JPS6045584A - セフアロスポリン誘導体、その製法及びこの化合物を含む抗菌性医薬組成物 - Google Patents
セフアロスポリン誘導体、その製法及びこの化合物を含む抗菌性医薬組成物Info
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
産業上の利用分野
本発明は抗菌作用をイイするセファロスポリン誘導体に
関する。 従来の技術水準 数年にわたり、セファロスポリン化学では、3位での変
更に多くの勢力がなされている。この核のこの位置に導
入された無数の化学タイプのうち、10年以上も前に報
告されたものは、ピリジニオチオメチル基である〔ノム
ラ(No −mura )等によるJ、Med、che
m、 (1974年)171312〜1315頁参照〕
。この基は7位に他のアクルアミノ基を有するセファミ
スポリン内に引続き導入され(英国特許第160472
4号、英国特許出願第2036738A号及び同第20
46261A号及び欧州特許公開第0088853号明
細書か照)、その概念は、最近では4級基が開放鎖構造
上に配置されている硫黄結合化合物までも及んでいる(
欧州特許公開第0099297号明細書参照)。このピ
リジニオチオメチル基は、3−アセトキシメチルセファ
ロスポリン訪導体とピリシネチオン誘導体との反応によ
り容易に導入することソ11できる。 前記に相当する硫黄が窒素で代えられているセファロス
ポリン紡導体は、未知である。これは、部分的に、前記
に相当する置換反応は、通常の条件下における類似の窒
素試薬の低い親核性の故に達成困難である事実に基づく
。 しかしながら、窒素類縁体は、3−アミノメチルセファ
ロスポリン−導体と適当なりロルビリジンとの反応によ
って容易に製造される。実際に、7−(ピリジニオアミ
ノ)セファロスポリン綽導体を製造するためのセファロ
スンI9リン化学における類似反応法は既に公知である
(欧州特詐公開第0018595号明細1.参照)。 t7か12ながら、所望の出発物*3−アミノメチルセ
フ了ロスyt? 11ン誘導体が1967年以来公知で
あった(英国特許第1155493号明細書針照)にも
かかわらず、前記の化合物の窒素類縁体は、従来製造さ
れてはいなかった。 発明が解決しようとする問題点 ところで、標準の7−位置換弁を有し、3位に基C)(
2−NH−R(ここでRは例えば4級化されたピリジン
基であってよい)を有するセファロスポリンvT4体は
広い作用スペクトルを有する抗菌剤であることが判明し
、ここに本発明の目的がある。 問題を解決するだめの手段 本発明によれば、 式(I): 12 H R’ 〔式中Xは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
ィニル基(R又はS配置)を表わし、−R’ハ式(If
)、(■)、(IV)、(V))l(Mい(II) (
1) CPJ) (V) R−C−CO− 1 \o + B12 (V[) (式中R5及びR6は同−又は異なっていてよく、それ
ぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基
、カルボキシ基、ピリジル基、(C)アルキル基、(C
)アミノアルキル1〜6 1〜6 基、(C4〜6)ヒドロキシアルキル基、(02〜6)
アルコキシ力ルゼニル基、(02〜1o)アルキル了ミ
ノアルキル基、(C)ジアルキルアミ3〜15 ノアルキル基、又は任意にハロゲン原子、ニトロ基、ア
ミノ基、ヒドロキシ基、カル日?キク基、シアノ基、(
C4〜6)アルギル基及び(C2〜6)アルコキシカル
74?ニル基から選択された1個又は2個の基により置
換されていてもよいフェニル基な表わし、 Rはカル、1?キシ基、(C’)アルコキシカル2〜6 」ンニル基、ヘンジルオキクカルl?ニル基、カルバモ
イル基、(02〜6)アルキルカルdモイル基、(05
〜8)ジアルキルカル・々モイル基、カルバゾリル基、
シアノ基又は(C)アルコ2〜6 キシカルパ?ニルアミノ基を表わし、 R8ハ水素原子、(01〜4)アルキル基、(C1〜4
)アルコキシ基、(02〜5)アルカノイル基、(C1
〜4)アルギルチオ基、(C1〜4)アルカンスルフィ
ニル基、(C1〜4)アルカンスルホニル基、フェニル
基、ベンゾイル基、カルボキシ基、(02〜6)アルカ
ンスルホニル基、ペンジルオキクカル+Nニル基、カル
バモイル基、カルバゾリル基、シアノ基、(02〜5)
アルケニル基、スルファモイル基、(C1〜4)ヒドロ
キシアルキル基、(C,2〜4)カルボキクアルキル基
、ベンジル基、ヒドロキシフェニル基、〔(01〜4)
アルコキク〕フェニル基、ピリジル基又は(メチルチオ
)チアジアゾリル基を表わし、R9は水素原子、(C1
〜6)アルキル基又はフェニル基を表わし、 Rj Oは式(■)、(■)又は(■):(■) (■
) (■) を表わし、 R11は2−アミノチアゾール−壬−イル基又は2−ア
ミノオキサゾール−4−イル基を表わし、それイれ弗素
原子、塩素原子又は臭素原子によって5−位で任意に置
換されていてもよく、又はuliは5−アミノイソチア
ゾール−3−イル基、5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル基、3−アミノピラゾール−5−イ
ル基、3−アミノピラゾール−キーイル基、2−アミノ
ピリミジニー5−イル基、2−アミノピリジ−6−イル
基、4−アミノピリミジニー2−イル基、2−アミノ−
1,3,4−チアジアゾール−5−イル基又は5−アミ
ノ−1−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル
基を表わし、R12は水素原子、(C1〜6)アルキル
基、(06〜8)シクロアルギル基、(C1〜、)アル
ギル(C5〜6)シクロアルキル基、(03〜6)シク
ロアルキル(01〜、)アルキル&、(C5〜6)アル
ケニル基、(C5〜8)シクロアルケニル基、(C6〜
6)アルキニル基、(02〜5)°rルキルカル/Sモ
イル基、フェニルカルシ々モイル基、ペンジルカルノ々
モイル基、トリフェニルメチル基、(C1〜5)ハロア
ルキル基、(C2〜6)ヒドロキシアルキル基、(C1
〜4)アルコキシ(C2〜4)アルキル基、(01〜4
)アルキルチオ(C2〜4)アルキルf、(C1〜4)
アルカンスルフィニル(C1〜4)アルキル基、(C,
〜4)アルカンスルホニル(C1〜4)アルキル基、(
02〜6)アミノアルキル基、(C1〜4)アルキルア
ミノ(C2〜6)アルキル基、(02〜8)ジアルキル
アミノ(C2〜6)アルキル基、(C1〜5)シアノア
ルギル基、(C4〜4)アジドアルキル基、(02〜5
)ウレイドアルキル基、3−アミノ−3−カル+fキク
プロビル基、2−(アミジノチオ)エチル基、2−(N
−アミノアミジノチオ)エチル基、テトラヒドロピラニ
ー2−イル基、チェタニー3−イル基又は2−オキソテ
トラヒドロフラニー3−イル基を表わすか、又は−R1
2は式ニ−(CH2)n−R”を表わし、式中nは1〜
4であり、R13はピペリジノ基、ピロリジノ基、モル
ホリノ基、ピペラジノ基又はN−メチルピペラジノ基を
表わし、R15の各々は(C,〜4)アルキル基、フェ
ニル基又はベンジル基によって任意に置換されていても
よく、 又は−R12は式: −(CH2)m−W−R”を表わ
し、式中mはO〜3であり、Wは硫黄原子又は直接結合
を表わし、R14はフェニル基又はピリジニオ(C1〜
4゛、)アルキレン基を表わすか又はR14はピリジル
基、イミダゾリル基、1,3.4−チアジアゾリル基、
テトラゾリル基、1−(C1〜4)アルキルテトラゾリ
ル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基又はイソオキサ
シリル基ヲ表わし、Wとの結合は炭素原子又は電荷を有
さない窒素原子を介1.ており、R14の各々は任意に
(C4〜4)アルキル基、アミン基、ヒドロキシ基、カ
ル列?キク基、カルツマモイル基、ニトロ基、(02〜
5)アルコキシカル昶ニル基、シアノ基及びスルホ基か
ら選択された1個又は2個の基によって可能な位置で置
換されていてもよいか、又は−R12は式+ −(CH
,、、)n−Co−Rを表わし、式中nは1〜4であり
、R15は(C4〜4)アルキル基、フェニル基又はベ
ンジル基を表わすか、又は−It12は式: −COR
16又は−(CH2)n−OCO−R+ 6を表わし1
式中nは1〜4であり、R16は水A原子、(c、〜4
)アルキル基、(C4〜4)ノ〜ロアルキル基、フェニ
ル基又はベンジ)し基を表わすか、 又は−、t12は式j−G−CH2−R17を表わし2
、式中Gはカルd?ニル基又は直接結合を表わし、Rは
フタルイミP基を表わすか、 又は−R12は式、 −NR18R19R20を表わし
、式中R18、R19及びR211は(C1〜4)アル
キル基を表わすか、又はRは(C1〜4)アルキル基を
表わし、R19及びn 2nは結合して(C6〜6)炭
素楓式壌を形成するか、又はR18、a 19及びR2
0は結合して、1−・rゾニアー壬−アザビシクロC2
,2,2)オクタン又は1−アゾニア−3,5,7−)
リアザトリシクロ(313,1,1’・7〕デカンを形
成するか、 又は−R12は式(X): (X) を表わし、式中pは1又は2であり、R2j及びR22
は水素原子又は(C”lアルキル基を衣わ1〜4 し、 又は−Rは式ニーP(0)RRを表わし、式中R25は
ヒドロキシ基、(C1〜4)アルコキシ基、(C2〜8
)ジアルキルアミノ基、フェノキシ基、フェニルアミノ
基又はRにつき上記したものの1つを表わ[7、R24
は(C1〜4)アルギル基、(C1〜4)アルコキシ基
、(02〜8)ジアルキルアミノ基、フェノキシ基、フ
ェニルアミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホ
リノ基、ピペラジノ基又はN−メチルピペラジノ基を表
わすか、 又は−R12は式: −CH2F (0) R25R2
6を表わし、式中R25及びR26はヒドロキシ基又は
(01〜4)アルコキシ基を表わすか、 又は−R12は式: −CH(5R27) C00R2
8を表わし、式中R27ば(C1〜4)アルキル基を表
わし、R28は水素原子又は(C)アルキル基を表わす
か、1〜6 又は−l乞12は式(XI) ? (XI) を表わし、式中IIIはO−3であり、Rは水素原子、
(C1〜5)アルキ冗基又はメチルチオ基を表わ]7、
R50は水素原子、(C1〜3)アルキルM、(C,〜
7)シクロアルキル基、シアノ基、カル+1?キシ基、
(C2〜5)カル+1?キシアルキル基又はメタンスル
ボニルアミノ基又は、任意にアミノ基又はヒドロキシ基
によってrJit挾されていてもよいフェニル基を表わ
すか、又はR及びRSoは一緒に結合I7てこれらが結
合1ている炭素原子と共に(C,〜7)炭素環式環を形
成し、R31はヒドロキシ基、アミノ基、(01〜4)
アルコキシ基、(C,〜4)アルキルアミノ基、フェニ
ルアミノ基又は前記した式R13の基又は式NHOR3
2の基を表わし、B52は水素原子、(c、〜4)アル
キル基、フェニル基又はベンジル基を表わし、R12が
フェニル基を含みかつ他に記載しないかぎす、フェニル
基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カル2キ
シ基、ニトロ基、カルノeモイル基、シ”γノ基及びア
ミノメチル基から選択される1個又は2個の基によって
任意にjitPされてい−Cよい)を表わし1、 R2は水素原子又はメトキシ基な表わし、R3はカル2
キシ基又はその生分解可能のエステルを表わし、 R44員(Xll)、(XIll)又ハ(Xlv):(
Ml) (Xlll) 又はその互変異性形を表わし、式(Xll)、(X[I
I)又は(XIV)の基は正の電荷を有していてもよい
か、又はこの槌の電荷を有する任意の脱プロトン化され
ていてもよい形であってもよく、R52は水素原子、(
C1〜6)アルキル基、フェニル基、ナフチル基又は−
(CH2)、−COORを表わし、qは1〜6であり、
Rは水素原子又は(C1〜6)アルキル基を表わし、 R33及びaS4は水素原子、(01〜6)アルキル基
、ヒドロキシ基、シアノ基、フェニル基、ナフチル基、
フェニル(01〜6)アルキル基、ヘテロ了リール基及
び−(CH2)q−C00R41から選択され、q及び
R41は前記のものを表わすか、又はR33及びR54
は一緒に結合して、これらが結合している窒素原子と共
にピロリジン環、ピペリジン壌、モルホリン環又はヘキ
サヒrロアゼビン壌を形成し、これらの猿はベンゼン環
に任意に融合していてよく、 又はR52及びB53は一緒に結合してこれらが結合し
ている炭素原子及び窒素原子と共に5員又は6員の飽和
環を形成し、これにベンゼン環が任意に融合していても
よく、 R55及びR37は水素原子、(C1〜6)アルキル基
、フェニル(C1〜6)アルキル基及び−(CH2)、
−C001ζ41から選択され、qは1〜6であり、R
41は水パ原子又は(C)アルキル基を表わし、1〜6 It56及び1t38は水素原子、(C)アルキル基、
1〜6 フェニル基、ナフチル基及びフェニル(01〜6)アル
キル基から選択され、 又はR56及びR37は炭素鎖として結合して、これら
が結合している窒素−炭素一含素鎖と共に飽和又は部分
不飽和の5員又は6員猿を形成し、これにペンぜン壌が
任意に一合していてもよく、iYはピリジン環、ピリミ
ジン環、オキサゾール壌、ナアゾー・ル堪、イソキザゾ
ール猿、インチアゾール壌又はイミダゾール環を表わし
、可能な場合にはその各々にベンゼン環1、シクロペン
タン猿又はシクロヘキサン環が任意に融合していてよく
、 R59は水素原子、アミノ基、(C1〜6)アルキル基
、(C3〜6)シクロアルキル基、(C6〜6)アルケ
ニルi、(C)アルコキシアルキル2〜8 基、−(CH2) −COOR41、−(CH2)、−
CONH2、−(CH2)、−8(0)lI−R42又
は−CCH2)、−NHCOR42を表わし、qは1〜
6であり、Rは水素原子又は(01〜6)アルキル基を
表わし、Sは0、1又は2であυ、R42は(c、〜6
)アルキル基又は(C4〜6)アルコキシを表わすか、
又はR59は(03〜8)アルカノイルメチル基、ベン
ゾイルメチル基、(01〜6)1級ヒドロキシアルキル
基、(C4〜6)1級アミノアルキル基、(01〜4)
アルギルアミノ(C4〜6)アルキル基、ジ(C1〜4
)アルキルアミノ(C4〜6)アルキル基、(C1〜6
)アルコキシ基、(C4〜6)アルキルアミノ基、フェ
ニル(01〜6)アルキル基、フェニル(C1〜6)ア
ルコキシ基、(C1〜4)アルコキシ(01〜4)アル
キル基、(C4〜4)アルコキシ(C2〜4)アルコキ
シ(C1〜4)アルキル基、又は式: (C)(2)n
−N=CR45NR”R45又は(CH2)nC(NR
45)NR44R45(又はその互賀異性体)を表わし
、 nは1〜牛であり、1(45、R44及びR45は同−
又は異なっていてよく、それぞれ水素原子又は(C1〜
4)アルキル基な表わし、 kL40は水素原子又は、ハロゲン原子、アミノ基、ニ
トロ基、(C4〜6)アルキル基、カルボキシ基、(0
2〜6)アルコキシカル、ぜニル基、(C4〜6)アル
コキシ基、シアノ基、カルバモイル基、(c、〜6)ハ
ロアルキル基、(C1〜6)アジドアルギル基、(01
〜6)アミノアルキル基、(02〜4)アミノアルギル
チオ(C1〜4)アルキル基、(02〜6)′rシルカ
イルアミノ基、(02〜6)アルカノイルアミノ (0
1〜4)アルキル基、(C2〜6)アルカノイルオキシ
(C,〜4)アルキル基、ベンジル基、ベンジルオキシ
基及びヘデロアリールチオ基から選択された1個又は2
1固のIfJ梼基を表わし、 R53、R34、■(55、R56、R57、R58、
R59又はR40が独ヴしているか又はフェニル基又は
ナフチル基を含ム場合、フェニル基又はナフチル基は、
任意にハロゲン原子、ニトロ基、シアン基、カルボキシ
基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、(C1〜6)アル
キル基、(C4〜6)アルコキシ基及r)”(C2〜6
)アルコキクカルパモイル基から選択された」個には2
個の基によって11挾されていてもよく、C55又はR
34がへテロアリール基を表わすか又はIt”がへテロ
アリールチオ基を表わす場合、ヘテロアリール環は酸素
原子、窒素原子及び硫黄原子から選択された1個、2個
又は3閲のへテロ原子を含む5員又は6員壌を表わす〕
で示さ)するセファロスポリン誘導体、及び式■の化合
物が正の電荷を有さない場合にはその薬学的に認容性の
酸付加塩及び式Iの化合物がカル+1?キシ基を有する
場合にはその薬学的に認容性の塩基付加塩が得られる。 =++記式(I)及び明細書中で、説明されているセフ
−3−エムの立体化学は、絶対配置である。式(■)、
(■)、(■)、(刈)及び(でも、特定の場合には、
他の互変異形が可能であり、これらの池の形も本発明の
範囲内に包含される。 R5及び1(6の符に有用なものは同−又は異なるもの
であってよく、水素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ
、カルボキシ、ピリジル、メチル、アミノメチル、ヒド
ロキシメチル、メトキシカル−?ニル、メチルアミノメ
チル又はジメチルアミノメチル又は任意にハロゲン、ニ
トロ、アミノ、ヒドロキシ、カル+1?キシ、シアノ、
メチル及びメトキシカル・ケニルから選択した1蘭又は
2個の基で置換されたフェニルである。 R7の特に有用なものは、カルボキシ、メトキシカルク
1?ニル、ベンジルオキシカルボニル、カルバモイル、
メチルカルバモイル、ジメチルカルー々モイル、カルノ
々ゾリル、シアノ又はメトキシカル11ンニルγミノで
ある。 R8の特に有用なものは、水素、メチル、メトキシ、ア
セチル、メチルチオ、メタンスルフィニル、メタンスル
ホニル、フェニル、ペンソイル、カルボキシ、メタンス
ルホニル、ベンジルオキシカル+1?ニル、カルノqモ
イル、カルノ々ゾリル、シアノ、アリル、スルファモイ
ル、メトキシメチル、カルボキクメチル、ベンジル、4
−ヒPロギシフエニル、4−メトキシフェニル、ピリジ
ル又は2−メチルチオ−1,3,4−チアシアブー ル
ー5−イルであり、R9の特に有用なものは水素、メチ
ル又はフェニルである。 R12の特に有用なものは、水素、メチル、エチル、イ
ングロビル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロジチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプ
ロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、
メチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロ
ジチルメチル、シクロペンチルメチル、アリル、シクロ
ペンテニル、シクロヘキセニル、グロパルイル、メチル
カルバモイル、エチルカルノ々モイル、フェニルカルシ
ζモイル、ペンジルヵルノ々モイル、トリフェニルメチ
ル、2−クロルエチル、2−ブロムエチル、2−ヒドロ
キシエチル、3−ヒドロキシグロビル、2−メトキシエ
チル、2−エトキシエチル、2−メチルチオエチル、2
−ノタンスルフイニルエチル、2−メタンスルボニルエ
チル、2−アミノエチル、3−7ミノプロビル、2−メ
チルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル、シアノ
メチル、2−シアノエチル、アジドエチル、2−アジド
エチル、3−アミノ−3−カル、I?キキクロピル、2
−(アミジノ)エチル、2−(N−アミノアミジノ)エ
チル、テトラヒ1ごロピランー2−イル、チェタン−3
−1ル又は2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル又
は式ニー(CII2)n−R15(ここでnは1〜4で
あり、R13はピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、
ピペラジノ又はN−メチルピペラジノであJ) 、 R
L5の各々は、任意にメチル、フェニル又はベンジルに
より置換されていてよい)又は式+ −(CH2)n−
W−R(ここでmは0〜3でty+ D、Wは硫黄又は
直接結合であり、R14はフェニル、ピリジニオメチレ
ン又は2−ピリジニオエチレンであるか又は、R14は
イミダゾリル、1,3.4−チアジアゾリル、テトラゾ
リル、1−メチルテトラゾリル、チアゾリル又はインキ
ラゾリルであり、ここでWとの結合は炭素又は成荷を有
しない窒素と介しており 、R14の各々は、任意に可
能な位Iでメチル、アミノ、ヒドロキシ、カルitキシ
、カルノ々モイル、ニトロ、エトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、シアノ及びスルホより選択した1個又
は2個により置換されていてよい)又は式: %式% R15は′、メチル、エチル、フェニル又はベンジルで
ある)又は式: −COR”又は−(CH2)n−OC
O−R”(ここでnは1〜4であ沙、R16は水素、メ
チル、クロルメチル、ブロムメチル、2〜クロルエチル
、2−ブロムエチル、フェニル又ハペンジルである)、
又は式! −G−CH2−R17(ここでGはカルボニ
ル又は直接結合であり、R17はフタルイミPである)
又は式ニー冑R18R19R2n (ここで118、R
+ 9及びRはメチル又はエチルであるか又は、H18
はメチル又はエチルであり、R19とR20は一緒に結
合シてシクロプロピル、シクロジチル、シクロペンチル
又はシクロヘキシル環を形成するか又はR,R及びRは
−緒に結合して、1−アゾニア−キーアザビシクロC2
,2,2)オクタン又は1−アゾニア−3,5,7−)
リアヂトリシクロ(3、3、l 、 1’・7〕デセン
を形する)又は式(X): (X) (式中pはl又は2であり、R21及びR22は水素又
はメチルである)、又は式ニーP(0)R23R24(
ここでR25はヒドロキシ、(C1〜4)アルコキシ、
(C2〜6)ジアルキルアミノ、フェノキシ、フェニル
アミノであるか又は、前記Rのものの1つであり、1t
24け、(C1〜4)−rルキル、(C1〜4)アルコ
キシ、(02〜B)ジアルキルアミノ、フェノキシ、フ
ェニルアミノ、ピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、
ピペラジノ又はN−メチルピペラジノである)、又は式
ニ ーCIIP、(0)Iも25 R26(ここでR25及
びH26はヒドロキシ、メトキクヌはエトキシである)
、又は式ニーCH(SR″)C00R28(ここでR2
7はメチル又はエチルであり 、rt2Bは水素、メチ
ル、エチル又はイソプロピルである)又は式(M): (ここでmはO−3であJ)、R29は水系、メチル又
はメチルチオであり、Rは水素、メチル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロブチル、シ
アノ、カルJ?キシ、カルd?ギンメチル、2−カル+
1?キシエチル又はメタンスルボニルアミノ又は任意に
アミノ又はヒ1ぎロキクでllff1換されていてよい
フェニル基であるか又はl129とR30はそれらが結
合している炭水と一緒になってシクロプロピルン、シク
ロブタン、シクロペンタン、シクロブタン又はシクロ−
\ブタン譲を形成し、RはヒP口キシ、アミノ、メトキ
シ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェニル
アミノであるか又は前記凡 の特別なものの1つである
、又は式: NHORに。 でR62は水系、メチル、エチル、フェニル又はベンジ
ルである)である、但し、Rがフェニルを有し、他に記
載のないかぎりにおい−(はこのフェニルは圧意に、弗
素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ニ
トロ、カルノ々モイル、シアノ及びアミノメチルから選
択された1個又は2個の基によって置換されていてよい
。 R3の有利なものは、カルd?キシ、 cooc+ta 0COR、coocnR8COR。 C00CHR46COR”、C00CH460ft47
、C00COOR”、C00CHR460C00R47
、C00CII2CH2NR’7R47、C00CHR
460CII、、CH2OCH3、C00CH20CO
(CH2)、−CHR48−NTj2又は式(XV)、
(XVI)又は(X■): (ここでLはO又はlであり、R46は水素スレまメチ
ルであり 1(47は水素、メチル、エチル又はl−ブ
チルであり、R48は水素、メチル、エチル、n−プロ
ピル、l−プロピル又はt−ブチルで、it、 リ、1
4 はメチル、エチル、フェニル又はベンジルであり
tt50は水素又は次の塩素、臭系、ニトロ、メチル、
メトキシ、メチルチオ、メタンスルフィニル、メタンス
ルホニル、メトキシカル、Jzニル、メトキシチオカル
ボニル、アセチルアミノ、フェニル、フェノキシ、フェ
ニルチオ、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホニル
、フェノキシカルボニル、フェニルチオカルボニル又は
フェノキシチオカル71?ニルから選択した1個、2個
又は3個の基であり、R51は水素又はR50に関する
有用なものの1個であり、R52は水素又は次の塩素、
x累、メチル及びメトキシから選択した1個、2個又は
3個の基である)である。 R32、R35及びn 54の特に有利なものは次のと
おりである。 R52は水系、メチル、フ・エニル、ナフチル又は’
−(C112)9− Coon” (ここでqは1〜6
であり、n 41は水素又はメチルである)であり、R
53及びR34は水系、メチル、ヒドロキシ、シアン、
フェニル、ナフチル、ベンジル、フリル、ピロリル、チ
ェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジノル、
イミダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2.3
−チアジアゾリル、■。 2.4−チアジアゾリル、1,2.3−オキサジアゾリ
ル、1,2.4−オキサジアゾリル、1.2.3−)リ
アゾリル、1,2.4−)リアゾリル、デトラゾリル、
ピリミジニル、ピリジル、ピペラジニル又は−(CH2
) −COOR” (ここでq及びl(は前記のもので
ある)から選択されたものであるか又は、RとRとはそ
れらに結合し−(いる窒素と一緒になって、ピロリジン
、ピペリジン、モルホリン又はヘキサヒドロアゼピン環
を形成し、これらの猿は、場合によってはベンゼン環に
融合していてよいか、又は、R32と■(35は炭素及
びそれらが結合している窒素と一緒になって、5−又は
6−員の飽和環を形成し、これらにベンゼン環が融合し
ていてもよ一″1゜ R351,,56、lζ57及びR36の特に有用なも
のは次のとおりである。 R55及びlζ37は水素、メチル、ベンジル及び−(
CH2)、C0OR(L+こでqは1〜6であり、R4
1は水素又はメチルである)から選択される。 R56及びn′Bは、水素、メチル、フェニル、ナフチ
ル及びベンジルから選択されるか又はR56とIt は
炭素録として結合して、それらが結合している窒素−炭
素一室累鎖と一緒になって、飽和又は部分不飽和の5−
文は6−員環を形成し、これらにはベンゼン壌が融合し
ていてもよい。 猿Yの特に有用なものは、各々にベンゼン環又はシクロ
ペンタン環が融合される2−,3−又はキー結合ピリジ
ン、各々にベンゼン環又はシクロペンタンが融合されて
いる2−1壬−又は5−結合ピリミジン2−又はキー結
合イミダゾール、2−又は4−結合チアゾール、2−又
は4−結合オキサゾール、3−又は4−i合(フチアゾ
ール又は3−又は壬−結合インキサゾール環である。前
記のものに包きされるのはキノリジニウム環系である。 R59の特に有用なもの番主、水素、アミノ、メチル、
エチル、n−プロピル、l−7’ロビル、t−ブチル、
シクロブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、アリル、ソナー3−エニル、フチ−4−エニ
ル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、エトキシメ
チル、−(CH2)、−C00ft41、−(CI(2
)、−〇〇NH2、−(CH2)9−8(0’) −R
42又は−(IJI2) −NIICO−R42(ここ
でqは]〜6であり、R41は水素又はメチルであシ、
Bは0.1又は2でk)す、R42はメチル、エチル、
メトキシ、エトキシ又はt−ブトキシである)、又はR
39はアセチルメチル、ベンゾイルメチル、2−ヒドロ
キシエチル、2−アミノエチル、2−メチルアミノエチ
ル、2−ジメ千ルアミノエチル、メトキシ、エトキシ、
n−プロポキシ、i−プロポキシ、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、ベンジル、2−7エネチル、ベンジルオキシ
、2−フェノキシエチル、(2−メトキシエトキシ)メ
チル又は式+ (CI’(2)nN−CRNRR又は(
CI、 )nC(NR45) NR” R45(又はこ
れの互変異性体)(ここでnは1〜4であり、■(43
、R44及びR45は同−又は異なるもので水素又はメ
チルである)である。 lζ40の特に有用なものは、水素又は1個又は2個の
次のものから選択した置換分である:弗素、塩素、某索
、アミノ、ニド日、メチル、エチル、n−プロピル、l
−プロピル、t−ブチル、カル、I?キキクメトキシエ
ルヂニル、エトキシカル71zニル、メトキシ、工トキ
ク、シアノ、カルバモイル、クロルメチル、ブロムメチ
ル、トリフルオルメチル、2−クロルエチル、アミノメ
チル、アミノメチル、2−アミノエチル、(2−アミノ
エチルチオ)メチル、アセチルアミノ、アセチルアミノ
メチル、2−アセチルアミノエチル、アセトキシメチル
、2−アセトキシエチル、ベンジル、ベンジルオキシ、
フリールチメ、ピロリルチオ、チェニルチオ、チアゾリ
ルチオ、イソチアゾリルチオ、オキサゾールチオ、イソ
キサゾリルチオ、イミダゾリルチオ、ビラゾリルチオ、
l、2.3−チアジアゾリルチオ、1.2,4−チアジ
アゾリルチオ、1,2.3−オキサジアゾリルチオ、l
、2,4〜オキサジアゾリルチオ、1.2.3−)リア
ゾリルチオ、1.2.4−トリアゾリルチオ、テトラゾ
リルチオ、ピリミジニルチオ、ピリジルチオ及びピラジ
ニルチオ。 RS5. B己4、tt35、lζ36、RL7、R3
8,1159又はu4Qが独立しているか又はフェニル
又はナフチル含有する場合のflti記の特別な定数に
おいて、フェニル又はナフチルは、場合によっては弗素
、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、カルj?キシ、ヒドロ
キシ、カル・ンモイル、メチル、メトキシ及びエトキシ
エルゼニルから選択しfc1個又は2個の基で1f換さ
れ′Cいてよい。 次のものは、本発明のセファロスポリン誘導体の22の
有利な態様である。これらの態様の任意の1つを牟独に
又は前記の発明のセファロスポリン誘導体の他の一般的
又は特別な態様と組合せてL(,1/、17川オ際に、
有利な亜群の化合物が得られる。 1゜ Xは硫黄でル)る、 2、 R1は式(11)のものであシ、ここでR5及び
R6は水素である。 3、R1は式(III)の4のであり、R7はカル)1
?ギシであJ) 、R8はカルバモイルである54、R
1は式(Vl)のものである、 5、Rは水素である、 6、Rはカルゼキシである、 7、Rは式(Xlv)のものである、 8、l(は2−アミノチアゾール−4−イルである、 Q、Rは(C4〜6)アルキル、(03〜6)アルケニ
ル、(05〜6)アルキニル、(c6〜8入シクロアル
キル、(C3〜6)シクロアルキル(C1〜3)アルキ
ル、(C4〜3)ハロアルキル、(C1〜5)シアノア
ルキル、(C2〜6)ヒドロキシエルキル、(C,〜4
)アルコキシ(02〜4)アルキル、(02〜6)アミ
ノアルキル又はベンジルである、 10、Rはメチル、エチル、l−プロピル、アリル、フ
ロノぞルギル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル
、2−クロルエチル、2−Zロムエチル、シアノメチル
、2−シアノエチル、2−ヒドロキシエチル、2−エト
キシエチル又はベンジルである、 11、R12は式(XI)のものである、12、式(X
I)中でmは0である、 13、式(XI ) 中テR”ハ水’lA又ハ(C)
7 ル1〜4 コキクである、 14、式(XI)中でR29及びR30は共に水素又は
(C1〜3)アルキルであるか又は、R29とR50は
それらに結合している炭素と一緒になってC3〜7の炭
素環を形成している、 ]5. 式(Xり中で129及びR30は共に水素又は
メチルであるか又はit とRはそれらに結合している
炭素と一緒圧なってシクロブチル又はシクロペンチル環
を形成している、 16、R’i!式(xlv)ノモノテアリ、17、fi
Yは、場8・によりベンゼン又はシクロペンタン撰が融
合していてよいピリジン、場合によりベンゼン環、チア
ゾール又はイソチアゾールが1鯉合していてよいピリミ
ジンである、18、mYは場合により2,3−位でベン
ゼン又はシクロ−ξンタンが融合していてよい↓−結合
ピリジン又は場合により5,6−位にベンゼン環が融合
していてよい2−又は4−結合ビリミジンである、 H)、11 は(C1〜6)アルキル、(C5−6)−
y/l/ ケニA/、(CI(2)q−C0MM2、(
CH2) −8(0)、 −1’t””X ハ(CH2
)、−NHCO−R42(ここでR42は(C,〜6)
アルキルである)、(C,〜6)1級ヒrロキシアルギ
ル、(C1〜6)1級アリールアミノアルキル、(03
〜8)アルカネオイルメチル、フェニル(C1〜6)ア
ルキル(ここでフェニルは置換されていてよい)、(C
H2)nN=CR” NR” R45又は(Cll2)
nC(NR43) NFL” 1445である、20、
Rはメチル、エチル、n−プロピル、量−プロピル、ア
リル、カルバモイルメチル、(2−アセチルアミノ)エ
チル、メチルチオメチル、2−ヒドロキシエチル、2−
アミノエチル、4.−ニトロベンジル、 CI、、 CH,N 2C(C■■5) NH2又はC
H2C(NH)NH2である。 21、 140は水素、ノ・ロゲン、−アミノ、(C1
〜6)アルギル、(C4〜6)アルコキシ又はカル・々
モイルである、 22、rt 40は水素、弗素、アミノ、メチル、メト
キシ又はカルバ七イルである。 本発明の特別な化合物は、例中に記載されている。次表
には有利な化合物の群が包含されている。こ」1.らの
うち、例23.25.32.56.4−2.50.62
.63.73及び122よりなる群が特に有利である。 O〜 (Q 広 へ へ つ つ IQ (OT@つト co co L’) ○ O − Oト ■ −〇 υ 本冗明のセファロス・1gリン誘導体の好適な酸付加塩
は例えば塩酩、臭化水素酸、燐酸、硫酸、クエン酸又は
マレイン酸で形成される塩である。 本発明の七ファロスtit’リン酵導体の好適な塩基付
加塩の例は、アルカリ金属塩(例えばナトリウム又はカ
リウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム又
はマグネシウム塩)又は1級、2級又は3級の有機アミ
ン(例えばトリエチルアミン、プロ力イン、ジ−ジンジ
ルアミン及びN 、 N’−ジベンジルエチレンジアミ
ン及ヒセファロスボリンと塩を形成するために使用され
ている他のアミン)との塩である。 本発明のセファロスポリン誘導体は、化学的に類似の化
合物を製造するための自体公知の方法で製造で錠る。従
って、X、 R”、R2、R5及ヒR4が特に記載のな
いかぎ如、前記のものを表わす次の方法は本発明のもう
1つの態様である。 本発明の方法は次の特徴よりなる: a)A1式: の化合物を、炭素上に基Rを有する活性化されたC=C
又はC=N結合へのアミノ基の付加により反応させ、引
続ぎ生成物からHR”0にしでRは1u換
関する。 従来の技術水準 数年にわたり、セファロスポリン化学では、3位での変
更に多くの勢力がなされている。この核のこの位置に導
入された無数の化学タイプのうち、10年以上も前に報
告されたものは、ピリジニオチオメチル基である〔ノム
ラ(No −mura )等によるJ、Med、che
m、 (1974年)171312〜1315頁参照〕
。この基は7位に他のアクルアミノ基を有するセファミ
スポリン内に引続き導入され(英国特許第160472
4号、英国特許出願第2036738A号及び同第20
46261A号及び欧州特許公開第0088853号明
細書か照)、その概念は、最近では4級基が開放鎖構造
上に配置されている硫黄結合化合物までも及んでいる(
欧州特許公開第0099297号明細書参照)。このピ
リジニオチオメチル基は、3−アセトキシメチルセファ
ロスポリン訪導体とピリシネチオン誘導体との反応によ
り容易に導入することソ11できる。 前記に相当する硫黄が窒素で代えられているセファロス
ポリン紡導体は、未知である。これは、部分的に、前記
に相当する置換反応は、通常の条件下における類似の窒
素試薬の低い親核性の故に達成困難である事実に基づく
。 しかしながら、窒素類縁体は、3−アミノメチルセファ
ロスポリン−導体と適当なりロルビリジンとの反応によ
って容易に製造される。実際に、7−(ピリジニオアミ
ノ)セファロスポリン綽導体を製造するためのセファロ
スンI9リン化学における類似反応法は既に公知である
(欧州特詐公開第0018595号明細1.参照)。 t7か12ながら、所望の出発物*3−アミノメチルセ
フ了ロスyt? 11ン誘導体が1967年以来公知で
あった(英国特許第1155493号明細書針照)にも
かかわらず、前記の化合物の窒素類縁体は、従来製造さ
れてはいなかった。 発明が解決しようとする問題点 ところで、標準の7−位置換弁を有し、3位に基C)(
2−NH−R(ここでRは例えば4級化されたピリジン
基であってよい)を有するセファロスポリンvT4体は
広い作用スペクトルを有する抗菌剤であることが判明し
、ここに本発明の目的がある。 問題を解決するだめの手段 本発明によれば、 式(I): 12 H R’ 〔式中Xは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
ィニル基(R又はS配置)を表わし、−R’ハ式(If
)、(■)、(IV)、(V))l(Mい(II) (
1) CPJ) (V) R−C−CO− 1 \o + B12 (V[) (式中R5及びR6は同−又は異なっていてよく、それ
ぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基
、カルボキシ基、ピリジル基、(C)アルキル基、(C
)アミノアルキル1〜6 1〜6 基、(C4〜6)ヒドロキシアルキル基、(02〜6)
アルコキシ力ルゼニル基、(02〜1o)アルキル了ミ
ノアルキル基、(C)ジアルキルアミ3〜15 ノアルキル基、又は任意にハロゲン原子、ニトロ基、ア
ミノ基、ヒドロキシ基、カル日?キク基、シアノ基、(
C4〜6)アルギル基及び(C2〜6)アルコキシカル
74?ニル基から選択された1個又は2個の基により置
換されていてもよいフェニル基な表わし、 Rはカル、1?キシ基、(C’)アルコキシカル2〜6 」ンニル基、ヘンジルオキクカルl?ニル基、カルバモ
イル基、(02〜6)アルキルカルdモイル基、(05
〜8)ジアルキルカル・々モイル基、カルバゾリル基、
シアノ基又は(C)アルコ2〜6 キシカルパ?ニルアミノ基を表わし、 R8ハ水素原子、(01〜4)アルキル基、(C1〜4
)アルコキシ基、(02〜5)アルカノイル基、(C1
〜4)アルギルチオ基、(C1〜4)アルカンスルフィ
ニル基、(C1〜4)アルカンスルホニル基、フェニル
基、ベンゾイル基、カルボキシ基、(02〜6)アルカ
ンスルホニル基、ペンジルオキクカル+Nニル基、カル
バモイル基、カルバゾリル基、シアノ基、(02〜5)
アルケニル基、スルファモイル基、(C1〜4)ヒドロ
キシアルキル基、(C,2〜4)カルボキクアルキル基
、ベンジル基、ヒドロキシフェニル基、〔(01〜4)
アルコキク〕フェニル基、ピリジル基又は(メチルチオ
)チアジアゾリル基を表わし、R9は水素原子、(C1
〜6)アルキル基又はフェニル基を表わし、 Rj Oは式(■)、(■)又は(■):(■) (■
) (■) を表わし、 R11は2−アミノチアゾール−壬−イル基又は2−ア
ミノオキサゾール−4−イル基を表わし、それイれ弗素
原子、塩素原子又は臭素原子によって5−位で任意に置
換されていてもよく、又はuliは5−アミノイソチア
ゾール−3−イル基、5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル基、3−アミノピラゾール−5−イ
ル基、3−アミノピラゾール−キーイル基、2−アミノ
ピリミジニー5−イル基、2−アミノピリジ−6−イル
基、4−アミノピリミジニー2−イル基、2−アミノ−
1,3,4−チアジアゾール−5−イル基又は5−アミ
ノ−1−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル
基を表わし、R12は水素原子、(C1〜6)アルキル
基、(06〜8)シクロアルギル基、(C1〜、)アル
ギル(C5〜6)シクロアルキル基、(03〜6)シク
ロアルキル(01〜、)アルキル&、(C5〜6)アル
ケニル基、(C5〜8)シクロアルケニル基、(C6〜
6)アルキニル基、(02〜5)°rルキルカル/Sモ
イル基、フェニルカルシ々モイル基、ペンジルカルノ々
モイル基、トリフェニルメチル基、(C1〜5)ハロア
ルキル基、(C2〜6)ヒドロキシアルキル基、(C1
〜4)アルコキシ(C2〜4)アルキル基、(01〜4
)アルキルチオ(C2〜4)アルキルf、(C1〜4)
アルカンスルフィニル(C1〜4)アルキル基、(C,
〜4)アルカンスルホニル(C1〜4)アルキル基、(
02〜6)アミノアルキル基、(C1〜4)アルキルア
ミノ(C2〜6)アルキル基、(02〜8)ジアルキル
アミノ(C2〜6)アルキル基、(C1〜5)シアノア
ルギル基、(C4〜4)アジドアルキル基、(02〜5
)ウレイドアルキル基、3−アミノ−3−カル+fキク
プロビル基、2−(アミジノチオ)エチル基、2−(N
−アミノアミジノチオ)エチル基、テトラヒドロピラニ
ー2−イル基、チェタニー3−イル基又は2−オキソテ
トラヒドロフラニー3−イル基を表わすか、又は−R1
2は式ニ−(CH2)n−R”を表わし、式中nは1〜
4であり、R13はピペリジノ基、ピロリジノ基、モル
ホリノ基、ピペラジノ基又はN−メチルピペラジノ基を
表わし、R15の各々は(C,〜4)アルキル基、フェ
ニル基又はベンジル基によって任意に置換されていても
よく、 又は−R12は式: −(CH2)m−W−R”を表わ
し、式中mはO〜3であり、Wは硫黄原子又は直接結合
を表わし、R14はフェニル基又はピリジニオ(C1〜
4゛、)アルキレン基を表わすか又はR14はピリジル
基、イミダゾリル基、1,3.4−チアジアゾリル基、
テトラゾリル基、1−(C1〜4)アルキルテトラゾリ
ル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基又はイソオキサ
シリル基ヲ表わし、Wとの結合は炭素原子又は電荷を有
さない窒素原子を介1.ており、R14の各々は任意に
(C4〜4)アルキル基、アミン基、ヒドロキシ基、カ
ル列?キク基、カルツマモイル基、ニトロ基、(02〜
5)アルコキシカル昶ニル基、シアノ基及びスルホ基か
ら選択された1個又は2個の基によって可能な位置で置
換されていてもよいか、又は−R12は式+ −(CH
,、、)n−Co−Rを表わし、式中nは1〜4であり
、R15は(C4〜4)アルキル基、フェニル基又はベ
ンジル基を表わすか、又は−It12は式: −COR
16又は−(CH2)n−OCO−R+ 6を表わし1
式中nは1〜4であり、R16は水A原子、(c、〜4
)アルキル基、(C4〜4)ノ〜ロアルキル基、フェニ
ル基又はベンジ)し基を表わすか、 又は−、t12は式j−G−CH2−R17を表わし2
、式中Gはカルd?ニル基又は直接結合を表わし、Rは
フタルイミP基を表わすか、 又は−R12は式、 −NR18R19R20を表わし
、式中R18、R19及びR211は(C1〜4)アル
キル基を表わすか、又はRは(C1〜4)アルキル基を
表わし、R19及びn 2nは結合して(C6〜6)炭
素楓式壌を形成するか、又はR18、a 19及びR2
0は結合して、1−・rゾニアー壬−アザビシクロC2
,2,2)オクタン又は1−アゾニア−3,5,7−)
リアザトリシクロ(313,1,1’・7〕デカンを形
成するか、 又は−R12は式(X): (X) を表わし、式中pは1又は2であり、R2j及びR22
は水素原子又は(C”lアルキル基を衣わ1〜4 し、 又は−Rは式ニーP(0)RRを表わし、式中R25は
ヒドロキシ基、(C1〜4)アルコキシ基、(C2〜8
)ジアルキルアミノ基、フェノキシ基、フェニルアミノ
基又はRにつき上記したものの1つを表わ[7、R24
は(C1〜4)アルギル基、(C1〜4)アルコキシ基
、(02〜8)ジアルキルアミノ基、フェノキシ基、フ
ェニルアミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホ
リノ基、ピペラジノ基又はN−メチルピペラジノ基を表
わすか、 又は−R12は式: −CH2F (0) R25R2
6を表わし、式中R25及びR26はヒドロキシ基又は
(01〜4)アルコキシ基を表わすか、 又は−R12は式: −CH(5R27) C00R2
8を表わし、式中R27ば(C1〜4)アルキル基を表
わし、R28は水素原子又は(C)アルキル基を表わす
か、1〜6 又は−l乞12は式(XI) ? (XI) を表わし、式中IIIはO−3であり、Rは水素原子、
(C1〜5)アルキ冗基又はメチルチオ基を表わ]7、
R50は水素原子、(C1〜3)アルキルM、(C,〜
7)シクロアルキル基、シアノ基、カル+1?キシ基、
(C2〜5)カル+1?キシアルキル基又はメタンスル
ボニルアミノ基又は、任意にアミノ基又はヒドロキシ基
によってrJit挾されていてもよいフェニル基を表わ
すか、又はR及びRSoは一緒に結合I7てこれらが結
合1ている炭素原子と共に(C,〜7)炭素環式環を形
成し、R31はヒドロキシ基、アミノ基、(01〜4)
アルコキシ基、(C,〜4)アルキルアミノ基、フェニ
ルアミノ基又は前記した式R13の基又は式NHOR3
2の基を表わし、B52は水素原子、(c、〜4)アル
キル基、フェニル基又はベンジル基を表わし、R12が
フェニル基を含みかつ他に記載しないかぎす、フェニル
基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カル2キ
シ基、ニトロ基、カルノeモイル基、シ”γノ基及びア
ミノメチル基から選択される1個又は2個の基によって
任意にjitPされてい−Cよい)を表わし1、 R2は水素原子又はメトキシ基な表わし、R3はカル2
キシ基又はその生分解可能のエステルを表わし、 R44員(Xll)、(XIll)又ハ(Xlv):(
Ml) (Xlll) 又はその互変異性形を表わし、式(Xll)、(X[I
I)又は(XIV)の基は正の電荷を有していてもよい
か、又はこの槌の電荷を有する任意の脱プロトン化され
ていてもよい形であってもよく、R52は水素原子、(
C1〜6)アルキル基、フェニル基、ナフチル基又は−
(CH2)、−COORを表わし、qは1〜6であり、
Rは水素原子又は(C1〜6)アルキル基を表わし、 R33及びaS4は水素原子、(01〜6)アルキル基
、ヒドロキシ基、シアノ基、フェニル基、ナフチル基、
フェニル(01〜6)アルキル基、ヘテロ了リール基及
び−(CH2)q−C00R41から選択され、q及び
R41は前記のものを表わすか、又はR33及びR54
は一緒に結合して、これらが結合している窒素原子と共
にピロリジン環、ピペリジン壌、モルホリン環又はヘキ
サヒrロアゼビン壌を形成し、これらの猿はベンゼン環
に任意に融合していてよく、 又はR52及びB53は一緒に結合してこれらが結合し
ている炭素原子及び窒素原子と共に5員又は6員の飽和
環を形成し、これにベンゼン環が任意に融合していても
よく、 R55及びR37は水素原子、(C1〜6)アルキル基
、フェニル(C1〜6)アルキル基及び−(CH2)、
−C001ζ41から選択され、qは1〜6であり、R
41は水パ原子又は(C)アルキル基を表わし、1〜6 It56及び1t38は水素原子、(C)アルキル基、
1〜6 フェニル基、ナフチル基及びフェニル(01〜6)アル
キル基から選択され、 又はR56及びR37は炭素鎖として結合して、これら
が結合している窒素−炭素一含素鎖と共に飽和又は部分
不飽和の5員又は6員猿を形成し、これにペンぜン壌が
任意に一合していてもよく、iYはピリジン環、ピリミ
ジン環、オキサゾール壌、ナアゾー・ル堪、イソキザゾ
ール猿、インチアゾール壌又はイミダゾール環を表わし
、可能な場合にはその各々にベンゼン環1、シクロペン
タン猿又はシクロヘキサン環が任意に融合していてよく
、 R59は水素原子、アミノ基、(C1〜6)アルキル基
、(C3〜6)シクロアルキル基、(C6〜6)アルケ
ニルi、(C)アルコキシアルキル2〜8 基、−(CH2) −COOR41、−(CH2)、−
CONH2、−(CH2)、−8(0)lI−R42又
は−CCH2)、−NHCOR42を表わし、qは1〜
6であり、Rは水素原子又は(01〜6)アルキル基を
表わし、Sは0、1又は2であυ、R42は(c、〜6
)アルキル基又は(C4〜6)アルコキシを表わすか、
又はR59は(03〜8)アルカノイルメチル基、ベン
ゾイルメチル基、(01〜6)1級ヒドロキシアルキル
基、(C4〜6)1級アミノアルキル基、(01〜4)
アルギルアミノ(C4〜6)アルキル基、ジ(C1〜4
)アルキルアミノ(C4〜6)アルキル基、(C1〜6
)アルコキシ基、(C4〜6)アルキルアミノ基、フェ
ニル(01〜6)アルキル基、フェニル(C1〜6)ア
ルコキシ基、(C1〜4)アルコキシ(01〜4)アル
キル基、(C4〜4)アルコキシ(C2〜4)アルコキ
シ(C1〜4)アルキル基、又は式: (C)(2)n
−N=CR45NR”R45又は(CH2)nC(NR
45)NR44R45(又はその互賀異性体)を表わし
、 nは1〜牛であり、1(45、R44及びR45は同−
又は異なっていてよく、それぞれ水素原子又は(C1〜
4)アルキル基な表わし、 kL40は水素原子又は、ハロゲン原子、アミノ基、ニ
トロ基、(C4〜6)アルキル基、カルボキシ基、(0
2〜6)アルコキシカル、ぜニル基、(C4〜6)アル
コキシ基、シアノ基、カルバモイル基、(c、〜6)ハ
ロアルキル基、(C1〜6)アジドアルギル基、(01
〜6)アミノアルキル基、(02〜4)アミノアルギル
チオ(C1〜4)アルキル基、(02〜6)′rシルカ
イルアミノ基、(02〜6)アルカノイルアミノ (0
1〜4)アルキル基、(C2〜6)アルカノイルオキシ
(C,〜4)アルキル基、ベンジル基、ベンジルオキシ
基及びヘデロアリールチオ基から選択された1個又は2
1固のIfJ梼基を表わし、 R53、R34、■(55、R56、R57、R58、
R59又はR40が独ヴしているか又はフェニル基又は
ナフチル基を含ム場合、フェニル基又はナフチル基は、
任意にハロゲン原子、ニトロ基、シアン基、カルボキシ
基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、(C1〜6)アル
キル基、(C4〜6)アルコキシ基及r)”(C2〜6
)アルコキクカルパモイル基から選択された」個には2
個の基によって11挾されていてもよく、C55又はR
34がへテロアリール基を表わすか又はIt”がへテロ
アリールチオ基を表わす場合、ヘテロアリール環は酸素
原子、窒素原子及び硫黄原子から選択された1個、2個
又は3閲のへテロ原子を含む5員又は6員壌を表わす〕
で示さ)するセファロスポリン誘導体、及び式■の化合
物が正の電荷を有さない場合にはその薬学的に認容性の
酸付加塩及び式Iの化合物がカル+1?キシ基を有する
場合にはその薬学的に認容性の塩基付加塩が得られる。 =++記式(I)及び明細書中で、説明されているセフ
−3−エムの立体化学は、絶対配置である。式(■)、
(■)、(■)、(刈)及び(でも、特定の場合には、
他の互変異形が可能であり、これらの池の形も本発明の
範囲内に包含される。 R5及び1(6の符に有用なものは同−又は異なるもの
であってよく、水素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ
、カルボキシ、ピリジル、メチル、アミノメチル、ヒド
ロキシメチル、メトキシカル−?ニル、メチルアミノメ
チル又はジメチルアミノメチル又は任意にハロゲン、ニ
トロ、アミノ、ヒドロキシ、カル+1?キシ、シアノ、
メチル及びメトキシカル・ケニルから選択した1蘭又は
2個の基で置換されたフェニルである。 R7の特に有用なものは、カルボキシ、メトキシカルク
1?ニル、ベンジルオキシカルボニル、カルバモイル、
メチルカルバモイル、ジメチルカルー々モイル、カルノ
々ゾリル、シアノ又はメトキシカル11ンニルγミノで
ある。 R8の特に有用なものは、水素、メチル、メトキシ、ア
セチル、メチルチオ、メタンスルフィニル、メタンスル
ホニル、フェニル、ペンソイル、カルボキシ、メタンス
ルホニル、ベンジルオキシカル+1?ニル、カルノqモ
イル、カルノ々ゾリル、シアノ、アリル、スルファモイ
ル、メトキシメチル、カルボキクメチル、ベンジル、4
−ヒPロギシフエニル、4−メトキシフェニル、ピリジ
ル又は2−メチルチオ−1,3,4−チアシアブー ル
ー5−イルであり、R9の特に有用なものは水素、メチ
ル又はフェニルである。 R12の特に有用なものは、水素、メチル、エチル、イ
ングロビル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロジチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプ
ロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、
メチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロ
ジチルメチル、シクロペンチルメチル、アリル、シクロ
ペンテニル、シクロヘキセニル、グロパルイル、メチル
カルバモイル、エチルカルノ々モイル、フェニルカルシ
ζモイル、ペンジルヵルノ々モイル、トリフェニルメチ
ル、2−クロルエチル、2−ブロムエチル、2−ヒドロ
キシエチル、3−ヒドロキシグロビル、2−メトキシエ
チル、2−エトキシエチル、2−メチルチオエチル、2
−ノタンスルフイニルエチル、2−メタンスルボニルエ
チル、2−アミノエチル、3−7ミノプロビル、2−メ
チルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル、シアノ
メチル、2−シアノエチル、アジドエチル、2−アジド
エチル、3−アミノ−3−カル、I?キキクロピル、2
−(アミジノ)エチル、2−(N−アミノアミジノ)エ
チル、テトラヒ1ごロピランー2−イル、チェタン−3
−1ル又は2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル又
は式ニー(CII2)n−R15(ここでnは1〜4で
あり、R13はピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、
ピペラジノ又はN−メチルピペラジノであJ) 、 R
L5の各々は、任意にメチル、フェニル又はベンジルに
より置換されていてよい)又は式+ −(CH2)n−
W−R(ここでmは0〜3でty+ D、Wは硫黄又は
直接結合であり、R14はフェニル、ピリジニオメチレ
ン又は2−ピリジニオエチレンであるか又は、R14は
イミダゾリル、1,3.4−チアジアゾリル、テトラゾ
リル、1−メチルテトラゾリル、チアゾリル又はインキ
ラゾリルであり、ここでWとの結合は炭素又は成荷を有
しない窒素と介しており 、R14の各々は、任意に可
能な位Iでメチル、アミノ、ヒドロキシ、カルitキシ
、カルノ々モイル、ニトロ、エトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、シアノ及びスルホより選択した1個又
は2個により置換されていてよい)又は式: %式% R15は′、メチル、エチル、フェニル又はベンジルで
ある)又は式: −COR”又は−(CH2)n−OC
O−R”(ここでnは1〜4であ沙、R16は水素、メ
チル、クロルメチル、ブロムメチル、2〜クロルエチル
、2−ブロムエチル、フェニル又ハペンジルである)、
又は式! −G−CH2−R17(ここでGはカルボニ
ル又は直接結合であり、R17はフタルイミPである)
又は式ニー冑R18R19R2n (ここで118、R
+ 9及びRはメチル又はエチルであるか又は、H18
はメチル又はエチルであり、R19とR20は一緒に結
合シてシクロプロピル、シクロジチル、シクロペンチル
又はシクロヘキシル環を形成するか又はR,R及びRは
−緒に結合して、1−アゾニア−キーアザビシクロC2
,2,2)オクタン又は1−アゾニア−3,5,7−)
リアヂトリシクロ(3、3、l 、 1’・7〕デセン
を形する)又は式(X): (X) (式中pはl又は2であり、R21及びR22は水素又
はメチルである)、又は式ニーP(0)R23R24(
ここでR25はヒドロキシ、(C1〜4)アルコキシ、
(C2〜6)ジアルキルアミノ、フェノキシ、フェニル
アミノであるか又は、前記Rのものの1つであり、1t
24け、(C1〜4)−rルキル、(C1〜4)アルコ
キシ、(02〜B)ジアルキルアミノ、フェノキシ、フ
ェニルアミノ、ピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、
ピペラジノ又はN−メチルピペラジノである)、又は式
ニ ーCIIP、(0)Iも25 R26(ここでR25及
びH26はヒドロキシ、メトキクヌはエトキシである)
、又は式ニーCH(SR″)C00R28(ここでR2
7はメチル又はエチルであり 、rt2Bは水素、メチ
ル、エチル又はイソプロピルである)又は式(M): (ここでmはO−3であJ)、R29は水系、メチル又
はメチルチオであり、Rは水素、メチル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロブチル、シ
アノ、カルJ?キシ、カルd?ギンメチル、2−カル+
1?キシエチル又はメタンスルボニルアミノ又は任意に
アミノ又はヒ1ぎロキクでllff1換されていてよい
フェニル基であるか又はl129とR30はそれらが結
合している炭水と一緒になってシクロプロピルン、シク
