NL8301053A - Cefalosporinederivaten; werkwijze voor het bereiden daarvan; antibacteriele samenstellingen; werkwijze voor het bestrijden van bacteriele infecties. - Google Patents
Cefalosporinederivaten; werkwijze voor het bereiden daarvan; antibacteriele samenstellingen; werkwijze voor het bestrijden van bacteriele infecties. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8301053A NL8301053A NL8301053A NL8301053A NL8301053A NL 8301053 A NL8301053 A NL 8301053A NL 8301053 A NL8301053 A NL 8301053A NL 8301053 A NL8301053 A NL 8301053A NL 8301053 A NL8301053 A NL 8301053A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- formula
- ethyl
- cephem
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
* " VO 4630
Cefalosporinederivaten? werkwijze voor het bereiden daarvan; antibacteriële samenstellingen? werkwijze voor het bestrijden van bacteriële infecties.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe cefalosporinederivaten met formule 1 van het formuleblad, waarin R* waterstof of een conven- 2 3 tionele amino-beschermingsgroep is, R en R elk onafhankelijk methyl 4 of ethyl zijn, en R methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 5 isobutyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-(dimethylamino)ethyl, pyridylmethyl, pyridylethyl, benzyl of fenethyl voorstelt, alsmede niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zuuraddi-tiezouten of solvaten daarvan. Ook worden werkwijzen voor de bereiding daarvan beschreven.
10 De Britse octrooipublikatie 1.399.086 bevat een algemene be schrijving, die een groot aantal cefalosporines met formule 2 omvat, in welke formule R waterstof of een organische groep voorstelt, R* een door een koolstofatoom aan de zuurstof gebonden monovalente organische veretheringsgroep is, B staat voor S of S-HD,eh P een organische 15 groep voorstelt. De 2-aminothiazol-4-yl-groep wordt echter niet als een R substituent vermeld en er zijn geen voorbeelden waarin P een quatemaire ammoniummethylgroep voorstelt van het type dat hier voor de verbindingen met formule 1 wordt beschreven en geclaimd. Gelijke beschrijvingen worden aangetroffen in het Amerikaanse octrooischrift 20 3.971.778 en de afsplitsingen daarvan met de nummers 4.024.133, 4.024.137, 4.064.346, 4.033.950. 4.079.178. 4.091.209. 4.092.477 en 4.093.803.
Het Amerikaanse octrooischrift 4.278.793 bevat een algemene beschrijving, welke een groot aantal cefalosporinederivaten met for- 12 3 4
25 mule 3 omvat, in welke formule de variabelen R,R,R,R,XenA
j generieke definities omvatten van de overeenkomstige substituenten van de hier geclaimde verbindingen met formule 1. In de 20 kolommen definities van de verscheidene substituentgroepen, de 78 bladzijden lange tabel van structuur formules en de 225 voorbeelden wordt echter nergens 30 vermeld dat A een quatemaire ammoniummethylgroep kan zijn van het type dat hier voor de verbindingen met formule 1 wordt beschreven en geclaimd. De Britse octrooipublikatie 1.604.971 is daarmee in overeenstemming en heeft een nagenoeg identieke beschrijving. De gepubliceerde Britse octrooiaanvrage 2.028.305 A, hoewel deze formeel kennelijk 8301053
____-___________ __ - J
* > -2- niet verwant is, bevat dezelfde brede generieke beschrijving maar geeft voor A slechts waterstof als voorbeeld..
Het Amerikaanse octrooischrift 4.278.671 beschrijft 7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2- (syn) -me thoxy iminoaceetanddo] cefalosporinederivaten 2 5 met formule 4, waarin R NH een desgewenst beschermde aminogroep voor- 3 stelt en R waterstof of "de rest van een nucleofiele verbinding" voorstelt. De term "de rest van een nucleofiele verbinding" wordt breed>gedefinieerd en vervolgens wordt opgemerkt dat R^ "anderzijds een quatemaire ammoniumgroep kan zijn". Als mogelijke quatemaire 10 ammoniumgroepen worden slechts pyridinium, verscheidene gesubstitueerde pyridinium, chinolinium, picolinium en lutidinium beschreven. Er is geen enkele suggestie dat de quatemaire ammoniumgroep kan zijn van het type dat hier voor de verbinding met formule 1 wordt beschreven en geclaimd. Het Britse octrooischrift 1.581.854 stemt daarmee overeen 15' en heeft een vrijwel identieke beschrijving. Andere octrooien van dezelfde octrooihouder, die daarmee formeel niet verwant zijn maar gelijke beschrijvingen geven, omvatten het Amerikaanse octrooischrift 4.098.888 .en de afsplitsingen daarvan met de nummers 4.203.899, 4.205.180 en 4.298.606, alsmede het Britse octrooischrift 1.536.281.
20 De gepubliceerde Britse octrooiaanvrage 2.040.921 openbaart 8l b cef alosporinederivaten met formule 5 waarin R en R alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstellen of samen met het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een cycloalkylideenring met 3-7 koolstofatomen vormen, 12 3 ^ en R ,, R en R elk een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen.
25 De onderhavige uitvinding heeft betrekking cefalosporinederi- vaten met formule 1, waarin R1 waterstof of een conventionele amino- 2 3 beschermingsgroep is, R en R elk onafhankelijk methyl of ethyl zijn, 4 en R methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-(dimethyl-30 amino)ethyl, pyridylmethyl, pyridylethyl, benzyl of f'enethyl voorstelt, alsmede niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, alsook werkwijzen voor hun bereiding. De uitvinding omvat ook de solvaten (met inbegrip van hydraten) van’de verbindingen met formule 1, alsmede de tautomere vormen van de verbindingen met formule 1, 35 bijvoorbeeld de 2-iminothiazolin-4-yl-vorm van de 2-aminothiazo1-4-yl-groep.
8301053 ( t -3-
Zoals in de structuur formule wordt getoond, hebben de verbindingen met formule 1 de "syn" of "Z" configuratie met betrekking tot de alkoxyiminogroep. Omdat de verbindingen geometrische isomeren zijn, kan ook wat "anti" isomeer aanwezig zijn. De uitvinding omvat verbin-5 dingen met formule 1, die ten minste 90% van het "syn" isomeer bevatten.
De verbindingen met formule 1 zijn bij voorkeur "syn" isomeren die in essentie vrij zijn van de overeenkomstige "anti" isomeren.
De niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare additiezouten van de verbindingen met formule 1 omvatten de zouten met waterstof chloride, 10 waterstofbromide, mierezuur, salpeterzuur, zwavelzuur, methaansulfonzuur, fosforzuur, azijnzuur en trifluorazijnzuur, alsmede andere zuren die in het penicilline en cefalosporinegebied zijn gebruikt.
De verbindingen met formule 1 waarin R* waterstof is, vertonen een hoge antibacteriële werkzaamheid tegen verscheidene grampositieve 15 en gramnegatieve bacteriën, en zijn bruikbaar bij de behandeling van bacteriële infecties in dieren, met inbegrip van de mens. De verbindingen met formule 1 kunnen worden geformuleerd voor parenteraal gebruik op een conventionele wijze, waarbij bekende farmaceutische dragers en excipiëntia worden gebruikt, en kunnen in de vorm van een 20 doseringseenheid of in houders met meerdere doses worden aangeboden.
De samenstellingen kunnen de vorm van oplossingen, suspensies of emulsies in olie-achtige of waterige dragers hebben, en kunnen conventionele dispergeermiddelen, suspendeermiddelen of stabiliseringsmidde-len bevatten. De samenstellingen kunnen ook de vorm van een droog poe-25 der voor reconstitutie voor het gebruik, bijvoorbeeld met steriel, pyrogeen-vrij water hebben. De verbindingen met formule 1 kunnen ook worden geformuleerd als suppositoria, gebruikmakend van conventionele . suppositoriumbases zoals cacaoboter of andere glyceriden. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen desgewenst in combinatie met 30 andere antibiotica zoals penicillines of andere cefalosporines worden toegediend.
Wanneer ze in de vorm van doseringseenheden worden gebracht, zullen de samenstellingen bij voorkeur ongeveer 50 tot ongeveer 1500 mg van de actieve ingrediënt met formule 1 bevatten. De dosering 35 van de verbindingen met formule 1 hangt af van factoren zoals het gewicht en de leeftijd van de patiënt alsook van de aard en de ernst van i 8301053 ·' i -4- de ziekte, en is overgelaten aan de discretie van de arts. De dosering voor de behandeling van volwassen mensen zal echter gewoonlijk in het gebied van 500 tot ongeveer 5000 mg/dag liggen, afhankelijk van de frequentie en route van toediening. Bij intramusculaire of intra-5 veneuze toediening aan een volwassen mens, zal gewoonlijk een totale dosering van ongeveer 750 tot ongeveer 3000 mg/dag in verdeelde dosés voldoende zijn, hoewel hogere dagelijkse doses van enkele van de verbindingen in het geval van Pseudomonas-infecties gewenst kan zijn.
