to in cn oo

I I I

ra ra «a p p p tn tn tn

O rH O <H O lH

+1 C · -P β ·· -P β ·· ιαα)'* m i) ^ (βΦ'ητ

E :ra e :ra E

O -P »O O -P :<fl O-PatJ

p -P -P p -P -P P -P -P

a: >1 -p as >i -p a; so -p :ta a> :ta ai ω tn β A! > β A! > β Ai > d a) \ a> — a) \

P a) -P -H a) -H -H Q) -H -H

2 rH -P β rH -P β rH -P β S rH C O rH β O Γ-Η β o

5 Q) -H +J <D -P -P <D -P -P

3 ΌΟΦ Ό O Φ ΌΟΟ) » β ·Η 05 3 H 05 3 Η 111 DUHCO DMHC0 Dipco , 1 y

9 H

q|-h| ^ 00 VO

13 .p iin vo in in S s ss c$ op p J3

rl X X X

-Ho o o

X CN CN

δ ro — — 3 X ro ro

•P U X X

| S H ^

Su u u

3 I I I

(n n> ro ^s*

H

g cn o rH

rH CN CN

20 7071 5

•H

rH

o ^ [J1 ^ >1

^ P rH * O ffi (OK

•Η ro te νο£πττ -mo

rH 33 -H · '· " » » » r—I

>1 U P ro 6 » 33 >i » >i O CNCTi'-' CQroPLig öi - « ·« 33 CO » <d « (Ν'-- O a: 33 — U » ~ o '—' to 33 P r3 <o r3 H υ I O 33 co ~CJvo α ·η » ·ι—ι » <C CO I I » r» - o* 3 - tn tn » · » h σι co ro a «.

π. B N- >1 - 33 33 ro E I » cm ττ σι Q< (N a dl ro CM » t3 Γ- ro » v i ^ “ » U CM CM CD ·—. *r — LT> Π3 »—I H g t" >r g I CM 33 ro >1 tn N -p (3 ' ro di v '—'CO -»O »di 33 ·» Λί 00 -r-1 ·» - .. -m* » .r~ - o .— ro .—. cm r» ro oi r~33 33 33 rH rH co rH m· cm m· -n § h vd .* ^ tn n s -H o 33 » ·» Z - ·· — - — - » *Ό U cm H > U to « lii i, cmE33E33Ecm»o O ro I I 33 33 ,_ρ cq » ce tn comico

·· -rl -H ·· rt! 33 ·π -P ·· » ro H U

r in H CO g li) —. CO Π3 k - E

Ω CM >1 00 (0 00 O » >i H Q CM lii rt H

CM » >i » C3 CM CD W d P (M*· l3 H

O If a m 4J to O 00 —r CM» ON ·» p O

ΟΙΟΙΛίΙ U » 33 33 U S3 -» X tn

0 O PO <3 0 Uro^rUi-H Uo ro r3 P

co o CL m H σι ro cm - - — ro H 33 H (3

d » » »dr3»33tn>iailCJ -H

CM O* LO CM Γ» »r Tl TT O’ »r Oj '— O O CM -P

1 I

ro :r3 U (3

P » :t0 0 P

tjl rH > o Oi O ·· H LD o rt

-P G m· :r0 -PH I

t3 Φ arö (3 H «— o

6 :i3 r3 -H E " B C

O-P-Pro-P O CM O r3

P P ·· G P I cm -P H

X >i O r3 p Q X Φ ··

:c3 CM Ai P <C O g H

tn c ϋ b h cxh R Φ \ rt in Φ c :r3

33 φ H h o Φ h tn Φ -P

io H -P G -h + H 4-> :re :r3 -P

E HC30-P H C3 > -P Φ Q Φ-Η-PXU φ -H H -P > 2 Ό O Φ t3 O Ό O >1 >i ^

Λ 33 H tn Φ ro 33 H a :<3 H

D P r3 P cm D'+H'-'XH

, 1 3 1 tn tn O Φ :i3 Φ tn p „ O -P -H :3 00 Γ» 00

-P P :rn ro M· H

S S <0 s (3 ·· Φ (3 CO <*> P p _ 33

O

3 »T

e u Φ cm in P 33 33

•P U ro O

T] cm K U

tn * U O

P U O U

3 1 u 1 CO ro ro ro

•H

P CM

Ϊ CM ro H

•5 CM CM

a I

21 7071 5 e I I i - £ s ' >1 ' «.mm·· oo m ' cm ' * K ft * χ o ro x -π x x x x - CQ m l m CQ m - P i - u U m U P < <, - CM CM < * in -H - P) O · · ' < ^ I» E » ^ -10 (8 H ffl » (N » S «1 - U σι >1 —- ·* -H Q PQ CQK'-'·^'-' r- ·. I ft cm —. co - <U - m co m X r- r- o m cm p <! — ·· m E m σι p - cm n id » cm ϊ m < χσι'-'ΓΟ*· e m·.·.·.·!—iro*U<0-H-^ mm·· - oo E r- tj> ο τι 4-> o ·<τ oo Γη. (0 ^ in io ·. - m ·· *· cm (0 —· ·η ·«· ·> SC τη ·* X >i X r-' <ί M ·> · » -n rH — io ^ m ft m - I .—. \o cm cM^rtno oo cM-i'— oo m m ι x o

ΙΟ X ' I ^ B Id JN I CM rH X m I rH

-Πιο-Η- 'O'— ft oo CM ' Γ' O CM -H ' (a m T I E -H mT U ^ « m - ο · E oo 0 en m m H cnm--->i m ' m m >i v ·· ' m m 0 ·· ' cm X r^· oo ft ·· X m ·' ft X '-Pen —» X ' τ l ' ~- · »m ·- p '

” QCNm^-P Q ΓΜ >i · id · B Q —. - ·— ί ή B

ft cm- m <0 o ' Em^-cMOCMtnmmrH^}’ ·£ O N ·' Η -H ON.a^-^K - Offi'-'ffi'HO - S u x P u X — r- I N U ö U en n

V Uc^mcM·. moomo >i X m Λ e\i o cm P X

• m η χ XftHXH^'ftr^ft'CNCM com

X XJlOmoGllO' — II U X ' X (0 H II

I—I n o -n h 13 o m x cm pj ^ cm Ο ·η p p> m m

rH H

I I—I \ I I—I

Ο ·· H O ··

P CM H -P CM

CO I 0 <0 I

E Q C E Q M

O X (0 0 ft -P

P < -P P >< -P

<υ M Q) en -H E -h >

3 C -P H CP

p Φ e c ·· ω e c 3 φ H <D QJ -rH a> co I—I O :c0 I—I O :c0

£ I—I -H -P :(0 rl -rl 4J

0 (DH-I-P-P φ 4H P

3 Ό <0 >i P τ) Φ >i X 3 P :(0 Φ 3 P :m D !T> X > X t3 Pi

-P I Q) :(0 Q) :(0 P E O

0) (0 Ο P P -P 0) :(0

C (0 CD P

ro C en cn ή en t~~ (0 ·· -H :<0 nj •'J’ m

(Λ <#> P P

•H

P

P

e a> 3 +j m

•H K K

+j m m U

en U X o n o u cm

3 U o X

en · i u

rr H

rH

Pi

PC

P

0) E m m r-

-p CM (M CM

en

W

22 7071 5 •rl b

<Τ5 I

m m o — P lo (n v in m ·* v ti, * >i ·* λ; * ffi ro oo — ffi i ffi cu •— * (O f— ·* M" M1 * * ro CM CM i—I *

ro ffi H —« * * r* co a ·» » s » K

Km·* ·- ro ffi ·* £ υ -* tn u tn m· t_> * .—. CM — ffi CM —. —' ·* <β O CM '—’ * *- *

10 N ro -H CJ - CO -n CO ffi K S

O * ffi ffi + rH ‘K CM O K * U r* m< M· — S ffi oo U >i O K co S3 cm I in B tn in » n Q* CO rH O CU M flrtU »r|r|^ o » «E »o

— *11 * CM P *11 * O £ * >1 * ffi M" *— t"~ rH

0λ en p k ffi <cj ö)i-3®irtjoocuwcM * V '—’ * CO u Ή w * CM 00 H) — * ·* 00 ·* CTi CQ * * »-P ffl * rH -p ·* * m — m -* i cv rH < tn ffi * ^»ίιιι h<| n*Km

§ O'—' '—’ M* ffi —- H " ^ Λ « Ή K O *" ffi ΙΟ I O

2 * * rH >1 * rH rH CO * Ul-rl*

I (MM'M'g *CU (MOM1·* OllCOrHOingOO

,_p r·* cm —tn * oo σι «* rn 014 00 * cm id ·· * * p ·· * v ro -P ·· * p * οβ ·* r π in «3* —* ro ro ffi (0 cö * ro ro m P —-

Q IT) to * p U-n-H-Q * λ: -H

o cd ·* * ro £ o rfl ·* 0 P pa onJtn**(0rH

Ο v—i — 10 * — O -r-1 —. * >1 * p Ο-ro*-—. rH o O OMII*- U CM ffi CU ffi O o tn

CO CM ffi in Ο Π I* B CO I rH - Γ0 O M· CO CM -P

h IT u N ·« (O ChM*U * CM * < [14 l£> CM CM <ti u *1 * —- * u *1 tn ffi cn < o * * ffi cd -h

-- ro CO in ffi 00 *- ro CO '—' U '—’ —· — ro M1 U -ro -P

id u

0 rH

-PC·· (0 Q) M1

B :«j O P :id U P -P

ϋ >1 p :td Φ 3 c X > 3 Q) \

ffi Q) -rl -|H

S rH P C

g P c o

Q CU -H P

2 T> O 0) K c -h tn D UH rd , 155 I m tn p CL) :ci3

OiHiS 'f tn cm

-p p :¾ rH CM rH

§ § iu «SU* S3 +j ro ro C ffi ffi

Ö U U

5 I 0

’ P ro CO CO

Tj ffi CM CM

y, u ffi ffi

n CO U U

5 I I I

CO cm M" ro

•H

% $00 (Tl 0 .3 cm CM ro <53 23 7071 5

•H

e (O —- <3 (O 33

-P ·η I

X -H

·» h <e o >i ε r» » I »33 Ή >—I CM ·» I I (3 (3 ro 33 (N m ·» » » .— U) (N ro -i—»

33 ·» m 33—' » ^ (Ί l· 33 ro » rH -P

U — » U £ ro in 33 33 » ,i< VO —» n m il » m — 33 r3 ·» » u m m re m >i

O K w B ro U-n^S O - rH » CM

O' CO U TT *-00 O -H'-' UN·» 00 Π. ‘ I CO » h rl » >i r-H » 33 r-» CM 33

£5 B 10 CO g » 33 CM O co 33 00 ro ·» TT

— ro » » — ·» o roltooo ro rl 33 fl -. »

(A - 33 'S1 — I » CM -P » Il u -ro -H N

M) tn cn tn33m m B fl σ\ cn ip o ·π a

.. — » · »ro · ιο — u ·η I — » » >, o MO

ä m — » -rl »-PO CQ 33 CM W II

g •'T <3 ro O ε oo vo 33 »00 vo < ro I -P 1-3 23 ro -—- 33 I fö r»^j<33» rr —- » m (0 » i- » u o (3 ·» » » r-ι r- » cn 33 -h -

,_p rocNoro+Jr-» ro £ ».» m o — U -P OQ

oo»»aJ-H '—m--» oo »»CQ

" » B m lö H ·· — (N ·· » >—I 3; 33 ·» ro O fHO —» vo 33 <» ro N rl · Q »·» cn O cn ro 2 Q » » » irf o <3 cn —» m -P co »md » o rd -o- ε cn <c 0-(-1-- cn (0 S m »33 ο-ro — — —

U O (3 -H Q I CO (N U

ro m ro co -ro -P icn·»» o r- r, m m ro

Gm νο m m » —» vo m -» cn -» tn m ro ro r~~ U » » 33 >i 33 >ι Ω » B Λ B U »33 »»» — ro U CM rH CM — | — 2 — ro O vo C" co <3

P

tji r-H

O

P G ^ (3 Q) ε :(3 :(3 O -P -P P -P -P M >i dl m :(3 > R g λ; \

3 <D -H

frt φ -rl rH

E rH -P O

O rH CB G

2 <u -rl (3

33 Ό O -P

G -H <D

d m-ι ε

l cn cn O φ :m 0) cn P

S -P m ro in m g g ^ S m ^ m (3 ·· Q) cö CO dP U 4-5 £ ^ § U ro R (N 53 +J ° u •J co o | * 3 u fc. 2

Oi I | | ro ro

•H

3 äj rH m ro .R ro ro ro

<9 I

24 7 0 7 1 5 00 — —

O - >1 -H

·- - tn ft γη ι - I

«— VO w - V o ID CN ·- N (N K

>1 K N tn rH B ^ a S H ^ - ft - oo oo s -p υ <n r- u - ' B I ~ M - 00 — (ÖCTl -Slt - tn Oi fflro (N K - g r-ι— -Hl S U Ό E ·— <c — S3 1 t— —· Il ro -Po ro I -TT s ^ tn u -h r> s (d - o -coCT-r-o· '— - E ·- rH - U ‘1 i S N - — G ro -

'g Γ" SnJr^TfSo ιΗσι SS ^ - E

& coomrdS - < - >i- r^tNvo r«

Pj - tN - -P I <n ^ S Pi tn - il - vo vo ^ ro - m ^ -H I ro I '—'CO ι-j S - ro — r- U'f < ιί E ι/l ro » (N ro - < ^ - r- vo (0 '-'rHnJrHvOtnSVO- 4-> ~ VO S - .. -ro — t ' res - - U r- 00 — — I | <n

pä ' oo vo -P oo ro -»I d· r- in -H I

S o N ro U ϋ vo S vo oo o< rH ro ro S ro

z vo S - - rd ·- id oo o- ·- o tn-S-tdrH

4, -UvoNi—ι — ·η--—» - - o· u tn rd - _Γ rollSI -H ro G K oo rH I o 4J oo toooinr^rHro —- i - — Λί ·· - cg n O O ro ·- -rt ·- ·· ro s —- id — r—S - Pj - tn -— vo So r n ro ro rH —.

Q (N LO - N -P ro (Nh (d CO Q - - S -H

O - d S li S - (d - r- (\l (O tn U OJ I-H

o n — ^ m -h ·· U tn -P vo >i o ·— <n o US-~ h -P — ι ι j* ι ft υ - s m II)

ro oo ro r- h) O M in «J ro - U-^rOU-n-P

ft rH S ro -- (N-OrHmS rorotN - (d UIIU - t) S QS - -oo ftS — S >1 Ή Ό o tn ^ rH '—' cn in tN vo '—· ^ u h1 in ft hj

I I I

I 0) (d rd O φ p p -PC Oi tr> Φ -H O rH O (d

tn (d 4-· C ·· -P rH

(d -H id Φ (N (d rH

rH S :rtJ S ·· C

- <*P :rd O -P ai O (N φ to > p H-> -P p ι :<d

o O Λ! >1 -P Q 4J

a O m -h :(d Φ <C 4-1 jj -p -p c .* > c^>i o -CC* Φ Φ :(d

id Φ :td (d φ -H -ft Φ -h M

g 0:<ΰφ rH 4-4 C rH 44 S 4-l-PP rH C O ι-H C :(d 2 jp :rd C φ -rl -P φ -p 4->

p* -H tn ft φ ΌΟΦ Ό o 4J

(d -h -p φ 3 ή tn a) -h φ >-HGtn Dtpid duh> 8 Sf O -P -n :ft P ^ -P :S °o r-~ r- §§jjS N ^ ^ iS cK> >H -3

•rH

+4 O

§ tn Ί P oi o· I n •H o· t e ^ m vo •p ro ro ro

S

25 7071 5

·*» ΓΟ «Mo ·«. V

I ~· ro ·Η —» (N tn >ι

(N ·Η * iH ro 33 * ^ CM

(N rH OO O K U K

"(NO * c/l U * n* i£> 33 "'S' UI·*··· *33 -P (N CN * CO N* 33 ns 4-> —. ^ pq (N ·* (N to K 33 E * *

ro ·* -ro nJ H >1 rt* * ^. -h U U —' r* E

* -—· -HiHOh — tn co «5 -P *i — N ro >i -P O * --33-1-0 * N >, ro ·· — 33 33 CM * en 33 —· H U 33 33 ft n « n e r-* u «n 33 -P (N -h oo r* o >i rH r* * * 33 o

ft* Il O S H Id * fl * rH * Il * Il CN VO I

•ti1 lD*U*HN-HOO*®l(n»*r-JBSI-H<To

t *33 tn -P 33 E N ro rg— — * U σ E I

'-O m n * *- i vo n) rtj * 33 >i 4-> l <n nJ un — * ro .23 II ·η·*#ϋιοθ( ''t/l *«Jfli ^ tn S3 n n b m —- * ro * * uo -p * ψ in - U id 33 -ro m (N 33 * 33 σι 35 M f" g ro (N* * inBN^r-if ηοι*ιί I * i* 33 ιο * - >i * u (N * * * * λ rH ··.

