CS248025B2 - Production method of new cefemderivatives - Google Patents

Description

248025 3

Vynález se týká nových derivátů cefalo-sporinu a způsobu jejich výroby, zejménapolárních cefemderivátů, které jsou v po-loze 3 cefemového kruhu substituovány ur-čitými pyridiniummethylovými zbytky a kte-ré mají velmi dobrý antimikrobiální účinek 4 proti grampositivním a gramnegativnímbakteriím a které jsou tudíž vhodné jakoléčiva k léčení mikrobiálních infekcí.

Předmětem předloženého vynálezu je způ-sob výroby cefemderivátů obecného vzor-ce I N— C-CONH- HJ/ OR2· 0

COOV (!) v němž R1 znamená vodík nebo halogen, R2 znamená vodík nebo alkylovou skupi- nu s 1 až 6 atomy uhlíku, A znamená pyridiniový zbytek

který je popřípadě jednou až třikrát substi-tuován stejnými nebo rozdílnými substi-tuenty zvolenými ze skupiny, která je tvo-řena alkylovou skupinou s 1 až 6 atomyuhlíku, která je popřípadě jednou až tři-krát substituována hydroxyskupinou, chlo-rem, karboxyskupinou, alkoxykarbonylo-vou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v al-koxylové části, alkylkarbonylovou skupi-nou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,karbamoylovou skupinou, sulfoskupinou, al-kyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, al-kylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, al-kylsulfinylovou skupinou s 1 až 6 atomyuhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinous 1 až 6 atomy uhlíku a přičemž 2 alkylovéskupiny mohou být také spojeny za vznikupopřípadě alkylovou skupinou s 1 až 6 ato-my uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomyuhlíku, hydroxymethylovou skupinou, halo-genem, hydroxyskupinou, oxoskupinou,oxomethylenovou skupinou substituované-ho di- až deka-methylenového kruhu, vekterém může být 1 atom uhlíku nahrazenkyslíkem nebo sírou a dále mohou být vtomto kruhu obsaženy také 1 nebo 2 dvoj-né vazby; kyanoalkylovou skupinou s 1 až 3 atomyuhlíku v alkylové části, trifluormethylovouskupinou nebo alkoxyiminomethylovou sku-pinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovéčásti, alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlí-ku, která je popřípadě substituována me-thoxykarbonylovou skupinou, alklnylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlí- ku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 ato-my uhlíku nebo cykloalkylmethylovou sku-pinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalky-lové části, přičemž v obou substituentechmůže být kruh přerušen kyslíkem nebo mů-že být také substituován hydroxyskupinou,nebo methylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou se 4 až 7 atomyuhlíku, která je popřípadě substituovánamethylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,alkenyloxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíkunebo alkinyloxyskupinou se 2 až 6 atomyuhlíku, halogenem, kyanoskupinou nebo hydroxy-skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,fenylovou skupinou, benzylovou skupinounebo thienylovou skupinou, které mohoubýt také substituovány halogenem,formylovou skupinou nebo ketalizovanouformylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 ato-my uhlíku v alkylu, která může být přítom-na také v ketalizované formě, benzoylovou skupinou nebo alkylkarbonyl-aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v al-kylové části, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovouskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylo-vé části, karbamoylovou skupinou, která je popřípa-dě na atomu dusíku jednou substituovánaalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 6atomy uhlíku v alkylu nebo alkylamino-karbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlí-ku v alkylu, nebo která je popřípadě naatomu dusíku dvakrát substituována alky-lovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,sulfamoylovou skupinou, pyridylovou skupinou nebo 4-pyridon-l-ylo-vou skupinou, přičemž skupina R2O je v syn-poloze, ajejich fyziologicky použitelných adic,nichsolí s kyselinami.

Jako případně možné substituenty di- aždeka-methylenového kruhu uvedeného ve 5 248025 významu symbolu A, ve kterém může býtjeden atom uhlíku nahrazen atomem kyslí-ku nebo atomem síry a který může dáleobsahovat také ještě jednu nebo dvě dvoj-né vazby, přicházejí v úvahu zejména ná-sledující substituenty, které se mohou vy-skytovat jednou nebo několikrát, výhodněvšak jednou: alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hyd-roxymethylová skupina, halogen, hydro-xyskupina, oxoskupina nebo exomethyleno-vá skupina.

Tyto substituenty se mohou vyskytovatna uvedených kruzích nakondenzovanýchzda je příslušný kruh nasycen, nenasycennebo také ještě přerušen atomem kyslíkunebo atomem síry. Výhodně se však podlevynálezu vyskytují na nakondenzovanýchnasycených kruzích, které neobsahují hete-roatom.

Kruh nakondenzovaný na pyridiniový zby-tek může obsahovat 2 až 10 členů v kruhu(di- až deka-methylenový kruh), výhodněvšak 3 až 5 členů v kruhu a tím je předsta-vován například kruhem cyklopentenovým,cyklohexenovým nebo cykloheptenovým.Obsahuje-li takový nakondenzovaný kruhdvojnou vazbu, pak lze jako příklady tako-vých kruhů uvést dehydrocyklopentenovýkruh, dehydrocyklohexenový kruh nebodehydrocykloheptenový kruh. Jako nekon-denzované kruhy obsahující jeden atomkyslíku, které obsahují dvě nebo jednudvojnou vazbu, lze uvést například furo-skupinu, pyranoskupinu, dihydrofurosku-pinu a dihydropyranoskupinu, jako na-kondenzované kruhy s jedním atomem síry,které obsahují dvě nebo jednu dvojnou vaz-bu, lze uvést thienoskupinu, thiopyranosku-pinu, dihydrothienoskupinu a dihydro-thiopyranoskupinu. Z nakondenzovanýchkruhů obsahujících jeden atom kyslíku ne-bo síry přicházejí pro substituci, zejménashora uvedenými substituenty, v úvahu ze-jména ty kruhy, které obsahují pouze jed-nu dvojnou vazbu.

Jako zvláště výhodné přicházejí v úvahunapříklad následující substituenty: R1 znamená vodík, chlor a fluor, zejmé-na chlor; R2 znamená vodík, alkylovou skupinu s1 až 4 atomy uhlíku, jako například methy-lovou skupinu, ethylovou skupinu, propylo-vou skupinu, isopropylovou skupinu, vý-hodně methylovou skupinu, ethylovouskupinu, zejména methylovou skupinu; A znamená pyridiniovou skupinu, kteráje popřípadě jednou až třikrát, zejménajednou až dvakrát substituována napříkladalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,jako zejména methylovou skupinou, ethylo-vou skupinou, propylovou skupinou, iso-propylovou skupinou, n-butylovou skupi-nou, sek.butylovou skupinou, terc.butylo-vou skupinou, dimethylovou skupinou, trimethylovou skupinou, methylovou sku-pinou a ethylovou skupinou, methylovouskupinou a isopropylovou skupinou, ethy-lovou skupinou; hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomyuhlíku, jako zejména hydroxymethylovouskupinou, hydroxyethylovou skupinou, hyd-roxypropylovou skupinou, hydroxyisopro-pylovou skupinou, hydroxybutylovou sku-pinou, hydroxy-sek.butylovou skupinou ne-bo hydroxy-terc.butylovou skupinou, apřičemž například na alkylovém zbytkumohou být přítomny také dvě nebo tři hyd-roxylové skupiny; karboxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomyuhlíku v alkylu, jako zejména karboxyme-thylovou skupinou a karboxyethylovouskupinou; alkyloxyikarbonyl alkylovou skupinou s 1až 4 atomy uhlíku v obou alkylových čás-tech, jako zejména methyloxyfcarbonylme-thylovou skupinou, ethyloxykarbonylme-thylovou skupinou, methyloxykarbonylethy-lovou skupinou, alkyíkarbonylalkylovouskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v obou al-kylových částech, jako zejména methylkar-bonylmethylovou skupinou, ethylkarbonyl-methylovou skupinou, methylkarbonyl-ethylovou skupinou a ethylkarbonylethy-lovou skupinou; karbamoylalkylovou skupinou s 1 až 4 ato-my uhlíku v alkylu, jako zejména karbamo-ylmethylovou skupinou a karbomaylethy-lovou skupinou; sulfoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomyuhlíku v alkylu, jako zejména sulfoethylo-vou skupinou; alkyloxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomyuhlíku v obou alkylových částech, jako ze-jména methyloxymethylovou skupinou,ethyloxymethylovou skupinou, propyloxy-methylovou skupinou, isopropyloxymethy-lovou skupinou, methyloxyethylovou sku-pinou, ethyloxyethylovou skupinou, me-thyloxypropylovou skupinou a methyl-oxyisopropylovou skupinou; alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku v obou alkylových částech, jako ze-jména methylthiomethylovou skupinou,ethylthiomethylovou skupinou, methylthio-ethylovou skupinou a ethylthioethylovouskupinou; alkylsulfinylalkylovou skupinou s 1 až 4atomy uhlíku v obou alkylových částech,jako zejména methylsulfinylmethylovou sku-pinou, ethylsulfinylmethylovou skupinou,methylsulfinylethylovou skupinou a ethyl-sulfinylethylovou skupinou; alkylsulfonylalkylovou skupinou s 1 až 4atomy uhlíku v obou alkylových částech,jako zejména methylsulfonylmethylovouskupinou, ethylsulfonylmethylovou skupi-nou, methylsulfonylethylovou skupinou aethylsulfonylethylovou skupinou;kyanoalkylovou skupinou s 1 až 3 atomyuhlíku v alkylové části, jako zejména kya- 248025 nomethylovou skupinou a kyanoethylo-vou skupinou; trifluormethylovou skupinou a alkylox-iminoethylovou skupinou s 1 až 3 atomyuhlíku v alkylové části, jako zejména me-thoximinomethylovou skupinou; alkenylovou skupinou se 3 až 4 atomy uhlí-ku, jako zejména allylovou skupinou, 2--methylallylovou skupinou a buten-3-ylo-vou skupinou, kteréžto skupiny mohou býttaké ještě substituovány methoxykarbony-lovou skupinou; alkinylovou skupinou se 3 atomy uhlíku,jako zejména propargylovou skupinou;cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomyuhlíku a cykloalkylovou skupinou se 3až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části,jako zejména cyklopropylovou skupinou,cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovouskupinou, cyklohexylovou skupinou a cy-klopentylmethylovou skupinou, přičemžtyto kruhy mohou být také substituovány,například hydroxyskupinou, jako zejména1-hydroxy-l-cyklopentylovou skupinou a1-hydroxy-l-cyklohexylovou skupinou;cykloalkenylovou skupinou s 5 až 6 atomyuhlíku, jako zejména cyklopenten-l-ylo-vou skupinou a cyklohexen-l-ylovou sku-pinou; alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, ja-ko zejména methoxyskupinou, ethoxyskupi-nou, propyloxyskupinou, isopropoxyskupi-nou, butoxyskupinou, isobutoxyskupinou,terc.butoxyskupinou, výhodně methoxy-skupinou; alkenyloxyskupinou se 3 atomy uhlíku, ja-ko zejména allyloxyskupinou;alkinyloxyskupinou se 3 atomy uhlíku, jakozejména propargyloxyskupinou;halogenem, zejména fluorem, chlorem, bro-mem, jodem, kyanoskupinou, hydroxy-skupinou, zejména 3-hydroxyskupinou;alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,jako zejména methylthioskupinou, ethyl-thioskupinou, propylthioskupinou a iso-propylthloskupinou; fenylovou skupinou a benzylovou skupinou,které mohou být také substituovány, napří-klad halogenem, zejména chlorem, jako na-příklad 4-chlorbenzylovou skupinou;2‘-thienylovou skupinou a 3‘-thienylovouskupinou; formylovou skupinou a ketalizovanou for-mylovou skupinou, jako například 1,3--dioxolan-2-ylOiVOU skupinou; alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 ato-my uhlíku v alkylové části, zejména acety-lovou skupinou a ipropionylovou skupinou,výhodně acetylovou skupinou, přičemž ty-to skupiny mohou být přítomny také v ke-talizované formě, jako 2-methyl-l,3-dioxo-lan-2-ylovou skupinou; benzoylovou skupinou; alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomyuhlíku v alkylové části, zejména acetylami-novou a propionylaminoskupinou; 8 karboxyskupinou, například také 2,3,4-kar-boxyskupinou; alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 ato-my uhlíku v alkoxylové části, zejména me-thoxykarbonylovou skupinou a ethoxy-karbonylovou skupinou, jako napříkladtaké 2,3,4-methoxy- nebo -ethoxykarbony-lovou skupinou; karbamoylovou skupinou (například ta-ké 2,3,4-karbamoylovou skupinou], kterámůže být na atomu dusíku jednou substi-tuována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomyuhlíku, jako zejména N-methyl- a N-ethyl-karbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomyuhlíku v alkylové části, jako zejména N--methoxykarbonylkarbamoylovou skupinoua N-ethoxykarbonylkarbamoylovou skupi-nou, N-alkylaminokarbonylovou skupinous 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jakozejména N-methyl- a N-ethylaminokarbo-nylkarbamoyloivou skupinou, sulfamoylo-vou skupinou; pyridylovou skupinou, jako zejména 2‘-,3‘- a 4‘-pyridylovou skupinou a 4-pyri-don-l-ylovou skupinou.

Znamená-11 A pyridiniový zbytek, kterýje substituován dvěma alkylovými skupina-mi uzavřenými za vzniku di- až deka-me-thylenového kruhu, přičemž tento kruh jeopět jednou až třikrát, výhodně jednou sub-stituován a popřípadě obsahuje jednu nebodvě dvojné vazby, pak přicházejí pro tentoúčel v úvahu zejména následující nekonden-zované kruhové systémy; cyklopentenový zbytek, hydroxycyklopente-nový zbytek, ohlorcyklopentenový zbytek,bromcyklopentenový zbytek, oxocyklopen-tenový zbytek, ihydroxymethylcyklopente-nový zbytek, exomethylencyklopentenovýzbytek, karboxycyklopentenový zbytek,alkoxykarbonylcyklopentenový zbytek s 1až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, zejmé-na methoxykarbonylcyklopentenový zby-tek a karbamoylcyklopentenový zbytek,cyklohexanový zbytek, hydroxycyklohexe-noivý zbytek, chlor- nebo bromcyklohe-xenový zbytek, oxocyklohexenový zbytek,hydroxymethylcyklohexenový zbytek, exo-methylencyklohexenový zbytek, karboxy-cyklohexenový zbytek, alkoxykarbonylhe-xenový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v al-kylové části, zejména meťhoxykarbonylcy-klohexenový zbytek a karbamoylcyklo-hexenůvý zbytek a karbamoylcyklohexe-nový zbytek, cykloheptenový zbytek, hydroxy-, chlor-,brom-, oxohydroxymethyl-, exomethylen-nebo karboxycykloheptenový zbytek, al-koxykarbonylcyklopentenový zbytek s 1až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, ze-jména methoxykarbonylcyklopentenoivý zby-tek a karbamoylcykloheptenový zbytek;dehydrocyklopentenový zbytek, dehydrocyklohexenový zbytek a dehydrocykloheptenový zbytek.

Je-li ve shora uvedených nakondenzova- 248025 10 ných kruhových systémech nahrazen jedenatom uhlíku heteroatomem, zejména kyslí-kem nebo· sírou, pak přicházejí v úvahu ze-jména následující zbytky: 2,3- a 3,4-furový zbytek, 2,3- a 3,4-pyranový zbytek, 2,3- a 3,4-dihydrofurový zbytek, 2,3- a 3,4-dihydropyranový zbytek,methyldihydrofurový zbytek,methoxydihydropyranový zbytek ahydroxydihydropyranový zbytek.

Předmětem předloženého vynálezu je způ-sob výroby sloučenin obecného vzorce I ajejich fyziologicky použitelných edičníchsolí s kyselinami, který spočívá v tom, žese na sloučeninu obecného vzorce IA 0' 'νΊ;

COOH (IA. nebo aktivovaným derivátem této slouče-niny a pyridinem nebo substituovaným py-ridinem, který odpovídá pyridiniovým zbyt-kům A ve vzorci I, případně přítomná chrá-nící skupina se odštěpí, načež se získanésloučeniny vzorce I popřípadě převedou nafyziologicky použitelnou adiční sůl s kyse-linou.

Nechá-li se při postupu podle vynálezunejdříve reagovat sloučenina obecnéhovzorce IA s 2- (2-amnothiazol-4-yl]-2-syn--oximinooctovou kyselinou obecného vzor-ce IV nebo s aktivovaným derivátem tétosloučeniny a poté se získaný meziproduktnebo jeho sůl uvádí v reakci s pyridinemnebo se substituovaným pyridinem, kterýodpovídá pyridiniovým zbytkům A ze vzor-ce I, pak lze průběh reakce blíže popsatnásledujícím způsobem.

Reakcí sloučeniny obecného vzorce IA v němž R3 znamená skupinu vyměnitelnou pyridi-nem nebo substituovanými pyridiny, kteréodpovídají pyridinovým zbytkům A ze vzor-ce I, například ocetoxyskupinu nebo propio-nyloxyskupinu,

působí v libovolném pořadí 2-(2-amino-thiazol-4-yl) -2-syn-oximinooctovou kyselinuobecného vzorce IV O'

COOH (IA) v nemz R3 má shora uvedený význam,s 2- (2-aminothiazol-4-yl j -2-syn-aminoocto-

vou kyselinou obecného vzorce IV

R^HN

C-COOH N-OR2'

N

i >RT/N C-COOH\ N-OR2· R1 (IV) (IV) v němž R1 a R2 mají shora uvedený význam, aR4 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu aminoskupiny, například terc.buty-lovou skupinu, benzylovou skupinu, tritylo-vou skupinu nebo trimethylsilylovou sku-pinu, v němž

R1, R2 a R4 mají shora uvedený význam,nebo s aktivovaným derivátem této slouče-niny, po odštěpení případně přítomné chrá-mci skupiny se získá jako meziproduktsloučenina obecného vzorce II N· v, CONH- HÍN' 'S^~GR‘ N) 11 248025 12 v němž R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam,a tato sloučenina nebo její sůl se pak uvádív reakci s pyridinem nebo se substituova-ným pyridinem, který odpovídá pyridinio-vým zbytkům A ze vzorce I, případně pří-tomná chránící skupina se odštěpí a získa-né sloučeniny obecného vzorce I se popří-padě převedou na fyziologicky použitelnéadiční soli s kyselinami.

Nechá-li se při postupu podle vynálezunejdříve reagovat sloučenina obecného vzor-ce IA s pyridinem nebo se substituovanýmpyridinem, který odpovídá pyridiniovémuzbytku A ze vzorce I, a poté se vzniklý me-ziprodukt uvádí v reakci s 2-[2-aminothia-zol-4-yl) -2-syn-oximinooctovou kyselinouobecného vzorce IV, pak lze průběh uvede-né varianty znázornit následujícím způso-bem.

Reakcí sloučeniny obecného vzorce IA

v němž

R3 má shora uvedený význam, s pyridi-nem nebo se substituovaným pyridinem,který odpovídá pyridiniovému zbytku A zevzorce I, vznikne jako meziprodukt 7-ami-nocefemderivát obecného vzorce III

v němž A má shora uvedený význam, přičemž aminoskupina je popřípadě pří-

tomna také ve formě reaktivního derivátu,a tento meziprodukt nebo jeho adiční sůls kyselinu se potom uvádí v reakci s 2-(2--aminothiazol-4-yl) -2-syn-oximinooctovoukyselinou obecného vzorce IV

RltHN

-c-ccoh N-OR2· (ly) v němž R1, R2 a R4 mají shora uvedený význam,nebo s aktivovaným derivátem této slouče-niny, případně přítomná chránící skupinase odštěpí a získané sloučeniny obecnéhovzorce I se popřípadě převedou na fyziolo-gicky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

Provádí-li se výroba sloučenin obecnéhovzorce I nukleofilní výměnou zbytku R3 vesloučeninách obecného vzorce II pyridinemnebo substituovaným pyridinem, který od-povídá zbytku A ze vzorce I, pak přicházejíjako zbytky R3 v úvahu zejména. acyloxy-skupiny nižších alifatických karboxylovýchkyselin, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, ja-ko například acetoxyskupina nebo propio-nyloxyskupina, zejména acetoxyskupina,které mohou být popřípadě substituovány,jako například chloracetoxyskupina neboacetylacetoxyskupina. Pro symbol R3 přichá-zejí v úvahu také další skupiny, jako na-příklad halogen, zejména chlor nebo brom,nebo karbamoyloxyskupina.

Podle vynálezu se při nukleofilní výměn-né reakci používají odpovídající výchozísloučeniny obecného vzorce IA, v němž R3znamená acetoxyskupinu, nebo jejich soli,jako například sodná sůl nebo draselná sůl.Reakce se provádí v rozpouštědle, výhodněve vodě, nebo ve směsi vody a organickéhorozpouštědla snadno mísitelného is vodou,jako například acetonu, dioxanu, acetonitri-lu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxi-du nebo ethanolu. Reakční teplota se pohy-buje obecně v rozmezí od asi 10 do asi 100°Celsia, výhodně mezi 20 a 80 °C. Pyridinio-vá složka se přidává m množství, které sepohybuje v rozmezí mezi asi ekvimolár-ním množstvím a až asi pětinásobným nad-bytkem molárního množství. Výměna zbyt-ku R3 se usnadní přítomností iontů neutrál-ních solí, výhodně jodidových nebo thio-kyanátových iontů, v reakčním prostředí.Zejména se přidává asi 10 až 30 ekvivalen-tů jodidu draselného, jodidu sodného, thio-kyanátu draselného nebo thiokyanátu sod-ného. Reakce se provádí výhodně v blíz-kosti neutrálního bodu, výhodně při hod-notě pH v rozsahu od asi 5 do asi 8. V případě, že R3 znamená karbamoyloxy-skupinu, provádí se výměnná reakce analo-gickým způsobem. Znamená-li R3 halogen,zejména brom, pak se provádí výměna způ-sobem známým z literatury.

