SE453092B - Nya cefalosporinderivat, forfarande for framstellning derav samt kompositioner derav - Google Patents
Nya cefalosporinderivat, forfarande for framstellning derav samt kompositioner deravInfo
- Publication number
- SE453092B SE453092B SE8301726A SE8301726A SE453092B SE 453092 B SE453092 B SE 453092B SE 8301726 A SE8301726 A SE 8301726A SE 8301726 A SE8301726 A SE 8301726A SE 453092 B SE453092 B SE 453092B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- methyl
- cephem
- formula
- compound
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 28
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 88
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 2- (dimethylamino) ethyl Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 13
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 13
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 12
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- PKPGSMOHYWOGJR-XAYXJRQQSA-N (2e)-2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CO\N=C(\C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-XAYXJRQQSA-N 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PBPKDMBQLUWMIO-OTOKDRCRSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-(chloromethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(CCl)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PBPKDMBQLUWMIO-OTOKDRCRSA-N 0.000 claims description 3
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LWRXBZDYMOWJEV-FAJYDZGRSA-N (2z)-2-ethoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CCO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 LWRXBZDYMOWJEV-FAJYDZGRSA-N 0.000 claims description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GBCKRQRXNXQQPW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(C)CC=C GBCKRQRXNXQQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MSVNKOUJAMMMIL-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-(iodomethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(CI)=CN2C(=O)C[C@H]21 MSVNKOUJAMMMIL-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims 4
- REJZMNMWWGNGIJ-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-(chloromethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(CCl)=CN2C(=O)C[C@H]21 REJZMNMWWGNGIJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims 3
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- KFOJGGZJLYBCTF-HWZXHQHMSA-N (6r)-3-chloro-4-methyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class C1=C(Cl)C(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 KFOJGGZJLYBCTF-HWZXHQHMSA-N 0.000 claims 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- YLOQFPCGJCRAPQ-ITCMONMYSA-N benzhydryl (6r)-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)CO)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 YLOQFPCGJCRAPQ-ITCMONMYSA-N 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- HZUYVNWQSAISMN-BGABXYSRSA-N ethyl (2e)-2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N\OC)\C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 HZUYVNWQSAISMN-BGABXYSRSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000011110 re-filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015099 wheat brans Nutrition 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- KKFBLNMRJSAFAA-FAJYDZGRSA-N ethyl (2z)-2-hydroxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/O)\C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 KKFBLNMRJSAFAA-FAJYDZGRSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940076266 morganella morganii Drugs 0.000 description 1
- SLZCOYDOFRTTHF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CN=C1 SLZCOYDOFRTTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CC GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
453 092 generiskt ett stort antal cefalosporinderivat med formeha Ra N _ .tfil/i == H .__ (L I u Ri- s \oa2 Å / A coon 3 där substituenterna R1, R2, R3, R4, X och A generiskt innefattar motsvarande substituenter i föreningarna med formeln I ovan. I den 20 spalter långa definitionen av de olika substituentgrupperna, i den 78 sidor långa uppräk- ningen av strukturformler och i de 225 utföringsexemplen finns emellertid icke något avslöjande om att A skulle kunna vara en kvaternär ammouniummetylgrupp av den typ som ingår i föreningarna med formeln I ovan. Den brittiska patentskriften 1 604 971 motsvarar nämnda amerikanska pa- tentskrift och har ett i huvudsak identiskt innehåll. Den publicerade brittiska patentansökningen 2 028 305 A upp- visar samma breda generiska innehâll, ehuru den uppenbar- ligen icke formellt är relaterad till nyssnämnda patent- skrifter, men exemplifieras A endast som väte.
Den amerikanska patentskriften 4 278 671 avslöjar 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(äïn)-metoxiiminoacetamido)ce- falosporinderivat med formeln S S ë-conz-xw \ / 9033 CHZRB OOH där R2NH är en eventuellt skyddaiaminogrupp och R3 är väte eller "återstoden av en nukleofil förening". Uttrycket "återstoden av en nukleofil förening" innefattar en bred definition och det anges därvid att R3 vara en kvaternär ammoniumgrupp". Endast pyridinium, på alternativt kan 3 O 453 092 olika sätt substituerad pyridinium, kinolinium, pikoli- nium och lutidinium avslöjas som möjliga kvaternära ammoniumgrupper. Det finnsicke någon antydan om att den kvaternära ammoniumgruppen kan vara av den typ som ingår i föreningarna med formeln I ovan. Den brittiska patent- skriften 1 581 854 motsvarar nämnda amerikanska patent- skrift och har ett väsentligen identiskt innehåll. Andra patent i namnet på samma patenthavare, vilka icke for- mellt är relaterade till nyssnämnda patentskriften men som uppvisar liknande innehåll, innefattar de amerikanska patentskrifterna 4 098 888, 4 203 899, 4 205 180 och 4 298 606 och den brittiska patentskriften 1 536 281.
Den publicerade brittiska patentskriften 2 040 921 avslöjar cefalosporinderivat med formeln NH2 AN K--¿ S ' C CONH 4_J/I 1 u = ' n \o-ï-coon är. / 329%* 32 åh coca å: vari Ra och Rb är C1_4-alkyl eller tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna bildar en C3_7-cyklo- alkylidenring och R1, R2 och R3 vardera är en C1_4-alkyl- 9fuPP- Föreliggande uppfinning avser cefalosporinderivat med unø s ®R3 N / cnz-n-cu I formeln I I 3 c | l xlanfis-š N\on2 ' coda m4 vari R1 är väte, R2 och R3 vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl och R4 är metyl, etyl, allyl, ii 453 092 2-hydroxietyl, 2-(dimety1amino)etyl eller pyridylmetyl, och ogiftiga farmaceutiskt godtag- bara syraadditionssalter därav liksom förfaranden för framställning därav. Inom ramen för föreliggande uppfin- ning faller även solvat (inklusive hydrater) av föreningarna med formeln I liksom de tautomera formerna av föreningarna med formeln I exempelvis 2-iminotiazolin- -4-yl-formen av 2-aminotiazol-4-yl-gruppen.
Såsom visat i strukturformeln ovan har föreningarna med formeln I “syn"- eller "Z"-konfiguration med avseende på alkoxiiminogruppen. Eftersom föreningarna är geomet- riska isomerer kan även viss mängd av "anti"-isomeren även vara närvarande. Uppfinningen innefattar föreningar med formeln I! som innehåller minst 90% av "syn"-isomeren.
Företrädesvis är föreningarna med formeln I “syn"-iso- merer, vilka är väsentligen fria från motsvarande "anti"- isomerer.
De ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salterna av föreningarna med formeln I innefattar salterna med klorvätesyra, bromvätesyra, myrsyra, saltpetersyra, sva- velsyra, metansulfonsyra, fosforsyra, ättiksyra och tri- fluorättiksyra och andra syror, som har använts inom peni- cillin- och cefalosporinomrâdet.
De föreningar med formeln I vari R1 är väte uppvisar hög antibakteriell aktivitet med avseende på olika Gram- positiva och Gram-negativa bakterier och är användbara för behandling av bakterieinfektioner hos djur inklusive männi- ska. Föreningarna med formeln I kan beredas för parenteralt bruk på konventionellt sätt under användning av kända far- maceutiska bärare och excipienter och kan föreligga i en- hetsposeringsform eller i multipeldoseringsbehållare. Kom- positionerna kan föreligga i form av lösningar, suspen- sioner eller emulsioner i oljehaltig eller vattenhaltiga bärare och kan innehålla konventionella dispergerings-, suspenderings- eller stabiliseringsmedel. Kompositionerna kan även föreligga i form av ett torrt pulver för rekon- »,\ 455 092 stituering före användning, exempelvis med sterilt pyro- genfritt vatten. Föreningarna med formeln I kan även be- redas som supositorier under utnyttjande av konventionella supositoriebaser såsom kakaosmör eller andra glycerider.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan, om så önskas, administreras i kombination med andra antibio- tika såsom penicilliner eller andra cefalosporiner.