33 rH r- U ·* 33 CQ CM ro I * E ·* E Ή E ro —

^ · ' ~ N 3 CO 'S* — — — —' S3 (N -H

·· ro 33 33 33 ·· * 33 ·· O H

— ιοί *·ιη <- in o nS O

0·**·ΗΜι«£*Ρ(Ν^*(0·ΗΟΟιη -n tn CO — E E Λ < E (N * S3 * E * (N * π3 -P S ro — Π3 '— —- -— ON ΓΜΙΟίβσι O N -ro >i nS

Q33 ns USBOlnSIUI CM -H

l O (N -p oo n- ro u σ u oo -P r- Uoo ro l -p ID NIC ^ o V Ό (O H (N (N σ CO (N 33 (N * Q 33 *ns * fa II 33 *ns * fe * U S3 33 — u in H r* co σο — ·ο> O m H r* —- ro l U ή

I I

ns ns u u tr» XT'

O »H O iH

-PC·· -PC·· ns a) n- n) tl) n·

E ats E :nS

O -P atS O -P atS

M -P -P p -P -P

M >i -P X >i -P

tn ats <u ats o 3 C M > C Λ! > ti <D "*. <D ^

2 Φ -H -H Φ -H -H

9 -H -P C Ή -P e 5 ή e o ή e o D 0) -H -P 0) -H 4.) s Ό o as Ό o o) C -h tn e -h tn

3 w m D ή nJ

, '33 8*1 5 ^ -P im oo σ> r* C ns 4-> Es n* rH H· (3 C 0) $ ,#> P 3 •H m P 33

ti 33 (N

§ m (N U

5 33 o (N

-P (N u O

HU I U

ti (N (N (N

O 33 33

3 XJ U U

ÖS I I I

n* ro ro

•H

ä u m r* § ro oo σι 3 ro to 26 7071 5 • ^ «► «4 ·% a - — — I n a a — — i-hitj a I I <U >i » >i

ro (N ε -n 00 ·« -rl ·* -H -n » «. £u a CU

a cm η iu r-i ε ε -— a a I γη » ua » ιΰ cm —· n ne >ι β n >i < ro cm a n u m -p a >i pj a iu a g <x> a —* » a in ·*τ a μ* >» a » υ +> i -p ·» - tou^*·

_ U id ' ιβ oo - CQO,y <N^r^a co — S

g »> -f—« —- >—I a < *· nj a iq oo a m w

Cl a ΓΟ •»^'—ar-IUrH·'.·. » cn ·ο· ro

a rO CN B <N — » CO I ».I— N(0CN»»O

^ »au -HN co » uo a r- -h a » ε r~ vo

Cr, +JUO + rHainWUNUHiJ3 (OTf'-' * v — (Λ - O v ^ » 0 ii ·η .»σι " » B >ι * W II ro N [Ω N CO »3 .»00—1 g ro a ro a -ρ τ> m a a -ρ o — ro a cm S ^ ^ » m m id <n in w m n) » ιχ> cn » ι h V » » W B -H * TO » Il II -H - » B -H » a ή ε —' u -p - m o if h μ is ro u ι εοο r-Γ^ 1— » » pa ro »o1 » » cd t/l n id ·. cn a a a (n .»a »aa ·· » ro iu ·«· ^ m (N ^ H - » —* r-f LO Ή rH - — a » -P — Ω cm »»»(rf ro <N » » » <C Q (N m ·Η

O ^ ^cr ε tn <ς BOiUOinriO» <U .H

O ·· o —· *|—« '—· — —* ON.»r-<0 ui** — i u a — tn

m m —‘ m Is ί1 o ιλ rN ή h cn o m oo m in -P

m m ro co cn (N » in ro oo o oo h h X nj o*-a »»» aa » » » » » u n o <β ή

'—co U vd eri in m m in vo oo — T> o τι -P

iU

U

tn

O >—I

-P G ·· <0 <u »a·

ε aU

O -P aU

U -P -P

M >i -P

m »U 0) S G A! > 4J 0) \

3 0) -H -H

5 Ή -P G

S H G O

« 0) -H -P

•g ai o Φ 3 ή in

D Ή (U

, I 23 m P ** Ti :S 00 ro t" G cU t> t ™ ^ * § G Φ ra ·* 35 ro

Ui op U ϋ in a

Su I § §

Ha o cm •h a a a -p z CN z tn o a o •9 u a a

(Hl I I

Ν' H1 ro

*H

"m O .H CM

B »T »r ττ a 27 i 7071 5 ·* ***. ·Η — >i e H I P4 O <3 - (—I (N LO I ΓΟ *.(0 1

(N O S CN CM * {N +> H

ta tn U Id » B φ 33 M 'J' ·> O +) - -r-v in O I v u (Ö * S3 I ♦*· <Ö 33 «N B I ·* H oo n w -> -p n n * id v neo—>i «. v ro (n +) » 33 —· ·γί «. ·» ·· n n ·* N 33 33 * N CJ n oo N 33 33 — —· 33 ^ U (d 33 33 CO 33 33 K ^ U id -H >i O n- « O ·η i—I r-'^UI·* Γ'' v o ·η r-( Cm α he*. » il 33 o ή -. il e» ο-

οί ι-j - S >i tn O ·*τ ^ E -rl b ^ 3! >1 « N

— ·. n (¾ —’ —> * «. 33 (o i—I * n Cm +* S

ς>* +> ίο * i >1 -P E n rö o -P in * l 03 t—

W -"(N tn NCO & ^ 4J ffl —' (N en (N -H II

.. * ^ S - n tn Λί -P - — 33 -P n ώ o 'f u * S in H ^ id id co Ό· O * s rr I n - 'T *r ιο H -H n I n - 33 *· Z ·. tn (N S3 - v »n +> -inrvi33H- ,Χ, HiN ^^t^E H^iNCN ^ r—I (—I * ^ 33 F* «. 5J· ^ ' I - - K » V w W Λ .«n 33 ·· n Tr 53 rH -n ^ — ·* σ I «n —» (N ·-- n Q ·» .—. *J< -H l£> Q * ·«· v Q ·* —. n VO i< o —» n - E - on—. E tn PP o—, n ·> n < o nK io id oi o n — > o n 33 m - OSUI (31 U*‘S SUSUIt'· n u I oo -P oo n —» o o id •o1 nUloo o Cu n NN ^ o Pn n (\| *3* n *> tn n nm ·* cm O K S - f0 * O S S - - E USS * — - '—OUin—loo ^UUvot^'^ ^ O O in S «Tv

S

g S3 1 ^ i tn tn 8 8 s Q ·Ρ··ι-ι ao t" σι n

p +> 5¾ H rH T

«3 S ω (Π ·· Φ (0 w# hp

n S

•rl S- <n tj n O n

e U «n S

aj (N o «n 3 o u o ' -Hu s s tJ s z z

tn Z O O

j3 o o o 3 o i i CO i «sr u·

n •H

3 3J n o· in .g ί* Ό· 3 28 7071 5 1¼

H

··* »H * — o.- in ·» » u) pq K — ·» N -P P3 cm m — ® ns >, UK K r~ -H - » CM K - *> CM O I I iH ·» +J ® K | (—I rtj K U M* -rH O II-» » — < CO CM » < ^ - g H i-jcortKiN'-'-KOl^ ' dl W m » » K -ro —I di M u —’ o E -n I (0 co CPU -»(N-— » m a “ in+J < o >i oi K σι K o i—i g cm ro Λ! ·» —'-di'— 'J' » ro m* m· »

<2 ro K » rt — K I ro cn » » CT

r- in U m .H -H cm ro cm ro » » g r» \J -I IrH rr » K CT - (Q TT '—· (¾ M H (O ·* CM , O » 01 U » PP ·Γ*ι ·» ·γο n' I » ·— oi ro w « id Q •»ro —

g (MK co rt 4J K ui — ro K LO

g cm io K ·η ιβ <» (0 ro M· ·» - m cm » I vo T » » U -H >1 ·η ΟΊ » — rtj »Kvo-H» JS rHgo>i+Jd( » E K < roUl goo — '—»d(»»rMro'-'l—* ui o rt >i ·· K I K K cm -H ·· » to nl ·* di — in ro (M H M* » ·» cm £ 00 — K » 4J — »

Q cm »K » » ro — <t rt cm Q cm m J Ή K

o » 01 U 01 E CM » (β » O » rt rH TT

OM1·— ·· K in +J <Ti on·»—io »

UI K — U I Λ! I U K — 01 N

roin in ^ h cm o ui in rt m ro cr ro cm -P K

h rl N » M· CM (M » i—I i—I (N Cu H K rtf-

u »»E » » QK - U II u rt -H II

·— roM·'— r»(T ^ (M in is e ^-'•rto-ro+Jt-j rt

R

tr O rt 4-1 rH rt r-l

E ·· C

O CM 0)

M l :rt Q 4J

(0 3 4J

H C X >1 ti O :rt

S Φ -h X

g Ή 4J

8 rH c :rt

3 O) -rl 4J

* Ό O 4J

3 -H <U D Mh >

, . iS

ΛΗ 4J 4-> :rt H io

§Sr ro ro (M

(53 S .S t t b"

rt CM CM

ti u K

J 'Z Ä

ti 2 (M

So Z o 3 y u ui CO Tj* tj< | g id r» oo a 29 7 0 7 1 5

K I rH

<Ν » « S3 Μ ·* Ν « ·* Ο S3 S3 Μ - ro r- νο — S3 n S3 n - ^ vo Z 1-3 S3 g m >.·»ν g o w Is E vo 3! ·* ·» aO ffl S - ' fM " N ·ΓΊ *f—> S in n ·« ‘ « S3 >i

O m ^ I» (5 00 P ·η I

>. ·«. f' S! Λ II *J H rl

C«. Tf ^ - I ~ - (-3 0) >i P

.)1 I <N in ·Η. *£ «. p >, tn

a> oSSIgCNrtJO-Hp^Q

g roUiniOiH^"'-' m (D 3 g ·> I r» <d « tl) g to i <n in * P t" in m _p K vf Λ CN tO II 3 1—1 ·· u to ·* * ·» to 3 — « H -> OI OI tn (N -p

0 <0 -H to S3 <U

cfl-nmcvirito·* > P

S S3 O *n ^ to (0 -H

Q mu Λ M >1 to -m o 1 K O n +J id ft M g

vo U - 10 ffl * 3 >i H

Q I S3 >i -H - S3 0) P -H

w W tn (¾ +J n· to 0) > to s to • (0 II to O to <u HU fl H o

to (0 03 X

I P -H (0 >3 id ii £ tn to to

H (0 tn to M

Ui x! -h * tn fl O O Λ Λ O to P -H 3 ·γί to -p to to to g a -p to « to O P -H to H to

P O g O (U

2 to Ό Ifl to

Ό » Λ (0 -H

tn S f0 a0 tl) > O

q Φ rH O t0 -P

y 0) -H rH P tO

2 rH P ·· js m *r

g rH 3 O -H

Ö O) -H m to :t0 3

2 fl O > -P O

* 3 -H A 91 D Ή S3 · -H 3

r“l <D

:tfl <H 3 , l -P :t0 >i (0 I tn tn m jj

8 Si p W P

Q +5 -H :fl «N -H tO P

p p -S >* M > M

S <3 P E P tO > 2 h φ o) to ao a» S3 .3 s £ M tn (0 ao •H m Φ > to

Ho -H

s tn 3 to to § no tl) 2 3 S3 D 4) c P U 3 0

•rl <N X *n aO

% S3 3 HU -H - :t0 3 I P aO g t35 to p 5 tO -H >i · > o p e

0 (0 P -H

2 to tn to p P P -H 2 3 U σι tn ό P a) .§ ΊΤ to j3 O 3 gj > >i -r-i p 30 7071 5

•H

H

— I ' o >1 o ta m i m (¾ I iH rt; < 4-1 •ro « OX-' I —' U (β

a rs <tj ^ ® «H >i *->.o - -H

(N * Tl « B K Ί1 ΛΟϋΙΟίηΟΟΝΡ « -—s -f—| i—t v ^>1 V Γ"· '— * 00 a ·* E i a m - e tn a » n -ma

rv rs l a >1 « — vT^romamiiJ

E rs-HUOj'*' a·· rsm h) - a o v c o l co^Eie-iiie-tn d, ro d) - rs Γ" ld ν'— b ·η Ό — rv — v qj a a ro * g v — >, rs ·» P ro υ v oo w oo o '« t) m σ\ b

I —« C v - Γ" I rl lii 1/1 to Π V

o a o; w a so o v v rs - o - a

Oo ^ 1 äw·^ ·» s> rHcoroaoom v ro \) v -h o' v .—.. v cj ro sd v rs c Ή ro Ear- rs - ·« i * ··. ·» g .. dj M rS - I rv 0J ln -v ·* rv ·— a ·· (u >s v ή ·ν ••aa*· a —· a 2 rvSJtO-VVDg-»— I I a ·' I >1 I 00

2 Q C I ro «3 -H Q -rl -H rs rv -H a -H ID

| OtD-O'.vvttJrH O G C V cogl E

a o Dj - ^ io P O o 0) d) n a 3 rs d oo i—i uok rs ι ,* tn ututuauicaiei roiHvoaoo/Ö-P rotnintnoPUPin in M ' U (N H (J fe J* ,* -H v ,* v^;s> U >i E I * ·ΗΟΟ)ωΐΐΒ<Τ3Β(ΰν w m w W in n 4J ^aiXJi-ororHrsrHrv

II . . I :ra I

O »0 i M .1 O 4-1 -H

P P tdj 3o>P P I P IrH

nJ-P-Pro-Proao (Ö P d) Q):n3 E >i P _ . „ £ E >ι > ιβ tn >

O :ιβ d) N S Q 0 Λ \ ro-nU(öO

^ -¾ > q rt B 3 U X O -H

en λ: \ g -12,¾ ti Λί e m u o <» P

d -h -h O w 18 -ho a O m o λ: ·

4J e -P C -HU ΗΦ, C -P -P -H ro rofÖC

d d) C O PO r-lH, d) G d) (0 rs <0 dJd) (0 0) -H -P -5 £3 r. - M OPM O -H C p d) g ’“•OdJffi^rT-Pffi rHOiö -h :nj p d) tn o ή -h tn « :<a q e ö} h -h p :hj e -p d) 3 dJPitJ :ro i7> q ai qju-iC > s »0 p o

a OnJ J > S 'T3(Od)>H(t3-HPcnCC

3 p e Ti :d .2 $ .5 d p :ie ·· ω :ie -ho -p

I ^Ö3<l>Tp'S4+J(3a DtT'PP'PiarsrHs-lfO

P I

d) lie l <U :tts P E o

<U (0 O P P

p tn :<0 _ „ e ro d) p °° ® (0 C W M ^ 00 (O ·· ·Ρ :id a op p p

4J

p —v ! (Λ : . 1 Gä Qt s s 2 -s 3 g 3 O 1-t ro (n in in

t-ι H

31 7071 5

Esimerkki 52 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-etoksi-imino-asetamido/-3-(1-pyridiniummetyyli)-kef-3-em- 4-karboksylaatti 5 Seosta, jossa on 7,25 g (15 mmol) 7-/2-(2-ami- notiatsol-4-yyli)-2-syn-etoksi-imino-asetamido/-kefalospo-raanihappoa, 1,38 g (16,5 mmol) natriumvetykarbonaat-tia, 41,5 g (250 mmol) kaliumjodidia, 5,92 g (75 mmol) pyridiiniä ja 20 ml vettä sekoitetaan 5 tunnin ajan 10 60°C:ssa. Jäädytyskuivauksen jälkeen saatu jäännös liuotetaan pieneen määrään asetoni/vettä ja kromatogra-fioidaan silikageelillä (Merck 0,063 - 0,20 mm, 40 x 4 cm-pylväs). Kaliumjodidi eluoidaan asetoni/vedellä (20:1) ja sitten otsikonyhdiste eluoidaan asetoni/ve-15 dellä (4:1). Raakatuote kromatografioidaan silikageelillä (Merck Lobar-pylväs, noin 1 bar, asetoni/vesi 4:1). Jäädytyskuivaamalla tuotefraktiot saadaan 3,4 g otsikon-yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena.

