SE453092B

SE453092B - Nya cefalosporinderivat, forfarande for framstellning derav samt kompositioner derav

Info

Publication number: SE453092B
Application number: SE8301726A
Authority: SE
Inventors: H Kamachi; J Okumura; T Naito
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1982-03-29
Filing date: 1983-03-28
Publication date: 1988-01-11
Also published as: GB2117770B; FI831013L; FI831013A0; GB2117770A; DD210279A5; GB8308519D0; PT76460A; IE830687L; DK95383D0; YU43654B; KR840004119A; CS264257B2; AU564971B2; YU71683A; ES520983A0; DE3311300C2; CH655118A5; DK161024C; PT76460B; FR2523973B1

Description

453 092 generiskt ett stort antal cefalosporinderivat med formeha Ra N _ .tﬁl/i == H .__ (L I u Ri- s \oa2 Å / A coon 3 där substituenterna R1, R2, R3, R4, X och A generiskt innefattar motsvarande substituenter i föreningarna med formeln I ovan. I den 20 spalter långa definitionen av de olika substituentgrupperna, i den 78 sidor långa uppräk- ningen av strukturformler och i de 225 utföringsexemplen finns emellertid icke något avslöjande om att A skulle kunna vara en kvaternär ammouniummetylgrupp av den typ som ingår i föreningarna med formeln I ovan. Den brittiska patentskriften 1 604 971 motsvarar nämnda amerikanska pa- tentskrift och har ett i huvudsak identiskt innehåll. Den publicerade brittiska patentansökningen 2 028 305 A upp- visar samma breda generiska innehâll, ehuru den uppenbar- ligen icke formellt är relaterad till nyssnämnda patent- skrifter, men exemplifieras A endast som väte.

Den amerikanska patentskriften 4 278 671 avslöjar 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(äïn)-metoxiiminoacetamido)ce- falosporinderivat med formeln S S ë-conz-xw \ / 9033 CHZRB OOH där R2NH är en eventuellt skyddaiaminogrupp och R3 är väte eller "återstoden av en nukleofil förening". Uttrycket "återstoden av en nukleofil förening" innefattar en bred definition och det anges därvid att R3 vara en kvaternär ammoniumgrupp". Endast pyridinium, på alternativt kan 3 O 453 092 olika sätt substituerad pyridinium, kinolinium, pikoli- nium och lutidinium avslöjas som möjliga kvaternära ammoniumgrupper. Det finnsicke någon antydan om att den kvaternära ammoniumgruppen kan vara av den typ som ingår i föreningarna med formeln I ovan. Den brittiska patent- skriften 1 581 854 motsvarar nämnda amerikanska patent- skrift och har ett väsentligen identiskt innehåll. Andra patent i namnet på samma patenthavare, vilka icke for- mellt är relaterade till nyssnämnda patentskriften men som uppvisar liknande innehåll, innefattar de amerikanska patentskrifterna 4 098 888, 4 203 899, 4 205 180 och 4 298 606 och den brittiska patentskriften 1 536 281.

Den publicerade brittiska patentskriften 2 040 921 avslöjar cefalosporinderivat med formeln NH2 AN K--¿ S ' C CONH 4_J/I 1 u = ' n \o-ï-coon är. / 329%* 32 åh coca å: vari Ra och Rb är C1_4-alkyl eller tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna bildar en C3_7-cyklo- alkylidenring och R1, R2 och R3 vardera är en C1_4-alkyl- 9fuPP- Föreliggande uppfinning avser cefalosporinderivat med unø s ®R3 N / cnz-n-cu I formeln I I 3 c | l xlanﬁs-š N\on2 ' coda m4 vari R1 är väte, R2 och R3 vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl och R4 är metyl, etyl, allyl, ii 453 092 2-hydroxietyl, 2-(dimety1amino)etyl eller pyridylmetyl, och ogiftiga farmaceutiskt godtag- bara syraadditionssalter därav liksom förfaranden för framställning därav. Inom ramen för föreliggande uppfin- ning faller även solvat (inklusive hydrater) av föreningarna med formeln I liksom de tautomera formerna av föreningarna med formeln I exempelvis 2-iminotiazolin- -4-yl-formen av 2-aminotiazol-4-yl-gruppen.

Såsom visat i strukturformeln ovan har föreningarna med formeln I “syn"- eller "Z"-konfiguration med avseende på alkoxiiminogruppen. Eftersom föreningarna är geomet- riska isomerer kan även viss mängd av "anti"-isomeren även vara närvarande. Uppfinningen innefattar föreningar med formeln I! som innehåller minst 90% av "syn"-isomeren.

Företrädesvis är föreningarna med formeln I “syn"-iso- merer, vilka är väsentligen fria från motsvarande "anti"- isomerer.

De ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salterna av föreningarna med formeln I innefattar salterna med klorvätesyra, bromvätesyra, myrsyra, saltpetersyra, sva- velsyra, metansulfonsyra, fosforsyra, ättiksyra och tri- fluorättiksyra och andra syror, som har använts inom peni- cillin- och cefalosporinomrâdet.

De föreningar med formeln I vari R1 är väte uppvisar hög antibakteriell aktivitet med avseende på olika Gram- positiva och Gram-negativa bakterier och är användbara för behandling av bakterieinfektioner hos djur inklusive männi- ska. Föreningarna med formeln I kan beredas för parenteralt bruk på konventionellt sätt under användning av kända far- maceutiska bärare och excipienter och kan föreligga i en- hetsposeringsform eller i multipeldoseringsbehållare. Kom- positionerna kan föreligga i form av lösningar, suspen- sioner eller emulsioner i oljehaltig eller vattenhaltiga bärare och kan innehålla konventionella dispergerings-, suspenderings- eller stabiliseringsmedel. Kompositionerna kan även föreligga i form av ett torrt pulver för rekon- »,\ 455 092 stituering före användning, exempelvis med sterilt pyro- genfritt vatten. Föreningarna med formeln I kan även be- redas som supositorier under utnyttjande av konventionella supositoriebaser såsom kakaosmör eller andra glycerider.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan, om så önskas, administreras i kombination med andra antibio- tika såsom penicilliner eller andra cefalosporiner.

När kompositionerna föreligger i enhetsposerings- form innehåller de företrädesvis 50-1500 mg av den aktiva beståndsdelen med formeln I. Doseringen av föreningarna med formeln I är beroende på sådana'faktorer som patien- tens vikt och ålder liksom på sjukdomens speciella na- tur och svårighetsgrad och avgörs i sista hand av läkaren.

