KR860000487B1 - 세팔로스포린의 제조방법 - Google Patents

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히로가즈 나리다
히로유끼 이마이즈미
요시노리 고니시
다끼히로 이나바
다쯔오 하라가와
히데오 다끼
마사루 다이
야스오 와다나베
이사무 사이가와
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도야마 가가꾸 고오교 가부시끼가이샤
나까노 다다오
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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린의 제조방법
본 발명은 광범위 항생물질로 유용한 다음 일반식(I)의 신규 세팔로스포린 유도체 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R1은 수소원자, (C1내지 C5)알킬, 디페닐메틸, (C1내지 C5)아실옥시-(C1내지 C5)알킬, 프탈리딜 그룹, 또는 일반식
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
(여기에서 R6는 (C1내지 C5)-알킬그룹이고, R7은 수소원자 또는 (C1내지 C5)-알킬그룹이다)의 그룹이고 ;
R2는 할로겐원자, 하이드록실 그룹, 카복실그룹, (C1내지 C5)알킬그룹, (C1내지 C5)알킬티오그룹, (C1내지 C5)알콕시카보닐그룹, 페닐그룹, (C1내지 C5)-알카노일아미노그룹, (C1내지 C5)알콕시카보닐-(C1내지 C5)알킬그룹, 사아노그룹 및 아미노그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐, 2-티에닐, 2-푸릴, (C2내지 C6)-알카노일아미노, 벤조일아미노, 푸로일아미노, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,3,4-테트라졸릴 그룹이며, 여기에서 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 그룹은 세펨환의 3-위치에서 탄소-질소 결합에 의해 엑소메틸렌 그룹에 부착되어 있고 ;
R3는 수소원자 또는 할로겐원자이며 ;
R4는 수소원자, 또는 아미노, 페닐아미노, 클로로아세틸아미노, 벤질옥시카보닐아미노 또는 3급-아밀옥시카보닐아미노그룹이고 ;
A는 구조식 -CH2-의 그룹, 또는 일반식
Figure kpo00004
(여기에서 R5는 수소원자 또는 (C1내지 C5)알킬 그룹이고, 결합
Figure kpo00005
는 화합물이 신이성체 또는 안티이성체, 또는 이들의 혼합물일 수 있음을 의미한다)의 그룹이며;
B는 수소원자이다.
광범위 항균 스펙트럼을 지니고, 그람양성 및 그람음성균에 대해 탁월한 항균작용을 나타내며, 세균에 의해 생성된 β-락타마제에 대해 안정하며, 독성이 적고, 경구 또는 비경우 투여시 모두 흡수가 잘되며, 인체 및 동물의 질환에 탁월한 치료효과를 지닌 화합물을 밝히고자 본 발명자들에 의해 연구가 수행되었다. 연구결과, 치환되거나 비치환된 페닐, 2-티에닐, 2-푸릴, (C2내지 C6)알카노일아미노, 벤조일아미노, 푸로일아미노, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,3,4-테트라졸릴 그룹이 세펨환의 3-위치에서 엑소메틸렌 그룹에 부착되어 있고, 이때 1,2,3-트리아졸릴 , 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,3,4-테트라졸릴 그룹은 탄소-질소 결합에 의해 부착되어 있고 다음 구조식의 그룹이 7-위치에서 아미노그룹에 부착되어 있는 신규의 세팔로스포린이 상기 언급한 바와같은 탁월한 성질을 지닌 것으로 밝혀졌다 :
Figure kpo00006
상기식에서,
A, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와같다.
본 발명의 목적은 상기 언급된 화학구조를 지닌 세팔로스포린의 제조방법, 광범위 항균 스펙트럼을 지닌 세팔로스포린의 제조방법, 세균에 의해 생성된 β-락타마제에 대해 안정한 세팔로스포린의 제조방법, 독성이 낮고 경구 또는 비경구투여시 모두 흡수가 잘되는 세팔로스포린의 제조방법 및 인체 및 동물의 질환에 탁월한 치료효과를 지닌 세팔로스포린의 제조방법을 제공하는데 있다. 본 발명의 기타의 목적 및 잇점은 다음 기술에 의해 의해 명백해질 것이다.
본 발명의 방법은 다음과 같다 :
[A]일반식(II)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(III)의 화합물, 또는 산 할라이드, 산 무수물, 혼합산 무수물, 활성 산 아미드, 활성 에스테르, 및 화합물(III)과 빌스마이어 시약(Vilsmeir reagent)과의 사이에서 형성된 반응성 유도체 중에서 선택된 일반식(III)화합물의 카복실그룹에서의 반응성 유도체와 반응시킨후, 경우에 따라 수득된 화합물로부터 보호그룹을 제거하거나, 수득된 생성물의 카복실 그룹을 보호하거나, 수득된 생성물을 염으로 전환시킴을 특징으로 하는,일반식(I)의 세팔로스포린 또는 이의 염의 제조방법 :
Figure kpo00007
상기식에서,
R1a는 수소원자 또는 카복실보호그룹이며 ;
R4a는 수소원자, 페닐아미노 또는 임의로 보호될 수 있는 아미노그룹이고 ;
R2, R3, A 및 B는 상기에서 정의한 의미와 같다.
[B]일반식(IV)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(V)의 화합물과 반응시킨 다음, 경우에 따라 수득된 화합물로부터 보호그룹을 제거하거나, 수득된 화합물의 카복실 그룹을 보호하거나, 생성된 화합물을 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 일반식(Ia)의 세팔로스포린 또는 이의 염의 제조방법 :
Figure kpo00008
상기식에서,
R1, R2, R4a, A, R1a및 B는 상기에서 정의한 의미와 같고,
R3a는 수소원자이며,
R16는 할로겐원자이다.
[C]일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(VII)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킨 다음, 경우에 따라 수득된 화합물로부터 보호그룹을 제거하거나, 수득된화합물의 카복실 그룹을 보호하거나, 수득된 화합물을 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 일반식(Ib)의 세팔로스포린 또는 이의 염의 제조방법 :
Figure kpo00009
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R1a, R4a, R5및 B는 상기에서 정의한 의미와 같고,
A'는 일반식
Figure kpo00010
(여기에서 R5는 수소원자 또는 (C1내지 C5)알킬 그룹이고, 결합
Figure kpo00011
는 화합물이 신이성체 또는 안티이성체, 또는 이들의 혼합물일 수 있음을 위미한다)의 그룹이다.
본 명세서중 달리 언급된 바 없으면, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄의 (C1내지 C14)알킬, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 도데실 등을 의미하며, 용어 "알콕시"는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬그룹을 갖는 -0-알킬을 의미하고, 용어 "저급알킬"은 직쇄 또는 측쇄의(C1내지 C5)알킬, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸 등을 의미하며, 용어 "저급알콕시"는 상기에서 정의한 바와 같은 저급 알킬그룹을 갖는 -0-저급알킬을 의미하고, 용어 "아실"은 (C1내지 C12)아실, 예를들면 아세틸,프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 나프토일, 펜탄카보닐, 사이클로헥산카보닐, 푸로일, 테노일 등을 의미하며, 용어 "아실옥시"는 상기에서 정의한 바와같은 아실그룹을 갖는 -0-아실을 의미하고, 용어 "알킬티오"는 상기에서 정의한 바와같은 알킬그룹을 갖는 -S-알킬을 의미하며, 용어 "알케닐"은 (C2내지 C10)알케닐, 예를들면 비닐, 알릴, 이소-프로페닐, 2-펜테닐, 부테닐 등을 의미하고, 용어 "알키닐"은 (C2내지 C10)-알키닐, 예를들면 에티닐, 2-프로피닐 등을 의미하며, 용어 "사이클로알킬"은 (C3내지 C7)사이클로알킬, 예를들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 의미하고, 용어 "알카디에닐"은 (C4내지 C10)알카디에닐, 예를들면 1,3-부타디에닐, 1,4-헥사디에닐 등을 의미하며, 용어 "사이클로알케닐"은 (C5내지 C7)-사이클로알케닐, 예를들면 사이클로펜데닐, 사이클로헥세닐 등을 의미하며, 용어 "사이클로알카디에닐"은 (C5내지 C7)-사이클로알카디에닐, 예를 들면 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥사디에닐 등을 의미하고, 용어 "아릴"은 예를들면 페닐, 나프릴, 인다닐 등을 의미하며, 용어 "아르알킬"은 아르저급알킬, 예를들면 벤질, 펜에틸, 4-메틸벤질, 나프릴메틸등을 의미하고, 용어 "헤테로사이클릭그룹"은 산소, 질소 및 황중에서 선택된 적어도 한개의 헤테로원자를 지닌 헤테로사이클릭그룹, 예를들면 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 3-(2-메틸-4-피롤리닐), 3-(4피롤리닐), N-(메틸피페리디닐), 퀴놀릴, 페나지닐, 1,3-벤조디옥솔라닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 쿠마리닐 등을 의미하고, 용어 "헤테로사이클-알킬"은 상기 정의한 바와같은 헤테로사이클릭그룹과 상기 정의한 바와같은 알킬그룹으로 이루어진 그룹을 의미하며, 용어 "할로겐원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드원자를 위미한다.
상기 일반식에서 R1a는 수소원자 또는 카복실 보호그룹이다. 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 통상적으로 사용되는 카로복실보호그룹이 이용되며,이에는 촉매적 환원, 화학적 환원 또는 온화한 조건하에서의 기타 처리로 제거할 수 있는 에스테르 형성그룹 ; 생체에는 용이하게 제거할 수 있는 에스테르 형성그룹 ; 및 물 또는 알콜로 처리하여 용이하게 제거할 수 있는, 유기실릴그룹, 유기포스포러스-함유그룹, 유기주석함유그룹 등과 같은 기타 공지의 에스테르형성 그룹이 포함된다.
대표적인 카복실 보호그룹의 예는 다음과 같다 :
(a) 알킬그룹
(b) 할로겐, 니트로, 카보알콜시, 아실, 알콕시, 옥소, 시아노, 사이클로알킬, 아릴, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일, 1-인다닐, 2-인다닐, 푸릴, 피리딜, 4-이미다졸릴, 프탈이미도, 석신이미도, 아제티디노, 아지리디노, 피롤리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥시디아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 페나지닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥시졸릴, 벤조티아졸릴, 쿠마리닐, N-저급 알킬피페리디노, 3-(2-메틸-4-피롤리닐), 3-(4-피롤리닐), N-(메틸피페리디닐), 1,3-벤조디옥솔라닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실옥시, 아실아미노, 아실티오, 디알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알케닐옥시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알리사이클옥시, 헤테로사이클옥시, 알콕시카보닐옥시,알케닐옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시,아르알킬옥시카보닐옥시, 알리사이클옥시카보닐옥시, 헤테로사이클옥시카보닐옥시, 알케닐옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알킬옥시카보닐, 알리사이클옥시카보닐, 헤테로사이클옥시카보닐, 알킬아닐리노, 및 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시에 의해 치환된 알킬아닐리노 중에서 선택된 치환체중의 적어도 하나로 치환된 저급알킬그룹
(c) 사이클로알킬그룹, 저급알킬로 치환된 사이클로알킬그룹, 또는 [2,2-디(저급알킬)-1,3-디옥솔란-4-일]메틸그룹
(d) 알케닐그룹
(e) 알키닐그룹
(f) 페닐그룹, 상기 (b)에서 예시된 치환체중에서 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환된 페닐그룹, 일반식
Figure kpo00012
(여기에서 X는 -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CHCHS-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO-, 또는 -CO-CO-CH=CH-이다)의 아릴그룹 또는 이의 치환된 유도체(여기에서 치환체는 상기(b)에서 예시한 치환체중에서 선택한다), 또는 일반식
Figure kpo00013
(여기에서 Y는 -(CH2)3- 및 -(CH2)4-와 같은 저급 알킬렌그룹이다)의 아릴그룹 또는 이의 치환된 유도체(여기서는 치환체는 상기(b)에서 예시한 치환체중에서 선택된다)
(g) 상기 (b)에서 예시한 치환체중에서 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환될 수 있는 아르알킬그룹
(h) 상기(b)에서 예시한 치환체 중에서 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환될 수 있는 헤테로사이클릭그룹
(i) 알리사이클릭 인다닐 또는 프탈리딜 그룹, 또는 그의 할로겐 또는 저급알콕시그룹으로 치환된 유도체.
(j) 알리사이클릭 프탈리딜리덴-저급알킬그룹, 또는 그의 할로겐 또는 메틸로 치환된 유도체 ; 알리사이클릭 테트라하이드로나프틸그룹, 도는 그의 할로겐 또는 메틸로 치환된 유도체 ; 트리틸그룹, 콜레스테릴그룹, 또는 비사이클로[4,4,0]-데실그룹
상기 언급된 카복실보호그룹은 대표적인 예이며, 미합중국 특허 제3,499,909호, 3,573,296호 및 3,641,018호, 독일연방공화국 공개공보 제2,301,014호, 2,253,287호 및 2,337,105호에 기술된 카복실보호그룹중에서 선택된 그룹을 사용할 수도 있다.
이들중 바람직한 카복실 보호그룹은 생체내에서 용이하게 제거될 수 있는 그룹, 예를들면 5-저급알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸그룹, 아실옥시알킬그룹, 아실티오알킬그룹, 프탈리딜그룹, 인다닐그룹, 페닐그룹, 치환되거나 비치환된 프탈리딜리덴-저급알킬그룹 또는 다음 일반식의 그룹이다 :
Figure kpo00014
[상기식에서,
R6a는 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 알리사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹이고,
R7a는 수소원자 또는 알킬그룹이며,
R8a는 수소원자, 할로겐원자, 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릭그룹, 또는 -(CH2)n-COOR6a(여기에서, R6a는 상기에서 정의한 의미와 같고, n은 0.1 또는 2이다)이고, m은 0,1 또는 2이다].
상기에서 언급한 바람직한 카복실 보호그룹에는 다음과 같은 그룹들이 포함된다 :
5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸, 5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸, 5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸 등과 같은 5-저급알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸그룹 ; 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 이소-부티릴옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 1-아세톡시-에틸, 1-아세톡시-n-프로필, 1-피발로옥시-에틸, 1-피발로옥시-n-프로필 등과 같은 아실옥시-알킬그룹 ;아세틸티오메틸, 피발로일티오메틸, 벤조일티오메틸, p-클로로벤조일디오메틸, 1-아세틸티오-에틸, 1-(p-클로로벤조일티오)-에틸등과 같은 아실티오알킬그룹 ; 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부틸옥시메틸 등과 같은 알콕시메틸그룹 ; 메톡시카보닐옥시메틸-에톡시카보닐옥시메틸, 프로폭시카보닐옥시메틸, 이소프로폭시카보닐옥시메틸, n-프로폭시카보닐옥시메틸, 3급-부틸옥시카보닐옥시메틸, 1-메톡시카보닐옥시에틸, 1-에톡시카보닐옥시에닐, 1-프로폭시카보닐옥시에틸, 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸, 1-부릴옥시카보닐옥시에틸 등과 같은 알콕시카보닐옥시알킬그룹 ; 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸등과 같은 알콕시카보닐알킬그룹; 프탈리딜그룹; 인다닐그룹; 페닐그룹; 및 2-(프탈리딜리덴)-에틸, 2-(5-플루오로프탈리딜리덴)-에틸, 2-(6-클로로프탈리딜리덴)-에틸, 2-(6-메톡시프탈리딜리덴)-에틸 등과 같은 프탈리딜리덴-알킬그룹.
R2는 치환되거나 비치환된 페닐, 2-티에닐, 2-푸릴, (C2내지 C6)알카노일아미노, 벤조일아미노, 푸로일아미노, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 또는 1,2,3,4-테트라졸릴 그룹을 나타내며, 이때 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 그룹은 탄소-질소결합에 의해 세펨환의 3위치에서 엑소메틸렌그룹에 부착되어 있다. 여기에서, (C2내지 C6)알카노일아미노그룹은 일반식 R9CONH-(이때, R9는 예를들면(C1내지 C5)알킬, 또는 페닐그룹이다)로 표시된다. 이들 트리아졸릴 및 테트라졸릴그룹은 이성체가 존재하나, 이들 환중 어느 질소원자이든지 세펨환의 3위치에서 엑소메틸렌 그룹에 부착될 수 있다. 모든 경우가 본 발명에 포함된다. 이의 특정 예를들면 1-(1,2,3-트리아졸릴), 2-(1,2,3-트리아졸릴), 1-(1,2,4-트리아졸릴), 2-(1,2,4-트리아졸릴), 4-(1,2,4-트리아졸릴), 1-(1,2,3,4-테느라졸릴) 및 2-(1,2,3,4-테트라졸릴)이 있다.
또한, R2에 있어서 페닐, 2-티에닐, 2-푸릴, (C2내지 C6)알카노일아미노, 벤조일아미노, 푸로일아미노, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3,4-테트라졸릴 그룹은 할로겐원자, (C1내지 C5)알킬, 페닐그룹, (C1내지 C5)알킬티오그룹, 시아노, 아미노, (C1내지 C5)알카노일아미노그룹, (C1내지 C5)알콕시카보닐그룹, 및 (C1내지 C5)알콕시카보닐(C1내지 C5)알킬그룹으로 아루어진 그룹중에서 선택된 치환체중 적어도 하나에 의해 치환될 수 있다.
일반식(Ia)에서 R4a는 수소원자, 페닐아미노 또는 임의로 보호될 수 있는 아미노그룹이다. 아미노그룹에 대한 보호그룹으로는 아미노그룹을 보호하는데 통상적으로 사용될 수 있는 모든 그룹을 사용할 수 있으며, 구체적으로 예를들면 트리클로로에톡시카보닐, 트리브로모에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, p-톨루엔설포닐, p-니트로벤질옥시카조닐, o-브로모벤질옥시카보닐, o-니트로페닐설페닐, (모노-, 디-또는 트리-)클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 포르밀, 3급-아밀옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-(페닐아조)벤질옥시카보닐, 4-(4-메톡시페닐아조)-벤질옥시카보닐, 피리딘-1-옥사이드-2-일-메톡시카보닐, 2-푸릴옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 1-사이클로프로필에톡시카보닐, 프탈로일, 석시닐, 1-아다만틸-옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐 등과 같은 용이하게 제거할 수 있는 아실그룹 뿐만 아니라, 트리틸, 2-니트로페닐티오, 2,4-디니트로페닐티오, 2-하이드록시벤질리덴, 2-하이드록시-5-클로로벤질리덴, 2-하이드록시-1-나프틸메틸렌, 3-하디드록시-4-피리딜메틸렌, 1-메톡시카보닐-2-프로필리덴, 1-에톡시카보닐-2-프로필리덴, 3-에톡시카보닐-2-부틸리덴, 1-아세틸-2-프로필리덴, 10벤조일-2-프로필리덴, 1-[N-(2-메톡시피닐)카바모일]-2-프로필리덴, 1-[N-(4-메톡시페닐)카바모일]-2-프로필리덴, 2-에톡시카보닐사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로펜틸리덴, 2-아세틸사이클로헥실리덴, 3,3-디메틸-5-옥소사이클로헥실리덴 등과 같은 용이하게 제거할 수 있는 그룹 및 디- 또는 트리-알킬실릴 등과 같은 아미노그룹에 대한 다른 보호그룹이 포함된다.
구조식 -CH2-의 그룹, 또는 일반식
Figure kpo00015
(여기에서 R5는 수소원자 또는 (C1내지 C5)-알킬그룹을 나타낸다)의 그룹을 나타낸다. A가 일반식
Figure kpo00016
그룹인 옥심 화합물은 이의 신 및 안티 이성체 뿐만 아니라, 이들의 혼합물도 포함한다.
일반식(I), (Ia) 또는 (Ib)의 그룹
Figure kpo00017
또는
Figure kpo00018
(여기에서, R4및 R4상기에서 정의한 바와 같다)에서 다음의 평형식에 나타난 바와같이 토오토머가 존재하며, 이 토오토머 또한 본 발명에 포함된다.
Figure kpo00019
[상기식에서,
R4및 R4a는 상기에서 정의한 의미와 같고,
R4'및 R4a'는 R 및 R에 상응하는 아미노그룹을 나타낸다.]
일반식(I), (Ia) 또는 (Ib)화합물의 염으로는 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 통상적으로 알려져 있는 염기성그룹 또는 산성그룹의 염을 언급할 수 있으며, 구체적으로는 염산, 질산, 황산 등고 같은 무기산과의 염 ; 옥살산, 석신산, 포름산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기카복실산과의 염 ; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔-2-설폰산, 톨루엔-4-설폰산, 메시틸렌설폰산(2,4,6-트리메틸벤젠설폰산), 나프탈렌-1-설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 페닐메탄설폰산, 벤젠-1,3-디설폰산, 톨루엔-3,5-디설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2,6-디설폰산, 나프탈렌-2,7-디설폰산, 벤젠-1,3,5-트리설폰산, 벤젠-1,2,4-트리설폰산, 나프탈렌-1,3,5-트리설폰산 등과 같은 설폰산염(이상은 염기성 그룹의 염이다) ; 및 나트륨, 칼륨 등과 같은 알카리금속과의 염 ; 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알카리토금속과의 염 ; 암모늄염; 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-펜에틸아민, 1-에펜아민, N,N-디벤질에틸렌디아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 디메틸 아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민 등과 같은 질소함유 유기염기와의 염(이상은 산성그룹의 염)이 있다.
또한, 본 발명은 일반식(I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물 및 이들 염의 모든 광학적 이성체, 라세미 화합물과 모든 결정형태 및 수화물을 포함한다.