ロブタン、シクロペンタン、シクロブタン又はシクロ−
\ブタン譲を形成し、RはヒP口キシ、アミノ、メトキ
シ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェニル
アミノであるか又は前記凡 の特別なものの1つである
、又は式: NHORに。 でR62は水系、メチル、エチル、フェニル又はベンジ
ルである)である、但し、Rがフェニルを有し、他に記
載のないかぎりにおい−(はこのフェニルは圧意に、弗
素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ニ
トロ、カルノ々モイル、シアノ及びアミノメチルから選
択された1個又は2個の基によって置換されていてよい
。 R3の有利なものは、カルd?キシ、 cooc+ta 0COR、coocnR8COR。 C00CHR46COR”、C00CH460ft47
、C00COOR”、C00CHR460C00R47
、C00CII2CH2NR’7R47、C00CHR
460CII、、CH2OCH3、C00CH20CO
(CH2)、−CHR48−NTj2又は式(XV)、
(XVI)又は(X■): (ここでLはO又はlであり、R46は水素スレまメチ
ルであり 1(47は水素、メチル、エチル又はl−ブ
チルであり、R48は水素、メチル、エチル、n−プロ
ピル、l−プロピル又はt−ブチルで、it、 リ、1
4 はメチル、エチル、フェニル又はベンジルであり
tt50は水素又は次の塩素、臭系、ニトロ、メチル、
メトキシ、メチルチオ、メタンスルフィニル、メタンス
ルホニル、メトキシカル、Jzニル、メトキシチオカル
ボニル、アセチルアミノ、フェニル、フェノキシ、フェ
ニルチオ、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホニル
、フェノキシカルボニル、フェニルチオカルボニル又は
フェノキシチオカル71?ニルから選択した1個、2個
又は3個の基であり、R51は水素又はR50に関する
有用なものの1個であり、R52は水素又は次の塩素、
x累、メチル及びメトキシから選択した1個、2個又は
3個の基である)である。 R32、R35及びn 54の特に有利なものは次のと
おりである。 R52は水系、メチル、フ・エニル、ナフチル又は’
−(C112)9− Coon” (ここでqは1〜6
であり、n 41は水素又はメチルである)であり、R
53及びR34は水系、メチル、ヒドロキシ、シアン、
フェニル、ナフチル、ベンジル、フリル、ピロリル、チ
ェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジノル、
イミダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2.3
−チアジアゾリル、■。 2.4−チアジアゾリル、1,2.3−オキサジアゾリ
ル、1,2.4−オキサジアゾリル、1.2.3−)リ
アゾリル、1,2.4−)リアゾリル、デトラゾリル、
ピリミジニル、ピリジル、ピペラジニル又は−(CH2
) −COOR” (ここでq及びl(は前記のもので
ある)から選択されたものであるか又は、RとRとはそ
れらに結合し−(いる窒素と一緒になって、ピロリジン
、ピペリジン、モルホリン又はヘキサヒドロアゼピン環
を形成し、これらの猿は、場合によってはベンゼン環に
融合していてよいか、又は、R32と■(35は炭素及
びそれらが結合している窒素と一緒になって、5−又は
6−員の飽和環を形成し、これらにベンゼン環が融合し
ていてもよ一″1゜ R351,,56、lζ57及びR36の特に有用なも
のは次のとおりである。 R55及びlζ37は水素、メチル、ベンジル及び−(
CH2)、C0OR(L+こでqは1〜6であり、R4
1は水素又はメチルである)から選択される。 R56及びn′Bは、水素、メチル、フェニル、ナフチ
ル及びベンジルから選択されるか又はR56とIt は
炭素録として結合して、それらが結合している窒素−炭
素一室累鎖と一緒になって、飽和又は部分不飽和の5−
文は6−員環を形成し、これらにはベンゼン壌が融合し
ていてもよい。 猿Yの特に有用なものは、各々にベンゼン環又はシクロ
ペンタン環が融合される2−,3−又はキー結合ピリジ
ン、各々にベンゼン環又はシクロペンタンが融合されて
いる2−1壬−又は5−結合ピリミジン2−又はキー結
合イミダゾール、2−又は4−結合チアゾール、2−又
は4−結合オキサゾール、3−又は4−i合(フチアゾ
ール又は3−又は壬−結合インキサゾール環である。前
記のものに包きされるのはキノリジニウム環系である。 R59の特に有用なもの番主、水素、アミノ、メチル、
エチル、n−プロピル、l−7’ロビル、t−ブチル、
シクロブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、アリル、ソナー3−エニル、フチ−4−エニ
ル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、エトキシメ
チル、−(CH2)、−C00ft41、−(CI(2
)、−〇〇NH2、−(CH2)9−8(0’) −R
42又は−(IJI2) −NIICO−R42(ここ
でqは]〜6であり、R41は水素又はメチルであシ、
Bは0.1又は2でk)す、R42はメチル、エチル、
メトキシ、エトキシ又はt−ブトキシである)、又はR
39はアセチルメチル、ベンゾイルメチル、2−ヒドロ
キシエチル、2−アミノエチル、2−メチルアミノエチ
ル、2−ジメ千ルアミノエチル、メトキシ、エトキシ、
n−プロポキシ、i−プロポキシ、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、ベンジル、2−7エネチル、ベンジルオキシ
、2−フェノキシエチル、(2−メトキシエトキシ)メ
チル又は式+ (CI’(2)nN−CRNRR又は(
CI、 )nC(NR45) NR” R45(又はこ
れの互変異性体)(ここでnは1〜4であり、■(43
、R44及びR45は同−又は異なるもので水素又はメ
チルである)である。 lζ40の特に有用なものは、水素又は1個又は2個の
次のものから選択した置換分である:弗素、塩素、某索
、アミノ、ニド日、メチル、エチル、n−プロピル、l
−プロピル、t−ブチル、カル、I?キキクメトキシエ
ルヂニル、エトキシカル71zニル、メトキシ、工トキ
ク、シアノ、カルバモイル、クロルメチル、ブロムメチ
ル、トリフルオルメチル、2−クロルエチル、アミノメ
チル、アミノメチル、2−アミノエチル、(2−アミノ
エチルチオ)メチル、アセチルアミノ、アセチルアミノ
メチル、2−アセチルアミノエチル、アセトキシメチル
、2−アセトキシエチル、ベンジル、ベンジルオキシ、
フリールチメ、ピロリルチオ、チェニルチオ、チアゾリ
ルチオ、イソチアゾリルチオ、オキサゾールチオ、イソ
キサゾリルチオ、イミダゾリルチオ、ビラゾリルチオ、
l、2.3−チアジアゾリルチオ、1.2,4−チアジ
アゾリルチオ、1,2.3−オキサジアゾリルチオ、l
、2,4〜オキサジアゾリルチオ、1.2.3−)リア
ゾリルチオ、1.2.4−トリアゾリルチオ、テトラゾ
リルチオ、ピリミジニルチオ、ピリジルチオ及びピラジ
ニルチオ。 RS5. B己4、tt35、lζ36、RL7、R3
8,1159又はu4Qが独立しているか又はフェニル
又はナフチル含有する場合のflti記の特別な定数に
おいて、フェニル又はナフチルは、場合によっては弗素
、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、カルj?キシ、ヒドロ
キシ、カル・ンモイル、メチル、メトキシ及びエトキシ
エルゼニルから選択しfc1個又は2個の基で1f換さ
れ′Cいてよい。 次のものは、本発明のセファロスポリン誘導体の22の
有利な態様である。これらの態様の任意の1つを牟独に
又は前記の発明のセファロスポリン誘導体の他の一般的
又は特別な態様と組合せてL(,1/、17川オ際に、
有利な亜群の化合物が得られる。 1゜ Xは硫黄でル)る、 2、 R1は式(11)のものであシ、ここでR5及び
R6は水素である。 3、R1は式(III)の4のであり、R7はカル)1
?ギシであJ) 、R8はカルバモイルである54、R
1は式(Vl)のものである、 5、Rは水素である、 6、Rはカルゼキシである、 7、Rは式(Xlv)のものである、 8、l(は2−アミノチアゾール−4−イルである、 Q、Rは(C4〜6)アルキル、(03〜6)アルケニ
ル、(05〜6)アルキニル、(c6〜8入シクロアル
キル、(C3〜6)シクロアルキル(C1〜3)アルキ
ル、(C4〜3)ハロアルキル、(C1〜5)シアノア
ルキル、(C2〜6)ヒドロキシエルキル、(C,〜4
)アルコキシ(02〜4)アルキル、(02〜6)アミ
ノアルキル又はベンジルである、 10、Rはメチル、エチル、l−プロピル、アリル、フ
ロノぞルギル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル
、2−クロルエチル、2−Zロムエチル、シアノメチル
、2−シアノエチル、2−ヒドロキシエチル、2−エト
キシエチル又はベンジルである、 11、R12は式(XI)のものである、12、式(X
I)中でmは0である、 13、式(XI ) 中テR”ハ水’lA又ハ(C)
7 ル1〜4 コキクである、 14、式(XI)中でR29及びR30は共に水素又は
(C1〜3)アルキルであるか又は、R29とR50は
それらに結合している炭素と一緒になってC3〜7の炭
素環を形成している、 ]5. 式(Xり中で129及びR30は共に水素又は
メチルであるか又はit とRはそれらに結合している
炭素と一緒圧なってシクロブチル又はシクロペンチル環
を形成している、 16、R’i!式(xlv)ノモノテアリ、17、fi
Yは、場8・によりベンゼン又はシクロペンタン撰が融
合していてよいピリジン、場合によりベンゼン環、チア
ゾール又はイソチアゾールが1鯉合していてよいピリミ
ジンである、18、mYは場合により2,3−位でベン
ゼン又はシクロ−ξンタンが融合していてよい↓−結合
ピリジン又は場合により5,6−位にベンゼン環が融合
していてよい2−又は4−結合ビリミジンである、 H)、11 は(C1〜6)アルキル、(C5−6)−
y/l/ ケニA/、(CI(2)q−C0MM2、(
CH2) −8(0)、 −1’t””X ハ(CH2
)、−NHCO−R42(ここでR42は(C,〜6)
アルキルである)、(C,〜6)1級ヒrロキシアルギ
ル、(C1〜6)1級アリールアミノアルキル、(03
〜8)アルカネオイルメチル、フェニル(C1〜6)ア
ルキル(ここでフェニルは置換されていてよい)、(C
H2)nN=CR” NR” R45又は(Cll2)
nC(NR43) NFL” 1445である、20、
Rはメチル、エチル、n−プロピル、量−プロピル、ア
リル、カルバモイルメチル、(2−アセチルアミノ)エ
チル、メチルチオメチル、2−ヒドロキシエチル、2−
アミノエチル、4.−ニトロベンジル、 CI、、 CH,N 2C(C■■5) NH2又はC
H2C(NH)NH2である。 21、 140は水素、ノ・ロゲン、−アミノ、(C1
〜6)アルギル、(C4〜6)アルコキシ又はカル・々
モイルである、 22、rt 40は水素、弗素、アミノ、メチル、メト
キシ又はカルバ七イルである。 本発明の特別な化合物は、例中に記載されている。次表
には有利な化合物の群が包含されている。こ」1.らの
うち、例23.25.32.56.4−2.50.62
.63.73及び122よりなる群が特に有利である。 O〜 (Q 広 へ へ つ つ IQ (OT@つト co co L’) ○ O − Oト ■ −〇 υ 本冗明のセファロス・1gリン誘導体の好適な酸付加塩
は例えば塩酩、臭化水素酸、燐酸、硫酸、クエン酸又は
マレイン酸で形成される塩である。 本発明の七ファロスtit’リン酵導体の好適な塩基付
加塩の例は、アルカリ金属塩(例えばナトリウム又はカ
リウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム又
はマグネシウム塩)又は1級、2級又は3級の有機アミ
ン(例えばトリエチルアミン、プロ力イン、ジ−ジンジ
ルアミン及びN 、 N’−ジベンジルエチレンジアミ
ン及ヒセファロスボリンと塩を形成するために使用され
ている他のアミン)との塩である。 本発明のセファロスポリン誘導体は、化学的に類似の化
合物を製造するための自体公知の方法で製造で錠る。従
って、X、 R”、R2、R5及ヒR4が特に記載のな
いかぎ如、前記のものを表わす次の方法は本発明のもう
1つの態様である。 本発明の方法は次の特徴よりなる: a)A1式: の化合物を、炭素上に基Rを有する活性化されたC=C
又はC=N結合へのアミノ基の付加により反応させ、引
続ぎ生成物からHR”0にしでRは1u換
【7うる基で
ある)を除去する。 R50の特に有用なものの例は、ハロゲン(伝えば弗素
、塩素又は臭素)、(01〜6)アルコキシ(例えばメ
トキシ、エトキシ)、フェノキシ、(C1〜6)アルキ
ルチオ(例えばメチルチオ)、トす(C)アルキルアン
モニラ1〜4 ム(例えばトリメチルアンモニウム)、ジ(C4〜4)
アルギルスルホニウム(し0えはジメチルスルンj1ニ
ウムL (C,〜6)アルカンスルフィニル(fltt
fメタンスルフィニル)、(C,〜6)アルカンスルホ
ニル(例えばメタンスルホニル)、(C1+6)アルカ
ンスルホニルオキシ(例えばメタンスルホニルオキシ)
、ベン−ピンスルボニル、ベンゼンスルホニルオキシ、
トルエン−p−スルホニル又バドルエン−p−スルホニ
ルオキシである。反応は、稀釈剤又は溶剤例えば水又は
水と混ざりうる液体例えばジメチルホルムアミド、アセ
トニトリル、ジメチルスルホキシP、ニトロメタン、l
、3−ジメチル−2−オキソーテトラヒPロビリミジン
又は1.3−ジメチル−2−オキソ−ジヒドロイミダゾ
ール又はこれらの2種又は3種の混合物中で実施できる
。 反応を塩基例えばトリエチルアミン又は重炭酸ナトリウ
ムの存在で実施するのが有利である。塩基は、過剰で例
えば20モルまでの過剰で存在していてよい。この反応
は、0〜90℃有利に室温〜40℃の範囲の温度で実施
できる。 b)ヒドロキシ及び/又はアミノ基を有する化合物を得
るために、適切な水素原子の代りに保設基を有する相応
する化合物を脱保護する。 ヒドロキシがカルジキシ基の1部であるこれら化合物を
得るために、特に有用な保護基はジフェニルメチル、4
−メトキシベンジル又は2,4−ジメトキシベンジル(
強有機酸例えばトリフルオル酢酸での処理により除去i
jJ能)、t−ブチル(強有機酸例えばトリフルオル酢
酸又はギ酸で除去可能)、3個の置換分を有−1−るシ
リル(例えばトリアルキルシリル例えばトリメチルシリ
ル又はL−ブチルジメチルシリル又はジフェニルメチル
シリル又ハシフェニル−t−ブチルシリル)(水テの処
理により除去可能)、ベンジル例えば2−又は4−ニト
ロベンジル又は4−メトキシベンジル(水素添加分解又
はルイス酸触媒例えばAt、C6で除去可能)、2,2
.2−)リクロルエチル(亜鉛/酢酸で除去可能)、ア
リル(・ソラジウム(0)触媒で除去可能)、2−トリ
アルキルシリルエチル、例tば2−)リメチルシリルエ
チル(弗化物で除去可能)又は4−ニトロベンジル(ジ
チオナイトで除去可能)又はアセ)ニル(1当量の塩基
で除去可能)である。 ヒ1?ロキシがオキシム基中に含有される化合物を得る
ために、特に好適な保護基は、トリフェニルメチル、テ
トラヒPロピランー2−イル又は2−メトキシプロビー
2−イル(すべて酸で除去しうる)である。 ヒドロキシが脂肪族アルコール中に含有される化合物を
得るために、特に好適な保護基は、オキシムヒドロキシ
に関して記載のもの又は3個の置換分を有するシリルオ
キシカルi?ニル(例えばトリアルキルシリルオキシカ
ルぜニル伝えばトリメチルシリルオキシカルゼニル又は
t−ブチルジメチルシリルオキシカルボニル)(水での
処理により除去可能)、場合により置換されていてよい
ベンジルオキシカルボニル例えば2−又はキーニトロベ
ンジルオキシカルバzニル又は4−メトキシベンジルオ
キシカルボニル(水素添加分解により、又は、ルイス酸
触媒例えばAef13で除去可り目)、2.2.2−ト
IJクロルエトキシカルぜニル(亜鉛/酢酸で除去可能
)、了りロキクヵルd?ニル(ノソラジウム(0)触媒
で除去可能)、2−メトキシエトキシメチル(ルイス酸
触媒例えばMα3で除去可能)、クロルアセチル(チオ
尿素で除去可能)又はホルミル(酸又は弱塩基で除去可
能)。 脂肪族アミノ基を有する化合物を得るためには、ペプチ
ド化学に公知のアミノ保護基のいくつかを使用すること
ができる。この種の基の例は、ベンジルオキシカルボニ
ル(水素添加分解により、又は酸での処理により除去可
能)、t−ブトキシカルビニル又はアリルオキシカルバ
?ニル(酸で除去可能)及び2−トリメチルシリルエト
キシカル71?ニル(弗化物で除去可能)である。 芳香族アミン基を有する化合物及び特に式中のR1が式
1)のものである化合物を得るためには、脂肪族アミノ
基に対する前記保護基の任意のものを使用することがで
きる。付加的に有用な保護基はホルミル及びトリフェニ
ルメチル(酸で除去可能)及びクロルアセチル(チオ尿
素で除去可能)である。 c)式中のR1が式(If)のものである化合物な得る
ために、式(照): ( 5 (魚) の化合物と式(XX) ! 葺 〔式中R50は置換可能の基である〕 の化合物を反応させる。Rは例えばノ・ロゲン原子殊に
弗素又は塩素原子である。反応は稀釈剤又は溶剤例えば
アセトニ) l)ル、ジメチルホルムアミド又はテトラ
ヒドロフラン又はこれらの2種の混合物の存在で実施す
ることができ、熱の適用により、例えば稀釈剤又は溶剤
の沸点まで加熱することによシ促進させるか又は完結さ
せることができる。 1) Xがスルフィニルの化合物を得るために、Xが硫
黄である相応する化合物を酸化する。 生じるスルホキシドがS絶対配置を有する化合物を製造
するために、酸化剤は、例えばぺlL′n°キ7F例え
ば過酸化水素(場合により金属イオンの存在で使用され
る)、過酸例えば過ギ畝、過酢酸、トリフルオル過酢酸
、過安息香酸又はメタクロル過安息香酸又は過沃素酸塩
例えばメタ過沃累酸すトリウムであってよい。生じるス
ルホキシPがl(絶対配置を有する化合物を得るために
は、酸化剤は、例えばオゾン、ヨーrソぜンゼン又はフ
ェニルヨードニウムジクロリドであってよい。この反応
は、水中で、又は有機溶剤例えば塩化メチレン又はジオ
キサン中で、−70℃〜室温の温度で実施できる。 e)式中のR4が式(XIv): (ここでR59は(CH2)nN= CR43NR”
R45である)のものである化合物を得るために、式中
のR’カ式(XIV )テ&す、;= コ−c R”カ
(CH2)nNH2である1式の化合物を式=R34R
50C=NR44R45の化合物と反応させ、引続き生
成物からHR50(R50は置換しうる基である)を除
去する。R50の特に有用なもの及び特別な反応条件は
例えば(a)法に記載と同じものである。 f) R’が式(II)、(mV)、(V)又は(■)
:1j ([1) (IV) のものである化合物を得るために、式(XIX戸0 (魚) の化合物を、式: R”’ −OH(ここでR51は式
(■)、(IV)、(V)又は(Vl)のものである)
の酸又はこの活性化された誘導体を用いてアシル化する
。特に活性化された誘導体は例えば酸クロリド、プロミ
ド、無水物、又はl−ヒPロキクペンズトリアゾール、
仝−ヒPロキシベンズー1.2.3−)リアジン又は2
−メルカプトベンズデアゾールとのエステルである。こ
のアシル化はカルIジイミド例えばジシクロへキシルカ
ルゼジイミドの存在における遊離酸を用いて実施するこ
ともできる。 g)式中のR1が式(Vl)のものであり、ここでR1
2が水素以外のものである化合物を得るために、式中の
R1が式(Vl)で、R12が水素である式(1)の化
合物を式、 150− R52(ここでR50は置換し
うる基であり、R52は水素以外のB12のものの1つ
である)の化合物と反応させる。 h)式中のR1が式(■)であるものを得るために、式
(W): 5 (XXI) の化合物を式j H2N−0−R12の化合物と反応さ
せる。 i)式中のR1が式(Vl)のもので、R11が2−ア
ミノチアゾール−4−イルである化合物を得るために、
式(XXII): 〔式中R53は塩素又は臭素である〕の化合物をチオ尿
素と反応させる。 式(I)の化合物が遊離塩基又は両性イオンの形で得ら
れ、塩が所望である場合には、遊離塩基又は両性イオン
の形の化合物を、薬物学的に認容性の陰イオンを与える
酸と反応させるか又は、式(I)の化合物がカルH?キ
シを有する場合、薬物学的に認容性の陽イオンを与える
塩基と反応させる。 式(XIX )の化合物及びその酸付加塩は、本発明の
化合物の多くを製造するだめの重要な中間体である。従
って、この化合物は、本発明もう1つの態様である。こ
れは、3−アミノメチル−7−アミノセフアロスボリン
誘導体(ここで7−アミノ基は場合により保護されてい
てよい)を、前記(&)に記載と同様な方法での反応に
より(必要な場合には引続き保護基の除去により)製造
することができる。この方法は、実施例12,13.5
6及び例68〜80の最後の2節に記載されている。 (a)法で使用するための、式(X■)の出発物質は、
7−アミノ−3−アジドメチルセファロスポリン誘導体
(ここでRがカル〆キシの場合にはこれは保護されてい
てよい)と酸(又はその保護された又は活性化された誘
導体)又は2−フルオルイミダゾールとを、それぞれ(
f)法又は(c)法により反応させることにより製造で
きる。次いで3−アジドメチル基を還元して3−アミノ
メチル基にし、場合により存在する保護基をこの還元工
程の前又は後に除去する。この方法は実施例1.32〜
52.66〜67a181〜82.100〜1o3及び
106に記載されている。 作用 前記のように、本発明のセファロスポリン誘導体は、抗
菌特性を有する。従ってこれらは、有用な抗菌剤であり
、それらの多くは、試験管内で、病原菌に対する活性に
関するスクリーニングに使用される標準実験用微生物で
あるグラム陰性菌及びダラム陽性菌の双方に対する広い
活性スペクトルを有する。特別な化合物のこの抗菌スペ
クトル及び効力は、標準試験系で測定できる。 本発明の抗菌特性は、慣用のマウス保護テストで示すこ
ともできる。 セファロスポリン誘導体は、一般に、温血動物に対して
比較的無害であることは判明しており、この一般的概念
は、本発明の化合物にもあてはまる。多数の化合物を細
菌感染に対して保護するのに必袂な量より過剰の量をマ
ウスに適用した。例えば、例23.70及び74の化合
物を、マウスに、サルモネラ・デュプリノ< S−a1
mon@lla dublin )での感染に対してマ
ウスの5096を保護する最小有効量(PD5o)の少
なくとも5倍の適用量を1日に2回皮下適用した。 適用した化合物に帰因する明白な毒性症状又は副作用は
観察されなかった。 次表に示されている結果は、本発明の化合物の生物学的
活性を説明している。ここに記載されている化合物はす
べて、セファロスポリン核(7)3−6’ZKl−メチ
ル−仝−ピリジニオアミノメチル基及び7−位に種々の
公知置換分を有する。次の結果は、イソセンシテスト・
寒天培地(Iaosensitest agar me
dium )を用いる標準試験管内試験系で得られたも
のである。抗菌作用は、10’CFU/スポツトの接槙
寸法を用いる寒天−稀釈法により測定した最小抑制濃I
k、(MIC)で示されている。 更に本発明のもう1つの態様によれば、本発明のセファ
ロスポリン誘導体と無害な薬物学的に認容性の稀釈剤又
は担持剤と組合せて成る医薬組成物が得られる。 本発明の組成物は、例えば、経口、経腸又は非経口適用
に好適な形であってよく、この目的のために、文献に公
知の方法で、例えば錠剤、カプセル、水溶液、油溶液、
懸濁液、エマルジョン、分散性粉末、主剤及び無菌の注
射用水溶液、油溶液又は懸濁液の形にすることができる
。 式(I)のセファロスポリン誘導体に加えて本発明の医
薬組成物は、他の臨床上有用な抗菌剤(例えば他のβ−
ラクタム又はアミノグリコシド)、β−ラクタマーゼの
阻害剤(例えばクラブラニツク酸)胃管遮断剤(例えば
プロベニシト; Probenieid )及び代謝酵
素の阻害剤(例えばペプチダーゼの阻害剤例えばZ−2
−アシルアミノ−3−置換プロペノエート)から選択し
た公知薬剤1種以上を含有していてよいか又はこれと共
に適用することができる。 本発明の有利な医薬組成物は、静脈、皮下又は筋肉内注
射に好適なもの例えば、セファロスポリン誘導体1〜l
Ow/v%を含有する無菌注射液、又は単位適用形の
経口適用に好適なもの、例、tばセファロスポリン誘導
体100η〜1ノを含有する錠剤又はカプセルである。 本発明の医薬組成物は、通例、人に細菌による感染を撲
滅するために、適用量レベルで表わされる、公知の臨床
的に用いられているセファロス号?リン誘導体と比べた
本発明のセファロスポリ/誘導体の効果を考慮して、セ
ファロチン(Cephalothin ) 、セフオド
キシチン(Cefo−toxitin ) 、セフラジ
ン(Cephradine )及び他の公知の臨床的に
用いられているセファロスポリン誘導体に関して用いら
れていると同じ一般的方法で適用される。従って、各患
者にセファロスポリン誘導体1日当り、静脈内、皮下又
は筋肉自適用量0.5〜502有利に0.5〜10ノを
適用し、この組成物は1日1〜4回適用される。この静
脈内、皮下及び筋肉自適用量は、1回注射により適用さ
れる。静脈内適用量は、長時間にわたる連続的注入によ
って適用してもよい。各患者は、1日当りの非経腸適用
量にほぼ匹敵する経口投与量を与えてもよい。 従って、有利な1日当りの経口投与量はセファロスポリ
ン誘導体の0.5〜1.0yであり、この組成物は1日
1〜4回に適用される。 実施例 次に実施例につき本発明を説明するが本発明はこれのみ
に限定されるものではない。 NMRスペクトルは、内部標準としてのテトラメチルシ
ラン(m=0)に対応するδで引用する(m=−重線、
d=二重線、t=三重線、m=多重線、br=広い)。 このNMRは、90又は400 MHzの磁場、強度
で測定する。 。 NMR浴剤は次のとおりである: 溶剤A昼d DMSO+ CD5COOD溶剤B :
d6DMSO+CD、GOOD+CF、GOOD溶剤C
: CDCノ、 + CD、C00D溶剤D:d6DM
SO+D20 溶剤D : d6DMSO+TFA 溶剤F : d6DMSO+CF、C00D温度は「℃
」である。 次の略字を用いる: TFA=)リフルオル酢酸 THF−テトラヒドロフラン HOAa =酢 酸 EtOAe =酢酸エチル MeOH=メタノール DMF、、ジメチルポルムアミド DMSO=ジメチルスルホキシド エーテルニジエチルエーテル HPLC=高圧液体クロマトグラフィー以下の実施例に
おいては、本発明のセファロスポリン誘導体を塩、すな
わち内部塩(双性イオン)又はHBrもしくは0F30
0Hのような酸との塩の形で単離した。単離される実際
の塩は、生成物の塩基度、反応操作及び使用精製条件及
び出発物質の種類(塩又は遊離塩基)を包含する多数の
要因に左右される。 例1 DMF15ml!中のTFA/)ルエンーp −スルホ
ン酸塩の形の3−アミノメチル−7−(イミダゾール−
2−イル)アミノセフ−3−エム−4−カルゼン酸1,
046 、の溶液に攪拌しながら30℃でトリエチルア
ミン560m11次いで(エトキシメチレン)アンモニ
ウムクロリド330■を加えた。1時間後O℃でTFA
数滴を加えかつ該混合物を蒸発乾固した。該残留分にM
e OHを加えかつ得られた沈殿物をMeOH,次い
でエーテルで洗浄しかつ窒素雰囲気中で乾燥した。 該固形物を溶離剤としてMeOH/水性アンモニウム力
ルゼネート20 : 80 v/vを使用したHPLO
によって精製した(速度2.5 ml 7分)。 当該フラクションを合しかつ蒸発させ、かつ残留分を窒
素雰囲気内でMeOH及びエーテルで洗浄した。こうし
て、3−アミジノメチル−7−(イミダゾール−2−イ
ル)アミノセフ−3−エム−4−カルヂン酸トリフルオ
ルアセテート/トルエン−p−スルホ$−)(6%)が
iられ、該生成物は溶剤中で以下のNMRを有していた
: 3.45(m、2H);4.5(m、2H):5.05
(br s 、 IH) :5.55 (brs 、
111):6.9(s 、2H):8.0(m、IH)
。 出発物質は以下のようにして得ることができる: 燐酸塩緩衝液(pH6,4) 700ml中の3−アセ
トキシメチル−7−アミノセフ−3−エム−4−カルボ
ン酸45.3 、の攪拌した懸濁液にナトリウムアジド
10.8.、次いで細分した重炭酸ナトリウム14.を
加えた。次いで、該指押混合物を60℃の浴中に6時間
浸漬し、その際2N水性HC6又は5%w/v重炭酸ナ
トリウム水溶液を添加することによりpHを6.4に細
持した。 冷却後、混合物のpHを2N水性HOjで3〜3.5に
調整した。生成した沈殿物を分離し、水及びアセトンで
洗浄し、次いでP2O5上で乾燥して、7−アミノ−3
−アジドメチルセフ−3−エム−4−カルボン酸(4%
)が得られた。 アセトニトリル/ MeOHl 50 m/!/ 15
0 ml中の7−アミノ−3−アジドメチルセフ−3−
エム−4−カルボン酸17.の懸濁液にアセトニトリル
50ゴ中のジフェニルジアゾメタン15.59を加えた
。該混合物を40℃で2時間攪拌し、次いで周囲温度で
18時間攪拌した。 該混合物を濾過し、P敢を蒸発乾固しかつ残留分を溶離
剤として塩化メチレン/エーテル90: I Q v/
vを使用した微孔シリカ上でのクロマトグラフィーによ
って精製した。こうして、0DO63中での以下のNM
−Rを有するジフェニルメチル−7−アミノ−3−アジ
ドメチルセフ−3−エム−4−カルボキシレート78%
が得られた: 1.75 (s + 2 H) : 35 (S+ 2
H) :3.9 s < d、t H): 4.3
< d、I H> : 4.s(d 、 1 )()
: 5.0 (d 、 I H) ; 7.0 (S
。 I H) : 7−4 (a + 10 H)・ジフェ
ニルメチル7−アミノ−3−アジドメチルセフ−3−エ
ム−4−カルボキシレート1.2f、2−フルオルイミ
ダゾール地酸塩367■及びアセトニトリル4 mlの
混合物を85℃で攪拌した。完全な溶液が得られた後、
DMFltdを加えた。2時間後、溶剤を蒸発させか
つその残留分を一晩乾燥させた後、溶離剤として塩化メ
チレン/Me、OH/HOAc100:O:O→92:
4:4を使用して0℃で微孔シリカ(比40:1w/w
)上でのクロマトグラフィーによって精製した。得られ
た油状物を最小量の塩化メチレン中に溶かしかつエーテ
ルで沈殿させた。乾燥後、溶剤A中で以下のNMRを有
する白色粉末としてジフェニルメチル3−アジドメチル
−7−(イミダゾール−2−イル)アミノセフ−3−エ
ム−4−カルボキシレート塩酸塩38%が得られた: 3.65(d、1)():3.8(d、IH);3.9
5(d、IH14,3(d’、IH15,3(d、、1
)():5.85(d、IH):6.9(S。 2H)ニア、0(a、IH)ニア、5−7.7(m。 10H)。 ジフェニルメチル3−アジドメチル−7−(イミダゾー
ル−2−イル)アミノセフ−3−エム−4−カルボキシ
レート2601ng、アニソール1−及びTFAI−の
混合物を周囲温度で30分間攪拌し、次いで蒸発乾固し
た。該残留分を最小量の塩化メチレン/MeOH中に溶
かしかつエーテルで沈殿させ、乾燥後、3−アジドメチ
ル−7〜(イミダゾール−2−イル)アミノセフ−3−
エム−4−カルボン酸トリフルオル酢酸塩76%が得ら
れ、該生成物は溶剤A中で以下のN M Rを有してい
た: 3、FI 5 (d 、 I H) : 3.75 (
d 、 I H) :4.0(d、IH14,5(d、
IH15,25(d + IH):5.75(d 、I
H)ニア、(1(s、 −2H)。 とのNMRはデルタ−2異性体が20%存在することを
示す。 EtOH/TFAI Ome/1tne中の3−アジド
メチル−7−(イミダゾール−2−イル)アミノセフ−
エム−4−カルボン酸トリフルオル酢酸塩1601ng
の攪拌溶液を周囲温度及び圧力で10%w/w /eラ
ジウムーオンーカーボン上で水素化した。2時間後、該
混合物をケインウ土のノミラドを通して濾過しかつ該パ
ッドを塩化メチレン/ MeOH/ HOAc90 :
5 : 5 v/v/v 250m/!で洗浄した。 合したF液を蒸発乾固しかつ該残留分で最小量の塩化メ
チレン/ M e OH中に浴かしかつエーテルで再沈
殿させた。該沈殿物を沖過しかつ窒素下に乾燥させて、
吸湿性の固形物として3−アミノメチル−7−(イミダ
ゾール−2−イル)アミノセフ−3−エム−4−カルボ
ン酸ジトリフルオル酢酸塩45%が得られ、該生成物は
溶剤A中で以下のNMRを有していた: 3.2−3.8(m、4H):5.05(d、IH):
5.55(d、IH16,9(s、2H)。 このNMRはデルタ−2異性体30%が存在することを
示す。 例2〜4 例1に記載の一般的方法ヲ、(エトキシメチレン)アン
モニウムクロリドの代りに適当な出発物質を使用して繰
返した、こうして以下の化合物が得られた: 00H 例 −R 例2 操作はDMF中で出発物質として2−クロルイミダシリ
ンを使用して1す0℃で、次いで周囲温度で3時間実施
した。生成物を溶離剤としてMeOH/水性炭酸アンモ
ニウム15:85→25 : 75 v/vを使用した
HPLC!によって精製シタ。TFA/トルエン−p−
スルホン酸塩トしての収率7%、NMTiL (溶剤人
中) : 3.5 (m、2H):3.7(m、4H)
:3.95(s 。 2H15,1(d、IH);5.6(d、IH):6.
9(s、2H)。 例3 トリエチルアミンl@量を含有するMeOH中で出発物
質として1−メトキシ−3−メチルベンズイミダゾリウ
ムを使用して0℃で1時間実施。反応混合物をTFAの
添加、蒸発及び溶剤としてMeOH/水性炭酸アンモニ
ウム30ニア0V/Vを使用したHPLOによる残留分
のfPI製によって後処理。塩化メチレン/ M e
OHからエーテルを用いた沈殿後の生成物の収率8%。 NMR(溶剤人中) : 3.53 (s 、 2 H
) : 3.6 (s。 3H13,81(d、IH):4.5(d、11():
5.06 (d 、 I H) : 5.5 (d、
I H) :6.7(s、2H)ニア、1−7.6(
m、4H)例4 DMF中で出発物質として4−クロル−1−メトキシメ
チルピリミジニウムプロミドを使用して周囲温度で4時
間実施。生成物を溶離剤としてMeOH/l−10Ac
10 : 90→20:80v/vを使用したHPLO
によって2回精製。塩化メチン/MeOHからエーテル
を用いた沈殿後の生成物の収率4%。NMR(溶剤人中
):3.25(s、3H):3.7(m、2H):4.
0(s。 2H) ; 5.15 (S 、’2H) i 5.1
5 (d、IH)# 5−65 (d s I H)
; 6−3 (d * 2 H) ;7−85(ds2
H);7−1(s 、2H)。 例5〜11 例1に記載した一般的方法全3−アミノメチル−7−(
イミダゾール−2−イル)アミノセフ−3−エム−4−
カルゼン酸の代りに3−アミノメチル−7−(2−(2
−アミノチアゾ−′ルー4−イル)−2−((z)−メ
トキシイミノ)アセトアミド〕セフ−3−エム−4−カ
ルゼン酸トリフルオル酢酸塩を、かつ(エトキシメチレ
ン)アンモニウムクロリドの代りに適当な出発物質を用
いて、以下の化合物が得られfc:例 −R 例5 出発物質として(1−エトキシエチリデン)アンモニウ
ムクロリドを所用して水中pH7で周囲温度で1時間実
施。生成物を溶離としてMeO)I/水/ HOAc
10 : 90 : lを使用したH P L Oによ
って精製。TFA塩としての生成物の収率5%、N M
R,(溶剤E中) ’ 2−2 (s + 3 t■
) :3.5(d、18):3.7(d、IH):4.
0(s 、3H):4.0−4.4 (m、2H):5
.2(d、IH):5.9(d、IH)ニア、1 (s
、III)。 例6 出発物質としてN、N−ジメチル−N−(ジメトキシメ
チル)アミンを使用してDMF中で周囲温度で1.5時
間実施。生成物を溶離剤としてMeOH/水/ HOA
e 10 : 90 : l v/v/vを使用したH
PLOによって精製。TFA塩としての生成物の収率6
%。NMR(溶剤人中):2.95(s、3H):3.
15(s、3H):3.2−3.6(m、2H):3.
8(s、3H):4−0(d、IH):4.3(d、I
H):5.0(d。 IH):fi、6(d、IH):6.7(a、IH):
8,3(s、IH)・ 例7 出発物質としてエチルベンズイミダートを使用してトリ
エチルアミン1当量の存在下にDMF中で周囲温度で2
.5時間実施。反応混合物をTFAの添加、蒸発及び溶
離剤としてMeOH/水/ HOAc 25 : 75
: 1 v/v/vを使用したHPLOによる残留分
の精製によって後処理。TFA塩としての生成物の収率
17%。NMR(溶剤人中) : 3.2 (d 、
I H) 3.15 (d 、 I H) :3.8(
d、IH):3.8(s、3H):3.9(d 、 I
H) : 4.8 (d 、 I H) : 5.1
(d 、IH):5.7(d、IH):6.8(s、
IH)ニア、4−7.9 (m 、 5)1 )。 例8 出発物%、!:してエチルN−フェニルホルムイミダー
トを使用してトリエチルアミン1当督の存在下にDMF
中で周囲温度で1.5時間実施。 生成物を溶離剤としてM e OH/水/ HOAc
2’ 0: 80 : 1 v/v/vを使用したHP
LOによって精製。TFA塩としての生成物の収率13
%。NMR(溶剤人中):3.2(d、IH):3.6
(d。 11():3.8(S、3H):3.8(d、III)
:4.7(d、IH):5.1(d、IH);5.7(
d、IH):6.7(s、IH)ニア、2−7.5(m
T 5 H) : 8.6 (s 、 l H) 。 例9 出発物質として4−クロル−1−メチルピリジニウムヨ
ーシトを使用して重炭酸ナトリウム3当甘の存在下に水
性r)MP中で周囲温度で3時間実施。生成物を溶離剤
として水/1(OAc/MeOH84: 1 : 15
−+79 : 1 : 20v/v/vを使用したHP
LOによってa製。最小量の塩化メチレン/MeOH溶
液からエーテルで沈殿させた後の生成物の収率20%。 NMR(溶剤人中):3.4(d、IH):3.7(d
、IH):3.9(s + 3H):4.0(s 、3
H):4.4(br S。 2H); 5.2(d、IH):5.l’15(d、I
H): 7.05 (s 、] IH) : 6.9
− 7.2 (br、2 H): 8.0− 8.5
(hr、2H)−例11 例9と同様に、但し出発物質として1−ベンジル−4−
クロルピリジニウムクロリドを使用して実施。HPLO
溶離剤水/HOAc/MeOH89: l : 10
v/v/v 、収率10%。NMR(溶剤F中) :
3.6 (s 、 2 H) : 3.9 (s 、3
H):4.O(s、3H):4.4(d、IH):4.
7(d 、 I H) : 5.2 (d 、 I H
) : 5.8 (d 。 IH)ニア、0(s、IH)ニア、05(t、IH):
7.3 (d 、 l I() : 8.1 (t
、 I H”) : 8.3(d、lH)。 出発物質として使用した3−アミノメチル−7−(2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−((Z)−
メトキシイミノ)アセトアミド〕セフー3−エム−4−
カルゼン酸トリフルオル酢酸塩は以下のようにして製造
することができる: 燐酸塩緩衝剤(pH6,4) 440 me中ノセホタ
キシム5.24 、の溶液にナトリウムアジド286、
及び沃化ナトリウム1.65.を加えかつ該混合物を7
0℃浴中に4.5時間攪拌しながら浸漬した。溶剤を沈
殿点まで蒸発させかつ次いで2N水性HOtでpHを2
5に調整した。生成した沈殿物を集め、水、アセトン及
びエーテルで洗浄しかつP2O5上で乾燥して、定量的
収率で3−アジドメチル−7−(2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)2−((Z)−メトキシイミノ)ア
セトアミド〕セ之−3−エム−4−カルボン酸が得られ
、該生成物は溶剤A中で以下の跳惧を有していた: 3.4 (d 、I H) : 3.7 (d 、I
If ) : 3.86(s 、3H):3.95(d
、IH):4.4(d。 IH) :5.15 (d 、 IH) ;5.78
(d 、11():6.75(s、IH)。 MeOH13―中のラネー・ニッケル16.の攪拌溶液
に0℃でM e OH/ T F A 14 ml /
1.131IIt中の3−アジドメチル−7−(2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−((Z)−
メトキシイミノ)アセトアミド〕セフ−3−エム−4−
カルボン酸2.96.の溶液を加えた。 泡立ちが止んだ後、該混合物をMeOHで希釈しかつ紙
を通して濾過した。ろ液を蒸発させ、残留分を溶離剤と
して水/HOAc/MeOH79:1 : 20 v/
v/vを使用したHPLOによって精製しかつ該生成物
をP2O5上で乾燥させて、3−アミノメチル−7−(
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−((Z
)−メトキシイミノ)アセトアミド〕セフー3−エム−
4−カルゼン酸トリフルオル酢酸塩(収率45%)を得
た、該生成物は溶剤A中で以下のNMRを有していた: 3.5−4.2(m、4H):3.9(s、3H):
5.1 5 (d 、I H) : 5.85 (d
、I H) ;6.75(s、IH)− 例12 水浴中に浸漬したアニソール25−中の7−C2−<2
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−((Z
)−1−t−ブトキシカルボニル−1−メチルエトキシ
イミノ)アセトアミド)−3−(1−ベンジル−4−ピ
リジニオ)−アミノメチルセフ−3−エム−4−カルゼ
ン酸プロミド3.09 、の攪拌溶液にTFA30tR
tを加えた。攪拌を周囲温度で1.5時間続けかつ溶剤
を蒸発させた。該残留分を最小量の塩化メチレン/Me
OH溶液からエーテルを用いて沈殿させかつ沈殿物を窒
素雰囲気内で捕集しかつ乾燥させた。次いで、以下のよ
うにしてオクタデシルシラン上でのHPLOによって精
製した:1、 溶離剤MeOH/水性炭酸アンモニウム
緩衝剤(pHfi ) 70 : 30 v/v2、
溶離剤、上記lと同じ。速度4.5 me 7分3、
溶離剤、MeOH/水性炭酸アンモニウム緩衝If (
pH7,2) 65 : 35 v/v、速FAj4.
5mgZ分 このようにして、7−(2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−((Z)−t−カルポキシー1−メチ
ルエトキシイミノ)アセトアミド)−3−(1−ベンジ
ル−4−ピリジニオ)アミノメチルセフ−3−エム−4
−カルボン酸プロミド(収率1%)が得られ、これは溶
剤A中で以下のN M Rを有していた:1.4(s、
6H):3.45(d、2H):43(d、2H);5
.05(d、IH):5.7(d。 IH):5.4(S、2H16,75(S、IH)ニア
、4 (s 、 5H) :6.8−7.0 (m、
2H);8.2−8.4(m、2H)。 出発物資は以下のようにして得ることができるニ ジオキサン180 ml及び水180I117!中の7
−アミノ−3−アジドメチルセフ−3−エムー4−カル
ボン酸48.及びNaHCO215,8gの攪拌浴液に
ジオキサン90me中の無水ビス(0−1−ブチルカル
ボン酸) 31tneを加えかつ90分間攪拌した。溶
剤を蒸発させ、水及びEtOAcを加えかつpHを2に
調部−した。該混合物を濾過しかつP液を蒸発させて、
3−アジドメチル−7−t−ブトキシカルボニルアミノ
セフ−3−エム−4−カルボン酸が得られた、これは溶
剤A中で以下のNMRを有していた: 1.4 (S。 9H13,55(d、2H);3.9(d、IH):4
.45(d、IH15,0(d、IH);5.45(d
、IH)。 FitOAc 400ml及びTFA5.2m/中の上
記3−アジドメチル誘導体】2.の溶液をパラジウムー
オンーカーゼン10%w/vi 9 y上で周囲温度及
び圧力で30分間水素添加した。該懸濁液をケイソウ土
を通して濾過しかつ泥液を蒸発させた。該生成物を0H
2ct2/λ+ e OH中の溶液から沈殿させて、3
−アミノメチル−7−1−ブトキシカルボニルアミノセ
フ−3−エム−4−カルボン酸が得られ、これはa、p
Mso中で以下のNMRを有していた: 1.4(s、9H):3.4−3.8(m、4H);4
.95(d、1H15,45(a、IH)。 水/DMF40mi/140mg中の3−アミノメチル
−7−t−ブトキシカルボニルアミノセフ−3−エム−
4−カルgン酸2,785 、の攪拌溶液に0℃で重炭
酸ナトリウム1.26.、次いで最小量のDMF中の1
−ベンジル−4−クロルピリジニウムプロミド1.42
3 、の溶液を加えた。周囲温度で18時間攪拌を続け
、次いで溶剤を蒸発させた。該残留分を溶剤として塩化
メチレン/MeOH/HOOOH100: 0 : 0
→88 : 6 : 6 v/v/vを使用したシリカ
上で0℃でのクロマトグラフィーによって精製すること
により% 7−t−ブトキシ−カルボニルアミ/−3−
(1−ベンジル−4−ピリジニオ)アミノメチルセフ−
3−エム−4−カルボン酸プロミド(収率70%)が得
られ、これはd6DMSO+CD3COOD中で以下の
NMRを有していた=1.4 (s 、9H) ;3.
5 (s 、 2H) :4.2−4.4(m、2H)
:4.95(d、IH):5.4 (d 、 IH)
: 5.4 (S 、 2H) ニア、45(s、5H
)ニア、0−7.3(m、2H):8.2−8.5(m
、2H)。 塩化メチレン2.5m/!中の7−アミノ−3−(l−
ベンジル−ピリジニオ)アミノメチルセフ−3−エム−
4−カルボン酸プロミド1.84゜の攪拌溶液にTFA
2.5−を加えかつ該溶液を周囲温度で1時間攪拌した
。溶剤を蒸発させかつ残留分を塩化メチレン/ M e
OH浴液からエーテルを用いて沈殿させ、次いで音素
下で捕集しかつ乾燥させた後、定量的収率で7−アミノ
−3−(1−ベンジル−4−ピリジノ)アミノメチルセ
フ −3−エム−4−カルボン酸プロミドが得られ、こ
れは溶剤A中で以下のNMRを有する: 3.6(s、2H);4.4(brs、2H):5.1
(s * 2 H,) : 5−4 (s + 2
H) : 7.1 (d、2H)ニア、45(s、5H
):8.2−8.6(m、2H)。 塩化メチレン1.5mg中の7−アミノ−3−(l−ベ
ンジル−4−ピリジニオ)アミノメチルセフ−3−エム
−4−カルボン酸ブロミF 296■の攪拌溶液にN、
O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド310tを
加えた。周囲温度で1時間攪拌することにより、トリメ
チルシリル7−ドリメチルシリルアミノー3−(1−ベ
ンジル−4−ピリジニオ)アミノメチルセフ−3−エム
−4−カルボキシレートプロミドが得られ、これをその
まま使用した。 塩化メチレン15−中の2−((Z)−1−1−ブトキ
シカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)−2−(2
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)酢酸(英国特
許第1,603,989号明細書)285■の攪拌溶液
にN−メチルモルホリン55tを加えた。−45℃に冷
却した攪拌反応混合物に(クロルメチレン)ジメチルア
ンモニウムクロリド71■を加えた。次いで、なお−4
5℃でかつ注入器を用いて、トリメチルシリル7−ドリ
メチルシリルアミノー3−(1−ベンジル−4−ピリジ
ニオ)アミノメチルセフ−3−エム−4−カルボキシレ
ートプロミド403■の塩化メチレン溶液を加えた。次
いで、攪拌した反応混合物を周囲温度まで加温しかつ溶
剤を蒸発させた、それにより7−(2−(2−トリチル
アミンチアゾール−4−イル)−2−((Z)−t−t
−ブトキシヵルゼニルー1−メチルエトキシイミノ)ア
セトアミド〕−3−(1−Sフジルー4−ピリジニオ)
アミノメチルセフ−3−エム−4−カルゼン酸プロミド
が得られ、これを更に精製することなく使用した。 例13 出発物質として7−[2−(2−)ジチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−((Z)−1−1−ブトキシカ
ルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミド)
−3−(3−ジメチルアミジノ)メチルセフ−3−エム
−4−カルボン酸を使用して例12に記載の方法を繰返
した。該生成物をM e OH/水/ HOAc 20
ニア9: 1 v/v/v (速度4.5mg/分)
を使用したオクタデシルシランカラム上でのHP T、
Oによって精製した、こうして7−(2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−((Z)−カルボキシ
−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミド〕−3−(
3−ジメチルアミジノ)メチルセフ−3−エム−4−カ
ルデン酸トリフルオルアセテート(収率10チ)が得ら
れ、これは溶剤A中で以下のNMR金有していた: 1.4 (s 第6 H) ; 3.05 (d −6
H) 第3.4(s、2H);4.0(d、IH);4
.3(d、IH);5.0(d、IH);5.7(d、
IH);5.7(s、IH);8.3(a、IH)。 出発物質は、1−ベンジル−4−クロルピリジニウムプ
ロミドの代シに出発物質としてN。 N−ジメチル−N−(ジメトキシメチル)アミンを開用
して例12の第4.第5.第6及び第6部を繰返すこと
によって得ることができる。 このようにして3−(1−ベンジル−4−ピリジニオ)
アミノメチル基の代りに(3−ジメチルアミジノ)メチ
ル基’t−;’gする、例12の第2、第3.第4及び
第5部で得られたものに相応する一連の中間体が得られ
た。これらの全ての中間体の特性′t−NMRによって
表わす。 例14〜15 (エトキシメチレン)アンモニウムクロリドの代りに適
当な出発材料を使用して例1に記載の一般的方法を繰返
した、こうして以下の化合物が得られた: 例 −R収率% ゝH 例14 出発物質として2,3,4,5,6.7−テトラヒドロ
−1−(メトキシメチレン) −1H−アセピニウムメ
タンスルホネートを使用してDMF中0℃で実施。生成
物溶離剤としてMe OH/水性炭酸アンモニウム20
: 80 v/vを使用し九HPLOKよッテ精製:
NMR(溶剤人中);1−4−1.8(m+8H):3
.3−3.7(m、4H):3−55 (s + 2H
):4−1 (d 、IH) :4.3 (d 、 I
H) : 5.0 (d 、 I H) : 5.5
(d、IH):6.75(s、2H):8−3(s。 IH)。 例15 出発物質としてN、N−ジメチル−N−(ジメトキシメ
チル)アミンを使用してDMF中0℃で実施。生成物を
溶離剤としてMeOH/水性炭酸アンモニウムを使用し
たHPLOによって精製。NM几(浴剤人中)=3.1
(d、6H);3.5(s、2H14,35(d、IH
):4.1(d 、 I H) : 5.05 (d
、 I H) : 5.5 (d。 IH);6.8(s、2H):8.1(s、IH)。 例16〜22 例5〜11に記載の一般的方法を同じ3−アミノメチル
セファロスポリン誘導体を使用して繰返した、他にこと
わりの無い限シ、出発物質としては適当なりコル複素環
式化合物を使用し、反応はDMF/水2 : 1 v/
v中でN aHOo33当d・の存在下に室温〜40℃
の範囲の温度でかつ1〜4時間に渡って実施した。生成
物をオクタデシルシランカムラ上でのHPLOによって
精製し、こうして以下の化合物が得られた: 例 −R収率 脚注 17 −0H=NH−OH2000H104占H2O0
0H ■ 21 −0H=NH−ON 17 12,5,13■ 脚注 1、 出発物質は相応するクロル複素環式化合物でめっ
た。 2、HPLO溶離剤M e OH/水/ HOA c
27 ニア4: 1 v/v、/’v − 3、NMR(溶剤人中) : 2−3 (m 、 6
H):3.5(m、2H):3.8(s、3H):3.
9(s、3H):4.4(m、2H):5.15(d、
IH):’5.8(d、IH):6.9(S。 11():6.9(d 、 IH):8.1 (d 、
]Il)。 4、 出発物質はt−ブチル2−(エトキシメチレンア
ミノ)−アセテートであった。反応はDMF中で20%
モルのトリエチルアミンを用いて実施した。生成物を脚
注2に記載のようにして精製しかつTFAで30分間処
理してt−ブチルエステルを分解させた。 N)tlR(溶剤人中):3.6(m、2H):3.8
5(s、3H):4.05−4.45(m。 4H15,15(d、IH):5.8(d、lr。 ;6.8(S、IH);8.1(s、IH)。 5、HpLo溶離剤MeOH/水/ HOA c 20
: 79: 1 v/v/v 。 6、NMR(溶剤人中):1.24(t、3H):3.
4 (d 、IH) :3.7 (d 、IH) :
乏4.0(s、3H):4.22(q、4H):4.4
(s、2H):5.2(s、2H):5.25 !(d
、IH): 5.85(d、IH17,0(s、IH);7.1 −
8.3 (m 、4H’)。 7 出発物質は2−クロルイミダゾールと1−ブチルブ
ロムアセテートとをCH20t2/水性水 “酸化ナト
リウム中で硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウムの
存在下に反応させて1−1t−ブトキシカルゼニルメチ
ルー2−クロルイミダゾールとすることによりM造した
。この化合物とトリメチルオキソニウムテトラフルオル
ボレートとを0H20t2中で反応させるととにより、
1−1−ブトキシカルボニルメチル−2−クロル−3−
メチルイミダゾリウムテトラフルオルゼレー)e’[’
c : NMR(d DMSO中):1.5(s、9H
):3.9(s。 3H):5.17(8,2H)ニア、81(d。 IH)ニア、85(d、IH)。 3、 )(PLO溶離剤MeOH/水/ HOAc 1
3 :86: 1 v/v/v − INMR(溶剤人中):3.68(s、3H);3.9
6(s、3H):4.24(m、2H): 4.86(
s、2H):5.2(d 、tH):5−8(、d、I
H):6.94(s、IH)ニア、3(s、2H) LO,HPLO溶離剤MeOH/水/ HOAc 10
:89: 1 v/v/v − +1.NMR(溶剤F中):3.4(d、tH):3.
7(d、IH); 4.0(S、3H14,4(s、2
H):5.1(s、2H):5.22(d、1)():
5.81(d、111)ニア、0(S。 IH)ニア、1−8.3(m、411)。 [2反応はN−エトキシメチレンシアンアミド2当量、
3−アミノメチルセファロスポリン1当量及びトリエチ
ルアミン1当量を用いてDMF中で実施した。 13、NMR(溶剤人中):3.5(d、111):3
.6(d、IH);3.92(s、3H):4.0 (
d 、I H) : 4.4 (d 、I H):5.
05(d、IH):j、8(d、IH):6.8(S。 I H) : 8−3 (S + I H) 。 14 反応はt−ブチルシアノアセテート3轟量及び3
−アミノメチルセファロスポリン1当量及び触媒量のT
FAを用いてDMF中で60℃で7時間実施した。 15、NMR(溶剤人中) : 3.6 (d 、 I
H) :3.8(d、1N):3.9(s、3H):
4.0(m、2 H) : 5−1 (d + I H
) : 5.9 (d +I H) : 6,8 (s
、 I H)・例23〜52 3−アミンメチルセファロスポリン誘導体としての3−
アミノメチル−7−(2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−((Z)−1−カルボキシ−1−メチル
エトキシイミノ)−アセトアミノコ−セフ−3−エム−
4−カルゼン酸及び適当な第四級化した複素環式出発物
餉を使用して例5〜11に記載の一般的方法を繰返した
、この際反応はDMF/水5 : 2v/v中でNaH
CO22〜4当量の存在下に室温〜45℃の範囲の温度
で1〜4時間実施した。生成物をオクタデシルシランH
P L Oカラム上で精製した、こうして以下の化合物
が得られた:H5 例 −R収率 脚注 脚 注 1. 出発物質は相応するクロル複素環式化合物であっ
た。 2、HPLO溶離剤M e OH/水/ HOAc 2
0−25ニア 9−74 : 1 v/v/v 。 3、NMR(溶剤F中) ’ 1−5 (s T 6
H) :3.4(d、IH):3.2(d、IH):3
.9(s + 3 H) : 4−4 (S T 2
H) : 5.2 (d 。 IH):5.85(d、IH)7.1(s、IH)6.
9−8.3 (m 、 4H)− 4、クロルピリジウム塩¥:t4−トリメチルシリルオ
キシピリジンとクロルメチルメチルスルフィド(溶剤に
非ず)とを反応させることにより得られた。抽出しかつ
エーテルで洗浄した後に、生成物を塩化オキサリルを用
いてクロロホルム中で60℃で8時間処理した。生成し
た4−クロル−1−メチルチオメチルピリジニウムクロ
リドは溶剤A中で以下のNMRを有していた:2.2(
s、3H):5.85(s、2H):8.4(d、2H
):9.26(d。 2H)。 5、)TPLO溶離剤MeOH/水/ HOAc 2
R: 71: ] v/v/v 。 6、NMR(溶剤A中) :’1.!56 (s 、
6H):2.12(S、3H13,42(d、IH):
3.7(d、IH):4.4(s、2H):5.22(
d 、IH):5.9(d 、IH);5.34(s+
2H)ニア、04(s、IH):6.9−7.2(m、
2H):8.2−8.6(m。 2 H) 。 7、HP L O溶離剤:MeOH/水/HOAc25
ニア 4 : l v/v/v 。 8、NMR(溶剤A中):1.5(s、6H):2.2
(s、3H):3.3(d、IH):3.5(d 、
IH) :3.9 (S 、 3I() :4.3(d
lIH):4.5 (d、IH): 5.1 (d 、
IH)5.7(d、IH):6.8(s、IH)ニア
、4(d、IH):8.1−8.3(m、2H)。 9、NMR(溶剤B中) : 1.6 (s 、 6
H) :2.5(s、3H’):3.4(d、IH):
3.7(d 、l H) : 3.8 (s 、 3
H) : 4.35 (m、2H):5・2(d、IH
):5.9(d。 I H) : 7.1 (s + I H) : 6.