Doseringen för behandling av vuxen människa ligger emeller- tid inom intervallet 50-5000 mg per dag beroende på admi- nistreringsfrekvensen och administreringssättet. Vid intra- muskulär eller intravenös administrering till vuxen männi- ska är normalt en total dosering av 750-3000 mg per dag, i avdelade doser, tillräcklig ehuru högre dagsdoser av vissa föreningarna kan vara önskvärda när det gäller Pseudomonas- infektioner.

De föredragna föreningarna med formeln I är de vari R1 är väte, R2 är metyl, R3 är metyl eller etyl och R4 är metyl, etyl, 2-hydroxietyl, 2-(dimetylamino)etyl, allyl eller pyridylmetyl. Speciellt föredragna föreningar är så- dana vari R1 är väte, R2 och R3 är metyl och R4 är metyl, 2-hydroxietyl eller allyl. Den mest föredragna föreningen är den R1 är väte och R2, R3, R4 är metyl. Vid den preliminära utvärderingen av de föredragna föreningarna enligt före- liggande uppfinning bestämmdes de minsta inhiberande kon- centrationerna (MIK) för föreningarna medelst den två- faldiga agarserieutspädningsmetoden i Mueller-Hinton-agar med avseende på 32 stammar av testorganismerna i 6 grupper.

De geometriska medelvärderna MIK-data vid detta test åter- ges i tabell 1 nedan. 453 092 MH >ﬂ .HUWQNW .NMHHO Nå fm. .ëää m.. .mm "HHTTQ .šw N. .Mmm :oo .äêæuw N. mmwä .ME .Eßm S Wwnwmwﬂom .Mm ﬁ HTTø. .äšßm m. Jim :oo ...ﬁmëšm m. S8 .m »äuﬁwwhvﬁpoﬁmwwu u ﬁ-Tø.

Aumšßm N. .mm ﬁo .aßw : .ü ~ .uëaßm N. 38 .m mﬂmnwvvﬁuoﬂmwwu u wTTw.

.Håsﬁw m. määa .m »äaﬁmwnàﬂﬁﬁﬁuﬁæm n åiö. .äašw m. äwäm .m wﬁßﬂfñﬁﬁﬂuﬁäm n wTfó.

Q» .Ä 36 Bo... m6 .ä w i» 3.0 -6 Se... ä.. få w wﬁ Sa Nwa S56 ...m w; m .Hm 85 mi.. mmo... ä.. w; N ...ïïm mwåäws. QNSBN... mwoazmmoa. wäæñm wii; E..

S. E. G. E. S. Cšøšm m.

HHTTo. Eino. nTTo. Slam. QTTo. mHnïw. . .ä .Em .Ešë ä: .då wﬁäwšﬁwwm.. »äﬁﬂëöww maëmää _. Hﬁmnmß 453 092 Absorptionen av den mest föredragna föreningen Ia (framställd enligt Exempel 1) bestämdes på möss efter en enda intramuskulär injektion av testföreningen (upplöst i 0,1M fosfatbuffert; pH 7) i en dosering av 20 mg/kg.

Blodprover avdrogs från ögonhâlorna och uppsamlades i hepariniserade kapilärrör och analyserades i Mueller- Hinton-medium under användning av Morganella morganii A9695 som testorganism. Blodnivåerna vid olika tidsinter- vall, halveringstidsvärderna (t1/2) och ytorna under kur- van (YUK) återges i tabell 2 nedan.

Tabell 2 Blodnívåer av föreningla hos möss Blodnivàer 10 14 pg/ml 20 12 vid minuter 30 8,8 efter 40 7,5 administrering 50 4,7 60 4,4 90 1,5 120 0,74 *1/2 24 (minuter) YUK pg-tim/ml 1 10 453 092 Aktiviteten in vitro för den mest föredragna före- ningen Ia med avseende på 31 stammar av svârbehandlade bakterier bestämdes i stort GC agar och resultaten åter- gesi tabell 3 nedan.

Tabell 3 Aktivitet in vitro för förening Ia med avseende på svârbehandlade bakterier Testorganism (ampicillin-resistent) Geometriskt medelvärde för MIK (pg/ml) §, Exogenes (6 stammar) 0,013 §, Eneumoniae (6) 0,013 _§. gonorrhoeae (4) 0,013 §. meningitidis (5) 0,016 ä» . (7) 0,013 (ampicillin-känslig) ﬁ. influenzae (3) 0,20 453 092 Enligt en annan aspekt avser uppfinningen förfaranden för framställning av föreningarna med formeln I. Det finns två huvudförfaranden för omvandling av en lättillgänglig utgångscefalosporüxtill en æumn cefalosporin med olika sub- stituenter i 7- och 3-ställningarna. Man kan först avlägsna 7-substituenten och ersätta denna med den önskade 7-substi- tuenten och därefter införa den önskade 3-substituenten.

Alternativt kan man först införa den önskade 3-substituen- ten och därefter utbyta 7-substituenten. Föreningarna med ﬁmmeln I kan framställas medelst endera förfarandet och båda faller genom ramen för föreliggande uppfinning men det är föredraget att införa den önskade 7-substituenten först och därefter införa den önskade 3-substituenten. Det föredragna förfarandet återges i reaktionsschema 1 nedan medan det alternativa förfarandet återges i reaktionsschema 2 nedan. Förkortningen "Tr" representerar tritylgruppen (trifenylmetyl), som är en föredragen aminoskyddande grupp.

Förkortningen "Ph" representerar fenylgruppen. Således är -CH(Ph)2-gruppen benshydrylgruppen, som är en föredragen karboxylskyddande_grupp.