본 발명의 일반식(I), (Ia) 및 (Ib)화합물 중에서 A 또는 A'가
Figure kpo00020
인 화합물이 바람직하고, 이 중에서 R5가 수소원자 또는 메틸그룹인 화합물이 더욱 바람직하다. R5가 메틸그룹인 경우, 신 이성체가 특히 바람직하다. 기타 바람직한 화합물의 예로는 R2가 세펨환의 3-위치에 존재하는 엑소메틸렌그룹에 부착된, 치환되거나 비치환된 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,3,4-테트라졸릴 그룹인 화합물이 있고, 이들중 R가 치환되거나 비치환된 1,2,4-트리아졸릴 또는 2-(1,2,3,4-테트라졸릴)그룹인 화합물에 특히 바람직하다.
다음에 본 발명의 화합물에 대한 제조방법을 설명하기로 한다. 본 발명의 화합물은 후술되는 반응도식에 의해 제조할 수 있다.
[반응도식]
Figure kpo00021
Figure kpo00022
상기 반응도식에서
R1, R1a, R2, R3, R3a, R4, R4a, R5, R16, A, A', B 및 결합
Figure kpo00023
는 상기 정의한 바와같다.
또한, 일반식(I)[(Ia) 및 (Ib)포함]의 화합물 및 이들의 염을 제조하는 방법이 기술되어 있으며, 그의 반응경로는 상기 반응도식에서 도시하였다.
(A) 이 아실화반응에서, 일반식(II)화합물 또는 이의 염을 일반식(III)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 반응시켜 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 수득한다.
일반식(III) 화합물의 반응성 유도체로는 특히 산할라아드, 산 무수물, 혼합 산 무수물, 활성산 아미드, 활성 에스테르 및 일반식(III)화합물과 빌스마이어 시약(Vilsmeier reagent)사에에 형성된 반응성 유도체가 있다. 혼합산 무수물로는 모노에틸 카보네이트, 모노이소부틸 카보네이트 등의 모노알킬 카보네이트와의 혼합 산 무수물 ; 및 할로겐에 의해 임의로 치환된 저급 알카노산, 예를들면 피발산, 트리클로로아세트산과의 혼합산 무수물 등을 사용할 수 있다. 활성산 아미드로는 예를들면 N-아실삭카린, N-아실이미다졸, N-아실벤조일아미드, N,N'-디사이클로헥실-N-아실우레아, N-아실설폰아미드 등을 사용할 수 있다. 활성 에스테르로는 예를들면 시아노메틸 에스테르, 치환된 페닐 에스테르, 치환된 벤질에스테르, 치환된 티에닐 에스테르 등을 사용할 수 있다.
빌스마이어 시약과의 반응성 유도체로는, 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 산아미드를 포스겐, 티오닐 클로라이드, 3염화인, 3브롬화인, 옥시염화인, 옥시브롬화인, 오염화인, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 옥살릴 클로라이드와 같은 할로겐화제와 반응시켜 수득한 빌스마이어 시약과의 반응성 유도체가 있다.
일반식(III)의 화합물이 유리산 또는 염의 상태로 사용될 때는 적절한 축합제가 사용된다. 축합제로는 N,N'-디사이클로헥실-카보디이미드 등의 N,N'-이치환된 카보디이미드, N,N'-티오닐디이미다졸 등의 아졸리드 화합물, N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드록시퀴놀린, 옥시염화인, 알콕시아세틸렌 등의 탈수제 및 2-클로로-피리디늄메틸 요오다이드, 2-플루오로피리디늄메틸 요오다이드 등의 2-할로게노피리디늄염 동을 사용할 수 있다.
이 아실화반응은 일반적으로 염기의 존재 또는 부재하에 적합한 용매중에서 수행한다. 용매로는 클로로포름, 메틸렌 디클로라이드 등의 할로겐화 탄소수소, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세톤, 물 및 이들의 혼합물이 있다. 본 명세서에서 사용되는 염기로는 알칼리 수산화물, 알칼리 수소 탄산염, 알칼리탄산염, 알칼리 아세테이트 등의 무기염기 ; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 프리부틸아민, 피리딘, N-메틸 피페리딘, N-메틸모르폴린, 루티딘, 콜리딘 등의 3급아민, 디-사이클로헥실아민, 디에틸아민 등의 2급 아민이 있다.
아실화 반응에서 일반식(III)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체의 사용량은 일반적으로 일반식(II)화합물 도는 이의 염 1몰에 대해 약 1몰 내지 수몰이다. 이 반응은 일반적으로 -50℃내지 +40℃의 온도에서 이루어지며, 반응시간은 일반적으로 10분 내지 48시간이다.
아실화 반응에 의해 수득된 화합물이, R1이 수소원자이외의 상기에서 정의된 바와같은 그룹인 일반식(I)의 화합물인 경우에 이 화합물은 통상의 방법으로 R1이 수소인 상응하는 화합물 또는 이의 염으로 전환시킬 수 있으며 ; R1이 수소원자인 일반식(I)의 화합물인 경우에는 이 화합물은 통상의 방법으로 R1이 수소원자를 제외한 상기에서 정의된 바와같은 그룹인 상응하는 화합물 또는 이의 염으로 전환시킬 수 있고; 일반식(I)화합물의 경우에는 이 화합물을 통상의 방법으로 상응하는 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
이 아실화 반응에서, 그룹 R1, R2및 R4중에서 반응에 대해 활성인 그룹이 존재하며, 이 활성그룹은 반응이 일어나는 동안 통상의 보호그룹을 사용하여 어떠한 방법으로도 보호할 수 있고 이 보호그룹은 반응후에 통상의 방법으로 제거할 수 있다.
이렇게하여 수득된 일반식(I)의 화합물 및 이의 염은 통상의 방법으로 분리할 수 있다.
(B) 따라서, 일반식(IV)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(V)의 티오포름아미드 또는 티오우레아와 반응시켜 일반식(Ia)의 화합물 또는 이의 염을 수득한다. 이 폐환 반응은 일반적으로 용매중에서 이루어진다. 용매로는 반응을 방해하지 않는 용매라면 어느 용매라도 사용할 수 있다. 사용가능한 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등이 있으며, 이들 용매를 단독으로 사용하거나 둘이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 산성화 억제제를 첨가하는 것이 특히 필요하지 않더라도, 세팔로스포린 골격을 변화시키지 않는 한 산성화 억제제를 가하여 반응의 진행이 원활하도록 한다. 이러한 목적에 사용되는 산성화억제제로는 알칼리금속 탄산수소염, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 유기 및 무기염기가 있다. 이 반응은 일반적으로 0°내지 100℃, 바람직하게는 10°내지 50℃에서 이루어진다. 일반적으로, 일반식(IV)화합물 1당량 일반식(V)의 티오포름아미드 또는 티오우레아 1내지 수당량이 사용된다. 반응시같은 일반적으로 1내지 48시간, 바람직하게는 1내지 10시간이다. 또한, 일반식(Ia)의 화합물은 통상의 방법에 따라 카복실 그룹을 보호하거나, 제거하거나, 염을 생성시킴으로써 상응하는 목적화합물로 전환시킬수 있다. 또한, 그룹 R1a, R2및 R4a가 이 반응에 대해 활성이 있는 그룹인 경우에는 이들 그룹을 반응이 일어나는 동안 어떠한 방법으로라도 통상의 보호그룹을 사용하여 보호할 수 있으며, 이 보호그룹은 반응후에 통상의 방법으로 제거할 수 있다. 이렇게 수득된 일반식(Ia)의 목적화합물 또는 이의 염은 통상의 방법으로 분리할 수 있다.
(c) 옥심화 반응에서 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(VII)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 일반식(Ib)의 화합물 또는 이의 염을 수득한다. 일반식(VII)화합물의 염은 상기 언급한 염기성 그룹의 염을 포함한다. 이 반응은 일반적으로 물, 알콜 등의 용매, 반응에 영향을 미치지 않는 다른 용매, 또는 이들로 이루어진 용매 혼합물중에서 이루어지며, 이 반응은 일반적으로 0°내지 100℃, 바람직하게는 10°내지 50℃에서 이루어진다. 이 반응에서 일반식(VII)화합물의 염이 사용되는 경우에, 이 반응은 알칼리금속 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨등), 알칼리토금속 수산화물(예, 수산화 마그네슘, 수산화칼슘등), 알칼리 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 토금속 탄산염(예, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 등), 알칼리 금속 탄산수소염(예, 탄산수소나트륨, 탄산수소 칼륨 등), 알칼리 토금속 인산염(예, 인산 마그네슘, 인산칼슘등)및 알칼리 금속 인산 수소염(예, 인산 수소 이나트륨, 인산 수소 이칼륨 등과 같은 무기염기와 알칼리 금속 아세테이트(예, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 등), 트리알킬아민(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 피콜린, N-메틸-피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]-5-노넨, 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄, 1,5-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 등과 같은 유기염기를 포함한 염기의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
옥심화 반응에 의해 수득된 화합물이, R1이 수소원자이외의 상기에서 정의된 바와같은 그룹인 일반식(Ib)의 화합물인 경우에 이 화합물은 통상의 방법으로 R1이 수소인 상응하는 화합물 또는 이의 염으로 전환시킬 수 있으며 ; R1이 수소원자인 일반식(Ib)의 화합물인 경우에는 이 화합물은 통상의 방법으로 R1이 수소원자를 제외한 상기에서 정의된 바와같은 그룹인 상응하는 화합물 또는 이의 염으로 전환시킬 수 있고, 일반식(Ib)화합물인 염인 경우에는 이 화합물을 통상의 방법으로 상응하는 유리 화합물로 전환시킬수 있다.
이 옥심화 반응에서, 그룹 R1a, R2및 R4a중에서 반응에 대해 활성인 그룹이 존재하며, 이 활성 그룹은 반응이 일어나는 동안 통상의 보호그룹을 사용하여 어떠한 방법으로도 보호할 수 있고 이 보호그룹은 반응후에 통상의 방법으로 제거할 수 있다.
이렇게 하여 수득된 일반식(Ib)의 화합물 및 이의 염은 통상의 방법으로 분리할 수 있다.
또한, 출발물질 또는 중간체인 일반식(II),(IV) 및 (VI)의 화합물, 및 이들의 염을 제조하는 방법이 설명된다.
이들 화합물은 하기의 반응도식에 따라 수득될 수 있다 :
[반응도식]
Figure kpo00024
또는 이의 카복실그룹에서의
유도체 또는 이의 염
Figure kpo00025
Figure kpo00026
상기 반응도식에서
R1, R1a, R2, R3, R4, R4a, R5, R16, A, A', B 및 결합
Figure kpo00027
는 상술한 바와 같으며 ; -Z-는 -S-또는
Figure kpo00028
를 나타내고 ; R10은 아미노그룹, 일반식
Figure kpo00029
(여기에서, R11, R12및 R13은 같거나 다를 수 있으며, 수소원자 또는 반응에 참여하지 않는 유기성 잔기를 나타낸다)의 그룹 또는 일반식
Figure kpo00030
(여기에서, R14및 R15는 같거나 다를 수 있으며, 수소원자 또는 반응에 참여하지 않는 유기성 잔기를 나타낸다)의 그룹을 나타내며 ;
R17은 (C1내지 C5)알카노일옥시그룹을 나타낸다.
일반식(VIII)의 화합물 및 그의 염에 있어서, R10은 아미노그룹, 일반식
Figure kpo00031
의 그룹 및 일반식
Figure kpo00032
의 그룹을 포함하는데, 일반식
Figure kpo00033
의 그룹은 이의 이성체인 일반식
Figure kpo00034
의 그룹을 포함한다.
상기 언급한 일반식에서 R11, R12, R13, R14및 R15의 반응에 참여하지 않는 유기성 잔기로는 치환되거나 비치환된 지방복, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로사이클릭 및 아실잔기를 사용할 수 있으며, 구체적으로 다음과 같은 그룹들을 예로들 수 있다.
(1) 지방족 잔기 : 알킬그룹, 알케닐그룹
(2) 지환족 잔기 : 사이클로알킬그룹, 사이클로알케닐 그룹
(3) 방향족 잔기 : 아릴그룹
(4) 아르지방족 잔기 : 아르알킬그룹
(5) 헤테로사이클릭 잔기 : 헤테로사이클릭 그룹
(6) 아실그룹 : 유기카복실산으로부터 유도될 수 있는 아실그룹, 이러한 유기카복실산의 예로는 지방족 카복실산, 지환족 카복실산, 알리사이클로 지방족 카복실산, 방향족-치환된 지방족 카복실산, 방향족-옥시 지방복 카복실산, 방향족-티오 지방족 카복실산, 헤테로사이클-치환된 지방족 카복실산, 헤테로사이클릭-옥시 지방족 카복실산, 헤테로사이클릭-티오 지방족 카복실산, 방향족환, 지방족그룹 또는 알리사이클릭 그룹이 산소, 질소 또는 황원자에 의해 카보닐그룹에 결합된 유기카복실산, 방향족 카복실산, 헤테로사이클릭 카복실산 등을 들 수 있다.
상기 언급한 지방족 카복실산으로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부타노산, 이소부타노산, 펜타노산,메톡시아세트산, 메틸티오아세트산, 아크릴산, 크로톤산 등이 있고, 지환족 카복실산으로는 사이클로헥사노산을 들 수 있으며, 알리사이클로 지방족 카복시산으로는 사이클로펜탄-아세트산, 사이클로헥산-아세트산, 사이클로헥산-프로피온산, 사이클로헥사디엔-아세트산 등을 들 수 있다.
상기 언급한 유기 카복실산중 방향족 잔기로는 상기 언급한 바와같은 아릴그룹을 사용할 수 있고, 헤테로사이클릭환으로는 상기 언급한 바와같은 헤테로사이클릭 그 룹들 사용할 수 있다.
또한, 이들 유기카복실산을 구성하는 개별적 그룹은 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알킬, 알콕시, 아실, 니트로, 아미노, 보호된 아미노, 카복실, 보호된 카복실과 같은 치환제에 의해 추가로 치환될 수 있다.
상기의 아미노, 하이드록실 및 카복실그룹에 대한 보호그룹으로는 R에 대해서 언급한 바와같은 보호그룹을 사용할 수 있다.
일반식(VIII)화합물의 카복실그룹에서의 유도체로는 다음과 같은 것을 들 수 있다 :
(a) 에스테르 : 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 통상적으로 사용되는 에스테르를 사용할 수 있으며,특히 R에 대한 설명에서 언급한 에스테르가 포함된다.
(b) 무수물 : N-하이드록시프탈이미드, N-하이드록시석신이미드, 디메틸하이드록실아민, 디에틸하이드록실아민, 1-하이드록시피페리딘, 옥심 등과 카복실그룹의 무수물
(c) 아미드 : 산아미드, N-치환된 산아미드 및 N,N-이치환된 산아미드가 모두 포함되며, 특히 N-메틸 산아미드, N-에틸 산아미드와 같은 N-알킬 산아미드, N-페닐산아미드와 같은 N-아릴 산아미드, N,N-디메틸 산아미드, N,N-디에틸 산아미드, N-에틸-N-메틸 산아미드 등과 같은 N,N-디알킬 산아미드, 이미다졸, 4-치환된 이미다졸, 트리아졸로피리돈 등과의 산아미드 등을 들 수 있다.
R17의 (C1내지 C5)알카노일옥시 그룹으로는 특히 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 등의 (C1내지 C5)알카노일옥시그룹을 언급할 수 있다.
또한, 일반식(II),(IV)[(IVa)포함], (VI), (X) 및 (XII)의 화합물 및 이들의 염을 제조하는 방법에 기술되어 있으며, 그의 반응경로는 상기 반응도식에 도시하였다.
(1) 반응도식 1의 3위치에서 전환 반응에 있어서, 일반식(II)의 7-아미노-3-치환된 메틸-Δ3-세펨-4-카복실산 및 이외 유도체 또는 이의 염은 일반식(VIII)의 세팔로스포란산 또는 이의 카복실그룹에서의 유도체 또는 이의 염을 산 또는 산 착화합물의 존재하, 유기용매중에서 치환되거나 비치환된 벤젠, 치환되거나 비치환된(C1내지 C5)알킬, 벤조니트릴 또는 시아노푸란, 치환되거나 비치환된 푸란, 티오펜, 또는 환의 탄소원자상에 치환체를 함유할 수 있는 트리아졸 또는 테트라졸과 반응시킨 다음, 경우에 따라 보호그룹을 제거하거나, 카복실 그룹을 보호하거나, 카복실 그룹을 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 경우에 따라 7-아미노그룹상의 치환제를 통상의 방법으로 제거하여 7-비치환된 아미노 화합물을 수득할 수 있다.
이러한 제조방법에 따라, 일반식(VIII)의 화합물, 이의 카복실 그룹상의 유도체 또는 이의 염을 치환되거나 비치환된 벤젠과 반응시켜 R2가 페닐그룹인 일반식(II)화합물 또는 이의 염을 수득하거나, 마찬가지로 치환되거나 비치환된 (C1내지 C5)알킬니트릴, 벤조니트릴 시아노푸란과 반응시켜 R2가 (C2내지 C6)알카노일아미노, 벤조일아미노 또는 푸로일아미노그룹인 일반식(II)화합물 또는 이의 염을 수득하거나, 마찬가지로 치환되거나 비치환된 푸란, 티오펜과 반응시켜 R2가 푸릴, 티에닐그룹인 일반식(II)화합물 또는 이의 염을 수득하거나, 마찬가지로 환의 탄소원자상에 치환체를 함유할 수 있는 트리아졸 또는 테트라졸과 반응시켜 R2가 상응하는 치환되거나 비치환된 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 그룹인 일반식(II)화합물 또는 이의 염을 수득할 수 있다. 상기의 모든 경우에 있어서 반응을 공업적으로 용이한 조작을 수행하여 고순도의 생성물을 높은 수율로 수득한다.
이들 트리아졸 및 테트라졸에서는 하기에 도시한 바와같이 토오토머가 존재한다. 이들 이성체 및 이들의 혼합물중 어느 것이나 본 발명에 사용할 수 있다.
Figure kpo00035
상기식에서,
R은 수소원자 또는 R2에 대해 언급된 치환체이고 두개의 R은 동일하거나 다를 수 있다.
환의 탄소원자상에 치환체를 함유할 수 있는 트라아졸과 테트라졸은, 경우에 따라 염기성 염 및 산성염의 형태로 반응에 사용될 수 있다. 그러한 염기성염 및 산성염으로는 일반식(Ⅰ), (Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 화합물의 염과 같은 형태의 염을 사용할 수 있다. 일반식(Ⅷ)화합물의 염은 미리 분리한 다음 사용하거나, 동일반응계 내에서 제조할 수도 있다.
상기 반응에 사용된 산 또는 산 착화합물로는 양자산, 루이스산, 및 루이스산의 착화합물을 사용할 수 있다. 양자 산으로는 황산, 설폰산 및 슈퍼(super)-산("슈퍼-산"이라 함은 100%황산보다 더 강한 산으로, 상기 언급된 황산과 설폰산의 산이 포함된다)이 있다.
특히, 황산으로는 황산, 클로로황산, 플루오로황산 등이 사용될 수 있으며 ; 설폰산으로는 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 등의 알킬(모노-또는 디-)설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등의 아릴(모노-, 디- 또는 트리-)설폰산이 사용될 수 있고; 슈퍼-산으로는 과염소산, 매직산(magic acid; FSO3H-SbF5), FSO3H-AsF5, CF3SO3H-SbF5, HF-BF3, H2SO4-SO3등이 사용될 수 있다. 루이스산으로는 삼불화붕소가 예로써 언급될 수 있다. 루이스산의 착화합물로는 디에틸에테르, 디-n-프로필에테르, 디-n-부틸 에테르 등과 같은 디알킬에테르와 삼불화붕소의 착염; 에틸아민, n-프로필아민, n-부틸아민, 트리에틴올아민 등과 같은 아민과 삼불화붕소의 착염 ; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트 등과 같은 카복실산 에스테르와 삼불화붕소의 착염 ; 아세트산, 프로피온산 등과 같은 지방산족과 삼불화붕소의 착염 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴과 삼불화붕소의 착염이 언급될 수 있다.
이 반응에서의 유기용매로는 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 모든 유기용매가 사용될 수 있으며, 특히, 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로프로판 등의 니트로알칸; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 디클로로아세트산, 프로피온산 등의 유기 카복실산; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 등의 케톤; 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜, 디메틸에테르, 아니솔 등의 에테르; 에틸 포르메이트, 디에틸 카보네이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 에틸클로로 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르; 아세토니트릴, 부티로니트릴 등의 니트릴; 설포란 등이 있다. 이들 용매는 단독으로 사용하거나 둘 또는 그 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 또한 이들 유기용매와 루이스산으로부터 형성된 착화합물 또한 용매로 사용될 수 있다. 사용되는 산 또는 산의 착화합물의 양은 일반식(Ⅷ)의 화합물 또는 이의 카복실그룹상의 유도체 또는 이의 염 1몰당 1몰 이상이며, 이는 반응조건에 따라 변화시킬 수 있다. 2내지 10몰량의 산 또는 산의 착화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 산의 착화합물을 사용할 때는 그 자체를 용매로 사용할 수 있거나 그 이상의 착화합물의 혼합물을 사용할수 있다.
상기 반응에서 반응물로 사용된 벤젠, (C1내지 C5)알킬니트릴, 벤조니트릴, 시아노푸란, 푸란, 티오펜, 트리아졸 또는 테트라졸의 양은 일반식(Ⅷ)화합물 또는 이의 카복실그룹상의 유도체 또는 이의 염 1몰당 1몰 이상이다. 특히 1.0내지 5.0몰을 사용하는 것이 바람직하다.