1H-NMR (Dg-DMS0):£= 1,21 (t,J=7Hz,3H,CH2“CH3); 20 4,08 (q,J=7Hz,2H,CH2-CH3); 4,85-5,73 (m,4H,CH2Py ja 2 laktaami-H); 6,65 (s,lH, tiatsoli), 7,12 (bs,2H,H2N-tiatsoli); 8,08-9,47 ppm (m, 25 6H,Py ja amidi) IR (KBr): 1775 cm ^ (laktaami-CO)

Seuraavia yhdisteitä valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä 52:

Esimerkki 53 30 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-etoksi-imino- asetamido/-3-/(3-metyyli-l-pyridinium)metyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti Väritön kiinteä aine, saanto 47 % teoreettisesta määrästä.

35 32 7071 5 1H-NMR (D6-DMS0): ^-1,19 (t,J=7Hz,3H,CH2-CH,); 2,48 (m,DMS0 ja Py-CH3); 3,29 (bs,H20 +S-CH2); 4,08 (q,J=7Hz,2H,CH2-CH3); 5 4,85-5,71 (m,4H,CH2Py ja 2 laktaami-H); 6,63 (s,lH, tiatsoli); .7,0( (bs,2H,H2N- tiatsoli); 7,85-9,46 ppm (m,5H,Py ja amidi).

10 Esimerkki 54 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-etoksi-imino-asetamido/-3-/(4-hydroksimetyyli-l-pyridinium)-kef-3-em -4-karboksylaatti Väritön kiinteä aine, saanto 52 % teoreettisesta 15 määrästä.

1H-NMR (D6~DMS) ; S= 1,21 (t, J=7Hz, 3H,CH2-CH3) ; 3,31 (bs,H20 + S-CH2); 4,10-5,72 (m,9H,CH2CH3,CH20H, CH2Py ja 2 laktaami-H); 6,63 20 (s,1H,tiatsoli); 6,90-7,30 (m, 3H,H2N ja 1 Py-H); 7,92-9,45 (m,4H,3Py-H ja amidi).

Esimerkki 55 7-/2-(2-amino-5-klooritiatsol-4-yyli)-2-syn-25 metoksi-imino-asetamido/-3-/(2-metyyli-l- pyridinium)-metyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti Seosta, jossa on 0,98 g (2 mmol) 7-/2-(2-amino- 5-klooritiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido/-kefalosporaanihappoa, 0,18 g (22 mmol) natriumvetykarbo-30 naattia, 6,6 g (40 mmol) kaliumjodidia, 1,8 g (20 mmol) 2-pikoliinia ja 8 ml vettä sekoitetaan 5 tunnin ajan 60°C:ssa. Tällöin pH pidetään lisäämällä tilapäisesti natriumvetykarbonaattia arvossa 6,5-7. Laimennetaan 70 ml :11a asetonia ja kromatografioidaan silika-35 geelillä (Merck 0,063 - 0,20 mm, pylväs 10 x 2 cm).

33 70 71 5

Asetöni/vedellä (7:1) eluoidaan kaliumjodidi, ja sitten asetoni/vedellä (3:1) otsikonyhdiste. Raakatuo-te (0,2 g) kromatografioidaan uudelleen silikageelil-lä (Merck "Lobar"-pylväs B, noin 1 bar, asetoni/vesi 5 3:1). Jäädytyskuivaamalla tuotefraktiot saadaan 0,13 g yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena vähäisten määrien A2-isomeeriä ohella.

1H-NMR (CF3C02D):<£= 2,98 (s,3H,Py-CH3); 3,51 ja 3,74 (AB,J=19Hz, 10 2H,S-CH2); 4,20 (s,3H,0CH3); 5,34-6,11 (m,4H,CH2-Py ja 2 laktaami-H); 7,77-8,73 ppm (m,4H,Py) IR (KBr): 1770 cm"1 (laktaami-CO).

15 Seuraavaa yhdistettä valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä 55.

Esimerkki 56 7-/2-(2-amino-5-klooritiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido/-3-/(4-metyyli-l-pyri-20 dinium)-metyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti 1H-NMR: (CF3 C02D):£*2,75 (s ,3H,Py-CH3); 3,49 ja 3,77 (AB,J=19Hz, 2H,S-CH2); 4,19 (s,3H,0CH3); 5,16-6,20 (m,4H,CH2-Py ja 25 2 laktaami-H); 7,86 ja 8,76 ppm (AA' BB', J=6Hz,4H,Py). Huomautus: uudelleenkromatografioitaessa saadaan vähäisiä määriä £2-isomeeriä.

30 7071 5 34

Esimerkki 57 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino- asetamido/-3-/(4-etyyli-l-pyridinium)-metyyli/- kef-3-em:-4-karboksylaatti 5 (Menetelmä b) a) 7-tert.-butoksikarbonyyliaminofelalosporaani-happo

Seoksen, jossa on 12,8 g (50 mmol) 7-amino-kefalosporaanihappoa, 20,3 g (0,1 moolia) bistrimetyy-10 lisilyyliasetamidia, 22 g (0,1 moolia) di-tert.-butyyli-dikarbonaattia ja 150 ml metyleenidikloridia annetaan seistä 10 päivän ajan huoneenlämpötilassa. Liuosta sekoitetaan sitten 3 tunnin ajan sen jälkeen kun on lisätty 200 ml jäävettä. Imusuodatetaan reagoimattomas-15 ta 7-aminokefalosporaanihaposta, orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan vielä kaksi kertaa mety-leenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään useita kertoja vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jää jäljelle 11 g (59 % 20 teoreettisesta määrästä) amorfista kellertävää tuotetta. NMR (Dg-DMSO): 1,41 (s,9H,tert.-butyyli)? 2,00 (s ,3H,asetyyli) ; 2,80-3,61 3,6 (2H,SCH2 + H20); 4,50-5,07 (m,3H,Cg-laktaami-H) 25 ja CH20Ac); 5,41 (dd,J=4,5 ja 9Hz,C7-laktaami-H); 7,90 ppm (d,J=9Hz;NH) .

IR (KBr): 1785 (laktaami-CO), 1725 cm ^ (esteri) b) 7-tert.-butoksikarbonyyliamino-3-/(4-etyyli- 30 1-pyridinium)metyyli/-kef-3-em-4-karboksy- laatti

Seosta, jossa on 7,44 g (20 mmol) 7-tert.-butok-si-karbonyyliaminokefalosporaanihappoa, 66 g (0,4 moolia) kaliumjodidia, 16 g (0,14 moolia) 4-etyylipyridiiniä 35 ja 30 ml vettä sekoitetaan 6 tunnin ajan 75°C:ssa. Seos kromatografioidaan silikageelillä vastaavasti kuten 35 7 0 71 5 esimerkissä 1. Otsikonyhdiste eluoidaan asetoni/vedellä (3:1). Saanto: 2,4 g (30 % teoreettisesta määrästä) amorfista tuotetta jäädytyskuivauksen jälkeen.

NMR (Dg-DMSO): £= 1,05-1,48 (s ,t,9H,tert.

5 butyyli ja 3H,CH2CH3); 2,70-3,72 (2H,SCH2 ja H20); 4,02-5,62 (m,6H,CH2CH3, 2 laktaami-H ja CH2N); 7,63-9,44 ppm (m,5H,NH ja 10 4-Py-H) IR (KBr): 1780 (laktaami-CO), 1710 cm ^ (esteri).

c) 7-amino-3-/(4-etyyli-l-pyridinium)-metyyli/-kef-3-em.-4-karboksylaatti

Liuoksen, joka koostuu 2,10 g:sta (5 mmol) 7-tert.-15 butoksikarbonyyliamino-3-/(4-etyyli-l-pyridinium)-me- tyyli/-kef-3-em-4-karboksylaattia 20 ml:ssa trifluori-etikkahappoa ja 0,2 ml:sta anisolia annetaan seistä 30 min. ajan 10-20°C:ssa. Trifluorietikkahapon tislauksen jälkeen kiteytetään jäännös hiertämällä useita kertoja 20 eetterin kanssa. Liuotetaan 5 ml:aan vettä natriumbikarbonaatin avulla ja liuos kromatografioidaan Servachroma-XAD-2-adsorbenttihartsilla (2x40cm-pylväs) käyttäen vettä. Sen jälkeen kun on ensin juoksutettu 400 ml, otsikonyhdiste eluoidaan. Tuotefraktiot jäädytyskuiva-25 taan ja saadaan 1,65 g (78 % teoreettisesta määrästä) väritöntä kiinteätä ainetta.

NMR (CF3C00D) : £= 1,47 (t, J=7Hz, 3H, CH2CH3) ? 3,03 (q,J=7Hz,2H,CH2CH3); 3,60 ja 3,78 (AB,J=19Hz, 30 2H,SCH2), 5,25-5,72 (m,4H, 2 laktaami-H ja 5,25 CH2N), 7,75 ja 8,63 ppm (AA' BB', J=6Hz,4Py-H).

IR (KBr): 1785 cm-1 (laktaami-CO) 35 7071 5 36 d) 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido/-3-/(4-etyyli-l-pyridinium)-metyyli/-kef-3-em.-4-karboksylaatti 1 g (5 mmol) 2-(2-amino-l,3-tiatsol-4-yyli)-2-5 syn-metoksi-imino-etikkahappoa suspensoidaan 20 ml:aan metyleenidikloridia. Sen jälkeen kun on lisätty 0,93 ml (10 mmol) Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, jäähdytetään -5°C:een ja sekoittaen tiputetaan liuos, jossa on 0,75 g (7,5 mmoolia) fosgeenia 5 ml:ssa tolueenia. Sekoitetaan 10 edelleen 2 tunnin ajan -5°C:ssa ja -10°C:een jäähdyttämisen jälkeen lisätään seos, jossa on 1,60 g (3,8 mmol) 7-amino-3-/(4-etyyli-l-pyridinium)metyyli/-kef-3-em-karboksylaattia, 1,1 ml (8 mmol) trietyyliamiinia, 2 g (10 mmoolia) bistrimetyylisilyyliasetamidia ja 20 ml 15 Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, joka oli jäähdytetty -10°C:een.

Sekoitetaan 2 tunnin ajan -10°C:ssa edelleen, lisätään 30 ml jäävettä ja sekoitetaan edelleen 30 min. ajan 0-5°C:ssa sekä 1 tunnin ajan ilman jäähdytystä. Liuotin poistetaan vakuumissa ja jäännös kromatografi-20 oidaan vastaavasti kuten esimerkissä 1. silikageelil-lä käyttäen asetoni/vettä (3:1). Jäädytyskuivaamalla saadaan otsikonyhdiste 60 %:sena saantona. Se on kaikilta ominaisuuksiltaan identtinen esimerkin 1. yhdisteen kanssa.

25 Esimerkit 58-107

Vastaavasti kuten esimerkissä 57d valmistetaan taulukkojen 3 ja 4 yhdisteitä vastaavista 7-amino-kef- 3-em-4-karboksvlaatti-johdannaisista (yleinen kaava III, valmistettu vastaavasti kuten esimerkissä 57 b,c) 30 ja 2-(2-amino-l,3-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-etikkahaposta. Yhdisteet ovat kaikilta ominaisuuksiltaan identtisiä taulukkojen 3 ja 4 yhdisteiden kanssa.

7071 5 37

Esimerkki 108 3-/(4-syklopropyyli-l-pyridinium)metyyli/-7-/2-syn-metoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamido/-kef-3-em.-4-karboksylaatti 5 (Menetelmä a)

Seos, joka koostuu 4,55 g:sta (10 mmol) 7-/2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido/-kefalosporaanihappoa, 1 g:sta (10 mmol) kaliumvety-karbonaattia ja 2,38 g:sta (20 mmol) 4-syklopropyyli-10 pyridiiniä 25 ml:ssa vettä, saatetaan pH-arvoon 6,5, lisäämällä 1,5 ml 2n etikkahappoa ja sitten kuumennetaan 3 tunnin ajan sekoittaen 60-63°C:ssa.

Jäähtymisen jälkeen seos laimennetaan 50 ml:11a asetonia ja kromatografioidaan 400 g:11a silikageeliä 15 (Merck 0,063-0,2 mm) käyttäen asetoni/vettä (2:1).

Sen jälkeen kun on ensin juoksutettu 800 ml, eluoidaan otsikonyhdiste. Jäädytyskuivattu raakatuote kromatogra-fioidaan uudelleen "Lobar C"-pylväällä (MERCK) käyttäen asetoni/vettä (2:1). Jäädytyskuivaamalla tuotefrak-20 tiot saadaan 1 g (19,5 % teoreettisesta määrästä) väritöntä amorfista kiinteätä ainetta.

^H-NMR (CF3C02D) : 1,17-2,51 (m,5H, syklopropyyli) ; 3,48 ja 3,76 (AB,J = 19 Hz, 2H, SCH2); 4,24 25 (s, 3H, 0CH3); 5,12-6,19 (m, 4H,CH2Py ja 2 laktaami-H); 7,41 (s, 1H, tiatsoli); 7,65 ja 8,68 ppm (AA' BB', J = 7 Hz, 4H, Py).

30 Menetelmä b)

Seosta, jossa on 5 g (25 mmol) 2-(2-amino-l,3-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-etikkahappoa, 3,8 g (25 mmol) 1-hydroksi-lH-bentsotriatsolihydraattia, 5,7 g (27,5 mmol) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 125 ml 35 Ν,Ν-dimetyyliformamidia sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneen 38 7 0 7 1 5 lämpötilassa. Seos suodatetaan, jäähdytetään 0°C:een ja lisätään liuokseen, jossa on 10,1 g (25 mmol) 7-amino- 3-/ (4-syklopropyyli-l-pyridinium) me tyyli/-kef-3-em.-4-karboksvlaatti-dihydrokloridia, 50 ml N,N-dimetyyliform-5 amidia ja 8 ml (63,5 mmol) Ν,Ν-dimetyyli-aniliinia.

Annetaan seistä yön ajan huoneenlämpötilassa, imusuoda-tetaan sakasta ja suodos tiputetaan sekoittaen 1,5 litraan dietyylieetteriä. Amorfista sakkaa sekoitetaan asetonin kanssa, imusuodatetaan ja pestään asetonilla.

10 Tämä raakatuote liuotetaan 200 ml saan vettä, suodatetaan pienestä määrästä liukenemattomia aineosia ja vesipitoinen liuos jäädytyskuivataan. Saadaan 8,8 g (68 % teoreettisesta määrästä) väritöntä kiinteätä ainetta. Yhdiste on kaikilta ominaisuuksiltaan identtinen edellä 15 menetelmän a) mukaan saadun yhdisteen kanssa.

Esimerkki 109 3- /(3,4-dihydro-2H-pyrano/3,2-c/pyridinium)-metyyli/-7-/2-syn-metoksi-imino-2-(2-aminotiatsol- 4- yyli) asetamido/-kef-3-em -4-karboksylaatti 20 Seosta, jossa on 6,83 g (15 mmol) 7-/2-amino- tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido/-kefalospo-raanihappoa, 1,5 g (15 mmol) kaliumvetykarbonaat-tia, 24 g (0,25 moolia) kaliumrodanidia, 25 ml vettä ja 3,4 g (25 mmol) 3,4-dihydro-2H-pyrano/3,2-c/pyri-25 diiniä (H.Sliwa und G.Cordonnier, J.Het. Chemistry 12, 1809 (1975)), ja jonka pH oli saatettu lisäämällä 2,4 g 85 %:sta fosforihappoa arvoon 6,8, sekoitetaan 2 tunnin ajan 68-70°C:ssa. Jäähtymisen jälkeen lisätään 200 ml asetonia ja seosta kromatografioi-30 daan 400 g:lla silikageeliä (Merck 0,063-0,2 mm).

Suolat eluoidaan asetoni/vedellä (8:1) ja tuote aseto-ni/vedellä (2:1) . Tuotefraktiot lyofilisoidaan ja lyo-filisaatti kromatografioidaan uudelleen "Lobar-C"-pylväällä (Merck AG) käyttäen asetoni/vettä (2:1).