8−7−1 (m。 2H):8.1−8.3(m、IT()。 10 例24の生成物をメタクロル過安息香酸を用いて
0H2CJt2中O℃で3時間酸化させた。 生成物はエーテルで沈殿させることにより嚇離した。 NMR(浴剤A中):1.48(s、6H):2.56
(8,3H):3.32(d、IH): 3.62 (
d、 1i−i ) : 4.24 (a 、 I n
):4.52(d、IH):5.08(d、18):
5.76(d、IH);5.24(d、111):5.
56 (d 、IH): 6.78 (s 、IH):
6.9−8.3 (m 、4 H) 。 11、NMR(溶剤人中): 1.52(s 、6H)
:3.2−3.8(m、2H):4.2(s、3H):
4.24(d、IH):4.52(d、IH):5.1
(d、IH); 5.78(d、IH);6.8(s、
IH)。 124−クロルピリジニウム塩は4−クロル−2−クロ
ルメチルピリジンとジメチルスルフェート2当量とを6
時間反応させることにより得られた。粗製反応混合物を
エーテルで洗浄しかつ乾燥させた: N M n (俗剤B中)ニー3.5(s、3H):4
−44 (s 、3H) :5.28 (s 、 2H
) :: 8.32 (d d 、 I H) : 8
.54 (d 、 I H):9.16(d、IH)。 13、HPLO溶離剤MeOH/水/ HOAc 20
: 79: 1 v/v/v − 14、NMR(溶剤B中):1.54(s、6H)3.
4−3.7(m、2H):3.95(s、3H): 4
.38 (s * 2 H) : 5−0 (s *
2 H) :5.27(d、IH):5.9(d、IH
)ニア、0 (s 、 I H) ; 6.8−7.4
(m 、 2 H): 8−0−8.6 (m 、2
H) −15出発物質の3−カルバモイル−1−メチ
ル−4−メトキシピリジニウム硫酸塩は、3−カルパモ
イルー4−メトキシピリジンと50%過剰のジメチルス
ルフェートとM e OH中で還境温度で18時間反応
させることにより得られた。溶剤を蒸発させかつ残留分
をエーテルで滴定した。NMR(Do中)二 3.8(S、3H):4.1(S、3H);7.7 (
d 、 IH)8.8 (d 、 IH) :9.1
(S 、IH)。 16、NMR(溶剤人中) : 1.45 (s 、
6H);3.3(d、IH):3.5(d、IH):3
.9(s、3H):4.3(d、IH):4.5(d、
IH):5.1(d、IH):5.7(d。 ] IH) : 6.8 (S 、 I H) : 7
.6 (d 、 I H):8.2(d 、 IH)
;8.75 (S 、 1l−1) 。 17 出発物質の2−カルバモイル−1−メチル−4−
メトキシピリジニウム硫酸塩は以下のようにして得られ
た。2−カルノ々モイルー4−メトキシビリジンーN−
オキシドをラネー・ニッケルを用いてM e OH中で
周囲温度で水素の存在下に還元しかつ生成物の2−カル
バモイル−4−メトキシピリジンをアセトンから再結晶
させた。この生成物を硫酸ジメチル(溶剤に非ず)と6
0℃で1時間反応させた。 結晶塩を冷却した反応混合物から分離しかつエーテルで
洗浄した。NMR(D20中):3.8(s、3H):
4.16(s、3H):4.2 (s 、 3 H)
: 7.4−7.6 (m 、 l H)ニア、7(d
、IH):8.7(d、IH)。 18、NMR(溶斉IB中):1.55(a、6H):
3.4(d、IH):3.6(d、IH):3.9(s
、3H):4.3(d、IH):4.5(d、IH);
5.2(d、IH):5.9(d。 I H) : 7−1 (s + I H) : 6.
9−7.3 (m+2H);8.l−8,4(m、2H
)。 19、出発物質の2,3−シクロペンタノ−4−クロル
−1−メチルピリジニウムヨーシトは以下のように製造
した。塩素及びSO2の流れをクロロホルム中の2,3
−シクロペンタノピリジン−N−オキシドの溶液中を4
時間貫流させた。溶剤を蒸発させ、水を加えかつpHを
8に調整した。該混合物をスチーム蒸留しかつ有機生成
物を蒸留して2,3−シクロペンタノ−4−クロルピリ
ジンを得た。この化合物を過剰の沃化メチル(溶剤に非
ず)で0゜で処理した。結晶生成物をエーテルで洗浄し
た。 ’ NMR(D20中) : 2.2−2.6 (m 、 2H) : 3.2−
3.5 (m。 4H):4.2(s、3H)ニア、85(d、IH):
8.46(d、IH)。 20、HP L O溶離剤M e OH/水/ HOA
c 30 :69: l v/v/v 。 21、NMR(溶剤B中) ’ 1.5 (s 、6
H) :2.0−3.2(m、6H):3.5(m、2
H):4.5(m、2H);5.2(d、IH):5−
9 (d 、IH) ニア、O(s 、IH)7.0
(d、IH):81 (d、IH)。 22、HPLO浴離剤溶離OH/水性炭酸アンモニウム
(2g 、/ 1 ) 35 : 65 v/v 。 23、 N 、M R(溶剤B中):1.51(s、6
H):3.2−3.8(m、2H);4.36(s、2
H):5.22(d、IH):5.9(d、IH)、:
5.42(s、2H):6.93(s、IH)7.47
(s 、 5H)ニア、0−7.2.7.3−7.5゜
8.3−8.8(m、m、m、4H) 24、NMR,(浴剤B中) ’ 1.6 (s *
6 H) :3.5(n、2I():3.9(s、3H
):4.5(d、IH):4.7(d、IH):5゜2
(d。 IH):5.9(d、IH)ニア、05(s、IH):
6.9−7.5 (m 、 2 H) : 8.0−
8.4 (m。 2H)。 25 出発物質の4−クロル−X−(2−(t−ブトキ
シカルボニルアミノ)エチル〕ピリジニウムトルエン−
p−スルホン酸塩H以下(7)ようにして製造した。4
−ピリドン、N−t−ブトキシカルゼニルー2−メタン
スルホニオキシルエチルアミン及び炭酸カリウムをアセ
トン中で還流下に15時間加熱した。濾過した混合物を
シリカゲルクロマトグラフィーにおいて精製して、結晶
状固体として1−〔2−(t−ブトキシカルボニルアミ
ノ)エチル〕−4−ピリドンを得た。該生成物をトルエ
ン−p−スルホニルクロリトトトルエン中で還流下に反
応させた。分離した油状物をエーテルで洗浄しかつ乾燥
した。 N M R(溶剤B中):1.27(s、9H):2.
3 (s 、、3H) :3.3−3.7 (m、 2
H);4゜6(t、2H17,+2(c+、2H)ニア
、51(d、2H):8.4(d、2H):9.05(
d、2H)。 26、HP L O溶離剤MeOH/水/ HOAc
35−40; 64−59 : l v/v/v 。 27、NMR(溶剤人中) ’ 1−3 (s + 9
8 ) :1.52(s、6H):3.2−3.6(m
、4H):4.O−4,4(m、4H):5.2(d、
IH);5.88(d 、1)1);6.95(S 、
lh):6、s −7,2(m + 2 H) : 8
.O−8−4(rn 。 2H)。 28 該物質は例35の生成物を塩化メチレン/T F
A、 50 : 50 v/vと30分間反応させる
ことにより得られた。溶剤を蒸発させ、残留分をMeO
H中に溶かしかつ生成物をエーテルで沈殿させた。 29、NMR(溶剤B中) : 1.54 (s 、
6 II ): 3−2−3−7 (m 、 4H)
: 4.1−4.6 (m。 4 H) : 5.2 (d、 I H) : 5.8
s (d、IH)7.0(s、IH):6.8−7.
3(m、2H):8.O−8,4(m、2H)。 30 出発物質の3−ブロム−4−クロル−l−メチル
ビリジニウムヨージドは最小l・のMeOH中の3−ブ
ロム−4−クロルピリジンを大過剰の沃化メチルと周囲
温度で18時間反応させることにより得られた。生成し
た油状物をエーテルで摩砕することにより固体を得た。 N M R(d6DM80中):4.35(s、3H)
:8.55(d、IH):9.1(d、IH):9.6
(s、IH)。 31、HPLO溶離剤MeOH/水/ HOAc 30
: 69: l v/v/v 。 32、NMR(溶剤B中):1.6(s、6H):3.
5(m、2H):4.6(m、2H):4.2(d、I
H):4.9(d、IH)ニア、1(s。 tH)ニア、3(d、IH):8.4(d 、tH):
8.8(d、IH)。 33 出発物質は以下のようにして得られた。 MeOH中の4−クロル−3−メトキシピリジン−N−
オキシド及びラネー・ニッケルの混合物に3時間水素を
吹込んだ。浴剤を蒸発させて4−クロル−3−メトキシ
ピリジンを得た。この生成物と、MeOH及び大過剰の
沃化メチルとの混合物を周囲温度で18時間放置した。 溶剤を蒸発させかつ残留分をエーテルN M R(溶剤
F中):4.05(s、3l−T):4.3(s、3H
):8.3(d、IH);8.6(d、IH19,0(
S、IH)。 34、NMR(溶剤B中):1.6(s、6H);3.
5(m、2H):4.0(s 、3H):4.5(m、
2)T15.2(d、IH15,9(d。 IH)ニア、1(s、IH)ニア−1(m、IH):
8.1 (m + 2 H) − 35出発物質は3−フルオル−1−メチルピリジニウム
沃化物でありかつ反応混合物を40℃で7時間加熱した
。 36、NMR(溶剤B中) ’ 1.6 (s + 6
H) :3.5−3.7(m、2H):4.25(s
、3H):4.2(m、2H);5.2(d、IH):
5.9 (d 、 IH) ニア、1 (S 、 IH
) ニア、6−7.8(m、2H);8.1−8.3(
m、2H)−37、出発物質は以下のようにして得られ
た。DMF/水中の4−クロル−2−クロルメチルピリ
ジン及び酢酸ナトリウムの混合物を50℃で18時間加
熱した。溶剤を蒸発させかつ残留分を水からEtOAc
で抽出した。抽出した物質をシリカゲルクロマドグ2フ
イーによって精製した。この生成物全塩化メチレン中で
10係過剰の硫酸ジメチルで処理した。アミド生成物を
エーテルで洗浄して、2−アセトキシメチル−4−クロ
ル−1−メチルピリジニウムメチル硫酸塩金得た。NM
R(溶剤A中):2.13(s、3H);3.4(s、
3)1);4.2B(s、3H);5.5(s、2H)
;8.3(dd、IH);9.1(d、IH)。 38、NMR(溶剤A中):1.47(s、6H);
2.17 (s 、 3H) ; 3.2−3.6 (
m、2H)i 3−88 (S−3H) i 4.2−
4.7 (m−2H);5.1(d、IH);5.78
(d、IH);6.76 (s 、 I H) ; 6
.7−7.1.7.2−7.5゜8.0−8.4 (m
、m、m、 4I−I)。 39、出発物質は以下のようにして得られた。 0H2Ct2中の4−メチルチオピリジン及びブロムア
セトアミドの混合91Jf、周囲温度で18時間放置し
に0生成した沈殿物をエーテルで洗浄し、乾燥しかつメ
タクロル過安息香酸を用いて塩化メチレン/TF人中で
周囲温度で酸化した。溶剤を蒸発させかつ残留分をエー
テルで洗浄して、1−カルバモイルメチル−4−メタン
スルフィニルピリジニウムプロミドと1−カルバモイル
メチル−4−メタンスルホニルピリジニウムプロミドの
混合物を得た。 NMR(溶剤B中):3.65(s、3H)5.58(
s、2H):8.74(d、2H):9.38(d、2
H)。 40、HPLO溶離剤MeOH/水/ HOA c 1
5 : 84: l v/v/v − 41、NMR(溶剤A中):1.47(s、6H):3
.32(d、IH):3.6(d、IH):4.2(d
、IH14,52(d、IH);4.86 (s +
2 H) : 5−06 (d + I H) ;5.
76(d、IH):6.75(s、IH):6.8−7
.1.7.2−7.5.7.9−8.3(m。 m 、 m 、 4 H) − 42出発物質は4−クロル−3−フルオルピリジンを過
剰の沃化メチル(溶剤に非ず)と0℃で5日間反応させ
ることにより得られた。 結晶生成物をエーテルで洗浄しかつ乾燥して、4−クロ
ル−3−フルオル−1−メチルヒリジニウムヨージドを
得た。 NMR(溶剤A中):4.4(s、31■):8.6(
d、IH):9.0(d、IH19,6(d、 l)I
)。 43、NMR(溶剤B中):1.6(s、6H):3.
6 (m 、2 H) ; 4.O(s r 3 II
) : 4.5(m 、2 H) : 5.2 (d
r ] IH) : 5−9 (d。 I H) : 7.0 5 (s 、l H) : 7
.2 − 7.4 (m、IH):8.2−8.4(m
、IH);8.6−8.8(m、IH)。 44 出発物質は2−アミノ−4−クロルピリジンと過
剰の沃化メチル(溶剤に非ず)を周囲温度で2日間放置
して、固形物として2−アミノ−4−クロル−1−メチ
ルピリジニウムとすることにより得られた。 N M R(d6DMSO中):3.6(s、3H);
6.6 −6.7 (m 、I H) : 7.0 (
d 、I H)ニア、9(d、IH,)。 45、反応混合物を40℃で20時間加熱した。 46 NMR(溶剤B中):1.6(s、6H):3.
6 (m+ 2H):4.2−4.3(m、2H):5
.2(d 、 1’H);5.9(d 、 IH);5
.9−6.0(m、IH):6.3−7.5(m。 1l−1); 7.6−7.8 (m、IH)。 47、出発物質は3−アミノ−4−クロルピリジンと過
剰の沃化メチル(溶剤に非ず)の混合物を環境温度で1
時間放置して、固形物として3−アミノ−4−クロル−
1−メチルピリジニウムヨーシトとすることにより得た
。 NMR(溶剤F中):4.2(s、3l−1);7.9
−8.3 (m 、 3H)。 48、NMR(溶剤B中):1.6(s、6H):3.
6 (m 、 2H) ;4.4 (m 、 2H)
: 3.9(S、30):5.2(d、IH):5.9
(d。 IH):6.8−7.0(d 、IH);7.6(s。 IH)ニア4−8.0(d、IH)。 49、出発物質は以下のようにして製造した。rl1M
F/ジオキサン/水1 : 1 : 1 v/v/v中
の4−クロル−2−クロルメチルヒリシン、2−(t−
ブトキシカルボニルアミノ)エタンチオール及び重炭酸
ナトリウムの混合物を周囲温度で24時間放置した。該
生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
がっ硫酸ジメチル1当量で周囲温度で2時間処理した。 こうして、4−クロル−1−メチル−2−(2−(t−
ブトキシカルボニルアミノ)エチルチオメチル〕ピリジ
ニウム硫酸塩が得られた。N M R(0DOL3)
: ]、48 (s 、9tl):2.72(t、2H
):3.3(m、2H):3.68(s、3H);4.
2&(s、2H);4.5(s、3H)ニア、9(dd
、IH):8.26(d、IH);9.14(d、IH
)。 50 反応の終了時に浴剤を蒸発させかつ残留分をTF
Aで30分間処理した。 51、NMR(溶剤B中):1.48(s、6H):2
゜72(m、2H):3.04 (m、2H)?3.5
2(m、2H):3.88(s、3H):4.0(m、
2H):4.3(m、2H):5.14(d、IH);
5.84(d、IH):6.94(s * I H)
* 7.0 (m + 2 ’() 98.0 (m。 I H)。 52 出発物質は以下のようにして得ることができる。 2−クロルメチル−4−クロルピリジンと過剰のテトラ
メチルキノリンアジドとをCH2C62中で周囲温度で
24時間反応させて、2−アジドメチル−4−クロルピ
リジン、NMR(CDC63中) ’ 4.5 (s
+ 2 H) : 7−5 (rr+ 12H):8.
5(d、IH)を得た。この化合物をM e OH中で
無水酢酸2当量の存在下にラネー・ニッケルで周囲温度
で30分間還元して、シリカゲルクロマトグラフィーに
よって精製した彼、2−アセチルアミノメチル−4−ク
ロルビリジン、N M R(0DO43中):2,1(
s、3H):4.56(d、2H)ニア、3(m、2H
):8.48(d、2H)を44’c。この化合物を過
剰の硫酸ジメチルと40℃で30分間反応させて、2−
アセチルアミノメチル−4−クロル−1−メチルピリジ
ニウムメチル硫酸塩を得た。 NMR(溶剤F中):2.0(S、3I():3.44
(s、3H);4.3(s、3H);4.7(s 、2
H)’:8.2(m、2H):9.04(d 、IH)
。 53、NMR(溶剤B中):1.F+6(s、611)
1.98(s、3H):3.5(m、2H):3.9(
s、3H):4.4(m、4T−T):5.22(d+
I H) : 5−9 (d + 2 H) : 6
.9 (rn。 2H) ; 7.08 (s 、I H): 8.2
(rn 、1t−t)。 54 出発物質は以下のようにして得ることができる。 2−アジドメチル−4−クロルピリジンを2ネー・ニッ
ケルでM e OH中で無水ビス(0−1−ブチルカル
ボン酸2当量の存在下に周囲温度で1時間還元した。生
成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精
製することにより、2−1−ブトキシカルポニルアミノ
メチル−4−クロルピリジy、NMR(ODO/!、3
中):1.46(s、9H):4.44(d、2H);
5.4(m、IH);7.3(m。 2H):8.46 ((1,2H)を得た。この化合物
を過剰の硫酸ジメチルと40℃で1.5時間反応させて
、2−1−プトキクカルヂニルアミノメチル−4−クロ
ル−1−メチルピリジニウムメチル硫酸塩を得た。N
M T’t (CDCl2中):1.46(s、9H)
:3.6(s、3l−1):4.36(s、3H):4
.72(d、2H):6.6(m+ IH)ニア、9(
m、2H);9.02(d、IH)。 55 反応の終了時に、粗製生成物をTFAで胸囲温度
で30分間処理した。 56、T(PLO溶離剤MeOH/水/HOAc 5−
10 :94 ニー 89 : 1. v/v/v。 57、NMIL(溶剤B中):1.52(s、6H):
3.5(m、2H):3.92(s、3H):4.36
(s、4H):5.2(a、1)():5.9(d、I
H)ニア、04(m、2H)ニア、06 (s + I
H) :8−3 (rn + IH)。 58 出発物質は以下のようにして得ることができる。 4−メチルチオピリジンと2−ブロムエタノール5当量
とを40℃で18時間反応させ、エーテルから沈殿させ
た後、1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオ
ピリジニウムプロミド、NMR(溶剤B中):2.68
(s、3T1):3.8(t、2)();4.5(t、
2H17,9(d、2)1)−86B(d、2H)を得
た。この化合物をメタクロル過安息香酸を用いて0H2
Ct2/TFA中で周囲温度で3時間酸化して、1−(
2−ヒドロキシエチル)−4−メタンスルフィニルピリ
ジニウムプロミドと相応するスルホンの1:1混合物を
得た: N M R(溶剤F中)=3.0(s、3H)
;3.56(s、3I−1):3、s、−4,i (m
、’ 2H):4.7−5.0(m。 2H):8.5(d、2H):8.72(d12H);
9,24(d、2H):9.44(d、2H)。 59、HPLO溶離剤hl e OH/水/HO’Ac
l 5−20:8 4−79 : 1 v/v/v
。 60、NMR(溶剤B中):1.54(s、6H):3
.42(d、IH):3.68(d、IH):3.72
(t、2H):4.2(t、2H):4.2(d、IH
):4.48(d、IH):5.2(d、IH15,7
6(d、IH)ニア−04(s r I H) : 6
.9−7−2 (rn 、2 H):8.O−8,4(
m、2H)。 61 出発物質は以下のようにして製造することができ
る。4−メチルチルピリジンとクロルアセトン5尚量と
を40〜50℃で18時間反応させて、l−アセチルメ
チル−4−メチルチオピリジニウムクロリド、NMR(
溶剤B中):2.27(s、3H):2.7] (s。 3H):6.0(s、2H)ニア、93(d、2H):
85(d 、2H)を得た。この化合物を僅かに過剰の
メタクリル安息香酸を用いてCH2Ct2/TFA中で
0℃で酸化して、l−アセチルメチル−4−メタンスル
フィニルピリジニウムクロリドを得た、NMR(溶剤B
中) : 2.32 (s 、 3 H) : 3.0
1 (s 、3H): 5.84 (s 、8.5 (
a 、2 H) ; 9.0 (d。 2H)。 62、NMR(溶剤B中): 1.52.(s 、6H
):2.22(s、3H):3.46(d、1l−1)
:3.74(d、IH):4.4(s、2H);5.2
5(d、IH15,9(d、II():5.23 (s
* 2H) :6.97 (s 、lH) :6.9
−7.2(m、2H)ニア、9−8.3(m。 21() 。 63、この物資は例49の生成物に相当する1−ベータ
ーオキシドである。これはこの先駆物質からメタクロル
過安息香酸と0H20t2/TFA中で0℃〜周囲温度
で30分間反応させることにより得られた。NMR(溶
剤B中):1.6(s、6H):2.22(s、3H)
;3.64(d、IH):3.88(d、IH);4.
44 (S + 2 H) ; 5−06 (d +
I H) :6.1 (d 、 IH) ;5.23.
(s 、 2■1) ニア、16(S、IH);6.9
−7.2(m、IH): 7−9−8.3 (m +
] ] ) 。 64 出発物質は以下のようにして得ることができる。 4−メチルチオピリジンと2−ジメチルアミノエチルク
ロリド塩酸塩1当量とをBtOH中で還流下に18時間
反応させて、1−(2−ジメチルアミノエチル)−4−
メチルチオピリジニウムクロリド、NMR(溶剤B中)
:2.7(s、3H):2.87(s、6H);3.7
5(t 、2H):4.92(t 、2H);7.98
(d、2H18,84(d、2H)を得た。この化合物
をメタクロル過安息香酸を用いてCH2C62/TFA
中でO℃〜周囲温度で40分間酸化して、1−(2−ジ
メチルアミンエチル)−4−メタンスルフィニルピリジ
ニウムクロリドを得た、NMR(溶剤B中):3−0(
s、6H):3−34(s、3H):3.87(t、2
m−1):5.16(t、2H):8.52(d、2H
):9.36(d、2H)。 65、NMR(溶剤B中):1.54(s、6H)2−
86(s、6H):3.4−3.8(m、4H): 4
.3−4.7 (m 、4H) : 5.22 (d
、IH):5.9(d 、1H17,02(s、1M)
:6.9−7.2(m、2)T);8.1−8.5(m
。 2H)。 66 出発物質は以下のようにして得ることができる。 4−メチルチオピリジンとN−アセチル−2−クロルエ
チルアミンとを80℃で4時間反応させ、0H2C62
溶液からEtOAc で沈殿させた後、1−(2−アセ
チルアミノエチル)−4−メチルピリジニウムクロリド
、NMR(溶剤B中):1.76(s、3H):2.6
9(s、3H):3.6(t、2H):4.5 (t
、 2 H) : 7.87 (d 、 2 H) ;
8.64(d、2H)を得た。この化合物をメタクロル
過安息香酸1当量と0I(20z2/TFA中で0℃〜
周囲温度で反応させた。この生成物を0H20t2/
M e 08M液からエーテルで沈殿させて、1−(2
−アセチルアミノエチル)−4−メタンスル・フィニル
ピリジニウムクロリドを得た。NMR(浴剤B中) :
1.76 (s、3H):3.0(s、3813.6
6(t。 2H):4.74(t、2H):8.47(d。 2H):9.22(d 、2H)。 セファロスポリン出発物質は以下のようにして製造する
ことができる。 無水塩化メチレン415m/中のD M F 5.8−
の攪拌混合物に一10℃で塩化オキサリル6.15m1
.を滴加した。−10℃で30分間攪拌を継続して、(
クロルメチレン)ジメチ゛ルアンモニウムクロリドのゼ
ラチン状の白色沈殿物を得た。この攪拌懸濁液に2−(
(Z)−1−1−ブトキシカルボニル−1−メチルエト
キシイミノ)−2−(2−)ジエチルアミノチアゾール
−4−イル)酢酸40.0 、’。 次いでN−メチルモルホリン8.80−を注入した。−
5℃〜−15℃で30分間攪拌した。 もう1つのフラスコ中で、無水塩化メチレン15〇−中
の7−アミノ−3−アジドメチルセフ−3−エム−4−
カルボン酸17.85゜の懸濁液をN、O−ビス(トリ
メチルシリル)アセトアミド34.5mlと共に1時間
攪拌して清澄なオレンジ色の溶液を得た。この溶液を注
入器を用いて前記の酸クロリド溶液に移した、その添加
中には−lo℃で攪拌した。次いで、反応混合物をネ温
に加熱しかつ更に90分間攪拌した。次いで、該混合物
を水5o。 −中に注入しかつEtOAc(3X 500we )
”71’抽出した。合したEtOAc抽出物を水で洗浄
し、乾燥(Na2s04)Lがっ溶剤を減圧下に蒸発さ
せて鈍黄色のフオームを得た。この粗製生成物を塩化メ
チレン中に溶解きせがっキーイルゲル60 125fの
カラムに供給した。 塩化メチレン/MeOH/HOAc96 : 2 :
2v/v/vで溶離して、3−アジドメチル−7−[2
−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−
((Z−1−t−ブトキシカルボニル−1−メチルエト
キシイミノ)−アセトアミド]セフ−3−エム−4−カ
ルボン酸46,4 、を白色フオームとして得た。 NMR(溶剤A中):1.30(s、9H):1.35
(s、6H):3.37(d、IH): 3.65 (
d 、I H) : 3.9 (d 、I H) :4
.35(d、IH):5.10(d、IH):5.7(
d 、1’H):6.66(s 、IH)ニア・25(
s 、15H)。 ラネー・ニッケル10.2.の水性スラリーを1回でM
eOH60−及びTFA60−の混合物中のアジド20
.0.の攪拌溶液に加えた。 激しい泡立ちが観察された。1時間攪拌しかつラネー・
ニッケルをケイソウ土を通した濾過により除去した。こ
のフィルターパッドをMeOHで十分に洗浄しかつ洗浄
物を濾液と合した。浴剤を減圧下に蒸発させて、淡緑色
の固形残留分を得、これを次いでT FA 60mと水
1.5−の混合物と共に2時間攪拌した。 この混合物を蒸発乾固しかつ残留分を水400meと共
に30分間激しく攪拌した。生成した溶液をケイソウ士
を通して俗解してないトリフェニルメタノールを除去し
かつ該濾液をダイアイオン(Diaion ) HP
20樹脂1tのカラムに供給した。該カラムを水500
−で溶離して無機物質を除去し、次いで水性M e O
Hl : l v/vで溶離した。HP L Oによっ
て生成物が含有されていることが判明したフラクション
を減圧下に蒸発させることにより、淡黄色のフオームと
して3−アミノメチル−7−[:2−(2−、(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−((Z)−1−カル
J2キシー1−メチルエトキシイミノ)アセトアミド〕
セフ−3−エムーカルデン酸4,20 、が得られ、こ
れは以下のNMR(溶剤人中)を有していた: 1.4
(s 、 6 H) ; 3.1−3.8 (コンプ
レックス 4H);4.95(d、IH):5.7 (
d + H) : 6.72 (s r I H) 。 例53〜55 例19例5及び列6に記載の方法をそれぞれ繰り返した
が、例36の生成物を出発物質として使用し、次の化合
物を生じた。 H5 例 −R収率チ 脚注 脚注 1、反応は、(エトキシメチレン)アンモニウムクロリ
ド4当量及びトリエチルアミン8当量を使用してDMF
中で環境温度で6時間実施した。溶剤は、蒸発され、残
滓は、クロマトグラフィーによってHP20樹脂で水、
さらにアセトニトリル/水5〜15:95〜85V /
Vを溶離剤として使用して精製された。 2、NMR(溶剤B):1.55(s 、6H):2゜
29 (s、3 H) : 3.2〜4.0 (m 、
4 II) :4.1〜45 (m 、4 H) :
5.2 (d 、L H) :5.84(d 、LH)
ニア、02(s 、LH)ニア、l’6(m、2H)ニ
ア、54(m、2H);6.9〜7.2 (m 、 2
H) ; 7.8〜8.4(m、2H)。 3、反応は、DMF/ld : 1 v / v中で1
−エトキシエチリデンアンモニウムクロリド15尚1及
び重炭酸ナトリウム15当量を用いて0℃〜環境温度で
1時間実施した。溶剤は、蒸発され、残滓は、HPLC
によってオクタデシルシランカラムでMeOH/水/
HOAc 15〜20 : 84〜79 : l v/
v/vを使用して精製された。 4、NMR(溶剤B中):1.54 (s 、 6H)
;2゜13(s 、3T() ;2.29(s 、3
T() :3゜4〜3.8(m、4H):4.1〜4.
5(m、4H) ; 5.18(d 、LH);5.8
6(d 、LH);7.02(a、LH)ニア、14(
m、2H);7.54(m、2H);6.9〜7.2(
m、 2T() ’: a、o 〜8.4 (m 、
2H)。 5、反応は、DMF中でN、N−ジメチル−N−(ジメ
トキシメチル)アミン2当量を使用して還境温度で2時
間実施した。溶剤は、蒸発され、残滓は、クロマトグラ
フィーによってHp 20 II脂で水、さらにMeO
H/7JC20: 80v/vを溶離剤として使用して
精製された。 (3,NMR(溶剤B中)=1.52(!l 、6H)
:2−3(s 、3H) :2.99 (B−r 3H
) :3.16(s 、3H):3.4〜4.0(m、
41():4.2〜4.4(m 、4H) :5.14
(d 、LH);5.82(d、LH):6.96(a
、LH);7.14〜7.53(d、 d、4H):6
.8〜7゜2(m、2H):8.0〜8.4(m、2H
)。 例56 TFA (5rnt )中の7−C2−(’2− ト+
)fルアミノチアゾール−4−イル)−2−[(Z)−
1−t−ブトキシヵルゼニルー1−メチルエトキシイミ
ノ)アセトアミド:]、−3−、(1−エチル−4−ピ
リジニオ)アミノメチルセフ−3−エムーキーカル鱈z
キシレート(410■)の溶液を30分間放置した。次
に、水(0,5+++g)を添加し、さらに30分後、
溶剤を減圧下で蒸発させた。この残滓を水(25+++
4りで磨砕し、得られる溶液を珪藻土を介して濾過し、
不溶付トリフェニルメタノールを除去した。この濾液を
減圧下で蒸発させて乾燥し、橙色のガラス状物(310
mg)を生じ、これをHPLCによってオクタデシルシ
ランカラムチMeoH/水/HOAc30ニア 0 :
1 v / v / vで溶離して精製した。こうし
て、7−C2−C2−アミノチアゾール−キーイル)−
2−((z )−1−カルボキシ−1−メチルエトキシ
イミノ)アセトアミド〕−3−(1−エチル−キーピリ
ジニオ)アミノメチルセフ−3−エム−キーカルボキシ
レート(28m9 )f次のNMR(溶剤人中)を有す
る白色の固体として得た:1.43(t 、3H):1
.5(fi 、6H);3.43(d 、LH);3.
7(d 。 LH);4.22(q 、2H):4.35(br、、
2H):5.2(d 、LH);5.85(d 、LH
);6.77(d、LH)ニア、0(d、2H):8゜
25(br、2H)。 出発物質は、次のようにして得ることができる:還流無
水トルエン(60ml)中の1−エチル−4−ピリドン
(3,98g)の攪拌した溶液ニ再結晶すセタトルエン
ーp−スルホニルクロリド(6,18g)を添加した。 5分後、この反応混合物を室温に冷却し、トルエンをコ
9ム状沈澱物からデカンテーションした。との沈祿物を
エーテルで磨砕し、牛−クロル−1−エチルピリジニウ
ムトルエン−p−スルホネート(9,98g)を次のN
hm (n2o )を有する僅かに灰色がかった白色の
固体として生じた:1.6(t。 3H):2.36(s、3H):4.58(q、2H)
;7.32(d 、2H)ニア、66(d 、2H−)
:8.06(d 、2H):8.74(d 、2H)。 MaOH(170ml )中の3−アミノメチル−7−
t−ブトキシカル耐ニルアミノセフ−3−エム−4−カ
ルボン酸(3,281及びトリエチルアミン(4,17
ml )の攪拌した懸濁液に4−クロル−1−エチルビ
リジニウムトルエン−p−スルホネートを添加した。固
体は迅速に溶解し、橙色の溶液を生じた。2.5時間後
、溶剤を減圧下で蒸発させることによって除去した。こ
の残滓を水(400+++/りに溶解し、この溶液のp
)lを重炭酸ナトリウムを添加することによって°6.
Oに調節した。次に、この溶液をシアイオン(Dial
on ) II P 20樹脂(200+nIりのカラ
ムに与え、この樹脂によりまず水で溶靜し、次に残留す
る3−アミノメチル出発物質を水性アセトン4 : l
v / vで除去した。7−t−ブトキシカル耐ニル
アミノ−3−(1−ニーF−ルー 4−ピリジニオ)ア
ミノメチルセフ−3−エム−キーカルボキシレートを含
有する両分を合し、アセトンを蒸発させ、残滓を凍結乾
燥し、精彩な欠いた僅かに灰色がかった白色の固体2.
0gを生じた。 上記のアミノピリジニウム化合’JfllJ (250
m9)をTFA (0,66ml )に溶解した。30
分後、溶剤を減圧下で蒸発させた。この残滓を水(IQ
m/)に溶解し、この攪拌した溶液に粉末状重炭酸ナト
リウム(718m9)を添加し、引続きアセトン(5m
z)中の2−((Z)−1−t−ブトキシカルボニル−
1−メチルエトキシイミノ)−2−(2−)リチルアξ
ノチアゾールー4−イル)アセチルクロリド(280m
g)の溶液を添加した。この反応混合物を室温で1晩中
攪拌し、次いでEtOAcと水との間に分配した。 水相をN水性HC1で酸性にして…3.0とし、EtQ
Acで再抽出した。合したEtOAc抽出液を食塩水で
洗浄し、乾燥し、かつ溶剤を減圧下で蒸発させ、粗製出
発物質、7−C2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2((Z )−1−t ブトキシカルボニ
ル−1−メチルエトキシイミノ)−アセトアミド)−3
(1−エチル−キーピリジニオ)アミノメチルセフ−3
−エム−キーカルボキシレート(410即)、を黄色の
気泡体として生じた。 例57〜65 DMF (11ml )中の3−7ミノメチルー7−(
2−(2−アミノチアゾール−養−イル)−2−((Z
)−1−カルブキシ−1−メチルエトキシイミノ)アセ
トアミド〕セフー3−エムーキーカルメン112(19
4B?、04ミリモル)及び水(3m/)の溶液に0℃
で水の最小容量に溶解した重炭酸ナトリウム(403+
++)、4.8ミリモル)を添加し、引続き1−メチル
−キークロルキノリニウムヨーシト(122rng、0
.4ミリモル)を添加した、1時間後、この混合物をH
OAc (2δ8μt1牛、8ミリモル)で処理し、減
圧下で蒸発させて乾燥し・た・この残滓を水(6ml
)に溶解し、この溶液をHPLCによってオクタデシル
シランカラムでMeOH/水/ HOAe 40 :
60: l v / v / vを溶離剤として使用し
て精製した。この生成物を含有する両分を合し、MeO
T(を蒸発によって除去し、水性残滓を凍結乾燥し、生
成物(50%)を生じた。この一般的方法を使用し、適
当な四級複素環式化合物を用いて開始し、次の化合物を
得た。 H3 例 −R収率 脚注 α 脚注 1、NMR(溶剤人中):1.4(s、6H);3.5
2(br、2H);4.6(br、2H) ;4゜07
(@+ 3 H) ;δ、1(d、11();5.8
(d + L H) ; 6−7 (3,L H) ;
7.2〜8゜7(複合、6H)。 2、NMR(溶剤人中) : 0..72 (t 、
3 H);1.35(s、6H):1.65(m、2H
);3.4(、br、2H); δ、96(t、2H)
;4.2 (br 、2H) :5.03 (d 、
LH) ;5.71(d 5lH):6.65(s−I
H):6゜Q 2 (Q 、2 H) : 8.08
(q 、2 H)。 3、 出発物質は、次のようにして得ることができる〜
4−ヒドロキシピリジン(950〜)及びアセトン(3
Qml)中の1−ヨードプロパン(2,34m6りの溶
液を還流下で2時間粉末炭酸カリウム(2,Te1)と
−緒に攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、濾過
した。溶剤を濾液から蒸発させ、残滓をクロマトグラフ
ィーによって珪酸ダル60 (100gで塩化メチレン
/ MeOH100: 0〜80 :20 v / v
で溶離して精製し、1−n−プロピル−4−ピリドン(
1,05,lを次のNMR(CDCl2)含有する油と
しテ生じり:0.9(t、3H):1.75(m、2H
):3.7(t、2n);a、23(d、2H);’r
、2a(d、2H)。この物質を例56の第2の部分の
記載と同様に塩素化し、キークロル−1−n−プロビル
ヒリジニウムトルエンーp−スルホネ−1を生じた。 4、NMR(溶剤人中):1.4 (br 、 l 2
H) : 3゜3.2(d’、LH);3.56(d
、LH);4゜15(d、IH):+、36(d、lu
);屯4 (m 、l I() ; 5.05 (d
、L H) ; 5.75 (d 、L H) ; 6
.68 (s 、L H) ; 6−95(m 、21
() :8.1(d 、IH) :8.27(d、LH
)。 凸、出発物質は、脚注3に記載の方法と同様にして臭化
イングロビルを使用して得ることができる。 6、NMR(溶剤人中):1.4(s 、6H) ;1
.5(a 、9 H) ; 3.3 (d 、L H)
: 3,5.5 (a 、lH);4.15(a 、
LH):4.36(d 、LH):5.05(d 、L
H):5.75(d 、 LH) ;6.67 (1,
1)I) ;6.9 (mj2H);8.3(m、2H
)。 7、 出発物質は、次のようにして得ることができる:
t−ブチルアミン(3,Qm/)中の壬−ピロン(73
0mg)の溶液を3日間放置した。 過剰のt−ブチルアミンを減圧下で蒸発させ、残滓ヲク
ロマトグ2フィーによって珪酸グル60(20g)で塩
化メチレン/ MeOT(100: O〜90 : 1
0 v / v テ溶離してM製し、次のNMR(溶剤
A)を有する1−t−ブチル−キーピリドン(53om
g)を生じた:1.55(s、9H)S6.4(d、2
)1)ニア、6(d、2H)。この物質を例56の第2
の部分の記載と同様にして塩素化し、牛−クロルー1−
t−プチルヒリジニウムtルエンーp−スルホネートを
生じた。 8、NMR(溶剤人中):1.05 (br 、4 H
) : l。 4(s、6H):3.3(d、lH);3.6(d、L
H):3.75(m 、LH):4.18(d、LH)
:4.4(d、LH):5.1(d。 LH):5.77(d、1)1):6.69(s。 1 )() ; 6.9(m、2H);8.06(d、
LH);8.24(d、LH)。 9、 出発物質は次のようにして得ることができる:2
,6−ジカルゼキシー4−ピロン(100g)及びMa
OH(300ml )中のシクロゾロビルアミン(3,
5m/)の溶液を室温で1晩中攪拌した。沈澱した塩を
濾別し、真空下で乾燥し、かつ30分間200℃に加熱
した。得られる黒色のゴムを塩化メチレン(3X150
ml)で抽出した。この抽出液を濃縮し、クロマトグラ
フィーによって珪酸ダル60(100g)で塩化メチレ
ン/MeOH100:0〜δO: 20 v / vを
使用してPiv!し、1−シクロプロピル−4−ピリド
ン(1,26,lを次のNMTt (CDC13)を有
する油として生じた:1.03(m、4H);3.38
(m、LH):6.3(d 、2H);7.4(d、2
H)。この物質を例56の第2の部分の記載と同様にし
て塩水化し、キークロル−1−シクロプロピルピリジニ
ウムトルエン−p−スルホネートを生じた。 10、NMR(溶剤人中)’:1.4 (s 、 6
H) : 3.32 (dI I H) ; δ、57
(d、IH): ヰ、15(d 、IH);牛、36(
d、LH); ヰ、7(d 、2H);5.05(d
、LH);5.25(m、2H):5.75(d 、L
H);5.95(m、lH):6.68(a、LH);
6.95(m、2 H) : 7−95 ’(d 、L
H) ; 8.13(d 、IH)。 11、出発物質は、脚注3に記載した方法と同様にして
臭化アリルを使用して得ることができる。 12、NIIM (溶剤人中):1.4(a、6H);
3.28(a、In);3.55(a、lH);4.3
(br 、2 ■l ) : 5.05 (d、l H
) : 5.69(d 、LH) ;6.7(s 、
IT() ;7.1〜7゜+13(m、5H);8.4
〜8.8(m、2H)。 13、反応は、2−ブロムキノリジニウムプロミドを用
いて70℃で実施された。 14、NMR(溶剤人中):1.4(a 、 6H)
:2.7(s 、3H);3.53(br、2H):3
.95(s 、3 H) : 4−55 (br 、2
H) : 5.1 (d、LH);5.8(d、LH
):6.7(g。 LH);7.4〜8,6(複合、5H)。 15、出発物質は、次のようにして得ることができる:
4−クロルキナルジン(1,og)及びアセトニトリル
(3m/)中の沃化メチル(1゜12me)の溶液を暗
中で1晩中放置した。この反応混合物をエーテルで希釈
し、生じる1、2−ジメチル−4−クロルキノリニウム
ヨーシトの紫色の結晶を濾過し、かつ真空中で乾燥し、
l 81 myの収量を生じた。NMR(D20):3
.O(s 、 3H) ;ヰ、38(s、3H)ニア。 7〜8.75(複合、5H)。 16、 NMR(溶剤人中):1.4 (s 、 6H
) : 2.7(s 、 3 H) ;δ、27(a
、LH);3.53(d、LH):3.9(s、3H)
;ヰ、4(d。 LH):4.fi(d、LH);5.0(d、LH);
5.65(d 、LH):6.7([1、LH);7.
4〜8.6(複合、4H)。 17、出発物質は、次のようにして得ることができる:
粉末4,6−ジクロルー2−メチルキノリン(254I
v)をアセトニトリル(1mlV)中のトリメチルオキ
ソニウムテトラフルオルボレート(177mfiI)の
攪拌した溶液に添加し、攪拌を1晩中継続させた。溶剤
を蒸発させ、残滓をエーテルで磨砕し、4,6−ジクロ
ル−1,2−ジメチルキノリニウムテトラフルオルボレ
ート(2’96 mg’)を生じた。NMR(溶剤人中
):3.07(tr 、3H);4.44(s、3H)
;7.Q〜8.8(複合、4H)。 例66〜67a 例57〜65に記載の一般的方法を繰り返し、次の化合
物を得た。 脚注 1. 例54−〜62の標準的方法によって(との場合
には、DMFをアセトニトリルによって代えた)、適当
な3−アミノメチルセファロスポリン誘導体及び4−ク
ロル−1,2−ジメチルキノリニウムテトラフルメルゼ
レートから出発し、生成物をクロマトゲランイーによっ
てジアイオy(Dlaion)HP20SS樹脂で後処
理することにより製造した。 2、NMR(溶剤人中);2.73(s、3H):3゜
+ 4 (q 、2 H) *凸、98 (s ’+
3H) :4゜53(m、4H):5.02(d、LH
);568 (d 、L H) : 6.8 (s 、
l H) : 7.3(II 、LH);7.6〜8
.2(m、3H):8゜48(d、LH)。 3.3−7ミノメチルセフアロスポリン社、次のように
して得ることができる:塩化オキザlJル(337μt
)及びDMF(330μt)をCCH2C12(2(/
)K−101,テ添加し、30分間攪拌した。2−((
z)−t−ブトキシ力ルゼニルメトキシイミノ)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)酢酸及び
N−メチルモルホリン(510fit )を添加し、攪
拌を30分間継続させた。その間に別個のフラスコ中で
ジクロルメタン(8ml)中の7−アミノ−3−アジド
メチルセフ−3−エム−4−カルゼン酸(987mg
)の懸濁液’i N、0− ヒス(トリメチルシリル)
アセトアミド(1,91mJ)で処理し、かつ1時間攪
拌し、澄明な溶液を生じ、これを注入器にょって酸塩化
物溶液に移した。この混合物を一10℃で1時間攪拌し
た後、温度を環境温度に上昇させた。この混合物を水(
25ml )中に注入し、有機物をEtOAc (3X
25 ml ) T抽出した。この粗製生成物を短い
5IO2カラムによってKtOAc / HOAc 9
9 : 1 v / v中で濾過し、かつ蒸発させ、次
のNMR(溶剤人中)を有する5−アジドメチル−7−
[2−((Z)−t−ブトキシカキクン二ルメトキシイ
ミノ)−2−(2−トリチルアミツナアゾール−4−イ
ル)アセトアミド〕セフ−3−エム−4−カル7Izン
酸を生じた: 1.4(s 、 9H):3.35(d
、1T();3.63(d、IH);3.86(a、I
H);4.38(d、LH);4.49(s、2H):
5.09(d、LH);5.7 (d 、 IH);6
.73(a 、lH)ニア、29(m、15H)。 上記の3−アジドメチル化合物(0,5,9)を、0℃
に前冷却した9 0 v / v %水性TFA(10
mJ)に添加し、30分間攪拌した。うニー・ニッケル
(湿潤、0.3.lを添加し、この混合物を20分間攪
拌し、温度を環境温度に上昇させた。この混合物を濾過
し、濾液を蒸発させ、残滓を少量の水に溶解し、かつp
[(をNaHCOsで2.5に上昇させた。生成物をク
ロマトグラフィーによってシアイオン(Dialon)
CHP 20 Pカラムで水/CH3CN95 : 5
v/Vで溶離して精製し、3−アミノメチル−7−[
2−(2−7ミノチアゾールーΦ−イル’) −2−(
(Z )−カルゼキシメトキシイミノ)アセトアミド〕
セフー3−エム−4−カルーン酸を次のNMR(溶剤人
中)を有する両性イオンとして生じた:3.3(a、1
4t);3.44(d、la);3.56(a、1ii
);3.69(d、LH);仝−55(s 、2 H)
;5.01(d 、IT():5.72(d 、1)
()’:6.82(a、LH)。 4、 例54〜62の標準的方法によって適当な3−ア
ミノメチルセファロスポリン誘導体及びキークロル−1
−メチルビリジニウムヨーシトから製造した。 5.NMR(溶剤人中):1.16(t 、3H);3
゜18(d、IH);3.47(d、1)I);3゜8
(s’、3H);4.04(q、2H);4.12(d
、IH);牛、4(d、1)I)S4.95(d、LH
):5.58(d、LH);6.66(s、LH);6
.G)(m、LH)ニア、2(m、IT():8.O(
m、2H)。 6、 出発物質を2−(Z)−エトキシイミノ−2−(
2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)酢酸から例
23〜52の第2の部分に記載された方法によって得、
次のNMR(CDC63中)を有する3−アジドメチル
−7−[(Z)−2−エトキシイミノ−2−(2−トリ
チルアミンチアゾール−4−イル)アセトアミド〕セフ
ー3−エムーキーカルデン酸を生じた:1.29(t、
3H):3.3(d、LH);δ、54(d、II()
:δ、57(d、LH);牛、3(q、2H);養、3
8(d、II():4.97(d、lH):5.73(
q、LH);6.72(s、LH);7.26(m、1
5H)。 この3−アジドメチル化合物を上記脚注3の方法によっ
て還元したが、蟻奮狭を溶剤としてTFAの代りに使用
し、3−アミノメチル−7−[2−(2−アミノチアゾ
ール−小−イル)、−2−(Z)−(エトキシイミノ)
アセトアミド〕セフー3−エム−4−カルゼン酸を次の
NMR(溶剤人中)′lk有する両性イオンとして生じ
た:1,2(t 、3H);3.26(d 、L H)
; 3−48 (br s 、2 H) ; 3.6
8(d 、l H) ; 4.08 (q 、2 H)
: 4.97(d、LH):δ、66(d 、LH)
;6.6Q(s jIH)。 7、 出発物質を2−[(Z)−1−(t−ブトキシカ
ルボニル)シクロブドー1−イルオキシイミノ]−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)酢酸から
例23〜52の第2の部分に記載された一般的方法によ
って得、次のNIvI′R(溶剤人中)を有する3−ア
ジドメチル−7−(2−[(Z)−1−(t−ブトキシ
カル−2ニル)シクロブドー1−イルオキシイミノ)−
2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イルオキシ
イミノ)セフ−3−エムーキーカルゼン酸を生じた=1
,38、(@、 GIH) ;1.78(m 、 LH
) ;1.89(m、IH):2.35(m、4H):
3.45(d 、1)f):3.63(d 、IH):
3.9(a 、 l a ) ;ヰ、38(d 、LH
):5.1.3(d 、 LH) :5.’76 (d
、 LH) :6.68(s、LM)ニア、18〜7
.37(m、15H)O 上記の3−アジドメチルセファロスポリン誘導体を例2
3−L52の第2の部分に記載された一般的方法によっ
て還元し、3−アミノメチル−7−(2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−(2−((Z)−(1−
カル−キシ)シクロブドー1−イルオキシイミノ)アセ
トアミド〕セフー3−エムーキーカルボン酸を生じ、こ
れをクロマトグラフィーにヨッテジアイオン(DiaS
on ) CI(P 20樹脂で、後特性決定すること
なしに使用する前に部分的にn製した。 5、NMR(溶剤人中)?1.8(m、2H);2.3
9(m、4H):3.2Q(d、LH):3.51(d
、LH);4.22(d 、LH);4.4(a、l
H);ヰ、74 (a 、 2H) : 5.06(d
、II();5.21(d、LH);5.31(d 、
LH) :5.71 (d 、 LH) :6.03
(m 、L H) ; 6.75 (a 、 I I(
) ; 6.93(d、LH);7.32(d、LH)
:8.03(d、LH);8.21(d、LH)。 9、 例54〜62の標準的方法によるが、DMFをア
セトニトリルによって代え、適当な3−アミンメチルセ
ファロス目?リン誘導体及び1−71Jルーキークロル
ぎサジニウムトルエン−p−スルホネートから製造し、
生成物をクロマトグラフィーによってシアイオン(Dl
aion)HP20SS樹脂で精製した。 例68〜80 乾燥ジクロロメタン(511It)を−10°に冷却す し、塩化オキサフル(1,15m M )、引続きDM
F (1,15mM )ffi添加し、混合物’t−1
5゜〜−10°t1時間にわたって攪拌した0次いtこ
nに2−((Z)−2−アジドエトキシイミノ)−2−
(t−)リチルアミノチアゾールーキーイル)酢酸(1
mM)を、引続きトリエチルアミン(1,15mM)?
添加し、混合物を一15°〜−10°〒1時間攪拌した
。 他のフラスコ中で、ジメチルアセタミド(6ml )中
のTFAl、76モルを有するその部分塩としての7−
アミノ−3−(lメチル−4−ピリジニオ)アミノメチ
ルセフ−3−エムー生−カルIン酸(1,15mM)の
溶液をトリエチルアミン(2,08mM)″r!処理し
、桃色の懸濁液を活性化さAm酸を有するフラスコ中に
スポイトで注入し、引続キトリエチルアミン(1,15
m M ) ’e注入した。−10°?1時間および室
温で1時間攪拌した後、混合物を濾過した。溶液を蒸発
乾a−Jせ、EtOAc (50F++2 )と擦し、
濾過した。固体生成物を予め0°に冷却され7’CTF
A(1,51J)に添加し、水(150111/)中に
入nおよび濾過する前にこの温度130分間にわたって
1拌した。濾液を少fttで蒸発し、pH−2重炭酸ナ
トリウムで3〜4に調節した。生成物を、ジアイオy
(Dialon ) CHP20P W脂(粒径75〜
150μ)上tのクロマトグラフィーにより水中の増大
性割合のアセトニトリルで溶離して単離した。適当な留
分を集め、少量まf蒸発させ、凍結乾燥させ、その両性
イオンとして生成物を牛じた。 適当に保護されたチアゾール酸を出発して、この一般的
方法を用いて次の化合物が得られた。 例 −R収率チ 脚注 55 −CH=CH2NS !9 1 69 −H202 70−CTr CH=CH2203,472−CT((
CH,)234 3.7− 73 −CH,C0OH6
8,9 75−CH2Co2CT(31612,1376−0M
2CH20C2H5712,14,1577−CI(2
C=C)T 40 167δ−C)T2C)T2NH2
2917,18,19脚注 1、NMR(溶剤人中);3.24(a、LH);3.
48(d、IT();3.56(t、2H)3.86
(s 、3 H) ; 4−18 (m 、3 H)
; 4.43(d、 In);5.0(a、l H);
δ、61(d。 IH):6.79 (ta、IH) ; 6.89 (
d、LH)i7.41(d、LH);8.03(dl
1H);8.2(d、]、u)。 2.2−(2−トリチルアミンチアゾール−4−イル)
−2−(Z)−トリチルオキシイミノ酢酸から出発i
NMR(溶剤人中);3.34(d、LM);3.61
(d、LH);3.87(s、LH);4.31(II
、2H);5.12(a、1)();5.77(d、L
H);6.85(a、IH);6、Q7(d、2’H)
;8.11(m、2H)。 3、 チアゾール酸を五塩化リンを用いて活性化し、ギ
酸と共に2.5時間にわたる攪拌により脱保設を行ない
、最終生成物をシアイオンHP20樹脂上のクロマトグ
ラフィーで、引続き溶離液として水ニアセトニトリル8
0:20(v/l)を用いるHPLCにより単離する点
を除き、標準法を用いた。 4、NMR(溶剤人中);3.38(q、2H);3.
8!(s、3H): 牛、 31 (q −2H) :
4゜56(d、2H);5.01(d、 II();
5.2(m、2H);5.62(d、LH);5.9(
m。 LH);6.72(s、LH);6.9(d、IH);
7.31(a、LH);8.05(m、2H)。 5、最後のHPZC精製を除いて脚注3の変形法を使用
した^ 6、NMR(溶剤人中) ;1.72 (m、8H)
;3.38 (q、2H) ; 3.84 (s、3H
)i4゜23 (d 、 2 H) : 4.64 (
m、II();5.02(d、LH’);5.63(a
、LH);6.69(S、LH);6.9(d、LH)
;7.35(d。 L H):8.1 (m、2H)。 7、NMR(溶剤人中);1.2(d、6H);3゜4
(q 、2 H);3.8 (s 、3 T() ;
4.2 (m。 3H)i5.o(d、LH);5.7(a、LH);6
.7(s、L H) ; 7. O(m−’ 2 H)
: 8.1 (m、2H)。 8、 2−((Z)−t−ブトキシカルぽニルメトキシ
イミノ)、−2−(2−)クチルアミノ−チアゾ−4−
イル)酢酸(五塩化リンを用いて活性化した)がら出発
して標準法を用いた。 9、NMR(溶剤人中) i 3.38 (q 、2
H) ;3.85(s、3I();4.3(m、2H)
i4.48(s、2H);5.0(d、II−T);5
.65(d、LH) ;6.81 (s、IH);6.
9−7.3(m、、 2 H) i 8.05 (m
、 2 H)。 10.2−((Z)−1−(t−1トキシカルa?ニル
)シクロブドー1〜イルオキシイミノ〕−2−(2−ト
リチルアミノチアゾール−キーイル)酢酸(五塩化リン
を用いて活性化体)から出発して標準法を用いた。 11、NMR(溶剤人中) ’ 2.35 (m 14
H) ;3.35 (q 、 2 H) ;3.8
(s 、 3 H) :4.2(m、2H);牛、98
(d、 LH)i 5.66 (d、LH); 6.
’72 (s、LH); 6.83(m。 l H) + 7.2 (m 、 l H) ;8.
O(m 、 2 H)。 12、N−メチルモルホリンを塩基としてのトリエチル
アミンの代りに用いる点を除いて、標準法を用いた。 13、NMR(溶剤人中):3.38(q、2H);3
.67(s、3T();、3.85(s、3H);4゜
32(9,2H); 4.67 (s 、 2 H)
: 5.02(d、LH);5.64(d、1H)i6
.79(8、L H) ; 6.9 (m 、 I T
(): 7.3 (m−1)T );8.1 (rn
、 2 H)。 14、NMR(溶剤人中):1.06(t%3H);3
.1−3.9(m、6)I );3.85(s、3H)
;4.16(t、2H);ヰ、34(q、2H);5.