이 반응을 일반적으로 0내지 80℃, 바람직하게는 실온 내지 60℃에서 수행되며 반응시간은 수분 내지 10시간이다. 이 반응계는 수분이 존재할 경우에는 출발화합물 또는 생성물의 락톤화 및 β-락탐환의 개열과 같은 원치않는 부반응이 일어날 우려가 있다. 따라서, 이 반응계는 무수상태로 유지시키는 것이 바람직하다. 이러한 요구를 충족시키기 위하여, 반응계에 인화합물(예 : 5산화인, 다가인산, 5염화인, 3염화인, 옥시염화인 등), 유기 실릴화제(예 : N, O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 트리메틸실릴아세트아미드, 트리메틸클로로실란, 디메틸-디클로로실란 등), 유기산 클로라이드(예 : 아세틸 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드), 산무수물(예 : 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물), 무기 건조제(예 : 무수황산 마그네슘, 무수 염화칼슘, 분자체, 칼슘카바이드)등의 적절한 탈수제를 가할 수 있다.
일반식(Ⅷ)화합물의 카복실그룹상의 유도체가 상기 반응의 출발물질로 사용될 경우에는 반응후의 처리에 따라 세펨환의 4-위치에 유리 카복실그룹을 함유하는 상응하는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득할 수 있다. 그러나, 4-위치에 유리 카복실그룹을 함유하는 상응하는 일반식(Ⅱ)의 화합물은 또한 통상의 방법에 따라 제거반응을 수행함으로써 수득할 수도 있다.
이 반응에서 R1이 수소원자인 일반식(Ⅱ)의 화합물이 수득되는 경우에는 이 화합물을 통상의 방법으로 에스테르화시키거나 염으로 전환시킬 수 있다. R1이 에스테르 그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물이 수득되는 경우, 이를 통상의 방법에 따라 제거반응을 수행하여 R1이 수소원자인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 얻을 수 있으며, 이어서 임의로 다른 에스테르나 염으로 전환시킬 수 있다. R1이 염을 형성하는 그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물이 수득되는 경우에는 통상의 방법으로 탈염시켜 R1이 수소원자인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 얻은 후, 임의로 R1이 에스테르인 화합물로 전환시킬 수 있다.
상기 반응의 반응물인 벤젠, (C1내지 C5)-알킬니트릴, 벤조니트릴, 시아노푸란, 푸란, 티오펜에 부착되 치환체 또는 트리아졸 또는 테트라졸의 환상에 존재하는 탄소에 부착된 치환체가 하이드록실, 아미노, 또는 카복실로 치환되는 경우, 목적 화합물은 먼저 이들 그룹을 반응을 수행하기 전에 상기 언급한 보호그룹을 보호한 다음 반응이 완결된 후에 통상의 제거반응으로 이들을 제거하여 수득할 수 있다.
R2가 치환되거나 비치환된 페닐그룹, 또는 세펨환의 3위치에서 탄소-탄소결합을 통해 액소메틸렌그룹에 부착된 푸릴 또는 티에닐 그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물이 수득되는 경우에는 상기 언급한 3-위치의 전환반외응에도, 출발물질로서 페니실린을 사용하여 티아졸리딘 환을 개환시킨 다음, 3-R2-프로프-2-이닐브로마이드와 반응시켜 개환시키고, 디하이드로티아딘환(즉 세팔로스포린 골격)을 형성시키는 일련의 반응을 행하는 공지의 방법을 적용할 수 있다[일본국 특허 공개공보 제5393/75호, J. M. C., 20, 1082(1977); ibid, 20, 1086(1977)참조].
(2) 반응도식 2내지 4의 아실화반응은 모두 실질적으로 반응도식 A에 기술된 바와 동일한 방법으로 수행할 수 있다. 이들 아실화반응에서, 일반식(Ⅱ) 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅸ), (ⅩⅠ), (ⅩⅢ) 또는 (ⅩⅣ)의 화합물, 또는 이의 반응성 유도체와 반응시켜 일반식(Ⅳ), (Ⅵ), (Ⅹ) 또는 (ⅩⅡ)의 화합물, 또는 이의 염을 수득한다.
A가 -CH2-인 반응도식 3의 아실화 반응에서 A가 -CH2-인 일반식(ⅩⅢ)의 화합물 또는 이의 염은 또한 디케텐과 할로겐을 문헌 [참조 : Journal of the Chemical Society, 97, 1987 (1910)]의 방법에 따라 반응시킨 다음 반응 생성물을 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
반응 도식 2내지 4의 아실화 반응에 의해 수득된 화합물이 R1a가 카복실-보호그룹인 일반식(Ⅳ), (Ⅵ), (Ⅹ) 또는 (ⅩⅡ)의 화합물인 경우에 이 화합물은 통상의 방법으로 R1a가 수소인 상응하는 화합물 또는 이의 염으로 전환시킬 수 있으며; R1a가 수소원자인 일반식(Ⅳ), (Ⅵ), (Ⅹ) 또는 (ⅩⅡ)의 화합물인 경우에는 이 화합물을 통상의 방법으로 R1a가 카복실-보호그룹인 상응하는 화합물 또는 이의 염으로 전환시킬 수 있고; 일반식(Ⅳ), (Ⅵ), (Ⅹ) 또는 (ⅩⅡ)화합물의 염인 경우에는 이 화합물을 통상의 방법으로 상응하는 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
이들 아실화 반응에서, 그룹 R1 a, R2및 R4a중에서 반응에 대해 활성인 그룹이 존재하며, 이 활성그룹은 반응이 일어나는 동안 통상의 보호그룹을 사용하여 어떠한 방벙으로도 보호할 수 있고 이 보호그룹은 반응후에 통상의 방법으로 제거할 수 있다.
이렇게 하여 수득된 일반식(Ⅳ), (Ⅵ), (Ⅹ) 또는 (ⅩⅡ)의 화합물 및 이들의 염은 통상의 방법으로 분리할 수 있다.
(3) 반응도식 3의 아실화 반응에 의해 수득된 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 염에 있어서 A가 -CH2-인 경우에는 후술되는 니트로소-생성반응(및 임의의 후속 알킬화 반응)을 수행하여 A를
Figure kpo00036
로 전환시킬 수 있다. 니트로소-생성 반응은 다음 방법으로 수행할 수 있다.
일반식(Ⅹ)의 화합물 또는 이의 염을 니트로소-생성 시약과 반응시켜 일반식(ⅩⅡ)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 반응은 일반적으로 용매중에서 이루어진다. 용매로는 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는, 물, 아세트산, 벤젠, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란과 같은 용매를 사용할 수 있다. 니트로소-생성시약의 바람직한 예로는 질산 및 이의 유도체, 예를들면 니트로실 할라이드(예 : 니트로실 클로라이드, 니트로실 브로마이드 등), 알칼리금속 아실산염(예 : 아질산나트륨, 아질산칼륨 등), 알킬 니트라이트(예 ; 부틸 니트라이트, 펜틸 니트라이트 등)등이 있다. 아질산의 염을 니트로소-생성시약으로 사용하는 경우에는 이 반응은 염산, 황산, 포름산, 아세트산 등의 무기 또는 유기산의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 아질산의 에스테르가 니트로소-생성 시약으로 사용될 때는 알칼리금속 알콕사이드와 같은 강염기의 존재하에 수행할 수 있다. 반응온도가 중요하지는 않지만, 일반적으로 냉각시키면서 수행하거나 실온에서 수행하는 것이 바람직하다. R5가 수소원자인 일반식(ⅩⅡ) 화합물의 염은 통상의 방법에 따라 용이하게 수득할 수 있다. 이 염은 일반식(Ⅰ) 화합물의 염에 대해 언급한 바와 동일할 수 있다. 이렇게 수득된 R5가 수소원자인 일반식(ⅩⅡ)의 화합물 및 이의 염은 공지의 방법에 따라 분리 정제할 수 있다. 그러나, 이를 분리시키지 않고 다음 반응에서 직접 출발물질로 사용할 수도 있다.
(4) 상술한 니트로소-생성 반응이 끝나면, 생성물을 알킬화하여 R5가 (C1내지 C5)알킬그룹인 일반식(ⅩⅡ) 화합물을 수득하는데, 이 알킬화 반응은 통상의 방법에 따라 이루어질 수 있다. 예를들면, 이 알킬화 반응을 용매중에서 냉각하면서 또는 실온부근에서 수행하는 경우 대부분은 수분 내지 수시간내에 반응이 완결될 수 있다. 용매로는 이러한 반응을 방해하지 않는 한 어떠한 용매라도 사용할 수 있으며, 사용 가능한 용매로는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 부틸아세테이트, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸 아세트아미드, 물 및 이들의 혼합물이 있다.
알킬화제의 예로는 메틸 요오다이드, 메틸브로마이드, 에틸 요오다이드, 에틸 브로마이드, 디메틸설페이트, 디에틸 설페이트, 디아조메탄, 디아조에탄, 메틸 p-톨루엔 설포네이트 등이 있다. 디아조메탄 및 디아조에탄 이외의 알킬화제를 사용하는 경우에 이 반응은 일반적으로 알카리금속 탄산염(예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 수산화물(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 트리에틸아민, 피리딘, 디에틸아닐린 등의 염기 존재하에 수행한다.
R5가 (C1내지 C5)알킬그룹인 일반식(ⅩⅡ) 화합물의 염은 통상의 방법에 따라 용이하게 수득할 수 있다. 이 염은 일반식(Ⅰ) 화합물의 염에 대해 언급한 바와 같은 염일 수 있다. 수득된 R5가 (C1내지 C5)알킬그룹인 일반식(ⅩⅡ)의 화합물 및 이의 염은 공지의 방법에 따라 분리 정제할 수 있다. 그러나 분리시키지 않고 다음 반응에서 출발물질로 사용할 수 있다.
(5) 일반식(Ⅳa)의 화합물 또는 이의 염은 반응도식 2에서 일반식(ⅩⅡ)의 화합물 또는 이의 염과 할로겐화제와의 반응에 의해 수득된다. 할로겐화제로는 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐; 설푸릴 클로라이드등의 설푸릴 힐라이드; N-브로모석신이미드, N-클로로석신이미드등의 할로이미드 화합물; 및 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드 등의 할로겐-피리딘 착화합물이 있다. 할로겐화제의 사용량은 일반적으로 일반식(ⅩⅡ)의 화합물 또는 이의 염 1몰에 대해 약 1내지 수몰이다. 이 반응은 염화알루미늄, 삼불화붕소, 사염화티탄 등의 루이스산 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 용매로는 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 한 어느 용매라도 사용할 수 있으며, 예를들어 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 메틸렌클로 라이드, 벤젠 및 이들중 2이상의 혼합물을 사용할 수 있다. 이 반응은 냉각시키면서 또는 승온에서 10분 내지 24시간에 걸쳐 수행된다.
상술한 반응경로로부터, 중간체로 사용되는 일반식(Ⅱ), (Ⅳ)[(Ⅳa) 포함] 및 (Ⅵ)의 화합물 및 이들의 염, 및 다른 신규 중간체를 용이하게 수득할 수 있음이 명백해진다.
대표적인 본 발명 화합물의 약리학적 효과에 대한 시험결과는 다음과 같다.
(1) 항균 작용
문헌에 기술된 표준방법 [Japanese Chemotherapeutic Society; Chemotherapy, Vol. 23, Pages 1내지 2(1975)]에 따라, 심장 추출육즙(Heart Infusion broth; Eiken Kagakusha제품)중, 37℃에서 20분간 세균을 배양하여 수득한 배양액을 심장 추출한천배지(Eiken Kagakusha 제품)에 접종하고 37℃에서 20시간 배양후 세균의 성장을 육안으로 검사한다. 세균의 성장을 억제하는 최소억제농도는 MIC (㎍/ml)로 나타낸다. 접종된 세균의 양은 104개/플레이트(106개/ml)이다.
시험 화합물 :
(A) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(3-아세트아미도-1, 2, 4-트리아졸릴)메틸]-
Figure kpo00037
3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산 염*
(B) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(푸란-2-일-카복스아미도)-메틸
Figure kpo00038
3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산 염
(C) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)세트산 염
-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세트아미도메틸-
Figure kpo00039
3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아
(D) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-하이드록시벤질)-
Figure kpo00040
3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산 염
(E) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-하이드록시이미노아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-
Figure kpo00041
3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산 염
(F) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[2-(1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-
Figure kpo00042
3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산 염
(G) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도)-3-[1-(1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산 염
(H) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[2-(5-아미노-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산 염
(I) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[2-(5-아세트아미도-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산 염
(J) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산 염
(K) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[2-(5-에틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산 염
(L) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(3-클로로 1, 2, 4-트리아졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산 염*
(M) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(5-아세트아미도-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산 염, 및
(N) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산 염.
(주) :*표시가 있는 화합물은 실시예 14에서 수득된 것으로, 1, 2, 4-트리아졸릴의 결합위치가 명시되지 않았는데 그 이유는 1, 2, 4-트리아졸릴이 탄소-질소 결합에 의해 세펨환의 3위치에서 엑소메틸렌그룹에 부착되어 있으나 1, 2, 4-트리아졸릴 그룹의 질소원자중 세펨환의 3위치에서 엑소메틸텐 그룹에 부착된 질소가 확인되지 않았기 때문이다. 또한, 1, 2, 4-트리아졸릴 그룹상의 치환체 위치는 사용된 출발화합물내의 치환체의 위치와 관련하여 명시된 것이다. 1, 2, 4-트리아졸의 질소원자중 세펨환의 3위치에서 엑소메틸렌그룹에 부착되어 있는 질소원자가 확인되지 않았을 경우, 본 명세서에서 동일하게 적용하였다. 예를들면 3-메틸-1, 2, 4-트리아졸, 3-메틸티오-1, 2, 4-트리아졸, 3-아세트아미도-1, 2, 4-트리아졸, 3-클로로-1, 2, 4-트리아졸, 3-에톡시카보닐-1, 2, 4-트리아졸 등이 세펨환의 3위치에서 엑소메틸렌에 부착되어 있는 화합물은 각기 "--3-[(3-메틸-1, 2, 4-트리아졸릴)메틸]--", "-3-[(3-메틸티오-1, 2, 4-트리아졸릴)메틸]-", "-3-[(3-아세트아미도-1, 2, 4-트리아졸릴)메틸]-", "-3-[(3-클로로-1, 2, 4-트리아졸릴)메틸]--" 또는 "-3-[(3-에톡시카보닐-1, 2, 4-트리아졸릴)메틸]-"로 명명된다. 1, 2, 3-트리아졸릴로 치환된 화합물의 명명은 1, 2, 4-트리아졸릴로 치환된 화합물의 경우에 대해서 상술한 방법에 따른다.
[표 1]
항균작용
Figure kpo00043
(2) 경구투여시험
시험화합물 각각을 마우스(ICR, 4주령, 숫컷)에 1마리당 2mg의 양으로 경구투여하고 뇨중에서 화합물을 검출하여 측정한다. 그 결과를 표 2에 나타내었다. 시험화합물은 생체에 흡수된 후 에스테르그룹으로부터 용이하게 유리되어 상응하는 유리 카복실산을 생성한다. 따라서 뇨로 배설되는 유리카볼실산을 정량 분석하여 뇨로부터의 회수율로 나타낸다.
투여방법 : 시험화합물을 0.5% CMC용액에 현탁시켜 경구투여한다.
정량분석방법 : 정량분석은 표 2에 기재한 시험용 세균을 사용하여 페이퍼 디스크 방법에 따라 실시한다.
[표 2]
Figure kpo00044
주 :*0내지 4시간 : 다섯경우의 평균치
(3) 급성 독성도 시험
3종의 시험화합물을 마우스(ICR, 4주령, 숫컷)에게 정맥주사하여 그의 급성 독성도를 시험한다. 그 결과는 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure kpo00045
일반식(Ⅰ) 화합물 및 그의 염은 인체 및 동물에게 세균성 감열질환의 치료 및 예방 목적으로 유리산, 무독성염 또는 생리학적으로 무독한 에스테르의 형태로 투여할 수 있다. 본 발명 화합물은 유리산 또는 무독성 염 형태로 비경구투여하거나 생리학적으로 무독한 에스테르의 형태로 경구 투여하는 것이 바람직하다. 이들 경우에는 정제. 캅셀제, 산제, 입제, 미립제, 시럽, 주사제(점적제 포함), 좌제 등과 같은 세팔로스포린 약제에 통상적으로 적용되는 제제의 형태로 제조할 수 있다. 상기 언급한 약제를 제조하는 경우에는, 경우에 따라 전분, 락토즈, 슈크로즈, 인산칼슘, 탄산칼슘 등과 같은 부형제; 아라비아 고무, 전분, 결정성 셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈 등과 같은 결합제, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 윤활제, 및 카복시메틸 칼슘, 탈크 등과 같은 붕해제를 포함한 희석제 및/또는 부가제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 세팔로스포린 제제를 인체에 투여하는 경우에 투여량과 투여횟수는 질환의 상태 및 기타요인에 따라 적절히 선택한다. 그러나, 통상적으로 성인의 경우 본 발명에 따르는 화합물 약 50내지 5000mg을 1일 1내지 4회에 걸쳐 경구 투여하거나 비경구 투여한다.
본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 다음에 대조실시예, 실시예 및 제조실시예 등을 예시하지만, 이들은 본 발명을 설명하는 것이지 제한하는 것은 아니다.
[대조 실시예 1]
(1) 15ml의 무수 아세토니트릴에 2.72g의 7-아미노 세팔로스포란산(이하에서는, 7-ACA라 약칭함)을 현탁하고 이 현탁액에 5.68g의 삼불화붕소-디에틸 에테르 착화합물을 가하여 용액으로 만든 다음 실온에서 5시간 반응시킨다. 반응이 완결되면 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고 수득된 잔사를 20ml의 수성 아세톤(50용량%의 물 함유)에 용해한 후, 얼음으로 냉각하면서 28중량%의 암모니아 수용액으로 pH를 3.5로 조절한다. 석출된 결정을 여과하여 모아 50용량%의 물을 함유하는 5lm의 수성 아세톤 및 5ml의 아세톤으로 연속해서 세척한 후 건조하여 2.14g의 7-아미노-3-아세트아미도에틸-△3-세펨-4-카복실산을 수득한다.
수율 : 79%, 융점 : 155℃ (분해)
IR(KBr) cm-1: νc=01795, 1640, 1610, 1520
NMR(CF3COOD)ppm치 : 2.37(3H, s, -CH3), 3.82(2H, s, C2-H), 4.60(2H, s,
Figure kpo00046
), 5.41(2H, bs, C6-H, C7-H)
(2) 30ml의 메탄올에 2.71g의 상기(1)에서 수득한 7-아미노-3-아세트아미도메틸 -△3-세펨-4-카르복실산을 현탁시키고, 여기에 1.90g의 p-토루엔선폰산 1수화물을 가하여 용액으로 만든다. 다음에 4g의 디페닐디아조메탄을 실온에서 용액에 서서히 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 반응시킨다. 반응이 완결되면 감압하에 용매를 증류시켜 제거하고 수득한 잔사를 20ml의 물과 20ml의 에틸아세테이트의 혼합용매에 용해하여 용액의 pH를 탄산수소나트륨으로 7.0으로 조정한다. 석출된 결정을 여과에 의해 모으고 물로 깨끗이 세척한 후 건조하여 2.84g의 디페닐메틸 7-아미노-3-아세트아미도메틸-△3-세펨-4-카복실레이트를 수득한다.
수율 : 65%, 융점 : 190내지 194℃ (분해)
IR(KBr) cm-1: νc=01758, 1720, 1647
NMR(CDCl3) ppm치 : 1.87(3H, s, -CH3), 3.59(2H, s, C2-H), 3.65, 4.27(2H, ABq, J=14cps,
Figure kpo00047
), 4.71(1H, d, J=5Hz, C6-H), 4.89(1H, d, J=5Hz, C7-H), 6.12(1H, bs, -NHCO-), 6.90(1H, s, -COOH<), 7.36(10H, s,
Figure kpo00048
)
[대조 실시예 2]
반응용매로 트리플루오로아세트산을 사용하는 것을 제외하고 대조 실시예 1-(1)과 같은 방법에 따라반응과 처리를 실시한다. 따라서, 표4에 기재된 생성물을 수득한다.
[표 4]
Figure kpo00049
Figure kpo00050
주 :*BF3. Et2O는 심불화붕소-디에틸 에테르 착화합물(이하에서도 동일하게 적용됨)
**이 반응은 아세토니트릴중에서 시행한다.
[대조 실시예 3]
반응과 처리를 대조실시예 1-(2)에 기술된 바와 동일한 방법으로 수행하여 다음 표 5에 나타낸 화합물을 수득한다.
Figure kpo00051
[표 5]
Figure kpo00052
[대조 실시예 4]
(1) 13ml의 설포란중에 2.72g의 7-ACA를 현탁하고 이 현탁액에 14.2g의 삼불화붕소-디에틸 에테르착화합물과 1.0g의 5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴을 가한 후 생성된 혼합물을 실온에서 17시간 동안 반응시킨다. 반응이 종결된 후, 반응혼합물을 15ml의 빙수중에 붓는다. 빙냉시키면서 혼합물의 pH를 28중량%의 수성 암모니아로 3.5로 조정한다. 석출된 결정을 여과하여 모으고 5ml의 물과 5ml의 아세톤으로 계속해서 세척한 다음 건조하여 7-아미노-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실산과 7-아미노-3-[1-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실산의 혼합물 1.76g을 결정형태로 수득한다.
