HU189676B - Process for the preparation of 3- and 7-substituted cephem-4-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for the preparation of 3- and 7-substituted cephem-4-carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU189676B
HU189676B HU831048A HU104883A HU189676B HU 189676 B HU189676 B HU 189676B HU 831048 A HU831048 A HU 831048A HU 104883 A HU104883 A HU 104883A HU 189676 B HU189676 B HU 189676B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
cephem
ethyl
compound
Prior art date
Application number
HU831048A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Okumurajun
Kamachi Hajime
Naito Takayuki
Original Assignee
Bristol-Myers Co,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Co,Us filed Critical Bristol-Myers Co,Us
Publication of HU189676B publication Critical patent/HU189676B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű
3- és 7-ezubsztituáIt cefém4-karbonsav-származékok, ahol Rt ás R> jelentése egymástól függetlenül metilc csoport, etitcsoport
R4 jelentése metilcsoport, etilcsoport, propil csoport,
Izonropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, alUlcsoport, 2-butenilcsoport, 3-butenilcsoport,
2-hidroxi-etilcsoport, 3-hidroxipropilcsoport, 2(dimetil-amino)-etilcsoport, piridil-metilcsoport vagy piridil-etilcsoport.
és savaddíciós sóik előállítására.
Az 1,399,086 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírás nagyszámú (XVIII) általános képletű cefalosporln származékot tartalmaz, ahol R jelentése hidrogénatom vagy szerves csoport, Ra jelentése egy éterképző egyvegyértékű szerves csoport, ami oxigénen keresztül kapcsolódik a szénatomhoz, B jelentése kénatom, vagy szulfoncsoport (S-O), P jelentése szerves csoport. Azonban R jelentésére a 2-amino-tiazol-4-il-csoport nincs megadva és nincs olyan példa a leírásban, amelyben P jelentése kvaterner ammóniumcsoport, amint ezt a találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletű vegyületre leírjuk.
A 3,971,778 szánni Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás és annak 3,024,133, 4,024,137 4,064,346 , 4,033,950, 4,091,209 , 4,092,477 és 4,093,803 számú rész-szabadalmi leírásai hasonló igénypontokat tartalmaznak.
A 4,278,793 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás igen nagyszámú (XIX) általános képletű cefalosporin származék leírását tartalmazza, ahol Rj, R^, R3, R4 X és A jelentései magukban foglalják a jelen szabadalmi leírásban az (Γ) általános képletű vegyület megfelelő szubsztituenseire megadott jelentéseket. Azonban a szabadalmi leírás 78. oldalán található táblázat 20. oszlopában, amelyben 225 példa szerkezetét definiálják, nem szerepel, hogy A jelentése lehet olyan típusú kvaterner ammónium-metilcsoport, amilyent a jelen szabadalmi leírásban az (I) általános képletű vegyületre megadunk. Ezzel azonos az 1,604,971 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírás. A 2^028,305 számú Nagy-britanniai közzétett szabadalmi bejelentés ugyan formálisan nem azonos a fentivel, de hasonló típusú vegyületek leírását tartalmazza, azonban A jelentése a leírásban hidrogénatom.
A 4,278,671 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás 7-(2-/2-amino-tiazol4-il/-2-(szín)-(metoxi-iniino)-acetamido)-cefalosporin származékokat a (XX) általános képlet tartalmaz, amelyekben R-NH kívánj esetben védett aminocsoportot jelent, R* jelentése hidrogénatom, vagy „nukleofil molekula maradéka] A „nukleofil molekula maradéka elnevezés alatt; széles körben értelmezett csoportokat értenek, éj R* jelentése lehet kvaterner ammóniumcsoport is. Kvaterner ammónium csoportí. ként azok a piridíijium, különféleképpen szubszti' tuált plrldinium, lqnolidium, pikolinium és lutidinium vegyületeket idja meg a fenti szabadalmi leírás. Az (I) általános képletű vegyület esetében a jelen szabadalmi leírásban megadott típusú kvaterner ammóniumcsoportot a szabadalmi leírás nem tartalmazza. Az 1,58(,854 számú brit szabadalmi leírás a fenti szabadalrüi leírással megegyező tartalmú. Egyéb szabadalmi leírások, amelyek formálisan nem azonosak, de tartalmukban hasonló területet ölelnek fel a 4,098,888 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás és ennek rész szabadalmi leírásai a 4,203,899, a 4,205,180 és a 4,298,606 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírások, és az 1,536,281 számú brit szabadalmi leírás.
A 2,04,921 számú brit közzétett szabadalmi bejelentés a (XXI) általános képletű cefalosporin származékokat tartalmazza, ahol Ra és R° jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy együttesen, beleértve az őket összekötő szénatomot is, 3*7 szén» atomszámú cikloalkilidéncsoport, és R*, R2 és R* jelentése 14 szénatomszámú alkilcsoport.
találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű ahol 3
R2 és RJ jelentése egymástól függetlenül metilcso.port, etilcsoport,
R4 jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, allilcsoport, 2-butenilcsoport, 3-butenilcsoprt, 2-hidroxi-etilcsoport, 3-hidroxi-ptopilcsoport, 2-(dimetÍl-amino)-etilcsoport, piridil-metilcsoport vagy piridil-etilcsoport, előállítására. A találmány tárgya továbbá az (1) általános képletű vegyületek tautomer formáinak előállítási eljárása, például a 2-amino-tiazoI4-il szerkezet 24mino-tiazolin441-fcrniájáé.
Amint a szerkezeti képleten is látható az (I) általános képletű vegyület alkoxi-imino csoportjának geometriája ,szin” vagy „Z. Mivel a két vegyület geometriai izomer az ,,anti forma is jelen lehet. A találmány tárgya olyan eljárás, amely az (I) általános képletű vegyületet legalább 90% szin-izomer tartalmú formában állítja elő. Előnyösen az (I) általános kepletű vegyület szin-izomerje „anti -izomer mentes.
Az (I) általános képletű vegyületek nagy aktivitást mutatnak különféle Gram-pozitiv és Gram-negatív baktériumokkal szemben és állatok, az embert is beleértve, baktériumos fertőzésnek kezelésére alkalmasak. Az (1) általános képletű vegyületeket nem emésztőszerven keresztüli (parenterális) adagolásra alkalmas formában formálhatják a szokásosan alkalmazott' módon, Ismert gyógyszerészeti hordozóanyagokat alkalmazva és/vagy egy-dózisú vagy több dózist-tartó egységekben készíthetők. A készítmény oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájú lehet olajos vagy vizes hordozóanyagban és a szokásosan alkalmazott diszperziós, szuszpenzlós vagy stabilizáló adalékanyagokat tartalmazhatja. A készítmény száraz por formában is formálható, amit közvetlen használat előtt állítunk össze beadagolandó formává, például nitrogén-mentes vízzel. Az (1) általános képletű vegyületek kúp formában is formálhatók szokásosan alkalmazott kúp alapanyagok, mint kakaóvaj vagy más gliceridek felhasználásával. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kívánt esetben más antibiotikumokkal, mint penicillinek, vagy más tafalospironok, kombinálva is alkalmazhatók kezelésre.
Amennyiben egységdózist tartalmazó kiszerelési formát készítenek, ez előnyösen 50-1500 mg (1) általános képletű aktív hatóanyagot tartalmaz. Az ti) általános képletű vegyület alkalmazott dózisa függ a testsúlytól és a kezelt egyed korától, a betegség fajtájától és intenzitásától, és az orvos előírása-
189 676 szerinti. Azonban a felnőtt emberre alkalmazott dózis általában 500-5000 mg/nap az adagolás gyakoriságától és módjától függően. Intramuszkuláris vagy intravénás adagolás esetén felnőtt ember számára ez a napi dózis 750-3000 mg osztott adagokban, de néhány vegyűlet esetében fteudomonas fertőzés esetén nagyobb adag lehet szükséges.
