JPS58167595A - セフアロスポリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質活性を有するセファロスポリン化合物
の調製に使用されうる新規な化合物に関する。

本明細書でいう「セファロスポリン化合物」ｔｉ［Ｊ、
１ｎｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　Ｊ　ｆｆｌ　８４　＊
第３４００員（１９６２年）の記載による「七ファム」
に関連して分類学的に命名されている。「セファム」な
る用語Ｒ１１個の二重結合を有する基本的なセファム構
造を指称する。

抗菌作用を有する多くのセファロスポリン化合物が当業
上知られている。一般に、これらは３−位に置換メチル
基を有し、そしてまた通常４−位がカルボキシ基によっ
て、そして７β−位がアシルアミド基によって置換され
ている。

ある場合にはこれら化合物はさらにその他の位置、例え
ば２−位において（例えば１個または２個のメチル基ま
たはメチレン基によって）および／またＩｄ　７　ａ−
位において（例えば低級アルキル、アルコキシまたはア
ルキルチオ基によって）置換されていてもよい。

５−置換基がアセトキシメチル基以外であるこの種のセ
ファロスポリン化合物ｔｉ３−７セトキシメチルセフア
ロスボリンのアセトキシ基を直接求核性置換することに
より調製されうる。

後者の形式のセファロスポリン化合物は、３−アセトキ
シメチル置換基がセファロスポリンＣ中に存在するので
、かかる求核性置換反応の好都合な出発物質であると考
えられ、このものは発酔により産生されそして一般に抗
菌的に活性なセファロスポリンの調製に使用される出発
物質である。しかしながら、アセトキシ基は良好に離脱
する基でｔ−ｔｆｉいので、置換反応はいくつ力ψ求核
性試薬では不成功でありうるしそしてその他の場合でも
低収量である。

発酵により産生されそして３−置換メチルセファロスポ
リンの調製に使用されうる代替出発物質はセファロスポ
リンＣの３−ヒドロキシメチル類伊、体であるデスアセ
チルセファロスポリンＣである。しかしながら、この出
発物質管用いる場合、所望の置換基を導入するためＫは
反応順序のどこかの段階で容易に置換しうる置換基ｔ５
−メチル基に（例えばヒドロキシ基のアシル化により）
導入する仁とが必要である。

今やフェノキシアセトキシ基がかかる求核性置換反応に
おいて有効でそして特に有用な離脱性基であることが見
出された。

３−フェノキシアセトキシメチル基Ｖ有するセファロス
ポリン化合物はこねまで伺ら詳細に記載さねていない。

多動のアシルオキシ基がセファロスポリンの３−位での
求核性置換反応のための置換しうる置換基として以前に
記載されている。すなわち、英国特許第１２４１６５７
号明細書にけ３−位に−ＣＨ２Ｘ基を有するセファロス
ポリン化合物が記載されており、この化合物はある範囲
の求核基と容易に求核性置換反応しうる。Ｘ基＃′ｉ４
より大きくないｐＫａ値を有する酸ＨＸの残基と定義さ
れ、そしてかかる酸の例にけα−炭素上に少くとも１個
の電子吸引性置換基を有する酢酸誘導体が包含される。

この意味においてはフェノキシ酢酸について例の記述も
ない。英国特許第１２４１６５７号明細書にはラクトン
化′を阻止するためＫＸがアシルオキシ基であるセファ
ロスポリンの４−カルボキシル基を保護する仁とが一般
に必要であると記載さカている。

英国特許９１１４１２９５号明細書ＫＦｉ、３−ヒドロ
キシメチルセファロスポリンの４−カルボキシル基をア
ラルキル化し、保護された化合物の３−ヒドロキシメチ
ル基をアシル化し、そして次に４−カルボキシル基から
アラルキル基を除去することにょる５−位にアシルオキ
シメチル基を有するセファロスポリン抗生物質化合物の
製法が記載されている。続くアシル化におけるラクトン
化を阻止するために４−カルボキシル基の保静か遂行さ
力、る。セファロスポリン生成物のアシルオキシ基はい
ずれのカルボキシルアシルオキシ基でもよくぞして３−
位のアシル部分＃′ｉ７−＠鎖位のアシル基に関して同
様に定義されうると記載されている。適当な７−アシル
基のリストにはフェノキシアセチルが包含されているか
、しがし５−フェノキシアセトキシメチル基を有する化
合物は例示されていない。

離脱性基としてのフェノキシアセトキシ基の使用に関し
ては何の言及もない。

１１１Ｊ記ノように、本発明者ら＃′ｉフェノキシアセ
トキシ基がセフ７ａスポリンの３−位での求核性置換反
応にとって特に有用な離脱性基であることを舅、出し次
。特に、３−フェノキシアセトキシメチルセファロスポ
リン化合物の製造中またけ千わらとの引続いての求核性
置換反応中に、ラクトン化阻止のために４−カルボキシ
ル基を保護する必ｌ！！けないことを見出し念。すなわ
ち、３−フェノキシアセトキシ基が通常の反応条件下に
、セファロスポリンの４−位の遊離カルボキシル基とい
がなる有意な程度にもラクトン形成を来さない・容易に
置換できかつ効果的な離脱性基であることを見出した。

それゆえたとえ４−カルボキシル基が保蹄さねていない
場合でも３−フェノキシアセトキシメチルセファロスポ
リン化合物祉高収量で調製できそしてまた３−（置換メ
チル）−セファロスポリンに高収率で変換されうる。そ
れゆえこの新規な中間体の使用は、４−カルボキシル基
を保饅しそして脱保護する工程を回避することＫよりセ
ファロスポリ／抗生物質の製造の全工程における経済性
および効率の増大をもたらす。

かよ’３ＶＣ，５−位がフェノキシアセトキシメチル基
でｔ換されたセファロスポリン化合物は本発明による新
規化合物であってこれらけ求核性試薬の残基を担持する
３−メチル基を有するセファロスポリン抗生物質合成に
おける特に有用な中間体である。

従って、本発明けその一つの観点においては一般式 〔式中Ｒ１Ｊｄ水素原子またはアシル基を表わし、Ｂ２
１ｔ水素原子またはカルボキシル保護基（例えばアルコ
ール、フェノール、シラノールオたけスタンナノールの
エステル形成性残基であってこれら残基は容易に除去さ
れうるものが好ましい）を表わしそしてＲ５１ｊ低級ア
ルキル、アルキルチオま声はアルコキシ基（例えばメト
キシ基）または好オしくけ水素原子を表わす〕を有する
化合物および適切な場合は酸または塩基とのそれらの塩
（例えばナトリウムま念はカリウム塩のようなアルカリ
金属塩、カルシウム塩のようなフルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩および有機アミン塩、および無機１友は有
機酸例えば劃り硫酸、臭化水素酸、帽り酢酸、乳酸、マ
レイン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、ｐ
−トルエンスルホン酸ｔ＊ｔｉｚタンスルホン酸との塩
）を提供するものである。

