JPS5998089A - 新規な７―アミノ―３―｛〔１―（４―置換または非置換―２，３―ジオキソ―１，２，３，４―テトラヒドロピラジニル）〕メチル｝―セフェム―４―カルボン酸類およびそれらの塩類ならびにそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は 一般式 で氏わされる新規なセファロスポラン酸類およびそれら
の製造法に関する。すなわち、本発明は一般式〔Ｉ〕で
表わされるｉ−アミノ−３−〔１−（４−置換または非
置換）　−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピラジニル）〕メｆ　ルーセフェム−４−カルボ
ン酸類およヒソレらの塩類ならびにそれらの製造法に関
する。

而して、本発明の目的とするところは、抗菌剤として有
用な種々の新規なセファロスポリン系抗生物質を製造す
る際の中間体として有用な新規な化合物を提供すること
にある。

本発明の他の目的は、新規なセファロスポラン酸類を製
造する方法を提供することにある。

本発明のセファロスポラン酸類は、セフェム式中、Ｒ２
は前記した意味を有する。）で表わされる２、３−ジオ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル基が結
合しているところに特徴を有する新規な化合物である。

以下、さらに本発明の詳細な説明する。

本明細書にお（・て、特にことわらな（・限り、アルキ
ルとは、直鎖または分枝鎖状Ｃ１〜Ｉ４アルキル、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ・ル、ｉｓｏ、−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ　、−ブチル、ｓｅｃ、−
ブチル、ｔｅｒｔ　、−ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、ドデシルまた゛　　はラウリルな
どを、アルコキシとは、上で定義したアルキル基を有す
る一〇−アルキルを、低級アルキルとは、直鎖または分
枝鎖状Ｃ１〜、アルキル、たとえば、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｉｓｏ、−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓ
ｏ、−ブチル、ｓｅｃ　、−ブチル、ｔｅｒｔ、−ブチ
ルまたはペンチルなどを、低級アルコキシとは、上で？
義した低級アルキル基を有する一〇−低級アルキルを、
アシルとは、Ｃアシル、たとえば、アセチル、グロビオ
ニル、ブチリル、ベンゾイル、゛す７トイル、ペンタン
カルボニル、シクロヘキ、サンカルボニル、フロイルま
たはテノイルなどを、アシルオキシとは、上で定義した
アシル基を有する一〇−アシルな、アルキルチオとは、
上で定義したアルキル基を有するーＳ−アルキルを、ア
ルケニルとは、０２〜、。アルケニル、たとえば。

ビニル、アリル、ｊｓｏ、−７’ロペニル＋　２−ペン
テニルまたはブテニルなどを、アルキニルとは、Ｃ２〜
、０アルキニル、たとえば、エチニルまたは２−プロピ
ニルなどを、シクロアルキルとは、Ｃ３〜７シクロアル
キル、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなど
を、アルカジェニルとは、Ｃ４〜１ｏアルカジエニル、
たとえば、１．３−ブタジェニルまたは１，４−へキサ
ジェニルなどを、シクロアルケニルとは、Ｃ３〜７シク
ロアルケニル、たとえば、シクロペンテニルまたはシク
ロヘキセニルなどを、シクロアルカジェニルとは、Ｃ６
〜７シクロアルカジエニル、たとえハ、シクロペンタジ
ェニルまたはシクロヘキサジェニルなどを、アリールと
は、たとえば、°フェニル、ナフチルまたはインダニル
などを、アルアルキルとは、たとえば、ベンジル、フェ
オ□　　チル、４−メチルベラジルまたはナフチルメチ
ルなどを、複素環式基とは、酸素、窒素および硫黄から
選択された少なくとも１個の複素原子を含む複素環式基
、たとえば、フリル、チエニル、ピロニル、ピラゾリル
、イミダゾリル、グアゾリル、イソチアゾリル、オキサ
シリル、インオキサシリル、チアジアゾリル、オキサジ
アゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、３−（２−メチ
ル−４−ピロリニル）、３−（４−ピロリニル）、Ｎ−
（メチルピペリジニル）、キノリル、フエナジニル、１
，３−ペンゾジオキサラニル、ベンゾフリル、ベンゾチ
ェニル、ベンゾオキサシリル、ベンゾチアゾリルまたは
クマリニルなどを、ノ・ロゲン原子とげ、たとえば、フ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をそれぞれ意味する
。

本明細書中の各一般式におけるＲ１は、水素原子または
カルボキシル保護基であり、カルボキシル保護基として
は、従来ペニシリンおよびセファロスポリン系化合物の
分野で通常使用されているものが挙げられる。これらの
カルボキシル保護基としては、接触還元、化学的還元ま
たはその他の緩和な条件下で処理すれば脱離する性質を
有するエステル形成基、または生体内において容易に脱
離するエステル形成基、または水もしくはアルコールで
処理すれば容易に脱離する性質を有する有機シリル基、
有機リン基もしくは有機スズ基など、その他の８ｆ々の
公知エステル形成基が誉げられる。

この種のカルボキシル保護基のうち好適なカルボキシル
保護基としては、具体的に次のものが挙げられる。

０）　アルキル基。

（ロ）　置換基の少なくとも１つがハロゲン、ニトロ、
カルボアルコキシ、アシル、アルコキシ、オキソ、シア
ン、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、アルキ
ルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカル
ボニル、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
−ルー４−イル、１−インダニル、２−インダニル、フ
リル、ピリジル、４−イミダゾリル、フタルイミド、ス
クシンイミド、アセチジノ、アジリジン、ピロリジノ、
ピペリジノ、モルホ１．１ノ、チオモルホリノ、Ｎ−低
級アルキルピペラジノ、ピロリル、ピラゾリル、チアゾ
リル、イソチアゾリル、オキサシリル、インオキサシリ
ル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアトリアゾ
リル、オキサトリアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、キノリル、フエナジニル、ベンゾフリル
、ペンツチェニル、ベンゾオキｆ’　：／　ＩＪ”ル、
へｙジチアゾリル、クマリニル、２，５−ジメチルピロ
リジノ、１，４，５．６−チトラヒドロビリミジニル、
４−メチルピペリジノ、２，６−シメチルビベリジノ、
ａ−（２−メチル−４−ピロリニル）、３−（４−ピロ
リニル）、Ｎ−（メチルピペリジニル）、１．３−ペン
ゾジオキサラニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、アシルオキシ、アシルチオ、アシルアミノ、ジアルキ
ルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ア
ルケニルオキシ、アリールオキシ、アルアルキルオキシ
、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、複
素環オキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルケニル
オキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオ
キシ、アルアルキルオキシカルボニルオキシ、複素環オ
キシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、アルアルキルオキシカルボ
ニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケ
ニルオキシカルボニル、複素環オキシカルボニル、アル
キルアニリノまたはハロゲン、低級アルキルもしくは低
級アルコキシで置換されたアルキルアニリノである置換
低級アルキル基。

（ハ）　シクロアルキル基；低級アルキル置換シクロア
ルキルまたは〔２，２−ジ低級アルキル−１，３−ジオ
キソラン−４−イルコメチル基。

に）　アルケニル基。

け９　アルキニル基。

（へ）　フェニル基または置換基が少なくとも１つの前
記（ロ）で例示した置換基より任意に選ばれた置換基で
ある置換フェニル、または式で示される基もしくはその
置換誘導体（置換基は前記（ロ）で例示したものより任
意に選ばれる）、または式 で示される基もしくはその置換誘導体（置換基は前記（
ロ）で例示したものより任意に選ばれる）のようなアリ
ール基。

′（ト）　　ベンジルまたは置換基が少なくとも１つの
前記（ロ）で例示した置換基より任意に選ばれた）ｉ置
換基である置換ベンジルのようなアルアルキル基。

（イ）　複素環式基または置換基が少なくとも１つの前
記←）で例示した置換基より任意に選ばれた置換基であ
る置換された複素環式基。

Ｑの　脂ｇｔインダニルまたはフタリジルおよび置換基
がメチルもしくはハロゲンであるそれらの置換誘導体、
脂環テトラヒドロナフチルおよび置換基がメチルもしく
はハロゲンであるその置換誘導体、トリチル、コレステ
リル、ビシクロ〔４，４，０〕デシルなと。

０）脂環フタリジリデ／低級アルキル基または置換基が
ハロゲンもしくは低級アルキル基であるそれらの置換誘
導体。

さらには、４位カルボキシル基とＮ−ヒドロキシコハク
酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ジメチルヒド
ロキシアミン、ジエチルヒドロキシアミン、１−ヒドロ
キシピペリジン、オキシムなどとの無水物もカルボキシ
ル保護基として挙げることができる。

上で例示したカルボキシル保護基は代表例であり、また
つぎの文献に記載されて（・るカルボキシル保護基を任
六に選択することもできる。

米国特許３，４９９，９０９号、　　３，５７３，２９
６号および３．６４１．０１８号；西独特許公開公報２
，３０１，０１４号。

２．２５３，２８７号および２，３３７，１０５号。

それらの中で好ましいカルボキシル保護基としては、た
とえは、５−低級アルキルー２−オキノー１，３−ジオ
キソールー４−イルー低級アルキル基、アシルオキシア
ルキル基、アシルチオアルキル基、フタリジル基、“イ
ンダニル基、５フエニル基、置換基を有するかもしくは
有しないフタリジリデン低級アルキル基または次の式で
表わされる基のように生体内で容易に脱離する基が挙げ
られる。