Acylace sloučenin obecného vzorce IIInebo jejich adičních solí s kyselinami, na-příklad chlorovodíkovou kyselinou, bromo-vodíkovou kyselinou, dusičnou kyselinou,fosforečnou kyselinou, nebo organickou ky-selinou, jako například methansulfonovoukyselinou nebo p-toluensulfonovou kyseli-nou, se může provádět pomocí karboxylo-vých kyselin obecného vzorce IV nebo po-mocí reaktivního derivátu takové kyseliny.V mnoha případech je přitom výhodné chrá-nit aminoskupinu v poloze 2 ve sloučenináchobecného vzorce IV před vlastní reakcí. Ja- 248025 13 14 ko chránící skupiny aminoskupiny R4 sehodí například substituovaná alkylová sku-pina, jako napřílad terc.butylová skupina,terc.amylová skupina, benzylová skupi-na, p-methoxybenzylová skupina, trity-lová skupina, benzhydrylová skupina, vý-hodně tritylová skupina, trialkylsilylováskupina, jako například trimethylsilylováskupina, popřípadě substituovaná alifatic-ká skupina, jako například formylová sku-pina, chloracetylová skupina, bromacety-lová skupina, trichloracetylová skupinaa trifluoracetylová skupina, výhodně chlor-acetylová skupina nebo popřípadě substi-tuovaná alkoxykarbonylová skupina, jakonapříklad trichlorethoxykarbonylová sku-pina, benzyloxykarbonylová skupina neboterc.butyloxykarbonylová skupina, výhod-ně terc.butyloxykarbonylová skupina abenzyloxykarbonylová skupina.

Chránící skupina se může odštěpit ipoacylaci o sobě známým způsobem, napří-klad tritylová skupina pomocí karboxylovéskupiny, jako například octové kyseliny ne-bo mravenčí kyseliny, nebo chloracetylováskupina pomocí thiomočoviny.

Používají-li se karboxylové kyseliny obec-ného vzorce IV, jakož i jejich derivátychráněné na aminoskupině samy jako acy-lační činidla, pak se účelně pracuje v pří-tomnosti kondenzačního činidla, napříkladkarbodiimidu, jako například N,N‘-dicyklo-ihexylkarbodiimidu.

Aktivace karboxylových kyselin obecné-ho vzorce IV se může ve zvlášť příznivémpřípadě provádět působením určitých amidůkarboxylové kyseliny a například fosgenu,chloridu fosforečného, tosylchlorldu, thio-nylchloridu nebo oxalylchloridu, jak je topopsáno v německém patentovém spisu č.28 04 040. jako aktivované deriváty karboxylovýchkyselin obecného' vzorce IV se hodí zejmé-na také halogenidy, výhodně chloridy, kte-ré se získají o sobě známým způsobem re-akcí s halogenačními činidly, jako napří-klad s chloridem fosforečným, fosgenemnebo thionylchloridem za šetrných reakč-ních podmínek známých z literatury prochemii cefalosporinu.

Jako aktivované deriváty karboxylovýchkyselin obecného vzorce IV se hodí dáleanhydridy a smíšené anhydridy, azidy a ak-tivované estery, výhodně s p-nitrofenolem, 2,4-dinitrofenolem, methylenkyanhydridem,N-hydroxysukcinimidem a N-hydroxyftal-imidem, zejména estery s 1-hydroxybenzo-triazolem a 6-chlor-l-hydroxybe.nzatriazo-lem. Jako smíšené anhydridy jsou vhodnézejména smíšené anhydridy s nižšími alka-novými kyselinami, jako například s octo-vou kyselinou a zvláště výhodně smíšenéanhydridy se substituovanými octovými ky-selinami, jako například s trichloroctovoukyselinou, pivalovou kyselinou nebo kyan-octovou kyselinou. Zvláště vhodné jsou všaktaké smíšené anhydridy s poloestery uhliči- té kyseliny, které se získávají napříkladreakcí karboxylových kyselin obecnéhovzorce IV, ve kterých je aminoskupina chrá-něna, s benzylesterem, p-nitrobenzyleste-rem, ísobutylesterem, ethylesterem neboallylesterem chlormravenčí kyseliny. Ak-tivované deriváty se mohou použít k reak-ci jako izolované látky nebo se mohou při-pravovat in sítu.

Obecně se provádí reakce cefemových de-rivátů obecného vzorce III s karboxylovoukyselinou obecného vzorce IV nebo s jejímaktivovaným derivátem v přítomnosti inert-ního rozpouštědla. Zejména jsou vhodnéchlorované uhlovodíky, jako výhodně me-thylenchloridu a chloroform; ethery, jakonapříklad diethylether, výhodně tetrahydro-furan a dioxan; ketony, jako výhodně ace-ton a butanon; amidy, jako výhodně dime-thylformamid a dimethylacetamíd nebovoda. Může se však ukázat účelným taképoužívání směsí uvedených rozpouštědel.Tak je tomu často} v případě, kdy se uvádív reakci cefemderivát obecného vzorce IIIs aktivovaným derivátem karboxylové ky-seliny vzorce IV vyrobených in šitu.

Reakce cefemderivátů vzorce III s karbo-xylovými kyselinami vzorce IV, popřípaděs jejich aktivovanými deriváty se může pro-vádět v rozmezí teplot od asi —80 °C do asi+80 °C, výhodně mezi —30 a +50 °C, ze-jména však mezi asi —20 °C a teplotou míst-nosti.

Reakční doba závisí na reakčních slož-kách, na teplotě a rozpouštědle, popřípaděna směsi rozpouštědel a pohybuje se ob-vykle mezi asi 1/4 a asi 72 hodinami.

Reakce s halogenidy kyseliny se může pro.vádět popřípadě v přítomnosti činidla váza-jícího kyselinu za účelem vázání halogeno-vodíku, který se při reakci uvolňuje. Jakotakové se hodí zejména terciární aminy,jako například triethylamin nebo dimethyl-anilin, anorganické báze, jako napříkladuhličitan draselný nebo· uhličitan sodný, al-kylenoxidy, jako například propylenoxid.Výhodná může být popřípadě také přítom-nost katalyzátoru, jako například dimethyl-aminopyridinu.

Je-li ve sloučeninách obecného vzorce IIIaminoskupina přítomna ve formě reaktiv-ního derivátu, pak se může jednat zejménao derivát, který je znám z literatury proamidační reakce. Tak přicházejí v úvahunapříklad silylderiváty, které se tvoří přireakci sloučenin obecného vzorce III se si-lylderivátem, jako například s trimethylsi-lylchlorsilanem nebo bis-(trimethylsilyl)-acetamidem. Provádí-li se reakce se slouče-ninou aktivovanou na aminoskupině, pak jeúčelné provádět reakci v inertním rozpouš-tědle, jako například v methylenchloridu,tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu.

Jako fyziologicky použitelné adiční solisloučenin obecného vzorce I s kyselinamilze uvést například adiční soli s chlorovo- 248025 16 15 dikovou kyselinou, bromovodíkovou kyseli-nou, dusičnou kyselinou, fosforečnou kyse-linou nebo organickými kyselinami, jakonapříklad s methansulfonovou kyselinou ne-bo p-toluensulfonovou kyselinou.

Sloučeniny obecného vzorce III se mohouzískávat o sobě známým způsobem (srov.například DOS 30 19 838), například 7--aminocefalosporanové kyseliny chráněnéna aminoskupině, týmž způsobem, jako bylpopsán shora pro nukleofilní výměnu sym-bolu R3.

Sloučeniny obecného vzorce IV, jakož i de-riváty pyridinu odpovídající pyridiniovýmzbytkům A jsou známými z literatury.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejichfyziologicky použitelné adiční soli s kyse-linami získané podle vynálezu vykazuji po-zoruhodně dobré antibakteriální účinky, ato jak proti grampozitivním, tak i protigramnegativním bakteriím.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou neoče-kávaně dobře účinné také proti bakteriímtvořícím penicilinázu a cefalosporinázu.Vzhledem k tomu, že navíc mají tyto slou-čeniny příznivé toxikologické a farmakolo-gické vlastnosti, představují cenná chemo-terapeutika.

Vynález se týká tudíž také léčiv ik léčenímikrobiálních infekcí, které jsou charakte-rizovány obsahem alespoň jedné sloučeninypodle vynálezu.

Sloučeniny získávané podle vynálezu semohou aplikovat také v kombinaci s další-mi účinnými látkami, například z řady pe-nicilinů, cefalosporinů nebo aminoglyko-sidů.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fy-ziologicky použitelné adiční soli s kyseli-nami se mohou aplikovat orálně, intramus- kulárně nebo intravenózně. Farmaceuticképřípravky, které obsahují jako účinnou lát-ku alespoň jednu sloučeninu obecného vzor-ce I, se mohou vyrábět tím, že se sloučeni-ny obecného vzorce I smísí s jedním nebos několika farmakologicky použitelnýminosnými látkami nebo ředidly, jako napří-klad s plnidly, jako emulgátory, lubrikáto-ry, přípravky k úpravě chuti, barvivý nebopufry, a tato směs se převede na vhodnougalenickou formu, jako jsou například tab-lety, dražé, kapsle nebo suspenze nebo roz-toky vhodné pro parenterální aplikaci.

Jako nosné látky nebo jako ředidla lzeuvést například tragant, laktózu, mastek,agar-agar, polyglykoly, ethanol a vodu. Proparenterální aplikaci přicházejí v úvahuvýhodně suspenze nebo roztoky ve vodě. Jetaké možné aplikovat účinné látky jako ta-kové bez nosných látek nebo ředidel vevhodné formě, například ve formě kapslí.

Vhodné dávky sloučenin obecného vzor-ce I nebo jejich fyziologicky použitelnýchadičních solí s kyselinami se pohybují me-zi asi 0,4 až 20 g na 1 den, výhodně mezi0,5 až 4 g na 1 den pro dospělé pacientyo tělesné hmotnosti asi 60 kg. Účinné látky podle vynálezu se mohouaplikovat jako jednotlivé dávky nebo obec-ně jako násobné dávky, přičemž jednotlivádávka účinné látky může být obsažena vmnožství od asi 50 do 1 000 mg, výhodněod asi 100 do 500 mg.

Cefemderiváty, které obsahují v poloze 3cefemového kruhu substituovaný pyridi-niummethylový zbytek, jsou známé z DOS29 21 316, DOS 27 16 707 a DOS 27 15 385.

Podle vynálezu se dají kromě sloučeninpopsaných v příkladech provedení vyráběttaké sloučeniny, které odpovídají obecnémuvzorci Γ N—T- C-CONHJi U o n-och3 coo ch.a' Θ v němž skupina —OCH5 je vázána v poloze synaA‘ znamená a) pyridiniový zbytek, který je substituo-ván zbytky uvedený v tabulce 1, nebo bj zbytek uvedený v tabulce 2. V tabulce 1 představují číslo polohu sub- stituentu nebo substituentů na pyridiniovémzbytku. 248023 2,3-di-CH3 2.5- di-CH3 2- propyl 3- propyl 2-isopropyl 2- n-butyl 3- n-butyl 4- n-butyl 2- sek.butyl 3- sek.butyl 4- sek.butyl 2- terc.butyl 3- terc.butyl 2-C2H5-3-CH3 2-C2H5-4-CH3 2- C2H5-5-CH3 3- C2H5-2-CH3 3- C2H5-5-CH3 4- C2H5-2-CH3 4-C2H5-3-CH3 2.3.4- tri-CH3 2.3.5- tri-CH3 2.4.5- tri-CH3 3.4.5- triCH3 2- CH2CH=CH2 3- CH2CH=CHz 4- CHzCH=CH2 2- CH2CHaCH=CH2 3- CH2CH2CH=CH2 4- CH2CH2CH=CH2 2- CH2C(CH3)=CH2 3- CH2C(CH3) = CH2 4- CH2C(CH3)i=CH2 2- cyklopropyl 3- cyklopropyl 4- cyklopropyl 2- cyklobutyl 3- cyklobutyl 4- cyklobutyl 2- cyklopentyl 3- cyklopentyl 4- cyklopentyl 2- cyklopentylmethyl 3- cyklopentylmethyl 4- cyklopentylmethyl 2- cyklohexyl 3- cyklohexyl 4- cyklohexyl 2-cyklopentyl-3-CH3 2-cyklopentyl-4-CH3 2- cyklopentyl-5-CH3 3- cyklopentyl-4-CH3 3- cyklopentyl-5-CH3 4- cyklopentyl-2-CH3 4-cyklopentyl-3-CH3 2- (1-cyklopenten-l-yl) 3- (1-cyklopenten-l-yl) 4- (1-cyklopenten-l-yl) 2- (1-cyklohexen-l-yl) 3- (1-cyklohexen-l-yl j 4- (1-cyklohexen-l-yl}

2- CH2S=CH

3- CH2C=CH

4- CH2C=CH TABULKA 1

OH

2-CH2OH-3-CH3 2-CH2OH-4-CH3 2- CH2OH-5-CH3 3- CH2OH-2-CH3 3-CH2OH-4-CH3 3-CH2OH-5-CH3 3- CH2OH-6-CH3 4- CH2OH-6-CH3 4-CH2OH-3-CH3 2-CH2OH-3-C2H5 2-CH2OH-4-C2H5 2- CH2OH-5-C2H3 3- CH2OH-2-C2H5 3-CH2OH-4-C2H5 3-CH2OH-5-C2H5 3- CH2OH-6-C2IH5 4- CH2OH-2-C2H5 4-CH2OH-3-C2H5 2-CH2OH-3,4-diCH3 2-CH2OH-3,5-diCH3 2- CH2OH-4,5-diCH3 3- CH2OH-2,4-diCH3 3-CH3OH-2,5-diCH3 3-CH2OH-4,5-diCH3 3-CH2OH-4,6-diCH3 3- CH2OH-5,6-diCH3 4- CH2OH-2,3-diCH3 4-CH2OH-2,5-diCH3 4-CH2OH-3,6-diCH3 3-CH2OH-4,5,6-triCH3

2- CH2CH2OH

3- CH2CH2OH

4- CH2CH2OH 2-CH2CH2OH-4-CH3 2-CH2CH2OH-3-CH3 2- CH2CH2OH-5-CH3 3- CH2CH2OH-2-CH3 3-GH2CH2OH-4-CH3 3-CH2CH2OH-5-CH3 3- CH2CH2OH-6-CH3 4- CH2CH2OH-3-CH3 4-CH2CH2OH-2-CH3 2-CH (CH3)OH-3-CH3 2-CH[CH3)OH-4-CH3 2- CH(CH3)OH-5-CH3 3- CH(CH3)OH-2-CHs 3-CH[CH3)OH-4-CHs 3-CH('CH3)OH-5-CH3 3- CH(CH3)OH-6-CHs 4- CH(CH3)OH-2-CH3 4-CH(CH3)OH-3-CH3

2- CH(C2H5)OH

3- CH(C2Hs]OH

4- CH(C2H5)OH

2- CH(CH3)CH2OH

3- CH(CH3)CH2OH

4- CH(CH3]CH2OH 4-CH (CH3) CH2OH-5-CH3

2- (CH2)3OH

3- (CH2)3OH

4- (CH2)3OH 2- CH2CH(OH)CHs 3- CH2CH(OH)C'H3 4- CH2CH(OH)CH3 2- CH2CH(OH)CH3-4-CH3 2- C(CH3)2OH-4-CH3 3- C(CH3)2OH-6-CH3 4- C(CH3)2OH-3-CH3 2-CH(CH3)OH-4-C2H5 2-CH(CH3)OH-5-C2H5 3- CH(CH3)OH-2,5-,diCH3 4- CH2CH2OH-3,5-dlCH3

2- CH(C3H7)OH

3- CH(C3H7)OH

4- CH(C3H7)OH

2- CH(C2Hs)CH2lOH

3- CH(C2H5)CH2OH

4- CH(C2H5)CH2OH

2- CH2(CHz)3OH

3- CH2(CH2)3OH

4- CH2(CH2]3OH

2- CH(CH3)CH2CH2OH

3- CH(CH3)CH2CH2OH

4- CH(CH3)CH2CH2OH CH3

I

2- C(C2H5)OH CH3

3- C(C2H5)OH CH3

I

4- C(C2H5)OH

2-CH2C(CH3)2OH 248025

3- CH2C{CH3)2OH

4- CH2C(CH3)2OH

4-C(=CH2)CH2OH

3- C(=CH2)CH2OH

2-C(í=CH2)CH2OH 4- CH(OH)C,H=CH2 2- CH[OH)GH=CH2 3- CH(OH)CH=CH2 2-CH(OH)CH2OH=CH2 3- CHCH2CH=CH2

OH 4- CHCH2CH=CH2

OH

2.3- di-CH2OH

2,5-di-CH2OH

2.4- di-CH2OH

3.4- di-CH2OH

3.5- di-CHzOH

2- CH2OH-3-OH 2-CH2OH-3-OH-6-CH3 2-CH—(CH2OH)2 3- CH(CH2OH)2 4- CH(CH2OH)2 3- O(CH2OH]3 4- C(CH2OH)3

2- CHOHCH2OH

3- CHOHCH2OH

4- CHOHCH2OH

2- COCH2OH

3- COCH2OH

4- COCH2OH

CH^OH í 0-1 o—* 3- CH2COCH3 2-CH2COCH3 4- CH2COOH3 ch3 0-,

O O· o o~ o-1

3- CHCH2COCHS

OH 4- CHCH2COCH3

OH 4-CH—COCH3

OH O, 2-CH' 3-Cf/

‘Ť-CH z-c lo 0-- I o- po..... o , / \

1+ - CH~ CH

O

/ \3-CH-CW Z.

O / \ 3-OCH2-C -CHzo

4-CH2CHO

3-CH2CHO

2-CH2CHO

Íf-CH.CH J

2 V

3~CHpCH J Λ 2- OCH3 3- OCH3 2-OCH3-3-CH3 2-OCH3-4-CH3 2- OCH3-5-CH3 3- OCH3-2-CH3 3-OCH3-4-CH3 3-OCH3-5-CH3 3- OCH3-6-CH3 4- OCH3-2-CH3 4-OCH3-3-CH3 2- OC2H5 3- OC2H5 4- OC2H5 2-OC2H5-3-CH3 2-OC2H5-4-CH3 2- OC2H5-5-CH3 3- OC2H5-2-CH3 3-OC2H5-4-CH3 3-OC2H5-5-CH3 3- OC2H5-6-CH3 4- OC2H5-2-CH3 4-OC2H5-3-CH3 2-OCH3-4-C2H5 4-OCH3-2,5-diCH3 2- OCH(CH3)2 3- OCH(CHs)2 4- OCH(CH3) 4-OCH(CH3)2-2-CH3 2-butoxy 3‘butoxy 4-but'Oxy 4-butoxy-2-CH3 2- isobutoxy 3- isobutoxy 4- isobutoxy 2- terc.butoxy 3- terc.butoxy 4- terc.butoxy 2- OCH2—CH='CH2 3- OCH2-CH=CH2 4-0—CH2—CH=CH2

2- OCH2CH2OH

3- OCH2CH2OH

4- OCH2CH2OH 2- CH2— 0CH3 3- CH2—OCH3 3-CH2OCH3—2CH3 2- CH2OC3H5 3- CH2OC2H5 4- CH2OC2H5 2- CH2OC3H7 3- CH2OC3H7 4- CH2OC3H7 2- CH2OCH(CH3)2 3- CH2OCH(CH3)2 4- CH2OCH(CH3)2 2- CH2OCH2CH=CH2 3- CH2OCH2CH=CH2 4- CH2OCH2CH=CH2 4-CH2CH2OCH'=CH2 3- CH2CH2OCH=CH2 4- CH2CH2OCH=CH2 248025 2- CH2CH2OCH3 3- CH2CH2OCH3 4- CH2CH2OCH3 3-CH2CH2OCH3-4-CH3 2- CH2CH2OC2H5 3- CH2CH2OC2H5 4- CH2CH2OC2H5 2- CH (OCH3)CH3 3- CH(OCH3)CH3 4- CH(COH3)CH3 2- CH(OC2H5)C'H3 3- CH(OC2H5)C'H3 4- CH(OC2H5)CH3 2- (CH2)3OCH3 3- (CH2)3OCH3 4- (CH2)3OCH32-C(OCH3}CH3 CH3 3- C(OCH3)CH3 CH3 4- C(OCH3)CH3 CH3 3-OH-2-C2H5 3-O.H-4-C2H5 3-OH-5-C2H5 3-OC-6-C2H5 3-OH-2,4-di-CH3 3-OH-2,5-diCH3 3-OH-4,5-diCH3 3-OH-4,6-diCH3 3-OH-2-CH3 3-OH-4-CH5 3-OH-5-CH3 3-OH-6-CH3 3-OH-2-C2H5-5-CH3 3-OH-5-C2H5-2-CH3 3-OH-2-HC(CH3)2 3-OH-2-CH2CH2CH3 3-OH-2-butyl 3-OH-2-sek.butyl 3-OH-2-terc.butyl 3-OH-4-butyl 3-OH-5-sek.butyl 3-OH-2,4,5-tri-CH3 3-OH-4,5,6-tri-CH3 3-OH-6-CH=CH(CH3)3-OH-2-CH=CH (CH3)3-OH-4-CH2CH=CH23-OH-2-C13-OH-5-C13-OH-6-C13-ΟΗ-2-ΒΓ

2- CH2OCH2CH2OH3-CH2O—CH2CH2OH

4-CH2OCH2CH2OH

2- (CH2)2OCH2CH2OH

3- (CH2)2OCH2CH2OH

4- (CH2)2OCH2CH2OH

2-OH 2-OH-3-CH3 2-OH-4-CH3 2-OH-5-CH3

4-OH 4-OH-2-CH3 4-OH-3-CH3 3- SCH3 4- SCH3 2- SOCH3 3- SOCH3 4- SOCH3 2- SO2CH3 3- SO2CH3 4- SO2CH3 2- SC2H5 3- SC2H5 4- SC2H5 2- SOC2H5 3- SOC2H5 4- SOC2H5 2- SO2C2H5 3- SO2C2H5 4- SO2C2H5 2- CH2SCH3 3- CH2SCH32-CH2SOCH3 4- CH2SOCH32-CH2SO2CH3 4-CH2SO2CH3 2- CH2SC2H5 3- CH2SC2H5 4- CH2SC2H5 2- CH2SOC2H5 3- OH2SOC2H5 4- CH2SOC2H5 2- CH2SO2C2H5 3- CH2SO2C2H5 4- CH2SO2C2H54-SCH2CH2CH3 3- SOCH2CH2CH32-SO2CH2CH2CH3 2- SCH(CH3)2 3- SOCH(CH3)2 4- SO2CH(CH3]2 2- CH2CH2SCH3 3- CH2CH2SOCH3 4- CH2CH2SO2CH3 2- CH2CH2SOC2H5 3- CH2CH2SO2C2H5 4-CH2CH2SC2H5

2- SCH2CH2OH

3- SCH2CH2OH

4- SCH2CH2OH

2- SOCH2CH2OH

3- SOCH2CH2OH

4- SOCH2CH2OH

2- SO2CH2CH2OH

3- SO2CH2CH2OH

4- SO2CH2CH2OH 2- SCH2CH=CH2 3- SOCH2CH=CH2 4- SO2CH2CH-CH2 2- S—CH=CH— CH3 3- S—CH=CH—C«3 4- S—CH=CH—CH3 4-CH2S—CH2CH=CH2 2- CF3 3- CF3 4- CF33-1

2-OCH3-3-BT 4- OCH3-3-Br 5- OCH3-3-Br 6- OCH3-3-Br2-OCH3-3-C1 4- OCH3-3-C1 5- OCH3-3-C1 * 6- OCH3-3-C1

2- OCH3-3-F

4- OCH3-3-F

5- OCH3-3-F

6- OCH3-3-F3-F-5-OH 3- C1-5-OH3-ΒΓ-5-ΟΗ

3-J-5-OH 2-CH2OH-3-Br 4- CH2OH-3-Br

5- CH2OH-3-BT

6- CH2OH-3-Br2-CH2OH-3-CI 4- CH2OH-3-C1 5- CH2OH-3-C1

6- CH2OH-3-CI2-CH2OH-3-F

4- CH2OH-3-F

5- CH2OH-3-F

6- CH2OH-3-F 5-OC2H5-3-Br 5-OC2H5-3-C1

5-OC2H5-3-F 2-CH2OCH3-3-Br 4- CH2OCH3-3-Br 5- CH2OCH3-3-Br 6- CH2OCH3-3-Br2-CH2OCH3-3-C1 4- CH2OCH3-3-C1 5- CH2OCH3-3-C1

6- CH2OCH3-3-CI2-CH2OCH3-3-F

4- CH2OCH3-3-F

5- CH2OCH3-3-F

6- CH2OCH3-3-F 248025

=7-OH =7-OCH3

=7-CHa.OH

=7,7-diCHzOH =7-Cl =7-exo-methylen =7-CONH2

=3-OH

=3-CH2iOH R=4-CH3=4-CH2OH=5-OH, 7-CH3=6-OH, 7-CH3=5-CH3=6-CHs=7-CH5 =4-OCH3 =1-C1 =5-Cl I 4-/?