一般式（１）の化合物において、Ｒ２＃ｉ好ましくは水
素原子である。しかしながらＲ２がカルボキシル保額基
を表わす場合、これは好都合ＫＦｉ慣用のカルボキシル
保■基、例えばＪ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｏ氏編ｒＰｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏ＋ｒｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　Ｃ’ｈｅｍｉｓｔｒｙＪ（プレナムプレス発行）に
記載されるものから選択されうる。

Ｒ１がアシル基である場合、これは例えばβ−ラクタム
技術において知られた広範囲の側鎖アシル基から選択さ
れうる。アシルアミド基がアミン、ヒドロキシ、カルボ
キシル基たけメルカプト基のよう力置換基を有する場合
、これらは適切に任意の慣用の保護基、例えば前記出版
物に記載されるような保護基により保額されうることが
認識されよう。

従って例えばアミノ基は任意の以下の基で置換すること
罠より保護されうる。ホルオル、場合により置換されて
いてもよい低級アルカノイル例えばアセチルまたはクロ
ロアセチル、アリール低級アルカノイル例えばフェニル
アセチル、アリールオキシ低級アルカノイル例えばフェ
ノキシアセチル、アロイル例えばベンゾイル、場合によ
りを換されていてもよい低級アルコキシカルボニル例え
ばｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、
第３ブトキシカルボニルｔ＊ｔ１２，２．２−　）　Ｉ
Ｊジクロロトキシカルボニル、アリール低級アルコキシ
カルボニル例えばベンジルオキシカルボニルまたはジフ
ェニルメトキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニ
ル例えば１−アダマンチルオキシカルボニル、低級アル
キルスルホニル例えばメタンスルホニル、アリールスル
ホニルｆＦＩＪｔｔｆｐ−）ルエンスルホニル、スルフ
ィニル例ＬＩｄ　ｏ　−ｔ　ｆｌニーＦｉｐ　−ニトロ
フェニルスルフィニル、アリールメチル例えばト１　フ
ェニルメチル、シッフ塩基を形成するアルデヒドおよび
ケトン例えばベンズアルデヒド、サリチルアルデヒドま
たはアセト酢酸エステルとの反応により形成されるイリ
デン基、または保護されたアミノ基の窒素原子が７タル
イミド壕友はジヒドロピリジン環のような複素瑛の一部
分を構成しうる。

ヒドロキシルおよびメルカプト保護基の例にけ前記のア
ミノ保護性カルボキシルおよびスルホニツクアシル基、
低級アルキル基例えば第５ブチル、アラルキル基例えば
ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル
、およびシリル基例えばトリメチルシリルが包含される
。

カルボキシル基は例えばＢ２について前記したようなエ
ステル形成性残基を用いてエステルを形成させることに
より保護されうる。従ってカルボキシル保護基の例には
未置換ｔたは置換アルキル基例えば第３ブチルおよび２
，２．２−　トＩＪクロロエチル、未置換または置換ア
ラルキル基例えばｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジルおよびジフェニルメチル、およびシリル基例えば
トリメチルシリルが包含される。

所望の場合は、保護基は当業上周知の方法例えば加水分
解的か、還元的かまたは酸で誘起され念解ｑＭｆｆより
適切にセファロスポリン化合物から除去されうる。しか
しながら、これら方法のいくつかＦｊ−５−フェノキシ
アセチル基をも除去しうるので、フェノキシアセトキシ
置換基の置換後までいずれの保護基も除去しないことが
好ましい。

Ｒ１がアシル基を表わす場合に存在しうる具体的なアシ
ル基は例えば４０個までの炭素原子を含有しそして下記
リストに説明されるが、こわがすべてではない。

（ｉ）　　Ｒ’ＣｎＨ２ｎＣ０−（ここでＲａＦｉ場合
により置換されていて屯よいアリール（炭素ｌｌま良は
複素衰入シクロアルキル、シクロアルカジェニルｉたは
非芳香族またはメンイオン性複素環式基でありそしてｎ
　ｔｉＯまたは１〜４の整数である）。この基の例には
フェニルアセチル、チェンー２−および−３−イルアセ
チル、フルー２−および−３−イルアセチル、３−およ
び４−イソオキサシリルアセチル、ピリジルアセチル、
テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアゾリ
ルアセチル、シクロヘキサジェニルアセチルまたはシト
ノンアセチル基が包含され、これらのいずれも場合によ
り例えばハロゲン原子またはニトロ、ヒトｍｌキシ、ア
ミン、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アシル
オキシ基によって置換さねていてよい。ｎが０以外であ
る場合、ｑＩｆにｎが１である場合、アシル基のａ−炭
素原子は例えばヒドロキシ、保験されたヒドロキシ（例
えばアセトキシのような低級アルカノイルオキシ）、ア
ミン、保護されたアミノ、カルボキシ、保護されたカル
ボキシ、スルホネート、ヒドロキシイミノ、アシルオキ
シイミノ（例えば、アセトキシイミノのような低級アル
カノイルオキシイミノｔたはモノ−またはジ−クロロア
セトキシイミノのようが八日置換低級アルカノイルオキ
シイミノ）ｔたけエーテル化されたオキシイミノ（例え
ばメトキシイｉ）ま念は第３ブトキシイミノのような低
級アルコキシイミノ、カルボキシメトキシイミノまたは
２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノのような置換
低級アルコキシイミノ、１〜カルボキシシクロブドー１
−オキシイミノのような低級シクロアルコキシイミノま
たは置換低級シクロアルコキシイミノ、またはフェノキ
シイミノのようなアリールオキシイミノ）基によって置
換さねうる。

この糧のα−置換アシル基の例には２−（フルー２−イ
ル）−２−ノドキシイミノアセチル、２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル
および２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセチル
が包含される。

（ｉｉ）　　ｃｎＨ２ｎ＋１ｃｏ　（ここでｎは０また
＃ｉ１〜７の整数である）。このアルキル基は直鎖状ｔ
たは分枝鎖状であってよくそして酸素または硫黄が中間
に介在できそして／または例えばハロゲン原子、シアノ
基、カルボキシまたは保護され次カルボキシ基、アルコ
キシカルボニル基、ヒドロキシまたは保饅されたヒドロ
キシ基またはカルボキシ部分が場合により置換されてい
てよいカルボキシカルボニル基（Ｃｏ−Ｃｏｏ）１）に
よって置換されていてよい。かかる基の例にはホルミル
、シアノアセチル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オク
タノイル、ブチルチオアセチルおよびカルボキシブタノ
イルが包含される。