ＣＦＩ　（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ”　ｓ　　ＣＨＯＣ００Ｒ
Ｉ２ｔ　　ＣＨ（ＣＨ２）ｍＣ００Ｒ’”表１ｓ　　　
　　　　靜　　　　籠１４さらに、具体的には、たとえ
ば、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー
４−イル−メチル、５−エチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソ−ルー４−イル−メチル、５−プロピル−２−
オキソ−１，３−ジオキン−ルー４−イル−メチル基な
どの５−低級アルキ、／Ｉ／−２−オキノー１，３−ジ
オキソールー４−イル−メチル基；アセトキシメチル、
ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、
ブチリルオキシメチル、インブチリルオキシメチル、バ
レリルオキシメチル、１−アセトキシエチル、ｌ−アセ
トキシーｎ−プロピル、１−ピバロイルオキシエチル、
１−ピバロイルオキシ−ｎ−プロピル基などのアシルオ
キシアルキル基；アセチルチオメチル、ピバロイルチオ
メチル、ベンゾイルチオメチル、ｐ−クロロベンゾイル
チオメチル、１−アセチルチオエチル、１−ピバロイル
チオエチル、１−ベンゾイルチオエチル、１−（ｐ−ク
ロロベンゾイルチオ）エチル基などのアシルチオアルキ
ル基；メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメ
チル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブチルオキシメチル
基などのアルコキシメチル基；メトキシカルボニルオキ
シメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキ
シカルボニルメチル、インプロポキシカルボニルメチル
、ｎ−ブチルオキシカルボニルメチル、　ｔｅｒｔ、−
ブチルオキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニ
ルオキシ−エチル、１−エトキシカルボニルオキシ−エ
チル、１−プロポキシカルボニルオキシ−エチル、１−
インプロポキシカルボニルオキシ−エチル、１−７”チ
ルオキシカルボニルオキシ−エチル基などのアルコキシ
カルボニルオキシ−アルキル基；メトキシカルボニルメ
チル、エトキシカルボニルメチル基などのアルコキシカ
ルボニルメチル基；フタリジル基；インダニル基；フェ
ニル４；２−（フタリジル基ン）−エチル、２−（ｓ−
フルオロフタリジリデン）−エチル、２−（６−クロロ
フタリジリデン）−エチル、２−　（６−メドキシフタ
リジリデンー）−エチル基などのフタリジリデンアルキ
ル基などが挙げられる。

また、Ｒ２は水素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基また
は置換されて−・てもよいアルキル、アルケニル、アル
キニル、アルカジェニル、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルカジェニル、アリール、アルアルキ
ル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ
、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アルコキシ
カルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アシル
オキシカルボニル、アルアルキルオキシカルボニル、ア
ルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリー
ルスルホニル、複素環スルホニル、カルバモイル、アル
キルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、チオカル
バモイル、アルキルチオカルバモイル、ジアルキルチオ
カルバモイル、アシルカルバモイル、アシルチオカルバ
モイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールス
ルホニルカルバモイル、アルキルスルホニ、ルチオカル
バモイル、アリールスルホニルチオカルバモイル、スル
ファモイル、アルキルスルファモイル、ジアルキルスル
ファモイル、アルコキシチオカルボニル、アルキリデン
アミノ、シクロアルキルメチレンアミノ、アリールメチ
レンアミノ、複素環゛メチＲ１！およびＲ６は同一また
は異なって、水素原子またはアルキル基を示し、さらに
Ｒ６およびＨ？は隣接する窒素原子と一緒になって環を
形成してもよ（・。）で表わされる基を意味するが、上
述したＲ２の各基の中で、シクロアルキルオキシとは−
０−シクロアルキルを、アリールオキシとは−０−アリ
ールを、アルコキシカルボニルとは−Ｃ−０−フルキル
ヲ、シクロアルキルオキシカル１ ボニルとは一〇−Ｏ−シクロアルキルを、アシルオキシ
カルボニルとは−Ｃ−０−アシルを、アルアルキルオキ
シカルボニルとは一〇−０−アルアルキル♂ ヲ、アルキルスルホニルとは−５０２−了ルキルを、シ
クロアルキルスルホニルとは−８０２−シクロアルケル
ヲ、アリールスルホニルとは−８０２−アリールを、複
素環スルホニルとは−８０２−複素環を、アルキルカル
バモイルとは−ＣＮＨ−アルキルを、） −Ｃ−ＮＨ−アシルヲ、アシルチオカルバモイルと１ は−Ｃ−ＮＩ（−アシルヲ、アルキルスルホニルカルバ
モイルとは−Ｃ−ＮＨ−８０，−アルキルを、アリ−〇 ルスルボニル力ルバモイルとは−Ｃ−ＮＨ−８Ｏ２−ア
リールヲ、アルキルスルホニルチオカルバモイルトハ−
Ｃ−ＮＨ−８０２−アルキルヲ、アリールスルホニルチ
オカルバモイル反は一〇−ＮＨ−８０２−アリ点 一ルを、アルキルスルファモイルとは−８０２−ＮＨ−
アルキルを、ジアルキルスルファモイルとアルキル は−８Ｏ□−Ｎ＼ア７．キヤを、アルコキシチオカルボ
ニルとは−Ｃ−０−アルキルを、アルキリデンアミノと
は−Ｎ＝ＣＨ−アルキルを、シクロアルキルメチレンア
ミノと１、−Ｎ　＝　ＣＨ−シクロアルキルを、アリー
ルメチレンアミンとは−Ｎ＝ＣＨ−アリールを、複素環
メチレンアミノとは−Ｎ＝ＣＨ−複素環をそれぞれ意味
する。

、Ｒ” また、式−Ｎ　　　（式中、１およびＲ６は前記＼Ｒ６ した意味を肩する。）で表わされる基としては、アミン
基、−ＮＨ−アルキルで表わされるアルキられる。

また、上述した種々の基の置換基としては、ハロゲン原
子、アルキル基、アルアルキル基、アリール基、アルケ
ニル基、ヒドロキシル基、オキソ基、アルコキシ基、ア
ルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アシル
基、アシルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基
、スルホ基、スルファモイル基、−ＮＨ−アルキルでア
ルキル 表わされるアルキルアミノ基　　Ｈ＜、ア）ｖ　＋　／
ｌ／で表わされるジアルキルアミノＭ、　−Ｎ−７シル
ーＣ−表わされるアシルアミノ基、−Ｃ−Ｏ−アルキル
で１ 表わされるアルコキシカルボニル基、アセチルメチル、
プロピオニルメチルなどのアシルアルキル基、アミノメ
チル、アミンエチルなどのアミノアルキル基、Ｎ−メチ
ルアミノメチル、Ｎ−メチルアミンエチルなどのＮ−ア
ルキルアミノアルキル基、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンメチ
ル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルなどのＮ、Ｎ−ジア
ルキルアミノアルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキ
シエチルなどのヒドロキシアルキル基、ヒドロキシイミ
ノメチル、ヒドロキシイミノエチルなどのヒドロキシイ
ミノアルキル基、メトキシメチル、メトキシエチル、エ
トキシメチル、エトキシエチルなどのアルコキシアルキ
ル基、カルボキシメチル、カルボキシエチルなどのカル
ボキシアルキル基、メトキシカルボニルメチル、メトキ
シカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルエチルナトのアルコキシカルボニルアル
キル基、ベンジルオキシカルボニルメチル、ベンジルオ
キシカルボニルエチルなどのアルアルキルオキシカルボ
ニルアルキル基、スルホメチル、スルホエチルなどのス
ルホアルキル基、スルファモイルメチル、スルファモイ
ルエチルなどのスルファモイルアルキル基、カルバモイ
ルメチル、カルバモイルエチルなどのカルバモイルアル
キル基、カルバモイルアリルなどのカルバモイルアルケ
ニル基、Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル、Ｎ−ヒド
ロキシカルバモイルエチルナトのＮ−ヒドロキシカルバ
モイルアルキル基などの一種以上の置換基で置換されて
いてもよい。これらの置換基のうち、ヒドロキシル基、
アミン基、カルボキシル基などは通常当該分野で用いら
れている適当な保護基で保鰻されていてもよ（・。ここ
においてヒドロキシル基の保護基としては、通常ヒドロ
キシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、
たとえば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、４−７’ロモペンジルオキ゛ジカルボ
ニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４
−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニ
ルアソ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４−メトキ
シカルニルアソ）ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ
、−ブトキシカルボニル、１．１−ジメチルプロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメ
トキシカルボニル、２，２．２−　）リクロロエトキシ
カルボニル、２，２．２−　トリブロモエトキシカルボ
ニル、２−、フルフリルオキシカルボニル、１−アダマ
ンチルオキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシ
カルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、ホルミル
、アセチル、クロロアセチル、ベンゾイルまたはトリフ
ルオロアセチルなどの脱離しやすいアシル基、メタンス
ルホニル、エタンスルホニルなどのアルキルスルホニル
基、フェニルスルホニル、トルエンスルホニルなどのア
リールスルホニル基およびベンジル、トリチル、メトキ
シメチル、２−ニトロフェニルチオ、２，４−ジニトロ
フェニルチオ基などが季げられる。

