JPS5872591A - ピラジニウム置換セフアロスポリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

にピラジニウムまたは置換ビラジニウム基を、７位に２
−（三員または六員異項環）−２−オキシイミノアセチ
ル側鎖を有するセファロスポリン抗生物質に関する。 ３位番こおいて四級アンモニウム基で置換された数多く
の半合成セファロスポリン抗生物質か、先にＨａｌｅ　
、Ｎｅｗｔｏｎ　ａｎｄ　Ａｂｒａｈａｍ，Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｊ，７９、４０３（１９６１）！こよってセファ
ロスポリンＣＡ（ビリジン）が製造されて以来，報告さ
れてきた。臨床的に用いられている督名な抗生物質セフ
ァロリジン、すなわち７−（２−チェニル）アセトアミ
ドー３−ピリジニウム−】−イルメチルー：づ−セフエ
ム−４−カルボキル−ト（ｕ．ｓ．Ｐａｔｅｎｔ五３・
４４９・３３８）は、セファロチン・ナトリウム番こ次
いＴ：２　番目ｉこ開業的成功をおさめたセファロスポ
リン抗生物質である。 最近、Ｈｅｙｍｅｓ　、ｅｔ　ａｌ　、Ｌｌ，　Ｓ，　
Ｐａｔｅｎｔ　Ａ４，　１５２。 ４３２は、強力な抗生物質として、７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）一２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレートを記載している。このようなアミノ
チアゾールオキシイミノ側鎖を持ち、強化された活性を
亙する３位四級アンモニウム誘導体番こついては他Ｇこ
報告がある。例えば、０°Ｃａｌｌａｇｈａｎ．ｅｔ　
ａｌ　、Ｕ，　Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ　＆　４。 ２５８、Ｕ４］は、３−ビリジニウム直換誘導体、すな
わち、シン−７−［２−（２−アミノチアゾ−ルー４−
イル）−２−（２一カルホ牛シブロブ−２一イル）オキ
シイミノアセトアミド］　−　：（　−　（ビリジニウ
ム−１−イルメチル）−３−セフエム−４−カルボキシ
レートを記載している。英国府許出ｗｉ＆　２，０４３
，６４１　Ａは、７位に同様の側鎖を何し、３′位番こ
ピリダジニウム基を有する化合物を記載している。 本発明のセファロスポリン抗生物質は３位においてピラ
ジニウムもしくは置換ピラジニウムで置換されており、
式１で表わされる。 式中、ｋは水素、ホルミルまたは手記式のオキシイミノ
直換アシル基である。 、１１ 艮−Ｃ−Ｃ− １ ＼　　　　〃 　−１ｔ ｋ′は三員もしくは六員の含窒素異項環であり、ｋ“は
、例えば水素またはＣｌ−Ｃ４アルキルである。 本化合物は広範囲抗生ｖＡｊｊであって、例えば７−（
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ニウム７
１−イルメチｔ５　）　−３−セフェム−４−カルボキ
シレートは、ツユウドモナスなどのグラム陰性菌（こ対
して高活性を有し、強力な広範囲抗生物質である。本発
明化合物を含む抗生物置組成物ならひをこヒトおよび動
物における感染症の治療方法も提供される。 本発明のセファロスポリン化合物は、下記の式１曇こよ
って表わされる。 式中、ｋは水素、ホルミルまたは下記式で表わされるア
シル基を表わす。 、１１ に−Ｃ−Ｃ− １ ＼　　　ヮ −Ｒ Ｒは下記式で表わされる三員異項環 または下記式で表わされるアミノ置換六員異項環を表わ
す。 ｋは水素、ＣＩ　　（−４アルキル、下記式で表わきれ
るカルボキシ置換アルキルもしくはカルボキシ置換シク
ロアルキル む （ａおよびｂは独立して水素またはＣ，−Ｃ３アルキル
を表わすか、それらが結合している７１ｇ原子と共に三
員ないし上置の炭素環を形成し、ｎはＯ−３、ｋ“′は
ヒドロキシ、し］　−Ｃ４アルコキシ、アミノまたは（
３１４（Ｒはカルホキシ＼保護基）を表わす。）または
手記式で表わされるカルバモイル基を表わす。 Ｃ−ＮＨＫ ｋ　はＣＩ　　’４アルキル、フェニルまたはフェニル
置換し１−Ｃ３アル牛ル、ｋｌは水素、に、−Ｃ４アル
キル、グロローアミン−（ｌ　（−４アルキルアミノ、
ジ（ｃｌ−Ｃ４アル牛ル）アミノ、Ｌ　］　　（−４ヒ
ドロキシアルキルアミノまたはジ（Ｃ１（−４ヒドロキ
シアルキル〕アミン、ｋ２は水系またはＣ１−Ｃ４アル
牛ルを表わす。上記式で表わされる化合物の製薬的に許
容される塩も本発明化合物である。 本発明化合物の上記定義において、”に１−Ｃ４アルキ
ル”はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、

【−ブチル−インブチル５ｅｃ−ブチルを
、”Ｃ１（−４アルコキシ”はメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、インプロポキシ、ｓｅｃ　−メトキシな
どを、”　しｌ　（−４アルキルアミノ”はメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルア
ミノ、【−ブチルアミノなどのモノ低級アルキルアミノ
を、′ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ”はジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、メチ
ルエチルアミノ、メチル−ｎ−プロピルアミノ、メチル
−ｎ−ブチリ ルアミノなどの低級アルキルアミノを、１（ｌＡシ４八 ヒドロキシアルキルアミノ”は２−ヒドロキシエチルア
ミノ、１−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプ
ロピルアミノ、４−ヒドロキシブチルアミノ、２−ヒド
ロキシブチルアミノ、２〜ヒドロキシプロピルアミノな
どを、１ジ（ＣＩ−Ｃ４ヒドロキシアルキル）アミノ”
はジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ、ジ（３−ヒドロ
牛ジプロピル）アミノ、ジ（４−ヒドロキシエチル）ア
ミノ、ジ（２−ヒドロ牛ジプロピル）アミノなとをそれ
ぞれ意味する。 式１　ｋＬおけるｉｔ−こ関して、式 Ｃ以下′余白） で表わされるカルボキシ置換アルキルｉ（Ｒ”かヒドロ
キシ）は、カルレボ千ジメチル、２−カルボキシエチル
