FI74975C - Foerfarande foer framstaelling av nya 7- -(substituerad)acylamino-3-(substituerad)acylamino-metyl-3-kefem- 4-karboksylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaelling av nya 7- -(substituerad)acylamino-3-(substituerad)acylamino-metyl-3-kefem- 4-karboksylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74975C FI74975C FI845034A FI845034A FI74975C FI 74975 C FI74975 C FI 74975C FI 845034 A FI845034 A FI 845034A FI 845034 A FI845034 A FI 845034A FI 74975 C FI74975 C FI 74975C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- water
- compound
- substituted
- phenyl
- Prior art date
Links
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HXEVQMXCHCDPSO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 HXEVQMXCHCDPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC#N MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBDKMGAWJPRHHQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-oxazole-5-thiol Chemical compound O1C(S)=CN=C1C1=CC=CC=C1 ZBDKMGAWJPRHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXHQJFDFNIEQCR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiatriazole-5-thione Chemical compound SC1=NN=NS1 JXHQJFDFNIEQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCKHTAVNBPQDB-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-3H-thiazole-2-thione Chemical compound S1C(S)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CYCKHTAVNBPQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDXDDOYYKNFNDC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-chlorophenoxy)methyl]-3h-1,3,4-oxadiazole-2-thione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OCC1=NNC(=S)O1 PDXDDOYYKNFNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDGIVSREGUOIJZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound NC1=NN=C(S)S1 GDGIVSREGUOIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOHWXVBZGSVUGO-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-3h-1,3,4-oxadiazole-2-thione Chemical compound O1C(S)=NN=C1C1=CC=CC=C1 FOHWXVBZGSVUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001646716 Escherichia coli K-12 Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 101000714953 Hololena curta Mu-agatoxin-Hc1b Proteins 0.000 description 1
- NEAPKZHDYMQZCB-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethyl]-2-oxo-3H-1,3-benzoxazole-6-carboxamide Chemical compound C1CN(CCN1CCNC(=O)C2=CC3=C(C=C2)NC(=O)O3)C4=CN=C(N=C4)NC5CC6=CC=CC=C6C5 NEAPKZHDYMQZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- LGDAGYXJBDILKZ-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LGDAGYXJBDILKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- VGIDURNSWOMYGM-UHFFFAOYSA-N carbonyl dichloride;1,2-oxazole Chemical class ClC(Cl)=O.C=1C=NOC=1 VGIDURNSWOMYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
74975
Menetelmä uusien 7-B-(substituoitu)asyyiiatnino_3_ (substituoitu)asyyliamino-metyyli-3-kefem-l|-karboksyyli- happojohdannaisten valmistamiseks i 5 Esillä oleva keksintö koskee kaavan (I) mukaisia uusia 7-3-(substituoitu)asyyliamino-3-(substituoitu)asyyliamino-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappojohdannaisia, ja etenkin se koskee menetelmää niiden valmistamiseksi.
^ Kefalosporiini-tyyppisiiantibiooteilla on huomattava mer kitys ihmisen infektiotautien hoidossa. Siten esim. kefalo-tiini, kefaloglysiini, kefalotsini ja kefaleksiini (ks. BE-patenttijulkaisu n:o 618,663; GB-patenttijulkaisu n:o 985,747; US-patenttijulkaisu n:o 3,516,997; BE-patenttijul-kaisu n:o 696,026) ovat laajalti tunnettuja, arvokkaita kefalosporiini—johdannaisia, joilla on antibakteerinen ak-t i ivisuus.
Samanaikaisesti on tehty laajoja yrityksiä uusien antibiot-20 tien valmistamiseksi, jotka sopivat erilaisten infektiotautien hoitamiseksi.
- Alunperin semisynteettisiä kefalosporiini-johdannaisia on valmistettu asyloimalla 7-amino-kefalosporaanihapon (seuraa-25 vassa 7-ACA) 7-amino-ryhraä, mutta myöhemmät laajat tutkimukset ovat mahdollistaneet uusien johdannaisten valmistuksen vaihtamalla substituentit myös kefalosporiinirenkaan 7-: ja/tai 3-asemassa (Fortschritte der Chemie Organischer Na- turstoff, 28, s. 343-403 (1970).
30 ~ Tähän mennessä on valmistettu suuri määrä kefalosporiini-johdannaisia samoin kuin farmaseuttisia koostumuksia. Tunnetaan lukuisia tieteellisiä julkaisuja, teknisiä kirjoja ja patentteja, jotka koskevat tätä aihetta (esim. Flynn, E.H.: 35 Cephalosporin and Penicillins", Academic Press, New York ja Lontoo, 1972; Perlman, D.: "Structure-activity Relationship Among the Semisynthetic Antibiotics", New York, 1977; O'Callaghan, C.H.: Antimicrob. Chemother., 5, 635 (1979)).
2 74975
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan (I) mukaisten, bakteerinvastaisen vaikutuksen omaavien 7-8-(substituoitu)-asyyliamino-3-(substituoitu)asyyliamino-metyyli-3-kefera- 4-karboksyylihappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti 5 sopivien suolojen valmistamiseksi, R2-Sa-(CH2)b-C-NH-,-<
Il I (i) o J-N ^L-CH2-NH-C-R1 10 CT Il COOM o jossa kaavassa on C i _4-alkyyli; C2_ij-alkenyyli ; fenyyli; bentsyyli; fenyyli» joka on substituoitu yhdellä tai useammalla 15 erilaisella tai samanlaisella halogeeniatomilla; tai bentsyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla erilaisella tai samanlaisella halogeeniatomi11aj M on vety tai alkaliraetalli; R2 on 3-fenyyli-5-metyyli-isoksatsolin-4-yyli, jos a = 0 20 ja b= 0, 2-tienyyli, jos a = 0 ja b = 1, halogeeni, jos a= 0 ja b = 1, 2, 3 ja M; ja tetratsolyyli, tiadiatsolyyli, tiatsolyyli, oksadiatso-lyylif triatsolyyli, imidatsolyyli tai tiatriatsolyyli, 25 jos a = 1 ja b = 1, jolloin kaikki nämä ryhmät on va linnaisesti substituoitu halogeenilla, aminolla, al-kyylillä, aryyliHä tai aralkyyl i ng.