R=H

=4-OH =4-OCH3 R= =1-C1 =5-Cl

R=H =2-OCH3

=3-0H

=4-0H

R=H =8-CH3

=8-0H =8-OH, 3-CH3

=8-CH2OH =8-CH2OH, 3-CH3 =8-0CHs

=8,8-di-CH2OH =8-Cl =8-Br =8-exo-methylen -8-CONH2 R=8-oxo =8-Cl

=5-OH =5-oxo =5-Cl

=3-CHaOH

=3-0H =4-0CHs

R=H =2-CH3

R=H =-4-0X0

=-4-OH

R=H =3-oxo

=3-0H

(Η 0) H

248025 17 18

Stejné sloučeniny jako jsou uvedeny vtabulkách 1 a 2 se získají, jestliže v obec-ném ‘vzorci I znamená místo R2 = CH3 zby-tek R2 = C2H5 Následující příklady provedení ilustrují-cí přípravu syn-derivátů, které lze vyrobitpostupem podle vynálezu, slouží k dalšímuobjasnění vynálezu, avšak jeho rozsah vžádném případě neomezují. Příklad 1 7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoxy-iminoacetamido]-3-[ (4-ethyl-l-pyridi-nium) methyl ] cef-3-emkarboxylát[Postup a)]

Varianta a):

Směs 6,83 g (15 mmol) 7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl) -2-syn-methoximinoacetami-dojcefalosporanové kyseliny, 1,38 g (16,5mmol] hydrogenuhličitanu sodného, 74,7 g(450 mmol) jodidu draselného, 16,07 g (150mmol) 4-ethylpyridinu a 70 ml vody se mí-chá 5 hodin při teplotě 50 až 55 CC. Přitomse hodnota pH občasným přídavkem hyd-rogenuhličitanu sodného udržuje mezi 6,8a 7,2. Směs se zředí 500 ml acetonu a chro-matografuje se na silikagelu (Merck 0,063až 0,20 mm, sloupec 25 x 3 cm). Za použitísměsi acetonu a vody (7:1) se eluuje jo-did draselný, směsí acetonu a vody (3:1)se potom eluuje titulní sloučenina. Surovýprodukt vysušený vymrazením se rechro-matografuje na silikagelu (Merck „Lobar“— sloupec C, asi 0,1 MPa, za použití směsiacetonu a vody 3:1). Vysušením vymraze-ním frakcí obsahujících produkt se získá 3,7 g sloučeniny uvedené v názvu ve forměbezbarvé pevné látky. h-I-NMR spektrum (deuterizovaná trifluor-octová kyselina): δ = 1,46 (t, J=7 Hz, 3H, CH2—CHí), 3,07 (q, J=7 Hz, 2H, 2H, CH2—CH3), 3,50 a 3,77 (AB, J=19 Hz, 2H, S—CH2), 4,23 (s, 3H, OCH3), 5,19—6,22 (m, 4H, CH2Py a 2H laktamo-vého zbytku), 7,37 (s, 1H, thiazol), 7,91 a 8,80 ppm (AA‘BB‘, J=6 Hz, 4H, Py)IČ spektrum (technika KBr): 1 775 cm-1 CO laktamového zbytku).

Varianta b):

Titulní sloučenina se ve stejné čistotě, ja-ko je uvedeno shora a ve výtěžku 4,9 g zís-ká, když se 6,83 g (15 mmol) 7-[2-(2-ami-nothiazol-4-yl) -2-syn-methoximinoacetami-dojcefalosporanové kyseliny, 1,38 g (16,5mmol) hydrogenuhličitanu sodného, 4,8 g(45 mmol) 4-ethylpyridinu, 31,5 g (210mmol) jodidu sodného a 21 ml vody míchá110 hodin při teplotě 25 °C.

Varianta c):

Se stejným množstvím složek, jako je u-vedeno shora podle varianty b) a při re-akční době 1 hodiny při teplotě 80 °C se zís-ká 4,5 g titulní sloučeniny ve formě bez-barvé pevné látky.

Analogickým způsobem jako je popsán vpříkladu 1 se získají dále uvedené sloučeni-ny, které odpovídají obecnému vzorci I sri = vodík a R2 = methyl, a které na pyri-diniovém zbytku (A ve vzorci I) obsahujísubstituenty uvedené ve druhém sloupci ta-bulky 3. Číslo substituentů udává vždy přesnoupolohu suibstituentu nebo substituentů napyridiniovém zbytku. 248025 ctí tí •r—1 ω _w ",

Sk to

E 3d ta p—<

E

CM

CJ TABULKA 3 příklad substituent výtěžek poznámka 1H-NMR spektrum: δ (ppm) (% teorie)· Εκτ

rj hK

I M

N N

E E

UO

„-CM O-i 'ta3ca>o.9* f-J — a IDa> r-TΌ

E

CM N >9 - £E * β Ď t> c-s <o

E y

E .Mi

t> E

I—11> CO ^co” -cr O 05 CMco '’Ί °Tco co 'a’“

Sk_CU ,3i“

Sfja 40 +4rt\

00CM

>n 'SJ « g E t>Ή cd"

C/T >N' CO M< g in coCM H CO 00

ÍO

Ctí a

»pH 03 to \co > o 4-*

O o ě) 3 'S ,9 •M £

>ca t>§ II g- Ň «p«4 , S-i3 , « EE o Ϊ 1 I co cm i E «

O nI Eά oE |O - EE o|CM - - E£3 5 83 °-05

E f- " co

H CZi >N*—* Ctí in is00^ oorď r-T CM* o a ca ^3 ,3

E

CM

Sk tli

E y „E" —"Φ

Sk eu

E

N

E

O CO g - „ 9 ca o És* 2*So ’-',Μ G < £CM^>>£ ooCO CD N H b w’9 2 * ~ca 43'Φ>

CM t>CM rH in coco 00

Cx ts a w

'•w O κ cdo ·" «? N0)

CM

CM >$ V) 'ÍJ o •RM k^l >N -2K ctío w Ϊ5

N «μ k- , ,Ctí -í? H“ť £ 35 - t—1 ~ 60 OO >ffl 3 a s 3

•rH

>OO í=. Λ

{0 '1'—J £ o 335 >CJO Φ 3O u On ca cd $a cz?

S 2d ctío --1 N05

G S 2&amp;S60 O ΰO S nϋ _ >Oca <o a 3 j2 O β GM o 333 +3 >oO 3 3o ϋ 5n ca Φ

<M Ξ c £>?+-> _cg cg 3 >. £•a 2 33 O Φ0} Uc-i ca .3

O 35 \r-< 3 >cj 3 cp U9 e><j

O

CM 60

CM w

E

O

I

CM

ID <«

E y

N

E y

<N

E y 248025 §

•rH 4—< Φ tid x a &amp; &amp; ‘o a a £

Jd '05

ÍX V) Pí 2 2 Š «<1 a o Ϊ có ti t-

X to

O t

O

W

•ř«H a* ·7? ~aa o '—'Oo a’

5J1 CO

Jd JŠ

K

CM >»

Cl, ffi y a ffi ti

N 2

CD a ti 3 'jtí O ffl S^s> '—'Λ *A < 'CtíActí>o n ά

'pH 2<s P - φ r-Γ cm -m·* io ! >Nctí

CO

í> coCO CM ££Bcm'

<o '05 r-l CO '£> B ω"°° ® g-Oo. « coti CO 05t< l< ti

Jd i ti

N o a 03 X>55 o>03 05+-> -ti ti 05 ti

I 09 3 >ř-i

Pm ti ti •ti titi Φ 44

'CO > 2 05

O s ti .

Ol

K y

I (Z) K"

CM n" a 2 dd ti a

CM , to ,_·—'

ti ti I-1 tO a Λ -a 'cú CX . . Oβ-ία a ti a> oo i> coS -oo" -J2 « _ w a “ « — S CO CM ti3 Q3_LOCM03 cm" co" ti"T3 >.

X

Ol a y a" .ti >>

(X

•ti hti‘—> O Mi- ti N a « - -'S.s a CM ti ti CD O£3

>N '00Ctí >O

Lf9 ACO «ÍO a~c?1-1 cďc/f >n•—' ctí t> 09ro C\ ti ti 05 'ti > o ti o> o &amp; o ti O] a y

I G0 a“

CM n" a 05 dd ti a

CM

ĚM .a ,ti 'ti ω§ κ

> 05ON P-lΦ ,

~£PQ o< O CT) £00

CO -W

Ctí '—sco co

'Φ CM k>“>

IX a" ti

N a ctí fi

rH Φ w >x 44 . 'ctí >

O

CM

E

O

I co

X

CM ν'

S 09

Ctí 4-» 44 ctí P~ď

X

CM V) >03 a w 'ti o >N -Sctí O wti?ω*ί

S S -ti 2ω g ti ti >03(0 ti a ti o ti a o * ti tí >CJ03 03 305 O titi 03 ti ti

K

TO

O i

I ti in co >0) >Pti a P-í tMa co Φ +-*ctí a o

PH O £3Λ Octí f» P-t 'Φ tí Éh O ctí44 £uCtí Φ

A 2?ά·· cn ™ N. Ctí

!>“> i—I

Ά TOO A CMcd;y

£3 >«—< cz>O A >Njť XJ OΦ rj rjO £ aCtí Φ A ř>.

IS CO. co í>>

IX

I č) ay T?ti -a. a o Jt ►. O £5U-ti Na <N λ

M CO ti-N Έ>— ti g CM t-l tiCM Η μ 7,35 (s, 1H, thíazol),7,76 až 8,61 (m, 3H, Py)

QO o A > X >> >> S p. P|

Pm tti

^aa®ti y o S 5 a” a” > co co tiS - -00 ,2 ti ti _ S ΙΌ CD C"ti ID CD ti03 CM" CM" CO*ti

0 CQ

S ctí - >,£1 S£ 5s N h£

E CMtH CO ' 44

CD

r· O £3>N '<13 £ Φ r-f CO LOTtí -oo

> c2O fi co sco^coL·? 00 ti a <0 >Φ >Φ cz? CZ? >1—4

A o w

Cl|---

rH P ..

N

CM

Ctí

Ctí P-. T3 2

Mg a

4^ >O ctí ctí _ a 3 g g|ti ti >oO 03 305 O titt ti 03

TP a Tři

O

-M 1 "5 >ν 44A ΡΟ tiTÍ Ň Φ

·»—ICM

CM

"S ί*''·^S-tiS ÍX3 g βτα ti a 3,g ο ti Ctia o βJti -X >ua a ti

Q5 O tx ti to a y

I to a y «3 >Ο 03 248025 e<j g a 3 9 ω a V) Pí

S 2

I

X 3 Pí a '3 3

N

O ft £.2 «3 5i>^ 3 03 3 3 tn -tí Sř-Í >f-1

CM catí •ι—Iř““4 Φ 'Cd> O4-»

OO Š 3 < E r*'·—, •r-t Qj '3 ω <3 -3 ÍC Mi> to t> .9 »" C — 3

CO

E

CM

N

E σ> Jí

X

CM 3 a

I 04

X y _ς X«miX ί-ο ao — ~t> X CMco co m >n ~ 3 cm a CO_ CMoj cm’ co mi’ mΌ CM MlCM i-l >i „a 3 N COJí .2 rí gs a N -|*s ° S1"·'

Jp co '2 W>N>-3 I CD 00' CO rdCs 00

•rH

r—H Φ £ to i

X >3?' > O+i* ooě β in

E

O

I in

fcS

X o 03 co +- jí 3

X

CM 3 >1 P. 5 Jí 3 p“1

X

CM 3 a

® XU O a Iwx“

CM

N ,x 03 ca β

<R*H ω „to

^E

CO ffi

CM n" as CT> ►o y

I

X y X" ΙΌ sn i

Xy I

To Xá cm v *ι κ a » X 11co i—,V? 2co CO^CDrd 0Í CM~

N

X y X' co

Ώ -S

+» JE 'cd t>§ IIg-•9if f-l —

So 3 Mi3 ’Ό 1 -X->7?^ W y a" £o- co ϊ cm»„00 co' 3 —* 3 SOMSP CM* rHco’ mi’ in —' o3 NJí 3 κ x"

i“1 CM

•g N e a

-Q o 3Λ » co'2 wo CO Ooo rs as >N >N3 3Ml 03»·„Μ1>Os’ oo’ a ®x, < r^ y,

>N 3

CO 3 CO MlO- Ml

i—( CM CO

N

X y κ

z—«Ml iM

Se O'“' EC ° co co"

co coCM ογIO „a

^SK 3 <M coJí 3 -

S ·»η ei>si3 3Λ +u >_N i-rTrH

Λ 00'2 Φ >N g wR co r-xc< c< 93 >03 a

Cfl 5 o HM·* 3 O m a — . <«7! nm<φ CL· £ ca 2 §3 <30 0 tí 9 _ >u 3 3 a 3^ p a a9 o c-3 *ť >OCJ 03 30) O ΛH 3 03

0O co

X y

I irt «Μ

O 00 >£ tfl X o 3 .«SO "

N Φ CL· £3 ca g>§.s ii - 303 3 a 3,g O 3 Π9 o cΛ *ť >oCJ 03 3O o aE-I 3 03

CM

CM

X y

I

CD

O t co 248025 a η o.

S 3

ÍJ ω a w Pí

S 2 ώ a Μβ a

N

O a ^.2&amp; t-<>N OKD φ&amp;o tí ω 3

I V3 •d 2 č >t< a .—, Sj ca Ea ω i <B Iczi ω ^Ecca01O N‘

2 EO

O CD&amp; rH

§ II

<W i—, to•r-1 HH j_, «- Λ, +- « occa<Oa -ca co E> CO CO9 co -Q cn

“ t> cotH CMω σί xtT Ό Λί «3

X

CM <3 a Ε co ο CM 1 Ε ωΙ Ε ω Ε", Φ Ε to Ο cg Ο Ν Λ __ . Nca ECl US |

S) W>, „*E

CM Λ3 ca ř—l £

CM

£ C5CM ccT (Λ >Ν~ cg

ιΗ CMCO •ςτΓ írf 73 >α> a 73 +3 Ο>Ν·* s «2,o "«? •W [>, 2 S&amp;s m o a o &amp; ;a+-> >o« « ~a ?,§o a eJj o cla -£ xyϋ ® a3 o3cj a c in

E co

O

N

E o

I

CM

Jzl >» ¢3 (14 εε'ε" 3 co «ΐΐ --M ~ -- ,£££ N t> coιχ oo ts 00 >Ν >Νcg cg ! 00 t>ο tx *cg > o 4-J i %·£< '

O 3 >ca<cl -ca cm> 00 E «®wa Mω co’Ό V) >05 <fl >>a

I ČŇ

E o _;K r E - o ao “

'CO E nco co </? >N—' cg

o oCM CM tj ° >N^ 13 2, o a~ca ξ4 —- ůS NJs5 ca >.Í3Λ +-1 neO +SΛ £ ωo

Bioco £ n ^£to C*·*

£ II ω _E £q s <E-< 05 CO T-l K°i >N°°ca ca rH co1O CM~ tx tE oo

<-. CM <a Ea o

2 I 73 cn 'cg > o o O oo

JĚ4 rH § II , Q-H h— £ qq *cd a cg co> í> ·£ 03 £

O £l o

p+ ,I

CM

E ω ;Ε' , co

__ <N σ?Ε a ω31 I“ ωΛ! Icca^ O Hrl

E o ao — u· oE cm CO CQ- czf >Nca

CO CMCM CO rd _ >>N --CM§ O - N E•S +315 a

O CO o a Μ ,2

E

CM + cu

CM

E o in a10 ω co mΌ £ '03 >

O a cg 4-» r2 £ £ 05M oo V) >N—' cg ™ eo o04 co CDí< t< , Q Ttc Ε -E~ m u >3^,0a -« <35 njf> ^\co9 co „ .a _ cn í Nin CM- <15 co’ ’φ' iri in t3 e a o +-

E'$5CM

O

N ca

»rR 3 ΛΛ1 +-

CO N 73 >N—' cg

Cx Mi 7,95 ,až 9,10 (m, 4H, Pyj •3 00 cg X3 o o

'2j 0C3>Q . +* 1 ca >Έϊ2

Cl bo o

>Q OΛ \r—, a

ΟΦCQ O r—<H cg CD ca ca a 3 o da ° Λ

CM co co

IO

CM 00

(A

ES <a

O

I £

O £

Q

I

CM £ § o

I cn « T-, ΓΧΚ

rH 248025 přiklad substituent výtěžek poznámka íH-NMR spektrum: S (ppm) (% teorie) co

EG o eg'

OJ

nT

EG 44 cd -w 33

OJ cu EGu^33'EG - é e O -1 'cd _ 3 «’ΰ ca m EG!> "Φ CO in cd ř-iO . -i_j i i a ω co<73 (fl >N‘' cd co uocn coco" in >>^eu 3 N "Φ44 cd

&amp;3 S 3 **

N sS o 5 °i 3 >

'0 tn >Nti CO COco t>T § • 1^ ω >> *cd > 2 o o

R

O 3 g

I £ o n" £ 'cdticd>oN 1 •p“4

R

tU -t-j 3 tu 3

EGO

I EGo«3 cd +-< 44 cd

r-H £

CM >

CU

CJ

EG o EGOco

EG

od _E(O sECSoOco »^EC"Φ 00 O OJOJ tNco' -dT in „Cu EC^^tC'3 N 3 ač .2 aS >3 0 43 ~

O N co o EG coCO 43 σΓ>N '0 ifí >N<S O^ttíco 3 co oooj K co cn o. t> cda

• rHr~H ΦC/3>> 'cd > - 2 *?lo EGgulg 33 3 o

r-H

ES N£3 EG '<d ti cd >

O

N • rHF-l ω

M ti Φ Ό

EG

U

I EG| ul cd 04 £ o ω £ co ti £

CM

CO £ co ti £

CO CMCM CM

CM 1 04 EG _ u >,

Um EG .EÍu-

Eco ,—, o EG> „ 3 N. a 44 ca j- ) R 4-J .ΓΜ p

>43 E

’ _ 43 -R 2 N -00 'T. Q EG oo “íHo

rH CO Tř UO • ti

00 ti l> OCO R CO CD

CO^ CD cd 3 •í“l ω £ 44 '0 T? 4-J UCJOŘO3 cd

EG

U

O c4

EG u EGo ES n£3 EG'cd š 11 > I—-o - .a 2

R “w3 <>tu3 co EG' co M EC’Φ u>N I* EG)

Swl

iH CO 5,24 až 6,30 (m, 4H, CH2—Py a 2H lakta-mového zbytku), 7,37 (s, 1H, thiazol), 8,16 a 8,94 (AA‘BB‘, J = 6 Hz, 4H, Py)

CM

0 < X 3 •p-4 O 3 0 T3 O 0 O 3 £í tn tu .0, •i"H ffj <M - £ti ^*Td O tH rd 2 R 3 2 W3 0 3 ti 'S 0 !> rQ O 43 Stín £ CM 0 >N S 0 3 3 \r-1 ti + ROS 3 ftiu >O Λ O 0 pcu cd 35 R N cu s F-i CO CM in co ti Ό

O F-t Λ ω ti * ”

Ml o !>o 2Td &amp;tí « «les 3 o o « CM o >u'ti i ΦS + r >

3 co o ,0R CM CU N V) >0) 0c/3>1—-1 £ °>ač g&amp;

tiN

EG

O co co

<M ti ti

§ 3 5<»0 S

Oa) S0 3 3

O 43

OR »3 -r- »oj Ο Φ 3® o 2n cd <u ts. co ffi

U

EG U- (

CM

EG

-O

EG EGo—O 33

O

M 33 o £ o 00 a>

Vti _;X· a (3< 6 β |L| 4-> 03 P. 0 &amp;,

S

Z

X ca e

>CO β

N

O a •v. β»5£ ·-*Φ f4>N O>03 d) β 03 β jg β d >t4 a

CO β £ 'CO>O4—1 u o Í4 o β

X o

I ω

E

CM

nT

X o

CM 4tí

CO r—4

X

CM CL,

M-, ,O

! -X« O 1 < o

í «3 X 1 -co ~ω ' cd —'-

ΉID CM >> π—1- Hrt

3 N 3 £ .S c CO N-0CM λ K CM®S^O3>N cn ® g

CO g CO CO

-X

<W >SJ

CO co

1 CO CD th co "Φ to o> Οχ &amp; >φ s w

5ι—I

4-» o3 CO o " X s»,2§ d d®9 β

3 ®>US β£° o^S Λ £ >0303 03 £φ 03 3Íf4 CO 03 «3 in

X

O

N «

X o o

I

CO

O

CM

I φ 4tí

'CO >

O 4-» u o š β ři

X o (ň X~

CM

N

X 3

B

X

CM cd t·"*

EM t»> a x~ ν'

X 11 ^,χ I—, f.| "* -X <*

Μ O β< O »4 M"l “0(0 .00 . 0 >NCO — co

+- X

§ X> coo•S *P-i .2.00β °° 03 r-T 00 M1 U0d —' O fflβ N 03 2>

CO COUO CM, CM

X CMrď CD -co" cn cg CD rH1 CO CM,t< co

CD >Φ

4-J O)N &amp; .2»

O i-< ® g&amp;d C© g 'ΞO > .3 1“ _, . cO ® e β o β

Λ βO 0303 CJ

O P3 \r-4 β xu β ¢4 <0 03

CO in

X

O

CM Λ s 9

Tt<

H

CM cd 3 »r-l Φ C/3 í>> 4tí 'cd > o 4—1

O

O

Pr4 o

P >>

Ph o ěu

X e<í

X o „co >,X~CU cd. ,Q -

a R'0 .' ’β X If)0 CM, CM g N W >N·£ ~ Cd S .r- o-3 rH CDCD cm" CM"Td 4tí cd i—4

X

CM %

ČM

X o s- a β x.

