HU186019B - Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új cefemsav-származékok, mégpedig a cefem-gyűrű 3-as helyzetében bizonyos piridinium-metil-csoportokkal helyettesített poláros cefemsav-származékok előállítására, amelyek a gram-pozitív és gram-negatív baktériumokkal szemben jó mikrobaellenes hatásúak és ezért felhasználhatók mikróbák okozta fertőzések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaként.

A találmány szerinti eljárással előállított cefemsav-származékok (I) általános képletében R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom,

R^J jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport, és A jelentése piridiniumcsoport, amely egy, két vagy három azonos vagy különböző szubsztituenst hordozhat, mégpedig — 1 -4 szénatomos alkilkarhonil-, klórpropll-, karbamoil-, szulfo-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, 14 szénatomos alkilszulfinil-, 14 szénatomos alkilszulfonil-, vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot, — a piridin-gyűrű két szomszédos szénatomjához kapcsolódó 2-7 szénatomos alkiléncsoportot, amely adott esetben oxigénatommal vagy kénatommal van megszakítva vagy adott esetben egy vagy két kettőskötést tartalmaz, — az alkilrészben 1-3 szénatomot tartalmazó cianocsoportot, — trifluorcsoportot, — benziloximinometil csoportot, — 24 szénatomos alkenilcsoportot, — hidroxilcsoporttal helyettesített 24 szénatomos alkenilcsoportot, — metoxi-karbonil-vinil-csoportot, — adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált . C_a-C₇ cikloalkil- vagy cikloalkilmetilcsoportot, — 1 ‘-hiaroxi4’-metil-ciklohexilcsoportot, — tetrahidropiranilcsoportot, — 4-7 szénatomos cikloalkenilcsoportot, — metil-ciklohexenil-csoportot, — 1 -6 szénatomos alkiniloxicsoportot, — cianocsoportot, — hidroxilcsoportot, — merkapto cső portot, — halogénatomot, szénatomos alkiltiocsoportot, — adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoportot, — adott esetben halogénatommal helyettesített benzilcsoport ot, — 1,3-dioxolán-2-il-csoportot, — 2-metil-J ,3-dioxolán-2-il-csoportot, — 14 szénatomos alkilkarbonilcsoportot, — benzoilcsoportot, — az alkilrészben 14 szénatomot tartalmazó alkilkaibonilaminocsoportot, — karboxi-(Cj4)-alkilcsoportot, — az alkilrészben 14 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil csoportot, — C.-^-alkilaminocsoporttal vagy Cj^ -alkoxi-karbonilcsoporttal egyszeresen vagy 14 szénatomos alkilcsoporttal kétszeresen a nitrogénatomon szubsztituált karbamoil-csoportot, — szulfamoilcsoportot, — piridilcsoportot, — 4-piridin-l-il-csoportot, és az (I) általános képletben az R²0-csoport színhelyzetű.

Az A jelentésénél említett, adott esetben a szénatom helyett egy vagy két heteroatomot és egy vagy két kettőskötést tartalmazó alkiléncsoport adott esetben 14 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva.

- tienilcsoportot,

- formilcsoportot,

- 1,3-dioxoián-2-il-csoportot,

- 2-metil-l ,3-dloxolán-2-il-csoportot,

- adott esetben hídroxil- vagy benzoilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilkarbonllcsoportot,

-1-6 szénatomos alkilkarbonilaminocsoportot,

- karboxilcsoport ot,

-1-6 szénatomos alkoxikarbonilcsoportot,

- a nitrogénatomon 1 -6 szénatomos alkil-,

- 1-6 szénatomos alkilkarbonil-, karboximetíl-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-metil-csoporttal-, aminokarbonil-metil-csoporttal-, aminokarbonil-metil-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkilaminokarbonil-, karbamoil-, hídroxil- vagy piridilcsoporttal egyszeresen szubsztituált karbamoil csoportot,

- a nitrogénatomon 1-6 szénatomos alkilcsoportokkal kétszeresen szubsztituált karbamoilcsoportot,

- adott esetben 14 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbazoilcsoportot,

- N-karbamoil-karbazol-csoportot,

- adott esetben a nitrogénatomon az alkilrészben 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilaminokarbonilcsoporttal helyettesített szulfamoilcsoportot,

- piridil-csoportot,

- 4-piridon-l-il-csoportot, és az (I) általnos képletben az R²0-csoport szín-helyzetű.

Az A jelentésénél említett, adott esetben a szénatom helyett egy vagy két heteroatomot és egy vagy két kettőskötést tartalmazó alkiléncsoport adott esetben 14 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva.

A piridinium-polimetilén kondenzált gyűrűrendszer polimetilén része 2-10 tagú lehet, előnyösen azonban 3-5 tagú, így ciklopenteno- vagy ciklohepteno-gyűrű alakul ki. Amennyiben egy ilyen rákondenzált gyűrű egy kettőskötést tartalmaz, akkor például dehidro-ciklopenteno-, dehidro-ciklohexenogyűrűről beszélünk. Heteroatomként a gyűrűben oxigén- és kénatom jön számításba. Az egy oxigénatomot és egy vagy két kettőskötést tartalmazó rákondenzált gyűrű, például furo-, piiano-, dihidrofuro-, dihidro-pirano-csoport, míg az egy kénatomot és egy vagy két kettőskötést tartalmazó rákondenzált gyűrű tieno-, tio-pirano-, vagy dihldro-tlo-pirano csoport lehet. Az egy heteroatomot tartalmazó, elsősorban a fenti szubsztituensekkel helyettesített gyűrűk közül főként azok jönnek számításba, amelyek csak egy kettőskötést tartalmaznak.

A találmány szerinti eljárással előállított cefemsav-származékoknál különösen előnyösek például az alábbi szubsztituensek:

186 019

R¹: hidrogénatom, klór- és fluoratom, főként klóratom,

R¹: hidrogénatom, szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, előnyösen metil- és etil-, főként metilcsoport,

A: egyszeresen vagy többszörösen, előnyösen 1-3 szorosan, főként egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített piridiniumcsoport, mely szubsztituensként 14 szénatomos alkilcsoportot, így főként metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, dimetil-, trimetil-, metil- és etil-, metil- és propil-, metil· és izopropil- vagy etil- és etilcsoportot, adott esetben az alkilcsoporton akár 2 vagy 3 hidroxilcsoportot is tartalmazó hídroxi-Cj.£4 -alkil-csőportot, így főként hidroxi-metil-, hidróxi-etil-, lúdroxi-propil-, hidroxi-izopropil·, hidroxi-butil-, hidroxi-szek-butil- vagy hidroxi-terc-butil-csoportot, karboxi-Cj-C^-alkil-csoportot, így főként karboxi-metil- vagy karboxi-etil-csoportot,

Cj -C₄ -alkoxi -oxi-karbonil-Cj -C₄-alkil-csoportot, így foként metil-oxi-karbonil-metil-, etil-oxi-karbonil-metil-, metil-oxi-karbonil-etil-, fornúl-C|-^4 -alkil-csoportot így főként formil-metil-csoportot, Cj-C₄-alkil-karbonÍl-Cj-C₄-alkil-csoportot, így főkent metil-karbonil-metil·, etil-karbonil-metil·, metil-karbo.iil-etil·, vagy etil-karbonil-etil-csoportot, melyek mindkét alkilcsoportja még hidroxilcsoporttal is helyettesített lehet, és amelyek karboxilcsoportja ketálozott alakban is előfordulhat, karbamoil-Cj-C^-alkil-csoportot, így főként karbamoil-metil- vagy karbamoil-etil-csoportot, adott esetben a nitrogénatomon hidroxilcsoporttal helyettesített karbamoil-C, -C₄-alkil-csoportot, így főként N-hidroxi-karoamoil-rnetil-csoportot, szulfo-Cj-C₄-alkil-, főként szulfo-etil- vagy 1-hidroxl-1 -szulfö-metil -csoportot,

Cj-C^-alkoxi-Cj-^-alkil-csoportot, főként metil-oxi-metil-, etil-oxi-metil-, propil-oxi-metil-, izopropil-oxo-metil-, metil-oxi-etil-, etil-oxi-etil-, mctil· -propil- vagy metil-oxi-izopropil-csoportót, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített C>-C₄-alkoxi-Cj-Qi-alkil-csoportot, így főként hitfroxi-etil-oxi-rnetil· vagy hidroxi-etil-oxi-etil-cső portot, C, -C^-alkiftio-Cj-Cj-alkil-csoportot, így főként metil-tio-metil-, etil-tio-metil-, metil-tio-etil- és etil-tio-etil csoportot,

C,-C,-alkil-szulfonil-Cj-C₄-alkil-, így főként metilzulfinil-metil-, etil-szulfinil-metil-, metil-szulfinil10

-sz

-etil- vagy etil-szulfinil-etil csoportot,

Cj-C₄-alkii-szulfonil-Cj-C₄-alkil·, így főként metil-szulfonil-metil-, etil-szulfonil-metil-, metil-szulfonil-etil- vagy etil-szulfonil-etil-csoportot, Co-alkenil-oxi-C,-C₄-alkil-, így főként allil-oxi-metir- vagy allil-oxi-etil-csoportot,

Cq-alkeiiil-tio-Cj-C₄-alkil-, így főként allil-tío-metil-cso portot,

Cj-alkenil-szulfinil-Cj -C₄-alkil-, így főleg allil-szulfinil-metil-csoportot,

Cj-alkenil-szulfonil-C,-C₄-alkil·, így főként allil-szul fonil -metil -csoportot, ciano-C,-Cyalkil-, így főként ciano-metil- vagy cia no-etll-csoportot, epoxl-C₂-Cj-alkil-, így főként epoxi-etil- vagy epoxi -propu-csoportot, trifluor-metil-, hidroxi-imino-metil-csoportot, C,-C₃-alkil-oxi-imino-metil-, így főként metoxi-lnűno-metil-csoportot vagy C₃-C₄-alkenil-, így főként allil-, 2-metil-allil- vagy bután-3-il-csoportot, adott esetben e csoportok hidroxilcsoporttal helyettesített alakjait, így főként hidroxi-allil- vagy hidroxi-butenil-csoportot,

C₃-alkinil-, főként propargilcsoportot,

CyCg-cikloalkil- vagy Cj-C^-cikloalkil-metil-csoportot, a cikloalkil részt illetően főként ciklopropil·, ciklopentil-, ciklohexil-, vagy cíklopentil-metil-csoportot, adott esetben e gyűrűk hidroxilcsoporttal helyettesített alakjait, főként 1-hidroxi-1-ciklopentil-, vagy 1-hidroxi-l-ciklohexil-csoportót, vagy adott esetben e gyűrűk halogénatommal, főként klóratommal, karboxilcsoporttal, Cj-C₄-alkoxi-karbonil-, vagy cianocsoporttal helyettesített alakjait,

C5-C<-cikloalkenil-, így főként 1-cikloperltenilvagy I-ciklohexenil-csoportot,

Cj-C₄-alkoxi-, főként metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, vagy terc-butoxi-csoportot, előnyösen metoxiesoport ot, adott esetben ezen alkoxiesoportok hidroxil-, karboxilvagy Cj-C₄-alkoxi-karbonil-csoporttal, főként karboxi-metil-oxi- vagy metilOxi-karbonil-metil-oxi-csoporttal vagy epoxi-Cj-Cj-alkoxi csoporttal, így főként epoxi-etoxi-, vagy epoxi-propoxi-csoporttal helyettesített alakjait, szénatomos aikenil-οχί-, főként allil-oxi-csoportot,

3-szénatomos alkinil-οχί-, főként propargil-oxi-csoportot, halogénatomot, főként fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, ciano-, hidroxil-, főként 3-hidroxi-csoportot, 14 szénatomos alkil-tio-, főként metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, és izopropil-tio-csoportot, adott esetben e csoportok hidroxilcsoporttal helyettesített alakjait, főként hidroxi-etil-tio-csoportot, szénatomos alkil-szulfinil-, főként mctil-szulfinil-, etil-szulfinil-, propil-szulfinib, vagy izopropil -szül finil -csoportot adott esetben e csoportok hidroxilcsoporttal helyettesített alakjait, főként hidroxi -etil-szulfinil -csoportot, szénatomos alkil-szulfonil-, főként metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil-, vagy izopropil-szulfonil-csoportot, adott esetben e csoportok hidroxilcsoporttal helyettesített alakjait, így főként hidroxi-etil-szulfonil-cső portot, karboxi-metil-tio- vagy Ci -C₄-alkil-oxi-karbonil-metil-tio-, főként metil-oxi-Karbonil-metil-tio-csoportot, karboxi-metil-szulfinil- vagy -szulfonil, így Cj-C₄-alkil-oxi-karbonil-metil-szulfinil- vagy szulfonil, főként metil-oxi-karbonil-metil-szulfinil-, vagy -szulfonil-csoportot, szénatomos alkenil-tio-, így allil-tio- vagy propén-1-il-tio-cső portot, szénatomos alkenil-szulfinil-, így allil-szulfinll-vagy propén-1 -il-szulfinil-csoportot, szénatomos alkenil-szulfonil-, így allil-szulfonilvagy propén-1-il-szulfonil-csoportot, fenil- és benzilcsoportot, adott esetben e csoportok pl. halogénatommal, főként klóratommal helyettesített alakjait, így 4-klór-benzol csoportot, í’-tienil-, és 3’-tienil-cső portot, formil- és ketálozott formil-csoportok, így pl.

1,3-dioxolán-2-il-csoportot,

C.-C^-alkil-karbonil-, főként acetil- vagy propionii-, előnyösen acetilcsoportot, adott esetben e csoportok hidroxílcsoporttal helyettesített vagy ketálozott alakjait, így 2-metil-1,3-dioxolan-2-il•csoportot, ben zoilcsoportot,

Cj-C₄-alkil-karbonil-amino-, főként acetll-aminoéspropionil-amino-csoportot, formil-amino-cso portot, karboxilcsoportot, pl. 2,3,4-karboxi-csoportot,

Cj-C^-alkoxi-karbonil-, főként metoxi-karbonilés etoxi-karbonil-csoportot, így pl. 2,3,4-metoxivagy -etoxi-karbonil-csoportot, karbamoilcsoportot (pl. 2,3,4-karbamoil-csőportot), adott esetben e csoportoknak a nitrogénatomon 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített alakjait, így főként N-metil- és N-etil-karbamoil-csoportot, hidroxi-Ci-CL-alkilcsoporttal helyettesített alakjait, így főkent N-hidroxi-metil-karbamoil- vagy N-hidroxi-etil-karbamoil-csoportot, C, -Cj-alkoxi-karbamoil-csoporttal helyettesített alakjait, így főként N-metoxi-karbonil-karbamoil- és N-etoxi-karbonil-karbamoil-csoportot, C, -C^-alkil-karbonil-csoporttal helyettesített alakjait, főként N-acetil-karbamoil-csoportot, karbőxi-metil-csoporttal helyettesített alakjait, C,-C^-alkil-oxi-karbonil-metil-csoporttal helyettesített alakjait, így főként N-metil- és N-etil-oxi-karbonil-metil-karba moil-csoportot, amino-karbonil-metil-csoporttal helyettesített alakjait, így főként N-metil- és N-etil-amíno-karbonil-karbamoil-csoportot, karbamoil cső porttal és hidroxílcsoporttal helyettesített alakjait, végül piridilcsoporttal helyettesített alakjait, így főként N-3’-piridil-karbamoil- vagy N4’-piridil-karbamoil-cső portot,

N-C, -C^-dialkíl-karbamoil-, főként Ν,Ν-dimetil-karoamoil- vagy Ν,Ν-dietil-karbamoil- csoportot, adott esetben Cj-CL-alkil-, főként metil- vagy etilcsoporttal vagy xarbamoilcsoporttal helyettesített karbazoilcsoportot, adott esetben a nitrogénatomon, C. -C^-alkil-amino-karbonil-csoporttal helyettesített szulfamoilcsoportot, így főként etil-amino-karbonll-szulfamoil-csoportot, piridilcsoportot, főként 2’- 3’- és 4’-piridil- vagy

4-piridon-l-il-csoportot hordozhat.

Amennyiben A jelentése adott esetben egyszer vagy többszörösen, előnyösen egyszer helyettesített és adott esetben 1 vagy 2 kettőskötést tartalmazó két, polimetilén gyűrűt alkotó alkilcsoporttal helyettesített piridinium-csoport, akkor főként az alábbi rákondenzáló györűrendszerek jönnek számításba: ciklopenteno-, hidroxi-ciklopenteno-, klór-ciklopenteno, bróm-ciklopenteno-, oxo-ciklopenteno-, hidroxi-metil-ciklopenteno-, exometilén-ciklopenteno-, karboxi-ciklopenteno-, Cj-C^-alkoxi-karbonil-ciklopenteno-, főként metoxi-karbonil-ciklopenteno- vagy karbamoil-ciklopenteno-csoport, ciklohexeno-, hidroxi-ciklohexeno-, klór- vagy brómciklohexeno-hidroxi-metil-ciklohexeno-, exometilén-ciklohexeno-, karboxi-ciklohexeno-, Cj-C^-alkoxi-karbonil-ciklohexeno-, főként inetoxi-karbonil-ciklohexeno-, és karbamoll-ciklohexeno-csoport, dklohepteno-, hidroxi-, klór-, bróm- oxo-, hidroxi-metil-exometilén- vagy karboxi-ciklohepteno-, C,-C,-alkoxl-karbonil-, ciklohepteno-, főként metoxi-karbonil-ciklohepteno-, és karbamoil-ciklohepteno-csoport, dehidro-dklohepteno-csoport, dehidro-ciklohexeno- vagy dehidro-dklophepteno-csoport.

Ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fent ismertetett gyűrűrendszereiben az egyik szénatom helyén valamely heteroatom, mégpedig oxigén- vagy kénatom áll, akkor főként az alábbi csoportok jöhetnek számításba:

2,3- és 3,4-furo-csoport,

2,3- és 3,4-pirano-csoport,

2,3- és 3,4-dihidro-furo-csoport,

2,3- és 3,4-dihidro-pirano-csoport, metil-díhidro-furo-csoport, metoxi-dihidro-pirano-csoport végül hidroxi-dihidro-pirano-csoport.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag elfogadható sóit úgy állítjuk elő, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R‘ és R¹ jelentése a fenti, R³ pedig valamely, a (I) általános képletben az A piridiniumcsoportnak megfelelő, piridinnel vagy helyettesített piridinekkel lecserélhető csoportot jelent - vagy sóját piridinnel vagy piridin-származékkal reagáltatjuk, vagy

b) valamely (ΙΠ) általános képletű 7-amino-cefém-származékot vagy snví>ddidós sóját — a képletben az amincsoport valamely reakdóképes származéka formájában is jelen lehet — valamely (IV) általános képletű 2-(amino-tiazol4-il)-2-szin-oxi-imino-ecetsavval vagy származékával - a képletben R¹ és R² jelentése a fenti, R⁴ pedig hidrogénatomot vagy amino-védőcsoportot jelent — vagy e vegyületek valamely aktivált származékával reagáltatjuk, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk, végül szükség esetén a kapott terméket annak gyógyászatllag elfogadható savaddieiós sójává alakítjuk. Ha a találmány szerinti eljárás során a (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek R³-csoportjának piridinnel vagy az egyik ismertetett piridin-származékkal történő nukleofil szubsztitúciójával állítjuk elő akkor R³-csoportként főleg alacsony szénatomszámú, előnyösen 14 szénatomos alifás karbonsavak acil-oxi-csoportjai, így acetoxi-, vagy proponil-oxi-, főként acetoxicsoport jön számításba. E csoportok adott esetben helyettesített, ekkor R³ pl. klór-acetoxi- vagy acetil-acetoxi-csoportot jelent. R³ helyén más csoportok is lehetnek, így halogénatom, főként klór- vagy brómatom vagy karbamoil-oxi-csoport.