Keksinnön mukaisilla antibiooteilla ei ole ainoastaan paljon 30 laajempi vaikutuspektri kuin penisilliineillä siinä suhtees— I) 3 74975 sa, että gram-positiivisten bakteerien lisäksi ne ovat tehokkaita myös useimpia gram-negatiivisiä bakteereita vastaan, vaan ne ovat myös in vitro stabiileja erilaisten mikro-organismi-kantojen tuottamia β-laktamaaseja vastaan.
5
Keksinnön kaavan (I) mukaiset yhdisteet poikkeavat tunnetuis„ ta kefalosporiini-johdannaisista siinä, että ne käsittävät asyyliaminometyyli-ryhmän dihydritiatsiini-osan 3-aseraassa. Japanilaisessa julkaistussa patenttihakemuksessa n:o 10 56-140997 on esitetty menetelmä samanlaisen rakenteen omaa- vien 7-amino-3-(substituoitu) metyylikef-3-era-4-karboksyyii_ happojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiset kaavan (I) yhdisteet valmistetaan saatta-15 maila kaavan (II) mukainen yhdiste
S
J— N yJ— CH^-NH-C-R1 o' X 2 H
20 C00U 0 jossa tähteillä ja M on yllä esitetty merkitys, reagoimaan sopivasti substituoidun isoksatsoli-karbonyyliklori-din, 2-tienyyliasetyylikloridin tai kaavan (III) 25 0 {CH5).-C-X (III)
I ‘ D X
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa X on halogeeniato-50 mi ja b on 1, 2, 3 tai 4, veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa, mieluummin vesipitoisessa asetonissa, happoa sitovana aineena käytetyn alkalimetallihydroksidin läsnäollessa pH-arvossa 7-8 0 - 40°C:n, mieluummin 0 - 10°C:n lämpöti lassa. Reaktion suorittamisen jälkeen kaavan (I) mukaiset 55 tuotteet erotetaan tunnetuilla menetelmillä, esim. haihduttamalla liuotin, lisäämällä vett5, uuttamalla veteen sekoittamattomalla orgaanisella liuottimella happamessa väliaineessa .
4 74975
Vaihtoehtoisena menetelmänä kaavan (I) mukaisten tuotteiden valmistamiseksi kaavan (IV)
x-(ch9). -c-:ih---N
11 I
0 CH -NH-C-R1
u d H
COOLI 0 mukaiset yhdisteet, joissa symboleilla R^, M, X ja b on yllä 10 määritelty merkitys ja jotka muodostavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ahtaamman ryhmän ja jotka valmistetaan kaavan (III) mukaisten happohalidien avulla, saatetaan reagoimaan kaavan li 5 74975
5 N-N N-N N-||-Y
Il I II I J 1
N k YaS/xSH HS V
Y SH
10 Y (V), (VI), (VII),
rj XX
Y Cf^SH γ^ Ν/ SH
*5 (VIII), (IX),
¢-1 N-N
20 μς/ΝΝ N ''
HS N NS/\SH
(X) tai (xi), 25 6 74975 raukaisten heteroaryylitiolien kanssa, joissa kaavoissa Y merkitsee halogeeni-, amino-, alkyyli-, aryyli- tai ar-alkyyliryhraää.
5 Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä ja yllä olevien kaavojen mukaisia heteroaryylitioleja käytetään olennaisesti ekviva-lenttisena määränä. Tiolien suolat, joita käytetään mieluummin tässä reaktiossa, voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. alkalimetallikarbonaattien, esim. nat-10 riumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin tai vastaavien yhdisteiden avulla. Jos käytetään tiolien metallisuoloja, reaktio suoritetaan veden tai veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen, esim. dioksaanin, tetrahydrofuraanin, metanolin, etanolin tai mieluummin asetonin läsnäollessa. Reaktio suorite-15 taan huoneenlämpötilassa heikosti emäksisessä väliaineessa ja emästä, esim. natriumvetykarbonaattia, kaliumkarbonaattia tai trietyyliaraiinia käytetään happoa sitovana aineena. Jos on odotettavissa lähtöaineiden hajaantumista reaktion olosuhteissa, reaktio suoritetaan vedettömässä väliaineessa 20 ja/tai alhaisessa lämpötilassa.
Keksinnön menetelmän eräässä erittäin edullisessa sovellu-tusmuodossa lähtöaineet käytetään vapaan hapon muodossa ja reaktio suoritetaan neutraalissa väliaineessa, esim. vedet-25 tömässä asetonissa tai vedettömässä dimetyyliformamidissa happoa sitovana aineenan käytetyn alkalimetallikarbonaatin, esim. kaliumkarbonaatin läsnäollessa.
Reaktion loputtua yllä esitetyllä tavalla valmistetut kaavan 30 (I) mukaiset yhdisteet erotetaan reaktioseoksesta sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. liuotinvaihdolla, haihduttamalla liuotin, uuttamalla veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena happamessa väliaineessa. Raa'at tuotteet voidaan puhdistaa edelleen sinänsä tunnetuilla menetelmillä, 35 esim. uudelleenkiteyttämällä, kroraatografiällä tai vastaa villa menetelmillä.
7 74975
Keksinnön kohteena ovat edelleen farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät aktiivisena aineosana kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti sopivaa suolaa yhdessä vähintään yhden orgaanisen tai epäorgaanisen, kiin-5 teän tai nestemäisen farmaseuttisesti sopivan apuaineen kanssa, joka sopii esim. oraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön. Farmaseuttiset koostumukset voidaan muodostaa kiinteissä yksikköannosmuodoissa, esim. tablettien tai kapseleiden muodossa, tai liuoksina, suspensioina tai emulsi-10 oina. Farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää myös täyteaineita kuten esim. suoja-aineita, stabilointiaineita, kostutusaineita, emulgointiaineita tai puskureita.
Taulukko I sisältää esimerkin I mukaan valmistetun yhdisteen 15 MIC-arvot.