、１−カルボキンエチル、３−カルホキジプロピル、２
−カルボキシプロピル、４−カルボキシブチル、３−カ
ルボキシペンチル、４−カルボキシヘプチル、２−カル
ホキジブチルなどをこまって説明される、ａとｂが一体
となった場合のカルボキシ置換Ｃ３（−７炭素環の例と
しては、■−カルボキシシクロプロプー■−イル、１−
カルボキシシクロブト−１−イル、１−カルボキシメチ
ルシクロブト−１−イル、１−カルボキシシクロベント
−１−イル、１−カルボキシンクロへラス−１−イル、
Ｊ−カルボ牛シンクロヘプトー１−イル、１−カルボ牛
ジエチルシクロベントー１−イル、１−カルボキシプロ
ピルシクロへラス−ｌ−イルなどがある。ｋがＣ１−ｔ
、４アルコキシであるときのこの基の例は、メトキシカ
ルボニルメチル、メトキシカルボニルプロピル、２−エ
ト牛ジカルボニルプロプー２−イル、【−ブチルオキシ
カルボニルメチル、３−エトキシカルボニルプロピル、
１−エトキシカルボニルシクロブト−１−イル、１−（
メトキシカルボニルメチル）シクロベント−１−イルな
どである。Ｋがアミノである場合のこの基の例は、アミ
ノカルボニルメチル、２−アミノカルボニルエチル、３
−アミ７カルポニルプロピル、２−アミノカルポニルプ
ロフー２−イル、１−アミノカルボニルシクロプロブ−
１−イル、１−アミノカルボニルシクロ ーイルなどのカルボキシアミド置換アルキルおよびシク
ロアルキルがある。 Ｒ”がＯＥ＃Ｏである場合の式１の化合物はカルボキシ
保護エステル誘導体であって一カルボキシ基（ｋがＯＨ
）はカルボキシ保護エステル基ＲＯ、例えば【−ブチル
、２．２．２−トリクロロエチル、２−ヨードエチル、
ベンジル、置換ベンジル（Ｐ−ニトロベンジル、Ｐ−メ
トキシベンジル、ジフェニルメチルなど）−トリアルキ
ルシリル（トリメチルシリルなと）によって保護されて
いる。このよつなエステルは、セファロスポリンの分野
において、抗生物質化合物を製造する間、カルボン陵官
能基を一時的に保護するためしこ通常用いられるもので
ある。式１においてｋかＯＫであるエステルは、ｋ　が
ヒドロキシである遊１ｉｉＨ１２を製造するための中間
体として有用である。エステル基に０は、既知条件丁番
こ加水分解または加水素分解することをこより除去され
る。 Ｎ−置換力ルバモイル基にの例は、Ｎ−メチルカルバモ
イル、ヘーエチル力ルバモイル、ヘーフエニル力ルバモ
イルーヘーペンジル力ルバモイル、Ｎ−（２−フェニル
エチル）カルバモイルなどである。 式１で表わされる本発明化合物は、４位の貝昏こ荷電し
たカルボキシμ　トアニオンとセフェム核の３位に結合
し、正に荷電した′４素原ｆを有するベタインとして構
造的をこ特徴づけられる。 式ｌ＆こ示されているよつに、ピラジニウム基をこ結合
しているＩｔｌおよびに２は３位および５位舎こ存圧す
る。本化合物の製造曇こ用いられるモノもしくはジ置換
ピラジンは、明らｆ）−４こピラジン環のいずれの窒素
原子ででも反応し得るので−ピラジン環上り位置（反応
後）は、３位の炭素原子−ことちらの窒素原子が結合す
るかによって定まる。ピラジン環のどちらの窒素がセフ
ァロスポリンの３′位畳こ結合しているかを決定するた
め・こ、７−（２−（２−アミノチアゾール−４」イル
）−２−メトキシイミノアセトアミ）’］−３−（ジメ
チルアミノピラジニウム−１−イルメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートを用いて、オフ・レゾナン
ス・コヘレント・ウェーブ・デカップリングを４ 行った。その結果　へカップリング舎こよって同足され
た四級窒素に隣接するピラジン環の二個の炭素原子がい
ずれも水素原子を持つことが証明された。従って、この
誘導体では、ジメチルアミノ基はピラジニウム環の３位
番こ伴狂している。 本発明化合物の例会こは１次のような化合物が含まれる
。 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミ１．’ｌ−３−（ピラ
ジニウム−１−イルメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキンレート、 シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボメトキンイミノアセトアミド］−３−（ピ
ラジニウム−１−イルメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキンレート、シン−７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−カルボキンプロブ、−２
−イルオキシイミノ）アセトアミｌ−：）−：ｔ−（ピ
ラジニウム＼−１−イルメチル）−；３−セフェム−４
−カルボキシレート シン−７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
］−３−（ピラジニウム−１−イルメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート。 シン−７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ）
’］−３−（ジメチルアミノピラジニウム−１−イルメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレート・ シン−７−［２−（３−アミノピラゾール−５−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−メチ
ルピラジニウム−１−イルメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレート。 シン−７−〔２−〔２−アミノピリミジン−５−イル〕
−２−エトキシイミノアセトアミト〕−３−（３，５−
ジメチルピラジニウム−１−イルメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート。 シン−７−［２−（４−アミノピリミジン−２−イル）
−２−（２−カルボキシプロプ−２−イルオキシイミノ
）アセトアミＭｌ　−３−（ピラジニウム−１−イルメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレート。 シン−７−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−アミノ