A találmány szerint a nukleofil helyettesítési reakdóknál olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyek (II) általános képletében R³ jelentése acetoxi-csoport, vagy e vegyületek sóit, pl. nátriumvagy káliumsót reagáltatjuk. A reakdó kivitelezésénél oldószerként vizet vagy vízből és valamely, a vízzel könnyen elegyedő szerves oldószerből, pl. acetonból, dloxolánból, aceto-nitrilből, dimetil-formamidból, dimetil -szulfoxidból vagy etilalkoholból álló oldószerelegyet használunk. A reakdóhőmérséklet általá4 bán 10 és 100°C közötti, előnyösen 20 és 80°C között van. A piridin-komponenseket ekvimoláris és ötszörös fölösleg közötti mennyiségben adagoljuk. Az R³ csoport helyettesítésénél a reakció végbemenetelének elősegítése céljából semleges só ionokat, előnyösen jodid- vagy tiocianát-ionokat adunk a reakcióelegyhez. Főként 10-30 ekvivalens mennyiségű kálium-jodidot, nátrium-jodidot, kálium-tiocianátot, vagy nátrium-tiocianátot adagolunk. A reakció előnyösen a semleges pH közelében, főként az 5-8 pH-tartományban megy végbe.

Amikor R³ jelentése karbamoil-oxi-csoport, a helyettesítési reakciót analóg módon vitelezzük ki. Ha R³ jelentése halogénatom, főként brómatom, akkor a reakció az irodalom által ismertetett módon megy végbe.

A (ΠΙ) általános képletü vegyületek, vagy ezek savakkal, pl. hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, foszforsavval, vagy valamely szerves savval, pl. metanol-szulfonsavval vagy p-toluol-szulfonsawal alkotott savaddíciós sóinak acilezését valamely (IV) általános képletü karbonsavval vagy e savak reakcióképes származékaival végezhetjük. Néhány esetben azonban az átalakítás előtt előnyösnek látszik az aminocsoport védelme a (VI) általános képletü vegyületekben. Az aminocsoport védelmére az R⁴ általános képletü csoportok, pl. adott esetben helyettesített alkil-, így terc-butil-, terc-amil-, benzil-, p-metoxi-benzil-, tritil-, benzhidril-, előnyösen tritilcsoport, trialkil-szilil-, pl. trimetil-szilíl-csoport, adott esetben helyettesített alifás acil- így formil-, klói-acetil-, bróm-acetil-, triklór-acetil- vagy trifluor-a.cetil-, előnyösen klóracetil-csoport, Végül adott esetben helyettesített alkoxi-karbonil-, pl. triklór-etoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butil-oxi-karbonil-. előnyösen terc-butil-oxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport alkalmasak.

Az acilezést követően a védőcsoportokat az önmagában ismert módon lehasíthatjuk, pl. tritilcsoportot valamely karbonsavval, így ecetsawal vagy hangyasawal, vagy a klór-acetil-csoportot tio-karbamiddal.

Célszerűen valamely kondenzálószerrel, pl. valamely karbodiimiddel, így N,N’-diciklohexil-karbo-diimiddel dolgozunk akkor, amikor acilezőszerként magukat a (IV) általános képletü karbonsavakat vagy az aminocsoporton védett származékaikat használjuk.

A (IV) általános képletü karbonsavak aktiválását különösen kedvező módon végezhetjük bizonyos karbonsav-amidokkal vagy foszgénnel, foszfor-pentakloriddal, tozil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal. Ezen aktiválást a 28 04 040. sz. NSzK-beli szabadalmi leírásból ismert.

A (IV) általános képletü karbonsavak aktivált származékaiként kedvezőek a halogenidek is, előnyösen a kloridok, melyeket ismert módon, halogénezőszerekkel, pl. foszfor-pentakloriddal, foszgénnal vagy tionil-kloriddal a cefalosporin-kémiai irodalomban ismertetett kímélő reakció körülmények között kapunk.

A (IV) általános képletü karbonsavak további alkalmas aktivált származékai az anhidridek és vegyes anhidridek, azidok és aktivált észterek előnyösen nitro-fenollal, 2,4-dÍnitro-fenollal, metilén-cián-hidrinnel, N-hidroxl-szukcinimiddel és N-hidroxi-flálimiddel, főként I-hidroxi-benztiazoilal és 6-klór-l-hidroxi-benztiazollal. Különösen kedvező vegyes anhidridek a kis szénatomszámú alifás karbonsavakkal, pl. ecetsawal, továbbá különösen előnyösek a helyettesített ecetsavakkal, pl. triklór-ecetsawal, pivalinsawal vagy cián-ecetsawal alkotott származékok. Különösen jól használhatók a szénsav-félészterekkel alkotott vegyes anhidridek ls, melyeket pl. valamely (IV) általános képletü, védett aminocsoportot tartalmazó karbonsav és klór-hangyasav-benzil-észter, -p-nitro-benzil-észter, -izo-butil-észter, -etil-észter vagy -allil-észter egymásrahatásával kapunk. Az aktivált származékok lehetnek előre elkészített anyagok, vagy in situ előállíthatók.

Általában a (III) általános képletü cefémsav-származékok és a (IV) általános képletü karbonsav-származékok vagy azok aktivált származékai egymásrahatása inért oldószer jelenlétében megy végbe. A legalkalmasabb oldószerek: klórozott szénhidrogének, így előnyösen metilén-klorid és kloroform, éterek, pl. dietil-éter, előnyösen tetrahidro-furán és dioxán, ketonok, előnyösen aceton és butanon, amidok előnyösen dimetil-formamid és dimetil-acetamid, végül víz. Előnyös lehet a fenti oldószerek elegyének használata is. Ez főként olyan esetekben fordul elő, amikor valamely (III) általános képletü cefemsavszármazékot valamely (IV) általános képletü in situ előállított aktivált karbonsav-származékkal reagáltatunk.

A (III) általános képletü cefemsav-származékok és a (IV) általános képletü karbonsavak vagy azok aktivált származékainak reakcióját —80^öC és +80^ÖC előnyösen -30° C és +50°C, főként — 20°C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban vitelezzük ki.

A rekcióidő az egymásraható vegyületektől, a hőmérséklettől, az oldószertől vagy oldószerelegytől függ, általában 1/4 és 72 óra közötti időtartamú.

A savhalogenidekkel történő reakció a felszabaduló hidrogén-halogenidek megkötése céljából adott esetben savmegkötőszer jelenlétében megy végbe. E savmegkötőszerek előnyösen tercier aminok, pl, káliumkarbonát vagy nátrium-karbonát, alkilén-oxídok, így propilén-oxid. Adott esetben előnyös lehet valamely katalizátor, pl. dimetil-amino-piridin jelenléte is.

Amennyiben a (III) általános képletü vegyületekben az aminocsoport valamely reakcióképes származéka alakjában fordul elő, akkor ez az irodalomban az amidálásoknál ismertetett származékokkal analóg csoport lehet. Számításba jönnek például a (III) általános képletü vegyületek és valamely szilil-vegyület egymásrahatásával kapott származékok, így trimetilszilil-klór-szilán vagy bisz-(trimetil-szilil)-acetamid. Ha a reakciót egy ilyen, az aminocsoporton aktivált vegyülettel vitelezzük ki, célszerűen valamely inért oldószert, így pl. metilén-kloridot, tetrahidro-furánt vagy dimetil-formamidet használunk.

Az (I) általános képletü vegyületek fiziológiailag elfogadható savakkal alkotott sóira példaként megemlíthetjük a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, salétromsawal, foszforsawal vagy szerves savakkal, így metán-szulfonsawal vagy p-toluol-szulfonsawal képzett sókat.

A (III) általános képletü vegyületeket az önmagá-51 bán ismert módon (v.ö. pl, a 30 19.838. sz. NSZKbeli közrebocsátási iratban), például az aminocsoporton védett 7-amino-cefemsavból az R³ szubsztituens nukleofil helyettesítésénél ismertetett módon kapjuk,

A (IV) általános képletü vegyületek, valamint az A piridiniumcsoportnak megfelelő piridin-származékok az irodalomból ismertek, vagy az irodalom által ismertetett módon előállíthatók,

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek, valamint azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói feltűnően jó baktériumellenes hatást mutatnak mind gram-pozitív, mind gram-negatív baktériumokkal szemben.

Szakember számára meglepő, hogy a (I) általános képletü vegyületek hatásosak, a penicillinázt és cefelosporinázt termelő baktériumokkal szemben is. Minthogy ezenfelül kedvező toxikológiai és farmakológiái sajátosságokat mutatnak, ezért értékes kemoterápiás készítmények.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek felhasználhatók baktériumok okozta fertőzések leküzdésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaként. E készítmények a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületeken kívül egyéb hatóanyagokat is tartalmazhatnak, pl. számos penicillint, cefelosporint vagy amino-glikozidot.

A (1) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói orálisan, intramuszkuíárisan vagy intravénásán adagolhatók. Olyan gyógyászati készítmények, melyek legalább egy, valamely (I) általános képletü vegyületet tartalmaznak, úgy állíthatók elő, hogy valamely (I) általános képletü vegyületet és legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy segédanyagot, pl. töltőanyagot, emulgeátort, csúsztatóanyagot, ízbeállító anyagot, színezőanyagot, vagy pufferanyagot összekeverünk, majd megfelelő galenuszi kikészítési alakká, pl. tablettává, drazsévá, kapszulává vagy parenterális alkalmazás esetén oldattá vagy szuszpenzióvá alakítjuk.

Hordozó- és segédanyagot például a következők lehetnek: gumiarábikum, tejcukor, talkum, agar-agar, poliglikolok, etanol és víz. A parenterális alkalmazásnál főként a szuszpenziók vagy vizes oldatok jönnek számításba. Lehetséges a hatóanyagokat hordozóés segédanyag nélkül is megfelelő kikészítési alakban, pl. kapszulázva alkalmazni.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sóik alkalmas adagja kb. 60 kg testsúlyú felnőttre számítva naponta 0,4-20 g, előnyösen 0,5-4 g.

Egyszeri vagy többszöri adagolásra alkalmas kiszerelésű készítmény alkalmazható, az egyszeri dózisként beadandó mennyiség 50-1000 mg, előnyösen 100-500 mg.

A cefem-gyűrű 3-helyzetében helyettesített piridinium-metil-csoportot hordozó cefemsav-származékok a 29 21 316,27 16 707. és 27 15 385. sz. NSZKbeli közrebocsátási iratokból ismertek.

Az alábbi kiviteli példák a szín-vegyületek találmány szerinti előállításár világítják meg közelebbről.

1. példa

7-[2-(amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamido]-3-[(4-etií-l-piridinium)-metil]-cef-3-em-karboxilát (a) eljárásváltozat

a) változat:

6,83 g (15 mmól) 7-(2-(amino-tiazol-4-i])-2-szin-metoxi-imino-acetamído)-cefalosporánsavból 1,38 g (16,5 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátból, 74,7 g (450 mmól) kálium-jodidból, 16,07 g (150 mmól) 4-etil-piridinből és 70 ml vízből álló reakcióelegyet 5 órán át 50-5 5°C hőmérsékleten keverünk, miközben a pH értékét nátríum-hidrogén-karbonát időnkénti hozzáadásával 6,8 és 7,2 között tartjuk. Az elegyet 500 mm acetonnal hígítjuk, majd szilikagélen (Merck 0,063-0,20 mm, 25x3 mrr.-es oszlop) kromatografáljuk. 7 : 1 arányú aceton-víz eleggyel a kálium-jodidot, 3 : 1 arányú aceton-víz eleggyel a cím szerinti vegyületet futtatjuk. A fagyasztva szárított nyersterméket ismételten kromatografáljuk szilikagélen (Merck „Lobar -Saulé C, kb. 1 bar, 3 :1 arányú aceton-víz elegy). A termékfrakciók fagyasztásos szárításával 3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában, ^-NMR (CF₃CO₉D): = 1,46/t, J = 7Hz, 3H, CH₇-CHJ, 3,07 (tf, J = 7Hz, 2H, CH^-CHj, 3,50 és 3,77 (AB, J = 19Hz, 2H, S-CHj, 4,23 (s, 3H, OCHJ, 5,19-6,22 (in, 4H, C'ILPy és 2 laktám-H), 7,37 (s, IH, tiazol), 7,91 és 8,80 ppm (AA BB’, J = 6Hz,4H,Py)

IR színkép (KBr): 1775 cm' (laktám-CO)

b) változat

Ha 6,83 g (15 mmól) 7-(2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamino)-cefalosporánsaból 1,38 g (16,5 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátból, 4,8 g (45 mmól) 4-etil-piridinből, 31,5 g (210 mmól) nátrium-jodidból és 21 ml vízből álló reakcióelegyet 110 órán át 25°C hőmérsékleten keverünk, az előző példával azonos tisztaságú cím szerinti terméket kapunk 4,9 g hozammal.

c) változat

A b) változatnál ismertetett mennyiségű összetevőkből álló reakcióelegyet 1 órán át 80°C hőmérsékleten keveijük, majd színtelen anyag alakjában kapjuk a cím szerinti terméket.

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon jutunk az alább felsorolt olyan vegyietekhez, amelyek (I) általános képletében R¹, hidrogénatomot, R² pedig nietilcsoportot jelent és amelyek piridinium-csoportja (A a (I) általános képletben) az 1. táblázatban feltüntetett szubsztituenseket hordozza.

A szubsztituensek képlete vagy megnevezése előtt álló szám minden esetben az(ok) pontos helyzetére utalnak a piridinium-csoportban.

186 019

A példa szubsztituens hozam száma (azelm.

szám.

menny .%-a)

1. táblázat megeg/zés^-rH-NMR: δ (ppm)

2	3-C2 H5	6T	ismételt kromatografálás 2 : 1 arányú aceton-víz eleggyel	(F3CCO2D), 1,57 (f.J = 7Hz, 3H, Clk-CHA 3,00 (q, J = 7Gz, 2H, CH^CHj), 3,49 és 3,77 (AB, J = 20Hz, 2H, S-CIL), 4,22 (s, 3H 0CH3), 5,24-6,28 (m, 4H, CH2-Phy és 2 laktám-H), 7,35 (s, IH, tiazol), 7,86-8,77 (m,4H, Py)
3	2-C2H5	28	ismételt kromatografálás 2 :1 arányú aceton-víz eleggyel	(F3CCO2D), 1,57 (t, J = 7Hz, 3H CH2-CHj), 3,12-3,99 (m, 4H, CHyCHj- és S-CH2), 4,23 (s, 3H, 0CH3), 5,35-6,12 (m, 4H, CH2Pliy és 2 laktám-H), 7,36 (s, IH, tiazol), 7,80— 8,76 (m, 4H, Py)
4	4-CH2CH2CH3	45	ismételt kromatografálás 4 :1 arányú aceton-víz eleggyel	(F3CCO2D), 1,09 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2-CHA 1,85 (sx, J = 7Hz, 2H, CH2-CH2-CH3), 2,874,06 (m, 4H, CH2-CH2 és S-CH2), 4,22 (s,3H, 0CH3), 5,17-6,21 (m, 4H CH2Py és 2 laktám-H), 7,35 (s, IH, tiazol, 7,86 és 8,78 (AA’ BB’, J =6Hz,4H, Py)
5	4-izo-CjHj	47	ismételt kromatografálás 4:1 arányú aceton-víz eleggyel	(F3CCO2D), 1,46 (d, J = 7 Hz, 6H, izo-C.H.-,), 2,97-4,07 (m, 3H, izo-C3H7 és S-CHA 4,23 (s, 3H, OCH3), 5,17-6,23 (m, 4H, CH2-Py és 2 laktám-H), 7,37 (s, IH, tiazol), 7,93 és 8,82 (AA’BB’, J = 6 Hz, 4H, Py)
6	2-CH3	37	ismételt kromatografálás után 2 : 1 arányú aceton-vlz eleggyel csekély mennyiségű Δ2-izomereket kapunk	(F3CCO2D). 2,98 (s, 3H,PyCH3), 3,52 és 3,71 (AB, J = 19 Hz, 2H, S-CH2), 4,24 (s, 3H, OCH3), 5,35—6,12 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H 7,79-8,76 (m,4H, Py)
7	4-terc-C4H^	41	ismételt kromatografálás 2 : arányú aceton-víz eleggyel	1(F3CCO2D). 1,51 (s, 9H, C4H9), 3,48 és 3,79 (AB, J = 19Hz, 2H, S-CH2), 4,23 (s, 3H, OCHj) 5,16-6,21 (m, 4H, CH2-Py és 2-laktám-H), 7,36 (s, IH, tiazol), 8,07 és 8,82 (ΑΑ’,ΒΒ’, J = 7Hz,4H,Py)
8	3-CH34-CH3	47	ismételt kromatografálás 2 :1 arányú aceton-víz eleggyel	(F3CCO2D), 2,55 (s, 3H, CHjPy), 2,66 (s, 3H CH3-Py), 3,47 és 3,74 (AB, J % 19 Hz, 2H, S-CH2), 4,22 (s, 3H, OCHj), 5,11-6,28 (m, 4H, CH2-Py és 2 laktám-H), 7,35 (s, IH, tiazol), 7,76-8,61 (m, 3H,Py)
9	3-CH3-5-CH3	51		(F3CCO2D), 2,62 (s, 6H, CHjPy), 3,47 és 3,74 (AB, J = 19Hz, 2H, S-CH2), 4,22 (s, 3H, OCH3), 5,14-6,27 (m, 4H, CH2-Py és 2-laktám-H), 7,36 (s, IH, tiazol), 8,18-8,57 (m, 3H, Py)'
10	3-C2H54.CH3	38	ismételt kromatografálás 4 : 1 arányú aceton-víz eleggyel	(F3CCO2D), 1,40 (t, J % 7Hz, 3H, CH2-CH3), 2,69 (s, 3H, PyCHj), 2,94 (q, J = 7Hz, 2H, CH2-CH3), 3,47 és 3,73 (AB, J = 19Hz, 2H, S-CHA, 4,20 (s, 3H, OCHj), 5,14-6,21 (m, 4H, CH2-Py és 2-laktám-H), 7,34 (s, IH, tiazol), 7,74-7,86 (m, IH, Py), 8,49-8,70 (m, 2H, Py).