（…） ｂ ■ Ｒ”（ＣＨ２）ｐＺＣ−ＣＯ− ｃ （式中ＢＰＬけ前記（１）Ｋ定義された意味を有し、ｐ
けＯｆたけ１であり、ＲｂおよびＲｅは同一または異な
りでそれぞれ水素、フェニル、ベンジル、フェネチルｔ
ｅは低級アルキルを表わしそしてｚ＃ｉ酸素またｔｉ硫
黄原子である）。この基の例にはフェノキシアセチルお
よびピリジルチオアセチルが包含される。

ＨＯＯＣ−ＣＨ・（ＣＨ２）ｓＣＯ− １！ｌＨ７ またはそのＮ−保−されたおよび／またはカルボキシル
保睦された誘導体。ここでアミノ保饅基および／ｌたは
カルボキシル保霞基は前記されたとおりである。

本明細書で使用される「低級」なる用語は関係する基が
アルキル部分中忙望ましくＦｉ１〜６個、好オしくｔｉ
１〜４個の炭素原子を含有することを示す。アリールお
よびアロイル基は好都合にはアリール部分中に６〜１８
個の炭素原子を含有する。

本発明による化合物は下記方法によりｌＩｌ製されうる
。この方法は本発明のもう一つの特徴を構成する。

３−位にヒドロキシメチル基を有するセファミスポリン
化合物、より特別には式 （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ｄ前記定義のとおりである
）を有する化合物オ逢は適切な場合はその壇をフェノキ
シアセチル化し、しかる後それぞわの場合において必要
ならばそして／または所望ならば任意の下記反応を任意
の適切な順序で実施しうる。

（ｉ）　　Ｒ’がアシルアミド基である化合物をＮ−親
子シル化して７−アミノ化合物を形成させる仁と、 （ｉｉ）　　Ｒ１が水素である化合物をＮ−アシル化し
て所望のアシルアミド基Ｈ１ｉ形成させること、Ｇ１１
）　　カルボキシル基を塩またはエステル機能に変換さ
せること、 ｌｖ）　　任意のカルボキシル保霞基、〇−保饅基、８
−保農基および／またｔｉＮ−保饅基を除去する仁と、
および （Ｖ）　　塩基性基を塩機能に変換させること。

この方法のフェノキシアセチル化段階は任意の好都合な
方法、例えば式（ＩＩ）の化合物を適当なアシル化剤と
反応させることによシ遂行されうる。

アシル化剤は好都合にはフェノキシ酢酸の反応性誘導体
例えばフェノキシアセチルハライド（例えばフェノキシ
アセチルクロライドｔ＋けブロマイド）、着たけ無水物
ｉ念はフェノキシ酢酸の活性化エステルでありうる。あ
るいＦｉｉたフェノキシ酢酸それ自体がアシル化剤とし
て使用でき、その場合縮合剤例えばＮ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ′−γ−
ジメチルアミノプロピルカルボジイミドのようなカルボ
ジイミドが存在するのが望ましい。

フェノキシアセチル化は好６合にＦｉ−ｓｏ℃〜十５０
℃好ましくＦｉｏ℃〜＋３０℃で遂行される。

この反応は好ましくは無水である不活性有機溶媒中でそ
してアシル化剤がアシルハライドである場合は望着しく
＃′ｉ酸結合剤の存在下に実施されるのが好都合である
。使用されうる溶媒の例には、ジメチルアセトアミドの
ようなアミド、テトラヒドロフランのようなエーテル、
アセトンのようなケトン、メチレンクロライドのような
・・ロケ゛ン化巌化水素およびアセトニトリルのよ５ｎ
ニトリルが包含される。好ましい溶媒はジメチルアセト
アミドである。酸結合剤の例には第３アミン例えばトリ
エチルアミンまたはジメチルアニリン、無機塩基例えば
、炭酸カルシウムまたは重炭酸ナトリウム、およびアシ
ル化反応中に遊離されりＩ・ロゲン化水素を結合するオ
キシラン例えば低級１，２−アルキレンオキシド（例え
ば玉チレンオキシドまたはプロピレンオキシド）が包含
される。

フェノキシアセチル化反応が式（ＩＩ）　（式中Ｒ１は
水素である）の化合物を用いて実施される場合、得られ
る式（１）の化合物が７−フエツキシアセトアミド基な
らびに３−フェノキシアセトキシメチル基を有している
ことは認識されよう。

同様に、式（１）中のＢ１が遊離の７ミノ基またはヒド
ロキシル基を含有するアシルアミド基である場合これら
は反応中にフェノキシアセチル化されよう。それゆえ使
用されるフェノキシアセチル化剤の量は出発物賞中にか
かる反応性の基がどれだけ存在するかに左右される。

前記したように、３−位に容易に置換されうる置換基を
導入する場合ラクトンの形成ｔｍ止するためにアシル化
の間５−ヒドロキシメチルセファロスポリンの４−カル
ボキシル基會保霞することがこれまて一般に必要であっ
たが、驚ろくべきことに本発明のフェノキシアセチル化
法はたとえ出発セファロスポリンの４−位に遊離のカル
ボキシル基が存在していてもラクトン化することなく進
行することが見出された。

前記のＮ−説アシル化反応（１）＃ｉ常法例えば英国特
許第１０４１９８５号および同第１５９１４３７号各明
細書に記載の方法により遂行されうる。

同様忙前記のＮ−アシル化反応０１）は慣用の手段、例
えば英国特許第１３９９０８６号明細書忙記載の方法に
より実施されうる。

前記反応（２）〜６／）も画業上周知の方法、例えば英
国特許第１５９９０８６号、同第１３４２２４１号およ
び同第２０１８７６４　Ａ号各明細書に記載の方法によ
り遂行されうる。

式（１）の出発化合物は既知化合物でありそして常法例
えば英１３ｉ１１！！＃許第１５９９０８６号明細書の
記載のようにして７−アミノ−５−ヒドロキシメチルセ
フ−３−エム−４−カルボン酸のＮ−アシル化により得
られうる。

本発明による新規化合物は広いｌ１ｍの５−（置換メチ
ル）基を有するセファロスポリン化合物の製造に使用さ
れうる。従って、この化合物は窒素、硫黄および酸素含
有求核性試薬とのような求核性置換反応に付さねつる。

これら反応は例えば英国特許第１５９９０８６号、同＄
２０２５３９８号および同１Ｎ、　２０２７６９１号各
明細書に記載のような当業上訝知の方法と同様にして遂
行されうる。