När kompositionerna föreligger i enhetsposerings- form innehåller de företrädesvis 50-1500 mg av den aktiva beståndsdelen med formeln I. Doseringen av föreningarna med formeln I är beroende på sådana'faktorer som patien- tens vikt och ålder liksom på sjukdomens speciella na- tur och svårighetsgrad och avgörs i sista hand av läkaren.
Doseringen för behandling av vuxen människa ligger emeller- tid inom intervallet 50-5000 mg per dag beroende på admi- nistreringsfrekvensen och administreringssättet. Vid intra- muskulär eller intravenös administrering till vuxen männi- ska är normalt en total dosering av 750-3000 mg per dag, i avdelade doser, tillräcklig ehuru högre dagsdoser av vissa föreningarna kan vara önskvärda när det gäller Pseudomonas- infektioner.
De föredragna föreningarna med formeln I är de vari R1 är väte, R2 är metyl, R3 är metyl eller etyl och R4 är metyl, etyl, 2-hydroxietyl, 2-(dimetylamino)etyl, allyl eller pyridylmetyl. Speciellt föredragna föreningar är så- dana vari R1 är väte, R2 och R3 är metyl och R4 är metyl, 2-hydroxietyl eller allyl. Den mest föredragna föreningen är den R1 är väte och R2, R3, R4 är metyl. Vid den preliminära utvärderingen av de föredragna föreningarna enligt före- liggande uppfinning bestämmdes de minsta inhiberande kon- centrationerna (MIK) för föreningarna medelst den två- faldiga agarserieutspädningsmetoden i Mueller-Hinton-agar med avseende på 32 stammar av testorganismerna i 6 grupper.
De geometriska medelvärderna MIK-data vid detta test åter- ges i tabell 1 nedan. 453 092 MH >fl .HUWQNW .NMHHO Nå fm. .ëää m.. .mm "HHTTQ .šw N. .Mmm :oo .äêæuw N. mmwä .ME .Eßm S Wwnwmwflom .Mm fi HTTø. .äšßm m. Jim :oo ...fimëšm m. S8 .m »äufiwwhvfipofimwwu u fi-Tø.
Aumšßm N. .mm fio .aßw : .ü ~ .uëaßm N. 38 .m mflmnwvvfiuoflmwwu u wTTw.
.Håsfiw m. määa .m »äafimwnàflfififiufiæm n åiö. .äašw m. äwäm .m wfißflfñfififlufiäm n wTfó.
Q» .Ä 36 Bo... m6 .ä w i» 3.0 -6 Se... ä.. få w wfi Sa Nwa S56 ...m w; m .Hm 85 mi.. mmo... ä.. w; N ...ïïm mwåäws. QNSBN... mwoazmmoa. wäæñm wii; E..
S. E. G. E. S. Cšøšm m.
HHTTo. Eino. nTTo. Slam. QTTo. mHnïw. . .ä .Em .Ešë ä: .då wfiäwšfiwwm.. »äfiflëöww maëmää _. Hfimnmß 453 092 Absorptionen av den mest föredragna föreningen Ia (framställd enligt Exempel 1) bestämdes på möss efter en enda intramuskulär injektion av testföreningen (upplöst i 0,1M fosfatbuffert; pH 7) i en dosering av 20 mg/kg.
Blodprover avdrogs från ögonhâlorna och uppsamlades i hepariniserade kapilärrör och analyserades i Mueller- Hinton-medium under användning av Morganella morganii A9695 som testorganism. Blodnivåerna vid olika tidsinter- vall, halveringstidsvärderna (t1/2) och ytorna under kur- van (YUK) återges i tabell 2 nedan.
Tabell 2 Blodnívåer av föreningla hos möss Blodnivàer 10 14 pg/ml 20 12 vid minuter 30 8,8 efter 40 7,5 administrering 50 4,7 60 4,4 90 1,5 120 0,74 *1/2 24 (minuter) YUK pg-tim/ml 1 10 453 092 Aktiviteten in vitro för den mest föredragna före- ningen Ia med avseende på 31 stammar av svârbehandlade bakterier bestämdes i stort GC agar och resultaten åter- gesi tabell 3 nedan.
Tabell 3 Aktivitet in vitro för förening Ia med avseende på svârbehandlade bakterier Testorganism (ampicillin-resistent) Geometriskt medelvärde för MIK (pg/ml) §, Exogenes (6 stammar) 0,013 §, Eneumoniae (6) 0,013 _§. gonorrhoeae (4) 0,013 §. meningitidis (5) 0,016 ä» . (7) 0,013 (ampicillin-känslig) fi. influenzae (3) 0,20 453 092 Enligt en annan aspekt avser uppfinningen förfaranden för framställning av föreningarna med formeln I. Det finns två huvudförfaranden för omvandling av en lättillgänglig utgångscefalosporüxtill en æumn cefalosporin med olika sub- stituenter i 7- och 3-ställningarna. Man kan först avlägsna 7-substituenten och ersätta denna med den önskade 7-substi- tuenten och därefter införa den önskade 3-substituenten.
Alternativt kan man först införa den önskade 3-substituen- ten och därefter utbyta 7-substituenten. Föreningarna med fimmeln I kan framställas medelst endera förfarandet och båda faller genom ramen för föreliggande uppfinning men det är föredraget att införa den önskade 7-substituenten först och därefter införa den önskade 3-substituenten. Det föredragna förfarandet återges i reaktionsschema 1 nedan medan det alternativa förfarandet återges i reaktionsschema 2 nedan. Förkortningen "Tr" representerar tritylgruppen (trifenylmetyl), som är en föredragen aminoskyddande grupp.
Förkortningen "Ph" representerar fenylgruppen. Således är -CH(Ph)2-gruppen benshydrylgruppen, som är en föredragen karboxylskyddande_grupp.
Reaktionsschema 1 N c-cooczns Ä \§u H Trim S \on azx C--C0OC2H5 Å u _ III TIHN S \\\0R2 ou' 453 092 HWÄWÉOÃÛH r--N o/f / cazcl coocrxæmz V /5 C CONH Ä 3” Ä f 'rrrm s \0R2 0% azel coocumüz NaI 1; \ :á CONH l/s f> /L \ 2 o/y-N / H21 coocnmn) 2 RB / \R4 2 . avblockering 1. GRs-N VI VII 455 092 11 C CONR 3 Å å u\ 2 'r-*E '/ å S OR O Clii- T:CH3 Reaktionssèhema 2 s Phen com; -T 2 7 vn: fn / azon COOCH(Ph)2 PCIS pyridin s Phcnzcøuaw-W/ IX O/l-'N / azel coocu (m) 2 NaI 453 092 12 's Phcxzcouu- ß az: cooczflvrnz /Ra ca -N 3 \\\R4 h n Conn s v c 2 på: /"'_“ / a - --c1-x of 2 3 coocmrmz R4 deacylering n x- s 2 ' 19 123 04"” / ai-uf-caa l coocacvrn, n* XI XII 453 092 13 S °°“**"""'"J/ 33 xnr ._- Gl TrHN ' S \op_2 (f / HfZ-ï-Cfls cooczurn) 2 n' avblockering xV Ehuru,ovan angivna reaktionsschemata visar föredragna flerstegsförfaranden för framställning av föreningarna med formeln I torde det inses att andra utgângsmaterial och för faranden kan användas för framställning av de mellanproduk- ter som används i nyckelsteget i varje reaktmonschema. Nyc- kelsteget i reaktionsschema 1 är således omsättningen av förening VII med den tertiära aminen. Förening VII kan själv framställas medelst andra förfaranden . Likaledes är nyckel- steget i reaktionsschema 2 acyleringen av förening XII med förening IV. Både föreningarna XII och IV kan framställas medelst andra förfaranden.