Az előnyösen alkalmazható (ΙΪ általános képletű vegyületek -azok, amelyekben Rz jelentése metilcsoport, RJ jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, R’ jelentése metilcsoport, etilcsoport. 2-hidroxi-etilcsoport, 2-(dimeti1-amino)-etilcsoport, allil csoport vagy piridil-metilcsoport. Különösen előnyösen alkalmazható- az -(I) .általános képletű vegyűlet, amelyben R , RJ Rq jelentése metilcsoport. Az előnyösen alkalmazott vegyületek első vizsgálata során a vegyületek Minimális Inhibiciós Koncentrációját (MIC) határoztuk meg kétszeres agar-agar hí1n gítási módszerrel Mueller-Hinton agar-agarban hat csoportba tartozó 32 mikroorganizmussal szemben. A MIC-értékek meghatározott geometriai átlagértékeit az 1. táblázatban mutatjuk be.
Vizsgált vegyűlet ~(a)~
8 (Gt)-Ia 5 törzs
1.1, 1.6 1.6 1.4 2.1 2.1 (G+) -Ib
3.6,3.6
4.7
3.6
4.7 5.5 .táblázat
Geometriai átlag MIC érték (mcg/ml)
(g-)Ia . (G-)-Ib (G-MI
(5)
0.038 0.18 0.60
0.044 0.22 0.69
0.057 0.22 0.69
0.087 0.50 14
(G MII
5.6
7.1
7.9 (G+)-Ia : Penicillin-érzékeny Staphylococcus aureus (5 törzs) (G+)-Ib: Penicillin-rezisztens S. aureus (5 törzs) (G-)-Ia: Cefalotin-érzékeny Escherichia coli (2 törzs), Kit bsiella pneumoniae (1 törzs) és Protus mirabilis) (2 törzs) (g-)-Eb. Cefalotin-rezisztens E. coli (3 törzs) és K. pneurroniae (3 törzs) (g-)-II: Pr. morganii (1 törzs), Enterobacter cloacae (2 törzs) és Seratia marcescens (2 törzs) (g-)-III: Pseudomonas aeruginosa (6 törzs) (a) az la vegyűlet két különböző adagja.
A legelőnyösebben alkalmazható az I. példa szerinti eljárással előállított (la) vegyűlet abszorpcióját (felszívódását) egy egyszeri intramuszkuláris injekcióban történt beadagolás (0,1 m-os foszfát pufferben, pH 7,0), 20 mg/kg dózis alkalmazása esetében egéren vizsgáltuk. Vérmintákat vettünk az ovárium szinuszból heparinnal kezelt csövekbe és Mueller-Hinton táptalajt alkalmazva vizsgáltuk Morganella morganii A 9695 törzs teszt mikroorganizmust alkalmazva. A különféle időpontokban jelenlévő vérszintet, a felezési idő értékeket (t. ,2) és a görbe alatti területet (AUC), a 2. táblázatban mutatjuk be.
2.táblázat (la) vegyűlet egérbeni vérszintje
Vérszint 10 14
(mcg/mL) 20 12
a beadagolás utáni percekben) 30 8,8
40 7,5
60 4,7
90 1,5
120 0,74
AUC (meg. ora/ml) 24 10
Az (la) legelőnyösebben alkalmazható vegyűlet in vitro aktivitását mértük GC agar-agaron, 31 érzékeny baktériumtörzssel szemben és az eredményeket a 3. táblázatban foglaltuk össze.
Streptococcus pyogenes (6 törzs) S. pneumoniae (6)
Neisseria gonorrhoeae (4)
N. Mertlngitidis (5)
Haemophylus influenzáé (7) (ampicillin érzékeny)
H. influenzáé (3) (ampicillin rezisztens)
3. táblázat (la) vegyűlet in vitro aktivitása érzékeny baktériumok ellen
Vizsgált mikroorganizmus MIC geometriai átlaga (mcg/ml) 0,013 0,013 0,013 0,016 0,013 0,20
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Két alapvető eljárás lehetséges arra, hogy a könnyen rendelkezésre álló kiindulási cefalosporint eey másik cefalosporinná alakítsuk, olyanná, ami 7- és 3-helyzetben az erede50 titől eltérő szubsztituenst tartalmaz. Egyik módszer szerint először eltávolítjuk a 7-szubsztituenst és helyettesítjük a kívánt űjabb 7-szubsztituenssel, majd beépítjük a kívánt 3-szubsztituenst. Másik módszer szerint első lépésben beépítjük a 3-szubsztituenst, majd kicseréljük a 7-szubsztituenst. Az (I) általános képletű vegyidet mindkét módszerrel előállítható, és mindkét eljárás a találmány szerinti eljárás tárgyát képezi, de előnyösen első lépésben a 7-szubsztituenst építjük a molekulába és ezután végezzük el a 3-szubsztituens beépítését. Az előnyös eljárást az 1.
189 676 ábrán mutatjuk be, míg a másik lehetséges eljárás a
2. ábrán látható.
A „Ti rövidítés tritilcsoportot (trifenil metilcsoportot) jelent, and előnyösen alkalmazható amino-védőcsoport. A „Ph” rövidítés fenilcsoportot jelent. Így a (Pb h CH egység jelentése benzhidrilcsoport, and előnyösen alkalmazható karboxil-védőcsőport.
Habár a fenti reakcióvázlatok többlépéses előnyös előállítási eljárást mutatnak be, az (I) általános képletű vegyület számára, más kiindulási anyagok és kiindulási eljárások is alkalmazhatók az egyes reakcióvázlatok kulcsin termedierjeinek előállítására.
Az 1. ábra reakcióvázlatának kulcslépése a (VII) képletű vegyület reakciója a tercier aminnal. Hasonlóan a 2, ábra reakcióvázlatának kulcslépése a (XII) képletű vegyidet acilezése a (IV) képletű vegyület segítségévei. Mindét, (XII) és (IV) képletű vegyület, valamint az előbbi (V)) képletű vegyület más eljárd sokkalis előállítható.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyület, ahol R2 és Fv jelentése egymástól függet lenül metilcsoport vagy etilcsoport, R4 jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropil csoport, butilcsoport, izobutilcsoport, aliilcsoport,
2-butenilcsoport, 3-butenilcsoport, 2-hidroxi-etilcsoport, 3-hidroxi propilcsoport, 2 (dimetil-amino)etilcsoport, piridil-metilcsoport, píridil-etilcsoport, benzilcsoport, vagy fenil-etilcsoport, valamint ezek nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói és szolvát származékai előállítására, azzal jellemezve .-hogy a (XÍV) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fent megadott, B1 jelentése szokásosan alkalmazott karboxil-védöcsoport, Bejelentése szokásosan alkalmazott amino-védőcsoport, a (XXII) képletű tercier aminnal, ahol RJ és R4 jelentése a fent megadott, reagáltatjuk és a (XV) képletű vegyületet állítjuk elő, majd valamennyi védőcsoportot eltávolítjuk.
A reakciót nein vizes szerves oldószerben, mint diklórmetán, kloroform, etiléter, hexán, etilacetát, tetrahidrofurán, acetonitril és hasonlók, vagy ezek keveréke, hajtjuk végre. A reakció megfelelően végrehajtható —10öC *50°C közötti hőmérsékleten, de normál esetben szobahőmérsékleten végezzük. A (XIV) vegyület egy móljára legalább egy mól tercier amint kell alkalmazni, normál esetben előnyösen 50-100% tercier amin felesleget alkalmazunk. i
A B csoportként a fenti reakcióban alkalmazható karboxil-védőcsoportok az irodalomban leírtak és lehetnek aralkilcsoportok, ndnt például benzilcsoport, p-metoxi-benzilcsoport, p-nitro-benzilcsoport és difeni]-inetilcsoport(benzihidrilcsoport),alkilcsoportok, mint például t-butílcsoport, halo-alkílcsoportok, mint például 2,2,2-triklór-etilcsoport és más, az Irodalomban, például az 1,399,086 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírásban, leírt karboxilvédőcsoportok. Előnyösen olyan karboxil-védőcsoporfokat alkalmazunk, amelyek savas kezeléssel könnyen eltávolíthatóak.