前記したように、５−置換メチル基金担持する抗菌的に
有用なセファロスポリン化合物の製法全体［ｂける基本
的出発物置は、一般にセファロスポリンＣ１すなわち（
６Ｒ，７Ｒ）　−７−［Ｄ−５−アミノ−５−カルボキ
シはンタンアミド］−４−（アセトキシメチル）セフ−
３−エム−４−カルボン酸およびその塩例えばそのす）
　ＩＪウムｆたけカリウム塩、またはデスアセチルセフ
ァロスポリンＣ１すなわちセファロスポリンＣの３−ヒ
ドロキシメチル類似体シよびその塩である。セファロス
ポリンＣけ例えば英国特許第１４７４５１９号および同
第１５５１２１２号各明細書に記載の方法によりデスア
セチルセファロスポリンＣＫ変換されうる。本発明によ
る化合物はかかる全過程において、例えばデスアセチル
セファロスポリンＣま次は本発明による化合物（Ｂｊけ
Ｎ−保時され念アミノアジポイル基である）′ｆ影形成
せるためＫより好ましくはそのＮ−保農された誘導体を
フェノキシアセチル化することにより使用でき、し７か
るのち所望の最終生成物の３−位の基が求核性置換によ
り導入されうる。適切な場合は次にＮ−検層されたアミ
ノアジポイル基を最終セファロスポリン生成物中に所望
される７−アシル置換基で置換しうる。

従って、中間体として、好ましい式（］）の化合物には
デスアセチルセファロスポリンＣから誘導され、そして
式 （） （式中Ｂ４　＃ｉ水素でありそしてＲ５け例えば前記し
たような１価のアミノ保睡基であるか、またｉＪ　Ｒ４
とＲ５とが一緒になって例えば前記したような２価のア
ミノ保霞基を構成する）を有する化合物およびその塩が
包含される。Ｒ４が水素でありセしてＲ５がＮ−ベンゾ
イル基であるのが好ましい。

本発明によるセファロスポリン抗生物質化合物の製造中
間体としてのそれらの主なる用途に加え、それら自体が
、黄色１葡球菌、大腸菌、プロピデンス種（Ｐｒｏｖｉ
ｄｅｎｃｅ　ｓｐ＠ｃｉｅｓ）およびインフルエンザ菌
のような広範なグラム陽性およびグラム陰性側１ｉＫ対
して抗菌作用を示す。式（１）の抗生物質化合物はこの
ように糧々の細菌感染の治療に使用されうる。

かかる化合物は一般に既知の抗菌的に活性なセファロス
ポリン中に存在する７−アシルアミド基を有していよう
。従って例えば式（１）の抗生物質化合物においてＲＩ
　Ｆｉ式 ％式％ （ （式中Ｆｌａｔｊ前記した意味、好ましくは場合により
置換されていてもよいフェニル、チェニル、フリル、イ
ンオキサシリル、ピリジル、テトラゾリル、チアゾリル
、チアジアゾリル、シクロヘキサジェニルまたけシトノ
ン基を意味し、　Ｒ（１は水素原子、場合により置換さ
れていて本よい低級アルキル着たけシクロアルキル基、
またけアシル基であり、そして−０Ｒｄ基はカルボニル
基罠対してシン配置にある）を有する基でありうる。

本発明の抗生物質化合物は他の抗生物質と同様の任意の
慣用方法で投与用に処方で！！千れゆえ本発明はヒトま
念は動物用医薬に使用するのに適合した本発明による抗
生物質化合物からなる薬学的組成物をもその範囲内に包
含する。かかる組成物は任意の必要な薬学的担体またけ
賦形剤管用いて慣用の方法で使用するのに提供されうる
。

本発明による抗生物質化合物は注射用に処方できそして
必要ならば防腐剤を添加してアンプ■・ゝ。

ル中で羊位薬量形態でかまたはバイアル容器中で提供さ
れうる。この組成物はｔた油性着たは水性ビヒクル中の
懸濁液、溶液または乳濁液のような形態をもとることが
できそして懸濁剤、安定剤および／またけ分散剤のよう
な処方剤をも含有しうる。あるい＃：ｔｆた活性成分は
使用前に適鳩なビヒクル例えば滅菌され逢パイロジエン
不含水を用いて再構成する次めの粉末形態でありうる。

この抗生物質化合物はまた例えばカカオ脂または他のグ
リセリドのような慣用の生薬基剤を含有する生薬として
処方されうる。

動物医薬用の組成物は例えば長期持続性または速効性基
剤中における乳腺内製剤として処方されうる。

組成物は投与方法に応じて０．１ｓ以上、例えば０．１
〜９９チの活性物質を含有しうる。組成物が薬量単位か
らなる場合、各単位は好ましくは１００〜３０００■、
例えば２００〜２０００岬の活性成分を含有していよう
。成人したヒトの治療に使用される薬用量は投与の経路
および頻度に応じて好ましくｉｊ１日当り５００〜１２
０００Ｗ、例えば１５００〜９０００岬である。例ズげ
成人したヒトの治療においては１日当り１０００〜４０
００岬の静脈または筋肉内投与で通常充分である。

本発明による抗生物質化合物は抗生物質例えばはニジリ
ンｔ＋け他のセファロスポリンのような他の治療剤と組
み合せて投与されうる。

以下の例により本発明を説明する。温度はすべてｃｙｃ
よる。

プロトン磁気共鳴（ｎ、ｍ、ｒ、）スはクトルＦ′ｉ１
００ＭＨ２で測定された。積分は帰属と一致する。カッ
プリング定数ＪｉｊＨｖであり、サインは判定されなか
った。ｓｗ１重項、ａ＝２重項、ｔ−３重項、ｍ＝多重
項そしてＡＢｑ−ＡＢ４重項である。

ＴＦＡはトリフルオロ酢−である。

アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　）Ｔ、、＊２Ｆ
ｉ米国ローム・アンド・ハース（Ｒｏｂｍ　ａｎｄ　Ｈ
ａａＦｌ）社から販売されている弱塩基性高分子量第２
アミンである。

例　　１ ＜６Ｒ，７Ｒ）　−７−ＣＤ　−５−ばンズアミドー５
−カルボキシはンタンアミド）−！５−（フェノキシア
セトキシメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸モノ
ナトリウム塩 Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド１ｏｄ）中のカリウム（
６Ｒ，７Ｒ）　−７−（Ｄ　−５−アミノ−５−カルボ
キシ２ンタンアミド）−５−（ヒドロキシメチル）セフ
−５−エム−４−カルホキシレー）（＆２ｆ）に−５℃
で塩化ベンゾイル（２，８ｍｇ）を攪拌下に満願した。

室温で１時間攪拌を継続しそして０℃に冷却した後、フ
ェノキシアセチルクロライド（１５ｙｄ）を満願した。

この混合物を周囲温度で１時間攪拌しそして次にメタノ
ール（２，５ｍ）を添加した。１５分間攪拌した後この
混合物を酢酸エチル（８０ｍ）と水（４０ｍ／）との間
に分配しそして有機層を蒸発させて泡状物（１４，６９
）ｆ得、　コｔＬｆ７セ）　ｙ　（４０ｓｄ）中にとっ
た。メタノール（２０ｍ）中の無水酢酸ナトリウム（１
，６４ｆ）の溶液を加え、そして冷却下に熟成させたの
ち沈積し次結晶性固体を真空Ｖ過により集め、メタノー
ル／アセトン（１：２）およびアセトンで洗いそして室
温で真空下に乾燥させて標記化合物を得た。７．Ｏｆ、
　ｒ　（ＤＭ８０−４６）　：１．３０　　（（１，Ｊ
　ｅＨｚ、　　７−アミド−ＮＨ）：　　１．５４　　
（ｄ、　　Ｊ７Ｆｌｅ。

