SU1373325A3

SU1373325A3 - Способ получени цефалоспоринов

Info

Publication number: SU1373325A3
Application number: SU843720792A
Authority: SU
Inventors: Камати Хадзиме; Окумура Юн; Наито Такаюки
Original assignee: Бристоль Мейерз Компани (Фирма)
Priority date: 1982-03-29
Filing date: 1984-04-02
Publication date: 1988-02-07
Also published as: AU1186483A; DK161024C; ES527661A0; GB8308519D0; PH18959A; CS219083A2; GB2117770B; ES520983A0; HU189676B; LU84717A1; CA1213883A; DK95383A; FI74974C; AT383129B; NZ203360A; CH655118A5; US4457929A; PT76460A; IE830687L; YU43654B

Abstract

Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению цефалоспоринов (ЦС) формулы N Л S R. c-c-i H-T-r l ® I w где R;, - метил или этил; R „- метил, этил, 2-оксиэтил, 2-(диметиламино)- этил, аллил или 3-пиридилметил, которые про вл ют антибактериальную активность . Цель - разработка способа получени новых соединений, обладающих указанной активностью. Получение ЦС ведут из смеси бензгидрил-7-амино- 3-хлорметш1-3-цефем-4-карбоксилата и бис-(триметилсилил)-ацетамида и хлорангидрида (Z )- 2-метоксиимино-2-

Description

см

Изобретение относитс к области получени новых цефалоснориновых производных общей форьгулы

О

II S

-C-C-l H-r-Y 1

6(CDC1

N

R

l ЯМР-спектр blCDCl ), ч/млн: 3,50 (2Н, S); 4,02 (ЗН, S); 4,33 (2Н, S);, 4,98 (lH, d); 5,87 (IH, q); 6,65 (IH, S); 6,90 (IH, S); 7,3 (25H, m).

П p и M e p 2, Бензгидрид-3-йод- V. il 1 I I I nu -KT nuметил-7-С(г)-2-метоксиимино-2-(2-три11 J Ins N « # rin IN-L/ni -,

u M X 4f(j Iтиламинотиазол-4-ил ;ацетамиДо |-3-це VH,

где R - метил или этил;

10

-zметил , этил, 2-оксиэтил,

20

25

2-(диметиламипо)этил, аллил

или 3-пиридилметил,

про вл ющих антибактериальную активность против грамположительных и грам- отрицательных бактерий.

Целью изобретени вл етс разработка на основе известных методов способа получени новых нетоксичных цефалоспориновых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. БензгидрилгЗ-хлор- MeTim-7-t(Z)-2-метоксиимипо-2- (2- тритиламииотиазол-4ил)ацетамидо -3- цефем-4-карбоксилат.

Полученный бензгидрил-7-амино-З- . хлорметш1-3-цефем-4-карбоксилат (2,29 г, 5,52 ммоль) в (57 мл) обрабатывают бис(триметилсилил)адет- амндом (.-/ ,, 4,09 мл, 16,6 ммоль) при крмнатной температуре в течение 50 мин, в результате чего получаетс прозрачный раствор. К этому раствору добавл ют раствор сол ной кислоты , который по;1учают из (Z)-2-MeT оксиимино-2-(2-тритиламинотиазол-4- ил)-уксусной кислоты (2,04 г, 4,60 ммоль) и РС1г (1,15 г, 5,52 ммоль 40 в хлористом метилене (20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, вливают в холодную воду (200 мл) и экстрагируют этиладетатом (ЗлЮО мл).Объединенные экстракты промывают водным раствором KaCl, высушивают и выпаривают . Оставшийс после выпаривани сироп (4 г) подвергаетс хроматогра- фическому разделению в колонке с си- Л1жагелем (150 г) с использованием дл элюнровани смесей толуола с этилацетатом сначала в соотношении 10:1, а затем в соотношении 3:1. Фракции, содержащие целевое соедифем-4-карбоксилат .