ピラジニウム−１−イルメチル）−３−セフェム−４−
カルボキシレート。 シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（ピラジ
ニウム−１−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシイミノ）アセト
アミド］−３−（ピラジニウム−１−イルメチル）−３
−セフェム−４−カルボキシレート。 シン−７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
）’］−３−（３−エチルピラジニウム−１−イルメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート。 シン−７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−（ル）　−２−（Ｎ−メチルカルバモイル
オキシイミノ ３−ジエチルアミノピラジニウム−１−イルメチル）−
３−セフェム−４−カルボキシレート・シン−７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−プロポキ
シイミノアセトアミド〕−３−（３−エチルアミノピラ
ジニウム−１−イルメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート。 シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−カルボキシシクロベント−１−イルオキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（ピラジニウム−１−イ
ルメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート。 シン−７−（２−’（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（Ｎ−フェニルカルバモイ
ルオキシイミノ）アセトアミド）−３−（３，５−ジエ
チルピラジニウム−１−イルメチル）−３−セフェム−
４−カルボキシレート。 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−ジ（
２−ヒドロキシエチル）アミノピラジニウム−１−、ｆ
ルメチル】−３−セフェム−４−カルボキシレート。 ンンー’／　−［２−（４−アミノピリミジン−２−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔３−
ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノピラジニウム−１−
イルメチル］　　：３−七−／　、’ｔ　＝、　−４−
カルボ牛シレー　ト。 シン−７−１’　２−（ｊラーｒミ、／−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシブ
ドー１−イルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−［３
−ジ（３−ヒドロキシプロピル）アミノピラジニウム−
１−イルメチル］−３−セフェムー４−カルボ牛シレー
ト。 シン−７−（２−（２−アミ／チアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−［３−（２
−ヒドロキシエチル）アミノピラジニウム−１−イルメ
チルクー３−セフェム−４−カルポキシレ〜ト。 シン−７−［２−（２−アミツナアゾール−４−イル〕
−２−ヒｒロ千シイミ／アセトアミド〕−３−（３−ジ
エチルアミノピラジニウム−１−イルメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキンレート。 シン−７−４２−（２−アミツナアゾール−４−イル）
−２−ヒドロ牛ジイミノアセトアミド〕−３−（３−ジ
（２−ヒドロ牛シエチルンアミノピラジニウム−１−イ
ルメチル〕−３−セフェムー４−カルボキシレート。 シン−７−［２−（ピラゾール−５−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド］−３−（ピラジニウム−１−
イルメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートＪ
よび シン−７−（２−（ピラゾール−５−イル）−２−エト
キシカルボニルメトキシイミノアセトアミド）−３−（
３−ジメチルアミノピラジニウム−１−イルメチル）−
３−セフェム−４−カルボキシレート。 本発明化合物のベタイン塩型式とは別番こ、本発明化合
物は酸付加塩６Ｃもなり得る。これらの塩は製薬的に許
容される非毒性塩であって、投与に適した抗生物質製剤
を製造するのに便用され得る。 塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱鍍を用
いて製造される。アリールもしくはアルキルスルホン酸
（例えは、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸）の
ような強有機酸の塩もマタ常法膠こまって式ｌの化合物
を処理して製造される。 塩酸のような強酸で形成された塩は、ト記の部分構造式
（ただし、Ｘ○はその強酸力・ら生しるアミノピラジニ
ウム環七の塩基性置換基、例えばジアルキルアミノもま
た酸との塩を形成し得る。 式１で表わされる化合物は、いくつかの方法で製造され
得る。そのひとつの方法では１式２で表わされる３−ハ
ロメチル置換セファロスポリンＣ０ＯＲ２ （ＲＥよびｋは前記のとおり、Ｘはクロロ、ブロモまた
はヨーｒ、ｙＬ３はカルボキシ保護基を表わす。）を下
記式で表わされるピラジンもしくは置換ビラジン ｋｃ− （ＫｌｇよびＲ２は上記のとおり。） と反応させる。好ましくは、Ｘはヨードであり、Ｒ３は
トリアルキルシリルエステルカルボン酸保護基、例えは
トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリルエステル、殊にトリ
メチルシリルもしくはトリエチルシリルである。 ３−ハロメチル置換化合物は、既知方法、例えば３−ハ
ロメチル−７−アミノ−３−セフェム核のアシル化によ