Reaktionsschema 1 N c-cooczns Ä \§u H Trim S \on azx C--C0OC2H5 Å u _ III TIHN S \\\0R2 ou' 453 092 HWÄWÉOÃÛH r--N o/f / cazcl coocrxæmz V /5 C CONH Ä 3” Ä f 'rrrm s \0R2 0% azel coocumüz NaI 1; \ :á CONH l/s f> /L \ 2 o/y-N / H21 coocnmn) 2 RB / \R4 2 . avblockering 1. GRs-N VI VII 455 092 11 C CONR 3 Å å u\ 2 'r-*E '/ å S OR O Clii- T:CH3 Reaktionssèhema 2 s Phen com; -T 2 7 vn: fn / azon COOCH(Ph)2 PCIS pyridin s Phcnzcøuaw-W/ IX O/l-'N / azel coocu (m) 2 NaI 453 092 12 's Phcxzcouu- ß az: cooczﬂvrnz /Ra ca -N 3 \\\R4 h n Conn s v c 2 på: /"'_“ / a - --c1-x of 2 3 coocmrmz R4 deacylering n x- s 2 ' 19 123 04"” / ai-uf-caa l coocacvrn, n* XI XII 453 092 13 S °°“**"""'"J/ 33 xnr ._- Gl TrHN ' S \op_2 (f / HfZ-ï-Cﬂs cooczurn) 2 n' avblockering xV Ehuru,ovan angivna reaktionsschemata visar föredragna flerstegsförfaranden för framställning av föreningarna med formeln I torde det inses att andra utgângsmaterial och för faranden kan användas för framställning av de mellanproduk- ter som används i nyckelsteget i varje reaktmonschema. Nyc- kelsteget i reaktionsschema 1 är således omsättningen av förening VII med den tertiära aminen. Förening VII kan själv framställas medelst andra förfaranden . Likaledes är nyckel- steget i reaktionsschema 2 acyleringen av förening XII med förening IV. Både föreningarna XII och IV kan framställas medelst andra förfaranden.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller ett förfarande för framställning av föreningar med formeln 453 092 14 s nïï/ Ra N / C115? :le-ca a, Ja vari R2 och R3 vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl och R4 är metyl, etyl, allyl, 2-hydroxietyl, 2-(dimetylamino)etyl eller pyridylmetyl, och ogiftiga farmaceutiskt godtagbara salter och solvat därav, vilket 31 meln förfarande innebär att man omsätter en förening med for- 1 Bzmjjﬁçﬁ "ffs f-N/ 6% CHZI vari R2 har ovan angivna betydelse, B1 är en konventionell karboxylskyddande grupp B2 är en konventionell aminoskydd- ande grupp, med en tertiär amin med formeln /RB 4 CH3-N R vari R3 och R4 harovan angivna betydelser, för framställ- ning av en förening med formeln C008 ﬁ;.__m -1/8 u 'i 19 113 szm/aïﬁ\onz o//r- \;L1cu2-§:%-cr R4 och att man därefter avlägsnar samtliga skyddsgrupper på konventionellt sätt.

Reaktionen utförs i ett vattenfritt organiskt lös- ningsmedel sâsom metylenklorid, kloroform, etyleter, hexan, 455 092 etylacetat, tetrahydrofuran, acetonitil och liknande eller blandningar av dylika lösningsmedel. Reaktionen utförs lämpligen vid en temperatur av från -10°C till +50°C; normalt är det föredraget att utföra reaktionen vid rumstemperatur. Minst en mol av den tertiära aminen bör användas per mol av förening XIV; normalt är det föredraget att utnyttja 50-100% överskott av den ter- tiära aminen.

Karboxylskyddsgrupper, som är lämpliga för använd- ning som B1 i ovan angivna reaktion, är välkända för fackmannen och innefattar aralkylgrupper såsom bensyl, p-metoxibensyl, p-nitrobensyl och difenylmetyl (benshyd- ryl); alkylgrupper såsom p-butyl;haloalkylgrupper såsom 2,2,2-trikloretyl och andra karboxylskyddsgrupper som be- skrivs i litteraturen, exempelvis i brittiska patentskrif- ten 1 399 086. Det är föredraget att använda karboxyl- skyddsgrupper, som lätt kan avlägsnas genom behandlhm;med syra. Speciellt föredragna karboxylskyddsgrupper är bens- hydryl- och t-butylgrupperna.

Amümskyddsgrupper, som är lämpliga för användning som B2, är även välkända inom tekniken och innefattar tri- tylgruppen och acylgrupper såsom kloracetyl. Aminoskydds- grupper, som lätt kan avlägsnas genom behandling med syra, exempelvis tritylgruppen, föredras.

Föreliggande uppfinning innefattar även ett förfarande för framställning av föreningar med formeln ° s fn i "öl J H s \,,R2 :V4 / caz-u-cﬂa I 2 om? n' vari R2 och R3 vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl och R4 är metyl, etyl, allyl,2-hydrpxietyl,2-(dimetyl- B KN N \ ü ﬁï-mﬁç-(s :IQ Ra xv 2 \°R2 Går-N / lcuz-Qåï-cna 453 092 16 amino)etyl eller pyridylmetyl, och ogiftiga farmaceu- tiskt godtagbara salter och solvat därav, vilket för- farande innebär att man acylerar en förening med for- “ﬂT-(s p Rs r-N / . ®| 0/ GHz- N- C143 1 |4 R meln XVI COOB eller ett N-silylderivat därav, vari B1 är väte eller en konventionell karboxylskyddande grupp och R3 och R4 har ovan angivna betydelser, med ett acylerande derivat av en syra med formeln Bzrm/äsïrëïoíïz vari B2 är en konventionell aminoskyddande grupp och R XVII 2 har ovan angivna betydelse, för framställning av en före- ning med formeln S C008 RÅ och att man därefter avlägsnar samtliga skyddsgrupper.

De acylerande derivaten av syran med formeln XVII innefattar syrahaliderna (och speciellt syrakloriden), blandsyraanhydrider (såsom de syraanhydrider som bildas med pivalinsyra eller ett haloformiat såsom etylklorfor- miat) och aktiverade estrar) såsom kan bildas med N- hydroxibenstriazol i närvaro av ett kondensationsmedel såsom dicyklohexylkarbodiimid). Acyleringen kan även ut- 453 092 17 föras under användning av den fria syran med formeln XVII i närvaro av ett kondensationsmedel såsom dicyklo- hexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol eller ett isoxa- zoliumsalt. Uttrycket "acylerande derivat" av syran med formeln XVII innefattar i föreliggande sammanhang den fria syran själv i närvaro av ett kondensationsmedel såsom beskrivits ovan. Det föredragna acylerande deri- vatet av syran med formeln XV§I är syrakloriden som företrädesvis används i närvaro"av ett syrabindande me- del (och speciellt en tertiär amin som syrabindande me- del såsom trietylamin, dimetylanilin eller pyridin).

När acyleringen utförs med en syrahalid är det möjligt att utnyttja ett vattenhaltigt reaktionsmedium men ett vattenfritt medium föredras. När syraanhydrider, aktiverade estrar eller den fria syran i närvaro av ett kondensationsmedel används för acyleringen bör reaktions- mediumet vara vattenfritt. Speciellt föredragna lösnings- medel för acyleringsreaktionen är halogenerade kolväten såsom ﬂßtyhaﬂdﬂﬂïd och kloroform men man kan även använda tertiära amider såsom dimetylacetamid eller dimetylforma- mid liksom andra konventionella lösningsmedel såsom tetra- hydrofuran, acetonitril och liknande.