Föreliggande uppfinning tillhandahåller ett förfarande för framställning av föreningar med formeln 453 092 14 s nïï/ Ra N / C115? :le-ca a, Ja vari R2 och R3 vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl och R4 är metyl, etyl, allyl, 2-hydroxietyl, 2-(dimetylamino)etyl eller pyridylmetyl, och ogiftiga farmaceutiskt godtagbara salter och solvat därav, vilket 31 meln förfarande innebär att man omsätter en förening med for- 1 Bzmjjfiçfi "ffs f-N/ 6% CHZI vari R2 har ovan angivna betydelse, B1 är en konventionell karboxylskyddande grupp B2 är en konventionell aminoskydd- ande grupp, med en tertiär amin med formeln /RB 4 CH3-N R vari R3 och R4 harovan angivna betydelser, för framställ- ning av en förening med formeln C008 fi;.__m -1/8 u 'i 19 113 szm/aïfi\onz o//r- \;L1cu2-§:%-cr R4 och att man därefter avlägsnar samtliga skyddsgrupper på konventionellt sätt.
Reaktionen utförs i ett vattenfritt organiskt lös- ningsmedel sâsom metylenklorid, kloroform, etyleter, hexan, 455 092 etylacetat, tetrahydrofuran, acetonitil och liknande eller blandningar av dylika lösningsmedel. Reaktionen utförs lämpligen vid en temperatur av från -10°C till +50°C; normalt är det föredraget att utföra reaktionen vid rumstemperatur. Minst en mol av den tertiära aminen bör användas per mol av förening XIV; normalt är det föredraget att utnyttja 50-100% överskott av den ter- tiära aminen.
Karboxylskyddsgrupper, som är lämpliga för använd- ning som B1 i ovan angivna reaktion, är välkända för fackmannen och innefattar aralkylgrupper såsom bensyl, p-metoxibensyl, p-nitrobensyl och difenylmetyl (benshyd- ryl); alkylgrupper såsom p-butyl;haloalkylgrupper såsom 2,2,2-trikloretyl och andra karboxylskyddsgrupper som be- skrivs i litteraturen, exempelvis i brittiska patentskrif- ten 1 399 086. Det är föredraget att använda karboxyl- skyddsgrupper, som lätt kan avlägsnas genom behandlhm;med syra. Speciellt föredragna karboxylskyddsgrupper är bens- hydryl- och t-butylgrupperna.
Amümskyddsgrupper, som är lämpliga för användning som B2, är även välkända inom tekniken och innefattar tri- tylgruppen och acylgrupper såsom kloracetyl. Aminoskydds- grupper, som lätt kan avlägsnas genom behandling med syra, exempelvis tritylgruppen, föredras.
Föreliggande uppfinning innefattar även ett förfarande för framställning av föreningar med formeln ° s fn i "öl J H s \,,R2 :V4 / caz-u-cfla I 2 om? n' vari R2 och R3 vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl och R4 är metyl, etyl, allyl,2-hydrpxietyl,2-(dimetyl- B KN N \ ü fiï-mfiç-(s :IQ Ra xv 2 \°R2 Går-N / lcuz-Qåï-cna 453 092 16 amino)etyl eller pyridylmetyl, och ogiftiga farmaceu- tiskt godtagbara salter och solvat därav, vilket för- farande innebär att man acylerar en förening med for- “flT-(s p Rs r-N / . ®| 0/ GHz- N- C143 1 |4 R meln XVI COOB eller ett N-silylderivat därav, vari B1 är väte eller en konventionell karboxylskyddande grupp och R3 och R4 har ovan angivna betydelser, med ett acylerande derivat av en syra med formeln Bzrm/äsïrëïoíïz vari B2 är en konventionell aminoskyddande grupp och R XVII 2 har ovan angivna betydelse, för framställning av en före- ning med formeln S C008 RÅ och att man därefter avlägsnar samtliga skyddsgrupper.
De acylerande derivaten av syran med formeln XVII innefattar syrahaliderna (och speciellt syrakloriden), blandsyraanhydrider (såsom de syraanhydrider som bildas med pivalinsyra eller ett haloformiat såsom etylklorfor- miat) och aktiverade estrar) såsom kan bildas med N- hydroxibenstriazol i närvaro av ett kondensationsmedel såsom dicyklohexylkarbodiimid). Acyleringen kan även ut- 453 092 17 föras under användning av den fria syran med formeln XVII i närvaro av ett kondensationsmedel såsom dicyklo- hexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol eller ett isoxa- zoliumsalt. Uttrycket "acylerande derivat" av syran med formeln XVII innefattar i föreliggande sammanhang den fria syran själv i närvaro av ett kondensationsmedel såsom beskrivits ovan. Det föredragna acylerande deri- vatet av syran med formeln XV§I är syrakloriden som företrädesvis används i närvaro"av ett syrabindande me- del (och speciellt en tertiär amin som syrabindande me- del såsom trietylamin, dimetylanilin eller pyridin).
När acyleringen utförs med en syrahalid är det möjligt att utnyttja ett vattenhaltigt reaktionsmedium men ett vattenfritt medium föredras. När syraanhydrider, aktiverade estrar eller den fria syran i närvaro av ett kondensationsmedel används för acyleringen bör reaktions- mediumet vara vattenfritt. Speciellt föredragna lösnings- medel för acyleringsreaktionen är halogenerade kolväten såsom flßtyhafldflflïd och kloroform men man kan även använda tertiära amider såsom dimetylacetamid eller dimetylforma- mid liksom andra konventionella lösningsmedel såsom tetra- hydrofuran, acetonitril och liknande.
Acyleringsreaktionen kan utföras vid en temperatur av från -5000 till +50°C. Den utförs emellertid före- trädesvis vid eller under rumstemperatur och i synner- het vid en temperatur från -30°C till 0°C. Det är van- ligen föredraget att acylera föreningen med formeln XVI med en ungefärligen stökiometrisk mängd av acylerings- medlet med formeln XVII ehuru ett litet överskott (exem- pelvis 5-25%) av acyleringsmedlet kan användas.
Det är föredraget att föreningen med formeln XVI acyleras i form av sitt N-silylderivat (vid användning av ett vattenfritt reaktionsmedium). Detta sker lämpligen in situ genom att man helt enkelt tillsätter ett lämpligt silyleringsmedel (exempelvis N,O-bistriemtylsilylacetamid) till lösningen av förening XVI före tillsatsen av acylerings~ 453 092 18 medlet med formeln XVII. Det är föredraget att använda cirka 3 mol silyleringsmedel per mol av förening XVI ehuru detta icke är kritiskt. Silylföreningen avlägsnas lätt efter acylering genom tillsats av vatten.
De tertiära aminerna med formeln /RB CH -N 3 ~\\R4 som används vid framställning av föreningarna med formeln I är kmnmrsiellt tillgängliga eller kan lätt framställas medelst inom tekniken kända metoder.
Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utföringsexempell Framställning av utgångsmaterial Exemgel A ' c-cooc H / § u 2 5 Trim/Å s \oR2 III Etyl-(Z)-2-metoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetat (Ina) En blandning av 5,00 g (10,9 mmol) etyl-(Z)-2-hydroxi- imino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-acetat (II), 2,04 ml (32,8 mmol) CHBI och 4,54 g 62,8 mmol) KZCO3 i 100 ml torr dimetylsulfoxid (DMSO) omrördes över natten i rumstempera- tur och hälldes därefter i 250 ml vatten. Den bildade fäll- ningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades genom vat- ten och torkades för erhållande av 5,15 g av den i rub- riken angivna föreningen (kvantitativt utbyte) med smält- punkten 115°C (sönderdelning).
NMR = acDcls ppm 1,32 (an, t), 3,98 _(3H, s), 4,30 (za, q), 6,42 (1H, s), 7,2 (1H, ml 7,25 (15H, s). 455 092 19 Förening IIIb framställdes medelst ovan angivna all- männa förfarande men under ersättande av metyljodiden med etyljodid.