Смесь 3-хлорметильного производного , полученного по примеру 1 (1,50 г, 1,79 ммоль), и NaJ (1,34 г, 8,98 ммоль) в метилэтилкетоне (80 мл) перемешивают при комнатной темпера- 15 туре в течение 1 ч. После выпаривани растворител остаточный продукт выпаривани раствор ют в этнлацетате (100 мл) и промывают водой, водным раствором Na SijOj и водным раствором NaCl, высушивают и выпаривают.. В результате получают целевое соединение (1,47 г, 89%) в виде аморфного порошка .

ЯМР-спектр б(СВС1), ч./млн: 3,55 (2Н, ABq); 4,00 (ЗН, S); 4,25 (2Н,К); 4,97 (1Н, d); 5,80 (IH, q); 6,65 (IH, S); 6,90 (IH, S); 7,3 (25H, ra).

Примерз. 7-1(г)-2-(2-Амино- 20 тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидоТ- 3-(триметиламмоний)метил-3-цефем-4- карбоксилат. (соединение I).

35

45

50

55

1 М раствор триметиламина в ди- отиловом эфире (1 мл, 1 ммоль) ввод т в перемешанную суспензию бенз- гидрил-З-йодметил-7- 1(Х)-2-метокси- имино-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)- ацетамидо1-3-цефем-4-карбоксилата (468 мг, 5 ммоль) в простом диэтило- вом эфире (30 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Выпавшую в осадок четвертичную соль извлекают путем фильтрации (410 мг, выход 82%) и добавл ют к ней 3 мл трифторуксус- 1ЮЙ кислоты (TFA). Смесь перемешивают в течение 1 ,5 часов при комнатной ; температуре и выпаривают досуха в вакууме при температуре ниже 20 С. Остаточный продукт выпаривани перемешивают с простым эфиром и выпавшую в осадок соль TFA извлекают путем фильтрации (выход 365 мг),раствор ют в небольшом количестве метанола и подверга от хроматографи- ческому разделению в колонке со смолой нР-20 размеры колонки 1,8x20 см) Элюирование осуществл ют водой (примерно 1 л), а затем 30%-ным водным метанолом (0,5 л).

нение, объедин ют и выпаривают, в результате чего получают 2,61 г (68%) указанного соединени в виде аморфного порошка.

2

6(CDC1

ЯМР-спектр blCDCl (2Н, S); 4,02 (ЗН, S); 4,98 (lH, d); 5,87 (IH ( IH, S); 6,90 (IH, S);

тиламинотиазол-4-ил ;ацетамиДо |-3-це0

20

25

40

фем-4-карбоксилат.

Смесь 3-хлорметильного производного , полученного по примеру 1 (1,50 г, 1,79 ммоль), и NaJ (1,34 г, 8,98 ммоль) в метилэтилкетоне (80 мл) перемешивают при комнатной темпера- 5 туре в течение 1 ч. После выпаривани растворител остаточный продукт выпаривани раствор ют в этнлацетате (100 мл) и промывают водой, водным раствором Na SijOj и водным раствором NaCl, высушивают и выпаривают.. В результате получают целевое соединение (1,47 г, 89%) в виде аморфного порошка .

0

5

0

5

1 М раствор триметиламина в ди- отиловом эфире (1 мл, 1 ммоль) ввод т в перемешанную суспензию бенз- гидрил-З-йодметил-7- 1(Х)-2-метокси- имино-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)- ацетамидо1-3-цефем-4-карбоксилата (468 мг, 5 ммоль) в простом диэтило- вом эфире (30 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Выпавшую в осадок четвертичную соль извлекают путем фильтрации (410 мг, выход 82%) и добавл ют к ней 3 мл трифторуксус- 1ЮЙ кислоты (TFA). Смесь перемешивают в течение 1 ,5 часов при комнатной ; температуре и выпаривают досуха в вакууме при температуре ниже 20 С. Остаточный продукт выпаривани перемешивают с простым эфиром и выпавшую в осадок соль TFA извлекают путем фильтрации (выход 365 мг),раствор ют в небольшом количестве метанола и подверга от хроматографи- ческому разделению в колонке со смолой нР-20 размеры колонки 1,8x20 см), Элюирование осуществл ют водой (примерно 1 л), а затем 30%-ным водным метанолом (0,5 л).