Különösen előnyösen alkalmazható karboxil-védőcsoport a benzhidrilcsoport és a t-butllcsoport.
A amino-védőcsoportként alkalmazható csoportok az irodalomban leírtak és lehetnek például, tritilcsoport és a cilcsoportok, mint például klóracetilcsoport. Előnyösen alkalmazható amino-védőcso10 vegy ületet, Br jelentése portok azok, amelyek savas kezeléssel könnyen eltávolíthatók, például a tritilcsoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyület, ahol R2 és RJ jelentése egymása tói függetlenül metilcsoport vagy etilcsoport, R4 jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, Izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, allilcsoport, 2 butenilcsoport, 3-butenilcsoport, 2-hidroxi-etilcsoport, 3-hidroxi propilcsoport, 2 (dimetila minő etilcsoport, piridil metilcsoport, piridil -etilcsoport, benzilcsoport vagy fenil-etilcsoport és nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik, valamint szolvát származékaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (XVI) képletű vagy ennek Nszilil származékát, ahol hidrogénatom vagy; szok^osan alkalmazott karboxil-védöcsoport, RJ és R4 jelentése a fent megadott, acilezzűk a (XVII) képletű sav, ahol B2 jelentése szokásosan alkalmazott aminovédőcsoport, R2 jelentése a fent megadott, acilezŐ hatású származékával és így a (XV) képletű vegyületet állítjuk elő, majd valamennyi védőcsoportot eltávolítjuk.
A (XVII) képletű sav acilező hatású származékai lehetnek savhalogenidek (különösen a savkloridok) vegyes savanhidridek (mint például a pivalinsawaí képzett, vagy haloformiáttal, mint például klór-formiáttal képzett anhidridek) és aktivált észterek (mint például az N-hidroxi-benztiazolIal kondenzálószer, mint dlciklohexil-karbodiimid jelenlétében képzett észterek). Az acilezést a szabad (XVII) képletű savval is végre lehet hajtani kondenzálószer, mint pédául, diciklohexíl-karbodiimid, karbo nil diimidazol vagy valamilyen izoxazolium só, jelenlétében. A fent alkalmazott acilező hatású származék” elnevezésbe a (XVII) képletű savra vonatkozóan beleértjük magát a savat is kondenzáló ágens, mint a fent megadottak, jelenlétében. A (XVII) képletű sav előnyösen alkalmazható acilező származéka a savklorid, amelyet előnyösen savkötő, előnyösen tercier amin, mint például trletilamin, dimetil-anilin vagy piridin jelenlétében alkalmazunk.
Amennyiben az acilezést savhalogeniddel hajtjuk végre vizes reakcióközeget is alkalmazhatunk, de nem vizes közeg alkalmazása előnyös. Amennyiben az acilező szer savanhidrid, aktivált észter vagy szabad sav kondenzálószer jelenlétében, a reakcióelegy csaknem vizes közeg lehet. Az acilezési reakcióban előnyösen alkalmazható oldószerek a halogénezett szénhidrogének, mint például a diklórmetán és a kloroform, de tercier amidok, mint például dimetilacetamid vagy dimetilformamid, valamint más szokásos oldószerek, mint például tetrahidrofurán, acetonitril és hasonlók Is alkal mazhat ók.
Az acilezési reakciót -50°C és *50 C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen szobahőmérséklet alatti, legelőnyösebben -30°C-0°C· közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen a (XVI) képletű vegyületet körülbelül sztöchiometrikus mennyiségű (XVII) képletű acilezőszerrel acilezzűk, de kis feleslegű (pl. 5—25%) acilező ágens alkalmazható.
A (XVI) képletű vegyületet előnyösen N-sziill származéka formájában (nem vizes közeget alkal4 mazva) acilezzilk. Ezt előnyösen in situ állítjuk elő egyszerűen szililező ágenst (például N,0-bisz-trimetilszilil-acetamidot) adagolva a (XVI) képietű vegyület oldatához a (XVII) képietű acilezőszer beadagolása előtt. Előnyösen egy mól (XVI) képietű vegyületre 3 mól szililező ágenst alkalmazunk, de ez nem döntő befolyású-a reakcióra. A szilil vegyület az acilezés után könnyen eltávolítható víz hozzáadásával.
A (XXII) képietű, az (1) általános képietű vegyii let szintézisében felhasznált tercier aminok kereskedelemben kapható vegyületek vagy az irodalomban leírt eljárásokkal előállíthatók.
1. előállítás (Z)-2 (Me toxi -imín o)-2 (2 -tritil-a minő-tiazol4-iI)-ecetsav etilészter (lila)
5,00 g (10,9 mól) (Z) 2-(hidroxi-imino) 2 (2-tritil-aminő tiazol4-il)-ecetsav etilészter (II), 2,04 ml (32,8 mmól) metiljodid és 4,54 g (32,8 mmól) káliumkarbonát 100 ml száraz dimetilszulfoxidban készített elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 250 ml vízbe öntjük. A levált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 5,15 g kívánt vegyületet (kvantitatív termelés) kapunk. Op. 115°C. (bomlik).
NMR: ÓCDCI, ppm 1,32 (3H, t), 3,98 (311, s),
4,30 (2H, q), 6,43 (1H, s), 7,2 (III, m), 7,25 (15H,s).
A (IHb) képietű vegyületet a fenti eljárás szerint állítottuk elő a metiljodidot etiljodidra cserélve.
Vegyít-Terme- Op. Irodalmi let' melés (°C) (lIOp.
(%) ró
Illa metil 100 115° kb,120° (bomlik) (bomlik)
IHb etil 67 97-98° „ *Az észtert izolálás nélkül hídrolízáltuk.
(1) Tetrahedron, 34,2233 (1978)
2. előállítás (Z)-2-(Metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-tiazol4 il)-ecetsav (IVa)
6,00 g (12,7 mmól) (Illa) képietű, az 1. előállítás eljárása szerint készített etilésztert oldunk 120 ml etanolban és 12,7 ml 2 n nátriumhidroxiddal reagáltatjuk szobahőmérsékleten éjszakán át. Ezután a reakcióelegy pH-ját 8 értékre állítjuk be porított szárazjég hozzáadással, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot oldjuk 100 ml vízben, majd az oldatot In sósavval 2 pHra savanyítjuk, és 3x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot (elített vizes sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-hexán elegyéből kristályosítjuk és 556 g (98%) kívánt terméket kapunk. Op.: 138 143°C (bomlik).
NMR: ÓCDCh ppm 3,89 (3H, s), 6,52 (1H, s).
7.2 (I51I.S).
A (VIb) képietű vegyületet a fenti általános eljárás szerint állítottuk elő.
Vegyü- Rz Terme- Op. (°C) Irodalmi (1) let lés (%) (bomlik) Op. (°C) (bomlik)
IVa metil 98 138-143 kb.140
IVb etil 85 140-145 nem közölt (1) Tetrahedron, 34, 2233 (1978).