35 Jäädytyskuivaamalla tuotefraktiot saadaan 0,9 g otsi- konyhdistettä värittömänä kiinteänä aineena.

39 7 0 7 1 5 h-NMR (CFjCOjD): <f = 2,00-2,45 (m, 2H, pyraani-H); 2,75-3,30 (m, 2H, pyraani-H), 3,52 ja 3,75 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2); 4,25 (s, 3H, OCH-j); 5 4,40-4,85 (m, 2H, pyraani-H); 5,15-6,20 (m, 4H, CH2Py ja 2-laktaami-H); 7,35-7,45 (m, lPy-H ja 1-tiatsoli-H); 8,30 - 8,65 ppm (m, 2H,Py).

10 Vastaavasti kuten esimerkissä 109 saadaan seu- raavassa esitettyjä yhdisteitä, jotka vastaavat yleis- 1 2 tä kaavaa I, jossa R = vety ja R = metyyli ja jotka sisältävät pyridiniumryhmässä (A kaavassa I) taulukon 5 toisessa sarakkeessa ilmoitetut substituentit.

15 Substituenttien luku ilmoittaa kulloinkin substituen-tin tai substituenttien tarkan aseman pyridiniumryhmässä.

v 40 7071 5

Ο Γ" ·« E

··> 'T rH

GO " ,—. »> «. co 0 w n K r- ro®·.

“ ^ K ro UM

•r U ·' .«o'—' 1 00 >1 - ~ r- ·*!<.« ro ffi w B ro · r~ o — n — I ffi ffi ro • ro r' · -h u ro - ro a a m e r-· U ro cn rO ·. - ·· o .»·. >· ro a m ·· — B « +J ^ ro .

fN - I M M >1 a —— a -H '—' .» (0 Q-l · ·Τ | ro ro E — H ui n ή a (0 — ro c\i - w g O * f0 >i CT ffi (N E tT <0 —'öj+JA -U ro iH oj -a· a ^ λ; fN®«3 en ·· +j H. U CÖ * -ro « ·. ^ S M f-H B ·· - £ (N (N n) >, — -«N ~ B >i ~ a iH Cm

. B-fN ro (N Λ ·· U

'"D vo >*· -a (N m .— co (n rö £ U - E vo ro a „ — ·- -t—i — >iNU - B · n) n ä oh a oo u a τι 2 E rg ^ en ^ I (N « ? r- a ffi oo v h a r· *. >i£ ± u i ** a ^ r' a v 0( —

r—1 H ffi (N 00 ro II -rONrM

ffi I · r-' ffi ® vo •"3 (0 U <-H «· ^ £ · <T U in •.•ro (T w w ·· » H « Ό · · 1—1 · ^ — «·οο —- (N a r-' fflro-H II Bl —.'T Jl Λ| rI iH O Vf 1Γ 'T ro ·« m —- * O i— i~d vo •r E - .— >« vow % «. « - U £ -H rv) VO I 4-> (N V £ Γ" i-H ^ (H VO VO (C ffi"" B 0 ·· ·> ro -H .. rtj ·· U (Ti W —. ro V 4J —· rH —.

— (N 4-1 Q in Q rH -H

(N > > (0 (N (Q - (V) h »rl

oam-H o -ro ••a o vo vo O

U ro 1 4-1 u r~ rH U - I W

ro vo ro vo ro ro ro *3· 4-» fe‘(N*fr(va>pL| roro u £ - a u ^ u m uro - -h • w in H ro o '— ~ -ro in 4->

I I

31 · lii! 3 s -

•H

4J ro ro 4-) r" a a s ffi u u

Φ ro I I

H U in rr

Hl I I

4-i O ro ro

mw E E

•Q -H u u

ro (N (N

m

•H

1 % 'nm O rH fsj

rH S rH rH »H

2 ‘3 Ή H rH

£ s I! 7071 5 41

•H

rH

o ro tn σ v P * - - (N ffi

I ro S3 E r-~ (N

H1 -h ro - w - r- i—i -P CQ ·' 'T « σ> - «C vo Ero ·» ld » tn—· es -h ·- -n ro 55 w - H <— l .» .n vo vo O rs σι un γ- —~ σι r-~ i tn B H s ^ rH ro * m - vo -P CJ - vo >i v k tn * ro h <0 ω ^ u ft

ro U w rs - ·Η I

O rO in -P - ro - -

·- o - -i » 05 »H 05 N

___* >h Tjr ,—.. ··* * CN — LO 05 rs 05 - · ro o —>05 in vo ro e- 05 un ro rH - - in O - K N ·* E n CC - — tsn U 33 ·— '—' rs tn 05 o tn oo m 1-3 O'— 05 u - ^ h a id ”e w I - >i uo O’ tt S in -H * ro» H ft II U - Λ O rs S » » n if (N f' 00 - (0 ro U ‘ ‘ b B I a ro rs - t-· 33 Uin v 03 -P o B tn ro - O - O y N U 00 - — r£ ·· rH^(0 OB - ' < B n li Ά rs iH r- - ro 03 N '-'rs — S - 05 N rs I 05 t g U rs n03-Hcor--—-oo

Oc — en r- E r-tnocr- r-o (0 -—- l"3 (0 II - --- I - 'S· (Ö -ro >1 II ·» (0 ro -H 00

rs -m OM - -P i"3 rs E

- On -P Ό rs a: fl ro ro ro rs rs ft - w 03(0 - -ro - ro -ro

1^. rs B - U Ή - h* -P

o in 03 h· -sr O1 tn B to M Ή oo 05 U h· ^ ts ffl f ·» rt! oo ^ rS — — — — -—' rH — o U - G h n » m ro ro r- —'OB'— o rs ·η ιί 05 rs ** OB ^ * * v fl· «· u ·- ^ U o ro - On —' —* C3> rö —

Q - σ Q N b Ω -n -H

rs - E - rs ·- 33 rs vo rs - rH

O 33 — co Or-σΟΒνο o 03 On O

Uro I u POrHU - Uroihin

ro rs o ro 03 co ro I -P

Cu ^ h te h U n - b - rs (0

U E - - U On 03 (0 U tn 03 -H

—' —' vo r- — ft b s· ·η — — u -P

^ _l -PE O φ e p J3 iS 00 00 00 ro O en ω M ^ ro δ ω :ro en -P tn p 1j in

P OB

C in m rs 0) OB 133 U ιΛ H rs es I 03 H U U h· vo -P \ / I u tn ' / ro rs

•3 03 03 OB

ttf U U U

I I I

(S ro H1

♦H

ä

U

o» m lo

S r—I rH rH

rH rH rH

3 42 7071 5 ·«.

«a· *Ίη se K —* S rr ro vo >1 vo

cn U Pv. O

- ro e ·* y) * » ·* k CN (0 ^ -'IKK ^ n S »·η (N» in -a «n in ««f ro K —I K n) >1 ov U * * w U -n * k p. ^ c/l in E n cn n » noo

w K >. ~ CM K I

«*·» vo "K H U rl K — VO K cn ro O θ\ CN -Ν' Ν' . Il CN K VO W » ' K * U «· cn r~

> vol· b * 1" <dK

N u I N v -ro O

K (N in - KK·' H —»

00 K O - enrr—' (N K -H

-= H u -K H -rl K U H

§ r' m h γη u o

ä II II g O I » W

<2 ^ K ^ W K K -P

f ro cn —. b 4J U r» rt K <C m Λ -h

' ' I -— » ro -H v «. +J

SÖI -H CQ - -P Kg

^ E ro rt, vo 't'-K

g - Λ OO « | > rl Z ro (Ö ' VO K ».rl 1, oo ro +J oo in ro —i E ro - ,_Γ r- * M oo ~ ' w ' n· fO (ö »m ' —- vo'-' ro rl -n ro en (— l ·' ·' '— pi. o σν oo

(Tl —' CN t" <β λ *. o CO

ro ro oo *ro n o*> *» v

KuJ*. K ro K I in Γ" U -ro r^U ·· N* ro N* O m O Γ" CN ·' ·' N ·% «k h ^ «Mk M1'

ro - Pv. —' ro » ·' E ro ro K

K cn -h k — as i «· ro K rl ·· ro K ·· U Ή — U 0 —' lo-^og Q ö) Q » -H CN Q (0 (N (0 »+) CN M E « CN > (0 O'—KnJ o ^ n o\ O K 4-1 U n· -HU ιβί U n x ro n1 +J on +i ro ro rö k. CN >. feCNki^O k. *· rl U^EiÖU^cO^Uöl >1 ^TT'— -n - N> rl 00 w - CN 0.

1 -ra 5Ί •8 8} <0 «J rl rl

C P -P -P I" rl (N

IfiH

rH

. υ

'jl N1 CN

ti K K

e VO u <B U il 3 f ^ ? i f V f ^ ro m

•H

M VO f-' 00 S rl rl rl 5 rl r| rl 7071 5 43

- I

K (N E

» CM rH — (N » » >1 K » m - ui U E en oo i — cn — ·' — r-» o » td --» » tr i-h x » n) H -n m cm ro » 'J· K ·η <Ti ffi "» » » Γ» » rl U » (0 r» >i oo m o Γ' το n » om i » ·—· ·» te

g CM (N ro»·' CO cir. ID

— X <T X ^ <f K K

CJ ·» ro X »Uin

ro r» —. I ro o -H

cm » ro » -H E 4 »cm·» te en ε »»»(0 ^ te r» u — <d as <0 » I u -H I td CM ro 4J - rH II rH te ro 4-) X >tm Λ cmoo utNAi u » d ui p »en »td i en i—i

Bj ro » 4-> »'»Hr CM — a ® te a >,tccMrt5 .» i£> -H ro ·» (N P U ^ <1 O. 4-> r» (N td " v m h » cm td » » » to

X g » N te TO X X ** rH

·· O'— X X U Ί· >» >1 00 £ä CJ rH lOC0>1 ·» CH » S rH (¼ » » -» CM 00

T »ro» Il » CM ε £ (NX

X X » en XX— — X U td i-Π ro eo — »o (N U CJ to l (M r» en » »oo » » » oo cm cm m en co 'et* co n x » » » s ai

— » » — X U oo ro X CJ

cr n· tr n l i cm n r»

CT CO rH X l£> o X

[— o u co *r » cj ·» » -—. *—. »n » » n -—-

rHroX cm »r»CNX»-H

XI 1-0 X CT X rH

.. Ο -rl ·· VO ·» ·· rH Γ» o —. o ε r·» <~ ^» tn

p td p x » -rH q h » -P

CM td Id CM< ε H cm Seed

O TO +j 0--0 O 1-0 — -H

cj m u tn cj -p roejtd ro o <T 4-> ro»'»

h CM <H r·» h 00 h (d h dl IN

ux >io »»-h o < »x

— CJ CM CH — ro VO 4-> — — MO rH

I I

•rl ltd _ ί> Ί 9 SR o ro ro e S -3 4S ™ ™ (3 O en en

Id O ¢):¾ en 4-> en >h cm

X

CJ

•H 11

4-> CM ro X

4J x X O

C CJ ro U 1 S il x I cm

5 CJ - CJ X X

r| I U CJ

4-1 CM II I

tn x ® cm

-MU U X

ö) I I u

ro co I

Ί*

•H

£

ΐ CT O H

m rH CM CM

£ rH rH rH

a 4 4 7071 5

H

rH »t O Il ·* E ·- n w .

" i—I -*-> E ·Η (N >i (0 ffl - (0 '—· H co K Pj -ro

<C VO H * o CNUtN

—’ I 4-> n io n > ui s in

Γ' < (N -P CM U H

«NOO·· - CCJ I v ^ C' v X VO -H OK '00 - in h oi-P m cm s co oo m v o • ** — — I—j *» I—| «k 53 ,-.

<Ö —» 01 CO - K NCJ-H

•ro ro in H — K H

K π3 — σο »O

HUH ·γο ·- - ro rH K CO

moH* co K in -P

- - in ro - UH <0

p ro - e- h· K - -H

a K -UH - ι-j E -P

Oj »-ro·» ro o H· K — a “ — —- - ro - - >1 . ro - K ·' - r- CQ r- K Pi

V Keot — K - < (N H

U '—’ -H roro·- N —· -

.. >i E tC — K O - K

g Pj VO Π3 U - tC Γ- H I CO H

S <N ro co l oo -- •f - - 4-> - "—'H II - O - £ tn ·# m tn e ro - oo n

r-Γ ro rej ~ ro ro (C — h) in ro K

— H >i CM (0 >j oJ -vo - ·— Pj - - 4-> pj - -ro ·- 1— CD (N (N CO H· ^ 4-> Il — K - '—' nJ - — ro ro ·- u <e tn - h tn m tn - 4

vo U) -n ro o ro ro - UK

00 VO (MCM H ro O I - - - >1 - - K - - -H - CM K Pj E (NUflJE H ·- - E ffl N IN'· CO TO— — KOJffl

••K ·· ·· ro ro nJ

- Uo> — - >i m — K 4J- QN ro Q K Pj Γ- QU - rt! (N K - - CM CM CM- (N CM 01 (Ori, O OO K 00 O K 00 o K h —·

U H H· I U -UI UU

ro vo ro N O ro ro CM H1

Pu II - vo h K - e- Pj - cm σ> U E-UOK-UK-nJ-"—’ ·ΤΪ —· Γ— ^ H H1 C- —' (N ΜΓ -n 00 Λ &

SI

O φ ro (N 00

C H 5 m3 1-1 OJ H

3 O ui m ai 8¾

H

4-> „ +j ro ro SK K m

u U K

rj I I cn

H CM -V U

4-11 I I

£ K K KK

-Po o U -o

en * * I

in ro t}·

-H

2 m CM CO ·Φ

E CM CM CM

•H rH iH rH

7071 5 45 ·— * ·Η ►π ιΗ Ο ΟΜ rH U) ·. (0 ·> a ·Ν· -Ρ Ε — τ-ι E U II td --- ·— —' >ι K h «.-Η ΟΝ >ι CU 00 ·~3 S 4-> οο ΓΠ Cu (N U (Ν ιΗ -- - - - t/1 K a tn a O O s

CN O <T CN I < CN rH

1*1 --H — - n S * H - •N' g ID - <n on a o w m id m i tn k o» ,q - cd o- in —

rH - a 00 T -p — - rH

NO Λί >1 00 - rH

•-K '· n ·- cd Cu in —« ΟΊ - CN^rH (0 - ro i—i a -H - cn ·. -n ·» r- a m h oo a cn a —« UH O O rj· n ro — -»tn — w « ^a — a- pj E -P ·— -ro» - u a

a — td OM- E oo o I

ϋ1 00 - -h a >1 -H

ro cn Cu - - E

-<oo a cn o -am

v n —- - - u - a O ro ro cO

a voa — n u - a -p £ r- cn 1 iH UK oi U ‘ ϋ g 00 Γ- CT - I to (d § II— O— — rH a ID - i—l i oo - t n a ^ <ti a P< pj ιη~- id il - oo oo cn —- ^ td - I— cn >1 - -ro ·- cT - pj E - - cd cu 4-1 λ co to —' ·- ra ^ -n in oo - '— - —- —- - mar" pq ro -H — as ιΗ-U p <1 co h in - o o

i—i ro o ·- τ — - O r— CN CN

— «— — id to — a a —

rH — - B rH rH I -P CN U U E

— a i oo cn cd to —- ·· ro ro ·Η ·· - CN ·Η ·· - r-a E r>0O - +J *>(in Q U - Cd Q in paeur- CN CN to (d OM Cd - OM CN OM - o a w +> o -ro — a o a oo

UU X U — rHU-UI

rorocd οο·«<οο ro N o

Plj - om »h * Cu in a — Pn a - id ua - >i o^utnuira- — (N H1 OM CU —' 00 O — —' rH D Γ- I I H :rd

O m ^ ^ 00 rH

•P <D td :cd Ή OM OM

C P -P -P

<d O to tn cd Φ φ :ro in -P to p oo a

•h U

-P K I

•ti in oo o oo n· §a a i a i o om u-u-u a -p u i o

T| I OM OM

ti k a k ®

n U “O U O

3 i i i

CO 00 00 OM

P in id r—

Ui OM CN CN

^ rH rH r—t ö 46 7071 5 » en * E ro ·».