Í86019

3-C₂H₅-6-CH₃ 22

2-CH₂C₆H₅ 11

4-C₆H₅ 12

2-CH₂OH 38

3-CH₂OH 58

3-OH 47

2-CHCH₃ 35 OH

3-CH-CH₃ 67 OH

4-CH(CH₃)OH 64

3-C(CH₃)₂OH

4-C<CH₃)₂OH 56 ismételt kromatografálás 4 :1 arányú accton-víz eleggyel ismételt kromatografálás 4 :1 arányú aceton-víz eleggyel ismételt kromatografálás 4 : 1 arányú aceton-víz eleggyel reakcióidő 25°C-on 8 nap ismételt kromatografálás XAD-2- anyagon vízzel reakcióidő: 110 óra 23°C-on ⁺ 2 óra 5C‘°C-on reakcióidő: 110 óra 23°C-on + 2 óra 50°C-on első kromatografálás után tisztán kapjuk Ismételt kromatografálás 4 :1 arányú aceton -víz eleggyel ismételt kromatografálás 4 :1 arányú aceton-víz eleggyel

Ismételt kromatografálás 4 :1 arányú aceton-víz eleggyel (F₃CCO₂D). 1,39 (t, J = 7Hz, 3H, CÍL-CHA 2,73-3,11 (m, 5H, CHyCHj és PyCHp, 3,44 és 3,61 (AB, J = 19Hz, 2H, S-CHA 4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,33—6,09 (m, 4H, CHyPy és 2-laktám-H), 7,35 (s, IH, tiazol), 7,77)8,51 (m,3H,Py) (F₃CCO₂D), 3,17 és 3,33 (AB1 J = 19Hz, 2H, S-CHA 4,23 (s, 3H, OCH₃), 4,61 (s, 2H, CH₂C₆HA 5,22-6,07 (na, 4H, CH₂-Py és 2 laktám-H), 7,03-7,77 (m, 6H, tiazol és C_AHq> 7,77—8,83 (m,4H,Py) ^{6 S} (F₃CCO₃D): 3,55 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, S-CH₂), 4,20 (s, 3H, 0CH₃), 5,20-6,26 (m, 4H, CH₂-Py és 2-laktám-H), 7,35 (s, IH, tiazol), 7,51-7,89 (m, 5H, C₆H₅), 8,26 és 8,91 (AA BB’J%7Hz,4H,Py) (CH₃CCO₂D), 3,55 és 3,76 (AB, J = 18Hz, 2H, S-CH₂), 4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,32-6,20 (m, 6H, CH₂-Py, CH₂0H, 2 laktám-H), 7,38, (s, IH, tiazol), 7,90-8,89 (m,4H, Py) (CF₃COOD). 3,54 és 3,79 (AB, J = 18Hz, 2H, S-CHA 4,22 (s, 3H, OCHj), 5,17 (s, 2H, CH₂0H), 5,14-6,32 (m, 4H?CH₂Py * 2 laktám-H), 7,38 (s, IH, tiazol), 7,95-9,10 (in,4H, Py) (D₂O): 3,21 és 3,15 (AB, J = 17Hz, 2H, CH-S), 3,93 (s, 3H, OCH₃), 5,35-5,85 (m, 4H, (JHy Py és 2 laktám-H), 6,93 (s, IH, tiazol), 7,43) 7,95 (m, 4H, Py) (F₃CCO₂D): 1,76 (d, J = 7Hz, CH-CH₃), 3,204.36 (m, 3H, SCR, és CH-CH₃), 4,22 (s, 3H, 0CH₃), 5,23-6,30 (m, 4H, CHyPy és 2 laktám-H), 7,36 (s, IH, tiazol), 7,98—9,31 (m,4H, Py) (F₃CCO₂D): 3,88 (d, J = 6Hz, CH-CH₃), 3,234,43 (m, 3H, SCH₂ és CH-CH₃), 4,22 (s, 3H, OCH₃), 5,38-6,39 (na, 3H, CH₂-Py és 2 laktám-H), 7,37 (s, IH, tiazol), 7,90—8,88 (m,4H, Py) (F₃CCO₂D): 1,75 (d, J = 7Hz, CH-CH₃), 3,234,38 (m, 6H, S-CH-, 0CH₃ és CH-CH₃), 5,24-6,30 (m, 4H, CH₂-Py és 2 laktám-H),

7.37 (s, IH, tiazol), 8,16 és 8,94 (AA’BB’, J = 6Hz,4H, Py) (F₃CCO₂D): 1,83 (s, 6H, CH₃), 3,54 és 3,78 (AB, J = 20Hz, 2H, S-CH₂), 4,21 (s, 3H 0CH₃), 5,33-6,28 (m, 4H, CH₂-Py és 2 laktám-H), 7,36 (s, IH, tiazol), 7,96-9,26 (m, 4H, Py) (F₃CCO₂D), 1,83 (s, 6H, CH₃), 3,51 és 3,81 (AB, J = 19Hz, 2H, S-CHA 4,23 (s, 3H OCH₃), 5,23-6,24 (m, 4H, CH₂-Py és 2-laktám-H), 7,36 (s, IH, tiazol), 8,21 és 8,92 (AA’BB’, J = 7Hz,4H, Py)

186 019

3-CH₂CH₂CH₂OH 38

3-COCH₃ 47

3- COC₆H₅ 18

4- COC₆H₅ 21

4-OCHj 45

4-CH₂OCH₃ 57

2- SCH₃ 14

4-CH₂S-CH₃ 25

3- CH₂SOCH₃ 12

3-CH₂SO₂CH₃ 23

3- F 45

4- NHCOCH₃ 22 ismételt kromatogafálás 4 : 1 arányú aceton-víz eleggyel reakcióidő: 3 nap 23°C-on ♦ 2 óra 50°C-on ismételt kromatografálás XAD-2 anyagon (lox2 cm-es oszlop 4 :1 arányú metanöl-viz eleggyel ismételt kromatografálás XAD-2 anyagon 4 :1 4 :1 arányú métáról-víz eleggyel ismételt kromatografálás XAD anyagon vízzel ismételt kromatografálás 4 ; 1 arányú aceton-víz eleggyel ismételt kromatografálás 4 : 1 arányú metanol-víz eleggyel (F₃CCO₂D), 2,17 (m, 2H, propil), 2,904,25 (m, 6H, S-GHL és 4 propil-H), 4,22 (s, 3H, OCH₃), 5,20-6,88 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,36 (s, IH, tiazol), 7,90-8,86 (m, 4H, Py) (F₃CCO₂D): 3,64 és 3,87 (AB, J = 19Hz, 2H, S-CH₂), 4,23 (s, 3H, 0CH₃), 5,35-6,42 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,37-9,46 (m, 10H, tiazol, CzfL· és Py) (F₃CCO₂D), 3,64 és 3,87 (AB, J = 19Hz, 2H, S-CHJ, 4,23 (s, 3H, OCHJ, 5,35-6,42 (m, CH₂fy és 2 laktám-H), 7,37-9,46 (m, 10H, tiazol, CglL· és Py) (F₃CCO₂D): 3,62 és 3,87 (AB, J = 19Hz, 2H, S-CH₂), 4,23 (s, 3H, OCHJ, 5,35-6,41 (m, 4H, CHyPy és 2 laktám-H), 7,37-9,26 (m, 10H, tiazol, C^H^ és Py) (CF₃COOD): 3,48 és 3,72 (AB, J = 18Hz, 2H, S-CH₂), 4,20 (s, 3H, OCH₃), 4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,03-6,10 (m, 4H, CHyPy és 2 laktám-H), 7,36-7,48 (3H, tiazol-H, 2 Py-H), 8,62-8,75 (AA BB’, J = 7Hz, 2H, Py) (CF₃COOD): 3,25^1,05 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH₂), 3,71 (s, 3H, CH₂OCHJ, 4,22 (s, 3H, 0CH₃), 4,95 (s, 2H, CH₂OCH₃), 5,23-6,28 (m, 4H, CHyPy és 2 laktám-H), 7,35 (s, IH, tiazol), 8,10 és 8,95 (AA’BB’, J =6Hz,4H,Py) (CF₃COOD): 2,91 (s, 3H, SCH₃), 3,52 és 3,74 (AB, J = 18 Hz, 2H, S-CHJ, 4,24 (s, 3H, OCHJ, 5,25-6,55 (m, 4H, CHjPy és 2 laktám-H), 7,36 (s, IH, tiazol), 7,55-8,80 (m, 4H, Py) (CF₃COOD) 2,14 (s, 3H, CH₃), 3,47 és 3,80 (AB, J = 18 Hz, 2H, S-CH₂), 2,94 (s, 2H, CH-S (4,20 (s, 3H, OCH₃), 5,88)6,20 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,35 (s, IH, tiazol), 8,15— és 8,85 (AA’BB’, J = 56 Hz, 4H, Py). (CF₃-COOD): 3,01 (s, 3H, SOCH₃), 3,60 és 3,81 (AB, 2H, SCH₂), 4,24 (s, 3H, OCH₃), 4,57 (s, 2H, CH₂SO), 5,25-6,58 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,34 (s, IH, tiazol), 8,05-9,10 (m, 4H, Py) (CF₃COOD): 3,34 (s, 3H, SO₂CH₃), 3,62 és 3,82 (AB, 2H, S-CH2), 4,23 (s, 3H, OCH₃), 4,88 (s, 2H, CH₂SOJ, 5,30-6,35 (m, 4H, CH₂-Py és 2 laktám-H), 7,35 (s, IH, tiazol), 8,05-9,18 (m, 4H,Py) (D₆-DMSO): 3,76 (s, 3H, OCH₃), 4,525,96 (m, 4H, CH₂-Py és 2 laktám-W), 6,63 (s, IH, tiazol), 7,10 (bs, 2H, NH₂), 7,80-9,86 (m, 5H,Py ésNH) (CF₃COOD): 2,46 (s, 3H, COCHJ, 3,47 és 3,80 (AB, J = 18 Hz, 2H, S-CH₂), 4,21 (s, 3H, 0CH₃), 5,12-6,35 (s, IH, tiazol), 8,26 és 8,73 (AA BB’, J = 6 Hz, Py)

186 019

4-piridin-2-il

4-4-piridon-l -ij

3-CO₂C₂H₅

4-CO₂C₂H_s

3-CH₂-CO₂H

3-CH₂CO₂C₂H₅

4-CONHCONHC,

4-CH₂CONH₂

3-CONH₂

3-CONHCO₂C₂l

b) változat a reakcióelegyhez 20% acetont adunk ismételt kromatogiafálás :1 arányú aceton-víz eleggyel ismételt kromatografálás

XAD-2 anyagon vízzel ismételt kromatografálás :1 arányú aceton-víz eleggyel

Ismételt kromatografálás :1 arányú aceton-víz eleggyel

1H5 28 ismételt kromatografálás 4:1 arányú aceton-víz eleggyel

4-CONHCO₂C₂

(CF₃C00D): 3,60 és 3,87 (AB, J = 18 Hz,2H, S-CH₂), 4,20 (s, 3H, OCH,), 5,28-6,38 (AB, 3H, CH₂-Py, 5,37 (d, J = 5 Hz, C.-laktám-H), 6,08 (d, J = 5 Hz, C₇-laktám-H), 7,38 (s, IH, tiazol), 8,15-9,41 (m,8H,Py) (D₂O): 3,33 és 3,63 (AB, J = 18 Hz, 2H, S-CH₂), 3,86 (s, 3H, OCH₃), 5,05-5,76 (m, 4H, CH₂-Py és 2 laktám-H), 6,76 (s, IH, tiazol), 6,53-6,80,8,08-8,38,9,00-9,15 (8H, Py) (F₃CCO₂D): 1,54 (t, J = 7Hz, 3H, CH-CHA 3,33-4,14 (AB, 2H, S-CH₂), 4,23 (s, 3H, OCH₃), 4,66 (q, J = 7 Hz, 2H, CH₂CH₃), 5,35-6,36 (m, 4H, CH₂-Py és 2 laktám-H), 7,37 (s, IH, tiazol), 8,13-9,67 (m,4H,Py) (D₆-DMS0), 1,35 (t, J = 7 Hz, 3H, CH,CHA 3,77 (s, 3H, OCH₃), 4,22-5,62 (m, 6H, CH,CH₃, CH₂ és 2 laktám-H), 6,62 (s, IH, tiazol), 7,08 (bsí 2H, H₂N-tiazol), 8,44 (AA’BB’, J = 6 Hz, 2H, Py), 9,33-9,63 (m, 5H, Py és amid).

(F₃CCO₂D), 3,55 és 3,81 (AB, J = 19 Hz, 2H, S-CH₂), 4,17 (s, 2H, CH₂CO₂H), 4,22 (s, 3H, 0CH₃), 5,88-6,36 (m, 4H, CH₂-Py és 2 laktám-H), 7,36 (s, IH, tiazol), 7,97—9,04 (m,

4H,Py), (F₃CCO₂D): 1,39 (t, J =7 Hz, CHAHA 3,29-4,55 (m, 9H, S-CH,, Py-CH_2> CH,CH₃ és 0CH₃), 5,29-6,33 (m, 4H, CH^fy és 2-laktám-H), 7,36 (s, IH, tiazol), 7,95-9,02 (m, 4H, Py) (CF₃C00D): 1,43 (t, 3H, CHAHA 3,254,23 (m, 4H, SCH₂ és CH₂CH₃), 4,22 (s, 3H, OCH₃), 5,12-6,35 (m, 4H, CHjPy ♦ 2 laktámH), 7,37 (s, IH, tiazol), 8,62 és 9,24 (AA’BB’, J = 6Hz, 4H, Py) (D₂O). 3,23 és 3,53 (AB, J = 18Hz, 2H, S-CHA 3,93 (s, 3H, 0CH₃), 5,22 (d, J = 5Hz, C₆-láctám-H), 5,31 és 5,44 (AB, 2H, CHyPy),

5,81 (d, IH, J = 5Hz, C₇-laktám-H), 6,92 (s, IH, tiazol), 7,93 és 8,80 (AABB’, J = 6 Hz, 4H, Py) (CF₃COOD), 3,60 és 3,83 (AB, J = 18Hz, 2H, SCH₂), 4,22 (s, 3H, OCH₃), 5,33-6,38 (m, 4H, CH₂-Py és 2 laktám-H), 7,36 (s, IH, tiazol), 8,12-9,60 (m, 4H, Py) (CF₃COOD): 1,40 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₂CH₃),

3.25- 4,26 (m, 4H, S-CH,, CH,-CHA 4,25 (s, 3H, OCH₃), 5,28-6,40 (4H, CH,-Py és 2 laktám-H), 7,38 (s, IH, tiazol), 8,08-9,62 (m, 4H, Py) (CFAOOD): 1,45 (t, J = 7Hz, 3H, CH2CH-),

3.25- 4,61 (m, 4H, SCH₂ és ^^),4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,25-6,40 (m, 4H, 2 laktám-H és CH₂-Py), 7,36 (s, IH, tiazol), 8,42-9,30 (m,4H,Py)

-101

4-CONHC₂H₅ 4346 3-CONíC₂H₅J₂ 36

4-CN 31 (CF₃COOD): 1,38 (t, J = 7Hz, 3H, CILCHA

3.15- 4,25 (m, 4H, S-CH₂, CH--CHA 4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,28-6,3 J (4H, CH₂íy és 2 laktám-H), 7,36 (s, 1H, tiazol), 8,41-9,20 (AA’BB’, J = 7 Hz, 4H, Py) (CF₃COOD): 1,22-1,53 (m, 6H, CHIA

3.15— 4,25 (m, 6H, CH₂ és C₂HA4,24 (s, 3H, OCH₃), 5,35-6,40 (m, 4H, CH₂-Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, 1H, tiazol), 8,10-9,22 (m, 4H, Py)

4-SO₂NH₂ 26 ismételt kromatografálás XAD-2 anyagon vízzel (D₂O): 3,22 és 3,42 (AB, J = 17 Hz, 2H, SCHA 3,93 (s, 3H, 0CH₃), 5,15-5,92 (m, 4H, CHy -Py és 2 laktám-H), 6,93 (s, 1H, tiazol), 8,25A 9,28 (AA’BB’, 4H,Py)

4-CH₂CH₂SO₃K 42 ismételt kromatografálás HP 20 jelű adszorpciós gyantán (Mitsubishi Co) (CF₃COOD): 3,55 és 3,82 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCI1₂), 4,23 (s, 3H, 0CH₃), 5,30-6,33 (m, 4H, CH₂-Py és 2 laktám-H), 7,40 (s, 1H, tiazol), 8,65 és 9,15 (AA’BB’, J =7Hz,4H,Py) (Dz-DMSO): 2,30—4,05 (m, 6H, S-CH₂ és CH₂-CH₂), 3,57 (s, 3H, OCH₃), 4,75-5,72 (m, 4H, CH^Py és 2 laktám-H), 6,62 (s, 1H, tiazol), 7,12 (bs, 2H, NH₂), 7,96 és 9,25 (AA’BB’, J % 7Hz, 4H, Py), 9,45 (d, J = 8 Hz, NH)

Az 1. pcldrTp-váitőzatával analóg módon kapjuk következőkben felsorolt olyan vegyületeket, melyek (I) általános képletében R hidrogénatomot, R^ metilcsoportot, A pedig a 2. táblázat második oszlopában megnevezett csoportot jelent.

2.iáblázat

A példa A hozam/az sorszáma azelm.sz.

menny. %a) megjegyzés

H-NMR: Δ δ (ppm) (a) képletű 48 csoport R = H ismételt kromatografálás 4 :1 arányú aceton-víz eleggyel, reakcióidő 3 nap

23°C-on ♦ 2 óra 50°C-on (b) képletű csoport R = H (CF₃COOD): 2,40—2,70 (m, 2H, ciklopentén-H), 3,22—4,23 (m, 6H, ciklopentén-H és S-CH₂), 4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,28-6,36 (m, 4H, CH₂-Py és 2 laktám-H 7,37 (s, 1H, tiazol), mimellett a reak cióelegyhez 7,66-8,5 8 (m, 4H, Py)

30% mennyiségű acetont adunk ismételt kromatografálás (CF₃COOD): 2,10 (m, 4H, ciklohexén-H), 3,18 (m, 4H, ciklohexén-H), 3,50 és 3,70 (AB, J = 19Hz, 2H, S-CH₂), 4,25 (s, 3H, OCH₃) 5,38 (d, J = 5Hz, C₆-Iaktám-H), 5,55 és 5,90 (AB, 2H, CH₂-Py), 6,08 (d, J = 5 Hz, C·,laktám-H), 7,39 (s, 1H, tiazol), 7,65-8,58 (m, 3H, Py) : 2 arányú acefon-viz eleggyel, reakcióidő 3 nap 23°C-on + 2 óra 50°C-on mimellett a reakcióelegyhez 30% mennyiségű acetont adunk

-111

52. példa

7-[2-(amino-tiazo]4-il)-2-szin-etoxi-imino-aeetainido]3-(1 -piridinium-etil)-cef-3-em-karboxllát

7,25 g (15 mmól) 7-(2-(2-amino-tiazol4-il)-2-«zim-etoxi-imino-aceatmido)-cefalosporánsavból 1,38 g (16,5 mmól) nátrium-lüdrogén-karbonátból, 41,5 β (250 mmóL) kálium-jodidból, 5,92 g (75 mmól) piridinből és 20 ml vízből álló reakcióelegyet 5 órán át keverünk 60°C hőmérsékleten. A fagyasztva szárítás után kapott maradékot kevés aceton-víz elegygyel felvesszük és szilikagélen (Merck 0,063-0,20 mm, 40x4 cm-es oszlop) kromatografáljuk. 20 : 1 arányú aceton-víz eleggyel a kálium-jodidot, majd 4 : 1 arányú aceton-víz eleggyel a cím szerinti vegyületet futtatjuk. A nyers terméket szilikagélen (Merck „Lobar -Saulé, kb. 1 bar, 4 : 1 arányú aceton-víz elegy) kromatografáliuk. A termék-frakciók fagyasztva szárításával 3,4 g színtelen szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.

ht-NMR (Dx-DMSO: δ = 1,21 /t, J = 7Hz, CH.-CHA

4,08, (q, /Hz, 2H, CH.-CHA 4,85-5,73 fm,4H,

CH_?Py és 2 laktám-Hj, 6,65 (s, IH, tiazol), 7,12 (bs, 2H, H.N-tiazol), 8,08-9,47 ppm (m, 6H,

Py és amid) ^z

IR spektrum (KBr). 1775 cm' (laktám-CO)

Az alábbi vegyületeket az 52. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő:

53. példa

7-(2-(2-amino-tiazol4-il)-2-szin-etoxi-imiano-acetamidoj-3-[(3-metil-l -piridinium)-metil]-cef-3-3m4-karboxilát

Színtelen szilárd anyag. Hozam: az elméletileg számított mennyiség 47%-a.