02(d、IH);5.64.(d、LH);’6゜7
3(a、L H) ;6.9 (m 11 H) :
7.3 (m 、 L H) ; 8.1 (m 、
I H)。 15、チアゾール酸出発物質を次のように製造しfco
エチル(Z+−2−ヒドロキシイミノ−2−(2−)リ
チルアミノチアゾールー4−イル)アセテート塩酸塩(
9,87P ) eDMF (50’mj)中に懸濁し
、炭酸カリウム(5,52ii’)および2− i o
モx f ルx −f 71/ x −f ル(2,
25mg )で処理した。室温″I%10日間にわたっ
て攪拌した後、混合物を水で希釈し、EtOAc中への
抽出、引続きCH2Cに!、2: EtOAc 98
: 2 (V/V )?溶離しなからシリカ上でのクロ
マトグラフィーにより、通常のように後処理した。エチ
ルエステルを1.2−ジメトキシエタン(1211&’
)中に溶解し、2 N NaOH水溶液(8,9+Il
t ) f添加17、混合物を還流下に2時間にわたっ
て加熱した。混合物音0°に冷却し、沈殿物を濾過し、
ジメトキシエタン/水(1:1.v/v)の混合物(2
X 10 ml )、次い!ジメトキシエタン/エーテ
ル(1’: 1 、、 v / v、]、 Omt)
〒洗浄1、y’c。沈殿物’fr DMSO(50mt
)中に!111!濁させ、2NHC1(10ml)−1
?酸性にし、水(500++Inで希釈した。沈殿物全
濾過し、水で良好に洗浄し、かつ乾燥させると、2−(
(Z)−2−エトキシエトキシ−イミノ)−2−(2−
トリナルアミノデアゾール−牛−イル)酢酸、NMR(
CDCl2中) ; −1,07(t、3)() ;
3.43(q、2H)i3.62(t、2H);4.2
3(t12−H) ;6.5(a、LH)i7.27(
g115I()、を生じた。 1Q、NMR(溶剤人中):3.29(d、II();
3.32(t、LH);、3.58(a、LH);3゜
9(s、3H);4.23(d、LH);4.5(d、
LH);4.72(a、2H);、5.o’7(d。 LH);5.68(d、II();6.82(s、LH
);7.0(m、IH);7.3(m、LH);8.1
(m、2H)。 17.2−((Z)−2−t−ブ)キシカル&=−ルア
ミノエトキシイミノ)−2−(2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル)酢酸;モノTFA塩として単離され
次生酸物、から出発して標準法を用いた。 15、NMR(溶剤人中):3.12(t、2H);3
.22(d、LM);3,52(d、1)();3゜8
3(@、3 H) ; 4.3 (’m 、 4 N
) ; 5.0 (d、iH);5.63(d、IH)
;6.79(s。 IH);6.9(m、LH);7.1(m、LH)i8
.05(m、2H)。 19、出発物質は次のように製造した。脚注15記載の
方法を用いて、エチル2−1Z)−2−プロムエトキシ
イミノ)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−斗−
イル)アセテートを1 、2−ジブロムエタンから製造
し、DMF 溶i中のアジ化ナトリウムと反応式せた。 クロマトグラフィーによる精製により、エチル2−((
Z)−2−アジドエトキシイミノ)−2−(2−トリチ
ルアミンチアゾール−キーイル)アセテートが生じ、こ
れを1.2−ジメトキシエタン中に溶かし触媒としての
5チ・ξラジウム/木炭(w/w )を用いて、室温お
よび大気圧r16時間にわたって水素添加した。触媒を
戸別し、溶液を無水ビス(o’−t−ジチル)カルジン
酸で室温を処理した。48時間後、反応は通常法!後処
理し、生成物を、ヘキサン: EtOAc 60:40
(v/v)ffi溶離しながら、シリカ上のクロマトグ
ラフィーにより単離した。エチルエステルをけん化(脚
注15参照)すると、2〜((Z )−2−t−ブトキ
シカルIニルアミノーエトキシイミノ)−2−(2−ト
リチルアミノチアゾール−4−イル)酢酸が得らnた:
NMR(CDCl 3 中) ’ Z 1.33 (t
r、9 T() + 3゜37(m、2K);4.27
(t、2H);δ、38(br@、LH);6.59(
s、LH);7.29(n、16H)。 20、NMR(溶剤人中) ;0.2−0.6 (m、
牛H);L]、5(m、LH);3.1δ(d、II(
’1: 3.49 (d 、L H) + 3.85
(s+d、 5 H);4.15(a、LH);ヰ、4
5(d、LH);4.99(d、In);5.6(d、
LH);6.69(s、LH);6.9(m、IH);
7.牛(m。 IH);δ、1(m、2)()。 21、(Z)−2−カル/マモイルメトキシアミノ−2
−(2−)リチルアミノチアゾールー牛−イル)酢酸(
486■)、1−ヒドロキシはンゾトリアゾール(15
6即)およびジシクロへキシルカルデジイミド(206
+9)を乾燥フラスコ中アルザン雰囲気下に入牡、ジメ
チルアセトアミド(4M1)中に溶かした。混合物を4
0分間にわたって攪拌すると活性化されたエステルが生
じた。これを次い1通常条件下に7−アミノセフアロス
ボリンと反応させた。 22、NMR(溶剤人中)ニア3.1に)(d、11(
”1;3.49(d、IH);3.82(a、3H)i
4.37 (m 、 4 H) ; 4.99 (d
、 L H) i 5゜65(d、LM);6.8(s
、 IH);7.2(m −2)1 ): 8.0 (
m 、2 H)。 セファロスポリン出発物質は次のようにして得ることが
tきるニー 7−アミノ−3−アジドメチルセフ−3−エムーキーカ
ルデン酸(170P)全水(750ml)中に攪拌して
懸濁させ、注童深く重炭酸ナトリウム(607)、引続
きt−ブタノール(750IIIe ) ’e添加し7
tot−ブタノール(375−)中に溶解された無水ビ
ス(0−t−ジチル)力、ルゼン酸(170111ji
添加し、混合物を室温〒攪拌し;さらにt−ブタノール
(40ml )中の試薬(20+11/)の一部を24
および48時間後に添加した。72時間後t−ブタノー
ルを蒸発により除去し、水性残渣を水で21’に希釈し
、水中で冷却した。pBy、濃塩酸で3に調節し、沈殿
を濾過し、洗浄して酸を除いた。真空下で乾燥後、粗生
成物をアセト、ニトリル5QOmlおよび2回4QQm
宛で連続的に抽出した。集めた抽出物を少量まで蒸発さ
せ、濾過すると、3−アジドメチル−7−t−プトキク
カルゼニルアミノセフ−3−エムー牛−カルぜン酸′!
il−得7j : NMR(溶剤A ): 1.4(s
、9H);3.5(d、2H);4.2(d、、2H)
;5.0(d、II();5.4(d、LH)、(84
1゜上記のセファロスポリン(8441酢酸(750+
j)中に溶解し、15°に冷却Let;これに活性化ざ
nた亜鉛(77F)を、発熱を30゜より低く調節しな
がら、少量宛10分間にわたって添加した。30分間に
わたって攪拌した後混合物を水(700mj)ffi希
釈し、濾過し、濾滓をHOAc/水1 : 1 (v/
v 1 (150m1)で3回に分は洗浄した。濾液全
攪拌し、硫化水素’に1時間にわたって通し、その後ケ
イソウ土を通して濾過する前に、窒素流↑浄化し、最後
に濾滓をよく洗浄する。濾液を少量まマ蒸発させ、濾過
するとその両性イオンとしての3−アミノメチル−7−
t−ブトキシカルゼニルアミノセフ−3−エムーΦ−カ
ルIン酸(55F)が得られた。NMR(d b D
M s o 中);1.38(s、9H);3.17(
a、LM> ;3.4−4(d。 21();3.55(a、LH);4.85(d、LH
)i5.31(d、LH);7.76(d、LH)。 3−アミノメチル−7−t−ブトキシカル2ニルアミノ
セフ−3−エムーキーカルゼン酸(16,35’)を、
水(170mff)中の1炭酸ナトリウム(8,4P)
を添加しながらDMF (350tnl )中水浴中で
攪拌した。、DMF (20Q me )中のΦ−クロ
ルー1−メチルピリジニウムヨーダイr(25,45’
)e添加し、混合物を温度が室温まで上昇させながら、
5時間にわたって攪拌した。pHをHOAc M 6に
低下させた後に、溶剤を蒸発させ、残分を水(500m
1/)中に溶解した。pHを7に調節し、溶液を水中に
構成されたシアイオンHP20樹脂のカラム(1りに適
用し、これを連続して水、水/アセトン混合物90 :
10および80:20 (v / v )で溶離はせ
た。生成物を含有する留分を集め、蒸発させ、残分をア
セト ニトリルで粉砕すると、その両性イオンとして7
−t−ブトキシカル■?二ルアεノー3−(l−メチル
ぎリジン)アミノメチルセフ−3−エムー牛−カル2ン
酸(13゜7?)が得ら7p fc: NMR(溶剤人
中)=1.4(s、9H);3.5(d、2H);3.
8(s、3)()i4.3(d、2I();5.0(d
S IM);5.4(dl、LH);6.9(m、28
);7.7(d 、 l Ho ); a、 l (m
12 H)。 上記のセファロスyt? IIン(13,7I%)t−
水浴中〒冷却しft−TFk(50ml)に攪拌しなが
ら添加した。30分後溶剤を蒸発させ、残分?エーテル
と擦した。(溶剤で4回)。固体を濾過し、エーテルt
よく洗浄し、高度*、空下に炭酸カリウム上で乾燥させ
ると、TFAl、76モルを有する部分塩として7−ア
ミノ−3−(1−メチルピリ、ジニオ)アミノメチルセ
フ−3−エム−4−カルぽン酸(17,2グ)が得られ
た: NMR(溶剤人中)ニア3.5(8,2H)i3
.8(p。 3H);4−.4(d、2H);5.1 (dg、2H
);6.Q(d、 2H3;8.11d/、21()。 例81〜82 適当な3−アミノメチルセファロスポリン訪導(4f4
−クロル−1−1ヨピリジニウムヨーダイドと反応さぜ
ると、次の化合物が得られた一例 −R収率チ 脚注 脚注 1.方法はDMF中N a HCOs 3当量の存在で
3.5時間にわたって室温で行たった。反応混合物をH
OAeの付加によV後処理し、生成物をHP2Q樹脂上
のクロマトにかけ溶離液としてMeal(/水 0 :
100〜40 : 60 (v/V >k用いて精製
した。 2、NMR(溶剤B中);1.08(t、3H);3、
2−3.8 (m 、 6 H) + 3.9 (s
、 3 H) +4.3(Tll、2H);5.05(
a、LH);5.5δ(m、 I H3: 5.75(
m 、 I H1; 6.75(j、2H);7.25
(d、2H);6.85−7.15(m、2H);8.
0−8.4(m、2H)。 3、 出発物質は次のようにして得ることができる。ア
セト ニトリル(1,67)およびジメチルアセトアミ
ド(8,0IIj)中のD−(−)−2−[:(4−f
4ルー2.3−ジオキソピペラジン−1−イル)カルゼ
ニルアミノ]−2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸(
1,8F)の溶液に、窒素下にトリクロルメチル クロ
ルメチルメー)(342μりおよびアセトニトリル(l
IIl )の混合物を15分間にわたって一20’で
滴加した。1時間後に、ジメチルアセトアミド<6rn
t)およびトリクロルメチルシラン(305μり中の7
−アミノ−3−アジドメチルセフ−3−エム−4−カル
ヂン酸塩酸塩(1,45’)の溶液全10分間にわたっ
て−200で滴加した。得られる混合物k =200で
90分間にわたって保ち、その後減圧下30°よp下で
濃縮した。残分に水(14Wi中のNa HCO3(1
,2P ) (7) 溶液k 7111えた。l#間後
ざらに水を添加し、混合物を水中で冷却した。沈殿した
固形物を集め、HP20樹脂カラム上溶離剤としてMe
OH/水0:100〜l 5 : 85 (v / v
)を用いてクロマトグラフィーにより精製し、7−ア
シルアミノ−3一アジドメチルセフアロスIリン銹導体
を生じた。 NMR(溶剤A中): 1.08(t、3H);3.2
−4.02(m、6H);3.78(d、IH);4.
44(d、LH)?4.94(d、LH);5゜48(
d、LH);5.62(d、In);6.75(d 、
2 H) ; 7.25 (d 、2 H); 9.7
(d。 lH)。 MsOH(lδyxl ) bよび2 NHCj水(1
75μI−)中の上記の3−アジドメチル誘導体(15
0Iv)elOJパラシリム/炭21?= (w /
w )(50■)上で室温およびΦ気圧を水素添加した
。 5fI#間後ざらに触媒(50111&)?−添加した
。ざらに2時間にわたって攪拌し、混合物をケイソウ土
を通して濾過し、濾液を蒸発させた・残分をHP20樹
■旨上のクロマトグラフィにより、溶離剤としてMeO
T(/水0 : l 00〜20 : 80(v /
v )を用いてf#製すると、塩酸塩としての7−アシ
ル了ミノー5−アミンメチルセファロスポリン誘導体が
得らn、た: N!1lIR(i@剤剤中中 i 1.
08 (t 、 3 H1; 3.1.−4.08 (
m 。 8T();5.0(d、LH);δ、54 (m、 I
I();5.73(d、LH);6.75(a、 2H
);7.25(d、2H)。 4、 方法を水/ DMF 1 : 3 (v / v
)中−1%NaHCo、 4.5当量の存在下に75
分間にわたって室温で実施した。さらにN a HCO
sの当量を添加し、反応を45分後蒸発乾個により終了
した。生成物をM@OH@液からエーテルを用いて沈殿
させ、さらにオクタデシルシランカラム上のIIPLC
によシ、溶離剤としてMeOH/水/HOAr15:8
4 : 1 (v/v/v 1を用いて精製した。 5、NMR(溶剤B中)i 3.45 (m 、 2
H) ;3.91(a、3 H) ; 4.32 (m
、2 H) :6゜05(d、IH)5.73(br
s、IT()i5.77(d% IT(> ;a74(
d、2H);6.86−7.14(m、21H)+7.
29(d、2H);7.97−8.4(m、2H)。 6、 出発物質は次のようにして得ることが!きる。D
MF (30Ml )中の3,5−ジヒドロキシ−6−
カルぽキシ−1,2,4−トリアジン(475mg)の
攪拌溶液に窒素下、−15°t、トリエチルアミy(0
,451t):bよびイソブチルクロルフォルメート(
0,41mg)’(r添加した。 温度を1時間にわたって−15°に、かつ次いで1時間
にわたって室温に保った。溶液を再び−15°に冷却し
、水(15m)中の3−アジドメチル−7−[:D−2
−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミ
ド]セフー3−エムー牛−カルIン酸(1,22F)お
よびトリエチルアミン塩 −15°で1時間攪拌した後、混合物を室温で2牛時間
にわたって攪拌しfc、溶液を蒸発させ、残渣fHP2
0樹脂上のクロマトグラフィにより、溶離液としてMo
on/水0 : 100〜50 : 5Q (v /
v >を用いて精製した。ビス−トリエチルアミン塩の
NMR(溶剤B中):1.2(t。 6 H) ; 3.12 (q −4)! ); 3.
53 (m −2H) ; 3.δ9(d、LH);4
.42(d、IH); 5.08 (d 、 I I(
) : 5.6−5.9 (m 、 2 H);6.7
4(d、2H)−;7.28(d、2I();Q、46
(m、 I H)O MeOH(10ml )および6NHCl水(0,25
trl )中の上述の3−アジドメチル誘導体(373
1ng)の溶液に、10mノぞラジウム/炭素(W/w
)(18(119)上!、[温おjび4−大気圧で水素
添加した。3時間後触媒の第2の部分(90■)を添加
した。2時間微温合物をケイソウ士を通して濾過し、濾
液を蒸発させ、残渣をI(P20樹脂上のクロマトグラ
フィにより溶離剤として水を用いて精製した。NMR(
溶剤B中)?3.55(m、2H);3.72(m、2
H)i5.02(d、LH);5.71 (m、LH)
;5.76(d、II();6.74(d、2H);7
゜23(d、2I()。 例83〜90 適当なヘテロ環状出発物質を用いて例23〜52に記載
の一般的方法を繰り返した。反応はDMF中N a T
(COSの存在1、トリエチルアミンt−iはDMF
/水混合物の存在t、室温〜90°の範囲′r!1〜2
0時間にわたって実施した。生成物をオクタデシルシラ
ンカラム上で精製し、次の化合物全製造した。 脚注 1、出発物質2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリ
ウムヨーダイト。 2、HPLC溶離液MeOH/水/ HOAc 20
: 7 ’J : 1゜(v/v/v)。 3、NMR(溶剤B中):1.49(brs、6H);
3.6 (br @、 8H) :4.1〜4.2 (
m 、2H);δ、06(d、LH); δ、73(d
、LH):6.75(1、’lH)ニア、19(a 、
LH)。 手、出発物質は次のように製造してよい。キークロロ−
6−メチルピリミジンの、CH2Ct2中トリメチルオ
キシニウムテトラフルオルホウ酸塩とを室温で18時間
にわたって、引続き還流下MeOH中24時間にわたっ
て加熱することにより、反応させると、Φ−クロロー1
.6−シメチルピリジニウムおよびキークロロ−3,6
−シメチルビリミジニウムテトラフルオロホウ酸塩が生
じた。 5、T(PLC溶離剤MeOH/水/HOAc 15
: 84 : 1(v/v/v)’。 6、単一異性体生成物。NMR(溶剤B中):1゜52
(s、3H):1.55(i、3H):2゜55(s、
3H):3.45(m、2H);3.77(8,3H)
:4.35(d 、LM):4゜75(d 、LH):
5.16(d 、lH);5゜a7(d 、LH);6
.8(a 、LH)ニア、。 (s、LH);8.8(s、lH)。 7、 出発物質は2−ブロムチアゾールおよびトリメチ
ルオキソニウムテトラフルオロホウ酸塩の、CH2Ct
2中18時間にわたる室温での反応によって、2−ブロ
ム−3−メチルチアゾリウムテトラフルオロホウ酸塩を
得ることによシ製造することができる。 8、NMR(溶剤B中):1.54(s+、3H):1
.5δ(s I3 H) : 3.6 (m 、2 H
) * 3゜66 (s = 3 H) * 4−48
(brs 、2 H) ;5.18(d 、II()
;5.87(d 、LH)ニア、 O(s 、 L H
) : 7.13 (d 、 l H) : 7゜53
(s、LH)。 9、 出発物質は、3−メトキシ−5−メチルイソキサ
ゾールとトリメチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸
塩との、CH2Cl2中での3.5時間にわたる還流下
における反応により、2.5−ジメチル−3−メトキシ
イソキサゾリウムテトラフルオロホウ酸塩を生じること
により製造することができる。 10、HPLC溶離剤MeOT(/水/HOAe 23
: 76 : 1(v/v/v)。 ll、 、 NMR(溶剤B中):1.5.S(s、L
H):1.54(fi 、 LH) :2.42 (1
1,3H) ;3.56(m、2H):3.85(a
、3H);4.39(brs、2)I):5.18(d
、LH):5,88(d 、LH):6.88(a 、
LH)ニア、01(!1.LH)。 戎、出発物質は、次のように製造することができる1、
4−クロロ−6−メチルピリミジンと0− (2,4,
6−)ジメチル)ベンゼンスルホニルヒドロキシルアミ
ンとのCH2Cl2中での4時間にわたる室温での反応
によシ、5−アミノ−手=クロロ−6−メチルピリミゾ
ニウム2.4.6−ドリメチルベンゼンスルホネートカ
得られた。この化合物をMeOH中還流下で51F!T
間にわたって加熱して3−アミノ−養−メトキシー6−
メチルビリミジニウム2,4.6− トリメチルベンゼ
ンスルホネートが得られた。 13、HPI、C溶離剤MeOH/水/HOAe18
: 81 : 1(v/v/v)。 14、 NMR(溶剤B中):1.54(g、3H);
1.55(s、3H):2.18(a、3H):2.5
2(g、6H):3.56(m、2H);牛、3(d、
2H):キ、75(d、2H):5゜18、(d、LH
);5.9(d、LH);6.78 (s 、 3 H
) ; 7.06 (II 、L H) : 8.75
(s、LH)。 15、出発物質は2−ブロモチアゾールと臭化ベンジル
の、室温で4時間にわたる反応により、2−ブロモ−δ
−臭化ペンジルチアゾリウムを生じることによシ製造し
た。 16、HPLC溶離剤MeOH/水性重炭酸ナトリウム
(PH6,0) 30 : 70 (v / v )。 17、N鼎(溶剤B中):1.54(ε、6H):3.
4(m、2H);4.5(m、2H);5.16(d、
II():5.36(s、2H):5.9(d、LH)
ニア−0〜7.6(m+8H)。 18、出発物質は、5−クロロチアゾールとトリメチル
オキソニウムテトラフルオロホウ酸塩とのCH2Cl2
中、室温で3時間にわたる反応により5−クロロ−3−
メチルチアゾリウムテトラフルオロホウ酸塩を得ること
により製造した。 19、 反応生成物を、まずHP20樹脂上のクロマト
グラフィーにより、溶離液として水/CH3CN100
: 0〜60 : 40 (v/ v )を用いて精
製した。 2)、HPLC溶離剤MeOH/水性重炭酸す) IJ
ウム(PI−16,0)。 21、NMR(溶剤B中):1.52(s、3H):1
.55(s、3H):3.49(m、2H):a、91
(s、3n);、b、19(d、IH);5.27(d
、LH);5.96(djlH);5.59(d 、L
H):6.94(s 、LH):8.06(II、LH
);9.49(s 、LH)。 ρ、出発物質は、2−メトキシピリミジンとトリメチル
オキソニウムテトラフルオロホウ酸塩とのCH2C22
中、室温で4時間にわたる反応により、1−メチル−2
−メトキシピリミジニウムテトラフルオロホウ酸塩を得
ることによシ製造した。 乙、 NMR(溶剤B中):1.5(s、6H);3゜
45(d、LH);3.7(d、IH):3.82(s
、3H);4.44(d、LH);4.95(d、la
);5.15(d、LH):5.9(d、LH);7.
05(s、LH)ニア、0〜7.25(m、LH):8
.6〜8.95(m、2H)。 例91〜99 出発物質として適当な保瞳され、活性化された酸を用い
て例68〜80に記載された一般的方法を繰り返し、次
の化合物を得た。 例 AR−R2収率チ 脚注 91 S H−CH2CH2Br 4 1.292 0
H−CH325,3,4,5,696S H−−CT
(2CN 2 13.4,1497 S B r −C
Hs 9 15.16.4 。 7 98 S H−CH2C2C/!、 8 18,4,1
999 S CL−CI(3720,16,41 脚注 1、 出発物質2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−((Z)−2−ブロムエト中ジイミノ
)酢酸(英国特許第2017702A号明細書)を、ト
リクロルメチルクロルフォルメートで活性化し、セファ
ロスポリンを塩化トリメチルシリルでシリル化した。 2、NMR(溶剤人中) : 3.3〜3.8 (m
、 4 H):3.9(s、3H):4.2〜4.5(
m、4H);5.05(d、LH):5.67(d、L
H):6.83(a 、LH):6.95(m、LH)
ニア、42’(m、IH):8.14(m 、2H)。 3、出発物質は2− (2−t−ブトキシカルボニルア
ミノ−オキサゾール−キーイル)−2−((Z)−メト
キシイミノ)酢酸(英国特許第210651GIA号明
細書)であった。 4、使用塩基はN−メチルホルホリンであった。 5、脱保饅はTFA /アニゾールを用いて行なった0 6.NMR(溶剤人中);3.42((1,2H);3
.88(s、3H):養、34(q、2H);5.02
(d 、LH):5.64(d 、LH):6.96(
m、LH)ニア、38(m、LH)ニア、5(s、LH
);8.16(m、2H)。 7、 出発物質は、エチル2−(2−トリチルアミンチ
アゾール−4−イル)−2−((Z)−ヒドロキシイミ
ノ)アセテートと3−クロロメチル−5−メチルインキ
サゾールとの反応、引aき生じるエステルの加水分解に
より、2−(2−1−リチルアミノチアゾールー4−イ
ル) −2−[’(z ) −2−(5−メチルインキ
サシ−ルー3−イル)−メトキシイミノ〕酢酸NMR(
CDCl3中):2.32(a、3H):5.21(s
、2I工):6.35(s、IH6)6.61(s 、
1B);7.2G)(a 、15H)、を得ることによ
り製造した。 3、NMR(溶剤人中):2.38(s、3H);3、
48 (q 、2 H) : 3.9 (s 、3 H
) : 4゜35(s、2H);5.15(d、IH)
;5゜2(8,2H):5.82(d 、LH):6.
34(s、LH):6.G18(s、LH)ニア、0(
m、2H):8.2(m、2H)。 9、 出発物質は、2− (2−トリチルアミンチアゾ
ール−キーイル)−2−[(Z)−2−(テトラゾール
−5−イル)メトキシイミノ〕酢酸(英国特許第201
7702A号明細書)であった。 10、NMR(溶剤人中)’ 3−37 (q 、2H
);3.9(g、3H):4.36(q、2H):5゜
04 (d 、l H) : 5.42 (s 、2
H) : 571 (d 、1’Tl ) ; 6.8
7 (s 、L H) : 6゜96 (m 、L H
) ; 7.36 (m 、 l H) : 8゜16
(m、2H)。 11、出発物質は、エチル2−(2−)リチルアミノチ
アゾール=4−イル)−2−((Z)−ヒドロキシイミ
ノ)アセテートと臭化ベンジルとの反応、引続きエステ
ルの加水分解により、2−(2−)ジチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−((Z)−ベンジルオキシイミ
ノ)−酢酸、NMR(溶剤C中) : −5゜44 (
@−2H) ;6.6 (J (s −L H) ;
7゜2〜7.7(m、201()を得ることにより製造
した。 丘、 NgR(溶剤人中) : 3.54 (q 、2
H) :3.96(s、3H);ヰ、4(q、2H)
:5゜21(d、lH);5.32(s 、2H):5
゜86(d 、LH)ニア、06(’a 、LH)ニア
。 44(m、5H):6.9〜8.5(m、4H)。 13、出発物質は2− (2−)リチルアミノチアゾー
ルー手−イル)−2−((Z)−シアノメトキシイミノ
)酢酸塩(英国特許第2017702A号明細書)であ
った。 ■、 NMR(溶剤人中):3.37(q、2H);3
.9’(s、3H):4.36(4,2H);4゜Q8
(a、2H):5.05(d、II():δ。 65(d、17();6.92(s、IH);6゜8〜
δ4 (m 、 4 H)。 15、出発物質はエチル2−(2−7ミノチアゾールー
キーイル) −2−((Z ’)−メトキシイミノ)ア
セテートの連続的ホルミル化および臭素化、引続くエス
テルの加水分解により、2−(5−ブロム−2−ホルミ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−((Z)−メト
キシイミノ酢酸を得ることにより製造した;NMR(C
16C16D中): 3.97(s、3H):8.55
(a、LH)。 16、脱保護はHC1水/ MeOHを用いて行なった
。 17、 NMR(溶剤人中):3.5(m、2H):3
゜9 (s 、 3 H) ; 4.32 (m 、2
T() : 5.14(d、LH):5.8(d、L
H):6.89(m、2H)ニア、2(m、2H)。 坊、出発物質は、エチル2−(2−)ジチルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−((Z)−ヒドロキシイミノ
)アセテートと1−ブロモ−2−クロロエタントノ反応
、引続くエステルの加水分解により、2−(2−トリチ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−[(Z)−(2
−クロロエトキシ)イミノ〕酢酸を得ることにより製造
した: NMR(溶剤C中):3.75(t 、2H)
:4.36(t 、2H);6.64(s 、LH);
7.35(s 、1δH)0 1g、魅(溶剤人中):3.39(m、2H);3.8
9(s 、3’H):4.28(m、2H):5.04
(d 、LH):5.68(d 、LH);Q、84(
s、LH):6.92(m、2M)ニア、46(m、2
H)。 乙、出発物質は、エチル2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−((Z)−メトキシイミノ)アセテー
トの連続的ホルミル化および塩素化、引続くエステルの
加水分解によ、9.2−(5−クロロ−2−ホルミルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−((Z)−メトキシ
イミノ)酢酸を得ることにより製造し7’(: NMR
(溶剤C中):3.99(s、3H): a、 5 (
m 、l H)。 21.8皿(溶剤人中):3.5(q 、2H) :3
゜87(s、6H):4.’32(a、2H):5゜1
2(d 、LH):、5.’79(d 、lH);69
9(m、2H):8.16(m、2H)。 例100〜103 水(1,5m/)中のNaHCO3(0,54mM )
の溶液をDMF (4ml )中の7−アシル−v−ア
ミンメチルセファロスポリン訪導体(0,135mM
)の溶液に00で加え、引続き数分後に1−(2−t−
ブトキシカル−2ニル−アミノエチル) −4−クロロ
ピリジニウムトルエン−p−スルホネー) (0,1a
ITIM )を加えた。温度を5時間にわたって室温
まで上昇させ、溶剤を蒸発した。 残渣をCH2Ct2/TFA l + 1 (V /
V )中に溶解した。1時間後混合物を蒸発乾個させ、
残渣をシアイオンHP20樹脂上のクロマトグラフィー
により精製した。 この一般的方法を用いて次の化合物を製造した。 し1j −R’ R2収率チ 脚注 100−CH2C)■2CN−CH2CH2NN(22
71脚注 l、NMR(溶剤人中) : 3.2〜3.9 (m
、 6 H):4.36(m、2H):5.06(a、
2H);5.18(d、in);5.81(a、lu)
ニア、04(g 、II();7.1(m、2H):
3.2 (m 、 2 H)。 2、生成物をオクタデシルシランカラム上のHPLCに
より精製。 3、NMR(溶剤人中) : 3.3〜3.’8 (m
、 6 H) : 4−1〜4.5 (m 、6 H
) : 5.19 (d 。 lH);5.8δ(d 、L H) : 7. O(s
+ LH)ニア、1(m、−2i():8.24(m
、2H)0 4、出発物質はキークロル 1−メチルピリジニウムヨ
ーダイトであった。脱保賎法を必要としなかった。生成
物はDMFがらの水での沈澱により精製した。 δ、NMR(溶剤人中) : 3.2〜3.6 (m
、 4H);3.91(s 、3H):4.38(m、
4H);5.21(d、LH):5.86(d、LH)
:6.Q〜8:4(m、8H)ニア、08(s。 lH)。 6、NMR(溶剤人中) : 3.2〜3.7 (m
、 4H);3.92(t、2H):4.4(m、6H
):5.2(d、2H):δ、86(d、2H):6.
9〜7.3(m、2H);7.05(s 、LH):8
.O〜8.4(m、2H)。 前記方法で使用するだめの出発物質は次のようにして得
られた; トリエチルアミン(1,0mM )および五塩化リン(
1,0mM)をcn2cz2(2,5ml )中の2−
(2−トリチルアミノチアゾール−キーイル)−2−(
(Z)−シアノメトキシイミノ)酢酸の溶液(英国特許
第2017702A号明細書)(1゜0 mM ) K
アルビン雰囲気下、σで加え、混合物を1.5時間にわ
たって攪拌した。溶剤を蒸発させ、残分をCH2C22
中に溶解した。この溶液にジクロロメタン(2,511
1/)中の7−アミノ−3−アジドメチルセフ−3−エ
ムー手−カルゼン酸(1,0mM)の溶液(この溶液は
既にOoでN、〇−ビストリメチルシリルアセトアミド
(2,OmM)で処理されている)を加え、室温にまで
2時間にわたって上昇させた。1.5時間後に、混合物
をCH2Cl2で希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄
し、乾燥した( Mg5O4)。溶剤の蒸発が生成物を
生じた。この一般的方法を用いて次の化合物を製造した
。 −R脚注 −CH20H2CN l −CH2CI(20H2、3 脚注 1、NMR(溶剤人中):3.4(s、2H):3゜9
(d、LH):キ、4(d 、LH):4.8(s、2
H):4.9(dllH):δ、7(d。 L H) : 6.8 (@−L H) + 7.2
(@、l 5H)。 2、 出発物質は、エチル2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−キーイル)−2−((2)−ヒドロキシイミ
ノ)アセテートと1−ブロモー2− (2−テトラヒド
ロピラン−2−イルオキシ)エタンとの反応および生じ
るエステルの加水分解により、2’−(2−)ジチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−((Z)−2−(2
−テトラヒドロビラン−2−イルオキシ)エトキシイミ
ノ〕酢酸を生じることによシ製造した。 NMR(溶剤C中):1.6(m、2H):3゜4〜4
.1 (m 、6 H) : 4.4 (t −2H)
;4.68(s 、LH):6.68(a 、LH)
;7.36(@、1δI()。 3、NMR(溶剤C中):3.48(s 、2H):3
.95(m、3H);4.33(m、3H);5.05
(d、lH);δ、85(d、1)():6.76(+
+ 、LH);7.35(s 、15H)。 4、出発物質は、エチル2− (2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2’−((Z)−ブロモエトキ
シイミノ)アセテート(英国特許第2017702号明
細書)とt−ブチル−2−メルカグトペンゾエートとの
反応および生じるエステルの加水分解により、2−(2
−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)−2−[:(
Z)−2−(2−t−ブトキシカルヂニルフェニルチオ
)エトキシイミノ〕酢酸を得ることによシ製造した:
NMR(溶剤C中):1.6(s、9H):3.3(t
、2H);ヰ、4(t、2H):6.67(s、lH)
ニア、O〜8.0(m 、4H) ;7.34(s 、
15H)。 5、NMR(溶剤C中):1.52(寧、9I();3
.1〜3.5 (m 、 4 H) ;δ、9−4.6
(m。 4H);4.99(d 、IH);5.84(d 。 LH):6.76(8、LH);6.9〜7.9(m、
4H)ニア、27(s 、15H)。 6、NMR(溶剤人中) : 3.5〜4.6 (m
、 8 I();5.16(d、2H);5.66(d
、2H);6.8(a 、lH)ニア、36(s 、1
5H)。 粗製3−アジドメチルセファロスポリン誘導体をギ酸中
に溶解し、過剰の湿ったラネーニッケルで50分間にわ
たって処理した。混合物をケイソウ土を通して濾過し、
パッドをMeOH、/水1 : l (v/v ’)で
すすいだ。濾液を蒸発させ、残渣をTFA /水9 :
1(v/v)(5+++/)中に室温で溶解した。1.
5時間彼に、溶剤を蒸発させ、生成物をシアイオンHP
20樹脂上のクロマトグラフィーにより水中の増大性割
合のMeOHで溶離して精製した。次の化合物が得られ
た。 −R脚注 −CH2CHCN l −CH2C120H2 −C■2CH2Ct4 脚注 l、NMR(溶剤人中):3.66(s、2H);3.
78(Q、2H):5.02(s、2H):5.15(
d 、LH);5.84(d 、lH):6.98(s
、LH)。 2、NMR(溶剤人中):3.73(m、6H):4.
22(t−2H);5.2(a 、LH):5゜9(d
、LH)ニア、0(a、LH)。 3、NMR(溶剤人中):3.4(m、2H):3゜5
〜4. O(m 、 4 H) ; 4.43 (m
、 2 H):5.23(d、LH):5.94(d、
LH); 7−1 (s 、L H) ; 7.1〜8
.0 (m 、 4 H)0 4、NMR(溶剤人中) : 3.6〜4.0 (m
、 6 H);Φ、39(t 、2H):5.17(a
、1ii) ; 5.87 (d 、l H) :
7.02 (s 、l H)O 例104〜116 例57〜65に記載された全過程を、出発物質として適
当な3−アミノメチルセファロスポリンおよび4−ハロ
ピリジニオ誘導体を用いて、−157〜65に記載の一
般的方法を繰シ返した、次の化合物が得られた: ON Oへ へ の (’tl の N lj’) 代 っ 脚注 1、出発物質は次の一般的方法により製造することがで
きる。 置換ベンジルハロゲン化物(0,04M)および養−ピ
リドン(0,04M)を還流下に無水アセトン中、無水
炭酸ナトリウム(0,08M)の存在で3時間にわたっ
て加熱した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残液を
クロマトグラフィーにより精製した。 無水トルエン(15m)中の精製生成物(0゜01M)
を)ルエンーp−スルホニルクロリ1−”(0,OIM
)で140〜150’ −[’lC1間にわたって処理
した。冷却した後溶剤を残油から傾しゃする。油状物を
無水トルエンおよび無水エーテルと擦し、真空中で乾燥
し、さらに精製する事なしに使用した。 2、 出発物質はキークロル−1−(2−シアノ(ンジ
ル)−ビリジニウムトルエン−p−スルホネートであっ
た。 3、反応はアセトニトリル/水1:l(v/v)中で1
8時間にわたって行なった。 4、精製は、溶離剤としてアセトニトリル/水7 :
3 (v/v)を用いてメルクリコプレプ(Merek
Leckoprep ) RP l 5上の中圧夕O
?トゲラフイーにより行なった。 5、NMR(溶剤人中):1.4(a、6H);3.5
(brd、2H);4.3(d、2H):δ。 1(d、LH)iδ、4(8,2H)i5.8(d、L
H);6.7(s、LH);6.8−8.2(=z 8
H)。 6、 出発物質は牛−クロロ−1−(3−メトキシベン
ジル)−ピリジニウムトルエン−p−スルホネートであ
った。 N M R(CDC#、中); 3.8(5X3H);
4゜9(s、2H);6.4(d、2H)i6.8(m
S3 H) : 7.3 (ms 3 I()。 7、NMR(溶剤人中); 1.46(li、6H)i
3.54(q% 2)I ) i 3.76 (s、
3H);Φ、34(q12H)i5.16(d、LH)
S5.32(d、LH)S5.88(d、LH)i6.
76 (1、LH) ’ 6.84 8.6 (m18
H)。 8、 出発物質は4−クロロ−1−(3−エトキシカル
ぽニルベンジル)ピリジニウムトルエン−p−スルホネ
ートであった: N M R(CDCA、中) :1.35 (t %
3 a ) ;4.35 (q % 2 H) ’ 4
−95 (s % 2 H) ’a、 3 (d %
2 H) ” 7−4 (m % 4 H) i 7−
9(m、2H)。 9、NMR(溶剤人中) : 1.0−1.6 (s、
t。 9H); 3.5(q% 2H)’4.32(qs 9
%4H)+5.12 (dXIH)75.44(s。 2H)+5.92(d、lH);6.74(s。 LH)+6.88−7.4 (brm、 2H) ?
7.6(d、2H);7.96(ct、2H);8.1
6−8.6 (brm、 2 H)。 10、出発物質は牛−クロロ−1−(4−フルオロベン
ジル)−ピリジニウムトルエン−p −スルホネート、
融点140〜145°であったO 11、さらなる精製は溶離剤として水/アセトニトリル
7:3CV/V)を用いてHP20 樹脂上のクロマト
グラフィーにより行なった。 12、NMR(溶剤人中): 1.43 (s、6H)
+3.41(d% LH)+3.58(d% LH);
ヰ、22(d、LH);4.36(d% LH)+ 5
.13 (ds IH) + 5.3 (s、2H);
5.83(d、 LH) +6.75(s、 LH)
+6.8−8.4 (m、 8H)。 13、出発物質は牛−クロロー1−(4−メチルベンジ
ル) −ヒIJ ジニウムトルエン−p−スルホネート
、融点124〜127°であった。 14、NMR(溶剤人中) ’ 1.4 (8% 6H
) ;2.25(8,3H) j 3.45 (q %
2 H) ;4.3 (brq、 2H) ;δ、0
5 < d% 1 a ) ;5.15(II、2I(
):5.75(d、LH);6.7 (s −、L H
) ’ 6.8 8−4 (mN 8 H)。 15、出発物質は、Φ−クロロピリジンをアセトン中の
キーカルゼキクペンジルプロミドト反応させて、養−ク
ロロ−1−(4−カルゼキシペンジル)ピリジニウムプ
ロミドを得るこ、とにより製造した。 N M R(CJ6DMSO中) ; 5−9 (11
% 2H) ’7.55(d、2H)+7.9(d、2
H);8゜35(d、2H);9.2(d、2H)。 15、NMR(溶剤人中) i 1.4 (、l %
6 H) +3、25 (q % 2 H) ’4.3
(q % 2 H) ;5゜1(d、LH);5.4
(IN 2H);5.75(d、LH)+6.7(ms
LH);6.8−7゜2(brm、2H)+7.4(
d、2H)? 7.9(d N 2 H) ’ B−I
B−4(brm % 2 H)。 17、fil 見物質ハΦ−クロロ−1−(4−二トロ
ペンジル)−ピリジニウムクロリドであった。 N M R(CDCA、中);δ、3 (s −、2K
) ’ 6−3(d、2H);7.6(n、4)I)
;8.25(d、2H)。 18、NMR(溶剤人中) ’ L 5 (s −、6
H) ;3−5 (q% 2 H) ’ 4.35 (
q % 2 H) ’ 5゜1 (d % L H)
i 5−5 (s % 2 H) + 5.75(d、
2H)+6.7(aXIH)s6.8−7.2(m −
、2H) S T−56(d、2H)+8.2(a−,
4a )。 19、反応は水中で18時間にわたって行なった。 20、NMR(溶剤人中):3.45(9%2H)+3
.7(s、3H)s3.8(a、3H)+4゜25((
1% 2H)S5.’05(d、LH)i 5゜2(s
、2H)+5.7(d、LH)+6.7(s、 LH)
: 6.8−8、! (m % 8 H)。 21、NMR(溶剤人中);1.3(t、3H);3−
4 (q % 2 H) ; 3.8 (B N 3
H) ’ 43(ct% q% 4H); 5.05(
d、LH); 5゜4 (II % 2 H) ’ 5
−7 (d% L H) i 6.7 (8% l H
) ; 、6−8 88−5(,8H)。 22、反応時間は18時間。 23、溶離剤として水/アセトニトリル 7:3(v/
v )を用いてCHP 202圏脂上のクロマトグラフ
ィーにより精製。 24、NMR(溶剤人中)+3.4δ(9%2H)+3
.8(s、3H)i 4−.3(q、2H)i 5゜0
5−5.2 (d、s、3I()+ 3.7 (d、1
H) i 6.7 (II % L H) ” 6.8
B−4(m%8H)。 25、出発物質は、キークロロピリジンをエーテル中1
−メトキシー2−クロロメトキシエタンと反応させて、
4−クロロ−1−(2−メトキシエトキシ)メチル−ピ
リジニウムプロミドを得ることにより製造した。 NMR(D20中);3.4(!、3H)C3,7(m
、4H) ;6.OCB、2H); 8.25(d、2
I(); 9.05(4% 2H)。 26、生成物は溶離剤として、MeOH/水/HOAc
35 : 64 : 1 (v/v/v )を用いてオ
クタデシルシランカラム上のHPLCにより精製した。 27、 NMR(溶剤A中) ; 1.44 (br+
s、 6H)C3,2(s、31H) ;3.4−3.
68 (m。 6H);Φ、36(q% 2H)C5,16(d。 LH); 5.47(ss 2H);5.86(dsI
H)C6,95(ss IH);7.05(t。 LH)C8,28(q% 2H)。 28、生成物は溶離剤として、MtOH/水/HOAc
20 : 79 : l (v/v/v )を用いてオ
クタデシルシランカラム上のHPLCにより精製した。 29、NMR(溶剤C中);3.1(s、3H);3.
4(m、6H);3.75(s、3H);4゜22 (
brg 、2 H) 漬5.0 (d % ’L H)
i 5−17(a、2H);5.6(ds IH);
6.3(d、2H);6.66(s、LH)C6,89
(q% 14)C7,8(d、2H)。 例116〜121 水(3m)およびアセトニトリル(1ゴ)中の3−アミ
ノメチル−7−C2−C2−アミノチアゾール−牛−イ
ル)−2−((Z)−メトキシイミノアセタミドシーセ
フ−3−エム−4−力ル2ノ酸(0,5mM)の攪拌懸
濁液に重炭酸ナトリウム(1,5mM)を添加した。澄
明な溶液が生じた際に、l−ゾロモー2−メチルイソキ
ノリニウム テトラフルオロホウ酸塩(0,5mM)を
添加した。30分後HOAc (1,5mM)を添加し
、生成物をアセトニトリル/水傾斜溶離法を用いてHP
20カラム上で単離した。この全行程および適当なハロ
イソキノリニウム出発物質を用いて次の化合物を製造し
た。 2 例−R1−R収率% 脚注 目6 −C(CH,)2COOHI(151,2,31
17−CHSH584 118−c(cI(、)2coon 4−Br 28
5,6119 −cHs 4−B r 52 7120
−C(C)I、)2COOH5−No□ 24 8.
9脚注 1、反応は水中で行なった。 2、出発物質は、1−ブロモイソキノリンをCH2Cノ
2中トリメトリメチルオキソニウムラフルオロホウ酸塩
と反応させて、1−ブロモ−2−メチルイソキノリニウ
ム テトラフルオロホウ酸塩(融点162℃)を得るこ
とにより製造した。 3、 NMR(溶剤A中) ; 1.4’5 (11,
6H);3.7(8% 2H)C4,o(8% 3H)
;4゜8(d、2H);5.15(a、LH);5.8
(d、l’f();6.T(a、1)();T、3(d
。 LH) ; 7.4−8.0 (m、 4H) ; 8
.35 (a、lH)。 4、NMR(m剤人中) ; 3−7 (g −、2H
) ;3.85(8,3H) ; 4−、 O(s 、
3 H) ; 4゜85(d、2H);5.1(d、
2H);5.8(4% l H) i 6−7 (a
% l H) ; 7.4 (d−。 l I() ; 7−6 8.0 (m % 4 H)
; 8゜4(dllH)。 5、ltl物質は、1−ゾロムイソキノリンを、HBr
と反応させて1,4−ジブロモイソキノリン(融点95
〜96°)を得、引続きこの化合物をCH2Cl2中ト
リメチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸塩と反応さ
せて、1゜牛−ジブロモ−2−メチルイソキノリニウム
テトラフルオロホウ酸塩を得ることにより製造した。
NMR(溶剤人中);3.5(s。 3 H) ; 7.2 8.4 (m % 5 H)。 6、NMR(溶剤人中)↓1.45 (8% 6 H)
;3.7(512H);4.0(s、3H);4゜8(
a、2H);5.15(d、LH);5.8(dllI
()i 6−75 (8、LH) ;7.7−8.5(
m、5H)。 7、NMR(溶剤人中);3.7(a、LH)i3.8
5(s、3H);4.0(II、3H);ヰ。 85(d、2H);5.15(a、LH);5゜8(d
、LH);6.75(51% LH)i7.78.5
(m % 5 H)。 8、出発物質は濃硫酸中の1−ブロモインキノリ/を0
℃で、KNO,と反応させることにより製造した。反応
混合物を水、N a HCOsおよびEtOAcで後処
理した際、1−ゾロモー5−ニトロイソキノリン(融点
187〜188℃)が生じた。この混合物をCH2(J
2中トリメチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸塩と
反応させた際、不純な1−ゾロモー2−メチル−6−ニ
トロイソキノリニウム テトラフルオロホウ酸塩が生じ
、これをそのまま使用した。 NMR(溶剤人中) i
3.5 (8% 3 H)纂7.7−8.7 (mX
5H)。 9、’NMR(m剤人中) ; 1.45 (m、 6
1H); 3.7 (8% 2H) ; 3.95 (
s、3H);養、 83 (q % 2 H) ; 5
.15 (d −、l H) i5、82 (d %
L H) i a、 73 (s −、l H)↓7.
7−8.7 (m、 5)()。 例121〜125 EtOH(l Od >中の3−アミノメチル−7−(
2−(2−アミノチアゾール−Φ−イル)−2−((Z
)−1−カル2キシ−1−メチル−エトキシイミノ)ア
セタミド〕セフー3−エムーイーカルホン酸(240”
’9.0.5 mモル)およびトリエチルアミン(20
0μ)、1.4.モル)の攪拌懸濁液に25°で1−、
メチル−牛−ヨウ化メチルチオキナシリニウム(160
■、0゜5mモル)を添加した。1.5時間後溶液を減
圧下に蒸発乾個し、残渣を水(lord)中に溶解し、
溶液を5%(V/V )水性HOAc の過剰量で酸性
化し、不溶物を濾別した。濾液をシアイオン(Diai
on ) HP20カラム上に適用し、生成物をM70
Hでの傾斜溶離法により精製した。 この全行程および適当な4級複素環式化合物を用いて、
次の化合物を得た: 例 −RI R2収率% 脚注 121−CH3H301 122−CH2CH−CH2H352,3,4123−
CH!12−CH2Cl2cH,605,6124−C
H,’r−cl 35 7,8ぢけし 1、NMR(溶剤人中);1.42(s、3H)il、
45(8%iH);3.55(q、2H);4.0(s
、3H);4.8(q、2H);5゜1(d、LH);
5.82(d、LH);6.72 (8N L H)
i 7.85 (t XI H) ; 8.0(d、L
H)i8.12(t% LH)i8.55(d N I
H) i 8.95 (s % L H)。 2、 沈殿物を希HOAc (水中5%(v/v))の
最少量中に再俗解し、生成物を水中のMeOHの増大量
で溶離しながらシアイオンCap20(it脂上のクロ
マトグラフィーにより単離した。適当なフラクションを
合し、MeOHを蒸発により除去し、残渣を凍結乾燥し
た。 3、 キナシリニウム塩は次のようにして製造すること
ができる。 アセトニトリル(10mA)中の牛−メチルチオキナゾ
リン(1,Tel、10mモル)および臭化アリル(δ
、0μC60mモル)ノ溶液を還流下に4時間にわたっ
て加熱した。冷却した際第4塩の結晶が析出し、これを
濾別し、エーテルで洗浄した。 N M R(d6DM
SO中)暮2.9(g、3K ”) i 5.3−5.
6 (複合、4H);5.95 6.3(m、LH)、
7.9−8.5(複合、4H)、9.9(s、LH)。 4、NMR(溶剤人中);1.41(a、3H);1.
43(s、3H) ;3.5(d、LH)3゜65 (
d、l)I );舎、64(a、lu) ;ヰ。 9Gl(d、LH);5.1(d、LH);5.15
(” N 2 H) 、5.31 (m N 2 H)
i凸、84(d % L H) ; 6.06 (m
−、l H)、6.75(8、LH);7.82(m
、LH);7.95(m。 l H) i 6−06 (m % L H) ; 8
.55 (m 。 LH);8.97(II、LH)。 5、出発物質は次のようにして製造することができる。 ジメトキシエタン(100mjり中の2−プロピルキナ
ゾール−Φ−オンおよび2.4−1’ス(4−メトキシ
フェニル)−2,4−ジfオキソ−P XP −1,3
,2,4−ジチアホスフェタン(、Lawesson’
s 、Reagent ) (5,7y>の混合物を攪
拌し、還流下に4時間にわたって加熱した。沈殿物を冷
却混合物から分離し、EtOHから再結晶すると、2−
プロビルーキーメルカゾトキナゾリンが生じた;NMR
(d6DMSO中) i 1.15(t、 3H) ;
1.9 (m −、2H) i 2−8 (tX3
H) ;7.4−8.75(複合、4H)。 水(7+nl ) 中の2−プロピルーキーメルヵゾト
キナゾリン(3,31および水酸化ナトリウム(0,6
8y)の混合物を25℃で1゜分間にわたって攪拌した
。ヨウ化メチル(1゜1rnt)を添加し、1時間にわ
たって攪拌を続けた。沈殿をヘキサ/から再結晶すると
、養−メチルチオ−2−プロピルキナゾリンが生じた; N M R(CDCJ、中);1.1(t、3H)il
。 Q5(m、2I()、;2.7(s、3H)i3.0t
、 2H) ; 7.2−8.1 (複合、4−H)。 ヨウ化メチル(5mj)中の2−プロピル−牛−メチル
チオキナシリ/(1,08F)の溶液を還流下に18時
間にわたって加熱した。 固形物を冷却混合物から分離し、エーテルで洗浄すると
、1−メチル−4−メチルチオ−2−ヨウ化プロピルキ
ナシリニウムを生じた;NM R(d6DMSO中);
1.15(t、3H)↓2、O(m 121F() ;
2.9 (II 、3 H) ; 3゜35(t、2
H)i4.3(II、3H)i7.9−8.6(複合、
4H)。 NMR(溶剤人中) i 1.0 (t、 3H);
1.4(1,3H);1.43(11,3H);1.8
(m−,2H)i 3.03 (ts 2H); 3.