— tt W —· K tn toco —' >ι σι oo oo I -h

K » - (¾ - O (N rH

UK E Cd <H * >1 00 l<N0

Or-Η »-r -ro o< » B K r~- ·* to

-K (N (fl vo m -P

- - o -H r» o· ® -n - cd

K to o -P ro O on ·» -H

o »- » -p ·» » cm r» .—. +j (N o· d) — n - ».eri ro K cm I »H ffi ® u< K » — 33·»

U o* o Oi l vo I o· r» HUK

» H e -H Γ" rHOr-t CM Γ» - -H B H CTi - ·» >i .n ui «j » g .—. >, » » » lfQI-3 CM "—' -H CO 33 (0

CM— ·» CO -P H

KK — K Hi » ·» O CU

UI co U <0 - — CM to x3 » en

C/3-H K O I—I K CM » -P O 10 CO

-ρ B U m K to cd rH — » H » <d » M UI -H Λί f» CU K cd — »K - (M r~ 4-> >1 ro “ u +J 5h K o· eu <; K cm tn cm ·» r_ ^ Ρι Μ , ·η < U » » » — »cd » ^ in 33 » -m- 33

K Ή » » E >1 » rH K I

.. O K N »-· CU O K ·» O ··> -H

K H CM ^ 33 CM Cn CM — - — M — g g r" o K ro to >i cm cd

v » » » vo U oo » K CU »33CCJ

± ε >1 e il Hu e u -p

r-Γ »-CU-^ ·Μ*»Ι0 - o OI » »· w M

cm Ό I K -n ro 33 cd — r» K m o h· oocd»Trr~-<d<-i>i m u en »o r- ^ ·η r» iH-ro eu

» » Ό » » O » »» CM

«00 w if g » (M CM «»N CM -H » IKI -~oo I K — K I rH (0 33 in in cm ·« cm U K m o\ ·η ^ en oo in — m ·» o tn l cm >, » » » » CM CO — » -H II » to >1 »

ro £ r-» -H 3: » -h cm »E <h _y P-ι E

^ U ίο ή o cd Ό eu cm —

·· ·* ·· W I O ·· cm cd ·· j3 K

— m — — into — K-P»— 0U>H

QCM-HQcOCM-P Q U Hi - Q rH CM

CM » Ή CM -ro »Cd CM (ÖCQ CM M »» O VO O O in -H O »iHpa O >1 K CTi U I CO U CM -P U CM UlOrrl coin-P coS3·» oo K cm - ro ro h im ιί KU— » KU < k»» o u »-h υ>ικκ u >1 m < uke '-'in-P CU U >H — Cu to— ro ^ 00

I I

•H i(d o t> '§ päjedeedoo h* o* r·» loma H ^ n

Cd (U (U :cö ~

tn -P to H K

o

ro I

, CM K CM

Tj -« U K

ΰ K — u

C3 O 33 I

QJ CM O CM

3 ® — K

."h u k u f η

-p ~ υ I

to CM CM

-3 k k k VV

£ u u u

CM TT tJ« CO

•H

S

ft 00 en O rH

e cm cm ro ro

•rl ^ rH l-H

3 7071 5 47 n (N n 0 -σι ·' rH D - ^ - * l r-~ n i n nj "3· oo X r~ O) X -ro 1 .n U h m m tn CM " '—- O - ^ i—I ^ i—I >1 oo m -iH K ro >» <u «. l 1¾ - i—I (0 rH I D JC - iH II m

(N·» O -r-ι rolOCQ (N K

rotu - in 'T h o » Ό U ·- X -P CM in » rl (N — '—· o nj x ' m *» an — ^ ^ -h •h o -h U n m ιί ’> is s h rH -P Ui <TI « <C «j >i >i * ro —- v v -h - ' >1 »-» >1 aa - -h ~ x ή - c >i w ro X -H Γ" iHror-icT >i o E a) Pj

M rH rH >1 S3 ID >1 00 - M

O * >i·*· >1 U - > C Λί * ja w - >1 — c o w oo o m oo a> x 0 ^ w * -P X φ Λ (n ci ja o·

rH ^ Cl (0 *· —' (0 Λ! CO ' O

Λί (Ο <1)·Η Λί X το dl ·η ΙΟ Η » >ι cm <τ a ε (D ro d ja I Λ Ε tn ν m 0(0 ja ι—ι ro ο ι-π ο* >ι

1 ·<Τ ·. — rH (0 Ο »> ** Ο rH in CM W

a (n Γ' >i λ -P ι—ι en r~- « λ:- - ro K— Οι >ι χ ^ χ - oo >ι n in ^ σι a U ~ ·- ui (0 >ι >ι ·' en aa* (N —· - h ft tn m —» ·* ~ h oo c-n - s s a ^ m aa -— ι v χ υ ι o- x cm ^ * ι -h a -h n » m o en -h o· x aa -h γη o· -h x e oo I—I E * rH (0 M* 00 EO >i U — - Ö -(ON -n *-(001 - >i o t''

g - -H (0 X - fl +J WC OO

| ErH-PlD E>iE E d -P (0 Xldl-t^·' ,aa — >ι λ — x ^ x λ: -h ^ m a * *

1-1 >1(0 II (N CJ (0 -P Λ ro id -H

•o'WrH ro aa (o oo en rH o· cd ι <h CN Λ! Ό CM U 00 D - O JC V rH o — dj cm - - - » (m a - O w in w (n ja - o· - oo in aa i-ι m h ^ » +) ioni- laai ι cm (O — ι λ; d cö O rl -n ffl CO rr 00 i—I ·(—l - >1 CT >1 (O -rl

(N x CQ ro CO Γ~- - W &, D W (N — -P

- >1 >1 - - - - N >1 —' - - .-.

rH W CP — ι—I E Γ— rl a a - rH - X * I cm — σι (n o aa aa taa ·. aa aa rtj ·· ·« ·· rH aa o1 o· ·· rj> ... -h ·η cj u — — o — — u - — — e Q Qro-HQII r- «· Q - (N (0

CM - - (N CN - rH (N - N ΓΜ E K <0 W

o aa x 00 o 10 o o o x —. x o — u-p — U ro o> - O I W U T -H r- O Ui Λ ro 00 roro-P ro * rH ro o (Or- pLi»*· hiNiiI faffl *>iit hic *rin UEEOU^-hU^E>i O -XI- ----(0 — D -P — — —CO CN ON CN t"—

I I

•H 1(0 -P M •P E o φ e p 5 j3 CO (Ti ID in ro 0 tn w cm 1—1 ei cm

(0 Φ 0) MO

en -p tn p Ή

-P

. ϊ cp 9 9 p ^ ro ^ ro

•H

U cn ro m ω ro m ro m

*—I rH 1—I rH

48 7071 5

v rH

- CO

im * I » I O m CO <D EC - m CM 4-1 CO N -rl

Λ H ϋ (fl CO G - rH

-n ' S>i <C -n ' Q) cm ' O

m tn < voft>iiNCMW

o — co i o m co pa -P

m·»» m oo r-H rc o >ι Λ

' PC O ' CM .* ' f—I Ph -H

co oo r-ι n- n · >i B cm cm -P

PC » in ai M1 il EC

·' U »oo ·' ·' u

— o tn —··''' - ^ EC

H XX (P Ή <» SC E ·Η ' rH

rH ' TO rH CO rH rH 'EC

EC EC CQ in ' >i en oi m >i u ' r» Po < tn β cm oi e o tn σι cl —- » —

a)»»' CP Λ ' Φ E

-P tn r-' r» -P » — oo 4-> o — σ G — C EC I CU oo ro (1) O) CO (Tl 00 1) ' rH ' •p Gu 0< r» <Ti .G oo me e-

g, O CM EC -rl O ' ' ' O

CU rH ' I rH rHtniOr'rHCeiO·' - ^Stf-HO E*'-' TO I —'

o- >1 Etn >1 ·' ·' >1 -¾1 EC

λ) tn ·' nj -p in m ~ ^ tn rH cm i -—- ft3 n3 cm EC -P ιη»·Ρ

·· 'CM-P-H ' ' I rH ' ' in rH

g BCECEkS-P B M1 ·Η O EC co >i S νο υ <ö m E tn mo *'Eo CO rH ·' (0 4-> ·' — e oh ' EC 'r-'fljttJ'*-*ro(l)

r-Γ E ' CM rH E CM -P -rl 6 H Ä -P

«-EC w X λ; -P — rH O O.

CM (C ' U Ifl >i O CD ·— co -n tn co m ή ' io >t xx Po o» — o se o e ' o m

N Oo · ' CM H ' 0) PE rH

00 EC Pm Ή cope CM 4-1 CO Λί '

I CT CM "C *“ I CM Iti ' I Dj >1 EC

σι rH κ ' s>i co -n tn ιηφ » en τ σι u r- m o » — in x tn '11 ' N >i ' o — (0

i—I ' ·' ' cm EE CX r—i f—i f—i -ro E

•“D EC ·—-EC σ cm p· M co —

·· <f H M1 ·· H !C ' ·· >1 Cl !C

Ι-Η -Τ' DC» tn ' I MO

Q m ' Po ' D II Cx t H oo CM S E >1 N CM ' CM' E' o — — G PC o co ffi r— o PE ·« id oo o αίνου t ·η υ 'T m i cor' ot -P co» rH ro co 4-i in fcit^rHcn mm '>i m »eg^oo U ' ' Φ U *£ E E>i UEUnJ ' — co vo di »d — — — e — — m ή r»

I I

•H :np 4-i :rd

•P E O QJ

S ft O 00 CO

£ O tn u M H ™

Si rs

•H

4-1

4J

-19 9 9 w sr co co

•H

m vo r» oo £ co co co

*H iH r—I »H

a

II

« 70715 <N — IT) H1 *H --

- (Tl rH CQ 35 O

m - 10 <C m 00 fl If 111 — - * I ·η M +) - <Ti

— 35 m -ie in g I

•H r—I 00 1(1 in Ή 00 — Γ" I—1 m in -P - on >i 35 - I— - — mo - >i U g m ~ - m r-

Co"'— m s n5 - 0 .— ·- 33 I—I -m id — 1/1 - IN -H —> U I —

K io h -Ho- «tfin-H

Qjm-o h m inmiH

35 vow >i - -- O

Ο - -P >i 35 mmm rH in — pj m m t" -p M — -h M m --(0 >i 35 -P <D - - — ·Η mml .Cmr- -h m -p •H CM -H - O — rH 35 iH - 6 35 rH ·- >1 O - *— >i rf ιβ h Λί m ·— >1 O 35

S >1 05 >i IN 35 4-> rH

tH +J — -p - m-ι C * 3 ai —. 3* m h· -h o 35 - , E n « " - ε CU m m

CrQ 35 ·—I 35 - 05 O — - U O — 05 rH - 35 W (N Ή- O IN 4-> 34 m r- m O - rH 35 5«; >i — m 9 h - n n o (0 m - g 35 -m - W H mi"

I -IN — m - (N

P5 g >1 — Λ - IN 35 - - — - CU -H "'SS 00 H· — N IN rH IN 05 — 35 σι35 35>ι rH ·η >i - .-|

VO OI U >1 IN - CU m — -H

-rH e - N >1 33 IN ε IN - dl in 35 CU - — 35 05

1 II 35 CD I Ui IN 35 UOJ

N· rf M 00 rH 35 H* OI ΙΛ -P

O m <U VO U rH M

- -35 -Il - -- 05 γη - ε o ιΗ - ε in 35 ή CQ — Ή — b S " IN — - < M >1 •'tf ·· IN 5—i

— — in >1 Cu .—. - on — - CU

Q mm QPQ-INQNoJ

IN O - -H - IN C ε - (N 35 T-I

o oo o rH 35 o — "-an o on 35 U - I >1 N1 u I U H >1 rf

mm h1 >1 m σι I" t" m CU

Cu iN-p-far-rumpuii in -υο5-α»ευ---υ 35ε — mm e - — m vo p- — ι-a u —

I I

•H :o5 +J M

ε 4-> <U 05 (05 *3> O 00

e p 4J 4J iH IN rH

S O 111 M <5 Φ ω :io m u-ι m p s

s S

- I ¢3 9. %

-H

3

U o O rH

04 en

rH Ή rH

a 50 7 0 7 1 5

«•ro Ή O

CQ σι σι H

< - « « X « —' «oo ffico >1 n oo te n· tn «— ro ro Ν' «tJ (O * 00 ·ΓΛ V v *ΓΛ ·» CO Γ-*

« CQ g K N

ro g t~- <ζ lo n >. >' (N «— fN Ν' ^ <d oo » » k

•π VO 00 N N 00 UI ·» I

(N 00 - λ r* -H

rl » ·» » VO ·» ' (N g tr» vo — ro l ^ EC fo « I -H VO -H Γ" u <0 ΓΟ Ν' rl (O ON rl H M +1 ON O TO » O - p ·» » tn in en ον -π3 -» in -P « on -p te ή •H <0 LT) ·* <0 ·« ON -—- i—I ·« i-( « — -H ·— ON >1 >i ro 4J ro ro -P -H »· d<

>i tC tC rl N (O

._. tn u » ·* u *· >ί B ti * g ä o te - o to >i » te dj Q) rl -H f—I -P i—I to Ν' a, x - f-ι ei· Oj O K * >i ÖC « Q) Il on «· C<\ Ή ro on >1 ro en X tee v Λί — -P «- O I'D U — tp » C « rl ·· tn tn σ <d tn σ ^»-oo S — ro di'— ro >i CO tC on g «·. --. o * —· tn «t Ί1 * T ΓΠ n r-- >i rl ro γ- >i — σ te on fc jc (N C0« » i I—I O « ·' >1 ·. ·* e h £ r« <—i n· — - ooco — oi k te te te - ·* I n - «· i n *· ro σ r-· tn —. -a tn .—. -h tn on X ON g « X (N g « o (d « ·« «— teotJN «— x (O N — ·η VO —· u oo te a oo te i -h lo w *P vo r» en -P r« f ^ m h

σν χ rH χ oo LO ro O

«· «· tO n «»oOH ««»tn

H K H ON tC iH rl CO ITI -P

ON 1-0 ON 1-3 (0

· (N ·· ON ·· ·» ·» -H

k ·» h» «»k m» «|J

O N (O - Q N <0 - Q Ή ro ON te Tl CQ (N to T, CQ ON rl X -

O (Tl CQ O σ CQ O >i O tC

U rl >i CJ rl >i OtHOrl

ro dl- ro dl- ro-P

tili ΟΝκ£ [l, Il ON <C fcdt«» O tC rtj CJ tcniututctn ^ h U - — h) O — —' X ro «—

I I

•H :<0 •P § | S 5 !3 pj 2 £ § O tn tn ^ >-1 <n m φ a» :ro en -p tn p

*H

4j ! 9, 9, Q.

^ o ro o

H

"u ON ro N·

m Ν' Ν' N

5 iH i—I r—I

ia

II

7071 5 51

K

vo ro - m -tn κ - - X - — ΓΟ - - tn — N (N tn —· — K X — — X — (N >1 — rH rs X vo - H1 Oi — ro I li) ro k

•H X - - CM -H II i) (N h V

η υ tn tn - £ — - K

>i o — X) o· <d X t — o· >i -- (d r- tn - cr — -p - rs — X - Λί X ro σ\ — - - — I n

tl) ro - ro rs (d CQ ro rs ·Η X

Λ t" - X <H X X £ vo 0 - ro U — U id •hm—· en rs - ω m n

-V — - <£ -H -P

>ι X ~ - (d rs£ rH k h] tn ro i -h XT-θ'— >i X oi

•Hrs-H H N >1 rs rH

H - g >1 >1 f'' tn

•e >1 (0 >1 * Oi 00 M - rs X

h. >i m -P n rs * d)N m CU -P — -P e X X CO ΐ X li — q> -—- ,ίκί -— α) σο O Οσι·η-

r. E rs II! >1 ft rl (d rH rH <C

H) X -H X O - -ro Λ! >i< - CJ Η II X >ι II X — .. x w rs * ϋ ^ co tn rs X rs X >i i-3 O Ό X vo S h ' ιί τ tn - «. - cj oo v X -n ' E to X*· - Ψ - rs - - cp — fflooo

r-T E ShExS! - o < X

— - cu — oo — t·- —* h — 'sr «j N rs rs -H -n ra X X rs - (S - rH - H - •o· σο O ro tn ra vo O tn ra E ro -rH - Λ - tn Λ * — o rs - <r — ro I -P — ro - 1 n X I o) ra oo ra 'T rs H td ro -H h id rs cr ι-o σι σ> το rs -P t~> to - — •n ^ ^ * VO «*« o - £ γ~ h oo ra - h σ> i -h X — ra X ra or h

• •rt] — ·· - — rH ·· - »H O

— — o — ro <o - in

Q ro-HQ ro- O ra-P

(so - h rs — X tn — rs— (d o ra vo O o — U — >,o — — -h

U - 1 tn CJ rs o CU U es — -P

rorovo-P ro X rs roXro X ro(d X CJ - H· - X CJ X -

CJ(d - H CJ >ι X * X CJ >i CJ X

— -ro ra-P — X ro r- ^ — X o H

1 I

-H :rd -P :rd -P E

s S 5 33 « £ S

?3 O tn tn ^ " 04 id Φ ω :(d tn -P tn p j f 9* ^ 4J ro rs 'rs o tn x x

| = V V

ro ~θ H·

H

^ ra ra r- m 'f 'J* H*

ff rH rH rH

‘a 52 7071 5

K II

O 1^ -M

rH CQ » » rH

CQ N » N I O

0 a ό a m to E N - O ~· O ι—I 4-* - <ί rH ' ι-Η — (¾ m < a οο in ·η

— -π— il Tf n n -P

IQ » ·* u >i n i~3 «- i-} —— ' ft Φ g ma

CN - - —· - -a<N

1 a oo a ~ au mu c o -h <c o O (0 '—' 04 rH w w -. ·. ·( i -· O * '—' ma Γ" io to (N a

^ Γ-H I" I 4-> 00 m fH

•»o » m <U » ^ r. - - m o -h m » » •H g oo - -P to r* i-h 'r' ro in to —' .—. >i ·» ·γη » -n ··> 6 >i ib <- — a —- m —.