(2) 18ml의 메탄올중에 상기(1)에서 수득된 결정 1.76g을 현탁하고 이 현탁액에 1.13g의 p-톨루엔 설폰산 1수화물을 가하여 용액을 만든 후 이 용액에 4.6g의 디페닐디아조메탄을 서서히 가한다.
생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 반응시킨다. 반응이 종결된 후 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 이렇게 수득된 잔사를 30ml의 에틸아세테이트와 30ml의 물의 혼합용매중에 용해하고 생성된 용액의 pH를 탄산수소나트륨으로 8로 조정한 다음 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 용매는 감압하에 증류시켜 제거한다. 따라서 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그라피(wako 실리카겔 C-200; 전개용매, 벤젠 : 에틸아세테이트=4 : 1 용량비)로 정제하여 융점이 157 내지 160℃(분해)인 0.79g의 디페닐메틸 7-아미노-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)-메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트 및 융점이 92℃(분해)인 0.14g의 디페닐메틸 7-아미노-3-[1-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트를 수득한다.
디페닐메틸 7-아미노-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-
Figure kpo00053
3-세펨-4-카복실레이트 :
IR(KBr) cm-1: νc=01770, 1720
NMR(CDCl3) ppm 치 :
1.75(2H, bs, -NH2), 2.48(3H, s, -CH3), 3.20(2H, s, C2, -H), 4.70(1H, d, J=5Hz, C6-H), 4.87(1H, d, J=5Hz, G-H), 5.30, 5.72(2H, ABq, J=16Hz,
Figure kpo00054
), 6.92(1H, s,
Figure kpo00055
), 7.30(10H, s,
Figure kpo00056
)
디페닐메틸 7-아미노-3-[1-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트 :
IR(KBr) cm-1: νc=01770, 1725
NMR(CDCl3) ppm 치 :
1.80(2H, s, -NH2), 2.15(3H, s, -CH3), 3.30(2H, s, C2-H), 4.70(1H, d, J=5Hz, C6-H), 4.85(1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.00, 5.38(2H, ABq, J=16Hz,
Figure kpo00057
), 6.90(1H, s,
Figure kpo00058
), 7.30(10H, s,
Figure kpo00059
)
(2) 0.5ml의 아니솔과 5ml의 트리플루오로아세트산의 혼합용매중에 0.462g의 디페닐메틸 7-아미노-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-
Figure kpo00060
3-세펨-4-카복실레이트를 용해하고 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응이 종결된 후 용매를 감압하에 증류하여 제거하고, 수득된 잔사에 10ml의 물과 10ml의 에틸아세테이트를 가한다. 이들의 pH는 빙냉하면서 28중량 %의 수성 암모니아로 8로 조정한 다음 수층을 분리하고, 빙냉하면서 2N염산을 사용하여 pH를 3.5로 조정한다. 석출된 결정을 여과에 의해 모으고, 5ml의 물과 5ml의 아세톤으로 연속해서 세척한 다음 건조하여 융점 17℃ (분해)의 7-아미노-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-
Figure kpo00061
3-세펨-4-카복실산을 0.26g 수득한다.
IR(KBr) cm-1: νc=01790, 1610, 1530
NMR(CF3COOD) ppm 치 :
2.70(3H, s, -CH3), 3.73(2H, s, C2-H), 5.40(2H, s, C6-H, C7-H) 5.80, 6.12(2H, ABq, J=16Hz,
Figure kpo00062
).
상기와 동일한 방법으로 0.642g의 디페닐메틸 7-아미노-3-[1-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-
Figure kpo00063
3-세펨-4-카복실레이트로부터 융점 195℃ (분해)의 7-아미노-3-[1-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-
Figure kpo00064
3-세펨-4-카복실산 0.25g을 수득한다.
IR(KBr) cm-1: νc=01795, 1615, 1530
NMR(CF3COOD) ppm 치 :
2.95(2H, s, -CH3), 3.90(4H, bs, C2-H), 5.45(2H, s, C6-H, C7-H), 5.57, 5.92(2H, ABq, J=16Hz,
Figure kpo00065
).
[대조실시예 5]
19ml의 트리플루오로아세트산중에 2.72g의 7-ACA를 용해하고, 생성된 용액에 7.1g의 삼불화붕소-디에틸 에테르 착화합물과 0.75g의 1, 2, 4-트리아졸을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 7시간동안 반응시키고 반응이 종결된 후, 용매를 감압하에 증류하여 제거하고, 생성된 잔사에 15ml의 물을 가한 다음 빙냉하면서 28중량 % 수성 암모니아로 pH를 3.5로 조정한다. 침전된 결정을 여과에 의해 모으고, 5ml의 물과 5ml의 아세톤으로 연속해서 세척한 다음 건조하여 융점 19℃ (분해)의 7-아미노-3-[1-(1, 2, 4-테트라졸릴)메틸]-
Figure kpo00066
3-세펨-4-카복실산 2.5g을 수득한다.
IR(KBr) cm-1: νc=01790, 1610, 1530
NMR(CF3COOD) ppm 치 :
4.00(2H, bs, C2-H), 5.47(4H, bs, C6-H, C7-H,
Figure kpo00067
), 8.70 (1H, s,
Figure kpo00068
), 9.80(1H, s,
Figure kpo00069
).
[대조 실시예 6]
다음의 테트라졸을 사용하여 대조 실시예 4-(1) 또는 대조 실시예 5에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표 6에 기재된 결과를 얻는다. 계속해서, 표 6의 생성물을 대조 실시예 4-(2)와 (3)에 기술된 바와 동일한 방법으로 에스테르화한 다음 탈-에스테르화하여 표 7에 기재된 에스테르와 카복실산을 수득한다.
[표 6]
Figure kpo00070
주 :*1-치환된 생성물 및 2-치환된 생성물의 혼합물 형태로 수득된다.
이들 조생성물은 대조 실시예 4-(2)와 동일한 방법으로 반응처리하여 각기 1-치환된 및 2-치환된 생성물의 에스테르를 분리시킨다. 이들 화합물의 특성은 표 7에 기재하였다.
[표 7]
Figure kpo00071
Figure kpo00072
Figure kpo00073
Figure kpo00074
Figure kpo00075
Figure kpo00076
주 :*측정용매, d6-DMSO
[대조 실시예 7]
다음과 같은 트리아졸릴을 사용하여 대조 실시예 4-(1) 또는 대조 실시예 5에 기술된 바와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표 8에 나타낸 화합물을 수득한다. 이들 카복실산을 대조 실시예 4-(2)에 기술된 바와 동일한 방법으로 에스테르화하여 표 9에 나타낸 화합물을 수득한다(2.72g의 7-ACA를 출발물질로서 사용한다).
[표 8]
Figure kpo00077
Figure kpo00078
[표 9]
Figure kpo00079
Figure kpo00080
주 :*이 화합물은 출발물질로서 4-카복시-1, 2, 3-트리아졸을 사용하여 대조 실시예 4-(1) 및 (2)와 동일한 방법에 의해 반응 처리하여 제조한다.
[대조 실시예 8]
표 10에 기재된 조건하에서 대조 실시예 4에서 기술된 바와 동일한 반응을 수행하여 표 10의 결과를 얻는다.
[표 10]
Figure kpo00081
주*1 (a) : 7-아미노-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-메틸테트라졸릴)메틸]-
Figure kpo00082
3-세펨-4-카복실산
*2 (b) : 7-아미노-3-[1-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-
Figure kpo00083
3-세펨-4-카복실산
*3의 조생성물은 (a)와 (b)의 혼합물이다.
*4의 조생성물은 (a)만으로 구성된다.
*5 이 반응에서 수득된 조생성물은 대조실시예 4-(2)와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 (a)와 (b) 각각의 벤즈히드릴 에스테르를 수득한다.
[대조 실시예 9]
표 11에 기재된 조건하에서 대조 실시예 5에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표 11의 결과를 얻는다.
[표 11]
Figure kpo00084
주 :*7-아미노-3-아세톡시메틸-
Figure kpo00085
3-세펨-4-카복실산-1-옥사이드를 출발물질로 사용한다.
[대조 실시예 10]
7-ACA 대신 표 12에 나타낸 출발화합물을 사용하는 것을 제외하고는 대조 실시예 5의 방법과 동일하게 반응을 수행하여 표 12에 나타낸 생성물을 수득한다.
[표 12]
Figure kpo00086
[대조 실시예 11]
(1) 2.24g의 4-브로모-3-옥소-2-메톡시이미노부티르산, 2.0g의 1-옥시벤즈트리아졸 및 4.62g의 디페닐메틸 7-아미노-3-[(3-클로로-1, 2, 4-트리아졸릴)메틸]-
Figure kpo00087
3-세펨-4-카복실레이트를 50ml의 무수 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 용액을 5℃로 냉각시킨다. 2.5g의 N, N'-디사이클로헥실카보디이미드를 가하고 생성된 혼합물을 같은 온도에서 30분간, 이어서 실온에서 5시간 반응시킨다. 반응이 완결되면, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 감압하에서 증류시켜 용매를 제거한다. 잔사에 40ml의 에틸아세테이트를 가하여 소량의 불용성물질을 여과하여 제거한 다음 5중량% 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다.
용매를 감압하에서 증류시켜 제거한다. 이렇게 수득된 잔사는 칼럼 크로마토 그라피(Wako 실리카겔 C-200; 전개용매, 벤젠; 에틸 아세테이트=9 : 1)로 정제하면 3.65g(수율 54.6%)의 디페닐메틸 7-(4-브로모-2-메톡시이미노-3-옥소부티르아미도)-3-(3-클로로-1, 2, 4-트리아졸릴) 메틸-
Figure kpo00088
3-세펨-4-카복실레이트가 얻어진다.
융점 : 91 내지 94℃ (분해)
IR(KBr) cm-1: νc=01780, 1720, 1680 NMR(d6-DMSO) ppm 치 : 3.55(2H, s, C2-H), 3.84(2H, s, -OCH3), 4.16(2H, s, BrCH2), 4.99-5.53(3H, m,
Figure kpo00089
, C6-H), 5.87(1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 7.06(1H, s,
Figure kpo00090
), 7.40(10H, bs,
Figure kpo00091
), 8.04(1H, s,
Figure kpo00092
), 10.01(1H, d, J=8Hz, -CONH-).
상기와 같은 방법으로 다음 화합물을 얻는다.
디페닐메틸 7-(4-브로모-2-메톡시 이미노-3-옥소부티르아미도)-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-
Figure kpo00093
3-세펨-4-카복실레이트.
융점 : 80 내지 82℃ (분해)
IR(KBr) cm-1: νc=01780, 1720, 1680
NMR(CDCl3) ppm 치 : 2.41(3H, s,
Figure kpo00094
), 3.16(2H, bs, C2-H), 4.00(3H, s, -OCH3), 4.25(2H, s, BrCH2-), 4.88(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.38(2H, bs,
Figure kpo00095
), 5.78(1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6.81(1H, s,
Figure kpo00096
), 7.18(10H, bs,
Figure kpo00097
), 9.10(1h, d, J=8Hz, -CONH-).
[대조 실시예 12]
1.45g의 3-옥소-2-메톡시이미노 부티르산, 2.0g의 1-옥시벤즈트리아졸 및 4.62g의 디페닐 메틸 7-아미노-3-[(3-클로로-1, 2, 4-테트라졸릴)메틸]-
Figure kpo00098
3-세펨-4-카복실레이트를 50ml의 무수 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 용액을 5℃로 냉각시킨다. 2.5g의 N, N'-디사이클로헥실카보디이미드를 가하고, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 30분간, 실온에서 5시간 반응시킨다. 반응이 완결되면 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 잔사에 40ml의 에틸 아세테이트를 가하고, 소량의 불용성 물질을 여과하여 제거한 후, 여액을 5중량%의 탄산수소 나트룸 수용액 및 물로 차례로 세척하여 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류시켜 용매를 제거하고 수득한 잔사는 칼럼 크로마토그라피(Wako 실리카겔 C-200; 전개용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=8 : 1)로 정제하면 3.7g(수율 62.8%)의 디페닐메틸 7-(2-메톡시이미노-3-옥소부티르아미도)-3-[(3-클로로-1, 2, 4-트리아졸릴)메틸]-
Figure kpo00099
3-세펨-4-카복실레이트가 얻어진다.
융점 : 102 내지 103℃ (분해)
(IR(KBr) cm-1: νc=01755, 1740, 1670
NMR(d6-DMSO) ppm치 : 2.31(3H, s, -COCH3), 3.47(2H, bs, C2-H), 4.00(3H, s, -OCH3), 4.90-5.40(3H, m, C6-H,
Figure kpo00100
), 5.89(1H, dd, J=8Hz, J=5Hz, C7-H), 6.93(1H, s,
Figure kpo00101
), 7.30(10H, s,
Figure kpo00102
), 7.95(1H, s,
Figure kpo00103
), 9.43(1G, d, J=8Hz, -CONH-).
같은 방법으로 다음 화합물을 얻는다 :
디페닐메틸 7-(2-메톡시이미노-3-옥소부티르아미도)-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-
Figure kpo00104
3-세펨-4-카복실레이트
융점 : 88 내지 90℃ (분해)
IR(KBr) cm-1: νc=01775, 1720, 1685, 1670
NMR(d6-DMSO) ppm 치 :
2.27(3H, s, -COCH3), 2.37(3H, s,
Figure kpo00105
), 3.46(2H, bs, C2-H), 3.93(3H, s, -OCH3), 5.10(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.42(2H, bs,
Figure kpo00106
), 5.82(1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6.82(1H, s,
Figure kpo00107
), 7.17(10H, bs,
Figure kpo00108
), 9.27(1H, d, J=8Hz, -CONH-).
[대조 실시예 13]
(1) 2.96g의 7-아미노-3-[(3-클로로-1, 2, 4-트리아졸릴)메틸]-
Figure kpo00109
3-세펨-4-카복실산을 90ml의 무수 메틸렌 클로라이드중에 현탁시키고, 이 현탁액을 빙냉하면서 2.02g의 트리에틸아민 및 1.7g의 디케텐을 가한 후, 이 혼합물을 5°내지 10℃에서 4시간 반응시킨다. 반응이 완결되면, 반응혼합물에 100ml의 물을 가하여 수층을 분리시킨다. 다음에 100ml의 에틸 아세테이트를 수층에 가하고 2N염산을 가하여 pH를 1.0으로 조정한다. 소량의 불용성물질을 제거하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 교반하면서, 약 1.6g의 디페닐디아조메탄을 천천히 가한 다음 약 30분간 반응시킨다. 반응이 완결되면, 감압하에서 증류하여 용매를 제거한다. 잔사에 이소프로필에테르를 가하고 생성된 결정을 여과하여 모은 후 이소프로필 에테르로 세척하여 건조하면 3.3g(수율 60.4%)의 디페닐메틸 7-(3-옥소부티르아미도)-3-[(3-클로로-1, 2, 4-트리아졸릴]-△3-메틸-4-세펨카복실레이트가 얻어진다.
융점 : 75 내지 77℃(분해)
IR(KBr)cm-1: νc=01755, 1720, 1670
NMR(d6-DMSO) ppm 치 :
2.17(3H, s, -COCH3), 3.48(4H, bs, C2-H, -COCH2CO-), 5.00-5.40(3H, m, C6-H,
Figure kpo00110
), 5.86(1H, dd, J=8Hz, J=5Hz, C7-H), 6.99(1H, s,
Figure kpo00111
), 7.36(10H, s,
Figure kpo00112
), 8.03(1H, s,
Figure kpo00113
), 9.12(1H, d, J=8Hz, -CONH-).
같은 방법으로 다음 화합물을 얻는다 :
디페닐메틸 7-(3-옥소부티르아믿)-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트. 융점 : 84°내지 86℃(분해)
IR(KBr)cm-1: νc=01780, 1720, 1670
NMR(d6-DMSO) ppm 치 :
2.06(3H, s, COCH3), 2.31(3H, s,
Figure kpo00114
), 3.34(2H, s, -C0CH2CO-), 3.46(2H, bs, C2-H), 5.00(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.31(2H, bs,
Figure kpo00115
), 5.63(1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6.71(1H, s,
Figure kpo00116
), 7.06(10H, bs,
Figure kpo00117
), 8.75(1H, d, J=8Hz, -CONH-).
(2) 상기 (1)에서 수득된 디페닐메틸 7-(3-옥소부티르아미도)-3-[(3-클로로-1, 2, 4-트리아졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트를 하기의 실시예 15-(2)와 같은 방법으로 반응 처리하여 디페닐메틸 7-(2-하이드록시아미노-3-옥소부티르이미도)-3-[(3-클로로-1, 2, 4-트리아졸릴)-메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트를 수득한다. 융점 : 108 내지 110℃ (분해)
IR(KBr)cm-1: νc=01780, 1720, 1680
NMR(d6-DMSO) ppm 치 :
2.32(3H, s, -COCH3), 3.44(2H, bs, C2-H), 4.90-5.40(3H, m, C6-H,
Figure kpo00118
), 5.88(1H, dd, J=8Hz, J=5Hz, C7-H), 6.94(1H, s,
Figure kpo00119
), 7.33(10H, s,
Figure kpo00120
), 8.00(1H, s,
Figure kpo00121
), 9.30(1H, d, J=8Hz, -CONH-), 12.82(1H, s, =N-
Figure kpo00122
).
같은 방법으로 다음 화합물을 얻는다 :
디페닐메틸 7-(2-하이드록시이미노-3-옥소부티르아미도)-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트. 융점 : 102 내지 105℃(분해)
IR(KBr)cm-1: νc=01780, 1720, 1680
NMR(d6-DMSO) ppm 치 :
2.25(3H, s, -COCH3), 2.35(3H, s,
Figure kpo00123
), 3.44(2H, bs, C2-H), 5.05(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.37(2H, bs,
Figure kpo00124
), 5.76(1H, dd, J=8Hz, C7-H), 6.71(1H, s,
Figure kpo00125
), 7.11(10H, bs,
Figure kpo00126
), 9.04(1H, d, J=8Hz, -CONH-).
(3) 상기 (2)에서 수득된 디페닐메틸 7-(2-하이드록시이미노-3-옥소부티르아미도)-3-[(3-클로로 1, 2, 4-트리아졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트 및 디페닐메틸 7-(2-하이드록시이미노-3-옥소부티아미도)-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트를 하기의 실시예 15-(3)과 같이 반응 처리하여 융점 102 내지 103℃(분해)의 디페닐메틸7-(2-메톡시이미노-3-옥소부티르아미도)-3-[(3-클로로-1, 2, 4-트리아졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트 및 융점 88 내지 90℃(분해)의 디페닐메틸 7-(2-메톡시이미노-3-옥소부티르아미도)-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트를 얻는다. 이들 화합물의 물리적 특성은 대조 실시예 13에서 얻은 생성물과 일치한다.
[대조 실시예 14]
5.89g의 디페닐메틸 7-(2-메톡시이미노-3-옥소부티르아미도)-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실 레이트를 120ml의 무수테트라하이드로푸란중에 용해시키고 여기에 1.34g의 염화알루미늄을 가한다. 이 용액중에 5.00g의 피리디늄하이드로브로마이드 퍼브로마이드를 실온에서 가하고 생성된 혼합물을 동일온도에서 30분간 교반한다. 반응이 완결되면, 감압하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔사에 50ml의 에틸 아세테이트 및 50ml의 물을 가한다. 소량의 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 유기층을 분리하여 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 증류하여 용매를 제거한다. 이렇게 하여 수득된 잔사는 칼럼 크로마토그라피(Wako 실리카겔 C-200 ; 전개용매, 벤젠 : 에틸아세테이트=9 :1)로 정제하여 4.13g(수율 61.8%)의 디페닐메틸 7-(4-브로모-2-메톡시이미노-3-옥소부티르아미도]-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트를 수득한다.
융점 80 내지 82℃(분해)
[대조 실시예 15]
2.96g의 7-아미노-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)-메틸]-△3-세펨-4-카복실산을 20ml의 N, N-디메틸포름아미드에 현탁시킨다. 이 현탁액을 빙냉하면서 1.1g의 트리에틸아민을 가하여 용액이 되도록 한다. 이 용액에 2.7g의 피발로일옥시메틸 요오다이드를 가하고 생성된 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응을 완결시킨 후 반응혼합물을 250ml의 물과 200ml의 에틸아세테이트의 혼합용매에 가하고 탄산수소나트륨을 사용하여 pH를 7.0으로 조정한다. 불용성 물질을 제거한 후, 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 용매를 증류시켜 제거한다. 잔사를 디에틸에테르로 세척한 후 잔사를 30ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 생성된 용액에 30ml의 디에틸 에테르중의 1g의 무수 염화수소의 용액을 교반 및 빙냉시키면서 가한다. 침전된 결정을 여과하여 모아 디에틸 에테르로 충분히 세척한 후 클로로포름으로 재결정시켜 융점이 149 내지 151℃(분해)인 피발로일옥시메틸 7-아미노-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트의 염산염 2.72g(수율 60.9%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: νc=01773, 1741, 1730
NMR(d6-DMSO) ppm 치 : 1.18(9H, s, -C(CH3)3), 2.44(3H, s, -CH3), 3.60(2H, s, C2-H), 5.23(2H, s, C6-H, C7-H), 5.62(2H, s,
Figure kpo00127
), 5.78-5.92(2H, m, -COOCH2O-).
여러가지 출발화합물을 상기와 동일한 방법으로 반응시켜 표 13 및 표 14에 기재된 상응하는 화합물을 수득한다.
[표 13]
Figure kpo00128
Figure kpo00129
Figure kpo00130
주 : **** 옥살레이트
[표 14]
Figure kpo00131
주 : * 광학적 이성체, *3 옥살레이트, *4 상부 성분, *5 하부 성분.