De verbindingen met formule 1 die de voorkeur hebben, zijn die 12 3 4
10 waarin R waterstof is, R methyl is, R methyl of ethyl is en R
methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, allyl of pyridyl- methyl is. Bijzondere voorkeur hebben de verbindingen waarin R* water-2 3 4 stof is, R en R methyl zijn, en R methyl, 2-hydroxyethyl of allyl is. De meeste voorkeur heeft de verbinding waarin R waterstof is en 2 3 4 15 R , R en R methyl zijn. In de primaire evaluatie van de voorkeursver-bindingen volgens de uitvinding, werden de minimum remmende concentraties (MIC) van de verbindingen vastgesteld door de tweevoudige agar-ver'dünhingsreeksmethode in Mueller-Hinton agar tegen 32 stammen van testorganismen in zes groepen. De geometrische gemiddelden van de 20 MIC-waarden die in deze test werden bepaald, zijn in tabel A weergegeven.
8301053 ,
f V
-5-
H O
H Lft VD »1 Φ | 1. k » » » ^ CM Μ ΙΛ Γ** t“* U n σ\ η ω ^ Λ
Η “ O OJ C
lO ·«*.**·► ^ * g i — σι o o o '-i g o vo § o 'Pm C 03 ©
I M
JJ 01 S me (5 4) _ o +> n o 6 H "k CO CM CM O " ' g | Is 2. n °i *1 “i ~ | 8 I r s ° ° ° ° * i
3. S * (ö Q
n ° e s u R o © © Σ S β 01 E 3 ft _ - o e S - ----— e · © S C4 Η! > ^ wl ~ <a g hi e §
S «3 O O Ml β I
* S o S ? ü o C o ‘ ~ | ;3 1 -fs i ° ° °. °. 11=1¾ § io Hoooo lil in - < ω — o ® o g 3 — 0 taS-p O* - u m 4J m 5 fi 7? m — m az} m — n o 'ö 3 01 CM — © c t____—- me— 0 -η I S £ 3 ~ 0 ° φ
1 £ ^ « 10 8 I ü. ^ C C
+ ~ * -9 m * * “· © Hl jj © k ï > s « &£&"£*!§ H<u-HCMa)Smi->
H4JH — 4J+) „ H
__—-— © oi ai m m co 4J
o -H o m -H — m
>0>HtQ»-t jS
II) φ (1) W Φ w rtft "P Ö1 Μ σι -Η P m I « iim'SóiHC'i
ai C «> « - -h G C G U | | | G
JL -g 5 E 5 J h si - 3 3 3 *, ,3 g S 3 ü üi Tl ·Η ll ft B 2 c e Ή *w · · m ---—- © ® © ö ® h ® y 1¾ Hl CJ 0) u ft| A| ® >
θ' Φ O
c m "P H ©
Irtr-m-S a A OS Λ Η H 3
3 15 «SHBK ï “ " T?VS
I I H > 111 è 113 > 8301053 - ----1-^ X · -6-
De absorptie van de meest geprefereerde verbinding met formule la (bereid in voorbeeld I) werd vastgesteld in muizen na een enkelvoudige intramusculaire injectie van de testverbinding (opgelost in 0/1 M fosfaatbuffer met. een pH van 7) in een dosering van 20 mg/kg.
5 Bloedmonsters werden uit de oogholtes verzameld in gehepariniseerde capillaire buizen en geanalyseerd in Mueller-Hinton medium met Morganella morganii A9695 als het testorganisme. De bloedspiegels op verscheidene tijdsintervallen, de half-waarde tijden (t^^) en <3e oppervlakken onder de kromme (AÜC) worden in tabel B getoond.
10 TABEL B
Bloedspiegels van verbinding la in muizen
Bloedspiegels 10 14 (mcg/ml) ,20 12 aantal minuten 30 8,8 15. na toediening 40 7,5 50 4,7 60 4,4 90 1,5 120 0,74 20 fcl/2 (minuten) 24 auc 10 mcg.uur/ml 8301053 -7-
De in vitro werkzaamheid van de meest geprefereerde verbinding Ia tegen 31 stammen van kieskeurige bacteriën werd bepaald in GC-agax, en de resultaten worden in tabel C getoond.
TABEL· C
5 In Vitro werkzaamheid van verbinding la tegen kieskeurige bacteriën
. Geometrisch gemiddelde van MIC
Test-organisme __(mcg/ml)_ S. pyogenes (6 stammen) 0,013 10 S. pneumoniae (6) 0,013 N. gonorrhoeae (4) 0,013 N. meningitidis (5) 0,016 H. influenzae (7) 0,013 (ampicilline gevoelig) 15 H. influenzae (3) 0,20 (ampicilline resistent)
In een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op werkwijzen voor de bereiding van de verbindingen met formule 1. Er bestaan twee basisprocedures om een gemakkelijk verkrijgbaar uitgangs-20 cefalosporine om te zetten in een ander cefalosporine met andere substituenten op de 7- en 3-posities. Men kan eerst de 7-substituent verwijderen en vervangen door de gewenste 7-substituent, en daarna de gewenste 3-substituent invoegen. Anderzijds kan men eerst de gewenste 3-substituent invoegen en vervolgens de 7-substituent uitwisselen.
25 De verbindingen met formule 1 kunnen met beide procedures worden bereid en beide vallen onder de omvang van de uitvinding, maar het heeft de voorkeur dat de gewenste 7-substituent eerst wordt ingevoegd en daarna de gewenste 3-substituent wordt ingevoegd. De geprefereerde procedure wordt in reactiéschema A getoond, terwijl de alternatieve 30 procedure in reactieschema B wordt getoond. De afkorting "Tr" staat j Ί voor de trityl-(trifenylmethyl)-groep, die een geprefereerde amino- .1 8301053 <. 1 -8- beschermingsgroep is. De afkorting "Ph" staat voor de fenylgroep. Derhalve is de groep -CH(Ph)2 voor de benzhydrylgroep, die een geprefereerde carboxyl-beschermingsgroep is.
Hoewel de reactieschema's meertrapsprocedures tonen die de 5 voorkeur hebben voor de bereiding van de verbinding met formule 1/ zal duidelijk zijn dat andere uitgangsmaterialen en procedures kunnen worden gebruikt voor het bereiden van de tus senprodukten die in sleutelstap van elk reactieschema worden gebruikt . De sleutelstap in reactieschema A is de reactie van de verbinding met formulé 11 met 10 het tertiaire amine. De verbinding 11 kan zelf met andere procedures ‘ worden bereid. De sleutelstap.in reactieschema B is de acylering van de verbinding met formule 16 met de verbinding met formule 8. Beide verbindingen 16 en 8 kunnen met andere procedures worden bereid.
De onderhavige uitvinding verschaft een werkwijze voor de be- 2 3 15 reiding van verbindingen met formulé 1 * waarin R en R elk onafhanke- 4 lijk methyl of ethyl zijn, en R methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2- (dimethylamino) ethyl, pyridylmethyl, pyridylethyl, benzyl of fenethyl voorstelt, alsmede niet-toxische farmaceutisch 20 aanvaardbare zouten en solvaten daarvan, waarbij men' een verbinding 2 1 met formule 18 waarin R zoals bovenstaand gedefinieerd is, B een con- 2 ventionele carboxyl-beschermingsgroep voorstelt en B een conventionele amino-beschermingsgroep voorstelt, laat reageren met een tertiair 3 4 amine met formule 19, waarin R en R zoals bovenstaand gedefinieerd 25 zijn, onder vorming van een verbinding met formule 20, en men vervolgens alle beschermingsgroepen met conventionele middelen verwijdert.
De reactie wordt uitgevoerd in een niet-waterig organisch oplosmiddel zoals methyleenchloride, chloroform, ethylether, hexaan-ethylacetaat, tetrahydrofuran, acetonitrile en dergelijke, of mengsels 30 van dergelijke oplosmiddelen. De reactie wordt geschikt uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer -10°C tot ongeveer +50eC; gewoonlijk heeft het de voorkeur dat de reactie wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur. Ten minste 1 mol van het tertiaire amine dient te worden gebruikt per mol van de verbinding met formule 18; gewoonlijk heeft het 35 de voorkeur dat ongeveer 50-100% overmaat van het tertiaire amine wordt gebruikt.
t 8301053 -9-
Carboxyl-beschermingsgroepen die geschikt zijn voor gebruik als B in de bovenstaande reactie, zijnde deskundigen welbekend en omvatten aralkylgroepen zoals benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl en difenylmethyl (benzhydryl); alkylgroepen zoals t-butyl? halogeen-5 alkylgroepen zoals 2,2,2-trichloroethyl, en andere carboxyl-beschermings-groepen die in de literatuur zijn beschreven, bijvoorbeeld in het Britse octrooischrift 1.399.086. Bij voorkeur worden carboxyl-bescher-mingsgroepen gebruikt, die gemakkelijk door behandeling met zuur kunnen worden verwijderd. Bijzondere voorkeur als carboxyl-beschermings-10 groepen hebben de benzhydryl- en t-butylgroepen.