.30 CJ £o

rO -N £O CO 'ω Á>

o CM r-<

4 O X5^|S

3 ’^'Χ'μ- N CO

CD >N. Oco 40·

O ? Cp- OCM CO CD <Λ >ÍM—' Cp:

ID

Lx řx

oco 043 Oo ID X O d >N v-3 B 'g2 >8cd P<

P

N

CD "Φ <3 *=* 32 5?? S p tj >ocd P _

cgΦ 'PřH O cd o F-i Λ o Φ

řH 00

CO

X

O «<1

X o

CM

X o

CM

X u

CM

CM

CM + ωo

o coXJ CM

β >0>03 β3 -ΰ03 CO . caβ

p-H Φ 4tí 'cd > o

4-J

O

O o

P co X'

CM

N

X ř-t --- +-» oscg ® x' > coo SLj - β o s 5 Λ ® r"4

X

CM ® >. ¢4

X o h—i «

-X <o co X;cd eoco" - (Λ. e·'-*

τΗ ”ΦCO CM β 03 CM* 00 TU Uf). d K β—J¥f. 4^· S?' 5»C0‘ ,ιτγCD Ň1 «Μ; Ocd 43 , «44 X1 s>Ύ-1 ** cd R·* -F—4 ,3 dů ·ββ .5 co >03 o 3 β -β Β β

Ο R

Q < XčdPΦ X CMco

&amp; x□O o o cd s ό 8-4

X Φ Φ 8η Ρ >Ο Ρ Ο 4tí Ρ Ο ·Ρ—« .φ >Ν

IS d ΙΟ

X ϋ ο

U 4 C0 Μ

CM 7,36 (s, 1Η, thiazol),8,17 až 9,60 (m, 4Η, Py) 248025

S a a ‘o a 3 4-»

X 03 a w Pí

S 2

K 3 4d a va 3

N

O a .a 03 Í4>N O>03 qj 3 03 3

XJ 2 4d

Si—I

>P __ řj

3 K

aV I” •*d a

_ ČM '3

> N

Sk

.CJ O 2fen "O II.33-11 f-4+4 pq'3« B o !>· COŮ co a ť « φ cod 00

rH £ co u a o 1

CO

Tfl

CM a 3

IO

K co o

.. K— O

O a 3•w4d3 i—1

K

CM 3 -3 >> a a 3 d

Wr3 4—*

O

Ko

, ',, ςρ rH .i . - <4 ω a? a

,Q —'Λί —VES U-ι 43 Μ100 CŮ Ν 03 w“ >N O >N— 3.45 3m ic'? t> . to

CM 00Ttf IC co

oT -<?3

V> asx|U4d CM'3 N gffi

o 05O tH

K

Cd ffi co

O a

CM

K u

O

N <0 ffi

O 'cd a cd > d Ň

•rM

Ph Φ ^K« Ό1 K - ' - □ s?ao—á- -rH >,COK Ό1 g CMm CD N 03 tfi- >N O >N— 3 J3 3 co incj co ω co Tp inxi

>N 3

O a 3 rHN “ CM 4φ <! >x-g 3 !> £ 3 .a 3

q-i —i3 Q &amp; S OW> 3 43 O Γί ΊΗ £ 5 α2 φ >o

I

« KD O cd >o ω a 1-4 73 £

ID u

O o

I rfi in

CJ cd ~a

IV ω co&amp; I*κ '3^Ο 2 -»ai Q 00

S II

6W

+4 CQ '3 21

(3 CM > Cxo coa ť 3 03 00 3

03 CO irt as o o co

CM 2 4d 2 a

CM 3 >4 a ď 4d 4-4 43

N

O Λ '03 >

O

r“H

O

N 3 ►» a a"

CM

N a o - -a &amp; 7?^a au o ao o —

kkSCO co (O (Q 3- >N'——' 3 O CO COW CM_ O.Ttí" όΓ m“

r -K N 00 0^4 43 »'® a m *< < in oo >> A< >Nffi

CM

CM

CO 00

gN ffi •rM t7?ΦΜg.j'

2 N SKο cog c-( 1 a -o »§< a—ocl o a•3 ’S £ f4 3 —· '3 3 03 co“ co'T3 1

O a g 4d 2 a

CM a £ o a‘ ix a a"

N a (Ω o ao oa” a CO CMw' <fl cm inCM 03

Q <

X 3 o6 4dQ5 3£2 ” 3 3 Jita(4 xj .aMOCo &amp; +4 >O3 +4 | >a λ

O 3 C a o c -« &amp;>Οcj _ aoj i«304 n u

IS ir> w a o o a u

I tx

CM O « a « _ XJ <Í5 < — _Cd ^a ΙΛco“ N °i >N O w“1X33 43 — 3co '£ in o

Cd -LO ’ CO r4t< co“ 248025 a η x

‘O a 3 Í3

AS

CD

X <a

X

S

Z

I

X

BJ

AS

I a

N

O &amp; AS .2Φ (-1>N O3Φ Φ+- +-1

tS >P-t x φ £ A! 'cd > o

O

O 1 -ía

G E <cd a <3 X> co

X

O

I CZ)

K

CM

nT

E co

r*H o .a í-< — +-> e CDΦ CMΌ

CO

X o cn

CM 03 cm i co 4-« ή) r——1

X

X + cx.

E

O

" _;X *—-l to *Φ « S a<o--íf)M* E IDCO ‘co"co cm ’φ inLO CM CM^co ’φ" irf

1 CD </i >N•—. ¢0 9

S " cd -a 2 8A! '—· £xš N 00o cn" !NXS -—- ctí'g co mcn in cd a •r-! i—1 Φ 4tí >c0 >

O +-*

O o s-w o 9

E

O

I co E~

CM

N

E 4tí cď

r—H

X

CM 3

X t-s to

^E 'cd

S -co E

> COO .a w, S-ι '—'Φ 4-1 'Φ 9 Φ CMΌ co §E< o

o E °O CMCO ~cn co —>

t> TPCD

Co" CO χ· o _ςΕ „ (O M* X - □ a O “ w0 X CMcn cq

cn >n-- cao coCM rH

"Φ IO

X

X

Ml N*

X co ϊ§«? £3 +-1 <CN -<o " “-a m

O cn 00 '8 ®<3 co tn

CM š o xtt 03

CM cd a

C-C Φ cn 4tí

'CO > o 4^»

O o § J2 E EE o 'C0 a C0 :> 'ÓŇ

•r-H ,fH Φ ,

E o to 4tí

rS

E

CM

CO >> CL.

I

CM

E

CJ

CO a X -íq X w . X '-'·> » « o x a ' S° u

1 rH X XS t 00 co CM-CO> cd ’

O TJ1 S ΙΌCD CM ID CM

CD ta >n>—> <a £3 o cd cn" cn Tf Ař inΌ >g o § ” -3 ’Τ ·|—» φ a β ® >sa a 5 p a <pfe) o£i -tí Oo Φ ASg Ξ> a S-1 Cy ·ι-*^

CM

X o

O

OT w

X o

I

CO

O co _x

sXS ' s>>4tí

'CO >

O

4U o co řx 0 3 <N ,

E

CJ

I cn

aAS >.£ _X3 -μ —N -OO E HE'Φ>

O

fi inc co otx CO "a 05 cn >N—/ co

KD *7".byl WH

XM «-Γ 0«w i E CMCO 00 c E *OSOCE3 CO C' co ~ co v• cg ·—c'- 42 CM CO CC3 σγ cd^ cm^ ocΦ co co" ’φ' M'ζ?

CO

CM

X o

O

I

X u

I

CO

W

CO 5,30 až 6,35 (m, 4H, CH2—Py a 2H lakta-mového zbytku), 7,35 (s, 1H, thiazol), 6,05 až 9,18 (m, 4H, Py) 248025 3 3- 1

4- J Λ1 9 a

CO a w β 3 m &amp;

IfH «Μ a x o q-i F-—1 · Zí Λ

4-J 1 • r-í — Ό --- - to

'ř-K

3 O Λ! 3

i—I

E cm

iS o a o 3 8 a* .2 «, Kí33 +" CO N - “o®

m X3>n 'g efro o -CM g coICl M b*» cu

^E~7? 10ffi -2 S E coco cocí^

rQ >N S—c (3

Φ CO «λ >ω χφ .00CO rH 00CO í> t< 0) £ 'cd > o 4-j

O

O § r3 l,

r~M hŤH

<W W qu* o

>9U §s > coo .a

Sm 5> coí3 0) oq Ό Λί cd a

OJ >· a >1 a ffi M1

N a §Ď

O 43 Ό > o

GO

KCMN I K £

00 U T-i 11 -3 I—» to - K ďpg u «,< o’ ' „ir>o 33 co°o co co" (0 '—'9 tx i-l CMMJ. CM rHco MÍ in" ~on3 N ca±3 9“-£3 -3 <>i£ <C43 ' a μ M C*« - co'—1 cd O£3'Φ>

O

Sin coco CMt< 00" 'cd >

O 4-j o

O § 3 a

CM .3 >1 9a -1I o

CM a 9 O 3 a“^ r-íco u1 to a w nu < a

'O~W a"" 11.co _ v> >£3 -r—· ta ό C « S1 cm cm co od co9 co mí in 10T3 9 33 '9 &amp; 9

B 9

+J Λ 9

CJ 9 3 a n a „a 9 £S 009 - s a μ-* rn -í a 'ji 03 3.3 5S 10 iS Oj" >N>1 >1— 9 -S 00 43 00 inN O N CO rHco" c< 00" a o

I

CO a*

CM

N a 00 9 —· Š^a > « o '9^03 - 9 co a > CO COS co" .3 - » 3-.9^S co cod co~o0-9 co" co"Ό 5,05 až 5,76 (m, 4H, CH2—Py a 2H lakta-mového zbytku), 6,76 (s, 1H, thiazol], 6,53 až 6,80, 8,08 až 8,38, 9,00 až 9,15 (8H,

>N 3O&amp;s (D KRH Ό ,3 «a a >0-CO > S-ι * oW) co 4!9 _ *3 íi3 tia gp g ffl 9

Λ 5 oo Sa2 0A ηφ Ctí *3 in χφ U)

I

CO

CM co

CM

CM Pí a o o o a 2 4

CO co

1^ Sř"H 3 Ό 5 3č>£ 9 m a <5 9 t-l θ' .0Q OJ , 3-gl3 > ·^ 3gg ša *> a±c eo

CM b» 10

CO in eo 248025 X'

CM a cu °© a 3 £3 &amp; <fí oi

S

Z

I

X 3 >! a Ί0 3

N

O &amp; «.2<p c-t >n o «3 φ «3 33 3 to £ .'Cd £ > oo

+-> tu'co l>§ II g- •S~ f-l — ω -μ 44 cd

ř“H

X

Cd x o

N

X

O ffi

CM &amp;4 Ί.

ÍMJ

X ω dt § 3 ffil<0 Ur-1 tN 1 £XS o Φ - as >4 Cš

X

O

Xlu

I co x" CM , ,

- to N

«3 X X

— O * TÍ "rH X i—,xjTCO „ - CT>N w Xca co

co co coCO CM

H CO

CM i

Q<xcdgJ φ ’3£ cd xjϊμ ό OW>°33o g a 32 X >cjΘ >n 3

S K r-H g 5 ®

A 34 O ú) a) ňj T3

CO

f-4 N t>.

CM tn

X

N

O tu

O u co co á~s a—+- >—- X co cn

CO NCO i. OCO _c>N 'g * g in gco Rin '—' cdcooo ’Ίt>T co"

>4 N

3 X

§ "’C 1—I ώ „ -»-» 4—> 3 ' Φ

X o eq ·

X u „X"

-4 CO(O

Sa

O ~-CM £ 00 ir> CO >N’— cd

l>> CMC^. CM

H CO tJI eo

5P tn

X o n

O o

I eo 344 - 4-» r— 43 ° n acd O ’± s 'Φ O X'

aM

« tn3<C

3 CM p~1 <£) co" * a~x 10 ^CM 3N N- >43 23 di- v CO x c x-a, x"m co

CM řQ COOT J5 < >N"— —- cd

00 coo «Φ coIS CO OT __cd £q o 3 i w ω-

^£CM xca > o

O o co 00 cd 44 cd

r““H £

CM cu

I

&amp;í£CD

Cq byT o o 23óq i 3h X o aOlo — « —rmX X CO<M CO cq- C/í >Ncd .-' to g 14^ Φ CO Tfi LOT3 V) >φ a v

X o>N^3 3O ft —3 Ti

N .. M< § o

O Φ f-í > .5Cd>w

Ιώ0 £"3 KJ (D g y X3 Φ O>

rH es

X o eo co „dl X"3 Ň MiM 3 ~ £3 a 40 ’—'

N

CM 00CM CM £o ! ^σΓ: w" >n, <gI co' co co M< in 5 óq !

X o eo co eo

Tjt co 5,29 až 6,33 {m, 4H, CHz—Py a 2H lakta-mového zbytku], 7,36 (s, 1H, thiazol), 7,95 až 9,02 {m, 4H, Py) 2 48025

Cti. .3 Φ &amp; 'cd > o

E

O N i

Eo I

<N κ o ω '0) 1 cti +->

rM 3 a

CM + a ffi mi

N

E

CD

P Ů x cd a « a 2 2 ώ ca Λ0 1 ΰ

N o a <M £ 05 ti>N O>cd o (3

CD

P ca 43

P ca t3 «5

X Ί»—I>f-t&amp;

oO 3 £? i—i m«μ p7‘G M ' ' *" κ a sca ω —c3 - cop E> coo .S£ .$ co ω ι-Γ co sjíΌ CMMl">N' ca in

CM >03

CO ffi

CM n"

E '05 >

O a ca +-» 40

pS co

O §

E „Uffi K~o ď O 03 S m19 < . E'f .co »n V> - a o JZJ Ctio w&amp;r—1

φ 2L

IfH _j «W - Jti g&amp;s«>9 '3

Q i> ,pΦ P >ua p 2S S £3

'PH

: >pP

CD O píf-J ca CD 00

CM

ÍE Č>

E 2

O o

E 2

O o

I

Ml o M< co (A (X) p£3

-> +-> -M

P a ’Φ τΗ CM-σΓ ζκ-, >N ~ - ™ «o a

CM CMCO co tS 00 ca Ό >—> > PÍ'cd i § co > in Έ P.Scog CM05 co"Ό

N «

o H O 3-—» KECO rd N v> Ό

CO CM05 CM

CO

Ml 03

E 2

O

O

I 5 t -til

rH B Ϊ b a f—( 4«3 cti •s Í*S< k' Mi Φ £' <—> wS»O N ^3 1 E 'Cti > ! a «s$ CD 2 a a II o o o ~ N pH-, £ o co K“ >3 <a a

CM a

I «5

E

O

® E in PÍ IIp-3<C _

p '—' P

£ Mi K >^ρ^ 43 in rN p£ 3 c~3 rdβ co oo co in in in

O PQ a « ca -.

P Λ E o£rd°° 43 - 00 N £„— PS CM COco" Cx" £ PÍ 'g~ p co> 00 1”f-l PP , *ET? mi E Pd"o 6o — E*~co« co' ca" >n '—' ca op “l· 03 Co" Tf 145X<

CM COCM CO t-p

Ml

E 2

O o

CM

Ml „a P N Ml p ~ &amp;B a 43 +- — N -oE co

π 05CA >N p CO CMCO T-dt< oo' § g u

E 2

O u 1 co

CO 145 4,25 (s, 3H, OCHs), 5,28 až 6,40 (4H, CHz—Py a 2H laktamo-vého zbytku), 7,38 (s, 1H, thiazol), 8,08 až 9,62 (m, 4H, Py} 248025 3 f-ι

M 03 a Pá % 3 03 s

\r—I >t-< ft £ „ * - >ta X> o

O CM

*X 0^fel - g x3 co

X X 'ta c~~-

§ II

ON

X t"3

X □ .

CM

X o i oj

X u co X”

Tf

MI

>N

CU

_ to in3 Wω r-f 00MJ £ o o

X 2

O a i

Mi

MJ M<

O Λ '03 > a po ca

p—H

K

CM s»

„CM §

»pH 03

to M X -Q gO -K ° co cq c/T >N> ca CO to 'CM CMM1" to" £*»

* O

K

N , ca p 3 S+-»*—- K co

π CD

czf >N '— ca CO CM00 M^t< oo >ca > o 4->

O

O

Fh

O 3

X

Ol o?

X o

I cn X'

Ol 5

Pd 3

X

CM ta P-i

I

tM

X -.o ro 3x a x'

Ml n”

X X « Ό CQn i3ta < ca e

•fH

ř“H ώ co £*> 'ca> .o in 'ta3ta>oNX ' 3 1 03 03 , X d Λ X x .3 3

X R O tji ;a jg <CO +- —in -nť -oCM £ CO X CM·. TÍ m Ó N H O

>N ca r—I CO Mjl ΙΠ

tfí >N O CO >N “ ta ň — ta CO 00 '9? CO i-lCM CM M co Ml [> 00 co

'JI £

CM

O

X 2

O 9 φ in θ’

O UhO

«+—i CO

• rH f-i _r

X

CM

O 3

CM

X u

I co <0 4~*

X

CM co >1 a &amp;4 X x

CO K5-X a o -o

X x;X X >ta 3 COca in> ó

Q >N X ta3cm3 CM~

Φ r-Γ CO M< ID Ή M1

N X

* CO >Nca

i in tnCM

O N o co λ>N 'g« oto £CO ” ^CMK CMcdw >Nca

tH OM* r·^I< CO

CO eo

Ift

X

CM

O 2

O o

I

CO

čM

X u (Z) X*

CM

N

X <a Ό o > '«O 21 a

<tí CM> M^ON ’£ ca

r\i4_4 CM Š3 <NΦ co" T3 co

N

Ttt

M

X

CM eu

X ω χϊ w X - §8o

_.-CM X o) ín CG >Na ca CO lň03 tHco in >1

PM x" •Φ ..:7(0 ·-> o «Λί 2*č£2«Λ N -00 o5N- £3 03 '£ !G >Ng-ca

Sco in03 CMco” ao 248025 ň 43 3 Κ φ ο ο Ν' Q 05ň Ή Β ιι ^1 cd r-~i Ε

CM m o- ffi

O a

K

N ffi pf £ α> η <ζ> Ρί 2 cd Λί a 'ca

Pl Ν Ο a CD Κ>Ν ΟXD φf *"

Pl ω

ĚS ΙΛ Λ ΡΙ ιη ΤΟ 3 Λ1 >r—I>t4 Λ +-> pqccd<Pl ca cm> oo Λ 'tfÍC -o ao —

•CO ffi coCO co cd 4ΰ m2 ιηω ooTd --> O PQPS Ň PQjí ca ~~*> a < Ν ~

E ÍO w >n'—' cooo oCM 00in -cn l o m1 cot< oo £ ffiguq-j caPS řS)73 I•—1 Pí>.uλ Iω co.§ g -Γ α s cd ±L> o inN O<1-^ *>ř-i0) +-Í dωΌ

Tfl

>N cd ocoω cm"0-1 cd ι—1

E 04 P-i 1

<N

E

O {>> a

K a*

N ffi _cKm •a1w - o a O — -CMÍE tsM in

yf >N '—' cd tn int> r>co τί z-^ od n3>,3 X3 N a o 3Λ w '£ «ó .