また、アミノ基の保護基としては、通常アミノ保護基と
し、て使用し得るすべての基を含み、たとえば、トリク
ロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−１ルエンスルホニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ブロモ
ベンジルオキシカルボニル、０−ニトロフェニルスルフ
ェニル、（モノ−、シー、トリー）クロロアセチル、ト
リフルオロアセチル、ホルミル、ｔｅｒｔ、−アミルオ
キシカルボニル、ｔｃｒｔ、−プトキシ力、ルボニル、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメ
トキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアソ
）ベンジルオキシカルボニル、４−（４−、ｙトキシフ
ェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、ピリジン−１
−オキサイド−２−イル−メトキシカルボニル、２−フ
リルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル
、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポ
キシフ）ルオニル、１−シクロプロピルエトキシカルボ
ニル、ンタロイル、スクシニル、１−アダマンチルオキ
シカルボニル、８−キノリルオキシカルボニルなどの脱
離しゃすいアシル基が挙げられ、さらに、トリチル、２
−ニトロフェニルチオ、２．４−ジニトロフェニルチオ
、２−ヒドロキシベンシリアン、２−ヒドロキシ−５−
クロロベンジリチン、２−ヒドロキシ−１−す７チルメ
チレン、３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレン、１−
メトキシカルボニル−２−プロピリチン、１゛−エトキ
シカルボニル−２−プロピリデン、３−エトキシカルボ
ニル−２−ブチリデン、１−アセチル−２−プロピリチ
ン、１−ベンゾイル−２−プロピリチン、１−（Ｎ−（
２−メトキシフェニル）カルバモイル）−２−プロピリ
チン、１−［：Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルバモ
イルクー２−グロビリデン、２−エトキシカルボニルシ
クロへキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペン
チリデン、２−アセチルシクロへキシリデン、３，３−
ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデンなどの脱離し
ゃすい基またはジーもしくはトリーアルキルシリルなど
のアミノ基の保獲基が挙げられる。さらに、カルボキシ
／ｌ／　基の保獲基としては、通常のカルボキシル基の
保設基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、
メチル、エチル、ｎ−グロビルｉｓｏ、−プロピル、１
ｅｒｔ、−ブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、ジフェニル
メチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、ベンゾイルメチル、アセチルメチル、ｐ−二
トロペンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチル、
メチル−２−プロペニル、１，１−ジメチルグロピル、
アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル
、３−メチル−３−ブチニル、スクシンイミドメチル、
１−シクロプロピルエチル、メチルスルフェニルメチル
、フェニルチオメチル、ジメチルアミノメチル、キノリ
ン−１−オキサイド−２−イル−メチル、ビリジン−１
−オキサ−イド−２−イルーメナル、ビス（ｐ−メトキ
シフェニル）メチルなどの基で保護されて（・る場合、
または四塩化チタンの如き、非金属化付物で保４されて
（・る場合、さらに、キ′ｉ開昭４Ｇ−７０７３号およ
びオランダ国公開公報７，１０５，２５９号に記載され
ているたとえばジメチルクロロシランの如きシリル化合
物で保護されている場合などが４げられる。

で示される基には、その異性体である式そして８丁、　
Ｒ８，Ｒ’、　ＲＩＯおよびＲ１１における有機残基と
は、反応に関与しない有機残基を意味し、′　　当該分
野で知られている有機残基、具体的に昏ま、置換基を有
するかもしくは有しない脂肪族残基、脂環式残基、芳香
族残基、芳香脂肪族残基、複素環残基、アシル基などが
挙げられ、具体的には次のような基が例［示される。

（１）　　脂肪族残基：たとえば、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルなどのアルキル
基；ビニル、プロペニル、ブテニルなどのアルケニル基
。

（２）鮨“環式残基：たとえば、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルナトのシクロアルキル基；
シクロペンテニル、シクロヘキセニルナトのシクロアル
ケニル基。

（３Ｊ　　″ｊ′ｊＶ’族残基：たとえば、フェニル、
ナフチルなどのアリール基。

（４）芳香脂肪族残基：たとえば、ベンジル、フェネチ
ルなどのアルアルキル基。

（５ン　　複素環残基：たとえば、ビ１１１リジニル、
ピペラジニル、フリル、チェニル、ピロリル、ピラゾリ
ル、オキサシリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリ
ル、キノリル、ベンゾチアゾリル、オキサジアゾリル、
チアジアゾリル、トリアゾリル、デトラゾリルなどの分
子中にベテロ原子（酸素、窒素または硫黄原子）を任意
に含有する複素環式基。

（６）　　アシル基：有機カルボン酸から誘導され得る
アシル基であり、このような有機カルボン酸としては、
たとえば、脂肪族カルボン酸、脂環式カルボン酸、また
は脂環脂肪族カルボン酸あるいは脂肪族カルボン酸に酸
素または硫黄原子を介してまたは介さずに芳香族残基、
もしくは複素環式基が結合した芳香置換脂肪族カルボン
酸、芳香族オキシ脂肪族カルボン酸、芳香族チオ脂肪族
カルボン酸、複素環置換脂肪族カルボン酸、複素環オキ
シ脂肪族カルボン酸、複素環チオ脂肪族カルボン酸ある
いはカルボニル基に酸素、窒素または硫黄原子を介して
芳香環、脂肪族基、脂環式基が結合する有機カルボン酸
類あるいは芳香族カルボン酸および複素環カルボン酸な
どの有機カルボン酸が挙げられる。

ここで脂肪族カルボン酸としては、ギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、ブタン酸、イソブタン酸、ペンタン酸、メトキ
シ酢酸、メチルチオ酢酸、アクリル酸、クロトン酸など
が挙げられ、また脂環式カルボン酸としては、シクロヘ
キサン酸などが挙げられ、脂環式脂肪族カルボン酸とし
ては、シクロペンタン酢酸、シクロヘキサン酢酸、シク
ロヘキサンプロピオン′酸、シクロヘキサジエン酢醇な
どが挙げられる。

また、上述の有機カルボン酸における芳香族残基として
は、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、さらに上述の
複素環式基としては、フラン、チオフェン、ピロール、
ピラソール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール
、イソチアゾール、オキサゾール、インオキサゾール、
チアジアゾール、オキサジアゾール、チアトリアゾール
、オキサトリアゾール、テトラゾール、ベンゾオキサゾ
ール、ベンゾフランなどのへテロ原子を環中に１個以上
含む複素環化合物の残基が挙げられる。

そして、これらの有機カルボン酸を構成する各基は、た
とえば、ハロゲン原子、ヒドロキシ　−ル基、保饅され
たヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アシル
基、ニトロ基、アミン基、保護されたアミン基、カルボ
キシル基、保護されたカルボキシル基などの置換基でさ
らに置換されて（・てもよ（・０ また、一般式ＣＩ）の化合物の塩類としては、ペニシリ
ンおよびセファロスポリンの分野で通常知られて（・る
塩基性基または酸性基における塩を挙げることができる
。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、硝酸
または硫酸などの鉱酸との塩；シュウ酸、コハク酸、ギ
酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機
カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−２−スルホン酸、
トルエン−４−スルホン酸、メシチレンスルホン酸（２
，４，６−トリメチルスルホン酸）、ナフタリン−１−
スルホン酸、ナフタリン−２−スルホン酸、フェニルメ
タンスルホン酸、ベンゼン−１，３−ジスルホン酸、ト
ルエン−３，５−ジスルホン酸、ナフタリン−１，５−
シス／ｌ／ホン酸、ナフタリン−２，６−ジスルホン酸
、ナフタリン−２，７−ジスルホン酸、ベンゼン−１，
３，５−）　’）スルボン酸、ベンゼン−１，２，４−
トリスルホン酸、ナフタリン−１，３゜５−トリスルホ
ン酸などのスルボン酸との塩を、また酸性基における塩
としては、たとえば、ナトリウムまたはカリウムなどの
アルカリ金属との塩；カルシウムまたはマグネシウムな
どのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；プロカ
イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチ
ルアミン、１−エフエナミン、Ｎ。

Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、
トリメチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ジメ
チルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモル
ボリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなど
の含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。

表わされる基のＲ２が水素原子の場合は、次の平衡式で
示されるように、互変異性体が存在するが、それらの互
変異性体も包含される。

つぎに、本発明方法について説明する。

本発明方法は、次のとおりである。

すなわち、本発明方法は、一般式〔■〕のセファロスポ
ラン酸類またはそれらの塩類に、酸または酸の錯化合物
の存在下、一般式［１１１）の１−置換または非置換−
２，３−ジオキン−１，２，３゜４−テトラヒドロピラ
ジンまたはその塩を反応させ、所望により次いでエステ
ル形成基の脱離またはカルボキシル基をエステル化また
は塩トすることにより、一般式〔Ｉ〕の７−アミノ−３
−〔１−（４−置換または非置換−２，３−ジオキソ−
１，２，３，４−デトラヒドロピラジニル）〕〕メチル
ーセフェムー４−カルボン酸まタハソれらの塩類を好収
率かっ高純度に得る方法である。

以下、さらに本発明方法を詳細に説明する。

一般式［ＩＩ）におけるＸの７シルオキシおよびカルバ
モイルオキシ基としては、たとえば、アセトキシ、フロ
ヒオニルオキシまたはプｆすＩＩ。

オキシなどのアルカノイルオキシ基；アクリロイルオキ
シなどのアルクノイルオキシ基；ベンゾイルオキシまた
はナフトイルオキシなどのアロイルオキシ基；およびカ
ルバモイルオキシ基が挙げられ、これらはハロゲン原子
、ニトロ芋、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ
基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、ヒドロキシル基
、アミノ基、カルボキシル基、スルファモイル基、カル
バモイル基、カルボアルコキシカルバモイル基、アロイ
ルカルバそイル基、カルボアルコキシスルファモイル基
、アリール基、カルバモイルオキシ基などの一種以上の
置換基で置換されていてもよい。

上述したＸの置換基において、ヒドロキシル基、アミノ
基およびカルボキシル基などは通常用いられる保＠基で
保護されて（・てもよく、その保護基としては具体的に
はＲ２で説明したヒドロキシル基、アミン基およびカル
ボキシル基の保護基などが挙げられる。

また、一般式（ｎ）の塩類および一般式Ｃｍ）の塩とし
ては、一般式ＩＩＩ）の塩類のところで説明したものを
挙げることができる。

まず、原料となる１−置換または非置換−２゜３−ジオ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジンはＪｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　
Ｐｅｒｋｉｎ　■１）　１８８８〜ｇ）　１８９０　（
１９７５）に記載の方法によって製造することができる
。

この原料忙は互変異性体が存在することもあ　゛るが、
この反応にはいずれの異性体でも、また混合物の状態で
も反応に供することができる。

さらに、１−置換−２，３−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロピラジンにお（・て、１位の置換基に塩
基性基または酸性基を有する場合は、必要に応じそれぞ
れの塩の形で反応に供してもよ（、その場合の塩基性基
における塩および酸性基における塩としては、一般式Ｃ
Ｉ）の塩類のところで説明した塩基性基および酸性基に
おける塩と同様な塩が挙げられる。また、一般式〔■〕
の化合物も塩の形で反応に供してもよい。これらの塩は
、予め単離して用（・てもよく、あるいは系内で調整し
てもよい。