2
Amfixs-beschermingsgroepen die geschikt voor gebruik als B zijn eveneens welbekend, en omvatten de tritylgroep en acylgroepen zoals chloroacetyl. Amino-beschermingsgroepen die gemakkelijk door behandeling met zuur kunnen worden verwijderd, bijvoorbeeld de trityl-15 groep, hebben de voorkeur.
De onderhavige uitvinding verschaft tevens een werkwijze voor 2 3 het bereiden van verbindingen met formule 11 waarin R en R elk on- 4 afhankelijk methyl of ethyl zijn, en R methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-hydroxy- 20 ethyl, 3-hydroxypropyl, 2-(dimethylamino)ethyl, pyridylmethy1, pyridylethyl, benzyl of fenethyl voorstelt, alsmede niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan, waarbij men een verbinding met formule 21 of een N-silylderivaat daarvan, waarin B* waterstof of een conventionele carboxyl-beschermingsgroep is en 3 4 25 R en R zoals bovenstaand gedefinieerd zijn, acyleert met een acyle- 2 ringsderivaat van een zuur met de formule 22 waarin B een conventio- 2 nele amino-beschermingsgroep is en R zoals bovenstaand gedefinieerd is, onder vorming van een verbinding met de formule 20, en men vervolgens alle beschermingsgroepen verwijdert.
30 De acyleringsderivaten van het zuur met formule 22 omvatten de zuurhalogeniden (en in het bijzonder het zuur chloride), gemengde zuuranhydriden (zoals de zuuranhydriden, gevormd met pivalinezuur of een halogeenformiaat zoals ethylchloroformiaat), en geactiveerde esters (zoals die, welke gevormd kunnen worden met N-hydroxybenz— 35 triazool in tegenwoordigheid van een condenseringsmiddel zoals dicyclo-hexylcarbodiimide). De acylering kan ook worden bewerkt door het vrije 8301053 i * » -10- zuur met formule 22 te gebruiken in tegenwoordigheid van een conden-seringsmiddel zoals dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazool of een isoxazoliumzout. De hier gebruikte term "acyleringsderivaat" van het zuur met formule 22 omvat het vrije zuur zelf in tegenwoordigheid 5 van een condenseringsmiddel zoals bovenstaand is beschreven. Als acyleringsderivaat van het zuur met formule 22 heeft het zuurchloride de voorkeur, dat liefst gebruikt wordt in tegenwoordigheid van een zuurbindend middel (en in het bijzonder een tertiair aminezuur-bindend middel zoals triëthylamine, dimethylaniline of pyridine).
10 Wanneer de acylering wordt uitgevoerd met een zuurhalogenide, is het mogelijk een waterig reactiemedium te gebruiken, maar een niet waterig medium heeft de voorkeur. Wanneer zuuranhydriden, geactiveerde esters, of het vrije zuur in tegenwoordigheid van een condenseringsmiddel voor de acylering worden gebruikt, dient het reactiemedium 15 niet waterig te zijn. Oplosmiddelen die voor de acyleringsreactie bijzondere voorkeur hebben, zijn gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride en chloroform, maar tertiaire amides zoals dimethylacetamide of dimethylformamide kunnen worden gebruikt, evenals andere conventionele oplosmiddelen zoals tetrahydrofuran, acetonitrile 20 en dergelijke.
De acyleringsreactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer -50°C tot ongeveer +50°C. Hij wordt echter bij voorkeur uitgevoerd bij of beneden kamertemperatuur en liefst bij ongeveer -30eC tot ongeveer 0°C. Gewoonlijk heeft het de voorkeur dat de verbinding 25 met formule 21 wordt geacyleerd met een ongeveer stoechiometrische hoeveelheid van het acyleringsmiddel met formule 22, hoewel een kleine overmaat (b.v. 5-25%) van het acyleringsmiddel kan worden gebruikt.
Het heeft de voorkeur dat de verbinding met formule 21 wordt geacyleerd in de vorm van zijn N-silylderivaat (wanneer een niet-30 waterig reactiemedium wordt gebruikt). Dit wordt geschikt in situ uitgevoerd door eenvoudigweg een geschikt silyleringsmiddel (b.v. N,0-bis-trimethylsilylaceetamide) toe te voegen aan de oplossing van verbinding 21 voordat het acyleringsmiddel met formule 22 wordt toegevoegd.
Het heeft de voorkeur dat ongeveer 3 mol silyleringsmiddel per mol van 35 verbinding 21 wordt gebruikt, hoewel dit niet kritisch is. De silyl-verbinding wordt gemakkelijk na acylering verwijderd door de toevoeging van water.
8301053 -11-
De tertiaire amines met formule 19, die in de bereiding van de verbindingen met formule 1 worden gebruikt, zijn in de handel verkrijgbaar of kunnen gemakkelijk met op zichzelf bekende methoden worden bereid.
5 Bereiding Nd. 1 (verbinding 7)
Ethyl (Z) -2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetaat (7a)
Een mengsel van 5,00 g? 10,9 mmol ethyl (Z)-2-hydroxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yJ2acetaat (formule 6), 2,04 ml; 32,8 mmol CH^I en 4,54 g; 32,8 mmol K^CO^ in 100 ml droog dimethylsulfoxide (DMSO) 10 werd gedurende een nacht bij kamertemperatuur geroerd en daarna in 250 ml water gegoten. Het neerslag dat zich vormde, werd door filtratie verzameld, met water gewassen en werd gedroogd, waarbij 5,15 g (kwantitatieve opbrengst) van de titelverbinding werd verkregen.
Smeltpunt 115 0 C (ontleding).
15 NMR ï 6°00¾ ppm 1,32 (3H, t), 3,98 (3H, s), 4,30 (2H, q), 6,42 (1H, s), 7,2 (1H, m), 7,25 (15H, s).
De verbinding met formule 7b werd door de bovenstaand beschreven algemene procedure bereid, maar het methyljodide werd daarbij vervangen door ethyljodide.
20 Verbinding „ Opbrengst Smeltpunt Literatuur ^ R (%) (°C) smeltpunt (°C) 7a methyl 100 115° (ontl.) ca. 120° (ontl.) 7b ethyl 67 97-98° * * De ester hydrolyseerde zonder isolatie 25 fl)Tetrahedron, 34, 2233 (1978)
Bereiding No. 2 (verbinding 8) (Z)-2-Methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)azijnzuur (8a)
Bij kamertemperatuur werd gedurende een nacht 6,00 g; 12,7 mmol van de in bereiding No. 1 bereide ethylester met formule 7a in 120 ml 30 ethanol behandeld met 12,7 ml 2N NaOH. Het reactiemengsel werd door de toevoeging van verpoederd kooldioxide (droog ijs) ingesteld op een ........- -* 8301053 jr v -12- pH van 8 en het oplosmiddel werd onder verminderde druk' verdankt.
Bet residu werd in 100 ml water opgelost en de oplossing werd met IN HC1 aangezuurd tot een pH van 2 en daarna met 3 x 50 ml ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden met een verzadigde 5 waterige NaCl oplossing gewassen, gedroogd en verdampt. Het residu werd uit ethylacetaat-hexaan gekristalliseerd, waarbij 5,56 g (opbrengst 98%) van het titelprodukt werd verkregen. Smeltpunt 138-143°C (anti.).
mm ,NMR : δ .1¾ ppm 3,89 (3H, s), 6,52 (1H, s), 7,2 (15H, s).
De verbinding met formule 8b werd door de bovenstaand vermelde 10 algemene procedure bereid.
Verbinding Opbrengst . Smeltpunt Literatuur ^ R (%). (eC, ontleding) smeltpunt.