Förening R2 Utbyte (%) Smp.(°C) Litter3turvärde(1) Smp. ( C) Izza metyl 1oo 11s° (sana4 ca. 12o° (söna.) Izïb etyi av 97-9e° * *Estern hydrolyserades utan isolering (1)wetrahearQn ¿¿,(197a) 2233 Exemgel B I ---coon ÄH IV Tran onz (Z)-2-metoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)ättik- syra (IVa) 6,00 g (12,7 mmol) av den i exempel A framställda etylestern IIIa i 120 ml etanol behandlades med 12,7 ml 2N Na0H över natten vid rumstemperatur; Reaktionsbland- ningen inställdes på pH 8 genom tillsats av pulveriserad torr is och lösningsmedlet avdrevs under reducerat tryck.
Aterstoden upplöstes i 100 ml vatten och lösningen sur- gjordes med 1N HCl till pH 2 och extraherades därefter med 3x50 ml etylacetat. De kombinerade extrakten tvätta- des med en mättad 'vattenlösníng av natriumklorid, torkades och indunsta- des. Återstoden kristalliserades ur etylacetat-hexan, var- vid man erhöll 5,56 g (utbyte 98%) av den i rubriken an- givna produkten med smältpunkten 138-143°C (sönderdelning).
NMR = 6°D°13 ppm 3,89 (au, S), 6,52 (1n,s), 7,2 (1sn, S).
Förening IVb framställdes medelst ovan angivna all- männa förfarande. 453 092 Förening R2 Utbyte (%) Smp.(°C, Litterâturvärde(U sönd.) smp. ( C, sönd.) IVa metyl 98 138-143 ca. 140 Ivb etyl 85 140-145 ej rapporterad (1)wetrehed:en §5,(197s) 2233 Exempel C Benshydryl-3-hydroximetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4- karboxylat (VIII) Till en omrörd suspension av 162,5 ml fosfatbuffert (pH 7) och 20 g torrt vetekli vid rumstemperatur sattes g (12,1 mmol) 7-fenylacetamidocefalosporansyra-natrium- salt i en portion. Reaktionsförloppet följdes medelst HPLC till dess hydrolysen var fullständig(5 timmar). Suspensionen filtrerades för avlägsnande av veteklit och filtratet kyl- des till 5-10°C för extraktiv förestring. Till den kylda lösningen sattes 32 ml metylenklorid, följt av 24 ml av en 0,5 M lösning av difenyldiazometan i etylenklorid. pH- värdet inställdes därefter på 3,0 med 28%-ig fosforsyra.
Efter en timme fick reaktionsblandningenstemperatur stiga till 20°C. 56 ml heptan tillsattes långsamt och den er- hållna kristallina, i rubriken angivna produkten utvanns genom filtrering. Utbytet av den i rubriken angivna pro- dukten var 3,0 g (50%).
Exempel D Benshydryl-7-amino-3-klormetyl-3-cefem-4-karboxylat (V) Till en uppslamning av 8,3 g (40 mmol) PCl5 i 100 ml CH2Cl2 sattes 3,2 g (40 mmol) pyridin och blandningen om- rördes 20 minuter i 20°C. Till blandningen sattes 5,1 g (10 mmol) av det i exempel D framställda benshydryl-3- hydroximetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboxylatet i en portion under omröring vid -40°C. Blandningen omrördes vid 41o°c under 15 minuter den fick därefter stå vid -1o°c till -1s°c under 7 finner. Till den kylda lösningen (-2o°c) sattes 10 ml propan-1,3-diol och blandningen fick stå vid -20°C under 16 timmar och därefter 20 minuter vid rums- 453 092 21 temperatur under omröring. Den erhållna lösningen tvätta- des med 2x20 ml is-vatten och 10 ml av en mättad vatten- lösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum. Den gummiartade återstoden (12 g) upplöstes i en blandning av CHCI3 och n-hexan (2:1) och kromatograferades under användning av en silika- gelkolonn (200 9) och samma lösningsmedel som eluerings- medel. Fraktioner innehållande den i rubriken angivna föreningen indunstades i vakuum och återstoden triturea- des med n-hexan för erhållande av den i rubriken angivna produkten (2,1 g; 51%) med en smältpunkt överstigande 110°C (sönderdelning). -1 in = vKBr 3400, zsoo, 1785, 1725 cm . 1% 1 cm A uv = Et°H 265, nm (E max 160). una: °Ms°'de * CDC13 3,69 (zu, sa, 4,43 (zu, S), s,os (1n, PPN d, J = 4,5Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,5Hz), 6,87 (1H, s), 7,3 (10H, m).
Exempel E Benshydryl-3-klorometyl-7-[XZ)-2-metoxiimino-2-(2-tri- tylaminotiazol-4-yl)acetamidqj-3-cefem-4-karboxylat (VIa) 2,29 g (5,52 mmol) av det i exempel D framställda bens- hydryl-7-amino-3-klormetyl-3-cefem-4-karboxylatet i 57 ml CH3CN behandlades med 4,09 ml (16,6 mmol) bis(trimetylsilyl) acetamid (BSA) 50 minuter vid rumstemperatur för erhållande av'enklar lösning. Till lösningen sattes en syrakloridlös- ning, som framställdes utgående från 2,04 g (4,60 mmol) (Z)-2-metoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-y1)ättiksyra (IVa) och 1,15 g (5,52 mmol) PC15 i 20 ml metylenklorid.
Blandningen omrördes 30 minuter vid rumstempratur, hälldes i 200 ml kallt vatten och extraherades med 3x100 ml etyl- acetat. De kombinerade extrakten tvättades med en vatten-' 453 092 22 lösning av natriumklorid, torkades och indunstades.
Den resterande sirapen (4 g) kromatograferades på en silikagelkolonn (150 g) genom eluering i tur och ord- ning med 10:1 och 3:1-blandningar av toluen och etyl- acetat. De fraktioner som innehöll den önskade före- ningen kombinerades och indunstades för erhållande av 2,61 g (68%) av föreningen VIa som ett amorft pulver.
NMR 3 GCDCI3 ppm 3,50 (za, S), 4,02 (sn, S), 4,33 (zu, S), 4,93 (1n, d), 5,87 (1n, q), 6,65 (1n, S), 6,90 (1H, S), 7,3 (zsn, m).
Exempel F Benshydryl-3-jodmetyl-7-[ïZ)-2-metoxiimino-2-(2- tritylaminotiazol-4-yl)acetamidq]-3-cefem-4-kar- boxylat (VIIa) 0 En blandning av 1,50 g (1,79 mmol) av det i exem; pel E framställda 3-klormetylderivatet (VIa) och 1,34 g (8,93 mmol) NaI i 30 ml metyletylketon omrördes en timme vid rumstemperatur. Efter avdrivning avlösningsmedlet upplöstes återstoden i 100 ml etylacetat och tvättades med vatten, vattenhaltigt Na2S2O3 och en vattenlöëning av natriumklorid, torkades och indunstades för erhållande av den i rubriken angivna föreningen VIIa (1,47 g, 89%) som ett amorft pulver.
NMR = ëcncls ppm 3,55 (za, Aßq), 4,00 (3H, S), 4,25 (zu, 5), 4,97 (1n, a), 5,80 (1H, q), 6,65 (1n, S), 6,90 (1H, 5), 7,3 (zsn, m).
Exempel G Benshydryl-3-klormetyl-7-[YZ)-2-etoxiimino-2-(2- tritylaminotiazol-4-yl)acetamidql-3-cefem-4-kar: boxylat (VIb) Till en lösning av 1,095 g (2,4 mmol) (Z)~2-etoxi- imino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)ättiksyra (IVb) i 20 ml diklormetan sattes 500 mg fosforpentaklorid. Efter omrö- 453 092 23 ring en timme vid rumstemperatur sattes blandningen i en portion till en iskyld lösning av 1,083 g (2,4 mmol) av förening V och 1 ml BSA i 20 ml diklormetan. Efter omröring 0,5 timmar hälldes reaktionsblandningen i 200 ml av en 10%-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat och ex- traherades med 100 ml CHCI3. Extraktet tvättades med vat- ten, torkades över magnesiumsulfat och indunstades under reducerat tryck. Återstoden kromatograferades på en silika- gelkolonn. Eluering CHCl3 gav_förening VIb som ett amorft pulver i en mängd av 1,76 g (86%).