Acyleringsreaktionen kan utföras vid en temperatur av från -5000 till +50°C. Den utförs emellertid före- trädesvis vid eller under rumstemperatur och i synner- het vid en temperatur från -30°C till 0°C. Det är van- ligen föredraget att acylera föreningen med formeln XVI med en ungefärligen stökiometrisk mängd av acylerings- medlet med formeln XVII ehuru ett litet överskott (exem- pelvis 5-25%) av acyleringsmedlet kan användas.

Det är föredraget att föreningen med formeln XVI acyleras i form av sitt N-silylderivat (vid användning av ett vattenfritt reaktionsmedium). Detta sker lämpligen in situ genom att man helt enkelt tillsätter ett lämpligt silyleringsmedel (exempelvis N,O-bistriemtylsilylacetamid) till lösningen av förening XVI före tillsatsen av acylerings~ 453 092 18 medlet med formeln XVII. Det är föredraget att använda cirka 3 mol silyleringsmedel per mol av förening XVI ehuru detta icke är kritiskt. Silylföreningen avlägsnas lätt efter acylering genom tillsats av vatten.

De tertiära aminerna med formeln /RB CH -N 3 ~\\R4 som används vid framställning av föreningarna med formeln I är kmnmrsiellt tillgängliga eller kan lätt framställas medelst inom tekniken kända metoder.

Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utföringsexempell Framställning av utgångsmaterial Exemgel A ' c-cooc H / § u 2 5 Trim/Å s \oR2 III Etyl-(Z)-2-metoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetat (Ina) En blandning av 5,00 g (10,9 mmol) etyl-(Z)-2-hydroxi- imino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-acetat (II), 2,04 ml (32,8 mmol) CHBI och 4,54 g 62,8 mmol) KZCO3 i 100 ml torr dimetylsulfoxid (DMSO) omrördes över natten i rumstempera- tur och hälldes därefter i 250 ml vatten. Den bildade fäll- ningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades genom vat- ten och torkades för erhållande av 5,15 g av den i rub- riken angivna föreningen (kvantitativt utbyte) med smält- punkten 115°C (sönderdelning).

NMR = acDcls ppm 1,32 (an, t), 3,98 _(3H, s), 4,30 (za, q), 6,42 (1H, s), 7,2 (1H, ml 7,25 (15H, s). 455 092 19 Förening IIIb framställdes medelst ovan angivna all- männa förfarande men under ersättande av metyljodiden med etyljodid.

Förening R2 Utbyte (%) Smp.(°C) Litter3turvärde(1) Smp. ( C) Izza metyl 1oo 11s° (sana4 ca. 12o° (söna.) Izïb etyi av 97-9e° * *Estern hydrolyserades utan isolering (1)wetrahearQn ¿¿,(197a) 2233 Exemgel B I ---coon ÄH IV Tran onz (Z)-2-metoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)ättik- syra (IVa) 6,00 g (12,7 mmol) av den i exempel A framställda etylestern IIIa i 120 ml etanol behandlades med 12,7 ml 2N Na0H över natten vid rumstemperatur; Reaktionsbland- ningen inställdes på pH 8 genom tillsats av pulveriserad torr is och lösningsmedlet avdrevs under reducerat tryck.

Aterstoden upplöstes i 100 ml vatten och lösningen sur- gjordes med 1N HCl till pH 2 och extraherades därefter med 3x50 ml etylacetat. De kombinerade extrakten tvätta- des med en mättad 'vattenlösníng av natriumklorid, torkades och indunsta- des. Återstoden kristalliserades ur etylacetat-hexan, var- vid man erhöll 5,56 g (utbyte 98%) av den i rubriken an- givna produkten med smältpunkten 138-143°C (sönderdelning).

NMR = 6°D°13 ppm 3,89 (au, S), 6,52 (1n,s), 7,2 (1sn, S).

Förening IVb framställdes medelst ovan angivna all- männa förfarande. 453 092 Förening R2 Utbyte (%) Smp.(°C, Litterâturvärde(U sönd.) smp. ( C, sönd.) IVa metyl 98 138-143 ca. 140 Ivb etyl 85 140-145 ej rapporterad (1)wetrehed:en §5,(197s) 2233 Exempel C Benshydryl-3-hydroximetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4- karboxylat (VIII) Till en omrörd suspension av 162,5 ml fosfatbuffert (pH 7) och 20 g torrt vetekli vid rumstemperatur sattes g (12,1 mmol) 7-fenylacetamidocefalosporansyra-natrium- salt i en portion. Reaktionsförloppet följdes medelst HPLC till dess hydrolysen var fullständig(5 timmar). Suspensionen filtrerades för avlägsnande av veteklit och filtratet kyl- des till 5-10°C för extraktiv förestring. Till den kylda lösningen sattes 32 ml metylenklorid, följt av 24 ml av en 0,5 M lösning av difenyldiazometan i etylenklorid. pH- värdet inställdes därefter på 3,0 med 28%-ig fosforsyra.

Efter en timme fick reaktionsblandningenstemperatur stiga till 20°C. 56 ml heptan tillsattes långsamt och den er- hållna kristallina, i rubriken angivna produkten utvanns genom filtrering. Utbytet av den i rubriken angivna pro- dukten var 3,0 g (50%).

Exempel D Benshydryl-7-amino-3-klormetyl-3-cefem-4-karboxylat (V) Till en uppslamning av 8,3 g (40 mmol) PCl5 i 100 ml CH2Cl2 sattes 3,2 g (40 mmol) pyridin och blandningen om- rördes 20 minuter i 20°C. Till blandningen sattes 5,1 g (10 mmol) av det i exempel D framställda benshydryl-3- hydroximetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboxylatet i en portion under omröring vid -40°C. Blandningen omrördes vid 41o°c under 15 minuter den fick därefter stå vid -1o°c till -1s°c under 7 finner. Till den kylda lösningen (-2o°c) sattes 10 ml propan-1,3-diol och blandningen fick stå vid -20°C under 16 timmar och därefter 20 minuter vid rums- 453 092 21 temperatur under omröring. Den erhållna lösningen tvätta- des med 2x20 ml is-vatten och 10 ml av en mättad vatten- lösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum. Den gummiartade återstoden (12 g) upplöstes i en blandning av CHCI3 och n-hexan (2:1) och kromatograferades under användning av en silika- gelkolonn (200 9) och samma lösningsmedel som eluerings- medel. Fraktioner innehållande den i rubriken angivna föreningen indunstades i vakuum och återstoden triturea- des med n-hexan för erhållande av den i rubriken angivna produkten (2,1 g; 51%) med en smältpunkt överstigande 110°C (sönderdelning). -1 in = vKBr 3400, zsoo, 1785, 1725 cm . 1% 1 cm A uv = Et°H 265, nm (E max 160). una: °Ms°'de * CDC13 3,69 (zu, sa, 4,43 (zu, S), s,os (1n, PPN d, J = 4,5Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,5Hz), 6,87 (1H, s), 7,3 (10H, m).