SCOCQ co i—, n;

-2/—«PQ

43 P3 £§<K ^<*00 E || cm in ^CM ·—>w rn -Λ UJ T3

* cd '—·04 CO toΗ O) 'ΦK t< CD a<

Q <

X S ° h cd caa ” ca ?η ip .yM° fiO > ·-ť+-» >ud Έ - s >s ,§ o s SSod

rd QPOO ±Φ cd dS-ι Sl CD d >c_> &amp; u, § ω <a pd _, MX—'ca > -c£2 o 05

"O Pí CM a 3 a w ts w 'rt m3l-piO P<a —i vía o aSsSgo >»ϋ >1Λ CZ) tíCJ >. p

φ p .aP-l &amp;(W

CO

CM

<N

E

Z

<N o

CO

I

Xfc 00 a<

CM

O co

(N

K

CJ

N ffi

CJ á< 05 a< 248025 XJt

<C

M □

CQ < a a a a 3 f-l *< Φ co s 2

I

E ιϋ Λ3 a 'to 3

N o a Λί Φ

>N >ω φ >?? o 3 'rw >řq ., 'ω

II φ β £•1-M &amp; sed 3 £ >*o o 4-i y κ

o -3 ££ CM £3

r· 4-*CM >.4=N

N >N £O 2 Φ cm"

Td cd +-j 4*3 β R-4

E

CM 3 >. a s>> „H, cd >%3 Λ33 N8 2 Ř 'S 3 Š*

O ωOXS

O Oβ £ 3 φao r—4

JM o t ςρ ~ e<s E EtH u E" J, co w 7?--«Ea 3 o

22 >h-~rf CM «*5>N Q ςρ3 43 —CM'S ΓΜ »? co

CM

CO >> «I 3c sCM °« 2O 3 Ρ·Ί . cp Π Í ·£

OT >CJ

SrH O O E^’ T}1 s a, >,£ a 4? *- ^-

Q E N ·* 43 >> o 40

N

O Λ 'Φ >

O β

O

X Φ xs o 3 o

E

CM

N

E o 33 'Φ >

O a c0 -i-l

Jd 3

O ca 3

E l’i. OCO 40>N 'g rrt t>

O h-T CO34 lo (0 >N'—- cd

N «o~K H < o in

E <φ

oo g ts coCM CO CD ’Φ in Φ o 3 φ cmt3

o £ "t>_ CO CO* ~ -. ω Ό o in eoin cm coco" -Φ in ω ·π4 ζΛ

>CD β Μ Λ Ό

•ΓΗ CM £co^

CM O « s m s ω ,2 N O 3 >a; Λ Ό >N 'φβ ββΟ+-*β ωο Ο β ο CM ° co

Mr4 3O .. 3>P _ Oeg Ό o >> 3 _fH Ό >o °tí o 3 3 S 2«η aa CO 3 N ,5 CJ C3o >o3Í3ΦF-i 3 Φ >í-»ř-, &amp;4< S ·5w >οΧ3 Ο ο •γΜ >Ν ? >ο._ ο pq 3 >3 Μ ±3**—· a ό - ν 3 > Φ 4*1 "Ο cdβ ~ XJ1 C0 «,ηΗ —>í-l Qd ?3 »3

~ · ο s S 3 « 'β ύ >Φ Ο >» β -- 44 β Ό >6 S φ XI Ó 4*ί 10 φ Ο > εϋ τη ί-< Φ Φ «Η

Cd fH Pd4d βFt4 'W)TΟ

' >ί-(4-*W ο f-4 00 ei 00 co

R

Yjc© o in 33 'Φ > o a ca 4-> -43 t>. I v CM řrt E§

„E

E

N N

Μ E < in

„CM r—4 HrTO hwŇ COcd -

£ S Κ-Γ oo11 ^oE m3 'S·-' 3 05 Í3 ·σ 3á cp >n>, co >,·— co-A in oo ~ N in oin co" o) in 1 CO CDc^·" ts" 248025 19 20 Příklad 52 7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl} -2-syn- -ethoxylminoacetamido )-3-(1-pyridinium-methyl )cef-3-em-4-karboxylát

Směs sestávající z 7,25 g (15 mmolů) 7--(2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-ethoxy-iminoacetamido] cefalosporanové kyseliny, 1,38 g (16,5 mmolu) íhydrogenuhličitanusodného, 41,5 g (250 mmolů) jodidu drasel-ného, 5,92 g (75 mmolů) pyridinu a 20 mlvody se míchá 5 hodin při teplotě 60 °C.Zbytek získaný sušením za vymrazování sevyjme malým množstvím směsi acetonu avody a clnromatografuje se na silikagelu(Merck 0,063 až 0,20 mm, sloupec 40 x 4centimetry). Pomocí směsi acetonu a vody(20:1) se eluuje jodid draselný a pomocísměsi acetonu a vody (4:1) se potom vy-mývá sloučenina uvedená v názvu. Surovýprodukt se chromatografuje na silikagelu[Merck, sloupec „Lobar“, asi 0,1 MPa, zapoužití směsi acetonu a vody [4:1) jakoelučního činidla). Sušením za vymrazovánífrakcí obsahujících produkt se získá 3,4 gsloučeniny uvedené v názvu ve formě bez-barvé pevné látky. *H-NMR spektrum (perdeuterizovanýdimethylsulfoxid) <5: 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H, CHz—CHs), _ 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2—CHs), 4,85 až 5,73 (m, 4H, CHzPy a 2H laktamo-vého zbytku), 6,65 (s, 1H, thiazol), 7,12 (bs, 2H, HžN-thiazol), 8,08 až 9,47 ppm (m, 6H, Py a amid). IČ spektrum (technika KBr): 1 775 cm-1 (CO laktamového zbytku). Následující sloučeniny se vyrobí analo-gickým způsobem jako je popsán v příkla-du 52. P ř í ik 1 a d 53 7-[ 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-ethoxy-iminoacetamido )-3-(( 3-methyl-l--pyridinium) methyl ] cef-3-em--4-karboxylát

Bezbarvá pevná látka, výtěžek 47 % teorie. iH-NMR spektrum (perdeuterizovanýdimethylsulf oxid) <5: 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2—CH3), 2,48 (m, dimethylsulfoxid a Py—CH3), 3,29 (bs, HzO + S-CHz), 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2—CHs), 4.85 až 5,71 (m, 4H, CHžPy a 2H laktamo-vého zbytku), 6,63 (β, 1H, thiazol), 7,08 (bs, 2H, HzN-ťhiazol), 7.85 až 9,46 ppm (m, 5H, Py a amid). Příklad 54 7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- -ethoxyiminoacetamido )-3-( (4-hydroxy-methyl-l-pyridlnium) methyl) cef-3-em--4-karboxylát

Bezbarvá látka, výtěžek 52 % teorie. ]H-NMR spektrum (perdeuterizovanýdimethylsulfoxid) 5: 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H, CHz—CHs), 3,31 (bs, H2O + S-CH2), _4,10 až 5,72 (m, 9H, CH2CH3, CHzOH, CHžPy a 2H laktamového zbytku), 6,63 (s, 1H, thiazol), 6,90 až 7,30 (m, 3H, H2N a 1H Py), 7,92 až 9,45 (m, 4H, 3H Py a amid).Příklad 55 7-(2-( 2-amino-5-chlorthiazol-4-yl) -2-syn--methoxyiminoacetamido ] -3- [ (2-methyl--1-pyr idinium) methyl) cef-3-em--4-karboxylát

Směs sestávající z 0,98 g (2 mmolů) 7-[2-- (2-amino-5-chlorthiazol-4-yl) -2-syn--methoxyiminoacetamido] cefalosporanovékyseliny, 0,18 g (2,2 mmolu) hydrogen-uhličitanu sodného, 6,6 g (40 mmolů) jo-didu draselného, 1,8 g (20 mmolů) 2-piko-linu a 8 ml vody se míchá 5 hodin při tep-lotě 60 °C. Přitom se hodnota pH udržujepříležitostným přidáváním hydrogenuhliči-tanu sodného mezi 6,5 a 7. Reakční směsse zředí 70 ml acetonu a chromatografujese na silikagelu (Merck 0,063 až 0,20 mm,sloupec 10 x2 cm). Pomocí směsi acetonua vody (7:1) se vymývá jodid draselný apomocí směsi acetonu a vody (3:1) se po-tom vymývá sloučenina uvedená v názvu.Surový produkt (0,2 g) se rechromatogra-fuje na silikagelu (Merck, sloupec B „Lo-bar“, asi 0,1 MPa, směs acetonu a vody 3 :: 1). Sušením za vymrazování frakcí obsa-hujících produkt se získá 0,13 g žádanésloučeniny ve formě bezbarvé pevné látkyvedle nepatrného množství Δ-2-isomeru. iH-NMR spektrum (deuterizovanátrifluoroctová kyselina) á: 2,98 (s, 3H, Py—CHs), 3,51 a 3,74 (AB, J = 19 Hz, 2H, S—CH2), 4,20 (s, 3H, OCH3), 5,34 až 6,11 (m, 4H, CHz—Py a 2H lakta-mového zbytku), 7,77 až 8,73 ppm (m, 4H, Py). IČ spektrum (technika KBr): 1770 cm'1 (CO laktamového zbytku). Následující sloučenina se vyrobí analo-gickým způsobem jako je popsán v příkla-du 55. 248025 21 22 P ř í k 1 a d 56 7- [ 2- (2-amino-5-chlorthiazol-4-yl) -2-syn--methoxyiminoa cetamido ] -3- [ (4-methyl--1-pyridi nium) methyl ) cef-3-em--4-karboxylát HI-NMR spektrum (deuterizovanátrifluoroctová kyselina) S: 2,75 (s, 3H, Py—CH3), 3.49 a 3,77 (AB, J = 19 Hz, 2H, S—CHz), 4,19 (s, 3H, OCH3), 5,16 až 6,20 (m, 4H, CHz—Py a 2H lakta-mového zbytku), 7,86 a 8,76 ppm (AA‘BB‘, J = 6 Hz, 4H,

Py).

Poznámka: při rechromatografii se získánepatrné množství Δ-2-isomeru. Příklad 57 7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- -methoxyiminoacetamido]-3-[ (4-ethyl--1- pyridinium) methyl ] cef-3-em--4-karboxylát (postup b) a) 7-tero.butoxykarbonylaminoceíaIo-sporanová kyselina

Směs 12,8 g (50 mmolů) 7-aminocefalo-sporanové kyseliny, 20,3 g (0,1 molu) bis--trimethylisilylacetamidu, 22 g (0,1 molu)di-terc.butyldikarbonátu a 150 ml methy-lenchloridu se ponechá 10 dnů při teplotěmístnosti. Roztok se potom po přidání 200mililtrů ledové vody míchá 3 hodiny. Ne-zrcagovaná 7-aminocefalosporanová kyse-lina se odfiltruje, organická fáze se oddělía vodná fáze se ještě dvakrát extrahujemethylenchloridem. Organická fáze se ně-kolikrát promyje vodou a vysuší se síranemhořečnatmý. Po odpaření rozpouštědla zbu-de 11 g (59 °/o teorie) amorfního nažloutlé-ho produktu. ]H-NMR spektrum (perdeuterizovanýdimethylsulfoxid) δ: 1.41 (s, 9H, terc.butyl), 2,00 (s, 3H, acetyl), 2,80 až 3,61 , 3,6 (2H, SCH2 + H2O), 4.50 až 5,07 (m, 3H, 1H na C6 laktamové-ho zbytku a CHsOAc), 5.41 (dd, J = 4,5 a 9 Hz, 1H na C7 lakta-mového zbytku), 7,90 ppm (d, J = 9 Hz, NH). IČ (technika KBr): 1 785 (Co laktamového zbytku), 1 725 cm'1 (esterová skupina). b) 7-terc.butoxykarbonylamino-3- [ (4-ethyl-l-pyridinium) methyl ] -cef-3-em-4-karboxylát

Směs 7,44 g (20 mmolů) 7-terc.butoxy-karbonylaminocefalosporanové kyseliny, 66gramů (0,4 molu) jodidu draselného, 15 g(0,14 molu) 4-ethylpyridinu a 30 ml vodyse míchá 6 hodin při teplotě 75 °C. Směsse chromatografuje analogicky jako v pří-kladu 1 na silikagelu. Směsí acetonu a vo-dy (3:1) se vymývá titulní sloučenina. Vý-těžek 2,4 g (30 % teorie) amorfního pro-duktu po sušení vymrazením. !H-NMR spektrum (perdeuterizovanýdimethylsulfoxid) á: 1,05 až 1,48 (s, t, 9M, terc.butyl a 3H,CHzCHs), 2,70 až 3,72 (2H, SCH2 a H2O), 4,02 až 5,62 (m, 6H, CH2CH3, 2H laktamo-vého zbytku a CH2N), 7,63 až 9,44 ppm (m, 5H, NH a 4H Py). IČ spektrum (technika KBr): 1780 (CO laktamového zbytku), 1710 cm'1 (esterová skupina). c) 7-amino-3-[ (4-ethyl-l-pyridinium)-methyl ] cef-3-em-4-karboxylát

Roztok 2,10 g (5 mmolů) 7-terc.butoxy-karbonylamino-3-[ (4-ethyl-l-pyridinium )-methyl ]cef-3-em-4-karboxylátu ve 20 mltrifluoroctové kyseliny a 0,2 ml anisolu seponechá 30 minut při teplotě 10 iaž 20 °C.Po oddestilování trifluoroctové kyseliny sezbytek roztíráním s etherem přivede kekrystalizaci. Produkt se rozpustí v 5 ml vo-dy za přídavku hydrogenuhličitanu sodné-ho a roztok se chromatografuje přes ab-sorpční pryskyřici „Servachrom XAD 2“(sloupec 2 x 40 cm) za použití vody jakoelučního činidla. Po získání 400 ml přednífrakce se vymývá sloučenina uvedená vnázvu. Frakce obsahující produkt se sušívymrazováním a získá se 1,65 g(78 % teo-rie) bezbarvé pevné látky. ]H-NMR spektrum (deuterizovanátrifluor octová kyselina) 5: 1,47 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3), 3,03 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2CH3), 3,60 a 3,78 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2), 5,25 až 5,72 (m, 4H, 2H laktamovéhozbytku a 5,25 CH2N), 7,75 a 8,63 ppm (AA‘BB‘, j = 6 Hz, 4H Py). IČ spektrum (technika KBr): 1 785 cm-1 (CO laktamového zbytku). d) 7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- -methoxyiminoacetamido ] -3- [ (4-ethy 1--1-pyridinium) methyl j cef-3-em--1-karboxylát 1 g (5 mmolů) 2-(2-amino-l,3-thiazol-4-suspenduje ve 20 ml methylenchloridu. Popřidání 0,93 ml (10 mmolů) N,N-dimethyl- 248025 23 24 acetamidu se suspenze ochladí na —5 °C aza míchání se přikape roztok 0,75 g (7,5mmolu) fosgenu v 5 ml toluenu. Reakčnísměs se dále míchá 2 hodiny při teplotě—5 °C a po ochlazení na teplotu —10 °C sepřidá směs sestávající z 1,0 g (3,8 mmolu) 7-amino-3- ((4-ethyl-l-pyridinium) methyl ] -cef-3-em-4-karboxylátu, 1,1 ml (8 mmolů]triethylaminu, 2 g (10 mmolů) bis-trime-thylsilylacetamidu a 20 ml N,N-dimethyl-acetamidu, která byla ochlazena na —10 °C.Reakční směs se míchá dále 2 hodiny přiteplotě —10 °C, potom se přidá 30 ml le-dové vody a směs se dále míchá při teplotě0 až 5 °C po dobu 30 minut a dále pak 1hodinu bez chlazení. Rozpouštědlo se od-straní ve vakuu a zbytek se chromatogra-fuje analogicky jako v příkladu 1 na sili-kagelu za použití směsi acetonu a vody(3 : 1). Sušením za vymrazování se získásloučenina uvedená v názvu v 60% výtěž-ku. Tato sloučenina je ve všech svých vlast-nostech shodná se sloučeninou získanoupodle příkladu 1. Příklady 58 až 107

Analogickým způsobem jako je popsán vpříkladu 57d, se připraví sloučeniny uvede-né v tabulkách 3 a 4 z odpovídajících 7--amino-cef-3-em-4-karboxylátových derivá-tů [obecný vzorec III, připravené analogic-ky podle příkladu 57b) a c)] a 2-(2-amino--l,3-thiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminoocto-vé kyseliny. Tyto sloučeniny jsou ve všechsvých vlastnostech shodné se sloučeninamiuvedenými v tabulkách 3 a 4. Příklad 108 3- [ (4-cyklopropyl-l-pyridinium) methyl ] --7- [ 2-syn-methoxyimino-2- (2-amino-thiazol-4-yl) acetamido] cef-3-em--4-karboxylát (postup a]

Směs sestávající z 4,55 g (10 mmolů) 7-- [ (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoxy-imiooacetamido]eefalosporanové kyseliny, 1 g (10 mmolů) hydrogenuhličitanu drasel-ného a 2,38 g (20 mmolů) 4-cyklopropyl-pyridinu ve 25 ml vody se přidáním 1,5 ml

2 N roztoku octové kyseliny upraví na pH 6,5 a potom se za míchání reakční směszahřívá 3 hodiny na- teplotu 60 až 63 °C.

Po ochlazení se reakční směs zředí 50 mlacetonu a chromatografuje se přes 400 gsilikagelu (Merck 0,063 až 0,2 mm) za po-užití směsi acetonu a vody (2:1) jako eluč-níiio činidla. Po odebrání 800 ml přednífrakce se vymývá sloučenina uvedená vnázvu. Surový produkt získaný sušením zavymrazování se rechromatografuje přessloupec „Lobar C“ (Merck) za použití smě-si acetonu a vody (2:1) jako· elučního či-nidla. Frakce obsahující produkt se suší vymrazováním, přičemž se získá 1 g (19,5procenta teorie) bezbarvé amorfní pevnélátky. iH-NMR spektrum (deuterizovanátrifluoroctová kyselina) 5: 1,17 až 2,51 (m, 5H, cyklopropyl), 3,48 a 3,76 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCHz), 4,24 (s, 3H, OCH3), 5,12 až 6,19 (m, 4H, CHzPy a 2H laktamo-vého zbytku), 7,41 (s, 1H, thiazol), 7,65 a 8,68 ppm (AA‘BB‘, J = 7 Hz, 4H,

Py). (postup b)

Směs sestávající z 5 g (25 mmolů) 2-(2--amino-l,3-thiazol-4-yl-2-syn-methoxy-imihooctové kyseliny, 3,8 g (25 mmolů) 1--hydroxy-lH-benzotriazol-hydrátu, 5,7 g(27,5 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu a125 ml N,N-dimethylformamidu se míchá3 hodiny při teplotě místnosti. Směs sezfiltruje, filtrát se ochladí na 0 °C a přidáse do roztoku 10,1 g (25 mmolů) 7-amino--3- [ (4-cyklopr opy 1-1-pyridinium) methyl ] -cef-3-em-4-karboxylát-dihydrochloridu, 50mililitrů N,N-dimethylformamidu a 8 ml(63,5 mmolu) Ν,Ν-dimethylanilinu. Reakč-ní směs se ponechá přes noc při teplotěmístnosti, sraženina se odfiltruje a filtrátse za míchání přikape do 1,5 litru diethyl-etheru. Amorfní sraženina se rozmíchá sacetonem, odfiltruje se a promyje se aceto-nem. Tento surový produkt se rozpustí ve200 ml vody, malé množství nerozpuštěné-ho produktu se odfiltruje a vodný roztokse suší vymrazováním. Získá se 8,8 g (68procent teorie) bezbarvé pevné látky. Tatosloučenina je ve všech svých vlastnostechshodná se sloučeninou získanou podle sho-ra uvedeného postupu a). Příklad 109 3- [ (3,4-dihydr o-2H-pyrano (3,2-c jpyridi-nium) methyl j -7- [ 2-syn-methoxyimino-2- - [ 2-aminothiazol-4-yl) acetamido ] -cef-3-em-4-karboxylát

Směs sestávající z 6,83 g (15 mmolů) 7- - [ 2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoxyimino- acetamidojcefalosporanové kyseliny, 1, 5 g(15 mmolů) hydrogenuhličitanu draselného,24 g (0,25 molu) rhodanidu draselného, 25mililitrů vody a 3,4 g (25 mmolů) 3,4-di-hydro-2H-pyrano[ 3,2-c ]pyridinu [H. Sliwa a G. Cordonnier, J. Het. Chemistry 12, 809(1975)], jejíž hodnota pH byla přidáním2,4 g 85% fosforečné kyseliny upravena napH 6,8, se míchá 2 hodiny při teplotě 68až 70 CC. Po ochlazení se přidá 200 ml ace-tonu a směs se chromatografuje přes 400 gsilikagelu (Merck 0,063 až 0,2 mm). Zapoužití směsi acetonu a vody (8:1) se vy- 248025 25 26 mývají soli a za použití směsi acetonu avody (2:1) se vymývá produkt. Frakce ob-sahující produkt se lyofilizují a lyofilizátse opětovně cforomatografuje přes sloupec,,Lobar-C“ (Merck AG) za použití směsiacetonu a vody (2 :1). Sušením frakci ob-sahujících produkt vymrazováním se získá0,9 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvépevné látky. ^H-NMR spektru (deuterizovaná trifluoroctová kyselina) á: 2,00 až 2,45 (m, 2H, H pyranového zbyt- ku), 2,75 až 3,30 (m, 2H, H pyranového zbyt-ku), 2,75 až 3,30 (m, 2H, H pyranového zbyt-ku), 3,52 a 3,75 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCHz), 4,25 (s, 3H, OCH3), 4,40 až 4,85 (m, 2H, H pyranového zbyt-ku), 5,15 až 6,20 (m, 4H, CHzPy a 2H laktamo-vého zbytku), 7,35 až 7,45 (m, 1H Py a 1H thiazolovéhozbytku), 8,30 až 8,65 pp (m, 2H, Py).

Analogickým způsobem jako je popsánv příkladu 109, se získají dále uvedenésloučeniny, které odpovídají obecnému vzor-ci I s R1 = vodík a R2 = methyl a kteréobsahují na pyridiniovém zbytku (A ve vzor-ci I) substituenty uvedené ve druhémsloupci tabulky 5. Číslo substituentů udávávždy přesnou polohu substituentu nebosubstituentů na pyridiniovém zbytku. 248025 η ο. 'ο a 3 +-» Λϋ 03 0 Pí s Ž

I

E

cO ri 1^ 42

E >E. O HiH+-J H-t o Oo

F-t HrTO t-Mj3 CD

S N£ E :> 8 2,A ' ' φ m*

S

Φ t-H

TJ

E u C/3

CU

X o

E Iω I tn í g F-l

O

CD 44 Φ

>N >φ +-» £ w

rQ co g *4 &amp; cm

CM

E ΙΛ

O

I o w Λ3 4—» >> 4= Ň

O 4=1 'Φ >

O a CO4—> 44

cO

E

CM

Ph

E CO w Mt a' S a' >>P-j,—i řTl .a g Λ ,e

CO .a φ w >> 44

'CO >

O -+J - 'CO 00 -03 -O1 á 0 E CM E CO co MÍ' 00 in 1-1 00 Š >N tn >N tn >N N CO oj >— cg <i-H f-l M< oq co 00 i-l Φ O CM CM CO 03 4-4 β co" 01" ΙΌ tx“ Cx' Φ Ό (Λ v?

·—zs—' cO ΙΟ O) M*

CM

E o εΛ

E

CM

N

E 3 44

4—1>4=NO 43'Φ>00c0+-j

44cO

1—I

E

CM

CDO ř-< ’ ' § IIe e £

Pd P-i < cn

(X «1

E

O >.

Pl, tú ΰ

•r—(1—I Φ ífl 44

'CO > Č> 4-»

CD

O í-i

O =3

E

O co E~

CM

N

E =3 44 4-< 40

N

O

43'Φ>O 0

cO

-M 44C0

E

CM

E L3

CO CO CO CO e „ a „ fis fio—s —

Eh£co ZY> ~ ~ 00 V) >N V3 >N'—· co —< cOΙΩ CO O tsCM 00 ”Φ |>.M^ IO t-s" C< to to E Eo o £ £co coΦ w 'COβcO>o N __ '5 Q) N Nto

II E;E „E -cq o a< O «Εtx e’3 CO CO r„- C/3 >N—' <0 >> Pď ^E*'

O coN £ S+-*

CD E m rH co ζΛ >N' cg b> inco cp

CO

CM to

E u ( M<

I to

E

O

I

CM

CM

Cx Μ1 M1Xf1 CM^CO^

Co" M^ in t< L< irt !£ o O CO M^ 00

CM

CO 5,14 až 6,12 (m, 4H, CHzPy a 2H laktamového zbytku),7,40 (s, 1H, thiazol), 7,80 až 8,90 (m, 4H, Py) 248 025 s Ď.