Taulukko I
Mikro-organismi MIC-arvo 20 (yg/rnl)
Salmonella typhi murium 15,6
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,015 25 Staphylococcus aureus 53 0,62
Staphylococcus aureus Smith 0,16
Staphylococcus epidermidis ATCC 1-12228 0,16
Streptococcus haemolyticus A 117 0,16
Streptococcus haemolyticus A 118 0,08 30 Streptococcus haemolyticus Robb 0,16
Shigella sonnei 62,5
Escherichia coli R-222 31,2
Escherichia coli K-12 31,2 ___ · τ 8 74975
Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla ei-rasoittavilla esimerkeillä.
Seuraavia menetelmiä käytettiin määritettäessä esimerkeissä 5 esitettyjä tunnusarvoja:
Sulamispiste määritettiin Thiele-laitteella. Ohutkerroskro-matografiatutkimukset suoritettiin käyttämällä DC Alufolien Kieselgel 60 F254-adsorbenttia ja asetoni/etikkahappo-10 (95:5) (Rf1)- tai bentseeni/metanoli-(1:1) (Rf2)-eluenttia.
IR-spektri-arvot mitattiin UNICAM SP 200 G-spektrofotomet-rillä ja NMR-spektrit mitattiin BRUKER WP 200 SY-kojeella.
Esimerkki 1 15 2,72 g 7-aminokefalosporiinihappoa (7-ACA) suspendoitiin 15 ml:aan vedetöntä asetonitriiliä ja 5,68 g booritrifluori-dieteraattia lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin 40°C:ssa 5 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös otettiin 20 30 ral:aan vettä. Liuoksen pH säädettiin arvoon 3,5 lisää mällä noin 10 ml 25i:sta vesipitoista natriumhydroksidiliuosta ja eronnut sakka (reagoimaton 7-ACA) suodatettiin pois. Seoksen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä kaliumfos-faattiliuosta, minkä jälkeen seos laimennettiin 10 ml:lla 25 asetonia. 2,4 g (0,015 moolia) 2-tienyyliasetyylikloridia, joka oli liuotettu 4 ml:aan vedetöntä asetonia, lisättiin tipoittain seokseen 0 - 5°C:ssa ja lisäyksen aikana seoksen pH pidettiin arvossa 7-8. Sen jälkeen kun seosta oli se- 9 74975 koitettu vielä tunnin ajan huoneenlämpötilassa pH-arvossa 7-8, reaktio oli päättynyt. Reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 5 lisäämällä hieman laimennettua rikkihappoa ja sitten liuos uutettiin 30 ralrlla etyyliasetaattia. Vesifaasin 5 pH Säädettiin arvoon 2 lisäämällä hieman laimennettua rikkihappoa ja seos uutettiin 60 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaninen uute kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jäännös käsiteltiin eetterillä, suodatettiin ja pestiin. Saatiin 2,76 g 7-(2-tienyyli)ase-10 tyyliamino-3-asetyyliaminometyylikef-3-em-4-karboksyyli-happoa jauhemaisessa muodossa.
Tuote liuotettiin 20 ml:aan vedetöntä asetonia ja lisättiin ekvimolaarinen määrä natriumasetaattia, joka oli liuotettu 15 vedettömään metanoliin. Eronnut aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä.
S.p.: 168 - 172°C (hajoten).
Rf1: 0,351 1H-NMR: (6ppm) DMSO-dg: 20 2,08 (s, 3H, CH3CO); 3,6i* (ABq, 2H, H-2); 3,96 (s, 2H, CH2C0); 4,26 (ABdq, 2H, H-10); 5,20 (d, 1H, H-6); 5,84 (Q, 1H, H-7); 7,08-7,48 (m, 3H, H-Ar); 8,26 (t, 1H,C10-NH); 9,26 (d, 1H, C7-NH).
Saanto: 70%.
25
Esimerkki 2 2,72 g 7-ACA:ta liuotettiin 19 ml:aan trifluorietikkahappoa, sitten lisättiin 5,68 g booritrifluoridieteraattia ja 0,74 g 30 akryylinitriiliä. Reaktioseosta sekoitetaan 40°C:ssa 4 tuntia. Sitten noudatettiin esimerkissä 1 esitettyä menetelmää. Saatiin 2,4 g 7-(2-tienyyli)asetyyliamino-3-akroyyliaminome-tyylikef-3-em-karboksyylihappoa jauhemaisessa muodossa.
S.p.: 182 - 185°C (haj.) 35 Rf2: 0,51 1H-NMR (fippm) DMSO-dg: 3,17 (ABq, 2H, H-2); 3,75 (s, 2H, CH2C0); 4,06 (ABdq, 2H, H-10); 4,88 (d, 1H-H-6); 5,45 (q, 1H, H-7); 5,53-6,36 (m, _ - Γ ,0 74975 3Η, -CH=CH2); 6,92-7,37 (m, 3Η, H-Ar); 8,17 (t, 1H,C10-NH); 8,95 (d, 1H, C7-NH).
Saanto: 59*· 5 Esimerkki 3
Noudatettiin esimerkin 1 menetelmää sillä erotuksella, että käytettiin 3»56 g 3-fenyyli-5-metyyli-isoksatsoli-4-karbo-nyylikloridia.
10
Saatiin 3,09 g 7-(3-fenyyli-5-metyyli-isoksatsol-4-yyli)-karboksamido-3-asetyyliaminoraetyyli-kef-3-em-karboksyylihappoa. Tuote liuotettiin 25 mitään vedetöntä asetonia ja lisättiin ekvivalenttinen määrä natriumasetaattia, joka oli 15 liuotettu vedettömään metanoliin. Eronnut aine suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä.
Paino: 2,6 g.
S.P.: 170 - 17U°C. (haj.)
Rf1: 0,26 20 1H-NMR Uppra) DMSO-döt 1,90 (s, 3H, CH3CO); 2,60 (s, 3Hf CH3); 350 (ABq, 2H, H-2); 4,11 (ABdq, 2H, H-10); 5,20 (d, 1H, H-6); 5,83 (q, 1H, H-7); 7,50-7,73 (m, 5H, H-Ar); 8,16 (t, 1H, C10-NH); 9,53 (d, 1H-C7-NH).