Метанольный элюат выпаривают в вакууме при температуре ниже и остаточный продукт выпаривани высушивают при температуре ниже , в результате чего получаетс сырой целевой продукт (выход 129 мг). Соотношение изомеров Ли л в этом продукте составл ет 1:2, что определено посредством жидкостной хроматографии под давлением. Дапный продукт очищают методом жидкостной хроматографии под давлением ( наполнитель колонки Lichrosorb-l8, размер колонки мм, элюирование осуществл - нениё с выходом 14%, которое разла (рН 72) гаетс при температуре ниже .

етс смесью 1/100 М ,, и СИ,ОН в соотношении 85:15). Элюат жидкостной хроматографии под давлением подвергаетс разделению в хрома- тографической колонке, наполненной }iP-20 (размеры колонки 1, см), с целью удалени неорганической соли . Элюирование этой колонки осуществл етс водой (0,5 л), а затем 30%-ным водным метанолом (0,5 л). Метанольный элюат выпаривают в вакууме при температуре ниже 4() С и остаточный продукт выпаривани высушивают при температуре ниже , в результате чего получают целевое соеди30

Чистота продукта 80%.

Примерб. 7-1 (Z)-2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2-мeтoкcииминoaцeтaми- 2Q до -3-1Н,Г 1-диметил -М-(З-пиридилметил аьгмоний метил-3-цефем-4-карбоксилат .

Процесс осуществл ют как в примере 3, с той разницей, что вместо триметиламина используют равномо- 25 л рное количество 3-(диметиламмоний/ пиридина. В полученном сыром продукте соотношение изомеров л и ( составл ет 1:4,3. После очистки получают целевое соединение с выходом 17%, которое разлагаетс при температуре выше 170 С. Чистота продукта 75%.

нение в виде аморфного порошка. Выход продукта составл ет 75 мг (33% в расчете на исходный продукт).Этот продукт медленно разлагаетс при температуре выше 160 С. Чистота продукта 80%.

ИК-спектр „ (КРг), 3600- 3000; 1775; 1660; 1610; 1540; 1350; 1030.

УФ-спектр / MqKC ( буферный раствор фосфата, 1,15 М, рН 7,), нМ it): 235 (15700); 257 ( 15400).

ЖР-спектр о (, ч./млн: 3,25 (911, S, Ы(СН)з); 4,10 (ЗН, S, ОСИ 5,47 (1Н, d, 4 Гц, 6-Н); 5,96 (1Н, d, 4 Гц, 7-Н); 7,10 (1Н, S, тиазол- И).

П р и м е р 4. 7-(й)-2-(2-Амино- тиазол-4-и.п )-2-мeтoкcииминoaцeтaмидo 3-1 г.,Г1-диметил-Г1- ( 2-оксиэтил)аммоний 1метил-З-цефем-4-карбоксилат.

Процесс осуществл ют как в примере 3, с той разницей, что вместо триметиламина используют равномол рное количество 11,Т1-диметилэтаноламин. В полученном сыром продукте соотношение изомеров и ( составл ет 1:2. После очистки целевого соединени выход его составл ет

.7%, и оно раз

лагаетс при температуре выпс 160 С, Чистота продукта 90%.

II р и м е р 5. 7-f (/ )-2-( 2-Лмино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминолиетами- до 1-3-(Г1,Ы-диметил-и-аллиламмопи11) метил-З-цефем-4-карбоксилат.