3. előállítás
3- Hidroxi metil 7-(fenil-acetamido)-3-cefem4-karbonsav benzlüdrilészter (VIII)
162,5 ml 7 pH-jú foszfát puffer és 20 g száraz búzakorpa keverékéhez egy részletben hozzáadunk szobahőmérsékleten 5 g (12,1 mmól) 7/fenil-acetamido) cefalosporinsav nátriumsót. A reakció előrehaladását HPLC segítségével követjük, amíg a hidrolízis teljessé nem válik (5 óra). A szuszpenziót leszűrjük és a búzakorpát eltávolítjuk, a szürletet 5 10°C-ra hűtjük extraktív észterezés céljából. A lehűtött oldathoz 32 ml metilénkloridot, majd 24 ml 0,5 mólos difenil diazometán32 ml metilénkloridot, majd 24 ml 0,5 mólos difenil diazometán diklórmetános oldatot adunk. Ezután a pll-t 28% os foszforsavval 3,0 értékre állítjuk be. I óra múlva a reakcióelegyet hagyjuk 20°C-ra melegedni. Lassan 56 ml heptánt adunk a reakcióelegyhez és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük. 3,0 g (50%)kívánt terméket kapunk.
4. előállítás
7-Anűno-3-klór-metil3-cefeni4-karbonsav benzlüdrilészter (V)
8,3 g (40 mmól) foszforpentakiorid 100 ml diklórmetánban készült szuszpenziójához 3,2 g (40 mmól) piridint adunk és az elegyet 20 percig 20°Con keverjük. Ezután a 3, előállítás eljárása szerint készített 3-liidroximetil-7-(feniI acetamido)-3 cefern4- karbonsav benzhidrilésztert (5,1 g 10 mmól) adunk 40°C-on, keverés közben egy részletben az oldathoz. A reakcióelegyet -10°C-on keverjük 15 percig, majd -10°C—15°C hőmérsékleten állni hagyjuk 7 óráig. A lehűtött oldathoz (-20°C) ezután 10 ml 1.3 propándíolt adunk és -20°C-on hagyjuk állni 16 óráig, majd 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 2x20 ml jeges vízzel, 10 ml telített vizes sóoldaftal mossuk, megszárítjuk magnéziumszulfát felett és vákuumban bepároljuk. A gumiszerű maradékot (12 g) oldjuk kloroform-hexán (2:1) keverékben és szilikagél oszlopon (200 ml) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ugyanezzel az oldószerkeverék eluenssel. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesít jük, vákuumban bepároljuk és a maradékot hexánnal eldolgozzuk. 2,1 g (51%) kívánt vegyületet kapunk, Op.: 110°C (bomlik).
IR: v KBr 34ΟΟ,28ΟΟ,Π85, 1725 cm l.
UV:\ EtOH 265 nm (E cm 160) max 1
NMR:ó DMSOdz, · CDCb, 3,69 (2H, s), 4.43 (2H, s), 5.09 (Ifi, d, J = 4,5 Hz), 5,24 (1H, d
J = 4,5 Hz), 6,87 (1H. s), 7,3 (10H, m).
5. előállítás
2.29 g (5.52 minői) 4. előállítás eljárása szerint készített 7-amino-3 ki őr metil-3-cefem-4-karbonsav benzhidrilészíert szobahőmérsékleten, 50 percig 57 ml acetonitrilben készült reakcióelegyben 4,09 ml ti6,6 mmól) hisz (trimetil szililj-acelamiddal (BSA) reagáltalunk, miközben az oldat élessé válik. Ezután az oldathoz (Z)-2 (metoxi intiiio)-2-(2-tritil-amino tiazohl il l-eeetsavból (IVa). (2,04 g 4,60 mmól) és fos/íorpenlakloridbi>1 (1,15 g. 5,52 mmól) 20 ml díklórmelánban készített savklorid oldatot adunk és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt kővetően 200 ml hideg vízbe öntjük, 3x100 ml etilacetáttal extraháljuk. az egyesitett extraktumot vizes sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék szirupos anyagot 4 goszlopkiomatográfia segítségével szilikagél (150 g) oszlopon, 10 : 1, majd 3 : 1 arányú toluol-etilacelát eluens oldószerkeveréket alkalmazva tisztítjuk. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 2.61 g (68%) (Via) képletű kívánt vegyületet kapunk amorf por formában.
NMR: δ CDCIi ppm 3,50 (211, s). 4.02 (311. s),
4,33 (2H. sj, 4.68 (III, d), 5,87 (III, q). 6.65 (1 H,s), 6,90(1 II, s), 7,3 (2511. ni).
6. előállítás
3-Jódmeti' 7-Í/Z/-2 (metoxi-iniino)-2 (2 tritil-amino-tiazol4 il )-acetainido)-3-cefem-4-karbonsav benz hidridészter (VHa)
Az 5. előállítás eljárása szerint előállított 1,50 g (Via) képletű 3-klórmetil származékot (1,79 ninró7) és 1,34 g (8,93 mmól) nátriimijodidot reagáltatunk 30 níl metil-etil ketonban keverve I órán át szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk, vízzel, vizes nátriumtioszulfát oldattal és vizes sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,47 g (89%) (VÍIa) képletű kívánt teiméket kapunk amorf por formában.
NMR: δ CDCI ppm 3,55 (211, ABq,) 4,00 (311, s),
4,25 (211, 3). 4,97 (111, d), 5,80 (111, q), 6,65 (1H, s), 6,60 (111, s), 7,3 (2511, m).
7. előállítás
3-KIór-metil-7-(/Z/-2-(etoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-tiazol4-il)acetamldo)-3-cefem4-karbonsav bcnzhidrilészter (VIb)
1.095 g (2,4 mmól) (Z)-2-(etoxi-iniino)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-ecetsav IIVb) 20 ml diklórmetánban készült oldatához 500 mg foszforpentakloridot adunk, a reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten/ keverjük, majd az oldatot egy részletben hozzáadjuk 1.083 g (2,4 mmól) (V) képletű vegyület és 1 ml BSA 20 ml diklórmetánban készült I oldatához, miközben azt jeges hűtéssel hűtjük- 0,5 órán át keverjük az így kapott elegyet, majd 200 ml 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatba öntjük, 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk. magné/.iuinszulfálon megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Λ maradékot szilikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluciót kloroformmal végezzük. 1.76 g (VIb) képletű, kívánt vegyületet kapunk (86%) amorf por formában.
NMR: δ CDCI, ppm 1,40 (311, t, ClhClk), 3,53 (211, ABq, '2 dk), 4,37 (2H, s, CThCt), 4,60 (2H, q, ClhClh), 4,90 (1H, d, (T-II), 5,89 (ITT d, 7 11),6,88 (Ili, s, tiazol-FI), 6,91 (IH, s.lrénzludril CH).
8. előállítás
7-Í/Z/-2 (Etoxi -imino) 2 (2 tritil-amino-tiazol-4-il) -acetanűdo) 3 jódmetil-3-cefem4 -karbonsav difenilmetilcszter (Vllb)
1,07 g (1,25 mmól) (VIb) képletű a 7. előállítási eljárás szerint készített vegyületet és 562 mg (2,75 mmól) nátriumjodidot elegyítünk 20 ml acetonban és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután az elegyet leszűrjük, a szürletet vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os vizes nátriumtioszulfát oldattal vízzel és végül telített, vizes sóoldattal mossuk, mag néziiimszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 1,04 g (89%) (Vllb) képletű kívánt terméket kapunk. NMR: a CDCI, ppm 3,55 (2H, q, 2-CI1-,). 4,27 (211, s, CILI), 5,02 (IH, d, 611), 5,87~(1 II, d,
711), 6,68 (111, S, tiazol gyűrű II), 6,93 (1H, s, benzbidiil CH).