25 Saanto: 67*.
Esimerkki 4
Noudatettiin esimerkissä 2 esitettyä menetelmää sillä ero-30 tuksella, että käytettiin 3,56 g 3-fenyyli-5-metyyli- isoksatsoli-4-karbonyylikloridia. Saatiin 2,63 g 7-(3-fenyy-li-5-metyyli-isoksatsol-4-yyli)-karboksamidi-3-akryylioksyy-1iaminoraetyyli kef-3-em-4-karboksyylihappoa.
35 1H-NMR: (6ppm) DMSO-dg: 2,60 (s, 3H, CH3); 3,17 (ABq, 2H, H-2); 4,06 (ABdq, 2H-H-10); 5,20 (d, 1H, H-6); 5,83 (q, 1H, H-7); 5,53-6,36 (ra, 3H, -CH=CH2); 7,50-7,73 (m, 5H, H-Ar); 8,17 (t, 1H, c10-NH); 8,95 (d, 1H, C7-NH).
Saanto: 56*.
1 1
Esimerkki 5 7 4 9 7 5 2.72 g 7-ACA:ta liuotettiin 19 ml:aan trifluorietikkahappoa, sitten lisättiin 5,68 g booritrifluoridieteraattia ja 2,12 g 5 syaanimetyyliklooribentseeniä. Reaktioseosta sekoitettiin 40°C:ssa 4 tuntia. Muut vaiheet olivat samat kuin esimerkissä 1. Siten saatiin 3»13 g 7-(2-tienyyli)asetyyliamino-3-(4-kloorifenyyliasetyyliamino)metyylikef-3-em-4-karboksyyli-happoa.
10 S.p.: 119 - 123°C (haj.).
Rf2: 0,46 1H-NMR (öppro) DMSO-dfc: 3,40 (ABq, 2H, H-2); 3,47 (s, 2H, C0CH2-); 3,77 (s,2H, -CH2C0-); 4,07 (ABdq, 2H, H-10); 5,03 (d, 1H, H-6); 5,67 15 (q, 1H, H-7); 6,92-7,37 (m, 7H, H-Ar); 8,32 (t, 1H, C10-NH); 9,14 (d, 1H, C7_NH).
Saanto: 62ί.
Esimerkki 6 20 2.72 g 7-ACA:ta liuotettiin 19 ml:aan trifluorietikkahappoa, sitten lisättiin 5,68 g booritrifluoridieteraattia ja 2,4 g 2,6-diklooribentsoyylinitriiliä. Reaktioseosta sekoitettiin 50°C:ssa 5 tuntia. Muut vaiheet olivat samat kuin e3imerkis- 25 sä 1. Siten saatiin 3,42 g 7-(2-tienyyli)a3etyyliamino-3-(2,6-di klooribentsamino)-metyylikef-3-em-4-karboksyylihap-poa.
S.p.: 183 - 185°C (haj.)
Rf ^: 0,6 30 1H-NMR (6ppm) DMSO-dg: 3,45 (ABq, 2H, H-2); 3,77 (s, 2H, CH2CO); 4,32 (ABdq, 2H, H-10); 4,95 (d, 1H, H-6); 5,50 (q, 1H, H-7); 6,93-7,52 (m, 6H, H-Ar); 8,67 (t, 1H, C1°-NH); 9,03 (d, 1H, c7-NH).
Saanto: 65Ϊ.
35 __ τ 12 74975
Esimerkki 7
27,2 g 7-ACA:ta suspendoitiin 150 ml:aan vedetöntä asetonit-riiliä ja lisättiin 56,8 g booritrifluoridieteraattia. Reak-5 tioseosta sekoitettiin 40°C:ssa 5 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös otettiin 200 ml:aan vettä. Liuoksen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä kaliumfosfaattiliuosta ja seos laimennettiin 100 ml:lla asetonia. 16,9 g klooriasetyy-likloridia, joka oli liuotettu 80 ml:aan vedetöntä asetonia, 10 lisättiin liuokseen tipoittain 0 - 5°C:ssa ja lisäyksen aikana seoksen pH pidettiin arvossa 7-8. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu vielä kaksi tuntia 25°C:ssa ja pH-arvos-sa 7 - 8, reaktio päättyi. Reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 5 lisäämällä laimennettua rikkihappoa ja liuos uutet-15 · tiin 300 ml:lla etyyliasetaattia. Vesipitoisen faasin pH
säädetiin arvoon 2 ja se uutettiin 600 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaninen uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jäännös käsiteltiin eetterillä, pestiin ja kuivattiin. Saatiin 25 g 7-klooriasetyyliamino-20 3-asetyyliaminometyylikef-3-em-4-karboksyylihappoa.
S.p.: 192 - 196°C (haj.)
Rf2: 0,51 1H-NMR (6ppm) DMS0-d6: 1,08 (s, 3H, -CH3); 3,47 (ABq, 2H, H-2); 4,05 (ABq, 2H, 25 H-10); 4,17 (s, 2H, C1-CH2-); 5,07 (d, 1H, H-6); 5,67 (q, 1H, H-7); 8,13 (t, 1H, C10-NH); 9,22 (d, 1H, C7-NH);
Saanto: 71,7%.
Esimerkki 8 30 1,75 g 7-klooriasetyyliamino-3-asetyyliaminometyylikef-3-em- 4-karboksyylihappoa ja 0,42 g natriumvetykarbonaattia liuotettiin 10 ralraan vettä. Tämän jälkeen lisättiin 0,9 g 2-fenyyli-5-merkapto-1,3,4-oksadiatsolia ja 0,42 g natriumvetykarbonaattia, joka oli liuotettu 10 ml:aan vettä ja 5 35 ral'.aan asetonia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpöti lassa 12 tuntia. Asetoni haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen 74975 13 pH säädettiin arvoon 2 lisäämällä hieman laimennettua rikkihappoa. Eronnut sakka poistettiin suodattamalla ja kuivattiin. Näin saatiin 1,83 g 7-(2-fenyyli-1,3,4-oksadiat-so1-5-yylitio)asetyyliamino-3-asetyyliaminometyyli kef-3-em-5 karboksyylihappoa.