’H-NMR (Dz-DMSO): δ = 1,19 (t, J = 7Hz, 3H,

CH-CHA 2,48 (m, DMSO és Pv-CHA 3,29 (bs, K-,(3 ♦ S-CHA 4,08 (q, J = 7Hz, 2H, CH₇-CHA^Z4,85—5,7r (m, 4H, CH.Py és 2 laktárfi-H), 6,63 (s, IH, tiazol), 7,08 (bs, 2H, H.N-tiazol), 7,85-9,46 ppm (m, 5H, Py és amid) 7,849,46 ppm (m, 5H, Py és amid)

54. példa

7-(2-(2 -amino-tíazol4-il)-2-szin-etoxi-imino-acetamido]-3-[(4-hidroxi-metil-l -píridinium-metil]-cef-3-em4-karboxilát

Színtelen szilárd anyag. Hozam: az elméletileg számított mennyiség 52%-a.

^-NMR (Dz-DMSO): δ = 1,21 (t, J = 7Hz, 3H,

CH..CHA 3,31 (bs, H₇O ♦ S-CHA 4,10-5,72 (m,9H, Cll.CH., CILOH, CH.Py éí 2 laktám-H),

6,63 (s, lfC tiazol), 6,90-7,30 (m, 3H, H~N és

Py-H), 7,92-9,45 (m,4H, 3 Py-H és amid)

55. példa

7-[2-(2-amino-5-klór-tiazol4-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamido 1-3-[(2-metil-l-piridinium)-metil]-cef-3-em4-karboxilát

0,98 g (2 mmól) 7-(2-(2-amino-5-klór-tiazol441)-2-szin-metoxi-imino-ace ta mi do)-cefalosporánsavból, 0,18 g (2,2 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátból, 6,6 g (40 mmól) kálium-jodidból, 1,8 g (20 mmól) 2-pikolinból és 8 ml vízből álló reakcióelegyet 5 órán át 60°C hőmérsékleten keverünk miközben a pH értéket nátrium-hidrogén-karbonát időn10 kénti hozzáadásával 6,5 és 7 között tartjuk. A reakcióelegyet ezután 70 ml acetonnal hígítjuk és szilikagélen (Merck 0,063—0,20 mm, 10x2 cm-es oszlop) kromatografáljuk. 7 : 1 arányú aceton-víz eleggyel a kálium-jodidot, majd 3 : 1 arányú aceton-víz elegygyel a cím szerinti vegyületét futtatjuk. A nyers terméket (0,2 g) ismételten kromatografáliuk szilikagélen (Merck „Lobar -Saulé B, kb. 1 bar, 3 : 1 arányú aceton : víz elegy). A termék-frakciók fagyasztva szárításával színtelen szilárd anyag alakjában 0,13 g kívánt vegyületet csekély mennyiségű Δ2-izomer társaságában.

’h-NMR (CF.CO,D): δ = 2,98 (s, 3H, Py-CHA 3,51 és 3,74 (AB, J = 19Hz, 2H, S-CHA 4,2 fs, 3H, OCH., 5,34-6,11 (m, 4H, Cfk-P/és 2 laktám-H), 777-8,73 (m, 4H, Py)

IR spektrum (KBr): 1770 cm'¹ (laktám-CO)

Az alábbi vegyületeket az 55. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.

56. példa

7-(2-(2-a mino-5-klór-tiazol4-il)-2-szin-metoxi-inúno-a cet ami dől -3 -[(4 -metil -1 -piridinium)-metil] -cef-3-em4-karboxilát

H-NMR: (CF₇CO₇D): δ = 2,75, (s, 3H, Py-CHA 3,49 és 3,77 (AB, J = 19Hz, 2H, S-CHA 4,19 fs, 3H, OCH.), 5,16-6,20 (m, 4H, CllA-iy és 2 láktám-H), 7,86 és 8,76 ppm (AA’Bff’, J = 6 Hz, 4H, Py)

Megjegyzés: Az ismertetett kromatografálás során csekély mennyiségű Δ2 izomer képződik.

57. példa

7-(2-(2-amino-tiazol4ii)-2-szin-metoxi-imino-acatamido]-3-[4-etil-l-piridinium)-metil]-cef-3-em4-karboxilát (b) eljárás változat

a) 7-terc-butoxi-karbonil-amino-cefalosporánsav 12,8 g (50 mmól) 7-amino-cefalosporánsavból,

20,3 g (0,1 mól) bisz-trimetil-szilil-aceatmidból, 22 g (0,1 mól) di-terc-butil-dikarbonátból és 150 ml metilén-kloridból álló reakcióelegyet 10 napig szobahőmérsékleten állni hagyunk, majd 200 ml jeges víz hozzádását követően 3 órán át keverünk. A nem reagált 7-amino-cefalosporánsavról az elegyet leszlvatiuk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist még kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. A szerves fázist többször mossuk vízzel, maid magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után 11 g (az elméletileg számított mennyiség 59%-a), amorf sárgás terméket kapunk.

NMR színkép (D.--DMSO): δ = 1,41 fs, 9H, terc-butil), 2,00 (s, 3H, acetil), 2,80-3,61 3,6 (2H, SCH-, * H.O), 4,50-5,07 (m, 3H, CAaktám-H és CH,-<7Ac), 5,41 (dd, J = 4,5 és 9Hz, C₇-laktám-H), 7,9 ppm (d, J = 9Hz, NH) .

IR színkép (KBr): 1785 cm'¹ (laktám-CO), 1725 cm'¹ (észter

b) 7 -terc-butoxi-karbonil-amino-3-[(4-etil-1 -piridinium)-metil]-cef-3-em4-karboxilát

7,44 g (20 mmól) 7-terc-butoxi-karbonil-amino-cefalosporánsavból, 66 e (0,4 mól) kálium-jodidból, 15 g (0,14 mól) 4-etil-piridlnből és 30 ml vízből álló reakcióeleeyet 6 órán át 75°C hőmérsékleten keverünk. Az elegyet az 1. példában ismertetett analóg

-121 módon szilikagélen kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet 3 : 1 arányú aceton-víz eleggvel futtattuk. Hozam: fagyasztva szárítás után: 2,4 g (az elméletileg számított mennyiség 30%-a) amorf termék.

NMR színkén (D> DMSO): δ = 1,05-1,48 (s, t, 9H, terc-butil- és 3Ή, CH₉CH₃), 2,7-3,72 (2H, SCHés H₉O), 4,02-5,62 fm, 6H, CH-Clk, 2 laktám-H és Ch₀N), 7,63-9,44 ppm (m,3Η,74Η és 4 pyH). .

IR színkép (KBr): 1780 (laktám-CO, 1710 cm'¹ (észter)

c) 7-amlno-3-[(4-etil-l -piridinium)-metil]-cef-3-em-karboxilát ml trifluor-ecetsav és 0,2 ml ánizsaldehid elegyében feloldunk 2,10 g (5 mmól) 7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-((4-etil-l-piridinium)-metil)-cef-3•em-4-karboxilátot, majd az oldatot 30 percig 10— 20°C hőmérsékleten állni hagyjuk. A trifluor-ecetsav ledesztillálását követően a maradékot éterrel többször eldörzsölve kristályosítjuk. A kristályokat 5 ml vízben nátrium-hidrogén-karbonát segítségével feloldjuk, majd az oldatot Serachrom XAD-2 -Adsorbeharz-on (2x40 cm-es oszlop) vízzel futtatva kromatografáljuk. 400 ml előfuttatás után a cím szerinti terméket eluáljuk. A termék-frakciókat fagyasztva szárítjuk, így 1,65 g (az elméletileg számított mennyiség 78%-a), színtelen szilárd anyagot kapunk.

NMR színkép (CF.COOD): δ = 1,47 (t, J = 7Hz,

CfL-CIL), 3,07 (q, J = 7Hz, 2H, CfUCHA

3,60 és 3,78 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH₉), 5,25^J5,72 (m, 4H, 2 laktám-H és 5,25 CITN), 7,75 és 8,63 ppm (AA’BB’, J = 6Hz, 4Py-H)

IR színkép (KBr): 1785 cm‘1 (laktám-CO)

d) 7 - [2 -(2 -amino -tiazol 4 -il) -2 -szin -metoxi-imino-acetamido]-3-[(4-etil-l -piridinium)-metil]-cef-3-em4-karboxiIát ml metilén-kloridban 1 g (5 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol4-il)-2-szin-metoxi-i mino-e cetsavat szuszoendálunk. 0,93 ml (10 mmól) N,N-dimetil-acetamid hozzáadása után a reakcióelegyet -5°Cra hűtiük, maid keverés közben 5 ml toluolban oldott 0,75 g (7,5 mmól) foszgént csepegtetünk hozzá. Két órán át — 5°C-on keveqük, majd —10°Bra lehűtött 1,60 g (3,8 mmól) 7-amino-3-[(4-etil-l-piridinium)-metil]-cef-3-em4-karboxilátból, 1,1 ml (8 mmól) trietil-aminból, 2 g (10 mmól) bisz-trimetil-szilil-acetamidból és 20 ml N,N-dimetil-acetamidból álló elegyet adunk hozzá. További két órán át—10°Con keverjük, majd 30 ml jeges víz hozzáadása után további 30 percig 0—5°C-on, végül hűtés nélkül 1 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot pedig az 1. példában ismertetettel analóg módon 3 :1 arányú aceton-víz eleggvel kromatografáljuk. Fagyasztva szárítással 60%-os hozammal kapjuk a cím szerinti terméket. E termék minden jellemzője megegyezik az 1. Példában kapott vegyület jellemzőivel.

58-107. példa

A megfelelő 7-amino-cef-3-em4-karboxilát-származékokból 1/111/ általános képlet, előállításuk az 57 b) és c) eljárásokkal analóg módon történik) és 2-(2-amino-l ,3-tiazol4-il)-2-szin-metoxi-imino-ecetsavból az 57 d) példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő az 1. és 2. táblázatban felsorolt vegyületeket. A vegyületek minden jellemzője megegyezik az 1. és 2. táblázatban közölt vegyületek jellemzőivel.

108. példa

3-[(4-ciklopropil-l -piridinium)-metil]-7-[2-szin-metoxl-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-cef-3-em4-karboxilát (a) eljárás

4,55 g (10 mmól) 7-[2-amino-tiazol4-tl)-2-ezin-metoxi-imino-acetamidol-cefalosporánsavból, 1 g (10 mmól) kálium-hidrogén-karbonátból és 25 ml vízben oldott 2,38 g (20 mmól) 4-ciklopropil-piridinből álló reakcióelegy pH-iát 1,5 ml 2n ecetsav hozzáadásával 6,5 értékre állítjuk be, maid ezt követően az oldatot 3 órán át 60-65°C-on keveqük. Lehűlés után a kapott anyagot 50 ml acetonnal hígítjuk és 400 g szilikagélen (Merc, 0,063-0,2 mm) 2 : 1 aránvú aceton-víz eleggyel futtatva kromatografáliuk. 800 ml előfuttatás után a cím szerinti vegyületet eluáljuk,, A fagyasztással szárított nyersterméket „Lobar C oszlonon (Merck) 2 :1 arányú acetonvíz eleggyel ismételten kromatoarafáliuk. A termék-frakciók fagyasztva szárítást követően 1 g színtelen amorf szilárd anyagot kapunk (az elméletileg számított mennyiség 19,5%-a( ’H-NMR (CF₃CO₉D): δ = 1,17-2,51 (m, 5H, ciklopropil), 3,48-3,76 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,24 (s, 3H, OCH.), 5,82 -6,19 (m, 4H, CILPy és 2 laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,65 és 8,68 ppm (AA’BB’, J = 7 Hz, 4H, Py) (b) eljárás g (25 mmól) 2-(2-amino-l ,3-tiazol4-il)-2-szin-metoxi-imino-ecetsavból, 3,8 g (25 mmól) 1-hidroxi-lH-benztriazol-hidrátból, 5,7 g(27,5 mmól) diciklohexil-karbidiimidből és 125 ml N,N-dimetil-formamidból álló reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyet szűrjük, 0°C-ra hűtiük, maid 10,1 g (25 mmól) 7-amino-3-[(4-ciklopropil-1 -piridinium)-metil]-cef-3-em4-karboxilát-didhiroklroid, 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 8 ml (63,5 mmól) Ν,Ν-dimetil-anilin oldatát adjuk hozzá. Az elegyet egv éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyiuk, a csapadékot leszűriük és a szürletet keverés közben dietil-éterbe csepegteti ük. Az amorf csapadékot acetonnal elkeverjük, leszivatjuk és acetonnal mossuk. E nyersterméket 200 ml vízben oldjuk, az oldhatatlan részt leszűrjük, majd a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk.

8,8 g (az elméletileg számított mennyiség 68%-a) színtelen szilárd anyagot kapunk. A vegyület jellemzői teljes egészében megegyeznek az a) eljárással előállított termékjellemzőivel.

109. példa

3-[3,4-Dihldro-2H-pirano[3,2-c]piridinium)-metil]-7-[2-szrn-metoximino-2-(2-aminotiazol(4-l)-acetamido]-cef-3-em4-karboxilát

6,83 g (15 mmól) 7-[2-amino-tiazol4-il)-2-szin-metoxr-imino-acetamidoj-cefalosporánsavból, 1,5 g (15 mmól) kálium-hidrodén-karbonátból, 24 g (0,25 mól) kálium-rodenidból, 25 ml vízből és 3,4 g (25 mmól) 3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]piridinből (H. Silva és G. Cordonnier, J. Hét Chemistry 12, 809 /1975/) álló reakcióelegyet, miután pH-ját 2,4 g 85%-os foszforsawal 6,8 értékre beállítottuk, 2

-131 órán ít 68-70°C-on keverünk. Lehűtés után hozzáadunk 200 ml acetont, majd az elegyet 400 g szilikagélen (Merck 0,063-0,2 mm) kromatografáljuk. 8 : 1 arányú aceton-víz eleggyel a sókat, 2 : 1 arányú aceton-víz eleggyel a terméket eluáljuk. A termék-frakciókat liofilizáijuk és a liofilizátumot „Lo· bar-C” oszlopon (Merck AG) 2.: 1 arányú aceton-víz eleggyel ismételten kromatografáljuk. A termék-frakció fagyasztásos szárításával színtelen szilárd anyag alakban kapjuk a 0,9 g cím szerinti vegyületet.

^•NMR (CFoCOD~D): δ = 2,00-2,45 (m, 2H, pirán-H), 2,75—3,30 (m, 2H, pirán-H), 3,52 és 3,75 (AB, J = 19Hz, SCH₂, 2H), 4,25 (s, 3H,

OCH J, 4,40-4,85 (m, 2H, pirán-H, 5,16-6,20 (m, 4H, CH₂ Py és 2 laktám-H), 735-7,45 (m, 1 Py-H és 1-tiazol-H), 8,30-8,65 ppm (tn,

2H,Py).

A 109. példában ismertetett eljárással analóg módon kapjuk az alább felsorolt vegyületeket, melyek (I) általános képletében R¹ hidrogénatomot és R^z metilcsoportot jelent és amelyek a piridiniumcso’θ porton (a /1/ általános képletben A szimbólum) a 3. táblázat második oszlopában feltüntetett szubsztituenseket hordozzák. A szubsztituensek képlete vagy megnevezése előtt álló szám minden esetben megadja a szubsztiíuens(ek) pontos helyzetét a piri15 diniumcso porton.

3. táblázat

A példa sorszáma (1)	szubsztituens (2)	hozam (az elm. szám. menny, %-a) (3)	lH-NMR: δ (ppm) (4)
110	β-ΙΖΟ-^βΗγ	22	7CT7Cü2ü): I/FT(d, J = 7 Hz/éH, CHfCHjJ, 3X»4—4,Ö8, (m,J3H,ZCH(CH3)2, és SOK, 4,22 (s, 3H; OCHJ, 5,265,29 (m, 4H, CHyPy és 2 laktám-H), 7,38 (s, IH, tiazol), 7,91-8,84 (m,4H,Py)
111	2-CH3-5-CH3	23	(CF3CO2D): 2,59 (s, 3H, PyCH3), 2,93 (s, 3H, PyCH3), 3,46 és 3,66 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH, 4,25 (s, 3H, OCHJ, 5,366,13 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-rf), 7,40 (s, IH, tiazol) 7,77-8,65 (m,3H,Py)
112	2-CH3-4-CH3 C2Hg	17	(CF3CO2D): 2,70 (s, 3H, CH3), 2,91 (s, 3H, CH3) 3,47 és 3,67 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2), 4,24 (s, 3H, OCH-,), 5,34-6,11 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H), 7,37 (s, IH, tiazol), 7,65-8,56 (m, 3H,Py)
113	2-CH ^2¾	28	(CF3CO2D), 0,80-2,24 (m, 10H, CH(C2H5)n, 3,17-3,97 (ni, 3H, CH(C2HJ2 és SCH2), 4,25 (s, 3H, (ÍCH3), 5,146,12 (ni, 4H, CH2P es 2 laktám-H), 7,40 (s, IK, tiazol), 7,808,90 (m,4H, Py)
814	3-CH3-4-C2H5	18	(CF3CO2D): 1,44 (t, J » 7Hz, 3H, CH2CHJ, 2,59 (s, 3H, PyCHJ, 3,03 (q, J = 7Hz, CH2CHJ, 3/50 és 3,76 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2), 4,23 (s, 3H, OCHJ, 5,16-6,26 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,93 és 8,66 (AA’ BB’, J = 6Hz, 3H, Py)
115	4-CH2 C6H5	8	(CF3CO2D): 3,46 és 3,77 (AB, J -- 18Hz, 2H, SCHJ, 4,22 (s, 3H, 0CH3), 4,32 (s, 2H, CH^HJ, 5,13-6,19 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H), 7,05-7,46 (m, 6H, CrH, és tiazol), 7,81 és 8,78 (AA BB , J = 6Hz, 4H, Py)
116	4-CH2-p-C6H4Cl	7	(CF3CO2D):’3>47 és 3,78 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCHJ, 4,24 (s, 3H, OCHJ, 4,33 (s, 2H, CH-jCHJ, 5,18-6,23 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H), 7,05-7,46 (m, 5H, C6H4 és tiazol), 7,87 és 8,83 (AA’BB’, J -6Hz,4H, Py)
117	3-fenil ,	11	(CF3CO2D): 3,57 és 3,85 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHJ, 4,22 (s, 3H, OCHJ 5,36-6,39 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H), 7,39 (s. IH, tiazol), 7,63 (s, 5H, CfiHJ, 8,03-9,20 (m, 4H, Py)
118	3-CH2-CH=CH2	21	(CF3CO2D): 3,23-4,07 (m, 4H, CH-Cfk, és SCHJ, 4,23 (s, 3H, OCHJ, 5,09-6,31 (m, 7H, CH=CH2> CHjPy és 2 7,38 (s,lH, tiazol), 7,91-8,93 (m,4H,Py)