I. példa (/Z/ 2-(2-Amino-tiazol4-i1)-2 (metoxi-imino)-acetamido 3 (trimetil animóninni) metil)-3-cefeni4 karboxilát (fa)
468 g (0.5 mmól) 3-jódmetil-7-(/Z/-2-(metoxiimino)-2 (2 tritil amino-tiazoM il)-acetamido)-3 celemd karbonsav bcnzhidrilészter (VHa) 30 ml dietilélcrben készült oldalához keverés közben hozzáadunk I ml (I mmól) 1 mólos triiuefilamin éteres oldatot, majd a reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük. A kivált kvaterner sót (XVa) leszűrjük. (410 mg. 82% termelés) és 3 ml trifluor-ecetsavaj (TEA) adunk hozzá. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, szobahőmérsékleten, tnajd vákuumban szárazra pároljuk úgy, hogy a hőmérséklet 20°C alatt legyen.
A maradékot éterrel eldolgozzuk oldjuk és HP20 gyantából készült (1,8x20 cm) oszlopon kiomatografáljuk víz (kb. 1 liter), majd 30%-os vizes metanol (0,5 1) eluens alkalmazásával. A metanolos eluátumot vákuumban, 40°C hőmérséklet alatt bepároljuk és liofilizálással szárítjuk. L29 mg kívánt terméket kapunk, amelyben a ΒΔ^/Β’’ izomer arány I : 2, amit HPLC segítségével határozunk meg. A terméket HPLC (Lichrosorb RF-1 8,8 x 300 mm, eluens, 1/100 m NH^HjPC^ (ammónium dihidrogénfoszfát) (pH 7,2) : metanol = 85.15)segítségével tisztítjuk. A HPLC eluátumot a szervetlen sók eltávolítása céljából HP-20 (1,8x15 cm) oszlopon kromatografáljuk. Eluensként 0,5 1 vizet, majd 0,5 1 30%-os vizes metanolt alkalmazunk. A metanolos eluátumot 40°C alatti hőmérsékleten vákuumban bepároljuk és liofilizálással szárítjuk 75 mg (la) képletű kívánt vegyületet kapunk (33%, a (VHa) kiindulási anyagra számítva) amorf por formában. Λ termék 160°C felett fokozatosan lebomlik. Becsült tisztaság 80%
IR:^ KBR cm'1 3600 3000. 1776, 1660, 1610, max
1540,1350,1030.
UV λ foszfát puffer (1/15M, pH 7) nm(c) 235 inax (15700),257 (15400).
189 676
NMR:® DO ppm 3,25 (9H, s, N* (CH,),.),
4,10 4 (3H, s, OCHJ, 5,47 (IH/d^Hz, 6-H),
5,96 (1H, d, 4Hz, 7-H), 7,10 (1H, s, tiazol-H). 5
2. példa
7-(/Z/-2-(2-Amino-tiazol44l)-2-(metoxl-imino)-aoetamido>3-(/N,N-dimetil-N-(2-hídroxi-etil)-ammónÍum)-metiI/-3-cefem4-karboxilát (Ib)
Az 1. példa általános eljárása szerint járunk el kivéve, hogy a trimelilamint ekvimoláris mennyiségű Ν,Ν-dhnetil-etanolgjninra, cseréljük. A nyerstermék izomeraránya Β2 ; Δ*5 = 1 : 2. Tisztítása után a kívánt termék 17% termeléssel nyerhető ki és 16OÖC felett bomlik. Becsült tisztaság 90%. 15
3. példa
7-(/Z/-2-(2-amino-tiazol4-il)-2-(metoxi4mino)-acetamido)-3-/(N,N-dimetil-N-allil-ammónium)-metil/-3-cefem4-karboxilát (Ic)
Az 1. példa általános eljárása szerint járunk el 20 kivéve, hogy az ott alkalmazott trimetilamint ekvimoláris mennyiségű N,N-dimetil-allilaminnal hehelyettesítjük. A nyerstermék izomeraránya Δ2 :Δ3 « 1 : 4,5. Tisztítása után a kívánt termék 14% termeléssel nyerhető ki, 150°C felett bomlik. jr Becsült tisztítás 80%
4»
4. példa
7-{/Z/-2-(2-Amlno-tiazol4-il)-2-(metoxl-imino)-acetamido)-3-/(N,N-dimetil-N-(3-piri dil-metil)-ammónium)-metil/-3-cefem4-karboxilát (Id) 3Q
Az 1. példa általános eljárása szerint járunk el kivéve, hogy az ott alkalmazott trimetilamint ekvimoláris mennyiségű 3-fdimetil-amino-etil)-piridinnel helyettesítjük. A nyerstermék izomeraránya Δ2’ Δ3 =1 : 4,3. Tisztítása után a kívánt termék 17% termeléssel nyerhető, 170°C felett 35 bomlik. Becsült tisztaság 75%.
5. példa
7-(/Z/-2 (2-Amino -tiazol 441)-2 -(metoxi-imino)
-acetamido-3-/(N,N-dimetiI-N-(2-dimetií-amino-etfl)-ammónium)-metiI/-3-cefem4-karboxilát (le) 40
Az 1. példa általános eljárása szerint járunk el, kivéve, hogy az ott alkalmazott trimetilamint ekvimoláris mennyiségű, l,2-bisz(dirnetil-amino)-etánnal helyettesítjük. A nyerstermék izomeraránya Δ2 : Δ3 = 1 : 1. Tisztítása után a kívánt termék jc 14% termeléssel nyerhető, 150°C felett bomlik.
Becsült tisztaság 65%.
6. példa
7-(/Z/-2-(2-Amlno-tiazoI4-il)-2-(metoxi4mino)-acetamido)-3-/(N,N-dimetil-N-etil-ammónium)-metil-3-cefem4-karboxilát (If)
Az 1. példa általános eljárása szerint járunk el, kivéve, hogy az ott alkalmazott trimetil-amlnt ekvimoláris mennyiségű Ν,Ν-dimetil-etiiaminra cseréljük. A nyerstermék izomeraránya Δ2/Δ3 = 1 : 1. Tisztítás után a kívánt termék 15% termeléssel nyerhető, 150°C felett bomlik. Becsült tisztaság 77%.
7. példa
7-(/Z/-2-(2-Amino-tiazol441)-2-metoxilinino)-acetainido)-3-/N,N-dietjI-N-metil-ammónÍum)-metil/-3-cefem4 karboxilát (lg)
Az 1. példa általános eljárása szerint járunk el, kivéve, hogy az ott alkalmazott trimetilamint ekvimoláris mennyiségű dietil-metilaminra cseréljük. A nyerstermék izomeraránya Δ2/Δ3 =1:1. A kívánt termék tisztítása után 10% termeléssel nyerhető. 150°C felett bomlik. Becsült tisztaság 65%.
8. példa
7-(/Z/-2-(2-Amino-tiazol44l)-2-(etoxi-imino)-acetamido)-3-/(trimetil-ammónium)-metil/-3-cefem4-karboxilát (Ih)
Az 1. példa szerinti általános eljárás szerint járunk el, kivéve, hogy az ott alkalmazott 3-jódmetil-7-/Z/-2-(metoxi -imino)-2 -(2 -tri til -amino-tia zol4 -il)-acetamido)-3 -cefe m4-karbonsav benzhidril észtert (Vlla) ekvimoláris etoxi-imino (Vllb) vegyületre cseréljük, amelyet a 8. előállítás eljárása szerint készítünk el. A nyerstermék izomeraránya Δ2 : Δ3 =3 : 1. Tisztítás után a kívánt termék 3% termeléssel nyerhető, 150°B felett bomlik. Becsült tisztaság 70%.