って製造される。。式２の好ましい３−ヨードメチル化
合物は、ＩＬ、　Ｂｏｎｊｏｕｋｌ　ｉａｎ　。 Ｕ、　Ｓ、　ＰａｔｅｎＬ　ｊｌｌｉ’　４，２２６．
０４９　ｉｃ記載３れた万ｉｉによって最もよ（製造さ
れる。この方法によると、７−アシルアミド−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を先すシ
リル化してＣ４カルボン酸基のような反応性基を封鎖し
、このシリル化誘導体をヨウ化トリアルキル、例えばヨ
ウ化トリメチルシリル（’ｊ’ＭｓｌＪと反ル６させて
、３−ヨードメチルシリル化誘辱体を得る。次いで後者
をピラジンまたは所望の置換ピラジンと反応させ、加水
分解してシリル封鎖基を除去すると式■の化合物が得ら
れる。この方法による式■の化合物の製造は、下記の一
般式で説明される。 ｃ以下余白） 別法として、式ｌの化合物は３−アセトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸を用いて、よく知られた置
換反応で製造することができる。 アセトキシ基はピラジンによって置換され、下記に示す
ように式１のピラジニウム化合物が生成する。 　ＯＯＨ 式 上記反応は、水混和性有機溶媒、例えばアセトン、アセ
トニトリルまたは”Ｉ”　ＨＦを含む水性浴媒中、約３
５℃と約６５℃の間の温度で実施される。 多（の場合、反応効率および速度は無機ヨウ化物、例え
ばヨウ化ナトリウムの触媒−を添加すること炉よって高
められる。 式１においてｋが水素である７−アミノ−３′−ピラジ
ニウムまたは３′−置換ビラジニウム化合物は、７位の
アシル側鎖が式１に２いて定義されている以外のアシル
である７−アシルアミド−３＝ピラジニウム（または置
換ピラジニウム）−１−イルメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートの脱アシル化によって製造される。 例えは、セファロスポリンＧ、すなわち７−フェニルア
セトアミドセファロスポラン酸をピラ？ンまたは置換ピ
ラジンと置換反応に付して３−ピラジニウム−４−カル
ボキシレートとし、後者を脱アシル化してフェニルアセ
チル側鎖を除去すれは式３で表わされる７−アミノ−３
′−ピラジニウム核化合物が得られる。 （Ｒ，ｓ；よひに２は式ｌについての前記定義と同一こ
の脱アシル化を実施するには、不活性有機溶媒、例えは
ハロゲン化炭化水系浴媒中で、７−アシルアミノ化合物
をイミドハライド形成剤、・例えば五塩化リンと反応さ
せる。これにより７位のアミド結合はイミドハライドに
変換され、後者はアルコール、例えばメチルアルコール
またはイソブチルアルコールを反応混液に添加すること
によりイミノエーテルに変換される。このイミノエーテ
ルは加水分解により核化合物（式３〕を与える。 この核は、反応に用いたイミドハライド試薬から生じる
酸の塩、例えは塩酸塩として得られる。 式３で表わされる７−アミノ核化合物の例としては、７
−アミノ−３−ピラジニウム−１−イルメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート、７−アミノ−３−（３
−メチルピラジニウム−１−イルメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート、７−アミノ−３−（３，５
−ジメチルピラジニウム−１−イルメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート、７−アミノ−３−（３−
ジエチルアミノピラジニウム−１−イルメチル）−３−
セフェム−４−カルボキシレート、７−アミノ−３−〔
３−ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノピラジニウム−
１−イルメチル〕−３−セフェムー４−カルボキシレー
トおよびそれらの塩などが挙げられる。 本発明の７−アミノ−３−（ピラジニウム−１−イルメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレートの製造は
、例えは次のようにして行う。７−（２−チェニルアセ
トアミド）セファロスポラン酸をピラジンと反応させて
７−（２−チェニルアセトアミド）−３−（ピラジニウ
ム−１−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボキシ
レートを得る。後者を、／％ロゲン化炭化水素溶媒、例
えばメチレンクロライドまたはトリクロロエタン中、４
〜５モル過剰量のジメチルアセトアミドの存在下にトリ
メチルクロロシランと反応させてトリメチルシリルエス
テルとする。このシリルエステルの溶液を約−３０℃な
いし約０℃に冷却しーイミノハライド形成剤、例えば五
塩化リンを添加する。 この反応混液を冷却下に１〜３時間攪拌した。 この冷反応混液をアルコール、例えばＣ１−Ｃ４アルカ
ノール、ベンジルアルコール、好ｔＬ＜ｉ１グリコール
、例えはプロピレングリコールまたは１、３−ブタンジ
オールで処理する。次いで、反応混液の温度を約−５０
℃ないし約５℃に上昇させる。析出した生成物をｐ取し
、メチレンクロライドで洗浄し、乾燥する。 Ｎ−説アシル化に際しては一置換ビラジニウム基上の反
応性置換基（ｋｌおよびに２）は、イミノハライド形成
剤との．反応から保護される。例えば、アミノ基は保護
される。７−アミノ核化合物は、上記のアシル化法によ
りｋがアシル基である本発明化合物を製造するのに用い
られるので、保護されている置換基は次に行うＮ−アシ
ル化反応に際して同様に置換基を保護するよつに，その
ま３残してお（のが好ましい。 ｋがホルミルである式１の化合物は、本発明の抗生物質
化合物を製造するための有用な中間体である。それらは
、７−アミノ−３−（ピラジニウム−１−イルメチル）
−３−セフェム−４−カルボキシレート核化合物（式１
−ＩＬ＝Ｈ）の製造に際して使用され、この方法は前記
側鎖へ一説アシル化に有用な別法である。 この別法によれば、Ｎ−ホルミル−７−アミノセファロ
スポラン酸（７−ホルムアミドセファロスポラン酸）を
、前記Ｂｏｎｊｏｕｋｌｉａｎ　の方法によってシリル
化３−ヨードメチル誘導体、すなわち７−ホルムアミド
−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸シ
リルエステルに変換する。 この３−ヨードメチル誘導体をピラジンと反応させて、