この反応にお（、・て使用される酸または酸の錯化合物
としては、たとえば、プロトン酸、ルイス酸またはルイ
ス酸の錯化合物が誉げられる。

プロトン酸としては、たとえば、硫酸如、スルホン酸類
または超強酸類（超強酸とは１００％硫酸より強い酸を
意味し、前述の硫酸類およびスルボン酸類の一部も含ま
れる）が拳げられ、さらに具体的には、硫酸、クロロ硫
酸またはフルオロ硫酸などの硫酸類；メタンスルホン酸
またはトリフルオロメタンスルホン酸などのアルキル（
モノ−またはジー）スルホン酸またはｐ−トルエンスル
ホン酸などのアリール（モノ−、ジーまたはトリー）ス
ルホン酸なとのスルホン酸類；過塩素酸、マジック酸（
ＦＳＯ８Ｈ−８ｂＦ、）・。

ＦＢ０３に■−ＡｓＦ３．　ＣＦ３５ｏ３Ｈ−８ｂＦ、
　、　ＨＦ−ＢＩｉ’３゜）Ｉ、Ｓ　０４−８　Ｏ３な
どの超強酸が挙げられる。また、ルイス酸としては、た
とえば、三弗化硼素などが挙げられる。また、ルイス酸
の錯化合物としては、たとえば、三弗化硼素とジエチル
エーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、シーｎ　−フー
ｔ−ルエーテルなどとのジアルキルエーテル錯塩；エチ
ルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｌ
・リエタノールアミンなどとのアミン錯塩；ギ酸エチル
、酢酸エチルなどとのカルボン酸エステル錯塩；酢酸、
プロピオン酸などとの脂肪酸錯塩；またはアセトニトリ
ル、プロピオニトリルなどとのニトリル錯塩などが挙げ
られる。

また、この反応においては有機溶媒を用いた場合が好ま
しく、ここで用いられる有機溶媒としては、反応に不活
性な全ての有機溶媒を挙げることができ、たとえば、ニ
トロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパンなどのニト
ロアルカン類；ギ酸、酢酸、トリフルオロｈ゛「酸、ジ
クロロ酢酸、プロピオン酸などの有機カルボン酸類；ア
セトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン
などのケトン類；ジエチルエーテル、ジインプロピルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレング
リコールジメチルエーテル、アニソール、ジメチルセル
ソルブなどのエーテル類：ギ酸エチル、炭酸ジエチル、
酢酸メチル、酢酸エチル、クロロ酢酸エチル、酢酸ブチ
ルなどのエステル類；アセトニトリル、ブチロニトリル
などの二）　Ｉ）ル類；またはスルホランなどのスルホ
ラン類を挙げることができ、これらの溶媒を二種以上混
合して用し・てもよい。

また、これらの有機溶媒とルイス酸とで形成される錯化
合物を溶媒として使用することもできる。酸または酸の
錯化合物の使用量は、一般式［ＩＤの化合物またはその
塩類に対し当モル以上であればよく、個々の場合に応じ
適宜増減させることができる。特に、２〜ｌＯ倍モル量
の使用が好ましい。酸の錯化合物を用いる場合には、そ
れ自体を溶媒として用いることができ、二棟以上の錯化
合物を混合して用（・てもよい。

また、この反応の反応試薬である１　−ｉＭ換または非
置換−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピラジンの使用量は、一般式〔■〕の化合物またはそ
の塩に対し、当モル以上であればよ（・が、特に１．０
〜５．０倍モル量の使用が好ましい。

この反応は、通常Ｏ〜８０℃で行われ、反応時間は一般
に数分〜数十時間である。この反応の系内に水分がある
と原料または生成物のラクトン化およびβ−ラクタム環
の開裂など好ましくない副反応を惹起することがあるの
で、反応系内を無水の状態に保つことが望ましい。この
条件を満たすために、反応系内に適当な脱水剤、たとえ
ば、五〇化リン、ボリリ゛ン酸、五塩化リン、三塩化リ
ン、オキシ塩化リンなどのり／化合物；Ｎ、０−ビス（
トリメチルシリル）アセトアミド、トリメチルシリルア
セトアミド、トリメチルクロロシラン、ジメチルシクロ
ロンランなどの有機シリル化剤；アセチルクロリド、ｐ
−トルエンスルホニルクロリドなどの有機酸クロリド；
無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸などの酸無水物；無水
硫酸マグネシウム、無水塩化カルシウム、モレキュラー
シーツ、カルシウムカーバイトなどの無機乾燥剤などを
添加してもよい。

本発明の製造方法によれば、Δ３−セフェム化合物もΔ
２−セフェム化合物も好ましく・結果を得ることができ
、Δ２−セフェム化合物を原料として用（・た場合、反
応後、得られたΔ２−セフェム化合物を常法によりΔ３
−セフェム化合物に変換として用（・ることかでき、そ
の場合、常法にて反応中または後処理の段階で退→０を
）とする／ ことができる。

また、Ｒ１がカルボキシル保護基を示す一般式〔ｌＤの
化合物を原料として使用した場合、反応後の処理により
Ｒ１が水素原子である対応する一般式［Ｉ）の化合物が
得られることもあるが、所望により保護基を常法で脱離
させ、Ｒ１が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物を得
ることもできる。この反応の反応試薬である１−ｊｉ換
−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
ラジンにお℃・て、−位の置換基がヒドロキシル基、ア
ミノ基、カルボキシル基などで置換されて（・る場合、
この反応を実施する前に、これらの基を前述の保護基で
保護し、反応終了後、常法の脱離反応に付すことにより
、所望の化合物を１斗ることができる。さらに、所望に
より、７位アミノ基のｆＡ挟基は常法により除去し、７
−アミノ体とすることができる。

このようにして得られた一般式［Ｉ）の本発明化合物は
、その７位に、アシル基、たとえば、２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセチル、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ
アセチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（シン）−ヒドロキシイミノアセチル、２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−カルボ
キシメトキンイミノアセチル、２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（シン）−（２−カルボキシプ
ロプ−２−オキソイミノ）アセチルなどを導入すること
により、種々の有用なセファロスポリン系化合物へと誘
導できる。

つぎに、本発明を実施例および参考例をφげて説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではな（・。

実施例　１ 三弗化槽）素２．７１　ｆを含む酢酸エチル溶液１〇−
に７−アミノセファロスポラン酸（以下？−ＡＣＡと略
記する。）　２．７２１および４−エチル−２゜３−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン１．５
４　Ｆを加え、室温で１６時間反応させる。反応終了後
、反応液を水冷下、メタノール５０−中に導入し、つ（
・でピリジン３，１６９を滴下する。

析出晶を瀘堆し、メタノール３０−で十分洗浄した後乾
燥すれば、融点１９１〜１９５℃（分解）を示す７−ア
ミノ−３−（、（１−（４−エチル−２，３−ジオキン
−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル）〕メチル
）−Δ８−セフェムー４−カルボン酸３．１０シ′（収
率８８．１％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ’　：　　シｃ＝０１７９５．１
６７０．１６２ＯＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）δ値： １．４４　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＮＣＨ２ｃＢ
）。

３．６９　（２Ｈ，ｂｓ、　Ｃ２−Ｈ）。

５．４８　（２Ｈ，Ｓ、　Ｃｏ−Ｈ，Ｃ７−Ｈ）。

６．７４．７．００　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ、
　　冒）月旦 実施例　２ 三弗化硼素２，７２　ｔを含む酢酸エチル溶１１０−に
７−ＡＣＡ　２．７２ｆおよび４−　ｎ−ペンチル−２
゜３−ジオキソ−１，２，３，４−−７）ラヒドロピラ
ジン２．Ｏｒを加え、室温で１６時間反応させる。反応
終了後、反応液を氷冷下、氷水１５−中に導入し、２８
％アンモニア水でｐＨ３，５に調整する。析出晶を濾取
し、水５−およびアセトン５−で順次洗浄した後乾燥す
れば、融点１９６〜１９９℃（分解）を示す７−アミノ
−ａ−（ＣＩ−（４−ｎ−ペンテルー２，３−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル）〕メチル
）−Δ３−セフェムー４−カルボン酸３．２２ノ（収率
８１．７％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｔＭ’　：　　νＣ＝０１８００．１６
７８．１６３ＯＮシｆＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ＣＦ、Ｃ０
０Ｄ）　　δ値：０．９１　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ
、　Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ３）。

、′ １．１０〜１．９５　（６Ｈ，ｍ、　ＮＣＨ２（ＣＨ山
ＣＨ３）　。

３．６３（２Ｈ，ｂｓ、　Ｃ２−Ｈ）。

３．７７（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２，ＮＣＨ，（ＣＨ２
）、ＣＨ３）。

６．７６　（２Ｈ，ｂｓ、　′Ｓ） ・ＨＥ （以下余白） 実施例３ 実施例１で得られた７−アミノ−３−（（１−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピラジニル）〕メチル）−△８−センエムー４−カル
ボン酸３，０２をメタノール３０−に懸濁させ、これに
ｐ−）ルエンスルホン酸・ｌ水和物１．６２９を加えて
溶解させた後、ジフェニルジアゾメタン５．Ｏｆを徐々
に加え、呈温で１５分間反応さぜる。ＪＸ応終了後、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を目［ｋエチル２
０１ｄおよび水−２０−の混合液に溶解させ、炭酸水系
ナトリウムでｐｉ−ｉ　７．０にＷ−虹する。ついで有
機層を分取し、無水硫酸マクイ・シウムで載録した後、
減圧下に溶媒を留去する。残臀物をカラムクロマトグラ
フィー（和光シリカゲルＣ−２００：展開溶媒、ベンゼ
ン：酢酸エチル−１：４）でイ′１．ｌ製すｔは、融点
　１８３〜１８６℃（分解）を示すジフェニルメチル＝
７−アミノ−３−（（１−（４−エチル−２，３−ジオ
キン−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル）〕メ
チ？（収率７０，３％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　；νｃ＝０１７６５，１７３
０，１６８０，１６３ＯＮＭＲ（ｄｏ−ＤＭＳ　Ｏ）δ
値： １．１９　（３Ｂ　、　ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ　、＞ＮＣｌ
−１，、ＣＨ，、）　。