NMR = sCDCIB ppm 1,40 (BH, t, cH2cH3), 3,53 (2H, ABq, 2-cH2), 4,37 (2H, s, -CHZCI), 4,60 (ZH, q, -CHZCH3), 4,90 (1H, d, 6-H), 5,89 (1H, d, 7-H), 6,88 (1h, s, tiazol-H), 6,91 (1H, s, benshydryl- CH).
Exemgel H Difenylmetyl-7-ÅYZ)-2-etoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol -4-yl)acetamindq]-3-jodmety1-3-cefem-4-karboxylat (VIIb) En blandning av 1,07 g (1,25 mmol) av den i exempel G framställda föreningenvïb och 562 mg (2,75 mmol) NaI i 20 ml aceton omrördes 1 timme. Blandningen filtrerades och filtra- tet hälldes i vatten och extraherades med etylacetat. Det organiska skiktet tvättades i tur och ordning med en 5%-ig vattenlösning av Na2S2O3, vatten och en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat och indunsta- des för erhållande av 1,04 g (89%) av föreningen VIIb.
NMR 2 åCDCl 3 ppm 3,55 (Zh, q, 2-CH2), 4,27 (2H, s, CHZI), ,02 (1H, d, 6-H), 5,87 (1H, d, 7-H), 6,68 (1H, s, tiazol-ring H), 6,93 (1H, s, benshydryl-CH). 455 092 24 Framställning av föreningar enligt uppfinningen Exempel 1 7-[ïZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidq]- -3-(trimetylammonium)mety1-3-cefem-4-karboxylat (Ia) 1 ml (1 mmol) av en 1M lösning av trimetylamin i dietyl- eter sattes till en omrörd suspension av 468 mg (0,5 mmol) benshydryl-3-jodmetyl-7-[TZ)-2-metoxiimino-2-(2-tritylamino- tiazol-4-yl)acetamidqj-3-cefem-4-karboxylat (VIIa) i 30 ml dietyleter och blandningen omrördes 1,5 timmar. Det utfällda kvaternära saltet (XVa) tillvaratogs genom filtrering (410 mg; 82% utbyte) och 3 ml trifluorättiksyra (TFA) tillsattes.
Denna blandning omrördes 1,5 timar vid rumstemperatur och indunstades därefter till torrhet under reducerat tryck vid en temperatur under 20°C. Återstoden triturerades med eter och det utfällda TFA-saltet tillvaratogs genom filtrering (utbyte 365 mg), upplöstes i en liten mängd metanol och kromatograferades på en kolonn av 1,8x20 cm HP-20-harts.
Kolonnen eluerades med cirka 1 liter vatten och därefter med 0,5 ml av en 30%-ig vattenlösning av metanol. Det meta- noliska eluatet indunstades under reducerat tryck vid en temperatur under 40°C och återstoden frystorkades för er- hållande av den i rubriken angivna råprodukten (utbyte 129 mg). Förhållandet mellan A2/A.3-isomererna i råpro- dukten var 1:2, såsom fastställdes medelst HPLC. Produk- ten renades medelst HPLC (Lichrosorb RP-18, 8x300 mm, elu- ering med 1/100M NH4H2PO4 (pH 7,2):CH3OH = 85:15). HPLC- eluatet kromatograferades på enlkolonn av HP-20 (1,8x15 cm) för avlägsnande av det oorganiska saltet. Kolonnen eluera- des med 0,5 liter vatten och därefter med 0,5 liter av en %-ig vattenlösning av metanol. Det metanoliska eluatet indunstades under reducerat tryck vid en temperatur under 40°C och återstoden frystorkades för erhållande av den i rubriken angivna föreningen (Ia) som ett amorft pulver.
Utbyte 75 mg (33%, räknat på VIIa). Produkten sönderdela- des gradvis över 160°C. Uppskattad renhet 80%. 453 092 Exempel 2 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidQ]- -3-[N,N-dimetyl-N-(2-hydroxietyl)ammonium]metyl-3- cefem-4-karboxylat (Ib) Det allmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med undantag av att den däri använda trimetylaminen er- sattes med en ekvimolär mängd N,N-dimetyletanolamin. Rå- produkten hade ett.A2:.A3-förhållande av 1:2. Efter rening erhölls den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 17% och sönderdelades vid en temperatur över 160°C. Upp- skattad renhet 90%.
Exempel 3 7-[YZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidQ]- -3-(N,N-dimetyl-N-allylammonium)metyl-3-cefem-4-kar- boxylat (Ic) Det allmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med undantag av att den däri använda trimetylaminen er- sattes med en ekvimolär mängd N,N-dimetylallylamin. Råpro- dukten hade ett A2: A3-förhållande av 1:4,5. Efter rening erhölls den i rubriken angivna föreningen i 14%-igt utbyte och sönderdelades vid en temperatur över 150°C. Uppskattad renhet 80%.
Exempel 4 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidQ]- -3-[N,N-dimetyl-N-(3-pyridylmetyl)ammonium]metyl-3-ce- fem-4-karboxylat (Id) Det allmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med undantag av att den däri använda trimetylaminen er- sattes med en ekvimolär mängd 3-(dimety1aminometyl)pyri- din. Râprodukten hade ett A2: A3-förhållande av 1:4,3. Ef- ter rening erhölls den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 17% och sönderdelades vid en temperatur över 170°C.
Uppskattad renhet 75%. 453 092 26 Exempel 5 7-[ïZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidq] -3-[N,N-dimetyl-N-(2-dimetylaminoetyl)ammonium]metyl -3-cefem-4-karboxylat (Ie) Detallmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med undantag att den däri använda trimetylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 1,2-bis(dimetylamino)etan. Ràpro- dukten hade ettßz: A3 förhållande av 1:1. Efter rening erhölls den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 14% och sönderdelades vid en temperatur över 150°C. Upp- skattad renhet 65%.
Exempel 6 7-[YZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidq] -3-(N,N-dimetyl-N-etylammonium)metyl-3-cefem-4-karboxy- lat (If) _ Detallmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med undantag av att den däri använda trimetylaminen ersattes med en ekvimolär mängd N,N-dimetyletylamin. Råprodukten hade ett A2:¿S3-förhållande av 1:1. Efter rening erhölls den i ru- briken angivna föreningen i ett utbyte av 15% och sönder- delades vid en temperatur över 150°C. Uppskattad renhet 77%.
Exempel 7 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidq] -3-(N,N-dietyl-N-metylammonium)metyl-3-cefem-4-kar- boxylat (Ig) Det allmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med undantag av att den däri använda trimetylaminen ersat- tes med en ekvimolär mängd dietylmetylamin. Râprodukten hade1§2:A 3-förhållande av 1:1. Efter rening erhölls den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 10% och sön- derdelades vid en temperatur över 150°C. Uppskattad renhet 65%. 455 092 27 Exempel 8 7-[(Z)-2-(2-aminotiazo1-4-y1)-2-(etoxiiminoacetamidqj -3-(trietylammonium)metyl-3-oefem-4-karbonylat (Ih) Det allmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med undantag av att benshydryl-3-jodmetyl-7-/YZ)-2-metox- imino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-cefem-4- karboxylatet (VIIa) ersattes med en ekvimolär mängd av mot- svarande etoxiiminoförening (VIIb) (framställd enligt exem- pel H). Råprodukten hade ett.A2;LS3-förhâlladne av 3:1. Ef- ter rening erhölls den i rubriken angivna föreningen 3% ut- byte och sönderdelades vid en temperatur över 150°C. Upp- skattad renhet 70%.