式１においてｋがホルミルである化合物を得る。このヘ
ーホルミル体は、メタノール性塩酸甲で加水分解するこ
とにより７−アミノ核化合物（式１．ｔｔ＝ｕ）に変換
される。 式３で表わされる核化合物は、ｋがアシル基である式１
の化合物を製造するために有用な中間体である。例えば
、７−アミノ核化合物は、下記式のオキシイミノ置換カ
ルボン酸誘導体 、１１ Ｒ−Ｃ−Ｃ−ＯＨ １ −Ｒ でアシル化して、ｋがアシルである式１の化合物を得る
。このアシル化は、カルボン酸の活性誘導体、例えば活
性エステルを用いて実施される。Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミドで形成した活性エステルを使用し得るか、ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）で形成した活性エ
ステルが好ましい。 本発明の化合物の製造に使用される７−［２−異項環−
２−オ牛ジイミノアセトアミド］−３−アセト牛ジメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸は、この分野で知ら
れている方法によって製造される。例えは、ｌ（ｅｙｍ
ｅｓ　ｅｔ　ａｌ　、Ｕ、Ｓ、Ｐａｔｅｎｔ畜４，１５
２．４３２は、ｋ′か２−アミ、フチアゾール−４−イ
ル基であり、ｋが低級アルキルである化合物を記載して
いる。ｋ′が２−アミノピリジン−６−イル、２−アミ
ノピリミジン−５−イルまたは４−アミノピリミジン−
２−イル基である化合物は、Ｕ、　Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ
　Ｋ　４．２６７．１７６の方法によって製造される。 ｋが５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル異項環基である化合物は、ヨーロッパ特許出願Ａ　Ｏ
，００７，４７０に記載されている。ｋ′が３−アミノ
ピラゾール−５−イルまたはピラゾール−５−イル異項
環である化合物は、英国特許出願ム２．０４６．７３４
　Ａに記載されている。ｋがＮ−置換力ルバモイル基で
ある化合物は、Ｕ、Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ、Ｎ　４．２０
０．５７５に記載されている方法によって得られる。 ｋがピラゾール−５−イルまたは３−アミノピラゾール
−５−イルである式１の化合物は、この分野で知られて
いる方法を用いて製造される。２−（ピラゾール−５−
イル）−２−オキシイミノ酢酸または２−（３−アミノ
ピラゾール−５−イル〕−２−オキシイミノ酢酸を製造
し、カルボン酸の活性誘導体、例えば活性エステルに変
換させる。この活性エステルを、Ｎ−アシル化により７
−アミノセファロスポラン酸と反応させ、７−（２−（
ピラゾール−５−イル）−２−オキシイミノアセトアミ
）’］−３−アセト牛ジメ牛歩メチル−３−セフェムカ
ルボン酸および７−［２−（３−アミノピラゾール−５
−イル）−２−オキシイミノアセトアミド］−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を上記の
ようにして対応する３−ヨードメチルシリル化誘導体に
変換する。後者を、チェノピリジン、と反応させれば、
本発明の化合物が得られる。 ピラゾールおよびアミノピラゾールオキシイミノ置換酢
酸は、この分野で知られている合成法を　　　　）用い
て製造される。例えは、２−（ピラゾール−５−４ル）
−２−アルコ牛ジイミノ酢酸は、７セ′チルオキシイミ
ノ化合物Ａ １ ゞ、 １″　９ 〔ｋは前記と同じ。但し、水素ではない。〕を不不活性
炭氷水Ｍ媒甲でジメチルボルムアミド・ジメチルアセタ
ールと加熱して、式 ％式％ で表わされるジメチルアミノメチレン・オキシイミノ・
エステルを得ることによって製造される。 後者をヒドラジン水和物と反応させると２−（ピラゾー
ル−５−イル〕−２−アルコキシイミノ酢酸のエチルエ
ステルが得られる。このエステルを加水分解して遊離酸
とし、この酸をアシル化のための活性エステルに変換す
る。 ２−（３−アミノピラゾール−５−イル）−２＝アルコ
キシイミノ酢酸は、式Ａの化合物を二硫化炭素と２当量
のヨウ化メチルを反Ｆｊ５させて、式Ｂで表わされる中
間体化合物を得ることによって製造される。 （ＣＨ３−８−）　２ｃ＝ｃｏ−ｃ−ｃ−ｃｏｏｃ２ｔ
ｔ５１ 中間体ＢをＮ−ｔ−ＨＯＣヒドラジンと反応させると化
合物Ｃ Ｃ以下余白） ＼Ｒ” が得られ、Ｃをヒドラジン水和物と反応させると２−（
３−ｔ〜ＢＯＣ−ヒドラジノピラゾール−５−イル）−
２−オキシイミノ酢酸のエチルエステルＤが得られる。 化合物りを冷所でトリフルオロ酢酸で処理して（−ＢＯ
ｃヲ除去シ、３−ヒドラジノピラゾールヲ冷所で亜硝酸
（ＨＮＯ３）を用いてニトロシル化すると２−（３−ア
テドピラゾールー５−イル〕−２−オキシイミノ酢酸の
エチルエステルが得られる。 このアチド基を化学的にアミン基に還元して、２−（３
−アミノピラゾール−５〜イル〕−オキシイミノ酢酸の
エチルエステルを得る。このエステルをアルカリ性条件
下に加水分解すると遊離酸が得られる。 式１の７−アシル化合物およびその製薬的に許容される
塩は強力な広範囲抗生物質であって、ヒトおよび動物に
病原性のある微生物の生育を阻止する。本化合物は、プ
ロテウス、シュウトモナス、セラチア、タレブシエラ、
サルモネラなどのグラｌＪａ性菌に対し、ｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏの両方で高次の活性を示す。 それらはまた、スタフィロコッカス、ストレプトコッカ
ス、スタフィロコッカスのメチシリン耐性株などのダラ
ム陽性菌の生育を阻止するのに極めて有効である。 ｋがアシルである式１の化合物およびその製薬的に許容
される非毒性塩は二感染症の治療に用いるのに適した医
薬組成物に製剤される。本発明の他の側面では、式１（
ｋ＝アシル）の化合物またはその製薬的に許容される非
毒性塩と製薬的稀釈剤とからなる抗生物質製剤が提供さ
れる。 この抗生物質の非経口投与用製剤ｊ１、抗生物質または
その塩を適当な濃度で注射用水、５％デキストローズ、
食塩水、その他製薬的に許容される稀釈剤に加えてなる
ものである。 本抗生物質はまた、１００１１９ないし２グの乾燥固形