53 (q % 2 H) ; 3.96 (s −、
3H) ; ヰ、56(a、LH);5.04(a、L
H);5.06(d、LH);5.82(ti、LH)
;6.72(8、1)() ; 7.6−8.5 (複
合、4H)。 7、 出発物質は、7−クロルキナゾール−4−オンを
用いて脚注5の第1部、第2部、第3部を繰り返して、
7−クロロ−牛−メルカプトキナゾリン、7−クロロ−
牛−メチルチオキナゾリン、7−クロロ−Φ−メチルチ
オギナゾリン[NMR(CDCJ、中)i2.7(s、
3 H) i 7.4,8.1 (複合、3H);8.
95(i+、LH)’l)および7−クロロ−1−メチ
ル−4−ヨウ化メチルチオキナシリニウム〔N M R
(d6DMSO中);2.9(s、3H);4.3 (
8,3H) ; 8.0−8.6 (複合、3H);9
.7(s、IH)〕を得る事により製造した。 8、NMR(溶剤人中);1.4(o、3H);1.4
3(8,3H);3.53(q、2H)i3.97(s
、3H);4.62(a、IH);ヰ、96(d、LH
);5.09(a、LH)i5.84(d、LH)i6
.72(as IH)i7.9−8.9(複合、4H)
。 9、出発物質はΦ−メチルチオキナゾリンを用いて脚注
5の第3部を繰り返して、1−ベンジル−4−メチルチ
オキナシリニウムクロリド、NM R(d6DMSO中
);2.9(sls3H) ; 6.2 (8,2H)
; 7.2−8.5 (複合、9H);10.15(
a、LH)を得る事により製造することができる。 IQ、NMR(溶剤人中) ;l−4(8% 3 A
) ;1.43(llX3H);3.6(q、2H);
4゜66(d、LH);5.02(d、LH);5゜1
(ds IH);5.75(8,2H);5.84
(d −、l H) ; 7.32 (m % 5 H
) ; ’7−75−8.55(複合、4H)i9.1
8(8,LH)。 例126〜130 例57〜65に記載された方法を、適当な出発物質を用
いて繰り返すと、次の化合物を生じた。 例 −R4−R2収率優 脚注 脚注 1、NMR(溶剤人中);8.2(d、LH);8.0
2(a、II();7.05(d、LH);a、 92
(d + L H) ; a、 72 (s + l
H) ;5、7 6= 2 (m + l T()
; 5.72 (d * l I();5.2−5.4
(m12H);5.08(d IIH);壬、73(a
、2H) ;4.4(d +1H);ヰ、 l 6
(d 、 l H) : 3.81 (m 、 3H)
;3.6 (d 、 LH) ;3.34(d 、
LH)0 2、NMR(溶剤人中);8.3(d、LH);8.1
5(a、LH);7.01(dtlH);6.92(d
+1I();6.75(a 、LH);5.75 (d
、LH) ;5.1 (d 、IH) ;4.44(
a、lu); 養、2(d、LH);3゜6−4.0
(m + l H) ; 3.84 (s + 3.H
);3,6(d 、LH);3.32(d IIH);
0.95−1.3 (m 、4H)。 3、 出発物質は、1−エチル−2−メチル−4−キノ
ロンケトルエン−p−スルホニルクロ(−リドと反応さ
せて、4−クロロ−1−エチル−2−メチル−キノリニ
ウム トルエン−p−スルホネートを得ることKより製
造した。 4、NMR(溶剤人中)ニア、3 8.65(m。 5 H) ; 6. ’76 (m s l H) ;
5. ’72 (d 。 LH) ;5.05 (d 、LH);4.56 (b
r。 2 H) ; 4−32 (Q + 2 H) : ’
J5−6 (d + IHン ; 3.3 5 (d
* I H) ; 2.7 8 (s + 3H) :
1−42 (s t 6 I() : 1−38 (
t + 3H)。 5、出発物質は次のようにして製造した。ニトロベンゼ
ン(13,7111J)中の牛−アミノ−2−メチルキ
ノリン(5,0g)および臭化アリル(3,32r4)
の溶液な100°で1時間にわたって攪拌した。反応混
合物を5°より下に冷却し、生じる沈殿物を濾別し、エ
ーテルで洗浄し、乾燥した。N水性NaOH(751M
)中のこの物質の懸濁液’L100’で3.5時間にわ
たって攪拌した。冷却混合物をEtOAa (2X 7
5 ml )で抽出し、合した抽出物を洗浄し、乾燥し
、蒸発させると、1−アリル−2−メチル−牛−キノロ
ンが生じた。この化合物とトルエン−p−スルホニルク
ロリトトヲ反応すせると、1−アリル−キークロロ−2
−メチルキノリニウム トルエン−p−スルボネートが
生じた。 6、NMR(溶剤人中) r 8−46 (d r l
H);7.8 7.95(m、211);7.65(
t +。 LH)ニア、22(s 、LH) ;6.73(s I
IH);6.05(mllH);5.72(dllH)
;5.04(d 、IH);5.2(d 、LH);δ
、 l (br + l H) ; 4.8 (d *
I H); 4.75(a、in); ヰ、56(d
、LH);4.52(d 、lH);3.55(d 、
In);3.4(dllH);2.63(s、3H);
1.4(8+6H)。 7、出発物質は、l、2−ジメチル−6−フルオローキ
ーキツロンヲトルエンーp−スルホニルクロリドと反応
させて、Φ−クロロー1.2−ジメチル−6−フルオロ
キラリニウムトルエン−p−スルホネートを得ることに
より製造した。 8、NMR(溶剤人中)ニア、7 8.6(m、3)(
) : 7.04 (s + l H) ; 6.72
(8+ LH);5.82(d IIH);5.13
(d 、LH);4.54(br、2H);4.0(a
、3H) 3゜56 (br + 2 II ) ;
2−72 (a + 3 H) ; 1−4 (!l
T t) H)。 例131 例6゛7aに記載した方法を、出発物質として1−((
z)−2−t−ブトキシカルダニルアミノエチル)−4
−クロロヒリシニウム トルエン脚注 1. HPLC溶離液水/MeOH/ HOAe 74
: 25: 1 (v / v / v )。 2、NMR(溶剤B中) : 3.4−3.7 (m
、 2H) ;4.5−4.8(m、2H) ;5.2
(d IIH):5.9(d、LH);7.0(s、L
H);7,55(d 、LH);8.5(d ILH)
;9.4(、、s、LH)。 3、HPLC溶離液水/ MeOH/ HOAc 89
: 1o : l (v/v/v )。 4、NMR(溶剤B中):1.56(a、6H)3.4
(d、LH):3.66(dslH);牛。 38(s 、2H);5.16(s +2H):5゜1
4(d!LH);5.82(dtlH);7゜0 (’
+ l H) ; 6.9−7.2 (m 、 2
H) 8゜0 8、4 (m + 2 H) 。 凸、 出発物質は、4−メチルチオピリジンをEtOH
中2−クロルアセトアミジンと還流下に18時間にわた
って反応させて、1−アミジノメチル−4−メチルチオ
ピリジニウムクロリドな生せしめることにより得た、N
MR(溶剤B中);2,71(s 、3H);5.6(
s * 2 H) e 7.9 8 (’ + 2 H
) t 8.8 4 ((d+2H)。この化合物なC
H2α2中のメタクロル過安息香酸と00〜室温で5時
間にわたって酸化すると、l−アミジノメチル−4−メ
チルスルフィニルビリジニウムクロリドを生じた。NM
R(溶剤B中);2.99(s。 3H);8.6(d、2H);9.38(d、2H)0 6、反応は1−(2−(t−ブトキシカルygニルアミ
ノ)エチルツー4−クロルピリジニウム トルエン−p
−スルホネートを用いて行なった。収率40%。 7、HPLC溶離液 水/ MeOH/ HOA= 5
9 : 40 : l (v / v / v )。 8、精製した生成物をCH2α2/TFA1:2(v/
V)で30分間にわたって処理した。反応混合物をエー
テル中に注0だ。 9、NMR(溶剤B中):3.2−3.6(m、4H)
;3.96(s 13H);4.1−4.6(ms4n
); 5.15(dslH); δ、・77(d、LH
);7.07(、fi、LH);6.9−7.3(m、
2H);8.0−8.4(m、2H)。 10、HPLC溶離液 水/ MeOH/ HOAc
54 : 45 : l (V/V/V )。 11、NMR(溶剤B中):1,55(s、6H)t
3.4−3.6 (m 、 2 H) : 3.95
(s + 3H) * 4.4 4.6 (m s 2
H) s 5.2 (d+l H) ; 5.9 (
d 、l H) ; 5.4 (vI、 2 H);7
.1(s、LH);7.0−7.2,8.2−8.4(
m、m、3H);7.8−8.3(m、4H)。 12、出発物質は、4−ニトロ−3−ヒドロキシピリジ
ン−N−オキシドをアセチルクロリドと還流下に1時間
にわたって反応させることにより製造した。粗生成物を
溶離剤としてCH2α2中MeOH7: 3 (v/v
)を用いてシリカゲル上の迅速クロマト、グラフィー
により精製すると、キークロロ−3−ヒドロキシピリジ
ン−N−オキシドを生じた。この化合物を、ラネーニッ
ケルおよび水素でMe OH中において室温で2時間に
わたって還元すると、4−クロロ−3−ヒドロキシピリ
ジンを生じた。この化合物なNaHとDMSO中で50
°で反応させ、反応混合物を冷却し、4−ニド0ベンジ
ルプロミドで1時間にわたって処理した。 反応混合物を水およびエーテルで後処理し、生成物をH
α/エーテルで処理すると、4−クロロ−3−(4−ニ
トロベンジルオキシ)ピリジン塩酸塩を生じた。遊離塩
基を、過剰のヨウ化メチルと室温で24時間にわたって
反応させると、壬−クロロ−1−メチル−3−(4−二
トロペンジルオキシ)ヨウ化ヒリジニウムを生じた。 NMR(d6DMsO中) : 4.35 (a +
3 H);5.6(a、2H);7.7(d12H);
8.3(d、2H);8.4(d、LH);8.7(d
slH)t9.15(s、LH)。 例136 例57〜65に記載した全行程を繰り返し、次の化合物
を収率77%で得た。 2、NMR(溶剤人中) : 1.67 (br +
4 H);2.05(br、4H);3,23(d、L
H); 3−53 (d + I H) ; 4−2
(d 、l H) ;4.45(dllH);4.74
(d、LH);5、02 (d + l H) ; 5
.1−5.3 (m + 2 H);5.6(d、lH
);5.8−6.1(m、LH):6.73(a 、L
H) ;6.97(br、LH);7.28(br、L
H);8.07(by、2H)。 出発物質は、例66の脚注3の方法を用い とて、2−
(((z)−1−t−ブトキシカルゼニ こル)シクロ
ペンチ−1−イル)〕オキシイミ よノー2− (2−
)リチルアミノチアゾールー4−イル)酢酸および7−
アミノ−δ−アジドメチルセフ−3−エム−4−カルゼ
ン酸ヲ縮合して、3−アジドメチル−7−(2−(((
z)−1−t−ソトキクカルゼニル)シクロペンチ−1
−イルオキシイミノ]−2−(2−トリチルアミンチア
ゾール−4−イル)アセトアミド)セフ−3−エム−4
−カルゼン酸を得ることにより製造した。NMJCDC
I5中);1.38(+9H);1.72(br+4H
) ; 2.06 (br 、 4 H) ; 3.3
(d + l H);3.54(d、LH)i3.8
7(d、LH);4.34(dllH);5.03(d
、LH) ; 5−82 (Q + l H) ; 6
.69 (s + I H);7.27(ss15H)
;8.18(dllH) アジドメチル化合物を上述の行程を続けるこにより、3
−アミノメチル化合物に還元し、れをXAD−2樹脂上
のクロマトグラフィーにり精製し、まったく同定を省い
て使用した。 代 理 人 弁理士 矢 野 敏 雄
ある)を除去する。 R50の特に有用なものの例は、ハロゲン(伝えば弗素
、塩素又は臭素)、(01〜6)アルコキシ(例えばメ
トキシ、エトキシ)、フェノキシ、(C1〜6)アルキ
ルチオ(例えばメチルチオ)、トす(C)アルキルアン
モニラ1〜4 ム(例えばトリメチルアンモニウム)、ジ(C4〜4)
アルギルスルホニウム(し0えはジメチルスルンj1ニ
ウムL (C,〜6)アルカンスルフィニル(fltt
fメタンスルフィニル)、(C,〜6)アルカンスルホ
ニル(例えばメタンスルホニル)、(C1+6)アルカ
ンスルホニルオキシ(例えばメタンスルホニルオキシ)
、ベン−ピンスルボニル、ベンゼンスルホニルオキシ、
トルエン−p−スルホニル又バドルエン−p−スルホニ
ルオキシである。反応は、稀釈剤又は溶剤例えば水又は
水と混ざりうる液体例えばジメチルホルムアミド、アセ
トニトリル、ジメチルスルホキシP、ニトロメタン、l
、3−ジメチル−2−オキソーテトラヒPロビリミジン
又は1.3−ジメチル−2−オキソ−ジヒドロイミダゾ
ール又はこれらの2種又は3種の混合物中で実施できる
。 反応を塩基例えばトリエチルアミン又は重炭酸ナトリウ
ムの存在で実施するのが有利である。塩基は、過剰で例
えば20モルまでの過剰で存在していてよい。この反応
は、0〜90℃有利に室温〜40℃の範囲の温度で実施
できる。 b)ヒドロキシ及び/又はアミノ基を有する化合物を得
るために、適切な水素原子の代りに保設基を有する相応
する化合物を脱保護する。 ヒドロキシがカルジキシ基の1部であるこれら化合物を
得るために、特に有用な保護基はジフェニルメチル、4
−メトキシベンジル又は2,4−ジメトキシベンジル(
強有機酸例えばトリフルオル酢酸での処理により除去i
jJ能)、t−ブチル(強有機酸例えばトリフルオル酢
酸又はギ酸で除去可能)、3個の置換分を有−1−るシ
リル(例えばトリアルキルシリル例えばトリメチルシリ
ル又はL−ブチルジメチルシリル又はジフェニルメチル
シリル又ハシフェニル−t−ブチルシリル)(水テの処
理により除去可能)、ベンジル例えば2−又は4−ニト
ロベンジル又は4−メトキシベンジル(水素添加分解又
はルイス酸触媒例えばAt、C6で除去可能)、2,2
.2−)リクロルエチル(亜鉛/酢酸で除去可能)、ア
リル(・ソラジウム(0)触媒で除去可能)、2−トリ
アルキルシリルエチル、例tば2−)リメチルシリルエ
チル(弗化物で除去可能)又は4−ニトロベンジル(ジ
チオナイトで除去可能)又はアセ)ニル(1当量の塩基
で除去可能)である。 ヒ1?ロキシがオキシム基中に含有される化合物を得る
ために、特に好適な保護基は、トリフェニルメチル、テ
トラヒPロピランー2−イル又は2−メトキシプロビー
2−イル(すべて酸で除去しうる)である。 ヒドロキシが脂肪族アルコール中に含有される化合物を
得るために、特に好適な保護基は、オキシムヒドロキシ
に関して記載のもの又は3個の置換分を有するシリルオ
キシカルi?ニル(例えばトリアルキルシリルオキシカ
ルぜニル伝えばトリメチルシリルオキシカルゼニル又は
t−ブチルジメチルシリルオキシカルボニル)(水での
処理により除去可能)、場合により置換されていてよい
ベンジルオキシカルボニル例えば2−又はキーニトロベ
ンジルオキシカルバzニル又は4−メトキシベンジルオ
キシカルボニル(水素添加分解により、又は、ルイス酸
触媒例えばAef13で除去可り目)、2.2.2−ト
IJクロルエトキシカルぜニル(亜鉛/酢酸で除去可能
)、了りロキクヵルd?ニル(ノソラジウム(0)触媒
で除去可能)、2−メトキシエトキシメチル(ルイス酸
触媒例えばMα3で除去可能)、クロルアセチル(チオ
尿素で除去可能)又はホルミル(酸又は弱塩基で除去可
能)。 脂肪族アミノ基を有する化合物を得るためには、ペプチ
ド化学に公知のアミノ保護基のいくつかを使用すること
ができる。この種の基の例は、ベンジルオキシカルボニ
ル(水素添加分解により、又は酸での処理により除去可
能)、t−ブトキシカルビニル又はアリルオキシカルバ
?ニル(酸で除去可能)及び2−トリメチルシリルエト
キシカル71?ニル(弗化物で除去可能)である。 芳香族アミン基を有する化合物及び特に式中のR1が式
1)のものである化合物を得るためには、脂肪族アミノ
基に対する前記保護基の任意のものを使用することがで
きる。付加的に有用な保護基はホルミル及びトリフェニ
ルメチル(酸で除去可能)及びクロルアセチル(チオ尿
素で除去可能)である。 c)式中のR1が式(If)のものである化合物な得る
ために、式(照): ( 5 (魚) の化合物と式(XX) ! 葺 〔式中R50は置換可能の基である〕 の化合物を反応させる。Rは例えばノ・ロゲン原子殊に
弗素又は塩素原子である。反応は稀釈剤又は溶剤例えば
アセトニ) l)ル、ジメチルホルムアミド又はテトラ
ヒドロフラン又はこれらの2種の混合物の存在で実施す
ることができ、熱の適用により、例えば稀釈剤又は溶剤
の沸点まで加熱することによシ促進させるか又は完結さ
せることができる。 1) Xがスルフィニルの化合物を得るために、Xが硫
黄である相応する化合物を酸化する。 生じるスルホキシドがS絶対配置を有する化合物を製造
するために、酸化剤は、例えばぺlL′n°キ7F例え
ば過酸化水素(場合により金属イオンの存在で使用され
る)、過酸例えば過ギ畝、過酢酸、トリフルオル過酢酸
、過安息香酸又はメタクロル過安息香酸又は過沃素酸塩
例えばメタ過沃累酸すトリウムであってよい。生じるス
ルホキシPがl(絶対配置を有する化合物を得るために
は、酸化剤は、例えばオゾン、ヨーrソぜンゼン又はフ
ェニルヨードニウムジクロリドであってよい。この反応
は、水中で、又は有機溶剤例えば塩化メチレン又はジオ
キサン中で、−70℃〜室温の温度で実施できる。 e)式中のR4が式(XIv): (ここでR59は(CH2)nN= CR43NR”
R45である)のものである化合物を得るために、式中
のR’カ式(XIV )テ&す、;= コ−c R”カ
(CH2)nNH2である1式の化合物を式=R34R
50C=NR44R45の化合物と反応させ、引続き生
成物からHR50(R50は置換しうる基である)を除
去する。R50の特に有用なもの及び特別な反応条件は
例えば(a)法に記載と同じものである。 f) R’が式(II)、(mV)、(V)又は(■)
:1j ([1) (IV) のものである化合物を得るために、式(XIX戸0 (魚) の化合物を、式: R”’ −OH(ここでR51は式
(■)、(IV)、(V)又は(Vl)のものである)
の酸又はこの活性化された誘導体を用いてアシル化する
。特に活性化された誘導体は例えば酸クロリド、プロミ
ド、無水物、又はl−ヒPロキクペンズトリアゾール、
仝−ヒPロキシベンズー1.2.3−)リアジン又は2
−メルカプトベンズデアゾールとのエステルである。こ
のアシル化はカルIジイミド例えばジシクロへキシルカ
ルゼジイミドの存在における遊離酸を用いて実施するこ
ともできる。 g)式中のR1が式(Vl)のものであり、ここでR1
2が水素以外のものである化合物を得るために、式中の
R1が式(Vl)で、R12が水素である式(1)の化
合物を式、 150− R52(ここでR50は置換し
うる基であり、R52は水素以外のB12のものの1つ
である)の化合物と反応させる。 h)式中のR1が式(■)であるものを得るために、式
(W): 5 (XXI) の化合物を式j H2N−0−R12の化合物と反応さ
せる。 i)式中のR1が式(Vl)のもので、R11が2−ア
ミノチアゾール−4−イルである化合物を得るために、
式(XXII): 〔式中R53は塩素又は臭素である〕の化合物をチオ尿
素と反応させる。 式(I)の化合物が遊離塩基又は両性イオンの形で得ら
れ、塩が所望である場合には、遊離塩基又は両性イオン
の形の化合物を、薬物学的に認容性の陰イオンを与える
酸と反応させるか又は、式(I)の化合物がカルH?キ
シを有する場合、薬物学的に認容性の陽イオンを与える
塩基と反応させる。 式(XIX )の化合物及びその酸付加塩は、本発明の
化合物の多くを製造するだめの重要な中間体である。従
って、この化合物は、本発明もう1つの態様である。こ
れは、3−アミノメチル−7−アミノセフアロスボリン
誘導体(ここで7−アミノ基は場合により保護されてい
てよい)を、前記(&)に記載と同様な方法での反応に
より(必要な場合には引続き保護基の除去により)製造
することができる。この方法は、実施例12,13.5
6及び例68〜80の最後の2節に記載されている。 (a)法で使用するための、式(X■)の出発物質は、
7−アミノ−3−アジドメチルセファロスポリン誘導体
(ここでRがカル〆キシの場合にはこれは保護されてい
てよい)と酸(又はその保護された又は活性化された誘
導体)又は2−フルオルイミダゾールとを、それぞれ(
f)法又は(c)法により反応させることにより製造で
きる。次いで3−アジドメチル基を還元して3−アミノ
メチル基にし、場合により存在する保護基をこの還元工
程の前又は後に除去する。この方法は実施例1.32〜
52.66〜67a181〜82.100〜1o3及び
106に記載されている。 作用 前記のように、本発明のセファロスポリン誘導体は、抗
菌特性を有する。従ってこれらは、有用な抗菌剤であり
、それらの多くは、試験管内で、病原菌に対する活性に
関するスクリーニングに使用される標準実験用微生物で
あるグラム陰性菌及びダラム陽性菌の双方に対する広い
活性スペクトルを有する。特別な化合物のこの抗菌スペ
クトル及び効力は、標準試験系で測定できる。 本発明の抗菌特性は、慣用のマウス保護テストで示すこ
ともできる。 セファロスポリン誘導体は、一般に、温血動物に対して
比較的無害であることは判明しており、この一般的概念
は、本発明の化合物にもあてはまる。多数の化合物を細
菌感染に対して保護するのに必袂な量より過剰の量をマ
ウスに適用した。例えば、例23.70及び74の化合
物を、マウスに、サルモネラ・デュプリノ< S−a1
mon@lla dublin )での感染に対してマ
ウスの5096を保護する最小有効量(PD5o)の少
なくとも5倍の適用量を1日に2回皮下適用した。 適用した化合物に帰因する明白な毒性症状又は副作用は
観察されなかった。 次表に示されている結果は、本発明の化合物の生物学的
活性を説明している。ここに記載されている化合物はす
べて、セファロスポリン核(7)3−6’ZKl−メチ
ル−仝−ピリジニオアミノメチル基及び7−位に種々の
公知置換分を有する。次の結果は、イソセンシテスト・
寒天培地(Iaosensitest agar me
dium )を用いる標準試験管内試験系で得られたも
のである。抗菌作用は、10’CFU/スポツトの接槙
寸法を用いる寒天−稀釈法により測定した最小抑制濃I
k、(MIC)で示されている。 更に本発明のもう1つの態様によれば、本発明のセファ
ロスポリン誘導体と無害な薬物学的に認容性の稀釈剤又
は担持剤と組合せて成る医薬組成物が得られる。 本発明の組成物は、例えば、経口、経腸又は非経口適用
に好適な形であってよく、この目的のために、文献に公
知の方法で、例えば錠剤、カプセル、水溶液、油溶液、
懸濁液、エマルジョン、分散性粉末、主剤及び無菌の注
射用水溶液、油溶液又は懸濁液の形にすることができる
。 式(I)のセファロスポリン誘導体に加えて本発明の医
薬組成物は、他の臨床上有用な抗菌剤(例えば他のβ−
ラクタム又はアミノグリコシド)、β−ラクタマーゼの
阻害剤(例えばクラブラニツク酸)胃管遮断剤(例えば
プロベニシト; Probenieid )及び代謝酵
素の阻害剤(例えばペプチダーゼの阻害剤例えばZ−2
−アシルアミノ−3−置換プロペノエート)から選択し
た公知薬剤1種以上を含有していてよいか又はこれと共
に適用することができる。 本発明の有利な医薬組成物は、静脈、皮下又は筋肉内注
射に好適なもの例えば、セファロスポリン誘導体1〜l
Ow/v%を含有する無菌注射液、又は単位適用形の
経口適用に好適なもの、例、tばセファロスポリン誘導
体100η〜1ノを含有する錠剤又はカプセルである。 本発明の医薬組成物は、通例、人に細菌による感染を撲
滅するために、適用量レベルで表わされる、公知の臨床
的に用いられているセファロス号?リン誘導体と比べた
本発明のセファロスポリ/誘導体の効果を考慮して、セ
ファロチン(Cephalothin ) 、セフオド
キシチン(Cefo−toxitin ) 、セフラジ
ン(Cephradine )及び他の公知の臨床的に
用いられているセファロスポリン誘導体に関して用いら
れていると同じ一般的方法で適用される。従って、各患
者にセファロスポリン誘導体1日当り、静脈内、皮下又
は筋肉自適用量0.5〜502有利に0.5〜10ノを
適用し、この組成物は1日1〜4回適用される。この静
脈内、皮下及び筋肉自適用量は、1回注射により適用さ
れる。静脈内適用量は、長時間にわたる連続的注入によ
って適用してもよい。各患者は、1日当りの非経腸適用
量にほぼ匹敵する経口投与量を与えてもよい。 従って、有利な1日当りの経口投与量はセファロスポリ
ン誘導体の0.5〜1.0yであり、この組成物は1日
1〜4回に適用される。 実施例 次に実施例につき本発明を説明するが本発明はこれのみ
に限定されるものではない。 NMRスペクトルは、内部標準としてのテトラメチルシ
ラン(m=0)に対応するδで引用する(m=−重線、
d=二重線、t=三重線、m=多重線、br=広い)。 このNMRは、90又は400 MHzの磁場、強度
で測定する。 。 NMR浴剤は次のとおりである: 溶剤A昼d DMSO+ CD5COOD溶剤B :
d6DMSO+CD、GOOD+CF、GOOD溶剤C
: CDCノ、 + CD、C00D溶剤D:d6DM
SO+D20 溶剤D : d6DMSO+TFA 溶剤F : d6DMSO+CF、C00D温度は「℃
」である。 次の略字を用いる: TFA=)リフルオル酢酸 THF−テトラヒドロフラン HOAa =酢 酸 EtOAe =酢酸エチル MeOH=メタノール DMF、、ジメチルポルムアミド DMSO=ジメチルスルホキシド エーテルニジエチルエーテル HPLC=高圧液体クロマトグラフィー以下の実施例に
おいては、本発明のセファロスポリン誘導体を塩、すな
わち内部塩(双性イオン)又はHBrもしくは0F30
0Hのような酸との塩の形で単離した。単離される実際
の塩は、生成物の塩基度、反応操作及び使用精製条件及
び出発物質の種類(塩又は遊離塩基)を包含する多数の
要因に左右される。 例1 DMF15ml!中のTFA/)ルエンーp −スルホ
ン酸塩の形の3−アミノメチル−7−(イミダゾール−
2−イル)アミノセフ−3−エム−4−カルゼン酸1,
046 、の溶液に攪拌しながら30℃でトリエチルア
ミン560m11次いで(エトキシメチレン)アンモニ
ウムクロリド330■を加えた。1時間後O℃でTFA
数滴を加えかつ該混合物を蒸発乾固した。該残留分にM
e OHを加えかつ得られた沈殿物をMeOH,次い
でエーテルで洗浄しかつ窒素雰囲気中で乾燥した。 該固形物を溶離剤としてMeOH/水性アンモニウム力
ルゼネート20 : 80 v/vを使用したHPLO
によって精製した(速度2.5 ml 7分)。 当該フラクションを合しかつ蒸発させ、かつ残留分を窒
素雰囲気内でMeOH及びエーテルで洗浄した。こうし
て、3−アミジノメチル−7−(イミダゾール−2−イ
ル)アミノセフ−3−エム−4−カルヂン酸トリフルオ
ルアセテート/トルエン−p−スルホ$−)(6%)が
iられ、該生成物は溶剤中で以下のNMRを有していた
: 3.45(m、2H);4.5(m、2H):5.05
(br s 、 IH) :5.55 (brs 、
111):6.9(s 、2H):8.0(m、IH)
。 出発物質は以下のようにして得ることができる: 燐酸塩緩衝液(pH6,4) 700ml中の3−アセ
トキシメチル−7−アミノセフ−3−エム−4−カルボ
ン酸45.3 、の攪拌した懸濁液にナトリウムアジド
10.8.、次いで細分した重炭酸ナトリウム14.を
加えた。次いで、該指押混合物を60℃の浴中に6時間
浸漬し、その際2N水性HC6又は5%w/v重炭酸ナ
トリウム水溶液を添加することによりpHを6.4に細
持した。 冷却後、混合物のpHを2N水性HOjで3〜3.5に
調整した。生成した沈殿物を分離し、水及びアセトンで
洗浄し、次いでP2O5上で乾燥して、7−アミノ−3
−アジドメチルセフ−3−エム−4−カルボン酸(4%
)が得られた。 アセトニトリル/ MeOHl 50 m/!/ 15
0 ml中の7−アミノ−3−アジドメチルセフ−3−
エム−4−カルボン酸17.の懸濁液にアセトニトリル
50ゴ中のジフェニルジアゾメタン15.59を加えた
。該混合物を40℃で2時間攪拌し、次いで周囲温度で
18時間攪拌した。 該混合物を濾過し、P敢を蒸発乾固しかつ残留分を溶離
剤として塩化メチレン/エーテル90: I Q v/
vを使用した微孔シリカ上でのクロマトグラフィーによ
って精製した。こうして、0DO63中での以下のNM
−Rを有するジフェニルメチル−7−アミノ−3−アジ
ドメチルセフ−3−エム−4−カルボキシレート78%
が得られた: 1.75 (s + 2 H) : 35 (S+ 2
H) :3.9 s < d、t H): 4.3
< d、I H> : 4.s(d 、 1 )()
: 5.0 (d 、 I H) ; 7.0 (S
。 I H) : 7−4 (a + 10 H)・ジフェ
ニルメチル7−アミノ−3−アジドメチルセフ−3−エ
ム−4−カルボキシレート1.2f、2−フルオルイミ
ダゾール地酸塩367■及びアセトニトリル4 mlの
混合物を85℃で攪拌した。完全な溶液が得られた後、
DMFltdを加えた。2時間後、溶剤を蒸発させか
つその残留分を一晩乾燥させた後、溶離剤として塩化メ
チレン/Me、OH/HOAc100:O:O→92:
4:4を使用して0℃で微孔シリカ(比40:1w/w
)上でのクロマトグラフィーによって精製した。得られ
た油状物を最小量の塩化メチレン中に溶かしかつエーテ
ルで沈殿させた。乾燥後、溶剤A中で以下のNMRを有
する白色粉末としてジフェニルメチル3−アジドメチル
−7−(イミダゾール−2−イル)アミノセフ−3−エ
ム−4−カルボキシレート塩酸塩38%が得られた: 3.65(d、1)():3.8(d、IH);3.9
5(d、IH14,3(d’、IH15,3(d、、1
)():5.85(d、IH):6.9(S。 2H)ニア、0(a、IH)ニア、5−7.7(m。 10H)。 ジフェニルメチル3−アジドメチル−7−(イミダゾー
ル−2−イル)アミノセフ−3−エム−4−カルボキシ
レート2601ng、アニソール1−及びTFAI−の
混合物を周囲温度で30分間攪拌し、次いで蒸発乾固し
た。該残留分を最小量の塩化メチレン/MeOH中に溶
かしかつエーテルで沈殿させ、乾燥後、3−アジドメチ
ル−7〜(イミダゾール−2−イル)アミノセフ−3−
エム−4−カルボン酸トリフルオル酢酸塩76%が得ら
れ、該生成物は溶剤A中で以下のN M Rを有してい
た: 3、FI 5 (d 、 I H) : 3.75 (
d 、 I H) :4.0(d、IH14,5(d、
IH15,25(d + IH):5.75(d 、I
H)ニア、(1(s、 −2H)。 とのNMRはデルタ−2異性体が20%存在することを
示す。 EtOH/TFAI Ome/1tne中の3−アジド
メチル−7−(イミダゾール−2−イル)アミノセフ−
エム−4−カルボン酸トリフルオル酢酸塩1601ng
の攪拌溶液を周囲温度及び圧力で10%w/w /eラ
ジウムーオンーカーボン上で水素化した。2時間後、該
混合物をケインウ土のノミラドを通して濾過しかつ該パ
ッドを塩化メチレン/ MeOH/ HOAc90 :
5 : 5 v/v/v 250m/!で洗浄した。 合したF液を蒸発乾固しかつ該残留分で最小量の塩化メ
チレン/ M e OH中に浴かしかつエーテルで再沈
殿させた。該沈殿物を沖過しかつ窒素下に乾燥させて、
吸湿性の固形物として3−アミノメチル−7−(イミダ
ゾール−2−イル)アミノセフ−3−エム−4−カルボ
ン酸ジトリフルオル酢酸塩45%が得られ、該生成物は
溶剤A中で以下のNMRを有していた: 3.2−3.8(m、4H):5.05(d、IH):
5.55(d、IH16,9(s、2H)。 このNMRはデルタ−2異性体30%が存在することを
示す。 例2〜4 例1に記載の一般的方法ヲ、(エトキシメチレン)アン
モニウムクロリドの代りに適当な出発物質を使用して繰
返した、こうして以下の化合物が得られた: 00H 例 −R 例2 操作はDMF中で出発物質として2−クロルイミダシリ
ンを使用して1す0℃で、次いで周囲温度で3時間実施
した。生成物を溶離剤としてMeOH/水性炭酸アンモ
ニウム15:85→25 : 75 v/vを使用した
HPLC!によって精製シタ。TFA/トルエン−p−
スルホン酸塩トしての収率7%、NMTiL (溶剤人
中) : 3.5 (m、2H):3.7(m、4H)
:3.95(s 。 2H15,1(d、IH);5.6(d、IH):6.
9(s、2H)。 例3 トリエチルアミンl@量を含有するMeOH中で出発物
質として1−メトキシ−3−メチルベンズイミダゾリウ
ムを使用して0℃で1時間実施。反応混合物をTFAの
添加、蒸発及び溶剤としてMeOH/水性炭酸アンモニ
ウム30ニア0V/Vを使用したHPLOによる残留分
のfPI製によって後処理。塩化メチレン/ M e
OHからエーテルを用いた沈殿後の生成物の収率8%。 NMR(溶剤人中) : 3.53 (s 、 2 H
) : 3.6 (s。 3H13,81(d、IH):4.5(d、11():
5.06 (d 、 I H) : 5.5 (d、
I H) :6.7(s、2H)ニア、1−7.6(
m、4H)例4 DMF中で出発物質として4−クロル−1−メトキシメ
チルピリミジニウムプロミドを使用して周囲温度で4時
間実施。生成物を溶離剤としてMeOH/l−10Ac
10 : 90→20:80v/vを使用したHPLO
によって2回精製。塩化メチン/MeOHからエーテル
を用いた沈殿後の生成物の収率4%。NMR(溶剤人中
):3.25(s、3H):3.7(m、2H):4.
0(s。 2H) ; 5.15 (S 、’2H) i 5.1
5 (d、IH)# 5−65 (d s I H)
; 6−3 (d * 2 H) ;7−85(ds2
H);7−1(s 、2H)。 例5〜11 例1に記載した一般的方法全3−アミノメチル−7−(
イミダゾール−2−イル)アミノセフ−3−エム−4−
カルゼン酸の代りに3−アミノメチル−7−(2−(2
−アミノチアゾ−′ルー4−イル)−2−((z)−メ
トキシイミノ)アセトアミド〕セフ−3−エム−4−カ
ルゼン酸トリフルオル酢酸塩を、かつ(エトキシメチレ
ン)アンモニウムクロリドの代りに適当な出発物質を用
いて、以下の化合物が得られfc:例 −R 例5 出発物質として(1−エトキシエチリデン)アンモニウ
ムクロリドを所用して水中pH7で周囲温度で1時間実
施。生成物を溶離としてMeO)I/水/ HOAc
10 : 90 : lを使用したH P L Oによ
って精製。TFA塩としての生成物の収率5%、N M
R,(溶剤E中) ’ 2−2 (s + 3 t■
) :3.5(d、18):3.7(d、IH):4.
0(s 、3H):4.0−4.4 (m、2H):5
.2(d、IH):5.9(d、IH)ニア、1 (s
、III)。 例6 出発物質としてN、N−ジメチル−N−(ジメトキシメ
チル)アミンを使用してDMF中で周囲温度で1.5時
間実施。生成物を溶離剤としてMeOH/水/ HOA
e 10 : 90 : l v/v/vを使用したH
PLOによって精製。TFA塩としての生成物の収率6
%。NMR(溶剤人中):2.95(s、3H):3.
15(s、3H):3.2−3.6(m、2H):3.
8(s、3H):4−0(d、IH):4.3(d、I
H):5.0(d。 IH):fi、6(d、IH):6.7(a、IH):
8,3(s、IH)・ 例7 出発物質としてエチルベンズイミダートを使用してトリ
エチルアミン1当量の存在下にDMF中で周囲温度で2
.5時間実施。反応混合物をTFAの添加、蒸発及び溶
離剤としてMeOH/水/ HOAc 25 : 75
: 1 v/v/vを使用したHPLOによる残留分
の精製によって後処理。TFA塩としての生成物の収率
17%。NMR(溶剤人中) : 3.2 (d 、
I H) 3.15 (d 、 I H) :3.8(
d、IH):3.8(s、3H):3.9(d 、 I
H) : 4.8 (d 、 I H) : 5.1
(d 、IH):5.7(d、IH):6.8(s、
IH)ニア、4−7.9 (m 、 5)1 )。 例8 出発物%、!:してエチルN−フェニルホルムイミダー
トを使用してトリエチルアミン1当督の存在下にDMF
中で周囲温度で1.5時間実施。 生成物を溶離剤としてM e OH/水/ HOAc
2’ 0: 80 : 1 v/v/vを使用したHP
LOによって精製。TFA塩としての生成物の収率13
%。NMR(溶剤人中):3.2(d、IH):3.6
(d。 11():3.8(S、3H):3.8(d、III)
:4.7(d、IH):5.1(d、IH);5.7(
d、IH):6.7(s、IH)ニア、2−7.5(m
T 5 H) : 8.6 (s 、 l H) 。 例9 出発物質として4−クロル−1−メチルピリジニウムヨ
ーシトを使用して重炭酸ナトリウム3当甘の存在下に水
性r)MP中で周囲温度で3時間実施。生成物を溶離剤
として水/1(OAc/MeOH84: 1 : 15
−+79 : 1 : 20v/v/vを使用したHP
LOによってa製。最小量の塩化メチレン/MeOH溶
液からエーテルで沈殿させた後の生成物の収率20%。 NMR(溶剤人中):3.4(d、IH):3.7(d
、IH):3.9(s + 3H):4.0(s 、3
H):4.4(br S。 2H); 5.2(d、IH):5.l’15(d、I
H): 7.05 (s 、] IH) : 6.9
− 7.2 (br、2 H): 8.0− 8.5
(hr、2H)−例11 例9と同様に、但し出発物質として1−ベンジル−4−
クロルピリジニウムクロリドを使用して実施。HPLO
溶離剤水/HOAc/MeOH89: l : 10
v/v/v 、収率10%。NMR(溶剤F中) :
3.6 (s 、 2 H) : 3.9 (s 、3
H):4.O(s、3H):4.4(d、IH):4.
7(d 、 I H) : 5.2 (d 、 I H
) : 5.8 (d 。 IH)ニア、0(s、IH)ニア、05(t、IH):
7.3 (d 、 l I() : 8.1 (t
、 I H”) : 8.3(d、lH)。 出発物質として使用した3−アミノメチル−7−(2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−((Z)−
メトキシイミノ)アセトアミド〕セフー3−エム−4−
カルゼン酸トリフルオル酢酸塩は以下のようにして製造
することができる: 燐酸塩緩衝剤(pH6,4) 440 me中ノセホタ
キシム5.24 、の溶液にナトリウムアジド286、
及び沃化ナトリウム1.65.を加えかつ該混合物を7
0℃浴中に4.5時間攪拌しながら浸漬した。溶剤を沈
殿点まで蒸発させかつ次いで2N水性HOtでpHを2
5に調整した。生成した沈殿物を集め、水、アセトン及
びエーテルで洗浄しかつP2O5上で乾燥して、定量的
収率で3−アジドメチル−7−(2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)2−((Z)−メトキシイミノ)ア
セトアミド〕セ之−3−エム−4−カルボン酸が得られ
、該生成物は溶剤A中で以下の跳惧を有していた: 3.4 (d 、I H) : 3.7 (d 、I
If ) : 3.86(s 、3H):3.95(d
、IH):4.4(d。 IH) :5.15 (d 、 IH) ;5.78
(d 、11():6.75(s、IH)。 MeOH13―中のラネー・ニッケル16.の攪拌溶液
に0℃でM e OH/ T F A 14 ml /
1.131IIt中の3−アジドメチル−7−(2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−((Z)−
メトキシイミノ)アセトアミド〕セフ−3−エム−4−
カルボン酸2.96.の溶液を加えた。 泡立ちが止んだ後、該混合物をMeOHで希釈しかつ紙
を通して濾過した。ろ液を蒸発させ、残留分を溶離剤と
して水/HOAc/MeOH79:1 : 20 v/
v/vを使用したHPLOによって精製しかつ該生成物
をP2O5上で乾燥させて、3−アミノメチル−7−(
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−((Z
)−メトキシイミノ)アセトアミド〕セフー3−エム−
4−カルゼン酸トリフルオル酢酸塩(収率45%)を得
た、該生成物は溶剤A中で以下のNMRを有していた: 3.5−4.2(m、4H):3.9(s、3H):
5.1 5 (d 、I H) : 5.85 (d
、I H) ;6.75(s、IH)− 例12 水浴中に浸漬したアニソール25−中の7−C2−<2
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−((Z
)−1−t−ブトキシカルボニル−1−メチルエトキシ
イミノ)アセトアミド)−3−(1−ベンジル−4−ピ
リジニオ)−アミノメチルセフ−3−エム−4−カルゼ
ン酸プロミド3.09 、の攪拌溶液にTFA30tR
tを加えた。攪拌を周囲温度で1.5時間続けかつ溶剤
を蒸発させた。該残留分を最小量の塩化メチレン/Me
OH溶液からエーテルを用いて沈殿させかつ沈殿物を窒
素雰囲気内で捕集しかつ乾燥させた。次いで、以下のよ
うにしてオクタデシルシラン上でのHPLOによって精
製した:1、 溶離剤MeOH/水性炭酸アンモニウム
緩衝剤(pHfi ) 70 : 30 v/v2、
溶離剤、上記lと同じ。速度4.5 me 7分3、
溶離剤、MeOH/水性炭酸アンモニウム緩衝If (
pH7,2) 65 : 35 v/v、速FAj4.
5mgZ分 このようにして、7−(2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−((Z)−t−カルポキシー1−メチ
ルエトキシイミノ)アセトアミド)−3−(1−ベンジ
ル−4−ピリジニオ)アミノメチルセフ−3−エム−4
−カルボン酸プロミド(収率1%)が得られ、これは溶
剤A中で以下のN M Rを有していた:1.4(s、
6H):3.45(d、2H):43(d、2H);5
.05(d、IH):5.7(d。 IH):5.4(S、2H16,75(S、IH)ニア
、4 (s 、 5H) :6.8−7.0 (m、
2H);8.2−8.4(m、2H)。 出発物資は以下のようにして得ることができるニ ジオキサン180 ml及び水180I117!中の7
−アミノ−3−アジドメチルセフ−3−エムー4−カル
ボン酸48.及びNaHCO215,8gの攪拌浴液に
ジオキサン90me中の無水ビス(0−1−ブチルカル
ボン酸) 31tneを加えかつ90分間攪拌した。溶
剤を蒸発させ、水及びEtOAcを加えかつpHを2に
調部−した。該混合物を濾過しかつP液を蒸発させて、
3−アジドメチル−7−t−ブトキシカルボニルアミノ
セフ−3−エム−4−カルボン酸が得られた、これは溶
剤A中で以下のNMRを有していた: 1.4 (S。 9H13,55(d、2H);3.9(d、IH):4
.45(d、IH15,0(d、IH);5.45(d
、IH)。 FitOAc 400ml及びTFA5.2m/中の上
記3−アジドメチル誘導体】2.の溶液をパラジウムー
オンーカーゼン10%w/vi 9 y上で周囲温度及
び圧力で30分間水素添加した。該懸濁液をケイソウ土
を通して濾過しかつ泥液を蒸発させた。該生成物を0H
2ct2/λ+ e OH中の溶液から沈殿させて、3
−アミノメチル−7−1−ブトキシカルボニルアミノセ
フ−3−エム−4−カルボン酸が得られ、これはa、p
Mso中で以下のNMRを有していた: 1.4(s、9H):3.4−3.8(m、4H);4
.95(d、1H15,45(a、IH)。 水/DMF40mi/140mg中の3−アミノメチル
−7−t−ブトキシカルボニルアミノセフ−3−エム−
4−カルgン酸2,785 、の攪拌溶液に0℃で重炭
酸ナトリウム1.26.、次いで最小量のDMF中の1
−ベンジル−4−クロルピリジニウムプロミド1.42
3 、の溶液を加えた。周囲温度で18時間攪拌を続け
、次いで溶剤を蒸発させた。該残留分を溶剤として塩化
メチレン/MeOH/HOOOH100: 0 : 0
→88 : 6 : 6 v/v/vを使用したシリカ
上で0℃でのクロマトグラフィーによって精製すること
により% 7−t−ブトキシ−カルボニルアミ/−3−
(1−ベンジル−4−ピリジニオ)アミノメチルセフ−
3−エム−4−カルボン酸プロミド(収率70%)が得
られ、これはd6DMSO+CD3COOD中で以下の
NMRを有していた=1.4 (s 、9H) ;3.
5 (s 、 2H) :4.2−4.4(m、2H)
:4.95(d、IH):5.4 (d 、 IH)
: 5.4 (S 、 2H) ニア、45(s、5H
)ニア、0−7.3(m、2H):8.2−8.5(m
、2H)。 塩化メチレン2.5m/!中の7−アミノ−3−(l−
ベンジル−ピリジニオ)アミノメチルセフ−3−エム−
4−カルボン酸プロミド1.84゜の攪拌溶液にTFA
2.5−を加えかつ該溶液を周囲温度で1時間攪拌した
。溶剤を蒸発させかつ残留分を塩化メチレン/ M e
OH浴液からエーテルを用いて沈殿させ、次いで音素
下で捕集しかつ乾燥させた後、定量的収率で7−アミノ
−3−(1−ベンジル−4−ピリジノ)アミノメチルセ
フ −3−エム−4−カルボン酸プロミドが得られ、こ
れは溶剤A中で以下のNMRを有する: 3.6(s、2H);4.4(brs、2H):5.1
(s * 2 H,) : 5−4 (s + 2
H) : 7.1 (d、2H)ニア、45(s、5H
):8.2−8.6(m、2H)。 塩化メチレン1.5mg中の7−アミノ−3−(l−ベ
ンジル−4−ピリジニオ)アミノメチルセフ−3−エム
−4−カルボン酸ブロミF 296■の攪拌溶液にN、
O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド310tを
加えた。周囲温度で1時間攪拌することにより、トリメ
チルシリル7−ドリメチルシリルアミノー3−(1−ベ
ンジル−4−ピリジニオ)アミノメチルセフ−3−エム
−4−カルボキシレートプロミドが得られ、これをその
まま使用した。 塩化メチレン15−中の2−((Z)−1−1−ブトキ
シカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)−2−(2
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)酢酸(英国特
許第1,603,989号明細書)285■の攪拌溶液
にN−メチルモルホリン55tを加えた。−45℃に冷
却した攪拌反応混合物に(クロルメチレン)ジメチルア
ンモニウムクロリド71■を加えた。次いで、なお−4
5℃でかつ注入器を用いて、トリメチルシリル7−ドリ
メチルシリルアミノー3−(1−ベンジル−4−ピリジ
ニオ)アミノメチルセフ−3−エム−4−カルボキシレ
ートプロミド403■の塩化メチレン溶液を加えた。次
いで、攪拌した反応混合物を周囲温度まで加温しかつ溶
剤を蒸発させた、それにより7−(2−(2−トリチル
アミンチアゾール−4−イル)−2−((Z)−t−t
−ブトキシヵルゼニルー1−メチルエトキシイミノ)ア
セトアミド〕−3−(1−Sフジルー4−ピリジニオ)
アミノメチルセフ−3−エム−4−カルゼン酸プロミド
が得られ、これを更に精製することなく使用した。 例13 出発物質として7−[2−(2−)ジチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−((Z)−1−1−ブトキシカ
ルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミド)
−3−(3−ジメチルアミジノ)メチルセフ−3−エム
−4−カルボン酸を使用して例12に記載の方法を繰返
した。該生成物をM e OH/水/ HOAc 20
ニア9: 1 v/v/v (速度4.5mg/分)
を使用したオクタデシルシランカラム上でのHP T、
Oによって精製した、こうして7−(2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−((Z)−カルボキシ
−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミド〕−3−(
3−ジメチルアミジノ)メチルセフ−3−エム−4−カ
ルデン酸トリフルオルアセテート(収率10チ)が得ら
れ、これは溶剤A中で以下のNMR金有していた: 1.4 (s 第6 H) ; 3.05 (d −6
H) 第3.4(s、2H);4.0(d、IH);4
.3(d、IH);5.0(d、IH);5.7(d、
IH);5.7(s、IH);8.3(a、IH)。 出発物質は、1−ベンジル−4−クロルピリジニウムプ
ロミドの代シに出発物質としてN。 N−ジメチル−N−(ジメトキシメチル)アミンを開用
して例12の第4.第5.第6及び第6部を繰返すこと
によって得ることができる。 このようにして3−(1−ベンジル−4−ピリジニオ)
アミノメチル基の代りに(3−ジメチルアミジノ)メチ
ル基’t−;’gする、例12の第2、第3.第4及び
第5部で得られたものに相応する一連の中間体が得られ
た。これらの全ての中間体の特性′t−NMRによって
表わす。 例14〜15 (エトキシメチレン)アンモニウムクロリドの代りに適
当な出発材料を使用して例1に記載の一般的方法を繰返
した、こうして以下の化合物が得られた: 例 −R収率% ゝH 例14 出発物質として2,3,4,5,6.7−テトラヒドロ
−1−(メトキシメチレン) −1H−アセピニウムメ
タンスルホネートを使用してDMF中0℃で実施。生成
物溶離剤としてMe OH/水性炭酸アンモニウム20
: 80 v/vを使用し九HPLOKよッテ精製:
NMR(溶剤人中);1−4−1.8(m+8H):3
.3−3.7(m、4H):3−55 (s + 2H
):4−1 (d 、IH) :4.3 (d 、 I
H) : 5.0 (d 、 I H) : 5.5
(d、IH):6.75(s、2H):8−3(s。 IH)。 例15 出発物質としてN、N−ジメチル−N−(ジメトキシメ
チル)アミンを使用してDMF中0℃で実施。生成物を
溶離剤としてMeOH/水性炭酸アンモニウムを使用し
たHPLOによって精製。NM几(浴剤人中)=3.1
(d、6H);3.5(s、2H14,35(d、IH
):4.1(d 、 I H) : 5.05 (d
、 I H) : 5.5 (d。 IH);6.8(s、2H):8.1(s、IH)。 例16〜22 例5〜11に記載の一般的方法を同じ3−アミノメチル
セファロスポリン誘導体を使用して繰返した、他にこと
わりの無い限シ、出発物質としては適当なりコル複素環
式化合物を使用し、反応はDMF/水2 : 1 v/
v中でN aHOo33当d・の存在下に室温〜40℃
の範囲の温度でかつ1〜4時間に渡って実施した。生成
物をオクタデシルシランカムラ上でのHPLOによって
精製し、こうして以下の化合物が得られた: 例 −R収率 脚注 17 −0H=NH−OH2000H104占H2O0
0H ■ 21 −0H=NH−ON 17 12,5,13■ 脚注 1、 出発物質は相応するクロル複素環式化合物でめっ
た。 2、HPLO溶離剤M e OH/水/ HOA c
27 ニア4: 1 v/v、/’v − 3、NMR(溶剤人中) : 2−3 (m 、 6
H):3.5(m、2H):3.8(s、3H):3.
9(s、3H):4.4(m、2H):5.15(d、
IH):’5.8(d、IH):6.9(S。 11():6.9(d 、 IH):8.1 (d 、
]Il)。 4、 出発物質はt−ブチル2−(エトキシメチレンア
ミノ)−アセテートであった。反応はDMF中で20%
モルのトリエチルアミンを用いて実施した。生成物を脚
注2に記載のようにして精製しかつTFAで30分間処
理してt−ブチルエステルを分解させた。 N)tlR(溶剤人中):3.6(m、2H):3.8
5(s、3H):4.05−4.45(m。 4H15,15(d、IH):5.8(d、lr。 ;6.8(S、IH);8.1(s、IH)。 5、HpLo溶離剤MeOH/水/ HOA c 20
: 79: 1 v/v/v 。 6、NMR(溶剤人中):1.24(t、3H):3.
4 (d 、IH) :3.7 (d 、IH) :
乏4.0(s、3H):4.22(q、4H):4.4
(s、2H):5.2(s、2H):5.25 !(d
、IH): 5.85(d、IH17,0(s、IH);7.1 −
8.3 (m 、4H’)。 7 出発物質は2−クロルイミダゾールと1−ブチルブ
ロムアセテートとをCH20t2/水性水 “酸化ナト
リウム中で硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウムの
存在下に反応させて1−1t−ブトキシカルゼニルメチ
ルー2−クロルイミダゾールとすることによりM造した
。この化合物とトリメチルオキソニウムテトラフルオル
ボレートとを0H20t2中で反応させるととにより、
1−1−ブトキシカルボニルメチル−2−クロル−3−
メチルイミダゾリウムテトラフルオルゼレー)e’[’
c : NMR(d DMSO中):1.5(s、9H
):3.9(s。 3H):5.17(8,2H)ニア、81(d。 IH)ニア、85(d、IH)。 3、 )(PLO溶離剤MeOH/水/ HOAc 1
3 :86: 1 v/v/v − INMR(溶剤人中):3.68(s、3H);3.9
6(s、3H):4.24(m、2H): 4.86(
s、2H):5.2(d 、tH):5−8(、d、I
H):6.94(s、IH)ニア、3(s、2H) LO,HPLO溶離剤MeOH/水/ HOAc 10
:89: 1 v/v/v − +1.NMR(溶剤F中):3.4(d、tH):3.
7(d、IH); 4.0(S、3H14,4(s、2
H):5.1(s、2H):5.22(d、1)():
5.81(d、111)ニア、0(S。 IH)ニア、1−8.3(m、411)。 [2反応はN−エトキシメチレンシアンアミド2当量、
3−アミノメチルセファロスポリン1当量及びトリエチ
ルアミン1当量を用いてDMF中で実施した。 13、NMR(溶剤人中):3.5(d、111):3
.6(d、IH);3.92(s、3H):4.0 (
d 、I H) : 4.4 (d 、I H):5.
05(d、IH):j、8(d、IH):6.8(S。 I H) : 8−3 (S + I H) 。 14 反応はt−ブチルシアノアセテート3轟量及び3
−アミノメチルセファロスポリン1当量及び触媒量のT
FAを用いてDMF中で60℃で7時間実施した。 15、NMR(溶剤人中) : 3.6 (d 、 I
H) :3.8(d、1N):3.9(s、3H):
4.0(m、2 H) : 5−1 (d + I H
) : 5.9 (d +I H) : 6,8 (s
、 I H)・例23〜52 3−アミンメチルセファロスポリン誘導体としての3−
アミノメチル−7−(2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−((Z)−1−カルボキシ−1−メチル
エトキシイミノ)−アセトアミノコ−セフ−3−エム−
4−カルゼン酸及び適当な第四級化した複素環式出発物
餉を使用して例5〜11に記載の一般的方法を繰返した
、この際反応はDMF/水5 : 2v/v中でNaH
CO22〜4当量の存在下に室温〜45℃の範囲の温度
で1〜4時間実施した。生成物をオクタデシルシランH
P L Oカラム上で精製した、こうして以下の化合物
が得られた:H5 例 −R収率 脚注 脚 注 1. 出発物質は相応するクロル複素環式化合物であっ
た。 2、HPLO溶離剤M e OH/水/ HOAc 2
0−25ニア 9−74 : 1 v/v/v 。 3、NMR(溶剤F中) ’ 1−5 (s T 6
H) :3.4(d、IH):3.2(d、IH):3
.9(s + 3 H) : 4−4 (S T 2
H) : 5.2 (d 。 IH):5.85(d、IH)7.1(s、IH)6.
9−8.3 (m 、 4H)− 4、クロルピリジウム塩¥:t4−トリメチルシリルオ
キシピリジンとクロルメチルメチルスルフィド(溶剤に
非ず)とを反応させることにより得られた。抽出しかつ
エーテルで洗浄した後に、生成物を塩化オキサリルを用
いてクロロホルム中で60℃で8時間処理した。生成し
た4−クロル−1−メチルチオメチルピリジニウムクロ
リドは溶剤A中で以下のNMRを有していた:2.2(
s、3H):5.85(s、2H):8.4(d、2H
):9.26(d。 2H)。 5、)TPLO溶離剤MeOH/水/ HOAc 2
R: 71: ] v/v/v 。 6、NMR(溶剤A中) :’1.!56 (s 、
6H):2.12(S、3H13,42(d、IH):
3.7(d、IH):4.4(s、2H):5.22(
d 、IH):5.9(d 、IH);5.34(s+
2H)ニア、04(s、IH):6.9−7.2(m、
2H):8.2−8.6(m。 2 H) 。 7、HP L O溶離剤:MeOH/水/HOAc25
ニア 4 : l v/v/v 。 8、NMR(溶剤A中):1.5(s、6H):2.2
(s、3H):3.3(d、IH):3.5(d 、
IH) :3.9 (S 、 3I() :4.3(d
lIH):4.5 (d、IH): 5.1 (d 、
IH)5.7(d、IH):6.8(s、IH)ニア
、4(d、IH):8.1−8.3(m、2H)。 9、NMR(溶剤B中) : 1.6 (s 、 6
H) :2.5(s、3H’):3.4(d、IH):
3.7(d 、l H) : 3.8 (s 、 3
H) : 4.35 (m、2H):5・2(d、IH
):5.9(d。 I H) : 7.1 (s + I H) : 6.
8−7−1 (m。 2H):8.1−8.3(m、IT()。 10 例24の生成物をメタクロル過安息香酸を用いて
0H2CJt2中O℃で3時間酸化させた。 生成物はエーテルで沈殿させることにより嚇離した。 NMR(浴剤A中):1.48(s、6H):2.56
(8,3H):3.32(d、IH): 3.62 (
d、 1i−i ) : 4.24 (a 、 I n
):4.52(d、IH):5.08(d、18):
5.76(d、IH);5.24(d、111):5.
56 (d 、IH): 6.78 (s 、IH):
6.9−8.3 (m 、4 H) 。 11、NMR(溶剤人中): 1.52(s 、6H)
:3.2−3.8(m、2H):4.2(s、3H):
4.24(d、IH):4.52(d、IH):5.1
(d、IH); 5.78(d、IH);6.8(s、
IH)。 124−クロルピリジニウム塩は4−クロル−2−クロ
ルメチルピリジンとジメチルスルフェート2当量とを6
時間反応させることにより得られた。粗製反応混合物を
エーテルで洗浄しかつ乾燥させた: N M n (俗剤B中)ニー3.5(s、3H):4
−44 (s 、3H) :5.28 (s 、 2H
) :: 8.32 (d d 、 I H) : 8
.54 (d 、 I H):9.16(d、IH)。 13、HPLO溶離剤MeOH/水/ HOAc 20
: 79: 1 v/v/v − 14、NMR(溶剤B中):1.54(s、6H)3.
4−3.7(m、2H):3.95(s、3H): 4
.38 (s * 2 H) : 5−0 (s *
2 H) :5.27(d、IH):5.9(d、IH
)ニア、0 (s 、 I H) ; 6.8−7.4
(m 、 2 H): 8−0−8.6 (m 、2
H) −15出発物質の3−カルバモイル−1−メチ
ル−4−メトキシピリジニウム硫酸塩は、3−カルパモ
イルー4−メトキシピリジンと50%過剰のジメチルス
ルフェートとM e OH中で還境温度で18時間反応
させることにより得られた。溶剤を蒸発させかつ残留分
をエーテルで滴定した。NMR(Do中)二 3.8(S、3H):4.1(S、3H);7.7 (
d 、 IH)8.8 (d 、 IH) :9.1
(S 、IH)。 16、NMR(溶剤人中) : 1.45 (s 、
6H);3.3(d、IH):3.5(d、IH):3
.9(s、3H):4.3(d、IH):4.5(d、
IH):5.1(d、IH):5.7(d。 ] IH) : 6.8 (S 、 I H) : 7
.6 (d 、 I H):8.2(d 、 IH)
;8.75 (S 、 1l−1) 。 17 出発物質の2−カルバモイル−1−メチル−4−
メトキシピリジニウム硫酸塩は以下のようにして得られ
た。2−カルノ々モイルー4−メトキシビリジンーN−
オキシドをラネー・ニッケルを用いてM e OH中で
周囲温度で水素の存在下に還元しかつ生成物の2−カル
バモイル−4−メトキシピリジンをアセトンから再結晶
させた。この生成物を硫酸ジメチル(溶剤に非ず)と6
0℃で1時間反応させた。 結晶塩を冷却した反応混合物から分離しかつエーテルで
洗浄した。NMR(D20中):3.8(s、3H):
4.16(s、3H):4.2 (s 、 3 H)
: 7.4−7.6 (m 、 l H)ニア、7(d
、IH):8.7(d、IH)。 18、NMR(溶斉IB中):1.55(a、6H):
3.4(d、IH):3.6(d、IH):3.9(s
、3H):4.3(d、IH):4.5(d、IH);
5.2(d、IH):5.9(d。 I H) : 7−1 (s + I H) : 6.
9−7.3 (m+2H);8.l−8,4(m、2H
)。 19、出発物質の2,3−シクロペンタノ−4−クロル
−1−メチルピリジニウムヨーシトは以下のように製造
した。塩素及びSO2の流れをクロロホルム中の2,3
−シクロペンタノピリジン−N−オキシドの溶液中を4
時間貫流させた。溶剤を蒸発させ、水を加えかつpHを
8に調整した。該混合物をスチーム蒸留しかつ有機生成
物を蒸留して2,3−シクロペンタノ−4−クロルピリ
ジンを得た。この化合物を過剰の沃化メチル(溶剤に非
ず)で0゜で処理した。結晶生成物をエーテルで洗浄し
た。 ’ NMR(D20中) : 2.2−2.6 (m 、 2H) : 3.2−
3.5 (m。 4H):4.2(s、3H)ニア、85(d、IH):
8.46(d、IH)。 20、HP L O溶離剤M e OH/水/ HOA
c 30 :69: l v/v/v 。 21、NMR(溶剤B中) ’ 1.5 (s 、6
H) :2.0−3.2(m、6H):3.5(m、2
H):4.5(m、2H);5.2(d、IH):5−
9 (d 、IH) ニア、O(s 、IH)7.0
(d、IH):81 (d、IH)。 22、HPLO浴離剤溶離OH/水性炭酸アンモニウム
(2g 、/ 1 ) 35 : 65 v/v 。 23、 N 、M R(溶剤B中):1.51(s、6
H):3.2−3.8(m、2H);4.36(s、2
H):5.22(d、IH):5.9(d、IH)、:
5.42(s、2H):6.93(s、IH)7.47
(s 、 5H)ニア、0−7.2.7.3−7.5゜
8.3−8.8(m、m、m、4H) 24、NMR,(浴剤B中) ’ 1.6 (s *
6 H) :3.5(n、2I():3.9(s、3H
):4.5(d、IH):4.7(d、IH):5゜2
(d。 IH):5.9(d、IH)ニア、05(s、IH):
6.9−7.5 (m 、 2 H) : 8.0−
8.4 (m。 2H)。 25 出発物質の4−クロル−X−(2−(t−ブトキ
シカルボニルアミノ)エチル〕ピリジニウムトルエン−
p−スルホン酸塩H以下(7)ようにして製造した。4
−ピリドン、N−t−ブトキシカルゼニルー2−メタン
スルホニオキシルエチルアミン及び炭酸カリウムをアセ
トン中で還流下に15時間加熱した。濾過した混合物を
シリカゲルクロマトグラフィーにおいて精製して、結晶
状固体として1−〔2−(t−ブトキシカルボニルアミ
ノ)エチル〕−4−ピリドンを得た。該生成物をトルエ
ン−p−スルホニルクロリトトトルエン中で還流下に反
応させた。分離した油状物をエーテルで洗浄しかつ乾燥
した。 N M R(溶剤B中):1.27(s、9H):2.
3 (s 、、3H) :3.3−3.7 (m、 2
H);4゜6(t、2H17,+2(c+、2H)ニア
、51(d、2H):8.4(d、2H):9.05(
d、2H)。 26、HP L O溶離剤MeOH/水/ HOAc
35−40; 64−59 : l v/v/v 。 27、NMR(溶剤人中) ’ 1−3 (s + 9
8 ) :1.52(s、6H):3.2−3.6(m
、4H):4.O−4,4(m、4H):5.2(d、
IH);5.88(d 、1)1);6.95(S 、
lh):6、s −7,2(m + 2 H) : 8
.O−8−4(rn 。 2H)。 28 該物質は例35の生成物を塩化メチレン/T F
A、 50 : 50 v/vと30分間反応させる
ことにより得られた。溶剤を蒸発させ、残留分をMeO
H中に溶かしかつ生成物をエーテルで沈殿させた。 29、NMR(溶剤B中) : 1.54 (s 、
6 II ): 3−2−3−7 (m 、 4H)
: 4.1−4.6 (m。 4 H) : 5.2 (d、 I H) : 5.8
s (d、IH)7.0(s、IH):6.8−7.