Exempel E Benshydryl-3-klorometyl-7-[XZ)-2-metoxiimino-2-(2-tri- tylaminotiazol-4-yl)acetamidqj-3-cefem-4-karboxylat (VIa) 2,29 g (5,52 mmol) av det i exempel D framställda bens- hydryl-7-amino-3-klormetyl-3-cefem-4-karboxylatet i 57 ml CH3CN behandlades med 4,09 ml (16,6 mmol) bis(trimetylsilyl) acetamid (BSA) 50 minuter vid rumstemperatur för erhållande av'enklar lösning. Till lösningen sattes en syrakloridlös- ning, som framställdes utgående från 2,04 g (4,60 mmol) (Z)-2-metoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-y1)ättiksyra (IVa) och 1,15 g (5,52 mmol) PC15 i 20 ml metylenklorid.

Blandningen omrördes 30 minuter vid rumstempratur, hälldes i 200 ml kallt vatten och extraherades med 3x100 ml etyl- acetat. De kombinerade extrakten tvättades med en vatten-' 453 092 22 lösning av natriumklorid, torkades och indunstades.

Den resterande sirapen (4 g) kromatograferades på en silikagelkolonn (150 g) genom eluering i tur och ord- ning med 10:1 och 3:1-blandningar av toluen och etyl- acetat. De fraktioner som innehöll den önskade före- ningen kombinerades och indunstades för erhållande av 2,61 g (68%) av föreningen VIa som ett amorft pulver.

NMR 3 GCDCI3 ppm 3,50 (za, S), 4,02 (sn, S), 4,33 (zu, S), 4,93 (1n, d), 5,87 (1n, q), 6,65 (1n, S), 6,90 (1H, S), 7,3 (zsn, m).

Exempel F Benshydryl-3-jodmetyl-7-[ïZ)-2-metoxiimino-2-(2- tritylaminotiazol-4-yl)acetamidq]-3-cefem-4-kar- boxylat (VIIa) 0 En blandning av 1,50 g (1,79 mmol) av det i exem; pel E framställda 3-klormetylderivatet (VIa) och 1,34 g (8,93 mmol) NaI i 30 ml metyletylketon omrördes en timme vid rumstemperatur. Efter avdrivning avlösningsmedlet upplöstes återstoden i 100 ml etylacetat och tvättades med vatten, vattenhaltigt Na2S2O3 och en vattenlöëning av natriumklorid, torkades och indunstades för erhållande av den i rubriken angivna föreningen VIIa (1,47 g, 89%) som ett amorft pulver.

NMR = ëcncls ppm 3,55 (za, Aßq), 4,00 (3H, S), 4,25 (zu, 5), 4,97 (1n, a), 5,80 (1H, q), 6,65 (1n, S), 6,90 (1H, 5), 7,3 (zsn, m).

Exempel G Benshydryl-3-klormetyl-7-[YZ)-2-etoxiimino-2-(2- tritylaminotiazol-4-yl)acetamidql-3-cefem-4-kar: boxylat (VIb) Till en lösning av 1,095 g (2,4 mmol) (Z)~2-etoxi- imino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)ättiksyra (IVb) i 20 ml diklormetan sattes 500 mg fosforpentaklorid. Efter omrö- 453 092 23 ring en timme vid rumstemperatur sattes blandningen i en portion till en iskyld lösning av 1,083 g (2,4 mmol) av förening V och 1 ml BSA i 20 ml diklormetan. Efter omröring 0,5 timmar hälldes reaktionsblandningen i 200 ml av en 10%-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat och ex- traherades med 100 ml CHCI3. Extraktet tvättades med vat- ten, torkades över magnesiumsulfat och indunstades under reducerat tryck. Återstoden kromatograferades på en silika- gelkolonn. Eluering CHCl3 gav_förening VIb som ett amorft pulver i en mängd av 1,76 g (86%).

NMR = sCDCIB ppm 1,40 (BH, t, cH2cH3), 3,53 (2H, ABq, 2-cH2), 4,37 (2H, s, -CHZCI), 4,60 (ZH, q, -CHZCH3), 4,90 (1H, d, 6-H), 5,89 (1H, d, 7-H), 6,88 (1h, s, tiazol-H), 6,91 (1H, s, benshydryl- CH).

Exemgel H Difenylmetyl-7-ÅYZ)-2-etoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol -4-yl)acetamindq]-3-jodmety1-3-cefem-4-karboxylat (VIIb) En blandning av 1,07 g (1,25 mmol) av den i exempel G framställda föreningenvïb och 562 mg (2,75 mmol) NaI i 20 ml aceton omrördes 1 timme. Blandningen filtrerades och filtra- tet hälldes i vatten och extraherades med etylacetat. Det organiska skiktet tvättades i tur och ordning med en 5%-ig vattenlösning av Na2S2O3, vatten och en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat och indunsta- des för erhållande av 1,04 g (89%) av föreningen VIIb.

NMR 2 åCDCl 3 ppm 3,55 (Zh, q, 2-CH2), 4,27 (2H, s, CHZI), ,02 (1H, d, 6-H), 5,87 (1H, d, 7-H), 6,68 (1H, s, tiazol-ring H), 6,93 (1H, s, benshydryl-CH). 455 092 24 Framställning av föreningar enligt uppfinningen Exempel 1 7-[ïZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidq]- -3-(trimetylammonium)mety1-3-cefem-4-karboxylat (Ia) 1 ml (1 mmol) av en 1M lösning av trimetylamin i dietyl- eter sattes till en omrörd suspension av 468 mg (0,5 mmol) benshydryl-3-jodmetyl-7-[TZ)-2-metoxiimino-2-(2-tritylamino- tiazol-4-yl)acetamidqj-3-cefem-4-karboxylat (VIIa) i 30 ml dietyleter och blandningen omrördes 1,5 timmar. Det utfällda kvaternära saltet (XVa) tillvaratogs genom filtrering (410 mg; 82% utbyte) och 3 ml trifluorättiksyra (TFA) tillsattes.