Процесс осуществл ют как в примере 3, с той разницей, что вместо триметиламина используют равномол р- ное количество N,N-димeтилaлли; aми- на. Соотношение изомеров / и л п сыром продукте составл ет 1:Д,5. После очистки получают целевое соеди

0

Чистота продукта 80%.

Примерб. 7-1 (Z)-2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2-мeтoкcииминoaцeтaми- Q до -3-1Н,Г 1-диметил -М-(З-пиридилметил) аьгмоний метил-3-цефем-4-карбоксилат . Процесс осуществл ют как в примере 3, с той разницей, что вместо триметиламина используют равномо- 5 л рное количество 3-(диметиламмоний/ пиридина. В полученном сыром продукте соотношение изомеров л и ( составл ет 1:4,3. После очистки получают целевое соединение с выходом 17%, которое разлагаетс при температуре выше 170 С. Чистота продукта 75%.

Пример 7. 7-L(Z)-2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- до -3- к ,Г1-диметил-Г - ( 2-диметилами- 5 ноэтил)aммoнийJмeтил-3-цeфeм-4-кap- бoкcилaт.

Процесс осуществл ют как в примере 3, с той разницей, что вместо триметиламин использ тот равномол рпое количество 1,2-бис(диметилпмино)зта- на. Соотношение изомеров д и Л в сыром продукте составл ет 1:1. После очистки получают желаемое соединение с выходом 14%, которое ра .чагаетс при температуре выше 150 С. Чистота продукта 65%.

П р и м е р 8. 7- (1,/-2-( 2-аминотиазол-4-ил ,1-2-метоксииминоацетами- до -3-(N ,К,-диметил-К-этиламмони1 1)

0 метил-З-цефем-4-карбоксилат.

Процесс осуществл ют, как описано в примере 3, с той разницей, что вместо триметиламина используют ран- номол рное количество К,1 1-диметил5 этиламина. Соотношение изомеров Л и сыром продукте составл ет 1:1. После очистки получают цег.оБое соединение с выходом 15%, которое раз5

лагаетс при температуре выше 150 С. Чистота продукта 77%.

П р и м е р 9. 7-1(z)-2-(2-Aминo- тиaзoл-4-ил )-2-метоксииминоацетами- до -3-LN,N-диэтил-N-мeтиламмоний)ме- тил-З-цефем-4-карбоксилат.

Процесс осуществл ют, как описано в примере 1, с той разницей, что вместо триметиламина используют равномерное количество диэтилметиламина . Соотношение изомеров л и 1 в сыром продукте составл ет 1:1. После очистки получают целевое соединение с выходом 10%, которое разлагаетс при температуре выше 150°С. Чистота продукта составл ет 65%,

Соот1и)1чеиис ипомероп Л и А в полученном сыром, продукте составл ет 3:1. После очистки получают целевое соединение с выходом 3%, которое разлагаетс при температуре выше 150 С. Чистота продукта 70%.

Провод т спектральный анализ соединений по примерам 3-9.

Данные ИК-спектра (К};г) - все продукты имеют аналогичные инфракрасные спектры, см 1770-1775 (р-лактам ); 1660 (сон); 1610 (ОСО-).

Данные УФ-спектра 1/15 М, буферный раствор фосфата; рН 7) - все продукты, за исключением продукта по примеру 4, показывают одинаковые спектры, нм: 235 (t15700-16АОО); 257 (fc 1 5400-1 6000 ;соединение по 4 показывает следующие спектры , нм: 235 (L 17600); 255 (t 18600; Sh); 260 (t 19000); 266 (t 179000, Sh).

Соединени I про вл ют высокую антибактериальную активность против различных грамположительных и грам- отрицательных бактерий.