3(m、2H):8.O−8,4(m、2H)。 30 出発物質の3−ブロム−4−クロル−l−メチル
ビリジニウムヨージドは最小l・のMeOH中の3−ブ
ロム−4−クロルピリジンを大過剰の沃化メチルと周囲
温度で18時間反応させることにより得られた。生成し
た油状物をエーテルで摩砕することにより固体を得た。 N M R(d6DM80中):4.35(s、3H)
:8.55(d、IH):9.1(d、IH):9.6
(s、IH)。 31、HPLO溶離剤MeOH/水/ HOAc 30
: 69: l v/v/v 。 32、NMR(溶剤B中):1.6(s、6H):3.
5(m、2H):4.6(m、2H):4.2(d、I
H):4.9(d、IH)ニア、1(s。 tH)ニア、3(d、IH):8.4(d 、tH):
8.8(d、IH)。 33 出発物質は以下のようにして得られた。 MeOH中の4−クロル−3−メトキシピリジン−N−
オキシド及びラネー・ニッケルの混合物に3時間水素を
吹込んだ。浴剤を蒸発させて4−クロル−3−メトキシ
ピリジンを得た。この生成物と、MeOH及び大過剰の
沃化メチルとの混合物を周囲温度で18時間放置した。 溶剤を蒸発させかつ残留分をエーテルN M R(溶剤
F中):4.05(s、3l−T):4.3(s、3H
):8.3(d、IH);8.6(d、IH19,0(
S、IH)。 34、NMR(溶剤B中):1.6(s、6H);3.
5(m、2H):4.0(s 、3H):4.5(m、
2)T15.2(d、IH15,9(d。 IH)ニア、1(s、IH)ニア−1(m、IH):
8.1 (m + 2 H) − 35出発物質は3−フルオル−1−メチルピリジニウム
沃化物でありかつ反応混合物を40℃で7時間加熱した
。 36、NMR(溶剤B中) ’ 1.6 (s + 6
H) :3.5−3.7(m、2H):4.25(s
、3H):4.2(m、2H);5.2(d、IH):
5.9 (d 、 IH) ニア、1 (S 、 IH
) ニア、6−7.8(m、2H);8.1−8.3(
m、2H)−37、出発物質は以下のようにして得られ
た。DMF/水中の4−クロル−2−クロルメチルピリ
ジン及び酢酸ナトリウムの混合物を50℃で18時間加
熱した。溶剤を蒸発させかつ残留分を水からEtOAc
で抽出した。抽出した物質をシリカゲルクロマドグ2フ
イーによって精製した。この生成物全塩化メチレン中で
10係過剰の硫酸ジメチルで処理した。アミド生成物を
エーテルで洗浄して、2−アセトキシメチル−4−クロ
ル−1−メチルピリジニウムメチル硫酸塩金得た。NM
R(溶剤A中):2.13(s、3H);3.4(s、
3)1);4.2B(s、3H);5.5(s、2H)
;8.3(dd、IH);9.1(d、IH)。 38、NMR(溶剤A中):1.47(s、6H);
2.17 (s 、 3H) ; 3.2−3.6 (
m、2H)i 3−88 (S−3H) i 4.2−
4.7 (m−2H);5.1(d、IH);5.78
(d、IH);6.76 (s 、 I H) ; 6
.7−7.1.7.2−7.5゜8.0−8.4 (m
、m、m、 4I−I)。 39、出発物質は以下のようにして得られた。 0H2Ct2中の4−メチルチオピリジン及びブロムア
セトアミドの混合91Jf、周囲温度で18時間放置し
に0生成した沈殿物をエーテルで洗浄し、乾燥しかつメ
タクロル過安息香酸を用いて塩化メチレン/TF人中で
周囲温度で酸化した。溶剤を蒸発させかつ残留分をエー
テルで洗浄して、1−カルバモイルメチル−4−メタン
スルフィニルピリジニウムプロミドと1−カルバモイル
メチル−4−メタンスルホニルピリジニウムプロミドの
混合物を得た。 NMR(溶剤B中):3.65(s、3H)5.58(
s、2H):8.74(d、2H):9.38(d、2
H)。 40、HPLO溶離剤MeOH/水/ HOA c 1
5 : 84: l v/v/v − 41、NMR(溶剤A中):1.47(s、6H):3
.32(d、IH):3.6(d、IH):4.2(d
、IH14,52(d、IH);4.86 (s +
2 H) : 5−06 (d + I H) ;5.
76(d、IH):6.75(s、IH):6.8−7
.1.7.2−7.5.7.9−8.3(m。 m 、 m 、 4 H) − 42出発物質は4−クロル−3−フルオルピリジンを過
剰の沃化メチル(溶剤に非ず)と0℃で5日間反応させ
ることにより得られた。 結晶生成物をエーテルで洗浄しかつ乾燥して、4−クロ
ル−3−フルオル−1−メチルヒリジニウムヨージドを
得た。 NMR(溶剤A中):4.4(s、31■):8.6(
d、IH):9.0(d、IH19,6(d、 l)I
)。 43、NMR(溶剤B中):1.6(s、6H):3.
6 (m 、2 H) ; 4.O(s r 3 II
) : 4.5(m 、2 H) : 5.2 (d
r ] IH) : 5−9 (d。 I H) : 7.0 5 (s 、l H) : 7
.2 − 7.4 (m、IH):8.2−8.4(m
、IH);8.6−8.8(m、IH)。 44 出発物質は2−アミノ−4−クロルピリジンと過
剰の沃化メチル(溶剤に非ず)を周囲温度で2日間放置
して、固形物として2−アミノ−4−クロル−1−メチ
ルピリジニウムとすることにより得られた。 N M R(d6DMSO中):3.6(s、3H);
6.6 −6.7 (m 、I H) : 7.0 (
d 、I H)ニア、9(d、IH,)。 45、反応混合物を40℃で20時間加熱した。 46 NMR(溶剤B中):1.6(s、6H):3.
6 (m+ 2H):4.2−4.3(m、2H):5
.2(d 、 1’H);5.9(d 、 IH);5
.9−6.0(m、IH):6.3−7.5(m。 1l−1); 7.6−7.8 (m、IH)。 47、出発物質は3−アミノ−4−クロルピリジンと過
剰の沃化メチル(溶剤に非ず)の混合物を環境温度で1
時間放置して、固形物として3−アミノ−4−クロル−
1−メチルピリジニウムヨーシトとすることにより得た
。 NMR(溶剤F中):4.2(s、3l−1);7.9
−8.3 (m 、 3H)。 48、NMR(溶剤B中):1.6(s、6H):3.
6 (m 、 2H) ;4.4 (m 、 2H)
: 3.9(S、30):5.2(d、IH):5.9
(d。 IH):6.8−7.0(d 、IH);7.6(s。 IH)ニア4−8.0(d、IH)。 49、出発物質は以下のようにして製造した。rl1M
F/ジオキサン/水1 : 1 : 1 v/v/v中
の4−クロル−2−クロルメチルヒリシン、2−(t−
ブトキシカルボニルアミノ)エタンチオール及び重炭酸
ナトリウムの混合物を周囲温度で24時間放置した。該
生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
がっ硫酸ジメチル1当量で周囲温度で2時間処理した。 こうして、4−クロル−1−メチル−2−(2−(t−
ブトキシカルボニルアミノ)エチルチオメチル〕ピリジ
ニウム硫酸塩が得られた。N M R(0DOL3)
: ]、48 (s 、9tl):2.72(t、2H
):3.3(m、2H):3.68(s、3H);4.
2&(s、2H);4.5(s、3H)ニア、9(dd
、IH):8.26(d、IH);9.14(d、IH
)。 50 反応の終了時に浴剤を蒸発させかつ残留分をTF
Aで30分間処理した。 51、NMR(溶剤B中):1.48(s、6H):2
゜72(m、2H):3.04 (m、2H)?3.5
2(m、2H):3.88(s、3H):4.0(m、
2H):4.3(m、2H):5.14(d、IH);
5.84(d、IH):6.94(s * I H)
* 7.0 (m + 2 ’() 98.0 (m。 I H)。 52 出発物質は以下のようにして得ることができる。 2−クロルメチル−4−クロルピリジンと過剰のテトラ
メチルキノリンアジドとをCH2C62中で周囲温度で
24時間反応させて、2−アジドメチル−4−クロルピ
リジン、NMR(CDC63中) ’ 4.5 (s
+ 2 H) : 7−5 (rr+ 12H):8.
5(d、IH)を得た。この化合物をM e OH中で
無水酢酸2当量の存在下にラネー・ニッケルで周囲温度
で30分間還元して、シリカゲルクロマトグラフィーに
よって精製した彼、2−アセチルアミノメチル−4−ク
ロルビリジン、N M R(0DO43中):2,1(
s、3H):4.56(d、2H)ニア、3(m、2H
):8.48(d、2H)を44’c。この化合物を過
剰の硫酸ジメチルと40℃で30分間反応させて、2−
アセチルアミノメチル−4−クロル−1−メチルピリジ
ニウムメチル硫酸塩を得た。 NMR(溶剤F中):2.0(S、3I():3.44
(s、3H);4.3(s、3H);4.7(s 、2
H)’:8.2(m、2H):9.04(d 、IH)
。 53、NMR(溶剤B中):1.F+6(s、611)
1.98(s、3H):3.5(m、2H):3.9(
s、3H):4.4(m、4T−T):5.22(d+
I H) : 5−9 (d + 2 H) : 6
.9 (rn。 2H) ; 7.08 (s 、I H): 8.2
(rn 、1t−t)。 54 出発物質は以下のようにして得ることができる。 2−アジドメチル−4−クロルピリジンを2ネー・ニッ
ケルでM e OH中で無水ビス(0−1−ブチルカル
ボン酸2当量の存在下に周囲温度で1時間還元した。生
成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精
製することにより、2−1−ブトキシカルポニルアミノ
メチル−4−クロルピリジy、NMR(ODO/!、3
中):1.46(s、9H):4.44(d、2H);
5.4(m、IH);7.3(m。 2H):8.46 ((1,2H)を得た。この化合物
を過剰の硫酸ジメチルと40℃で1.5時間反応させて
、2−1−プトキクカルヂニルアミノメチル−4−クロ
ル−1−メチルピリジニウムメチル硫酸塩を得た。N
M T’t (CDCl2中):1.46(s、9H)
:3.6(s、3l−1):4.36(s、3H):4
.72(d、2H):6.6(m+ IH)ニア、9(
m、2H);9.02(d、IH)。 55 反応の終了時に、粗製生成物をTFAで胸囲温度
で30分間処理した。 56、T(PLO溶離剤MeOH/水/HOAc 5−
10 :94 ニー 89 : 1. v/v/v。 57、NMIL(溶剤B中):1.52(s、6H):
3.5(m、2H):3.92(s、3H):4.36
(s、4H):5.2(a、1)():5.9(d、I
H)ニア、04(m、2H)ニア、06 (s + I
H) :8−3 (rn + IH)。 58 出発物質は以下のようにして得ることができる。 4−メチルチオピリジンと2−ブロムエタノール5当量
とを40℃で18時間反応させ、エーテルから沈殿させ
た後、1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチオ
ピリジニウムプロミド、NMR(溶剤B中):2.68
(s、3T1):3.8(t、2)();4.5(t、
2H17,9(d、2)1)−86B(d、2H)を得
た。この化合物をメタクロル過安息香酸を用いて0H2
Ct2/TFA中で周囲温度で3時間酸化して、1−(
2−ヒドロキシエチル)−4−メタンスルフィニルピリ
ジニウムプロミドと相応するスルホンの1:1混合物を
得た: N M R(溶剤F中)=3.0(s、3H)
;3.56(s、3I−1):3、s、−4,i (m
、’ 2H):4.7−5.0(m。 2H):8.5(d、2H):8.72(d12H);
9,24(d、2H):9.44(d、2H)。 59、HPLO溶離剤hl e OH/水/HO’Ac
l 5−20:8 4−79 : 1 v/v/v
。 60、NMR(溶剤B中):1.54(s、6H):3
.42(d、IH):3.68(d、IH):3.72
(t、2H):4.2(t、2H):4.2(d、IH
):4.48(d、IH):5.2(d、IH15,7
6(d、IH)ニア−04(s r I H) : 6
.9−7−2 (rn 、2 H):8.O−8,4(
m、2H)。 61 出発物質は以下のようにして製造することができ
る。4−メチルチルピリジンとクロルアセトン5尚量と
を40〜50℃で18時間反応させて、l−アセチルメ
チル−4−メチルチオピリジニウムクロリド、NMR(
溶剤B中):2.27(s、3H):2.7] (s。 3H):6.0(s、2H)ニア、93(d、2H):
85(d 、2H)を得た。この化合物を僅かに過剰の
メタクリル安息香酸を用いてCH2Ct2/TFA中で
0℃で酸化して、l−アセチルメチル−4−メタンスル
フィニルピリジニウムクロリドを得た、NMR(溶剤B
中) : 2.32 (s 、 3 H) : 3.0
1 (s 、3H): 5.84 (s 、8.5 (
a 、2 H) ; 9.0 (d。 2H)。 62、NMR(溶剤B中): 1.52.(s 、6H
):2.22(s、3H):3.46(d、1l−1)
:3.74(d、IH):4.4(s、2H);5.2
5(d、IH15,9(d、II():5.23 (s
* 2H) :6.97 (s 、lH) :6.9
−7.2(m、2H)ニア、9−8.3(m。 21() 。 63、この物資は例49の生成物に相当する1−ベータ
ーオキシドである。これはこの先駆物質からメタクロル
過安息香酸と0H20t2/TFA中で0℃〜周囲温度
で30分間反応させることにより得られた。NMR(溶
剤B中):1.6(s、6H):2.22(s、3H)
;3.64(d、IH):3.88(d、IH);4.
44 (S + 2 H) ; 5−06 (d +
I H) :6.1 (d 、 IH) ;5.23.
(s 、 2■1) ニア、16(S、IH);6.9
−7.2(m、IH): 7−9−8.3 (m +
] ] ) 。 64 出発物質は以下のようにして得ることができる。 4−メチルチオピリジンと2−ジメチルアミノエチルク
ロリド塩酸塩1当量とをBtOH中で還流下に18時間
反応させて、1−(2−ジメチルアミノエチル)−4−
メチルチオピリジニウムクロリド、NMR(溶剤B中)
:2.7(s、3H):2.87(s、6H);3.7
5(t 、2H):4.92(t 、2H);7.98
(d、2H18,84(d、2H)を得た。この化合物
をメタクロル過安息香酸を用いてCH2C62/TFA
中でO℃〜周囲温度で40分間酸化して、1−(2−ジ
メチルアミンエチル)−4−メタンスルフィニルピリジ
ニウムクロリドを得た、NMR(溶剤B中):3−0(
s、6H):3−34(s、3H):3.87(t、2
m−1):5.16(t、2H):8.52(d、2H
):9.36(d、2H)。 65、NMR(溶剤B中):1.54(s、6H)2−
86(s、6H):3.4−3.8(m、4H): 4
.3−4.7 (m 、4H) : 5.22 (d
、IH):5.9(d 、1H17,02(s、1M)
:6.9−7.2(m、2)T);8.1−8.5(m
。 2H)。 66 出発物質は以下のようにして得ることができる。 4−メチルチオピリジンとN−アセチル−2−クロルエ
チルアミンとを80℃で4時間反応させ、0H2C62
溶液からEtOAc で沈殿させた後、1−(2−アセ
チルアミノエチル)−4−メチルピリジニウムクロリド
、NMR(溶剤B中):1.76(s、3H):2.6
9(s、3H):3.6(t、2H):4.5 (t
、 2 H) : 7.87 (d 、 2 H) ;
8.64(d、2H)を得た。この化合物をメタクロル
過安息香酸1当量と0I(20z2/TFA中で0℃〜
周囲温度で反応させた。この生成物を0H20t2/
M e 08M液からエーテルで沈殿させて、1−(2
−アセチルアミノエチル)−4−メタンスル・フィニル
ピリジニウムクロリドを得た。NMR(浴剤B中) :
1.76 (s、3H):3.0(s、3813.6
6(t。 2H):4.74(t、2H):8.47(d。 2H):9.22(d 、2H)。 セファロスポリン出発物質は以下のようにして製造する
ことができる。 無水塩化メチレン415m/中のD M F 5.8−
の攪拌混合物に一10℃で塩化オキサリル6.15m1
.を滴加した。−10℃で30分間攪拌を継続して、(
クロルメチレン)ジメチ゛ルアンモニウムクロリドのゼ
ラチン状の白色沈殿物を得た。この攪拌懸濁液に2−(
(Z)−1−1−ブトキシカルボニル−1−メチルエト
キシイミノ)−2−(2−)ジエチルアミノチアゾール
−4−イル)酢酸40.0 、’。 次いでN−メチルモルホリン8.80−を注入した。−
5℃〜−15℃で30分間攪拌した。 もう1つのフラスコ中で、無水塩化メチレン15〇−中
の7−アミノ−3−アジドメチルセフ−3−エム−4−
カルボン酸17.85゜の懸濁液をN、O−ビス(トリ
メチルシリル)アセトアミド34.5mlと共に1時間
攪拌して清澄なオレンジ色の溶液を得た。この溶液を注
入器を用いて前記の酸クロリド溶液に移した、その添加
中には−lo℃で攪拌した。次いで、反応混合物をネ温
に加熱しかつ更に90分間攪拌した。次いで、該混合物
を水5o。 −中に注入しかつEtOAc(3X 500we )
”71’抽出した。合したEtOAc抽出物を水で洗浄
し、乾燥(Na2s04)Lがっ溶剤を減圧下に蒸発さ
せて鈍黄色のフオームを得た。この粗製生成物を塩化メ
チレン中に溶解きせがっキーイルゲル60 125fの
カラムに供給した。 塩化メチレン/MeOH/HOAc96 : 2 :
2v/v/vで溶離して、3−アジドメチル−7−[2
−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−
((Z−1−t−ブトキシカルボニル−1−メチルエト
キシイミノ)−アセトアミド]セフ−3−エム−4−カ
ルボン酸46,4 、を白色フオームとして得た。 NMR(溶剤A中):1.30(s、9H):1.35
(s、6H):3.37(d、IH): 3.65 (
d 、I H) : 3.9 (d 、I H) :4
.35(d、IH):5.10(d、IH):5.7(
d 、1’H):6.66(s 、IH)ニア・25(
s 、15H)。 ラネー・ニッケル10.2.の水性スラリーを1回でM
eOH60−及びTFA60−の混合物中のアジド20
.0.の攪拌溶液に加えた。 激しい泡立ちが観察された。1時間攪拌しかつラネー・
ニッケルをケイソウ土を通した濾過により除去した。こ
のフィルターパッドをMeOHで十分に洗浄しかつ洗浄
物を濾液と合した。浴剤を減圧下に蒸発させて、淡緑色
の固形残留分を得、これを次いでT FA 60mと水
1.5−の混合物と共に2時間攪拌した。 この混合物を蒸発乾固しかつ残留分を水400meと共
に30分間激しく攪拌した。生成した溶液をケイソウ士
を通して俗解してないトリフェニルメタノールを除去し
かつ該濾液をダイアイオン(Diaion ) HP
20樹脂1tのカラムに供給した。該カラムを水500
−で溶離して無機物質を除去し、次いで水性M e O
Hl : l v/vで溶離した。HP L Oによっ
て生成物が含有されていることが判明したフラクション
を減圧下に蒸発させることにより、淡黄色のフオームと
して3−アミノメチル−7−[:2−(2−、(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−((Z)−1−カル
J2キシー1−メチルエトキシイミノ)アセトアミド〕
セフ−3−エムーカルデン酸4,20 、が得られ、こ
れは以下のNMR(溶剤人中)を有していた: 1.4
(s 、 6 H) ; 3.1−3.8 (コンプ
レックス 4H);4.95(d、IH):5.7 (
d + H) : 6.72 (s r I H) 。 例53〜55 例19例5及び列6に記載の方法をそれぞれ繰り返した
が、例36の生成物を出発物質として使用し、次の化合
物を生じた。 H5 例 −R収率チ 脚注 脚注 1、反応は、(エトキシメチレン)アンモニウムクロリ
ド4当量及びトリエチルアミン8当量を使用してDMF
中で環境温度で6時間実施した。溶剤は、蒸発され、残
滓は、クロマトグラフィーによってHP20樹脂で水、
さらにアセトニトリル/水5〜15:95〜85V /
Vを溶離剤として使用して精製された。 2、NMR(溶剤B):1.55(s 、6H):2゜
29 (s、3 H) : 3.2〜4.0 (m 、
4 II) :4.1〜45 (m 、4 H) :
5.2 (d 、L H) :5.84(d 、LH)
ニア、02(s 、LH)ニア、l’6(m、2H)ニ
ア、54(m、2H);6.9〜7.2 (m 、 2
H) ; 7.8〜8.4(m、2H)。 3、反応は、DMF/ld : 1 v / v中で1
−エトキシエチリデンアンモニウムクロリド15尚1及
び重炭酸ナトリウム15当量を用いて0℃〜環境温度で
1時間実施した。溶剤は、蒸発され、残滓は、HPLC
によってオクタデシルシランカラムでMeOH/水/
HOAc 15〜20 : 84〜79 : l v/
v/vを使用して精製された。 4、NMR(溶剤B中):1.54 (s 、 6H)
;2゜13(s 、3T() ;2.29(s 、3
T() :3゜4〜3.8(m、4H):4.1〜4.
5(m、4H) ; 5.18(d 、LH);5.8
6(d 、LH);7.02(a、LH)ニア、14(
m、2H);7.54(m、2H);6.9〜7.2(
m、 2T() ’: a、o 〜8.4 (m 、
2H)。 5、反応は、DMF中でN、N−ジメチル−N−(ジメ
トキシメチル)アミン2当量を使用して還境温度で2時
間実施した。溶剤は、蒸発され、残滓は、クロマトグラ
フィーによってHp 20 II脂で水、さらにMeO
H/7JC20: 80v/vを溶離剤として使用して
精製された。 (3,NMR(溶剤B中)=1.52(!l 、6H)
:2−3(s 、3H) :2.99 (B−r 3H
) :3.16(s 、3H):3.4〜4.0(m、
41():4.2〜4.4(m 、4H) :5.14
(d 、LH);5.82(d、LH):6.96(a
、LH);7.14〜7.53(d、 d、4H):6
.8〜7゜2(m、2H):8.0〜8.4(m、2H
)。 例56 TFA (5rnt )中の7−C2−(’2− ト+
)fルアミノチアゾール−4−イル)−2−[(Z)−
1−t−ブトキシヵルゼニルー1−メチルエトキシイミ
ノ)アセトアミド:]、−3−、(1−エチル−4−ピ
リジニオ)アミノメチルセフ−3−エムーキーカル鱈z
キシレート(410■)の溶液を30分間放置した。次
に、水(0,5+++g)を添加し、さらに30分後、
溶剤を減圧下で蒸発させた。この残滓を水(25+++
4りで磨砕し、得られる溶液を珪藻土を介して濾過し、
不溶付トリフェニルメタノールを除去した。この濾液を
減圧下で蒸発させて乾燥し、橙色のガラス状物(310
mg)を生じ、これをHPLCによってオクタデシルシ
ランカラムチMeoH/水/HOAc30ニア 0 :
1 v / v / vで溶離して精製した。こうし
て、7−C2−C2−アミノチアゾール−キーイル)−
2−((z )−1−カルボキシ−1−メチルエトキシ
イミノ)アセトアミド〕−3−(1−エチル−キーピリ
ジニオ)アミノメチルセフ−3−エム−キーカルボキシ
レート(28m9 )f次のNMR(溶剤人中)を有す
る白色の固体として得た:1.43(t 、3H):1
.5(fi 、6H);3.43(d 、LH);3.
7(d 。 LH);4.22(q 、2H):4.35(br、、
2H):5.2(d 、LH);5.85(d 、LH
);6.77(d、LH)ニア、0(d、2H):8゜
25(br、2H)。 出発物質は、次のようにして得ることができる:還流無
水トルエン(60ml)中の1−エチル−4−ピリドン
(3,98g)の攪拌した溶液ニ再結晶すセタトルエン
ーp−スルホニルクロリド(6,18g)を添加した。 5分後、この反応混合物を室温に冷却し、トルエンをコ
9ム状沈澱物からデカンテーションした。との沈祿物を
エーテルで磨砕し、牛−クロル−1−エチルピリジニウ
ムトルエン−p−スルホネート(9,98g)を次のN
hm (n2o )を有する僅かに灰色がかった白色の
固体として生じた:1.6(t。 3H):2.36(s、3H):4.58(q、2H)
;7.32(d 、2H)ニア、66(d 、2H−)
:8.06(d 、2H):8.74(d 、2H)。 MaOH(170ml )中の3−アミノメチル−7−
t−ブトキシカル耐ニルアミノセフ−3−エム−4−カ
ルボン酸(3,281及びトリエチルアミン(4,17
ml )の攪拌した懸濁液に4−クロル−1−エチルビ
リジニウムトルエン−p−スルホネートを添加した。固
体は迅速に溶解し、橙色の溶液を生じた。2.5時間後
、溶剤を減圧下で蒸発させることによって除去した。こ
の残滓を水(400+++/りに溶解し、この溶液のp
)lを重炭酸ナトリウムを添加することによって°6.
Oに調節した。次に、この溶液をシアイオン(Dial
on ) II P 20樹脂(200+nIりのカラ
ムに与え、この樹脂によりまず水で溶靜し、次に残留す
る3−アミノメチル出発物質を水性アセトン4 : l
v / vで除去した。7−t−ブトキシカル耐ニル
アミノ−3−(1−ニーF−ルー 4−ピリジニオ)ア
ミノメチルセフ−3−エム−キーカルボキシレートを含
有する両分を合し、アセトンを蒸発させ、残滓を凍結乾
燥し、精彩な欠いた僅かに灰色がかった白色の固体2.
0gを生じた。 上記のアミノピリジニウム化合’JfllJ (250
m9)をTFA (0,66ml )に溶解した。30
分後、溶剤を減圧下で蒸発させた。この残滓を水(IQ
m/)に溶解し、この攪拌した溶液に粉末状重炭酸ナト
リウム(718m9)を添加し、引続きアセトン(5m
z)中の2−((Z)−1−t−ブトキシカルボニル−
1−メチルエトキシイミノ)−2−(2−)リチルアξ
ノチアゾールー4−イル)アセチルクロリド(280m
g)の溶液を添加した。この反応混合物を室温で1晩中
攪拌し、次いでEtOAcと水との間に分配した。 水相をN水性HC1で酸性にして…3.0とし、EtQ
Acで再抽出した。合したEtOAc抽出液を食塩水で
洗浄し、乾燥し、かつ溶剤を減圧下で蒸発させ、粗製出
発物質、7−C2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2((Z )−1−t ブトキシカルボニ
ル−1−メチルエトキシイミノ)−アセトアミド)−3
(1−エチル−キーピリジニオ)アミノメチルセフ−3
−エム−キーカルボキシレート(410即)、を黄色の
気泡体として生じた。 例57〜65 DMF (11ml )中の3−7ミノメチルー7−(
2−(2−アミノチアゾール−養−イル)−2−((Z
)−1−カルブキシ−1−メチルエトキシイミノ)アセ
トアミド〕セフー3−エムーキーカルメン112(19
4B?、04ミリモル)及び水(3m/)の溶液に0℃
で水の最小容量に溶解した重炭酸ナトリウム(403+
++)、4.8ミリモル)を添加し、引続き1−メチル
−キークロルキノリニウムヨーシト(122rng、0
.4ミリモル)を添加した、1時間後、この混合物をH
OAc (2δ8μt1牛、8ミリモル)で処理し、減
圧下で蒸発させて乾燥し・た・この残滓を水(6ml
)に溶解し、この溶液をHPLCによってオクタデシル
シランカラムでMeOH/水/ HOAe 40 :
60: l v / v / vを溶離剤として使用し
て精製した。この生成物を含有する両分を合し、MeO
T(を蒸発によって除去し、水性残滓を凍結乾燥し、生
成物(50%)を生じた。この一般的方法を使用し、適
当な四級複素環式化合物を用いて開始し、次の化合物を
得た。 H3 例 −R収率 脚注 α 脚注 1、NMR(溶剤人中):1.4(s、6H);3.5
2(br、2H);4.6(br、2H) ;4゜07
(@+ 3 H) ;δ、1(d、11();5.8
(d + L H) ; 6−7 (3,L H) ;
7.2〜8゜7(複合、6H)。 2、NMR(溶剤人中) : 0..72 (t 、
3 H);1.35(s、6H):1.65(m、2H
);3.4(、br、2H); δ、96(t、2H)
;4.2 (br 、2H) :5.03 (d 、
LH) ;5.71(d 5lH):6.65(s−I
H):6゜Q 2 (Q 、2 H) : 8.08
(q 、2 H)。 3、 出発物質は、次のようにして得ることができる〜
4−ヒドロキシピリジン(950〜)及びアセトン(3
Qml)中の1−ヨードプロパン(2,34m6りの溶
液を還流下で2時間粉末炭酸カリウム(2,Te1)と
−緒に攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、濾過
した。溶剤を濾液から蒸発させ、残滓をクロマトグラフ
ィーによって珪酸ダル60 (100gで塩化メチレン
/ MeOH100: 0〜80 :20 v / v
で溶離して精製し、1−n−プロピル−4−ピリドン(
1,05,lを次のNMR(CDCl2)含有する油と
しテ生じり:0.9(t、3H):1.75(m、2H
):3.7(t、2n);a、23(d、2H);’r
、2a(d、2H)。この物質を例56の第2の部分の
記載と同様に塩素化し、キークロル−1−n−プロビル
ヒリジニウムトルエンーp−スルホネ−1を生じた。 4、NMR(溶剤人中):1.4 (br 、 l 2
H) : 3゜3.2(d’、LH);3.56(d
、LH);4゜15(d、IH):+、36(d、lu
);屯4 (m 、l I() ; 5.05 (d
、L H) ; 5.75 (d 、L H) ; 6
.68 (s 、L H) ; 6−95(m 、21
() :8.1(d 、IH) :8.27(d、LH
)。 凸、出発物質は、脚注3に記載の方法と同様にして臭化
イングロビルを使用して得ることができる。 6、NMR(溶剤人中):1.4(s 、6H) ;1
.5(a 、9 H) ; 3.3 (d 、L H)
: 3,5.5 (a 、lH);4.15(a 、
LH):4.36(d 、LH):5.05(d 、L
H):5.75(d 、 LH) ;6.67 (1,
1)I) ;6.9 (mj2H);8.3(m、2H
)。 7、 出発物質は、次のようにして得ることができる:
t−ブチルアミン(3,Qm/)中の壬−ピロン(73
0mg)の溶液を3日間放置した。 過剰のt−ブチルアミンを減圧下で蒸発させ、残滓ヲク
ロマトグ2フィーによって珪酸グル60(20g)で塩
化メチレン/ MeOT(100: O〜90 : 1
0 v / v テ溶離してM製し、次のNMR(溶剤
A)を有する1−t−ブチル−キーピリドン(53om
g)を生じた:1.55(s、9H)S6.4(d、2
)1)ニア、6(d、2H)。この物質を例56の第2
の部分の記載と同様にして塩素化し、牛−クロルー1−
t−プチルヒリジニウムtルエンーp−スルホネートを
生じた。 8、NMR(溶剤人中):1.05 (br 、4 H
) : l。 4(s、6H):3.3(d、lH);3.6(d、L
H):3.75(m 、LH):4.18(d、LH)
:4.4(d、LH):5.1(d。 LH):5.77(d、1)1):6.69(s。 1 )() ; 6.9(m、2H);8.06(d、
LH);8.24(d、LH)。 9、 出発物質は次のようにして得ることができる:2
,6−ジカルゼキシー4−ピロン(100g)及びMa
OH(300ml )中のシクロゾロビルアミン(3,
5m/)の溶液を室温で1晩中攪拌した。沈澱した塩を
濾別し、真空下で乾燥し、かつ30分間200℃に加熱
した。得られる黒色のゴムを塩化メチレン(3X150
ml)で抽出した。この抽出液を濃縮し、クロマトグラ
フィーによって珪酸ダル60(100g)で塩化メチレ
ン/MeOH100:0〜δO: 20 v / vを
使用してPiv!し、1−シクロプロピル−4−ピリド
ン(1,26,lを次のNMTt (CDC13)を有
する油として生じた:1.03(m、4H);3.38
(m、LH):6.3(d 、2H);7.4(d、2
H)。この物質を例56の第2の部分の記載と同様にし
て塩水化し、キークロル−1−シクロプロピルピリジニ
ウムトルエン−p−スルホネートを生じた。 10、NMR(溶剤人中)’:1.4 (s 、 6
H) : 3.32 (dI I H) ; δ、57
(d、IH): ヰ、15(d 、IH);牛、36(
d、LH); ヰ、7(d 、2H);5.05(d
、LH);5.25(m、2H):5.75(d 、L
H);5.95(m、lH):6.68(a、LH);
6.95(m、2 H) : 7−95 ’(d 、L
H) ; 8.13(d 、IH)。 11、出発物質は、脚注3に記載した方法と同様にして
臭化アリルを使用して得ることができる。 12、NIIM (溶剤人中):1.4(a、6H);
3.28(a、In);3.55(a、lH);4.3
(br 、2 ■l ) : 5.05 (d、l H
) : 5.69(d 、LH) ;6.7(s 、
IT() ;7.1〜7゜+13(m、5H);8.4
〜8.8(m、2H)。 13、反応は、2−ブロムキノリジニウムプロミドを用
いて70℃で実施された。 14、NMR(溶剤人中):1.4(a 、 6H)
:2.7(s 、3H);3.53(br、2H):3
.95(s 、3 H) : 4−55 (br 、2
H) : 5.1 (d、LH);5.8(d、LH
):6.7(g。 LH);7.4〜8,6(複合、5H)。 15、出発物質は、次のようにして得ることができる:
4−クロルキナルジン(1,og)及びアセトニトリル
(3m/)中の沃化メチル(1゜12me)の溶液を暗
中で1晩中放置した。この反応混合物をエーテルで希釈
し、生じる1、2−ジメチル−4−クロルキノリニウム
ヨーシトの紫色の結晶を濾過し、かつ真空中で乾燥し、
l 81 myの収量を生じた。NMR(D20):3
.O(s 、 3H) ;ヰ、38(s、3H)ニア。 7〜8.75(複合、5H)。 16、 NMR(溶剤人中):1.4 (s 、 6H
) : 2.7(s 、 3 H) ;δ、27(a
、LH);3.53(d、LH):3.9(s、3H)
;ヰ、4(d。 LH):4.fi(d、LH);5.0(d、LH);
5.65(d 、LH):6.7([1、LH);7.
4〜8.6(複合、4H)。 17、出発物質は、次のようにして得ることができる:
粉末4,6−ジクロルー2−メチルキノリン(254I
v)をアセトニトリル(1mlV)中のトリメチルオキ
ソニウムテトラフルオルボレート(177mfiI)の
攪拌した溶液に添加し、攪拌を1晩中継続させた。溶剤
を蒸発させ、残滓をエーテルで磨砕し、4,6−ジクロ
ル−1,2−ジメチルキノリニウムテトラフルオルボレ
ート(2’96 mg’)を生じた。NMR(溶剤人中
):3.07(tr 、3H);4.44(s、3H)
;7.Q〜8.8(複合、4H)。 例66〜67a 例57〜65に記載の一般的方法を繰り返し、次の化合
物を得た。 脚注 1. 例54−〜62の標準的方法によって(との場合
には、DMFをアセトニトリルによって代えた)、適当
な3−アミノメチルセファロスポリン誘導体及び4−ク
ロル−1,2−ジメチルキノリニウムテトラフルメルゼ
レートから出発し、生成物をクロマトゲランイーによっ
てジアイオy(Dlaion)HP20SS樹脂で後処
理することにより製造した。 2、NMR(溶剤人中);2.73(s、3H):3゜
+ 4 (q 、2 H) *凸、98 (s ’+
3H) :4゜53(m、4H):5.02(d、LH
);568 (d 、L H) : 6.8 (s 、
l H) : 7.3(II 、LH);7.6〜8
.2(m、3H):8゜48(d、LH)。 3.3−7ミノメチルセフアロスポリン社、次のように
して得ることができる:塩化オキザlJル(337μt
)及びDMF(330μt)をCCH2C12(2(/
)K−101,テ添加し、30分間攪拌した。2−((
z)−t−ブトキシ力ルゼニルメトキシイミノ)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)酢酸及び
N−メチルモルホリン(510fit )を添加し、攪
拌を30分間継続させた。その間に別個のフラスコ中で
ジクロルメタン(8ml)中の7−アミノ−3−アジド
メチルセフ−3−エム−4−カルゼン酸(987mg
)の懸濁液’i N、0− ヒス(トリメチルシリル)
アセトアミド(1,91mJ)で処理し、かつ1時間攪
拌し、澄明な溶液を生じ、これを注入器にょって酸塩化
物溶液に移した。この混合物を一10℃で1時間攪拌し
た後、温度を環境温度に上昇させた。この混合物を水(
25ml )中に注入し、有機物をEtOAc (3X
25 ml ) T抽出した。この粗製生成物を短い
5IO2カラムによってKtOAc / HOAc 9
9 : 1 v / v中で濾過し、かつ蒸発させ、次
のNMR(溶剤人中)を有する5−アジドメチル−7−
[2−((Z)−t−ブトキシカキクン二ルメトキシイ
ミノ)−2−(2−トリチルアミツナアゾール−4−イ
ル)アセトアミド〕セフ−3−エム−4−カル7Izン
酸を生じた: 1.4(s 、 9H):3.35(d
、1T();3.63(d、IH);3.86(a、I
H);4.38(d、LH);4.49(s、2H):
5.09(d、LH);5.7 (d 、 IH);6
.73(a 、lH)ニア、29(m、15H)。 上記の3−アジドメチル化合物(0,5,9)を、0℃
に前冷却した9 0 v / v %水性TFA(10
mJ)に添加し、30分間攪拌した。うニー・ニッケル
(湿潤、0.3.lを添加し、この混合物を20分間攪
拌し、温度を環境温度に上昇させた。この混合物を濾過
し、濾液を蒸発させ、残滓を少量の水に溶解し、かつp
[(をNaHCOsで2.5に上昇させた。生成物をク
ロマトグラフィーによってシアイオン(Dialon)
CHP 20 Pカラムで水/CH3CN95 : 5
v/Vで溶離して精製し、3−アミノメチル−7−[
2−(2−7ミノチアゾールーΦ−イル’) −2−(
(Z )−カルゼキシメトキシイミノ)アセトアミド〕
セフー3−エム−4−カルーン酸を次のNMR(溶剤人
中)を有する両性イオンとして生じた:3.3(a、1
4t);3.44(d、la);3.56(a、1ii
);3.69(d、LH);仝−55(s 、2 H)
;5.01(d 、IT():5.72(d 、1)
()’:6.82(a、LH)。 4、 例54〜62の標準的方法によって適当な3−ア
ミノメチルセファロスポリン誘導体及びキークロル−1
−メチルビリジニウムヨーシトから製造した。 5.NMR(溶剤人中):1.16(t 、3H);3
゜18(d、IH);3.47(d、1)I);3゜8
(s’、3H);4.04(q、2H);4.12(d
、IH);牛、4(d、1)I)S4.95(d、LH
):5.58(d、LH);6.66(s、LH);6
.G)(m、LH)ニア、2(m、IT():8.O(
m、2H)。 6、 出発物質を2−(Z)−エトキシイミノ−2−(
2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)酢酸から例
23〜52の第2の部分に記載された方法によって得、
次のNMR(CDC63中)を有する3−アジドメチル
−7−[(Z)−2−エトキシイミノ−2−(2−トリ
チルアミンチアゾール−4−イル)アセトアミド〕セフ
ー3−エムーキーカルデン酸を生じた:1.29(t、
3H):3.3(d、LH);δ、54(d、II()
:δ、57(d、LH);牛、3(q、2H);養、3
8(d、II():4.97(d、lH):5.73(
q、LH);6.72(s、LH);7.26(m、1
5H)。 この3−アジドメチル化合物を上記脚注3の方法によっ
て還元したが、蟻奮狭を溶剤としてTFAの代りに使用
し、3−アミノメチル−7−[2−(2−アミノチアゾ
ール−小−イル)、−2−(Z)−(エトキシイミノ)
アセトアミド〕セフー3−エム−4−カルゼン酸を次の
NMR(溶剤人中)′lk有する両性イオンとして生じ
た:1,2(t 、3H);3.26(d 、L H)
; 3−48 (br s 、2 H) ; 3.6
8(d 、l H) ; 4.08 (q 、2 H)
: 4.97(d、LH):δ、66(d 、LH)
;6.6Q(s jIH)。 7、 出発物質を2−[(Z)−1−(t−ブトキシカ
ルボニル)シクロブドー1−イルオキシイミノ]−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)酢酸から
例23〜52の第2の部分に記載された一般的方法によ
って得、次のNIvI′R(溶剤人中)を有する3−ア
ジドメチル−7−(2−[(Z)−1−(t−ブトキシ
カル−2ニル)シクロブドー1−イルオキシイミノ)−
2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イルオキシ
イミノ)セフ−3−エムーキーカルゼン酸を生じた=1
,38、(@、 GIH) ;1.78(m 、 LH
) ;1.89(m、IH):2.35(m、4H):
3.45(d 、1)f):3.63(d 、IH):
3.9(a 、 l a ) ;ヰ、38(d 、LH
):5.1.3(d 、 LH) :5.’76 (d
、 LH) :6.68(s、LM)ニア、18〜7
.37(m、15H)O 上記の3−アジドメチルセファロスポリン誘導体を例2
3−L52の第2の部分に記載された一般的方法によっ
て還元し、3−アミノメチル−7−(2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−(2−((Z)−(1−
カル−キシ)シクロブドー1−イルオキシイミノ)アセ
トアミド〕セフー3−エムーキーカルボン酸を生じ、こ
れをクロマトグラフィーにヨッテジアイオン(DiaS
on ) CI(P 20樹脂で、後特性決定すること
なしに使用する前に部分的にn製した。 5、NMR(溶剤人中)?1.8(m、2H);2.3
9(m、4H):3.2Q(d、LH):3.51(d
、LH);4.22(d 、LH);4.4(a、l
H);ヰ、74 (a 、 2H) : 5.06(d
、II();5.21(d、LH);5.31(d 、
LH) :5.71 (d 、 LH) :6.03
(m 、L H) ; 6.75 (a 、 I I(
) ; 6.93(d、LH);7.32(d、LH)
:8.03(d、LH);8.21(d、LH)。 9、 例54〜62の標準的方法によるが、DMFをア
セトニトリルによって代え、適当な3−アミンメチルセ
ファロス目?リン誘導体及び1−71Jルーキークロル
ぎサジニウムトルエン−p−スルホネートから製造し、
生成物をクロマトグラフィーによってシアイオン(Dl
aion)HP20SS樹脂で精製した。 例68〜80 乾燥ジクロロメタン(511It)を−10°に冷却す し、塩化オキサフル(1,15m M )、引続きDM
F (1,15mM )ffi添加し、混合物’t−1
5゜〜−10°t1時間にわたって攪拌した0次いtこ
nに2−((Z)−2−アジドエトキシイミノ)−2−
(t−)リチルアミノチアゾールーキーイル)酢酸(1
mM)を、引続きトリエチルアミン(1,15mM)?
添加し、混合物を一15°〜−10°〒1時間攪拌した
。 他のフラスコ中で、ジメチルアセタミド(6ml )中
のTFAl、76モルを有するその部分塩としての7−
アミノ−3−(lメチル−4−ピリジニオ)アミノメチ
ルセフ−3−エムー生−カルIン酸(1,15mM)の
溶液をトリエチルアミン(2,08mM)″r!処理し
、桃色の懸濁液を活性化さAm酸を有するフラスコ中に
スポイトで注入し、引続キトリエチルアミン(1,15
m M ) ’e注入した。−10°?1時間および室
温で1時間攪拌した後、混合物を濾過した。溶液を蒸発
乾a−Jせ、EtOAc (50F++2 )と擦し、
濾過した。固体生成物を予め0°に冷却され7’CTF
A(1,51J)に添加し、水(150111/)中に
入nおよび濾過する前にこの温度130分間にわたって
1拌した。濾液を少fttで蒸発し、pH−2重炭酸ナ
トリウムで3〜4に調節した。生成物を、ジアイオy
(Dialon ) CHP20P W脂(粒径75〜
150μ)上tのクロマトグラフィーにより水中の増大
性割合のアセトニトリルで溶離して単離した。適当な留
分を集め、少量まf蒸発させ、凍結乾燥させ、その両性
イオンとして生成物を牛じた。 適当に保護されたチアゾール酸を出発して、この一般的
方法を用いて次の化合物が得られた。 例 −R収率チ 脚注 55 −CH=CH2NS !9 1 69 −H202 70−CTr CH=CH2203,472−CT((
CH,)234 3.7− 73 −CH,C0OH6
8,9 75−CH2Co2CT(31612,1376−0M
2CH20C2H5712,14,1577−CI(2
C=C)T 40 167δ−C)T2C)T2NH2
2917,18,19脚注 1、NMR(溶剤人中);3.24(a、LH);3.
48(d、IT();3.56(t、2H)3.86
(s 、3 H) ; 4−18 (m 、3 H)
; 4.43(d、 In);5.0(a、l H);
δ、61(d。 IH):6.79 (ta、IH) ; 6.89 (
d、LH)i7.41(d、LH);8.03(dl
1H);8.2(d、]、u)。 2.2−(2−トリチルアミンチアゾール−4−イル)
−2−(Z)−トリチルオキシイミノ酢酸から出発i
NMR(溶剤人中);3.34(d、LM);3.61
(d、LH);3.87(s、LH);4.31(II
、2H);5.12(a、1)();5.77(d、L
H);6.85(a、IH);6、Q7(d、2’H)
;8.11(m、2H)。 3、 チアゾール酸を五塩化リンを用いて活性化し、ギ
酸と共に2.5時間にわたる攪拌により脱保設を行ない
、最終生成物をシアイオンHP20樹脂上のクロマトグ
ラフィーで、引続き溶離液として水ニアセトニトリル8
0:20(v/l)を用いるHPLCにより単離する点
を除き、標準法を用いた。 4、NMR(溶剤人中);3.38(q、2H);3.
8!(s、3H): 牛、 31 (q −2H) :
4゜56(d、2H);5.01(d、 II();
5.2(m、2H);5.62(d、LH);5.9(
m。 LH);6.72(s、LH);6.9(d、IH);
7.31(a、LH);8.05(m、2H)。 5、最後のHPZC精製を除いて脚注3の変形法を使用
した^ 6、NMR(溶剤人中) ;1.72 (m、8H)
;3.38 (q、2H) ; 3.84 (s、3H
)i4゜23 (d 、 2 H) : 4.64 (
m、II();5.02(d、LH’);5.63(a
、LH);6.69(S、LH);6.9(d、LH)
;7.35(d。 L H):8.1 (m、2H)。 7、NMR(溶剤人中);1.2(d、6H);3゜4
(q 、2 H);3.8 (s 、3 T() ;
4.2 (m。 3H)i5.o(d、LH);5.7(a、LH);6
.7(s、L H) ; 7. O(m−’ 2 H)
: 8.1 (m、2H)。 8、 2−((Z)−t−ブトキシカルぽニルメトキシ
イミノ)、−2−(2−)クチルアミノ−チアゾ−4−
イル)酢酸(五塩化リンを用いて活性化した)がら出発
して標準法を用いた。 9、NMR(溶剤人中) i 3.38 (q 、2
H) ;3.85(s、3I();4.3(m、2H)
i4.48(s、2H);5.0(d、II−T);5
.65(d、LH) ;6.81 (s、IH);6.
9−7.3(m、、 2 H) i 8.05 (m
、 2 H)。 10.2−((Z)−1−(t−1トキシカルa?ニル
)シクロブドー1〜イルオキシイミノ〕−2−(2−ト
リチルアミノチアゾール−キーイル)酢酸(五塩化リン
を用いて活性化体)から出発して標準法を用いた。 11、NMR(溶剤人中) ’ 2.35 (m 14
H) ;3.35 (q 、 2 H) ;3.8
(s 、 3 H) :4.2(m、2H);牛、98
(d、 LH)i 5.66 (d、LH); 6.
’72 (s、LH); 6.83(m。 l H) + 7.2 (m 、 l H) ;8.
O(m 、 2 H)。 12、N−メチルモルホリンを塩基としてのトリエチル
アミンの代りに用いる点を除いて、標準法を用いた。 13、NMR(溶剤人中):3.38(q、2H);3
.67(s、3T();、3.85(s、3H);4゜
32(9,2H); 4.67 (s 、 2 H)
: 5.02(d、LH);5.64(d、1H)i6
.79(8、L H) ; 6.9 (m 、 I T
(): 7.3 (m−1)T );8.1 (rn
、 2 H)。 14、NMR(溶剤人中):1.06(t%3H);3
.1−3.9(m、6)I );3.85(s、3H)
;4.16(t、2H);ヰ、34(q、2H);5.
02(d、IH);5.64.(d、LH);’6゜7
3(a、L H) ;6.9 (m 11 H) :
7.3 (m 、 L H) ; 8.1 (m 、
I H)。 15、チアゾール酸出発物質を次のように製造しfco
エチル(Z+−2−ヒドロキシイミノ−2−(2−)リ
チルアミノチアゾールー4−イル)アセテート塩酸塩(
9,87P ) eDMF (50’mj)中に懸濁し
、炭酸カリウム(5,52ii’)および2− i o
モx f ルx −f 71/ x −f ル(2,
25mg )で処理した。室温″I%10日間にわたっ
て攪拌した後、混合物を水で希釈し、EtOAc中への
抽出、引続きCH2Cに!、2: EtOAc 98
: 2 (V/V )?溶離しなからシリカ上でのクロ
マトグラフィーにより、通常のように後処理した。エチ
ルエステルを1.2−ジメトキシエタン(1211&’
)中に溶解し、2 N NaOH水溶液(8,9+Il
t ) f添加17、混合物を還流下に2時間にわたっ
て加熱した。混合物音0°に冷却し、沈殿物を濾過し、
ジメトキシエタン/水(1:1.v/v)の混合物(2
X 10 ml )、次い!ジメトキシエタン/エーテ
ル(1’: 1 、、 v / v、]、 Omt)
〒洗浄1、y’c。沈殿物’fr DMSO(50mt
)中に!111!濁させ、2NHC1(10ml)−1
?酸性にし、水(500++Inで希釈した。沈殿物全
濾過し、水で良好に洗浄し、かつ乾燥させると、2−(
(Z)−2−エトキシエトキシ−イミノ)−2−(2−
トリナルアミノデアゾール−牛−イル)酢酸、NMR(
CDCl2中) ; −1,07(t、3)() ;
3.43(q、2H)i3.62(t、2H);4.2
3(t12−H) ;6.5(a、LH)i7.27(
g115I()、を生じた。 1Q、NMR(溶剤人中):3.29(d、II();
3.32(t、LH);、3.58(a、LH);3゜
9(s、3H);4.23(d、LH);4.5(d、
LH);4.72(a、2H);、5.o’7(d。 LH);5.68(d、II();6.82(s、LH
);7.0(m、IH);7.3(m、LH);8.1
(m、2H)。 17.2−((Z)−2−t−ブ)キシカル&=−ルア
ミノエトキシイミノ)−2−(2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル)酢酸;モノTFA塩として単離され
次生酸物、から出発して標準法を用いた。 15、NMR(溶剤人中):3.12(t、2H);3
.22(d、LM);3,52(d、1)();3゜8
3(@、3 H) ; 4.3 (’m 、 4 N
) ; 5.0 (d、iH);5.63(d、IH)
;6.79(s。 IH);6.9(m、LH);7.1(m、LH)i8
.05(m、2H)。 19、出発物質は次のように製造した。脚注15記載の
方法を用いて、エチル2−1Z)−2−プロムエトキシ
イミノ)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−斗−
イル)アセテートを1 、2−ジブロムエタンから製造
し、DMF 溶i中のアジ化ナトリウムと反応式せた。 クロマトグラフィーによる精製により、エチル2−((
Z)−2−アジドエトキシイミノ)−2−(2−トリチ
ルアミンチアゾール−キーイル)アセテートが生じ、こ
れを1.2−ジメトキシエタン中に溶かし触媒としての
5チ・ξラジウム/木炭(w/w )を用いて、室温お
よび大気圧r16時間にわたって水素添加した。触媒を
戸別し、溶液を無水ビス(o’−t−ジチル)カルジン
酸で室温を処理した。48時間後、反応は通常法!後処
理し、生成物を、ヘキサン: EtOAc 60:40
(v/v)ffi溶離しながら、シリカ上のクロマトグ
ラフィーにより単離した。エチルエステルをけん化(脚
注15参照)すると、2〜((Z )−2−t−ブトキ
シカルIニルアミノーエトキシイミノ)−2−(2−ト
リチルアミノチアゾール−4−イル)酢酸が得らnた:
NMR(CDCl 3 中) ’ Z 1.33 (t
r、9 T() + 3゜37(m、2K);4.27
(t、2H);δ、38(br@、LH);6.59(
s、LH);7.29(n、16H)。 20、NMR(溶剤人中) ;0.2−0.6 (m、
牛H);L]、5(m、LH);3.1δ(d、II(
’1: 3.49 (d 、L H) + 3.85
(s+d、 5 H);4.15(a、LH);ヰ、4
5(d、LH);4.99(d、In);5.6(d、
LH);6.69(s、LH);6.9(m、IH);
7.牛(m。 IH);δ、1(m、2)()。 21、(Z)−2−カル/マモイルメトキシアミノ−2
−(2−)リチルアミノチアゾールー牛−イル)酢酸(
486■)、1−ヒドロキシはンゾトリアゾール(15
6即)およびジシクロへキシルカルデジイミド(206
+9)を乾燥フラスコ中アルザン雰囲気下に入牡、ジメ
チルアセトアミド(4M1)中に溶かした。混合物を4
0分間にわたって攪拌すると活性化されたエステルが生
じた。これを次い1通常条件下に7−アミノセフアロス
ボリンと反応させた。 22、NMR(溶剤人中)ニア3.1に)(d、11(
”1;3.49(d、IH);3.82(a、3H)i
4.37 (m 、 4 H) ; 4.99 (d
、 L H) i 5゜65(d、LM);6.8(s
、 IH);7.2(m −2)1 ): 8.0 (
m 、2 H)。 セファロスポリン出発物質は次のようにして得ることが
tきるニー 7−アミノ−3−アジドメチルセフ−3−エムーキーカ
ルデン酸(170P)全水(750ml)中に攪拌して
懸濁させ、注童深く重炭酸ナトリウム(607)、引続
きt−ブタノール(750IIIe ) ’e添加し7
tot−ブタノール(375−)中に溶解された無水ビ
ス(0−t−ジチル)力、ルゼン酸(170111ji
添加し、混合物を室温〒攪拌し;さらにt−ブタノール
(40ml )中の試薬(20+11/)の一部を24
および48時間後に添加した。72時間後t−ブタノー
ルを蒸発により除去し、水性残渣を水で21’に希釈し
、水中で冷却した。pBy、濃塩酸で3に調節し、沈殿
を濾過し、洗浄して酸を除いた。真空下で乾燥後、粗生
成物をアセト、ニトリル5QOmlおよび2回4QQm
宛で連続的に抽出した。集めた抽出物を少量まで蒸発さ
せ、濾過すると、3−アジドメチル−7−t−プトキク
カルゼニルアミノセフ−3−エムー牛−カルぜン酸′!
il−得7j : NMR(溶剤A ): 1.4(s
、9H);3.5(d、2H);4.2(d、、2H)
;5.0(d、II();5.4(d、LH)、(84
1゜上記のセファロスポリン(8441酢酸(750+
j)中に溶解し、15°に冷却Let;これに活性化ざ
nた亜鉛(77F)を、発熱を30゜より低く調節しな
がら、少量宛10分間にわたって添加した。30分間に
わたって攪拌した後混合物を水(700mj)ffi希
釈し、濾過し、濾滓をHOAc/水1 : 1 (v/
v 1 (150m1)で3回に分は洗浄した。濾液全
攪拌し、硫化水素’に1時間にわたって通し、その後ケ
イソウ土を通して濾過する前に、窒素流↑浄化し、最後
に濾滓をよく洗浄する。濾液を少量まマ蒸発させ、濾過
するとその両性イオンとしての3−アミノメチル−7−
t−ブトキシカルゼニルアミノセフ−3−エムーΦ−カ
ルIン酸(55F)が得られた。NMR(d b D
M s o 中);1.38(s、9H);3.17(
a、LM> ;3.4−4(d。 21();3.55(a、LH);4.85(d、LH
)i5.31(d、LH);7.76(d、LH)。 3−アミノメチル−7−t−ブトキシカル2ニルアミノ
セフ−3−エムーキーカルゼン酸(16,35’)を、
水(170mff)中の1炭酸ナトリウム(8,4P)
を添加しながらDMF (350tnl )中水浴中で
攪拌した。、DMF (20Q me )中のΦ−クロ
ルー1−メチルピリジニウムヨーダイr(25,45’
)e添加し、混合物を温度が室温まで上昇させながら、
5時間にわたって攪拌した。pHをHOAc M 6に
低下させた後に、溶剤を蒸発させ、残分を水(500m
1/)中に溶解した。pHを7に調節し、溶液を水中に
構成されたシアイオンHP20樹脂のカラム(1りに適
用し、これを連続して水、水/アセトン混合物90 :
10および80:20 (v / v )で溶離はせ
た。生成物を含有する留分を集め、蒸発させ、残分をア
セト ニトリルで粉砕すると、その両性イオンとして7
−t−ブトキシカル■?二ルアεノー3−(l−メチル
ぎリジン)アミノメチルセフ−3−エムー牛−カル2ン
酸(13゜7?)が得ら7p fc: NMR(溶剤人
中)=1.4(s、9H);3.5(d、2H);3.