S.p.: 170 - 174°C (haj.).
Rf1: 0,2 1H-NMR (6 ppra) DMSO-dg: 1,90 (s, 3H, -CH3); 3,38 (ABq, 2H, H-2); 4,05 (ABdq, 2H, 10 H-10); M,25 (s, 2H, S-CH2-); 5,06 (d, 1H, H-6); 5,70 (q, 1H, H—7); 7,60-8,00 (m, 5H, H-Ar); 8,15 (t, 1H, C10-NH); 9,35 (d, 1H, C7-NH).
Saanto: 75ί.
15 Esimerkki 9 1,96 g 7-bromiasetyyliamino-3-asetyyliaminoraetyylikef-3-em- 4-karboksyylihappoa ja 1,45 g 2-(4-kloorifenoksimetyyli)-5-merkapto-1,3,4-oksadiatsolia liuotettiin 20 ral:aan vedetöntä 20 dimetyyliformamidia ja siihen lisättiin 1,52 g kalsinoitua kaliumkarbonaattia. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 8 tuntia. Lisättiin 50 ml eetteriä, sakka suodatettiin pois ja liuotettiin 50 mliaan vettä. Liuoksen pH sädettiin arvoon 5 lisäämällä hieman laimennettua rikkihap-25 poa ja sitten se uutettiin 30 ml:11a etyyliasetaattia. Vesi-faasin pH säädettiin arvoon 2 lisäämällä hieman laimennettua rikkihappoa ja seos uutettiin 60 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaninen uute kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös käsiteltiin eetteril-30 lä. Näin saatiin 2,07 g [2-(4-kloorifenoksiraetyyli )_11 3f oksadiatsol-5-yylitio]asetamido-3-asetyyliaminoroetyylikef- 3-em-4-karboksyylihappoa.
S.p.: 115°C (haj.)
Rf2: 0,6 35 1H-NMR (6ppra) DMSO-dg: 1,87 (s, 3H,-CH3); 3,^5 ((ABq, 2H, H-2); 4,02 (ABdq, 2H, H-10); 4,18 (s, 2H, -S-CH2); 5,05 (d, 1H, H-6); 5,22 (s, 2H, 0-CH2); 5,62 (q, 1H, H-7); 7,07-7,40 (AA'XX'm, 4H, H-Ar); __ - T“ 14 7 4 9 7^ 8,12 (t, 1Η, C10-ΝΗ); 9,29 (d, 1Η, C7-NH).
Saanto: 75¾.
Esimerkki 10 5 1,0 g 7-broraiasetamido-3-asetyyliaminoraetyylikef-3-era-4-kar-boksyylihappoa, 0,23 g 2-amino-5-merkapto-1,3,4-tiadiatsolia ja 0,7 g kalsinoitua kaliumkarbonaattia liuotettiin 10 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoi-10 tettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Lisättiin 30 ml die-tyylieetteriä, eronnut sakka suodatettiin pois ja tuote kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta asetonista. Näin saatiin 0,78 g 7-(2-araino-1,3,4-tiadiatsol-5-yylitio)asetamido-3-asetyyliaminometyylikef-3-em-4-karboksyylihapon kaliumsuo-15 laa.
S.p.: 243 - 245°C (haj.)
Rf2: 0,24 ^H-NMR (<5ppm) DMSO-dg: 1,82 (s, 3H,-CH3); 3,30 ((ABq, 2H, H-2); 3,87 (s, 2H, 20 -S-CH2_); 4,02 (ABdq, 2H H-10); 4,91 (d, 1H H-6); 5,47 ( q, 1H, H-7); 7,47 (s, 2H, -NH2); 7,88 (t, 1H, C10_NH); 9,06 (d, 1H, C7-NH).
Saanto: 67¾.
25 Esimerkki 11
Esimerkin 10 mukaisesti 7-(1-amino-2-fenyyli-1,3,4-triatsol- 5-yylitio)asetamido-3-asetyyliarainoraetyylikef-3-em-4-karbok-syylihapon kaliumsuola valmistettiin lähtemällä 7-bromiaset-30 amido-3-asetyyli-aminoraetyyli kef-3-em-4-karboksyylihaposta ja 1-araino-2-fenyyli-5-merkapto-1,3,4-triatsOlista.
S.p.: 126 - 127°C.
Rf2: 0,51 1H-NMR (6 ppra) OMSO-dg: 35 1,85 (s, 3H-CH3); 3,45 (ABq, 2H, H-2); 4,02 (ABq, 2H, H-10); 4,07 (s, 2H, S-CH2); 7,52-7,96 (m, 5H, H-Ar); 8,15 (t, 1H, C10-NH); 9,30 (d, 1H, C7-NH).
Saanto: 65¾.
15
Es i roerkki 12 7 4· 9 V 5 1.0 6 7-bromiasetamido-3-asetyyliaminometyylikef-3-em-4-karboksyylihappoa, 0,3 g 1-metyyli-5-merkapto-1H-tetrasolia 5 ja 9,1 g trietyyliainiinia liuotettiin 20 mlraan vedetöntä diraetyyliformaraidia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 12 tuntia. Ensin reaktioseokseen lisättiin 0,7 g kalsinoitua kaliumkarbonaattia, sitten 30 ml eetteriä. Eronnut sakka suodatettiin pois, liuotettiin veteen, liuoksen pH 10 säädettiin arvoon 2 lisäämällä laimennettua rikkihappoa ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös käsiteltiin dietyylieetterillä. Näin saatiin 0,76 g 7-(1-metyyli-1H-tetrasol-5-yylitio)-asetami-15 do-3-asetyyliaminometyyli kef-3-em-karboksyylihappoa.
S.p.: 170 - m°C (haj.).
Rf2; 0,35 1H-NMR (6ppra) DMSO-dg: 20 M3 (s, 3H, -CH3); 3,47 (ABq, 2H, H-2); 3,97 (s, 3H, N-CH3); 4,02 (ABdq, 2H, H-10); 4,13 (s, 2H, -S-CH2-); 5,05 (d, 1H-H-6); 5,65 (q, 1H, H-7); 8,12 (t, 1H, C10-NH); 9,24 (d, 1H, c7-NH).