При первичной оценке наиболее предпочтительного соединени I, а также дл соединений, близких по структуре и назначению, было определено среднее геометрическое значени минимальной ингибирующей концентрации (М1Ж) при испытани х in vitro дл ка 1 1;ого соединени по трем группам грамположительных и грамотрица- тельных микрооргаьн1змов, а также защитна доза (ЗЛ) ,полученна при испытани х in vivo.

Дс11П{ые указаны в табл. 1.

5

Как видно из табл. 1, цефотаксим про вл ет хорошую активность против (0+)-1а, {С4-)-1Ъ, (G-)-la и (G-)-lb микроорганизмов, но посредственную

активность (МИК-23 мгк/мл) против (G-)-IIT (Pseudomonas aerupinosa). Цефтазидим про вл ет очень хорошую активность против (G-)-IIT (Pseudomona .s aeruginosa) , но менее активен против (G+) -la, (G+)-lb, (G-)-la и ;(G-)-nj микроорганизмов, хот его активность против (G-)-la BL-niie. Соединение А про вл ет хорошую активность против (G+)-la, (G+)-lb, (G-)-la, (G-)-lb и (G-)-II микроорганизмов, но умеренную активность против (G-)-IIT (Pseudomonas aeruginosa). Соединение В менее ак0 тивно против (G-)-III микроорганизмов . С другой стороны, соединение I показывает хорошую активность против каждого из грамположительных и грам- отрицательных микроорганизмов, включа Pseudomonas aeruginosa. По отношению к (G-)-III микроорганизмам, соединение I оказываетс в два раза более активным, чем соединение А, и более чем в три раза активнее соединени В. Кроме того, более высока активность in vitro служит доказательством дл переноса в методы лечени in v-ivo. Так, значени защитной дозы ЗД д дл мышей против Pseudom aerug. свидетельствуют, о том, что соединение I в 2,5 раза активнее, чем соединение А и В.

Впитывание в организме самого со- единер)и I определ ли на мышах, осуществл одну внутримьшечную иньек- цию испытуемого соединени (растворенного в 0,1 N буферном растворе фосфата; рП 7) в дозе 20 мг/кг. Из Г лавных полостей отбирали образцы кро45 ви в гепаринированные капилл рные трубки и производили определение в среде Kuceller-Hinton, использу Morganella morganii А 9695 в качестве испытуемого организма. Содержание

5Q препарата в крови в различ}1ые периоды времени, период полураспада препарата и область под кривой (AUC) приведены в табл. 2.

0

5

0

Активность действи I в услови х in vitro против 31 штамма различных ви;;ов бактерий определ ли на GG агаре , прилученные результаты представлены в табл. 3.

H,NA7lt

-сн,

, 0.30 0,8 0,0095 0,079 0,53

Цефотакснн -СН

.

-оссн.

1,2

иефта51|дим -С(СИ,),СООН -М,

4,8

Примечание (0) - чулствительный к пенициллину S. aure-js (5 втаммов); tG)-lb - устойчивый к пенициллину П. игеив (5 птамнов); (С-)-1а - чувствительный к цефдлогину К. coli (2 штата)) HI. pnnunoninf (I птакн) и Ps, mlrabills (2 штамм); (G-)-lb - устойчивый к це4 алотину Е. r:oli (3 птамна) и К1, pneur.oniae (3 птамнп); (G-)-IT - Or. morf.anll (I шта)), Knt. clnni-.f (2 пт кма) н Rcr. marceec. (2 ); (n-)-III - Ре. aeruginoia

II

0,03916,}

0,022 0,40

4,8

25

0,94580

0,076 2,0

2,8

2,0 0,11

S,

137332510

Продо-хкеине табл.2

ZZZI ZIZ L Z

50 4,7 604,4

901,5

1200,74

1/224

AUC, мкг.ч/мл10

Таблица 3

Испытуемый организм Средние гео- (количество штаммов) метрические

значени МИК,

МГ1С/МЛ

S. pyogenes (6)0,013

S..pneumonial (6)0,013

N. gonorihoeae (4)0,013

N. meningitides (5)0,016

Н. influenzae (7) 0,013 (чувствительный к ампициллину )

Н. influenzae (З) (стойкий к ампициллину ) .