8(s、3)()i4.3(d、2I();5.0(d
S IM);5.4(dl、LH);6.9(m、28
);7.7(d 、 l Ho ); a、 l (m
12 H)。 上記のセファロスyt? IIン(13,7I%)t−
水浴中〒冷却しft−TFk(50ml)に攪拌しなが
ら添加した。30分後溶剤を蒸発させ、残分?エーテル
と擦した。(溶剤で4回)。固体を濾過し、エーテルt
よく洗浄し、高度*、空下に炭酸カリウム上で乾燥させ
ると、TFAl、76モルを有する部分塩として7−ア
ミノ−3−(1−メチルピリ、ジニオ)アミノメチルセ
フ−3−エム−4−カルぽン酸(17,2グ)が得られ
た: NMR(溶剤人中)ニア3.5(8,2H)i3
.8(p。 3H);4−.4(d、2H);5.1 (dg、2H
);6.Q(d、 2H3;8.11d/、21()。 例81〜82 適当な3−アミノメチルセファロスポリン訪導(4f4
−クロル−1−1ヨピリジニウムヨーダイドと反応さぜ
ると、次の化合物が得られた一例 −R収率チ 脚注 脚注 1.方法はDMF中N a HCOs 3当量の存在で
3.5時間にわたって室温で行たった。反応混合物をH
OAeの付加によV後処理し、生成物をHP2Q樹脂上
のクロマトにかけ溶離液としてMeal(/水 0 :
100〜40 : 60 (v/V >k用いて精製
した。 2、NMR(溶剤B中);1.08(t、3H);3、
2−3.8 (m 、 6 H) + 3.9 (s
、 3 H) +4.3(Tll、2H);5.05(
a、LH);5.5δ(m、 I H3: 5.75(
m 、 I H1; 6.75(j、2H);7.25
(d、2H);6.85−7.15(m、2H);8.
0−8.4(m、2H)。 3、 出発物質は次のようにして得ることができる。ア
セト ニトリル(1,67)およびジメチルアセトアミ
ド(8,0IIj)中のD−(−)−2−[:(4−f
4ルー2.3−ジオキソピペラジン−1−イル)カルゼ
ニルアミノ]−2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸(
1,8F)の溶液に、窒素下にトリクロルメチル クロ
ルメチルメー)(342μりおよびアセトニトリル(l
IIl )の混合物を15分間にわたって一20’で
滴加した。1時間後に、ジメチルアセトアミド<6rn
t)およびトリクロルメチルシラン(305μり中の7
−アミノ−3−アジドメチルセフ−3−エム−4−カル
ヂン酸塩酸塩(1,45’)の溶液全10分間にわたっ
て−200で滴加した。得られる混合物k =200で
90分間にわたって保ち、その後減圧下30°よp下で
濃縮した。残分に水(14Wi中のNa HCO3(1
,2P ) (7) 溶液k 7111えた。l#間後
ざらに水を添加し、混合物を水中で冷却した。沈殿した
固形物を集め、HP20樹脂カラム上溶離剤としてMe
OH/水0:100〜l 5 : 85 (v / v
)を用いてクロマトグラフィーにより精製し、7−ア
シルアミノ−3一アジドメチルセフアロスIリン銹導体
を生じた。 NMR(溶剤A中): 1.08(t、3H);3.2
−4.02(m、6H);3.78(d、IH);4.
44(d、LH)?4.94(d、LH);5゜48(
d、LH);5.62(d、In);6.75(d 、
2 H) ; 7.25 (d 、2 H); 9.7
(d。 lH)。 MsOH(lδyxl ) bよび2 NHCj水(1
75μI−)中の上記の3−アジドメチル誘導体(15
0Iv)elOJパラシリム/炭21?= (w /
w )(50■)上で室温およびΦ気圧を水素添加した
。 5fI#間後ざらに触媒(50111&)?−添加した
。ざらに2時間にわたって攪拌し、混合物をケイソウ土
を通して濾過し、濾液を蒸発させた・残分をHP20樹
■旨上のクロマトグラフィにより、溶離剤としてMeO
T(/水0 : l 00〜20 : 80(v /
v )を用いてf#製すると、塩酸塩としての7−アシ
ル了ミノー5−アミンメチルセファロスポリン誘導体が
得らn、た: N!1lIR(i@剤剤中中 i 1.
08 (t 、 3 H1; 3.1.−4.08 (
m 。 8T();5.0(d、LH);δ、54 (m、 I
I();5.73(d、LH);6.75(a、 2H
);7.25(d、2H)。 4、 方法を水/ DMF 1 : 3 (v / v
)中−1%NaHCo、 4.5当量の存在下に75
分間にわたって室温で実施した。さらにN a HCO
sの当量を添加し、反応を45分後蒸発乾個により終了
した。生成物をM@OH@液からエーテルを用いて沈殿
させ、さらにオクタデシルシランカラム上のIIPLC
によシ、溶離剤としてMeOH/水/HOAr15:8
4 : 1 (v/v/v 1を用いて精製した。 5、NMR(溶剤B中)i 3.45 (m 、 2
H) ;3.91(a、3 H) ; 4.32 (m
、2 H) :6゜05(d、IH)5.73(br
s、IT()i5.77(d% IT(> ;a74(
d、2H);6.86−7.14(m、21H)+7.
29(d、2H);7.97−8.4(m、2H)。 6、 出発物質は次のようにして得ることが!きる。D
MF (30Ml )中の3,5−ジヒドロキシ−6−
カルぽキシ−1,2,4−トリアジン(475mg)の
攪拌溶液に窒素下、−15°t、トリエチルアミy(0
,451t):bよびイソブチルクロルフォルメート(
0,41mg)’(r添加した。 温度を1時間にわたって−15°に、かつ次いで1時間
にわたって室温に保った。溶液を再び−15°に冷却し
、水(15m)中の3−アジドメチル−7−[:D−2
−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミ
ド]セフー3−エムー牛−カルIン酸(1,22F)お
よびトリエチルアミン塩 −15°で1時間攪拌した後、混合物を室温で2牛時間
にわたって攪拌しfc、溶液を蒸発させ、残渣fHP2
0樹脂上のクロマトグラフィにより、溶離液としてMo
on/水0 : 100〜50 : 5Q (v /
v >を用いて精製した。ビス−トリエチルアミン塩の
NMR(溶剤B中):1.2(t。 6 H) ; 3.12 (q −4)! ); 3.
53 (m −2H) ; 3.δ9(d、LH);4
.42(d、IH); 5.08 (d 、 I I(
) : 5.6−5.9 (m 、 2 H);6.7
4(d、2H)−;7.28(d、2I();Q、46
(m、 I H)O MeOH(10ml )および6NHCl水(0,25
trl )中の上述の3−アジドメチル誘導体(373
1ng)の溶液に、10mノぞラジウム/炭素(W/w
)(18(119)上!、[温おjび4−大気圧で水素
添加した。3時間後触媒の第2の部分(90■)を添加
した。2時間微温合物をケイソウ士を通して濾過し、濾
液を蒸発させ、残渣をI(P20樹脂上のクロマトグラ
フィにより溶離剤として水を用いて精製した。NMR(
溶剤B中)?3.55(m、2H);3.72(m、2
H)i5.02(d、LH);5.71 (m、LH)
;5.76(d、II();6.74(d、2H);7
゜23(d、2I()。 例83〜90 適当なヘテロ環状出発物質を用いて例23〜52に記載
の一般的方法を繰り返した。反応はDMF中N a T
(COSの存在1、トリエチルアミンt−iはDMF
/水混合物の存在t、室温〜90°の範囲′r!1〜2
0時間にわたって実施した。生成物をオクタデシルシラ
ンカラム上で精製し、次の化合物全製造した。 脚注 1、出発物質2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリ
ウムヨーダイト。 2、HPLC溶離液MeOH/水/ HOAc 20
: 7 ’J : 1゜(v/v/v)。 3、NMR(溶剤B中):1.49(brs、6H);
3.6 (br @、 8H) :4.1〜4.2 (
m 、2H);δ、06(d、LH); δ、73(d
、LH):6.75(1、’lH)ニア、19(a 、
LH)。 手、出発物質は次のように製造してよい。キークロロ−
6−メチルピリミジンの、CH2Ct2中トリメチルオ
キシニウムテトラフルオルホウ酸塩とを室温で18時間
にわたって、引続き還流下MeOH中24時間にわたっ
て加熱することにより、反応させると、Φ−クロロー1
.6−シメチルピリジニウムおよびキークロロ−3,6
−シメチルビリミジニウムテトラフルオロホウ酸塩が生
じた。 5、T(PLC溶離剤MeOH/水/HOAc 15
: 84 : 1(v/v/v)’。 6、単一異性体生成物。NMR(溶剤B中):1゜52
(s、3H):1.55(i、3H):2゜55(s、
3H):3.45(m、2H);3.77(8,3H)
:4.35(d 、LM):4゜75(d 、LH):
5.16(d 、lH);5゜a7(d 、LH);6
.8(a 、LH)ニア、。 (s、LH);8.8(s、lH)。 7、 出発物質は2−ブロムチアゾールおよびトリメチ
ルオキソニウムテトラフルオロホウ酸塩の、CH2Ct
2中18時間にわたる室温での反応によって、2−ブロ
ム−3−メチルチアゾリウムテトラフルオロホウ酸塩を
得ることによシ製造することができる。 8、NMR(溶剤B中):1.54(s+、3H):1
.5δ(s I3 H) : 3.6 (m 、2 H
) * 3゜66 (s = 3 H) * 4−48
(brs 、2 H) ;5.18(d 、II()
;5.87(d 、LH)ニア、 O(s 、 L H
) : 7.13 (d 、 l H) : 7゜53
(s、LH)。 9、 出発物質は、3−メトキシ−5−メチルイソキサ
ゾールとトリメチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸
塩との、CH2Cl2中での3.5時間にわたる還流下
における反応により、2.5−ジメチル−3−メトキシ
イソキサゾリウムテトラフルオロホウ酸塩を生じること
により製造することができる。 10、HPLC溶離剤MeOT(/水/HOAe 23
: 76 : 1(v/v/v)。 ll、 、 NMR(溶剤B中):1.5.S(s、L
H):1.54(fi 、 LH) :2.42 (1
1,3H) ;3.56(m、2H):3.85(a
、3H);4.39(brs、2)I):5.18(d
、LH):5,88(d 、LH):6.88(a 、
LH)ニア、01(!1.LH)。 戎、出発物質は、次のように製造することができる1、
4−クロロ−6−メチルピリミジンと0− (2,4,
6−)ジメチル)ベンゼンスルホニルヒドロキシルアミ
ンとのCH2Cl2中での4時間にわたる室温での反応
によシ、5−アミノ−手=クロロ−6−メチルピリミゾ
ニウム2.4.6−ドリメチルベンゼンスルホネートカ
得られた。この化合物をMeOH中還流下で51F!T
間にわたって加熱して3−アミノ−養−メトキシー6−
メチルビリミジニウム2,4.6− トリメチルベンゼ
ンスルホネートが得られた。 13、HPI、C溶離剤MeOH/水/HOAe18
: 81 : 1(v/v/v)。 14、 NMR(溶剤B中):1.54(g、3H);
1.55(s、3H):2.18(a、3H):2.5
2(g、6H):3.56(m、2H);牛、3(d、
2H):キ、75(d、2H):5゜18、(d、LH
);5.9(d、LH);6.78 (s 、 3 H
) ; 7.06 (II 、L H) : 8.75
(s、LH)。 15、出発物質は2−ブロモチアゾールと臭化ベンジル
の、室温で4時間にわたる反応により、2−ブロモ−δ
−臭化ペンジルチアゾリウムを生じることによシ製造し
た。 16、HPLC溶離剤MeOH/水性重炭酸ナトリウム
(PH6,0) 30 : 70 (v / v )。 17、N鼎(溶剤B中):1.54(ε、6H):3.
4(m、2H);4.5(m、2H);5.16(d、
II():5.36(s、2H):5.9(d、LH)
ニア−0〜7.6(m+8H)。 18、出発物質は、5−クロロチアゾールとトリメチル
オキソニウムテトラフルオロホウ酸塩とのCH2Cl2
中、室温で3時間にわたる反応により5−クロロ−3−
メチルチアゾリウムテトラフルオロホウ酸塩を得ること
により製造した。 19、 反応生成物を、まずHP20樹脂上のクロマト
グラフィーにより、溶離液として水/CH3CN100
: 0〜60 : 40 (v/ v )を用いて精
製した。 2)、HPLC溶離剤MeOH/水性重炭酸す) IJ
ウム(PI−16,0)。 21、NMR(溶剤B中):1.52(s、3H):1
.55(s、3H):3.49(m、2H):a、91
(s、3n);、b、19(d、IH);5.27(d
、LH);5.96(djlH);5.59(d 、L
H):6.94(s 、LH):8.06(II、LH
);9.49(s 、LH)。 ρ、出発物質は、2−メトキシピリミジンとトリメチル
オキソニウムテトラフルオロホウ酸塩とのCH2C22
中、室温で4時間にわたる反応により、1−メチル−2
−メトキシピリミジニウムテトラフルオロホウ酸塩を得
ることによシ製造した。 乙、 NMR(溶剤B中):1.5(s、6H);3゜
45(d、LH);3.7(d、IH):3.82(s
、3H);4.44(d、LH);4.95(d、la
);5.15(d、LH):5.9(d、LH);7.
05(s、LH)ニア、0〜7.25(m、LH):8
.6〜8.95(m、2H)。 例91〜99 出発物質として適当な保瞳され、活性化された酸を用い
て例68〜80に記載された一般的方法を繰り返し、次
の化合物を得た。 例 AR−R2収率チ 脚注 91 S H−CH2CH2Br 4 1.292 0
H−CH325,3,4,5,696S H−−CT
(2CN 2 13.4,1497 S B r −C
Hs 9 15.16.4 。 7 98 S H−CH2C2C/!、 8 18,4,1
999 S CL−CI(3720,16,41 脚注 1、 出発物質2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−((Z)−2−ブロムエト中ジイミノ
)酢酸(英国特許第2017702A号明細書)を、ト
リクロルメチルクロルフォルメートで活性化し、セファ
ロスポリンを塩化トリメチルシリルでシリル化した。 2、NMR(溶剤人中) : 3.3〜3.8 (m
、 4 H):3.9(s、3H):4.2〜4.5(
m、4H);5.05(d、LH):5.67(d、L
H):6.83(a 、LH):6.95(m、LH)
ニア、42’(m、IH):8.14(m 、2H)。 3、出発物質は2− (2−t−ブトキシカルボニルア
ミノ−オキサゾール−キーイル)−2−((Z)−メト
キシイミノ)酢酸(英国特許第210651GIA号明
細書)であった。 4、使用塩基はN−メチルホルホリンであった。 5、脱保饅はTFA /アニゾールを用いて行なった0 6.NMR(溶剤人中);3.42((1,2H);3
.88(s、3H):養、34(q、2H);5.02
(d 、LH):5.64(d 、LH):6.96(
m、LH)ニア、38(m、LH)ニア、5(s、LH
);8.16(m、2H)。 7、 出発物質は、エチル2−(2−トリチルアミンチ
アゾール−4−イル)−2−((Z)−ヒドロキシイミ
ノ)アセテートと3−クロロメチル−5−メチルインキ
サゾールとの反応、引aき生じるエステルの加水分解に
より、2−(2−1−リチルアミノチアゾールー4−イ
ル) −2−[’(z ) −2−(5−メチルインキ
サシ−ルー3−イル)−メトキシイミノ〕酢酸NMR(
CDCl3中):2.32(a、3H):5.21(s
、2I工):6.35(s、IH6)6.61(s 、
1B);7.2G)(a 、15H)、を得ることによ
り製造した。 3、NMR(溶剤人中):2.38(s、3H);3、
48 (q 、2 H) : 3.9 (s 、3 H
) : 4゜35(s、2H);5.15(d、IH)
;5゜2(8,2H):5.82(d 、LH):6.
34(s、LH):6.G18(s、LH)ニア、0(
m、2H):8.2(m、2H)。 9、 出発物質は、2− (2−トリチルアミンチアゾ
ール−キーイル)−2−[(Z)−2−(テトラゾール
−5−イル)メトキシイミノ〕酢酸(英国特許第201
7702A号明細書)であった。 10、NMR(溶剤人中)’ 3−37 (q 、2H
);3.9(g、3H):4.36(q、2H):5゜
04 (d 、l H) : 5.42 (s 、2
H) : 571 (d 、1’Tl ) ; 6.8
7 (s 、L H) : 6゜96 (m 、L H
) ; 7.36 (m 、 l H) : 8゜16
(m、2H)。 11、出発物質は、エチル2−(2−)リチルアミノチ
アゾール=4−イル)−2−((Z)−ヒドロキシイミ
ノ)アセテートと臭化ベンジルとの反応、引続きエステ
ルの加水分解により、2−(2−)ジチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−((Z)−ベンジルオキシイミ
ノ)−酢酸、NMR(溶剤C中) : −5゜44 (
@−2H) ;6.6 (J (s −L H) ;
7゜2〜7.7(m、201()を得ることにより製造
した。 丘、 NgR(溶剤人中) : 3.54 (q 、2
H) :3.96(s、3H);ヰ、4(q、2H)
:5゜21(d、lH);5.32(s 、2H):5
゜86(d 、LH)ニア、06(’a 、LH)ニア
。 44(m、5H):6.9〜8.5(m、4H)。 13、出発物質は2− (2−)リチルアミノチアゾー
ルー手−イル)−2−((Z)−シアノメトキシイミノ
)酢酸塩(英国特許第2017702A号明細書)であ
った。 ■、 NMR(溶剤人中):3.37(q、2H);3
.9’(s、3H):4.36(4,2H);4゜Q8
(a、2H):5.05(d、II():δ。 65(d、17();6.92(s、IH);6゜8〜
δ4 (m 、 4 H)。 15、出発物質はエチル2−(2−7ミノチアゾールー
キーイル) −2−((Z ’)−メトキシイミノ)ア
セテートの連続的ホルミル化および臭素化、引続くエス
テルの加水分解により、2−(5−ブロム−2−ホルミ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−((Z)−メト
キシイミノ酢酸を得ることにより製造した;NMR(C
16C16D中): 3.97(s、3H):8.55
(a、LH)。 16、脱保護はHC1水/ MeOHを用いて行なった
。 17、 NMR(溶剤人中):3.5(m、2H):3
゜9 (s 、 3 H) ; 4.32 (m 、2
T() : 5.14(d、LH):5.8(d、L
H):6.89(m、2H)ニア、2(m、2H)。 坊、出発物質は、エチル2−(2−)ジチルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−((Z)−ヒドロキシイミノ
)アセテートと1−ブロモ−2−クロロエタントノ反応
、引続くエステルの加水分解により、2−(2−トリチ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−[(Z)−(2
−クロロエトキシ)イミノ〕酢酸を得ることにより製造
した: NMR(溶剤C中):3.75(t 、2H)
:4.36(t 、2H);6.64(s 、LH);
7.35(s 、1δH)0 1g、魅(溶剤人中):3.39(m、2H);3.8
9(s 、3’H):4.28(m、2H):5.04
(d 、LH):5.68(d 、LH);Q、84(
s、LH):6.92(m、2M)ニア、46(m、2
H)。 乙、出発物質は、エチル2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−((Z)−メトキシイミノ)アセテー
トの連続的ホルミル化および塩素化、引続くエステルの
加水分解によ、9.2−(5−クロロ−2−ホルミルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−((Z)−メトキシ
イミノ)酢酸を得ることにより製造し7’(: NMR
(溶剤C中):3.99(s、3H): a、 5 (
m 、l H)。 21.8皿(溶剤人中):3.5(q 、2H) :3
゜87(s、6H):4.’32(a、2H):5゜1
2(d 、LH):、5.’79(d 、lH);69
9(m、2H):8.16(m、2H)。 例100〜103 水(1,5m/)中のNaHCO3(0,54mM )
の溶液をDMF (4ml )中の7−アシル−v−ア
ミンメチルセファロスポリン訪導体(0,135mM
)の溶液に00で加え、引続き数分後に1−(2−t−
ブトキシカル−2ニル−アミノエチル) −4−クロロ
ピリジニウムトルエン−p−スルホネー) (0,1a
ITIM )を加えた。温度を5時間にわたって室温
まで上昇させ、溶剤を蒸発した。 残渣をCH2Ct2/TFA l + 1 (V /
V )中に溶解した。1時間後混合物を蒸発乾個させ、
残渣をシアイオンHP20樹脂上のクロマトグラフィー
により精製した。 この一般的方法を用いて次の化合物を製造した。 し1j −R’ R2収率チ 脚注 100−CH2C)■2CN−CH2CH2NN(22
71脚注 l、NMR(溶剤人中) : 3.2〜3.9 (m
、 6 H):4.36(m、2H):5.06(a、
2H);5.18(d、in);5.81(a、lu)
ニア、04(g 、II();7.1(m、2H):
3.2 (m 、 2 H)。 2、生成物をオクタデシルシランカラム上のHPLCに
より精製。 3、NMR(溶剤人中) : 3.3〜3.’8 (m
、 6 H) : 4−1〜4.5 (m 、6 H
) : 5.19 (d 。 lH);5.8δ(d 、L H) : 7. O(s
+ LH)ニア、1(m、−2i():8.24(m
、2H)0 4、出発物質はキークロル 1−メチルピリジニウムヨ
ーダイトであった。脱保賎法を必要としなかった。生成
物はDMFがらの水での沈澱により精製した。 δ、NMR(溶剤人中) : 3.2〜3.6 (m
、 4H);3.91(s 、3H):4.38(m、
4H);5.21(d、LH):5.86(d、LH)
:6.Q〜8:4(m、8H)ニア、08(s。 lH)。 6、NMR(溶剤人中) : 3.2〜3.7 (m
、 4H);3.92(t、2H):4.4(m、6H
):5.2(d、2H):δ、86(d、2H):6.
9〜7.3(m、2H);7.05(s 、LH):8
.O〜8.4(m、2H)。 前記方法で使用するだめの出発物質は次のようにして得
られた; トリエチルアミン(1,0mM )および五塩化リン(
1,0mM)をcn2cz2(2,5ml )中の2−
(2−トリチルアミノチアゾール−キーイル)−2−(
(Z)−シアノメトキシイミノ)酢酸の溶液(英国特許
第2017702A号明細書)(1゜0 mM ) K
アルビン雰囲気下、σで加え、混合物を1.5時間にわ
たって攪拌した。溶剤を蒸発させ、残分をCH2C22
中に溶解した。この溶液にジクロロメタン(2,511
1/)中の7−アミノ−3−アジドメチルセフ−3−エ
ムー手−カルゼン酸(1,0mM)の溶液(この溶液は
既にOoでN、〇−ビストリメチルシリルアセトアミド
(2,OmM)で処理されている)を加え、室温にまで
2時間にわたって上昇させた。1.5時間後に、混合物
をCH2Cl2で希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄
し、乾燥した( Mg5O4)。溶剤の蒸発が生成物を
生じた。この一般的方法を用いて次の化合物を製造した
。 −R脚注 −CH20H2CN l −CH2CI(20H2、3 脚注 1、NMR(溶剤人中):3.4(s、2H):3゜9
(d、LH):キ、4(d 、LH):4.8(s、2
H):4.9(dllH):δ、7(d。 L H) : 6.8 (@−L H) + 7.2
(@、l 5H)。 2、 出発物質は、エチル2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−キーイル)−2−((2)−ヒドロキシイミ
ノ)アセテートと1−ブロモー2− (2−テトラヒド
ロピラン−2−イルオキシ)エタンとの反応および生じ
るエステルの加水分解により、2’−(2−)ジチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−((Z)−2−(2
−テトラヒドロビラン−2−イルオキシ)エトキシイミ
ノ〕酢酸を生じることによシ製造した。 NMR(溶剤C中):1.6(m、2H):3゜4〜4
.1 (m 、6 H) : 4.4 (t −2H)
;4.68(s 、LH):6.68(a 、LH)
;7.36(@、1δI()。 3、NMR(溶剤C中):3.48(s 、2H):3
.95(m、3H);4.33(m、3H);5.05
(d、lH);δ、85(d、1)():6.76(+
+ 、LH);7.35(s 、15H)。 4、出発物質は、エチル2− (2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2’−((Z)−ブロモエトキ
シイミノ)アセテート(英国特許第2017702号明
細書)とt−ブチル−2−メルカグトペンゾエートとの
反応および生じるエステルの加水分解により、2−(2
−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)−2−[:(
Z)−2−(2−t−ブトキシカルヂニルフェニルチオ
)エトキシイミノ〕酢酸を得ることによシ製造した:
NMR(溶剤C中):1.6(s、9H):3.3(t
、2H);ヰ、4(t、2H):6.67(s、lH)
ニア、O〜8.0(m 、4H) ;7.34(s 、
15H)。 5、NMR(溶剤C中):1.52(寧、9I();3
.1〜3.5 (m 、 4 H) ;δ、9−4.6
(m。 4H);4.99(d 、IH);5.84(d 。 LH):6.76(8、LH);6.9〜7.9(m、
4H)ニア、27(s 、15H)。 6、NMR(溶剤人中) : 3.5〜4.6 (m
、 8 I();5.16(d、2H);5.66(d
、2H);6.8(a 、lH)ニア、36(s 、1
5H)。 粗製3−アジドメチルセファロスポリン誘導体をギ酸中
に溶解し、過剰の湿ったラネーニッケルで50分間にわ
たって処理した。混合物をケイソウ土を通して濾過し、
パッドをMeOH、/水1 : l (v/v ’)で
すすいだ。濾液を蒸発させ、残渣をTFA /水9 :
1(v/v)(5+++/)中に室温で溶解した。1.
5時間彼に、溶剤を蒸発させ、生成物をシアイオンHP
20樹脂上のクロマトグラフィーにより水中の増大性割
合のMeOHで溶離して精製した。次の化合物が得られ
た。 −R脚注 −CH2CHCN l −CH2C120H2 −C■2CH2Ct4 脚注 l、NMR(溶剤人中):3.66(s、2H);3.
78(Q、2H):5.02(s、2H):5.15(
d 、LH);5.84(d 、lH):6.98(s
、LH)。 2、NMR(溶剤人中):3.73(m、6H):4.
22(t−2H);5.2(a 、LH):5゜9(d
、LH)ニア、0(a、LH)。 3、NMR(溶剤人中):3.4(m、2H):3゜5
〜4. O(m 、 4 H) ; 4.43 (m
、 2 H):5.23(d、LH):5.94(d、
LH); 7−1 (s 、L H) ; 7.1〜8
.0 (m 、 4 H)0 4、NMR(溶剤人中) : 3.6〜4.0 (m
、 6 H);Φ、39(t 、2H):5.17(a
、1ii) ; 5.87 (d 、l H) :
7.02 (s 、l H)O 例104〜116 例57〜65に記載された全過程を、出発物質として適
当な3−アミノメチルセファロスポリンおよび4−ハロ
ピリジニオ誘導体を用いて、−157〜65に記載の一
般的方法を繰シ返した、次の化合物が得られた: ON Oへ へ の (’tl の N lj’) 代 っ 脚注 1、出発物質は次の一般的方法により製造することがで
きる。 置換ベンジルハロゲン化物(0,04M)および養−ピ
リドン(0,04M)を還流下に無水アセトン中、無水
炭酸ナトリウム(0,08M)の存在で3時間にわたっ
て加熱した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残液を
クロマトグラフィーにより精製した。 無水トルエン(15m)中の精製生成物(0゜01M)
を)ルエンーp−スルホニルクロリ1−”(0,OIM
)で140〜150’ −[’lC1間にわたって処理
した。冷却した後溶剤を残油から傾しゃする。油状物を
無水トルエンおよび無水エーテルと擦し、真空中で乾燥
し、さらに精製する事なしに使用した。 2、 出発物質はキークロル−1−(2−シアノ(ンジ
ル)−ビリジニウムトルエン−p−スルホネートであっ
た。 3、反応はアセトニトリル/水1:l(v/v)中で1
8時間にわたって行なった。 4、精製は、溶離剤としてアセトニトリル/水7 :
3 (v/v)を用いてメルクリコプレプ(Merek
Leckoprep ) RP l 5上の中圧夕O
?トゲラフイーにより行なった。 5、NMR(溶剤人中):1.4(a、6H);3.5
(brd、2H);4.3(d、2H):δ。 1(d、LH)iδ、4(8,2H)i5.8(d、L
H);6.7(s、LH);6.8−8.2(=z 8
H)。 6、 出発物質は牛−クロロ−1−(3−メトキシベン
ジル)−ピリジニウムトルエン−p−スルホネートであ
った。 N M R(CDC#、中); 3.8(5X3H);
4゜9(s、2H);6.4(d、2H)i6.8(m
S3 H) : 7.3 (ms 3 I()。 7、NMR(溶剤人中); 1.46(li、6H)i
3.54(q% 2)I ) i 3.76 (s、
3H);Φ、34(q12H)i5.16(d、LH)
S5.32(d、LH)S5.88(d、LH)i6.
76 (1、LH) ’ 6.84 8.6 (m18
H)。 8、 出発物質は4−クロロ−1−(3−エトキシカル
ぽニルベンジル)ピリジニウムトルエン−p−スルホネ
ートであった: N M R(CDCA、中) :1.35 (t %
3 a ) ;4.35 (q % 2 H) ’ 4
−95 (s % 2 H) ’a、 3 (d %
2 H) ” 7−4 (m % 4 H) i 7−
9(m、2H)。 9、NMR(溶剤人中) : 1.0−1.6 (s、
t。 9H); 3.5(q% 2H)’4.32(qs 9
%4H)+5.12 (dXIH)75.44(s。 2H)+5.92(d、lH);6.74(s。 LH)+6.88−7.4 (brm、 2H) ?
7.6(d、2H);7.96(ct、2H);8.1
6−8.6 (brm、 2 H)。 10、出発物質は牛−クロロ−1−(4−フルオロベン
ジル)−ピリジニウムトルエン−p −スルホネート、
融点140〜145°であったO 11、さらなる精製は溶離剤として水/アセトニトリル
7:3CV/V)を用いてHP20 樹脂上のクロマト
グラフィーにより行なった。 12、NMR(溶剤人中): 1.43 (s、6H)
+3.41(d% LH)+3.58(d% LH);
ヰ、22(d、LH);4.36(d% LH)+ 5
.13 (ds IH) + 5.3 (s、2H);
5.83(d、 LH) +6.75(s、 LH)
+6.8−8.4 (m、 8H)。 13、出発物質は牛−クロロー1−(4−メチルベンジ
ル) −ヒIJ ジニウムトルエン−p−スルホネート
、融点124〜127°であった。 14、NMR(溶剤人中) ’ 1.4 (8% 6H
) ;2.25(8,3H) j 3.45 (q %
2 H) ;4.3 (brq、 2H) ;δ、0
5 < d% 1 a ) ;5.15(II、2I(
):5.75(d、LH);6.7 (s −、L H
) ’ 6.8 8−4 (mN 8 H)。 15、出発物質は、Φ−クロロピリジンをアセトン中の
キーカルゼキクペンジルプロミドト反応させて、養−ク
ロロ−1−(4−カルゼキシペンジル)ピリジニウムプ
ロミドを得るこ、とにより製造した。 N M R(CJ6DMSO中) ; 5−9 (11
% 2H) ’7.55(d、2H)+7.9(d、2
H);8゜35(d、2H);9.2(d、2H)。 15、NMR(溶剤人中) i 1.4 (、l %
6 H) +3、25 (q % 2 H) ’4.3
(q % 2 H) ;5゜1(d、LH);5.4
(IN 2H);5.75(d、LH)+6.7(ms
LH);6.8−7゜2(brm、2H)+7.4(
d、2H)? 7.9(d N 2 H) ’ B−I
B−4(brm % 2 H)。 17、fil 見物質ハΦ−クロロ−1−(4−二トロ
ペンジル)−ピリジニウムクロリドであった。 N M R(CDCA、中);δ、3 (s −、2K
) ’ 6−3(d、2H);7.6(n、4)I)
;8.25(d、2H)。 18、NMR(溶剤人中) ’ L 5 (s −、6
H) ;3−5 (q% 2 H) ’ 4.35 (
q % 2 H) ’ 5゜1 (d % L H)
i 5−5 (s % 2 H) + 5.75(d、
2H)+6.7(aXIH)s6.8−7.2(m −
、2H) S T−56(d、2H)+8.2(a−,
4a )。 19、反応は水中で18時間にわたって行なった。 20、NMR(溶剤人中):3.45(9%2H)+3
.7(s、3H)s3.8(a、3H)+4゜25((
1% 2H)S5.’05(d、LH)i 5゜2(s
、2H)+5.7(d、LH)+6.7(s、 LH)
: 6.8−8、! (m % 8 H)。 21、NMR(溶剤人中);1.3(t、3H);3−
4 (q % 2 H) ; 3.8 (B N 3
H) ’ 43(ct% q% 4H); 5.05(
d、LH); 5゜4 (II % 2 H) ’ 5
−7 (d% L H) i 6.7 (8% l H
) ; 、6−8 88−5(,8H)。 22、反応時間は18時間。 23、溶離剤として水/アセトニトリル 7:3(v/
v )を用いてCHP 202圏脂上のクロマトグラフ
ィーにより精製。 24、NMR(溶剤人中)+3.4δ(9%2H)+3
.8(s、3H)i 4−.3(q、2H)i 5゜0
5−5.2 (d、s、3I()+ 3.7 (d、1
H) i 6.7 (II % L H) ” 6.8
B−4(m%8H)。 25、出発物質は、キークロロピリジンをエーテル中1
−メトキシー2−クロロメトキシエタンと反応させて、
4−クロロ−1−(2−メトキシエトキシ)メチル−ピ
リジニウムプロミドを得ることにより製造した。 NMR(D20中);3.4(!、3H)C3,7(m
、4H) ;6.OCB、2H); 8.25(d、2
I(); 9.05(4% 2H)。 26、生成物は溶離剤として、MeOH/水/HOAc
35 : 64 : 1 (v/v/v )を用いてオ
クタデシルシランカラム上のHPLCにより精製した。 27、 NMR(溶剤A中) ; 1.44 (br+
s、 6H)C3,2(s、31H) ;3.4−3.
68 (m。 6H);Φ、36(q% 2H)C5,16(d。 LH); 5.47(ss 2H);5.86(dsI
H)C6,95(ss IH);7.05(t。 LH)C8,28(q% 2H)。 28、生成物は溶離剤として、MtOH/水/HOAc
20 : 79 : l (v/v/v )を用いてオ
クタデシルシランカラム上のHPLCにより精製した。 29、NMR(溶剤C中);3.1(s、3H);3.
4(m、6H);3.75(s、3H);4゜22 (
brg 、2 H) 漬5.0 (d % ’L H)
i 5−17(a、2H);5.6(ds IH);
6.3(d、2H);6.66(s、LH)C6,89
(q% 14)C7,8(d、2H)。 例116〜121 水(3m)およびアセトニトリル(1ゴ)中の3−アミ
ノメチル−7−C2−C2−アミノチアゾール−牛−イ
ル)−2−((Z)−メトキシイミノアセタミドシーセ
フ−3−エム−4−力ル2ノ酸(0,5mM)の攪拌懸
濁液に重炭酸ナトリウム(1,5mM)を添加した。澄
明な溶液が生じた際に、l−ゾロモー2−メチルイソキ
ノリニウム テトラフルオロホウ酸塩(0,5mM)を
添加した。30分後HOAc (1,5mM)を添加し
、生成物をアセトニトリル/水傾斜溶離法を用いてHP
20カラム上で単離した。この全行程および適当なハロ
イソキノリニウム出発物質を用いて次の化合物を製造し
た。 2 例−R1−R収率% 脚注 目6 −C(CH,)2COOHI(151,2,31
17−CHSH584 118−c(cI(、)2coon 4−Br 28
5,6119 −cHs 4−B r 52 7120
−C(C)I、)2COOH5−No□ 24 8.
9脚注 1、反応は水中で行なった。 2、出発物質は、1−ブロモイソキノリンをCH2Cノ
2中トリメトリメチルオキソニウムラフルオロホウ酸塩
と反応させて、1−ブロモ−2−メチルイソキノリニウ
ム テトラフルオロホウ酸塩(融点162℃)を得るこ
とにより製造した。 3、 NMR(溶剤A中) ; 1.4’5 (11,
6H);3.7(8% 2H)C4,o(8% 3H)
;4゜8(d、2H);5.15(a、LH);5.8
(d、l’f();6.T(a、1)();T、3(d
。 LH) ; 7.4−8.0 (m、 4H) ; 8
.35 (a、lH)。 4、NMR(m剤人中) ; 3−7 (g −、2H
) ;3.85(8,3H) ; 4−、 O(s 、
3 H) ; 4゜85(d、2H);5.1(d、
2H);5.8(4% l H) i 6−7 (a
% l H) ; 7.4 (d−。 l I() ; 7−6 8.0 (m % 4 H)
; 8゜4(dllH)。 5、ltl物質は、1−ゾロムイソキノリンを、HBr
と反応させて1,4−ジブロモイソキノリン(融点95
〜96°)を得、引続きこの化合物をCH2Cl2中ト
リメチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸塩と反応さ
せて、1゜牛−ジブロモ−2−メチルイソキノリニウム
テトラフルオロホウ酸塩を得ることにより製造した。
NMR(溶剤人中);3.5(s。 3 H) ; 7.2 8.4 (m % 5 H)。 6、NMR(溶剤人中)↓1.45 (8% 6 H)
;3.7(512H);4.0(s、3H);4゜8(
a、2H);5.15(d、LH);5.8(dllI
()i 6−75 (8、LH) ;7.7−8.5(
m、5H)。 7、NMR(溶剤人中);3.7(a、LH)i3.8
5(s、3H);4.0(II、3H);ヰ。 85(d、2H);5.15(a、LH);5゜8(d
、LH);6.75(51% LH)i7.78.5
(m % 5 H)。 8、出発物質は濃硫酸中の1−ブロモインキノリ/を0
℃で、KNO,と反応させることにより製造した。反応
混合物を水、N a HCOsおよびEtOAcで後処
理した際、1−ゾロモー5−ニトロイソキノリン(融点
187〜188℃)が生じた。この混合物をCH2(J
2中トリメチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸塩と
反応させた際、不純な1−ゾロモー2−メチル−6−ニ
トロイソキノリニウム テトラフルオロホウ酸塩が生じ
、これをそのまま使用した。 NMR(溶剤人中) i
3.5 (8% 3 H)纂7.7−8.7 (mX
5H)。 9、’NMR(m剤人中) ; 1.45 (m、 6
1H); 3.7 (8% 2H) ; 3.95 (
s、3H);養、 83 (q % 2 H) ; 5
.15 (d −、l H) i5、82 (d %
L H) i a、 73 (s −、l H)↓7.
7−8.7 (m、 5)()。 例121〜125 EtOH(l Od >中の3−アミノメチル−7−(
2−(2−アミノチアゾール−Φ−イル)−2−((Z
)−1−カル2キシ−1−メチル−エトキシイミノ)ア
セタミド〕セフー3−エムーイーカルホン酸(240”
’9.0.5 mモル)およびトリエチルアミン(20
0μ)、1.4.モル)の攪拌懸濁液に25°で1−、
メチル−牛−ヨウ化メチルチオキナシリニウム(160
■、0゜5mモル)を添加した。1.5時間後溶液を減
圧下に蒸発乾個し、残渣を水(lord)中に溶解し、
溶液を5%(V/V )水性HOAc の過剰量で酸性
化し、不溶物を濾別した。濾液をシアイオン(Diai
on ) HP20カラム上に適用し、生成物をM70
Hでの傾斜溶離法により精製した。 この全行程および適当な4級複素環式化合物を用いて、
次の化合物を得た: 例 −RI R2収率% 脚注 121−CH3H301 122−CH2CH−CH2H352,3,4123−
CH!12−CH2Cl2cH,605,6124−C
H,’r−cl 35 7,8ぢけし 1、NMR(溶剤人中);1.42(s、3H)il、
45(8%iH);3.55(q、2H);4.0(s
、3H);4.8(q、2H);5゜1(d、LH);
5.82(d、LH);6.72 (8N L H)
i 7.85 (t XI H) ; 8.0(d、L
H)i8.12(t% LH)i8.55(d N I
H) i 8.95 (s % L H)。 2、 沈殿物を希HOAc (水中5%(v/v))の
最少量中に再俗解し、生成物を水中のMeOHの増大量
で溶離しながらシアイオンCap20(it脂上のクロ
マトグラフィーにより単離した。適当なフラクションを
合し、MeOHを蒸発により除去し、残渣を凍結乾燥し
た。 3、 キナシリニウム塩は次のようにして製造すること
ができる。 アセトニトリル(10mA)中の牛−メチルチオキナゾ
リン(1,Tel、10mモル)および臭化アリル(δ
、0μC60mモル)ノ溶液を還流下に4時間にわたっ
て加熱した。冷却した際第4塩の結晶が析出し、これを
濾別し、エーテルで洗浄した。 N M R(d6DM
SO中)暮2.9(g、3K ”) i 5.3−5.
6 (複合、4H);5.95 6.3(m、LH)、
7.9−8.5(複合、4H)、9.9(s、LH)。 4、NMR(溶剤人中);1.41(a、3H);1.
43(s、3H) ;3.5(d、LH)3゜65 (
d、l)I );舎、64(a、lu) ;ヰ。 9Gl(d、LH);5.1(d、LH);5.15
(” N 2 H) 、5.31 (m N 2 H)
i凸、84(d % L H) ; 6.06 (m
−、l H)、6.75(8、LH);7.82(m
、LH);7.95(m。 l H) i 6−06 (m % L H) ; 8
.55 (m 。 LH);8.97(II、LH)。 5、出発物質は次のようにして製造することができる。 ジメトキシエタン(100mjり中の2−プロピルキナ
ゾール−Φ−オンおよび2.4−1’ス(4−メトキシ
フェニル)−2,4−ジfオキソ−P XP −1,3
,2,4−ジチアホスフェタン(、Lawesson’
s 、Reagent ) (5,7y>の混合物を攪
拌し、還流下に4時間にわたって加熱した。沈殿物を冷
却混合物から分離し、EtOHから再結晶すると、2−
プロビルーキーメルカゾトキナゾリンが生じた;NMR
(d6DMSO中) i 1.15(t、 3H) ;
1.9 (m −、2H) i 2−8 (tX3
H) ;7.4−8.75(複合、4H)。 水(7+nl ) 中の2−プロピルーキーメルヵゾト
キナゾリン(3,31および水酸化ナトリウム(0,6
8y)の混合物を25℃で1゜分間にわたって攪拌した
。ヨウ化メチル(1゜1rnt)を添加し、1時間にわ
たって攪拌を続けた。沈殿をヘキサ/から再結晶すると
、養−メチルチオ−2−プロピルキナゾリンが生じた; N M R(CDCJ、中);1.1(t、3H)il
。 Q5(m、2I()、;2.7(s、3H)i3.0t
、 2H) ; 7.2−8.1 (複合、4−H)。 ヨウ化メチル(5mj)中の2−プロピル−牛−メチル
チオキナシリ/(1,08F)の溶液を還流下に18時
間にわたって加熱した。 固形物を冷却混合物から分離し、エーテルで洗浄すると
、1−メチル−4−メチルチオ−2−ヨウ化プロピルキ
ナシリニウムを生じた;NM R(d6DMSO中);
1.15(t、3H)↓2、O(m 121F() ;
2.9 (II 、3 H) ; 3゜35(t、2
H)i4.3(II、3H)i7.9−8.6(複合、
4H)。 NMR(溶剤人中) i 1.0 (t、 3H);
1.4(1,3H);1.43(11,3H);1.8
(m−,2H)i 3.03 (ts 2H); 3.
53 (q % 2 H) ; 3.96 (s −、
3H) ; ヰ、56(a、LH);5.04(a、L
H);5.06(d、LH);5.82(ti、LH)