Denna blandning omrördes 1,5 timar vid rumstemperatur och indunstades därefter till torrhet under reducerat tryck vid en temperatur under 20°C. Återstoden triturerades med eter och det utfällda TFA-saltet tillvaratogs genom filtrering (utbyte 365 mg), upplöstes i en liten mängd metanol och kromatograferades på en kolonn av 1,8x20 cm HP-20-harts.

Kolonnen eluerades med cirka 1 liter vatten och därefter med 0,5 ml av en 30%-ig vattenlösning av metanol. Det meta- noliska eluatet indunstades under reducerat tryck vid en temperatur under 40°C och återstoden frystorkades för er- hållande av den i rubriken angivna råprodukten (utbyte 129 mg). Förhållandet mellan A2/A.3-isomererna i råpro- dukten var 1:2, såsom fastställdes medelst HPLC. Produk- ten renades medelst HPLC (Lichrosorb RP-18, 8x300 mm, elu- ering med 1/100M NH4H2PO4 (pH 7,2):CH3OH = 85:15). HPLC- eluatet kromatograferades på enlkolonn av HP-20 (1,8x15 cm) för avlägsnande av det oorganiska saltet. Kolonnen eluera- des med 0,5 liter vatten och därefter med 0,5 liter av en %-ig vattenlösning av metanol. Det metanoliska eluatet indunstades under reducerat tryck vid en temperatur under 40°C och återstoden frystorkades för erhållande av den i rubriken angivna föreningen (Ia) som ett amorft pulver.

Utbyte 75 mg (33%, räknat på VIIa). Produkten sönderdela- des gradvis över 160°C. Uppskattad renhet 80%. 453 092 Exempel 2 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidQ]- -3-[N,N-dimetyl-N-(2-hydroxietyl)ammonium]metyl-3- cefem-4-karboxylat (Ib) Det allmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med undantag av att den däri använda trimetylaminen er- sattes med en ekvimolär mängd N,N-dimetyletanolamin. Rå- produkten hade ett.A2:.A3-förhållande av 1:2. Efter rening erhölls den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 17% och sönderdelades vid en temperatur över 160°C. Upp- skattad renhet 90%.

Exempel 3 7-[YZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidQ]- -3-(N,N-dimetyl-N-allylammonium)metyl-3-cefem-4-kar- boxylat (Ic) Det allmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med undantag av att den däri använda trimetylaminen er- sattes med en ekvimolär mängd N,N-dimetylallylamin. Råpro- dukten hade ett A2: A3-förhållande av 1:4,5. Efter rening erhölls den i rubriken angivna föreningen i 14%-igt utbyte och sönderdelades vid en temperatur över 150°C. Uppskattad renhet 80%.

Exempel 4 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidQ]- -3-[N,N-dimetyl-N-(3-pyridylmetyl)ammonium]metyl-3-ce- fem-4-karboxylat (Id) Det allmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med undantag av att den däri använda trimetylaminen er- sattes med en ekvimolär mängd 3-(dimety1aminometyl)pyri- din. Râprodukten hade ett A2: A3-förhållande av 1:4,3. Ef- ter rening erhölls den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 17% och sönderdelades vid en temperatur över 170°C.

Uppskattad renhet 75%. 453 092 26 Exempel 5 7-[ïZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidq] -3-[N,N-dimetyl-N-(2-dimetylaminoetyl)ammonium]metyl -3-cefem-4-karboxylat (Ie) Detallmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med undantag att den däri använda trimetylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 1,2-bis(dimetylamino)etan. Ràpro- dukten hade ettßz: A3 förhållande av 1:1. Efter rening erhölls den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 14% och sönderdelades vid en temperatur över 150°C. Upp- skattad renhet 65%.

Exempel 6 7-[YZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidq] -3-(N,N-dimetyl-N-etylammonium)metyl-3-cefem-4-karboxy- lat (If) _ Detallmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med undantag av att den däri använda trimetylaminen ersattes med en ekvimolär mängd N,N-dimetyletylamin. Råprodukten hade ett A2:¿S3-förhållande av 1:1. Efter rening erhölls den i ru- briken angivna föreningen i ett utbyte av 15% och sönder- delades vid en temperatur över 150°C. Uppskattad renhet 77%.

Exempel 7 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidq] -3-(N,N-dietyl-N-metylammonium)metyl-3-cefem-4-kar- boxylat (Ig) Det allmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med undantag av att den däri använda trimetylaminen ersat- tes med en ekvimolär mängd dietylmetylamin. Râprodukten hade1§2:A 3-förhållande av 1:1. Efter rening erhölls den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 10% och sön- derdelades vid en temperatur över 150°C. Uppskattad renhet 65%. 455 092 27 Exempel 8 7-[(Z)-2-(2-aminotiazo1-4-y1)-2-(etoxiiminoacetamidqj -3-(trietylammonium)metyl-3-oefem-4-karbonylat (Ih) Det allmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med undantag av att benshydryl-3-jodmetyl-7-/YZ)-2-metox- imino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-cefem-4- karboxylatet (VIIa) ersattes med en ekvimolär mängd av mot- svarande etoxiiminoförening (VIIb) (framställd enligt exem- pel H). Råprodukten hade ett.A2;LS3-förhâlladne av 3:1. Ef- ter rening erhölls den i rubriken angivna föreningen 3% ut- byte och sönderdelades vid en temperatur över 150°C. Upp- skattad renhet 70%.