３．４８（２）１．ｂｓ、Ｃ２−）１）。

３．７６　（２Ｉｉ、　ｑ　、Ｊ＝７Ｌ−１ｚ　、）Ｎ
ＣＪＩ、Ｃ八）　。

４．３４　、５．（ｌａ　（２）ｉ、ＡＢＱ　、Ｊ＝ｌ
　５ｈＺ　、　Ｓ雇）　。

４．９１（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ’＝６１−１ｚ　、　６−
）１）　。

５．１０　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ　−６Ｉ−１ｚ　、　Ｃ７
−）ｉ）　。

６．５０　、６．６７　（２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ　＝６ｆ
−ｉｚ　、１ｈ）　。

７．００　（１）１．　Ｓ　、−Ｃ）ｉ＜）　。

７．２６〜７−７４（１０１（、ｍ５−ｏＸ２）′　（
以下余白） ／ 、く 実施例４ （１）　　三弗化硼素４０．７ｆを含む酢酸エチル１６
０ｙｄに７−ＡＣＡ、２７．２ｆおよび２，３−ジオキ
ン−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン２２．４ｆ
をクロえ、室温で１６時間反応させる。反応終了後、反
応液を水冷下、メタノール５０〇−中に尋人し、不溶物
を戸別する。ついでピリジン４７，５２を滴下し、析出
晶をＰ取し、メタノール１００ａｔｌで十分洗浄した後
乾脈す扛は、７−アミノ−３−［（１（２，３−ジメキ
ソー１．２，３．４−テトラヒドロピラジニル）〕〕メ
チル上−△３−セフェムー４−カルボンの粗結晶２６．
５ｔを得る。

同様ｉＣして、次の化合物の粗結晶を得た。

０７−アミノ−３−（［１−（４−メチル−２゜３−ジ
オキソ−１，２，３，４−デトラヒドロピシジニル〕］
メチル）−Δ３−セフェムー４−カルポゴ　　　　　　
ンｖ１しψ： ０７−アミノ−３（〔ｌ−（’４−ｎ−プロピルー２，
３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニ
ル）〕メチル）−△３〜セフェムー４−カルボン酸 ０７−アミノ−３（（１（’４−ｉｓｏ−プロピルー２
，３−ジオキン−１，２，３，４−テトラヒドロピラジ
ニル）〕メチル）−Δ３−セフェムー４−カルボン酸 ｏ　７−アミノ−３（（ｌ−（４−ｎ−ブチル−２，３
−ジ」“中ソ−１，２，３，４−テトシヒド口ビシシニ
ル）〕メチル）−Δ３−センエムー４−カルボン酸 ｏ　７−アミノ−３−（（１−（４−シクロヘキシル−
２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒトｏ　？
’　５　シ＝ル）　）メチル）−Δ３−セフェムー４−
カルボン酸 ０７−アミノ−ａ（（ｉ−（４−ｎ−ラウリル−２，３
−ジオキン−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル
）〕メチル）−△３−セフェムー４＝カルボン酸 ０７−アミノ−３−（（１−Ｃ４−（２−アセトキシエ
チル）　−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピラジニル〕〕メチル）−Δ３−セフェムー４−
カルボン酸 ０７−アミノ−３−（（１−（４−ベンジル−２，３−
ジオキン−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル）
〕メチル）二Δ３−セフェムー４−カルボン酸 ０７−アミノ−３−（（１−（４−ヅメナルアミノ−２
，３−ジオキン−１，２，３，４−テトラヒドロピラジ
ニル）〕メチル）−Ｎ−セフェム−４−カルボン酸 （２）　　（ｉ）で倚ら扛た７−アミノ−３−（Ｃ１−
＜２＊３−ジオキン−ＩＪ　２　ｓ　３　ｍ　４−テト
ラヒドロピラジニル））／Ｔ−ル）−Δ３−センエムー
４−カルボン酸を実施例３と同様に反Ｌｉさせ、次の化
合物を得た。

０　ジフェニルメチル±７−７ミノー３−（（１−（２
，３−ジオキン−１，２，３，４−テトラヒドロピラジ
ニル）〕メチル）−へ３−セフェム−４−カルボキシレ
ート 融点　１２９〜１３０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　；ｙｃ＝０１７６５，１７２
５，１６９０，１６３ＯＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）ａ（
ｆｊｉ：２．９９　（２）ｉ、　ｂ　ｓ　、−Ｎ、’鵬
）。

３．４７　（２Ｈ，ｂ　ｓ　、−Ｃ，−Ｈ）　。

４．３５，４．９９（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１５ｆｉｚ　
、”、Ｊ５３−）。

４．９１（ＩＭ、ｄ、Ｊ−５）１ｚ、Ｃ，−Ｈ）。

５．０７　（１）１．　ｄ　、　Ｊ−５）ｉｚ　、　Ｃ
ｙ−）１）　。

７．０３　（ＩＨ，ｓ　、　−Ｃｋｉ＜）　。

（３）　　（２）で得られたジフェニルメチル＝７−ア
ミノ−３−（（ｘ−（ｚ、ａ−ジオキン−１，２，３，
４−テトラヒドロピラジニル）〕メチル）−Δ３−セフ
ェムー４−カルボキーシレー）４．９ｆをトリフルオロ
酢ｆｍ　２５　ｎｉおよびアニソール１０−の混合溶媒
に溶解させ、室温で２時間反応させる。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残留物にジエチル
エーテル５０−を加えて結晶を戸取する。ジエチルエー
テル４０ゴで十分洗浄した後乾燥すれば、融点１０５〜
１０６℃（分屏）を示す７−アミノ−３−（１：１−（
２，３−ジオキン−ｉ、２，３．４−テトラヒドロピラ
ジニル）〕メチル）−Δ３−セフェムー４−カルボン酸
のトリフルオロ酢酸塩４．２５ｆ（収率９７．０％）を
得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ−”　；シｃ−ｏ　１７８０．１
７００〜１６３ＯＮＭＲ（ＣＦ、Ｃ００Ｄ）　δイη１
：３．７２　（２Ｈ、ｂ　ｓ　、　Ｃ２−Ｈ）　。

５．１４，５．５２（２）１．ＡＢｑ、Ｊ＝１５）１ｚ
、Ｓ雇）。

５．４４（２Ｈ，ｓ　、０６−Ｈ，Ｃ７−）１）　。

以下余白 実施例５ 三弗化硼ｔｌａ　２．７１　ｆを含むスルホラン溶’Ｉ
ＦＮ−１０ｔｒｉに７−　ＡＣＡ　２．７２　ｔおよび
４−エチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロピラジン１．５４２を加え、室温で２時間反応
させる。反応終了後、反応液を水冷下、メタノール５〇
−中に導入し、ついでピリジン３．１６ｆを滴下する。

析出晶を涙取しメタノール’２０ｔｎｅで十分洗浄した
後乾燥すれは、融点１９１〜１９５℃（分解）を示す７
−アミノ−３−（（１−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１゜２ｍ３，４−テトラヒドロピラジニル）〕メチ
ル）−Δ３−セフェムー・４−カルボン酸２．６ｆＣ収
率７３゜９９６）を得る。

なお、この化合物の慢性（ＩＲおよびＮＭＲ）は実施例
１で礼□だものと一致した。

実施例６ ゴ ７−　ＡＣＡ　２．７２ｔおよび４−エチル−２，３−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン１．
５４ｔをニトロメタン１４１１Ｊに懸濁し、三弗化硼素
・ジエチルエーテル錯塩５，７ｖを加え、室温で１６時
間反応させる。反応終了後、反応液を水冷下、メタノー
ル５０カ！中に導入し、ついでピリジン３．１６ｔを滴
下する。析出品を戸取し、メタノール２５ｄで十分洗浄
した後乾燥すｔしは、融点１９１〜１９５℃（分解）を
示ず７−アミノ−３−（（：１−（４−エチル−２，３
−ジオキン−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル
）〕メチル）−Δ３−セフェムー４−カルボン酸２．８
５Ｆ（収率８１．０％）を倚る。

なお、この化合物の物性（Ｉｌ（およびΔＭＲ）　ｈ実
施例１で得たものと一致した。

実施例 ツーアミノ−３（（１−（２，Ｊ−ジオキン−１，２，
３，４−テトラヒドロピラジニル）〕メメチル−Δ３−
セフェムー４−カルボン酸のトリフル万一酢酸塩４．３
８ｆを、氷冷下、メタノール４５　ｍｌおよびピリジン
０．７９ｙ中に尋人し、２０分１ｉｉｉｊ２拌した後結
晶をＦ取する。メタノール２５−で十分洗浄した後乾燥
すれは、融点１３９〜１４０℃（分ｂｆ　）を示す７−
アミノ−３−（（１−（２，３−ジオキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロピラジニル）〕メチル）−Δ３−セ
フェムー４−カルボン酸２．９５ｆ（収率９１％）を得
る。

ＩＲ（ＫＢｒ　）ｃｍ−”　；　Ｊ／Ｃ−０１７８０，
１７１０，１６９ト１６２ＯＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ＋
Ｄ、０）δ（ｍ：３．４６（２８，ｂｓ　、Ｃ２−Ｈ）
　。