ベンズアミド−ＮＨ）；　２．Ｑ〜五２（ベンズアミド
−およびフェノキシ−）：　４．５０　（ａｄ、　Ｊ　
８．４Ｈ２，０７Ｈ）：！ＬＯ９（（１，Ｊ　４Ｈ２，
Ｃ６Ｈ）：　４．８６および５．１０　（ＡＢｑ、　Ｊ
　１２Ｈｚ、　Ｃ５−ＣＨ２−）；　５．２４　（フェ
ノキシアセテート−〇）（２）；および７．６−８．０
　（−（ＣＨ２）２−Ｃ１１２−Ｃｏ）。

例　　２ （６Ｂ、７Ｒ）　−７−ＣＤ　−５−フェノキシアセト
アミド−５−カルボキシペンタンアミド〕−３−（フェ
ノキシアセトキシメチル）セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ジカリウム塩 カリウム（６Ｆｌ、７Ｒ）　−７−（Ｄ　−５−アミノ
−５−カルボキシはンタンアミド）−３−（ヒドロキシ
メチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート（６，
５ｆ）およびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（２４ｍ）
からなる攪拌している混合物中ｆｆ１ｔ下にフェノキシ
アセチルクロライド（４，８ｍ）ｆ２０分間かけて加え
た。この反応混合物ｆＯ℃で１時間攪拌し、３０分後に
プロピレンオキシ）’（１，４ｍ）を加えた。周囲温度
で２時間経過後この混合物を水（１０ｍ）中の炭酸カリ
ウム（２，２Ｆ）の溶液で処理しそして攪拌しているア
セトン（６５０ｍ）中に５分間か轄で加え友。生ずる懸
濁液を冷却下に熟成させそして上澄み液管領瀉して捨て
る。沈殿をアセトン（２００ｍ／）を用いてスラリーと
なし、固体ｔＦｊｌＫより集めそしてアセトンで洗いそ
して真空下に乾燥して標記化合物を得た。１ｏ、５ｔａ
黴量分析でＫＣｌの存在が示された。実測値：ｃ、４五
５９；　Ｈ，五８２；Ｎ、　５．０６４　Ｋ、　１５．
５；　Ｃ１，６，４’ｌ、Ｃ３ＱＨ２９Ｎｊ８０１１に
２十ｘｃｚ　１．５としての理論ｆｉ　：　Ｃ，４＆４
３；　Ｈ，＆５２：Ｎ、　５．０６’　Ｋ、　１６．５
：　Ｃ１，６，４９６，ｒ　（Ｄ２０／ＮａＨＣＣ１５
）；２．５〜！Ｌ２　（２ｘフェニル）　；　４−４２
　（ｄ＋　Ｊ　５　Ｈｖ　＋　Ｃ７−Ｈ）；５−０６　
（＋１．　Ｊ　５Ｈ２，Ｃ６−Ｈ）ｉ　４−９８および
５．４６　（ＡＢＱ　。

Ｊ　１２Ｈｅ、　Ｃ３−ｃＴｉ２−）：　５．７２　（
−ＣＴｊ−ＮＨ）；　６．７８および７、１１　（ＡＢ
ｑ　、　Ｊ　１８　Ｈ２，２Ｈ：　Ｃ７−Ｈ）；　７．
７２　（−ＣＴｊ２ＣＯＮＦ（−）：＆０〜ａ６　（４
Ｈ：　Ｃ’Ｈ−ＣＨ２−Ｃ’Ｈ２）。

例　　３ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−ＣＤ　−５−フェノキシアセト
了ミドー５−カルボキシペンタンアミド）　−５−（フ
ェノキシアセトキシメチル）セフ−３−エム−４−カル
ボン酸モノナトリウム塩 カリウム（（ＳＲ，７Ｒ）　−７−（Ｄ　−５−アきノ
ー５−カルボキシペンタンアミド）−５−（ヒドロキシ
メチシフセフ−３−エム−４−カルホキシレー）（４，
２Ｆ）およびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍ＋
／）の−１０ＤＫ冷却され九攪拌している混合物中にフ
ェノキシアセチルクロライド（４，１５ｇ１りを２０分
間かけて満願した。この混合物ｆ２５分間攪拌し、メタ
ノール（５ｍｇ）ｔ−加え、そしてこの混合物を水（２
０ｍ）およびメチレンクロライド（４０ｍ）の間に分配
した。有機層を分離し、水洗（！５Ｘ２１）＋／）Ｌ、
乾燥しそして蒸発させて油状物となし次。この油状物を
メタノール（２５ｍｇ）中に溶解させそしてメタノール
（１０−）中の無水酢酸ナトリウム（α８２ｆ）の溶液
を加え、そして冷却下に熟成させたのち、沈積した固体
ｔ濾過により集め、メタノールで洗いそして真空下に乾
燥して標記化合物を得た。

４．２Ｆ、２ｍ５ＬＸ（ｐＨ６の燐酸基）：　！５３８
　（ａ　１１３０）および２６８ｎｍ　（ａ　８８２５
）およびλ１ｎｆ：　２６＆５　（＃　８６２５）およ
び２７ｉ５ｎｍ　（ｇ　７３００ルｒ　（ＤＭＢＯｄ６
）”、　１．！５８　（（！ｅＪ　９Ｈｇ、　Ｃ７−Ｎ
Ｈ）：　１．９６　（ｄ、　Ｊ　８Ｈｚ、フェノキシア
セトアミド−ＮＨ）；　２．６−５．２　（２ｘフェニ
ル）；　４．８〜！ｔ４（Ｃ３−（Ｊ！２−）；　５．
２７　（フェノキシアセチル−（ｊ（２）；５．５３（
フェノキシアセトアミド−ＣＨ２）；　　５．８２　（
Ｃ’））−即）；７．８２　（−１’：’Ｈ２Ｃ０ＮＨ
−）；　ａｏ　〜ＥＬ５　（４Ｈ：　ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ
）（７−、％カールフィッシャー法による水分含量１．
０畳、ナトリウム含量２．９憾、Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５０１
１ＥＩＮａ＋水分１嗟としての理論値五４％。