-141

3-CH₂-C=CH₂ 20 ch₃

3- CH=CH-CH₃ 23

4- CH₂-CH₂-CH=CH₂23

5- OH-2-CH₃ 13

3- OH4-CH₃ 22

4- CH-C₂H₅ 18

OH

3-CH-C₂H₅ 14

OH

CH₃ 28

3- CHyC-OH ch₃

2-CH₂OH4-CH₃ 21

2- CH (CH₂OH)₂ 8

4- CH₂CH(OH)CH₃ 14

4-CH₂-CH₂-CH₂OH 14

3- fenil 27

4- ciklohexil 28

3-ciklopentil 19 (CF₃CO₂D): 1,79 (s, 3H, CCH₃), 3,21-4,23 (m, 7H, SCH₂, CH₂C és OCH₃), 4,80-6,31 (m, 6H, =CH₂, CH₂Py és 2 laktám-H)/7,40 (s, IH, tiazol), 7,92-8,91 (m,4H, Py) (CF₃CO₂D), 2,06 (d, J = 6Hz, 3H, CH-CH₃), 3,51 és 3,80 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,23 (s, 3H, OCHJ, 5,22-6,79 (m, 6H, CFFCH, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,42 (s, IH, tiazol), 7,868,82 (m,4H,Py) (CF₃CO₂D): 2,40-3,27 (m, 4H, CIL-CHJ, 3,48 és 3,78 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,24 (s, Ál, OCHJ, 4,90-6,24 (m, 7H, CH=CH₂, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,69 és 8,81 (AA’BB’, J = 6Hz,4H, Py) (CF₃CO₂D): 2,86 (s, 3H, PyClty, 3,51 és 3,72 (AB, J = 18Hz, 2H, SCH₂), 4,26 (s, 3H, OCHj), 5,37-6,13 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,66-8,39 (m, 3H, Py) (CF₃CO₂D). 2,60 (s, 3H, CH₃), 3,45 és 3,80 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,23 (s, 3H, OCHj), 5,15-6,25 (m, 4H, CH Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,70-8,75 (m, 3H,Ty) (CF₃CO₂D): 1,13 (t, J = 7Hz, 3H, CH₃), 1,90-2,28 (m, 2H, CH₂CHÁ 3,53 és 3,81 (AB, J = 99Hz, 2H, SCH₂), 4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,07-6,27 (m, 5H, CHOH, CH₂Py és 2 laktám-H),

7.38 (s, IH, tiazol), 8,15 és 8,94 (AA’BB’, J = 6Hz, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 1,11 (t, J = 7Hz, 3H, CHJ, 1,93-2,28 (m, 2H, CH₂CH₃), 3,55 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂),4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,07-6,34 (m, 5H, CHOH, CH₂Py és 2 laktám-H),

7.39 (s, 1H, tiazol), 8,01—9,14 (m, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 1,47 (s, 6H, C(CH₃(J, 3,23 (bs, 2H, PyCHJ,

3,54 és 3,81 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHJ, 4,24 (s, 3H, OCH^),

5,29—6,33 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktámdí), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,96-9,00 (m,4H, Py) (CF₃C0_oD), 2,75 (s, 3H, CHJ, 3,45 és 3,75 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,23 (s, 3H, OCHg), 5,15-6,20 (m, 6H, CH₂Py, CH₂OH és 2 laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,60—8,75 (m, 3H Py) (Cl ₃CO₂D), 3,35—4,57 (m, 10H, CH, SCH,, 2CH₂OH, OCTty, 5,25-6,25 (m, 4H, CH₂Py 2 laktám-H), 7,42 (s, IH, tiazol), 7,85-8,95 (m,4H,Py) (CF ₂CO₂D): 1,52 (d, J = 7Hz, 3H, CHJ, 3,10-4,00 (m, 4H, PyCFL és SCHJ, 4,00—4,60 (m, 4H, OCHySzingulett és CH), 5,25-6,35 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 8,07 és 8,90 (AA’BB’, J = 6Hz, 4H, Py) (Cl ₃CO₂D): 2,02-2,48 (m, 2H, CH₂CHJ, 2,97-4,23 (m, 9H, PyCH₂, CH₂O, SCH₂ és OCH^, 5,27-6/27 (m, 4H, CH₂Py és 2-laktám-H), 7,39 (s, IH, tiazol), 7,79 és 8,85 (AA’BB’, J = 6Hz,4H,Py) (CF₃CO₂D): 1,29-2,17 (m, 10H, ciklohexil), 2,67-4,08 (m, 3H, ciklohexil és SCH₂), 4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,22 (s, 3H, OCHJ, 5,22-6,39 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,39 (s, IH, tiazol), 8,03-9,21 (m, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 1,23-2,24 (m, 10H, CH-ciklohexil) 2,82-4,10 (m, 3H, CH-ciklohexil, SCHJ, 4,23 (s,3H, OCHJ, 5,18-6,23 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,39 (s, IH, tiazol), 7,93 és

8,82 (AA’BB’, J = 6Hz,4H,Py) (CF₃CO₂D): 1,38-4,23 (m, 14H, ciklopentil, SCH₂ és OCH₃), 5,23-6,30 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,39 (s/lH, tiazol) 7,88—8,83 (m, 4H, Py)

-151

4-(ciklohexil-l ,2) 26

3-(cíklohexenil-l ,2) 25

4-(ciklohexenil-l ,2) 20

3-(ciklopentenil-l ,2) 18

3-(cikloheptenil-l ,2)23

3-(4-metil-ciklohexenil-l ,2) 16

3-(l-hidroxi-ciklohexil) 20

3-( 1 -hidroxi-ciklohexil) 18

4-(l-hidroxi-ciklohexjl) 22

-hidroxi-ciklopentil) 15

3-(1-hidroxi-ciklopentil) 21

3-(1 -hidroxi-4 -metil-ciklohexil) 16

40-metíl-1-hidroxi- 17 -ciklopentil) (CF₃CO,D), 1,71-2,68 (m, 8H, ciklohexenil), 3,53-3,77 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH0, 4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,14-6,19 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,16 (bs, 1H, ciklohexenil), 7,40 (s, 1H, tiazol), 8,03 és 8,69 (AA’BB’, J = 7Hz, 4H, Py) (CF^CO^D): 1,69-2,04 (bs, 4H, ciklohexenil), 2,21-2,60 (m, 4H, ciklohexenil), 3,51 és 3,80 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂),

4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,24-6,28 (m,4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 6,51—6,73 (m, 1H, ciklohexenil), 7,37 (s, 1H, tiazol), 7,85—

8,93 (m, 4H,Py) (CF^COjD): 1,99-3,03 (m, 6H, ciklohexenil), 3,50 és 3,77 (AB) J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,24 (s, 3H, OCHU, 5,15-6,19 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,22 (bs, lH, ciklopentil),

7,41 (s, 1H, tiazol), 7,99 és 8,70 (AA’BB’ J = 6Hz, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 2,03-3,03 (m, 6H, ciklopentenil), 3,53 és 3,81 (AB? J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,28-6,32 (m, 4H. CH₂Py és 2 laktám-H), 6,79 (bs, 1H, ciklopentil),

7,41 (s, IH, tiazol),7,89-8,97(m,4H,Py) (CF₃CO_?D): 1,55-2,06 (m, 6H, ciklopentenil), 2,33-2,84 (m, 4H, cikloheptenil), 3,51 és 3,80 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH,),

4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,24-6,61 (m, 5H, CHjPy, 2 laktám-H és ciklopentenil-H), 7,39 (s, 1H, tiazol), 7,85-8,86 (m,4H, Py) (CFjCChD), 1,04-2,69 (m, 10H, metil-ciklohexenil), 3,52 és

3,80 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,23 (s, 3H, OCHg), 5,246.32 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 6,62 (m, 1H, metil-ciklohexenil), 7,40 (s, 1H, tiazol), 7,85-8,94 (m, 4H, Py) (CF₃CO₂D). 1,68-2,21 (bs, 10H riklohexil), 3,55 és 3,79 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,23 (s, 3H, OCH,), 5,34-6,27 (m, 4H, CH^Py és 2 laktám-H), 7,37 (s, 1H, tiazol), 7,37-9,29 (m,4H,Py) (CF₃CO₂D): 2,19 (bs, 8H, ciklopentil), 3,54 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,35-6,30 (m, 4H, CH_?Py és 2 laktám-H), 7,37 (s, 1H, tiazol), 7,97-9,30 (m, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 1,95 (bs, 10H, cildohexil), 3,51 és 3,83 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,24 (s, 3H, OCH₃), 5,24-6,26 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,39 (s, 1H, tiazol), 8,27 és 8,93 (AA BB’, J - 6Hz, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 2,17 (bs, 8H, ciklopentil), 3,52 és 3,82 (AB, J « 19Hz, 2H, SCH₂), 4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,26-6,28 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,39 (s, 1H, tiazol), 8,25 és 8,91 (AA’ BB , J = 7Hz, 4H, Py (CFjCQ^D): 1,84 (bs, 8H, ciklopentil), 2,17 (bs, 4H, cikloheptil), 3,54 és 3,81 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,24 (s, 3H, OCH₃), 5,35-6,29 (m, 4H, CKLPy és 2 laktám-H), 7,38 (s, 1H, tiazol), 7,97-9,28 (m, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 0,98-2,48 (m, 12H, metil-ciklohexil), 3,56 és

3,80 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,366,30 (in, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,39 (s, 1H, tiazol), 7,929.32 (m,4H,Py) (CF₃CO₂D): 1,91 (bs, 8H, ciklopentil), 3,39 (bs, 2H, PyCHp, 3,58 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,24 (s, 3H, OCH?), 5,23-6,27 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,42 (s, 1H, tiazol), 8,08 és 8,87 (AA BB’, J = 6Hz,4H, Py)

-161

186 019 (CF₃CO₂D): 1,81 (bs, 10H, ciklohexil), 3,27 (bs, 2H, PyCH₂), 3,59 és 3,81 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHA 4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,19-6,25 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktármH), 7,42 (s, IH, tiazol), 8,03 és 8,86 (AA’BB’, J = 6Hz, 4H, Py)

4-(1-metil-1 -hidroxl-ciklo- 22 pentil)

4-(tetrahidro-piianil) 21

4-OCH₃-3-CH₃ 18

3-OCH₃4-CH₃ 23

3- OCH₃ 21

4- OC₂H₅ 18

3-OC₂H_s 24

3-OCH(CH₃)₂ 17

3- OCH₂CH₂CH₃ 19

2-CH₂-CH₂-O-CH₃ 18

4- CH₂CH₂OC₂H₅ 12

2-CH₂-CH₂-O-C₂H₅ 20

4-COCH₃ 17

4-CH₂COCH₃ 12

4-(l ,3-dioxolán-2-il) 19 (CF₃CO₂D): 1,83-2,30 (m, 4H, piranil), 3,03-4,66 (m, 10H, piranil, SCH₂ és OCH₃), 5,21 -6,26 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám· H), 7,39 (s, IH, tiazol), 8,01 és 8,93 (AA BB , J = 6Hz,4H, Py) (CF₃CO₂D): 2,40 (s, 3H, CH₃), 3,45 és’3,77 (AB, J = 19Hz, 2H SCH₂), 4,24 (bs, 6H, 2xOCH₃), 5,03-6,20 (m,4H, CH₂Py és 2 laktam-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,38 (d, J = 7Hz, IH, Py), 8,35-8,85 (m, 2H, Py) (CF₃CO.D): 2,60 (s, 3H, CHA 3,45 és 3,82 (AB, 3 = 19Hz, 2H SGÍ₂), 4,13 (s, 3H, OCH₃), 4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,156,30 (m, 4H, CHAy és 2 laktám-H), 7,41 (s, 2H, tiazol), 7,728,60 (m, 3H,Py) (CF₃CO₂D): 3,50 és 3,83 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHA, 4,12 (s, 3H, OCH₃), 4,24 (s, 3H, OCH₃); 5,17-6,40 (m, 4H, CH-jPy és 2 laktám-H), 7,42 (s, IH, tiazol), 7,95—8,80 (m, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 1,60 (t, J = 7Hz, 3H, CH₃); 3,45 és 3,80 (AB, J = 19IIz, 2H, SCH₂)í 4,24 (s, 3H, OCHA; 4,30 (q, J = 7Hz, CH-,· -CK₃), 5,00-6,20 (m, 4H, CH-jPy és laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,40 és 8,70 (AA’BB’, J = 6Hz, 4H, Py) (CF₂CO₂D): 1,56 (t, J = 7Hz, 3H, CH₃); 3,46 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂); 4,30 (q, J = 7Hz, CHAHA, 4,24 (s, 3H, OCIÍ₃), 5,15-6,35 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,09-8,75 (m, 4H, Py) (CF₂CO₂D): 1,45 és 1,55 (d, J = 6Hz, 2CH₃), 3,45 és 3,85 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,24 (s, 3H, OCHA 4,85 (m, IH, CH), 5,15-6,35 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,85-8,70 (m, 4H, Py) (CF ,CO₂D): 1,11 (t, J = 7Hz, 3H, CH₃) 1,26-2,35 (m, 2H, CIL), 3,50 és 3,82 (AB, J = 99Hz, 2H, SCHA 4,00-4,45 (m, 5H,²CH₂ és OCHA 5,51-6,35 (ni, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H),

7.41 (s, IH, tiazol), 7,90-8,75 (m, 4H, Py) (CF_?CO₂D): 3,24—4,50 (m, 10H, CH^CH-, OCH₃ és OCHA, 5,05—6,15 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,40 (s, IH, tiazol), 7,80-8,83 (m, 4H,Py) (CF₃CO₂D): 1,33 (t, J = 7Hz, 3H, CHA, 3,27-4,40 (m, 11H, 3CH₂, SCFL, OCHA, 5,15-5,30 (m, 4H, CH₂Py, 2 laktám-H),

7.42 (s, 1IL tiazol), 8,07 és 8,90 (AABB\ J = 6Hz, 4H, Py) (CF ₅CO₂D): 1,33 (t, J = 7Hz, 3H, CH₂CH₃), 3,49-4,26 (m,

IH, 3 CkL, SCH₂, OCH₃), 5,38-6,20 (m, 4H, CH₂Py és 2 lakt;im-H), 7,42 (s, IH, tiazol), 7,88-8,86 (m, 4H, Py) (CF₃CO₂D), 2,90 (s, 3H, CH₃), 3,55 és 3,85 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH,), 4,24 (s, 3H, OCH₃), 5,25-6,50 (m, 4H, CHjPy és 2-laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 8,57 és 9,30 (AA’BB’, J = 6Hz.4H, Py) (CF₃CO₂D): 2,53 (s, 3H, CH₃), 3,50 és 3,85 (AB, J = 19Hz, 2H,'SCH₂), 4,00-4,45 (m, 5H, CH₂ és OCH₃), 5,20-6,35 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 8,02 és

8,95 (AA BB’, J =6Hz,4H,Py) (CF₃CO₂£>): 3,53 és 3,81 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHA- 4,23 (s, 3H, OCHA, 4,26 (s, 4H, OCHA, 5,30-6,33 (ni, 5ll, CH₂Py, laktám-H és CHO), 7,39 (s, IH, tiazol), 8,26 és 9,04 (AA, BB, J = 7Hz,4H, Py)

-171

162	3-(1,3-dioxolán-2-il)	21
163	3-(2-metil-1,3-dloxolan-2-il)	18
164	4-(2-metil-l ,3-dioxolán-2-il 19
165	4-CH2-CH2-CH2-a	28
166	3-CH2-CH2CH2-a	16
167	n-o-ch2ch2ch3 3-C H	29
168	N-O-CH2-C6H5 4-C H	20
169	3-CF3	9
170	3-Br-4-CH3	17
171	3-(2-piridinil)	16
172	3-CH2-CN	14
173	SCkH 4-CH OH	15
174	4-CH=CH-CO2CH3	21
175	3-CH=CH-CO2CH3	16

(CF₃CO₂D): 3,59 és 3,84 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHA 4,24 (s, 3H, OCH₃), 4,30 (s, 4H, OCHA 5,35-6,37 (m, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, 1H, tiazoí), 8,07-9,21 (m, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 1,85 (s, 3H, CH₃), 3,55 és 3,85 (AB, J = 19Hz 2H, SCH₂), 3,90-4,55 (m, 4H, dioxolán-H), 4^25 (s, 3H, OCH₃), 5

5.30- 6,35 (m, 4H, CHjPy és 2 laktám-H), 7,43 (s, 1H, tiazol), 8,00-8,35 (m, 1H, Py): 8,68-9,27 (m, 3H,Py>

(CF₃CO₂D), 1,83 (s, 3H, CH₃), 3,50 és 3,90 (AB, J = 19Hz 2H, SCH₂), 3,90—4,55 (m, 4H, dioxolán-H), 4,25 (s, 3H, OCHJ, 5,20-6,40 (m, 4H, Cl^Py és 2 laktám-H), 7,43 (s, 1H, tiazoí), 8,28 és 9,03 (AA’BB’, J = 6Hz, 4H, Py) (CF₃CO,D): 2,15-2,48 (m, 2H, CHAHA 3,04-4,23 (m, 9H, PyCH₂, tH₂Cl, SCH₂, OCH₃), 5,21-6,26 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,39 (sí 1H, tiazol), 7,98 és 8,87 (AA’BB’, J = 6Hz,4H, Py) (CF₃CO₂D): 2,13-3,77 (m, 8H, Py-CIF-Cí^ és 80^),4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,26—6,33 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H),

7,42 (s, 1H, tiazol), 7,94-8,96 (m, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 1,03 (t, J = 7Hz, 3H, CH₂CH₃), 1,66-2,01 (m, 2H, CH₂CH₃), 3,24—4,45 (m, 7H, SCH₂, OCHj és OCH₃),

5.30- 6,37 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, 1H, tiazol), 7,33-9,20 (m, 5H, Py és CH) (CF₃CO₂D): 3,53 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,24 (s, 3H, OCH₃), 5,23-6,26 (m, 6H, CHAy, 2 laktám-H és OCH₂), 7,37 (s, 5H, C.Hg), 8,25 és 8,88 (AA’BB’, J = 7Hz, 4H, Py 1,8,28 (s, 1H, CH) (CF₃CO₂D): 3,55 és 3,90 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHA 4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,15-6,45 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, 1H, tiazol), 8,15-9,52 (m,4H,Py) (CF₃CO₂D): 2,80 (s, 3H, CHJ, 3,50 és 3,85 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,10-6,40 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, 1H, tiazol), 7,89 (d, J » 6Hz, 1H, Py), 8,70—5,20 (m, 2H, Py) (CF₃CO₂D): 3,60 és 3,95 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHJ 4,23 (s, 3H, 0CH₃), 5,25-6,55 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,40 (s, 1H, tiazol), 8,2-9,85 (m, 8H, Py) (CF₃CO₂D): 3,57 és 3,84 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHA 4,23 (s, 3H, 0CH₃), 4,33 (s, 2H, CH₂CN), 5,36-6,41 (m, 4H, CH^Py és 2 laktám-H), 7,40 (s, 1H, tiazol), 8,08-9,21 (m, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 3,30-4,11 (m, 2H, SCHA 4,23 (s, 3H, OCHJ 5,36—6,46 (m, 5H, CHjPy, 2 laktám-H és CH-OH), 7,42 (s, 1H, tiazol), 8,73 és 9,30 (AA’BB’, J = 6Hz, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 3,55 és 3,83 (AB, J = 19Hz, SCH₂), 4,04 (s, 3H, (CC^CHp, 4,24 (s, 3H, OCH₃), 5,28-6,36 (m, 4H, CHjPy és 2-laktám-H), 7,15 és 7,84 (AB, J = 16Hz, 2H, CH=CH), 7,41 (s, 1H, tiazol), 8,25 és 9,01 (AA’BB’, J = 6Hz,4H, Py) (CF₃CO₂D): 3,57 és 3,84 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHA 4,03 (s, 3H, CO₂CH₃), 4,23 (s, 3H, OCHA 5,36-6,39 (m, 4H, CH₂Py és 2 Íaktám-H), 6,98 és 7,86 (AB, J = 16Hz, 2H, CH=CH,

7,40 (s, 1H, tiazol), 8,07-9,21 (m, 4H, Py)

A 109. példában ismertetett eljárással analóg módon kapjuk a következőkben felsorolt olyan vegyületeket, melyek (I) általános képletében hidrogénatomot, R^ metilcsoportot A pedig a 4. táblázat második oszlopában megnevezett csoportot jelenti.