CfM-H m r-, rH >i in ot a if <tj »i-h Tj>m a «r » l V4100 » a * - ^3* -h «hi >1 1 to muto-m g v a h +1 o^a ·» ro <N (0 ·» <N ·» r— <0

fV k » -H *—' X I—I r-T Γ0 4J

51 am4-> m rr » m a Λί g o* a <n - e a u «

I ·» » U Γ" '—’ U O rH

P - — a l—^ E m h »a·*· in ·» * 04 — a a vo — 00 a a U m a ‘ m m u ·« o o to - 1 00 -m >1 m “ »to -hi » » a »«3 to Λ E m to to >1 γμ ·η σν '-'^nim a » 1 m ^» aj » cm a m 04 » >1 o 4-> 00 omam a a o> a ^ 04 λ; vo γη u » U l l (Ö K II »

h tn ·> » oj ^j1 m —. 04 rr - E

a >1 a ~ ·· » a ·· ·» on a ·· ·- rr

-—' ·Η I r-* — r—. - O

QrH-H » Q OI (0 ' Q OI » VO

O) >1 E N 04a -m a 04 a E

o >, m a o u h o u — co U G <U VO U tfl >1 uw 1 m ιβ 4-> m a» m ooi a Sh Λί n a - öin a »mi" u >1 m uaaauss»» "r Oi rH O) — 04 U O- 04 ID O-

C I 3 3 H CO CO

3 8 E :8 ™ H " tn 4-1 35 p •h mm •H aa •y u u

S I I

ho m 'S· s n > :« I S 5 1T ? ? *r rr co

•H

Sh Ώ 00 σ o g ·«» h" in

a H H H

53 7071 5

- 33 B <H

- (fl ro O N — -

00 K - - M

* - r~ i—I CQ CO

CN 00 CQ Ν' «— < ^ rH | rtj II ^ >1 '—' Ή v lo t n n

Ν' B (Tl Id (N (N

Ν' v O ·» - 00 - P- ·- r- co - ^> B -'j· .— v - O1 33 N· ro ·- cn ε ·- ro ’—’ I ·- r—

B w ~ -H - rt ~ B

CJ -H (CJ O £ N -ro ro I

CflOiH -n ro (β S B -H

N O * Λ U) m υ ε v v tn m n< 4-> n (N m B ΙΟ 4-> Ν' Jin - B rt cn I cO - - — rt ro U 4-1

t" -H ro — rH I-J M

- i—i 4-> ro ·- - rt N k ·* B <N - '—> N r—1 E m - — CJ - ro S3 (Tl E ro o rt CQ E r- cn

p »—I ·- r—I X to CQ CJ

g, — o - Il rt qJ II ro- - E >i - - to —» — Ken S ro Λ ei S b >i - _ I-) CJ — ro CN (¾ ro >i0( H) O -33 —’ - 04 -. CN - CO O -CT1 CM -

.. CQ -N* N O N --- 33 E

ώ <3G- 33 - r- 33 CJ n>

g ro r- r- N* E - r-· O

Z CN Ν' 00 ro - - -j- ro - ·- Il - Il - 33 ε ,—Τ' 00 (0 -—. N· - rt N Ν'—' - — 33 hj ε TO 1-3 ro | — —' ·- - in N -rH - ^ o - 6 Γ' m (N ε 4-> CN O Ν' 4-> CN-— - •ro - cö — 33 cn - '—'33 oo

N- rt u - P- CJ 140 I

O 4-1 OCQvO CO C/3 ro O

in — ji vo l ·- in - σι - - o - -voro ro r-l rt K O Ή rH 33 I Γ- 33 Λ CN - rH CN m ·· cj m >1 ·· in O ·· i—I ·-

O CL| -—. — CO

Q (CJ Q N ·- 4-1 Q N m ·Η CN-TO- (N K — rt <N33 Ή

033 33 o <Ti ro -H o <T ·« O

U ro >1 Ν' υ rH 33 -P u Ή — CO

ro O-ι ro cj ro ro 4->

Cm - cn - Pm II cn — Pm II S rt

CJ CO 33 £ CJ 33 X CJ CJ -H

^ - CJ ^ —- 1-3 U -H —· 1-3 O 4J

JjA

8 8 rt :rt

ζ λ ^ rH CO

8 8 rt $ N

CO 4-) CO »4

•H

4-1 4-1 δ ^ co E^

Γ) E CN (N

co U U CJ

,0 o O o 3 1 1 1 fr) *3* ro

•H

2 ^ iH CN ro e m m m

•H γΉ rH rH

a 54 7 0 7 1 5 Ή >ι

O' CU

* · !>.

Γ- - X ~ Β) ui a ι—I 33 - •n CO ·- I «^ ·» - rH I Ν

^ Λ Ο ΠΪ λ S3 ·Η S

m <4· SS o -m - n H - E vo tj· ι - - E SS E <0 * ·* -H E ^ >1 CJ - —- (Ö I! co E —- Cm oio -u co its ·- (N m o λ; •d ·* K ij m — a r- (0 rr rs « U -P co cm CJ - -co o - rH - m o M -SS oo H· o·

SS nj (M U * I ro- I (N CQ

CJ - rH lusssossr- r- CQ

(N S3 CM ** 03 CJ CM - co cm vo «. - o ·- ->i- - - S3 - c~ — n ft ii

S ‘ li >1 H (N g -X CM <C

Ό lii -Π ft —· CM I ·- X

— — — a -h ~ o - >i - ro n m -h CJ E co o — n ft a a a co rH 1« a - σ> e a cm cmv u tn - o cm rs cj a - a 10 - a >h 10 en a -h h· 00 3 rp u - I -U CJ -

n E a 11 m nJ <0 S* B - nJ

Crt ·* - CO 1—I H vt—ia CO E 'CO

v ι-j — a 1-3-.ua cm h1 o - m cm- - r— JS -a r- n - -o a noo & OO--am — arHie^raco- g — a E co r^rtJ^H -ro r- - 00 I I co - - vo m - m 11 a - E >1 E n 1 — 1-1 mamoo cm CJ tn — a — m -CMCO-I-3OOO'-' CM l”3 Ή ·Η

ιΗ - Γ- - O a CO -H

-vo ^ co (0 rH m u 00 - m O

es n 1 ·· -U -n o1 - -+J tn •π B in —. — (0 - rr - 00 — — -u

tri rl H -ro CM r- I a I rO

in rH — rH rH X H* H· O CO CO -H

rr in O rH O CJ — CM 00 CO B -U

- il tn - m -—, v . v - CJ

rH •-4JtH--acoEc-'Ho- t-s —- «e co a 1 ·— -a

·· a -H in *H ·· ·- ·· CM rH

~ - υ -u — - E ~ m - — a

Q® Ω — - <ö QrHH Q CJ

CM <c -- CM CM E m CM - rH CM a tn o - a a o a ~ -u o vo o o u rHrHcju ^scjitnu - a coin co in nj coin P co cm cm tn 00 - - ® - o· h a o ro a a o1 - u-Etnaa- u--Huu-a >— CO-'^r - Cl M IN —· in -u — CO Γ- O'

I I

•H :r0 U :rö -U E

° <ϋ ro :<o ^ <=o cm

CH+JMJrH rH rH rH

1¾ O tn tn

<8 3 Γ2 bT

CJ m co ι a

•H CM a O CM

£ -* <-> I u

y CO CM CM O

§ a a a cm 3 cj u cj a

-M —' CM I CJ

na a cm cm y cj cj aa

_n o o U CJ

31 1 1 1 en ro ro cn

•rH

& u rr m vo f·· CU m m in tn

§ rH rH rH rH

e 7071 5 55 03 ΙΟ * r* PO -r> κ >ι * <0 * en Ι-H CM N -m -K N - (N — IN Ν' te < k g o o * *. eri >1 <; σι — * ro v v

g S H Di w rH 00 IN >i OI

— n· in m «* CM

il 33 o nm·* "3· m (0 m * Um * — 33 -m

in g l"D * b ΙΟ ή **U

* IN — *01 I rH r-. ID

N *33 *00 IN * IN

I Id ID cq N> (0 Λ N M 33 33* σι -n oo <! τι rtj*4J u m oo n* * —' * *- m (0 w * >i oo Sr* -h * ·* m CM I m — m in ·* -P * g r-

IN 00 * 00 * C0~* 33 — -H

·* 33 00 *000 * m * IN rH

U * m lO m33 33 m 0 mr* * u rH *mtn

33* vo -* ro o n * -P

UK* -n I -Η ·π * 33 ID (0 •P in Tf ·* in h (OW σι l -h

a 33 -H m in o 0-1-1-- Ho-P

CM υ * H m * w m m ' go * in -P * in iH n** * —- in m ίο m 33 in s

33 -P ·* -H O * >i I") rH

m o io ·* — 4-) ·* r* Cm -—- ·· IN -H —* m —* * * IN * g * * 4-1 m 33 * m 33 ·* * CQ 33 in S nid 33 U 33 33m—.33 <<_>—-* V 33 I * U O I—I U 33 N· — O >,

33 r* oo 33 * I σι CM

(—I n m r—I * * * * g ή * *—4 * m * 33 33 u) 33 — S N 0033 ** mm * m m — m (033 * n< r* 33 tn m (0 o m n * · * *«r * * f—I * Ν' 4>4 * m 4-) — M M O' 10*^11 DM-*

— rn IN — — * — "3· (0 -Γ-1 — ON

33 Ν' r* -* I Ή m 3333 m CJ * on* >imo mvour* mor* σι in * ft m o in * m in

* * * —* * * - * * (0 II

rH *·* IN N· 33 * IN N· <0 CQ m N* TH

IN —« I 33 -mm m ·· 33 33 ·· ·* Ή n* ·· ·* ·· ·* 33

~ ο ι — — ε — — >i - —* —* I

Q10-H Q INIÖ * Q m ft κΐ Q m-H-

IN g IN 33 HJ N IN 33 IN < IN 33 g CQ

Ο * id O U 4.) 33 O U 33 — o O id CQ

u in io oenu u o ns m 33 4-) m id m m m 4-)- pL|U-^ Ph * H ii fc * * σι fcl *i^ri3 U 10 U 33 U 33 33*US3iO< — m rH — IN IN m — IN T 00 — CO rH —

I I

3¾ 4J g o r* m σι ISas " i *« « m 4-) λ u a

IN

u

I IN IN

X) O 33 33

4-) I m U--U

C3 IN S3 I I

^ 33 U o o no m o v /

Hi 33 U \ / 4-» IN CJ IN I / W S3 O 33 33

•Sou O U

$11 I I

IN Ν' Ν' Ν'

•H

3

m CO σι O rH

g m m id io

‘H rH r—j rH rH

ä . 70715 56 CM — — 33 ·» >1

>i » O ~ CU

- CU 33 >i K

co n) * * ro a» i — -ro * N tC NÄtn -H Ä te 33 oo » 33 ro -- - g o' o >i *3· σι g σ ~ 33 (d cm CU rH « ro — rH » ro Co σ id »

» CM » CO'S· M M1 Oi -P N

o 33 g il —· « r- il — » » A 33 U ·— r» cm r» » g rd vo « pj m » p> m s w h li r-« » Ή cm ·» σ CM »»O hj

CM CC cm » » —. I ·* -—. ro CM

33 o » cQ o 33 oo m o 33 » cm U σ <q ivo < in » (d -

CO » I —' ·» -H * — ·» -H 33 Ί1 Tl (S

g Γ" ^ g 00 g VO I CO

» —’o m 33 (d o 33 id o* >i S3 » . oo i m ·» σ i fd il o cu - OM Γ- 00 » Ή 4J —* » Ή -P » CM <£ ro ro C Ai >1 ro e Ai ^3 roffirf! - » ·« n) n) cu (dm O — N VO —- li Id rl nj Π3 i—I ·» •p 331 -H -n H - ·Π H - ·— - Γ' e σ m r-ι O cm 33 O id O cm 33 ao rHroo m tn rH o en m 33 ’s* » ϋ1 » en m a: id in Ai <d u oo il lo -M «.O -n- -O -ro· cm» H) Id ro -H gro-H *£ 33 g <d lp·' -H T3 Co — Ό>ι< O - -ro ^ | ' ·*, p^ ^ w

ry ** (N ^-s^CNin —* (N * KO CO

g CO 33 » co 33 33 co (0 33 X n 33 cm σ 2 C O CC 33 O' U 33 O' U O cm » » I — O rH CJ oo O » VO Γ" _p- » » i « » σ « i o- - - » g 33 o » g S3 g Ή - 00 33 (0 33 — O* O 33- O' (d '— cm r-.

- θ' — ro «.ro ·η » -H

ro lo - oo σ» 00 LO rH

»rH »mg » m g oo o· O

id tn o· tn » — ·» tn » —- cm »«»tn •ΓΙ'—' » '—' O' -—· —' O' » CM .—. M-> r» I m ·η I o oo i ro m

σ o LOOrorH roo^ m 33 -H

mco·» oo σ »O οοσ»·« i-h u J-> ·» *. * ·* KO CO * VO —» ·* o 00 «3* 33 rH (Ο I -P rH CO I Ή CM » I O (3 O rH »33

·· ·« «H ·· ·» (Ο Ή ·· ·» CM O ·· CM rH

— — g «4-1 r-. ^ »tn —» 33 Q o id Q cm m QcomM-» QU» cm 33 fd cm 33 » cm 33 (d CM t/3 tn O O -P θΟ·»35 O U ·» -H O » —

u o a; u ce —» ι-n u ro - u u rH

roid roro roro oo U σ

Ph » rH fr(»33»^pL(»3B» Ph cm co 033 0330 tn >iU3GO03 033» — ro ΓΜ — CMO — CU — CMOrH —' CJ Γ- I I •H :id s g

|Sm 3 2 2 S

in 0 tn tn . -h

id a) φ :id O

te -P tn p i

CM

X

•H <-> P CM CM I--—j 1 M-l XX )--, _ίΝ I V—V i] o o δ 3 V/ o-5 v-° 5 •9 V ” ^ tTi co

•H

i p cm co o" m m vo vo vo vo

rH rH rH rH

a 7071 5 57

CN I

P* CO

» cn r~ » - r- n h ·» ffi cn -—· p· .—. CN » ·» v ci K vo — m γ-~

CN I » I ·Η (N

» *H £ O rH · >.

p· E —' en O *3· .—.

id »to 32

·» cd rH m -p ·» I

-» -P o id — -H

ΓΜ ΛΡ » ·» Ή (Mg ffi cd cn — -P K (d U r-ι in o id t/1 VO ffi » UJ 4-> (N vo U ffi 2*: to » ο ή » (d •n (d rH J2 h n — (d cn .— (N >1 · ·π M CN >, ffi >1 CU r» — v £ O Cm cn cn N (d I (N «· S D3 H jn -n * --. cn ffi ffi U U σν ffi £ K CJ P· <Ν Ο » r-I >, p*

g U ffi n- A

, >i ® S ™ *' ffi g cq ft ^ ^ H c ^ u ~ ffi u s » » vo ro (Λ I v «. nj AJ ffi E σι -H ffl ffi in 5* '—' '—' » » » E <e p g oo n ffi rd — αν

I » tn I ffi r» (d - I

pc E ro p· r» -P o 6 m ^ ' —· » cn n » Λί — σ> ~ --π vo » i~3 g fd ffi Γ'ΙΓ» 1— rH U rninoo r» vo » p » cn ·» +J m οι id (0 ..

ΓΟ » - pi *Γ~1 ·ρι lO —.