例　　４ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−アはノー３−（フェノキシアセ
トキシメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸ジメチ
ルアニリン（３，４２ｓｄ）？含有するメチレンクロラ
イドＣ２４ｄ）中の（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（Ｄ−５−
ベンズアミド−５−カルボキシはンタンアミド）−！ｉ
−（フェノキシアセトキシメチル）セフ−５−エムー４
−カルボン酸モノナトリウム塙（２，８５Ｆ）の懸濁液
中にトリメチルクロロシラン（五４４ｄ）ｆ加え、そし
てこの混合物を周囲温度で５分間攪拌した。得られる溶
液を一４０℃に冷却しそして五塩化燐（２，７９ｆ）を
加えそしてこの混合物ヲ−３０℃で１時間攪拌した。予
め０℃に冷却されたブタン−１，３−ジオール（１７８
ｄ）およびメチレンクロライド（１５ｓｄ）の混合物を
反応混合物に加オー九。その混合物を水（１５ｍ）で抽
出しそして抽出液をメチレンクロライド（５−）で洗っ
た。水層を５℃に冷却し、濃水酸化アンモニウム水溶液
を用いてｐＨ五６に調整しそして生ずる懸濁液を１０分
間にわたりアセトン（３０ｍｇ）で処理した。固体を濾
過しそして濾過床を水およびアセトンで洗って標記化合
物を得た。２．５ｆ、νｍａ！　（ヌジョール）：　１
８（１５ｍ−’□−ラクタム）。τ（ＴＦＡ）：　２．
６５〜五１５（フェニル）；４．６５　（ｓ、　Ｃ６お
よびＣ７−Ｈ）ｉ　４．４２および４．７５　（ＡＢｑ
。

、７１４Ｈｚ、　Ｃ５−ＣＨ２−）；　５．１５　（ｓ
、　Ｐｈ０ＣＨ２−）および６．４　（ｓ、　２Ｈ：　
Ｃ２−Ｈ）ｏカールフィッシャー法による水分含量２．
　Ｏｑ＆　、実測値Ｃ，５１，３；　Ｔ（、４，５；　
Ｎ。

７．９％、Ｃ１６８１６０６Ｂ１．Ｉ２＋Ｈ２０２，０
＊とシテノｊｊ論饋：Ｃ，５１，６；　　）］、　４．
５；　Ｎ、　７．５５１１゜例　　５ （６Ｂ、７Ｒ）　−７−（Ｄ　−５−（ｎ−ブトキシカ
ルボニルアミド）−５−カルボキシはンタンア電ド）−
！Ｓ−（フェノキシアセトキシメチル）セフ−３−エム
−４−カルボン酸モノナトリウム塩 カリウム（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（Ｄ　−５−アミノ−
５−カルボキシはンタンアミド）−３−（ヒドロキシメ
チル）−セフ−５−エム−４−カルボキシレート（４０
ｙ）ｙ水（２００ｓｄ）中の重脚酸ナトＩＪ　ＩＩ）Ａ
（１７，２ｆ）の攪拌している溶液中［加えた。得られ
る溶液にクロロ蟻酸ｎ−ブチル（１２４ｄ）を加えそし
てその混合物を周囲温度で１時間半攪拌した。反応混合
物を５℃に冷却しそして酢酸エチル／アセトン（２：１
）混合物（！５００ｄ）？用い燐酸を使用してｐＨ２，
０で抽出した。

有機抽出Ｗｌｆ−水酸化アンモニウム（α８８０，７．
５２ｄ）で処理しそしてこの懸濁液ｆＯ℃に冷却し、Ｖ
遇しそして一過床を酢酸エチル／アセトン（２：１）？
Ｉ合物およびアセトンで洗い、次に真空下に４５℃で乾
燥しく６Ｒ，７Ｒ）　−７−（Ｄ　−５−（ｎ−ブトキ
シカルボニルアミド）−５−カルボキシインタンアミド
）−３−（ヒドロキシメチル）セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸モノアンモニウム塩を固体として得た。５４．
７ｔ０この固体（１４，７２ｆ）ＩＮ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド（４５ｍ）中のアセチルクロライド（２，１
３ｍ）およびメタノール（１，２ｍＱからなる攪拌して
いる混合物中に０℃で加えた。この混合物の温ｆｔ５℃
以下に保ってフェノキシアセチルクロライド（９，９ｄ
、）ｆ５分間かかつて添加した。仁の混合物を３０分間
攪拌して周囲温度まで加熱せしめ、メタノール（１０ｄ
）　ｆ加えそしてこの混合物ｆ５分間攪拌した。酢酸エ
チル（１２０ｍ）および半飽和塩化ナトリウム水溶液（
１２０ｍ／）の混合物を加え、上方の有機層を分離し、
そして半飽和塩化ナトリウム溶Ｗ！ＬＣ５ｙ６０ｙｄ）
で洗いそして蒸発させて油状物となす。この油状物をア
セトン（６０ｍ）中にとり、そしてメタノール（３０ｍ
）中の無水酢酸ナトリウム（２，４６Ｆ　）の溶液を加
えそして冷却下に熟成させたのち、沈積した固体を濾過
により集めそしてアセトン／メタノール（２：１）混合
物およびアセトンで洗いそして真空下に乾燥して標記化
合物を得た。１五Ｑｆ。

λｍａｘ　（ｐＨ６の燐酸塩）：　３３７．５　（膚９
４５）および２６２ｍｍ　（ｇ　７８１０）およびＪｉ
ｎｆ：　　２６５．５　（１７６８０）および２７＆５
ｎｍ　Ｄ　６５００）、ｆ　（Ｄ２０／ＮａＨＣＯ５）
：　　２．５−ｉｌ（フェニル）；　４．５９　（＋１
．　Ｊ’　５８ｍ、　Ｃ７−Ｈ）；　４．９　（ａＪ　
５　Ｈａ、　Ｃ６−Ｈ）；　４．８−５．４　（ＰｈＯ
ＣＨ２−およびＣ５−ｃ旦２）；５．９２　（Ｃ）ｌ−
ＮＦ（−および−ＣＯ２Ｃ■２−）；　４５７および１
６．９（ＡＢｑ　、Ｔ　１８　ＨＪ　２Ｈ：Ｃ２−Ｈ）
；　７．６５　（−Ｃｆｊ２−ＣＯＮＨ−）；８２、−
８８　Ｃ４Ｈ：　ｃｕ−ｃｕ２−ｃＨ２−および４Ｈ：
　−ｃｕ２−ｃｒ４２−ＣＢ５）および９．１４　（ｔ
、　Ｊ　７Ｈｚ、　−ＣＢ５）。