[실시예 1]
(1) 40ml의 무수메틸렌클로라이드중에 2.72g의 2-(2-3급-아밀옥시카복스아미도티아졸-4-일)-아세트산을 용해하고, 이 용액에 1.06g의 N-메틸모르폴린을 가한 후, 반응혼합물을 -35℃로 냉각한다. 다음에 1.12g의 에틸 클로로카보네이트를 가하고 -35℃ 내지 25℃에서 1.5시간 동안 반응을 수행한다. 반응 혼합물에 4.62g의 디페닐메틸 7-아미노-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트를 가하고 반응을 -30℃ 내지 -20℃에서 한시간 동안 수행한 다음 다시 -10℃ 내지 +10℃에서 한시간 동안 수행한다. 반응이 종결된 후, 용매를 감압하에 증류하여 제거하고 수득된 잔사를 40ml의 에틸아세테이트와 30ml의 물의 혼합물중에 용해한 다음 유기층을 분리하여 다시 30ml의 물과 혼합하고, 빙냉하면서 이들의 pH을 2N 염산으로 1.5로 조정한다. 유기층을 분리하여 30ml의 물과 혼합하고 빙냉하면서 탄산수소나트륨으로 pH를 7.0으로 조정한다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘상에서 건조한 후 용매를 감압하에서 증류하여 제거한다. 잔사에 디에틸 에테르를 가하고, 생성된 결정을 여과에 의해 모아 디에틸에테르로 깨끗이 세척한 다음 건조하여 융점 103 내지 105℃(분해)의 디페닐메틸 7-[2-(2-3급-아밀옥시카복스 아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트 6.52g(수율 91.1%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: νc=01780, 1720, 1675
NMR(CDCl3) ppm 치 : 0.90(1H, t, J=7Hz,
Figure kpo00132
), 1.48(6H, s,
Figure kpo00133
), 1.92(2H, q, J=7Hz,
Figure kpo00134
), 2.44(3H, s,
Figure kpo00135
), 3.08(2H, bs, C2-H), 3.62(2H, s,
Figure kpo00136
), 4.85(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.50-5.90(3H, m,
Figure kpo00137
, C7-H), 6.53(1H, s,
Figure kpo00138
), 6.88(1H, s,
Figure kpo00139
), 7.25(10H,
Figure kpo00140
).
30ml의 무수 벤젠중에 2.72g의 2-(2-3급-아밀옥시카복스아미도티아졸-4-일)-아세트산을 현탁시키고, 이 현탁액에 빙냉하면서 2.54g의 옥사졸릴 클로라이드를 가한 후 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 한 시간동안 반응시킨다. 반응이 종결된 후 용매를 감압하에 증류하여 제거하고, 생성된 잔사를 5ml의 무수 메틸렌 클로라이드중에서 용해한다. 생성된 용액을 -50 내지 -45℃에서 40ml의 무수 메틸렌 클로라이드중의 디페닐메틸 7-아미노-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트 4.62g 및 디메틸아닐린 1.21g의 용액에 적가한다. 적가가 끝난 후 생성된 혼합물을 -40℃에서 30분간 -20℃ 내지 -10℃에서 30분간 반응시킨 다음, 0℃에서 30분간 반응시킨다. 반응이 완결된 후 용매를 감압하에 증류하여 제거하고, 생성된 잔사를 40ml의 에틸 아세테이트와 30ml의 물에 용해시킨 후 유기층을 분리한다. 이 유기층에 다시 30ml의 물을 가하고, 생성된 혼합물을 빙냉하면서 2N 염산을 사용하여 pH를 1.5로 조정한다. 계속해서 유기층을 분리하고 여기에 30ml의 물을 가한 후 생성된 혼합물을 빙냉시키면서 탄산수소나트륨을 가해 pH 7.0으로 조정한다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 용매를 감압하에 증류하여 제거한다. 생성된 잔사에 디에틸 에테르를 가하고 침전된 결정을 건조시킨 후 용매를 감압하에 증류하여 제거한다. 생성된 잔사에 디에틸 에테르를 가하고 침전된 결정을 여과에 의해 모아 디에틸 에테르로 깨끗이 세척한 다음 건조시켜서, 융점이 103 내지 105℃(분해)인 6.69g(수율 93.5%)의 디페닐메틸 7-(2-(2-3급-아밀옥시카복스아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트를 얻는다.
이 화합물의 물리적 특성(IR 및 NMR)은 상기에서 수득된 화합물의 성질과 일치한다.
(2) 32ml의 트리플루오로아세트산 및 10ml의 아니솔의 혼합용매에 상기 (1)에서 수득된 디페닐메틸 7-[2-(2-3급-아밀옥시카복스아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트 6.52g을 용해시킨다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응이 완결된 후 용매를 감압하에 증류하여 제거한다. 디에틸 에테르를 잔사에 가하고 생성된 결정을 여과하여 모은 다음 디에틸 에테르로 잘 세척하여 건조시키면 융점이 184 내지 187℃(분해)인 7-{2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산염 4.61g(수율 92.1%)이 수득된다.
IR(KBr)cm-1: νc=01765, 1655, 1630
NMR(d6-DMSO) ppm 치 : 2.43(3H, s,
Figure kpo00141
), 3.45(4H, bs, C2-H,
Figure kpo00142
), 5.08(1H, d, J=4Hz, C6-H), 5.50-5.90(3H, m,
Figure kpo00143
, C7-H), 6.37(1H, s,
Figure kpo00144
), 8.96(1H, d, J=8Hz, -CONH-).
상기와 동일한 방법으로 다음 화합물들이 수득된다 :
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트 아미도]-3-아세트 아미도메틸-△3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산염, 융점 : 153 내지 154℃(분해)
(3) 50ml의 물에 5.5g의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산염을 현탁시키고, 빙냉하면서 이 현탁액에 20ml의 1N 수산화나트륨 수용액을 서서히 가한다. 반응혼합물을 앰버라이트(Amberlite) XAD-2를 사용한 칼럼 크로마토그라피(용출제 : 물)로 정제하고 용출물을 증발 건고시켜 융점 182 내지 187℃(분해)의 나트륨 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트 4.1g(수율 88.4%)을 얻는다.
IR(KBr)cm-1: νc=01760, 1660, 1610
NMR(d6-DMSO) ppm 치 : 2.41(3H, s, -CH3), 3.40(2H, bs, C2-H), 3.62(2H, s,
Figure kpo00145
), 4.93(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.25-6.02(3H, m, C7-H,
Figure kpo00146
), 6.09(1H, s,
Figure kpo00147
), 8.80(1H, d, J=8Hz, -CONH-).
상기한 동일한 방법으로 다음 화합물이 수득된다 :
나트륨 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-아세트아미도메틸-△3-세펨-4-카복실레이트. 융점 : 155 내지 158℃(분해)
IR(KBr)cm-1: νc=01755, 1680-1590
NMR(d6-DMSO) ppm 치 : 1.98(3H, s, -COCH3), 3.16, 3.56(2H, ABq, J=16Hz, C2-H), 3.52(2H, s,
Figure kpo00148
), 3.84, 4.15(2H, ABq, J=14Hz,
Figure kpo00149
), 5.02(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.57(1H, d, J=5Hz, C7-H), 6.40(1H, s,
Figure kpo00150
).
[실시예 2]
(1) 30ml의 무수 메틸렌 클로라이드에 2.72g의 2-(2-3급-아밀옥시카복스아미도티아졸-4-일)-아세트산을 용해시키고 여기에 1.06g의 N-메틸모르폴린을 가한후 반응혼합물을 -35℃까지 냉각시킨다. 그 후 1.12g의 에틸클로로카보네이트를 가하고 반응을 -35℃ 내지 25℃에서 1.5시간 동안 수행한 후, 반응혼합물을 40℃까지 냉각시킨다. 한편 2.96g의 7-아미노-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실산을 30ml의 무수 메틸렌클로라이드에 현탁시키고 이 현탁액에 냉각하면서 6.1g의 N, O-비스(트리메틸실릴)-아세트아미드를 가한 후 생성된 혼합물을 균질한 용액이 될 때까지 5 내지 10℃에서 40분간 반응시킨다. 이 용액을 상기에서 제조된 반응 혼합물에 적가하고 이 동안에 온도는 -40℃ 내지 -30℃로 유지시킨다. 적가후 혼합물을 -30℃ 내지 -20℃에서 한시간 반응시킨 후 -10℃ 내지 -10℃에서 한시간 동안 반응시킨다. 반응이 완결된 후 용매를 감압하에 증류하여 제거하고 잔사에 40ml의 에틸아세테이트 및 40ml의 물을 가하여 잔사를 용해시키고 빙냉하면서 탄산수소나트륨을 가해 pH를 7.5로 조정한다.
수층을 분리하고 40ml의 에틸아세테이트와 혼합한 다음 빙냉하면서 2N 염산을 가하여 pH를 20으로 조정한다. 다음에, 유기층을 분리하여 30ml의 물로 세척한후 무수황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증류하여 제거하면 융점 138 내지 142℃(분해)의 7-[2-(3급-아밀옥시카복스이미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실산 5.07g(수율 92.2%)이 수득된다.
IR(KBr)cm-1: νc=01775, 1720, 1675
NMR(d6-DMSO) ppm 치 :
0.88(3H, t, J=7Hz,
Figure kpo00151
), 1.40(6H, s,
Figure kpo00152
), 1.79(2H, q, J=7Hz,
Figure kpo00153
), 2.45(3H, s,
Figure kpo00154
), 3.46(2H, bs, C2-H), 3.54(2H, s,
Figure kpo00155
), 5.08(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.61(2H, s,
Figure kpo00156
), 5.77(1H, d, J=5Hz, C7-H), 6.76(1H, s,
Figure kpo00157
), 8.75(1H, d, J=8Hz, -CONH-).
(2) 25ml의 트리플루오로아세트산과 8ml의 아니솔의 혼합용매에 상기 (1)에서 수득한 5.07g의 7-[2-(2-3급-아밀옥시카복스아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실산을 용해시킨다. 생성된 용액을 실온에서 30분간 반응시킨다. 반응이 완결된 후 용매를 감압하에 제거하고 잔사에 디에틸에테르를 가한후 생성된 결정을 여과하여 모으고 디에틸에티르로 잘 세척하여 건조시키면 융점 184°내지 187℃(분해)의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산염 4.72g(수율 93.1%)이 수득된다.
이 화합물의 물리적특성(IR 및 NMR)은 실시예 1-(2)에서 수득된 생성물의 특성과 일치한다.
[실시예 3]
(1) 무수사염화탄소 5ml중의 염소 0.46g의 용액을 -30℃에서 무수메틸렌 클로라이드 10ml중의 디 케텐 0.55g의 용액에 적가하고 생성된 혼합물을 -30℃ 내지 -20℃에서 30분간 반응시켜 산클로라이드 용액을 얻는다. 한편, 2.12g의 N, O-비스(트리메틸실릴)-아세트아미드를 빙냉하면서 무수메틸렌 클로라이드 20ml중의 7-아미노-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실산 1.48g의 현탁액에 가하고, 실온에서 1시간동안 반응시킨 후 반응혼합물을 -40℃로 냉각시킨다. 다음에, 상기에서 제조된 산클로라이드 용액을 -40℃에서 적가한다. 적가가 끝나면 온도를 서서히 상승시켜, 0 내지 5℃에서 1시간동안 반응시킨다. 반응을 마친후 용매를 감압하에 증류하여 제거하고 잔사를 30ml의 에틸아세테이트와 20ml의 물에 용해한후 유기층을 분리하고 20ml의 물과 20ml의 염화나트륨의 포화수용액으로 연속해서 세척하여 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매는 감압하에 증류하여 제거한다. 디에틸에테르를 잔사에 가하고 생성된 결정은 여과하여 모은다음, 디에틸 에테르로 잘 세척하여 건조시켜 융점 98 내지 101℃(분해)의 7-(4-클로로-3-옥소부티르아미도)-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)-메틸]-△3-세펨-4-카복실산 1.85g(수율 89.4%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: νC=01778, 1725, 1668
NMR(d6-DMSO) ppm 치 :
2.44(3H, s, -CH3), 3.42(2H, bs, C2-H), 3.56(2H, s, -COCH2CO-, 4.52(2H, s, -ClCH2-), 5.08(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.31-5.89(3H, m,
Figure kpo00158
, C7-H), 8.99(1H, d, J=8Hz, -CONH-).
(2) 5ml의 N, N-디메틸포름아미드에 상기 (1)에서 수득된 0.82g의 7-(4-클로로-3-옥소부티르아미도)-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)-메틸]-△3-세펨-4-카복실산과 0.167g의 티오우레아를 용해시키고, 이 용액을 실온에서 2시간동안 반응시킨다. 반응이 완결된후 반응혼합물을 5ml의 물에 붓고 빙냉하면서 탄산수소나트륨을 가해서 pH를 5.0으로 조정한다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고 물, 아세톤 및 디에틸에테르로 연속 세척하여 건조시켜 융점 203 내지 208℃(분해)의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실산 0.77g(수율 88.3%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: νc=01760, 1650, 1625
NMR(d6-DMSO) ppm 치 :
2.34(3H, s, CH3), 3.40(4H, bs, C2-H,
Figure kpo00159
), 4.92(1H, d, J=2Hz, C6-H), 5.18-5.80(3H, m, C7-H,
Figure kpo00160
), 6.10(1H, s,
Figure kpo00161
), 8.68(18, d, J=8Hz, -CONH-).
상기 방법에서 티오우레아대신 티오포름아미드를 반응시켜서 다음 화합물을 수득한다 :
7-[2-(티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실산.
융점 : 140 내지 142℃(분해)
IR(KBr)cm-1: νc=01775, 1720, 1660
NMR(d6-DMSO) ppm 치 :
2.44(3H, s, -CH3), 3.44(2H, bs, C2-H), 3.79(2H, s,
Figure kpo00162
), 5.06(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.60(2H, bs,
Figure kpo00163
), 5.6-5.8(1H, m, C7-H), 7.45(1H, d, J=2Hz,
Figure kpo00164
), 9.08(1H, d, J=2Hz,
Figure kpo00165
), 9.00-9.25(1H, m, -CONH-).
[실시예 4]
표 15에 기재된 출발화합물을 실시예 1, 2 또는 3에서와 동일하게 반응시켜 표 15에 기재된 상응하는 화합물을 수득한다.
[표 15]
Figure kpo00166
Figure kpo00167
Figure kpo00168
Figure kpo00169
Figure kpo00170
Figure kpo00171
Figure kpo00172
Figure kpo00173
[실시예 5]
(1) 12ml의 무수 메틸렌 클로라이드중의 1.92g의 브롬의 용액을 20ml의 무수 메틸렌 클로라이드중의 1.26g의 디케텐의 용액에 -30℃에서 적가하고 -36℃ 내지 -20℃에서 30분동안 반응시킨다. 반응혼합 물을 50ml의 무수 클로로포름내의 4.62g의 디페닐메틸 7-아미노-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트 및 4g의 N, O-비스(트리메틸실릴)-아세트아미드의 용액에 -30℃이하의 온도에서 적가한다. 적가가 끝난후, 혼합물을 -30℃ 내지 -20℃에서 반응을 30분동안 수행한 다음, -10℃ 내지 -0℃에서 1시간 더 수행한다. 반응이 완결된후 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고 수득된 잔사를 60ml의 에틸아세테이트와 60ml의 물에 용해시키고 유기층을 분리시킨 다음 30ml의 물과 30ml의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시켜 용매를 감압하에 증류 제거한다. 디에틸 에테르를 잔사에 가하고 생성된 결정을 여과하여 모아 융점이 82 내지 85℃(분해)인 5.92g(수율 : 94.7%)의 디페닐메틸 7-(4-브로모-3-옥소부티르아미도)-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: νc=01780, 1722, 1690-1650
NMR(d6-DMSO) ppm 치 :
2.42(3H, s,
Figure kpo00174
), 3.19(2H, bs, C2-H), 3.62(2H, s, -COCH2CO-), 3.97(2H, s, BrCH2-), 4.86(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.20-6.0(3H, m,
Figure kpo00175
, C7-H), 6.89(1H, s,
Figure kpo00176
), 7.25(10H, s,
Figure kpo00177
×2), 7.91(1H, d, J=8Hz, -CONH-).
(2) 30ml의 N, N-디메틸포름아미드에 6,52g의 디페닐메틸 7-(4-브로모-3-옥소부티르아미도)-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트 및 1.67g의 N-페닐티오우레아를 용해시킨 다음, 이 용액을 2시간 동안 실온에서 반응시킨다. 반응이 완결되면, 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고 잔사를 디에틸에테르로 세척한 다음 100ml의 에틸아세테이트 및 50ml의 물과 혼합한다. 이 혼합물의 pH를 빙냉시키면서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 7.5로 유지시킨후 유기층을 분리하여 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하면 조고체 생성물로서 5.9g의 디페닐메틸 7-[2-(2-페닐아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸)-△3-세펨-4-카복실레이트가 수득된다. 정제하지 않고 이 수득물을 59ml의 아니솔에 용해시킨 다음 50ml의 트리플루오로아세트산을 적가하여 혼합물을 30분 동안 실온에서 반응시킨다. 반응이 완결되면 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고 잔사에 디에틸에테르를 가한 후 생성되는 결정을 여과하여 모아 디에틸 에테르로 완전히 세척하여 건조하면 융점이 165 내지 169℃(분해)인 7[2-(2-페닐아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로 아세트산염이 수득된다.
IR(KBr)cm-1: νc=01775, 1660, 1625
NMR(d6-DMSO) ppm 치 :
2.42(3H, s,
Figure kpo00178
), 3.47(2H, bs, C2-H), 3.53(2H, s,
Figure kpo00179
), 5.07(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.59(2H, bs,
Figure kpo00180
), 5.80(1H, dd, J=8Hz, C7-H), 6.53(1H, s,
Figure kpo00181
), 7.0-7.5(5H, m,
Figure kpo00182
), 8.95(1H, d, J=8Hz, -CONH-).
[실시예 6]
실시예 2-(1)에서 수득한 5.5g의 7-[2-(2-3급-아밀옥시카복스아미도티아졸-4-일)아세트아세도]-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실산을 27ml의 N, N-디메틸포름아미드에 용해시킨다. 1g의 트리에틸아민과 2.9g의 피발로일 옥시메틸 요오다이드를 빙냉시키면서 용액에 가하고 생성된 혼합물을 30분동안 반응시킨다. 반응이 종결된 후 반응혼합물을 250ml의 물과 250ml의 에틸아세테이트의 혼합용매에 넣고, 이 혼합물의 pH를 탄산수소나트륨으로 7.0으로 조정한다. 유기층을 분리시키고 물로 세척하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하면, 조고체생성물로서 6.02g의 피발로일옥시메틸 7-[2-(2-3급-아밀옥시카복스아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)-메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트가 수득된다. 정제하지 않고, 이를 30ml의 트리플루오로아세트산에 용해시키고 용액을 30분동안 실온에서 반응시킨다. 반응이 완결된후, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한 다음, 수득된 잔사에 80ml의 물과 80ml의 에틸아세테이트를 가하고 이 혼합물의 pH를 빙냉시키면서 탄산수소나트륨으로 7.0으로 조정한다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여기에 20ml의 디에틸에테르내의 0.8g의 무수 염화수소의 용액을 교반하면서 가하고, 이 동안에 혼합물은 얼음으로 냉각시키면 백색분말이 침전된다. 이 백색분말을 여과하여 디에틸에테르로 완전히 세척하고 에틸아세테이트로 재결정시키면 융점이 146 내지 148℃(분해)인 피발로 일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트의 염산염 3.82g이 수득된다.
IR(KBr)cm-1: νc=01782, 1750, 1670.
NMR(d6-DMSO) ppm 치 : 1.15(9H, s, -C(CH3)3), 2.46(3H, s,
Figure kpo00183
), 3.51(2H, s, C2-H), 3.62(2H, s,
Figure kpo00184
).5.15(H, d, J-5Hz, C6-H), 5.26-5.79(3H, m,
Figure kpo00185
, C7-H), 5.87(2H, s, -OCH2O-), 6.62(1H, s,
Figure kpo00186
), 9.23(1H, d, J=8Hz, -CONH-).
[실시예 7]
표 16 및 17에 기재된 출발물질을 실시예 6과 동일한 방법으로 반응시켜, 표 16 및 17에 기재된 상응하는 화합물을 수득한다.
[표 16]
Figure kpo00187
Figure kpo00188
주 : *1, *2, *3은 서두에 기술된 각 용매를 사용하여 NMR 측정을 한 것이다.
*4는 HCl을 첨가하지 않은 화합물에 대한 NMR 데이타이다.
[표 17]
Figure kpo00189
Figure kpo00190
주 : * 염산염.
[실시예 8]
(1) 15ml의 N, N-디메틸포름아미드내의 2.96g의 7-아미노-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실산의 현탁액에 1.38g의 살리실알데히드를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 반응시킨다. 반응혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 여기에 0.96g의 트리에틸아민과 2.42g의 피발로일옥시메틸 요오다이드를 가한후 생성된 혼합물을 20분 동안 반응시킨다. 반응이 완결된후 반응혼합물을 120ml의 물 및 150ml의 에틸아세테이트의 혼합용매에 넣는다. 이 혼합물의 pH를 탄산수소나트륨으로 7.3으로 조정한후 유기층을 분리하고 100ml의 물로 두번 세척한후 무수황산마그네슘으로건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔사에 이소프로필알콜을 가하고, 생성된 결정을 여과하여 모아 이소프로필알콜로 재결정하면 융점이 136 내지 137℃(분해)인 2.73g(수율 : 53.1%)의 피발로일옥시메틸 7-(2-하이드록시-벤질리덴아미노)-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트가 수득된다.