S ‘o 3 i-. -»-» Φ O. w ca

S

E Φ •r-1 f-l

O 0) Λ3 03

>N >0) 4=* '>> > tí Φ 3 w 43 3 co 3 «4

Ol ca £ •»•4 ω to i

'3 ®> U I

O 1—r44-4 Úd8U O ®J3 CO»—,

*4 N ÍJffi 'ca tíca §

,N ω τη‘ ‘ Tjl

E

O

CM ,EΊ7°►C NO w>.*O-ι C"·

E~ "M £

O (Z)

ECMi N

lE len CD COvn o 3 Λ 4-» í>> X)

CSI o Λ '03 >

O s CO' 4-» ca j**4

E

CM 3 >> 0-i

E

Q CL, e” co ν'

E

II -íE cq o a'< O — U“COco EG cmt^CO <£coca V) >N' ca o co com μ h cg cm.S E—< oω co ί>» j—j'

E

CM'ca -> N óffioóř-<

O Λί 4-4

D

N Ó xs '03>O ' s ca 4-> ca

E

CM ca n m «Μ •f-1 f-1 4-J »—' ko £5 ~E E O E 'ca *“í O O E’ cd es cá C' e" E" i-i <° > C*- CO CM - 00 O CO * - T-H CO^1 03 τη cm co co in t>> N " W (Λ '5

03 CO CM 5 φ CO tM TříT3 ~ >* Z?04 O -

.2$>>£ N 7 ca£ b00 E * liω o

E E E rQ Tíi cd g I s s < V— 1^< 03 COtH_ Tř1' 00 co t< >N >N 50ca ca ca CO IO rMfH <3 00IO C^T t<

I CMi CO 00 irt

E 5

I Tři 6Eo» co

Tfi

rM Ή 00

E co o

Oj

E u

I 31 in

S 7Γ•S Eφ CO$ OT r~

-« E '3™

O N"2 E š« É4 § II ,

~E

;E co

O ja 4~* >> 8'CD>

O s ca 4-4 < ca r—4

E

CM 3 +3>, ® CU -,<»

II o ω _ E" K CQ31 »n s íá| cn co

CM 31 CO

- >.Z?1X1o —n E3 31•a nE

ω W cn -

E CM'3 „

> NO W ř-4

O í3 ΰ ffl _ < 3

Jtí 4-» S» X3

N

O X! '03 >

O 0 ca 4-4 ca i—1

E

CM >> 04

£M

E

CJ ;εΊ to Ol >> 04 -E~ wh 2J to ssfšs

_T o> -_r -JO ts CO CM co 1>T °0 sw > CO co CO tH ID σ> c*í cď 0 cn — e. to to >N >N N >N ífl 03 >M ca ca ca ca f-4 «a ca --T ca Tfl co €0 ίΩ í> Φ CM c© □3 CO co TP CM CO r4 o 00 4-4 1=4 ID CM co CO CO o 31 31 in c- 5 ω ^iin !s s eoa o -ti

E to

O s rd

248025

O £3 '03 >

O

S £0

4-J 44 cd r—1 x

OJ o Λ '03 >

O s ca 4-* 44 cd (—Η

;E

CM o 3! Ό) >

O jÉi 3

i—I

X

OJ a η a ό a

(H

-M a: 0) a w eá

S

S

X t-l

O

CD

,W ω

>N xu +-* ·> ri ω 3 cn Λ 3 cn § *1 «=1 >P-t 3 £3 aa uφ cn

>.03Λ fj I

X'g CJ

Š Io X su

O h-rÉ3 E r—< Stfl s a 3 O> <Φo

N >N

0) CO 3^5 co3

!S to

E o do rd

rH >s a

<N

X y <N ,

X y

II X[ ω >> ~a £ X’ š"** 3 _r 's a ^x to t'"' E - y ao —

*· rd ,r CO

X CO J3 a OTCO co“ -Μ H 43 <fl >NN &amp; W >N' ti

CO CDcm oTP LO 00 Hco cn ca ti «^t ω w 44 'ti > o +-» o o

Ph

O a y ej

X

O e\~

X u CZ3 -;X" to t> +-» Cj 'cdticd>o

N

•f«4 v—t-J 3 cn a ej

X u ej

X u

X co o,„aŤ? X”

3 5JN

3 _rΞ S >> a

HH CO X oj 73 >N—‘ 3

Φ rH COtiJ

O

CM r*i 3 - τ-i CO^ X 03co'' * 00 >N a 73" >N3 JSI 1—'3

O 00

mT O CM03 co

OJ

OJ to

X y

X y

II

X y

I

CO

O

CM cd ti

«p-H ω 73 >. 4fí

X y „ω

-r X

S OJ '3 y

N X 03y 3 x"«. φ >— β CQ—<c &amp;*»a £y

N

XyII

Xu -sx" to |>.X „ y ao >5 a X“

Tfi

N

X '03 3 uJOJi ts. x w' CO M’lN O 73" >N- 3 N — ffl

1 OJ CJ CD CM Ί^ΟΟ" tn' o? t< a t> 3 NCO> co

O M., M

N >N •~ 3 3ω o cag ·φ φ CM CO’T3 O « n ca.2<

x jjj X £°? co’* a “L

r. o CO &amp; >N £3 ζη

' cd n * cdTil O rl CO CM CO ^03 r?T |< J<

CO

CM

X y

II

X y ej

X y

X y

I

Tt< r4

CM 248025

S 3 !-<

M 44 ω Λ

W Pí 0) •f··. 8 03 JSd 03

>N >03 'Sk > C/3 Λ 3 C/3 g í2 >S-i 04

tO g F—1 ω 44 'cú >

O 4-»

O

O F-t o 3

E co

CO e"

CM bí

E E — a < E’cMCO O.

*—· CO F-. Φ CO T-lg CO inφ cm co" co

H to

E

O 04

CM 2 44 4-j £>*>

rQ

N

O 43'CD>

O s

CO +-»

44e0E

CM

CO í^» P-t cq

E

O z^E'" mi E -o So —- E tHM <o w >n— co co t>CM CO<φ U3 >> JJj^'ECO _,-

flS řs W >N’—> C0

tH COMi COc< K P3 44 +-> >>

rQ

N

O Λ '03 >

O c0 .3

r-H 03 w >» 44

'CO > Ó +-»

O

O F-i

O PÍ

E

O co E~

CM

N

E 44 čč

E

CM c0 P-. bi

E

CJ

Fh JL

£ E 'CO^ « E> co 0 -N V> 11 -5 '^E r«o g< o — hrT1^ o E co ®« CQ- m cn >NCO —'to

Sk „a

3 ε-ν Mco .Ξ S

EK

CO >N—' CO í-i 0) og co Φ cm co M in c>s t<Mí > id co id > Ml CM rd rd OM t>

CM

CM to

E

O

I

Ml

I

E

O

I co co

CM

O

4P '03 >

O a <0 3 <0 1—4

E

CM co

£ř—I Φ w 44

'CO >

O +-»

O o ř-i

O Š

E

U C/3 ^E"

« CM ;e

N

&amp; E >cd tí

CO > i-

•(H í-<

03 CO

E

u SE‘ II CM ,_ g~m

CO CM r-H.Λί·<© ř»>04C4

E u E~OE iu| ^E’

tO ID E - E~cmco pí 03

>N <0 COO COcn id

CD C/f >N* co

CO txCM O

rd rd CO M ID 00 rd ΙΛ

E

O

E Ο- Ι M*

XH

CM

E

-O

IX E~ M.

N

E

CD

<XJ fí 0) w s>» 44

O CQ ΰ «co - .§3 E M1 . 03

r. ocfΛ ωN '—' CO

co idCO rdE< CD 'g ^ESe*?·

O CJO Qlď HrT O E μ-Γd co ϊ—I CM" N ~

E

O co

E

CM bí

]E i 03

'CO

ac0> 'ON •rH 1ř-t03 '4-» .

03 'TO

Tf

E 04

O

I

E O- eó in

CM

CO

CM >N' (0

CO 03

E

-O

η <~PE

to ID

pí 5 s< O -E Pí

Ti. 44 CM E CO00^ co n !» >N X5ca ·— ca esj in cn o«Ν ooí mi' in 7,39 (s, 1H, thiazol],8,01 až 9,14 (m, 4H, Py) 248025 34—i

X

N

O rtí 'Φ >

O

S η a o a 3 E-l +-· ω a Ví oá 2 2 r Φ •Γ-4 t-)

O tu Λ4 ω

>N

XD 4-> r cl ω 3 tn J3 3 co co 3 ‘r~d ω w !>» 43 'cd Š +j o

O ÍM Γ§1 π o co E"

CM

N

E 43 cd a

CM cd ίχ ím C<1 a

Q 'cd ' tí Hj4Ctí

J> CD o * .s ‘ř-l ω t>S *4 0) rHTtí a 11 o

(t «E CM rd.00 «cd'—' 3 CO 3*cm inco" co" 3”

V5 TP E -o aO «=· E“co

<^> co"cn" >N(O

CDCM CM 00

CM

►.a-1 W §3.2 a 31 3d-> ΗτΓ° E o (/) >N'—· cd

rd CO-φ 05’Φ IO Cx” K a £.....° á

U—Ó—U £

O

CO

CM

rH cd tí «j—4 ω w 43 'cd >

O +-»

O o jm o 3 a o G0 a"

CM n” a

CD

O 43 'Φ > i ctí 4-1 43 a

CM cd a or

<N

Eω I a

Ol

E o i-íE' n co E 3o ao ·—

„O £e« '3^£a μ' 3 E >£> > co bsO -co" N W _ •c 03 ω in ing ίΝτρ φ cm" co" τμ inΌ

CM

E o 4i É 2

E o

CM pm S00 3 3

E

O

O e‘ 3,0

Ί? N 2 E|uω cmcn

>> CM a *cd - ->

O +-j ao ř-4

O 3 3 43 4-» >> X!

N

O 43 'Φ > o I Cd 43 cd a

CM

CM

<N a o a s*.2 a 35 Ξ 3 3 •(-4r—d Φ ω ί>Ί 43 'cd >

O 4—·

O o ť-t o 3 a o

CO 3 43 4—·

X

N á

'CD > ; o a ω _ ctí 43ca cd

bO a a a" co

N a w N i a>ga

CM O O a%s E Eτμ τμ as 3 λ c->

- >E N io

O

O

CM a" -Φ

N a cd

C «^4 Φ (Z) !>» 43 _í

'«E

O

N ® o fflm1 n pq a’|< > o 4-·

O Ó

íM

O 3 cdco ao . W 43 cd 2 vcd 43' ►. Ój u Ξ>ΈOj oEE*' 05 Tíi

CM a“

N a co S S 43 O ffl a » cd * tfl >N'—· co co 10CM rd '3 'cd

Jd á in -in C3 II O O 10 r. á CO co t>. Ctí ΙΌ cm, E cn cd 0^ <X ® s cd τζ CM s >“» r-1 oO § 'Φ CD’ rd 00" > ’Φ co” Ή 05^ § cm” TjT co” X «Λ >N N >N >N M >N N Td >N >N >N t/5"°° N >N >N >N N ' Ctí »1-4 S-i cd 3^3 «►“< IM -—- CO cd cd " 3 •f4 ctí .cd Ctí rd O Φ in ΙΠ CM 1Ό Φ CM O 0 ΙΌ rd tS Φ CM tx ’Φ CO Š co CM, T 00 M co CM^ τμ O «Η í3 O CD K N Φ co” in" 0." t< Φ rH CO ΙΟ K co" Φ cm” cm in a in r-t 00^ - COw w— 3O) tvCO 05t<I<

CO τμ •Mi

H

E

O

CM

E

O s o Γ

CM w

E o

E

O

E

O «

E

O t

Tfi

N

E

O

I

N

E

O

I co

CM 05

CM

O

CO

rH 248025 3

Ch Λί cd a V) a 4ti Φ

>N >0) 4-» w 43 0

CO *2 £ »-( cu c<i £O, CO' cd ω . . w > >* x >>

Λ3 CD O 4d „ti s-ag o >> 2 - °o re -3 o a a;

rH CO to- ~£s eG --o X. 051 Λo 3 4ti .+-» 43

N

O 43 '05 >

O

S 2 4x1 cd r—l a

CM «5 >. a a ω >1 a

<+H 3 f> °2 —r(j Η O Ϊ> CM'\fí ω8 !|M >N C/í” £ eg tg —· CD CT5 o. cog CM* CO CM^5) r-Γ Cm” gc” Ό a 3 a •gi § -φ ás £

CD -r-tCO £ CM ccf r-c cncn >n

>N cg

CM 03 COCM* CO CDin” t< CO cg O-

CM

r-4

CO

ČM a -o 15 o W 3 05a a o -s sgi2 šoau j-j i-H CO io £ S B o'eg“°

§ N ° K > cm” gc” 018 )N >N cn” 'C cg Φ CO CM cog CM 00 CMφ r=) CM ΜΊ

'cg>O I 0Ο

CM

CM co 3 4x1 4·^ 5x 43

N '05 >

O Θ cd 4-» 4ti

Jd £

CM <d a

N a o a a" gc n” a i; o ca * Nffl 6 2<—a < CM a CMCO”’-1 “- >N cn” 00cg — eg co onrd CO 05 3 a

4-J- >>43NO4Ď'CD >

O

S cg a.acg o . 3 COa - cgCD ”3 l—'cn rti-r’ a «

> 2 ►<l-H

CJ K.O a ~-~g< a a_ 8a a" a” g a' >cg ' “ 3 co o cocg CM_C0 a «> gT co” Ή oo N >N >N cn” >Ncd cd *=—· čd

Φ oo co O) coco cm od e©φ H ID b» S

Td oOΣ-» ,

O 3 eu £ 05

00 co

CS

.£Z? OjxCOG HrT a e X CMΦ iG NQ ffi cdc ΦC/3>> 4ti 'cd> § £2

'O' rM 3 £

£ 03 .’£ ,-TÉQ ~ s,<

'cg ’ 'ň eo c-tg 03 t>> CM CO

N >N >N£ cg cgCD M COg ts tnΦ rH OD'G co

CM

xři co

G 4ti 4~» >» 43

Sl

O

G '05 >

O cd 4-» 4ti cd £CM<d , >*r P-l £ ν' £ cd a w 3ÍC; 05

S X

<D „--41 —· a oa ^-3 o o

- cd a wa η th a cT o a S m>>.S>

O rt S < ω > > £ a 3 t’ CD 05 - * x a Φ Φ C\1'<d 43 j£ ™g o O Ntí 4g 2 ®o o o Ξ5 ř-ι - s-' r-1

° s5 E II s g ' gc co co w W >N 43 φ .—- cg CO CO O ODCM^ rM vH Oin t>T cZ co ja. cn+-> 43'cd

α ’ψcd o>NN >N £ egas ros ω„Φ

UD

CM a«a,< o co oc\T °°~ >N^cd cd rH fHCM^UDevf co

UD

CO 4.23 (s, 3H, OCHó], 5.24 až 6,28 (m, 4H, CHžPy a 2H laktamového zbytku),6,51 až 6,73 (m, 1H, cyklohexenyl), 7,37 (s, 1H, thiazol), 7,85 až 8.93 (m, 4H, Py) 248023 3 «Η 3tí 3 a w

Ctí

S 2

I

X f-l

O 3 3tí 3

>N >3

4-J í> ti 03 3 tn ň 3 co •3 .2 £ >ř-l a

£ -i SC3 3 y£,§ ω•*cl._, 03 CM

'5 a „S O N x uo

ÍH O Hrt" 3 XEd co d 4-4 42

N Ó rtí \φ > o a cd 4-* cd Γ“”Ι

X

CM cd ^7>*

CU eo Φ 3-^Λ r-l X03 w £ wtx “ . -* 3 X'5 a .

I N

JS d _φ ~ a,—. * g$|sg ss“ls X S 3 x”a ” ccT „r^ - S2 - «3 m in Λ y- '—' 3 '—,'-J 3 xt+ lf) CM t-I 03„ CM_ rH CM Sfl 03 r-Γ co' tp in t>-' i>.' t<

£ g M Pí

> coO

N >N’£ ΛΦ CL

CO o

CM

CD

CO O 2 3*

Of-(

o ^-rz X «Μ

CD £ β m «3~<3 comOhgco'Ao coŇ >N J£ 3 Ctí3 CO COg qm® cm'co'Ό co

IS co d 4—* >»

►Q

N

O rtí 'Φ >

O a cd 4-·

rS

X CM £3 3 >> (34 > 3a 3~X ggXSys XSwíro W >ÍM· rQ—' cd '—'

Vi >N—· cd CO CO CD r-f O)°®

’Φ irf cd“ o? t>T cdtí

- CM

r—I X $ d g coX? φ Φ >» 4% 4-> ~

Λ1 ¢1, d* Xφ Φ CM '5 rd -d .> O Ó NO 4s r—I H»4 jrť Jtí 3tí 1X1y >>6*03O u o § X X il X co * '3

3®3 A > CM8 >N'£ a3 ΙΛ

X

rH

Ctí d 4—1

nQ

N

O rtí \φ >

O a cd 4*4 4< d ·· dg|«

Os 3 λ +> >> X3

O 33 '3 > 2 3tí 3 -S 3 Hrt -3tíť CM .33 3 3tí w 3tí 3 £'3 > N % s 0 +-> N S ® X 'd >< Cb 3 S O 03 £> _χ"-2 g X" áMílápá a co 00 o CM1“00 >Ncd CO i-<co m aSisš

Aco*£ ^00' <zf >N >» Φ >NCtí O ·— Cd

CO

CM CM cti mco 00

rH CM- CO ID £ g m '3 í,3 033 »□&amp;> CM «o coŇ >Nx 3 33 TJ1 CM3 A AQJ i-l COT3

CO

CM

00 co

X

CM 3 !>»33XI3 a o W f—<

X 0 &amp; — »—<ix- ►. a

AX >>g X 3h φ kj - ffi-g SXO3 ”co'g^«Π CO >N—' Ctí

CO >N ,

Ctí

CO CM O ID

CM CD '«tf* 00

CM

Tf -CD t>

05

CO 248025 cd tí φ , C/3

S 3 -t-j Pí 0) ft vj ctí

S 2

I £ Č> φ φ

>N

XD 4-* > a

rQ S3 ω

ŤJ •2 >&amp;4 @4

X

CM .£Ό !>» K4*! 22 rčj'to φ> X N° >X° στ

OO

§§'—1 —I £5 js.0Q_ —-< CM 05 a 4-· >»

rO

N

O

X '05 >

O

S cd +4

4*J cd r—-4

X

CM Π3 P-i

M

X

O

^X to T+1 E . u SO S_r t'' >» ,o< E~o 55n

IS 4-4

-CD cd .s φ a !>"> Λί 'cd >

O 4—1 Φ o ;-< o a

X

O co

X

CM n"

>,£a S Φ P* |[_ O 11 53^ ~o« 5 Pí 4-4 >> Λ Ν Ο £ 'Φ > Ο cd

X

CM cd cu

<N

X o ^£to Tť X ~O go

'O ř»

CU cd -- _ro co cd a φ 0) >> 4*í 'cd >

O 4-»

O o p-4 o 3

X o w

-X

'CM I l—, X >> „£ θ £ 'ca £ ia o- · co a 44* >»

X

N

O

X

'CD >

O a cd 4-i Λ4 cd £

CM cd >> 04

<N £ ^£ ”to ’Φ£ -gs í**·»

Ph e” «Ψ

N

E « C5 •4 φ Φ !>>

'cd> rO £ o ω £

CM > N£ a 4=4

X

N

O

X

'CD >

O a a 4-4 a r—4 £

CM 04 £ m<

N £ a a φ a >> 44 £ o co £

CM a 4-· &amp;

N

O

X

'OJ >

O 0 a 4-4

-W r2 £

CM o pa a ® ’5 <

1 « Mi CD

1 a* ii; £ U I Γ—1 ►—1 ! Pí „! ??pa 'a a 04co£o* X~ X^g»o g E <o —£ < ^•00 h-TCM £ O 03 'a o s &amp;2

E Q φ H Š ii 3 O O 11 3 3 3

£ o o «fl 3 E

cm" cď rH cn" UJ > co^ co co" r-1 CD vu > „CO co co" Ή °1 hU > 50 CO co" rH CD~ > CO co" O co" o oo o a CO e, oo" o a a co" >N U) >N >N N X <z> >N w >N Ň X3 a >N a N X a >N a N rQ X a a a a •^4 p_i a ’—' a '—’ a <r4 Pm •— co •—' a '—’ a ř4 a a a «1—4 P-4 s_—· '—' a oo m CO Ml l> Φ CD Mi co uo o. Φ ID rH M< M< CD C^S Φ tx CM co co cd in Φ M< I> •Φ co in CM^CO^ co. 00 4-* a tH in CM^ co~ co. CD 4-4 a σ>„ιη CM^ CM~ 00 4-4 a rH in CQ co^ 4-4 a co~ rH IO ή co mi m Cx t>

φ CM CO *Φ ÍO !>· I>X rH CO *Φ ÍO t> 00 Φ *Φ LD IS 00 o

CM

CM

CM

O

Ml Μ*

CM

Mi

CO Μ* >> 04

CO £ o <-;£ :to ’φ 1

£ ^rU 6’O —<^čn£ CMcoW >N -—- a >> 04 s£ oo £ CMcd a" >N-— cd co in oo r>cm^ co^ oo φ rH CM CO UO !>T bfna

rH

CM

Mi

Mi 248028 a 3 S-ι w

AS

CD a cn

PS 3 1 as

AS CD,

>N *2 ;> 3

AS

-M ►> Λ

N

O £3 '3 >

O ,—» ~cd ,“*Λ 2 Φ.a λ κ cd +-> cd F"4 E cd tí • fH r«"\ CM E 3 S E<Λ Jsd CO >>, - r"H Φ O ω as o w CM AS E~ ř-H lín'3 S? cd '3 CM > γΠ μ· £ φ E > -4 isT P-i J3 O +-* >, E Φ Π O R 03z-í p rd E co a O -wO 3Í-) Φ 03 rd

5 o S sl a

a nO E

3 cm II £ g" m o <3*«°ď QQ hf-iO w > <N °° 00o COŇ >N COcd cd —Φ oq co co O -CMco E coco" '—1 03>N cn >N3 — 3CD <33 CMj, os in n n co cnφ o" co" np" ín t< t"·"ΰ «Π τ 3

4*S £>

N

Q Λ 'Φ >

O a cd 4-1 Λ3

rS x

CM a

ČM

E

O ;ffi' > Tfi >. a ffi

nP

N

E

CO cd tí«>—<φ *cd > r

O 4—»

O o ř-s

O 3 AS £ 43 N E O u 43 '3 O > O a a cd d ♦fM 3 N E 3 +-* AS E~ TP Φ 0 O co 3 £ >»

XJ

N

O

rO 'φ >

O a cd -»--< Λ3 cd

E

CM >> a E~ -cf

N

E

^r-Ti“H 'cd >3 β a 3 3 s šsg q th

N E EM co X 11 P4 e.'-» <N ,—.