_ _ __________ ____________ (°C, ontleding) 8a methyl , 98 138-143 ca.‘140 ^ 8b ethyl' 85 140-145 niet bekend 8301053
Tetrahedron, 34, 2233 (1978)
Bereiding No. 3 (verbinding 12)
Benzhydryl 3-hydroxymethyl-7-£enylacetamido-3-cefem-4-carboxylaat (12) Aan een geroerde suspensie van 162,5 ml fosfaatbuffer met een 20 pH van 7 en 20 g (droog) tarwezemelen werd bij kamertemperatuur in één portie 5 g; 12,1 mmol 7-fenylaceetamidocefalosporanzuur-natriumzout toegevoegd. De voortgang van de reactie werd door HPLC gevolgd, totdat de hydrolyse compleet was (5 uur). De suspensie werd gefiltreerd om de tarwezemelen te verwijderen en het filtraat werd tot 5-10°C gekoeld 25 voor extractieve verestering. Aan de gekoelde oplossing werd 32 ml mèthyleenchloride toegevoegd, gevolgd door een 0,5JM oplossing van difenyldiazomethaan in 24 ml methyleenchloride. De pB werd daarna op 3.0 ingesteld met behulp van 28%-ig fosforzuur. Na 1 uur liet men de temperatuur van het reactiemengsel stijgen tot 20°C. Langzaam werd 30 56 ml heptaan toegevoegd en het resulterende kristallijne titelprodukt werd door filtratie gewonnen. De opbrengst aan het titelprodukt bedroeg 3.0 g (50%).
* ? -13-
BereicLing No. 4 (verbinding 9)
Benzhydryl 7-amino-3-chloromethyl-3-cefem-4-carboxylaat (9)
Aan een suspensie van 8,3 g? 40 mmol PCI,, in 100 ml C^Cl^ werd 3,2 g? 40 mmol pyridine toegevoegd en het mengsel werd gedurende 5 20 min bij 20°C geroerd. Aan een mengsel werd in één portie onder roe ren bij -40eC 5,1 g; 10 mmol benzhydryl 3-hydroxymethyl-7-fenylaceet-amido-3-cefem-4-carboxylaat, dat in bereiding No. 3 was bereid, toegevoegd. Het mengsel roerde men gedurende 15 min bij -10°C en liet men gedurende 7 uur bij -10 tot -15°C staan. Aan de gekoelde oplossing 10 . (-20 eC) werd 10 ml propaan-1,3-diöl toegevoegd en men liet het mengsel gedurende 16 uur bij -20°C staan en daarna gedurende 20 min onder roeren bij kamertemperatuur. De resulterende oplossing werd met 2 x 20 ml ijs-water en 10 ml verzadigd waterig NaCl gewassen, boven MgSO^ gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het gomachtige 15 residu (12 g) werd opgelost in een mengsel van CHCl^ en n-hexaan (2:1), en aan chromatografie onderworpen waarbij een silicagelkolom (200 g) en hetzelfde oplosmiddel als eluens werden gebruikt. Fracties die de' titelverbinding bevatten, werden onder verminderde druk verdampt en het residu werd fijngewreven met n-hexaan, waarbij 2,1 g; 51% van het 20 titelprodukt werd verkregen met een smeltpunt boven 110°C (ontl.).
IR : VKBr 3400, 2800, 1785, 1725 cm"1.
UV : λΚΘΗ 265 nm (E.1% 160).
max 1 cm 1MR Ï + 3,69 (2H, s) , 4,43 (2H, s), 5,09 (1H, d, ppm J = 4,5Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,5Hz), 25 6,87 (1H, s), 7,3 (10H, m).
Bereiding No. 5 (verbinding 10a)
Benzhydryl 3-chloromethyl-7-C(Z)-2-methoxyimino-2-(2-trityl-aminothicLZOl-4-yl) aceêtamrio]-3-cefem-4-carboxylaat (10a)
Men behandelde 2,29 g; 5,52 mmol.benzhydryl 7-amino-3-chloro- 30 methyl-3-cefem-4-carboxylaat, dat in bereiding No. 4 was bereid, in 57 ml CH^CN met 4,09 ml; 16,6 mmol bis(trimethylsilyl)aceetamide (BSA) gedurende 50 minuten bij kamertemperatuur, waarbij een heldere oplossing werd verkregen. Aan de oplossing werd een zuurchloride- oplossing toegevoegd, die bereid was uit 2,04 g; 4,60 mmol (Z)-2-me- 8301053 _ -j -14- thoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) azijnzuur (verbinding 8a) en 1,15 g; 5,52 mmol PCl^ in 20 ml methyleenchloride. Het mengsel werd gedurende 30 min bij kamertemperatuur geroerd, in 200 ml koud water gegoten en met 3 x 100 ml ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde 5 extracten werden met waterig NaCl gewassen, gedroogd en verdampt. De overblijvende siroop (4 g) werd chromatografisch behandeld op een silica-gelkolom (150 g) door achtereenvolgens te eluëren met 10:1 en 3:1 mengsel van tolueen en ethylacetaat. De fracties die de gewenste verbinding bevatten, werden gecombineerd en verdampt, waarbij 2,61 g (68%) 10 van de verbinding met formule 10a als een amorf poeder werd verkregen.
ran NMR : 6 ^3 ppm 3,50 (2H, s) , 4,02 (3H, s) , 4,33 (3H, s) , 4,98 (1H, d), 5,87 (1H, q), 6,65 (1H, s), .
6.90 (1H, s), 7,3 (25H, m).
Bereiding No. 6 (verbinding 11) 15 Benzhydryl 3-jodomethyl-7- [ (Z)-2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl)-aceetamido]-3-cefem-4-carboxylaat (11 a)
Een mengsel van 1,50 g; 1,79 mmol van het 3-chloromethylderi-vaat, dat in bereiding No. 5 was bereid (verbinding 10a) en 1,34 g; 8,93 mmol Nal in 30 ml methylethylketon werd gedurende 1 uur bij kamer-20 · temperatuur geroerd. Na verdamping van het oplosmiddel werd het residu opgelost in 100 ml ethylacetaat en gewassen met water, waterig Na^S^O^ en waterig NaCl, gedroogd en verdampt waarbij de titelverbin-ding met formule 11a als een amorf poeder in een hoeveelheid van 1,47 g (89%) werd verkregen.
25 NMR : <5 *3 ppm 3,55 (2H, ABq), 4,00 (3H, s), 4,25 (2H, s) , 4,97 (1H, d), 5,80 (1H, q), 6,65 (1H, s) , 6.90 (1H, s), 7,3 (25H, m).
Bereiding No. 7 (verbinding 10b)
Benzhydryl 3-chloromethyl-7-[(Z)-2-ethoxyimino-2-(2-tritylamino-30 thiazol-4-yl)aceetamido]-3-cefem-4-carboxylaat (10b)
Aan een oplossing van 1,095 g; 2,4 mmol (Z)-2-ethoxyimino-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)azijnzuur (verbinding 8b) in 20 ml dichloro- methaan werd 500 mg fosforpentachloride toegevoegd. Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur, werd het mengsel in één portie toegevoegd aan 8301053 -15- een ijsgekoelde oplossing van 1,083 g; 2,4 mmol van de verbinding met formule 9 en 1 ml BSA in 20 ml dichloromethaan. Na een half uur roeren, werd het reactiemengsel in 200-ml 10%-ig waterig NaHCO^ gegoten en met 100 ml CHC13 geëxtraheerd. Het extract werd met water gewassen, boven 5 MgSO^ gedroogd, en onder verminderde druk verdampt. Het residu werd chromatógrafisch behandeld op een s ilicagelkolom. Elutie met CHCl^ gaf de verbinding met formule 10b als een amorf poeder in een hoeveelheid van 1,76 g (86%).
CDCl NMR : 5 3 ppm 1,40 (3H, t, CH2CH3) , 3,53 (2H-, ABq, 2-CH2), 10 4,37 (2H, s, -CH2C1), 4,60 (2H, q, -CH2CH3), 4,90 (1H, d, 6-H), 5,89 (1H, d, 7-H), 6,88 :(1H, s, thiazool-H), 6,91 (1H, s, benzhydryl-CH).
Bereiding No. 8 (verbinding 11b)
Difenylmethyl 7-[(2)-2-ethoxyimino~2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-15 aceetamido]-3-jodomethyl-3-cefem-4-carboxylaat (11b)
Een mengsel van 1,07 g; 1,25 mmol van de verbinding met formule 10b, die in bereiding No. 7 was bereid, en 562 mg; 2,75 mmol Nal in 20 ml aceton werd gedurende 1 uur geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd in water gegoten en met ethylacetaat geëxtraheerd.
20 De organische laag werd achtereenvolgens gewassen met 5%-ig waterig
Na2S0203, water en verzadigd waterig NaCl, gedroogd boven MgSO^ en verdampt, waarbij 1,04 g (89%) van de verbinding met formule 11b werd verkregen.