I tn -H »cd I -rH

cn rH m p1 ·(—I >ί minrH

rH — O O I Ol unrHO

»—'(Ο » P* ϊ>ι »»tfl

cn i*i +i rH cn ft » m m -P

ffi td » ni ffi id

·· u -η ·· cn ffi m .. — -rI

— ο -P — U —. — +J

Q Q ·» » q m CN » » CN — » E CN ffi »

offiffi o cn ffi 'r OUffi UrOrH O ffi P1 UOrH

cn rn u o m pLi»»ptii CN » CN ffi»»

UtOto Uffig » pj ffi to -r'-'W —' O w on «—m·—'

I I

•H :cd P :m 0 oj 6 ^ 2 σν * S 3 :3 «3 0 w to

Id Φ (U :cd CO -P tfl p n

•rl Ö S

T CN

-P tN K

s ? S'*

5 fN V

3 ? $ n CN 13 ffi

I 9 V

n T V

-h en I

3 P vo t~~ oo QJ vo vo vo

^ rH Ή rH

’.S

58 7 0 71 5 »en — tB — >1 H » ttj di <tj »O tn -m » •n - tn rj> — ^ tn - n — >, a i* - N >1 K f» ΓΟ CU 'T — X d io ro (N cm ro (N —.

σ (N cn ·» - χ » X 'T Co h n n » — 'tus u » d il U "=r X o r·» X ι-d I ·» » »

» — -H -—' X i—I » ·» X

»DC» CN S CN "T CM X — TT

D ^ X rt X » ro K

< "" U rt U » σ o » — tm -P en E i -in S σ m oo tn te te LO 00 »rt - O — u >x> 00 » a H te H -

-Of» '(N CN 't 00 CO rt H

ro 'T (N - cn ·η » ·- — — VO t» » l··}

Id e « N 03 N | — 'TtC

•n I ·Ρ CC ·η C to Ή I » -—. O »H σ -—. σ ro ιΗ ·» Ή — aO i—I O t—I Co Co iH - O -—S® in »tn Oi te m tn nää ϋ1 » in -P n cn π +J CG rd - ro rt te » ·» (0 U 4J rtj c*\ .»-H Pj U X Pj — -H CO * «! w ·» — -P 00 g -P rö —

— ro »» -U »H

£ ro te X X » ffl cm » CC O

§* K O K - < 'T E < X X (N n n

g U O I—I Co '—’ '—’ '—' U iH

J, di - » » O

P- » » » ui S lo 'T - » S Co CC CC tn » eri—-co oo a ι/l »- d rt roro'-'K » » » cm »-* cm-n cm ro in O ro H a » » rH m I »O i—I U ΓΟ tn tn 'T » ro »<n fötn^r » r» '— ' - g το NJ - to '— » — — r» —- I oo r» l X oo oro om r» ro o in oo cm ·» o *>o (M ·» in ro ·» ro ·» ^ ^ (N ^ ^ «m, k> ^ a k» ·«· a

CM'rtc » n in Ή ro 'T X ro g -H

I «Tl r-l I — rH

·· ·» ·Η I ·· ·» O ·· ·» ·Η ·· O

— —So — — tn — — S — o tn Q CM td Γ» Q CO -P Q CO rt Q ΊΤ +J CM X rt - CMtCnJ CM X to CN » rt

O U -P 00 OU-H OU-P O VO -H

U W Λ UO-PUO^ U I -P

ro tö ·» ro oo rt ro ιο d< » i—I -—- to » » di — rH to ro -

UX CoUXXUX U » X

CM (M a " O H »' ro CN " in H

i S

O 0 ® 2 z 2 P ju 2 H ·“< >“· ή § 8 u) tn s s rs Ή

-P

e 00 /V X

S K S/ > ro 3 u Γ »I z o x p i I u co o ϊ T ^ '«N \ /

Sm j x x 3 « u u w i li i m mm

•H

t φ σ O »H CM ' E NO Γ» F», Γ»

H

59 7071 5 rr ». 33 » ro «. 53 o 33 cn - o 33 cn —.

- -a· tU » »3· >,

- CQ «sr » A

» N » N

-ΕΚ- ··» E 33 -

— — vo <C —»'-'VOSS

CN r-1 rtj OO rl Tf 33 vo — 33 σν U ro H U ro II «.

CO ·» |H CO - E

VO Ό O VO >73 —

* I - »I

3300-σν 33 vo »H

(n n Ο ' m ro m on ' it n! ·» - ·» m — -n » m —’ <j\

N N I

ffi ·» in 33 ·* vo P» „ cn —. co n si - oo o p (—i co » » I—I ro » » & 33 r» co 33 r-» co

31 HU n U

on}·»· on}·» C»\ >7) ·η —« >7) ·η —» v ·» ·Η » ·Η » a m h · a » h

r, CQrorHO m co cn O

» < - on < » w

g —··.["· 4J — » VC 4J

I co n) M n}

33 CO '—' ·» -H — ·> -H

Ή 00 — -P 00 — -P

»•fB » co 33 Γ0 CN I ·» CO CN I » » 'rl a ·» -H 33 nj •«a· E ,—t nJ -3- E Ή •ο Π} ·ι~» n} ··» nJ » -—. ·» nJ » m — -P tn >i r»~»+>in in co — (¼ in n ^ —

» B Λ « 33 nJ

CO U Ή i—I » roUrHO

(N 33 CN

·· O (N »TT ·· O CN » — u r~ — u r»

Q n3 » G nJ

CN »> TO ·» N CN » ΤΊ O 33 — 33 O K — U co >i K vo U ro >i 33

ro AU ro CU U

ti v cn il II Pm ·» CN il u ui a a ucnscsa — — U U >73 -- u u |!L * s «rs ro ro •H 33 33

-P U U

£ <N <N

S ° ° g u u

•P I I

•H 33 33

t; U U

n il il •§ 33 33

KU U

I I

, ro i $ ΓΟ τ» •H ^ ^ a 60 7 0 7 1 5 f .

3 S 3.- J Ϊϊ fCl win ' >i * n* S CU K (0

2 S ~ = e * - am " " S

*7m ä ro *"tm | ro » - 3 3¾ +j jd δω- S 'ä rl^-i in 1-1 ξ 5 Öj -P £ w S - uo (N » I ® -S -3 CN ro r- ^ 3

5 S K Q, <J\ K .* - VO CO

P ,¾ I O - l (3 — T l .» .» rH

53rn ·Η P 00 H H Si in 10 —» —» »a<

Srn G Ä I C I O - s a * | >1 co | in ·η * r- i T t-

If. I lit lp hi f.

^ 5δΗο f S SS 11 | | I *

•H^ H) ^--+3 w5cs Ö - P H H 3 S

$ ^ ΤΤ*·Η10 3 W ?0 *& & *$ - wS g - * ^ -e 00 --K COMrH^ pp g K E - K ^ - Kwh o· -s· cn ti % * 3 *»1 . 5 -F i ’. . a «· n i n - ·§ " & *

.10.fö — >-p tn —’ I Γ" — - CH r\) -H

Π P I, w in ^ ρ in K CU O

p-irH m H σοο·- ro τΐ> ro O O Ή P :¾ - - CM - * .— - ·» » » W p

Pto rn m f ro in -h rN -» r— roi -3 Φ P I - I iH IS I - K ΛΙ P m i—l ·- i— ro·» O ooi·* oo SU p· ^ m< im ro - <n ro P P 2 tU p »cm P . _ ffi r“- CU <0 δ I - g p1 G ·—· o 1 <0 p — me —» >s oo « :3 Q -HQ Q^| Q in 59 P -3· s n» - - in I lä <n r- m <0 *5^ OJCroOffiffi O pC -P o ^ - *n ? f^i U ro ra (_) ro P O O Ai O ro op

3 M ro 4J ro pro H <3 ro I T (N

§ 3 l , b m 3 b m m Ö?H Ö °i ^

Sp S .L ^ 1-1 ^ in nj w n in to tn O P :rä •ro g (3 (ö rd ro rg -ro G P _.

ό ·· w p r~- m 00

<8 P <#> 0) ΓΗ p rH rH

<op m m >1 o -h >1 P P :nJ , p CO P c -p p - / \ o ω ίο ς> m / \ H S 15 Φ :fl \ 7 \ / , -rttNjir CO P P v/\__o )_( \ / / S.

lii * ö© V ©' H® 8 f § x« © p il s “a p to m 3 p 0 m P -ro

P G vo M «3 -H

S 5+1 3 ti H I in ό n- 00 W(0Et3-Hr^ r- r- gg* g <n rH p ei 7071 5 *

K

ro —* >1 >ι - Λ TJI g .kk

CNjO'i'-' n * ro (N B

»a es E (N in to rH

rrum k k ro * * o' K

o a -*r X -U·· .k kk | l^rrootn ,—. a CTV *H g ·. H . k I ' ’ nirri ^kg'— —. g co o *· am a m a <o i »am

Cj k vo o <0 σι l Λ H ro ro rr agk W-P- -H -P k '—n- M oo G .y Γ" ·* k pk

k k | (Cj ly —' CO

aro·* a H ro <ä i—I »k K'—·' (N k ^ (N - p ^ I ^ vo -h rs r- G m -H -H m ffi

k | iH k UH I—I G m I

N (H O N k .k -O α)·.·Η .B-tn a >i rs >i to d)rrg . en m -P σν Cu ·Η CU -P -P (Ö

rH (0 rH CN rH G CN ta Qj (tS

.k -h a o -n a -h o) m +j n^k+) iiuw u-p aiay; (N -P (N O U ti — ►oa* ^3 k flj Bkk rH CO rH >i u a a -h osa x ^ -g k h kt"..p co vo rH >1 (0 rs e mk a co to k

Q? <! E k (4|kk k k k (OB

«=? —· rs tn '-'ga a g tn vo a -n ro

h. k*. —' rH rf ' ’ ' I

V TT k m k -H >1 k r> M Η r- ro » > r1 (N g G CU g „ k 'k' TT k k 10 g k Tj* "T φ OI k·

p£ ro » n to w — vo» Q) B

S m n- l i r~. m -P u ro *? n) ro (OorH co θ' ro CU 1"- i -f-, k «k -n k tt kk .k k o) kk m r mk rorrr^ rs .G B oo rH a rs r- i rs i o ri· l m ·* l m «k ro «»a Ό H vo k^k-rl k^k.k k^U 'M kk ro ro g ro ro ^ ro ro o >H>igr~ E <Ö BB E — (0 ~ .· CJ (Ö ·« U I ·· U k >, ·· .k <-kO+· r-k O -H -kOSCOr—.rrm —

ΟΛί QG Q I Q ro -H

rs » (Q rs ' ro rSk-HkrskkrH

o a ή o a g oacaoavoo u ro u ro M UronJroUvolco

ro rs ro G ro G rom-P

lijk λ fekiw fci kV4 » ρμ « rs (0 U to <β >i u co l ucoGgUg k.h - .n a k» — s-i'-'k^^u-) +j

I I

TjjiS ro m i-h ||» II81 g ‘ _ *Η p3 ft ft.

- ös a G® P σν o .—i rs

Qj o oo oo

^ r—I rH rH ‘ rH

il 62 7071 5 tn -

— N

(N * >1 (N * r-l ffi ro *33 rs *r —, N ^ Il S - ro

>1 CJ ro K

.(β «* - ffi >-3 U

+j — ffl ·. - o tn rs < ·» - ffi —.oo ffi — ffi ffi sr ro - - 01H CJ in «j a K oo >, «3 S w ^ p ~ p U ™ ' w in -E E vo 4J ID (D * VO '—' O —' ^ v [Ortjm ai rH ffi tn > g v5 n H n ‘O ro — m S 1 ‘ ^ ^ _ ·'

ij JJ <_, » l/l Ji «. *. O

tn 3 n i n! u a n n s p < tn s ·. m ·η i >i - i i

^ a- (Ti —» *· U0 ffi tT-iH

mad S a -Hat- CO H in E

^mu) n, l vo * ^ vo ·» p ffi m m -==1 il VO·* * in ffi - o5 O :m m i ^ ro v n nu

·π5^ r Tj CJ ffi - XX

«Cä, v * * ^ ro E ^ UI r-l O g tf ffl N | ro®—'ro •H So) < ffi CJ ffi CJ ffi »rs m-h ·· — m CJ o o CJ ffi in 5 S g - „ * ‘ ™ * •rl T! I-1 Z CO II N » * (Tl V -ro -0-1=1 I 00 ffi ffi ffi I ffi * X! ^ G ffi - h in corooo rON>i >1 >1 -H I—I pr) * a ft

‘Il - * Γ' * O (S

-ro-P 3 <0 Ό tn tn m h ffi > -H >. —. Il "ίϊί :Ϊ5 τϊϊ o o Ό in o ffi in

Pj £ w too· — vo rs i mi-}ffi •h :nj · - - - -H - •sr en tn -P romoors^Ers- 1) -H -H O (0 ffl » r-v Μ 03 ti ·· >« * > » « · < g >i rn (rt m --1 ' ' VO ' ' ' ' O) -—' —' — ffi

S3 3 Q ro Q (N y Q

(Ö+JO) <N ffi (N ffi (0 (N in ro > O -H ou^-oUrHon-'»® 3'π·)^ CJ O >i CJ CO CJ v VO ro 2 $ ro ffi ro rs ro ro l 3 -n 3 ffi - tN ffi » ffi i—I »

$ en o s s uffitd u<d - E

öj-rH — ro CJ '—' rs -ro ·— -n uo — 0ii -ö <u ffi> en | E -h | ^ i 0¾ S f fl rt •—* (0 _ G h ffi ffi in ro in **12 1811

tn -h (D

1$ 8 *S ίι -H

Is S» I

tn il φ S tj V SI 3 λ S “ $ 3 3 * j* 9 ffi (ö tn m tn ® 1 p tn -h o) A cj ^ X ω q g 3 1 O ffi vö ro ro -H -ro :¾ ffi f" E c- tn ·. j* -h I:§&i 3

S 2 w irf ΓΟ ^ LO

f) !> 3 5 3 | « TO TO

tn 03 P 0) P -H rH ή Ή.

& ä 63 7071 5 (0 n Π as ro (N ^ u

(N >1 CM >1 O

«•Λ v di I

rT CN 'J' CN CN

as as as

·» O ·* U ro U

— rv r>

CN «· CN v - * rH

as as 33 X ro x O ^ u o* cm σ>

Ui Ui ·- l

* V. A K O

> g - E cn tn X — X — X — 00

<N <n, U

ro rM C/3 O ·- ·* ·» * V o N VO N VO —* * ·» ffi

XI X I >1 X LT» I

σ cn σ> o Λ cn -h .___ rH v f—( v ik £ &m >i mv v *-* <o il Λ il X n ro ra Όϊ ·ν ·ν ro X X jj 1-3 Ä V (-3 Ä σΟΛί

Mj X X X v rH O Id

V V O ro V o E rH

X CN X CN ^ Il v

(V <! X v < χ X CN

g — U g — UpH b O rv g w V CO >1 I CN v CN V σι V V ·|—I χ _P3 oo tn o oo tn I x tn

1—1 - '—' V —'O <S '—' >1 V

ro σι ro v —· xx oo l m oo rH cn

Id CO OI Id (N rH CN X

*r~> **· ** ·η ·>► ·*» ** v m r-- m n

O X I v XJ

m «v .v m ·ν i cn ·ν as vo

v -- V A -H V P-» rT

roroXrorogroro n XI X (0 X v .· U -H ·· U (0 ·· U g *~3 —v O g — O -P — O'-'

Q ro Q X O

CN v (0 CN v ro CNvrOX

O X -P O X rH O X V X

U ro Ai U ro U ro IX)

ro (0 ro cn ro I

X v i—i pn v XvtNriJ

U tn u tn to u tn v < T* — cn — ·ντ ·γι —· —· m —· Λ :ιό S 8 ιβ :ifl

Cp.Jj.prH rH Ν' io O tn tn rH cn cn (0 Φ φ :io ίο -P tn p

•rH

-p ti n S as 3 x x u +J o o o

-H CN CN CN

ti X X X

Su u u

31 I I

(n CN TT "TT

•H

ä m m r- 00 g cc 00 co

*H 1—H rH rH

β 7071 5 64

SB

n o * m 03 - Λ '-'DB - rs cm

(M < -SB

Ή < υ <Ν - ^ Ιο

- 03 rH

*j· rtj ro » »

— cm ro SB

·» - ro vo in σν ·» » <n - i — - co S3 vo r» SB οι i O l m i —' vo to ro -H - - CO fi rl I- - in qj <n N **. (y * ·% 33 ·» — +J ^ ~

w 2 ® C SS

— rH SB I 03-1

6 IP" A r^ -H

5* Il VO I o <N g

31 i u <1 as S

, T> U M o (0 - >1 tn +j

v - - N 03 .V

CQ N SB - (B

< 33 in » r» rH

g —in DB SB

g II (N | cn

,1 m n -H

_F co » £ » ^ » H) e <33 >1 ro » —· <D O-i

» S3 4-1 (N

B K H oo (B S3

•m rH - 03 U

» ~ CN A

<N - Ό >i 10-

in Ό — Oi CM rH SB

- — - M

ro CO - <N >i O o 33 » 03 - —» ^ ^ ·· S >i K VO Ä ^ w Q.