A 2—8. példákban előállított vegyületek spektroszkópiai adatai
a) Infravörös spektrum (KBr)
Valamennyi termék hasonló infravörös spektrumot‘öd: 1770—1775 cm’1 (0-laktám C=O), 1660 cm’1 (CONH), 1610 cm'cm (COO-).
b) Ultraibolya spektrum (1/5 m os foszfát puffer, pH 7)
A 4. példát kivéve, valamennyi termék hasonló ultraibolya spektrummal rendelkezik: 235 nm (E 15700-16400), 257 nm (E 15400-16000). A 4. példa terméke: 835 nm (17600), 255 nm (E 18600), 260 nm (Ε 19000), 266 nm (Ε 17900).
c) NMR spektrum (D2O)
189 676
Példa szám hf -CH-.
is) 3
Kémiai eltolódás (ppm)
0-CH, 6-H(lH, 7-H(lH, tlazol-H (3ΗΛ d,4-5 Hz) d,4-5 Hz) lH.s)
TTT-''$,46 5/901 ~ 7, (/ egyéb
3,25 (3H) 3,08 (3H) 4,10 5,46
3,15 (3H) 3,04 (3H) 3,21 (3Ή) 4,09 5,45 5,94
3,18 (3H) 3,25 (3H) 4,10 .5,45 5,90
3,10 (3H) 3,15 (3H) 4,10 5,45 5,90
3,05 (3H) 4,10 5,44 5,95
3,25 (9H) - 5,50 5,97
7,10 5,6-6,4(4H, m, 7-H, CHCH2)
7,06 4,75 (2H, s PyrCH,)7,66 (1H, d-d, 8 és
4Hz, PyrH) 2
8,12 (ÍH, d, 8Hz, Pyr-H) 8,74 (2H, s Pyr-H) 7,10 2,50 (6H,s,N(CH3)2)
7,10 l,48(3H,t,7Hz,CH2CH3)
7,10 1,45 (6H, t,7Hz, CH,CH,)
7,10 1,45 (3H,t 7Hz, CH2CH3J
A nyerstermék Δ2: Δ3 izomeraránya és a termék hozama növelhető, ha az eredetileg kívánt (XV) képletű kvatemer ammónium só leszűrése után a szürletet rövid ideig állni hagyjuk és ezután a már leszúrt (XV) vegyület szűrőlepényén keresztül újra leszűrjük. Ezt a műveletet többször megismételve, a javítás még növelhető. Ugyancsak növelhető a hozam, amennyiben ehhez a szürlethez kis menynyiségű eredetileg alkalmazott tercier amint adunk. Ezt az alábbi példán mutatjuk be, amely az 1. példa eljárásának egy változata.
9, példa
7-(/Z/-2-(2-Amlno-tiazol-4-il)-3-(metoxi-imino)-acetamido)-3 -(/trimetil-ammónium/-metil)-3 -cefem-4-karboxilát (la)
4,68 g (5 mmól) (VHa) képletű jódvegyület 500 ml éterben készült oldatához keverés közben hozzáadunk 10 ml 1 m-os éteres trimetilamin oldatot és a reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd a levált kvaterner ammóniumsót (XVa) leszűrjük és kis mennyiségű éterrel mossuk. A szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük és 10 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A második kiválást ugyanazon a szűrőn leszűrjük, amelyen az első kiválás már szűrőlepényt képez. A szűrletet három alkalommal újra szűrjük 10 perces időközökben és így 3,58 g (72% a (Vlla)-ra számítva) (XVa) kvaterner sót nyerünk. A végső szürlethez 2 ml 1 m-os éteres trimetilamin oldatot adunk és ugyanezt az újraszűrési műveletet végezzük el háromszor, tízperces intervallumokban. További 0,56 g (11%) (XVa) kvaterner ammónium sót nyerünk. Az így kapott szürlethez további 1 ml 1 mos éteres trimetilamin oldatot adunk és az újraszűrési eljárást a fenti módon megismételjük még kétszer 10 perces intervallumokban. A harmadik kinyert menynyiség 0,134 g (2,7%) (XVa) kvaterner ammónium só. A teljes kinyert hozam 4,27 g (86%).
4,20 g (4,22 mmól) (XVa) vegyület, 1 ml anizol és 40 ml trifluor-ecetsav (TFA) keverékét 1,5 óráig keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban 20°C alatti hőmérsékleten bepároljuk. A sötétszürke maradékot izopropiléterrel eldolgozzuk (300 ml), hogy a TFA-só kiváljon (3,50 g). A kivált csa35 vízben oldjuk & HP] 500, PrepPAK 5Ö0/C padékot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk, majd 50 ml metanolban feloldjuk, lds mennyiségű aktív szénnel kezeljük és leszűrjük az oldatot. A szürletet vákuumban bepároljuk és 15 ml 1 mos etil-acetátos 2-etil-hexanoát nátriumsó oldatot adunk a koncentrált oldathoz. Az elegyet 300 ml etilacetáttal hígítjuk, hogy a nyers termék kiváljon (2,36 g, becsűit tisztaság 50%). Ezt leszűrjük és kis mennyiségű etilacetáttal mossuk, majd megszárítjuk. A nyerstermék izomeraránya Δ2“Δ3 =1:4 (HPLC, Lichrosorb RP-18), mozgó fázis 1/100 n ammóniumfoszfát puffer, pH7 = metanol, 90 : 10 Δ2 Izomer, retenciós idő 6’54”. Δ3 izomer retenciós idő 8 9 ”).'
A nyers terméket (2,36 g) kis mennyiségű (Water Associates, System mozgó fázis 7% metanol) segítségével tisztítjuk.* Ά kívánt terméket tartalmazó HPLC eluátumot 35°C alatti hőmérsékleten vákuumban bepároljuk és a koncentrátumot liofilizálással szárítjuk. A termelés 959 mg (42% a (VHa) 40 jodidra számítva). Á Δ2Δ3 izomerarány 1 : 17, 160°-C felett fokozatosan bomlik.
10. példa
- Amino-3 -(/trimetil -ammónium/me til)-3 -cefem-4-karboxilát-hidroklorid a) 2,012 g benzhidril-7-(benzilidén-amino)-3-(klór-metil)-3-cefem-4-karboxilát (4 mmól) és 0,99 g (6 mmól) kálium-jodid 4 ml Ν,Ν-dimetil -formamid· dal készített elegyét 45 percen át nitrogén atmoszférában tartjuk. Az elegyít ezután 40 ml toluollal co hígítjuk, egymás után vízzel és híg, vizes NaiSiO4 oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az elegyhez 216 mg (4,4 mmól) trimetil-amin 4,5 ml toluollal készített oldatát adjuk, és az elegyet 1,5 órán át 0-5°C hőmérsékleten tartjuk. A kapott szilárd anyagot elválaszt55 va nyers porként 2,29 g (87%) benzhidril-7-(benziljdén-amino)-3-(/trimetil-ammónium)-metil/)-3-cefem-4-karboxilát-jodidot kapunk.
IR-spektrum 0ambda„ KBr): 1775, 1730, 1625,1365,1240,733 695 cm'1.
NMR-spektrum (DMSO) delta: 2,07 (9H, s, N* (CH3)3).
189 676
b) 2,29 g (3,5 mmól) fenti port 22 ml hangysavbán oldunk, és 45 percen át 1 ml 12 mólos sósavval kezeljük. Az elegyet 100 ml acetonba öntjük, és a kapott szilárd anyagot szűrjük víz-aceton (2:7, 54 ml) elegyből átkristályosítjuk, és így kapjuk a cím szerinti terméket. Kitermelés: 390 mg (36%-, monohidrokloridként). Op.: 179-181 °C, (bomlás).
IR-spektrum (]ambdam1 , KBr): 1795, 1600, 1350,1290,1055 cm .
UV: lambda (1/15 M, pH = 7, foszfát-puffer) epszilon % 268 (7180) nm.
NMR-spektrum (delta , D„O): 3,28 (9H, s, N+, (CHJV 5,33 (IH, a, J S 5,5 Hz, 6-H), 5,56 (IH,d), J = 5,5 Hz, 7-H).