CDCT
NMR : 5 3 ppm 3.55 (2H, q, 2-CH2), 4,27 (2H, s, CH2D, J
25 5,02 (1H, d, 6-H), 5,87 (1H, d, 7-H), 6,68 (1H, s, thiazoolring H), 6,93 j (1H, s, benzhydryl-CH). j
Voorbeeld I
7- [ (2) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyi minoaceetamido] -3-30 (trimethylanimonium)methyl-3-cefem-4-carboxylaat (la)
Een 1M oplossing van trimethylamine in 1 ml; 1 mmol diêthyl- ether werd toegevoegd aan een geroerde suspensie van 468 mg; 0,5 mmol benzhydryl 3-jodomethyl-7- [ (Z) -2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol- 8301053 - .1 ___-_i -16- 4-yl) aceetamido]-3-cefem-4-carboxylaat (verbinding 11a) in 30 ml diëthylether en het mengsel werd gedurende 1,5 uur geroerd. Het neergeslagen quatemaire zout met formule 20a werd door filtratie verzameld (410 mg; 82% opbrengst) en er werd 3mltrLfluoroazijnzuur (TFA) toe-5 gevoegd. Dit mengsel werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna onder verminderde druk beneden 20ÖC drooggedampt.
Het residu werd fijngewreven met ether en het neergeslagen TFA-zout werd door filtratie verzameld (opbrengst 365 mg), opgelost in een V.
kleine hoeveelheid methanol en chromatografisch behandeld op een 10 kolom HP-20 hars (1,8 x 20 cm). De kolom werd met ongeveer 1 liter water en daarna met 0,5 liter 30%-ig waterig methanol geêlueerd.
Het methanolische eluaat werd onder verminderde druk beneden 40°C verdampt en het residu werd gevriesdroogd, waarbij het ruwe titelpro-dukt in een opbrengst van 129 mg werd verkregen. De verhouding van 15 Δ2/Δ3 isomeren in het ruwe produkt was 1:-2, zoals door HPLC werd vast gesteld. Het produkt werd door HPLC gezuiverd (Lichrosorb RP-18, 8 x 300 mm, geêlueerd met 1/lOOM NH^H^PO^ (pH 7,2).:CH3OH = 85:15).
Het HPLC-eluaat werd chromatografisch behandeld op een kolom van HP-20 (1,8 x 15 cm) om het anorganische zout te verwijderen. De kolom werd 20 met 0,5 liter water en daarna met 0,5 liter 30%-ig waterig methanol geêlueerd. Het methanolische eluaat werd onder verminderde druk beneden 409C verdampt en het residu werd gevriesdroogd waarbij de titel-verbinding met formule la als een amorf poeder werd verkregen. De opbrengst was 75 mg (33%, gebaseerd op de verbinding met formule 11a).
25 Het produkt ontleedde geleidelijk boven 16ÖeC. De geschatte zuiverheid bedroeg 80%.
IR : v*®1 cm"1 3600-3Q00, 1775, 1660, 1610, 1540, 1350, 1030.
max 07 : ^fosfaatbufferbuffer (1/15M, PH 7) m{e) 235 {l57Q0), 257 maX (15400).
NMR : δ °20 ppm 3,25 (9H, s, N+(CH3)3), 4,10 (3H, s, 0CH3) , 30 - · 5,47 (1H, d, 4Hz, 6-H), 5,96 (1H, d, 4Hz, 7-H), 7,10 (1H, s, thiazool-H).
8301053 -17-
Voorbeeld II
7-[(Z)-2-(2-flminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-lN,N-di-methyl-N-(2-hydroxyethyl)ammonium]methyl-3-cefem-4-carboxylaat (lb)
De algemene procedure van voorbeeld I werd herhaald, behalve 5 dat het daar gebruikte trimethylamine vervangen werd door een equi-molaire hoeveelheid N,N-dimethylethanolamine. Het ruwe produkt had een Δ2:Δ3 verhouding van 1:2. Na zuivering werd de titelverbinding verkregen in een opbrengst van 17% en deze ontlede boven 160eC. De geschatte zuiverheid bedroeg 90%.
10 Voorbeeld III
7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetainido3-3-(N,N-di-methyl-N-allylamfflonium)methyl-3-cefem-4-carboxylaat (lc)
De algemene procedure..van voorbeeld I werd herhaald, behalve dat het daar gebruikte trimethylamine vervangen werd door een equi-15 molaire hoeveelheid N,N-dimethylallylamine. Het ruwe produkt had een Δ2:Δ3 verhouding van 1:4,5. Na zuivering werd de titelverbinding verkregen in een opbrengst van 14% en deze ontlede boven 150 eC. De geschatte zuiverheid bedroeg 80%.
Voorbeeld IV
20 7- [ (Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetaTnido3 -3- [N,N-di- methyl-N-(3-pyridylmethyl)ammonium]methyl-3-cefem-4-carboxylaat (ld)
De algemene procedure van voorbeeld I werd herhaald, behalve dat het daar gebruikte trimethy lamine vervangen werd door een equi- molaire hoeveelheid 3- (dimethylaminomethyl) pyridine. Het ruwe produkt 25 had een Δ2:Δ3 verhouding van 1:4,3. Na zuivering werd de titelver- binding verkregen in een opbrengst 17% en deze ontlede boven 170°C. j
De geschatte zuiverheid bedroeg 75%.
Voorbeeld V
7- C (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methozyiminoacegtani do] -3- [N ,N-dl-30 methyl-N- (2-dimethylaminoethyl)ammonium]methyl-3-cefem-4-carboxylaat (le)
De algemene procedure van voorbeeld 1 werd herhaald, behalve dat het daar gebruikte trimethy lamine vervangen werd door een equi- molaire hoeveelheid 1,2-bis (dimethy lamino) et haan. Het ruwe produkt had een Δ2:Δ3 verhouding van 1:1. Na zuivering werd de titelverbin- 35 ding verkregen in een opbrengst van 14% en deze ontlede boven 150 °C.
De geschatte zuiverheid bedroeg 65%.
8301053 -18-
Voorbeeld VI
7- [(Z) -2- (2-Aminothiazol-4-y1) -2-methoxyiTninoaceetamj do] -3- (N,N-di-methyl-N-ethylammonium)methyl-3-cefem-4-carboxylaat (lf)
De algemene procedure van voorbeeld I werd herhaald, behalve 5 dat het daar gebruikte trimethylamine vervangen werd door een equi-molaire hoeveelheid Ν,Ν-dimethylethylamine. Het ruwe produkt had een Δ2 :Δ3 verhouding van 1:1. Na zuivering werd de titelverbinding verkregen in een opbrengst van 15% en deze ontlede boven 150°C. De geschatte zuiverheid bedroeg 77%.
10 Voorbeeld VII
7- [ (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yI)-2-methoxyiminoaceefamidoJ-3-(N,N-di-methy 1-N-methylainmoniurn)methyl-3-ce£em-4-carboxylaat (Ig)
De algemene procedure van voorbeeld I werd herhaald, behalve dat het daar gebruikte trimethylamine vervangen werd door een equi-15 molaire hoeveelheid diëthylmethylamine. Het ruwe produkt had een Δ2:Δ3 verhouding van 1:1. Na zuivering werd de titelverbinding verkregen in een opbrengst van 10% en deze ontlede boven 150°C. De geschatte zuiverheid bedroeg 65%.
Voorbeeld VIII
20 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yI)-2-ethoxyiminoaceetamido]-3-(trimethyl- ammonium)methy1-3-cefem-4-carboxylaat (Ih)
De algemene procedure van voorbeeld I werd herhaald, behalve dat het benzhydryl 3-jodomethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-trityl- aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-cefem-4-carboxylaat (11a) werd ver- 25 vangen door een equimolaire hoeveelheid van de overeenkomstige ethoxy- iminoverbinding met formule 11b (bereid in bereiding No. 8). Het ruwe produkt had een Δ2:Δ3 verhouding van 3:1. Na zuivering werd de titel- verbinding verkregen in een opbrengst van 3% en deze ontlede boven 150eC. De geschatte zuiverheid bedroeg 70%.
30 Spectraalgegeven voor de verbindingen van voorbeeld II-VIII
(a) Infrarood-spectra (KBr)
Alle produkten gaven soortgelijke infrarood-spectra: 1770-1775 cm"1 (β-lactam C=0) , 1660 cm*"1 (CONH) , 1610 cm-1 (COcf).
(b) ültraviolet-spectra (1/15ΜΓ fosfaatbufferj pH 7) 35 Alle produkten, behalve dat van voorbeeld IV, toonden soort gelijke spectra: 235 nM (ε 15700-16400), 257 nM (ε 15400-16000).
8301053 -19-
De verbinding van voorbeeld XV toonde: 235 nM (ε 17600), 255 nM (ε 18600, sh), 260 nM (ε 19000), 266 nM (ε 17900., sh).