Spektraldata för föreningarna enligt exempla12-8 (a) Infraröd spektra (KBr) Samtliga produkter uppvisade liknande infraröd spektra: 1770-1775 cm* (e-:Laktam c=o), 1660 :m4 (conm, 1610 cm* (cooï. (b) Ultraviolett spektra (1/15 M fosfatbuffert; pH 7) Samtliga produkter med undantag av produkten enligt exempel 4 uppvisande liknande spektra: 235 nM (a 15700-16400), 257 nM (6 15400-16000). Föreningen enligt exempel 4 uppvisa- de följande värden: 235 nM (E 17600), 255 nM (s 18600, sk), 260 nM (s 19000). 266 nM (e 17900, sk). 455 092 28 (c) NMR-sgektra (D20) Fönaüng Kafisk:&k$quhfing gym) enl. + 6-H 7-H exempel N -qla 0-01 (1H,d, (1H-,d, iiazol-H (s) (små) 4-5Hz; 4-snz) mms) andra 2 3,20(3H) 4,10 5,46 5,90 7,10 3,25(3H) 3 3,08(3H) 4,10 5,46 7,10 Sâg-6,4 3.15 (an) åkåšfn' 4 3,04(3H) 4,09 5,45 5,94 7,06 4,75(2H,s, PYrf-'fí ) 3.21 (an) 7.66 (nad-d. 8&4Hz,PyrrH) 8,12(1H,d, 8Hz,Pyr-H) 8,74(2H,s, Pyf-*fl 3,18(3H) 4,10 5,45 5,90 7,10 2,50(6H,s, 3,25(3H) N(CH3)2) 6 3,10(3H) 4,10 5,45 5,90 7,10 1,48(3H,t, 3.15(3H) 7Hz,CH2q§3) 7 3,05(3H) 4,10 5,44 5,95 7,10 1,45(6H,t, 7Hz,CH2Q§3) 8 3,25(9H) 7” 5,50 5,97 7,10 1,45(3H,t, 7Hz¿H2qh) Det har visat sig att både A2:.A3-förhâlladeu och utbytet av produkten kan förbättras om filtratet från det ursprung- ligen utfällda kvaternära saltet (XV) får stå en kort tids- period och återfiltreras genom bädden av ursprungligen ut- vunnen förening (XV), i synnerhet om dettaåterfiltrerings- steg upprepas flera gånger. Utbytet kan således ökas något om en liten mängd av den ursprungliga tertiära aminreaktan- ten sätts till filtratet. Detta visas i följande exempel, som är en modifikation av exempel 1. 453 092 29 Exemgel 9 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidq] -3-(trimetylammonium)metyl-3-cefem-4-karboxylat (Ia) ml av en 1M lösning av trimetylamineter sattes i en portion till en omrörd lösning av 4,68 g (5 mmol) av jodidföreningen Vïla i 500 ml eter. Blandningen omrördes minuter och det utfällda kvaternära saltet (XVa) till- varatogs genom filtrering och tvättades med en liten mängd eter. Filtratet och tvättvätskorna kombinerades och fick stå vid rumstemperatur under ytterligare 10 minuter och den andra fällning som avskildes tillvaratogs genom filtrering på samma tratt där den första fällningen hölls som en bädd.
Filtratet filtrerades tre gånger på samma sätt med 10. minuters intervall för erhållade. av 3,58 g (72% utgående från VIIa) av det kvaternära saltet (XVa). Till det slut- liga filtratet sattes 2 ml av en 1M lösning av trimetyl- amin i eter och samma omfiltreringsoperation upprepades 3 ytterligare gånger med 10 minuters intervall för erhål- lande av 0,56 g (11%) av föreningen Xva. Till det erhållna filtratet sattes ytterligare 1 ml av en 1M trimetylaminlös- ning och omfiltreringsoperationen upprepades två gånger med minuters intervall för erhållande av en tredje sats av förening Xva (0,134 g; 2,7%). Totalutbytet av föreningen XVa var 4,27 g (86%).
En blandning av 4,20 g (4,22 mmol) av förening XVa, 1 ml anisol och 40 ml TFA omrördes 1,5 timmar vid rums- temperatur. Blandningen indunstades under reducerat tryck vid en temperatur under 20°C och den mörka återstoden tri- turerades med 300 ml isopropyleter för utfällning av 3,50 g av TFA-saltet, som tillvaratogs genom filtrering och torka- des under reducerat tryck. TFA-saltet upplöstes i 50 ml metanol behandlades med en liten mängd träkol och filtrera- des. Filtratet koncentrerades under reducerat tryck och ml av en 1M lösning av natrium-2-etylhexanoat i etyl- acetat sattes till koncentratet. Blandningen späddes med 300 ml etylacetat för utfällning av 2,36 g av den i ru- 455 092 briken angivna föreningen som en råprodukt (uppskattad renhet 50%), som tillvaratogs genom filtrering, tvätta- des med en liten mängd etylacetat och torkades. Förhål- landet Az-isomer till Å3-isomer av råprodukten var 1:4 (HPLC, Lichrosorb RP-18; mobil fas, 1/100M ammonium fosfat buffert, pH 7 - cH3oH, 90:10; Retentionstid, A2- isomer 6' 54",¿_\.3-isomer 8' 29").
Råprcdukten (2,36 g) upplöstes i en liten mängd vatten och renades under användning av HPLC (Waters Associates, System 500, PrepPAK 50O/C18; mobil fas, 7% metanol). Det HPLC-eluat som innehöll produkten koncen- trerades under reducerat tryck vid en temperatur under .35°C och koncentratet frystorkades för erhållande av den i rubriken angivna föreningen. Utbyte 959 mg (42%, räknat på jodiden VIIa) . Amorft pulver. Uppskattad ren- het 80% (enligt HPLC). Förhållandet Az-isomer til1A3- isomer var 1:17. Föreningen sönderdelades gradvis vid en temperatur över 160°C. fi'
Claims (9)
1. Föreningar med formeln 1 /:§ LW? R HN S NH---r el: I P-li ,,/ c? caí- n-caa :oda xlæ* vari R1 är väte, R2 och R3 vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl och R4 är metyl, etyl, allyl, 2-hydroxietyl, 2-(dimetylamino)etyl eller pyridylmetyl och ogiftiga farme- ceutiskt godtagbara sydaadditionssalter och solvat därav.
2. Föreningar med formeln I enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d e därav, att R1 är väte, R2 är metyl, R3 metyl eller etyl och R4 är metyl, etyl, 2-hydroxietyl, 2-(dimetyl- amino)etyl, allyl eller pyridylmetyl, och ogiftiga farmaceu- tiskt godtagbara syraadditionssalter och solvat därav.
3. Föreningarna 7-[ÄZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiimino- acetamidg]-3-(trimetylammonium)-metyl-3-cefem-4-karboxylat, 7-[IZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidQ7-3-[W,N- dimetyl-N-(2-hydroxietyl)ammoniumjmetyl-3-cefem-4-karboxylat och 7[TZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidq7-3- QLN-dimetyl-N-allylammonium)metyl-3-cefem-4-karboxylat enligt krav 1 och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter och solvat därav.
4. Antibakteriell komposition, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar en antibakteriellt effektiv mängd av en förening enligt krav 1 och en inert farmaceutisk bärare.
5. Antibakteriell komposition enligt krav 4 i enhetsdose- ringsform, k ä n n e t e c k n a d därav, att den inne- fattar 50-1500 mg av en förening enligt krav 1 och en inert farmaceutisk bärare. 10 15 20 25 30 35 453 092 n
6. Antibakteriell komposition enligt krav 4 eller 5, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar före- ningen 7[]Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidg7- 3-(trimetylammonium)metyl-3-cefem-4-karboxylat enligt krav 1 eller ogiftigt farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller solvat därav.