-181

A példa sorszáma

4. táblázat

Hozam (az 1_HMR g _(ppm) elm. sz. menny.

(4) (1) (2) (3)

176	(a) képletü csoport R=7-0H
177	(c) képletü csoport R = H	17
178	(d) képletü csoport R = H	15
179	( J képletü csoport	18

180	(k) képletü csoport R = 3-oxo	4
181	(k) képletü csoport R = 3-OH	3
182	(k) képletü csoport R=H	5
183	(δ) képletü csoport	21

aklopentár-W, δ(ΉΛ'42Τ (s, 3H, OCHj, 5,1-6,4 (m, 5H, CH-Py, ciklopentén-H, 2 laktám-H), 7,42 (s, ÍH, tiazol), 7,8-8,9 (m, 3H, Py) (C^I73CO₂D): 2,3-3,9 (m, 8H, 6 ciklopentén-H, SCH,), 4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,05-6,3 (m, 4H, CH₂Py, 2 laktám-H), 7,40 (s, ÍH, tiazol), 7,7-8,8 (m, 3H, Py) (CF₃CO₂D): 1,8-2,3 (m, 4H, ciklohexén-H), 2,7-3,7 (m, 6H, SCI₂, ctklohexén-H), 4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,05-6,3 (m, 4H, CIi₂Py, 2 laktám-H), 7,41 (s, ÍH, tiazol), 7,6-8,7 (m, 3H, Py) (Ci^CO^D): 1,8-2,35 (m, 4 ciklohexén-H), 2,55 (s, 3H, CH,,

2,9-3,7(m, 6H, SCH₂ és 4 ciklohexén-H), 4,24 (s, 3H, OCHJ,

5,3-6,25 (m, 4H, CH₂Py, 2 laktám-H), 7,41 (s, ÍH, tiazol), 8,12 és 8,42 (je, ÍH, Bs, Py) (CF₃CO₂D): 3,51 és 3,74 (AB, J = 9Hz, 2H, SCH₂), 4,24 (s, 3H, OCIlJ, 5,35 (s, 211, CHJ, 5,1-6,3 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, ÍH, tiazol). 7,65-9,05 (m, 3H, Py) (CF₃CO_nD): 3,52 és 3,75 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH,), 4,23 (s, 3H, OCH J, 5,0-6,3 (m, 7H, CH₂Py, 2 laktám-H, 3 furánH), 7,41 (s, ÍH, tiazol), 7,3-8,9 (m, 3H, Py) (CF₃CO₂D): 3,3-3,8 (m, 4H, SCH₂ és 2 furán-H), 4,23 (s, 3H. OCH₃), 4,9-6,4 (m, 6H, CH₂Py, 2 laktám-H, 2furán-H, OCHJ, 7,42 (s, ÍH, tiazol), 7,1-8,4 (m, 3H, Py) (CI'₃CO₂D): 1,6-2,35 (m, 6 cikloheptén-H), 3,0-3,95 (m, 6H. 4 cikloheptán-H és SCH₂)> 4,25 (s, 3H, OCHj), 5,25) 6,35 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,42 (s, ÍH, tiazol), 7,6—

8,7 3 (m, 3H, Py)___

A 109. példában ismertetett eljárással analóg módon kapjuk a következőkben felsorolt olyan vegyületeket, amelyek (I) általános képletében r’ klóratomot, R² metilcsoportot jelent és piridinium-csoportjuk (A szubsztituens az (Ij általános képletben) Az 5. táblázat második oszlopában fel üntetett helyettesitőket hordozza. A 191. példánál a második oszlopban lévő csoport megegyezik a (I) általános képlet A szubsztituensével.

A példa sorszáma	szubsztituens	hozam (az szám. menny. %-a)
(1)		“(55 55
184	H	15
185	3-CH3	13
186	3,4-di-CH3	15
187	2-CH2OH	11 1

^L.Íáhíázal_

H-NMR: δ (ppm) (4) (CF₃CO₂D): 3,50 és 3,83 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHJ, 4,22 (s, 3H, OCHJ, 5,40 (d, J = 5Hz, C-6-H), (AB, 2H, CH₂Py), 6,08 (d, < = 5Hz, C-7-H), 7,9-9,2 (m, 5H, Py) (CF₃CO₂D): 2,65 (s, 3H, CHJ, 3,68 és 4,10 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,20 (s, 3H, OCHJ, 5,15-6,30 (m, 4H, CHjPy és 2 laktám-H), 7,8-9,0 (m,4H, Py) (CF₃CO₂D): 2,55 (s, 3H, CHJ, 2,65 (s, 3H, CHJ, 3,43 és 3,45 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHJ, 4,20 (s, 3H, OCHJ, 5,1-6,3 (m, 4H, CH.Py és 2 laktám-H), 7,6-8,8 (m, 3H, Py) (CF₃CO₂DJ: 3,54 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHJ, 4,23 (s, (3H. OCHJ, 5,38 (s, CKLOH), 5,2-6,3 (m, 4H, OT₂Py és 2 lakt Ím-H), 7,9-9,0 (m, 3H, Py)

-191

188	4-CH2OH	21
189	4-CH2OCH3	24
190	4-CONH2	17
191	(a) képletű csoport	20
	R=H A csoport a
	(I) általános képletben
A példa	szubsztituens	hozam (az
sorszáma		elm, szám.
		menny, %-a)
(1)	(2)	(3)
rar	3-izo-C3H2	22
193	2-CH3-5-CH3	23
194	2-CH3-4-CH3	17
195	C2H5	28
	2-CH
	C2^5
196	3-CH34-C2H5	18
197	4-CH2 c6H5	8
198	4-CH2-p-C6H4C1	7
199	3-fenil	11

(CF₃CO₂D): 3,50 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHJ, 4,22 (s, 3H, OCH₃), 5,25 (s, CH^OH), 5,0-6,2 (m, 4H, CrkPy és 2 laktám-H), 8,0-9,1 (m, 3H, Py) (CF₃CO₂D): 3,2-4,1 (AB, J = 19Hz, 2H,.SCH₂), 3,73 (s, 3H, OCH₃) 4,21 (s, 3H, OCH₃), 5,00 (s, 2H, CH^-OCHp, 5,26,3 (m, 4H, CH₂Py ás 2 laktám-H), 8,0-9,1 (AA’BB’, J = = 6Hz,4H,Py) (CF₃CO₂D): 3,52 és 3,82 (AB, J = 19Hz, SCHJ, 4,21 (s, 3H OCH₃) 5,40 (d, IH, J = 5Hz, C-6-H), 5,3-6,5 (ÁB, 2H, CHJ») 6,08 (d, ló, J = 5Hz, C-7-H), 8,57-9,23 (AA BB , J = 6Hz, 4H, Py) ’ ’ (CF₃CO₂D): 2,2-2,8 (m, 2H, ciklopentén-H), 3,1-4,2 (m, 6H, 4 ciklopentén-H, SCH₂), 4,21 (s, 3H, OCH₃), 5,2-6,2 (m, 4H, CH₂Py, 2 laktám-H), 7,6-8,6 (m, 3H, Py)

6.táblázat ^-NMR: δ (ppm)

..........(4)

7CF^CÜ₂D): 1,44 (d, J = 7Hz, 6H, CH(CH-,)₂), 3,04 -4,08 (m/

3H, CH(CH₃)₂, és SCH₂, 4,22 (s, 3H, OCH₃), 5,26-5,29 (m, 4H, CH₂-Py és 2 laktám-H), 7,38 (s, IH, tiazol), 7,91-8,84 (m,4H, Py) (CF₃CO₂D): 2,59 (s, 3H, PyCH₃), 2,93 (s, 3H, PyCH₃), 3,46 és 3,66 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂ 4,25 (s, 3H, OCH₃), 5,366,13 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,40 (s, 1H, tiazol), 7,778,65 (m, 3H,Py) (CF₃CO₂D), 2,70 (s, 3H, CH₃), 2,91 (s, 3H, CH₃), 3,47 és

3,67 (AB, J = 19Hz,2H, SCHJ, 4,24 (s,3H, OCHj), 5,34-6,11 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,37 (s, IH, tiazol), 7,65-8,56 (m, 3H, Py) (CF₃CO₂D): 0,80-2,24 (m, 10H, CH(C₂H k), 3,17-3,97 (m, 3H, CH(C₂HJ₂ és SCH₂), 4,25 (s, 3H; OCHj), 5,146,12 (m, 4H, CH₂ry és 2 laktám-H),7,40 (s, 1Η, tiazol), 7,80— 8,90 (m,4H, Py) (CF₃CO,D); 1,44 (t, J = 7Hz, 3H, C^CH^, 2,59 (s, 3H, PyCH₃),'3,03 (q, J = 7Hz, CH₂CH₃), 3,50 és 3,76 (AB, J »

Hz, ’H, SCH-,, _Λ 4,2

Hz, 2H, SCH₂), 4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,16-6,26 (m, 4H, CH₂Py es 2 laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,93 és 8,66 (AA* BB>,J = f.Hz, 3H, Py) (CF₃CO,,D), 3,46 és 3,77 (AB, J = 18Hz, 2H, SCH₂), 4,22 (s, 3H, 6cH₃), 4,32 (s, 2H, OEkCHj), 5,13-6,19), m, 4H, CIÍ₂Py és 2 laktám-H), 7,05-7,46 (m, 6H, és tiazol), 7,81 és 8,78 (AA’BB’ J = 6Hz,4H, Py) (CF₃CO₂D), 3,47 és 3,78 (AB, J = 18Hz, 2H, SCHJ, 4,24 (s, OCHj), 4,33 (s, 2H, CíkC^), 5,18-6,23 (m,4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,05-7,46 (m, 5H, CJ. és tiazol), 787 és

8,83 (AA’BB’, J = 6Hz,4H, Py) (CF₃CO₂S): 3,57 és 3,85 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHJ, 4,22 (s, 3H, OCFj), 5,36-6,39 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,39 (s, IH, tiazol), 7,63 (s, 5H, CgH ), 8,(13-9,20 (m,4H, Py)

-201

3-CH₂-CH=CH₂ 21

3-CH₂-C=CH₂ 20 ch₃

3- CH=CH-CH₃ 23

4- CH₂-CH₉-CH=CH₂ 23

5- OH-2-CH₃ 13

3- OH4-CH₃ 22

4- CH-C₂H₅ 18

OH

3-CH-C₂H₅ 14

OH

CH₃ 28

3- CH₉-C-OH ch₃

2-CH₂OH4-CH₃ 21

2- CH(CH₂OH)₂ 8

4- CH₂CH(OH)CH₃ 14

4-CH₂-CH₂-CH₂-OH 14

3- fenil 27

4- ciklohexil 28 (CF₃CO₂D): 3,23-4,07 (m, 4H, CH-CH , és SCHA s, 3H, OCHj), 5,09-6,31 (m, 7H, CH<H₂, Clí^Py és 2 laktám-H), 7,38 (s, 1H tiazol), 7,91 -8,93 (m, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 1,79 (s, 3H, CCH₃), 3,21-4,23 (m, 7H, SCH_2> CH₂C és OCH₃), 4,80 és 6,31 (m, 6H, C=CH₂, CH₂Py és 2 lakrám-H), 7,40 (s, IH, tiazol), 7,92-8,91 (m,4H, Py) (CF₃CO₂D), 2,06 (d, J = 6Hz, 3H, CH-CHj), 3,51 és 3,80 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,23 (s, 3H, OCHj), 5,22-6,79 (m, 6H, CHCH CII₂Py és 2 laktám-H), 7,42 (s, IH, tiazol), 7,86. 8,82 (m,4H,Py) (CF₃CO₂D): 2,40-3,27 (m, 4H, CFL-CHJ, 3,48 és 3,78 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,24 (s, 3H, OCIlj), 4,90-6,24 (ni, 7H, CH=CH₂, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol),

7,69 és 8,81 (AA BB’, J = 6Hz, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 2,86 (s, 3H, PyCHj), 3,51 és 3,72 (AB, J = 18Hz, 2H. SCHJ, 4,26 (s, 3H, OCHj), 5,37-6,13 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-íl), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,66-8,39 (m, 3H, Py) (CFjC0₂D): 2,60 (s, 3H, CHj), 3,45 és 3,80 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,23 (s, 3H, OCHj), 5,15-6,25 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, IH,tiazol), 7,70-8,75 (m, 3H,Py) (CF₃CO₂D): 1,13 (t, J = 7Hz, 3H, CHj), 1,90-2,28 (m, 2H, CH,CH₃), 3,53 és 3,81 (AB, J - 19Hz, 2H, SCHA 4,23 (s, 3H,’OCH₃), 5,07-6,27 (m, 5H, CHOII, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,33 (s, ÍH, tiazol), 8,15 és 8,94 (AA BB’, J = 6Hz, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 1,11 (t, J = 7Hz, 3H, CIIj), 1,93-2,28 (ni, 2H, CH >CH₃), 3,55 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,23 (s, 3H, OCHj), 5,07-6,34 (m, 5H, CHOH, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,39 (s, IH, tiazol), 8,01 -9,14 (m,4H, Py) (CFjCOA): 1,47 (s, 6H, C(CH₃)A, 3,23 (bs, 2H, PyCH₂),

3,54 és 3,81 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHA, 4,24 (s, 3H, OCHj), 5,29-6,33 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktámfc), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,96-9,00 (m,4H,Py) (CF₃CO₂D): 2,75 (s, 3H, CHJ, 3,45 és 3,75 (AB, J = 191Iz, 2H, SCH₂), 4,23 (s, 3H, OCHj), 5,15-6,20 (m, 6H, CH₂Py, CH..OH és 2 laktám-H), 7,41 (s, ÍH, tiazol), 7,60-8,75 (m, 3H, Py) (CF₃CO₂D): 3,35-4,57 (m, 10H, CH, SCIH, 2CH₂OH, OCHj),

5.25— 6,25 (m, 4H, CHjPy, 2 laktám-H), 7,42 (s, IH, tiazol), 7,85—8,95 (m,4H,Py) (CF₂CO₂D): 1,52 (d, J = 7Hz, 3H, CHj), 3,10-4,00 (m, 4H, PyCH₂ es SCH₂), 4,00-4,60 (m, 4H, OCHj-színgulett és CH),

5.25— 6,35 (m, 4H, CH₀Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 8,0 és 8,90 (AA’BB” A 6Hz, 4H Py) (CF₃CO₂D): 2,02-2,48 (m, 2H, CH₂CHA, 2,97-4,23 (m, 9H, PyCH₂, CH₂O, SCH, és OCHj), 5,27-6/27 (m, 4H, CH₂Py és 2 kktám-H), 7,39 (s, IH, tiazol), 7,79 és 8,85 (AA ^BB’, J = 6H?,4H, Py) (CFjCO-jD): 1,29-1,27 (m, 10H, ciklohexil), 2,67-4,08 (m, 3H, OCHj), 5,22-6,39 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,39 (s, 1H, tiazol), 8,03—9,21 (m, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 1,23-2,24 (in, 10H, CFk-ciklohexil) 2,82-4,10 (m, 3H, CH-ciklohexil, SCHJ, 4,23 (s,3H, OCH₃), 5,18-6,23 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H),7,39 (s, IH, tiazol), 7,93 és 8,82 (AA’BB’, J = 6Hz, 4H, Py)

-211

3- ciklopentil 19

4- (ciklohexenil-l ,2) 26

3-(áklohexenil-l 7) 25 (ciklohexenil -1,2) 20

3-(ciklopentenil-l ,2) 18

3-(cikloheptenil-l ,2) 23

3-(4-metil-ciklohexenil-1,2)16

3- (l-hidroxi-ciklohexil) 20

-(1 -hidroxi-ciklohexil) 18

4- (l-hidroxi-ciklohexil) 22

4-( 1 -hidroxi-ciklopentil) 15

3-(l-hidroxi-ciklopentil) 21

3- (l-hídroxi-4-metil- 16

-ciklohexil)

4- (ciklohexenil-l ,2) 20 (CF₃CO₂D): 1,28—4,23 (m, 14H, ciklopentil, SCH, és OCHJ,

5.23 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,39 (s, IH, tiazol), 7,88—

8,83 (in,4H, Py) (CF^CC^D): 1,71-2,68 (m, 8H, ciklohexenil), 3,53-3,77 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH,), 4,23 (s, 3H, OCHJ, 5,14-6,19 (m, 4H, CHjPy és 2 laktámíí), 7,16 (bs, 1H, ciklohexenil), 7,40 (s, 1H, tiazol), 8,03 és 8,69 (AA’BB’, J = 7Hz, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 1,69-2,04 (bs, 4H, ciklohexenil), 2,21-2,60 (m, 4II, ciklohexenil), 3,51 és 3,80 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂),

4.23 (s, 3H, OCHJ, 5,24-6,28 (m,4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 6,51-0,73 (m, IH, ciklohexenil), 7,37 (s, IH, tiazol), 7,85—

8,93 (in,4H, Py) (CF₃C0₂S): 1,99-3,03 (m, 6H, ciklohexenil), 3,50 és 3,77 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHJ, 4,24 (s, 3H, OCHJ, 5,85-6,19 (m, 4H, CII₂Py és 2 laktám+l), 7,22 (bs, IH, ciidopentenil), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,99 és 8,70 (AA’BB’J = 6Hz, 4H, Py) (CF₃CO₂(): 2,03—3,03 (m, 6H, ciklopentil), 3,53 és 3,81 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,23 (s, 3H, OCHJ, 5,28-6,32 (m, 4H, CII₂Py és 2 laktám-H), 6,79 (bs, IH, ciklopentil), 7,41 (s, IH, tiazol). 7,89—8,97 (m, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 1,55-2,06 (m, 6H, cikloheptenil), 2,33-2,84 (m, 4H, cikloheptenil), 3,51 és 3,80 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂),