(c) NMR-spectra {D20)
Verbin- Chemische verschuiving bin- --- 5 din9 6-H 7-H thia- van
voor- N -CH3 0-CH3 (lH,d, (lH,d, zool-H
156613 (s) (3H,s) 4-5HZ) 4-5HZ) (lH,s) andere II 3,20(3H) 4,10 5,46 5,90 7,10 3,25(3H) 10 III 3,08(3H) 4,10 5,46 7,10 5,6-6,4 3,15(3H) (4H,m,7-H, ch=ch2 IV 3,04(3H) 4,09 5,45 5,94 7,06 4,75(2H,s, 3,21(3H) PyrCH2) 7,66(lH,d—d, 8&4Hz,Pyr-H) 8,12(lH,d, 8Hz,Pyr-H) 8,74(2H,s, 20 Pyr-H) V 3,18<3H) 4,10 5,45 5,90 7,10 2,50(6H,s, 3,25(3H) N(CH3)2) VI 3,10(3H) . 4,10 5,45 5,90 7,10 l,48(3H,t, 3,15(3H) 7Hz,CH2CH3) 25 VII 3,05(3H) 4,10 5,44 5,95 7,10 l,45(6H,t, 7Hz,CH2CH3) 1 VIII 3,25(9H) — 5,50 5,97 7,10 1,45(3H,t, j 7Hz,CH2CT3) 8.30 1 0 5 3 ---* -20-
Gevonden is dat zowel de Δ2:Δ3 verhouding als de produkt-opbrengst kan worden verbeterd wanneer men het filtraat: van het oorspronkelijk neergeslagen quatemaire zout met formule 20 gedurende een korte periode laat staan en opnieuw filtreert door het bed van de 5 oorspronkelijk gewonnen verbinding met formule 20, in het bijzonder wanneer deze stap van hernieuwde filtratie verscheidene malen wordt herhaald. De opbrengst kan ook enigszins worden verhoogd wanneer een kleine hoeveelheid van de oorspronkelijke tertiaire aminereactant aan dit f iltraat wordt toegevoegd. Dit wordt in het volgende voorbeeld, 10 dat een variatie van voorbeeld I is, getoond.
Voorbeeld IX
7- [ (Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido3 -3-(trimethylaTnTnonium)methyl-3-cefem-4-carboxy laat (la)
Een 1M oplossing van trimethylamine in 10 ml ether werd in één portie toegevoegd aan een geroerde oplossing van 4,68 g; 5 mmol van 15 de jodideverbinding met formule 11a in 500 ml. Het mengsel werd gedurende 10 min geroerd en het neergeslagen quatemaire zout met formule 20a werd door filtratie verzameld en met een kleine hoeveelheid ether gewassen. Het filtraat en de wasvloeistoffen werden gecombineerd en men liet gedurende nog eens 10 min bij kamertemperatuur 20 staan, en het tweede neerslag dat zich afscheidde werd door filtratie op dezelfde trechter waarop het eerste neerslag als een bed werd gehouden, verzameld. Het filtraat werd driemaal op dezelfde wijze met tussenpozen van 10 min gefiltreerd waarbij het quatemaire zout met formule 20a werd verkregen in een hoeveelheid van 3,58 g, 72% van de 25 verbinding met formule 11a. Aan het laatste filtraat werd een IN oplossing van trimethylamine in 2 ml ether toegevoegd en dezelfde bewerking van hernieuwd filtreren werd nog eens drie keer met tussenpozen van 10 min herhaald waarbij een extra hoeveelheid verbinding met formule 20a van 0,56 g, 11% werd verkregen. Aan het resulterende 30 filtraat werd nog eens 1M trimethylamine-oplossing (1 ml) toegevoegd en de bewerking van hernieuwd filtreren werd tweemaal met opnieuw 10 min tussenpozen herhaald waarbij de derde oogst van de verbinding met formule 20a van 0,134 g; 2,7% werd verkregen. De totale opbrengst van de verbinding met formule 20a bedroeg 4,27 g (86%).
35 Een mengsel van 4,20 g; 4,22 mmol van de verbinding met for mule 20a, 1 ml anisool en 40 ml TFA werd gedurende 1,5 uur bij kamer- 830105 3 « -21- temperatuur geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk beneden 20°C verdampt en het donkere residu werd met 300 ml isopropylether fijngewreven waarbij 3,50 g van het TFA-zout neersloeg, dat door filtratie werd verzameld en onder verminderde druk werd gedroogd. Het 5 TFA-zout werd in 50 ml methanol opgelost, behandeld met een kleine hoeveelheid houtskool en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd en een 1M oplossing van natrium 2-ethylhexa-noaat in 15 ml ethylacetaat werd aan het concentraat toegevoegd. Het mengsel werd met 300 ml ethylacetaat verdund om het ruwe titelprodukt 10 te doen neerslaan (2,36 g, geschatte zuiverheid 50%), welk produkt door filtratie werd verzameld,' met een kleine hoeveelheid ethylacetaat werd gewassen en werd gedroogd. De verhouding van Δ2 isomeer tot Δ3 isomeer van het ruwe produkt bedroeg 1:4 (HPLC, Lichrosorb RP-18; mobiele fase, 1/100M ammoniumfosfaatbuffer, pH 7 - CH^OH, 90:10; 15 Retentietijd, Δ2 isomeer 6' 54", Δ3 isomeer 8' 29").
Het ruwe produkt (2,36 g) werd opgelost in een kleine hoeveelheid water en gezuiverd met HPLC (Waters Associates, System 500,
PrepPAK 500/C^gf mobiele fase, 7% methanol). Het HPLC-eluaat,. dat het produkt bevatte, werd onder verminderde druk beneden 35°C geconcen-20 treerd en het concentraat werd gevriesdroogd waarbij de titelverbin-ding werd verkregen. Opbrengst 959 mg (42%, gebaseerd op het jodide met formule 11a). Het was een amorf poeder. De geschatte zuiverheid • was 80% (door HPLC). De verhouding van Δ2isomeer tot Δ3 isomeer was 1:17. Het ontleedde geleidelijk boven 160°C.
( 8301053 _;_j
Claims (18)
1. Verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin R* 2 3 waterstof of een conventionele amino-beschermingsgroep is, R en R 4 elk onafhankelijk methyl of ethyl zijn, en R methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-hydroxy-5 ethyl, 3-hydroxypropyl, 2-(dimethylamino)ethyl, pyridylmethyl, pyridyletbyl, benzyl of fenethyl voorstelt, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout of salvaat daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R* water- 2 3 4 stof is, R methyl is, R methyl bf ethyl is en R methyl, ethyl, 10 2-hydroxyethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, allyl of pyridylmethyl voorstelt, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout of solvaat daarvan.
3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze de verbinding 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]- 15 3-(trimethylammonium)-methyl-3-cefem-4-carboxylaat, of een niet- toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout of solvaat daarvan is.
4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze de verbinding 7-£[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido]- 20 3- [N,N-dimethyl-N- (2-hydroxyethyl) ammonium] methyl-3-cef em-4-carboxylaat of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout of solvaat daarvan is.
5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze de verbinding 7- [ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]- 25 ' 3- (N,Ν-dimethyl-N-allylammonium)methyl-3-cefem-4-carboxylaat of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout of solvaat daarvan is.
6. Werkwijze voor het bestrijden van bacteriële infecties in een warmbloedig zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte 30 heeft, met het kenmerk, dat aan het warmbloedige zoogdier een anti-bacterieel werkzame hoeveelheid van ten minste één verbinding volgens conclusie 1 wordt toegediend.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de verbinding volgens conclusie.1 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy- 8301053 .+ -23- iminoaceetamido]-3-(trimethylammonium) methyl-3-cefem-4-carboxylaat, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout of solvaat daarvan is.
8. Antibacteriêle samenstelling, met het kenmerk, dat deze een 5 antibacterieel werkzame hoeveelheid van ten minste één verbinding volgens conclusie 1 en een inerte farmaceutische drager omvat.
9. Samenstelling volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de verbinding volgens conclusie 1 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido] -3- (trimethylammonium) methyl-3-cefem-4-carboxy- 10 laat, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout of solvaat daarvan is.
10. Antibacteriêle samenstelling in de vorm van een doserings-eenheid, welke ongeveer 50 mg tot ongeveer 1500 mg omvat van ten minste één verbinding volgens conclusie 1 alsmede een inerte farma- 15 ceutische drager.
11. Samenstelling volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de verbinding volgens conclusie 1 7- [ (Z) -2- (2-ami.nothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceet amido ] -3- (trimethylammonium) methyl-3-cef em-4-carboxy-laat, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout 20 of solvaat daarvan is.
12. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 1', 2 3 4 waarin R en R elk onafhankelijk methyl of ethyl zijn, en R methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-(dimethylamino)ethyl, 25 pyridylmethyl, pyridylethyl, benzyl of fenethyl voorstelt, alsmede niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan, 2 met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 18 waarin R zoals bovenstaand gedefinieerd is, B* een conventionele carboxyl-beschermings-2 groep is en B een conventionele amino-beschermingsgroep is, laat 3 4 30 reageren met een tertiair amine met formule 19 waarin R en R zoals bovenstaand gedefinieerd zijn, onder vorming van een verbinding met formule 2 en men vervolgens alle beschermingsgroepen met conventionele middelen verwijdert en/of desgewenst de verbinding met formule 1' wordt omgezet in een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout of 35 solVaat daarvan. 8301053 -24- '13. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen-met formule 1', 2 3 4 waarin R en R elk onafhankelijk methyl of ethyl zijn, en R methyl, " ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, allyl, 2-butenyl, 3- butenyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-(dimethylamino)ethyl, 5 pyridylmethyl, pyridylethyl, benzyl of fenethyl voorstelt, alsmede niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 21 of een N-silyl- derivaat daarvan, waarin B* waterstof of een conventionele carboxyl- 3 4 beschermingsgroep is en R en R zoals bovenstaand gedefinieerd zijn, 10 acyleert met een acyleringsderivaat van een zuur met formule 22 waarin 2 ' 2 B een conventionele amino-beschermingsgroep is en R zoals bovenstaand gedefinieerd is, onder vorming van een verbinding met formule 20, en men vervolgens alle beschermingsgroepen met conventionele middelen verwijdert en/of desgewenst de verbinding met formule met ver-15 binding 1' omzet in een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
14. Werkwijze volgens conclusie 12 of 13 voor de .bereiding van ver- 1 2 3 bindingen met formule 1, waarin R waterstof is, R methyl is, R 4 methyl of ethyl is en R methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2- (dimethylamino)-20 ethyl, allyl of pyridylmethyl voorstelt, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout of solvaat daarvan, met het kenmerk, dat men een mengsel van benzhydryl 7-amino-3-chloromethyl-3-cefem- 4- carboxylaat en bis(trimethylsilyl)aceetamide laat reageren met een zuur-chloride van (z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)azijnzuur 25 in een organisch oplosmiddel onder vorming van het overeenkomstige 3-chloromethyl-3-cefemderivaat, men daarna het 3-chloromethyl-3-cefem-derivaat laat reageren met een alkalimetaaljodidezout in een organisch oplosmiddel onder vorming van het overeenkomstige 3-jodo-methyl-3-cefemderivaat, men daarna het 3-jodomethyl-3-cefemderivaat verder laat 30 reageren in een organisch oplosmiddel met trimethylamine of N,N-di-methylethanolamine of Ν,Ν-dimethylallylamine of 3- (dimethylamino-methyl)pyridine of 1,2-bis(dimethylamino)ethaan of N,N-dimethylethyl-amine of diëthylmethylamine, onder vorming van het overeenkomstige quaternaire zout, en men uiteindelijk het quatemaire zout deblokkeert 35 onder vorming van 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceet-amido]-3-(trimethylammonium)methyl-3-cefem-4-carboxylaat (la) of 83.0 1 0 5 3 at u -25- 7-[(2)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-In,N-di-methyl-N-(2-hydroxyethyl)ammonium] methy 1-3-cefem-4-carboxylaat (lb), of 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido3-3-[N,N-dimethyl-N-allylammonium)methyl-3-cefem-4-carboxylaat (lc), of 5 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-[N,Ν-di- methyl-N-(3-pyridy Imethy1)ammonium]methy1-3-cefem-4-carboxylaat (Id), of 7-1 (z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido ] -3- [N,N-di-methyl-N- (2-dimethy laminoethyl) ammonium] methyl-3-cefem-4-carboxy laat (le), of 10 7- [ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -3- [N ,N- dimethyl-N-ethylammonium)methy1-3-cefem-4-carboxylaat (If), of 7-[(Z)-2-(2-aminothiazo1-4-y1)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-[N ,N-diethyl-N-methylammonium)methy1-3-cef em-4-car boxylaat (lg) en/of desgewenst de verbindingen la tot lg omzet in een niet-toxisch farma-15 ceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout of solvaat daarvan.
15. Werkwijze volgens conclusie 12-of 13, voor de bereiding van • de verbinding 7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoaceetamido]- 3- (trimethylammonium) methyI-3-cefem-4-carboxylaat (lh), met het kenmerk, dat men een mengsel van benzhydryl 7-amino-3-chlorornethyl-20 3-cefem-4-carboxylaat en bis(trimethylsilyl)aceetamide léiat reageren met een zuurchloride van (Z)-2-ethbxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) -azijnzuur in een organisch oplosmiddel onder vorming van het overeenkomstige 3-chloromethy1-3-cefemderivaat, men daarna het 3-chloro-methyl-3-cefemderivaat laat reageren met een alkalimethaaljodidezout 25 onder vorming van het overeenkomstige 3-jodomethy 1-3-cef emderivaat, men vervolgens het 3-jodomethyl-3-cefemderivaat met trimethylamine laat reageren in een organisch oplosmiddel onder vorming van het overeenkomstige quatemaire zout en men tenslotte het quaternaire zout deblokkeert onder vorming van de titelverbinding lh. 8301053 _:_LJ h2As^ \0Ra M COO0 I4 ir N-T- C-<Ü-NH-j-S S N x ΜΛΚ a e? RXHN XSX CK CH2— N-CH3 COcP R4 2 R-jj-CO-NH--^ ^ "Na* /“ COOH R4 N-r-C-1!-NH-- r< s y ^or2 ry^ COOR3 r2nrv/s\ 4 M C-CONH--^ Ύχ:η3 ^ ch2r3 COOH f2 5 •U C - CONH—pY > 1 Ν,-i-COOH /“VYSh ®J_k* kb Iod3 2 i3 83 0 1 0 5.3 Bristol-Myers company Μ rl Μ '5* fi Ο ~ Γί C <S Δ ? Μ as η< / * •Κ-ΐ <> ö ^ \ ƒ as λ J-. η ~ Η -Λ \/1 w \V_ o « 2 cr> 0 \ / ss Ο η λ \_J g u n - n o ΐ 8 g U Ό / I o=/ " " as ' ·*. _ —.> <— -- V\ r V ζ/ '2 W » Ε-» H «λ jn as w (N CN _ o B O 0 * Ο Μ » O « u k rL u« as ' ° {3 Hl/-^ 17 -I-» L/ I 0535 0=2 0=2 f^X CO ^ -^\ 03 1 ,w w a ^ ^ « I i 8301053 --------- · ·- Bristol-Myers“Cöffipa'ny H t · <η ' S3 U η I 05—2-0ί φ® sc * /“i?J = \ Γ ϊ II 3 -8 Ό '-*. § 8 & ™Ρ4 Ο / _ ο=ζ 5 βΓ I ο ίο \/ 0.° Λ φβ©? ''i I - «" S & ^ L g ί —» (V _L rCl 1—4 \ / °° \ to ]—a ^ 1—W *” I * § ° —^ ο a ο ο aT» η 35 » υ δ § ^ η Ν ^ s'* δ α» jjf λ af1 δ Η-Ι ά (Ϋ 3 ~ί -> ρζ -> ΓΤ ”' ίΆ, ~ ΙΛ, != 15¾ ~ S S Ζ Ο Ο Ο ο υ υΜ * S3 ® y υ y δ δ Λ 8301 05 3 Bristol-Myers Company -* - t
18 COOB1 /r3 Cs3-V
19 R 8' ^s\ , AJK = JXI p4 <V CH2-11-CH3. COOB1 I*
20 R **T~( Ί Pb]
21 COOB1 N-Γ" C-COOH //Til 2 'x^Vs'e'' N>s*,nR^ B HN S OR 22 8301 05 3 Bristol-Myers Company
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US36331382 | 1982-03-29 | ||
US06/363,313 US4457929A (en) | 1982-03-29 | 1982-03-29 | 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8301053A true NL8301053A (nl) | 1983-10-17 |
Family
ID=23429716
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8301053A NL8301053A (nl) | 1982-03-29 | 1983-03-24 | Cefalosporinederivaten; werkwijze voor het bereiden daarvan; antibacteriele samenstellingen; werkwijze voor het bestrijden van bacteriele infecties. |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4457929A (nl) |
JP (1) | JPS58198490A (nl) |
KR (1) | KR900005047B1 (nl) |
AT (1) | AT383129B (nl) |
AU (1) | AU564971B2 (nl) |
BE (1) | BE896292A (nl) |
CA (1) | CA1213883A (nl) |
CH (1) | CH655118A5 (nl) |
CS (1) | CS264257B2 (nl) |
DD (1) | DD210279A5 (nl) |
DE (1) | DE3311300A1 (nl) |
DK (1) | DK161024C (nl) |
EG (1) | EG16029A (nl) |
ES (2) | ES8600312A1 (nl) |
FI (1) | FI74974C (nl) |
FR (1) | FR2523973B1 (nl) |
GB (1) | GB2117770B (nl) |
GR (1) | GR77907B (nl) |
HU (1) | HU189676B (nl) |
IE (1) | IE54791B1 (nl) |
IL (1) | IL68244A0 (nl) |
IT (1) | IT1164634B (nl) |
LU (1) | LU84717A1 (nl) |
MY (1) | MY8700944A (nl) |
NL (1) | NL8301053A (nl) |
NZ (1) | NZ203360A (nl) |
OA (1) | OA07354A (nl) |
PH (1) | PH18959A (nl) |
PT (1) | PT76460B (nl) |
SE (1) | SE453092B (nl) |
SU (3) | SU1205772A3 (nl) |
YU (1) | YU43654B (nl) |
ZA (1) | ZA832156B (nl) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4963542A (en) * | 1976-09-08 | 1990-10-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephalosporin derivatives |