Spektraldata för föreningarna enligt exempla12-8 (a) Infraröd spektra (KBr) Samtliga produkter uppvisade liknande infraröd spektra: 1770-1775 cm* (e-:Laktam c=o), 1660 :m4 (conm, 1610 cm* (cooï. (b) Ultraviolett spektra (1/15 M fosfatbuffert; pH 7) Samtliga produkter med undantag av produkten enligt exempel 4 uppvisande liknande spektra: 235 nM (a 15700-16400), 257 nM (6 15400-16000). Föreningen enligt exempel 4 uppvisa- de följande värden: 235 nM (E 17600), 255 nM (s 18600, sk), 260 nM (s 19000). 266 nM (e 17900, sk). 455 092 28 (c) NMR-sgektra (D20) Fönaüng Kaﬁsk:&k$quhﬁng gym) enl. + 6-H 7-H exempel N -qla 0-01 (1H,d, (1H-,d, iiazol-H (s) (små) 4-5Hz; 4-snz) mms) andra 2 3,20(3H) 4,10 5,46 5,90 7,10 3,25(3H) 3 3,08(3H) 4,10 5,46 7,10 Sâg-6,4 3.15 (an) åkåšfn' 4 3,04(3H) 4,09 5,45 5,94 7,06 4,75(2H,s, PYrf-'fí ) 3.21 (an) 7.66 (nad-d. 8&4Hz,PyrrH) 8,12(1H,d, 8Hz,Pyr-H) 8,74(2H,s, Pyf-*ﬂ 3,18(3H) 4,10 5,45 5,90 7,10 2,50(6H,s, 3,25(3H) N(CH3)2) 6 3,10(3H) 4,10 5,45 5,90 7,10 1,48(3H,t, 3.15(3H) 7Hz,CH2q§3) 7 3,05(3H) 4,10 5,44 5,95 7,10 1,45(6H,t, 7Hz,CH2Q§3) 8 3,25(9H) 7” 5,50 5,97 7,10 1,45(3H,t, 7Hz¿H2qh) Det har visat sig att både A2:.A3-förhâlladeu och utbytet av produkten kan förbättras om filtratet från det ursprung- ligen utfällda kvaternära saltet (XV) får stå en kort tids- period och återfiltreras genom bädden av ursprungligen ut- vunnen förening (XV), i synnerhet om dettaåterfiltrerings- steg upprepas flera gånger. Utbytet kan således ökas något om en liten mängd av den ursprungliga tertiära aminreaktan- ten sätts till filtratet. Detta visas i följande exempel, som är en modifikation av exempel 1. 453 092 29 Exemgel 9 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidq] -3-(trimetylammonium)metyl-3-cefem-4-karboxylat (Ia) ml av en 1M lösning av trimetylamineter sattes i en portion till en omrörd lösning av 4,68 g (5 mmol) av jodidföreningen Vïla i 500 ml eter. Blandningen omrördes minuter och det utfällda kvaternära saltet (XVa) till- varatogs genom filtrering och tvättades med en liten mängd eter. Filtratet och tvättvätskorna kombinerades och fick stå vid rumstemperatur under ytterligare 10 minuter och den andra fällning som avskildes tillvaratogs genom filtrering på samma tratt där den första fällningen hölls som en bädd.

Filtratet filtrerades tre gånger på samma sätt med 10. minuters intervall för erhållade. av 3,58 g (72% utgående från VIIa) av det kvaternära saltet (XVa). Till det slut- liga filtratet sattes 2 ml av en 1M lösning av trimetyl- amin i eter och samma omfiltreringsoperation upprepades 3 ytterligare gånger med 10 minuters intervall för erhål- lande av 0,56 g (11%) av föreningen Xva. Till det erhållna filtratet sattes ytterligare 1 ml av en 1M trimetylaminlös- ning och omfiltreringsoperationen upprepades två gånger med minuters intervall för erhållande av en tredje sats av förening Xva (0,134 g; 2,7%). Totalutbytet av föreningen XVa var 4,27 g (86%).

En blandning av 4,20 g (4,22 mmol) av förening XVa, 1 ml anisol och 40 ml TFA omrördes 1,5 timmar vid rums- temperatur. Blandningen indunstades under reducerat tryck vid en temperatur under 20°C och den mörka återstoden tri- turerades med 300 ml isopropyleter för utfällning av 3,50 g av TFA-saltet, som tillvaratogs genom filtrering och torka- des under reducerat tryck. TFA-saltet upplöstes i 50 ml metanol behandlades med en liten mängd träkol och filtrera- des. Filtratet koncentrerades under reducerat tryck och ml av en 1M lösning av natrium-2-etylhexanoat i etyl- acetat sattes till koncentratet. Blandningen späddes med 300 ml etylacetat för utfällning av 2,36 g av den i ru- 455 092 briken angivna föreningen som en råprodukt (uppskattad renhet 50%), som tillvaratogs genom filtrering, tvätta- des med en liten mängd etylacetat och torkades. Förhål- landet Az-isomer till Å3-isomer av råprodukten var 1:4 (HPLC, Lichrosorb RP-18; mobil fas, 1/100M ammonium fosfat buffert, pH 7 - cH3oH, 90:10; Retentionstid, A2- isomer 6' 54",¿_\.3-isomer 8' 29").

Råprcdukten (2,36 g) upplöstes i en liten mängd vatten och renades under användning av HPLC (Waters Associates, System 500, PrepPAK 50O/C18; mobil fas, 7% metanol). Det HPLC-eluat som innehöll produkten koncen- trerades under reducerat tryck vid en temperatur under .35°C och koncentratet frystorkades för erhållande av den i rubriken angivna föreningen. Utbyte 959 mg (42%, räknat på jodiden VIIa) . Amorft pulver. Uppskattad ren- het 80% (enligt HPLC). Förhållandet Az-isomer til1A3- isomer var 1:17. Föreningen sönderdelades gradvis vid en temperatur över 160°C. fi'

Claims

10 15 20 25 30 35 453 092 31 PATENTKRAV

1. Föreningar med formeln 1 /:§ LW? R HN S NH---r el: I P-li ,,/ c? caí- n-caa :oda xlæ* vari R1 är väte, R2 och R3 vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl och R4 är metyl, etyl, allyl, 2-hydroxietyl, 2-(dimetylamino)etyl eller pyridylmetyl och ogiftiga farme- ceutiskt godtagbara sydaadditionssalter och solvat därav.

2. Föreningar med formeln I enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d e därav, att R1 är väte, R2 är metyl, R3 metyl eller etyl och R4 är metyl, etyl, 2-hydroxietyl, 2-(dimetyl- amino)etyl, allyl eller pyridylmetyl, och ogiftiga farmaceu- tiskt godtagbara syraadditionssalter och solvat därav.

3. Föreningarna 7-[ÄZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiimino- acetamidg]-3-(trimetylammonium)-metyl-3-cefem-4-karboxylat, 7-[IZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidQ7-3-[W,N- dimetyl-N-(2-hydroxietyl)ammoniumjmetyl-3-cefem-4-karboxylat och 7[TZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidq7-3- QLN-dimetyl-N-allylammonium)metyl-3-cefem-4-karboxylat enligt krav 1 och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter och solvat därav.

4. Antibakteriell komposition, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar en antibakteriellt effektiv mängd av en förening enligt krav 1 och en inert farmaceutisk bärare.