4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,24-6,61 (m, 5H, CH₂Py, 2 laktám-H és ciklopentenil-H), 7,39 (s, ló, tiazol), 7,85-8,86 (m, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 1,04-2,69 (m, 10H, metil-ciklohexenil), 3,52 és

3,80 (in, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 6,62 (m, IH, metil-ciklohexenil), 7,40 (s, IH, tiazol), 7,85-8,94 (m, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 1,68-2,21 (bs, 10H, ciklohexil), 3,55 és 3,79 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHJ, 4,23 (s,3H, 0CH₃), 5,34-6,27 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-fi), 7,37 (s, IH, tiazol), 7,37-9,29 (m, 4H, Py) (CF₃CO₂D); 2,19 (bs, 8H, ciklopentil), 3,54 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHJ, 4,23 (s, 3H OCH₃), 5,35-6,30 (tn, 4H, ClkPy és 2 laktam-H), 7,37 (s, IH, tiázol), 7,97-9,30 (m, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 1,95 (bs, 10H, ciklohexil), 3,51 és 3,83 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,24 (s, 3H, 0CH₃), 5,24-6,26 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,39 (s, IH, tiazol), 8,27 és 8,93 (AA’ BB’ J = 6Hz,4H, Py (CF^CO₂D), 2,17 (bs, 8H, ciklopentil), 3,52 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,23 (s, 3H, OCHp, 5,26-6,28 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,39 (s, IH, tiázol), 8,25 és 8,91 (AA’ BB’, J = 7Hz, 4H, Py (CF₃CO₂D): 1,84 (bs, 8H, ciklopentil), 2,17 (bs, 4H, ciklopentil), 3,54 és 3,81 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,24 (s, 3H, OCH₃), 5,35-6,29 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,38 (s, IH, tiazol), 7,97-9,28 (m,4H, Py) (CF₃CO₂D), 0,98—2,48 (m, 12H, metil-ciklohexil), 3,56 és és 3,80 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,366,30 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,39 (s, IH, tiazol), 7,929,32 (rr,4H,Py) (CF₃CO₂S): 1,99-3,03 (m, 6H, ciklohexenil), 3,50 és 3,77 (AB) J - 19Hz, 2H, SCH₂), 4,24 (s, 3H, OCH₃), 5,85-6,19 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,22 (bs, IH, ciklopentenil), 7,41 (s, iII, tiazol), 7,99 és 8,70 (AA’BB’J = 6Hz, 4H, Py)

-221

186 019

3-(ciklopentenil-l ,2)	18	(CÍ 3CO2(): 2,03-3,03 (m, 6H, ciklopentil), 3,53 és 3,81 (AB, J = 19Hz, 2H, SC1L), 4,23 (s, 3H, OCHj), 5,28-6,32 (m, 4H, CILjPy és 2 laktám-H), 6,79 (bs, IH, ciklopentil), 7,41 (s, 1H, tiazol). 7,89-8,97 (m, 4H, Py)
3-(cikloheptenil-l ,2)	23	(CF3CO2D): 1,55-2,06 (m, 6H, cikloheptenil), 2,33—2,84 (m, 4H, cikloheptenil), 3,51 és 3,80 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2), 4,23 (s, 3H, 0CH3), 5,24-6,61 (m, 5H, CH2Py, 2 laktám-H és ciklopentenil-H), 7,39 (s, ló, tiazol), 7,85-8,86 (m, 4H, Py)
3-(4-metil-ciklohexeníl-l 2) 16	(CF3CO2D): 1,04-2,69 (m, 10H, metil-ciklohexenil), 3,52 és 3,80 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H), 6,62 (m, IH, metil-ciklohexenil), 7,40 (s, IH, tiazol), 7,85-8,94 (m, 4H, Py)
3(1 -hidroxi-ciklohexil)	20	(CF3CO2D): 1,68-2,21 (bs, 10H, ciklohexil), 3,55 és 3,79 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH ), 4,23 (s, 3H, OCIIj), 5,34-6,27 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-ft), 7,37 (s, IH, tiazol), 7,37-9,29 (m, 4H, Py)
3-(l -hidroxi-ciklohexil)	18	(CF3CO2D): 2,19 (bs, 8H, ciklopentil), 3,54 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCIU), 4,23 (s, 3H OCHj), 5,35-6,30 (m, 4H, .CILPy és 2 laktam-H), 7,37 (s, IH, tiazol), 7,97-9,30 (m, 4H, Py/
4-(1 -hidroxi-ciklohexil)	22	(CFjCO-,D): 1,95 (bs, 10H, ciklohexil), 3,51 és 3,83 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2), 4,24 (s, 3H, OCHj), 5,24-6,26 (m, 4H, CH-,Py és 2 laktám-H), 7,39 (s, IH, tiazol), 8,27 és 8,93 (AA’ BB\ J = 6Hz,4hI, Py
4-(l -hidroxi-ciklopentil)	15	(CF3CO2D), 2,17 (bs, 8H, ciklopentil), 3,52 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 211, SCH2), 4,23 (s, 3H, OCIlj), 5,26-6,28 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H), 7,39 (s, IH, tiazol), 8,25 és 8,91 (AA’ BB’, J = 7Hz,4H, Py
3-(l -hidroxi-ciklopentil)	21	(CFSCO2D): 1,84 (bs, 8H, ciklopentil), 2,17 (bs, 4H, ciklopentil), 3,54 és 3,81 (AB, I = 19Hz, 2H, SCI12), 4,24 (s, 3H, OCI j), 5,35-6,29 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H), 7,38 (s, IH, tiazcl), 7,97-9,28 (m, 4H, Py)
3-(l -hidroxi-4-nietil-ciklohexil)	16	(CFjCO2D), 0,98—2,48 (m, 12H, metil-ciklohexil), 3,56 és és 3.S0 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHj), 4,23 (s, 3H, OCHj), 5,366,30 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H), 7,39 (s, 1H, tiazol), 7,929,32 (m, 4H, Py)
4-(l -nietil-1 -hidroxi-ciklopentil)	17	(CF-ÁCO2D): 1,91 (bs, 811, ciklopentil), 3,39 (bs, 2H, PyCH2), 3,58 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCII2), 4,24 (s, 3H, OCHj), 5,23 -6,27 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H), 7,42 (s, IH, tiazol), 8,08 és 8,87 (AA’BB’, J = 6Hz, 4H, Py)
4-(i -metil-1 -hidroxi-ciklopentil)	22	(CF,CO2D): 1,71 (bs, 10H, ciklohexil), 3,27 (bs, 2H, PyCH2), 3,59'és 3,81 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH,), 4,23 (s, 311, OCHj), 5,19 -6,25 (m, 4H, CH2Py és 2 laktámdl), 7,42 (s, IH, tiazol), 8,03 és 8,86 (AA’BB’, J =6Hz, 411, Py)
4-(tetrahidro-piranil)	21	(CFjCO2D): 1,83-2,30 (m, 4H, pranil), 3,03-4,66 (m, 10H, piranii, SCH2 és OCHj), 5,21-6,26 (m,4H, CH2Py és 2 laktám -H), 7,39 (s, IH, tiazol), 8,01 és 8,93 (AA BB’ .I = 6Hz,4H, Py)
4-OCH3-3-OCH3	18	(CFjCO2D): 2,40 (s, 3H, CHj(, 3,45 és 3,77 (AB, J = 19Hz. 2H, SCH2), 4,24 (bs, 6H, 2x0CHj), 5,03-6,20 (m,4H, CH2Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,38 (d, J = 7Hz, IH, Py) 8,35 -8,85 (m, 2H, Py)
3-0CH34-CH3	23	(CFjCO2D): 2,60 (s, 3H, CHj(, 3,45 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2), 4,13 (s, 3H, OCHj), 4,23 (s, 3H, OCHj), 5,156,30 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, 2H, tiazol), 7,72 -8,60 (m, 3H, Py)

-231

186 Ol 9

3- OCH₃ 21

4- OCH₂H₅ 18

3-OC₂H₅ . 24

3-OCH(CH₃)₂ 17

3- OCH₂CH₂CH₃ 19

2-CH₂-CH₂-O-CH₃ 18

4- CH₂CH₂OC₂H₅ 12

2- CH₂-CH₂-O-C₂H₅ 20

4-COCH₃ 17

4-CH₂COCH₃ 12

4-(l ,3-dioxolán-2-il) 99

3- (l ,3-dioxolán-2-il) 21

3-(2-metil-l ,3-dioxolan- 18 -211)

3-(2-metil-l ,3-dioxolan- 19 -2-11

4-CH₂-CH₂-CH₂-Cl 28 (CF₃CO₂D): 3,50 és 3,83 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHJ, 4,12 (s, (3H, OCHJ, 5,17-6,40 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,42 (s, IH, tiazol), 7,95-8,80 (m, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 1,60 (t, J = 7Hz, 3H, CH₃), 3,45 és 3,80 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 424 (s, 3H, OCHJ, 4,30 (q, J « 7Hz, CÍLCH₃), 5,00-6,20 (m, 4H, CftjPy & laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,40 és 8,70 (AA’BB’ J = 6Hz, 4H, Py) (CF₂CO₂D): 1,56 (t, J = 7Hz, 3H, CH₃), 3,46 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,30 (q, J = 7Hz, CH₂CH₃), 4,24 (s, 3H, OCHJ, 5,15-6,35 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,09-8,75 (m, 4H, Py) (CF₂CO₂D): 1,45 és 1,55 (d, J = 6Hz, 2CH₃), 3,45 és 3,85 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,24 (s, 3H, OCHJ, 4,85 (m, IH, CH), 5,15—6,35 (m, 4H, CH-Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,85-8,70 (m,4H,Py) (CF,CO₂D): 1,11 (t, J = 7Hz, 3H, CH₃), 1,26-2,35 (m, 2H, CHJ, 3^0 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHJ, 4,00-4,45 (m, 5H, CII₂ és OCH₃), 5,51-6,35 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H),

7,41 (s, IH, tiazol), 7,90-8,75 (m, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 3,24-1,50 (m, 10H, CH₂-CH₂, OCH₃ és 0CH₃), 5,05—6,15 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,40 (s, IH, tiazol), 7,80—8,83 (m, 4H, Py) (CFjCO-D): 1,33 (t, J = 7Hz, 3H, CHJ, 3,27-1,40 (m, 11H, SCH₂, OCHJ, 5,15-6,30 (m, 4H, Ctí^Py, 2 laktám-H), 7,42 (s, IH, tiazol), 8,07 és 8,90 (AA’BB’, J = 6Hz,4H, Py) (CF₃CO₂D): 1,33 (t, J = 7Hz, 3H, CH₂CHJ, 3,49-1,26 (m, llH, 3 CH₂, SCH₂, OCH₃), 5,38-6,20 (mf 4H, CHjPy és 2 laktám-H), 7,42 (s, IH, tiazol), 7,88-8,86 (m,4H, Py) (CF₃CO₂D): 2,90 (s, 3H, CH₃), 3,55 és 3,85 (AB, J » 19Hz, 2H, S(H₂), 4,24 (s, 3H, 0CH₃), 5,25-6,50 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 8,57 és 9,30 (AA’BB’, J = 6Hz, 4H, Py) (CF₃CO₂D): 2,53 (s, 3H, CHJ, 3,50 és 3,85 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHJ, 4,00-4,45 (m, 5H, CH, és OCH3), 5,20-6,35 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 8,02 és 8,95 (AA BB , J = 6Hz, 4H, Py) (CF₃CO’₂D): 3,53 és 3,81 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHJ, 4,23 (s, 3H, OCH₃), 4,26 (s, 4H, OCH₂), 5,30-6,33 (m, 5H, CH₂Py, 2-laktám-H és CHO), 7,39 (s, IH, tiazol), 8,26 és 9,04 (AA, BB, J = 7Hz,4H, Py) (CF₃CO₂D): 3,59 és 3,84 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHJ, 4,24 (s, 3H, OCHJ, 4,30 (s, 4H, OCHJ, 5,35-6,37 (m, Oi^Py és 2 laktam H), 7,41 (s, IH, tiazol), 8,07-9,21 (m,4H, Py) (CF₃CO₂): 1,85 (s, 3H, CHJ: 3,55 és 3,85 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHJ, 3,90—4,55 (m, 4H, dixolán-4H, dioxolán-H), 4,25 (s, 3H, OCHJ, 5,30-6,35 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,43 (s, IH, tiazol), 8,00-8,35 (m, IH, Py), 8,68-9,27 (m, 3H,Py) (CF₃CO₂D): 1,83 (s, 3H, CHJ, 3,50 és 3,90 (AB, J = 19Hz, 2H, SCIÍJ. 3,90-1,55 (m, 4H, dioxolán-H), 4,25 (s, 3H, OCHJ, 5,20-6,40 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,43 (s, IH, tiazol), 8,28 és 9,03 (AA’BB’, J = 6Hz,4H,Py) (CF₃CO₂D): 2,15-2,48 (m, 2H, CH-CHJ, 3,04-4,23 (m, 9H, PyCH_2> CH₂C1, SCH,, OCHJ, 5,21-6,26 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 7,39 (s, IH, tiazol), 7,98 és 8,87 (AA’BB’, J = 6Hz,4H, Py)

-241

245	3-CH2CH2CH2-Cl	16	(CF3CO2D): 2,13-3,77 (m, 8H, Py-CHyCIL és SCHA 4,23 (s, 3H, 0CH3), 5,26—6,33 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H), 7,42 (s, 1H, tiazol), 7,94-8,96 (m, 4H, Py)
246	^N-O-CI^CILCIL 3-C VH	29	(CF3CO2D): 1,03 (t, J = 7Hz, 3H, CH2CH_), 1,66-2,01 (m, 211, CH2CH3), 3,24^,45 (m,7H,SCH2,OCH2, és OCHA 5,30-6,37 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, 1H, tűzöl), 7,33-9,20 (m, 5H, Py és CH)
247	4|°-CH2-C6H5 (-Ϊ1	20	(CF3CO2D): 3,53 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH^), 4,24 (s, 3H, 0CH3), 5,23-6,26 (m, 6H, CH2Py, 2 laktám-H és 0CH3), 7,37 (s, 5H, C6H5), 8,25 és 8,88 (AA’BB’, J % 7Hz, 4K,Py), 8,28 (s, 1H, CH)
248	3-CF3	9	(CF3CO2D): 3,55 és 3,90 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHj), 4,23 (s, 3H, 0CH3), 5,15-6,45 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, 1H, tiazol), 8,15 -9,5 2 (m, 4H, Py)
249	3-Br-4-CH3	17	(CF3CO2(), 2,80 (s, 3H, CH3), 3,50 és 3,85 (AB, J = 19Hz, 2E, SCH2), 4,23 (s. 3H, OCHj), 5,10-6,40 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H), 7,41 (s, 1H, tiazol), 7,89 (d, J = 6Hz, 1H, Py) 8,70-9,20 (m,2Il,Py)
250	3-{2-piridinil)	16	(CF3CO2D): 3,60 és 3,95 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2), 4,23 (s, 3H, 0CH3), 5,25-6,55 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H), 7,40 (s, 1H, tiazol), 8,2-9,85 (m, 8H, Py)
251	3-CH2-CN	14	(CF3CO2D): 3,57 és 3,84 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2), 4,23 (s, 3H, OCH3), 4,33 (s, 2H, CH2CN): 5,36-6,41 (m, 4H, CHjPy és 2 laktám-H), 7,40 (s, 1H, tiazol), 8,08-9,21 (m, 4H, Py)
252	Sp3 H 4-CH 'OH	15	(CF3CO2D), 3,30—4,11 (m, 2H, SCHA 4,23 (s, 3H, OCH3), 5,36—6,46 (m, 5H, CH2Py, 2 laktám-H és CH-OH), 7,42 (s, 1H, tia col), 8,73 és 9,30 (AA’BB’, J = 6Hz, 4H,Py)
253	4-CH=CH-CO2CH3	21	(CF3CO2D): 3,55 és 3,83 (AB, J = 19Hz, SCHA 4,04 (s, 3H, CC2CH3), 4,24 (s, 3H, OCH3), 5,28-6,36 (m74H, CH2Py és 2 laktám-H), 7,15 és 7,84 (AB, J = 16Hz, 2H, CH=CH), 7,41 (s, 1H, tiazol), 8,25 és 9,01 (AA’BB’,, J = 6Hz,4H,Py)
254	3-CH=CH-CO2CH3	16	(CF3CO2D): 3,57 és 3,84 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHA 4,03 (s, 3H, CO2CH3), 4,23 (s, 3H, OC1I3), 5,36-6,39 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H), 6,98 és 7,86 (AB, J = 16Hz, 2H, 7,40(s, 1H, tiazol), 8,07-9,21 (m,4H,Py)

A 108. példában (b/ eljárás) ismertetett eljárással analóg, módon kapjuk a következőkben felsorolt olyan vegyületeket, melyek (1) általános képletében R* hidrogénatomot, R metiléncsoportot, A pedig a 7. táblázat második oszlopában megnevezett csoportot jelenti.

7. táblázat

A példa sorszáma	A	Hozam (az elm. szám menny .%-a)	H-NMR5(ppm)
(1)	(2)	(3)	(4)
255	(a) képletű csoport R = 7-OH	21	(CF3CO2D): 2,1-3,9 (m, 6H, 4 ciklopentén-H, SCHA 4,23 (s, 3H, OCH3), 5,1-6,4 (m, 5H, CHAy, ciklopentén-H, 2 laktán H), 7,42 (s, 1H, tiazol), 7,8-8,9 (m, 3H, Py)
256	(c) képletű csoport R = H	17	(CF3CO2D): 2,3-3,9 (m, 8H, ciklopentén-H, SCHA 4,23 (s, 3H OCH3), 5,05-6,3 (m, 4H, CKjPy, 2 laktám-H), 7,40 (s, 1H tiazol), 7,7-8,8 (m, 3H, Py)
257	fd) képletű csoport R=H	15	(CF3CO2D): 1,8-2,3 (m, 4H, ciklohexén-H), 2,7-3,7 (m, 6H, SClk, cudohexén-H), 4,23 (s, 3H, OCH3), 5,05-6,3 (m, 4H, CH2Py, 2 laktám-H), 7,41 (s, 1H, tiazol), 7,6-8,7 (m, 3H, Py)

-251

186 019
258	(γ) képletű csoport	18	(CF3CO2D): 1,8-2,35 (m, 4 ciklohexén-H), 2,55 (s, 3H, CH, 2,9-3,7 (m, 6H, SCH, és 4 ciklohexén-H), 4,24 (s, 3H, 0CH3), 5,3-6,25 (m, 4H, CH2Py, 2 laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 8,12 és 8,42 (je, IH, Bs,Py)
259	(k) képletű csoport R = 3 oxo	4	(CF3CO2D): 3,51 és 3,74 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHA, 4,24 (s, 3Η, 0CH3), 5,35 (s, 2H, CH2), 5,1-6,3 (m, 4H, CH2Py és 2laktám H), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,65-9,05 (m, 3H, Py)
260	(k) képletű csoport R = 3-OH	3	(CF3CO2D): 3,52 és 3,75 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHA, 4,23 (s, 3H, OCHA 5,0-6,3 (m, 7H, QFLPy, 2 laktám-H, 3 furánH), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,3-8,9 (m, 3H, Py)
261	(k) képletű csoport R=H	5	(CF3CO2D): 3,3-3,8 (m, 4H, SCH2 és 2 furán-H), 4,23 (s, 3H, 0CH3), 4,9-6,4 (m, 6H, CH2Py 2 laktám-H, 2-furán-H, OCHA, 7,42 (s, IH, tiazol), 7,1-8,4 (m,3H, Py) (CF3CO2D): 1,6-2,35 (m, 6 cikloheptén-H), 3,0-3,95 (m, 6H, 4 cikloheptén-H és SCH2), 4,25 (s, 3H, OCH3), 5,256,35 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H), 7,42 (s, IH, tiazol), 7,6-, 8,3 (m 3H, Py)
263	(δ) képletű csoport	21

A 108. példa b) eljárásában ismertetett eljárással analóg módon kapjuk a következőkben felsorolt olyan vegyületeket, amelyek (I) általános képletében R* klóratomot, R^ metilcsoportot jelent és piridinium-csoportjuk (A szubsztituens az (I) általános képletben) a 8. táblázat második oszlopában feltüntetett helyettesítőket hordozza. A 191. példánál a második oszlopban lévő csoport megegyezik a (I) általános képlet A szubsztítuensével.