ｓ、０４（ｉｎ、ｄ、Ｊ＝ｓＨｚ、ＣＩ、−Ｈ）。

５．２０（Ｉｎ、ｄ、Ｊｇ＝５１−１ｚ、Ｃ７−）１）
。

同様にして、・次の化合物を得た。

０７−アミノ−３−（（１−（４−メチル−２１３−ジ
オキソ−１ｔ　２　ｔ　３　ｔ　４−テトラヒドロピラ
ジニル）〕メチル）−Δ３−セフェムー４−カルボン酸 融点　１５２〜１５５℃（分解） ＩＲ（Ｋｂｒ　）ａｒｒ−”　；　Ｊ／Ｃ”０１７８０
，１６９０ｍ１６６０，１６２ＯＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳ
Ｏ＋Ｄ、０　）　δイａ−：３．３５　（３Ｈ、ｓ　、
　＞ＮＣＲ，）　。

３．４８（２Ｈ，ｂｓ、ヘーＨ）。

４．５０ｍ５．１２（２）１．ＡＢｑ、Ｊ−１５）ｉｚ
、５）４３　）。

４．８７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ６−Ｈ）。

５、．０３　（ｌ）ｉ、　ｄ　、　Ｊ　−５）ｉｚ　、
　Ｃ１−）１）　。

’７０　（２Ｈａ　’ｂ　ｓ　５ｈｔ）領−―■−■−
−−■−■−― 参考例１ （１）　　エチル＝Ｎ−（２，２−ジェトキシエチル〕
オキザメー）２０．Ｏｒをエタノール６ｏ−に溶解させ
、７０％エチルアミン水溶液６．１ｍｌを加え、室温で
１時間反応させる。反応終了後、析呂した結晶なＰ取し
、エタノールから再結晶すれは、融点１３１〜１３２υ
を示すＮ−エチル−へ’−（２゜２−ジェトキシエチル
）ズキサミド１７．Ｏｆ（収率８５．１％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃＩＲ−”　：ｙＣ−０１６５０（２）
　　（１）で得らｒｂｆｃ１’ｔ−ｘチルＮ’　　（２
ｇ　２　　’）　王トキシエチル）オキサミドｌ　ン、
　Ｏｆをに酸８５ヵにに溶解さぜ、濃塩酸０．０５−を
加え、３０分間還流させる。反応終了後、減圧下に浴ム
を留去し、残留物に７七トン７０　ｍ９を加え結晶をＦ
取する。これをメタノールから再結晶ずれは、融点１７
３〜１７４℃を示す４−エチル−２，３−ジメキソー１
．２，３．４−テトラヒドロピラジン６．８ｔ（収出６
１，８％）を礼、る。

ＩＲ（ＫＨｒ　）ｃｒｎ−”　；　ｖｃ＝０１６８０−
１６２０（以下余白） 参考例２ （１）２−（２−ポルムアミドチアゾールー４−イル）
−２−（シン）−゛メトキシイミノ酢酸２．２９２をＮ
、Ｎ−ジメチルアセトアミド２゜２９ンおよびアセトニ
トリル４．５８記の混合溶媒に浦解させ、−１０℃でオ
キシ塩化ｋ　１．６２　ｙをｉ゛匂下、−５〜Ｏ℃で１
時市反比、させる。ついでジフェニルメチル−７−アミ
ノ−３−（（１−（４−エチル−２，３−ジオキン−１
，２，３，４−テトラヒドロピラジニル）〕メチル）−
△３−セフェムー４−カルボキシレート５．１８Ｆを加
え、−５〜０℃で１時間反ＩＣ１させる。反応表７後、
反応液を水８０７および酢酸エチル８０　ｒｒｌの混合
浴媒中に導入し、炭酸水系ナトリリムでｐＩ４６．５に
調整す・る。ついで壱根層を分堆し、無水伝酸マグネシ
ウムで転線した後、減圧下に計糺を留去し、残貿４／ｉ
にジエチルエーテル６ｏ−をカｈえ、結晶を濾取すれは
、融点１６５〜１６８℃を示すジフェニルメチル＝７−
Ｃ２−（２−示ルムアミトチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノアセトアミド）−３−（（
１−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロピラジニル）〕メチル）−△３−セフェ
ムー４−カルボキシレートｂ、ｏ５ｒ（収率８３．０％
）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ　）ｃｒｎ−’　；　Ｊ／Ｃ−０１７８０
，１７２０，１６８０，１６４ＯＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ）δ値； １、ｔ　８（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ　、＞Ｎ−ＣＨ２
ＣＨ，）　。

３．５９（２）１．ｂｓ、Ｃ２−Ｈ）。

３．７２　（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ＝７）ｉｚ　、　＞Ｎ−
ＣＨ，ＣＨ３）　。

３．９７　（３Ｈ，ｓ　、　−０ＣＲ，）　。

５．３０　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ−５１−１ｚ　、　Ｑ、
−Ｈ）　。

６．０２（ＩＨ，ｄａ　、Ｊ＝５Ｈｚ　、Ｊ−８１４ｚ
　、Ｃ，−Ｉ−１）　。

ｂ、５０−　ｂ、６２　（２）ｉｓＡＢｑ　＃　Ｊ＝６
Ｈｚ　ｓ　、ｉ）　。

７．０４（１）１．Ｓ、−ＣＭ＜）。

７．１７〜７．８２　（１１）１　、ｍ　、４　Ｘ　２
　ｍ　”：；”Ｈ）　ａ８．６３（ＩＨ，ｓ、）ｉｃＯ
−）。

９．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｉ（ｚ、−ＣＯＮＨ−）。

１２．６８（ＩＨ，ｂｓ、−ＣＯＮ）ｉ−）（２）　　
（１）で得られたジフェニルメチル−７−（２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（シン）−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−（（１−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピラジニル）〕メチル）−Δ３−セフェムー４−カル
ボキシレート６．０５ｒをメタノール３１７！に沿ブ卦
さぜ、製塩＠０．５−を加え、３５℃で２時間反応させ
る。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残留物にＦＡ’に
−ｍエチル１００−および水１００−の混合溶媒を加え
、炭酸水素ナトリウムでｐ）１６．０にルー整する。つ
いで有機層を分取し、無水偏ＬＭマグネシウムで乾燥し
た後、減圧下に溶媒を留去し、残留物にジエチルエーテ
ル５０ゴを加え絶品を炉取すれば、融点１６５〜１６７
℃を示すジフェニルメチル＝７−（２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ
アセトアミド）−３−（（１−（４−エチル−２，３−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル）
〕メチル）−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート５
．１１（収率８７．７χ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ　）ｃｍ−’　；　νｃ＝０１７８０，１
７２０．１６８０．’１６４ＯＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ
）δ値： １．１８　（３）ｉ、　ｔ　、Ｊ　＝　７）ＩＺ　、＞
Ｎ−ＣＨ，ＣＭ、　）　。

３．５５（２ｈ、ｂｓ　、Ｃ２−Ｈ）　ｓ３．７５（２
Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　、＞Ｎ−Ｃ）￥Ｈ８）。

３．９０　（ａｎ　、　ｓ　、−ＱＣ）ｌ、）　。

４．４　ｘ　＃　ｓ−ｏ　２（２ｋ”ａＡＩ３ｑ　ａ　
Ｊ＝ｌｓ）ｉｚｓ　Ｓ％ａ、−）＃５．２６（ＩＨ，ｄ
、Ｊ−５Ｈｚ、Ｃａ−ｈ）。

６、ｇ　１（ＩＨ，ｄｄ　　、Ｊ−５）１ｚ　　、Ｊ−
ＢＨｚ　　、Ｃ？−Ｈ）。

６．５２　、６．６５　（２）ｉ、ＡＢｑ　、Ｊ−６Ｈ
ｚ　、、Ｆ’、、）。

６．８８　（ＩＨ，Ｓ　、Ｍ％）、　　　−一７．０７
（ＩＨ，ｓ、−ＯＨ＜Ｌ ７．１５〜７．８４（１０ＪＪｍＸ２）ｓ９．８１（Ｉ
Ｈ，ｄ　、　Ｊ−８Ｈｚ　、−ＣＯＮ）ｉ−）（３）（
２）で得られたジフェニルメチル−７−（２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−［Ｃ１−（４−エテル−２
，３−ジオキン−１，２゜３．４−テトラヒドロピラジ
ニル）〕メチル）−Δ３−セフェムー４−カルボキシレ
ート５．１ｔをトリフルオロｈ「酸２５．５　ｍおよび
アニソール７、８６　ｔの混合溶媒に溶解させ、室温で
２時間反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去シ
、残留物にジエチルエーテル４０ゴを加え、結晶な枦取
すれは、融点１５５〜１５７℃（分解）を示す？−（２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）
−メトキシイミノアセトアミド）　−３−（（ｉ−（４
−エチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピラジニル）〕メチル）−Δ３−セフェムー４−
７Ｊルボン酸のトリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ）４．３
ｒ（収率９１．１％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ　）ｚ−”　；　ｙｃ＝０１７７５，１７
１０〜１６３ＯＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　ａ値： １．２１　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７）ｉｚ　、＞Ｎ−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２）　。

３，５２（２Ｈ９ｂＳｊＣ２−Ｈ）。

３．７３　（２１−１，Ｃ１、Ｊ’＝７Ｈｚ　、＞Ｎ−
Ｃ躯Ｃ挑）　。

３．９６　（３Ｉｔ、　ｓ　、−ＱＣ）ｉ３）　。

４．４４　、５．１２（２）１．ＡＢｑ　、Ｊ＝１５）
ｉｚ　、５）（２Ｈ，−）　。

５．２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５）１ｚ、Ｃ，−ｎ）。

５．８３（１ａ、ａｃｔ　、Ｊ−５）１ｚ　、Ｊ＝８Ｈ
ｚ　５Ｃ７−）１）　。

５．８６（３）ｉ、ｂｓ　、−Ｎ歯。

６．７１（２）ｉ、ｂ　Ｓ　、、３）　。

６．９　ｓ　（ｌｈｉ、Ｓ　＃ス）。

９．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、−ＣＯＭＨ−）参考
例３ （１）　　２−（２−ｗｔ、−アミルオキシカルボキサ
ミトチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシ
イミノ酢酸３．１５ｆをＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
６−に溶解させ、−１Ｏ℃でオキシ塩化燐１．６２　ｆ
を滴下し、−５〜θ℃で１時間反応させる。ついでシフ
エルメチル＝７−アミノ−３−（（ｌ−（ｚ、ａ−ジオ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル）〕メ
チル）−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート４．９
ｒヲ７Ｊｕ、；ｒ−１−５〜０℃で１時間反応させる。