Saanto: 71¾.
25
Esimerkki 13 13,6 g ACA-ta liuotettiin 95 ml:aan trifluorietikkahappoa, sitten lisättiin 28,40 g booritrifluoridieteraattia ja 12,0 g 30 2,6-diklooribentsoyylinitriiliä. Reaktioseosta sekoitettiin 50°C:ssa 5 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös suspendoitiin 50 ral:aan vettä. Suspension pH säädettiin arvoon 3,5 lisäämällä natriumhydroksidiliuosta ja erottunut sakka poistettiin suodattamalla. 13 - 15 g saatua kiinteää 35 ainetta ja 8 g natriumvetykarbonaattia liuotettiin seokseen, jossa oli 200 ml vettä ja 200 ml asetonia. 8 g bromiasetyy-likloridia, joka oli liuotettu 20 mlraan vedetöntä asetonia, lisättiin liuokseen tipoittain 0 - 5°C:ssa samalla, kun re- 16 74975 aktioseoksen pH pidettiin arvossa 7-8 lisäämällä siihen kaliumfosfaatin liuosta. Reaktio suoritettiin loppuun sekoittamalla seosta 25°C:ssa pH-arvossa 8 vielä 2 tuntia. Re-aktioseoksen pH säädettiin arvoon 5 lisäämällä rikkihapon 5 laimennettua liuosta ja liuos uutettiin 300 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen uute kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jäännös käsiteltiin eetterillä, suodatettiin ja kuivattiin. Saatiin 13,9 g 7-broraiasetamido-3-(2,6-diklooribentsaraino)metyyli kef-3-era-10 karboksyylihappoa.
S.p.: 110 - 113°C (haj. ).
Rf2: 0,58 1H-NMR (öppm) DMSO-dg: 3,60 (ABq, 2H, H-2); 4,17 (s, 2H, Br-CH2); 4,32 (ABdq, 2H, 15 H-10); 5,11 (d, 1H, H-6); 5,65 (q, 1H, H-7); 7,32-7,57 (m, 3H, H-Ar); 9,27 (d, 1H, C?-NH).
Saanto: 53*·
Esimerkki 14 20 1,0 g 7-bromiasetamido-3-(2,6-diklooribentsamino)metyylikef- 3-em-4-karboksyylihappoa, 0,23 g 1-metyyli-5-merkapto-1H-tetrasolia ja 9,1 g trietyyliamiinia liuotettiin 10 ml:aan vedetöntä asetonia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlärapö-25 tilassa 4 tuntia. Liuoksen viimeistelemiseksi lisättiin 10 ml vettä, pH säädettiin arvoon 2 lisäämällä laimennetun rikkihapon liuosta ja seos uutettiin 30 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen uute kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös käsiteltiin eet-30 terillä ja kuivattiin. Saatiin 0,7 g (62*) 7-(1-metyyli- 1H-tetrasol-5-yylitio)asetamido-3-(2,6-diklooribentsamino)-metyylikef-3-em-4-karboksyylihappoa.
S.p.: 154 - 156°C (haj.)
Rf2: 0,56 35 1H-NMR (6ppm) DMSO-dg: 3,58 (ABq, 2H, H-2); 4,00 (s, 3H, N-CH2); 4,17 (s, 2H, S-CH2); 4,30 (ABdq, 2H, H-10); 5,10 (d, 1H, H-6); 5,67 (q, 1H, H-7); 7,42-7,55 (m, 3H, H-Ar); 9,00 (t, 1H,C10-NH); 9,27 17 _ 7497^ (d,1H, C7_NH). ' ^ °
Saanto: 62¾.
Esimerkki 15 5 1.0 g 7-bromiasetamido-3-(2,6-diklooribentsamino)metyylikef- 3-em-4-karboksyylihappoa, 0,36 g 2-fenyyli-5-merkapto-1, 3, *1-oksadiatsolia liuotettiin 10 mlraan dimetyyliforraamidia ja lisättiin 0,28 g kalsinoitua kaliumkarbonaattia. Reaktiose- 1° osta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 8 tuntia, lisättiin 30 ml eetteriä, sakka suodatettiin pois ja liuotettiin 30 ml:aan vettä. Liuos säädettiin pH-arvoon 5 lisäämällä laimeaa rikkihappoa ja uutettiin 20 ml:lla etyyliasetaattia. Vesipitoinen kerros saatettiin pH-arvoon 2 lisäämällä laime-aa rikkihappoa ja uutettiin 60 mlrlla etyyliasetaattia. Orgaaninen uute kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös käsiteltiin eetterillä ja kuivattiin. Saatiin 0,72 g 7-(2-fenyyli-1,3,M-oksadiatsol-5-yylitio)asetamido-3-(2,6-diklooribentsamino)metyylikef-3-20 em-karboksyylihappoa.
S.p.: 178 - 180°C (haj.)
Rf2: 0,68 1H-NMR (6ppm) DMSO-dg: 3,56 (ABq, 2H, H-2); H,2H (s, 2H, S-CH2); 4,30 (ABdq, 2H, 25 H — 10); 5,10 (d, 1H, H-6); 5,70 (q, 1H, H-7); 7,35-8,02 (m, 8H, H-Ar); 9,00 (t, 1H, C10-NH); 9,38 (d,1H, C?-NH).
Saanto: 58¾.
Esimerkki 16 30 1.0 g 7-bromiasetamido-3-(2,6-diklooribentsamino)metyylikef- 3-era-4-karboksyylihappoa, 0,39 g 2-merkapto-4-fenyyli-1,3-tiatsolia saatettiin reagoimaan ja viimeisteltiin esimerkin 15 menetelmän mukaisesti. Siten saatiin 0,78 g (62¾) 7-(4- 35 fenyyli-1,3-tiatsol-2-yylitio)asetamido-3-(2,6-dikloori-bentsamino)metyylikef-3-em-4-karboksyylihappoa.