US6331308B1 (en) | 1981-10-26 | 2001-12-18 | Battelle Memorial Institute | Method and apparatus for providing long term protection from intrusion by insects and other cold blooded animals |
US6099850A (en) * | 1981-10-26 | 2000-08-08 | Battelle Memorial Institute | Termite and boring insect barrier for the protection of wooden structures |
US6060076A (en) * | 1981-10-26 | 2000-05-09 | Battelle Memorial Institute | Method and apparatus for providing long term protection from intrusion by insects and other cold blooded animals |
US5925368A (en) * | 1981-10-26 | 1999-07-20 | Battelle Memorial Institute | Protection of wooden objects in direct contact with soil from pest invasion |
US4525473A (en) * | 1983-03-30 | 1985-06-25 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
DE3409431A1 (de) * | 1983-10-08 | 1985-04-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3419012A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel oder wachstumsfoerderer in der tieraufzucht oder als antioxidantien |
GB8424692D0 (en) * | 1984-10-01 | 1984-11-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
EP0182210B1 (en) * | 1984-11-12 | 1991-02-27 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
EP0182633A3 (en) * | 1984-11-20 | 1987-09-02 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
US4883868A (en) * | 1984-12-27 | 1989-11-28 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-amino-3-(substituted isoindolinium)methyl-3-cephem derivatives |
JPH068300B2 (ja) * | 1985-08-02 | 1994-02-02 | 萬有製薬株式会社 | 新規セフアロスポリン誘導体 |
IE862850L (en) * | 1985-11-21 | 1987-05-21 | Inst Animal Health Ltd | Intermediates for the preparation of beta-lactam antibiotics |
US4814328A (en) * | 1986-03-19 | 1989-03-21 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, and antibacterial agents |
IL84128A (en) * | 1986-10-13 | 1992-12-01 | Eisai Co Ltd | 3-propenylcephem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5244890A (en) * | 1988-06-06 | 1993-09-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
US6319511B1 (en) | 1989-09-01 | 2001-11-20 | Battelle Memorial Institute | Termite and boring insect barrier for the protection of wooden structures |
US6572872B2 (en) | 1989-09-01 | 2003-06-03 | Battelle Memorial Institute | Method and apparatus for providing long term protection from intrusion by insects and other cold blooded animals |
US6852328B1 (en) | 1989-09-01 | 2005-02-08 | Battelle Memorial Institute K1-53 | Method and device for protection of wooden objects proximate soil from pest invasion |
GB9107973D0 (en) * | 1991-04-15 | 1991-05-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and process for preparation thereof |
US5985304A (en) | 1998-02-25 | 1999-11-16 | Battelle Memorial Institute | Barrier preventing wood pest access to wooden structures |
KR100380323B1 (ko) * | 2000-01-26 | 2003-04-16 | 한국과학기술연구원 | N-메틸-n-(3-메틸-1,3-티아졸리움-2-일)아미노기를함유한 신규한 세팔로스포린 화합물 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1399086A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
GB1536281A (en) * | 1975-06-09 | 1978-12-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephem compounds |
DE2760484C2 (nl) * | 1976-04-14 | 1992-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp | |
DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS5559196A (en) * | 1978-10-27 | 1980-05-02 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin compound |
ES485433A1 (es) * | 1978-10-27 | 1980-07-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la preparacion de antibioticos de ce- falosporina |
GR78245B (nl) * | 1980-09-12 | 1984-09-26 | Ciba Geigy Ag |
-
1982
- 1982-03-29 US US06/363,313 patent/US4457929A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-02-17 CA CA000421782A patent/CA1213883A/en not_active Expired
- 1983-02-22 NZ NZ203360A patent/NZ203360A/en unknown
- 1983-02-25 AU AU11864/83A patent/AU564971B2/en not_active Ceased
- 1983-02-25 DK DK095383A patent/DK161024C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-24 NL NL8301053A patent/NL8301053A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-03-24 FI FI831013A patent/FI74974C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 KR KR1019830001218A patent/KR900005047B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 IL IL68244A patent/IL68244A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 YU YU716/83A patent/YU43654B/xx unknown
- 1983-03-25 OA OA57952A patent/OA07354A/xx unknown
- 1983-03-25 FR FR8304964A patent/FR2523973B1/fr not_active Expired
- 1983-03-25 ES ES520983A patent/ES8600312A1/es not_active Expired
- 1983-03-25 ZA ZA832156A patent/ZA832156B/xx unknown
- 1983-03-28 IT IT48006/83A patent/IT1164634B/it active
- 1983-03-28 DE DE19833311300 patent/DE3311300A1/de active Granted
- 1983-03-28 PT PT76460A patent/PT76460B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 LU LU84717A patent/LU84717A1/fr unknown
- 1983-03-28 PH PH28713A patent/PH18959A/en unknown
- 1983-03-28 HU HU831048A patent/HU189676B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 SU SU833568301A patent/SU1205772A3/ru active
- 1983-03-28 CH CH1711/83A patent/CH655118A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 GR GR70902A patent/GR77907B/el unknown
- 1983-03-28 SE SE8301726A patent/SE453092B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 BE BE0/210418A patent/BE896292A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 GB GB08308519A patent/GB2117770B/en not_active Expired
- 1983-03-28 EG EG198/83A patent/EG16029A/xx active
- 1983-03-28 IE IE687/83A patent/IE54791B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 AT AT0110983A patent/AT383129B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 JP JP58051693A patent/JPS58198490A/ja active Pending
- 1983-03-29 DD DD83249303A patent/DD210279A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 CS CS832190A patent/CS264257B2/cs unknown
- 1983-11-30 ES ES527661A patent/ES527661A0/es active Granted
-
1984
- 1984-04-02 SU SU843720792A patent/SU1373325A3/ru active
- 1984-04-02 SU SU843721669A patent/SU1313351A3/ru active
-
1987
- 1987-12-30 MY MY944/87A patent/MY8700944A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL8301053A (nl) | Cefalosporinederivaten; werkwijze voor het bereiden daarvan; antibacteriele samenstellingen; werkwijze voor het bestrijden van bacteriele infecties. | |
US4406899A (en) | Cephalosporins | |
FI66618C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxi-iminoacetamido-cefalosporinderivat | |
EP0121244B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4500526A (en) | Cephalosporin derivatives | |
JPH0567632B2 (nl) | ||
RU2056425C1 (ru) | Производные цефалоспорина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способы их получения | |
KR870001986B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
EP0097961B1 (en) | Cephalosporin derivatives, a process for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
HU189792B (en) | Process for producing ceph-3-eme-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0266060A2 (en) | Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4507487A (en) | Chemical compounds | |
US4394503A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
FI74975C (fi) | Foerfarande foer framstaelling av nya 7- -(substituerad)acylamino-3-(substituerad)acylamino-metyl-3-kefem- 4-karboksylsyraderivat. | |
US4474954A (en) | Intermediates for cephalosporin derivatives | |
CS249523B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů cefalosporinu | |
EP0171812A2 (en) | Cephem derivatives | |
CA2015283A1 (en) | Cephalosporin compounds and their use | |
DK151027B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-methoxy-7beta-(2-aminothiazol-4-ylacetamido)cephalosporiner eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf | |
MXPA96005773A (en) | Cephalosporine compounds and processes for the preparation of mis | |
GB2168972A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
EP0148004A2 (en) | Cephalosporin antibiotics |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
BV | The patent application has lapsed |