11. példa
7-(/Z/-2-/2-Amino-tiazol4-il/-metoxi-imino-acaetamido)-3-(/trimetil-ammónium-metil)-3-cefem-4-karboxilát -monoszulfát
150 mg (0,49 mmól) 7-amino-3-(/trimetil-ammónium/-metil)-3cefem4-karboxilát-hidroklorid 6 ml 3 : 1 arányú tetrahidro-furán-víz eleggyel készí20 tett oldatát 1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal 0-5°C- hőmérsékleten 6,5-7,5 végső pH-értékig semlegesítjük. Az oldathoz 240 mg (0,75 mmól) (Z)-2-(2-a mino-tiazol4-il)-2-metoxi-imino-ecetsav-N-hidroxi-benztriazoI-észtert adunk. 2,5 óra elteltével az elegyet 2 mólos kénsavval pH = 3—4 értékre savanyítjuk, majd 50 ml acetonba öntjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk. A terméket 2 mólos kénsavból átkristályosítva 164 mg (61%) 228—232°C (bomlás) olvadáspontú cím szerinti terméket kapunk.
IR-spektrum, lambda KBr: 1795, 1675 1 640, 1615,1550,1365,1275,1115,1085 cm'1.
UV, lambda (1/15 M, pH =7 foszfát-puffer): epszilon = 230(16100), 259 (16300). NMR-spektrum (D->0), delta, 3,28 (9H, s, N* (CH„G 4,22 (3H, s OCHJ, 5,56 (1H, d, J = 5 Hz,
6-HX 5,97 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H).
7,26(1H, s, Ar-H).

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK . 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyület, ahol
    R1 és RJ jelentése egymástól függetlenül metilcso,csoport vagy etilcsoport,
    R4 jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, allilcsoport, 2-butenil-csoport, 3-butenil•csoport, 2-hidroxi-etil-csoport, 3-hidroxi-propil-csoport, 2-(dimetil-amino)-etil-csoport, piridil-metil-csoport, plrjdil-etil-csoport, és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy !
    •kegy (XN) általános képletű vegyületet, ahol R? jelentése a fent i(iegadott,
    B1 jelentése szokásosan alkalmazott karboxil-vé-dőcsoport,
    Bz jelentése szokásosan alkalmazott amino-védőcsoport, (XXII) id tál án os képletű tercier aminnal, ahol RJ és Rq jelentése a fent megadott, reagáltatunk, vagy'
    b) egy (XVI) általános képletű vegyületet, vagy annak N-szilil-származékát.ahol
    Bl jelentése hidrogénatom vagy szokásosan alkal_ mázott karboxil-védőcsoport,
    RJ és R jelentése a fent megadott, (XVII) általános képletű sav, ahol
    Bz jelentése szokásoan alkalmazott amino-védőcsoport,
    Rz jelentése a fent megadott, acilező származékával acilezünk, vagy cL olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R, jelentése metilcsoport,
    R^ jelentése metil- vagy etilcsoport, és κ jelentése metilcsoport, etilcsoport, 2-hidroxi-etil-csoport, 2-(dimetil-amino)-etil-csoport> allilcsoport, vagy piridil-metil-csoport, előállítására 7-amino-3-klór-metil-3-cefem4-karbonsav benzhidrilészter és a bisz-(trimetil-szilil)-acetamid keverékét a (Z)-2-(metoxi-imino)-2-(2-tritiI-amino-tiazol4-il)-ecetsavból képzett savkloriddai reagáltatjuk szerves oldószerben, és a megfelelő 3-klór-metil-3-cefem-származékot állítjuk elő, amit alkálifém-jodiddal reagáltatunk szerves oldószerben, majd a kapott (XIV) általános képletű vegyületet, ahol
    R,z a fenti,
    Lj benzhidrilcsoport, és
    B“ tritilcsoport, (ΧΧΙΓ) általános képletű tercier aminnal reagáltatjuk, ahol
    R és κ a fenti, és a kapott (XV) általános képletű vegyületről szokásosan alkalmazott módszerekkel valamennyi védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás 7-(/Z/-2-(2-amino-tiazol4-il)-2-(metoxj-imino)-acetamido)-3-/(trimetil-ammónium)-metil/3-cefem4-karboxilát (la) vagy 7-(/Z/-2-(amino-tiazol4-il)-2-(metoxi-iniino)-acetamido)-3-/(N,N-dimetil-N-(2-hidroxi-etil)ammónium)-metil/-3-cefem4-karboxilát (Ib) vagy
    7-(/Z-2-(amino-tiazoI4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido)-3-/(N,N-dimetil-N-alliI-ammónium)-metil/-3-cefem4-karboxilát (Ic)vagy
    7-(/Z/-2-(amino-tiazol4-il)-2 (metoxi-imino)-acetamido)-3-/(N,N-dimetil-N-(3-pirídiI-metil)-ammónium)-metil/-3-cefem4-karboxilát (Id) vagy 7-(/Z/-2-(amino-tiazol4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido)-3-/(N,N-dimetil-N-(2-dimetil-amino-etil)-ammónium)-metiI/-3-cefem4-karboxilát (le) vagy 7-(/Z/-2-(2-amino-tiazol4-il)-2-(rnetoxi-imino)-acetamido)-3-/(N,N-dimetil-N-eti]-ammónium)-metil/-3-cefetn-4-karboxilát (If)vagy
    7-(/Z/-2-(2-amino-tiazol4-il)-2-(metoxi-Ínüno)-acetamido)-3-/(N,N-dietil-N-metil-ammónium)-metil/-3-cefem4-karboxilát előállítására, azzal j e 1 I e me z ve> hogy (XXII) általános képletű aminként trimetil-amint, Ν,Ν-dimetil-etanol-amint, N,N-dimetil-allil-amlnt vagy 3-(dimetil-amino-metil)-piridint, 1,2-bisz-(dimetil-amlno)-etánt, N,N-dimetil-etil-amint vagy dietil-metil-amint használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás a 7-(/Z/-2(2-amino-tiazol
  4. 4-il)-2-(etoxi-imino)-acetamido)-3-/(tri metil-animónium)-nietil/-3-cefem4-karboxilát (Ih) előállítására, azzal jeli e ζη ez ve, hogy a 7-amino-3-klór-metil-3-cefem4-karbonsav benzhidrilészter és a bisz-(trimetll-szilil)-acetamld
    189 676 keverékét reagáltatjuk szerves oldószerben a /Z/-2-2-(etoxi-imino)-2-(2-tritíl-amino-tlazol4-11) ecetsavból képzett savkloriddal és a megfelelő
    3-ldór-inetll-3-cefemszármazékká alakítjuk, majd ezt alkálifém-jodiddal reagáltatjuk szerves oldószerben, és a megfelelő 3-jőd-metil-3-eefem-(zár mazékká alakítjuk, amit szerves oldószerben tri
  5. 5 metil-aminnal reagáltatva, a megfelelő kvater ner sóvá alakítunk, majd valamennyi védőcső· portot eltávolítjuk.