反応終了後、反応液を水８０−および酢酸エチル８０−
の混合溶媒中に尋人し、炭酸水）ｂナトリウムでｐ）１
６．５にし４壺する。ついでイ］伝層を分取し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧□下に溶媒を物去し
、残仏“物にジエチルエーテル７０−を加え結晶なＰ取
すｎば、融点１７６〜１７９℃（分解）を示すジフェニ
ルメチル＝７−（２−（２−ｔｅｒｔ、−アミルオキシ
カルボキサミトチアゾール−４−イル）−２−（シン）
−メトキシイミノアセトアミド）−ａ−（（ｉ−（２，
３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニ
ル）〕メチル）−Δ３−セフェムー４−カルボキシレー
）　７．２４　ｔ　（収率９２．０％）を侍る。

ＩＲ（ＩぐＢｒ　）ｃＭ−”　　　；　　シＣ−０　１
７８０．１７２０，１６８０，１６４ＯＮＭＲ（ｄ６−
ＤＭＳＯ）δ値： ３．５６　（２）１　、　ｂ　ｓ　、　Ｃ２−Ｉ（）　
。

３．９４（３）１．ｓ、−ＱＣ鴇〕。

５．３２　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝５ｉ−１ｚ　、　Ｑ、
−Ｈ）　。

６．０３（１）１．ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝８）１ｚ、
Ｃ７−Ｈ）。

７．０４　（ＩＨ、ｓ　、　−Ｃｎ＜　）　５７−１８
〜７．７８　（１１）１．ｍ、−＠　Ｘ２　、％）　＃
９−９１（ＩＨ，ｄ、Ｊ’＝８）１ｚ、−ＣＯＮＭ−）
（２）　　（１）で得られたジフェニルメチル−７−Ｃ
２−（２−ｔｃｒｔ、−アミルオキシカルボキサミトチ
アゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ
アセトアミド）−３−（（１−（２，３−ジオキソ−１
，２，３，４−テトラヒドロピラジニル）〕メチル）−
Δ３−セフェムー４−カルボキシレー）　７．２４　ｒ
をトリフルオロ酢峻３７−およびアニソール１５−の混
合計碌に溶解させ、室温で２時間反ＫＬ：　？せる。反
応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残留物にジエチルエ
ーテル６０ゴを加えて結晶をＦ取する。ジエチルエーテ
ル５０ゴで十分洗浄した後乾燥すれば、融点１６８〜１
７０℃（分解）を示す７−（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセト
アミド）−３−（〔ｘ−（２゜３−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピラジニル〕〕メチル）−Δ３−
セフェムー４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩（化合
！しＢ）５．３ｉｒ（収率９３．０％）を得る。

Ｉｉ（（ＫＢｒ）ｍ−”　；νｃ＝０１７７０，１７１
０〜１６３ＯＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値： ３．５０（２）１．ｂｓ、ら−Ｈ）。

３．９５　（３）Ｉ　ＨＳｅ　’ＣＨｓ　）　５４４７
　、５．１５（２）１．ＡＢｑ　、Ｊ＝１５１−ｉｚ　
、気−）ｊ５．２４（１Ｍ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ６−Ｈ
）。

７．０３（３Ｈ，ｂｓ、　−Ｎ雨。

９．８５　（１）１．　ｄ　、Ｊ’＝８）１ｚ　、−〇
〇Ｎ）ｉ−）Ｖ考例４ （１）　　２−　（２−）ジチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（シン）　−ｔｅｒｔ、−プトキシカル
ホ゛ニルメトキシイミノ酢酸３２をＮ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド１５ゴに溶解させ、−１０℃でオキシ塩化燐
０．９３Ｆを滴下し、−５〜０℃で１時間反応させる。

この溶液を７−アミノ−３−（（：１−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１，２゜３．４−テトラヒドロピラ
ジニル）〕メチル）−Δ３−セフェムー４−カルボン酸
１．９４　ｔおよびＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）
アセトアミド２．２５Ｆを含む無水塩化メチレン溶液１
９．ｊＬｄ中に一５〜Ｏ℃で滴下する。滴下後、同温夏
で３０分間、０〜１０℃で３０分間反応させる。

反応終了後、減圧下に塩化メチレンを留去し、残留物に
飽和食塩水ｊ　（１０−およびアセトニトリルｌ　００
　ｖＪｌの混合溶媒を加える。ついで有機層を分取し、
飽和食塩水５０−で２回洗浄した後、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をメタノール５０　ｍｌｌに溶
解した仮、５〜１０℃でジンェニルシアゾメタン１ｔを
加え、同温度で３０分ｌＬｄ及応妊せる。反応終了後、
減圧下に溶媒を住去し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（和光シリカゲルＣ−２００：展開溶媒、ベンセン
：酢葭エチル＝３：ｌ）で棺裟すｔは、融点９８〜１０
０℃（分解）を示すジフェニルメチル＝７−（２−（２
−）！ｊチルアミノチアゾニルー４−イル）−２−（シ
ン）　−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（＋：１−（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニ
ル）〕〕メチルＬ−Δ３−セフェムー４−カルボキシレ
ート１６Ｆ（収率２７．８　Ｘ　）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　；＆１ｃ＝ｏ　１７８０，１
７２０，１６８０．１６３ＯＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）
δ値： １．１７　（３）ｉ、　ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、＞ＮＣ
Ｒ，Ｃ）ｉ３）　。

１．４４　（９）ｉ、　ｓ　、−Ｃ（Ｃ鳩）、）。

３．６２　（２）１　、　ｂ　ｓ　、　Ｃ，−）１）　
。

３．７４　（２Ｈ，ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ　、＞Ｎ−虫ＣＢ
、）　。

４．５５（２Ｈ，ｓ、−０山δ−〕、　　　、５．２７
（１）１．　ｄ　、　Ｊ　＝５）ｉｚ　、　ｃａ−Ｈ）
　。

５．８７（ＩＨ，ｄａ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ−８Ｈｚ、Ｃ，
−）１）。

ｂ−ｓ　ｏ　（ｌ　ｉｉ　＊　ｓ　ｓ　−ＣＭ＜　）　
＊６．９７　（１）ｉｓ　ｓ、、氏）。

７．０５〜７．６７（２５Ｈ，ｍ、→ｘ５）、　　　。

８．８６（ＩＨ，ｂｓ、（■七Ｃ隆）。

５１５４（ｌ）ｉ、ｄ、Ｊ−８）１ｚ、−ＣＯＮＭ−）
同様にして、次の化合物を得た。

０　ジフェニルメチル−７−（２−（２−）リチルアミ
ノチアゾールー４−イル）−２−（シン）−ｔｅｒｔ、
−ブトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド）−
３−（（１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピラジニル）〕メチル）−Δ３−セフェムー
４−カルボキシレート融点　１５５〜１５６℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃｍ−”　＊　ｙ　Ｃ→０１７８
０　＃　１７２０−１６８０−１６４ＯＮＭＲ（ｄ、−
ＤＭＳＯ）δ値： １．４７（９）１．Ｓ　、−Ｃ（Ｃ八）、ン。

３．５０　（２）１　ｅ　ｂ　ｓ　ｅ　Ｃ２−Ｈ）　＃
４．６３　（２Ｈ、ｂ　ｓ　、−０ＣＩ友ｃｏ−）。

４．４７．５．０６（２１−１，ＡＢｑ、Ｊ−１５）１
ｚ　、ＳＬ）　。

５．３２（１Ｂ、ｄ、Ｊ−５）１ｘ、Ｃ，司０゜５．９
２（１）１．ｄｄ、Ｊ−５）１ｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ，−
Ｉ−１）。

６．９４（ｌ）ｉ、Ｓ、−Ｃ）ｌ＜）。

７．２７〜７．７８（２５亀ｍ　、−ｏ×５　）。

９．００（ＩＨ，ｂｓ、　（＠％−ＣＮ！［。

９．６８（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝８１−１ｚ、−ＣＯＮＨ−）
（２）　　（１）で裂らγしたジフェニルメチル＝７−
（２−（２−ト！Ｊチルアミノチアゾールー４−イル）
−２−（シン）　−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニルメ
トキシイミノアセトアミド）−３−（（１−（４ニエチ
ル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピラジニル）〕メチル）−Δ３−セフェムー４−ノノル
ポキシレー）１．６Ｆをトリフルオロ酢酸８艷寂よＯ・
アニソール３　ｍｌの混合沿媒に溶１’Ｊｒさぜ、室温
で１時間反応させる。反応終了後、減圧下にＹ６媒を留
去し、残留物にジエチルエーテル１０１＋ｄｌを加えて
結晶を洲取する。ついで、得ら扛た結晶を５０％ギ酸水
溶液２０　ｍｌに溶解させ、４５〜５５℃で１時間反応
させる。

反応終了後、析出晶を渥別し、減圧下に治媒を留去し、
残留物にレト殴エチルｌＯ−を加えて結晶をｐ取する。

ついで酢酸エチル１０ｙｄで十分洗浄し乾保すれは、融
点１３９〜１４０℃（分解）を示す７−１：２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−カルボ
キシメトキシイミノアセトアミド）−３−（（１−（４
−エチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピラジニル）〕メチル）−△３−セフェムー４−
カルボン酸（、化合物Ｃ）０．７Ｆ（収率δ０．７％）
を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ−”　；νｃ＝０１７７５，１６
９５，１６８０，１６３５ＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ）δ
値： １．２２（３）ｉ、　ｔ　、Ｊ’＝７Ｈｚ　、＞ＮＣ鳩
Ｃ）ｉ、、）　。