抗生物質を滅菌バイアルまたはアンプルに充填して投与
量単位剤型に製剤することもできる。 抗生物質は、結晶でも無晶形でもよい。このような投与
量単位剤型は、抗生物質の保存および輸送番ζ適してお
り、他のセファロスポリン類の抗生物質の場合と同様に
、バイアル中で抗生物質を所望の稀釈剤に溶解し、注射
に際して注射器に吸入される。 さらにまた他の本発明の側面では、式１（ｋ＝アシル）
の化合物またはその製薬的に許容される非毒性塩の約１
００ｗＩｇないし約２２の有効蓋を患者に投与すること
からなる補乳動物における感染症の治療および抑制のた
めの方法が提供される。 この抗生物質は、筋肉内、皮）または静脈内に一日一回
または多数回投与される。静脈内投与の場合は、点滴が
最も便利に用いられる。例えば、投与蓋単位剤型の抗生
物質を５％デキストローズのような生理的液に混合し、
ドリップ法によって投与する。また、ピギーバック（ｐ
ｉｇｇｙｂａｃｋ）法による静脈内点滴も便゛利に用い
られる。 投与される特定の用量および全投与数は、感染の性質、
その程度、年令、患者の一般的健康状態および患者のそ
の抗生物質に対する耐性によって決められる。 本発明の化合物は、セファロスポリン類抗生物質の通常
の立体構造を有する。側鎖上のオキシム基は、シン型、
アンチ型および両型の混合物のし）ずれもとり得るが一
本発明の好まし０化合物＆１シン型である。 好ましい化合物は、ｉが２−アミノチアゾール−４−イ
ル異項環基である式１によって表わされ゛る。 ざらに好ましい化合物群は、ｋがＣ１−Ｃ４アルキル、
殊に好ましいのはメチルである場合である。 Ｋ１が水素またはジ（ｃｌ−Ｃ４アＪレキＪし）アミノ
でに２が水素である式ｌの化合物が、もう一方で好まし
い群である。 本発明の特に好ましい化合物は次の式 （Ｒ，は水素またはジメチルアミ八に２は水素）で表セ
される化合物およびその製薬的に許容される非毒性塩で
ある。 以下の実施例は、本発明および本抗生物質の製法をさら
に説明するものである。 実施例で用いられている略号の意味は次のとおりである
。ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ＝ｉ　ＤＭＳＯ
ｄ６：重水素ジメチルスルホキシドｉＮＭＲ：核磁気共
鳴スペクトル。 ＮＭＲのシグナル特性を示す略号の意味は次のとおりで
ある。Ｓニー重線；ｄ：二重１ｉｆｔ：三重線；９；四
重線；ｍ：多重線；ｂ二巾広；ｖ：非常に（ｖｅｒｙ）
。 ＮＭＲはＪｅｏｌ　、ｍｏｄｅＩ　）７７；、　ＦＸ−
９Ｑで測定した。 実施例１゜ シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシ、イミノアセトアミド〕−３−（ピラジ
ニウム−１−イルメチル フェム−４−カルボキシレート シン−７−［２−（２−アミノチアゾ−Ｊレー４ーイル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸３．３　２　
Ｐ　Ｃ　５．８ｍｍｏｌｅ）をクロロホ）Ｌｔム１３、
５艷に懸濁し、Ｎ−メチル−Ｎ−１酵Ｊメチルシリルト
リフルオロアセトアミド４．８　４　ｇ（２Ｂ．８Ｘ　
ｍｍｏ　ｌ　ｅ　、　４．　３　２　ｍｌ　）を加え、
溶解が完了するまで室温で攪拌した。この溶液にヨウ化
トＩＪメチルシリル３．６　５　ｙ（　１　８．２　５
ｍｍｏｌｅ．２．６　０ｍ／）を加え、この混液を室温
で１５分間攪拌した。この反応混液を蒸発させてクロロ
ホルムを除去し、アセトニトリル９−を１えてシリＪし
化３ーヨーＦメチル誘導体の溶液を調製した。テトラヒ
ドロフラフ０、８２６ｄ（　１　０．２ｍｍＯｌｅ）を
この溶液６コ麿え、約１時間攪拌した。このシリル化３
−ヨードメチル誘導体の溶液３．　５　ｒｎｌを採り、
ピラジン１５６．２”ＦＣ　１．９５ｍｍｏｌｅ）と混
合し、この混合物を室温で２，５時間攪拌した。標記化
合物のシリル化体を含有するこの反応混合物を水浴で冷
却し、水１　８　０ｍ９（　Ｉ　Ｑｍｍｏｌｅ）を加え
ると黄褐色の沈澱が生じた。無水アセトニトリル１ｍＩ
！を加え、沈澱をＰ取した。これを乾燥して秤量すると
６７４１Ｒ９であった。これをＨＰＬＣで精製して、純
品１５〜と、や＼低い純度の製品１０３〜を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ：　９．７　（　ｂｓ，２１
−１）　、　９．１　５（ｂｓ　、２Ｈ）　、６．７７
（Ｓ　、ＩＨ）　、５．８８　（Ｑ　、ＩＨ）　。 ５、６１　（ｂｓ　、２Ｈ）　、５．２１　（ｄ　、ｌ
Ｈ）　、３．８７　ＣＢ　、３Ｈ）３、５３（ｂｓ　、
２Ｈ） 実施例２ シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−メチ
ルピラジニウム−ｌ−イルメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレートシン−７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル〕ー２ーメト牛ジイミノアセトアミド
〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸２．９２６９　（６ｍｍｏｌｅ）　　とＥＩつ４ｔ
、トリメチルシリル３．２４９　（１６，２ｍｍ０１ｅ
）を、実施例１に記載したシリル化剤、溶媒、反応条件
によって反応させて、シン−７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸のトリメチルシリル化誘導体の溶液を調製し、これを
３，６−ずつに４区分した。 その１区分（３，６ｒｎｌ）に、室温で攪拌しながらメ
チルピラジン１８３ｗｑ（１９５ｍｍｏｌｅ）を加え、
との混液を約３０分間攪拌した復水で処理した。 標記化合物の黄色沈澱をＰ取、乾燥して、５３７ダの生
成物を得た。 ＮＭＲ（ＤｚＯ、ｐＨ７緩衝液）δ：　９．３５　（ｍ
　。 ＩＨ）、９．０７．８．９９（ｓ、ｄ、２Ｂ）、７．０
１（ｓ、ＩＨ）。 ５．０８　（ｄ　、ＩＨ）　、５．５５　（Ｑ　、２Ｈ
）　、５−３１　（ｄ　、ＩＨ）　。 ３．９７（ｓ、３）１）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、２．
８３（ｓ、３Ｈ）実施例３゜ シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３・５−