例　　６ （６Ｒ，７Ｂ）　−７−〔Ｄ　−５−インブトキシカル
ボニルアミド−５−カルボキシズンタンアミド〕−３−
（フェノキシアセトキシメチル〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸モ、ノナトリウム塩りロロ蝦酸イソブチル（
ａ２ｍ）を使用する以外は例５の記載と同様に操作する
ことにより、カリウム（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（Ｄ　−
５−アミノ−５−カルボキシはンタｙアミド）−５−（
ヒドロキシメチル）セフ−５−エム−４−カルホキシレ
ー）　（２０ｆ）を（６Ｒ，７Ｂ）　−７−ＣＤ　−５
−インブトキシカルボニルアミド−５−カルボキシはン
タンアミド）−３−（ヒドロキシメチル）セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸モノアンモニウム塩（固体１ｔ８ｆ
）に変換した。フェノキシアセチルクロライド（６，６
ｗ１）　１−使用してこの固体（１０，６ｆ）？標記化
合物ＫｌＫ換シｆｔＣＦ１１ｔ）。

ｒ　（Ｄ２０４１ａＨＣＯ３）　：　２．６−３．１５
　（フェニル）：４．４１（ｔｌ、　Ｊ５　Ｈ２Ｃｙ−
Ｈ）；　５．０１　（ｄ、、　Ｊ　５Ｈ２，Ｃ６−Ｈ）
；５−２　（ＡＢｑ　、　Ｊ　１４　Ｈ７，Ｃ５−ＣＢ
７−）’、　５．２１　（Ｐｈ（ｌｃｐ２−）ｉ＆０〜
６．３５　（ＣリーＮＨおよび−ｃ’ｏ２ｃ旦２−）；
　６．６２および娠９Ｓ（ＡＢｑ、　Ｊ　１８　Ｈ２，
２Ｈ：　Ｃ２−Ｈ）；　７．６５　（−ＣＨ２ＣＯＮＨ
−）：＆０−ＥＬ５　［−ＣＢ（ＣＴ（３）２　ｋ　！
び４）（：　ＣＩ（−ＣＪ（２−Ｃ’Ｈ２−）　オよび
９．１　（８，Ｊ　７　ＨＧ、　（ＣＨ３）２Ｃ）。λ
ｔｎａｘ　（ｐ）１６燐酸塩）：　５５９．５　Ｃｍ　
８２０）および２６５ｍｍ　（ａ　７９９５）およびλ
ｉｎｆ：　２５＆５　（ａ　７７４５）；　２６６−５
　（ａ　７９９５）および２７４ｍｍ　（ｇ　６６１０
）。ナトリウム含量Ａ３１Ｃ２７Ｈ３２０１１ＢＮ５Ｎ
＆としての理論値ｉｌｌ。

例　　７ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−ＣＤ　−５−べ／グアミド−５
−カルボキシはンタンアミド］−５−（１−ピリジニウ
ムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート 巌酸水素す）　ＩＪウム（Ｑ、６６ｆ）？含有する水（
１４ｍ）中に例１の生成物（５ｆ）を溶解させた。

ピリジン（２，９２ｍ）およびチオシアン酸カリウム（
８，８ｆ）を加λ−そしてこの混合物を５５〜６０℃で
４０分間攪拌した。温かい混合物をアセトン（８００ｍ
）中に注ぎ、沈積した固体を真空濾過により集め、ア竜
トン次にジエチルエーテルで洗いそして短時間吸引した
。

湿ったケーキを水（７０ｍ）中に溶解させ、そして蟻＠
（２，８６ｍ）を謬論し次にこの混合物管ジエチルエー
テル（８０ｍ）中アンバーライ）Ｉ、Ａ２樹脂（３２ｍ
）と約５分間攪拌した。有機層１水（１６ｍ）で逆洗し
そして合した水層をジエチルエーテルで抽出し次に回転
蒸発器で濃縮して少量（１五６ｔ）となした。オルト燐
酸を満願してｐ）（＋５．３から２．６に低下させそし
て冷却しつつ９０分間熟成させたのち、結晶性生成物を
真空Ｖ過によ秒集め、冷水法にアセトンで洗いそして真
空下に室温で一夜乾燥して標記化合物１得た。

２．２５ｆ、　ｔｌＶ（ｐ）１６の緩衡液）：　Ｅ：！
、　２８５　（λｌ！１ｌａＸ１％ ２５６．５）およびＥ、、、　２８３　（ｊｍａＸ　２
５五５）。τ（ＴＦＡ）：なかんず＜　［１９８（ｄ、
　Ｊ　６Ｈ２，ａ−ピリジニウム）；１．３５　（ｔ、
　Ｊ　６Ｈ２，γ−ピリジニウム）；　１．９５　（ｔ
、　ｙ６Ｈｗ　、β−ピリジニウム）：五８０および４
．６５　（ＡＢｑ、　、Ｔ１６　Ｈｖ、　−ＣＨ２−Ｐ
ｙｒ）；　＆１８および６に、６５（ＡＢｑ、Ｊ１Ｂ＋
−１ｚ、　　５−Ｃ）（２−）。

この標記化合物Ｆｉヨーロッパ特許出願第７０７０６号
明細書に記載されており、そしてその明細書に記載のよ
うに（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−３−（１−ヒＩＪ
　’；ニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシ
レートジ塩酸塩の調製、続いて抗菌的に活性な７−アシ
ルアミド−３−ピリジニウムメチルセファロスポリンへ
の変換に使用されつる。

例　　８ （ｓＲ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（フルー２−イ
ル）−２−ノドキシイミノアセトアミド）　−５−（フ
ェノキシアセトキシメチル）セフ−３−エム−４−カル
ボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）　−５−（ヒドロキシメチル）−７−１
１１ｓ）−２−（フルー２−イル）−２−ノドキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボンＩＩ（
３０ｆ）！ｒＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（１８０ｄ
）中に０℃で攪拌下に溶解させそしてフェノキシアセチ
ルクロライド（２４ｍ／）ｔＭ加処理した。この混合物
を３時間かかつて周囲温ａ″まで加温せしめ次に水（１
６０ｍ／）と酢酸エチル（３００ｍ）との間に分配、し
た。有機層を水、飽和食塩水および再ひ水で逐次的に洗
いそして次に減圧下に蒸発乾固させた。残留する油状物
を酢酸エチル（５０１１／）中に溶解させそして酢酸エ
チル（５０ｍ）中の２−エチルヘキサン酸ナトリウム（
１３ｆ）の溶液で処理した。生ずる溶液を減圧下に少量
となるまで蒸発させた。この油状生成物をエーテル（約
１ｔ）と混合して固体を得た。

この固体をν過し、エーテルでよく洗いそして真空下に
４０℃で乾燥して標記化合物をそのナトリウム塩として
得た。４３．４Ｆ。

このナトリウム塩（１０ｆ）’ｌｒｌ炭酸ナトリウム溶
液を添加してｐＨ６となすことにより水（１５０ｍ　）
中に溶解させそして透明な溶液を酢酸エチル（１５０ｍ
／）で抽出した。水層に新たな酢酸エチルを加えそして
この混合物を燐酸でｐＨ２に酸性化した。層を分離しそ
して有機層を水洗しそして少量となる着で蒸発させ念。