7. Förfarande för framställning av föreningarna enligt nu E s N ;,» I If a” _ mf:- ï-“a co - RÅ N C l \ ll . N\ 2 OR H28 S . vardera oberoende av varandra är metyl eller krav 1 med formeln vari R2 och R3 etyl och R4 är metyl, etyl, allyl, 2-hydroxietyl, 2-(dimetyl- amino)etyl eller pyridylmetyl och ogiftiga farmaceutiskt god- tagbara salter och solvat därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man (A) omsätter en förening med formeln i ß m. S u, Jif / vari R2 har ovan angivna betydelse, B1 är en konventionell karboxylskyddande grupp och B2 är en konventionell amino- skyddande grupp, med en tertiär amin med formeln f: cn3-u\R4 5 10 15 20 25 30 35 ~ uzu S \\\OR? 453 092 33 vari R3 och R4 har ovan angivna betydelser, för framställ- ning av en förening med formeln ä Miri/S 3 R xv N (91 / cn -rlv-cn co 4 g 2 3 R och att man därefter avlägsnar samtliga skyddsgrupper på konventionellt sätt och/eller om så önskas, omvandlar före- ningen med formeln I till ett ogiftigt farmaceutiskt god- tagbart salt eller solvat därav eller att man B) acylerar en förening med formeln .s n u --r 2 W på? xvI _ öar-N 1/' C Hi--N-~CH3 coon* å* 1 ar väte eller en konventionell karboxylskyddande grupp och R3 och R4 har eller ett N-silylderivat därav, vari B ovan angivna betydelser, med ett acylerande derivat av en syra med formeln c-Äcoon N 132m /qlšu\onz xvn vari B2 är en konventionell aminoskyddande grupp R2 har ovan angivna betydelse, för framställning av en förening med formeln 10 15 20 25 30 35 5 aämlïšší 453 092 34 S “rf N O/É / m; -u-cn3 XV cooßl _ E14 Vi \°R2 och att man därefter avlägsnar samtliga skyddsgrupper på konventionellt sätt och/eller, om så önskas, omvand- lar föreningen med formeln I till ett ogiftigt farmaceu- tiskt godtagbart salt eller solvat därav.
8. Förfarande enligt krav 7 för framställning av föreningar med formeln o E _ S Ä-š ä NH »L ella I nlxm s \oa2 CV- / C0ó:) R4 vai R1 är väte, R2 är metyl, R3 är metyl eller etyl och R4 är metyl, etyl, 2-hydroxietyl, 2-(dimety1amino)etyl, allyl eller pyridylmetyl, eller ett ogiftigt farmaceu- tiskt godtagbart syraadditionssalt eller solvat däravk k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en blandning av benshydry1-7-amino-3-klormetyl-3-cefem-4- karboxylat och bis-(trimetylsilyl)acetamid med en syra- klorid av (Z)-2-metoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl) ättiksyra i ett organiskt lösningmedel för erhållande av motsvarande 3-klormetyl~3-cefem-derivat, därefter om- sätter 3-klormetyl-3-cefem-derivatet med ett alkalimetall- jodidsalt i ett organiskt lösningsmedel för erhållande av motsvarande 3-jodmetyl-3-cefem-derivat, därefter omsätter 3-jodmetyl-3-cefem-derivatet i ett organiskt lösningsmedel med trimetylamin eller N,N-dimetyletanolamin eller N,N- dimetylallylamin eller 3-(dimetylaminometyl)pyridin eller 1,2-bis(dimetylamino)etan eller N,N-dimetyletylamin eller dimetyletylamin för erhâlladen av motsvarande kvaternära 10 15 20 25 30 35 453 092 35 salt och slutligen avblockerar nämnda kvaternära salt för erhållade av 7¿ÅZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiíminoacetamidQ]F3- trimetylammonium)metyl-3-cefem-4-karboxylat (Ia) eller 7-ÅZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-5-ñetoxiiminoacetamido]-3- [N,N-dimetyl-N-(2-hydroxietyl) ammonium]metyl-3-cefem- -4-karboxylat (Ib) eller 7-[1Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamídq]-3- [N,N-dimetyl-N-allylammoniunflmetyl-3-cefem-4-karboxylat (Ie) eller 7-[YZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidq]-3- [N,N-dimetyl-N-(3-pyridylmetyl)ammonium]metyl-3-cefem-4- karboxylat (Id) eller 7-[ïZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidQ]¿3- [N,N-dimetyl-N-(2-dimetylaminoetyl)ammonium]metyl-3-cefem- -4-karboxylat (Ie) eller 7-[ïZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidq]-3- [N,N-dimetyl-N-etylammoniumflmetyl-3-cefem-4-karboxylat (If) eller 7-[XZ)-2-(Zwæfinotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidQ]-3- [N,N-dimetyl-N-metylammoniunflmetyl-3-cefem-4-karboxylat (Iq) 10 15 453 092 36 och/eller, om så önskas, att man omvandlar nämnda före- ningar (Ia) till (Ig) till ogiftiga farmaceutiskt god- tagbara syraadditionssalter eller solvat därav.
9. Förfarande enligt krav 7 för framställning av föreningen 7-112)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-etoxiimino- acetamidq]-3-(trimetyl-ammonium)metyl-3-cefem-4-karboxy- lat (Ib), k ä n n e t e c k n a t omsätter en blandning av benshydryl-7-amino-3-klormetyl- -3-cefem-4-karboxylat och bis(trimetylsilyl)acetamid med en syraklorid av (Z)-2-etoxiimino-2-(2-tritylamino- tiazol-4-yl)-ättiksyra i ett organiskt lösningsmedel för erhållande av motsvarande 3-klormetyl-3-cefem-derivat, därefter omsätter 3-klor-metyl-3-cefem-derivatet med ett alkalimetalljodidsalt för erhållande av motsvarande 3-jod- metyl-3-cefem-derivat, därefter omsätter 3-jodmetyl-3-ce- fem-derivatet med trimetylamin i ett organiskt lösnings- medel för erhållande av motsvarande kvaternära salt och slutligen avblockerar det kvaternära saltet för erhålla- därav, att man de av föreningen (Ih).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/363,313 US4457929A (en) | 1982-03-29 | 1982-03-29 | 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8301726D0 SE8301726D0 (sv) | 1983-03-28 |
| SE8301726L SE8301726L (sv) | 1983-11-25 |
| SE453092B true SE453092B (sv) | 1988-01-11 |
Family
ID=23429716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8301726A SE453092B (sv) | 1982-03-29 | 1983-03-28 | Nya cefalosporinderivat, forfarande for framstellning derav samt kompositioner derav |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4457929A (sv) |
| JP (1) | JPS58198490A (sv) |
| KR (1) | KR900005047B1 (sv) |
| AT (1) | AT383129B (sv) |
| AU (1) | AU564971B2 (sv) |
| BE (1) | BE896292A (sv) |
| CA (1) | CA1213883A (sv) |
| CH (1) | CH655118A5 (sv) |
| CS (1) | CS264257B2 (sv) |
| DD (1) | DD210279A5 (sv) |
| DE (1) | DE3311300A1 (sv) |
| DK (1) | DK161024C (sv) |
| EG (1) | EG16029A (sv) |
| ES (2) | ES520983A0 (sv) |
| FI (1) | FI74974C (sv) |
| FR (1) | FR2523973B1 (sv) |
| GB (1) | GB2117770B (sv) |
| GR (1) | GR77907B (sv) |
| HU (1) | HU189676B (sv) |
| IE (1) | IE54791B1 (sv) |
| IL (1) | IL68244A0 (sv) |
| IT (1) | IT1164634B (sv) |
| LU (1) | LU84717A1 (sv) |
| MY (1) | MY8700944A (sv) |
| NL (1) | NL8301053A (sv) |
| NZ (1) | NZ203360A (sv) |
| OA (1) | OA07354A (sv) |
| PH (1) | PH18959A (sv) |
| PT (1) | PT76460B (sv) |
| SE (1) | SE453092B (sv) |
| SU (3) | SU1205772A3 (sv) |
| YU (1) | YU43654B (sv) |
| ZA (1) | ZA832156B (sv) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4963542A (en) * | 1976-09-08 | 1990-10-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US6099850A (en) * | 1981-10-26 | 2000-08-08 | Battelle Memorial Institute | Termite and boring insect barrier for the protection of wooden structures |
| US6331308B1 (en) | 1981-10-26 | 2001-12-18 | Battelle Memorial Institute | Method and apparatus for providing long term protection from intrusion by insects and other cold blooded animals |
| US6060076A (en) * | 1981-10-26 | 2000-05-09 | Battelle Memorial Institute | Method and apparatus for providing long term protection from intrusion by insects and other cold blooded animals |
| US5925368A (en) * | 1981-10-26 | 1999-07-20 | Battelle Memorial Institute | Protection of wooden objects in direct contact with soil from pest invasion |