ジメトキシピラジニウム−１−イルメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートシン−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−３−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸４．０９　Ｐ　Ｃ９ｍｍｏｌｅ　）をクロ
ロポルム１８−に懸濁し、Ｎ−メチルーヘートリメチル
シリルトリフルオロアセトアミド５．６　ｍｌを〃ｕえ
て１，５時間攪拌した。得られたシリル化誘導体の溶液
にヨウ化トリメチリシリル３．４５ｍ１を加え、この溶
液を１５分間攪拌した。この反応混液を蒸発させ、シリ
ル化３−ヨードメチル誘導体の残渣をアセトニトリル１
８−に溶かし、７３５μｌのテトラヒドロフランを加え
、５分間攪拌した後６分画に区分した。 その１区分を、２．６−ジメチルピラジン１９４ダをア
セトニトリル１ｒｎｌに浴がした溶液に加え、この混液
を３時間攪拌した。この混液にピペットを用いて水１４
５μｌを加え、析出した粗生成物をＰ取した。得られた
粗製の標記化合物７７０”？をＨＰＬＣによって精製し
、精製品２１０ダを得た。 ＮＭＲ（ＤｚＯ、ｐＨ７緩衝液）δ：８．８４（ｆｉ　
、２Ｈ）。 ５．８５（ｄ、ＩＨ）、５．４８（ｑ、２Ｈ）、５．３
０（ｄ、ＩＨ）。 ３．９５（Ｓ、３Ｈ）、３．４３（Ｑ、２Ｈ）、２．７
５ＣＢ、６Ｈ）実施例４゜ シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−ジメ
チルアミノピラジニウム−１−イルメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−３−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１１．８ｆＩの
シリル化誘導体（Ｎ−メチル−Ｎ−）リメチルシリルト
リフルオロア七ドアミド１６．２５４でシリル化したも
の）をクロロホルム５０ｍ／に溶かし、ヨウ化トリメチ
ルシリル１０ｒｎ１を反応させた。１５分間攪拌した後
、シリル化された３−ヨードメチル誘導体を含む混液を
蒸発させ、３−ヨードメチル誘導体の残渣をアセトニト
リル５０ｙｎｌに溶かした。テトラヒドロフラン２１２
ｄを加えた後、この溶液を５分間攪拌した。 この溶液の１７１３容を、ジメチルアミノピラジン２９
５ダをアセトニトリル２ｍＩ！に浴がした浴液に加え、
３時間攪拌した後、水１９０μｌを添加した。沈澱をＰ
取し、ＨＰＬＣによりクロマトグラフして、標記の精製
品２２０７Ｑを得た。 ＮＭＲ（ｏＭｓＯｄ６）δ：　９．５９　（ｄ　、　Ｉ
）ｊ　）　、　９．０８（ｂｓ　、ＩＨ）　、８．８２
（ｄ　、ＩＨ）　、８．７１　（ｄ　、ＩＩ（）　。 ７．２３Ｃｂ８．２８）、６．８０（Ｓ、ＩＨ）、５．
６８（Ｑ、ＩＨ）。 ５．２２　（ｑ　、２Ｈ）　、　５．０８　（ｄ　、Ｉ
Ｈ）　、３８１（ｓ　、３Ｈ）　。 ３．１８（Ｓ、６Ｂ） ＮＭＲ（ＤｚＯ）δ：８．６０（ｂｇ　、ＩＨ）　、８
．４０（Ｓ　、ＩＨ）、７．９２（ｂｓ、ＩＨ）、６．
９４（Ｓ、ＩＨ）、５．８２（ｄ、ＩＨ）。 ５．３０（ｑ、２Ｈ）、５．２９（ｄ、ＩＨ）、３．９
７（Ｓ、３Ｈ）。 ３．４６　（９、２Ｈ）　、　３．２０　（５、６８）
実施例５゜ シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−ジー
（２−ヒドロキシエチル）アミノピラジニウム−１−イ
ルメチル］−３−セフェムー４−カルボキシレート Ａ、シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−ヨード
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ルエステルの製造 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセト牛ジ
メチルー３−セフェム−４−カルボン酸１．７５Ｐをク
ロロホルム８ｒｎｌに懸濁し、Ｎ−メチル−Ｎ−）リメ
チルシリルトリフルオロアセトアミド２．４−を加え、
１時間攪拌してシリル化誘導体の完全な溶液を得た。こ
の溶液にヨウ化トリメチルシリル１．５−を加え、との
混液を１５分間攪拌した。シリル化３−ヨードメチル誘
導体を含む反応混液を蒸発乾固し、生成物の残渣を無水
アセトニトリル８−に溶かし、テトラヒドロフラン３５
０μｌを致た。この溶液を５分間攪拌した後半分に分け
た。 Ｂ、標記化合物の製造 上記溶液の半量を、３−〔ジー〔２−ヒドロキシエチル
〕アミノ〕ピラジン４４０■ヲ無水アセトニトリル２−
（ビス−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド８
５３μｊを含む）に浴かした溶液に加え、この混液を室
温で３時間攪拌した。 この混液に水２３５μｌを加え、沈澱を戸数し、乾燥し
た。得られた粗製の標記化合物１ノをＨＰＬＣによって
クロマトグラフレ、精製品２５０■を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ：９．５９（ｄ、ＩＨ）、９
．１４（ｂｌｌＢ）　　、８．７６　．８．６３（ｄ　
　、ｄ　　、２Ｈ）　　、７．２４（ｂｓ　　、２Ｈ）
　　。 ６．７８　（Ｓ　、１）１）　、５．７５　（’１　、
１ｌ−１）　、５．２０　（Ｑ　、２Ｈ）　。 ５．１０　（ｄ　、ＩＨ）　、３．８１　（Ｓ　、３１
（）　、３．７８−３．００　（ｍ。 １２Ｈ） 実施例６゜ シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル〕
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−ジエ
チルアミノピラジニウム−１−イルメチル 上記実施例２に記載した製法で用いた操作、反応条件、
反応資料を使用し、ジメチルアミノピラジンの代りにジ
エチルアミノピラジンを用いて標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ：９．６３　（ｄ　、ＩＨ）
　、８．８２　（ｄ　。 ＩＨ）　、８．６０　（ｂｓ　、ＬＨ）　、７．９８　
（ｄ　、ＩＨ）　、６．７６　（Ｓ　。 ＩＨ）　、５．８９　（Ｑ　、ＩＨ）　、　５．４３　