0,20

Claims

Формула изобретени

Способ получения цефалоспоринов общей формулы где R R

ΘΙ¹CH2-N-CH₃ ⁵ *2 осн₃ метил или этил; метил, этил, 2-оксиэтил, 2-(диметиламино)этил, аллил или 3-пиридилметил, ичающийся тем, что, бензгидрил-7-амино-З-хлормеО Т Л смесь тил-З-цефем-4-карбоксилата и бис(триметилсилил)ацетамида подвергают взаимодействию с хлорангидридом (Z)-2-

1373325 8 метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазол4-ил)уксусной кислоты в среде органического растворителя, на образовавшееся З-хлорметил-З-цефемовое производное действуют иодистой солью щелочного металла в среде органического растворителя, полученное при этом З-иодметил-З-цефемовое производное I обрабатывают в среде органического растворителя триметиламином или Ν,Ν,диметилэтаноламином, или Ν,Ν-гдиметилаллиламином, или 3-(диметиламинометил ) пиридином , или 1,2-бис(диметилаьвшо)этаном, или Ν,Ν-диметилэтиламином, или диэтилметиламином с последующим удалением бензгидрильной группы, защищающей карбоксил, кислотным гидролизом и выделением целевого . продукта.

Таблица 1

C-CONHOX

Соединение

По примеру

Цефотаксим

Цефтазидим

X У Среднее геометрическое значение КИК, мкг/мл (о-)-т ЗЛ . мг/кг (дм _β мъави) (0+)-1, | (0+)-1Ь (0-)- 1Ь (о-)-п К. eoli Ра, aerugi- nosa -сн J -NICHjH з.б 0,033 0,025 0,69 3.2 0,015 7.2 '•CHj ^ф-ю 0,56 1.3 0,032 0,23 1.1 5.8 0,039 18 -сн ₃ 0,30 0,8 0,0095 0,079 0,53 11 0,039 16,5 -СН₃ -OCCHj ' 1.2 3.1 0,022 0,40 ‘.8 25 * 0,945 80 -с(сн,),соон 4,8 ’2.5 0,076 2.0 2,8 2,0 0,11 5.4

Примечание: (С·*)-1а - чувствительный к пенициллину S« aureus (5 втамнов); XG*)-lb - устойчивый к пенициллину S, aureus (5 мтаммов); (G-)-la - чувствительный х цефалотину F, coll (2 жтаммд); Hl. rneunomiae (I πτβ>·ι) и Ps. nirabilis (2 втяжа); (G-)-lb - устойчивый к цефалотину Е. coli {3 втамма) и К1« pneunoniae (3 птамма); (G-)·II - Or, morf.anli (I ' * ....

(6

жтаьм ), Ent, clonce (2 втамма) и Ser, тагеевс. (2 жта>ж<а); (G-)таммов), Для соединения А - среднее геометрическое значение НИХ Таблица 2 ----------— Интервал времени, Содержание соедине- мин, после ввода ния I в крови, мкг/мл 1 2 10 14 20 12 30 8,8 40 7,5

ΊΪ1 - Ps. aeruginosa : из трех проО.

1373325 10

Продолжение табл.2

' - i 2 50 4,7 60 4,4 90 1,5 120 0,74 1/2 24 AUC, мкгч/мл 10 Т а б л и ц а 3 Испытуемый организм Средние гео- (количество штаммов) метрические значения МИК, мгк/мл S. pyogenes (6) 0,013 S..pneumonial (6) 0,013 N. gonorihoeae (4) 0,013 N. meningitides (5) 0,016 H. influenzae (7) 0,013 (чувствительный к ам пициллину) Н. influenzae (3) (стойкий к ампициллину) . 0,20