Q in - Q

(N ·- N (N - <N - O — —» S3 O SB - S3 U — >i ιο U vo vo ro

ro ro A ro I

Cu S3 (N n Su - (N -

<-> U 33 Ug-E

'—1 o U 3 — — m—'

• L

·Η :nj 45*3 ^ S 5 3 o w

Hl O 0) 01 Ή (N 03 $3¾¾ * « ! , oo: ; f 1 © ! Ö3 ^ * g co σ>

•H pH rH

05 7071 5

Esimerkki 191-270

Vastaavasti kuten esimerkissä 108 (menetelmä b) valmistetaan taulukoiden 5, 6 ja 7 yhdisteitä vastaavista yleisen kaavan III mukaisista 7-amino-kef-3-em.-4-5 karboksyylihappojohdannaisista ja yleisen kaavan IV mukai sista 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-oksi-iminoetikka-hapoista. Yhdisteet ovat kaikilta ominaisuuksiltaan identtisiä taulukoiden 5, 6 ja 7. yhdisteiden kanssa.

Esimerkki 271 10 3-/(2,3-syklopenteno-l-pyridinium)metyyli/-7- /2-syn-hydroksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamido/-kef-3-em -4-karboksylaatti 4,3 g:sta (10 ramol) 2-(2-trityyli-amino-l,3-tiatsol-4-yyli)-2-syn-hydroksi-imino-etikkahappoa, 1,68 15 g:sta 11 mmol) 1-hydroksi-lH-bentsotiatsoli-hydraat- tia ja 2,48 g:sta (12 mmol) disykloheksyyli-karbodi-imidiä 70 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä 108 b aktiiviesterin liuos. 3 tunnin kuluttua sekoitetaan tämä seos -40°C:een 20 jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 4,45 g (11 mmol) 7-amino-3-/(2,3-syklopenteno-pyridinium)metyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti-dihydrokloridia, 50 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 4 ml (32 mmol) N,N-dimetyylianilii-nia ja annetaan seistä yön ajan huoneen lämpötilassa.

25 Suodatetaan disykloheksyylivirtsa-aineesta ja keltaisen

ruskeaksi värjäytynyt suodos tiputetaan 1 litraan di-etyylieetteriä. Dekantoidaan liukenemattomista aineosista, sakkaa sekoitetaan asetonin kanssa, imusuoda-tetaan, pestään asetonilla ja kuivataan. Raakatuo-30 te (3,5 g) liuotetaan 30 ml:aan trifluorietikkahappoa ja sekoitetaan 25 min. ajan huoneenlämpötilassa. Haihtuvat aineosat poistetaan vakuumissa, jäännös uutetaan eetteri/n-pentaanilla (2:1), imusuodatetaan ja pestään samalla seoksella. Sakka liuotetaan sitten 5 ml: A

35 aan vettä lisäten natriumbikarbonaattia ja kromato- 66 7071 5 grafioidaan "Lobar C"-pylväällä (Merck) käyttäen ase-toni/vettä (2:1). Jäädytyskuivaamalla tuotefraktiot saadaan 1,1 g (22 % teoreettisesta määrästä) väritöntä amorfista kiinteätä ainetta.

5 1H-NMR(CF3C02D): g = 2,2-2,8 (m, 2H, syklopenteeni-H)? 3,1-4,1 (m, 6H, syklopenteeni-H ja SCH2); 5,2-6,3 (m, 4H, CH2Py ja 2 laktaami-H); 7,48 (s, 1H, tiatso-li); 7,6-8,6 ppm (m, 3H, Py).

10 Esimerkki 272 3-/(4-syklopropyyli-l-pyridinium)metyyli/-7-/2-syn-hydroksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-kef-3-em-4-karboksylaatti 2-(2-trityyliamino-l,3-tiatsol-4-yyli)-2-syn-15 hydroksi-imino-etikkahaposta ja 7-amino-3-/(4-syklo propyyli-l-pyridinium) me tyyli/-kef-3-em.-4 -karboksy-laattidihydrokloridista HOBI-menetelmän mukaisesti vastaavasti kuten esimerkissä 271. Sen jälkeen kun trityylisuojaryhmä on lohkaistu trifluorietikkahapol-20 la ja on kromatografioitu saadaan otsikonyhdiste värittömänä amorfisena kiinteänä aineena saannon ollessa 25 %.

1H-NMR (CF3C02D): <f = 1,03-2,6 (m, 5H, syklopropyyli); 3,40 ja 3,82 (AB,J = 19Hz, 2H, 25 SCH2); 5,0-6,25 (m, 4H, CH2Py ja 2 laktaami-H); 7,50 (s, 1H, tiatsoli); 7,64 ja 8,66 ppm (AA', BB', J = 7Hz, 4H, Py). Seuraavia yhdisteitä valmistetaan vastaavasti kuten 30 esimerkissä 271 yleisen kaavan III mukaisista 7->amino-kef-3-em-4-karboksyläatti-dihydroklorideista ja vas- 4 taavista yleisen kaavan IV (R =H) mukaisista 2-(2-ami-no-1,3-tiatsol-4-yyli)-2-syn-oksi-iminoetikkahapoista.

35 67 7071 5

Esimerkki 273 3-/(4-syklopropyyli-l-pyridinium)metyyli/-7-/2-syn-etoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetami-do/-kef-3-em-4-karboksylaatti' 5 Väritön kiinteä aine, saanto 28 % teoreettisesta määrästä.

^H-NMR (CF^CC^D) ; = 1,1-2,6 (m, 8H, syklopropyyli ja CH2CH3 - 1,43); 3,43 ja 3,76 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH-) 4,53 (q, 10 Δ J = 7Hz, 2H, CH2CH3); 5,1-6,2 (m, 4H, CH2Py ja 2 laktaami-H); 7,42 (s, 1H, tiatsoli); 7,63 ja 8,66 ppm (AA', BB', J = 7Hz, 4H, Py).

15 Esimerkki 274 3-/(4-syklopropyyli-l-pyridinium)metyyli/-7-/2- 2- amino-5-bromitiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido/-kef-3-em-4-karboksvlaatti Vaaleankeltainen kiinteä aine, saanto 18 % 20 teoreettisesta määrästä.

^H-NMR (CF3C02D): S= 1,05-2,55 (m, 5H, syklopropyyli); 3,39 ja 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2); 4,22 (s, 3H, 0CH3); 5,05- 6,23 (m, 4H, CH2Py ja 2 laktaa-25 mi-H); 7,58 ja 8,66 ppm (ΑΑ',ΒΒ', J m 7Hz, 4H, Py).

Esimerkki 275 3- /(4-syklopropyyli-l-pyridinium)metyyli/-7-/2-syn-etoksi-imino-2-(2-amino-5-klooritiatsol- 30 4-yyli) asetamido/-kef-3-em-4-karboi^sylaatti Väritön kiinteä aine, saanto 20 % teoreettisesta määrästä.

«r 68 7071 5 1H-NMR (CF-jC02D) : <£= 1,06-2,48 (m, 8H, syklopropyyli ja -CH2CH3 - 1,42 ); 3,42 ja 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2>; 4,51 (q, J = 7Hz, CH2-CH3); 5,03-5 6,23 (m, 4H, CH2Py ja 2 laktaami-H); 7,63 ja 8,66 ppm (AA'BB’, J = 7Hz, 4H, Py).

Esimerkki 276 3- /(2,3-syklopenteno-l-pyridinium)metyyli/-7- 10 /2-syn-isopropyylioksi-imino-2-(2-aminotiatsol- 4- yyli) asetamido/-kef-3-em:-4-karboksylaatti Väritön kiinteä aine, saanto 23 % teoreettisesta määrästä.

1H-NMR (CF3C02D):^= 1,47 ja 1,57 (d, J = 6Hz, 6H, 15 2 CH3); 2,1-2,8 (m, 2H, syklo- penteeni-H); 3,0-4,2 (m, 6H, 4 syklopenteeni-H ja SCH2); 4,8 (m, 1H, CH); 5,1-6,4 (m, 4H, CH2Py ja 2-laktaami-H); 7,41 (s, 20 1H, tiatsoli); 7,5-8,6 ppm (m, 3H, Py) .

Esimerkki 277 3-/(2,3-syklopenteno-l-pyridinium)metyyli/-7-/2-syn-propyylioksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-25 asetamido/-kef-3-em.-4-karboksylaatti Väritön kiinteä aine, saanto 21 % teoreettisesta määrästä.

1H-NMR (CF3C02D) : £= 1,08 (t, J = 6Hz, 3H, CH-j); 1,6-2,8 (m, 4H, CH2 ja 2 syklo-30 penteeni-H); 3,1-4,2 (m, 6H, 4 syklopenteeni-H ja SCH2); 4,53 (t, J = 6Hz, 0CH2); 5,1-6,3 (m, 4H, CH2Py 2 laktaami-H); 7,42 (s, 1H, tiatsoli); 7,4-85, 35 ppm (m, 3H, Py).

7071 5 69

Esimerkki 278 3- /(2,3-syklopenteno-l-pyridinium)/metyyli-7-/2-syn-etoksi-imino-2-(2-amino-5-klooritiatsol- 4- yyli)asetamido/-kef-3-em-4-karboksylaatti 5 Väritön kiinteä aine, saanto 16 % teoreettisesta määrästä.

1H-NMR: (CF3C02D) : 1,42 (t, J = 7Hz, 3H, CH2CH3) ; 2.2- 2,8 (m, 2 syklopentaani-H); 3,1-3,85 (m, 6H, 4 syklopentee- 10 ni-H ja SCH2); 4,50 (q, J = 7Hz, 2H, CH2CH3); 5,15-6,25 (m, 4H, CHjPy ja 2 laktaami-H); 7,6-8,7 (m, 3H, Py).

Esimerkki 279 15 3-/(4-syklopropyyli-l-pyridinium)metyyli/-7-/2- {2-amino-5-klooritiatsol-4-yyli)-2-isynr:metoksi-imino-asetamido/-kef-3-em-4-karboksylaatti Väritön kiinteä aine, saanto 45 % teoreettisesta määrästä.

20 1H-NMR: (CF3C02D) : 1,03-2,55 (m, 5H, syklopropyy- li); 3,37 ja 3,81 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2); 4,22 (s, 3H, OCH-j); 5.03- 6,25 (m, 4H, CH2Py ja 2 laktaami-H); 7,56 ja 8,64 ppm 25 (AA' BB', J=7Hz, 4H, Py).

Esimerkki 280 3-/(2,3-syklopenteno-l-pyridinium)metyyli/-7-/2-syn-etoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamido/-kef-3-em-4-karboksylaatti 30 Väritön kiinteä aine, saanto 57 % teoreettisesta määrästä.

* 7o 7071 5 1H-NMR: (CPjCOjD) : 1,43 (t, J = 2Hz, 3H, CHjCHj); 2,2-2,8 (m, 2 syklopenteeni-H); 3,05-3,95 (m, 6H, 4 syklopen-teeni-H ja SCH2) ; 4,51 (q, 5 J = 7Hz, 2H, CH2,CH3); 5,05- 6,26 (m, 4H, CH2Py ja 2 laktaami-H); 7,42 (s, 1H, tiatsoli)? 7,5-8,75 (m, 3H, Py).

Claims (3)

71 7071 5

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten kefemjohdannaisten ja niiden fysiologisesti hy-5 väksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, N —ί-C-CONH—| f S N 10 h2N ^ (f T 2 coo® 1 2 jossa kaavassa R on vety tai halogeeni, R on alempi-alkyy- 15 li ja A on pyridiniumryhmä _) , joka voi olla mono- tai disubstituoitu (1) alemmalla alkyylillä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella klooriatomilla, hydroksi-, karboksi-, alempi-alkoksikarbonyyli-, alempi-alkyylikarbo-20 nyyli-, karbamoyyli-, sulfo-, alempi-alkoksi-, alempi-alkyy-tio, alempi-alkyylisulfinyyli- tai alempi-alkvylisulfonyyli-ryhmällä, jolloin kaksi viereikkäistä alkyyliryhmää voi myös muodostaa hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet/ mahdollisesti hydroksilla tai oksolla substituoidun 25 5-7-jäsenisen renkaan, jossa yksi hiiliatomi voi olla kor vattu happiatomilla; (2) syano-alempi-alkyylillä; (3) tri-fluorimetyylillä; (4) alempi-alkoksi-iminometyylillä; (5) alemmalla alkenyylillä, joka voi olla substituoitu metoksi-karbonyylillä; (6) sykloalkyylillä tai sykloalkyylimetyy-30 Iillä, jolloin sykloalkyyli sisältää 3-7 hiiliatomia ja voi olla katkaistu happiatomilla tai substituoitu hydroksilla tai metyylillä; (7) C^_^-sykloalkenyylillä, joka voi olla substituoitu metyylillä; (8) alemmalla alkoksilla; (9) halogeenilla; (10) syanolla; (11) hydroksilla; (12) alempi-35 alkyylitiolla; (13) fenyyli- tai bentsyyliryhmällä, joka voi olla substituoitu halogeenilla; (14) formyylillä, joka 72 7071 5 voi olla ketalisoitu metyylillä; (15) alempi-alkyylikarbo- nyylillä, joka voi olla ketalisoitu metyylillä; (16) bentso- yylillä; (17) alempi-alkyylikarbonyyliaminolla; (18) alempi- alkoksikarbonyylillä; (19) karbamoyyIillä, jonka typpiatomi 5 voi olla monosubstituoitu alemmalla alkyylillä, alempi-alkok- sikarbonyylillä tai alempi-alkyyliaminokarbonyylillä tai disubstituoitu alemmalla alkyylillä; (20) sulfamoyylillä; (21) pyridyylilläj tai (22) 4-pyridon-1-yylillä; jolloin pyridiniumryhmän ollessa disubstituoitu toinen substituent- 2 10 ti on kohdassa (1) määritelty alkyyli, ja R O-ryhmä on syn-asemassa, tunne ttu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on

15 N-jr— AsK Λ™ J—'s/S:H,R3 <IX> h2n r o I A COOH 20 12. jossa R ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on kefa- losporiinikemiassa tavanomainen pyridiniumryhmällä korvattavissa oleva ryhmä, tai sen suola saatetaan reagoimaan pyri-25 diinin tai ryhmää A vastaavan pyridiinijohdannaisen kanssa, tai b) 7-amino-kefemyhdiste/ jonka kaava on V-i— 30 £-CH2A (III) coo® jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä ja jossa aminoryhmä voi olla reaktiokykyisen johdannaisen muodossa, tai sen 35 happoadditiosuola saatetaan reagoimaan 2-(2-aminotiatsol- 4-yy1i)-2-syn-oksi-imino-etikkahapon kanssa, jonka kaava on li 73 7071 5 J? Π C-COOH ‘ Jl 1 11 p (IV) R'HN N-OR2

10 A 5 jossa R ja Rz tarkoittavat samaa kuin edellä ja R4 on vety tai aminosuojaryhmä, tai tämän yhdisteen aktivoidun johdannaisen kanssa; ja Ö-) mahdollinen suojaryhmä lohkaistaan ja β) haluttaessa saatu yhdiste muutetaan fysiologisesti hy- 10 väksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-(2-(2- aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidq7~3-£2,3- syklopenteno-1-pyridinium) -metyyl:i7-kef-3-em-4-karboksylaa- tin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään 1 2 15 kaavan II mukaista lähtöainetta, jossa R on vety, R on 3 metyyli ja R on 2, 3-syklopenteno-pyridiinillä korvattavissa oleva ryhmä, tai kaavojen III ja IV mukaisia lähtöainei-. . 1 2 ta, joissa R on vety, R on metyyli, A on 2,3-syklopenteno- 4 1-pyridinium ja R on vety tai aminosuojaryhmä. 74 7 0 7 1 5