IR(KBr)cm-1: νc=01770, 1765-1750
NMR(CDCl3) ppm 치 :
1.23(9H, s, -C(CH3)3), 2.51(3H, s,
Figure kpo00191
), 3.30(2H, s, C2-H), 5.08(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.32(1H, d, J-5Hz, C7-H), 5.38, 5.82(2H, ABq, J=16Hz,
Figure kpo00192
), 5.91(2H, bs, -OCH2O-), 6.70-7.50(4H, m,
Figure kpo00193
), 8.49(1H, s, -CH=N-).
(2) 50ml의 4N염산과 25ml의 디메틸에테르의 혼합용매중, 0내지 15℃에서 상기 (1)에서 수득된 5.14g의 피발로일옥시메틸 7-(2-하이드록시-벤질리덴아미노)-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트를 1시간 동안 교반한다. 다음에, 수층을 분리하고 30ml의 디에틸에테르로 2회 세척한 다음, 100ml의 디에틸에테르를 수층에 가하고 혼합물의 pH를 빙냉하면서 28중량%의 수성암모니아로 7.0유지시킨다. 유기층을 분리시키고 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 빙냉시키고 교반하면서 20ml의 디에틸에테르내의 1g의 무수 염화수소의 용액을 가하면 백색의 분말이 침전된다. 이 분말을 여과하여 모아 디에틸에테르로 완전히 세척하고 클로로포름으로 재결정하여 융점이 149내지 151℃(분해)인 피발로일옥시메틸 7-아미노-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트의 염산염 3.67g (수율 82.2%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: νc=01773, 1741, 1730
NMR(d6-DMSO) ppm 치 : 1.18(9H, s, -C(CH3)3), 2.44(3H, s,
Figure kpo00194
), 3.60(2H, s, C2-H), 5.23(2H, s, C6-H, C7-H), 5.62(2H, s,
Figure kpo00195
), 5.78-5.92(2H, m, -COOCH2O-).
(3) 1g의 디케텐을 20ml의 무수 메틸렌 클로라이드내에 용해시키고, 여기에 9ml의 무수 사염화 탄소내의 085g의 염소의 용액을 -30℃에서 적가한 후 이 혼합물을 30분 동안 -30℃내지 -20℃에서 반응시킨다. 반응혼합물을 -40℃에서 50ml의 무수 메틸렌클로라이드중의 상기 (2)에서 수득된 4.47g의 피발로일옥시메틸 7-아미노-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트 염산염 및 2.43g의 N, N-디메틸아닐린의 용액에 적가한다. 적가가 끝난 후 온도를 서서히 상승시켜 혼합물을 1시간동안 0내지 5℃에서 반응시킨다. 반응이 종결된 후 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고, 잔사를 50ml의 에틸 아세테이트와 30ml의 물에 용해시킨다. 유기층을 분리하여 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척한 다음 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증류시켜 제거하여 오일상 생성물을 수득한다. 다음에 15ml의 N, N-디메틸포름아미드를 가하여 오일상 생성물을 용해시킨다. 이 용액에 0.76g의 티오우레아를 가하고 혼합물을 2시간 동안 실온에서 반응시킨다. 반응이 종료된 후 반응 혼합물을 150ml의 물과 150ml의 에틸아세테이트의 혼합용매에 가하고 탄산수소나트륨으로 pH를 7.0으로 유지시킨 다음 유기층을 분리시키고 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 유기층의 부피가 50ml가 되게 한다. 다음에는 여기에, 빙냉시키고 교반하면서 디에틸에테르내의 무수 염화수소의 용액을 가하면 흰색의 분말이 침적된다. 이 분말을 여과하여 모은 다음 디에틸에테르로 완전히 세척한 후 에틸아세테이트로 재결정시켜 융점이 146내지 148℃ (분해)인 피발로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴)메틸]-△3-세펨-4-카복실레이트의 염산염 4.4g(수율 75.0%)을 수득한다.
이화합물의 물리적특성(IR 및 NMR)은 실시예 6에서 제조된 화합물의 특성과 일치한다.
[실시예 9]
(1) 실시예 2-(1)에서와 동일한 방법으로 아실화 반응을 수행하면 하기의 상응하는 화합물이 수득된다. 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-[(3-클로로-1,2 4-트리아졸릴)메틸]-Δ3-4-카복실산.
융접 : 120°내지 122℃(분해)
IR(KBr)cm-1: νc=01775,1710,1680,1650
NMR(d6-DMSO) ppm치 : 3.43(2H,s,C2-H),3.60(2H,s,
Figure kpo00196
),4.32(2H,s,ClCH2-),5.09(1H,d, J=5Hz,C6-H), 5.05,5.39(2H, ABq, J=15Hz,
Figure kpo00197
), 5.68(1H,dd,J=5Hz,J=8Hz, C7-H),6.971(H,s,
Figure kpo00198
), 8.03(1H,s,
Figure kpo00199
,8.951H, d, J=8Hz,-CONH-).
(2) 상기(1)에서 수득한 2.13g의 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)메틸]-Δ3-세펨-4-카복실산을 40ml 무수 메틸렌 클로라이드에 현탁시킨 다음 이 현탁액에 0.01g의 피리디늄 p-톨루엔설포네이트와 2.88g의 에틸비닐 에테르를 가하고 생성된 혼합물을 환류시켜 용액으로 만든다. 이 용액을 -75℃까지 냉각시키고, 4.48ml (2.675밀리몰/ml)의 리튬 메톡사이드의 메탄올 용액을 가한다. 5분 동안 교반한 후 0.52g의 3급-부틸하이포클로라이드를 가하고 15분동안 동일 온도에서 교반한다. 이어서, 0.48g의 아세트산을 가하고 온도를 -30℃까지 상승시킨다.
반응이 완결된 후, 감압하에 용매를 증류시켜 제거하고, 이렇게 하여 수득된 잔사에 50ml의 에틸 아세테이트 및 40ml의 물을 가하고 얼음으로 냉각하면서 2N염산으로 pH0.5로 조정한다. 유기층을 분리하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 수득된 잔사에 디에틸에테르를 가하고 생성된 결정을 여과하여 모으면 융점이 145내지 150℃ (분해)인 7β-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-7α-메톡시-3-[(3-클로로-1,2 4-트리아졸릴)메틸]-Δ3-세펨-4-카복실산 1.53g (수율 68%)이 수득된다.
IR(KBr) cm-1: νc=01775,1720,1685,1635
NMR(d6-DMSO) ppm치 : 3.34(2H,s,C2-H), 3.38(3H,s,-OCH), 3.64(2H, bs,
Figure kpo00200
), 4.31(2H,s,ClCH2-), 5.10-5.30(3H,m,C6-H,
Figure kpo00201
), 6.91(1H, s,
Figure kpo00202
), 7.96(1H,s,
Figure kpo00203
), 9.25(1H, s, -CONH-).
(3) 7ml의 N,N-디메틸아세트아미드에 1.40g의 7β-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-7α-메톡시-3-[(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)-메틸]-Δ3-세펨-4-카복실산을 용해시킨후이 용액에 0.3g의 티오우레아를 가하고 10시간 동안 실온에서 반응시킨다. 완결되면 50ml의 디에틸에테르를 반응혼합물에 가하고 상등액을 경사시켜 제거한다. 다시 잔사에 50ml의 디에틸 에테르를 가하고 상기와 같은 조작을 반복한다. 이어서, 잔사에 물을 가하고, 잔사를 붕해시킨 후 결정을 여과하여 모아 건조시키면 융점이 151 내지 156℃ (분해)인 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미노]-7α-메톡시-3-[(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)메틸]-Δ3-세펨-4-카복실산의 염산염 0.65g(수율50%)이 수득된다.
IR(KBr) cm-1: νc=01765,1660,1610
NMR(d6-DMSO) ppm치 : 3.28(2H,s,C2-H), 3.35(3H,s,-OCH), 3.60(2H, bs,
Figure kpo00204
), 5.05-5.30(3H,m,C6-H,
Figure kpo00205
), 6.82(1H, s,
Figure kpo00206
), 7.95(1H,s,
Figure kpo00207
).
[실시예 10]
(1) 16ml의 N,N-디메틸아세트아미드에 3.15g의 2-(2-3급-아밀옥시카복스아미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트산을 용해시키고 여기에 1.69g의 옥시염화인을 -20℃에서 적가한다. 생성된 혼합물을 동일 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, -30°내지 -20℃에서 32ml의 무수 메틸렌 클로라이드중의 3.16g의 7-아미노-3-[(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)메틸]-Δ3-세펨-4-카복실산 및 6.1g의 N,O-비스(트리메틸실릴)-아세트아미드의 용액에 적가한다. 적가한 후, 혼합물을 동일 온도에서 1시간 반응시킨 후, 0내지 10℃에서 30분, 이어서 실온에서 30분간 반응시킨다. 반응완료후, 메틸렌 클로라이드를 감압하에 증류시켜 제거하고 수득된 잔사를 80ml의 물과 1000ml의 에틸아세테이트의 혼합용매에 가한다. 이어서 유기층을 분리하고 여기에 80ml의 물을 가한 후 탄산수소나트륨으로 pH를 7.0으로 조정한다. 수층을 분리하고 80ml의 에틸 아세테이트를 가한 다음 얼음으로 냉각하면서 2N염산을 사용하여 pH를 1.5로 조정한다. 유기층을 분리하여 50ml의 물과 50ml의 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 디에틸에테르를 잔사에 가하고 생성된 결정을 여과하여 모으면 융점이 198내지 200℃ (분해)인 7-[2-(2-3급-아밀옥시카복스아미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도]--3[(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)메틸]-Δ3-세펨-4-카복실산 5.62g (수율 91.8%)이 수득된다.
IR(KBr) cm-1: νc=01780,1720,1670
NMR(d6-DMSO) ppm치 : 0.89(3H,t,J=7Hz, -CH2CH3), 1.44(6H,s,
Figure kpo00208
), 1.78(2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 3.45(2H, bs, C2-H), 3.87(3H,s-OCH3), 4.96-5.40(3H,m,
Figure kpo00209
,C6-H), 5.82(1H,dd,J=5Hz,J=8Hz, C7-H), 7.24(1H,s,
Figure kpo00210
), 8.02(1H,s,
Figure kpo00211
), 9.61(1H,d,J=8Hz, -CONH-), 11.79(1H, bs, -CONH-).
(2) 30ml의 트리플루오로아세트산에 상기(1)에서 수득한 5.62g의 7-[2-(2-3급-아밀옥시카복스아미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)메틸]-Δ3-세펨-4-카복실산을 용해시키고 실온에서 30분간 반응시킨다. 반응완료후 용매를 감압하에 증류시켜 제거한 다음 수득된 잔사에 디에틸에테르를 가하고 생성된 결정을 여과하여 모아 디에틸에테르로 완전히 세척하여 건조시켜 융점이 162℃ (분해)인 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)메틸]-Δ3-세펨-4-카복실산 5.23g(수율93.1%)을 수득한다.
IR(KBr) cm-1: νc=01778,1705,1670,1630
NMR(d6-DMSO) ppm치 : 3.48(2H,bs,C2-H), 3.93(3H,s,-OCH3), 4.98-5.42(3H, m,
Figure kpo00212
, C6-H), 5.78(1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6.91(1H, s,
Figure kpo00213
), 8.02(1H, s,
Figure kpo00214
), 9.74(1H, d, J=8Hz, -CONH-).
[실시예 11]
(1) 40ml의 무수 메틸렌 클로라이드에 3.15g의 2-(2-3급-아밀옥시카복스아미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트산을 용해하고 이 용액에 1.06g의 N-메틸 모르폴린을 가한 다음 반응혼합물을 -35℃까지 냉각시킨다. 이어서 여기에 1.12g의 에틸 클로로카보네이트를 가하고 생성된 혼합물을 -35°내지 -25℃에서 반응시킨 후 반응혼합물에 4.62g의 디페닐메틸 7-아미노-3-[2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)-메틸]-Δ3-세펨-4-카복실레이트를 가하고 생성된 혼합물을 -30°내지 -20℃에서 1시간 반응시킨다. 이어서, 온도를 서서히 상승시켜 반응을 실온에서 3시간동안 더 진행시킨다.
반응종료 후 용매를 감압하에 증류하여 제거하고 잔사에 50ml의 에틸아세테이트 및 40ml의 물을 가하여 잔사를 용해한다. 유기층을 분리하고 40ml의 물을 재차 가하고 빙냉하면서 2N 염산을 가하여 pH를 1.5로 조정한다. 유기층을 부닐하고 40ml의 물을 가한 후에 빙냉하면서 탄산수소나트륨으로 pH를 7.0으로 조정한다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 용매는 감압하에서 증류시켜 제거한다. 디에틸에테르를 잔사에 가하고, 생성된 결정은 여과하여 모아 융점 94 내지 99℃(분해)의 디페닐메틸 7-[2-(2-3급-아밀옥시카복스아미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시아미노-아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)메틸]-Δ3-세펨-4-카복실레이트 7.06g(수율 93.0%)을 수득한다.
IR(KBr) cm-1: νc=01790,1725,1685
NMR(d6-DMSO) ppm치 : 0.87(3H,t,J=7Hz, -CH2CH3), 1.44(6H,s,
Figure kpo00215
), 1.75(2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 2.4(3H,s,
Figure kpo00216
), 3.46(2H, bs, C2-H), 3.81(3H,s-OCH3), 5.15(1H,d,J=5Hz,C6-H), 5.47(2H, bs,
Figure kpo00217
), 5.87(1H,dd,J=8Hz C7-H), 6.84(1H,s,
Figure kpo00218
),6.93-7.52(11H,m,
Figure kpo00219
), 9.61(1H,d,J=8Hz, -CONH-), 11.66(1H, s, -CONH-).
(2) 상기 (1)항에서 수득한 화합물을 실시예 1-(2)와 동일한 방법으로 반응 처리하여 다음 화합물을 제조한다 :
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)메틸]-Δ3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산염 5.07g(수율 : 91.9). 융점 : 123 내지 125℃(분해)
IR(KBr) cm-1: νc=01790,1720 내지 1635
NMR(CD3OD) ppm치 : 2.45(3H,s,
Figure kpo00220
), 3.44(2H, bs, C2-H), 3.99(3H, s, -OCH3), 5.12(1H,d,J=5Hz, C6-H), 5.50,5.81(2H, ABq, J=15Hz,
Figure kpo00221
), 5.80(1H, d, J=5Hz, C7-H), 6.93(1H,s,
Figure kpo00222
).
(3) 상기 2항에서 수득한 화합물을 실시예 1-(3)과 동일한 방법으로 반응시켜 다음 화합물을 제조한다 : 나트룸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시아미노아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)--메틸]-Δ3세펨-4-카복실레이트. 융점 : 183 내지 187℃
IR(KBr) cm-1: νc=01760,1665,1610
NMR(d6-DMSO-D2O) ppm치 : 2.50(3H,s,
Figure kpo00223
), 3.30(2H, bs, C2-H), 3.91(3H, s, -OCH3), 5.12(1H,d,J=5Hz, C6-H), 5.66(2H, bs, J=15Hz,
Figure kpo00224
), 5.74(1H, d, J=5Hz, C7-H), 6.83(1H,s,
Figure kpo00225
).
동일한 방법으로 다음 화합물을 제조한다 : 나트륨 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)메틸]-Δ3-세펨-4-카복실레이트.
융점 : 168℃(분해)
IR(KBr) cm-1: νc=01760,1670,1605
NMR(D2O) ppm치 : 3.30(2H, bs, C2-H), 3.97(3H, s, -OCH3), 4.93-5.60(3H,m,
Figure kpo00226
,C6-H), 5.77(1H, d, J=5Hz, C7-H), 6.91(1H,s,
Figure kpo00227
), 7.96(1H,s,
Figure kpo00228
).
[실시예 12]
25ml의 물에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)메틸]-Δ3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산염 6.13g을 현탁시키고 이 현탁액에 빙냉하면서 탄산수소나트륨을 가하여 현탁액의 pH를 8.0으로 조정하면, 현탁액이 용액으로 변화된다. 상술한 온도와 동일한 온도에서 농염산으로 pH를 2.5로 조정하여, 결정을 석출시킨다. 결정을 여과하여 모아 물로 완전히 세척한 후 아세톤으로 세척하고 건조하여 융점 200℃ 이상의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)메틸]-Δ3-세펨-4-카복실산 4.71g(수율 94.5%)을 수득한다.
IR(KBr) cm-1: νc=01765,1660,1625
NMR(d6-DMSO) ppm치 : 3.44(2H, bs, C2-H), 3.85(3H, s, -OCH3), 5.20(2H, bs,
Figure kpo00229
), 5.20(1H, d, J=6Hz, C6-H), 5.78(1H, dd, J=8Hz, C7-H), 6.71(1H, s,
Figure kpo00230
), 7.16(2H, bs, -NH2), 8.04(1H, s,
Figure kpo00231
), 9.60(1H, d, J=8Hz,-CONH-).
상기 방법과 동일한 방법으로 다음 화합물을 제조한다 :
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시아미노아세트아미도]-3-[2-(5-1,2,3,4-테트라졸릴)메틸]-Δ3-세펨-4-카복실산
융점 : >200℃
IR(KBr) cm-1: νc=01765,1660,1625
[실시예 13]
실시예 10-(1) 또는 실시에 11-(1)에서와 동일한 방법으로 아실화반응을 수행하여 표18에 기재된 화합물을 제조한다.
[표 18]
Figure kpo00232
Figure kpo00233
[실시예 14]
실시예 10 또는 실시예 11에 기술된 방법에 의해 반응 처리하여 표 19 및 표 20의 화합물을 수득한다.
[표 19]
트리플루오로아세트산
Figure kpo00234
Figure kpo00235
Figure kpo00236
Figure kpo00237
[표 20]
트리플루오로아세트산
Figure kpo00238
Figure kpo00239
[실시예 15]
(1) 2.2g의 디케텐을 25ml의 무수 메틸렌클로라이드중에 용해시키고 20ml의 무수 사염화탄소중의 1.85g의 염소의 용액을 -30℃에서 적가한다. 생성된 용액을 -30° 내지 -20℃에서 30분간 반응시킨다. 이 반응용액을 100ml의 무수 메틸렌클로라이드중의 9.63g의 디페닐메틸 7-아미노-3-[(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)-메틸]-Δ3-세펨-4-카복실레이트 및 4g의 비스(트리메틸실릴)아세트아미드의 용액중에 -30℃ 이하의 온도에서 적가한다음, 이 혼합물을 -30°내지 -20℃에서 30분간, 이어서 0 내지 10℃에서 1시간 반응시킨다. 반응이 완결되면, 감압하에서 증류시켜 용매를 제거하고 수득된 잔사를 100ml의 에틸아세테이트 및 80ml의 물중에 용해시킨다. 유기층을 분리하여 50ml의 물 및 50ml의 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증류시켜 용매를 제거한다.
잔사에 디이소프로필 에테르를 가하고, 생성된 결정을 여과하여 모으면 10.7g(89.2%)의 디페닐메틸7-(4-클로로-3-옥소부티르아미도)-3-[(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)-메틸]-Δ3-세펨-4-카복실레이트가 얻어진다. 융점 : 73°내지 75℃
IR(KBr) cm-1: νc=01780,1725,1690-1650
NMR(CDCl3-D2O) ppm치 :
3.19(2H, bs, C2-H), 3.50(2H, s, -COCH2CO-), 4.12(2H, s, ClCH2-), 4.88(1H, d, J=5Hz, C6-H), 4.82, 5.35 (2H, ABq, J=15Hz,
Figure kpo00240
), 5.72(1H, d, J=5Hz, C7-H), 6.90(1H, s,
Figure kpo00241
), 7.26(10H, s,
Figure kpo00242
×2), 7.71(1H, s,
Figure kpo00243
)
(2) 6g의 디페닐메틸 7-(4-클로로-3-옥소부티르아미도)-3-[(2-클로로-1,2,4-트리아졸릴)-메틸]-Δ3-세펨-4-카복실레이트를 40ml의 아세트산중에 용해시키고, 6ml의 물중의 1g의 아질산나트륨의 용액을 빙냉하면서 1시간에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 반응시킨다. 반응이 완결되면, 반응혼합물을 600ml의 물에 가하여 결정을 침전시키고, 여과하여 결정을 모아 물로 깨끗이 세척한 다음 건조시키면 5.24g(수율 83,3%)의 디페닐메틸 7-(4-클로로-2-하이드록시이미노3-옥소부티르아미도)-3-[(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)-메틸]-Δ3-세펨-4-카복실레이트가 얻어진다.
융점 : 93 내지 95℃(분해)
IR(KBr) cm-1: νc=01780,1720,1700-1650
NMR(CDCl3-D2O) ppm치 :
3.20(2H, bs, C2-H), 4.59(2H, s, -ClCH2-), 4.93(1H, d, J=5Hz, C6-H), 4.79, 5.12 (2H, ABq, J=16Hz,
Figure kpo00244
), 5.78(1H, d, J=5Hz, C7-H), 6.90(1H, s,
Figure kpo00245
), 7.24(10H, s,
Figure kpo00246
×2), 7.71(1H, s,
Figure kpo00247
).
