CS264257B2 - Process for preparing new derivatives of cephalosporine - Google Patents

Process for preparing new derivatives of cephalosporine Download PDF

Info

Publication number
CS264257B2
CS264257B2 CS832190A CS219083A CS264257B2 CS 264257 B2 CS264257 B2 CS 264257B2 CS 832190 A CS832190 A CS 832190A CS 219083 A CS219083 A CS 219083A CS 264257 B2 CS264257 B2 CS 264257B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
formula
cephem
ethyl
carboxylate
Prior art date
Application number
CS832190A
Other languages
English (en)
Other versions
CS219083A2 (en
Inventor
Hajime Kamachi
Jun Okumura
Takayuki Naito
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of CS219083A2 publication Critical patent/CS219083A2/cs
Publication of CS264257B2 publication Critical patent/CS264257B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových cefalosporinových derivátů.
V britském patentu č. .1 399 086 je popsána celá řada cefalosporinových derivátů obecného vzorce
CS 264 257 B2 kde
R znamená atom vodíku nebo organický zbytek,
Ra znamená jednovaznou. organickou skupinu, vázanou, na atom kyslíku, atomem uhlíku a vytvářející ether,
В znamená skupinu \
s /
nebo \
S -*· O, a /
P znamená organický zbytek,.
Ve významu R však není uvedena 2-amino-4-thiazolylová skupina a není také uveden žádný příklad, v němž P znamená kvarterní methylamoniovou skupinu, obdobného typu jako, ve sloučeninách obecného vzorce I, který bude dále uveden. V US patentového spisu č. 3 971 778 a ve vyloučených patentových spisech číslo· 4 024 133, 4 024 137, 4 064 346, 4 033 950, 4 079 178,
091 209, 4 092 477 a 4 093 803 jsou popsány podobné sloučeniny.
US patentový spis č. 4 278 793 popisuje velkou radu cefalosporinových derivátů obecného· vzorce
kde
Ri, R?, R3, R4, X a A obsahují významy, které odpovídají substituentům v obecném vzorci I.
Ve 20 sloupcích významů různých substituentů na 78 stranách tabulek strukturních vzorců a v žádném z 225 příkladů však není uveden příklad, v němž by A znamenalo kvarterní methylamoniovou skupinu, tak jak je obsažena ve sloučeninách obecného vzorce I. V britském patentovém spisu číslo 1 604 971 je popsán obdobný postup. V britském patentovém spisu č. 2 028 305 A, který je svrchu uvedenému spisu příbuzný obsahuje ve významu A pouze atom vodíku.
V US patentovém spisu č. 4 278 671 je popsán způsob výroby derivátů 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamidojcefalosporinu obecného vzorce
kde
R2NH je aminoskupina, popřípadě chráněná a
Rs znamená atom vodíku nebo ,,zbytek nukleofilní sloučeniny“.
Pod pojmem „zbytek nukleofilní sloučeniny“, který .má široký význam se rozumí celá řada zbytků, přičemž se také uvádí, že R3 může znamenat kvartérní amoniovou skupinu. Doložen je však pouze pyridiniový zbytek, různým způsobem substituovaný, chinodiniový, pikoliniový a lutidiniový zbytek jako možné přísady kvartérních amomiových skupin. Nikde není uvedena zmín ka o kvartérní amoniové skupině typu, který obsahuje sloučenina obecného vzorce I. V US patentovém spisu č. 1 581 854 je uveden obdohný vynález, v dalších patentových spisech, například US patentovém spisu č. 4 098 888 a jeho vyloučených US patentových spisech číslo 4 203 899, 4 205 180 a 4 298 606 a v britském patentovém spisu číslo 1 536 281 jsou rovněž uvedeny obdobné sloučeniny.
Britská zveřejněná přihláška vynálezu č. 2 040 921 popisuje cefalosporinové deriváty obecného vzorce
kde
Rn a Rb znamenají alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány cykloalkylidenový kruh o- 3 až 7 atomech uhlíku, a
R1, R2 a R3 znamenají alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku.
Í Vynález se týká způsobu výroby cefaloporinových derivátů obecného vzorce I v-·.'-'
(I) kde
R1 znamená atom vodíku
R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě methyl nebo ethyl a
R4 znamená methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl- 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2- (dimethylamino) ethyl, pyridyl,methyl, pyridylethyl, benzyl nebo fenethyl, jakož i netoxických, z farmaceutického hlediska přijatelných adic nich solí těchto· sloučenin s kyselinami. Do oboru vynálezu spadají rovněž sol váty sloučenin obecného vzorce I včetně hydrátů a také tautomerní formy sloučenin obecného vzorce I například 2-iminothiazolin-4-ylová forma 2-aminothiazol-4-ylové skupiny.
Jak je zřejmé ze strukturního· vzorce, mají sloučeniny obecného vzorce I konfiguraci „syn“ nebo „Z“ vzhledem к alkoxyiminoskupině. Protože běží o geometrické isomery, může být přítomno malé množství antiisomeru. Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I s obsahem alespoň 90 % syn isomeru. Sloučeniny obecného vzorce I jsou s výhodou syn isomery, v podstatě prosté odpovídajících antiisomerů.
-Netoxické, z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami jsou například soli s kyselinou:
chlorovodíkovou, bromovodíkovou, mravenčí, dusičnou, sírovou, methansulfonovou, fosforečnou, octovou a trifluoroctovou, je možno užít i jiných kyselin, tak, jak se běžně používají v případě penicilinových a cefalosporinových derivátů.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku mají vysokou antibakteriální účinnost proti různým grampozitivním a gramnegativním bakteriím a je možno je užít к léčbě bakteriálních infekcí u živočichů včetně člověka. Sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovat na farmaceutické prostředky pro parenterální podání běžným způsobem za použití běžných farmaceutických no-sičů a pomocných látek, obvykle se vyrábí ve formě, která obsahuje dávku pro jednotlivé podání a v sadách po několika těchto dávkách.
Prostředky mohou být roztoky, suspenze nebo emulze v olejových nebo vodných prostředích a mohou obsahovat běžná dispergační činidla, stabilizační činidla a činidla, napomáhající vzniku suspenze.
Prostředky mohou mít také formu suchého prášku, určeného pro rekonstituci těsně před použitím, například ve sterilní bezpyrogenní vodě.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno zpracovat na čípky při použití běžného základu, například kakaového másla nebo jiných glyceridů. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je v případe potřeby mo*žno podávat také v kombinaci s jinými antibiotiky, například jinými deriváty penicilinu nebo cefalosporinu.
Při zpracovávání na farmaceutické prostředky obsahuje jednotlivá dávka obvykle mno-žství 50 až 1 500 mg účinné látky obecného vzorce I. Dávkování sloučenin obecného vzorce I závisí na různých faktorech, například na hmotnosti a věku nemocného a také na povaze a závažnosti onemocnění, vhodnou dávku může určit každý lékař. Je možno uvést, že běžná dávka pro dospělého člověka se bude obvykle pohybovat v rozmezí 500 až 5 000 mg za den, dávka bude záviset na častosti a způsobu podání. V případě, že se sloučenina obecného vzorce I podává dospělému člověku nitrosvalovč nebo nitrožilně, bude celková denní dávka 750 až 3 000 mg, tato dávka se obvykle podává rozděleně, je však možno podávat i vyšší dávky některých sloučenin, zejména v případech infekce Pseudomonas.
štlnišsaý [Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž
R1 znamená atom vodíku,
R2 znamená methyl,
R3 znamená methyl nebo ethyl,
R4 znamená methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, allyl nebo pyridylmethyl.
Zvláště výhodnými sloučeninami jsou ty látky, v nichž
R1 znamená atom vodíku,
R2 a R3 znamenají methylové zbytky a
R4 znamená methyl, 2-hydroxyethyl nebo· allyl.
Nejvýhodnější sloučeninou ze svrchu uvedené skupiny je sloučenina, v níž
R1 znamená atom vodíku a
R2, R3 a R4 znamenají methylové zbytky.
Při základním vyhodnocení výhodných sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu byly stanoveny minimální inhibiční koncentrace (MIC) pro jednotlivé sloučeniny běžnou zřeďovací řadou na agaru, v níž všechny pokusy byly provedeny dvakrát, užit byl Mueller-Hintonův agar a 32 kmenů zkoumaných mikroorganismů v šesti skupinách. Geometrické průměry hodnot MIC, stanovené tímto způsobem jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Sloučenina Geometrický průměr MIC jug/ml z příkladu č. (G+)-Ia [G-j-J-Ib (G—)-Ia (G— )-Ib (G— )-II (G—J-III (5 kmenů) (5) (5) (6) (5) (6)
CD
LQ CD^t-^CD co in co
CD
CD o O CD CD
CD CD CO~M^ CD θ' θ' θ' ν-Γ CD
CD о о со со сэ^ θ' оСО хф ID 00 Q О CD CD cd cd о о ζ0 ”ф co xfT ιη co
CD
CD ’Ф* гЧ гЧ r_7 гЧ гЧ ОО СО
СМ СО 00
Účinnost nejvýhodnější sloučeniny la in vitro proti 31 kmenům zvolených bakterií byla stanovena na agaru GC, výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 3.
Tabulka 3
In vitro účinnost sloučeniny Ia
Vysvětlivky к tabulce 1;
(G~H-Ia: Na penicilin citlivý S. aureus (5 kmenů) (G+)’Ib: Proti penicilinu odolný S. aureus (5 kmenů) (G— )-Ia: Na cefalothin citlivý E. coli (2 kmeny), Kl. ipneumoniae (1 kmen) •a Pr. mirabilis (2 kmeny] (G—)-Ib: Proti cefalothinu odolný E. coli (3 kmeny) a Kl. pneumoniae (3 kmeny) (G— )-II: Pr. morganii (1 kmen], Ent. cloacae (2 kmeny] a Ser. marcescens (2 kmeny] (G—)-III: Ps. aeruginosa (6 kmenů) (u) Dva různé vzorky sloučeniny Ia.
Vstřebávání nej výhodnějších sloučenin vzorce Ia, zejména sloučenin, připravené podle příkladu 1 bylo stanoveno na myších po jediné nitrosvalové injekci zkoumané látky, která byla rozpuštěna v 0,1 M fosforečnanovém pufru o pH 7, užita byla dávka 20 mg/kg. Vzorky krve byly odebírány z orbitální žilné pleteně do heparinizovaných kapilár, zkoušky byly prováděny v Mueller-Hintonově prostředí při použití Morganella morganii A9696 jako zkušebního organismu. V následující tabulce 2 jsou uvedeny koncentrace v krvi po různé době, poločas (ti/2) a plocha pod křivkou AUC.
Tabulka 2
Hladina sloučeniny Ia v krvi myší
Minuty po podání Hladina v krvi v ^g/ml
10 14,0
20 12,0
30 8,8
40 7,5
50 4,7
60 4,4
90 1,5
120 0,74
'Г—-
ti/n (minuty) 24,0
AUC ,ug . h/ml 10,0
Mikroorganismus
Geometrický průměr MÍC (Ug/ml
S. pyogenes (6 kmenů) 0,013
S. pneumoniae (6) 0,013
N. meningitidis (5) 0,016
N. gonorrhoeae (4) 0,013
H. influenzae (7) 0,013
citlivý na ampicilin
H. influenzae (3) 0,20
odolný proti ampici-
linu
Vynález se týká způsobu výroby sloučenin obecného· vzorce I. Existují dva základní způsoby, jimiž je možno převést snadno získatelný výchozí cefalosporin na jiný cefalosporin, který má různé substituenty v polohách 7 a 3. Je možno postupovat tak, že se nejprve odstraní substituent v poloze 7 a nahradí se substituentem požadovaným a pak se zavádí požadovaný substituent do po'oby 3. Je však také možno· postupovat tak, že se nejprve zavádí substituent do polohy 3 a pak se vymění substituent v poloze 7. Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit oběma uvedenými způsoby, oba tyto způsoby spadají do oboru vynálezu, je však výhodnější nejprve zavést požadovaný substituent do polohy 7 a pak zavést substituent do polohy 3.
Výhodnější postup je uveden v následujícím reakčním schématu 1, druhý z uvedených postupů je znázorněn v reakčním schématu 2, Zkratka Tr znamená tritylovou (trifenylmethylovou) skupinu, která je výhodnou ochrannou skupinou na aminoskupíně. Zkratka Ph znamená fenylovou skupinu. Skupina —CH(Ph)2 je tedy benzhydrylová skupina, která je výhodnou ochrannou skupinou na karboxylové skupině.
Reakční schéma 1
OR2·
C-C00C,H5 (II)
С-СООСЯí 5 '1
TrHN ' »
N—-r-C-CONH
As7a n S \ o0
OR^
COOCH(Ph\
Ί
1. CHfN<
J 4R·'
-C-CONH
II
N >
OR2*
·. Qdstr&rwLnú ochranná skupiny v
(I)
4,
Reakční schéma 2
(Vlil)
COOCH(Ph)z (IA)
Nil
PhCH^CONH
COOCH(Ph), r3 ch,-n'
R* (X)
ÍQ R* х Ф |
CH.-N-CH.
£ I 3
Rb
COOCH (Ph)z
τθ *
I í?5 ®l (Xll) CHfN-CHd Rb
COOCH (Ph)z
IV v
C-COONM
II
N
OR2-
~r
A
A x ® ! · CM - N - C f/o
I . A
COOCH (Ph)í (λ III) f I odstranínl och rann ych sk < tpč n
Θ <,
I R3 ® i
CH-N - Cl-L * I, 3
Rb
COOCH (Ph)^ (All)
Přestože ve svrchu uvedených reakčních schématech jsou uvedeny výhodné několikastupňové postupy pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, je samozřejmé, že je možno pro výrobu meziproduktů, používaných v· klíčovém stupni každého z uvedených reakčních schémat užít i jiné výchozí látky a postupy. Klíčovým stupněm reakčního schématu 1 je reakce sloučeniny VII s terciárním aminem. Sloučeninu VII je možno připravit 1 jiným způsobem. Klíčovým stupněm reakčního schématu 2 je acylace sloučeniny vzorce VII se sloučeninou vzorce XIII. Sloučeniny vzorců XII а IV je možno získat jiným postupem.
Vynález se týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I
И
C- C-
R3 ® i CH-NR^
kde iR2 a R3 znamenají nezávisle na sobě methyl nebo ethyl a
R4 znamená:
methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoibutyl, allyl,
2-butenyl-3-butenyl,
2- hydroxyethyl,
3- hydroxypropyl,
2- (dimethylamino) ethyl, pyridylmethyl, pyridylethyl, benzyl nebo fe-nethyl, jakož i netoxických, z farmaceutického hlediska přijatelných solí a solvátů těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce XIV
kde _
R2 má svrchu uvedený význam,
B1 znamená běžnou ochrannou skupinu na karboxylové skupině a
B2 znamená běžnou ochrannou skupinu na aminoskupině s terciárním aminem obecného vzorce
R3 / СНз—N kde
R3 a R4 mají svrchu uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV
COOB (XV) ***«k.wi и
kde
R2, R3, R4, В1 .a B2 mají svrchu uvedený význam s následným odstraněním všech ochranných skupin běžným způs-obem a/nebo s případným převedením takto získané sloučeniny obecného· vzorce I na netoxickou, z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl nebo solvát.
Reakce se provádí v nevodném organickém rozpouštědle, například methylenchloridu, chloroformu, ethyletheru, hexanu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu a podobně nebo ve směsích těchto rozpouštědel. Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí —10 až +50 °C, obvykle se však reakce provádí při teplotě místnosti. Je nutno užít alespoň 1 mol terciárního aminu na 1 mol sloučeniny obecného vzorce XIV, obvykle je výhodné užít 50% až 100% přebytek terciárního aminu.
Ochranná skupina na karboxylové skupině, vhodná pro použití jako substituent B1 ve svrchu uvedené reakci může být některá z běžně známých skupin pro toto použití, jde například o aralkylovou skupinu, jako benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl a difenylmethyl (benzhydrylJ, dále může jít o alkylové skupiny jako je terc.butyl, halogenalkylové skupiny jako 2,2,2-trichlorethyl nebo jiné ochranné skupiny na karboxylové skupině tak, jak jsou popsány v literatuře, například v britském patentovém spisu číslo 1 399 086. Výhodné je užít takové skupiny, které je možno snadno odstranit působením kyseliny. Zvláště výhodnými ochrannými skupinami na karboxylové skupině je benzhydryl a terc.butyl.
Ochranné skupiny na aminoskupině, které je možno použít jako substituent B2 jsou rovněž v oboru známy, jde například o tritylovou skupinu a o acylové skupiny, například chloracetylovou skupinu. Výhodné jsou ochranné skupiny, které je možno snadno odstranit působením kyseliny, například tritylová skupina.
Terciární aminy obecného vzorce
R3 /
СНз-N kde
R3 a R4 mají svrchu uvedený význam, užívané při výrobě sloučenin vzorce I se běžně dodávají nebo je možno je snadno připravit známým způsobem.
Vynález bude osvětlen následujícími přípravami a příklady.
Příprava 1 f I —~~r~ C ~ C 00C
H ' и
- ''^ор2 (III)
Ethyl- (Z) -2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)acetát (lila)
Směs 5,00 g (10,9 mmolů) (Z)-2-hydroxyimino-2~( 2-tritylaminothiazol-4-yl) acetátu (II), 2,04 ml (32,8 mmolů) methyljodidu a
4,54 g (32,8 mmolů) uhličitanu draselného ve 100 ml bezvodého dimethylsulfoxidu (DMSOj se míchá při teplotě místnosti přes noc a pak se vlije do 250 ml vody. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a usuší, čímž se v kvantitativním výtěžku získá 5,15 g výsledné látky o teplotě tání 115 °C za rozkladu.
NMR: д' CDC13 ppm:
1,32 (3H, t),
3,98 (3H, s),
4,30 (2H, q), '6,42 (IH, s),
7,2 (IH, m),
7.25 (15H, s).
Sloučenina Illb se připraví svrchu uvedeným způsobem, místo methyljodidu se však užije ethyljodidu.
Tabulka
Sloučenina R2 Výtěžek (%)
lila methyl 100
Illb ethyl 67
Vysvětlivky:
Teplota tání •O
Teplota tání °C (z literatury)ίυ
115 120 rozklad rozklad až 98 * * ester byl hydrolyzován bez izolace (J) Tetrahedron, 34, 2 233 (1978)
284257
Příprava 2
TrHN
C-COOH
II
N ''‘OR2 (IV)
Kyselina (Z) -2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) octová (IVa)
6,00 g (12,7 mmolu] ethylesteru vzorce lila připraveného způsobem podle přípravy 1 ve 120 ml ethanolu se smísí s 12,7 ml hydroxidu sodného o koncentraci 2 N a směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se upraví na pH 8 přidáním práškovaného suchého ledu a rozpouštědlo se oidpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 100 ml vody a roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou o koncentraci 1N na pH 2 a pak se extrahuje 3 X 50 ml ethylacetátu. Extrakty se slijí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a pak se odpaří. Odparek se nechá krystalizovat ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se ve výtěžku 98 °/o získá 5,56 g výsledného produktu o teplotě tání 138 až 143 °C za rozkladu.
NMR: S CDC13 ppm:
3,89 (3H, s],
6,52 (1H, s),
7,2 (15H, s).
Stejným způsobem byla připravena i sloučenina vzorce IVib.
Slouče- 'R2 Výtěžek nina (%)
Teplota tání °C za rozkladu
Teplota tání °C za rozkladu z literatury* 11’
IVa methyl 98
IVb ethyl 85
Vysvětlivky:
Tetrahedron, 34, 2 233 (1978).
Příprava 3
Benzhydryl-3-hydroxymethyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboxylát (VIII)
К míchané suspenzi fosfátového pufru o pH 7 v množství 162,5 ml a 20 g sušených pšeničných otrub při teplotě místnosti se přidá najednou 5 g (12,1 mmolu) sodné soli kyseliny 7-fenylacetamidocefalospora.nové. Průběh reakce se sleduje vysokotlakou kapalinovou chromatografií až do ukončení hydrolýzy (5 hodin). Ze suspenze se odfiltrují pšeničné otruby a filtrát se zchladí na teplotu 5 až 10 °C к extraktivní esterifikaci. Ke zchlazenému roztoku se přidá 32 ml methylenchloridu a pak 24 ml roztoku difenyldiazomethanu o koncentraci 0,5 M v methylenchloridu. Pak se pH upraví na 3,0 přidáním 28% kyseliny fosforečné. Po 1 hodině se teplota směsi nechá stoupnout na 20 °C. Pomalu se přidá 56 ml heptanu a výsledný krystalický produkt se oddělí filtrací. Ve výtěžku 50 % se získá 3,0 g produktu.
Příprava 4
Benzhydryl-7-amino-3-chlormethyl-3-cefem-4-karboxylát (V)
К suspenzi 8,3 g (40 mmolů) chloridu fosforečného ve 100 ml methylenchloridu se přidá 3,2 g (40 mmolů) pyridinu a směs se míchá 20 minut při teplotě 20 °C. Pak se ke
138 až 143 140
140 až 145 — směsi přidá 5,1 g (10 mmolů) benzhydryl-3-hydroxymethyl-7-fe.nylacetamido-3-cefejn-4-karboxylátu, připraveného .podle přípravy č. 3 najednou za míchání při teplotě —40 stupňů Celsia. Směs se míchá pří teplotě —10 °C ještě 15 minut a pak se nechá stát při teplotě —10 až —15 aC ještě 7 hodin. К roztoku, zchlazenému na —20 °C se přidá 10 ml propan 1,3-diolu a směs se nechá stát 16 hodin při teplotě —20 °C a pak 20 minut při teplotě místnosti za stálého míchání.
Výsledný roztok se promyje dvakrát 20 ml směsi ledu a vody a 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. 12 g takto získaného pryžovitého odparku se rozpustí ve směsi chloroformu a n-hexanu v poměru 2:1a podrobí se chromatografií při použití sloupce silikagelu s obsahem 200 gramů této látky a téhož rozpouštědla jako elučního činidla. Frakce, které obsahují výsledný produkt se odpaří ve vakuu a odparek se rozetře s ;n-hexanem, čímž se ve výtěžku 51 % získá 2,1 g produktu o teplotě tání za rozkladu vyšší než 110 °C.
Spektrum v Infračerveném světle v peletách s bromidem draselným má maxima při vlnové délce 3 400, 2 800, 1 785, 1 725 cm1.
Spektrum v ultrafialovém světle v ethanolu má maxima při 265 nm (Ei cm 1% 160).
NMR: S DMSO-d6 + CDC13 ppm:
3,69 (2H, s),
4,43 (2H, s),
5,09 (1H, d, J = 4,5Hz),
5,24 (1H, d, J = 4,5Hz),
6,87 (1Ή, s),
7,3 (10H, m).
Příprava 5
Benzhydr yl-3-chlormethyl-7- [ (Z)-2-methoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylát (Via)
2,29 g (5,52 mmolu) benzhydryl-7-amino-3-chlormethyl-3-cefem-4-karboxylátu, připraveného způsobem podle přípravy 4 v 57 mililitrech methylkyanidu se smísí s 4,09 ml (16,6 mmolu) bis(trimethylsilyl)acetamidu (BSA), při teplotě místnosti na dobu 50 minut, po této době se vytvoří čirý roztok. К tomuto roztoku se přidá roztok chloridu kyseliny, který se připraví z 2,04 g, (4,60 mmolu) kyseliny (Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)octové (IVa) a 1,15 gramu (5,52 mmolu) chloridu fosforečného ve 20 ml methylenchloridu. Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut, pak se vlije do 200 ml studené vody a extrahuje třikrát 100 ml ethylacetátu. Extrakty se slijí, promyjí se vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří.
g sirupovitého zbytku se chromatografují na sloupci s obsahem 150 g silikagelu, sloupec se vymývá postupně směsí toluenu a ethylacetátu nejprve v poměru 10:1 a pak v poměru 3 :1. Frakce s obsahem požadovaného produktu se slijí a odpaří, čímž se ve výtěžku 68 '% získá 2,61 g sloučeniny vzorce Via ve formě amorfního prášku.
NMR: δ CDC13 ppm:
3,50 (2H, s),
4,02 (3H, s),
4,33 (2H, s),
4,98 (1H, d),
5,87 (1H, q),
6,65 (1H, s),
6,90 (1H, s),
7,3 (25H, m).
Příprava 6
Benzhydryl-3-jodmethyl-7- [ (Z) -2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl jacetamido]-3-cef em-4-karboxylát (Vila)
Směs 1,50 g (1,79 mmolu) 3-chlormethylovaného derivátu, připraveného podle přípravy 5 (Via) a 1,34 g (8,93 mmolu) jodidu sodného ve 30 ml methylethylketonu se hodinu míchá při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se odparek rozpustí ve 100 mililitrech ethylacetátu, promyje se vodou, vodným roztokem sirnatanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří, čímž se ve výtěžku 89 % získá 1,47 g výsledné sloučeniny Vila ve formě amorfního prášku.
NMR: δ CDC13 ppm:
3,55 (2H, ABq),
4,00 (3H, s),
4,25 (2H, s),
4,97 (1H, d),
5,80 (1H, q),
6,65 (1H, s),
6.90 (1H, s),
7,3 (25H, m).
Příprava 7
Benzhydryl-3-chlormethyl-7-[ (Z)-2-ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl Jacetamido]-3-cefem-4-karboxylát (VIb)
К roztoku 1,095 g (2,4 mmolu) kyseliny (Z) -2-ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) octové (IVb) ve 20 ml dichlormethanu se přidá 500 mg chloridu fosforečného. Směs se hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se najednou přidá к 1,083 g (2,4 mmolu) roztoku sloučeniny V a 1 ml BSA ve 20 ml dichlormethanu, současně se roztok chladí ledem. Směs se V2 hodiny míchá a pak se vlije do 200 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného o koncentraci 10 % a extrahuje se 100 ml chloroformu. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu. Při eluci chloroformem se ve výtěžku 86 % získá 1,76 g produktu vzorce VIb ve formě amorfního prášku.
NMR: δ CDC13 ppm:
1,40 (3H, t, CH2CH3),
3,53 (2H, ABq, 2-СНг),
4,37 (2H, s, — CH2CI),
4,60 (2H, q, — СН2СН3),
4.90 (1H, d, 6-H),
5,89 (1H, d, 7-H),
6,88 (1H, s, thiazol-H),
6.91 (1H, s, benzhydryl-CH).
Příprava 8
Dif enylmethyl-7- [ (Z) -2-ethoxyimino-2- (2-tr itylaminothiazol-4-yl jacetamido ] -3-jodmethyl-3-cefem-4-karboxylát (Vllb)
Směs 1,07 g (1,25 mmolu) sloučeniny VIb, připravené podle přípravy 7 a 562 mg (2,75 mmolu) jodidu sodného ve 20 ml acetonu se hodinu míchá. Směs se zfiltruje a filtrát se vlije do vody a extrahuje ethylacetátem. ’ Organická vrstva se postupně promývá 5% vodným roztokem sirnatanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se ve výtěžku 89 % získá 1,04 gramu sloučeniny Vllb.
NMR: á CDCI3 ppm:
3,55 (2H, q, 2-СНг),
4,27 (2H, s, CH2I), 5,02 (1H, d, 6-H),
5,87 (1Н, d, 7-H),
6,68 (1H, s, thiazol-H),
6,93 (1H, s, benzhydryl-CH).
Příklad 1
7-[ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ]-3-(trimethylamonium )methyl-3-cefem-4-karboxylát (Ia) ml (1 mmol) roztoku trimethylaminu v diethyletheru v koncentraci 1M se přidá к míchané suspenzi 468 mg (0,5 mmolu) benzhydryl-3-jodmethyl-7-[ (Z)-2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl jacetamido ] -3-cefem-4-karboxylátu (Víla) ve 30 ml diethyletheru a směs se míchá 1,5 hodiny. 410 mg vysrážené kvartérní soli (XVa) se ve výtěžku 82 % oddělí filtrací a přidají se 3 ml kyseliny trifluoroctové (TFA). Směs :se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří dosucha za sníženého tlaku při teplotě nižší, než 20 °C. Odparek se rozetře s etherem a vysrážená sůl kyseliny 'trifluoroctové se ve výtěžku 365 mg oddělí filtrací, rozpustí se v malém množství methanolu a chromatografuje na sloupci o rozměrech 1,8 X 20 cm s náplní pryskyřice IHP-20. Sloupec se promyje 1 litrem vody a pak se vymývá 0,5 litru vodného methanolu o koncentraci 30 %.
Methanolový eluát se odpaří za sníženého tlaku při teplotě nižší než 40 °C a odparek se lyofilizuje, čímž se získá 129 mg surového výsledného produktu. Poměr Λ2/Δ3 isomerů v surovém produktu je 1: 2, jak je možno prokázat vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Stejným způsobem se produkt také čistí při použití prostředku Lichrosorb RP-18 na sloupci o rozměrech 8 X 'X 300 mm, který se vymývá směsí 1/100 M dihydrogenfosforečnanu amonného (,pH 7,2 : : methanolu = 85:15). Eluát se chromatografuje na sloupci pryskyřice HP-20 o rozměru 1,8 X 15 cm к odstranění anorganické soli. Sloupec se promyje 0,5 litru vody a pak 0,5 litru vodného methanolu o koncentraci 30 %.
Methanolový eluát se odpaří za sníženého tlaku při teplotě nižší než 40 % a odparek se lyofilizuje, čímž se získá výsledná sloučenina Ia ve formě amorfního prášku. Výtěžek ie 33 %, 75 mg, vztaženo na sloučeninu Vila. Produkt se postupně rozkládá při teplotě vyšší než 160 °C. Čistota je 80 %.
Spektrum v infračerveném světle v peletách s bromidem draselným má maxima při vlnové délce 3 600 až 3 000, 1 775, 1 660, 1 610, 1 540, 1 350, 1 030.
Absorpční spektrum v ultrafialovém světle ve fosfátovém pufru 1/15 M o pH 7 má maxima při 235 (ε 15 700), 257 (ε 15 400).
NMR: 8 D2O ppm:
3,25 [9H, s, N+ (СНз)з],
4,10 (3H, s, ОСНз),
5,4'7 (1H, d, 4Hz, 6-H),
5,96 (1H, d, 4Hz, 7-H),
7,10 (1H, s, thiazol-H).
Příklad 2
7- [ (Z )-2-( 2-aminothiazol-4-yl )-2-methoxyiminoacetamido ] -3- [ N,N-dimethyl-N- (2-hydroxyethyl Jamonium ] methyl-3-cef em-4-karboxylát (Ib)
Opakuje se způsob podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo trimethylaminu užije ekvimolární množství N,N-dimethylethanolaminu. Surový produkt má poměr Δ2/Δ3 isomeru 1: 2. Po čištění byl výsledný produkt získán ve výtěžku 17 % a rozkládal se při teplotě vyšší než 160 °C. Stanovená čistota je 90 %.
Příklad 3
7-[ (Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-methoxyimir!oacetamido]-3-(N.N-dimethyl-N-allylamonium )methyl-3-cefem-4-karboxylát (Ic)
Opakuje se způsob podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo trimethylaminu užije ekvimolární množství N,N-dimethylallylaminu. Surový produkt má poměr Δ2: : Δ3 isomeru 1: 4,5. Po čištění byl výsledný produkt získán ve výtěžku 14 % a rozkládal se při teplotě vyšší než 150 °C. Stanovená čistota je 80 %.
Příklad 4
7- [ (Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-[N,N-dlmethyl-N-(3-pyridylmethy 1) amonium ] methyl-3-cef em-4-karboxylát (Id)
Opakuje se způsob podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo trimethylaminu užije ekvimolární množství 3-(dimethylaminomethvl)pyridinu. Surový produkt má popěr Δ2: Δ3 isomeru 1: 4,3. Po čištění bvl výsledný produkt získán ve výtěžku 17 % a rozkládal se při teplotě vyšší než 170 °C. Stanovená čistota je 75 %.
Příklad 5
7- [ (Z )-2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- [ N,N-dimethyl-N- (2-dim ethylaminoethyl jamonium ] methyl-3-cefem-4-karboxylát (Ie)
Opakuje se způsob podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo trimethylaminu užije ekvimolární množství l,2-bis(dimethylaminojethanu. Surový produkt má poměr Δ2 : Δ3 isomeru 1:1. Po čištění byl výsledný produkt získán ve výtěžku 14 % a rozkládal se při teplotě vyšší než 150 °C. Stanovená čistota je 65 %.
Příklad 6
7- [ (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-(N,N-dimethyl-N-ethylamonium)methyl-3-cefem-4-karboxylát (If)
Opakuje se způsob podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo trimethylaminu užije ekvimolární množství N,N-dimethylethylaminu. Surový produkt má poměr Δ2: : Δ3 isomeru 1:1. Po čištění byl výsledný produkt získán ve výtěžku 15 %, a rozkládal se při teplotě vyšší než 150 °C. Stanovená čistota je 77 %.
Příklad 7
7- [ (Z) -2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoace tamido ] -3- (N,N-diethyl-N-methylamonlum ] methyl-3-cef em-4-karboxylát (Ig j
Opakuje se způsob podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo trimethylaminu užije ekvimolární množství diethylmethylaminu. Surový produkt má poměr Δ2: Δ3 isomeru 1:1. Po čištění byl výsledný produkt získán ve výtěžku 10 % a rozkládal se při teplotě vyšší než 150 °C. Stanovená čistota je 65 %.
Příklad 8
7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetamido ] -3- (trimethylamonium) methyl-3-cefem-4-kariboxylát (Ih)
Opakuje se způsob podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se benzhydryl-3-jodmethyl-7- [ (Z )-2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl ) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylát (Vila) nahradí ekvimolárním množstvím odpovídající ethoxyiminosloučeniny (Vllb), připravené podle příkladu č. 8. Surový produkt má poměr Δ2: Δ3 isomeru 3:1. Po čištění se výsledný produkt získá ve výtěžku 3 % a rozkládá se při teplotě vyšší než 150 °C. Stanovená čistota je 70 °/o.
Spektrální údaje pro sloučeniny z příkladů 2 až 8
a) Spektrum v· infračerveném světle v pele- tách s bromidem draselným
Všechny výsledné produkty měly obdobné spektrum v infračerveném světle:
770 až 1 775 cm'1 (,β-laktam C = O), 1660 cm-1 (CONH),
610 cm'1 (COO-).
b) Spektrum v ultrafialovém světle (1/15M fosfátový pufr o pH 7)
Všechny produkty s výjimkou z příkladu 4 měly obdobná spektra:
235 ,nm (ε 15 700 až 16 400),
257 nm (ε 15 400 až 16 000).
Sloučenina z příkladu 4 měla následující hodnoty:
235 nm (ε 17 600),
255 nm (ε 18 600, sh),
260 nm (ε 19 000),
266 nm (ε 17 900, sh).
c) NMR spektra (D2O) pro sloučeniny z jednotlivých příkladů jsou uvedena v následující tabulce:
й •rH
Й' *
( Й й фх;
η ’У - й· й й >и< >.ω й 5 .S aй
Ен ω й N*й
Д
F-i
>> <—ч
CU К • to Д i
N t о
Ol д о Г-4 Д . й f-4 >> PU г—> д Ol ьо д Ol д Ó
00 tsf ΰι ω N
>> X >ч д
СЦ V 00 CU Z Гч
<п 43 Ί3 ел сл 4-»
д§ см ‘Ч Д ™ гН SX Д ° Д S2 д 00 ΙΌ
*—'О' '—>00 <—'со •—СМ ι—' τΗ '—· гН
о (X ιό
Й< СП
ΙΌ
СО СО ΙΌ
ΙΌ ΙΌ 1Ό
О о СО r-Ι г-4 О
Π? XF тГ
СМ
О О ΙΌ Гч
СП сл СП СП
ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ
ΙΌ ΙΌ Й< О
xt<~ ’Ф ΙΌ~
ΙΌ~ ΙΌ ΙΌ ΙΌ
Д яж д д
00 со со оо СП
*—' ч—'' ч-/ Ч-'
00 О ΙΌ ΙΌ ио
ιΗ гН СП см
CO со оо СО со
ΙΌ СО Ьч 00
Bylo zjištěno, že poměr Δ2: Δ3 isomeru a výtěžek výsledného produktu je možno zlepšit tak, že se filtrát z vysrážené kvartérní soli vzorce XV nechá krátkou dobu stát a pak se znovu zfiltruje vrstvou sloučeniny XV, zvláště v případě, že se tato opakovaná filtrace vícekrát opakuje. Výtěžek je také možno poněkud zvýšit tak, že se к filtrátu přidá malé množství původního terciárního aminu. Tato skutečnost je zdůrazněna v následujícím příkladu, který je výhodným provedením způsobu podle příkladu 1.
Příklad 9
7- p( Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl ) -2-me thoxyiminoacetamido ] -3- (trimethylamonium) methyl-3-cefem-4-karboxylát (la)
Roztok trimethylaminu v etheru (10 ml roztoku o koncentraci 1 M) se najednou přidá za stálého míchání к 4,68 g (5 mmolů) jodidované sloučeniny Vila v 500 ml etheru. Směs se 10 minut míchá a vysrážená kvartérní sůl vzorce XVa se oddělí filtrací a promyje malým množstvím etheru. Filtrát a promývací kapalina se slijí a nechají se stát při teplotě místnosti dalších 10 minut, druhá sraženina se oddělí filtrací při použití téže nálevky, na níž se ponechá první sraženina ve formě vrstvy. Filtrát se zfiltruje třikrát ještě tímtéž způsobem v intervalech 10 minut, čímž se ve výtěžku 72’%, vztaženo na sloučeninu Vila získá 3,58 g kvartér.ní soli vzorce XVa. К výslednému filtrátu se přidá 2 ml roztoku trimethylaminu v etheru o koncentraci 1 M a směs se třikrát znovu zfiltruje v intervalu 10 minut, čímž se ve výtěžku 11 % získá ještě 0,56 g sloučeniny vzorce XVa. К výslednému filtrátu se přidá ještě 1 ml roztoku trimethylaminu o koncentraci 1 M a směs se dvakrát znovu zfiltruje v intervalu 10 minut, čímž se ve výtěžku 2,7 % získá ještě jako třetí podíl 0,134 g sloučeniny XVa. Celkem se ve výtěžku 86 % získá 4,27 g sloučeniny XVa.
Směs 4,20 g (4,22 mmolu) sloučeniny XVa, 1 ml anisolu a 40 ml kyseliny trifluoroctové se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se odpaří za sníženého tlaku při teplotě nižší než 20 °C a tmavý odparek se rozetře se 300 ml isopropyletheru, čímž se vysráží 3,50 g soli kyseliny trifluoroctové, která se oddělí filtrací a usuší za sníženého tlaku. Získaná sůl se rozpustí v 50 ml methanolu, přidá se malé množství aktivního uhlí a směs se zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a ke koncentrátu se přidá 15 ml roztoku 2-ethylhexanoátu sodného v ethylacetátu o koncentraci 1 M. Směs se zředí 300 ml ethylacetátu к vysrážení 2,36 g výsledného produktu o čistotě 50 %. Tento produkt se oddělí filtrací, promyje se malým množstvím ethylacetátu a usuší. Poměr Δ2 isomeru к Δ3 isomeru v surovém produktu byl 1: 4 při stanovení vysokotlakou kapalinovou chromatografii na prostředku LiChrosorb RP-18 mobilní fází (byla směs 1/100 M pufru s fosforečnanem amonným o pH 7 a methanol v poměru 90 : 10, retenční doba Δ2 isomeru 6 minut 54 sekund, Δ3 isomeru 8 minut a 29 sekund.
2,36 g surového produktu se rozpustí v malém množství vody a čistí při použití vysokotlaké kapalinové chromatografie (Waters Associates, Systém 500, PrepPAK 500/ /С18, mobilní fází je 7% methanol). Eluát s obsahem produktu se koncentruje za sníženého tlaku při teplotě nižší než 35 °C a koncentrát se lyofilizuje, čímž se ve výtěžku 42 % získá 959 mg výsledné látky, výtěžek je vztažen na jodidovanou sloučeninu Vila. Produktem je amorfní prášek o čistotě 80 % při stanovení vysokotlakou kapalinovou chromatografii. Podíl Δ2 isomeru к Δ3 isomeru je 1: 17. Produkt se postupně rozkládá při teplotě vyšší než 160 °C.

Claims (4)

1. Způsob výroby nových cefalosporinových derivátů obecného vzorce I kde
R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě methyl nebo ethyl a
R4 znamená methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, ailyl, 2-butenyl-, 3-butenyl, 2-hydroxyethyl-, 3-hydroxypropyl,
2-(dimethylamino)-ethyl, pyridylmethyl, pyridylethyl, benzyl nebo fenethyl, jakož i netoxických, z farmaceutického hlediska přijatelných solí a solvátů těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce XIV kde
R2 má svrchu uvedený význam,
B1 znamená běžnou ochrannou skupinu na karboxylové skupině a
B2 znamená běžnou ochrannou skupinu na aminoskupině s terciárním aminem obecného vzorce kde
R3 a R4 mají svrchu uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV N---— C- C-NH \ o
OR2· kde
R2, R3, R4, В1 a B2 mají svrchu uvedený význam s následným odstraněním všech ochranných skupin a/nebo s případným převedením takto získané sloučeniny obecného vzorce I na netoxickou, z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl nebo solvát.
2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v němž R2 znamená methyl, R3 znamená methvl nebo ethyl a R4 znamená methyl, ethyl, 2-hydroxvethyl, 2-(dimethvlamino)ethyl, allyl nebo pyridylmethvl, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných netoxických adičních solí s kyselinami nebo solvátů, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 3-jodmethvl-3-cefemový derivát obecného vzorcé XIV v organickém rozpouštědle s triméthvlaminem, Ν,Ν-diethylethanQlaminem, N,N-dimethylallylaminem, 3-(dímethylaminomethyl)pyridinem, l,2-bis(diméthylamino)ethanem, Ν,Ν-dimethylethylamlnem nebo diethylmethylaminem za vzniku odpovídající kvartérní soli, z níž se pak odstraní ochranné skupiny, čímž se získá
7- [ (Z) -2- (2-aminothlazol-4-yl j -2-methoxyiminoacetamido] -3- (trimethy lamonium) methyl-3-cefem-4-karboxylát (Id),
7- [ (Z j-2-( 2-aminothiazol-4-yl j -2-methoxyiminoacetamido ] -3- [ N,N-dimethyl-N- (2-hydroxyethyl )-amonium ] methyl-3-cef em-4-karboxylát (Ib),
7- [ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl j -2-methoxyiminoacetamldo]-3-[N,N-dlmethyl-N-allylamonium) methyl-3-cefem-4-kariboxylát (Ic),
7- [ (Z )-2-( 2-aminothiazol-4-yl j-2-methoxyiminoacetamido]-3-[N,N-dimethyl-N-(3-pyridylmethyl)-amonium]’methyl-3-cefem-4-karboxylát (Id),
7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3- [ N,N-dimethyl-N- (2-dimethylaminoethyl) amonium ] methyl-3-cefem-4-karboxylát (Ie),
7-[ (Z j-2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyímlnoacetamido j -3- [ N,N-dimethyl-N-ethylamonium)methyl-3-cefem-4-karboxylát (If)
7- [ (Z )-2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -3- [ N,a-diethyl-N-methylamonium) methyl-3-cef em-4-karboxylát (lg) a/nebo se popřípadě převede sloučenina la až lg na netoxickou, z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl s kyselinou nebo na solvát.
3. Způsob podle bodu 1 pro výrobu
7- [ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl )-2-ethoxyiminoacetamido ] -3- (trimethylamonium) methyl-3-cefem-4-karboxylátu vzorce Ih vyznačující se tím, že se uvede v reakci odpovídající 3-jodmethyl-3-cefemový derivát obecného vzorce XIV s trimethylaminem v organickém rozpouštědle za vzniku odpovídající kvartérní soli a nakonec se tato kvartérní sůl zbaví ochranných skupin za vzniku sloučeniny vzorce Ih.
CS832190A 1982-03-29 1983-03-29 Process for preparing new derivatives of cephalosporine CS264257B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/363,313 US4457929A (en) 1982-03-29 1982-03-29 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS219083A2 CS219083A2 (en) 1988-09-16
CS264257B2 true CS264257B2 (en) 1989-06-13

Family

ID=23429716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS832190A CS264257B2 (en) 1982-03-29 1983-03-29 Process for preparing new derivatives of cephalosporine

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4457929A (cs)
JP (1) JPS58198490A (cs)
KR (1) KR900005047B1 (cs)
AT (1) AT383129B (cs)
AU (1) AU564971B2 (cs)
BE (1) BE896292A (cs)
CA (1) CA1213883A (cs)
CH (1) CH655118A5 (cs)
CS (1) CS264257B2 (cs)
DD (1) DD210279A5 (cs)
DE (1) DE3311300A1 (cs)
DK (1) DK161024C (cs)
EG (1) EG16029A (cs)
ES (2) ES8600312A1 (cs)
FI (1) FI74974C (cs)
FR (1) FR2523973B1 (cs)
GB (1) GB2117770B (cs)
GR (1) GR77907B (cs)
HU (1) HU189676B (cs)
IE (1) IE54791B1 (cs)
IL (1) IL68244A0 (cs)
IT (1) IT1164634B (cs)
LU (1) LU84717A1 (cs)
MY (1) MY8700944A (cs)
NL (1) NL8301053A (cs)
NZ (1) NZ203360A (cs)
OA (1) OA07354A (cs)
PH (1) PH18959A (cs)
PT (1) PT76460B (cs)
SE (1) SE453092B (cs)
SU (3) SU1205772A3 (cs)
YU (1) YU43654B (cs)
ZA (1) ZA832156B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4963542A (en) * 1976-09-08 1990-10-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephalosporin derivatives
US6331308B1 (en) 1981-10-26 2001-12-18 Battelle Memorial Institute Method and apparatus for providing long term protection from intrusion by insects and other cold blooded animals
US6099850A (en) * 1981-10-26 2000-08-08 Battelle Memorial Institute Termite and boring insect barrier for the protection of wooden structures
US5925368A (en) * 1981-10-26 1999-07-20 Battelle Memorial Institute Protection of wooden objects in direct contact with soil from pest invasion
US6060076A (en) * 1981-10-26 2000-05-09 Battelle Memorial Institute Method and apparatus for providing long term protection from intrusion by insects and other cold blooded animals
US4525473A (en) * 1983-03-30 1985-06-25 Bristol-Myers Company Cephalosporins
DE3409431A1 (de) * 1983-10-08 1985-04-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3419012A1 (de) * 1984-05-22 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel oder wachstumsfoerderer in der tieraufzucht oder als antioxidantien
GB8424692D0 (en) * 1984-10-01 1984-11-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0182210B1 (en) * 1984-11-12 1991-02-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
EP0182633A3 (en) * 1984-11-20 1987-09-02 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
US4883868A (en) * 1984-12-27 1989-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 7-amino-3-(substituted isoindolinium)methyl-3-cephem derivatives
JPH068300B2 (ja) * 1985-08-02 1994-02-02 萬有製薬株式会社 新規セフアロスポリン誘導体
IE862850L (en) * 1985-11-21 1987-05-21 Inst Animal Health Ltd Intermediates for the preparation of beta-lactam antibiotics
US4814328A (en) * 1986-03-19 1989-03-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, and antibacterial agents
IL84128A (en) * 1986-10-13 1992-12-01 Eisai Co Ltd 3-propenylcephem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5244890A (en) * 1988-06-06 1993-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US6319511B1 (en) 1989-09-01 2001-11-20 Battelle Memorial Institute Termite and boring insect barrier for the protection of wooden structures
US6572872B2 (en) 1989-09-01 2003-06-03 Battelle Memorial Institute Method and apparatus for providing long term protection from intrusion by insects and other cold blooded animals
US6852328B1 (en) 1989-09-01 2005-02-08 Battelle Memorial Institute K1-53 Method and device for protection of wooden objects proximate soil from pest invasion
GB9107973D0 (en) * 1991-04-15 1991-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and process for preparation thereof
US5985304A (en) 1998-02-25 1999-11-16 Battelle Memorial Institute Barrier preventing wood pest access to wooden structures
KR100380323B1 (ko) * 2000-01-26 2003-04-16 한국과학기술연구원 Ｎ-메틸-ｎ-(3-메틸-1,3-티아졸리움-2-일)아미노기를함유한 신규한 세팔로스포린 화합물

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
GB1536281A (en) * 1975-06-09 1978-12-20 Takeda Chemical Industries Ltd Cephem compounds
GR63088B (en) * 1976-04-14 1979-08-09 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation process of novel cephalosporins
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
ES485433A1 (es) * 1978-10-27 1980-07-01 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la preparacion de antibioticos de ce- falosporina
JPS5559196A (en) * 1978-10-27 1980-05-02 Glaxo Group Ltd Cephalosporin compound
GR78245B (cs) * 1980-09-12 1984-09-26 Ciba Geigy Ag

Also Published As

Publication number Publication date
PH18959A (en) 1985-11-26
DE3311300C2 (cs) 1991-05-16
IE830687L (en) 1983-09-29
FR2523973A1 (fr) 1983-09-30
CH655118A5 (de) 1986-03-27
PT76460A (en) 1983-04-01
FI74974C (fi) 1988-04-11
SE8301726D0 (sv) 1983-03-28
IT8348006A0 (it) 1983-03-28
FI831013L (fi) 1983-09-30
GB2117770A (en) 1983-10-19
HU189676B (en) 1986-07-28
FI74974B (fi) 1987-12-31
DK95383A (da) 1983-09-30
CS219083A2 (en) 1988-09-16
SU1313351A3 (ru) 1987-05-23
IL68244A0 (en) 1983-06-15
FI831013A0 (fi) 1983-03-24
GR77907B (cs) 1984-09-25
SE8301726L (sv) 1983-11-25
AU1186483A (en) 1983-10-06
GB2117770B (en) 1985-10-09
US4457929A (en) 1984-07-03
DK161024C (da) 1991-10-28
DE3311300A1 (de) 1983-09-29
YU71683A (en) 1986-02-28
SU1205772A3 (ru) 1986-01-15
BE896292A (fr) 1983-09-28
DK95383D0 (da) 1983-02-25
ATA110983A (de) 1986-10-15
OA07354A (fr) 1984-08-31
KR840004119A (ko) 1984-10-06
FR2523973B1 (fr) 1986-09-12
SU1373325A3 (ru) 1988-02-07
DK161024B (da) 1991-05-21
KR900005047B1 (ko) 1990-07-18
IT1164634B (it) 1987-04-15
CA1213883A (en) 1986-11-12
MY8700944A (en) 1987-12-31
AU564971B2 (en) 1987-09-03
NL8301053A (nl) 1983-10-17
ES527661A0 (es) 1985-04-16
ZA832156B (en) 1984-08-29
NZ203360A (en) 1985-08-16
SE453092B (sv) 1988-01-11
AT383129B (de) 1987-05-25
GB8308519D0 (en) 1983-05-05
LU84717A1 (fr) 1983-12-05
YU43654B (en) 1989-10-31
PT76460B (en) 1986-03-11
DD210279A5 (de) 1984-06-06
JPS58198490A (ja) 1983-11-18
ES520983A0 (es) 1985-10-01
IE54791B1 (en) 1990-02-14
ES8600312A1 (es) 1985-10-01
ES8504205A1 (es) 1985-04-16
EG16029A (en) 1987-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS264257B2 (en) Process for preparing new derivatives of cephalosporine
JPS59172493A (ja) 化合物
JPH0365350B2 (cs)
EP0197409B1 (en) Cephalosporin derivatives
RU2056425C1 (ru) Производные цефалоспорина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способы их получения
KR870001986B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
JPH05132488A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体
US5281589A (en) 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins
DE69132580T2 (de) 7-Acyl-3-(substituierte carbamoyloxy) Cephem Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung
JPH01261392A (ja) アシル誘導体及びその製造方法
US5142041A (en) Cephalosporin intermediates
JPH0461000B2 (cs)
JP2934809B2 (ja) 新規なセファロスポリン系抗生剤およびその製造方法
US4394503A (en) Cephalosporin derivatives
DE69902462T2 (de) Cephalosporin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antimikrobielle mittel
EP0481441B1 (en) Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents
KR0154901B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제(v)
JPH07508274A (ja) アルファロスポリンおよび１−カルバ−１−デチアセファロスポリン
US4474954A (en) Intermediates for cephalosporin derivatives
KR0154899B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제(iii)
KR0154902B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제(iv)
EP0589914A1 (en) Novel 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins
JPH06206886A (ja) セフェム化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬
JPH02134384A (ja) セファロスポリン化合物及びその製造法
GB2131799A (en) Cephalosporin compounds