Sas e§5 ÍS E"cd &amp;

E u e" ai o m N rn es< S «a" ·§ *c CM E !>00. - oo"

ÍH 3 U .E

Li cj oa«g 3 Ε'ε'^- w £ co* ~ - “ ΙΛ >N 0 —- cd ’—-cd CO CM 00CM~ C3in t< od > o co w ΰΗΟΜ’Φ3 <33 co io.cm^φ r-Γ co" co" «Φ cd 1

EOcoK CM£ £1

3 E’ II >,U '-►g

u£«S

a? .< oo E

HNH '3 3 cd o cd co „- ,- cm E co cd rd 00~ > c\f cd i-l <33 cd >N 0" cď 0 Ň >N >N >N φ°° ' cd '—' cd •f>4 ř-l cd cd cd —' 3 00 03 CM 00 Φ 00 00 rd <33 rH CM rd 0 4-4 K 00 0 CM CO 0

φ rH CO U3 bs coTO

SrHCOOOThtnt^OO

CM

CM

CM

r 248025 ca a

•p“4r—I 05 Jí! '3 >

O +-* o ů

Fh

O 3 3 r«

4-J ►» £5

N

O Λ \Q) >

O 5 3 F-i +j Jí 03 6t/5Oí2s

I £ 0)

>N

>CU > tí ω 3 co

pQ 3

CO ’ϋ PLl

X ocn X~ CMn” X _

05 ιόΉ XII U -Λ0 *T χΕ9 '-'Χ t>. COb- „caj*3 '—,

ιη 'ΦCM s 3 3 ι—Η £

CM

CM ·.

X ο

X X '3°β ΗρΓca hC> COο - Ň3 CO*Ρ-4 Q) O3

03 CM CO 00

M p>

X o

I

CO

tS

X o o 4 oM*t—1 £ o N* ca £3

—' +J O ,^ΓCM £ >> ^x”

N CM

“M

IDOO co

>N ca —

CO rd<O in t<

1 co>N ca oo inco co 3 3

•pH ω cň >> 'ca > o 4-»

O

O f-l o £ £

O co £

CM Ν' £ fí£ Pí t-Hca ££> COo - tM CZ3

0) Otí coφ CM co

CM

X o o

I co

O in

rH 3 +-* £3

N

O £3 >0) >

O 8 ca +-» Λί ca

p“M

X

CM 3 >.

CM c<j

X o >»

CM

II x" -3 X _, to to ·φ g CO»' X X ~ 3 -j"

muu ass<O O — X cm X X~čo X § 00 CO CO CQ CM co

ΐΛ cn” >N t/f >N 3 .—3 '—' 3 in co co m tm cm>ψ r-i CM rH 'Φ C\co” 'Φ* m” t·» c^

3 ·—β X "3 ocň 00>· „

* X>3MQ N

2 X o 3) 3 Ή

3 H x;S X «o< o '3 .__ gcoX’> oo eo o co *·tM ω•3 <3 —3 O CMX 1OH3 CO Tfl"3

CM to

X o

O

I

CO

H in

rH 3 m 4-> >> £> Ň J§ \φ >

O 8 ca 4-»

Stf £

CM 3 Jí -t->

>S £3

N

O £3 'Φ >

O 5k *s

X o x:x^X . X~Š Cň >Nctí

Mi fsCM. tH’Φ in

Pm ca .8 p~1

CD Cň >s 'ca Š ► 4-J p šc ě: 3 c £

U 03 x~

CM

? n”X 05 ca r—4

X

CM 3 _r -O£ oo^ooC/í >Nca cm in t**

33 NF-i >T<4_J »-M >ca tí ca > o ’řnGD '

£CJ £ li

N

Uh HťM CO O Λ < O l>> o X " , oo co ·—’ -Μ~ω c?-3^^ m ·Μ* acm eo >.

CM

CM

X u >>

CM X~

N

X co ® očn N PQ3" Φ S 3 < 3

OD T3 tH CO Ml O HrTCM £ OCD H>NJ W 00

ca' ca□ H □G -Mirf t>T bT 00 £ o

O

I M<

CM in

rH 248025 3

4-J Λ

N

O 43

\(D >

O Příklad Substituent Výtěžek (°/o teorie) XH-NMR spektrum: 5 (ppm) 153 3-OC2H5 24 (deuterizovaná trifluoroctová kyselina): 1,56 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 3,46 a 3,82 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2),4,30 (q, J = 7 Hz, CH2CH3), cd

X

CM >> CL,

X a l~XX - y ao X- ►τ<Ί2 — cc W >NCd m< m CM T-l 7? XO XNcd 3 a „"Η

E H co« >N*—* <dw o 03 tn fcs t> ctí 7?C £

s S 0) W CD<n qf

'cd Uf™sř co N+-1 ,! X

CJ N pK2

CO „x 3

Jad '4-4 ►>

rQ

N

O 4=i '03 >

O s «3 4-* cd r—1

X

CM cd >>

PU w

X u CL, 3 4*1 4-* >> .40

N Ó Λ '03 >

O

S cd 4-4 4«1

Jd

E

CM š 4&amp; X3 Ň '03 >

O

. S c—cdCM 4-4

ť5 M

EO^CM Q cd. N

<—i t-H CM H-i . . .

X σ> X X□ •rl O O

X

O o cd

r—, tO

S W.3 u3 OCD £ «4· >-r4 4«á Λ ctí tí •ř—i ►—4 ω cn >. 'td ±3

O rj '4-J g k gco ,3 td tť 'cd tí cd >.£3 %

ÍX řu 'cd > ó 4-· o o f-i

O 3

E

i—4ř-fM 'Cd >» &amp;4 cm

E

O

CO ►* &amp;4 -< e

O E

N co 3 a X X,10 Tfi ‘a a" Λ '—·> s—' -L->

3 g®ía|a10 x'S 03

XCM ág ,in ' a' θ':

X

4 E tO .r O 10 to ^-lo t> o

N CO co -co rH CO tw > 4-Γ CM*' °0 mT co" rd 00* > Mí" CO* co co a >n C/3* >N O N >N co >N >N c/T >N 0 N >N >N cd cd cd Ϊ-4 tH cd cd cd cd *—' cd F—( t-l cd cd to Mí in in rH to 03 1 CM O 0 ΙΌ rd O 03 tn Mí CM WH Mí co 4-* Τ“Ί CO to 0 rH Mí 03 4-* CM 0 OJ - ..... 2 Mx

Td 03

"O rH CO Mí tO t> t>- 0 COď) s sT3 ω >N«—> cg £ o

X o

O

I

CO

4H in t4 O> Ή £ u £ o

M

X o o to

E a o

I

E

O

I

CM in in

CO

IO

rH o o -Tfi co X o to" ®.>N >N Cfl 00<d td -- cd irt

X s o 2 x o

CM

X o

I Mí t*.

IO

rH 248025 a 3· Λί © a- <Λ Dá £ 2 t

E 4tí ω

>N >0) 4-í 't>5 > ti Φ ti w

rQ ti

CO ti >ř-t

CM ti ti 4tí 'ti >

O

Eo£O °-o £ti ti 4tí 4—·

rQ

N

O ti 'ώ > o £ Srn ti hm cgco ν'“1 titi

O CMCO

ti N &amp;e

'ti rtiti> I

O N 4-» »p—I s.......

A

Φ CO ti

y <s^CO i-UE i-l £rH ’φ

~{M ti ti •f—· r—10) &amp; Λ3 'ti > o 4-*

CJ o P-i

O ti

E y co

K

CM n"

E O) ti 4tí 4-» >. ti

N 'Φ > o š ti +-* 4tí ti

r—H £

OJ © ><

fU

N £ o >. a £

Tfl

N

X gsl s CDOu-COCM CM E 00 00 >N >N ti >Nti ti ti

CD 00 CM 00~ ’Φ co *Φ cor-Γ co" in t>" i>T

li ~E i—, (O ’Φ „£ -«ω g< O —„-Oin £ in00 CO co" 00 cn >N© “ <a

in iřinΙΓ) CJ CJ J-l

© O a °l o n μ ΊΐιηΌ

O «N CD ©>'3 *5ti <ť4-» Cl·'£ o

3 CO -05 tn — tg r-l b*^inC< co" ti ti •pHi—d ω w :>» 4tí 'ti >

O 4-»

O

O ř-í

O ti í-i ti co ti1^Q) CMti o

CM

E o

I

CM oc

If ti 4tí 4-* £*5 40

N

O ti 'ti >

O

S ti 4tí „ ti

Ey co . ., -E ’ E o 1

CM Q fí *£

O, £ £HOU ii as' ;^-,in θ’ ω a* a

< XX ΙΌ K5in sp oo°°- θ’” co”00 >N >Nti ti ti o o oin cj cmco" rjT irf Έ

CM ti

CM £ θ’

N £ co

—i CQ Š« .2« č« E~£ ~00 ti *—-> ti rH CMχφ COt< oo" E £φ yw co r. ·* E’©^ I £ °2ÉH rM§ 11^ a '-’κa pí u_ < o

£rd ££ CO CO

O

E y ti ti 4tí 4-í ►v ti

N

O ti 'ti >

O s ti 4-> 4tí ti <—i £

CJ a

CM £ u _ς£ ' £ co -Φ > a £

Ol n” £ O DQ© 'a < £rt»

rd O

O CO - - ~ CD

N W >N W £ Λ '—"—’ '—'co © CO CO CO O 05 CDtj in~ co cj <o co~ cjQ) co” TfT "φ” 1T5~ l>.~ 0003

CD

rM

E

N o

CM

E o

O) in rd £ o

O o £

O 4i o co <\l

Xo - i

O o

I 4“

rH

CO

tH § «3 Φ oM CZ5>1 -* £ICO™ □ N~ 2 £

o 2JM

o II

ti ll e;E 4rd2 CQ O Ž3TJC £> °0^ COό co" -N ti£

© 05 TfiO φ co” θ’T3 cv)

X υ · 4,30 (s, 4H, 0CH2), 5,35 až 6,37 (m, 4H, CHzPy a 2H laktamového zbytku),7,41 (s, 1H, thiazol), 8,07 až 9,21 (m, 4H, Py) «\t

X o 1 o \ /Xυ i

cQ

CJ co rd 248025 a d S-i 4—* Pí ω a c/5 Pí Pí ω

>N >05

+J >

VI 33 3 tz> Ό £ >t4 a §

• r—iF—H ω £

PS 'cd § 4-»

O

O Ém

O 3 3 ,ítí 4-»

»X X3

N £'1O Oω e „ d i—~1

X oCM H

. O

(35 X É=l HtHW Λ1(0°tí HKcd K£>

O rN W •r—1 » i ii ό in d

PS +-»

SX

X

N

O

XJ '05 > o 4tí cd

E

CM a

M

X o

li E h—, to m g'o 10 w

min X 00, ,μ-COco >N 0(d (d '—

m oinin (35 CM >» >4 _a a χ'χ- 5 ° ϊ-ί co áláá ιη —-(Λ t"CO X CO CMco" 1-1 co" (35" >N (fl" >N >Ncd cd cd

o co o ooco o ÚD

rHCQCO^lOb-.OOOO

OQ

CO

CO cd tí

•rH ω &amp; 4tí 'Cd >

O 4-i

O

O f-t o 3 3 4tí ΪΧ X>

N

O /-;x3 <N sQ) X > u cn X °cm g

M-S w Ό<35 5 £ £<(d« (3 Χ~> 170o -N to ’C ' '-2 £ φ rHTd

II X —.'f ffí S“<—ino in o> m>ncd cti o oΙΩ CDco" co" 05

tH 3 řití d 4-> Sx X3 N >. .—. N O X 2 xs '05 y 'Φo > s - o a íú 4-j 4tí cti

X

CM >i a n

X ω a X" rr n"

X χΕ to

£ rT„O

X CO co" w" >N-—' cti in oCM CMuo

o CQ a «s< E oorH O-O>

co ooCM

”Φ

CO cti tí •r—iρ·Ή 05toĚxřití ,'cd §

+J o o f-i

O d 'Ctíd(d>o N >N•r d τ? CJ _

CO PS

. ňJ « x . X CMω « «3 >> X au Sa xx^x”' (35 -Mi a a oo •Φ cm" co coCM^CM^-^T co" >N >NCti cd

Tíl rHO CM

OO

CM o

I 04

X

CJ m co >> a x“ n"

X O EŇ PQcti -d <£ <

XV 1-1 00- oo"ca σι ooCO (35 CO 1Γ5 tx !>.

CN

E o C/5

Cti čq

..E «7s i —1 C4

'φ X W Ο

>1 iPS I

OJ

xd X s? d

PS 4-» X5

N

O

XI '05 >

O 6 cti 4-> cd r*"<

E

CM cd ►>> a

N

X o >1 a

SEX

CQ M

£ g’S «taΡ»o

N >N (fl--(0-<15 CO CO £ X" CO 00

3 Š®áO co E Φco" oo >N to" >NCti cdCO CM xf S cm" in c< i< T3 co

X

CJ

X

CJ n

X o

I

CO

CO co

rH 248025 té F~< 4-3 24 ω Λ w &amp; 24 α> >Ν >03

+U '>> > (Λ

rQ té ω té té 4=»' a >F-i P-f

E a

M

E o

CM

E u 1 o

I 2. té té f~4 03 £ 24 'té ě 4-3 o o

Fh

O té

•3 N &amp; X'té

té II té>

ON Q) té té 24 -P* >.

XJ

N

O rté '03

~ >O £3 a K 5 O 4-3 o «* ttí ®

E E„ d cm- O3 O to>.P-1E .53U Eco ω ř>. dl

X £ £ té X ™ £ té g V) a a a| a 5_, d—> '

Ή ίΠ C-^. μΓ O * tií η E n

tú —c< CM .5 i 05 CDcn CO>. . X!

CM

N

E

CTI

E ω

O to s 4<í

•M >. £3

N

O

E

'ÍD >

O a t0 +3 24 té

r—H

E

CM >; d

CM

E u

-ECQ o< O dl E~

Oi

N

E E Zcco fg Εζ >-H (Ů '-'O « .CD _'· « Eβ EE Otu cotn „

HfH 24 Λ CM'té -> No i 4—· y o)S w ° 11, »—3 I—5 íté ~ ř-1 CQ<

té I té 24 4-3

23NOté'03>O s té 4-3 24té r-^

E

CM >« d

CM

E

O ε,Ε to 'Φ E -o a.o- _-in

E K—1 cm” co” ή σΓ > °°- CO co ID to T-l > θ’, co CD e, O co” o -TK- 4-3^ >N >to >N té >N N tn ><2 tn tn N té >N té té té té ř-4 té ^tú^cú~ »rH F-4 té 3 té co CO té O té CO 03 CO -}< co i> m co Φ lf) CO LD CD 00 CM^ té co té UO CM CM^ro CM^CM 4-* té ΙΠ CM té^ rH tH co” to” t< L< 03 co” -jí in t< oo oď 03 co” té” m” té té 05

CM

O

CM v/ co tM. co io

E to o

E ω

I o 1 2

O

I co 00 co 05

CO >> ~d ĚE~ té ~

i—fCM X irt'-f σίυϊ >N'—' té té IDté tét< 00 té 24 4-3

>T 23

N

O té '03 >

O té té

•rH 2—3 03 té >> 24 'té >

O 4-3 o o

Fh

O té

X

O co X~

CM

N

X 03 24 r2

X

CM ϋχ« 'té S X~£ > CO 00O .00n tn _X v^té03 o Oté 00 U0φ CM COté

O té t-3 £ rd >> P3

<N

E o ES-

to Ttt S E -g o a so—£ e’° ffi 00 ca t té* >N V)s—, té ' CO O téCM τΗ tété” tn” i<, <—">.

d >.X

rH X-CMN e a CO <-3

OCMΗ-,σί~ >fcM s s m °G73 b·*».CO - té té •r-4 Ι-Ή 03 té >> 24 'té >

O 4-3 C3

O &amp;4

O té 'té té té !>

O

N •r—3

Fm 03 4-3 té 03 té 3,80 a 3,95 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2}, 4,23 (s, 3H, 0CH3], 5,25 až 6,55 (m, 4H, CHžPy a 2H laktamového zbytku),7,40 (s, 1H, thiazol, 8,2 až 9,85 (m, 8H, Py)

cQ

248025 73 o o

N > β s 'Φ β o Φ 40

O s ft ft β co5 ř*> á o β

TO

O a 3 3 4-4 4tí ω ft CP5

OS

Eo73 β"ρΜ-Μ>>43ΝΟ, β"Φ’ >Ο Ρ-Η βΦ Φ73 β > g 2á ®Λ 'β Ο +—* ΟΟUο^β 4-1ρ—ί κ*"* Ο χ 31 3 4tí -4—ιί>^βΝΟ ρβ 'φ > Ο β Φ

+J β Φ CL. Ο 3 ^4 05 X 77 _j 31-1 % -°χ Ν β β Φ 73 >>

pW Ε

O 73 P-f pití

+J

pQ

N

,O ρβ 'Φ >

O β Φ

+J β Φ a o co '2 Oφ

β βO

R—I r 73 d g •s| ω js>o β

3 ΛO W 0)> 'Φ β 2?φ βΌ φφ το> φd >β 'β 3

pití X w β

N W >R-1 Φ ---p73 β

4303 ČOO ωτΗ X

O β

"2 <CO 3 *α φ >S-4 fO, >4

43> N O oid 4tí3 Λ •R-» ,ř~* S'£ Φ ΦQ. «Μβ^ 73 o ft cd —i X5 '>> Φ * s

o M % || o 'd cd a*3 <! ca <

M d m <

H 4tí 05

>N

XD -4-» > 33 ca

P“H £í O-i β pití +-»

pQ

N

O ρβ \φ > o β φ

X φ ρβ ο ρ— pití

>S ο Ε 3 4tí -4-4 4-ΧΛ

3 N4tí O >Ί054-) >N - β pití -Μ >> ρΩ Ν Ο ρβ 'φ > Ο Β β

•W pití β ρ—< Ε

CM dl Ο·1 Xο. β pití +-* >t

pQ

N

O ,β 'Φ >

O

S β

4-J pití p2

E

CM &amp;4 θ'!

Xo, 3 4tí

4—*0*·»pQNO ρβ 'Φ > o

B β

4-J

pW β

E

CM O.

.. O —. β 3 '3

S n•pH O φ w spí o> o β Φ

X Φ ρβ o p—Ί 4tí o 3 4tí 4-< >>

.. pQ

p—s N 2 o.5 ρβφ '> &amp;g 4tí 5 '§Š3ČŠo 3 ř-1 ρβ O E4tí o ~ °rcx u tH 73 'β> O pití

o °a X 'β> O+-» ΦOř-<oβ E E E’S co dl υΐ 43 4Χ X _4 O _X >, „-4 dl Β£2’3ϊ5ÍbSss-- β -β > u; •β >NΦ Λ 3°°. - ...... 05 CM 31 1Γ) t> !>· Ό >4 d4 ffi o - a s,s g

X co X ο <-ρρβ Ο ιη ο .2 co -u 04 Χ\ „ „

"“ ιη οa S 3 3 “Ξχ β ιΗco *» ’ >N X_ 3 CMco η N Hφ CMΌ -“8 '3 S ° 3^> 05 C0Ο C0 -.·£ >Ν “ ’05 ® β _r

CM < ir> 03 -có' w «—'>NCM Λ^1=0c7 c-7

CO 1>

tH '3 3 77--Χa ο X 42 CO ι-Μ _ο a° XC ο 8~§ > 'X co ffi ’ X ιη X £2

CO CO rH ao > co CO ccf tH > CO CO CO CM^rH ocf O CM CO •'CO o CM co" r. CO - 00 CZ3 >N'—' β 73 >N N >N >N 73 >N*—' β 73 *—' >N N •1—t >N 73 >N 73 >N β CO LD C3 β ř-l Φ β β co in C-i Φ β ΙΓ3 β CM CM O M* l> +-* p-t 00 CM O sf CO ·+-» ri 00 ΙΌ CM CO Tfl tH τΗ CM -εΡ ΙΟ tx Cv

τΗ CM CM lf) bs CO

03 λ. l> co

4C

O 03 248D25 a 3 ί-ι a 03 a w a a φ

>N >03 +-* '>· > Ό/ cd

ř—H (Xl ti a

4-J 40

N

O 43 oj >

O 3 a

4-J ^"» X)

N

O 43

'CD >

O Φ<1

E o

CO a Ea Qoj cnw

HpT vj

Λ CM'Ctí ~í> NO M 4-i

gS §11ES Tffi£M u ti ffi> C\coon -N _ ωE Λ '

03 H TM £ Šg a

CD T3

CO ,φ 4*1 cd

E

CM ! u

4tí KCM 3 4tí 4-í 43

N cd otí 43 •rH \Q) 'ca> s:Š! l·) o=3 CO r-1 i >> 'e~ ř’·'» a

N

Eo: „ - o —e a£<φ.2O g 6 Έ” CM CO^-θ'

Ctí

^>N co ~ CO tHirf irí

-r Ka o1 ctT m" >n•—· cd a noco ts t< £ My 'ti<°ti l-rt"

ti ip E !> t\ COon -N _ <Z> E ti 103 CM CO3 ’Α-^Ι φ ηΦ-α 4tí E ~cm C7 ~ =3ČM >, ΐΰ 7?W N ,-4 >-O ,-M 0-J» „ O o ~t* 43 cM 'τ' *-Μ \<n řrt |±* '£ .2 co a 15 a -ti^CO 3co" **-* >N Eti co

rH * co*'w

—'>N

H *Xfl CO

CO

CD

Ctí a 'ti >

2 E

U CM 5 ti 2 «2E??íti^E2 ω ω'ti g Oti E, $

>oN

Eco CO >N ' Λ cog co cmφ 0θ'·<ΦTti

t-M

CD 3 a +-»

42NO 43'CD>

O a cd * 4-» 4tí £?cd hC-m o E ° CM 3- £1 y N E?m. 2 o - ÍC rti. n eco 'g .2 co a β ~ a

>—' Ctí Hrt '—'3 T-H -co"

>N E '—'>Nti CM £M Π°1 E.'Φ tE tE ti

.2r—H

CD

Ctí >» 4tí 'cd > o

+-J Ό

O

Sh

O a

=3.4tí—Z. 4-J j=a£ n>. oμ 4ti

N SQJ > a 03 4tia° 2 3 •ti >,2 υ

£E Ε*Φ

o co ti a +-· 4=

N

O 4=3

'CD >

Q 4tí cd r~á

E

CM s- a

E y ΕΕΈco co £o ti· y'tiá£oti afflinmffi> CO (7) CO- CM co->N >N '— 3 CO O CMφ r-Γ CO ’ΦT3 o

N

’C ω

CM “.js ti .2 . a 8 K COCQ- 1-1

ω°°— >N in cm 10CM^tJí Otn t< t< >Ncd

X o

rH CM CO co 00 00 rH rH Ή 248025

Fh

O r—t 43 o

II 4tíví *"0 &amp;(/i ca •d °£ ftO 3N 2 > cn § s ht 'Φ 'S-g ω| ° cd

IrH £> £ '03Ό r—<

>lr-4 M > CDO ΌQh φό 5o

Oh Q< 10 £3C X3 Oω ωw H-t 4tí ** CM'Φ r.