| US4525473A (en) * | 1983-03-30 | 1985-06-25 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| DE3409431A1 (de) * | 1983-10-08 | 1985-04-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3419012A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel oder wachstumsfoerderer in der tieraufzucht oder als antioxidantien |
| GB8424692D0 (en) * | 1984-10-01 | 1984-11-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3581891D1 (de) * | 1984-11-12 | 1991-04-04 | Banyu Pharma Co Ltd | Cephalosporinderivate. |
| EP0182633A3 (en) * | 1984-11-20 | 1987-09-02 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
| US4883868A (en) * | 1984-12-27 | 1989-11-28 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-amino-3-(substituted isoindolinium)methyl-3-cephem derivatives |
| JPH068300B2 (ja) * | 1985-08-02 | 1994-02-02 | 萬有製薬株式会社 | 新規セフアロスポリン誘導体 |
| IE862850L (en) * | 1985-11-21 | 1987-05-21 | Inst Animal Health Ltd | Intermediates for the preparation of beta-lactam antibiotics |
| US4814328A (en) * | 1986-03-19 | 1989-03-21 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, and antibacterial agents |
| IL84128A (en) * | 1986-10-13 | 1992-12-01 | Eisai Co Ltd | 3-propenylcephem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5244890A (en) * | 1988-06-06 | 1993-09-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US6319511B1 (en) | 1989-09-01 | 2001-11-20 | Battelle Memorial Institute | Termite and boring insect barrier for the protection of wooden structures |
| US6572872B2 (en) | 1989-09-01 | 2003-06-03 | Battelle Memorial Institute | Method and apparatus for providing long term protection from intrusion by insects and other cold blooded animals |
| US6852328B1 (en) | 1989-09-01 | 2005-02-08 | Battelle Memorial Institute K1-53 | Method and device for protection of wooden objects proximate soil from pest invasion |
| GB9107973D0 (en) * | 1991-04-15 | 1991-05-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and process for preparation thereof |
| US5985304A (en) | 1998-02-25 | 1999-11-16 | Battelle Memorial Institute | Barrier preventing wood pest access to wooden structures |
| KR100380323B1 (ko) * | 2000-01-26 | 2003-04-16 | 한국과학기술연구원 | Ｎ-메틸-ｎ-(3-메틸-1,3-티아졸리움-2-일)아미노기를함유한 신규한 세팔로스포린 화합물 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1399086A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| GB1536281A (en) * | 1975-06-09 | 1978-12-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephem compounds |
| GR63088B (en) * | 1976-04-14 | 1979-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation process of novel cephalosporins |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU529823B2 (en) * | 1978-10-26 | 1983-06-23 | Glaxo Group Limited | Cephalosporin compounds |
| NL7907881A (nl) * | 1978-10-27 | 1980-04-29 | Glaxo Group Ltd | Nieuwe cefalosporine-antibiotica, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze bevatten. |
| GR78245B (sv) * | 1980-09-12 | 1984-09-26 | Ciba Geigy Ag |
-
1982
- 1982-03-29 US US06/363,313 patent/US4457929A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-02-17 CA CA000421782A patent/CA1213883A/en not_active Expired
- 1983-02-22 NZ NZ203360A patent/NZ203360A/en unknown
- 1983-02-25 AU AU11864/83A patent/AU564971B2/en not_active Ceased
- 1983-02-25 DK DK095383A patent/DK161024C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-24 NL NL8301053A patent/NL8301053A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-03-24 FI FI831013A patent/FI74974C/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 ES ES520983A patent/ES520983A0/es active Granted
- 1983-03-25 KR KR1019830001218A patent/KR900005047B1/ko not_active Expired
- 1983-03-25 ZA ZA832156A patent/ZA832156B/xx unknown
- 1983-03-25 FR FR8304964A patent/FR2523973B1/fr not_active Expired
- 1983-03-25 OA OA57952A patent/OA07354A/xx unknown
- 1983-03-25 YU YU716/83A patent/YU43654B/xx unknown
- 1983-03-25 IL IL68244A patent/IL68244A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 CH CH1711/83A patent/CH655118A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 GB GB08308519A patent/GB2117770B/en not_active Expired
- 1983-03-28 BE BE0/210418A patent/BE896292A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 SU SU833568301A patent/SU1205772A3/ru active
- 1983-03-28 LU LU84717A patent/LU84717A1/fr unknown
- 1983-03-28 HU HU831048A patent/HU189676B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 GR GR70902A patent/GR77907B/el unknown
- 1983-03-28 SE SE8301726A patent/SE453092B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 PT PT76460A patent/PT76460B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 EG EG198/83A patent/EG16029A/xx active
- 1983-03-28 IE IE687/83A patent/IE54791B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 IT IT48006/83A patent/IT1164634B/it active
- 1983-03-28 DE DE19833311300 patent/DE3311300A1/de active Granted
- 1983-03-28 PH PH28713A patent/PH18959A/en unknown
- 1983-03-29 AT AT0110983A patent/AT383129B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 DD DD83249303A patent/DD210279A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 JP JP58051693A patent/JPS58198490A/ja active Pending
- 1983-03-29 CS CS832190A patent/CS264257B2/cs unknown
- 1983-11-30 ES ES527661A patent/ES8504205A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-04-02 SU SU843720792A patent/SU1373325A3/ru active
- 1984-04-02 SU SU843721669A patent/SU1313351A3/ru active
-
1987
- 1987-12-30 MY MY944/87A patent/MY8700944A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE453092B (sv) | Nya cefalosporinderivat, forfarande for framstellning derav samt kompositioner derav | |
| SU1303029A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина | |
| US4500526A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4833134A (en) | Cephem compounds | |
| EP0197409B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| SE453091B (sv) | Nya cefalosporinderivat, forfarande for framstellning derav samt kompositioner derav | |
| CA1225390A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| US4692443A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| US5081116A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4748172A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| SE500218C2 (sv) | 3-(substituerade)propenylaminotiazol-ylcefalosporansyror och estrar därav, farmaceutisk komposition därav samt ett förfarande för framställning av föreningarna | |
| HU184805B (en) | Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid | |
| US4874856A (en) | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof | |
| JPH03163069A (ja) | セファロスポリン抗生物質 | |
| JPS61158982A (ja) | β‐ラクタム系抗生物質 | |
| US4507487A (en) | Chemical compounds | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| JPH04266889A (ja) | 抗生物質ｃ−３カテコ−ル−置換セファロスボリン化合物、組成物およびその使用法 | |
| GB2131799A (en) | Cephalosporin compounds | |
| EP0115820B1 (en) | Cephalosporin derivatives and process for their preparation | |
| KR0154899B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(iii) | |
| WO1992022556A1 (en) | Novel 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins | |
| SE438508B (sv) | Nya cefalosporinantibiotika samt forfarande for framstellning derav | |
| EP0252473A2 (en) | 7 Beta-(substituted) amino-3-substituted cephalosporanic acids and esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8301726-9 Effective date: 19941010 Format of ref document f/p: F |