HU831048A 1982-03-29 1983-03-28 Process for the preparation of 3- and 7-substituted cephem-4-carboxylic acid derivatives HU189676B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/363,313 US4457929A (en) 1982-03-29 1982-03-29 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189676B true HU189676B (en) 1986-07-28

Family

ID=23429716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831048A HU189676B (en) 1982-03-29 1983-03-28 Process for the preparation of 3- and 7-substituted cephem-4-carboxylic acid derivatives

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4457929A (hu)
JP (1) JPS58198490A (hu)
KR (1) KR900005047B1 (hu)
AT (1) AT383129B (hu)
AU (1) AU564971B2 (hu)
BE (1) BE896292A (hu)
CA (1) CA1213883A (hu)
CH (1) CH655118A5 (hu)
CS (1) CS264257B2 (hu)
DD (1) DD210279A5 (hu)
DE (1) DE3311300A1 (hu)
DK (1) DK161024C (hu)
EG (1) EG16029A (hu)
ES (2) ES520983A0 (hu)
FI (1) FI74974C (hu)
FR (1) FR2523973B1 (hu)
GB (1) GB2117770B (hu)
GR (1) GR77907B (hu)
HU (1) HU189676B (hu)
IE (1) IE54791B1 (hu)
IL (1) IL68244A0 (hu)
IT (1) IT1164634B (hu)
LU (1) LU84717A1 (hu)
MY (1) MY8700944A (hu)
NL (1) NL8301053A (hu)
NZ (1) NZ203360A (hu)
OA (1) OA07354A (hu)
PH (1) PH18959A (hu)
PT (1) PT76460B (hu)
SE (1) SE453092B (hu)
SU (3) SU1205772A3 (hu)
YU (1) YU43654B (hu)
ZA (1) ZA832156B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4963542A (en) * 1976-09-08 1990-10-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephalosporin derivatives
US6099850A (en) * 1981-10-26 2000-08-08 Battelle Memorial Institute Termite and boring insect barrier for the protection of wooden structures
US6060076A (en) * 1981-10-26 2000-05-09 Battelle Memorial Institute Method and apparatus for providing long term protection from intrusion by insects and other cold blooded animals
US6331308B1 (en) 1981-10-26 2001-12-18 Battelle Memorial Institute Method and apparatus for providing long term protection from intrusion by insects and other cold blooded animals
US5925368A (en) * 1981-10-26 1999-07-20 Battelle Memorial Institute Protection of wooden objects in direct contact with soil from pest invasion
US4525473A (en) * 1983-03-30 1985-06-25 Bristol-Myers Company Cephalosporins
DE3409431A1 (de) * 1983-10-08 1985-04-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3419012A1 (de) * 1984-05-22 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel oder wachstumsfoerderer in der tieraufzucht oder als antioxidantien
GB8424692D0 (en) * 1984-10-01 1984-11-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0182210B1 (en) * 1984-11-12 1991-02-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US4868173A (en) * 1984-11-20 1989-09-19 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
US4883868A (en) * 1984-12-27 1989-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 7-amino-3-(substituted isoindolinium)methyl-3-cephem derivatives
JPH068300B2 (ja) * 1985-08-02 1994-02-02 萬有製薬株式会社 新規セフアロスポリン誘導体
IE862850L (en) * 1985-11-21 1987-05-21 Inst Animal Health Ltd Intermediates for the preparation of beta-lactam antibiotics
US4814328A (en) * 1986-03-19 1989-03-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, and antibacterial agents
IL84128A (en) * 1986-10-13 1992-12-01 Eisai Co Ltd 3-propenylcephem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5244890A (en) * 1988-06-06 1993-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US6319511B1 (en) 1989-09-01 2001-11-20 Battelle Memorial Institute Termite and boring insect barrier for the protection of wooden structures
US6572872B2 (en) 1989-09-01 2003-06-03 Battelle Memorial Institute Method and apparatus for providing long term protection from intrusion by insects and other cold blooded animals
US6852328B1 (en) 1989-09-01 2005-02-08 Battelle Memorial Institute K1-53 Method and device for protection of wooden objects proximate soil from pest invasion
GB9107973D0 (en) * 1991-04-15 1991-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and process for preparation thereof
US5985304A (en) 1998-02-25 1999-11-16 Battelle Memorial Institute Barrier preventing wood pest access to wooden structures
KR100380323B1 (ko) * 2000-01-26 2003-04-16 한국과학기술연구원 Ｎ-메틸-ｎ-(3-메틸-1,3-티아졸리움-2-일)아미노기를함유한 신규한 세팔로스포린 화합물

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
GB1536281A (en) * 1975-06-09 1978-12-20 Takeda Chemical Industries Ltd Cephem compounds
GR63088B (en) * 1976-04-14 1979-08-09 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation process of novel cephalosporins
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AU529823B2 (en) * 1978-10-26 1983-06-23 Glaxo Group Limited Cephalosporin compounds
ES485433A1 (es) * 1978-10-27 1980-07-01 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la preparacion de antibioticos de ce- falosporina
GR78245B (hu) * 1980-09-12 1984-09-26 Ciba Geigy Ag

Also Published As

Publication number Publication date
IL68244A0 (en) 1983-06-15
DK95383A (da) 1983-09-30
ZA832156B (en) 1984-08-29
DE3311300A1 (de) 1983-09-29
SU1313351A3 (ru) 1987-05-23
ATA110983A (de) 1986-10-15
ES527661A0 (es) 1985-04-16
FR2523973B1 (fr) 1986-09-12
CS264257B2 (en) 1989-06-13
FI74974B (fi) 1987-12-31
ES8504205A1 (es) 1985-04-16
LU84717A1 (fr) 1983-12-05
CH655118A5 (de) 1986-03-27
FI831013L (fi) 1983-09-30
GB2117770B (en) 1985-10-09
EG16029A (en) 1987-03-30
JPS58198490A (ja) 1983-11-18
OA07354A (fr) 1984-08-31
PH18959A (en) 1985-11-26
DD210279A5 (de) 1984-06-06
AT383129B (de) 1987-05-25
SU1205772A3 (ru) 1986-01-15
DK161024B (da) 1991-05-21
US4457929A (en) 1984-07-03
AU564971B2 (en) 1987-09-03
GR77907B (hu) 1984-09-25
IT1164634B (it) 1987-04-15
CS219083A2 (en) 1988-09-16
GB8308519D0 (en) 1983-05-05
SE453092B (sv) 1988-01-11
BE896292A (fr) 1983-09-28
KR840004119A (ko) 1984-10-06
DE3311300C2 (hu) 1991-05-16
SE8301726D0 (sv) 1983-03-28
KR900005047B1 (ko) 1990-07-18
SE8301726L (sv) 1983-11-25
SU1373325A3 (ru) 1988-02-07
DK95383D0 (da) 1983-02-25
YU43654B (en) 1989-10-31
MY8700944A (en) 1987-12-31
IE830687L (en) 1983-09-29
FI74974C (fi) 1988-04-11
ES8600312A1 (es) 1985-10-01
PT76460A (en) 1983-04-01
AU1186483A (en) 1983-10-06
IE54791B1 (en) 1990-02-14
FI831013A0 (fi) 1983-03-24
ES520983A0 (es) 1985-10-01
IT8348006A0 (it) 1983-03-28
NZ203360A (en) 1985-08-16
CA1213883A (en) 1986-11-12
YU71683A (en) 1986-02-28
NL8301053A (nl) 1983-10-17
GB2117770A (en) 1983-10-19
DK161024C (da) 1991-10-28
PT76460B (en) 1986-03-11
FR2523973A1 (fr) 1983-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU189676B (en) Process for the preparation of 3- and 7-substituted cephem-4-carboxylic acid derivatives
US4406899A (en) Cephalosporins
FI66618B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxi-iminoacetamido)-cefalosporinderivat
EP0121244B1 (en) Cephalosporin derivatives
JPS59172493A (ja) 化合物
IE53177B1 (en) Cephalosporin derivatives,their preparation and compositions containing them
EP0034760A1 (de) Cephalosporinderivate, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung
SU1250173A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина
US5081116A (en) Cephalosporin derivatives
US5281589A (en) 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins
JPH01261392A (ja) アシル誘導体及びその製造方法
US3637678A (en) Delta-2 cephalosporin compounds
HU184805B (en) Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid
SU1190987A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина или их солей
EP0266060A2 (en) Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0760820A1 (en) Cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof
US4507487A (en) Chemical compounds
US4179502A (en) 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins
US4560683A (en) Cephalosporin antibiotics
US4107440A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
WO1992022556A1 (en) Novel 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins
JPS6092292A (ja) 中間体および新規な抗菌剤としての３‐アジドセフアロスボリン類
US4497811A (en) 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same
EP0098615B1 (en) 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same
FI57953C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee