SE453092B - NEW CEPHALOSPORIN DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND COMPOSITIONS THEREOF - Google Patents
NEW CEPHALOSPORIN DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND COMPOSITIONS THEREOFInfo
- Publication number
- SE453092B SE453092B SE8301726A SE8301726A SE453092B SE 453092 B SE453092 B SE 453092B SE 8301726 A SE8301726 A SE 8301726A SE 8301726 A SE8301726 A SE 8301726A SE 453092 B SE453092 B SE 453092B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- methyl
- cephem
- formula
- compound
- carboxylate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
453 092 generiskt ett stort antal cefalosporinderivat med formeha Ra N _ .tfil/i == H .__ (L I u Ri- s \oa2 Å / A coon 3 där substituenterna R1, R2, R3, R4, X och A generiskt innefattar motsvarande substituenter i föreningarna med formeln I ovan. I den 20 spalter långa definitionen av de olika substituentgrupperna, i den 78 sidor långa uppräk- ningen av strukturformler och i de 225 utföringsexemplen finns emellertid icke något avslöjande om att A skulle kunna vara en kvaternär ammouniummetylgrupp av den typ som ingår i föreningarna med formeln I ovan. Den brittiska patentskriften 1 604 971 motsvarar nämnda amerikanska pa- tentskrift och har ett i huvudsak identiskt innehåll. Den publicerade brittiska patentansökningen 2 028 305 A upp- visar samma breda generiska innehâll, ehuru den uppenbar- ligen icke formellt är relaterad till nyssnämnda patent- skrifter, men exemplifieras A endast som väte. 453 092 generically a large number of cephalosporin derivatives of the form Ra N _ .t fi l / i == H .__ (LI u R 1- s \ oa2 Å / A coon 3 where the substituents R1, R2, R3, R4, X and A generically include the corresponding substituents in the compounds of formula I above, however, in the 20 column long definition of the various substituent groups, in the 78 page list of structural formulas and in the 225 working examples there is no disclosure that A could be a quaternary ammonium methyl group of the The British Patent Specification 1,604,971 corresponds to the said U.S. Patent Specification and has a substantially identical content.The published British Patent Application 2,028,305 A exhibits the same broad generic content, although it discloses is not formally related to the just mentioned patents, but A is exemplified only as hydrogen.
Den amerikanska patentskriften 4 278 671 avslöjar 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(äïn)-metoxiiminoacetamido)ce- falosporinderivat med formeln S S ë-conz-xw \ / 9033 CHZRB OOH där R2NH är en eventuellt skyddaiaminogrupp och R3 är väte eller "återstoden av en nukleofil förening". Uttrycket "återstoden av en nukleofil förening" innefattar en bred definition och det anges därvid att R3 vara en kvaternär ammoniumgrupp". Endast pyridinium, på alternativt kan 3 O 453 092 olika sätt substituerad pyridinium, kinolinium, pikoli- nium och lutidinium avslöjas som möjliga kvaternära ammoniumgrupper. Det finnsicke någon antydan om att den kvaternära ammoniumgruppen kan vara av den typ som ingår i föreningarna med formeln I ovan. Den brittiska patent- skriften 1 581 854 motsvarar nämnda amerikanska patent- skrift och har ett väsentligen identiskt innehåll. Andra patent i namnet på samma patenthavare, vilka icke for- mellt är relaterade till nyssnämnda patentskriften men som uppvisar liknande innehåll, innefattar de amerikanska patentskrifterna 4 098 888, 4 203 899, 4 205 180 och 4 298 606 och den brittiska patentskriften 1 536 281.U.S. Patent 4,278,671 discloses 7- (2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (α] -methoxyiminoacetamido) cephalosporin derivatives of the formula SS ε-conz-xw / 9033 CH 2 RB OOH wherein R 2 NH is a optionally protecting amino group and R 3 is hydrogen or "the residue of a nucleophilic compound". The term "residue of a nucleophilic compound" encompasses a broad definition, indicating that R 3 is a quaternary ammonium group. "Only pyridinium, alternatively pyridinium, quinolinium, picolinium and lutidinium substituted can be disclosed as possible quaternary. There is no indication that the quaternary ammonium group may be of the type included in the compounds of formula I above. British Patent Specification 1,581,854 corresponds to the said U.S. Patent Specification and has a substantially identical content. on the same patent holders, which are not formally related to the aforementioned patent but which have similar content, include U.S. Patents 4,098,888, 4,203,899, 4,205,180 and 4,298,606 and British Patent Specification 1,536,281.
Den publicerade brittiska patentskriften 2 040 921 avslöjar cefalosporinderivat med formeln NH2 AN K--¿ S ' C CONH 4_J/I 1 u = ' n \o-ï-coon är. / 329%* 32 åh coca å: vari Ra och Rb är C1_4-alkyl eller tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna bildar en C3_7-cyklo- alkylidenring och R1, R2 och R3 vardera är en C1_4-alkyl- 9fuPP- Föreliggande uppfinning avser cefalosporinderivat med unø s ®R3 N / cnz-n-cu I formeln I I 3 c | l xlanfis-š N\on2 ' coda m4 vari R1 är väte, R2 och R3 vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl och R4 är metyl, etyl, allyl, ii 453 092 2-hydroxietyl, 2-(dimety1amino)etyl eller pyridylmetyl, och ogiftiga farmaceutiskt godtag- bara syraadditionssalter därav liksom förfaranden för framställning därav. Inom ramen för föreliggande uppfin- ning faller även solvat (inklusive hydrater) av föreningarna med formeln I liksom de tautomera formerna av föreningarna med formeln I exempelvis 2-iminotiazolin- -4-yl-formen av 2-aminotiazol-4-yl-gruppen.Published British Patent Specification 2,040,921 discloses cephalosporin derivatives of the formula NH2 AN K - ¿S 'C CONH 4_J / I 1 u =' n \ o-ï-coon är. / 329% * 32 uh coca å: wherein Ra and Rb are C 1-4 alkyl or together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-7 cycloalkylidene ring and R 1, R 2 and R 3 are each a C 1-4 alkyl- 9fuPP- Presented invention relates to cephalosporin derivatives with uno s ®R3 N / cnz-n-cu In formula II 3 c | wherein R 1 is hydrogen, R 2 and R 3 are each independently methyl or ethyl and R 4 is methyl, ethyl, allyl, 2-hydroxyethyl, 2- (dimethylamino) ethyl or pyridylmethyl , and non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof as well as processes for their preparation. Also within the scope of the present invention are solvates (including hydrates) of the compounds of formula I as well as the tautomeric forms of the compounds of formula I, for example the 2-iminothiazolin-4-yl form of the 2-aminothiazol-4-yl group.
Såsom visat i strukturformeln ovan har föreningarna med formeln I “syn"- eller "Z"-konfiguration med avseende på alkoxiiminogruppen. Eftersom föreningarna är geomet- riska isomerer kan även viss mängd av "anti"-isomeren även vara närvarande. Uppfinningen innefattar föreningar med formeln I! som innehåller minst 90% av "syn"-isomeren.As shown in the structural formula above, the compounds of formula I have the "syn" or "Z" configuration with respect to the alkoxyimino group. Since the compounds are geometric isomers, some amount of the "anti" isomer may also be present. Formula I which contains at least 90% of the "syn" isomer.
Företrädesvis är föreningarna med formeln I “syn"-iso- merer, vilka är väsentligen fria från motsvarande "anti"- isomerer.Preferably, the compounds of formula I are "syn" isomers which are substantially free of the corresponding "anti" isomers.
De ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salterna av föreningarna med formeln I innefattar salterna med klorvätesyra, bromvätesyra, myrsyra, saltpetersyra, sva- velsyra, metansulfonsyra, fosforsyra, ättiksyra och tri- fluorättiksyra och andra syror, som har använts inom peni- cillin- och cefalosporinomrâdet.The non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, formic acid, nitric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, acetic acid and trifluoroacetic acid and other acids which have been used in penicillin. cephalosporin area.
De föreningar med formeln I vari R1 är väte uppvisar hög antibakteriell aktivitet med avseende på olika Gram- positiva och Gram-negativa bakterier och är användbara för behandling av bakterieinfektioner hos djur inklusive männi- ska. Föreningarna med formeln I kan beredas för parenteralt bruk på konventionellt sätt under användning av kända far- maceutiska bärare och excipienter och kan föreligga i en- hetsposeringsform eller i multipeldoseringsbehållare. Kom- positionerna kan föreligga i form av lösningar, suspen- sioner eller emulsioner i oljehaltig eller vattenhaltiga bärare och kan innehålla konventionella dispergerings-, suspenderings- eller stabiliseringsmedel. Kompositionerna kan även föreligga i form av ett torrt pulver för rekon- »,\ 455 092 stituering före användning, exempelvis med sterilt pyro- genfritt vatten. Föreningarna med formeln I kan även be- redas som supositorier under utnyttjande av konventionella supositoriebaser såsom kakaosmör eller andra glycerider.The compounds of formula I in which R 1 is hydrogen show high antibacterial activity with respect to various Gram-positive and Gram-negative bacteria and are useful for the treatment of bacterial infections in animals including humans. The compounds of formula I may be formulated for parenteral use in a conventional manner using known pharmaceutical carriers and excipients and may be presented in unit dosage form or in multiple dosage form. The compositions may be in the form of solutions, suspensions or emulsions in oily or aqueous vehicles and may contain conventional dispersing, suspending or stabilizing agents. The compositions may also be in the form of a dry powder for reconstitution before use, for example with sterile pyrogen-free water. The compounds of formula I may also be prepared as suppositories using conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan, om så önskas, administreras i kombination med andra antibio- tika såsom penicilliner eller andra cefalosporiner.The compounds of the present invention may, if desired, be administered in combination with other antibiotics such as penicillins or other cephalosporins.
När kompositionerna föreligger i enhetsposerings- form innehåller de företrädesvis 50-1500 mg av den aktiva beståndsdelen med formeln I. Doseringen av föreningarna med formeln I är beroende på sådana'faktorer som patien- tens vikt och ålder liksom på sjukdomens speciella na- tur och svårighetsgrad och avgörs i sista hand av läkaren.When formulated in unit dosage form, the compositions preferably contain 50 to 1500 mg of the active ingredient of formula I. The dosage of the compounds of formula I depends on such factors as the weight and age of the patient as well as the particular nature and severity of the disease. and is ultimately decided by the doctor.
Doseringen för behandling av vuxen människa ligger emeller- tid inom intervallet 50-5000 mg per dag beroende på admi- nistreringsfrekvensen och administreringssättet. Vid intra- muskulär eller intravenös administrering till vuxen männi- ska är normalt en total dosering av 750-3000 mg per dag, i avdelade doser, tillräcklig ehuru högre dagsdoser av vissa föreningarna kan vara önskvärda när det gäller Pseudomonas- infektioner.However, the dosage for the treatment of an adult is in the range of 50-5000 mg per day depending on the frequency of administration and the mode of administration. For intramuscular or intravenous administration to adults, a total dose of 750-3000 mg per day, in divided doses, is usually sufficient, although higher daily doses of certain compounds may be desirable in the case of Pseudomonas infections.
De föredragna föreningarna med formeln I är de vari R1 är väte, R2 är metyl, R3 är metyl eller etyl och R4 är metyl, etyl, 2-hydroxietyl, 2-(dimetylamino)etyl, allyl eller pyridylmetyl. Speciellt föredragna föreningar är så- dana vari R1 är väte, R2 och R3 är metyl och R4 är metyl, 2-hydroxietyl eller allyl. Den mest föredragna föreningen är den R1 är väte och R2, R3, R4 är metyl. Vid den preliminära utvärderingen av de föredragna föreningarna enligt före- liggande uppfinning bestämmdes de minsta inhiberande kon- centrationerna (MIK) för föreningarna medelst den två- faldiga agarserieutspädningsmetoden i Mueller-Hinton-agar med avseende på 32 stammar av testorganismerna i 6 grupper.The preferred compounds of formula I are those wherein R 1 is hydrogen, R 2 is methyl, R 3 is methyl or ethyl and R 4 is methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, allyl or pyridylmethyl. Particularly preferred compounds are those wherein R 1 is hydrogen, R 2 and R 3 are methyl and R 4 is methyl, 2-hydroxyethyl or allyl. The most preferred compound is that R 1 is hydrogen and R 2, R 3, R 4 are methyl. In the preliminary evaluation of the preferred compounds of the present invention, the minimum inhibitory concentrations (MIC) of the compounds were determined by the dual agar series dilution method in Mueller-Hinton agar with respect to 32 strains of the test organisms in 6 groups.
De geometriska medelvärderna MIK-data vid detta test åter- ges i tabell 1 nedan. 453 092 MH >fl .HUWQNW .NMHHO Nå fm. .ëää m.. .mm "HHTTQ .šw N. .Mmm :oo .äêæuw N. mmwä .ME .Eßm S Wwnwmwflom .Mm fi HTTø. .äšßm m. Jim :oo ...fimëšm m. S8 .m »äufiwwhvfipofimwwu u fi-Tø.The geometric mean values of MIK data in this test are given in Table 1 below. 453 092 MH> fl .HUWQNW .NMHHO Now fm. .ëää m .. .mm "HHTTQ .šw N. .Mmm: oo .äêæuw N. mmwä .ME .Eßm S Wwnwmw fl om .Mm fi HTTø. .äšßm m. Jim: oo ... fi mëšm m. S8 .m» äu fi wwhv fi po fi mwwu u fi- Tø.
Aumšßm N. .mm fio .aßw : .ü ~ .uëaßm N. 38 .m mflmnwvvfiuoflmwwu u wTTw.Aumšßm N. .mm fi o .aßw: .ü ~ .uëaßm N. 38 .m m fl mnwvv fi uo fl mwwu u wTTw.
.Håsfiw m. määa .m »äafimwnàflfififiufiæm n åiö. .äašw m. äwäm .m wfißflfñfififlufiäm n wTfó..Hås fi w m. Määa .m »äa fi mwnà flfififi u fi æm n åiö. .äašw m. äwäm .m w fi ß fl fñ fififl u fiäm n wTfó.
Q» .Ä 36 Bo... m6 .ä w i» 3.0 -6 Se... ä.. få w wfi Sa Nwa S56 ...m w; m .Hm 85 mi.. mmo... ä.. w; N ...ïïm mwåäws. QNSBN... mwoazmmoa. wäæñm wii; E..Q ».Ä 36 Bo ... m6 .ä w i» 3.0 -6 Se ... ä .. få w w fi Sa Nwa S56 ... m w; m .Hm 85 mi .. mmo ... ä .. w; N ... ïïm mwåäws. QNSBN ... mwoazmmoa. wäæñm wii; E ..
S. E. G. E. S. Cšøšm m.S. E. G. E. S. Cšøšm m.
HHTTo. Eino. nTTo. Slam. QTTo. mHnïw. . .ä .Em .Ešë ä: .då wfiäwšfiwwm.. »äfiflëöww maëmää _. Hfimnmß 453 092 Absorptionen av den mest föredragna föreningen Ia (framställd enligt Exempel 1) bestämdes på möss efter en enda intramuskulär injektion av testföreningen (upplöst i 0,1M fosfatbuffert; pH 7) i en dosering av 20 mg/kg.HHTTo. Eino. nTTo. Sludge. QTTo. mHnïw. . .ä .Em .Ešë ä: .då w fi äwš fi wwm .. »ä fifl ëöww maëmää _. The absorbance of the most preferred compound Ia (prepared according to Example 1) was determined in mice after a single intramuscular injection of the test compound (dissolved in 0.1 M phosphate buffer; pH 7) at a dosage of 20 mg / kg.
Blodprover avdrogs från ögonhâlorna och uppsamlades i hepariniserade kapilärrör och analyserades i Mueller- Hinton-medium under användning av Morganella morganii A9695 som testorganism. Blodnivåerna vid olika tidsinter- vall, halveringstidsvärderna (t1/2) och ytorna under kur- van (YUK) återges i tabell 2 nedan.Blood samples were drawn from the eye sockets and collected in heparinized capillary tubes and analyzed in Mueller-Hinton medium using Morganella morganii A9695 as a test organism. The blood levels at different time intervals, the half-life values (t1 / 2) and the areas under the curve (YUK) are shown in Table 2 below.
Tabell 2 Blodnívåer av föreningla hos möss Blodnivàer 10 14 pg/ml 20 12 vid minuter 30 8,8 efter 40 7,5 administrering 50 4,7 60 4,4 90 1,5 120 0,74 *1/2 24 (minuter) YUK pg-tim/ml 1 10 453 092 Aktiviteten in vitro för den mest föredragna före- ningen Ia med avseende på 31 stammar av svârbehandlade bakterier bestämdes i stort GC agar och resultaten åter- gesi tabell 3 nedan.Table 2 Blood levels of compound in mice Blood levels 10 14 pg / ml 20 12 at minutes 30 8.8 after 40 7.5 administration 50 4.7 60 4.4 90 1.5 120 0.74 * 1/2 24 (minutes ) YUK pg-hr / ml 1 10 453 092 The in vitro activity of the most preferred compound Ia with respect to 31 strains of severely treated bacteria was largely determined by GC agar and the results are shown in Table 3 below.
Tabell 3 Aktivitet in vitro för förening Ia med avseende på svârbehandlade bakterier Testorganism (ampicillin-resistent) Geometriskt medelvärde för MIK (pg/ml) §, Exogenes (6 stammar) 0,013 §, Eneumoniae (6) 0,013 _§. gonorrhoeae (4) 0,013 §. meningitidis (5) 0,016 ä» . (7) 0,013 (ampicillin-känslig) fi. influenzae (3) 0,20 453 092 Enligt en annan aspekt avser uppfinningen förfaranden för framställning av föreningarna med formeln I. Det finns två huvudförfaranden för omvandling av en lättillgänglig utgångscefalosporüxtill en æumn cefalosporin med olika sub- stituenter i 7- och 3-ställningarna. Man kan först avlägsna 7-substituenten och ersätta denna med den önskade 7-substi- tuenten och därefter införa den önskade 3-substituenten.Table 3 In vitro activity of compound Ia with respect to severely treated bacteria Test organism (ampicillin-resistant) Geometric mean of MIK (pg / ml) §, Exogenesis (6 strains) 0.013 §, Eneumoniae (6) 0.013 _§. gonorrhoeae (4) 0.013 §. meningitidis (5) 0.016 ä ». (7) 0.013 (ampicillin-sensitive) fi. influenzae (3) 0,20,453,092 According to another aspect, the invention relates to processes for the preparation of the compounds of formula I. There are two main processes for the conversion of an readily available starting cephalosporin to an æumn cephalosporin with different substituents in the 7th and 3rd positions. One can first remove the 7-substituent and replace it with the desired 7-substituent and then introduce the desired 3-substituent.
Alternativt kan man först införa den önskade 3-substituen- ten och därefter utbyta 7-substituenten. Föreningarna med fimmeln I kan framställas medelst endera förfarandet och båda faller genom ramen för föreliggande uppfinning men det är föredraget att införa den önskade 7-substituenten först och därefter införa den önskade 3-substituenten. Det föredragna förfarandet återges i reaktionsschema 1 nedan medan det alternativa förfarandet återges i reaktionsschema 2 nedan. Förkortningen "Tr" representerar tritylgruppen (trifenylmetyl), som är en föredragen aminoskyddande grupp.Alternatively, one can first introduce the desired 3-substituent and then replace the 7-substituent. The compounds of formula I can be prepared by either method and both fall within the scope of the present invention, but it is preferred to introduce the desired 7-substituent first and then to introduce the desired 3-substituent. The preferred process is set forth in Reaction Scheme 1 below while the alternative process is set forth in Reaction Scheme 2 below. The abbreviation "Tr" represents the trityl group (triphenylmethyl), which is a preferred amino protecting group.
Förkortningen "Ph" representerar fenylgruppen. Således är -CH(Ph)2-gruppen benshydrylgruppen, som är en föredragen karboxylskyddande_grupp.The abbreviation "Ph" represents the phenyl group. Thus, the -CH (Ph) 2 group is the benzhydryl group, which is a preferred carboxyl protecting group.
Reaktionsschema 1 N c-cooczns Ä \§u H Trim S \on azx C--C0OC2H5 Å u _ III TIHN S \\\0R2 ou' 453 092 HWÄWÉOÃÛH r--N o/f / cazcl coocrxæmz V /5 C CONH Ä 3” Ä f 'rrrm s \0R2 0% azel coocumüz NaI 1; \ :á CONH l/s f> /L \ 2 o/y-N / H21 coocnmn) 2 RB / \R4 2 . avblockering 1. GRs-N VI VII 455 092 11 C CONR 3 Å å u\ 2 'r-*E '/ å S OR O Clii- T:CH3 Reaktionssèhema 2 s Phen com; -T 2 7 vn: fn / azon COOCH(Ph)2 PCIS pyridin s Phcnzcøuaw-W/ IX O/l-'N / azel coocu (m) 2 NaI 453 092 12 's Phcxzcouu- ß az: cooczflvrnz /Ra ca -N 3 \\\R4 h n Conn s v c 2 på: /"'_“ / a - --c1-x of 2 3 coocmrmz R4 deacylering n x- s 2 ' 19 123 04"” / ai-uf-caa l coocacvrn, n* XI XII 453 092 13 S °°“**"""'"J/ 33 xnr ._- Gl TrHN ' S \op_2 (f / HfZ-ï-Cfls cooczurn) 2 n' avblockering xV Ehuru,ovan angivna reaktionsschemata visar föredragna flerstegsförfaranden för framställning av föreningarna med formeln I torde det inses att andra utgângsmaterial och för faranden kan användas för framställning av de mellanproduk- ter som används i nyckelsteget i varje reaktmonschema. Nyc- kelsteget i reaktionsschema 1 är således omsättningen av förening VII med den tertiära aminen. Förening VII kan själv framställas medelst andra förfaranden . Likaledes är nyckel- steget i reaktionsschema 2 acyleringen av förening XII med förening IV. Både föreningarna XII och IV kan framställas medelst andra förfaranden.Reaction Scheme 1 N c-cooczns Ä \ §u H Trim S \ on azx C - C0OC2H5 Å u _ III TIHN S \\\ 0R2 ou '453 092 HWÄWÉOÃÛH r - N o / f / cazcl coocrxæmz V / 5 C CONH Ä 3 ”Ä f 'rrrm s \ 0R2 0% azel coocumüz NaI 1; \: á CONH l / s f> / L \ 2 o / y-N / H21 coocnmn) 2 RB / \ R4 2. deblocking 1. GRs-N VI VII 455 092 11 C CONR 3 Å å u \ 2 'r- * E' / å S OR O Clii- T: CH3 Reaktionssèhema 2 s Phen com; -T 2 7 vn: fn / azon COOCH (Ph) 2 PCIS pyridine s Phcnzcøuaw-W / IX O / l-'N / azel coocu (m) 2 NaI 453 092 12's Phcxzcouu- ß az: coocz fl vrnz / Ra ca -N 3 \\\ R4 hn Conn svc 2 på: / "'_“ / a - --c1-x of 2 3 coocmrmz R4 deacylering n x- s 2' 19 123 04 "” / ai-uf-caa l coocacvrn, n * XI XII 453 092 13 S °° “**" "" '"J / 33 xnr ._- Gl TrHN' S \ op_2 (f / HfZ-ï-C fl s cooczurn) 2 n 'avblockering xV Ehuru, The above reaction schemes show preferred multi-step processes for the preparation of the compounds of formula I it will be appreciated that other starting materials and processes may be used for the preparation of the intermediates used in the key step of each reaction scheme. Thus, the key step in Reaction Scheme 1 is the reaction of compound VII with the tertiary amine. Compound VII can be prepared by other methods itself. Similarly, the key step in Reaction Scheme 2 is the acylation of compound XII with compound IV. Both compounds XII and IV can be prepared by other methods.
Föreliggande uppfinning tillhandahåller ett förfarande för framställning av föreningar med formeln 453 092 14 s nïï/ Ra N / C115? :le-ca a, Ja vari R2 och R3 vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl och R4 är metyl, etyl, allyl, 2-hydroxietyl, 2-(dimetylamino)etyl eller pyridylmetyl, och ogiftiga farmaceutiskt godtagbara salter och solvat därav, vilket 31 meln förfarande innebär att man omsätter en förening med for- 1 Bzmjjfiçfi "ffs f-N/ 6% CHZI vari R2 har ovan angivna betydelse, B1 är en konventionell karboxylskyddande grupp B2 är en konventionell aminoskydd- ande grupp, med en tertiär amin med formeln /RB 4 CH3-N R vari R3 och R4 harovan angivna betydelser, för framställ- ning av en förening med formeln C008 fi;.__m -1/8 u 'i 19 113 szm/aïfi\onz o//r- \;L1cu2-§:%-cr R4 och att man därefter avlägsnar samtliga skyddsgrupper på konventionellt sätt.The present invention provides a process for the preparation of compounds of the formula 453 092 14 s n wherein R 2 and R 3 are each independently methyl or ethyl and R 4 is methyl, ethyl, allyl, 2-hydroxyethyl, 2- (dimethylamino) ethyl or pyridylmethyl, and non-toxic pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, which means a compound having the reaction of a compound having the formula B1 is a conventional carboxyl protecting group B2 is a conventional amino protecting group having a tertiary amine of the formula / RB 4 CH3-N R wherein R3 and R4 have the meanings given above, for the preparation of a compound of the formula C008 fi; .__ m -1/8 u 'i 19 113 szm / aï fi \ onz o // r- \; L1cu2-§:% - cr R4 and that all protective groups are then removed in a conventional manner.
Reaktionen utförs i ett vattenfritt organiskt lös- ningsmedel sâsom metylenklorid, kloroform, etyleter, hexan, 455 092 etylacetat, tetrahydrofuran, acetonitil och liknande eller blandningar av dylika lösningsmedel. Reaktionen utförs lämpligen vid en temperatur av från -10°C till +50°C; normalt är det föredraget att utföra reaktionen vid rumstemperatur. Minst en mol av den tertiära aminen bör användas per mol av förening XIV; normalt är det föredraget att utnyttja 50-100% överskott av den ter- tiära aminen.The reaction is carried out in an anhydrous organic solvent such as methylene chloride, chloroform, ethyl ether, hexane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like or mixtures of such solvents. The reaction is conveniently carried out at a temperature of from -10 ° C to + 50 ° C; normally it is preferable to carry out the reaction at room temperature. At least one mole of the tertiary amine should be used per mole of compound XIV; normally it is preferred to utilize 50-100% excess of the tertiary amine.
Karboxylskyddsgrupper, som är lämpliga för använd- ning som B1 i ovan angivna reaktion, är välkända för fackmannen och innefattar aralkylgrupper såsom bensyl, p-metoxibensyl, p-nitrobensyl och difenylmetyl (benshyd- ryl); alkylgrupper såsom p-butyl;haloalkylgrupper såsom 2,2,2-trikloretyl och andra karboxylskyddsgrupper som be- skrivs i litteraturen, exempelvis i brittiska patentskrif- ten 1 399 086. Det är föredraget att använda karboxyl- skyddsgrupper, som lätt kan avlägsnas genom behandlhm;med syra. Speciellt föredragna karboxylskyddsgrupper är bens- hydryl- och t-butylgrupperna.Carboxyl protecting groups suitable for use as B1 in the above reaction are well known to those skilled in the art and include aralkyl groups such as benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl and diphenylmethyl (benzhydryl); alkyl groups such as p-butyl, haloalkyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl and other carboxyl protecting groups described in the literature, for example in British Patent Specification 1 399 086. It is preferred to use carboxyl protecting groups which can be easily removed by treatment. with acid. Particularly preferred carboxyl protecting groups are the benzhydryl and t-butyl groups.
Amümskyddsgrupper, som är lämpliga för användning som B2, är även välkända inom tekniken och innefattar tri- tylgruppen och acylgrupper såsom kloracetyl. Aminoskydds- grupper, som lätt kan avlägsnas genom behandling med syra, exempelvis tritylgruppen, föredras.Amum protecting groups suitable for use as B2 are also well known in the art and include the triethyl group and acyl groups such as chloroacetyl. Amino protecting groups which can be easily removed by treatment with acid, for example the trityl group, are preferred.
Föreliggande uppfinning innefattar även ett förfarande för framställning av föreningar med formeln ° s fn i "öl J H s \,,R2 :V4 / caz-u-cfla I 2 om? n' vari R2 och R3 vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl och R4 är metyl, etyl, allyl,2-hydrpxietyl,2-(dimetyl- B KN N \ ü fiï-mfiç-(s :IQ Ra xv 2 \°R2 Går-N / lcuz-Qåï-cna 453 092 16 amino)etyl eller pyridylmetyl, och ogiftiga farmaceu- tiskt godtagbara salter och solvat därav, vilket för- farande innebär att man acylerar en förening med for- “flT-(s p Rs r-N / . ®| 0/ GHz- N- C143 1 |4 R meln XVI COOB eller ett N-silylderivat därav, vari B1 är väte eller en konventionell karboxylskyddande grupp och R3 och R4 har ovan angivna betydelser, med ett acylerande derivat av en syra med formeln Bzrm/äsïrëïoíïz vari B2 är en konventionell aminoskyddande grupp och R XVII 2 har ovan angivna betydelse, för framställning av en före- ning med formeln S C008 RÅ och att man därefter avlägsnar samtliga skyddsgrupper.The present invention also encompasses a process for the preparation of compounds of the formula ° s fn in "beer JH s \ ,, R2: V4 / caz-u-c fl a I 2 om? N 'wherein R2 and R3 are each independently methyl or ethyl and R 4 is methyl, ethyl, allyl, 2-hydroxyethyl, 2- (dimethyl-B KN N 2 - u 2 - m fi ç- (s: IQ Ra xv 2 \ ° R2 Go-N / lcuz-Qaï-cna 453 092 16 amino ) ethyl or pyridylmethyl, and non-toxic pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, which process acylates a compound with the compound “T fl (sp Rs rN /. ® | 0 / GHz- N- C143 1 | 4 R 1 XVI COOB or an N-silyl derivative thereof, wherein B 1 is hydrogen or a conventional carboxyl protecting group and R 3 and R 4 have the meanings given above, with an acylating derivative of an acid of the formula Bzrm / äsïrëïoíïz wherein B2 is a conventional amino protecting group and R XVII 2 is of the significance given above, for the preparation of a compound of the formula S C008 RAW and that all protective groups are subsequently removed.
De acylerande derivaten av syran med formeln XVII innefattar syrahaliderna (och speciellt syrakloriden), blandsyraanhydrider (såsom de syraanhydrider som bildas med pivalinsyra eller ett haloformiat såsom etylklorfor- miat) och aktiverade estrar) såsom kan bildas med N- hydroxibenstriazol i närvaro av ett kondensationsmedel såsom dicyklohexylkarbodiimid). Acyleringen kan även ut- 453 092 17 föras under användning av den fria syran med formeln XVII i närvaro av ett kondensationsmedel såsom dicyklo- hexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol eller ett isoxa- zoliumsalt. Uttrycket "acylerande derivat" av syran med formeln XVII innefattar i föreliggande sammanhang den fria syran själv i närvaro av ett kondensationsmedel såsom beskrivits ovan. Det föredragna acylerande deri- vatet av syran med formeln XV§I är syrakloriden som företrädesvis används i närvaro"av ett syrabindande me- del (och speciellt en tertiär amin som syrabindande me- del såsom trietylamin, dimetylanilin eller pyridin).The acylating derivatives of the acid of formula XVII include the acid halides (and especially the acid chloride), mixed acid anhydrides (such as the acid anhydrides formed with pivalic acid or a haloformate such as ethyl chloroformate) and activated esters) which may be formed with N-hydroxybenstriazole in the presence of a condensation dicyclohexylcarbodiimide). The acylation can also be carried out using the free acid of formula XVII in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole or an isoxazolium salt. The term "acylating derivative" of the acid of formula XVII in the present context includes the free acid itself in the presence of a condensing agent as described above. The preferred acylating derivative of the acid of formula XV§I is the acid chloride which is preferably used in the presence of an acid-binding agent (and especially a tertiary amine as an acid-binding agent such as triethylamine, dimethylaniline or pyridine).
När acyleringen utförs med en syrahalid är det möjligt att utnyttja ett vattenhaltigt reaktionsmedium men ett vattenfritt medium föredras. När syraanhydrider, aktiverade estrar eller den fria syran i närvaro av ett kondensationsmedel används för acyleringen bör reaktions- mediumet vara vattenfritt. Speciellt föredragna lösnings- medel för acyleringsreaktionen är halogenerade kolväten såsom flßtyhafldflflïd och kloroform men man kan även använda tertiära amider såsom dimetylacetamid eller dimetylforma- mid liksom andra konventionella lösningsmedel såsom tetra- hydrofuran, acetonitril och liknande.When the acylation is carried out with an acid halide, it is possible to use an aqueous reaction medium, but an anhydrous medium is preferred. When acid anhydrides, activated esters or the free acid in the presence of a condensing agent are used for the acylation, the reaction medium should be anhydrous. Particularly preferred solvents for the acylation reaction are halogenated hydrocarbons such as ty ßtyha fl d flfl ïd and chloroform, but tertiary amides such as dimethylacetamide or dimethylformamide may also be used as well as other conventional solvents such as tetrahydrofuran, acetonitrile and the like.
Acyleringsreaktionen kan utföras vid en temperatur av från -5000 till +50°C. Den utförs emellertid före- trädesvis vid eller under rumstemperatur och i synner- het vid en temperatur från -30°C till 0°C. Det är van- ligen föredraget att acylera föreningen med formeln XVI med en ungefärligen stökiometrisk mängd av acylerings- medlet med formeln XVII ehuru ett litet överskott (exem- pelvis 5-25%) av acyleringsmedlet kan användas.The acylation reaction can be carried out at a temperature of from -5000 to + 50 ° C. However, it is preferably carried out at or below room temperature and in particular at a temperature from -30 ° C to 0 ° C. It is generally preferred to acylate the compound of formula XVI with an approximately stoichiometric amount of the acylating agent of formula XVII although a slight excess (e.g. 5-25%) of the acylating agent may be used.
Det är föredraget att föreningen med formeln XVI acyleras i form av sitt N-silylderivat (vid användning av ett vattenfritt reaktionsmedium). Detta sker lämpligen in situ genom att man helt enkelt tillsätter ett lämpligt silyleringsmedel (exempelvis N,O-bistriemtylsilylacetamid) till lösningen av förening XVI före tillsatsen av acylerings~ 453 092 18 medlet med formeln XVII. Det är föredraget att använda cirka 3 mol silyleringsmedel per mol av förening XVI ehuru detta icke är kritiskt. Silylföreningen avlägsnas lätt efter acylering genom tillsats av vatten.It is preferred that the compound of formula XVI be acylated in the form of its N-silyl derivative (using an anhydrous reaction medium). This is conveniently done in situ by simply adding a suitable silylating agent (for example N, O-bistriemethylsilylacetamide) to the solution of compound XVI before the addition of the acylating agent of formula XVII. It is preferred to use about 3 moles of silylating agent per mole of compound XVI although this is not critical. The silyl compound is easily removed after acylation by the addition of water.
De tertiära aminerna med formeln /RB CH -N 3 ~\\R4 som används vid framställning av föreningarna med formeln I är kmnmrsiellt tillgängliga eller kan lätt framställas medelst inom tekniken kända metoder.The tertiary amines of the formula / RB CH -N 3 -R4 used in the preparation of the compounds of formula I are commercially available or can be readily prepared by methods known in the art.
Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utföringsexempell Framställning av utgångsmaterial Exemgel A ' c-cooc H / § u 2 5 Trim/Å s \oR2 III Etyl-(Z)-2-metoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetat (Ina) En blandning av 5,00 g (10,9 mmol) etyl-(Z)-2-hydroxi- imino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-acetat (II), 2,04 ml (32,8 mmol) CHBI och 4,54 g 62,8 mmol) KZCO3 i 100 ml torr dimetylsulfoxid (DMSO) omrördes över natten i rumstempera- tur och hälldes därefter i 250 ml vatten. Den bildade fäll- ningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades genom vat- ten och torkades för erhållande av 5,15 g av den i rub- riken angivna föreningen (kvantitativt utbyte) med smält- punkten 115°C (sönderdelning).The invention is further illustrated by the following working method Preparation of starting material Example gel A 'c-cooc H / § u 25 Trim / Å s2 oR2 III Ethyl (Z) -2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetate (Ina) A mixture of 5.00 g (10.9 mmol) of ethyl (Z) -2-hydroxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acetate (II), 2.04 ml ( 32.8 mmol) of CHBI and 4.54 g of 62.8 mmol) of K 2 CO 3 in 100 ml of dry dimethyl sulfoxide (DMSO) were stirred overnight at room temperature and then poured into 250 ml of water. The precipitate formed was collected by filtration, washed with water and dried to give 5.15 g of the title compound (quantitative yield), m.p. 115 ° C (dec.).
NMR = acDcls ppm 1,32 (an, t), 3,98 _(3H, s), 4,30 (za, q), 6,42 (1H, s), 7,2 (1H, ml 7,25 (15H, s). 455 092 19 Förening IIIb framställdes medelst ovan angivna all- männa förfarande men under ersättande av metyljodiden med etyljodid.NMR = acDcls ppm 1.32 (an, t), 3.98 (3H, s), 4.30 (za, q), 6.42 (1H, s), 7.2 (1H, ml 7, (IIIH) 455 092 19 Compound IIIb was prepared by the general procedure indicated above but replacing the methyl iodide with ethyl iodide.
Förening R2 Utbyte (%) Smp.(°C) Litter3turvärde(1) Smp. ( C) Izza metyl 1oo 11s° (sana4 ca. 12o° (söna.) Izïb etyi av 97-9e° * *Estern hydrolyserades utan isolering (1)wetrahearQn ¿¿,(197a) 2233 Exemgel B I ---coon ÄH IV Tran onz (Z)-2-metoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)ättik- syra (IVa) 6,00 g (12,7 mmol) av den i exempel A framställda etylestern IIIa i 120 ml etanol behandlades med 12,7 ml 2N Na0H över natten vid rumstemperatur; Reaktionsbland- ningen inställdes på pH 8 genom tillsats av pulveriserad torr is och lösningsmedlet avdrevs under reducerat tryck.Compound R2 Yield (%) M.p. (° C) Liter value (1) M.p. (C) Izza methyl 1oo 11s ° (sana4 ca. 12o ° (sun.) Izïb ethyl of 97-9e ° * * The ester was hydrolyzed without isolation (1) wetrahearQn ¿¿, (197a) 2233 Exemgel BI --- coon ÄH IV Tran onz (Z) -2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid (IVa) 6.00 g (12.7 mmol) of the ethyl ester IIIa prepared in Example A in 120 ml of ethanol were treated with 12.7 ml of 2N NaOH overnight at room temperature; The reaction mixture was adjusted to pH 8 by adding powdered dry ice and the solvent was evaporated under reduced pressure.
Aterstoden upplöstes i 100 ml vatten och lösningen sur- gjordes med 1N HCl till pH 2 och extraherades därefter med 3x50 ml etylacetat. De kombinerade extrakten tvätta- des med en mättad 'vattenlösníng av natriumklorid, torkades och indunsta- des. Återstoden kristalliserades ur etylacetat-hexan, var- vid man erhöll 5,56 g (utbyte 98%) av den i rubriken an- givna produkten med smältpunkten 138-143°C (sönderdelning).The residue was dissolved in 100 ml of water and the solution was acidified with 1N HCl to pH 2 and then extracted with 3x50 ml of ethyl acetate. The combined extracts were washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried and evaporated. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to give 5.56 g (98% yield) of the title product, m.p. 138-143 ° C (dec.).
NMR = 6°D°13 ppm 3,89 (au, S), 6,52 (1n,s), 7,2 (1sn, S).NMR = δ ° D 13 δ ppm 3.89 (au, S), 6.52 (1n, s), 7.2 (1sn, S).
Förening IVb framställdes medelst ovan angivna all- männa förfarande. 453 092 Förening R2 Utbyte (%) Smp.(°C, Litterâturvärde(U sönd.) smp. ( C, sönd.) IVa metyl 98 138-143 ca. 140 Ivb etyl 85 140-145 ej rapporterad (1)wetrehed:en §5,(197s) 2233 Exempel C Benshydryl-3-hydroximetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4- karboxylat (VIII) Till en omrörd suspension av 162,5 ml fosfatbuffert (pH 7) och 20 g torrt vetekli vid rumstemperatur sattes g (12,1 mmol) 7-fenylacetamidocefalosporansyra-natrium- salt i en portion. Reaktionsförloppet följdes medelst HPLC till dess hydrolysen var fullständig(5 timmar). Suspensionen filtrerades för avlägsnande av veteklit och filtratet kyl- des till 5-10°C för extraktiv förestring. Till den kylda lösningen sattes 32 ml metylenklorid, följt av 24 ml av en 0,5 M lösning av difenyldiazometan i etylenklorid. pH- värdet inställdes därefter på 3,0 med 28%-ig fosforsyra.Compound IVb was prepared by the general procedure set forth above. 453 092 Compound R2 Yield (%) M.p. (° C, Literature return value (U Sun.) M.p. (C, Sun.) IVa methyl 98 138-143 ca. 140 Ivb ethyl 85 140-145 not reported (1) wetrehed: § 5, (197s) 2233 Example C Benzhydryl-3-hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate (VIII) To a stirred suspension of 162.5 ml of phosphate buffer (pH 7) and 20 g of dry wheat bran at At room temperature, g (12.1 mmol) of 7-phenylacetamidocephalosporanic acid sodium salt was added in one portion, the reaction was monitored by HPLC until the hydrolysis was complete (5 hours), the suspension was filtered to remove wheat bran and the filtrate was cooled to 5-10 °. To the cooled solution was added 32 ml of methylene chloride, followed by 24 ml of a 0.5 M solution of diphenyldiazomethane in ethylene chloride, the pH was then adjusted to 3.0 with 28% phosphoric acid.
Efter en timme fick reaktionsblandningenstemperatur stiga till 20°C. 56 ml heptan tillsattes långsamt och den er- hållna kristallina, i rubriken angivna produkten utvanns genom filtrering. Utbytet av den i rubriken angivna pro- dukten var 3,0 g (50%).After one hour, the reaction mixture temperature was allowed to rise to 20 ° C. 56 ml of heptane were added slowly and the resulting crystalline title product was recovered by filtration. The yield of the title product was 3.0 g (50%).
Exempel D Benshydryl-7-amino-3-klormetyl-3-cefem-4-karboxylat (V) Till en uppslamning av 8,3 g (40 mmol) PCl5 i 100 ml CH2Cl2 sattes 3,2 g (40 mmol) pyridin och blandningen om- rördes 20 minuter i 20°C. Till blandningen sattes 5,1 g (10 mmol) av det i exempel D framställda benshydryl-3- hydroximetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboxylatet i en portion under omröring vid -40°C. Blandningen omrördes vid 41o°c under 15 minuter den fick därefter stå vid -1o°c till -1s°c under 7 finner. Till den kylda lösningen (-2o°c) sattes 10 ml propan-1,3-diol och blandningen fick stå vid -20°C under 16 timmar och därefter 20 minuter vid rums- 453 092 21 temperatur under omröring. Den erhållna lösningen tvätta- des med 2x20 ml is-vatten och 10 ml av en mättad vatten- lösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum. Den gummiartade återstoden (12 g) upplöstes i en blandning av CHCI3 och n-hexan (2:1) och kromatograferades under användning av en silika- gelkolonn (200 9) och samma lösningsmedel som eluerings- medel. Fraktioner innehållande den i rubriken angivna föreningen indunstades i vakuum och återstoden triturea- des med n-hexan för erhållande av den i rubriken angivna produkten (2,1 g; 51%) med en smältpunkt överstigande 110°C (sönderdelning). -1 in = vKBr 3400, zsoo, 1785, 1725 cm . 1% 1 cm A uv = Et°H 265, nm (E max 160). una: °Ms°'de * CDC13 3,69 (zu, sa, 4,43 (zu, S), s,os (1n, PPN d, J = 4,5Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,5Hz), 6,87 (1H, s), 7,3 (10H, m).Example D Benzhydryl 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate (V) To a slurry of 8.3 g (40 mmol) of PCl 5 in 100 ml of CH 2 Cl 2 was added 3.2 g (40 mmol) of pyridine and the mixture was stirred at 20 ° C for 20 minutes. To the mixture was added 5.1 g (10 mmol) of the benzhydryl 3-hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate prepared in Example D in a portion with stirring at -40 ° C. The mixture was stirred at 41 ° C for 15 minutes and then allowed to stand at -1 ° C to -1 ° C for 7 minutes. To the cooled solution (-20 ° C) was added 10 ml of propane-1,3-diol and the mixture was allowed to stand at -20 ° C for 16 hours and then for 20 minutes at room temperature with stirring. The resulting solution was washed with 2x20 ml of ice-water and 10 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The gummy residue (12 g) was dissolved in a mixture of CHCl 3 and n-hexane (2: 1) and chromatographed using a silica gel column (200 g) and the same solvent as eluent. Fractions containing the title compound were evaporated in vacuo and the residue was triturated with n-hexane to give the title product (2.1 g; 51%) with a melting point in excess of 110 ° C (dec.). -1 in = vKBr 3400, zsoo, 1785, 1725 cm. 1% 1 cm A uv = Et ° H 265, nm (E max 160). una: ° Ms ° 'de * CDCl 3 3.69 (zu, sa, 4.43 (zu, S), s, os (1n, PPN d, J = 4.5Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.5Hz), 6.87 (1H, s), 7.3 (10H, m).
Exempel E Benshydryl-3-klorometyl-7-[XZ)-2-metoxiimino-2-(2-tri- tylaminotiazol-4-yl)acetamidqj-3-cefem-4-karboxylat (VIa) 2,29 g (5,52 mmol) av det i exempel D framställda bens- hydryl-7-amino-3-klormetyl-3-cefem-4-karboxylatet i 57 ml CH3CN behandlades med 4,09 ml (16,6 mmol) bis(trimetylsilyl) acetamid (BSA) 50 minuter vid rumstemperatur för erhållande av'enklar lösning. Till lösningen sattes en syrakloridlös- ning, som framställdes utgående från 2,04 g (4,60 mmol) (Z)-2-metoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-y1)ättiksyra (IVa) och 1,15 g (5,52 mmol) PC15 i 20 ml metylenklorid.Example E Benzhydryl 3-chloromethyl-7- [XZ) -2-methoxyimino-2- (2-triethylaminothiazol-4-yl) acetamide] -3-cephem-4-carboxylate (VIa) 2.29 g (5, 52 mmol) of the benzhydryl 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate prepared in Example D in 57 ml of CH 3 CN was treated with 4.09 ml (16.6 mmol) of bis (trimethylsilyl) acetamide ( BSA) 50 minutes at room temperature to obtain a simple solution. To the solution was added an acid chloride solution, which was prepared starting from 2.04 g (4.60 mmol) of (Z) -2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid (IVa) and 1.15 g (5.52 mmol) PC15 in 20 ml of methylene chloride.
Blandningen omrördes 30 minuter vid rumstempratur, hälldes i 200 ml kallt vatten och extraherades med 3x100 ml etyl- acetat. De kombinerade extrakten tvättades med en vatten-' 453 092 22 lösning av natriumklorid, torkades och indunstades.The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature, poured into 200 ml of cold water and extracted with 3x100 ml of ethyl acetate. The combined extracts were washed with an aqueous solution of sodium chloride, dried and evaporated.
Den resterande sirapen (4 g) kromatograferades på en silikagelkolonn (150 g) genom eluering i tur och ord- ning med 10:1 och 3:1-blandningar av toluen och etyl- acetat. De fraktioner som innehöll den önskade före- ningen kombinerades och indunstades för erhållande av 2,61 g (68%) av föreningen VIa som ett amorft pulver.The remaining syrup (4 g) was chromatographed on a silica gel column (150 g) eluting successively with 10: 1 and 3: 1 mixtures of toluene and ethyl acetate. The fractions containing the desired compound were combined and evaporated to give 2.61 g (68%) of compound VIa as an amorphous powder.
NMR 3 GCDCI3 ppm 3,50 (za, S), 4,02 (sn, S), 4,33 (zu, S), 4,93 (1n, d), 5,87 (1n, q), 6,65 (1n, S), 6,90 (1H, S), 7,3 (zsn, m).NMR δ GCDCl 3 ppm 3.50 (za, S), 4.02 (sn, S), 4.33 (zu, S), 4.93 (1n, d), 5.87 (1n, q), δ , 65 (1n, S), 6.90 (1H, S), 7.3 (zsn, m).
Exempel F Benshydryl-3-jodmetyl-7-[ïZ)-2-metoxiimino-2-(2- tritylaminotiazol-4-yl)acetamidq]-3-cefem-4-kar- boxylat (VIIa) 0 En blandning av 1,50 g (1,79 mmol) av det i exem; pel E framställda 3-klormetylderivatet (VIa) och 1,34 g (8,93 mmol) NaI i 30 ml metyletylketon omrördes en timme vid rumstemperatur. Efter avdrivning avlösningsmedlet upplöstes återstoden i 100 ml etylacetat och tvättades med vatten, vattenhaltigt Na2S2O3 och en vattenlöëning av natriumklorid, torkades och indunstades för erhållande av den i rubriken angivna föreningen VIIa (1,47 g, 89%) som ett amorft pulver.Example F Benzhydryl 3-iodomethyl-7- [12Z) -2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamide] -3-cephem-4-carboxylate (VIIa) A mixture of 1, 50 g (1.79 mmol) of it in eczema; The prepared 3-chloromethyl derivative (VIa) and 1.34 g (8.93 mmol) of NaI in 30 ml of methyl ethyl ketone were stirred for one hour at room temperature. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in 100 ml of ethyl acetate and washed with water, aqueous Na 2 S 2 O 3 and an aqueous solution of sodium chloride, dried and evaporated to give the title compound VIIa (1.47 g, 89%) as an amorphous powder.
NMR = ëcncls ppm 3,55 (za, Aßq), 4,00 (3H, S), 4,25 (zu, 5), 4,97 (1n, a), 5,80 (1H, q), 6,65 (1n, S), 6,90 (1H, 5), 7,3 (zsn, m).NMR = δ cycles ppm 3.55 (za, Aßq), 4.00 (3H, S), 4.25 (zu, 5), 4.97 (1n, a), 5.80 (1H, q), δ , 65 (1n, S), 6.90 (1H, 5), 7.3 (zsn, m).
Exempel G Benshydryl-3-klormetyl-7-[YZ)-2-etoxiimino-2-(2- tritylaminotiazol-4-yl)acetamidql-3-cefem-4-kar: boxylat (VIb) Till en lösning av 1,095 g (2,4 mmol) (Z)~2-etoxi- imino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)ättiksyra (IVb) i 20 ml diklormetan sattes 500 mg fosforpentaklorid. Efter omrö- 453 092 23 ring en timme vid rumstemperatur sattes blandningen i en portion till en iskyld lösning av 1,083 g (2,4 mmol) av förening V och 1 ml BSA i 20 ml diklormetan. Efter omröring 0,5 timmar hälldes reaktionsblandningen i 200 ml av en 10%-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat och ex- traherades med 100 ml CHCI3. Extraktet tvättades med vat- ten, torkades över magnesiumsulfat och indunstades under reducerat tryck. Återstoden kromatograferades på en silika- gelkolonn. Eluering CHCl3 gav_förening VIb som ett amorft pulver i en mängd av 1,76 g (86%).Example G Benzhydryl-3-chloromethyl-7- [YZ) -2-ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamide] -3-cephem-4-carboxylate (VIb) To a solution of 1.095 g ( 2.4 mmol) (Z) -2-ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid (IVb) in 20 ml of dichloromethane was added 500 mg of phosphorus pentachloride. After stirring for one hour at room temperature, the mixture was added in one portion to an ice-cold solution of 1.083 g (2.4 mmol) of compound V and 1 ml of BSA in 20 ml of dichloromethane. After stirring for 0.5 h, the reaction mixture was poured into 200 mL of a 10% aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with 100 mL of CHCl 3. The extract was washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column. Elution CHCl 3 gave compound VIb as an amorphous powder in an amount of 1.76 g (86%).
NMR = sCDCIB ppm 1,40 (BH, t, cH2cH3), 3,53 (2H, ABq, 2-cH2), 4,37 (2H, s, -CHZCI), 4,60 (ZH, q, -CHZCH3), 4,90 (1H, d, 6-H), 5,89 (1H, d, 7-H), 6,88 (1h, s, tiazol-H), 6,91 (1H, s, benshydryl- CH).NMR = sCDCIB ppm 1.40 (BH, t, cH 2 cH 3), 3.53 (2H, ABq, 2-cH 2), 4.37 (2H, s, -CH 2 Cl), 4.60 (ZH, q, -CH 2 CH 3 ), 4.90 (1H, d, 6-H), 5.89 (1H, d, 7-H), 6.88 (1h, s, thiazole-H), 6.91 (1H, s, benzhydryl - CH).
Exemgel H Difenylmetyl-7-ÅYZ)-2-etoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol -4-yl)acetamindq]-3-jodmety1-3-cefem-4-karboxylat (VIIb) En blandning av 1,07 g (1,25 mmol) av den i exempel G framställda föreningenvïb och 562 mg (2,75 mmol) NaI i 20 ml aceton omrördes 1 timme. Blandningen filtrerades och filtra- tet hälldes i vatten och extraherades med etylacetat. Det organiska skiktet tvättades i tur och ordning med en 5%-ig vattenlösning av Na2S2O3, vatten och en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat och indunsta- des för erhållande av 1,04 g (89%) av föreningen VIIb.Example H H Diphenylmethyl-7-γYZ) -2-ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamide] -3-iodomethyl-3-cephem-4-carboxylate (VIIb) A mixture of 1.07 g (1 25 mmol) of the compound vib prepared in Example G and 562 mg (2.75 mmol) of NaI in 20 ml of acetone were stirred for 1 hour. The mixture was filtered and the filtrate was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a 5% aqueous solution of Na 2 S 2 O 3, water and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated to give 1.04 g (89%) of compound VIIb.
NMR 2 åCDCl 3 ppm 3,55 (Zh, q, 2-CH2), 4,27 (2H, s, CHZI), ,02 (1H, d, 6-H), 5,87 (1H, d, 7-H), 6,68 (1H, s, tiazol-ring H), 6,93 (1H, s, benshydryl-CH). 455 092 24 Framställning av föreningar enligt uppfinningen Exempel 1 7-[ïZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidq]- -3-(trimetylammonium)mety1-3-cefem-4-karboxylat (Ia) 1 ml (1 mmol) av en 1M lösning av trimetylamin i dietyl- eter sattes till en omrörd suspension av 468 mg (0,5 mmol) benshydryl-3-jodmetyl-7-[TZ)-2-metoxiimino-2-(2-tritylamino- tiazol-4-yl)acetamidqj-3-cefem-4-karboxylat (VIIa) i 30 ml dietyleter och blandningen omrördes 1,5 timmar. Det utfällda kvaternära saltet (XVa) tillvaratogs genom filtrering (410 mg; 82% utbyte) och 3 ml trifluorättiksyra (TFA) tillsattes.NMR δ CDCl 3 ppm 3.55 (Zh, q, 2-CH 2), 4.27 (2H, s, CH 2 O), .0 2 (1H, d, 6-H), 5.87 (1H, d, 7 -H), 6.68 (1H, s, thiazole ring H), 6.93 (1H, s, benzhydryl-CH). Preparation of Compounds of the Invention Example 1 7- [12Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamide] -3- (trimethylammonium) methyl] 3-cephem-4-carboxylate (Ia ) 1 ml (1 mmol) of a 1M solution of trimethylamine in diethyl ether was added to a stirred suspension of 468 mg (0.5 mmol) of benzhydryl-3-iodomethyl-7- [TZ) -2-methoxyimino-2- ( 2-Tritylamino-thiazol-4-yl) -acetamide (3-cephem-4-carboxylate (VIIa) in 30 ml of diethyl ether and the mixture was stirred for 1.5 hours. The precipitated quaternary salt (XVa) was collected by filtration (410 mg; 82% yield) and 3 ml of trifluoroacetic acid (TFA) was added.
Denna blandning omrördes 1,5 timar vid rumstemperatur och indunstades därefter till torrhet under reducerat tryck vid en temperatur under 20°C. Återstoden triturerades med eter och det utfällda TFA-saltet tillvaratogs genom filtrering (utbyte 365 mg), upplöstes i en liten mängd metanol och kromatograferades på en kolonn av 1,8x20 cm HP-20-harts.This mixture was stirred for 1.5 hours at room temperature and then evaporated to dryness under reduced pressure at a temperature below 20 ° C. The residue was triturated with ether and the precipitated TFA salt was collected by filtration (yield 365 mg), dissolved in a small amount of methanol and chromatographed on a column of 1.8x20 cm 3 of HP-20 resin.
Kolonnen eluerades med cirka 1 liter vatten och därefter med 0,5 ml av en 30%-ig vattenlösning av metanol. Det meta- noliska eluatet indunstades under reducerat tryck vid en temperatur under 40°C och återstoden frystorkades för er- hållande av den i rubriken angivna råprodukten (utbyte 129 mg). Förhållandet mellan A2/A.3-isomererna i råpro- dukten var 1:2, såsom fastställdes medelst HPLC. Produk- ten renades medelst HPLC (Lichrosorb RP-18, 8x300 mm, elu- ering med 1/100M NH4H2PO4 (pH 7,2):CH3OH = 85:15). HPLC- eluatet kromatograferades på enlkolonn av HP-20 (1,8x15 cm) för avlägsnande av det oorganiska saltet. Kolonnen eluera- des med 0,5 liter vatten och därefter med 0,5 liter av en %-ig vattenlösning av metanol. Det metanoliska eluatet indunstades under reducerat tryck vid en temperatur under 40°C och återstoden frystorkades för erhållande av den i rubriken angivna föreningen (Ia) som ett amorft pulver.The column was eluted with about 1 liter of water and then with 0.5 ml of a 30% aqueous solution of methanol. The methanolic eluate was evaporated under reduced pressure at a temperature below 40 ° C and the residue was freeze-dried to give the title crude product (yield 129 mg). The ratio of the A2 / A.3 isomers in the crude product was 1: 2, as determined by HPLC. The product was purified by HPLC (Lichrosorb RP-18, 8x300 mm, eluting with 1 / 100M NH 4 H 2 PO 4 (pH 7.2): CH 3 OH = 85:15). The HPLC eluate was chromatographed on a single column of HP-20 (1.8x15 cm 3) to remove the inorganic salt. The column was eluted with 0.5 liters of water and then with 0.5 liters of a 1% aqueous solution of methanol. The methanolic eluate was evaporated under reduced pressure at a temperature below 40 ° C and the residue was lyophilized to give the title compound (Ia) as an amorphous powder.
Utbyte 75 mg (33%, räknat på VIIa). Produkten sönderdela- des gradvis över 160°C. Uppskattad renhet 80%. 453 092 Exempel 2 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidQ]- -3-[N,N-dimetyl-N-(2-hydroxietyl)ammonium]metyl-3- cefem-4-karboxylat (Ib) Det allmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med undantag av att den däri använda trimetylaminen er- sattes med en ekvimolär mängd N,N-dimetyletanolamin. Rå- produkten hade ett.A2:.A3-förhållande av 1:2. Efter rening erhölls den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 17% och sönderdelades vid en temperatur över 160°C. Upp- skattad renhet 90%.Yield 75 mg (33%, calculated on VIIa). The product gradually decomposed above 160 ° C. Estimated purity 80%. 453 092 Example 2 7 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamide] -3- [N, N-dimethyl-N- (2-hydroxyethyl) ammonium] methyl-3 cephem-4-carboxylate (Ib) The general procedure of Example 1 was repeated except that the trimethylamine used therein was replaced with an equimolar amount of N, N-dimethylethanolamine. The crude product had an .A2: .A3 ratio of 1: 2. After purification, the title compound was obtained in a yield of 17% and decomposed at a temperature above 160 ° C. Estimated purity 90%.
Exempel 3 7-[YZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidQ]- -3-(N,N-dimetyl-N-allylammonium)metyl-3-cefem-4-kar- boxylat (Ic) Det allmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med undantag av att den däri använda trimetylaminen er- sattes med en ekvimolär mängd N,N-dimetylallylamin. Råpro- dukten hade ett A2: A3-förhållande av 1:4,5. Efter rening erhölls den i rubriken angivna föreningen i 14%-igt utbyte och sönderdelades vid en temperatur över 150°C. Uppskattad renhet 80%.Example 3 7- [YZ) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamide] -3- (N, N-dimethyl-N-allylammonium) methyl 3-cephem-4-carboxylate (Ic) The general procedure of Example 1 was repeated except that the trimethylamine used therein was replaced with an equimolar amount of N, N-dimethylallylamine. The crude product had an A2: A3 ratio of 1: 4.5. After purification, the title compound was obtained in 14% yield and decomposed at a temperature above 150 ° C. Estimated purity 80%.
Exempel 4 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidQ]- -3-[N,N-dimetyl-N-(3-pyridylmetyl)ammonium]metyl-3-ce- fem-4-karboxylat (Id) Det allmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med undantag av att den däri använda trimetylaminen er- sattes med en ekvimolär mängd 3-(dimety1aminometyl)pyri- din. Râprodukten hade ett A2: A3-förhållande av 1:4,3. Ef- ter rening erhölls den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 17% och sönderdelades vid en temperatur över 170°C.Example 4 7 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamide] -3- [N, N-dimethyl-N- (3-pyridylmethyl) ammonium] methyl-3-c five-4-carboxylate (Id) The general procedure of Example 1 was repeated except that the trimethylamine used therein was replaced with an equimolar amount of 3- (dimethylaminomethyl) pyridine. The crude product had an A2: A3 ratio of 1: 4.3. After purification, the title compound was obtained in a yield of 17% and decomposed at a temperature above 170 ° C.
Uppskattad renhet 75%. 453 092 26 Exempel 5 7-[ïZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidq] -3-[N,N-dimetyl-N-(2-dimetylaminoetyl)ammonium]metyl -3-cefem-4-karboxylat (Ie) Detallmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med undantag att den däri använda trimetylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 1,2-bis(dimetylamino)etan. Ràpro- dukten hade ettßz: A3 förhållande av 1:1. Efter rening erhölls den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 14% och sönderdelades vid en temperatur över 150°C. Upp- skattad renhet 65%.Estimated purity 75%. Example 5 7- [12Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamide] -3- [N, N-dimethyl-N- (2-dimethylaminoethyl) ammonium] methyl -3- cephem-4-carboxylate (Ie) The general procedure of Example 1 was repeated except that the trimethylamine used therein was replaced with an equimolar amount of 1,2-bis (dimethylamino) ethane. The crude product had a 1: 1 ratio of 1: 1. After purification, the title compound was obtained in a yield of 14% and decomposed at a temperature above 150 ° C. Estimated purity 65%.
Exempel 6 7-[YZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidq] -3-(N,N-dimetyl-N-etylammonium)metyl-3-cefem-4-karboxy- lat (If) _ Detallmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med undantag av att den däri använda trimetylaminen ersattes med en ekvimolär mängd N,N-dimetyletylamin. Råprodukten hade ett A2:¿S3-förhållande av 1:1. Efter rening erhölls den i ru- briken angivna föreningen i ett utbyte av 15% och sönder- delades vid en temperatur över 150°C. Uppskattad renhet 77%.Example 6 7- [YZ) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamide] -3- (N, N-dimethyl-N-ethylammonium) methyl 3-cephem-4-carboxylate ( The general procedure of Example 1 was repeated except that the trimethylamine used therein was replaced with an equimolar amount of N, N-dimethylethylamine. The crude product had an A2: ¿S3 ratio of 1: 1. After purification, the title compound was obtained in a yield of 15% and decomposed at a temperature above 150 ° C. Estimated purity 77%.
Exempel 7 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidq] -3-(N,N-dietyl-N-metylammonium)metyl-3-cefem-4-kar- boxylat (Ig) Det allmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med undantag av att den däri använda trimetylaminen ersat- tes med en ekvimolär mängd dietylmetylamin. Râprodukten hade1§2:A 3-förhållande av 1:1. Efter rening erhölls den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 10% och sön- derdelades vid en temperatur över 150°C. Uppskattad renhet 65%. 455 092 27 Exempel 8 7-[(Z)-2-(2-aminotiazo1-4-y1)-2-(etoxiiminoacetamidqj -3-(trietylammonium)metyl-3-oefem-4-karbonylat (Ih) Det allmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med undantag av att benshydryl-3-jodmetyl-7-/YZ)-2-metox- imino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-cefem-4- karboxylatet (VIIa) ersattes med en ekvimolär mängd av mot- svarande etoxiiminoförening (VIIb) (framställd enligt exem- pel H). Råprodukten hade ett.A2;LS3-förhâlladne av 3:1. Ef- ter rening erhölls den i rubriken angivna föreningen 3% ut- byte och sönderdelades vid en temperatur över 150°C. Upp- skattad renhet 70%.Example 7 7 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamide] -3- (N, N-diethyl-N-methylammonium) methyl 3-cephem-4-carboxylate (Ig) The general procedure of Example 1 was repeated except that the trimethylamine used therein was replaced with an equimolar amount of diethylmethylamine. The crude product had a §2: A 3 ratio of 1: 1. After purification, the title compound was obtained in a yield of 10% and decomposed at a temperature above 150 ° C. Estimated purity 65%. Example 8 7 - [(Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (ethoxyiminoacetamide] -3- (triethylammonium) methyl 3-olefin-4-carbonylate (Ih) The general procedure of Example 1 was repeated except that benzhydryl-3-iodomethyl-7- [YZ) -2-methoxy-imino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido] -3-cephem-4-carboxylate (VIIa) was replaced with an equimolar amount of the corresponding ethoxyimino compound (VIIb) (prepared according to Example H). The crude product had an A2; LS3 ratio of 3: 1. After purification, the title compound was obtained in 3% yield and decomposed at a temperature above 150 ° C. Estimated purity 70%.
Spektraldata för föreningarna enligt exempla12-8 (a) Infraröd spektra (KBr) Samtliga produkter uppvisade liknande infraröd spektra: 1770-1775 cm* (e-:Laktam c=o), 1660 :m4 (conm, 1610 cm* (cooï. (b) Ultraviolett spektra (1/15 M fosfatbuffert; pH 7) Samtliga produkter med undantag av produkten enligt exempel 4 uppvisande liknande spektra: 235 nM (a 15700-16400), 257 nM (6 15400-16000). Föreningen enligt exempel 4 uppvisa- de följande värden: 235 nM (E 17600), 255 nM (s 18600, sk), 260 nM (s 19000). 266 nM (e 17900, sk). 455 092 28 (c) NMR-sgektra (D20) Fönaüng Kafisk:&k$quhfing gym) enl. + 6-H 7-H exempel N -qla 0-01 (1H,d, (1H-,d, iiazol-H (s) (små) 4-5Hz; 4-snz) mms) andra 2 3,20(3H) 4,10 5,46 5,90 7,10 3,25(3H) 3 3,08(3H) 4,10 5,46 7,10 Sâg-6,4 3.15 (an) åkåšfn' 4 3,04(3H) 4,09 5,45 5,94 7,06 4,75(2H,s, PYrf-'fí ) 3.21 (an) 7.66 (nad-d. 8&4Hz,PyrrH) 8,12(1H,d, 8Hz,Pyr-H) 8,74(2H,s, Pyf-*fl 3,18(3H) 4,10 5,45 5,90 7,10 2,50(6H,s, 3,25(3H) N(CH3)2) 6 3,10(3H) 4,10 5,45 5,90 7,10 1,48(3H,t, 3.15(3H) 7Hz,CH2q§3) 7 3,05(3H) 4,10 5,44 5,95 7,10 1,45(6H,t, 7Hz,CH2Q§3) 8 3,25(9H) 7” 5,50 5,97 7,10 1,45(3H,t, 7Hz¿H2qh) Det har visat sig att både A2:.A3-förhâlladeu och utbytet av produkten kan förbättras om filtratet från det ursprung- ligen utfällda kvaternära saltet (XV) får stå en kort tids- period och återfiltreras genom bädden av ursprungligen ut- vunnen förening (XV), i synnerhet om dettaåterfiltrerings- steg upprepas flera gånger. Utbytet kan således ökas något om en liten mängd av den ursprungliga tertiära aminreaktan- ten sätts till filtratet. Detta visas i följande exempel, som är en modifikation av exempel 1. 453 092 29 Exemgel 9 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamidq] -3-(trimetylammonium)metyl-3-cefem-4-karboxylat (Ia) ml av en 1M lösning av trimetylamineter sattes i en portion till en omrörd lösning av 4,68 g (5 mmol) av jodidföreningen Vïla i 500 ml eter. Blandningen omrördes minuter och det utfällda kvaternära saltet (XVa) till- varatogs genom filtrering och tvättades med en liten mängd eter. Filtratet och tvättvätskorna kombinerades och fick stå vid rumstemperatur under ytterligare 10 minuter och den andra fällning som avskildes tillvaratogs genom filtrering på samma tratt där den första fällningen hölls som en bädd.Spectral data for the compounds according to examples 12-8 (a) Infrared spectra (KBr) All products showed similar infrared spectra: 1770-1775 cm * (e-: Lactam c = o), 1660: m4 (conm, 1610 cm * (cooï. ( b) Ultraviolet spectra (1/15 M phosphate buffer; pH 7) All products except the product according to Example 4 have similar spectra: 235 nM (a 15700-16400), 257 nM (6 15400-16000). the following values: 235 nM (E 17600), 255 nM (s 18600, sk), 260 nM (s 19000) 266 nM (e 17900, sk) 455 092 28 (c) NMR sectra (D20) Fönaüng Ka fi sk: & k $ quh gym ng gym) enl. + 6-H 7-H example N -qla 0-01 (1H, d, (1H-, d, iiazol-H (s) (small) 4-5Hz; 4-snz ) mms) other 2 3.20 (3H) 4.10 5.46 5.90 7.10 3.25 (3H) 3 3.08 (3H) 4.10 5.46 7.10 Saw-6.4 3.15 (an) åkåšfn '4 3.04 (3H) 4.09 5.45 5.94 7.06 4.75 (2H, s, PYrf-'fí) 3.21 (an) 7.66 (nad-d. 8 & 4Hz, PyrrH) 8.12 (1H, d, 8Hz, Pyr-H) 8.74 (2H, s, Pyf- * fl 3.18 (3H) 4.10 5.45 5.90 7.10 2.50 ( 6H, s, 3.25 (3H) N (CH 3) 2) δ 3.10 (3H) 4.10 5.45 5.90 7.10 1.48 (3H, t , 3.15 (3H) 7Hz, CH2q§3) δ 3.05 (3H) 4.10 5.44 5.95 7.10 1.45 (6H, t, 7Hz, CH2Q§3) δ 3.25 (9H ) 7 ”5,50 5,97 7,10 1,45 (3H, t, 7Hz¿H2qh) It has been shown that both the A2: .3 the quaternary salt (XV) is allowed to stand for a short period of time and is re-filtered through the bed of the originally recovered compound (XV), especially if this re-filtration step is repeated several times. The yield can thus be increased slightly if a small amount of the original tertiary amine reactant is added to the filtrate. This is shown in the following example, which is a modification of Example 1. 453 092 29 Example 9 7 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamide] -3- (trimethylammonium) methyl- 3-Cephem-4-carboxylate (Ia) ml of a 1M solution of trimethylamine ether was added in one portion to a stirred solution of 4.68 g (5 mmol) of the iodide compound VIIa in 500 ml of ether. The mixture was stirred for minutes and the precipitated quaternary salt (XVa) was collected by filtration and washed with a small amount of ether. The filtrate and washings were combined and allowed to stand at room temperature for a further 10 minutes and the second precipitate which separated was collected by filtration on the same funnel where the first precipitate was kept as a bed.
Filtratet filtrerades tre gånger på samma sätt med 10. minuters intervall för erhållade. av 3,58 g (72% utgående från VIIa) av det kvaternära saltet (XVa). Till det slut- liga filtratet sattes 2 ml av en 1M lösning av trimetyl- amin i eter och samma omfiltreringsoperation upprepades 3 ytterligare gånger med 10 minuters intervall för erhål- lande av 0,56 g (11%) av föreningen Xva. Till det erhållna filtratet sattes ytterligare 1 ml av en 1M trimetylaminlös- ning och omfiltreringsoperationen upprepades två gånger med minuters intervall för erhållande av en tredje sats av förening Xva (0,134 g; 2,7%). Totalutbytet av föreningen XVa var 4,27 g (86%).The filtrate was filtered three times in the same manner at 10 minute intervals for obtained. of 3.58 g (72% starting from VIIa) of the quaternary salt (XVa). To the final filtrate was added 2 ml of a 1M solution of trimethylamine in ether, and the same filtration operation was repeated 3 more times at 10 minute intervals to obtain 0.56 g (11%) of compound Xva. To the obtained filtrate was added another 1 ml of a 1M trimethylamine solution, and the refiltration operation was repeated twice at minute intervals to obtain a third batch of compound Xva (0.134 g; 2.7%). The total yield of compound XVa was 4.27 g (86%).
En blandning av 4,20 g (4,22 mmol) av förening XVa, 1 ml anisol och 40 ml TFA omrördes 1,5 timmar vid rums- temperatur. Blandningen indunstades under reducerat tryck vid en temperatur under 20°C och den mörka återstoden tri- turerades med 300 ml isopropyleter för utfällning av 3,50 g av TFA-saltet, som tillvaratogs genom filtrering och torka- des under reducerat tryck. TFA-saltet upplöstes i 50 ml metanol behandlades med en liten mängd träkol och filtrera- des. Filtratet koncentrerades under reducerat tryck och ml av en 1M lösning av natrium-2-etylhexanoat i etyl- acetat sattes till koncentratet. Blandningen späddes med 300 ml etylacetat för utfällning av 2,36 g av den i ru- 455 092 briken angivna föreningen som en råprodukt (uppskattad renhet 50%), som tillvaratogs genom filtrering, tvätta- des med en liten mängd etylacetat och torkades. Förhål- landet Az-isomer till Å3-isomer av råprodukten var 1:4 (HPLC, Lichrosorb RP-18; mobil fas, 1/100M ammonium fosfat buffert, pH 7 - cH3oH, 90:10; Retentionstid, A2- isomer 6' 54",¿_\.3-isomer 8' 29").A mixture of 4.20 g (4.22 mmol) of compound XVa, 1 ml of anisole and 40 ml of TFA was stirred for 1.5 hours at room temperature. The mixture was evaporated under reduced pressure at a temperature below 20 ° C and the dark residue was triturated with 300 ml of isopropyl ether to precipitate 3.50 g of the TFA salt, which was collected by filtration and dried under reduced pressure. The TFA salt was dissolved in 50 ml of methanol, treated with a small amount of charcoal and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and ml of a 1M solution of sodium 2-ethylhexanoate in ethyl acetate was added to the concentrate. The mixture was diluted with 300 ml of ethyl acetate to precipitate 2.36 g of the title compound as a crude product (estimated purity 50%), which was collected by filtration, washed with a small amount of ethyl acetate and dried. The ratio of Az-isomer to Å3-isomer of the crude product was 1: 4 (HPLC, Lichrosorb RP-18; mobile phase, 1 / 100M ammonium phosphate buffer, pH 7 - cH3oH, 90:10; Retention time, A2-isomer 6 ' 54 ", ¿_ \. 3-isomer 8 '29").
Råprcdukten (2,36 g) upplöstes i en liten mängd vatten och renades under användning av HPLC (Waters Associates, System 500, PrepPAK 50O/C18; mobil fas, 7% metanol). Det HPLC-eluat som innehöll produkten koncen- trerades under reducerat tryck vid en temperatur under .35°C och koncentratet frystorkades för erhållande av den i rubriken angivna föreningen. Utbyte 959 mg (42%, räknat på jodiden VIIa) . Amorft pulver. Uppskattad ren- het 80% (enligt HPLC). Förhållandet Az-isomer til1A3- isomer var 1:17. Föreningen sönderdelades gradvis vid en temperatur över 160°C. fi'The crude product (2.36 g) was dissolved in a small amount of water and purified using HPLC (Waters Associates, System 500, PrepPAK 50O / C18; mobile phase, 7% methanol). The HPLC eluate containing the product was concentrated under reduced pressure at a temperature below .35 ° C and the concentrate was lyophilized to give the title compound. Yield 959 mg (42%, based on iodide VIIa). Amorphous powder. Estimated purity 80% (according to HPLC). The ratio of Az-isomer to 1A3-isomer was 1:17. The compound gradually decomposed at a temperature above 160 ° C. fi '
Claims (9)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/363,313 US4457929A (en) | 1982-03-29 | 1982-03-29 | 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8301726D0 SE8301726D0 (en) | 1983-03-28 |
SE8301726L SE8301726L (en) | 1983-11-25 |
SE453092B true SE453092B (en) | 1988-01-11 |
Family
ID=23429716
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8301726A SE453092B (en) | 1982-03-29 | 1983-03-28 | NEW CEPHALOSPORIN DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND COMPOSITIONS THEREOF |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4457929A (en) |
JP (1) | JPS58198490A (en) |
KR (1) | KR900005047B1 (en) |
AT (1) | AT383129B (en) |
AU (1) | AU564971B2 (en) |
BE (1) | BE896292A (en) |
CA (1) | CA1213883A (en) |
CH (1) | CH655118A5 (en) |
CS (1) | CS264257B2 (en) |
DD (1) | DD210279A5 (en) |
DE (1) | DE3311300A1 (en) |
DK (1) | DK161024C (en) |
EG (1) | EG16029A (en) |
ES (2) | ES8600312A1 (en) |
FI (1) | FI74974C (en) |
FR (1) | FR2523973B1 (en) |
GB (1) | GB2117770B (en) |
GR (1) | GR77907B (en) |
HU (1) | HU189676B (en) |
IE (1) | IE54791B1 (en) |
IL (1) | IL68244A0 (en) |
IT (1) | IT1164634B (en) |
LU (1) | LU84717A1 (en) |
MY (1) | MY8700944A (en) |
NL (1) | NL8301053A (en) |
NZ (1) | NZ203360A (en) |
OA (1) | OA07354A (en) |
PH (1) | PH18959A (en) |
PT (1) | PT76460B (en) |
SE (1) | SE453092B (en) |
SU (3) | SU1205772A3 (en) |
YU (1) | YU43654B (en) |
ZA (1) | ZA832156B (en) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4963542A (en) * | 1976-09-08 | 1990-10-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephalosporin derivatives |
US6331308B1 (en) | 1981-10-26 | 2001-12-18 | Battelle Memorial Institute | Method and apparatus for providing long term protection from intrusion by insects and other cold blooded animals |
US5925368A (en) * | 1981-10-26 | 1999-07-20 | Battelle Memorial Institute | Protection of wooden objects in direct contact with soil from pest invasion |
US6060076A (en) * | 1981-10-26 | 2000-05-09 | Battelle Memorial Institute | Method and apparatus for providing long term protection from intrusion by insects and other cold blooded animals |
US6099850A (en) * | 1981-10-26 | 2000-08-08 | Battelle Memorial Institute | Termite and boring insect barrier for the protection of wooden structures |
US4525473A (en) * | 1983-03-30 | 1985-06-25 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
DE3409431A1 (en) * | 1983-10-08 | 1985-04-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | CEPHALOSPORINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
DE3419012A1 (en) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | SS LACTAMANTIBIOTICS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS OR GROWTH SUPPORTERS IN ANIMAL GROWING OR AS ANTIOXIDANTS |
GB8424692D0 (en) * | 1984-10-01 | 1984-11-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
EP0182210B1 (en) * | 1984-11-12 | 1991-02-27 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
US4868173A (en) * | 1984-11-20 | 1989-09-19 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
US4883868A (en) * | 1984-12-27 | 1989-11-28 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-amino-3-(substituted isoindolinium)methyl-3-cephem derivatives |
JPH068300B2 (en) * | 1985-08-02 | 1994-02-02 | 萬有製薬株式会社 | New cefalosporin derivative |
IE862850L (en) * | 1985-11-21 | 1987-05-21 | Inst Animal Health Ltd | Intermediates for the preparation of beta-lactam antibiotics |
US4814328A (en) * | 1986-03-19 | 1989-03-21 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, and antibacterial agents |
IL84128A (en) * | 1986-10-13 | 1992-12-01 | Eisai Co Ltd | 3-propenylcephem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5244890A (en) * | 1988-06-06 | 1993-09-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
US6852328B1 (en) | 1989-09-01 | 2005-02-08 | Battelle Memorial Institute K1-53 | Method and device for protection of wooden objects proximate soil from pest invasion |
US6319511B1 (en) | 1989-09-01 | 2001-11-20 | Battelle Memorial Institute | Termite and boring insect barrier for the protection of wooden structures |
US6572872B2 (en) | 1989-09-01 | 2003-06-03 | Battelle Memorial Institute | Method and apparatus for providing long term protection from intrusion by insects and other cold blooded animals |
GB9107973D0 (en) * | 1991-04-15 | 1991-05-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and process for preparation thereof |
US5985304A (en) | 1998-02-25 | 1999-11-16 | Battelle Memorial Institute | Barrier preventing wood pest access to wooden structures |
KR100380323B1 (en) * | 2000-01-26 | 2003-04-16 | 한국과학기술연구원 | Synthesis of new cephalosporin derivatives with n-methyl-n(3-methyl-1,3-thiazolium-2yl)amino group |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1399086A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
GB1536281A (en) * | 1975-06-09 | 1978-12-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephem compounds |
GR63088B (en) * | 1976-04-14 | 1979-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation process of novel cephalosporins |
DE2714880A1 (en) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | CEPHEMDER DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION |
BE879664A (en) * | 1978-10-27 | 1980-04-28 | Glaxo Group Ltd | NOVEL CEPHALOSPORINS, THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
NL7907881A (en) * | 1978-10-27 | 1980-04-29 | Glaxo Group Ltd | NEW CEPHALOSPORIN ANTIBIOTICS, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM. |
GR78245B (en) * | 1980-09-12 | 1984-09-26 | Ciba Geigy Ag |
-
1982
- 1982-03-29 US US06/363,313 patent/US4457929A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-02-17 CA CA000421782A patent/CA1213883A/en not_active Expired
- 1983-02-22 NZ NZ203360A patent/NZ203360A/en unknown
- 1983-02-25 DK DK095383A patent/DK161024C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-25 AU AU11864/83A patent/AU564971B2/en not_active Ceased
- 1983-03-24 FI FI831013A patent/FI74974C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-24 NL NL8301053A patent/NL8301053A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-03-25 FR FR8304964A patent/FR2523973B1/en not_active Expired
- 1983-03-25 ZA ZA832156A patent/ZA832156B/en unknown
- 1983-03-25 ES ES520983A patent/ES8600312A1/en not_active Expired
- 1983-03-25 YU YU716/83A patent/YU43654B/en unknown
- 1983-03-25 OA OA57952A patent/OA07354A/en unknown
- 1983-03-25 IL IL68244A patent/IL68244A0/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 KR KR1019830001218A patent/KR900005047B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 SE SE8301726A patent/SE453092B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 SU SU833568301A patent/SU1205772A3/en active
- 1983-03-28 HU HU831048A patent/HU189676B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 DE DE19833311300 patent/DE3311300A1/en active Granted
- 1983-03-28 CH CH1711/83A patent/CH655118A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 GB GB08308519A patent/GB2117770B/en not_active Expired
- 1983-03-28 IE IE687/83A patent/IE54791B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 IT IT48006/83A patent/IT1164634B/en active
- 1983-03-28 PT PT76460A patent/PT76460B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 BE BE0/210418A patent/BE896292A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 PH PH28713A patent/PH18959A/en unknown
- 1983-03-28 GR GR70902A patent/GR77907B/el unknown
- 1983-03-28 LU LU84717A patent/LU84717A1/en unknown
- 1983-03-28 EG EG198/83A patent/EG16029A/en active
- 1983-03-29 DD DD83249303A patent/DD210279A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 JP JP58051693A patent/JPS58198490A/en active Pending
- 1983-03-29 AT AT0110983A patent/AT383129B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 CS CS832190A patent/CS264257B2/en unknown
- 1983-11-30 ES ES527661A patent/ES527661A0/en active Granted
-
1984
- 1984-04-02 SU SU843720792A patent/SU1373325A3/en active
- 1984-04-02 SU SU843721669A patent/SU1313351A3/en active
-
1987
- 1987-12-30 MY MY944/87A patent/MY8700944A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE453092B (en) | NEW CEPHALOSPORIN DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND COMPOSITIONS THEREOF | |
SU1303029A3 (en) | Method for producing derivatives of cephalosporin | |
US4500526A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4833134A (en) | Cephem compounds | |
JPS59172493A (en) | Compound | |
EP0197409B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
SE453091B (en) | NEW CEPHALOSPORIN DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND COMPOSITIONS THEREOF | |
CA1225390A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
US4692443A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
DE2304226A1 (en) | NEW PENICILLIN AND CEPHALOSPORIN COMPOUNDS | |
US5081116A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4748172A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
SE500218C2 (en) | 3- (substituted) propenylaminothiazol-yl cephalosporanoic acids and esters thereof, pharmaceutical composition thereof, and a process for the preparation of the compounds | |
HU184805B (en) | Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid | |
US4874856A (en) | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof | |
JPH03163069A (en) | Cephalosporin antibiotic | |
JPS61158982A (en) | Beta-lactam antibiotic | |
US4507487A (en) | Chemical compounds | |
US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
JPH04266889A (en) | Antibiotic c-3 cathecol-substituted cephalosporin compound, composition and its use | |
GB2131799A (en) | Cephalosporin compounds | |
EP0115820B1 (en) | Cephalosporin derivatives and process for their preparation | |
KR0154899B1 (en) | Novel cephalosporin antibiotics` | |
WO1992022556A1 (en) | Novel 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8301726-9 Effective date: 19941010 Format of ref document f/p: F |