油状の生成物をエーテル（１００ｍ／）で処理しそして
１０分間攪拌し次に軽油（沸点６０〜８０℃）（１００
ｍｇ）を添加して固体を沈殿させた。固体を濾過により
集め、軽油（沸点６０〜８０℃）で充分に次に真空下に
４０℃で乾燥して標記化合物を粉末（４，５ｆ）として
得た。ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ、６）：　［１３２（（１，
Ｊ９Ｈ２，Ｃ７−ＮＨ）；２．２１，３．５２および五
４２（多重項、フリルプロトン）：２．６−３．２　（
ｍ、フェニルプロトン）；　４．２２　（＋１（１，Ｊ
９　Ｈ２および５　Ｈ２，Ｃ７−プロトン）；４．９０
および５．２２（ＡＢｑ。

Ｊ１！Ｉ　Ｈ２，Ｃ５−ＣＨ２）：　５．２０　（ｓ、
・ＣＨ２−ｏｐｈ）；および６．１０　（ｓ、−０Ｃｋ
ｊ！、）、νｍａＸ　（ヌジョール）：３４００〜２５
００　（結合した一０ｒ−１）３　３２８５　（−ＮＨ
，）；　１７８７（β−ラクタＡ）；　　１７６５　（
−０ＣＯＣＨ２−）；　　１７５Ｂ　（−ＣＯ２Ｈ）；
１６８６および１５５４　（−ＣＯＮＨ）ｃｆｎ−ｊ。

例　　９ ナトリウム（６Ｒ，７Ｒ）　−３−フェノキシアセトキ
シメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−フェノキシアセト
アミドチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロプ−２−オキシイミノ）−アセトアミド〕セフー３
−エム−４−カルボキシレート ナトリウム（６Ｒ，７Ｒ）　−３−（ヒドロキシメチル
）−７−（シ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ
）アセトアミド〕セフー３−エムー４−カルボキシレー
ト（４，６ｆ）をＯＣで擾拌下にＮ、Ｎ−ジメチルア七
ドアミド（５０ｍ）中に懸濁させ、そしてフェノキシア
セチルクロライド（７，４ｍ）を一度に加えた。この混
合物を０℃で３０分間攪拌後、薄層クロマトグラフィー
〔シリカ、ＣＩ（Ｃｔ３／ＣＨ３０Ｈ／ＣＦ（３ＣＯＯ
Ｈ（９：　２　：　１　）　］では出発物質がＢｆ［１
，２０ｆ有する生成物に完全に変換されたことが示され
た。抽出処理により、標記化合物がす）　ＩＪウム塩と
して単離された（４５０Ｔｑ）。ＲｆＱ、２０〔シリカ
、ＣＨＣｔＶ′メタノール／ＣＲ５Ｃ０２Ｈ（９：２：
　１　）］。τ（ＤＭＳＯ−（１６）　：α１Ｂ（ｄ。

Ｊ９　Ｈｖ、　　Ｃ７−ＮＨ）；、　　２．６〜ｉ２　
（ｍ、　フェニルプロトン）；Ｓ、２８（８，アミノチ
アゾールプロトン）３４．９〜５．６（多重項、アセチ
ルプロトンおよびＣ２−プロトン）；およびＣ５１（ｓ
、　Ｃ（Ｃ！（５）２）、”ｍａＸ　（ヌジョール）３
７００〜５１００（ＮＴ（およびＨ２Ｏ）；　１７６７
　（β−ラクタム）；　　１６７９　（ＣＯＮＨ）；　
　１５！Ｓ６　（ＣＯＮＨ）；　　１６０２（ＣＯ２−
）ご１゜ 特許出願人　　グラクツ・グループ・リミテッド代　理
　人　　弁理士　山　　下 ・瞥２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）３−位にフェノキシアセトキシメチル基を有するセ
   ファロスポリン化合物。 ２）一般式 （式中Ｒ１は水素原子またはアシル基を表わし、Ｒ２け
   水素原子またはカルボキシル保護基１表わしそしてＲ３
   Ｆｉ水素原子または低級アルキル、アルキルチオまたは
   アルコキシ基を表わす）を有するセファロスポリン化合
   物、および適切な場合はその塩。 ３）Ｒ２が水素原子である前記特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 ｃ式中Ｒａ１ｌｔ場合によシ置換されていてもよいアリ
   ール（炭素ｍまたは複素Ｉｔ）、シクロアルキル、シク
   ロアルカジェニルまたは非芳香族またはメソイオン性複
   素環式基であり、Ｒ’ｉ祉水重水素原子合により置換さ
   れていてもよい低級アルキルまたはシクロアルキル基、
   マたはアシル基であり、そして−ＯＲ＋１基はカルボニ
   ル基に対してシン配置にある〕を有する基であることか
   らなる前記特許請求の範囲第２項および第３項のいずれ
   かに記載の化合物。 ５〕式 （式中Ｆ１４　ｔ’ｊ水素でありそしてＲ５Ｆｉ１価の
   アミノ保護基であるか、またＦｉＢ４とＲ５とが一緒罠
   なって２価のアミノ保躾基を構成する）であることから
   彦る前記特許請求の範囲第２項記載の化合物およびその
   塩。 ６）３−位にヒドロキシメチル基を有するセファロスポ
   リン化合物をフェノキシアセチル化することからなる前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物の製法。 ７）式 （式中Ｒ１、Ｒ２およびｐ、ＳＪｄ前記特許請求の範囲
   第２項に定義されたとおりである）ｆ有する化合物をフ
   ェノキシアセチル化することからなる前記特許請求の範
   囲第２項記載の化合物ｔたけ適切な場合はその塩の製法
   。 ８）フェノキシアセチル化後に任意の下記反応すなわち （ｉ）　　Ｒ１がアシルアミド基である化合物のＮ−説
   アシル化による７−アミノ化合物の形成、（ｉｉ）　　
   Ｒ１が水素である化合物のＮ−アシル化による所望のア
   シルアミド基の形成、 伽）塩またはエステル官能分へのカルボキシル基の変換
   、 ４ｖ）　　カルボキシル保護基、〇−保−基、８−保護
   基およびｉｉたはＮ−保護基の除去、および （ｖ）塩官能分への塩基性基の変換 を任意の適当な順序で実施すること力≧らなる前記特許
   請求の範囲第７項記載の方法。 ９）前記特許請求の範囲第１項記載の化合物を求核置換
   反応させて所望の３−置換基を形成させることからなる
   ５−（置換メチル）基を有するセファロスポリン化合物
   の製法。 １０）薬学的担体ま次は賦形剤と組み合せた前記特許請
   求の範囲第１〜４項のいずれかの項に記載の抗生物質化
   合物からなる薬学的組成物。