1H-NMR (6ppm) DMSO-dg: 3, 47 (ABq, 2H, H-2); -4,07 (s, 2H, S-CH2-),* ^»32 (ABdq, 2H, _____.- τ~ 18 74 975
H-10); it,95 (d, 1H, H-6); 5,50 (q, 1H, H-7); 5,83 (s, 1H, H
S); 7,2-7,5 (m, 5H, H-Ar); 8,67 (t, 1H,C10-NH); 9,03 (d,1H, C7-NH).
Saanto: 62%.
Γ>
Esimerkki 17 1.0 g 7-bromiasetamido-3-(2,6-diklooribentsamino)raetyylikef- 3-em-4-karboksyylihappoa, 0,23 g 1-metyyli-2-merkapto-irai- 10 datsolia saatettiin reagoimaan ja viiraeisteltiin esimerkin 15 mukaisesti. Näin saatiin 0,67 g (60%) 7-(1-metyyli-irai-datsol-2-yylitio)asetamido-3-(2,6-diklooribentsamino)-metyyli kef-3-em-4-karboksyylihappoa.
1H-NMR (fippm) DMSO-d6: 15 3,45 (ABq, 2H, H-2); 4,00 (s, 3H, N-CH3); 4,02 (ABdq, 2H, H-10); 4,15 (s, 2H, -S-CH2); 4,92 (d, 1H, H-6); 5,60 (q·, 1H, H-7); 7,10-7,30 (m, 2H, H-Ar); 8,65 (t, 1H,C10-NH); 9,04 (d, 1H, C7-NH).
Saanto: 60%.
20
Esimerkki 18 1.0 g 7-broraiasetamido-3-(2,6-diklooribentsamino)metyylikef- 3-era-4-karboksyylihappoa, 0,24 g 5-merkapto-1,2,3,4-tiatri- 25 atsolia saatettiin reagoimaan ja viiraeisteltiin esimerkin 15 menetelmän mukaisesti. Näin saatiin 0,73 g (65%) 7-(1,2,3,4-tiatriatsol-5-yylitio)asetamino-3-(2,6-diklooribentsamino)-metyyli kef-3-era-4-karboksyylihappoa.
1H-NMR (fippra) DMSO-dg: 30 3,49 (ABq, 2H, H-2); 4,05 (s, 2H, -S-CH2); 4,35 (ABdq, 2H, H-10); 4,95 (d, 1H, H-6); 5,52 (q, 1H, H-7); 8,67 (t, 1H, C10-NH); 9,03 (d, 1H, C7-NH).
Saanto: 65%.
Claims (4)
1. Menetelmä kaavan (I) RZ-Sa-tcH^-c-NH-j—^X (i> o ^-N CH2-NH-C-R1 COOM O 10 mukaisten uusien, bakteerinvastaisen vaikutuksen omaavien 7-3-Csubstituoitu)asyyliamino-3-(substituoitu)asyyliamino-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa
15 R1 on C1 _ij-alkyyli ; C2_H-alkenyyli; fenyyli; bentsyyli; fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla erilaisella tai samanlaisella halogeeniatomilla; tai bentsyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla erilaisella tai samanlaisella halogeeniatomilla; 20. on vety tai alkalimetalli; R2 on 3-fenyyli-5-metyyli-isoksatsol-iJ-yyli, jos a = 0 ja b= 0, 2-tienyyli, jos a = 0 ja b = 1, halogeeni, jos a= 0 ja b r 1, 2, 3 ja 4; ja 25 tetratsolyyli, tiadiatsolyyli, tiatsolyyli, oksadiatso- lyyli, triatsolyyli, imidatsolyyli tai tiatriatsolyyli-jos a = 1 ja b = 1, jolloin kaikki nämä ryhmät on valinnaisesti substituoitu halogeenilla, aminolla, al-kyylillä, aryylillä tai aralkyylillä, 30 tunnettu siitä, että kaavan (II) 74975 s 2 l_u CH -HH-C-R1 (II) 0" 2 I COOM 0 5 mukainen yhdiste, jossa tähteillä R1 ja M on yllä määritelty merkitys, saatetaan reagoimaan 2-tienyyliasetyylikloridin, 3-fenyyli-5-metyyli-isoksatsoli-4-karbonyylikloridin tai kaavan (III) 10 0 , I , . (CH.J.-C-X (III) I 2 b X 15 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X merkitsee halogeenia, b on 1, 2, 3 tai 4, veden ja orgaanisen liuottimen, mieluummin tetrahydrofuraanin, dimetyyliformamidin, N,N-dimetyyli-asetamidin, asetonitriilin seoksessa tai mieluummin asetonissa happoa sitovana aineena käytetyn alkalimetallihydrok- 20 sidin läsnäollessa pH-arvossa 7 - 8,0 - 40°C:n, mieluummin 0 - 10°C:n lämpötilassa, eristetään saatu tuote sinänsä tunnetulla tavalla ja valinnaisesti saatetaan näin saatu kaavan (IV) 25 x-(cHjK-c-:fH—j—
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä että saatetaan kaavan (IV) mukainen yhdiste reagoimaan vedessä tai veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa käyttämällä happoa sitovana aineena natriumvetykarbonaattia. 15
2. II I
0. Nx CH--iiH-C-R1 ( *'<)
0. Il cooa 0 30 mukainen yhdiste, jossa symboleilla R1, M, X ja b on yllä määritelty merkitys, vedessä, orgaanisessa liuottimessa, mieluummin dimetyyliformamidissa, tai veteen sekoittuvassa orgaanisessa liuottimessa happoa sitovana aineena käytetyn alkalimetallisuolan tai orgaanisen emäksen läsnäollessa, 35 reagoimaan kaavan 74975
5 N-N N-N N-.-Y il I il i n II \J'SH yas/xsh HS'Y y 10 ' (v), (VI), (VXD, N—N N—N Il II II II γ /NoSH y^V^sh 15 (VIII), (IX), Ή N-N 20 lk/nN N ® HS N Is/XSH (X) tai (XI), 74975 raukaisen yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa Y on halogeeni, amino, alkyyli, aryyli tai aralkyyli, tai sen raetallisuolan, mieluummin natriumsuolan kanssa 20 -60°C:n lämpötilassa, mieluummin huoneenlämpötilassa sekoit-5 tamalla 8-12 tuntia, eristämällä näin saatu yhdiste haihduttamalla liuotin tai uuttamalla happaraessa väliaineessa veteen sekoittamattomalla liuottimena, ja haluttaessa muunnetaan eristetty kaavan (I) mukainen tuote farmaseuttisesti sopivaksi suolaksi, mieluummin alkalimetallisuolaksi. 10
3· Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään vedetöntä dimetyyliformami-dia orgaanisena väliaineena ja kalsinoitua kaliumkarbonaattia tai trietyyliamiinia happoa sitovana aineena. 20
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään vedetöntä asetonia orgaanisena liuottimena ja trietyyliamiinia happoa sitovana a i neena. 74975
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU831351A HU188874B (en) | 1983-04-19 | 1983-04-19 | Process for producing new 7-acylamido-3-acylaminomethyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| HU135183 | 1983-04-19 | ||
| HU8400026 | 1984-04-19 | ||