A példa sorszáma (1)	szubsztituens (2)	hozam (az elm. szám menny .%-a) (3)
264	H	15
265	3-CH3	13
266	3,4-di-CH3	15
267	2-CH2OH	11 ,
268	4-CH2OH	21
269	4-CH2OCH3	24
270	4-CONH2	17
271	(a) képletű csoport R=H A csoport a (I) képletben	20

8, táblázat ¹H-NMR: δ (ppm) (4) ........

(CF₃CO₂b): 3,5Ó és 3,8.3 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHj), 4,2l (s, 3H, OCH₃), 5,40 (d, J = 5Hz, C-6-H), (AB, 2H, CH₂Py-, 6,08 (d, J = 5Hz, C-7-H), 7,9-9,2 (m, 5H, Py) (CF₃CO₂D): 2,65 (s, 3H, CH₃), 3,68 és 4,10 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHA 4,20 (s, 3H, OCHj), 5,15-6,30 (m, 4H, CH2Py és 2-laktám-H), 7,8—9,0 (m, 4H, Py), (CF₃CO₂D): 2,55 (s, 3H, CH₃), 2,65 (s, 3H, CHA, 3,43 és 3,75 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH,), 4,20 (s, 3H, OCH₃), 5,Ιό,3 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-IT>, 7,6-8,8 (m, 3H, Py) (CF₃CO₂D): 3,54 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHA 4,23 (s, 3H, OCH₃), 5,38 (s, CH₂OH), 5,2-6,3 (m, 4H, CHLjPy és 2 laktám-H), 7,9-9,0 (m, 3H, Py) (CF₃CO₂D): 3,50 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 4,22 (s, 3H, 0CH₃), 5,25 (s, CH2OH), 5,0-6,2 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 8,0-9,1 (m, 3H, Py) (CF₃CO₂D): 3,2-4,1 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂), 3,73 (s, 3H, 0CH₃) 4,21 (s, 3H, OCH₃), 5,00 (s, 2H, CFL-OCHj), 5,26,3 (m, 4H, CH₂Py és 2 laktám-H), 8,0-9,1 (AA BB’, J = 6Hz, 4H,Py) (CF₃CO₂D), 3,52 és 3,82 (AB, J = 19Hz, SCHp, 4,21 (s, 3H OCH₃) 5,40 (d, IH, J = 5Hz, C-6-H), 5,3-6,5 (AB, 2H,

6,08 (d, IH, J = 5Hz, C-7-H), 8,57-9,23 (AA’BB’,, J » 6Hz, 4H, Py) (CFAOA): 2,2-2,8 (m, 2H, ciklopentén-H), 3,1-4,2 (m, 6H, 4 ciklopentén-H, SCH₂), 4,21 (s, 3H, OCH₃), 5,2-6,2 (m, 4H CH2Py, 2 laktám-H), 7,6-8,6 (m, 3H, Py)

-261

192-271. példa

A megfelelő (III) általános képletü 7-amino-cef-3-em-karbonsav-származékokból és valamely (IV) általános képletü 2-(2-amino-tiazol4-il)-2-szin-oxi-imino-ecetsavból a 108. példában ismertetett eljárással (b/ eljárás) analóg módon állítjuk elő a 6., 7. és

8. táblázatban felsorolt vegyületeket. ,

272. példa

3-[(2,3-ciklopentano-l-piridinium)-metil]-7-[2-szin-hidroxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-cef-3-enr4-karboxilát ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldott 4,3 g (lommó!) 2-(2-tritil-amino-l ,3-tiazol4-il)-2-szin-hidroxi-imidno-ecetsavból, 1,68 g (11 mmól) 1-hidroxi-lH-benztriazol-hidrátból és 2,48 g (12 mmól) di-ciklohexil-karbiimidbő! a 108 b) példában ismertetett eljárással analóg módon kapjuk az aktív észter oldatát. 3 órai állás után az oldatot 4,45 g (11 mmól) 7-amino-3-((2,3-cik)openteno-l -piridinium)-metil)-cef-3-em-4-karboxiIát-dihidroklorid, 50 ml Ν,Ν-dimeíil-formamid és 4 ml (32 mmól), Ν,Ν-dimetil-anilin —40°C-ra hűtött oldatában elkeverjük, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. A di-ciklohexil-karbamidról leszűrjük és a sárgásbarna szürletet 1 1 dietil-éterbe csepegtetjük. A nem oldódó rész ől az elegyet dekantáljuk, a csapadékot acetonnal elkeverjük, leszivatjuk, acetonnal mossuk, majd szárítjuk. A nyersterméket (3,5 g) 30 ml trifluor-ecetsavban feloldjuk és 25 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az illékony részt vákuumban lehajtjuk, a maradékot 2 : 1 arányú dietil-éter-n-pentán eleggyel digeráljuk, leszivatjuk, majd ugyanezzel az oldószer eleggyel mossuk. Á csapadékot nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadása segítségével 5 ml vízben feloldjuk és „Lobar C>,-oszlopon (Merck) 2 : 1 arányú aceton-víz eleggyel kromatografáljuk. A termék-frakciókat fagyasztva szárítjuk, így 1,1 g (az elméletileg számított mennyiség 22%-a) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.

^JH-NMR (CF₃CO₂D): δ = 2,2-2,8 (m, 2H, eiklopentén-H), 3,1-4,1 (m, 6H, ciklopentén-H és SCH₀), 5,2-6,3 (m, 4H, CH^Py és 2 laktám-H), 7,48^, IH, tiazol), 7,6—8,o ppm (m, 3H, Py)

273. példa

3-((4-ciklopropil-l-piridinium)-metil]-7-[2-szin-hidroxi-inrino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-a cetamidoj-ceF-3-em-4-karboxilát

A 273. példában ismertetettel analóg módon a

HOBT-eljárás szerint dolgozunk, 2-(2-trietil-amino-1,3-tiazol4-il)-2-szin-hidroxi-imino-ecetsavból és 7-amino-3-((4-ciklopropil-l-piridiniunr-metíl)-cef-3-em4-karboxilát-diliidrokloridbóI indulunk ki. A tritil védőcsoportot trifluor-ecetsawal lehasítjuk, végül a kapott eleggyel kromatografáljuk és a cím szerinti vegyülethez jutunk, mely színtelen amorf szilárd anyag. Hozam: az elméletileg számított mennyiség 25%-a.

^-NMR (CF₃CO,D): δ = 1/33-2,6 (m, 5H, ciklopropil), 3,40 és3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHA 5,0-6,25 (m, 4H, CH_?Py és 2 laktám-H), 7,50 (s, IH, tiazol), 7,64 es 8,66 ppm (AA’BB’, J =

7Hz, 4H, Py).

A következő vegyületeket a 272. példában ismertetett eljárással analóg módon valamely (III) általános képletü 7-amino-cef-3-em4-karboxilát-dihidrokloridból és valamely megfelelő (IV) általános képletü 2-(2-aníno-l ,3-tiazol4-il)-2-szin-oxi-imido-ecetsavból (R =H) állítjuk elő.

274. példa

3-[ (4-ciklopropil-l -piridinium)-metil]-7 -[2-szin-e toxi-inúno-2-(2-ami no-tia zol-4-il)-acetamido]-cef-3-em4-karboxílát

Színtelen, szilárd anyag. Hozam: az elméletileg számított mennyiség 28%-a.

’fl-NMR (CF₃CO₇D): δ = 1,1-2,6 (m, 8H, ciklopropil és CH_?CH₃, 1,43-nál), 3,43 és 3,76 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHA 4,53 (<1>^J = ^7Hz> 2Η, CR,-CHA 5,1-6,2 (nr, 4H, CfkPy és 2 laktám-H),

7,42 (s, IH, tiazol), 7,63 es 8,66 ppm (AA’BB’, J = 7Hz, 4H, Py).

275. példa

3-[(4-ciklopropil-l-piridinium)-metil]-7-[2-(2-amino-5-bróm-tiazol4-il)-2-szin-metoxi-imino-a ceta mi do=-cef-3 -e m4 -karboxil át

Világossárga szilárd anyag. Hozam: az elméletileg számított mennyiség 18%-a.

^JH-NMR (CF₃CO_?D): Ő = 1,05-2,55 (nr, 5H, ciklopropil), 3,39 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHA 4,22 (s, 3H, OCHA 5,05-6,23 (m, 4H, CH/y és 2 laktám-H), 7/58 és 8,66 ppm (AA’BB’, J = 7Hz, 4H, Py).

276. példa

3-f (4-ciklopropil-l -piridinium)-metil]-7-[2-szin-etoxi-imino-2-(2-amino-5-klór-tiazol4-il)-acetamido]-cef-3-ein4-karboxiIát

Színtelen, szilárd anyag. Hozam: az elméletileg számított mennyiség 20%-a.

bf-NMR (CF-CO^D): δ = 1,06-2,48 (nr, ciklopropil és Clktlk² 1,43-nál), 3,42 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCR,), 4,51 (q, J = 7Hz, CH-.-CH-,), 5,03-6,23 (ni, 4H, CíkPy és 2 laktám-H), 7,63 és 8,66 ppm (AA’BB’, J % 7Hz, 4H, Py).

277. példa

3-[(2-,3-ciklopenteno-l-piridinium]-metil)-7-!2-szin-izopropil-oxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-cef-3-em4-karboxilát

Színtelen, szilárd anyag. Hozam: az elméletileg számított mennyiség 23%-a.

¹H-NMR (CF₃CO_?D): δ = 1,47 és 1,57 (d, J = 6Hz,

CHA 2,1-2,8 (m, ciklopentén-H), 3,0-4,2 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCRA 4,8 (m, IH,

CH), 5,1-6,4 (m, 4H, CH-,Py & 2 laktám-H),

7,41 (s, IH, tiazol), 7,5-8,6 ppm (m, 3H, Py).

278. példa

3-((2,3-ciklopenteno-l-piridinium)-metil]-7-f2-szin-propil-oxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-cef-3-em4-karboxilát

Színtelen, szilárd anyag. Hozam: az elméletileg számított mennyiség 21 %-a

-271

Az k példában leírtak szerint az alábbi (I) általános képietű vegyületeket állítjuk elő (a vegyületekben = hidrogén és — ha másképp nem adjuk meg — metilcsoportot jelent, és A jelű csoportként á táblázatban megadott csoport szerepel).

^-NMR (CFqCCKD): Ő = 1,08 (t, J = 6Hz, 3H, CH,), 1,6-2,8 fm, 4H, CH₂ és 2 ciklopentén-H), 3,1-4,2 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és

példa 1 2	A 3	hozam	1H-NMR (CF3CO2D): δ (ppm) 4
isr—	4-(l -propin-3-il-oxi)- piridil	38	2,73 (t, J ~ 2 Hz, CH2C = CH, 3,45 és 3,83 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2), (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2), 4,22 (s, 3H, OCHA 5,09 (d, J = 2Hz, CHL C = CH) 5,2-6,3 (m, 4H, CH2N és 2 laktám-H és 5,39 ill. 6,1-nél 1-1 d, J = 5Hz), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,58 és 8,82 (AA’BB’, J = 6Hz, 4H, Py)
283	2-izokinilil	,45	= 3,45 és 3,93 (AB, J = 18Hz, 2H, SCH2), 4,21 (s, 3H, 0CH3), 5,25-6,50 (m, 4H, 3-CH2 és 2 laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,95—8,80 (m, 6H,izokinolin-H)
284	1 -kinolil r2=C2 H5	42	= 1,21 (t, J = 7Hz, 3H, CH2-CH3), = 3,40 és 3,80(AB, J = 19Hz, 2H, SCFL), 4,08 (q, J = 7Hz, 2H, CHyCHp, 5,30-6,50 (m, 4H, 3-CH2 és 2 laktám-H és 5,41, ill. 6,10-nél 1-1 d, J = 5Hz, C6 ill. C7-H), 7,42 (s, IH, tiazol), 7,95-8,65 (m, 5H, kinolin-H), 8,95-9,40 (m, 2H, kinolin-H)
285	(β) képietű csoport	25	3,28 (s, 3H, CH3), 3,45 és 3,72 (AB, J = 19Hz, 2H, SClíp 4,23 (s, 3H, OCHj). 5,25—6,4 (m, 4H, CH2N és 2 laktám-H és 5,40 ill. 6,08-nál 1-1 d, J = 5flz), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,6-8,7 (m,4H/Py)
286	(X) képietű csoport	35	3,52 és 3,81 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2), 4,26 (s, 3H, 0CH3), 5,42 és 6,17 (d, J = 5Hz, 2 laktám-H), 5,82 és 6,29 (AB, J = 11Hz, 2H, CH2N), 7,42 (s, 2H, tiazol) 7,84-9,05 (m, 5-tienopiridin-H)
287	(i) képietű csoport	38	3,45 és 3,85 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHO, 4,20 (s, 3H, OCH3), 5,2-6,4 (m, 4H, CH2N és 2 laktám-H és 5,39 ill. 6,08-nál 1-1 d, J = 5Hz) 7,30 (m, IH), 7,40 (s, IH, tiazol), 8,0-8,3 (m, 2H), 8,7-9,0 (m, IH), 9,43 (bs, 1H/Py)
288	a) képietű csoport R = 7-CH3		1,26 (d, J = 7Hz, 3H, 7-CH3-Pyr), 1,87-2,05, 2,32-2,55, 3,00-3,37 és 3,66-3,82 (m, 5H, ciklopenteno), 3,44 és 3,63 (AB, J = 19Hz,2H, S-CH3), 3,90 (s, 3H, OCH-J, 5,24 (d, J = 5Hz, IH, 6-laktám-H), 5,47 és 5,56 (AB, J = 96Hz, 2H, CH2N), 5,89 (dd, J = 5Hz és 8Hz, IH, 7-laktám-H), 6,88 (s, IH, tiazol), 7,94-8,03 és 8,44-8,69 (m, 3H, Pyr), 9,80 (d, J = 8Hz, 1H.NH), (in d6-DMSO)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1 -6 szénatomos alkilcsoportot,

Claims (3)

1. Eljárás új cefemsav-származékok és gyógyásza- cq tilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek (I) általános képletében

R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom,

R¹ jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport, és

A jelentése piridiniumcsoport, amely egy, két vagy három azonos vagy különböző szubsztituenst 55 hordozhat, mégpedig

-14 szénatomos alkilkarbonil-, klórpropil-, karbamoil-, szulfo-, 14 szénatomos alkoxi-, 14 szénatomos alkiltio-, 14 szénatomos alkilszulfinil-,

14 szénátomos alkilszulfonil-, vagy hidroxilcsoporttal adott esetben egyszeresen szubsztituált 60

- a piridin-gyűrű két szomszédos szénatomjához kapcsolódó

2-7 szénatomos alkiléncsoportot, amely adott esetben oxigénatommal vagy kénatommal van megszakítva, vagy adott esetben egy vagy két kettőskötést tartalmaz,

- az alkilrészben 1-3 szénatomot tartalmazó cianoalkil csoportot,

- trifluormetilcsoportot,

- benziloximinometil csoportot,

- 24 szénatomos alkenilcsoportot,

- hidroxilcsoporttal helyettesített 24 szénatomos alkenilcsoportot

- adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált C₃-C₇-cikloalkil- vagy cikloalkilmetilcsoportot, -l’-nidrox!4’-metil-ciklohexil cső portot,

-281

- tetrahidropiranil csoportot,

- 4-7 szénatomos cikloalkenil csoportot,

- metil-ciklohexenil-csoportot,

-1-6 szénatomos aikoxicsoportot, _ 2-4 szénatomos alkiniloxicsoportot,

- cianocsoportot,

- hidroxilesoportot,

- merkaptocso portot,

- halogénatomot, _ 1-4 szénatomos alkiltiocsoportot,

- adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoportot, _ adott esetben halogénatommal helyettesített benzilcsoportot,

- 1,3-dioxolán-2-il-csoportot,

- 2-metil-l ,3-dioxolán-2-il-csoportot,

- 1-4 szénatomos alkilkarbonil csoportot,

- benzoilcsoportot,

- az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilkarbonilaminocsoportot,

- karboxi-(Cj -4.-alkilcsoportot,

- az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil csoportot,

- karbamoilcsoportot,

- C, j-alkilaminocsoporttal vagy Cj --alkoxi-karbonilcsoporttal egyszeresen vagy l^Tszénatomos alkilcsoporttal kétszeresen a nitrogénatomon szubsztituált karbamoilcsoportot,

- szulfamoilcso portot,

- piridilcsoportot,

- 4-piridon-l -il-csoportot, és az (I) általános képletben az R²O-csQport szin-helyzetű - azzal j e 11 e m ez v e, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben R¹ és R² jelentése a fenti,

186 019

R³ pedig valamely, a (I) általános képletben az

A pindinium-csoportnak megfelelő, piridinnel 5 vagy helyettesített piridinekkel lecserélhető csoportot jelent - piridinnel vagy valamely piridin-származékkal reagáltatjuk, vagy b) valamely (II) általános képletű 7-amino-cefemsav-származékot vagy savaddiciós sóját - mimellett az aminocsoport valamely reakcióképes ’^υ származéka formájában is jelen lehet - valamely (IV) általános képletű 2-(amino-tiazol-4-il)-2-szin-oxj-imino-ecetsav-származékkal - a képletben

R' és R² jelentése a fenti, R⁴ pedig hidrogénatomot vagy amino-védőcsoportot jelent - vagy e jg vegyületek valamely aktivált származékával reagáltatjuk, majd

a) az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk, végül

β) szükség esetén a kapott terméket annak gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.

20 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal j e 1 1 e m ez v e, hogy R³ szubsztituens nukleofil helyettesítését semleges-só-ionok, előnyösen jodid- vagy tio-cianát-ionok jelenlétében kivitelezzük.

3. Eljárás főként mikrobák okozta fertőzések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal j e 1 1 e m ez v e, hogy valamely,az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet _ a képletben a szubsztituensek jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottakkai - vagy' gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal önmagában ismert módon gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

5 db rajz

Kiadja.· Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v.

KÓDEX

-29186019

Nemzetközi osztályjelzet: C 07 D 501/56