> N o ± 4-» R—< O 052 § 11, 'Φ S-t 4-* Φ d •rH 4-· φ o 4tí d F-i 4-» O >; d *4-» ω 43 N > d d Φ Φ w > >u d o co d

+J

<D ft cn oi s

X i x

I

CO i

ffi N RM Rr-t

CJ O to 'to >_

C R gs O co"

N •c Λ CD OX *255 co m* ipΠ

X II CO *—tfí o" co ocm >. -CL· ·* χ XX i _□ ~y Pm5tí .,

cm ν'X

-X ipCQ "Φ _,CNco -σΓ >N X>N"cO Λ ° °3. m co~ t< ca tí a> co 4tí 'ca > -o 4~>

O

O f-t o d

X

O co X~

CM ν'

X d 4tí 4tíca φw · · 'Φ aφ X3 . .φ t—» CM>d

43 >»O 43N <

X

X □ « <

H Γη

O cd ca4tí < w . , o

Ph d

O

ř^H w Φ >

X ω

>N >ω +-» > tí Φ

N φ 3 ταw £5 Φ!>» ř*σ> 43 dO N„ X3 S 2Ό ® >3 ο·°x ,.. a>s-< xa >ca d φ > kgo

-* > N P—» 'tu σ>

SJ-; <»03 T-H φ 4-» &amp;x - 3d - 4-tT4tí cn 43 d ω ca § a >,í3jd >Sh S £φ a 4tí Φ >Φ Ό ca cu

>rH

>F-I oo lio

Ta q> &amp;a < ca > d 4tí "iR-( >í-4

Pj mi 00 d 4tí 4-» 43

N

O 4d 'Φ > o ca 4~* 4tí d £

CM 3

rW 4-> 43

N

O 4d 'Φ ř* o -X« y< o o X"X COrfT -ωca £ XΛ<αω

§ X> coO -N CO

• rX 03 tf) tí ®X.CD CM “Ό >>

Pm

CM

X

Q r. a 'S1o a co co°/>N 05 ca >nca ca a

«rH

r-H Φ w >> 4tí 'd >

O 4-»

O

O F-l

O d £ co CC OCD CM^co" V) t> inrH 00 'cadca>o

N CO •rH i _' t-<

03 1O•g IP CD CMT3

X ca 4-· ΰ X u 4tí X y w d Φ c/)m X £ ^£ CM CM CM X mo <X~ip CO t> IP COCO Ml >.

Pm

Cm r—\ X >,„y p^£ X" X”

£5 CO

° e s£ '—"—'co co co^cďoo'—<>N >No CB ceCM rH CD

> N °x o erj h «< '3 X,fi

Ctí P3l> ®l·O 00N .£ ΜCD, Ml CM CO ID t> Pí Λ! 4-» >> 43

N

O 4d 'Φ > o

S ca 4-* 4tí -2 £

CM xx;y x o o r «Μ

££co O

co coCM CO

310-0) CO M< IP í>^

PU CM R—,£ >,ω p4 '£ £co

oo coco" σί>tM >Nca <a<N O)GŤ IS

X X to X y 1 o y X co t y 1 co" CM ÍOCO .

CO

CO 1> co 1 248025 s

Od cd <n α a3 y

Hj-I 44 «

CM

N a O) 3 44 4—'

rQ

N o Λ 'Φ > o a cd 4-» 44 cd

ř—I

E

CM 2 ř-i 4-* 44 Φ w &amp; S-i

O ω 44 ω

>N

>CD 4-4 '>> > w

rQ ω τθ cd 3

>r-H >í-t P-i

řj CO *“ <c'ta y, C jica > °oo con -'2 10ω oti S co' Ό a a;O £°o

~ CN co toco c/í

cm mCM CM^"φ" LO

Oj CN /—< a >. O Oj

£ K3 00B" S

CM ς&amp; G) ’3’3 ca ,-í tí Ol a SGω y £'Cd CM>

O N Έ

OOfMO

5 H «w ,_ •ι—) td

CD

CM a

O cd a o

I a y „co (—v e. =5 3 a £

J-l +J>. >>Λ ΛN N q 2 "43 -2Λ > > B °a cs CD CDOT +d>1 C34d ω -'3 q o í> 1—( r~4

0 a -M §33 3

J-J >1

jQ

N o

C

'<D > o B~ca >, 3* 3£ a^ CM nίβ X>>coPj li

« II a _y . T-'03 03 1 s <><—' CO rHco ct">N >Ncd cdCM^OLO 00 cd .s ř-4 ω cm(Λ £444 cn 3 44 4-4 >> 40

N

O 40 'Φ >

O

B cd 4-» 44 03

E

CM P*» 04 CM <—» a >„y 0j'a’ffi Tíí 00 o a ω 4-» a ω

Od

E -Sa"££ 11

Cd dJ ,_ £ - 5 M.- <£ 03

Kin«,, <C" < « -j — ío-co

Oj CM

Wl’-' ca“® Ό* >N>N '—‘ CO® M fs00 CD inin co' 00'

E ώ

I o

N ^e £7 y 11 O *—Ί a“ ffi CO rdV) O* rd OCM XPΜ*' uo 'cd > o 4-* o

O

ÍH

O 3 y ££°QO ffio o y 03 < ;a a a"

00 C0 CM ct< - „ 03 00 rd Oa CM t> CM_ caφ co co' inΌ 'cd £ cd > o ω

CM

E

U

O

CM

E o

T h ;£« § n> 00 8«'2 «Φ CM3^ΦT3

O B S° '3 „ a -'"a

·> OO^CM^čoo cm" -N W Έ ffi ® '“hg CM rH CMφ cm" COX3 CM COco" 00" >N >Ncd cdCMfc03m" [>"

rH

O

CM a 2 o y Ί

Xf *

00 CD O tH 00 00 CT CT rH rH tH rH

O ř-i

O

N ř> φ > 44 ω 4-> >> 40

N 248025 27 Příklady 192 až 271

Analogickým způsobem jako je popsán vpříkladu 108 (postup b) se připraví slouče-niny uvedené v tabulkách 5, 6 a 7 z odpo-vídajících derivátů 7-amino-cef-3-em-4-kar-boxylové kyseliny obecného vzorce III az 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-oxyimino-octových kyselin obecného vzorce IV. Tytosloučeniny jsou ve všech svých vlastnostechshodné se sloučeninami uvedenými v ta-bulkách 5, 6 a 7. Příklad 272 3-[ (2,3-cyklopenteno-l-pyridinium)-methyl ] -7- [ 2-syn-hydroxyimino-2-- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido ] -cef-3-em-4-karboxylát Z 4,3 g (10 mmolů) 2-(2-tritylamino-l,3--thiazol-4-yl j -2-synhydroxyiminooctové ky- seliny, 1,68 g (11 mmolů) 1-hydroxy-lH--benzotriazol-hydrátu a 2,48 g (12 mmolů)dicyklohexylkarbodiimidu v 70 ml N,N-di-methylformamidu se analogickým způsobemjako je popsán v příkladu 108b připravíroztok aktivovaného esteru. Po 3 hodináchse tato směs vmíchá do roztoku 4,45 g (11mmolů) dihydrochloridu 7-amino-3-[ (2,3--cyklopenteno-l-pyridinium) methyl ]cef--3-em-4-karboxylátu, 50 ml N,N-dimethyl-formamidu a 4 ml (32 mmolů) N,N-dime-thylanilinu ochlazeného na —40 °C a reakč-ní směs se ponechá přes noc při teplotěmístnosti. Filtrací se oddělí dicyklohexyl-močovina a světlehnědé zbarvený filtrát sepřikape do 1 litru diethyletheru. Nerozpust-né podíly se oddělí dekantací, sraženinase rozmíchá s acetonem, směs se zfiltruje,sraženina se promyje acetonem a vysuší se.Surový produkt (3,5 g) se rozpustí ve 30 mltrifluoroctové kyseliny a roztok se míchá25 minut při teplotě místnosti. Těkavé po-díly se odstraní ve vakuu, zbytek se dige-ruje se směsí etheru a n-pentanu (2:1),směs se zfiltruje a zbytek na filtru se pro-myje stejnou směsí rozpouštědel. Sraženi-na se potom rozpustí v 5 ml vody za přídav-ku hydrogenuhličitanu sodného a roztokse chromatografuje přes sloupec „Lobar C“(Merck) za použití směsi acetonu a vody(2:1) jako elučního činidla. Sušením frak-cí obsahujících produkt vymrazením se zís-ká 1,1 g (22 % teorie) bezbarvé amorfnípevné látky. XH-NMR spektrum (deuterizovanátrifluoroctová kyselina) S: 2,2 až 2,8 (m, 2H, cyklopenten-H), 3.1 až 4,1 (m, 6H, H cyklopentenovéhozbytku a SCHz), 5.2 až 6,3 (m, 4H, CHžPy a 2H laktamové-ho zbytku), 7,48 (s, 1H, thiazol), 7,6 až 8,6 ppm (m, 3H, Py). 28 Příklad 273 3- [ (4-cyklopropyl-l-pyridiníum) - methyl ] -7- [ 2-syn-hydroxyimino-2- - (2-aminothiazol-4-yl jacetamido ] cef--3-em-4-karboxylát Z 2- (2-tritylamino-l,3-thiazol-4-yl) -2--synhydroxyiminové kyseliny a dihydrochlo-ridu 7-amino-3-[ (4-cyklopropyl-l-pyridi-nium)methyl]cef-3-em-4-karboxylátu se ana-logickým postupem jako je popsán v pří-kladu 272 dospěje' k reakčnímu produktu.Po odštěpení tritylové chránící skupiny tri-fluoroctovou kyselinou a po chromatogra-fování se získá sloučenina uvedená v názvuve formě bezbarvého amorfního produktuve 25% výtěžku. 1H-NMR spektrum (deuterizovanátrifluoroctová kyselina) á: 1,03 až 2,6 (m, 5H, cyklopropyl), 3,40 a 3,82 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2) 5,0 až 6,25 (m, 4H, CHžPy a 2H laktamo-vého zbytku), 7,50 (s, 1H, thiazol), 7,64 a 8,66 ppm (AA‘BB‘, J = 7 Hz, 4H, Py). Následující sloučeniny se vyrobí analo-gickým způsobem jako je popsán v příkladu272 z dihydrochloridů 7-amino-cef-3-em--4-karboxylátu obecného vzorce III a z od-povídajících 2-{2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-2--syn-oximinooctových kyselin obecného vzor-ce IV (R4 = H). Příklad 274 3- [ (4-cyklopropyl-l-pyridinium) - methyl )-7-( 2-syn-ethoxyimino-2- - (2-aminothiazol-4-yl) acetamido) -cef-3-em-4-karboxylát

Bezbarvá látka, výtěžek 28 % teorie. 4H-NMR spektrum (deuterizovanátrifluoroctová kyselina) S: 1.1 až 2,6 (m, 8H, cyklopropyl a CH2CH3při 1,43), 3,43 a 3,76 (AB, ] - 19 Hz, 2H, SCH2), 4,53 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2CH3), 5.1 až 6,2 (m, 4H, CH2Py a 2H laktamové-ho zbytku), 7,42(s, 1H, thiazol), 7,63 a 8,66 ppm (AA*BB*,J = 7 Hz, 4H, Py).Příklad 275 3- [ (4-cyklopropyl-l-pyridinium) - methyl )-7-(2-( 2-amino-5-bromthiazol--4-y 1) -2-syn-methoxyiminoacetamido) -cef-3-em-4-karboxylát

Světle žlutá pevná látka, výtěžek 18 %teorie. 248025 29 30 1H-NMR spektrum (deuterizovanátrifluoroctová kyselina) <S: 1,05, 2,55 (m, 5H, cyklopropyl), 3,39 a 3,82 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2),4,22 (s, 3H, OCH3), 5,05 až 6,23 (m, 4H, CHzPy a 2H laktamo-vého zbytku), 7,58 a 8,66 ppm (AA*BB‘, J = 7 Hz, 4H, Py).Příklad 276 3- [ (4-cyklopropyl-l-pyridinium )- methyl ]-7- [ 2-synethoxyimino-2- - (2-amino-5-chlorthiazol-4-yl )- acetamido ] cef-3-em-4-karboxylát

Bezbarvá pevná látka, výtěžek 20 % teo-rie. ’Η-NMR spektrum (deuterizovanátrifluoroctová kyselina) S: 1,06 až 2,48 (m, 8H, cyklopropyl a—CH2CH3 při 1,42), 3,42 a (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2), 4,51 (q, J = 7 Hz, CH2-CH5), 5,03 až 6,23 (m, 4H, CHzPy a 2H laktamo- vého zbytku), 7,63 a 8,66 ppm (AA‘BB‘, J = 7 Hz, 4H, Py).Příklad 277 3- [ (2,3-cyklopenteno-l-pyridinium) -methyl ] -7- [ 2-syn-isopropyloxyimino-2- - (2-aminothiazol-4-yl )acetamido] cef--3-em-4-karboxylát

Bezbarvá pevná látka, výtěžek 23 % teo-rie. iH-NMR spektrum (deuterizovanátrifluoroctová kyselina) S: 1,47 a 1,57 (d, J = 6 Hz, 6H, 2 CH3), 2.1 až 2,8 (m, 2H, 1H cyklopentenovéhozbytku), 3,0 až 4,2 (m, 6H, 4H cyklopentenovéhozbytku a SCH2), 4,8 (m, 1H, CH), 5.1 až 6,4 (m, 4H, CH2Py a 2H laktamové-ho zbytku), 7,41 (s, 1H, thiazol), 7.5 až 8,6 ppm (m, 3H, Py). Příklad 278 3- [ (2,3-cyklopenteno-l-pyridinium) -methyl ] -7- [ 2-syn-propyloxyimino-2- - (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] cef--3-em-4-karboxylát

Bezbarvá pevná látka, výtěžek 21 % teo-rie. XH-NMR spektrum (deuterizovanátrifluoroctová kyselina) á: 1,08 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3), 1.6 až 2,8 (m, 4H, CH2 a 2H cyklopente-nového zbytku), 3.1 až 4,2 (m, 6H, 4H cyklopentenovéhozbytku a SCH2), 4,53 (t, J = 6 Hz, OCH2), 5.1 až 6,3 (m, 4H, CHžPy a 2H laktamové-ho zbytku), 7.42 (s, 1H, thiazol], 7,4 až 8,5 ppm (m, 3H, Py). Příklad 279 3-[ (2,3-cyklopenteno-l-pyridinium )-methyl ] -7- [ 2-syn-ethoxyimlno-2- (2-amino--5-chl'orthiazol-4-yl)acetamido]cef--3-em-4-karboxylát

Bezbarvá pevná látka, výtěžek 16 % teo-rie. iH-NMR spektrum (deuterizovanátrifluoroctová kyselina) <S: 1.42 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3), 2.2 až 2,8 (m, 2H cyklopentenovéhozbytku), 3.1 až 3,85 (m, 6H, 4H cyklopentenovéhozbytku a SCH2), 4,50 (q, J = 7 Hz, 2T, CH2CH3), 5,15 až 6,25 (m, 4H, CHaPy a 2H laktamo- vého zbytku), 7,6 až 8,7 (m, 3H, Py). Příklad 280 3- [ (4-cyklopropyl-l-pyridinium) - methyl ] -7- [ 2- (2-amino-5-chlorthiazol--4-yl) -2-syn-methoxyiminoacetamido ] -cef-3-em-4-karboxylát

Bezbarvá pevná látka, výtěžek 45 % teo-rie. iH-NMR spektrum (deuterizovanátrifluoroctová kyselina) 5: 1,03 až 2,55 (m, 5H, cyklopropyl), 3,37 a 3,81 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2),4,22 (s, 3H, OCH3), 5,03 až 6,25 (m, 4H, CHsPy a 2H laktamo-vého zbytku), 7,56 a 8,64 ppm (AA‘BB‘, J = 7 Hz, 4H, Py).Příklad 281 3 [ (2,3-cyklopenteno-l-pyridinium) -methyl ] -7- [ 2-syn-ethoxyimino-2-- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido ] cef--3-em-4-karboxylát

Bezbarvá pevná látka, výtěžek 57% teo-rie. iH-NMR spektrum (deuterizovanátrifluoroctová kyselina) 5: 1.43 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH5), 2.2 až 2,8 (m, 2H cyklopentenovéhozbytku], 3,05 až 3,95 (m, 6H, 4H cyklopentenového

Claims (3)

1. 248025 31 32 zbytku a SCH2), 7,5 až 8,75 ppm (m, 3H, Py), 4,51 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2CH3), 5,05 až 6,26 (m, 4H, CHžPy a 2H laktamo- Poznámka:vébo zbytku), bs = široký singlet. 7,42 (s, 1H, thiazol), PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby nových cefemderivátů obecného vzorce I N- c· II CONH OR2·

   CHfA COOV (I) v němž R1 znamená vodík nebo halogen, R2 znamená vodík nebo alkylovou skupí- nu s 1 až 6 atomy uhlíku, A znamená pyridiniový zbytek

   který je popřípadě jednou až třikrát substi-tuován stejnými nebo rozdílnými substituen-ty zvolenými ze skupiny, která je tvořenaalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,která je popřípadě jednou až třikrát sub-stituována hydroxyskupinou, chlorem, kar-boxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupi-nou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovéčásti, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamo-ylovou skupinou, sulfoskupinou, alkyloxy-skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthio-skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsul-finylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíkunebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6atomy uhlíku a přičemž 2 alkylové skupinymohou (být také spojeny za vzniku popřípaděalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hyd-roxymethylovou skupinou, halogenem, hyd-roxyskupinou, oxoskupinou, oxomethyle-novou skupinou substituovaného di- aždeka-methylenového kruhu, ve kterém mů-že být 1 atom uhlíku nahrazen kyslíkemnebo sírou a dále mohou být v tomto kruhuobsaženy také 1 nebo 2 dvojité vazby, kya-noalkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlí-ku v alkylové části, trifluormethylovou sku-pinou nebo alkoxyiminomethylovou skupi-nou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlí-ku, která je popřípadě substituována metho-xykarbonylovou skupinou, alkinylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlí-ku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomyuhlíku nebo cykloalkylmethylovou skupi- nou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovéčásti, přičemž v obou substituentech můžebýt kruh přerušen kyslíkem nebo může býttaké substituován hydroxyskupinou nebomethylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou se 4 až 7 atomyuhlíku, která je popřípadě substituovánamethylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,alkenyloxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíkunebo alkinyloxyskupinou se 2 až 6 atomyuhlíku, halogenem, kyanoskupinou nebo hydro-xyskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,fenylovou skupinou, benzylovou skupi-nou nebo thienylovou skupinou, kterémohou být také substituovány halogenem,formylovou skupinou nebo ketalizovanouformylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 ato-my uhlíku v alkylu, která může být přítom-na také v ketalizované formě, benzoylovou skupinou nebo alkylkarbonyl-aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v al-kylové části, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylo-vou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v al-koxylové části, karbamoylovou skupinou, která je popřípa-dě na atomu dusíku jednou substituovánaalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 6atomy uhlíku v alkylu nebo alkylaminokar-bonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíkuv alkylu, nebo která je popřípadě na ato-mu dusíku dvakrát substituována alkylovouskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinou, pyridylovou skupinou nebo 4-pyridon-l-ylo-vou skupinou, přičemž skupina R2O je v syn-poloze, ajejich fyziologicky použitelných adičníchsolí s kyselinami, vyznačující se tím, že sena sloučeninu obecného vzorce IA 33 24802S 34

   v němž R3 znamená skupinu vyměnitelnou pyri-dinem nebo substituovanými pyridiny, kte-ré odpovídají pyridiniovým zbytkům A zevzorce I, například acetoxyskupinu nebopropionyloxyskupinu, působí v libovolném pořadí 2-(2-amino-thiazol-4-yl) -2-syn-oximinooctovou kyseli-nou obecného vzorce IV

   C-COOH ΝΌΡ2 R1 flV] v němž R1 a R2 mají shora uvedený význam, a R4 znamená atom vodíku nebo chránicískupinu aminoskupiny, například terc.bu-tylovou skupinu, benzylovou skupinu, tri-tylovou skupinu nebo trimethylsilylovouskupinu, nebo aktivovaným derivátem této slouče-niny a pyridinem nebo substituovaným py-ridinem, který odpovídá pyridinovým zbyt-kům A ve vzorci I, případně přítomná chrá-nicí skupina se odštěpí, načež se získanésloučeniny vzorce I popřípadě převedou nafyziologicky použitelnou adiční sůl s kyse-linou.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že nukleofilní výměna substituentu R3se provádí v přítomnosti iontů neutrálníchsolí, zejména jodidových nebo thiokyanáto-vých iontů.
3. 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačujícíse tím, že se jako výchozí látky používásloučeniny vzorce IA, ve kterém R3 zname-ná acetoxyskupinu.