| PCT/HU1984/000026 WO1984004096A1 (en) | 1983-04-19 | 1984-04-19 | Novel cephalosporin derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, their use in therapy as antibiotics and a process for the preparation of the novel compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI845034A0 FI845034A0 (fi) | 1984-12-19 |
| FI845034L FI845034L (fi) | 1984-12-19 |
| FI74975B FI74975B (fi) | 1987-12-31 |
| FI74975C true FI74975C (fi) | 1988-04-11 |
Family
ID=10954068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI845034A FI74975C (fi) | 1983-04-19 | 1984-12-19 | Foerfarande foer framstaelling av nya 7- -(substituerad)acylamino-3-(substituerad)acylamino-metyl-3-kefem- 4-karboksylsyraderivat. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4626533A (fi) |
| EP (1) | EP0140949A1 (fi) |
| JP (1) | JPS60501058A (fi) |
| AU (1) | AU565567B2 (fi) |
| FI (1) | FI74975C (fi) |
| HU (1) | HU188874B (fi) |
| NO (1) | NO845077L (fi) |
| WO (1) | WO1984004096A1 (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8413152D0 (en) * | 1983-06-03 | 1984-06-27 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1057883A (en) * | 1962-07-11 | 1967-02-08 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to antibiotics |
| CH527215A (de) * | 1967-04-15 | 1972-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivaten |
| FR1601149A (fi) * | 1968-01-02 | 1970-08-10 | ||
| US3728342A (en) * | 1970-12-03 | 1973-04-17 | Lilly Co Eli | 3-acyloxymethyl cephalosporins and method of preparation |
| US3887549A (en) * | 1971-11-19 | 1975-06-03 | Merck & Co Inc | Process for preparing 7-acylamido-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, esters and salts |
| US3947413A (en) * | 1972-11-13 | 1976-03-30 | Merck & Co., Inc. | 3-α-Substituted cephalosporins |
| JPS5625187A (en) * | 1979-08-08 | 1981-03-10 | Toho Iyaku Kenkyusho:Kk | Preparation of cephapirin |
| JPS56140997A (en) * | 1980-04-04 | 1981-11-04 | Toyama Chem Co Ltd | 7-amino-3-substituted methylcephemcarboxylic acid and its preparation |
-
1983
- 1983-04-19 HU HU831351A patent/HU188874B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-04-19 WO PCT/HU1984/000026 patent/WO1984004096A1/en not_active Ceased
- 1984-04-19 EP EP84901799A patent/EP0140949A1/en not_active Ceased
- 1984-04-19 JP JP59501782A patent/JPS60501058A/ja active Pending
- 1984-04-19 US US06/689,056 patent/US4626533A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-19 AU AU28276/84A patent/AU565567B2/en not_active Ceased
- 1984-12-18 NO NO845077A patent/NO845077L/no unknown
- 1984-12-19 FI FI845034A patent/FI74975C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU188874B (en) | 1986-05-28 |
| NO845077L (no) | 1984-12-18 |
| US4626533A (en) | 1986-12-02 |
| FI74975B (fi) | 1987-12-31 |
| HUT34498A (en) | 1985-03-28 |
| EP0140949A1 (en) | 1985-05-15 |
| FI845034A0 (fi) | 1984-12-19 |
| JPS60501058A (ja) | 1985-07-11 |
| WO1984004096A1 (en) | 1984-10-25 |
| FI845034L (fi) | 1984-12-19 |
| AU2827684A (en) | 1984-11-07 |
| AU565567B2 (en) | 1987-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4517361A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| FI73440C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)karbonyloxialkyl-7-/2- (aminotiazol-4-yl)-2-metoxi-(eller etoxi-)iminoacetamido/- 3-metoxi-metyl-3-cefem-4-karboxylat. | |
| SU1303029A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина | |
| FR2511682A1 (fr) | Derives de cephalosporine, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| FR2509310A1 (fr) | Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| DE69626389T2 (de) | Antibakterielle cephalosporinverbindungen | |
| KR870001986B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| EP0376724A2 (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US3907786A (en) | 7-{8 {60 -(2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)acetamido{9 -3-heterocyclic-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids and salts | |
| CS249132B2 (en) | Method of new 7-(2-oximino-2-/2-aminothiazol-4yl/acetamido)cephaeme derivatives' production | |
| US5409918A (en) | Crystalline cephem acid addition salts and process for their preparation | |
| FI74975C (fi) | Foerfarande foer framstaelling av nya 7- -(substituerad)acylamino-3-(substituerad)acylamino-metyl-3-kefem- 4-karboksylsyraderivat. | |
| HU191911B (en) | Process for producing intermediate of cephtazidim | |
| US4080451A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4183925A (en) | 7-Aminophenylacetamido-Δ3 -cephem antibacterial agents and method of use | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| NZ337732A (en) | Antibacterial substituted 7-acylamino -3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates | |
| EP0883621A1 (en) | Cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof | |
| US4379924A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
| US4841044A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CA1271741A (en) | Cephem derivatives | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| FR2536074A1 (fr) | Nouvelles cephalosporines, procedes pour les preparer, agents antibacteriens les contenant, intermediaires pour leur preparation, et procede de preparation des intermediaires |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT. |