（Ｑ　、２Ｈ）　、５．２５　（ｄ　。 ＩＨ）、３．８２（Ｓ．３Ｈ）、３．６（ｍ．６Ｈ）、
１．１５（ｔ。 ６Ｈ） 実施例７。 シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−アミ
ノピラジニウム−ｌ−イルメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレート３−アミノピラジンを、シリル化さ
れたシン−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸と反応させて標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ：　９．５６　（ｄ　、　Ｉ
Ｈ）　、８．６５　（ｄ　。 １８）　、８．５５　（Ｓ　、ＩＨ）　、８．４４　（
ｄ　、１１１）　、８．０３　（ｂｓ　。 ２Ｈ）、７．２０（ｂｓ　、２Ｈ）、６．７３（Ｓ　、
ＩＨ）、５．５６　。 ５、５８　（Ｑ　、ｄ　、２Ｈ）　、　５．０５　、４
．９７　（ｄ　、ｄ　、２Ｈ）　、　３．２９（８　、
３）１）、３．３２　（Ｑ　、２Ｈ）前記実施例に記載
した操作および反応条件に従って、下記のような式１で
表わされるピラジニウムおよび置換ピラジニウムセファ
ロスポリンを製造することができる。 実施例 ８　２−ＡＴ　Ｃ２Ｈ５　　　　　　ピラジニウム９　
　　　、、　　　　ＣＨ２ＣＯＯＨ　　　　　　、。 １　０　　　　〃　　　Ｃ（（１，）２ＣＯＵＨ　　　
　、。 １１　　　〃　　　　　　　　　　　　　　３−ジメチ
ルアミノピラジニウム１　２　　５−ＡＴＤ　　０４３
　　　　　　　ピラジニウム１３　　　　　〃　　　（
、１１２（Ｘ）０１量１４　　　″　　　Ｃ門２ＧＯＤ
Ｉ−１　　　　・１５　　２−ＡＰｙ　ＣＨ３ １６　　　・　　　Ｃ２Ｈ５ １７　　　　〃　　　Ｃ８２ＧＯＤＨ ｌ３　２−ＡＰｙ　　Ｃ（（−Ｈ３）　２ＣＯＧ（ピラ
ジニウム１９　　　　〃　　　　　　　　　　　　　　
３−ジメ子ルアミノピラジニウム２１　Ｐｚ　　　　（
ＣＨ２）３Ｃ００Ｈピラジニウム゛２２　４−ＡＰｙｒ
　　（Ｊ（３ ２３２−ＡＰｙｒ ２４　　　　〃　　Ｃｔｅ〜）２α）ＯＨ３−メチルピ
ラジニウム２５　　４−ＡＰｙｒ　　　　　　　　　　
　　　　　　３−（ｎ−７’ｂヒシレ）ピラジニウム２
６　３−ＡＰＺ　　　ＣＨ３ピラジニウム２７　　　　
　、、　　　　ｎ−Ｃ３Ｈ７。 ２Ｂ　　　　、　　　　Ｇ（２（Ｘ）ＯＨ、。 ２９　　　〃　　　Ｃσ）租）２ＣＯＯＨ。 ３０　　　　　〃　　　　　　　　　　　　　　３−ジ
エチルＴミノピヲジニウム註１）：　　２−ＡＴ＝２−
アミノチアゾール−４−イル１５−ＡＴＤ＝５−アミノ
チアジアゾール−４−イル；２−ＡＰｙ＝２−アミノピ
リジン−６−イル；２−ＡＰｙｒ＝＝２−アミノピリミ
ジイー５−イル；４−ＡＰｙｒ＝４−７ミノピリミジン
ー２−イル１ＰＺ−ヒラゾール−５−イル；　３−ＡＰ
ｘ＝３−アミノピラ）−ルー５−イル。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式ｌで表わされる化合物またはその製薬的に許
   容される塩。 式中、ｋは水素、ホルミルまたは下記式のアシル基を表
   わす。 、１１ −Ｃ−Ｃ− １ へ または下記式の六員異項環を表わす。 ｋは水素、ＣＩ−Ｃ４アルキル、上記式のカルボ牛シ置
   換アル午ルもしくはカルボ牛シ置侯シクロアルキル （ａおよびｂは独立して水素またはＣ１−Ｃ５アルキル
   を表わすか、それらが結合している炭ＡＪ京ｆと共にＣ
   ３−Ｃ７炭素環を形成し、ｎは０〜３−Ｒはヒドロキシ
   、（ｌ−Ｃ４アルコキシ−アミノまたはＯＲ（Ｒはカル
   ボ牛シ保護基〕を表わす。）または下記式のカルバモイ
   ル基を表わす。 −Ｃ−ＮＨＫ ｙ−ハｇ索、（１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはフェ
   ニル置換Ｃ１−Ｃ５アルキルを表わす。 ｙＬｌは水素、ＣＩ　　（−４アルキル、クロロ、アミ
   ノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミ八ジ（ＣＩ−Ｃ４アルキル
   ）アミノ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルアミノまたは
   ジ（Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル）アミ八に２は水素
   またはＣＩ　　（−４アルキルを表わす。 ２、Ｒが である特許請求の範囲１、記載の化合物。 ３、シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（ピラ
   ジニウム−１−イルメチル）−３−セフェム−４−カル
   ボキシレートである特許ａ求の範囲１記載の化合物。 ４、シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−
   メチルピラジニウム−１−イルメナル〕−３−セフェム
   ー４−カルホキシレートである特許請求の範囲１．記載
   の化合物。 ５、シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−メトキシイミノアセトアミｋ〕−３−（３，
   ５−ジメチルピラジニウム−１−イルメチル）−３−セ
   フェム−４−カルボキシレートである特許請求の範囲１
   ．記載の化合物。 ６、シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−
   ジメチルアミノピラジニウム−１−イルメチル ートである特許請求の範囲１記載の化合物。 ７、シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
   シー（２−ヒドロ牛シエナル）アミノピラジニウム−１
   −イルメナル］ー３ーセフェムー４ーカルボキシレート
   である特許請求の範囲１、記載の化合物。 ８式１の化合物またはその製薬約６こ許容される塩に、
   −棟またはそれ以上の製薬約６こ計容される担体もしく
   は稀釈剤を加えてなる医薬用組成物。 ９、式ｌの化合物またはその製薬的に許容される塩の化
   学療法的有効線を哺乳動物に投与することを特徴とする
   哺乳動物における＃１菌感染の治療方法。