5. Antibakteriell komposition enligt krav 4 i enhetsdose- ringsform, k ä n n e t e c k n a d därav, att den inne- fattar 50-1500 mg av en förening enligt krav 1 och en inert farmaceutisk bärare. 10 15 20 25 30 35 453 092 n

6. Antibakteriell komposition enligt krav 4 eller 5, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar före- ningen 7[]Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidg7- 3-(trimetylammonium)metyl-3-cefem-4-karboxylat enligt krav 1 eller ogiftigt farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller solvat därav.

7. Förfarande för framställning av föreningarna enligt nu E s N ;,» I If a” _ mf:- ï-“a co - RÅ N C l \ ll . N\ 2 OR H28 S . vardera oberoende av varandra är metyl eller krav 1 med formeln vari R2 och R3 etyl och R4 är metyl, etyl, allyl, 2-hydroxietyl, 2-(dimetyl- amino)etyl eller pyridylmetyl och ogiftiga farmaceutiskt god- tagbara salter och solvat därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man (A) omsätter en förening med formeln i ß m. S u, Jif / vari R2 har ovan angivna betydelse, B1 är en konventionell karboxylskyddande grupp och B2 är en konventionell amino- skyddande grupp, med en tertiär amin med formeln f: cn3-u\R4 5 10 15 20 25 30 35 ~ uzu S \\\OR? 453 092 33 vari R3 och R4 har ovan angivna betydelser, för framställ- ning av en förening med formeln ä Miri/S 3 R xv N (91 / cn -rlv-cn co 4 g 2 3 R och att man därefter avlägsnar samtliga skyddsgrupper på konventionellt sätt och/eller om så önskas, omvandlar före- ningen med formeln I till ett ogiftigt farmaceutiskt god- tagbart salt eller solvat därav eller att man B) acylerar en förening med formeln .s n u --r 2 W på? xvI _ öar-N 1/' C Hi--N-~CH3 coon* å* 1 ar väte eller en konventionell karboxylskyddande grupp och R3 och R4 har eller ett N-silylderivat därav, vari B ovan angivna betydelser, med ett acylerande derivat av en syra med formeln c-Äcoon N 132m /qlšu\onz xvn vari B2 är en konventionell aminoskyddande grupp R2 har ovan angivna betydelse, för framställning av en förening med formeln 10 15 20 25 30 35 5 aämlïšší 453 092 34 S “rf N O/É / m; -u-cn3 XV cooßl _ E14 Vi \°R2 och att man därefter avlägsnar samtliga skyddsgrupper på konventionellt sätt och/eller, om så önskas, omvand- lar föreningen med formeln I till ett ogiftigt farmaceu- tiskt godtagbart salt eller solvat därav.

8. Förfarande enligt krav 7 för framställning av föreningar med formeln o E _ S Ä-š ä NH »L ella I nlxm s \oa2 CV- / C0ó:) R4 vai R1 är väte, R2 är metyl, R3 är metyl eller etyl och R4 är metyl, etyl, 2-hydroxietyl, 2-(dimety1amino)etyl, allyl eller pyridylmetyl, eller ett ogiftigt farmaceu- tiskt godtagbart syraadditionssalt eller solvat däravk k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en blandning av benshydry1-7-amino-3-klormetyl-3-cefem-4- karboxylat och bis-(trimetylsilyl)acetamid med en syra- klorid av (Z)-2-metoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl) ättiksyra i ett organiskt lösningmedel för erhållande av motsvarande 3-klormetyl~3-cefem-derivat, därefter om- sätter 3-klormetyl-3-cefem-derivatet med ett alkalimetall- jodidsalt i ett organiskt lösningsmedel för erhållande av motsvarande 3-jodmetyl-3-cefem-derivat, därefter omsätter 3-jodmetyl-3-cefem-derivatet i ett organiskt lösningsmedel med trimetylamin eller N,N-dimetyletanolamin eller N,N- dimetylallylamin eller 3-(dimetylaminometyl)pyridin eller 1,2-bis(dimetylamino)etan eller N,N-dimetyletylamin eller dimetyletylamin för erhâlladen av motsvarande kvaternära 10 15 20 25 30 35 453 092 35 salt och slutligen avblockerar nämnda kvaternära salt för erhållade av 7¿ÅZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiíminoacetamidQ]F3- trimetylammonium)metyl-3-cefem-4-karboxylat (Ia) eller 7-ÅZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-5-ñetoxiiminoacetamido]-3- [N,N-dimetyl-N-(2-hydroxietyl) ammonium]metyl-3-cefem- -4-karboxylat (Ib) eller 7-[1Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamídq]-3- [N,N-dimetyl-N-allylammoniunﬂmetyl-3-cefem-4-karboxylat (Ie) eller 7-[YZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidq]-3- [N,N-dimetyl-N-(3-pyridylmetyl)ammonium]metyl-3-cefem-4- karboxylat (Id) eller 7-[ïZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidQ]¿3- [N,N-dimetyl-N-(2-dimetylaminoetyl)ammonium]metyl-3-cefem- -4-karboxylat (Ie) eller 7-[ïZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidq]-3- [N,N-dimetyl-N-etylammoniumﬂmetyl-3-cefem-4-karboxylat (If) eller 7-[XZ)-2-(Zwæﬁnotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidQ]-3- [N,N-dimetyl-N-metylammoniunﬂmetyl-3-cefem-4-karboxylat (Iq) 10 15 453 092 36 och/eller, om så önskas, att man omvandlar nämnda före- ningar (Ia) till (Ig) till ogiftiga farmaceutiskt god- tagbara syraadditionssalter eller solvat därav.

9. Förfarande enligt krav 7 för framställning av föreningen 7-112)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-etoxiimino- acetamidq]-3-(trimetyl-ammonium)metyl-3-cefem-4-karboxy- lat (Ib), k ä n n e t e c k n a t omsätter en blandning av benshydryl-7-amino-3-klormetyl- -3-cefem-4-karboxylat och bis(trimetylsilyl)acetamid med en syraklorid av (Z)-2-etoxiimino-2-(2-tritylamino- tiazol-4-yl)-ättiksyra i ett organiskt lösningsmedel för erhållande av motsvarande 3-klormetyl-3-cefem-derivat, därefter omsätter 3-klor-metyl-3-cefem-derivatet med ett alkalimetalljodidsalt för erhållande av motsvarande 3-jod- metyl-3-cefem-derivat, därefter omsätter 3-jodmetyl-3-ce- fem-derivatet med trimetylamin i ett organiskt lösnings- medel för erhållande av motsvarande kvaternära salt och slutligen avblockerar det kvaternära saltet för erhålla- därav, att man de av föreningen (Ih).