(3) 6.29g의 디페닐메틸-(4-클로로-2-하이드록시이미노-3-옥소부티르아미도)-3-[(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)-메틸]-Δ3-세펨-4-카복실레이트를 35ml의 N,N-디메틸포름아미드중에 용해시킨다. 이 용액을 얼음으로 냉각시키면서, 여기에 1.5g의 탄산나트륨 및 2.1g의 디메틸설페이트를 가하고 5 내지 10℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응이 완결되면, 반응혼합물을 600ml의 물에 가하여 결정을 침전시키고 여과하여 모은 다음 컬럼 크로마토그라피(Wako 실리카겔 C-200; 전개 용매, 벤젠 : 에틸아세테이트=9 : 1)하여 정제하면 2.7g(수율 42%)의 디페닐메틸 7-(4-클로로-2-(syn)-메톡시이미노-3-옥소부티르아미도)-3-[(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)-메틸]-Δ3-세펨-4-카복실레이트가 얻어진다.
융점 : 102 내지 104℃(분해)
IR(KBr) cm-1: νc=01782,1720,1690,1670
NMR(CDCl3-D2O) ppm치 :
3.20(2H, bs, C2-H), 4.05(3H, s, -OCH3), 4.50(2H, s, -ClCH2-), 4.95(1H, d, J=5Hz, C6-H), 4.82, 5.36 (2H, ABq, J=15Hz,
Figure kpo00248
), 5.85(1H, d, J=5Hz, C7-H), 6.95(1H, s,
Figure kpo00249
), 7.35(10H, s,
Figure kpo00250
×2), 7.72(1H, s,
Figure kpo00251
).
(4) 6.43g의 디페닐메틸 7-(4-클로로-2-(syn)-메톡시이미노-3-옥소부티르아미도)-3-[(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)-메틸]-Δ3-세펨-4-카복실레이트 및 1g의 티오우레아를 48ml의 N,N-디메틸아세트아미드중에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 반응시킨다. 반응이 완결되면, 반응혼합물을 600ml의 물 및 600ml의 에틸 아세테이트의 혼합용매중에 가한다. 다음에는 탄산수소나트륨으로 pH를 6.7로 조정하고, 유기층을 분리한다. 수층을 300ml의 에틸아세테이트로 두번 더 추출한다. 유기층을 모아 800ml의 물로 2회 세척한 다음 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 감압하에서 증류시켜 용매를 제거한다. 잔사에 디에틸 에테르를 가하고 생성된 결정을 여과하여 모으면 5.87g(수율 88%)의 디페닐메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도)-3-[(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)메틸]-Δ3-세펨-4-카복실레이트가 얻어진다. 융점 : 155 내지 157℃(분해)
IR(KBr) cm-1: νc=01781,1725,1672
NMR(CDCl3-D2O) ppm치 :
3.20(2H, bs, C2-H), 3.86(3H, s, -OCH3), 4.99(1H, d, J=5Hz, C6-H), 4.82, 5.41 (2H, ABq, J=16Hz,
Figure kpo00252
), 5.96(1H, s, J=5Hz, C7-H), 6.62(1H, s,
Figure kpo00253
), 6.92(1H, d,
Figure kpo00254
), 7.28(10H, s,
Figure kpo00255
×2), 7.71(1H, s,
Figure kpo00256
).
(5) 6.65g의 디페닐메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도)-3-[(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)-메틸]-Δ3-세펨-4-카복실레이트를 35ml의 트리플루오로아세트산 및 10ml의 아니솔의 혼합용매중에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 1시간동안 반응시킨다. 반응이 완결되면, 감압하에서 증류시켜 용매를 제거하고, 잔사에 디에틸 에테르를 가한 다음 생성된 결정을 여과하여 모아 디에틸 에테르로 깨끗이 세척하여 건조시키면 5.71g(수율 93.2%)의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)-메틸-Δ3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로 아세트산염이 얻어진다. 융점 : 162℃(분해)
이 화합물의 물리적 특성은 실시예 10-(2)에서 얻어진 생성물의 특성과 동일하다.
[실시예 16]
여러 종류의 출발물질을 사용하여 실시예 15에서와 같이 반응시켜 다음 표 21에 기재된 상응하는 화합물을 수득한다. 이들 화합물의 물리적 특성은 실시예 14에서 수득된 생성물과 동일하다.
[표 21]
트리플루오로아세트산
Figure kpo00257
Figure kpo00258
[실시예 17]
(1) 실시예 5-(1)에서 수득된 6.25g의 디페닐메틸 7-(4-브로모-3-옥소부티르아미도)-3-[2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)메틸]-Δ3-세펨-4-카복실레이트를 40ml의 아세xm산중에 용해시키고, 이용액에 빙냉하면서 6ml의 물중의 1g의 아질산 나트륨의 용액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 다음에, 이 혼합물을 실온에서 2시간 반응시킨다. 반응이 완결되면, 반응 혼합물을 600ml의 물에 가하여 결정을 침전시키고 이결정을 여과하여 모아 물로 깨끗이 세척하고 건조시키면 5.43g(수율 83.0%)의 디페닐메틸 7-(4-브로모-3-옥소부티르아미도)-3-[2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)메틸]-Δ3-세펨-4-카복실레이트가 얻어진다. 융점 : 97 내지 100℃(분해)
IR(KBr) cm-1: νc=01780,1720,1695-1650.
NMR(CDCl3) ppm치 :
2.49(3H, s,
Figure kpo00259
), 3.23(2H, s, C2-H), 4.42(2H, s, BrCH2-), 4.92(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.32, 5.70 (2H, ABq, J=16Hz,
Figure kpo00260
), 5.78(1H, s, J=5Hz, C7-H), 6.89(1H, s,
Figure kpo00261
), 7.23(10H, s,
Figure kpo00262
×2), 9.10(1H, d, J=8Hz, -CONH-).
(2) 6.54g의 디페닐메틸 7-(4-브로모-2-하이드록시이미노-3-옥소부티르아미도)-3-[2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)-메틸]-Δ3-세펨-4-카복실레이트와 1g의 티오우레아를 35ml의 N,N-디메틸아세트아미드중에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 2시간 반응시킨다. 반응이 완결되면, 반응 혼합물을 300ml의 물 및 500ml의 에틸 아세테이트의 혼합용매중에 가한다. 이어서 탄산 나트륨을 가하여 pH7.0으로 조정한 후, 유기층을 분리한다. 수층을 200ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 유기층을 모아, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 증류하여 용매를 제거한다. 잔사를 컬럼 크로마토그라피(wako 실리카겔 C-200; 전개용매, 클로로포름 : 메탄올=20 : 1)로 정제하면 3.2g(수율 50.7%)의 디페닐메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-하이드록시이미노아세트아미도)-3-[2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)-메틸]-Δ3-세펨-4-카복실레이트가 얻어진다. 융점 : 164℃(분해)
IR(KBr) cm-1: νc=01780,1730,1670
NMR(d6-DMSO) ppm치 :
2.40(3H, s,
Figure kpo00263
), 3.41(2H, bs, C2-H), 5.14(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.20-6.10(3H, m,
Figure kpo00264
, C7-H) 6.63(1H, s,
Figure kpo00265
), 6.90(1H, s,
Figure kpo00266
), 7.28(10H, s,
Figure kpo00267
×2), 9.46(1H, d, J=8Hz, -CONH-).
(3) 6.31g의 디페닐메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-하이드록시이미노아세트아미도)-3-[2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)-메틸]-Δ3-세펨-4-카복실레이트를 32ml의 트리플루오로아세트산 및 10ml의 아니솔의 혼합 용매중에 용해시키고 이용액을 실온에서 1.5시간 반응시킨다. 반응이 완결되면 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고 잔사에 디에틸 에테르를 가한다. 생성된 결정을 여과하여 모으고, 디메틸 에테르로 깨끗이 세척하여 건조시킨 후 5.33g(수율 92.1%)의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-하이드록시이미노아세트아미도)-3-[2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)-메틸]-Δ3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산염을 수득한다. 융점 : 175℃(분해)
IR(KBr) cm-1: νc=01770,1680-1630
NMR(d6-DMSO) ppm치 :
2.43(3H, s,
Figure kpo00268
), 3.41(2H, bs, C2-H), 5.13(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.26-5.95(3H, m,
Figure kpo00269
, C7-H) 6.67(1H, s,
Figure kpo00270
), 9.48(1H, d, J=8Hz, -CONH-).
상술한 바와 같은 방법으로 다음 화합물을 얻는다 :
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-하이드록시아미노아세트아미도)-3-벤질-Δ3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산염. 융점 : 139℃(분해)
IR(KBr) cm-1: νc=01760,1710,1660.
NMR(d6-DMSO) ppm치 :
3.40(2H, bs, C2-H), 3.89(2H, bs,
Figure kpo00271
), 5.18(1H, d, J=4Hz, C6-H), 5.50-5.84(1H, m, C7-H), 6.89(1H, s,
Figure kpo00272
), 7.25(5H, s,
Figure kpo00273
),8.20-9.95(4H, m,
Figure kpo00274
, -CONH-).
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-하이드록시이미노아세트아미도)-3-아세트아미도메틸-Δ3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산염.
IR(KBr) cm-1: νc=01775,1710-1620
(4) 상기 (3)에서 수득한 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-하이드록시이미노아세트아미도]-3-아세트아미도-Δ3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산염을 실시예 1-(3)에서와 같이 처리하면 나트륨 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-하이드록시이미노아세트아미도)-3-아세트아미도메틸-Δ3-세펨-4-카복실레이트가 얻어진다. 융점 : >200℃
IR(KBr) cm-1: νc=01750, 1680, 1665, 1605
NMR(D2O) ppm치 :
1.98(3H, s, -COCH3), 3.29, 3.62(2H, ABq, J=18Hz, C2-H), 3.86, 4.20(2H, ABq, J=14Hz,
Figure kpo00275
), 5.11(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.76(1H, d, J=5Hz, C7-H), 6.84(1H, s,
Figure kpo00276
).
[실시예 18]
(1) 2.49g 의2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-글리옥실산을 13ml의 N,N-디메틸아세트아미드중에 용해시키고 이 용액에 3.07g의 옥시염화인을 -20℃에서 적가한다. 생성된 혼합물을 -20℃ 내지 -10℃에서 1시간 반응시킨 후 4.62g의 디페닐메틸 7-아미노-3-[2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)-메틸]-Δ3-세펨-4-카복실레이트를 가한다. 생성된 혼합물을 -20℃ 내지 -10℃에서 30분간, 실온에서 30분간 반응시킨다. 반응이 완결되면, 반응혼합물을 40ml의 물 및 60ml의 에틸아세테이트의 혼합용매중에 가한다. 이어서 탄산수소나트륨을 가하여 pH 7.0으로 조정한 후 유기층을 분리하여 30ml의 물로 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔사에 디에틸에테르를 가한 후 생성된 결정을 여과하여 모아 6.35g(수율 91.6%)의 디페닐메틸 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-글리옥실아미도]-3-[2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)-메틸]-Δ3-세펨-4-카복실레이트를 수득한다. 융점 : 115 내지 119℃
IR(KBr) cm-1: νc=01780,1720,1670
NMR(d6-DMSO) ppm치 :
2.46(3H, s, -CH3), 3.62(2H, bs, C2-H), 4.47(2H, s, ClCH2-), 5.37(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.63(2H, bs,
Figure kpo00277
), 6.06(1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 7.07(1H, s,
Figure kpo00278
), 7.41(10H, bs,
Figure kpo00279
×2), 8.52(1H, s,
Figure kpo00280
), 10.07(1H, d, J=8Hz, -CONH-).
상기한 바와 같은 방법으로 다음 화합물을 얻는다 : 디페닐메틸 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-글리옥실아미도]-3-[(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)-메틸]-Δ3-세펨-4-카복실레이트.
융점 : 121 내지 123℃(분해)
IR(KBr) cm-1: νc=01775,1720,1663
NMR(d6-DMSO) ppm치 :
3.52(2H, bs, C2-H), 4.43(2H, s, ClCH2-), 4.94-5.57(3H, m, C6-H,
Figure kpo00281
), 5.98(1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 7.00(1H, s,
Figure kpo00282
), 7.07-7.67(10H, m,
Figure kpo00283
×2), 7099(1H, s,
Figure kpo00284
), 8.42(1H, s,
Figure kpo00285
), 9.93(1H, d, J=8Hz, -CONH-).
(2) 0.84g의 메톡시아민 염산염을 30ml의 메탄올중에 용해시키고 0.76g의 트리에틸아민을 가한 후, 여기에 상기 (1)에 수득한 3.46g의 디페닐메틸 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-글리옥실아미도]-3-[2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)-메틸]-Δ3-세펨-4-카복실레이트를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 반응시킨다. 반응이 완결되면 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고 잔사에 30ml의 물과 30ml 의 에틸렌아세테이트를 가한 후 유기층을 분리하여 20ml의 물로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류하여 용매를 제거한다. 잔사에 디에틸에테르를 가하고 생성된 결정을 여과하여 모으면 2.80g(수율 77.6%)의 디페닐메틸 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)-메탈]-Δ3-세펨-4-카복실레이트가 얻어진다. 융점 : 129 내지 132℃(분해)
IR(KBr) cm-1: νc=01780,1720,1675
NMR(d6-DMSO) ppm치 :
2.44(3H, s, CH3), 3.53(2H, bs, C2-H), 3.88(3H, s, -OCH3), 4.38(2H, s, ClCH2-), 5.26(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.55(2H, bs,
Figure kpo00286
), 5.96(1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6.92(1H, s,
Figure kpo00287
), 7.00-7.63(11H, m,
Figure kpo00288
×2,
Figure kpo00289
), 9.73(1H, d, J=8Hz, -CONH-).
상기와 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다 : 디페닐메틸 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)-메틸]-Δ3-세펨-4-카복실레이트. 융점 : 120 내지 124℃(분해)
IR(KBr) cm-1: νc=01780,1720,1625
NMR(d6-DMSO) ppm치 :
3.50(2H, bs, C2-H), 3.90(3H, s, -OCH3), 4.41(2H, s, ClCH2-), 4.99-5.41(3H, m, C6-H,
Figure kpo00290
), 5.98(1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6.96(1H, s,
Figure kpo00291
), 7.03-7.67(11H, m,
Figure kpo00292
×2,
Figure kpo00293
), 7.99(1H, s,
Figure kpo00294
), 9.73(1H, d, J=8Hz, -CONH-(3) 상기 (2)에서 수득된 2.0g의 디페닐메틸 7-〔2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미또〕-3-〔2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)메틸〕-
Figure kpo00295
-세펨-4-카복실레이트를 10ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 여기에 0.27g의 티오우레아를 가한 후 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 반응시킨다. 반응이 완결된 후 이 반응혼합물을 20ml의 물과 30ml의 에틸아세테이트의 혼합용매에 가하고 탄산수소나트륨을 사용하여 pH를 7.0으로 조정한다. 유기층을 분리하여 15ml의 물과 15ml의 포화염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척한 후 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증류시켜 제거한다. 잔사에 디에틸에테르를 가하고 생성된 결정을 여과하여 모아 1.45g(수율 81.0%)의 디페닐메틸 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)메틸〕-
Figure kpo00296
-세펨-4-카복실레이트를 수득한다.
융점 : 102 내지 105℃(분해)
IR(KBr) cm-1: νc=01778, 1720, 1660
NMR(d6DMSO) ppm치 :
Figure kpo00297
상기와 동일한 방법으로 다음 화합물들을 수득한다 : 디페닐메틸 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)메틸〕-
Figure kpo00298
-세펨-4-카복실레이트. 융점 : 118 내지 122℃(분해)
IR(KBr) cm-1: νc=01775, 1720, 1660
NMR(d6-DMSO) ppm치 :
Figure kpo00299
(4) 상기 (3)에서 수득한 화합물을 실시예 10-(2)에서와 동일한 방법으로 반응 및 처리하여 다음 표 22에 기재된 화합물들을 수득한다.
[표 22]
Figure kpo00300
Figure kpo00301
[실시예 19]
여러가지 출발물질로부터 실시예 18에서와 동일한 반응에 의해 다음 표 23에 나타낸 상응하는 화합물들을 수득한다.
[표 23]
Figure kpo00302
Figure kpo00303
이 화합물들의 물리적 특성은 실시예 14에서 제조한 화합물들과 같다.
[실시예 20]
(1) 3.70g의 2-〔2-(벤질옥시카복스아미도)-5-클로로티아졸-4-일〕-2-(syn)-메톡시이미노아세트산을 50ml의 무수메틸렌 클로라이드에 용해하고 이 용액에 1.06g의 N-메틸모르폴린을 가한 후 이 반응 혼합물을 -35℃까지 냉각시킨다. 여기에 1.12g의 에틸 클로로카보네이트를 가하고 생성된 혼합물을 -30℃ 내지 -20℃에서 2시간동안 반응시킨 후 50ml의 무수클로로포름중의 4.37g의 디페닐메틸 7-아미노-3-아세트아미도메틸-
Figure kpo00304
-세펨-4-카복실레이트의 용액을 적가한다. 생성된 혼합물을 -20℃ 내지 -10℃에서 1시간동안 반응시킨 후 실온에서 3시간동안 반응시킨다. 반응을 완결시킨 후 용매를 감압하에서 증류 제거하고 수득된 잔사를 50ml의 에틸아세테이트와 40ml의물에 용해시키고 유기층을 분리시킨다.
다시, 유기층에 40ml의 물을 가하고 빙냉시키면서 2N염산을 사용하여 pH를 1.5로 조절한다. 유기층을 분리하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 잔사에 디에틸에테르를가 한다. 생성된 결정을 여과하여 모아 6.50g (수율 82.4%)의 디페닐메틸 7-〔2-{2-벤질옥시카복스아미도)-5-클로로티아졸-4-일}-〔2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-아세트아미도메틸-
Figure kpo00305
-세펨-4-카복실레이트를 수득한다. 융점 : 132내지 136℃ (분해)
IR(KBr) cm-1: νc=01780, 1720, 1680-1640
Figure kpo00306
(2) 0.79g의 디페닐메틸 7-〔2-{2-벤질옥시카복스아미도)-5-클로로티아졸-4-일}-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-아세트아미도메틸-
Figure kpo00307
-세펨-4-카복실레이트를 15ml의 아니솔에 용해시키고 빙냉하면서 생성된 용액에 1.33g의 염화알루미늄을 가한 다음 생성된 혼합물을 5내지 10℃에서 2시간동안 반응시킨다. 반응이 완결된 후 반응혼합물에 30ml의 빙수를 가하고 탄산수소나트륨을 사용하여 pH를 7.5로 조정한 후 불용성물질은 여과하여 제거한다. 여액을 30ml의 에틸아세테이트로 세척하고 50ml의 메틸에틸케톤을 가한 후 2N염산을 사용하여 pH를 2.0으로 조정한다. 유기층을 분리한 후 30ml의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 잔사에 디에틸에테르를 가한다. 생성된 결정을 여과하여 모아 0.37g(수율 75.7%)의 7-〔2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-아세트아미도메틸-
Figure kpo00308
-세펨-4-카복실산을 수득한다.
융점 : 148내지 152℃ (분해)
IR(KBr) cm-1: νc=01770, 1710, 1680-1620
Figure kpo00309
[실시예 21]
(1) 2-(2-3급-아밀옥시카복스아미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트산 대신 2-(티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11-(1)과 (2)에서와 동일한 반응 및 처리과정을 반복하여 다음 표 24 및 표 25에 나타낸 화합물을 수득한다.
[표 24]
Figure kpo00310
Figure kpo00311
[표 25]
Figure kpo00312
Figure kpo00313
[실시예 22]
(1) 6.13g의 7-〔2-(2-3급-아밀옥시카복스아미도티아졸-4-일)-2-(syn)- 메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)메틸〕-
Figure kpo00314
-세펨-4-카복실산을 30ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 이 용액에 빙냉하면서 1g의 트리에틸아민과 2.9g의 피발로일옥시메틸요오다이드를 가한 후 생성된 혼합물을 30분간 반응시킨다. 반응을 완결시킨 후 반응 혼합물을 300ml의 물과 300ml의 에틸아세테이트의 혼합용매에 가하고 탄산수소나트륨 사용하여 pH를 7.0으로 조정한다. 유기층을 분리하여 100ml의 물과 100ml의 포화 염화나트륨을 수용액으로 연속적으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에거 건조시킨 다음 감압하에서 용매를 증류시켜 제거한다. 잔사에 디이소프로필 에테르를 가하고 생성된 결정을 여과하여 모아 디이소프로필 에테르로 깨끗이 세척한 후 건조시켜 6.6g(수율 90.8%)의 피발로일옥시메틸 7-〔2-(2-3급-아밀옥시카복스아미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)메틸〕-
Figure kpo00315
-세펨-4-카복실레이트를 수득한다.
IR(KBr) cm-1: νc=01790, 1750, 1720, 1675
Figure kpo00316
(2) 6.6g의 피발로일옥시메틸 7-〔2-(2-3급-아밀옥시카복스아미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)메틸〕-
Figure kpo00317
-세펨-4-카복실레이트를 33ml의 트리플루오로아세트산에 용해시키고 생성된 용액을 실온에서 30분간 반응시킨다. 반응을 완결시킨 후 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 잔사에 80ml의 물과 80ml의 에틸아세테이트를 가한후 빙냉시키면서 탄산수소나트륨을 사용하여 pH를 7.0으로 조정한다. 유기층을 분리하여 무수황산마그내슘상에서 건조시키고 디에틸에테르중의 무수 염화수소의 용액을 빙냉 및 교반하면서 가하여 백색 분말을 침전시킨다. 이것을 여과하여 모아 디에틸에테르로 잘 세척한 후 건조시켜 5.2g (수율 88.2%)의 피발로일옥시메틸 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(3-클로로-1,2,4-트리아졸릴)메틸〕-
Figure kpo00318
-세펨-4-카복실레이트를 수득한다.