３．５３　（２Ｉ−１、ｂ　ｓ　、　Ｃ２−１４，）　
。

３．７４　（２Ｈ，（１、Ｊ＝’ｙＨｚ　、＞Ｎｑ亙Ｃ
八へ。

４．７０　（２１−１、ｓ　、　−０ＣＲ２ＣＯ−）４
．４５−５．１０　（２）１−　ＡＢｑａ　Ｊ−１５１
Ｌｚ　、　”４　）　。

５．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５）１ｚ、Ｃ，−）１）。

５．９０（１１−１，ｄｄ　、Ｊ’＝５１−１ｚ　、Ｊ
＝８１−１ｚ　、Ｃ，−Ｉ−１）　。

６．６９　（２）ｉ、ｂ　Ｓ　、ｈ）　。

６．９４（１Ｍ、ｓ、入）。

９．７０　（ｕｉ、　ｄ　、　Ｊ　＝８）ｉｚ　、−Ｃ
ＯＮＦＩ−）同様にして、ｌｔｙの化合物な得だ。

０７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）
−３ｉＣ１−（２，３−ジオキン−１，２，３，＝１−
テトラヒドロピラジニル）〕メチル）−△３−セフェム
ー４−２フルポン酸（化合物Ｄ） 融点　１８２〜１８３℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ　）ｃｍ−’　；　Ｊ／Ｃ＝０１７７０，
１６９０，１６７０，１６４ＯＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳ　
Ｏ）　δ値： ３．４４　（２１−１、ｂ　ｓ　、　Ｃ，、−）１　）
　。

４．４２−５．００　（２Ｈ、ＡＢｑ、Ｊ　＝　１５Ｈ
ｚ　、Ｓｈ２　）　。

４．６０（２１−１，ｂｓ、−０山Ｃ０−）５．１９（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ６−ｎ）。

５．８４　　（ＩＨ，ｄｄ　　、Ｊ＝５Ｈｚ　　、Ｊ＝
８Ｈｚ　　、Ｃ７−ト１）ｓ９．５６　（１１−１，ｄ
　、　Ｊ　＝８）１ｚ　ｊ−ＣＯＮ）ｉ−）参考ε’ｌ
　２１３で得られた化合物の最小発育阻止υ度（Ａ１Ｉ
Ｃ）を慨−７に示す。

Ｍ　Ｉ　ＣＣ菌ｍ　１０　’　ｃｅｌ　ｉｓ／ｍ）　（
／’／ｍｇ）表　　−７ 特許出願人　富山化学工業株式会社 第１頁の続き ＠発　明　者　福岡義和 富山車載川原１−１０県営住宅４ ２０４ ＠発　明　者　南新三部 富山市中田１６７ ＠発　明　者　才用勇 富山市大泉中町７−５２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般・式 で表わされる７−アミノ−３−（ｉ−（４−置換または
   非置換−２，３−ジオキソ−１，２，３゜４−テトラヒ
   ドロピラジニル）〕〕メチルーセフェムー４−カルボン
   酪およびその塩類。 （２）点線で表わされる二重結合が３〜４位間にあるΔ
   ３−セフェム化合物である特許請求の範囲第（１）項記
   載の７−アミノ−３−〔ｔ−（４−置換または非置換−
   ２，３−ジオキソ−１，２゜３４−テトラヒドロピラジ
   ニル）〕〕メチルーセフェムー４−カルボン酸およびそ
   れらの塩類。 項記載の７−アミノ−ａ−（１−（４−置換または非置
   換−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
   ピラジニル）〕〕メチルーセフェムー４−カルボン酸お
   よびそれらの塩類。 （４１Ｒ３が水素原子である特許請求の範囲第（１）〜
   （３１項いずれかの項記載の７−アミノ−３−〔１−（
   ４−置換または非置換−２，３−ジオキソ−１，２，３
   ，４−テトラヒドロピラジニル）〕〕メチルーセフェム
   ー４−カルボン酸およびそれらの塩類。 （５７Ｒ’がアミノ基である特許請求の範囲第（１）〜
   （４）項いずれかの項記載の７−アミノ−３−〔１−（
   ４−置換または非置換−２，３−ジオキソ−１，２，３
   ，４−テトラヒドロピラジニル）〕〕メチルーセフェム
   ー４−カルボン酸およびそれらの塩類。 （６）　　Ｒ２が水素原子であ、る特許請求の範囲第（
   １）〜（５）項いずれかの項記載の７−アミノ−３−〔
   １−（４−置換または非置換）　−２，３−ジオキソ−
   １，２，３，４−テトラヒドロピラジニル）〕〕メチル
   ーセフェムー４−カルボン酸およびそれらの塩類。 （力　Ｒ２が置換されていてもよいアルキル基である特
   許請求の範囲第（１）〜（５）項し・ずれかの項記載の
   ７−アミノ−３−（１−（４−置換または非置換−２，
   ３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニ
   ル）〕〕メチルーセフェムー４−カルボン酸およびそれ
   らの塩類。 （８）　　Ｒ２カＭ　％されていてもよいシクロアルキ
   ル基である特許請求の範囲第（１）〜（５）項いずれか
   の項記載の７−アミノ−３−（１−（４−置換または非
   置換−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
   ロピラジニル）〕〕メチルーセフェムー４−カルボン酸
   およびそれらの塩類。 （９）　　Ｒ２カＫ　換されていてもよいアルアルキル
   基である特許請求の範囲第（１）〜（５）項（・ずれか
   の項記載の７−アミノ−３−［１−（４−置換または非
   置換−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
   ロピラジニル）〕〕メチルーセフェムー４−カルボン酸
   およびそれらの塩類。 た意味を有する。）で表わされる基である特許請求の範
   囲第（１）〜（５）項（・ずれかの項記載の７−アミノ
   −３−（：１−（４−置換または非置換−２，３−ジオ
   キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル）〕〕
   メチルーセフェムー４−カルボン酸およびそれらの塩類
   。 Ｑｌ）　　Ｒ’およびＲｏがアルキル基である特Ｆｔ’
   請求のｎ１ｒｌ囲第（＋１））項記載の７−アミノ−３
   −１：１−（４−置換または非置換−２，３−ジオキソ
   ーエ。 ２．３．４−テトラヒドロピラジニル）〕〕メチルーセ
   フェムー４−カルボン酸およびそれらの塩類。 （１２）　　一般式 で表わされるセファロスポラン酸類またはそれらの塩類
   に、酸または酸の錯化合物の存在下、一般式 で表わきれる１−ｆｔ換または非丁行換−２，３−ジオ
   キン−１，２，３，４−テトラヒドロピラジンまたは古
   の塩を反応させ、所望により次いでエステル形成基の脱
   離またはカルボキシル基をエステル化または塩とするこ
   とを特徴とする 一般式 で表わされる７−アミノ−３−［：１−（、ｉ　−置換
   または非置換−２，３−ジオキン−１，２゜３．４−テ
   トラ、ヒドロピラジニル）〕〕メチルーセフェムー４−
   カルボン酸またはそれらの塩類の製造法。 あるΔ３−セフェム化合物である特許請求の範囲第（１
   ２）項記載の７−アミノ−３−［：１−（４−置換また
   は非置換−２，３−ジオキソ−１，２゜３．４−テトラ
   ヒドロピラジニル）〕〕メチルーセフｘムー４−カルボ
   ン酸またはそれらの塩類の製造法。 項記載の７−アミノ−３−［：１−（４−置換または非
   置換−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
   ロピラジニル）〕〕メチルーセフェムー４−カルボン酸
   またはそれらの塩類の製造法。 ０５）酸または酸の錯化合物がルイス酸またはルイス酸
   の錯化合物である特許請求の範囲第α２〜α４）項（・
   ずれかの項記載の７−アミノ−３−［１−（４−置換ま
   たは非置換−２，３−ジオキン−１，２，３，４−テト
   ラヒドロピラジニル）〕〕メチルーセフェムー４−カル
   ボン酸またはそれらの塩類の製造法。 ０６）　　ルイス酸またはルイス酸の錯化合物が三弗化
   硼素または三弗化硼素の錯化合物である特許請求の範囲
   第Ｑ５１項記載の７−アミノ−３−（１−（４−置換ま
   たは非置換−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テト
   ラヒドロピラジニル）〕〕メチルーセフェムー４−カル
   ボン酸またはそれらの塩類の製造法。 ０７）Ｘがアセトキシ基である特許請求の範囲第０２ｉ
   〜（１６）項いずれかの項記載の７−アミノ−３−（１
   −（４−置換または非置換−２，３−ジオキソ−１，２
   ，３，４−７″トラヒドロピラジニル）〕〕メチルーセ
   フェムー４−カルボン酸類たはそれらの塩類の製造法。 （１８１Ｒ２が水素原子または置換されて（・てもよ（
   ・アルキル、シクロアルキルまたはアルアルキ前記した
   章味を有する。）で表わされる基である特許請求の範囲
   第（ｔ２）〜０７）硬いずれかの項記載の７−アミノ−
   ３−［：１−（４−置換または非置換−２，３−ジオキ
   ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル）〕〕メ
   チルーセフェムー４−カルボン酸またはそれらの塩かの
   製造法。 （１９反応を有機溶媒中で行うことを特徴とする特許請
   求の範囲第（１２）〜αυ項（・ずれかの項記載の７−
   アミノ−３−［：１−（４−１Ｗ、換または非置換−２
   ，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジ
   ニル）〕〕メチルーセフェムー４−カルボン酸またはそ
   れらの塩類の製造法。