융점 : 134내지 136℃ (분해)
IR(KBr)cm-1: νc=01790, 1755, 1680
Figure kpo00319
[실시예 23]
8ml의 무수 메틸렌 클로라이드와 2.2ml의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합용매에 0내지 5℃에서 3.7g의 옥시염화인을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 반응시킨다. 다음에 반응혼합물을 -15℃내지 -10℃로 냉각시키고, 여기에 2.4g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트산을 가한 후 생성된 혼합물을 동일온도에서 20분간 반응시킨다. 20ml의 무수 메틸렌 클로라이드중의 4.47g의 피발로일옥시메틸 7-아미노-3-〔2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)-메틸〕-
Figure kpo00320
-세펨-4-카복실레이트의 염산염 및 1.01g의 트리에틸아민의 용액을 -10℃에서 상기 반응혼합물에 적가한다. 적가한 후, 혼합물을 -10℃에서 30분간, 0℃에서 30분간, 이어서 실온에서 30분간 반응시킨다. 반응이 완결된 후 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고 잔사에 50ml의 물과 50ml의 에틸 아세테이트를 가한 후 탄산수소나트륨을 가하여 pH7.0으로 조정한다. 유기층을 분리시키고 30ml의 물과 30ml의 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한 후 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고 잔사에 디에틸 에테르를 가한다. 생성된 결정을 여과하여 모아 융점이 127°내지 128℃(분해)인 피발로일옥시메틸 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)메틸〕-
Figure kpo00321
-세펨-4-카복실레이트 5.1g(수율 86%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: νc=01780, 1743, 1675
[실시예 24]
여러가지 출발화합물을 사용하여 실시예 22 또는 23과 동일한 방법으로 반응시켜 다음 표 26, 27 및 28에 기재된 상응하는 화합물을 수득한다.
[표 26]
Figure kpo00322
Figure kpo00323
Figure kpo00324
주 :*염산염
[표 27]
Figure kpo00325
Figure kpo00326
Figure kpo00327
Figure kpo00328
주 :*염산염
[표 28]
Figure kpo00329
Figure kpo00330
주 :*광학적 이성체
*1 표 24에서 수득된 상부 성분을 출발물질로 사용한다.
[실시예 25]
실시예 22-(1)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표 29에 기재된 화합물을 수득한다.
[표 29]
Figure kpo00331
Figure kpo00332
[실시예 26]
20ml의 에틸아세테이트 중의 2.5g의 메시틸렌설폰산 이수화물의 용액을, 50ml의 에틸아세테이트 중의 5.93g의 피발로일옥시메틸 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴) 메틸〕-
Figure kpo00333
-세펨-4-카복실레이트의 용액에 가한다. 침전된 결정을 여과하여 모으고 에틸 아세테이트로 세척한 후 건조시켜 융점이 218 내지 220℃(분해)인 피발로일옥시메틸 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔2-(5-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸릴) 메틸〕-
Figure kpo00334
-세펨-4-카복실레이트의 메시틸렌 설폰산염 7.39g(수율 93.2%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: νc=01782, 1745, 1680
Figure kpo00335
[실시예 27]
피발로일옥시 메틸 7-아미노-3-〔2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴) 메틸〕-
Figure kpo00336
-세펨-4-카복실레이트를 사용하여 실시예 5-(1)과 실시예 17-(1) 및 (2)와 동일한 방법으로 반응 처리하여 피발로일옥시메틸 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-하이드록시이미노아세트아미도〕-3-〔2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)메틸〕-
Figure kpo00337
-세펨-4-카복실레이트를 수득한다. 더욱이, 이 화합물을 에틸 아세테이트내에서 디에틸에테르 중의 무수 염화수소의 용액으로 처리하여 융점이 142 내지 145℃(분해)인 피발로일옥시메틸 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-하이드록시이미노아세트아미도〕-3-〔2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)메틸〕-
Figure kpo00338
-세펨-4-카복실레이트의 염산염을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: νc=01785, 1750, 1675
Figure kpo00339
[제형화 실시예 1]
후술되는 제형화에 따라, 주 활성성분을 락토즈와 미리 혼합하고 연마한다. 혼합물에 하이드록시프로필 셀룰로즈의 수용액을 가한다. 생성된 혼합물을 반죽하고 건조시킨 후 분쇄하여 분말로 만든다. 분말을 미리 전분으로 처리된 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 생성된 혼합물을 타정한다.
제형화
Figure kpo00340
상기 화합물대신 다른 화합물을 사용하여 유사하게 정제를 만든다.
[제형화 실시예 2]
전분 일부와 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 연마한 후 나머지 전분, 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 주 활성성분과 혼합한다. 혼합물을 통상적인 캡슐 포장법에 따라 캅셀제로 만든다.
제형화
Figure kpo00341
상기 화합물대신 다른 화합물을 사용하여 유사하게 캅셀제를 제조할 수 있다.
[제형화 실시예 3]
주 활성 성분을 락토즈와 미리 혼합하여 연마한다. 이 혼합물에 하이드록시프로필 셀룰로즈의 수용액을 가한다. 생성된 혼합물을 반죽하고 건조시킨후 분쇄하여 분말로 만든다. 분말을, 미리 전분으로 연마한 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 생성된 혼합물을 타정한다.
제형화
피발로일옥시메틸 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)메틸〕-
Figure kpo00342
-세펨-4-카복실레이트의 메시틸렌설폰산
Figure kpo00343
상기 화합물대신 다른 화합물을 사용하여 유사하게 정제를 제조할 수 있다.
[제형화 실시예 4]
전분 일부와 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 연마한후 나머지 전분, 하이드록시프로필 셀룰로즈와 주 활성성분을 혼합한다. 수득된 통상의 캡슐 포장법에 따라 캅셀제로 제형한다.
제형화
Figure kpo00344
상기 화합물대신 다른 화합물을 사용하여 유사하게 캅셀제를 제조할 수 있다.
[제형화 실시예 5]
탄산 수소나트륨과 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)메틸〕-
Figure kpo00345
-세펨-4-카복실산의 혼합물을 통상의 방법으로 처리하여 동결전조된 멸균 나트륨염을 수득한다. 이 나트륨염 1g(효능성)을 20ml의 생리식염수에 용해시켜 주사용 제제를 만든다.
[제형화 실시예 6]
제형화 실시예 5에서 제조된 동결 건조생성물 1g(효능성)을 4ml의 0.5% (w/v) 리도케인 염산염 수용액에 용해시켜 희석할 수 있는 주사용제제를 만든다.
[제형화 실시예 7]
제형화 실시예 5에서 제조된 동결 건조생성물 1g(효능성)을20ml의 5% 글루코즈 용액에 용해시켜 주사용제제를 만든다.
더욱이, 일반식(I)의 본 발명의 다른 화합물(유리 카복실산)을 상응하는 동결 건조 생성물(나트륨염)로 생성시키거나 제형화 실시예 5 내지 7의 방법으로 처리하여 주사용제제로 제형화 할 수도 있다.

Claims (33)

  1. 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 -50℃ 내지 40℃에서 일반식(III)의 화합물, 또는 산 할라이드, 산 무수물, 혼합 산 무수물, 활성 산 아미드, 활성 에스테르, 및 화합물(III)과 빌스마이어 시약(Vilsmeir reagent)과의 사이에서 형성된 반응성 유도체중에서 선택된 일반식(III) 화합물의 카복실그룹에서의 반응성 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 세팔로스포린 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00346
    상기식에서 R1은 수소원자, (C1내지 C5)알킬, 디페닐메틸, (C1내지 C5)아실옥시-(C1내지 C5)알킬, 프탈리딜 그룹, 또는 일반식
    Figure kpo00347
    또는
    Figure kpo00348
    (여기에서 R6는 (C1내지 C5)알킬그룹이고, R7은 수소원자 또는 (C1내지 C5)알킬그룹이다)의 그룹이고; R2는 할로겐원자, 하이드록실 그룹, 카복실그룹, (C1내지 C5)알킬그룹, (C1내지 C5)알킬티오그룹, (C1내지 C5)알콕시카보닐그룹, 페닐그룹, (C1내지 C5)-알카노일아미노그룹, (C1내지 C5)알콕시카보닐-(C1내지 C5)알킬그룹, 시아노그룹 및 아미노그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐, 2-티에닐, 2-푸릴, (C2내지 C6)-알카노일아미노, 벤조일아미노, 푸로일아미노, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,3,4-테트라졸릴 그룹이며, 여기에서 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 그룹은 세펨환의 3-위치에서 탄소-질소 결합에 의해 엑소메틸렌 그룹에 부착되어 있고; R3는 수소원자 또는 할로겐원자이며; R4는 수소원자, 또는 아미노, 페닐아미노, 클로로아세틸아미노, 벤질옥시카보닐아미노 또는 3급-아밀옥시카보닐아미노 그룹이고; A는 구조식 -CH2-의 그룹, 또는 일반식
    Figure kpo00349
    (여기에서 R는 수소원자 또는 (C1내지 C5)알킬 그룹이고, 결합
    Figure kpo00350
    는 화합물이 신이성체 또는 안티이성체, 또는 이들의 혼합물일 수 있음을 의미한다)의 그룹이며; B는 수소원자이고; R1a는 수소원자 또는 카복실보호그룹이며; R4a는 수소원자, 페닐아미노 또는 임의로 보호될 수 있는 아미노그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 구조식 -CH2-의 그룹을 나타내는 방법.
  3. 제1항에 있어서, A가 일반식
    Figure kpo00351
    (여기에서 R5및 결합
    Figure kpo00352
    는 제41항에서 정의한 바와 같다)의 그룹을 나타내는 방법.
  4. 제2항 또는 3항에 있어서, R2가 1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-에틸-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-아미노-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-아세트아미도-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-메틸티오-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-에톡시카보닐-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-에톡시카보닐메틸-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-페닐-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 1,2,4-트리아졸릴, 3-클로로-1,2,4-트리아졸릴, 3-메틸-1,2,4-트리아졸릴, 3-메틸티오-1,2,4-트리아졸릴, 3-아세트아미도-1,2,4-트리아졸릴 또는 3-에톡시카보닐-1,2,4-트리아졸릴 그룹인 방법.
  5. 일반식(IV)의 화합물 또는 이의 염을 0 내지 100℃에서 일반식(V)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ia)의 세팔로스포린 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00353
    상기식에서 R1은 수소원자, (C1내지 C5)알킬, 디페닐메틸, (C1내지 C5)아실옥시-(C1내지 C5)알킬, 프탈리딜 그룹 또는 일반식
    Figure kpo00354
    또는
    Figure kpo00355
    (여기에서 R6는 (C1내지 C5)-알킬그룹이고, R7은 수소원자 또는 (C1내지 C5)알킬그룹이다)의 그룹이고; R2는 할로겐원자, 하이드록실 그룹, 카복실그룹, (C1내지 C5)알킬그룹, (C1내지 C5)알킬티오그룹, (C1내지 C5)알콕시카보닐그룹, 페닐그룹, (C1내지 C5)-알카노일아미노그룹, (C1내지 C5)알콕시카보닐-(C1내지 C5)알킬그룹, 시아노그룹 및 아미노그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐, 2-티에닐, 2-푸릴, (C2내지 C6)-알카노일아미노, 벤조일아미노, 푸로일아미노, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,3,4-테트라졸릴 그룹이며, 여기에서 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 그룹은 세펨환의 3-위치에서 탄소-질소결합에 의해 엑소메틸렌 그룹에 부착되어 있고; R3는 수소원자이며; R4는 수소원자, 또는 페닐아미노 또는 임의로 보호될 수 있는 아미노그룹이고; A는 구조식 -CH2-의 그룹, 또는 일반식
    Figure kpo00356
    (여기에서 R5는 수소원자 또는 (C1내지 C5)알킬 그룹이고, 결합
    Figure kpo00357
    는 화합물이 신이성체 또는 안티이성체, 또는 이들의 혼합물일 수 있음을 의미한다)의 그룹이며; B는 수소원자이고; R16은 할로겐원자이며; R1a는 수소원자 또는 카복실 보호그룹이다.
  6. 제5항에 있어서, A가 구조식 -CH2-의 그룹을 나타내는 방법.
  7. 제5항에 있어서, A가 일반식(여기에서 R 및 결합
    Figure kpo00359
    는 제53항에서 정의한 바와 같다)의 그룹을 나타내는 방법.
  8. 제6항 또는 7항에 있어서, R2가 1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-에틸-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-아미노-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-아세트아미도-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-메틸티오-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-에톡시카보닐-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-에톡시카보닐메틸-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-페닐-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 1,2,4-트리아졸릴, 3-클로로-1,2,4-트리아졸릴, 3-메틸-1,2,4-트리아졸릴, 3-메틸티오-1,2,4-트리아졸릴, 3-아세트아미도-1,2,4-트리아졸릴 또는 3-에톡시카보닐-1,2,4-트리아졸릴 그룹인 방법.
  9. 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염을 0 내지 100℃에서 일반식(VII)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ib)의 세팔로스포린 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00360
    상기식에서 R1은 수소원자, (C1내지 C5)알킬, 디페닐메틸, (C1내지 C5)아실옥시-(C1내지 C5)알킬, 프탈리딜그룹 또는 일반식
    Figure kpo00361
    또는
    Figure kpo00362
    (여기에서, R6는 (C1내지 C5)-알킬그룹이고, R7은 수소원자 또는 (C1내지 C5)알킬그룹이다)의 그룹이고; R2는 할로겐원자, 하이드록실 그룹, 카복실그룹, (C1내지 C5)알킬그룹, (C1내지 C5)알킬티오그룹, (C1내지 C5)알콕시카보닐그룹, 페닐그룹, (C1내지 C5)-알카노일아미노그룹, (C1내지 C5)알콕시카보닐-(C1내지 C5)알킬그룹, 시아노그룹 및 아미노그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐, 2-티에닐, 2-푸릴, (C2내지 C6)-알카노일아미노, 벤조일아미노, 푸로일아미노, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,3,4-테트라졸릴그룹이며, 여기에서 트리아졸릴 또는 테트라졸릴그룹은 세펨환의 3-위치에서 탄소-질소결합에 의해 엑소메틸렌그룹에 부착되어 있고; R3는 수소원자 또는 할로겐원자이며; R4는 수소원자, 또는 아미노, 페닐아미노, 클로로아세틸아미노, 벤질옥시카보닐아미노 또는 3급-아밀옥시카보닐아 미노그룹이고; A'는 일반식
    Figure kpo00363
    (여기에서 R5는 수소원자 또는 (C1내지 C5)알킬그룹이고, 결합
    Figure kpo00364
    는 화합물이 신이성체 또는 안티이성체, 또는 이들의 혼합물일 수 있음을 의미한다)의 그룹이며; B는 수소원자이고; R1a는 수소원자 또는 카복실보호그룹이며; R4a는 수소원자, 페닐아미노 또는 임의로 보호될 수있는 아미노그룹이고; R5는 수소원자 또는 (C1내지 C5)알킬그룹이다.
  10. 제9항에 있어서, R2가 1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-에틸-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-아미노-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-아세트아미도-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-메틸티오-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-에톡시카보닐-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-에톡시카보닐메틸-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 5-페닐-1,2,3,4-테트라졸-2-일, 1,2,4-트리아졸릴, 3-클로로-1,2,4-트리아졸릴, 3-메틸-1,2,4-트리아졸릴, 3-메틸티오-1,2,4-트리아졸릴, 3-아세트아미도-1,2,4-트리아졸릴 또는 3-에톡시카보닐-1,2,4-트리아졸릴그룹인 방법.
  11. 제1항, 5항 또는 9항에 있어서, 일반식(I)의 세팔로스포린 또는 이의 염이 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(3-아세트아미도-1,2,4-트리아졸릴)메틸〕-
    Figure kpo00365
    -세펨-4-카복실산, 이의 생체내에서 용이하게 제거될 수 있는 에스테르형성 그룹과의 에스테르, 또는 이의 염인 방법.
  12. 제1항, 5항 또는 9항에 있어서, 일반식(I)의 세팔로스포린 또는 이의 염이 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(푸란-2-일-카복스아미도)메틸〕-
    Figure kpo00366
    -세펨-4-카복실산, 이의 생체내에서 용이하게 제거될 수 있는 에스테르형성 그룹과의 에스테르, 또는 이의 염인 방법.
  13. 제1항, 5항 또는 9항에 있어서, 일반식(I)의 세팔로스포린 또는 이의 염이 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-아세트아미도메틸-
    Figure kpo00367
    -세펨-4-카복실산, 이의 생체내에서 용이하게 제거될 수 있는 에스테르형성 그룹과의 에스테르, 또는 이의 염인 방법.
  14. 제1항, 5항 또는 9항에 있어서, 일반식(I)의 세팔로스포린 또는 이의 염이 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-(4-하이드록시벤질)-
    Figure kpo00368
    -세펨-4-카복실산, 이의 생체내에서 용이하게 제거될 수 있는 에스테르형성 그룹과의 에스테르, 또는 이의 염인 방법.
  15. 제1항, 5항 또는 9항에 있어서, 일반식(I)의 세팔로스포린 또는 이의 염이 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)메틸〕-
    Figure kpo00369
    -세펨-4-카복실산, 이의 생체내에서 용이하게 제거될 수 있는 에스테르형성 그룹과의 에스테르, 또는 이의 염인 방법.
  16. 제1항, 5항 또는 9항에 있어서, 일반식(I)의 세팔로스포린 또는 이의 염이 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔2-(1,2,3,4-테트라졸릴) 메틸〕-
    Figure kpo00370
    -세펨-4-카복실산, 이의 생체내에서 용이하게 제거될 수 있는 에스테르형성 그룹과의 에스테르, 또는 이의 염인 방법.
  17. 제1항, 5항 또는 9항에 있어서, 일반식(I)의 세팔로스포린 또는 이의 염이 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔1-(1,2,3,4-테트라졸릴) 메틸〕-
    Figure kpo00371
    -세펨-4-카복실산, 이의 생체내에서 용이하게 제거될 수 있는 에스테르형성 그룹과의 에스테르, 또는 이의 염인 방법.
  18. 제1항, 5항 또는 9항에 있어서, 일반식(I)의 세팔로스포린 또는 이의 염이 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔2-(5-아미노-1,2,3,4-테트라졸릴) 메틸〕-
    Figure kpo00372
    -세펨-카복실산, 이의 생체내에서 용이하게 제거될 수 있는 에스테르형성 그룹과의 에스테르, 또는 이의 염인 방법.
  19. 제1항, 5항 또는 9항에 있어서, 일반식(I)의 세팔로스포린 또는 이의 염이 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔2-(5-아세트아미도-1,2,3,4-테트라졸릴)-메틸〕-
    Figure kpo00373
    -세펨-4-카복실산, 이의 생체내에서 용이하게 제거될 수 있는 에스테르형성 그룹과의 에스테르, 또는 이의 염인 방법.
  20. 제1항, 5항 또는 9항에 있어서, 일반식(I)의 세팔로스포린 또는 이의 염이 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸릴)메틸〕-
    Figure kpo00374
    -세펨-4-카복실산, 이의 생체내에서 용이하게 제거될 수 있는 에스테르형성 그룹과의 에스테르, 또는 이의 염인 방법.
  21. 제1항, 5항 또는 9항에 있어서, 일반식(I)의 세팔로스포린 또는 이의 염이 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔2-(5-에틸-1,2,3,4-테트라졸릴)-메틸〕-
    Figure kpo00375
    -세펨-4-카복실산, 이의 생체내에서 용이하게 제거될 수 있는 에스테르형성 그룹과의 에스테르, 또는 이의 염인 방법.
  22. 제1항, 5항 또는 9항에 있어서, 일반식(I)의 세팔로스포린 또는 이의 염이 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(3-클로로-1,2,4-테트라졸릴)메틸〕-
    Figure kpo00376
    -세펨-4-카복실산, 이의 생체내에서 용이하게 제거될 수 있는 에스테르형성 그룹과의 에스테르, 또는 이의 염인 방법.
  23. 제1항, 5항 또는 9항에 있어서, 일반식(I)의 세팔로스포린 또는 이의 염이 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도〕-3-〔2-(5-아세트아미도-1,2,3,4-테트라졸릴)메틸〕-
    Figure kpo00377
    -세펨-4-카복실산, 이의 생체내에서 용이하게 제거될 수 있는 에스테르형성 그룹과의 에스테르, 또는 이의 염인 방법.
  24. 제1항, 5항 또는 9항에 있어서, 일반식(I)의 세팔로스포린 또는 이의 염이 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도〕-3-〔2-(1,2,3,4-테트라졸릴)메틸〕-
    Figure kpo00378
    -세펨-4-카복실산, 이의 생체내에서 용이하게 제거될 수 있는 에스테르형성 그룹과의 에스테르, 또는 이의 염인 방법.
  25. 제1항에 있어서, 계속해서 수득된 생성물로부터 보호그룹을 제거하는 방법.
  26. 제1항에 있어서, 계속해서 수득된 생성물의 카복실그룹을 보호하는 방법.
  27. 제1항에 있어서, 계속해서 수득된 생성물을 염으로 전환시키는 방법.
  28. 제5항에 있어서, 계속해서 수득된 생성물로부터 보호그룹을 제거하는 방법.
  29. 제5항에 있어서, 계속해서 수득된 생성물의 카복실그룹을 보호하는 방법.
  30. 제5항에 있어서, 계속해서 수득된 생성물을 염으로 전환시키는 방법.
  31. 제9항에 있어서, 계속해서 수득된 생성물로부터 보호그룹을 제거하는 방법.
  32. 제9항에 있어서, 계속해서 수득된 생성물의 카복실그룹을 보호하는 방법.
  33. 제9항에 있어서, 계속해서 수득된 생성물을 염으로 전환시키는 방법.
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