;6.72(8、1)() ; 7.6−8.5 (複
合、4H)。 7、 出発物質は、7−クロルキナゾール−4−オンを
用いて脚注5の第1部、第2部、第3部を繰り返して、
7−クロロ−牛−メルカプトキナゾリン、7−クロロ−
牛−メチルチオキナゾリン、7−クロロ−Φ−メチルチ
オギナゾリン[NMR(CDCJ、中)i2.7(s、
3 H) i 7.4,8.1 (複合、3H);8.
95(i+、LH)’l)および7−クロロ−1−メチ
ル−4−ヨウ化メチルチオキナシリニウム〔N M R
(d6DMSO中);2.9(s、3H);4.3 (
8,3H) ; 8.0−8.6 (複合、3H);9
.7(s、IH)〕を得る事により製造した。 8、NMR(溶剤人中);1.4(o、3H);1.4
3(8,3H);3.53(q、2H)i3.97(s
、3H);4.62(a、IH);ヰ、96(d、LH
);5.09(a、LH)i5.84(d、LH)i6
.72(as IH)i7.9−8.9(複合、4H)
。 9、出発物質はΦ−メチルチオキナゾリンを用いて脚注
5の第3部を繰り返して、1−ベンジル−4−メチルチ
オキナシリニウムクロリド、NM R(d6DMSO中
);2.9(sls3H) ; 6.2 (8,2H)
; 7.2−8.5 (複合、9H);10.15(
a、LH)を得る事により製造することができる。 IQ、NMR(溶剤人中) ;l−4(8% 3 A
) ;1.43(llX3H);3.6(q、2H);
4゜66(d、LH);5.02(d、LH);5゜1
(ds IH);5.75(8,2H);5.84
(d −、l H) ; 7.32 (m % 5 H
) ; ’7−75−8.55(複合、4H)i9.1
8(8,LH)。 例126〜130 例57〜65に記載された方法を、適当な出発物質を用
いて繰り返すと、次の化合物を生じた。 例 −R4−R2収率優 脚注 脚注 1、NMR(溶剤人中);8.2(d、LH);8.0
2(a、II();7.05(d、LH);a、 92
(d + L H) ; a、 72 (s + l
H) ;5、7 6= 2 (m + l T()
; 5.72 (d * l I();5.2−5.4
(m12H);5.08(d IIH);壬、73(a
、2H) ;4.4(d +1H);ヰ、 l 6
(d 、 l H) : 3.81 (m 、 3H)
;3.6 (d 、 LH) ;3.34(d 、
LH)0 2、NMR(溶剤人中);8.3(d、LH);8.1
5(a、LH);7.01(dtlH);6.92(d
+1I();6.75(a 、LH);5.75 (d
、LH) ;5.1 (d 、IH) ;4.44(
a、lu); 養、2(d、LH);3゜6−4.0
(m + l H) ; 3.84 (s + 3.H
);3,6(d 、LH);3.32(d IIH);
0.95−1.3 (m 、4H)。 3、 出発物質は、1−エチル−2−メチル−4−キノ
ロンケトルエン−p−スルホニルクロ(−リドと反応さ
せて、4−クロロ−1−エチル−2−メチル−キノリニ
ウム トルエン−p−スルホネートを得ることKより製
造した。 4、NMR(溶剤人中)ニア、3 8.65(m。 5 H) ; 6. ’76 (m s l H) ;
5. ’72 (d 。 LH) ;5.05 (d 、LH);4.56 (b
r。 2 H) ; 4−32 (Q + 2 H) : ’
J5−6 (d + IHン ; 3.3 5 (d
* I H) ; 2.7 8 (s + 3H) :
1−42 (s t 6 I() : 1−38 (
t + 3H)。 5、出発物質は次のようにして製造した。ニトロベンゼ
ン(13,7111J)中の牛−アミノ−2−メチルキ
ノリン(5,0g)および臭化アリル(3,32r4)
の溶液な100°で1時間にわたって攪拌した。反応混
合物を5°より下に冷却し、生じる沈殿物を濾別し、エ
ーテルで洗浄し、乾燥した。N水性NaOH(751M
)中のこの物質の懸濁液’L100’で3.5時間にわ
たって攪拌した。冷却混合物をEtOAa (2X 7
5 ml )で抽出し、合した抽出物を洗浄し、乾燥し
、蒸発させると、1−アリル−2−メチル−牛−キノロ
ンが生じた。この化合物とトルエン−p−スルホニルク
ロリトトヲ反応すせると、1−アリル−キークロロ−2
−メチルキノリニウム トルエン−p−スルボネートが
生じた。 6、NMR(溶剤人中) r 8−46 (d r l
H);7.8 7.95(m、211);7.65(
t +。 LH)ニア、22(s 、LH) ;6.73(s I
IH);6.05(mllH);5.72(dllH)
;5.04(d 、IH);5.2(d 、LH);δ
、 l (br + l H) ; 4.8 (d *
I H); 4.75(a、in); ヰ、56(d
、LH);4.52(d 、lH);3.55(d 、
In);3.4(dllH);2.63(s、3H);
1.4(8+6H)。 7、出発物質は、l、2−ジメチル−6−フルオローキ
ーキツロンヲトルエンーp−スルホニルクロリドと反応
させて、Φ−クロロー1.2−ジメチル−6−フルオロ
キラリニウムトルエン−p−スルホネートを得ることに
より製造した。 8、NMR(溶剤人中)ニア、7 8.6(m、3)(
) : 7.04 (s + l H) ; 6.72
(8+ LH);5.82(d IIH);5.13
(d 、LH);4.54(br、2H);4.0(a
、3H) 3゜56 (br + 2 II ) ;
2−72 (a + 3 H) ; 1−4 (!l
T t) H)。 例131 例6゛7aに記載した方法を、出発物質として1−((
z)−2−t−ブトキシカルダニルアミノエチル)−4
−クロロヒリシニウム トルエン脚注 1. HPLC溶離液水/MeOH/ HOAe 74
: 25: 1 (v / v / v )。 2、NMR(溶剤B中) : 3.4−3.7 (m
、 2H) ;4.5−4.8(m、2H) ;5.2
(d IIH):5.9(d、LH);7.0(s、L
H);7,55(d 、LH);8.5(d ILH)
;9.4(、、s、LH)。 3、HPLC溶離液水/ MeOH/ HOAc 89
: 1o : l (v/v/v )。 4、NMR(溶剤B中):1.56(a、6H)3.4
(d、LH):3.66(dslH);牛。 38(s 、2H);5.16(s +2H):5゜1
4(d!LH);5.82(dtlH);7゜0 (’
+ l H) ; 6.9−7.2 (m 、 2
H) 8゜0 8、4 (m + 2 H) 。 凸、 出発物質は、4−メチルチオピリジンをEtOH
中2−クロルアセトアミジンと還流下に18時間にわた
って反応させて、1−アミジノメチル−4−メチルチオ
ピリジニウムクロリドな生せしめることにより得た、N
MR(溶剤B中);2,71(s 、3H);5.6(
s * 2 H) e 7.9 8 (’ + 2 H
) t 8.8 4 ((d+2H)。この化合物なC
H2α2中のメタクロル過安息香酸と00〜室温で5時
間にわたって酸化すると、l−アミジノメチル−4−メ
チルスルフィニルビリジニウムクロリドを生じた。NM
R(溶剤B中);2.99(s。 3H);8.6(d、2H);9.38(d、2H)0 6、反応は1−(2−(t−ブトキシカルygニルアミ
ノ)エチルツー4−クロルピリジニウム トルエン−p
−スルホネートを用いて行なった。収率40%。 7、HPLC溶離液 水/ MeOH/ HOA= 5
9 : 40 : l (v / v / v )。 8、精製した生成物をCH2α2/TFA1:2(v/
V)で30分間にわたって処理した。反応混合物をエー
テル中に注0だ。 9、NMR(溶剤B中):3.2−3.6(m、4H)
;3.96(s 13H);4.1−4.6(ms4n
); 5.15(dslH); δ、・77(d、LH
);7.07(、fi、LH);6.9−7.3(m、
2H);8.0−8.4(m、2H)。 10、HPLC溶離液 水/ MeOH/ HOAc
54 : 45 : l (V/V/V )。 11、NMR(溶剤B中):1,55(s、6H)t
3.4−3.6 (m 、 2 H) : 3.95
(s + 3H) * 4.4 4.6 (m s 2
H) s 5.2 (d+l H) ; 5.9 (
d 、l H) ; 5.4 (vI、 2 H);7
.1(s、LH);7.0−7.2,8.2−8.4(
m、m、3H);7.8−8.3(m、4H)。 12、出発物質は、4−ニトロ−3−ヒドロキシピリジ
ン−N−オキシドをアセチルクロリドと還流下に1時間
にわたって反応させることにより製造した。粗生成物を
溶離剤としてCH2α2中MeOH7: 3 (v/v
)を用いてシリカゲル上の迅速クロマト、グラフィー
により精製すると、キークロロ−3−ヒドロキシピリジ
ン−N−オキシドを生じた。この化合物を、ラネーニッ
ケルおよび水素でMe OH中において室温で2時間に
わたって還元すると、4−クロロ−3−ヒドロキシピリ
ジンを生じた。この化合物なNaHとDMSO中で50
°で反応させ、反応混合物を冷却し、4−ニド0ベンジ
ルプロミドで1時間にわたって処理した。 反応混合物を水およびエーテルで後処理し、生成物をH
α/エーテルで処理すると、4−クロロ−3−(4−ニ
トロベンジルオキシ)ピリジン塩酸塩を生じた。遊離塩
基を、過剰のヨウ化メチルと室温で24時間にわたって
反応させると、壬−クロロ−1−メチル−3−(4−二
トロペンジルオキシ)ヨウ化ヒリジニウムを生じた。 NMR(d6DMsO中) : 4.35 (a +
3 H);5.6(a、2H);7.7(d12H);
8.3(d、2H);8.4(d、LH);8.7(d
slH)t9.15(s、LH)。 例136 例57〜65に記載した全行程を繰り返し、次の化合物
を収率77%で得た。 2、NMR(溶剤人中) : 1.67 (br +
4 H);2.05(br、4H);3,23(d、L
H); 3−53 (d + I H) ; 4−2
(d 、l H) ;4.45(dllH);4.74
(d、LH);5、02 (d + l H) ; 5
.1−5.3 (m + 2 H);5.6(d、lH
);5.8−6.1(m、LH):6.73(a 、L
H) ;6.97(br、LH);7.28(br、L
H);8.07(by、2H)。 出発物質は、例66の脚注3の方法を用い とて、2−
(((z)−1−t−ブトキシカルゼニ こル)シクロ
ペンチ−1−イル)〕オキシイミ よノー2− (2−
)リチルアミノチアゾールー4−イル)酢酸および7−
アミノ−δ−アジドメチルセフ−3−エム−4−カルゼ
ン酸ヲ縮合して、3−アジドメチル−7−(2−(((
z)−1−t−ソトキクカルゼニル)シクロペンチ−1
−イルオキシイミノ]−2−(2−トリチルアミンチア
ゾール−4−イル)アセトアミド)セフ−3−エム−4
−カルゼン酸を得ることにより製造した。NMJCDC
I5中);1.38(+9H);1.72(br+4H
) ; 2.06 (br 、 4 H) ; 3.3
(d + l H);3.54(d、LH)i3.8
7(d、LH);4.34(dllH);5.03(d
、LH) ; 5−82 (Q + l H) ; 6
.69 (s + I H);7.27(ss15H)
;8.18(dllH) アジドメチル化合物を上述の行程を続けるこにより、3
−アミノメチル化合物に還元し、れをXAD−2樹脂上
のクロマトグラフィーにり精製し、まったく同定を省い
て使用した。 代 理 人 弁理士 矢 野 敏 雄
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式(■): 3 〔式中Xは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
ィニル基(R又はS配置)を表わし、−R1は式(I[
)、(III)、(IV)、(V又は(■): (g (V ) R−C−CO− 蒜 o + 112 (VI) (式中R5及びR6は同−又は異なっていてよく、それ
ぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基
、カル+1?キジ基、ピリジル基、(C1〜6)アルキ
ル基、(C4〜6)アミノアルキル基、(01〜6)ヒ
ドロキシアルキル基、(02〜6)アルコキシカルボニ
ル基、(C2〜10)アルキルアミノアルキル基、(C
3〜15)ジアルキルアミノアルキル基、又は任意にハ
ロゲン原子、ニトロ基、アミン基、ヒドロキシ基、カル
号?キシ基、シアン基、(01〜6)アルキル基、及び
(C2〜6)アルコキシカルlニル基から選択された1
個又は2個の基により置換されていてもよいフェニル基
を表わし、Rはカルダキシ基、(02〜6)アルコキシ
カルlニル基、ヘンジルオキシヵルボニル基、カルバモ
イル基、(C2〜6)アルキルカルノ々モイル基、(0
5〜8)ジアルキルカル29毛イル基、カルバゾリル基
、シアン基又は(02〜6)アルコキシカルメニルアミ
ノ基を表わし、 R8は水素原子、(C7〜4)アルキル基、(C4〜4
)アルコキシ基、(C2〜5)アルカノイル基、(C1
〜4)アルキルチオ基、(C1〜4)アルカンスルフィ
ニル基、(C1〜4)アルカンスルホニル基、フェニル
基、ヘンソイル基、カルボキシ基、(02〜6)アルカ
ンスルホニル基、ベンジルオキシカルIニル基、カルバ
モイル基、カルバゾリル基、シアノ基、(C2〜5)ア
ルケニル基、スルファモイル基、(01〜4)ヒドロキ
シアルキル基、(02〜4)カルyl?キシアルキル基
、ベンジル基、ヒドロキシフェニルM、CCC1〜4)
アルコキシ〕フェニル基、ピリジル基又は(メチルチオ
)チアジアゾリル基を表わし、R9は水素原子、(01
〜6)アルキル基又はフェニル基を表わし、 0 Rは式口rH)、(■)又は(■): (■) (■) を表わし、 Rは2−アミノチアゾール−4−イル基又は2−アミノ
オキサゾール−4−イル基を表わし、それぞれ弗素原子
、塩素原子又は臭累原子によって5−位で任意に置換さ
れていてもよく、又はR11は5−アミノイソチアゾー
ル−3−イル基、b−アミノ−1,2,仝−チアジアゾ
ールー3−イル基、3−7ミ/ピラゾール−5−イル基
、3−アミノピラゾール−+−イル基、2−アミンピリ
ミジニーδ−イル基、2−アミノビリジ−6−イル基、
養−アミノピリミジニー2−イル基、2−アミノ−1,
3,4−チアジアゾール−6−イル基又は5−アミノ−
1−メチル−1,2,4−トリアゾール−5−イル基を
表わし、 R12は水素原子、(c、〜6)アルキル基、(C6〜
8)シクロアルキル基、(01〜、)アルキル(C3〜
6)シクロアルキル基、(05〜6)シクロアルキル(
C1〜3)アルキル基、(03〜6)アルクニル基、(
05〜8)シクロアルケニル基、(C3〜6)アルキニ
ル基、(C2〜5)アルキルカルノ々モイル基、フェニ
ルカルシ々モイル基、ヘンジルカルノ々モイル基、トリ
フェニルメチル基、(C1〜3)ハロアルキル基、(C
2〜6)ヒドロキシアルキル基、(C1〜4)アルコキ
シ(02〜4)アルキル基、(01〜4)アルキルチオ
(02〜4)アルキル基、(C1〜4)アルカンスルフ
ィニル(C4〜4)アルキル基\−(C1〜4)アルカ
ンスルホニル(01〜4)アルキル基、(C2〜6)ア
ミノアルキル基、(C1〜4)アルキルアミノ(C2〜
6)アルキル基、(02〜8)ジアルキルアミノ(02
〜6)アルキル基、(C)シアノアルキル基、(C1〜
5 、〜4)アミノアルキル基、(02〜5)ウレイドアル
キル基1,3−アミノ−3−カルi?キシゾロビル基、
2−(アミジノチオ)エチル基、2−(N−アミノアミ
ジノチオ)エチル基、テトラヒドロビラニー2−イル基
、チェタコ−3−イル基又は2−オキソテトラヒPロフ
ラニー3−イル基を表わすか、 又は−R12は式: −(CH2)n−R15を表わし
、式中nは1−4であり、R13はピペリジノ基、ピロ
リ・クツ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はN−メチ
ルピペラジノ基を表わし、R13の各々は(01〜4)
アルキル基、フェニル基又はベンジル基によって任意に
置換されていてもよく、 又は−R12は式: −(CI(2)m−W−R”を表
わし、式中mはO〜3であシ、Wは硫黄原子又は直接結
合を表わし、R14はフェニル基又はビリジニオ(C1
〜4)アルキレン基を表わすか又はR14はピリジル基
、イミダゾリル基、1.3゜手−チアジアゾリル基、テ
トラゾリル基、1−(01〜4)アルキルテトラゾリル
基、チアゾリル基、イソチアゾリル基又はインオキサシ
リル基を表わし、Wとの結合は炭素原子又は電荷を有さ
ない全素原子を介しておp、R14の各々は任意に(C
4〜4)アルキル基、アミン基、ヒドロキシ基、カルゼ
キシ基、カルノ々モイル基、ニトロ基、(C2〜5)ア
ルコキシカルぜニル基、シアノ基及びスルホ基から選択
された1個又は2個の基によって可能な位置で置換され
ていてもよいか、 又は−R12は式: −(CH2)n−Co−R15を
表わし、式中nは1−4であシ、R15は(01〜4)
アルキル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−a12は式: −COR”又は−(CH2)n−
oco −R16を表わし、式中nは1〜4であシ、R
16は水素原子、(C1〜4)アルキル基、(01〜4
)ハロアルキル基、フェニル基又はベンジル基を表わす
か、 又は−R12は式ニーG−CH2−R17を表わし、式
中Gはカルブニル基又は直接結合を表わし、B 17は
フタルイミr基を表わすか、又は−Rj2は式ニー宕R
18R19R20を表わし、式中R18,R19及びR
20は(01〜4)アルキル基を表わすか、又はR18
は(01〜4)アルキル基を表わし、R19及びR20
は結合して(05〜6)炭素環式環を形成するか、又は
R。 R19及びR20は結合して、■−アゾニアーキーアザ
ビシクロ(2,2,2)オクタン又は1−アゾニア−3
,5,7−ドリアザトリンクロ〔3゜3.1.1 )デ
カンを形成するか、 又は−R12は式(X): (X) を表わし、式中pは1又は2であり、R及びRは水素原
子又は(C)アルキル基 1〜4 を表わし、 又は−R12は式: −p (o ) R25R24を
表わし、式中Rはヒドロキシ基、(C1〜4)アルコキ
シ基、(02〜8)ジアルキルアミノ基、フェノキシ基
、フェニルアミノ基又はR13につき上記したものの1
つを表わし、 R24は(C1〜4)アルキル基、(c、〜4)アルコ
キシ基、(C2〜8)ジアルキルアミノ基、フェノキシ
基、フェニルアミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、
モルホリノ基、ぎペラジノ基又はN−メチルピペラジノ
基を表わすか、 又は−R12は式: −CH2F (0) R25R”
を表わし、式中R25及びR26はヒドロキシ基又は(
C1〜4)アルコキシ基を表わすか、 又は−R12は式: −CH(SR27)COOR28
を表わし、式中R27は(C1〜4)アルキル基を表わ
し、R28は水素原子又は(C4〜6)アルキル基を表
わすか、 又は−Rは式(XI)二 29 − C−(CH2)m −COR” 50 (XI) を表わし、式中mは0〜3であり、R29は水素原子、
(C1〜3)アルキル基又はメチルチオ基を表わし、R
30は水素原子、(C4〜3)アルキル基、(C3〜7
)シクロアルキル基、シアノ基、カルジキシ基、(C2
〜5)カルゼキシアルキル基又はメタンスルホニルアミ
ノ基又は、任意にアミノ基又はヒドロキシ基によって置
換されていてもよいフェニル基を表わすか、又はR29
及びR50は一緒に結合してこれらが結合している炭素
原子と共に(C3〜7)炭素項弐猿を形成し、R31は
ヒドロキシ基、アミノ基、(01〜4)アルコキシ基、
(C4〜4)アルキルアミノ基、フェニルアミノ基、又
は前記した式R13の基又は弐NHOR”の基を表わし
、R32は水素原子、(c、〜4)アルキル基、フェニ
ル基又はベンジル基を表わし、 R12がフェニル基を含みかつ他に記載しないかぎシ、
フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、
カル2キシ基、ニトロ基、カルノ々モイル基、シアノ基
及びアミノメチル基から選択される1個又は2個の基に
よって任意に置換されていてよい)を表わし、R2は水
素原子又はメトキシ基を表わし、R3はカル2キシ基又
はその生分解可能のエステルを表わし、 R’id式(X[[) 、 (XI[I)又ハ(XIV
) :(刈) (Xm ) (XIV ) 又はその互変異性形を表わし、式(Xll) 、 (X
[[l)又は(XIV )の基は正の電荷を有していて
もよいか、又はこの種の電荷を有する任意の脱プロトン
化されていてもよい形であってもよく、Rは水素原子、
(C1〜6)アルキル基、フェニル基、ナフチル基又は
−(CH2)、−C0OR”を表わし、qはに6であシ
、R41は水素原子又は(01〜6)アルキル基を表わ
し、R及びRは水素原子、(C1〜6)アルキル基、ヒ
ドロキシ基、シアノ基、フェニル基、ナフチル基、フェ
ニル(C,〜6)アルキル基、ヘテロアリール基及び−
(CH2)9− C0OR”から選択され、q及びR4
1は前記のものを表わすか、 又はR35及びR34は一緒に結合して、これらが結合
している全素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、
モルホリン環又はヘキサヒドロアゼピン環を形成し、こ
れらの環はベンゼン環に任意に融合していてよく、 又はR52及びR55は一緒に結合してこれらが結合し
ている炭素原子及び全素原子と共に5員又は6員の飽和
環を形成し、これにベンゼン環が任意に融合していても
よく、 R55及びRは水素原子、(C4〜6)アルキル基、フ
ェニル(C4〜6)アルキル基及ヒ−(CH2)qCO
OR41から選択され、qは1〜6であシ、Rは水素原
子又は・(C)アル1〜6 キル基を表わし、 R56及びR5Bは水素原子、(C1〜6)アルキル基
、フェニル基、ナフチルL71[7エ二ル(C4〜6)
アルキル基から選択され、又はR36及びB57は炭素
鎖として結合して、これらが結合している窒素−炭素一
窒素鎖と共に飽和又は部分不飽和の5員又は6員環を形
成し、これに4ンゼン項が任意に融合していてもよく、
項Yは♂リジン項、ピリミジン環、オキサゾール環、チ
アゾール環、イソキサゾール環、イソチアゾール環又は
イミダゾール環を表わし、可能な場合にはその各々にベ
ンゼン環、シクロペンタン環又はシクロヘギサン環が任
意に融合していてよく、 R59は水素原子、アミノ基、(C7〜6)アルキル基
、(C5〜6)シクロアルキル基、(C3〜6)アルケ
ニル基、(02〜8)アルコキシアルキル基、−(CH
2)、−C0OR” 、 −(CH2)q−CONH2
,−’(CH2)q−8(0)11−R42,又は−(
CH2)q−NHCO−R”を表わし、qは1〜6であ
シ、R41は水素原子又は(C1〜6)アルキル基を表
わし、Sは0.1又は2であり、B42は(c、〜6)
アルキル基又は(C4〜6)アルコキシを表わすか、 又はB59は(C3〜8)アルカノイルメチル基、ベン
ゾイルメチル基、(C1〜6)1級ヒドロキシアルキル
基、(C1〜6)1級アミノアルキル基、(01〜4)
アルキルアミノ(C1〜6)アルキル基、ジ(C1〜4
)アルキルアミノ(01〜6)アルキル基、(01〜6
)アルコキシ基、(01〜6)アルキルアミノ基、フェ
ニル(C1〜6)アルキル基、フェニル(C1〜6)ア
ルコキシ基、(01〜4)アルコキシ(01〜4)アル
キル基、(C1〜4)アルコキシ(C2〜4)アルコキ
シ(C1〜4)アルキル基、又は式:%式%) NR44R45(又はその互変異性体)を表わし、nは
1〜4であり、R45、R44及びR45は同−又は異
なっていてよく、それぞれ水素原子又は(01〜4)ア
ルキル基を表わし、R40は水素原子又は、ハロゲン原
子、アミン基、ニトロ基、(01〜6)アルキル基、カ
ル?キシ基、(C2〜6)アルコキシカル♂ニル基、(
C1〜6)アルコキシ基、シアノ基、カルノ々モイル基
、(C1〜6)ハロアルキル基、(C4〜6)アジドア
ルキル基、(c、〜6)アばノアルキル基、(02〜4
)アミノアルキルチオ(01〜4)アルギル基、(02
〜6)アルカノイルアミノ基、(02〜6)アルカノイ
ルアミノ(C1〜4)アルキル基、(02〜6)アルカ
ノイルオキシ(C1〜4)アルキル基、ベンジル基、ベ
ンジルオキシ基及びヘテロアリールチオ基から選択され
た1個又は2個の置換基を表わし、 R55、R54、R55、R56、R57、R5B 、
R59又はRが独立している今又はフェニル基又はナ
フチル基を含む場合、フェニル基又はナフチル基は、任
意にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルぜキシ基
、ヒドロキシ基、カルノ々モイル基、(01〜6)アル
キル基、(01〜6)アルコキシ基及び(C2〜6)ア
ルコキシカルAモイル基から選択された1個又は2個の
基によって置換されていてもよ<、R5S又はR54が
ヘテロアリール基を表わすか又はR40がへテロアリー
ルチオ基を表わす場合、ヘテロアリール環は酸素原子、
窒素原子及び硫黄原子から選択された1個、2個又は5
個のへテロ原子を含む5員又は6は環を表わす〕で示さ
れるセファロスポリン訪導体、及び式■の化合物が正の
電荷を有さない場合にはその薬学的に認容性の酸付加塩
及び式Iの化合物がカルゼキシ基を有する場合にはその
薬学的に認容性の塩基付加塩。 2、式(I): 〔式中Xは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
ィニル基(R又はS配置)を表わし、+ R1は式(I
I) 、 (III) 、 (IV) 、 (V)又は
(■): (n) (III) (IV) (V) R−C−CO− 1 \o −R12 (Vl) (式中R5及びR6は同−又は異なっていてよく、それ
ぞれ水素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロ
キシ基、カルぜキシ基、ピリジル基、メチル基、アミノ
メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシカルぽニル基
、メチルアミノメチ、ル基、ジメチルアミノメチル基、
又は任意に)Nログン原子、ニトロ基、アミン基、ヒド
ロキシ基、カルぽキシ基、シアン基、メチル基、及びメ
トキシカルシニル基から選択された1個又は2個の基に
より置換されていてもよいフェニル基を表わし、R7ハ
カルゼキシ基、メトキシカル昶ニル基、ベンジルオキシ
カルぜニル基、カルバモイル基、メチルカルシ々モーイ
ル基、・クメチルカルシ々モイル基、カルバモイル基、
シアノ裁、又はメトキシカルシニルアミノ基を表わし、
R8は水素原子、メチル基、メトキシ基、アセチル基、
メチルチオ基、メタンスルフィニル基、メタンスルホニ
ル基、フェニル基、ベンゾイル基、カル2キシ基、メタ
ンスルホニル基、ペンジルオキシカルブニル基、カルノ
々モイル基、カルノ々ゾリル基、シアノ基、アリル基、
スルファモイル基、メトキシメチル基、カルH?キシメ
チル基、ベンジル基、ヒドロキシフェニル基、李−メト
キシフェニル基、ピリジル基又は2−メチルチオ−1,
3,4−チアジアゾール−5−イル基を表わし、 R9は水素原子、メチル基又はフェニル基を表わし、 R10は式(Vn)、(■)又は(■):(■) (■
) (■) を表わし、 は2−アミノオキサゾール−牛−イル基を表わし、それ
ぞれ弗素原子、塩素原子又は臭素原子によって5−位で
任意に置換されていてもよく、又はR11は5−アミノ
イソチアゾール−3−イル基、5−アミノ−1,2,4
−チアジアゾール−3−イル基、3−アミノピラゾール
−5−イル基、3−アミノピラゾール−4−イル基、2
−アミノピリミジニー5−イル基、2−アミノピリジ−
6−イル基、4−アミノビリばダニ−2−イル基、2−
アミノ−1,3,4−チアジアゾール−5−イル基、又
は5−アミノ−1−メチル−1,2,4−トリアゾール
−3−イル基を表わし、 R12は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル
基、t−ブチル基、シクロゾロビル基、シクロブチル基
、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロ
ゾロビル基、メチルシクロジチル基、メチルシクロペン
チル基、メチルシクロヘキシル基、シクロゾロビルメチ
ル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基
、アリル基、シクロ−e7テニル基、シクロヘキセニル
基、プロノeルギル基、メチルカルシ々モイル基、エチ
ルカルノ々モイル基、フェニルカルシぐモイル基、ペン
ジルカルノ々モイル基、トリフェニルメチル基、2−ク
ロルエチル基、2−ブロムエチル基、2−ヒドロキシエ
チル基、3−ヒドロキシゾロビル基、2−メトキシエチ
ル基、2−エトキシエチル基、2−メチルチオエチル基
、2−メタンスルフィニルエチル基、2−’タンスルホ
ニルエチル基、2−7ミノエチル基、3−アミノゾロビ
ル基、2−メチルアミノエチル基、2−ジメチルアミノ
エチル基、シアノメチル基、2−シアンエチル基、アジ
Pメチル基、2−アジPメチル基、3−アミノ−3−カ
ルジキシプロピル基、2−(アミジノ)エチル基、2−
(N−アミノアミジノ)エチル基、テトラヒドロビラニ
ー2−イル基、チェダニ−3−イル基、又は2−オキソ
テトラヒrロフラニー3−イル基を表わすか、又は−R
12は式: −(CH2)n−R13を表わし、式中n
は1−4でありX R15はピペリジノ基、ピロリジノ
基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はN−メチルピペラ
ジノ基を表わし、R15の各々はメチル基、フェニル基
又はベンジル基によって任意に置換されていてもよく、
又は−R12は式: −(CH2)m −W−R”を表
わし、式中mは0〜3であシ、Wは硫黄原子又は直接結
合を表わし、Rはフェニル基又はぎリジニオメチレン基
又は2−ピリジニオエチレン基を表わすか又はRはイミ
ダゾリル基、1.3.4−チアジアゾリル基、テトラゾ
リル基、1−メチルテトラゾリル基、チアゾリル基、又
はインオキサシリル基を表わし、Wとの結合は炭素原子
又は電荷を有さない窒素原子を介しており、R14の各
々は任意にメチル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カル2
キシ基、カルノ々モイル基、ニトロ基、メタンスルホニ
ル基、エトキシエル基ニル基、シアノ基、及びスルホ基
から選択された1個又は2個の基によって可能な位置で
置換されていてもよいか、 又は−R12は式: −(CH2)n −Co −R”
を表わし、式中nは1〜4で’+ D 、R’ ”はメ
チル基、エチル基、フェニル基又はベンジル基を表わす
か、 又は−R12は式ニーCOR”又は−(CH2)n−O
CO−R16を表わし、式中nは1〜4であシ、R16
は水素原子、メチル基、クロルメチル基、ブロムメチル
基、2−クロルエチル基、2−’ロムエチル基、フェニ
ル基又はベンジル基を表わすか、 又は−R12は式ニーG−CH2−R17を表わし、式
中Gはカルダニル基、又は直接結合を表わし、R17は
フタルイミド基を表わすか、 又は−R12は式ニーNR18R19R20を表わし、
式中118 、 R19及びR20はメチル基又はエチ
ル基を表わすか、又はR18はメチル基又はエチル基を
表わし、R19及びR20は一緒に結合してシクロゾロ
ビル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロ
ヘキシル基を形成するか、又はR18,R19及びR2
0は一緒に結合して1−アゾニア−牛−アザビシクロ(
2,212〕オクタン又は1−アゾニア−3,5,7−
)リアザトリシクロ(31311113・7〕デカンを
形成するか、 又は−Rは式(X): を表わし、式中pは1又は2であり、R21及びR22
は水素原子又はメチル基を表わし、又は−R12は式:
−p (o ) tt”R”を表わし、式中R25は
ヒドロキシ基、(01〜4)アルコキシ基、(02〜8
)ジアルキルアミノ基、フェノキシ基、フェニルアミノ
基又はR13につき上記したものの1つを表わし、R2
4は(C1〜4)アルキル基、(01〜4)アルコキシ
基、(02〜8)ジアルキルアミノ基、フェノキシ基、
フェニルアミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、モル
ホリノ基、ピペラジノ基又はN−メチルピペラジノ基を
表わすか、 又は−Rは式: −CH2F (0) R25R”を表
わし、式中R25及びR26はヒドロキシ基、メトキシ
基又はエトキシ基を表わすか、 又は−R12は式: −C’H(SR27)COOR2
8を表わし、。 式中R27はメチル基又はエチル基を表わし、R28は
水素原子、メチル基、エチル基又はイソゾロビル基を表
わすか、 又は−R12は式(X[): () を表わし、式中mは0〜3であL Rは水素原子、メチ
ル基又はメチルチオ基を表わし、Rは水素原子、メチル
基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シアン基、カルぜキシ基、カ
ルはキシメチル基、2−カルぜキシエチル基、又はメタ
ンスルホニルアミノ基又ハ、任意にアミン基又はヒドロ
キシ基によって置換されていてもよいフェニル基を表わ
すが、又はR29及びRは−緒に結合してこれらが結合
している炭素原子と共にシクロゾロ・ぞン環、シクロブ
タン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環又はシク
ロヘプタン環を形成し、R51はヒドロキシ基、アミノ
基、メトキシ基、エトキシ基、メチルアミン基、エチル
アミノ基、フェニルアミノ基又は前記したRj5の優れ
たものの1つ又は式: NHOR52の基を表わし、R
52は水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基又は
ベンジル基を表わし、R12がフェニル基を含みかつ他
に記載しないかぎり、フェニル基は弗素原子、塩素原子
、炭素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルljンキシ
基、二トロ基、カル・々モイル基、シアノ基、及びアミ
ノメチル基から選択される1個又は2個の基によって任
意に置換されていてもよい)を表わし、 R2は水素原子又はメトキシ基を表わし、R3はカルI
キシ基、C00CHR”0COR’7 、 C00CH
R”5COR47,C00CHR”COR47,C00
C)IR”0R47゜C00COOR” 、 C00C
HR”0COOR” 、 C00CEI2CH2NR4
7R47,C00CHR”0CH2CH20CH5,C
00CH20CO(CH2)t−CHR48−Nf(2
又ハ式XV 、 XVI又ハX■:(XV ) (X■
) CXVM ) を表わし、tはO又は1であシ、R46は水素原子又は
メチル基を表わし、R47は水素原子、メチル基、エチ
ル基又はl−ブチル基を表わし、R48は水素原子、メ
チル基、エチル基、n−プロピル基、l−プロピル基、
又はt−ブチル基を表わし、R49はメチル基、エチル
基、フェニル基又はベンジル基を表わし、R50は水素
原子又は、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、メチル基、
メトキシ基、メチルチオ基、メタンスルフィニル基、メ
タンスルホニル基、メトキシカルlニル基、メトキシチ
オカルゼニル基、アセチルアミノ基、フェニル基、フェ
ノキシ基、フェニルチオ基、ベンゼンスルフィニル基、
ヘンぜンスルホニル基、フェノキシカルぜニル基、フェ
ニルチオカルダニル基又はフェノキシチオカルぽニル基
から選択された1個、2個又は3個の基を表わし、R5
1は水素原子、R50につき上記したものの1つを表わ
し、R52は水素原子又は、塩素原子、臭素原子、メチ
ル基及びメトキシ基から選択される1個、2個又は3個
の基を表わし、 Rは式(Xll) 、 (XIll)又は(■):(刈
) (X1ll ) (訪) 又はその互変異性体を表わし、式(Xll)、(Xll
)又は(XIV)の基は正の電荷を有していてもよいか
、又はこの種の電荷を有する任意の脱プロトン化されて
いてもよい形であってもよく、R32は水素原子、メチ
ル基、フェニル基、ナフチル基又は−(CH2)、−C
0OR”を表わし、qは1〜6であり、Rは水素原子又
はメチル基を表わし、 5 R及びRは水素原子、メチル基、ヒドロキシ基、シアノ
基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、フリル基、
ピロリル基、チェニル基、チアゾリル基、イソチアゾリ
ル基、オキサシリル基、インキサゾリル基、イミダゾリ
ル基、ピラゾリル基、L2+3−チア−ジアゾリル基、
1,2.4−チアジアゾリル基、1,2.3−オキサジ
アゾリル基、1.2.4−オキサジアゾリル基、1,2
.3− トリアゾリル基、1.2.4−トリアゾリル基
、テトラゾリル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ビラ
・ジニル基又は−(CH2)。 −C0ORから選択され、q及びRは、前記のものを表
わすか、 又はR55及びR54は一緒に結合して、これらが結合
している窒素原子と共にピロリツノ環、ピペリジン環、
モルホリン環又はヘギサヒrロアゼピン穣を形成し、こ
れらの環はペンぜン猿に任意に融合していてよく、 又はR52及びR33は一緒に結合してこれらが結合し
ている炭素原子及び窒素原子と共に6員又は6員の飽和
環を形成し、これにペンぜン環が任意に融合していても
よく、 R55及びR57は水素原子、メチル基、ベンジル基及
び−(CH2)、C00R41から選択され、qは1〜
6であり、R41は水素原子又はメチル基を表わし、 R56及びR58は水素原子、メチル基、フェニル基、
ナフチル基及びベンジル基から選択され、 又はR36及びR57は炭素鎖として結合して、これら
が結合している窒素−炭素一窒素鎖と共に飽和又は部分
不飽和の5員又は6員項を形成し、これにベンゼン環が
任意に融合していてもよく、 33Yはピリジン環、ピリミジン環、オキサゾール環、
チアゾール環、イソキサゾール環、イソチアゾール環又
はイミダゾール環を表わし、可能な場合にはその各々に
ペンぜン環、シクロペンタン環又はシクロヘキサン環が
任意に融合していてよく、 R59は水素原子、アミン基、メチル基、エチル基、n
−プロピル基、i−プロピル基、t−ブチル基、(C3
〜6)シクロプロピル基、シクロジチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基、アリル基、ブチ−3−エニ
ル基、ゾテー4−エニル基、メトキシメチル基、2−メ
トキシエチル基、エトキシメチル基、−(CH2)q−
〇〇〇R41l−(CH2)q−CONH2,−(CH
2)。 −8(0)1R42又は−(CH2)じNHCO−R”
を表わし、qは1〜6であり、R41は水素原子又はメ
チル基を表わし、Sは0,1又は2であり、R42はメ
チル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基又はt−ブ
トキシ基を表わすか、 又はRはアセチルメチル基、ベンゾイルメチル基、2−
ヒドロキシエチル基、2−アミノエチル基、2−メチル
アミノエチル基、2−ジメチルアミノエチル基、メトキ
シ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、l−プロポキシ
基、メチルアばノ基、エチルアばノ基、ベンジル基、2
−フェネチル基、ベンゾイルオキシ基、2−フェノキシ
エチル基、(2−メトキシエトキシ)メチル基又は式: %式% (又はその互変異性体)を表わし、nは1〜壬であり、
R43,R44及びR45は同−又は異なっていてよく
、それぞれ水素原子又はメチル基を表わし、 R40は水素原子又は弗素原子、塩素原子、臭素原子、
アミノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、n−プロピ
ル基、i−プロ2ル基、t−ブチル基、カルぜキシ基、
メトキシカル2ニル基、エトキシカルぜニル基、メトキ
シ基、エトキシ基、シアノ基、カルノζモイル基、クロ
ルメチル基、ゾロムメチル基、トリフルオルメチル基、
2−クロルエチル基、アジドメチル基、アミノメチル基
、2−アミノエチル基、(2−7ミノエチルチオ)メチ
ル基、アセチルアミノ基、アセチルアミノメチル基、2
−アセチルアミノエチル基、アセトキシメチル基、2−
アセトキシエチル基、ペンノル基、ベンジルオキシ基、
フリルチオ基、ピロリルチオ基、チェニルチオ基、チア
ゾリルチオ基、インチアゾリルチオ基、オキサジノルチ
オ基、イソオキサジノルチオ基、イミダゾリルチオ基、
ビラゾリルチオ基、1,2.3−チアジアゾリルチオ基
、1.2.4−チアジアゾリルチオ基、1.2.3−オ
キサジアゾリルチオ基、1.2.4−オキサジアゾリル
チオ基、1,2.3−トリアゾリルチオ基、1.2.4
−トリアゾリルチオ基、テトラゾリルチオ基、ビリばジ
ニルチオ基、ピリジルチオ基及びピラジニルチオ基から
選択された1個又は2個の置換基を表わし、 R55、R54、R55、R36、R37、R38、R
59又はRが独立しているか又はフェニル基又はナフチ
ル基を含む場合、フェニル基又はナフチル基は任意に弗
素原子、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、シアン基、カ
ル?キシ基、ヒドロキシ基、カルノ々モイル基、メチル
基、メトキシ基及びエトキシカル献ニル基かう選択され
た1個又は2個の基によって置換されていてもよい〕で
示される特許請求の範囲第1項記載のセファロスポリン
誘導体、及び式(I)の化合物が正の電荷を有さない場
合にはその薬学的に認容性の酸付加塩及び式(1)の化
合物がカルジキシ基を有する場合には、その薬学的に認
容性の塩基伺加塩。 3、Xが硫黄原子であり R1が式(Vl)の基であシ
R2が水素原子であシ、R3がカルジキシ基であり、
R4が式(XIV)の基である、特許請求の範囲第1項
又は第・2項に記載のセファロスポリン誘導体。 4 R11が2−アミノチアゾール−4−イルである、
特許請求の範囲第3項記載のセファロスポリン誘導体。 5、Rj 2がメチル基、エチル基、I−プロピル基、
アリル基、フロパルギル基、シクロペンチル基、シクロ
ゾロビルメチル基、2−クロルエチル基、2−ブロムエ
チル基、シアノメチル基、2−シアンエチル基、2−ヒ
ドロキ’/:r−fk基、2−エトキシエチル基、ベン
クル基又は式(yJ)e式中nは0であり、R29及び
Rは共に水素原子又はメチル基であるか、又は−緒に結
合して、これらが結合している炭素原子と共にシクロブ
チル環又はシクロペンチル環を形成し、R31は水素原
子又はメトキシ基である)の基である、特許請求の範囲
第3項又は第4項に記載のセファロスポリン誘導体。 6、Rが式(XIV ) (式中Yは任意にベンゼン環
又はシクロペンクン環が融合していてもよいピリジン環
、任意にベンゼン環が融合していてもよいピリミジン環
、チアゾール環又はイソキサゾール環を表わす)の基で
ある、特許請求の範囲第5項記載のセファロス・+?I
Jン訪導体。 7、Rがメチル基、エチル基、n−プロピル基、l−プ
ロピル基、アリル基、カル・セモイルメチル基、(2−
アセチルアミノ)エチル基、メチルチオメチル基、2−
ヒPロキシエチル基、2−アミノエチル基、キーニトロ
ベンジル基、CH2CH2N−C(CH3)NH2又は
CH2C(NI()NH:であシ、R40が水素原子、
弗素原子、アミン基、メチル基、メトキシ基又はカルノ
々モイル基である、特許請求の範囲第6項記載のセファ
ロスポリン誘導体。 8、次表に挙げた化合物の群から選択される、特許請求
の範囲第1項記載のセファロスポリン誘導体及び、その
薬学的に認容性の塩基付加塩ニ ーa 12 − B’ ( 51式(■): 2 H R5 〔式中Xは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
ィニル基(R又はS配置)を表わし、−R1は式(II
) 、 (n[) 、 (IV) 、 (V)又は(■
): (II) (I[[) (IV) (V) R”−C−CO− 1 \o、、12 (■) (式中85及びR6は同−又は異なっていてよく、それ
ぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基
、カル2キシ基、ピリジル基、(C1〜6)アルキル基
、(C1〜6)アミノアルキル基、(C)ヒドロキシ基
ル1〜6 キル&、(02〜6)アルカンスルホニル基、(C2〜
10)アルキルアミノアルキル基、(C6〜15)ジア
ルキルアミノアルキル基、又は任意にハロゲン原子、ニ
トロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カル2キシ基、シア
ノ基、(01〜6)アルキル基及び(02〜6)アルコ
キシカルボニル基から選択された1個又は2個の基によ
多置換されていてもよいフェニル基を表わし、 R7はカル日?キシ基、(02〜6)アルコキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルノ々モイル
&、(C2−6)アルキルカルノ々モイル基、(03〜
8)ジアルキルカルノセモイル基、カルノ々ゾリル基、
シアノ基又は(02〜6)アルコキシカルぜニルアミノ
基を表わし、R8は水素原子、(01〜4)アルキル基
、(01〜4)アルコキシ基、(C2〜5)アルカノイ
ル基、(01〜4)アルキルチオ基、(C2〜4)アル
カンスルフィニル基、(01〜4)アルカンスルホニル
基、フェニル基、ヘンソイル基、カル2キシ基、(C2
〜6)アルコキシカルy+?ニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、カル、2モイル基、カルノ々ゾリル基、シ
アノ基、(C2〜5)アルケニル基、スルファモイル基
、(01〜4)ヒドロキシアルキル基、(02〜4)カ
ルゼキシアルキル基、ベンジル基、ヒドロキシフェニル
基、〔(C4〜4)アルコキシカルボニル基、ピリジル
基又は(メチルチオ)チアジアゾリル基を表わし、 R9は水素原子、(01〜6)アルキル基又はフェニル
基を表わし、 R10は式(■)、(■)又は(■);を表わし、 R11は2−アミノチアゾール−キーイル基又は2−ア
ミノオキサゾール−キーイル基を表わし、それぞれ弗素
原子、塩素原子又は臭素、原子によって5−位で任意に
置換されていてもよく、又はRは5−アミノイソチアゾ
ール−3−イル基、5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル基、3−アミノピラゾール−5−イル
基、3−アばノビラフ−ルー4−イル基、2−アミノピ
リミジニー5−イル基、2−アミノビリー)−6−イル
基、小−アミノピリミジニー2−イル基、2−アミノ−
1,3,4−チアジアゾール−6〜イル基又は5−アミ
ノ−1−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル
基を表わし、 B 12は水素原子、(01〜6)アルキル基、(05
〜8)シクロアルキル基、(01〜3)アルキル(C5
〜6)シクロアルキル基、(c、〜6)シクロアルキル
(c、〜5)アルギル、!l(1、(C3〜6)アルケ
ニル基、(05〜8)シクロアルヶニル基、(c、〜6
)アルキニル基、(C2〜5)アルキルカルノ署モイル
基、フェニルカル モイル基、ペンジルカルノ々モイル
基、トリフェニルメチル基、(C7〜、)ハロアルキル
基、(、C2〜6)ヒPロキシアルキル基、(C1〜4
)アルコキシ(02〜4)アルキルL(C,〜4)アル
キルチオ(02〜4)アルキル基、(C5〜4)アルカ
ンスルフィニル(01〜4)アルキル基、(C4〜4)
アルカンスルホニル(C1〜4)アルキル基、(02〜
6)アミノアルキル基、(C1〜4)アルキルアミノ(
C2〜6)アルキル基、(C2〜8)ジアルキルアミノ
(C2〜6)アルキル私 (01〜5)シアノアルキル
基、(C1〜4)アジドアルキル基、(02〜5)ウレ
イドアノI・キル基、3−アミノ−3−カル4?キシプ
ロピル基、2−(アミジノチオ)エチル基、2−(N−
アミノアミジノチオ)エチル基、テトラヒPロビラニー
2−イル基、チェダニ−3−イル基又は2−オキソテト
ラヒrロフラニー3−イル基を表わす2=、5 又U −Rは式: −(CI(2)n−Rを表わし、式
中nは1〜4であシ、R13はピペリジノ基、ピロリジ
ノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はN−メチルピペ
ラジノ基を表わし、R13の各々は(C)アルギル基、
フェニル基1〜4 又はベンジル基によって任意に置換されていてもよく、 又は−R12は式: −(CH2)m−W−R” ’を
表わし、式中mは0〜3であり、wは硫黄原子又は直接
結合を表わし、Rはフェニル基又はピリジニオ(C1〜
4)アルキレ/基を表わすか又はR14はピリジル基、
イずグゾリル基、1.3゜養−チアジアゾリル基、テト
ラゾリル基、1−(C)アルキルテトラゾリル基、チア
1〜4 ゾリル基、イソチアゾリル基又はイソオキサシリル基を
表わし、Wとの結合は炭素原子又は電荷を有さない穿索
原子を介しており、R14の各々は任意に(C1〜4)
アルキル基、アミン基、ヒドロキシ基、カルゼキシ基、
カルノ々モイル基、ニトロ基、(02〜5)アルコキシ
カルゼニル基、シアノ基及びスルホ基力)ら選択された
1個又は2個の基によって可能な位置で1d換されてい
てもよい≠λ、又は−R12は式: −(CH2)n−
Co −R15を表わし、式中nは1〜4でおり、R1
5は(c、−4)アルキル基、フェニル基又はベンジル
基を表わすか、 又は−R12は式ニーCOR”又は−(CH2)n−O
CO−Rを表わし、式中nは1−4で0、R16は水素
原子、(C1〜4)アルキル基、(C1〜4)ハロアル
キル基、フェニル基又ハヘンジル基を表わすか、 又は−R12は式ニーG−CH24t17を表わし、式
中Gはカルシニル基又は直接結合を表わし、R17はフ
タルイミP基を表わす力為、又は−R12は式ニー寝R
18R19R20を表わし、式中R18+ R”及びR
20は(C1〜4)アルキル基を表わすか、又はR18
は(C1〜4)アルキル基を表わし、R19及びR20
は結合して(C3〜6)炭素環式環を形成する75為、
又はR、R及びRは結合して、l−アゾニア−牛−アザ
ビシクロC2,2,2)オクタン又は1−アゾニア−3
,5,7−ドリアザトリシクロ(3,3,1:。 15・7)rカンを形成するか、 又は−Hl 2は式(X): を表わし、式中pは1又は2でおり、R及びR22は水
素原子又は(01〜4)アルキル基を表わし、 又は−R12は式: ++ p (o ) R25R2
4を表わし、式中R25はヒドロキシ基、(C1〜4)
アルコキシ基、(02〜8)・ジアルキルアミノ基、フ
ェノキシ基、フェニルアミノ基又はHにつき上記したも
のの1つを表わし、R24は(C1〜4)アルキル基、
(01〜4)アルコキシ基、(C2〜8)ε2アルキル
アミノ基、フエノキシ基、フェニルアミノ基、ぎベリジ
ノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又は
N−メチルピペラジノ基を表わすか、 又は−R12は式: −0M2P (0) R25R”
を表わし、式中R25及びR26はヒドロキシ基又は(
C1〜4)アルコキシ基を表わすか、 又は−R12は式ニーCH(SR27)COOR28を
表わし、式中R27は(C7〜4)アルキル基を表わし
、R2Bは水素原子又は(01〜6)アルキル基を表わ
すか、 又は−R12は式xl: (XI) を表わし、式中mはO〜3であg、n29は水素原子、
(C1〜5)アルキル基又はメチルチオ基を表わし、R
50は水素原子、(C4〜3)アルキル基、(C3〜、
)シクロアルキル基、シアノ基、カル2キシ基、(C2
〜5)カルゼキシアルキル基又はメタンスルホニルアミ
ノ基又は、任意にアミノ基又はヒドロキシ基によって置
換されていてもよいフェニル基を表わすか、又はR29
及びR30は一緒に結合してこれらが結合している炭素
原子と共に(C6〜7)炭素環式環を形成し、Rはヒド
ロキシ基、アミン基、(C1〜4)アルコキシ基、(C
1〜4)アルキルアミノ基、フェニルアミノ基、又は前
記した弐Rの基又は弐NHOR32の基を表わし、R5
2は水素原子、(01〜4)アルキル基、フェニル基又
はベンジル基を表わし、R12がフェニル基を含みかつ
他に記載しないかぎシ、フェニル基はハロゲン原子、ヒ
ドロキシ基、アミノ基、カル2キシ基、ニトロ基、カル
ノ々モイル基、シアノ基及びアミノメチル基から選択さ
れる1個又は2個の基によって任意に置換されていてよ
い)を表わし、R2は水素原子又はメトキシ基を表わし
、R3はカルぜキシ基又はその生分解可能のエステルを
表わし、 R’iL式(Xll) 、 (XI[I)又ハ(XIV
) :(Xll) (Xlll) 59 (X■) 又はその互変異性形を表わし、式(■) 、 (X[l
I)又は(XIV)の基は正の電荷を有していてもよい
か、又はこの種の電荷を有する任意の脱プロトン化され
ていてもよい形であってもよく、R32は水素原子、(
C1〜6)アルキル基、フェニル基、ナフチル基又は−
(CH2)、−COOR41を表わし、qは1〜6であ
り、R41は水素原子又は(C4〜6)アルキル基を表
わし、5 R及びRは水素原子、(C)アルキ 1〜6 ル基、ヒドロキシ基、シアン基、フェニル基、ナフチル
基、フェニル(C)フルキル基、1〜6 ヘテロアリール基及び=(CH2)、−C0OR”から
選択され、q及びRは前記のものを表わすか、 又はR及びRは−緒に結合して、これらが結合している
皇素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、モルホリ
ノ基又はヘキサヒrロアぜピン環を形成し、これらの環
はベンゼン環に任意に融合していてよく、 又はR及びRは−緒に結合してこれらが結合している炭
素原子及び窒素原子と共に5員又は6員の飽和環を形成
し、これにベンゼン環が任意に融合していてもよく、 R35及びR57は水素原子、(C1〜6)アルキル基
、フェニル(C1〜6)アルキル基及ヒ−(OH2)、
C0ORから選択され、qは1〜6であり、R41は水
素原子又は(C)アルキ1〜6 ル基を表わし、 R56及びR58は水素原子、(01〜6)アルキル基
、フェニル基、ナフチル基及びフェニル(C1〜6)ア
ルキル基から選択され、又はR56及びR37は炭素鎖
として結合して、これらが結合している窒素−炭素一窒
素鎖と共に飽和又は部分不飽和の5員又は6員項を形成
し、これにペンぜン環が任意に融合していてもよく、 項Yはピリジン環、ピリミジン環、オキサゾール環、チ
アゾール環、イソキサゾール環、イソチアゾール環又は
イミダゾール環を表わし、可能な場合にはその各々にペ
ンぜン猿、シクロペンタン環又はシクロヘキサン環が任
意に融合していてよく、 R59は水素原子、アミノ基、(C1〜6)アルキル基
、(C5〜6)シクロアルキル基、(C5〜6)アルケ
ニル基、(02〜8)アルコキシアルキル基、−(CH
2)q−COOR41,−(CH2)q−CONH2゜
−(cH2)、−8(o)、−R42又は−(CH2)
、−Nf(Co −R”を表わし、qは1〜6であり
、Rは水素原子又は(C4〜6)アルキル基を表わし、
Sは0.1又は2であシ、 R42は(C1〜6)アルキル基又は(C1〜6)アル
コキシを表わすか、 又はR59は(C3〜8)アルカノイルメチル基、ベン
ゾイルメチル基、(C1〜6)1級ヒドロキシアルキル
基、(01〜6)1級アミノアルキル基、(01〜4)
アルキルアミノ(01〜6)アルキル基、ジ(01〜4
)アルキルアミノ(C1〜6)アルキル基、(01〜6
)アルコキシ基、(01〜6)アルキルアミノ基、フェ
ニル(C1〜6)アルキル基、フェニル(c、〜6)ア
ルコキシ基、(C1〜4)アルコキシ(01〜4)アル
キル基、(01〜4)アルコキシ(02〜4)アルコキ
シ(C)アルキル基、又は式:%式% (又はその互変異性体)を表わし、nは1〜舎であり、
R,R及びRは同−又は異 なっていてよく、それぞれ水素原子又は(C1〜4)ア
ルキル基を表わし、 R4°は水素原子又は、ハロゲン原子、アミン基、ニト
ロ基、(C1〜6)アルキル基、カルセキシ基、(C2
〜6)アルコキシカルはニル基、(01〜6)アルコキ
シ基、シアノ基、カルノ々モイル基、(C1++6)ハ
ロアルキル基、(C1〜6)アジドアルキル基、(C1
〜6)アミノアルキル基、(02〜4)アミノアルキル
チオ(C1〜4)アルキル基、(02〜6)アルカノイ
ルアミノ基、(C2〜6)アルケニル基ばノ(01〜4
)アルキル基、(02〜6)アルカノイルオキシ(01
〜4)アルキル基、ペンノル基、ベンジルオキシ基及び
ヘテロアリールチオ基から選択された1個又は2個の置
換基を表わし、 R53,R54、R55、R56、R57、R1l5
、 R59又はRが独立しているか又はフェニル基又は
す7チル基を含む場合、フェニル基又はナフチル基は、
任意にハロゲン原子、ニトロ基、シアン基、カル11?
キシ基、ヒドロキシ基、カル・々モイル基、(01〜6
)アルキル基、(C1〜6)アルコキシ基及び(02〜
5)アルコキシカルノ々モイル基から選択された1個又
は2個の基によって置換されていてもよく、R33又は
R54がヘテロアリール基を表わすか又はR40がへテ
ロアリールチオ基を表わす場合、ヘテロアリール環は酸
素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択された1個、2
個又は3個のへテロ原子を含む5員又は6員項を表わす
〕で示されるセファロスポリン誇導体、及び式■の化合
物が正の電荷を有さない場合にはその薬学的に認容性の
酸伺加塩及び式■の化合物がカルゼキシ基を有する場合
にはその薬学的に認容性の塩基伺加塩を製造する方法に
おいて、式(X■): □R2H 〔式中R1、R2、R5及びXは前記のものを表わす〕
の化合物のアミノ基を、炭素原子に基R50(R50は
羅換可能の基を表わす)を有する活性化されたC=C又
はC=N結合に付加反応させ、生成物からHR50を除
去し、次いで式(1)の化合物が遊離塩基又は双性イオ
ンの形で得られかつ塩が所望の場合には、遊離塩基又は
双性イオンの形の式(1)の化合物を、薬学的に認容性
の陰イオンを生じる酸と反応させるか、又は式(1)の
化合物がカルジキシ基を有する場合には、薬学的に認容
性の陰イオンを生じる塩基と反応させることを特徴とす
る、セファロスポリン誘導体の製法。 10、式(I): 〔式中Xは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
ィニル基(R又はS配置)を表わし、−R’ハ式(n)
’、 (m) 、 (IV) 、 (V)又it(■)
: (TI) (1) (IV) (V) 1 1 ゛・。−8,2 (W) (式中R5及びR’は同−又は異なっていてよく、それ
ぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基
、カルジキシ基、ピリジル基、(c、〜6)アルキル基
、(01〜6)アミノアルキル基、(C1〜6)ヒドロ
キシアルキル基、(C2〜6)アルコキシカルlニル基
、(02〜1o)アルキルアずノアルキル基、(C3〜
15)ジアルキルアミノアルキル基、又は任意にハロゲ
ン原子、ニトロ基、アミン基、ヒドロキシ基、カルジキ
シ基、シアノ基、(01〜6)アルキル基及び(C2〜
6)アルコキシカルlニル基から選択された1個又は2
個の基により置換されていてもよいフェニル基を表わし
、 R7はカルジキシ基、(C2〜6)アルコキシカルlニ
ル基、ベンジルオキシカルぽニル基、カルノ々モイル基
、(02〜6)アルキルカルツマモイル基、(03〜8
)ジアルキルカルノセモイル基、カルノ々ゾリル基、シ
アノ基又は(C2〜6)アルコキシカルぜニルアずノ基
を表わし、R8は水素原子、(c、〜4)アルキル基、
(C1〜4)アルコキシ基、(C2〜5)アルカノイル
基、(01〜4)アルキルチオ基、(C1〜4)アルカ
ンスルフィニル基、(C1〜4)アルカンスルホニル基
、フェニル基、ヘンソイル基、カルジキシ基、(C2〜
6)アルコキシカルボニル基、ペンジルオキシカルゼニ
ル基、カル・々モイル基、カル・セゾリル基、シアノ基
、(C2−5)アルケニル基、スルファモイル基、(C
1〜4)ヒドロキシアルキルL(C2〜4)カルゼキシ
アルキル基、ベンジル基、ヒドロキシフェニル基、〔(
01〜4)アルコキシカルlニル基、ピリジル基又は(
メチルチオ)チアジアゾリル基を表わし、 R9は水素原子、(01〜6)アルキル基又はフェニル
基を表わし、 R10は式(■)、(■)又は(■):(■) (■)
(■) を表わし、 R11は2−アばノチアゾールー杢−イル基又は2−ア
ミノオキサゾール−牛−イル基を表わし、それぞれ弗累
原子、塩素原子又は臭素原子によって5−位で任意に置
換されていてもよく、又はR11は5−アミノイソチア
ゾール−3−イル基、5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル基、3−アミノピラゾール−5−イ
ル基、3−アミノピラゾール−手−イル基、2−アミノ
ピリミジニー5−イル基、2−アミノビリジ−6−イル
基、4−アミノぜリミジニー2−イル基、2−アミノ−
1,3,4−チア・ジアゾール−5−イル基又は5−ア
ミノ−1−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イ
ル基を表わし、 R12は水素原子、(C1〜6)アルキル基、(C3〜
8)シクロアルキル基、(C1〜5)アルキル(C5〜
6)シクロアルキル基、(c、〜6)シクロアルキル(
C1〜3)アルキル基、(C3〜6)アルケニル基、(
05〜8)シクロアルケニル基、(C,〜6)アルキニ
ル基、(02〜5)アルキルカルノ々モイル基、フェニ
ルカルAモイル基、ペン・クルカルノ々モイル基、トリ
フェニルメチル基、(C’、〜3)ノへロアルキル基、
(C2〜6)ヒドロキシアルキル基、(C1〜4)アル
コキシ(02〜4)アルキル基、(01〜4)アルキル
チオ(C2〜4)アルキル基、(C4〜4)アルカンス
ルフィニル(C1〜4)アルキル基、(01〜4)アル
カンスルホニル(C7〜4)アルキル基、(02〜6)
アミノアルキル基、(C1〜4)アルキルアミノ(C2
〜6)アルキル基、(C2〜8)・クアルキルアミノ(
C2〜6)アルギル基、(01〜5)シアノアルキル基
、(01〜4)アジドアルキル基、(C2〜5)ウレイ
rアルキル基、3−アミノ−3−カルぜキシゾロビル基
、2−(アミジノチオ)エチル基、2−(N−アミノア
ミジノチオ)エチル基、テトラヒドロビラニー2−イル
基、チェタニー5−イル基又は2−オキソテトラヒドロ
フラニー3−イル基を表わすか、 又は−R12は式’ −(CH2)n−R1sを表わし
、式中nは1〜4であシ、R13はピペリジノ基、ピロ
リジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はN−メチル
ピペラジノ基を表わし、R13の各々は(01〜4)ア
ルキル基、フェニル基又はベンジル基によって任意に置
換されていてもよく、 又は−R12は式: −(OH2)m−W−R”を表わ
し、式中mはO〜3であシ、Wは硫黄原子又は直接結合
を表わし、R14はフェニル基又はピリジニオ(01〜
4)アルキレン基を表わすか又はR14はピリジル基、
イミダゾリル基、1,3゜Φ−チアジアゾリル基、テト
ラゾリル基、1−(C1〜4)アルキルテトラゾリル基
、チアゾリル基、インチアゾリル基又はイソオキサシリ
ル基を表わし、Wとの結合は炭素原子又は電荷を有さな
い窒素原子を介しており、R14の各々は任意に(C1
〜4)アルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルゼキ
シ基、カル/キモイル基、ニトロ基、(C2〜5)アル
コキシカルゼニル基、シアノ基及びスルホ基から選択さ
れた1個又は2個の基によって可能な位11で置換され
ていてもよいか、 又は−R12は式: −(CH2)n −Co −R”
を表わし、式中nは1〜4であり、Rは(C1〜4)ア
ルキル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−R12は式: −COR”又は−(CH2) n
−0CO−R”を表わし、式中nは1〜4であり、R1
6は水素原子、(01〜4)アルキル基、(C4〜4)
ハロアルキル基、フェニル基又はペン・ジル基を表わす
か、 又は−R12は式: −G −CH2−R”を表わし、
式中Gはカル71Jニル基又は直接結合を表わし、R1
7はフタルイミP基を表わすか、 又は−R12は式ニー冑R18119R20を表わ肱式
中R、R及びRは(C)アルキル 1〜4 基を表わすか、又はR18は(01〜4)アルキル基を
表わし、R19及びR20は結合して(05〜6)炭素
環式環を形成するか、又はR18゜R19及びR20は
結合して1−アゾニア−4−アザビシクロ(2,2,2
)オクタン又は1−アゾニア−3,5,7−)リアザト
リシクロ(3,3゜1.15・7〕デカンを形成するか
、 又は−112は式(X): (X) を表わ1式中pは1又は2であり、R21及びR22は
水素原子又は(01〜4)アルキル基を表わし、 又バーR12ハ式: −P(0)R2sR”ヲ−41)
L、式中R25はヒドロキシ基、(C1〜4)アルコキ
シ基、(02〜8)ジアルキルアミノ基、フェノキシ基
、フェニルアミノ基又はRにつき上記したものの1つを
表わし、R24は(C1〜4)アルキル基、(C4〜4
)アルコキシ基、(C2〜8)ジアルキルアミノ基、フ
ェノキシ基、フェニルアミノ基、ピペリジノ基、−ロリ
ジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はN−メチルピ
ペラジノ基を表わすか、 又は−R12は式: −CH2F (0) R25R”
を表わし、式中R25及びR26はヒドロキシ基又は(
01〜4)アルコキシ基を表わすか、 又は−Rj2は式: −CM(SR27)COOR28
を表わし、式中R27は(C4〜4)アルキル基金表わ
し、R28は水素原子又は(C1〜6)アルキル基を表
わすか、 又は−Rは式X: Oa) を表わし、式中m Id、 O−3であり、R29は水
素原子、(01〜3)アルキル基又はメチルチオ基を表
わし、R50は水素原子、(01〜3)アルキル基、(
03〜7)シクロアルキル基、シアノ基、カル昶キシ基
、(C2〜5)カル、1?キシアルキル基又はメタンス
ルホニルアミノ基又は、任意にアミノ基又はヒドロキシ
基によって置換されていてもよいフェニル基を表わすか
、又はB29及びR50は一緒に結合してこれらが結合
している炭素原子と共に、(03〜7)炭素環式環を形
成し、Rはヒドロキシ基、アミノ基、(C1〜4)アル
コキシ基、(C)アルキルアミノ基、フェニルアミ1〜
4 ノ基、又は前記した弐R13の基又は弐NEIOR”の
基を表わし、R32は水素原子、(C)1〜4 アルキル基、フェニル基又はベンジル基を表わし、 R12がフェニル基を含みかつ他に記載しないカキシ、
フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、
カルぜキシ基、ニトロ基、カルノζモイル基、シアノ基
及びアばツメチル基から選択される1個又は2個の基に
よって任意に置換されていてよい)を表わし、R2は水
素原子又はメトキシ基を表わし、R3はカル、ぜキシ基
又はその生分解可能のエステルを表わし、 R4は式(Xl[) 、 (XII[)又は(XIV)
:(■)(X■) 59 (XIV) 又はその互変異性形を表わし、式(刈)、(Xlll)
又は(XIV )の基は正の電荷を有していてもよいか
、又はこの種の電荷を有する任意の脱プロトン化されて
いてもよい形であってもよく、R52は水素原子、(C
1〜6)アルキル基、フェニル基、ナフチル基又は−(
CH2)、−C0OR”を表わし、qは1〜6であり、
R41は水素原子又は(C1〜6)アルキル基を表わし
、R53及びR34は水素原子、(01〜6)アルキル
基、ヒドロキシ基、シアノ基、フェニル基、ナフチル基
、フェニル(01〜6)アルキル基、ヘテロアリール基
及び−(CH2)9− C0OR”から選択され、q及
びRは前記のものを表わすか、 又はR33及びR54は一緒に結合して、これらが結合
している窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、
モルホリン環又はヘキサヒドロアゼピン環を形成し、こ
れらの環はベンゼン環に任意に融合していてよく、 又はR32及びR35は一緒に結合してこれらが結合し
ている炭素原子及び窒素原子と共に5員又は6員の飽和
環を形成し、これにベンゼン環が任意に融合していても
よく、 5 R及びRは水素原子、(C4〜6)アルキル基、フェニ
ル(C1〜6)アルキル基及ヒ−(CH2)、C0OR
”から選択され、qは1〜6であり、Rは水素原子又は
(C1〜6)アルキル基を表わし、 6 R及びRは水素原子、(C1〜6)アルキル基、フェニ
ル基、ナフチル基及ヒフェニル(01〜6)アルキル基
から選択され、又はR及びRは炭素鎖として結合して、
これらが結合している窒素−炭素一窒素鎖と共に飽和又
は部分不飽和の5員又は6員猿を形成し、これにベンゼ
ン環が任意に融合していてもよく、 猿Yはピリジン環、ビリばジン環、オキサゾール環、チ
アゾール環、インキサゾール環、イソチアゾール環又は
イミダゾール環を表わし、可能な場合にはその各々にベ
ンゼン環、シクロペンタン環又はシクロヘキサン環が任
意に融合していてよく、 Rは水素原子、アミン基、(C,〜6)アルキル基、(
C3〜6)シクロアルキル基、(C3〜6)アルケニル
基、(02〜8)アルコキシ7、A/ # ル、iji
、−(CH2)、−COOR” 、−(CH2)、−C
ONH2゜−(CH2)、−8(0)11−R42又は
−(CH2)q−NHco−R42を表わし、qは1〜
6であり、R41は水素原子又は(C1〜6)アルキル
基を表わし、8は0.1又は2であり、R42は(C1
〜6)アルキル基又は(C)アルコキシを表わすか、1
〜6 又はR59は(C)アルカノイルメチル基、3〜8 ベンゾイルメチル基、(C1〜6)1級ヒrロキシアル
キル基、(01〜6)1級アミノアルギル基、(C1〜
4)アルキルアミノ(C4〜6)アルキル基、ジ(01
〜4)アルキルアミノ(C1〜6)アルキル基、(C)
アルコキシ1〜6 基、(C1〜6)アルキルアミノ基、フェニル(C1〜
6)アルキル基、フェニル(c、〜6、)アルコキシ基
、(01〜4)アルコキシ(01〜4)アルキル&、(
C1〜4)アルコキシ(C2〜4)アルコキシ(C)ア
ルキル基、又1〜4 は式: (CH2)n−N=CR”NIL”R45又は
(CH2)nc(NR43)NR44R45(又はその
互変異性体)を表わし、nは1〜4−であり、R,R及
びRは同−又は異なっていてよく、それぞれ水素原子又
は(C4〜4)アルキル基を表わし、 R40は水素原子又は、ハロゲン原子、アミン基、ニト
ロ基、(01〜6)アルキル基、カル号ンキシ基、(C
2,、,6)アルコキシカルゼニル基、(01〜6)ア
ルコキシ基、シアノ基、カルノ々モイル基、(C1〜6
)ハロアルキル基、(C1〜6)アジf 7 ルキA、
g、(Ci−6)’7ばノアルキル基、(02〜4)
アばノアルギルチオ(01〜4)アルギル基、(02〜
6)アルカノイルアミノ基、(02〜6)アルカノイル
アミノ(c、〜4)アルギル基、(02〜6)アルカノ
イルオキシ(C1〜4)アルキル基、ベンジル基、ベン
ジルオキシ基及びヘテロアリールチオ基から選択された
1個又は2個の置換基を表わし、 R55、1t54 、 R55、R56、R57、R5
B 、 RS9又はR40が独立しているか又はフェニ
ル基又はナフチル基を含む場合、フェニル基又はナフチ
ル基ハ、任意にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カ
ル・2ギシ基、ヒドロキシ基、カルノ々モイル基、(C
1〜6)アルキル−&、(01〜6)アルコキシ基及び
(02〜5)アルコキシカルdモイル基から選択された
1個又は2個の基によって置換されていてもよ<、R5
”r又はR54がヘテロアリール基を表わすか又はC4
0がへテロアリールチオ基を表わす場合、ヘテロアリー
ル環は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択された
1個、2個又は3個のへテロ原子を含む5員又は6員環
を表わす〕で示される、カルシキン基及び/又はアミノ
基を含むセファロスポリン誘導体、及び式Iの化合物が
正の電荷を有さない場合にはその薬学的に認容性の酸付
加塩及び式Iの化合物がカル、I?キシ基を有する場合
にはその薬学的に認容性の塩基付加塩を製造する方法に
おいて、適当な水素原子の代りに保護基を有する相応す
る化合物を脱保股し、 次いで式(1)の化合物が遊離塩基又は双性イオンの形
で得られかつ塩が所望の場合には、遊離塩基又は双性イ
オンの形の式(1)の化合物を、薬学的に認容性の陰イ
オンを生じる酸と反応させるか、又は式(1)の化合物
がカルシキン基を有する場合には、薬学的に認容性の陰
イオンを生じる塩基と反応させることを特徴とする、セ
ファロスポリン誘導体の製法。 11、式(I): 〔式中Xは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
ィニル基(R又はS配置)を表わし、−R1は式(II
) (It) (式中R5及びR6は同−又は異なっていてよく、それ
ぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基
、カルシキン基、ピリジル基、(01〜6)アルキル基
、(C4〜6)アミノアルキル基、(01〜6)ヒPロ
キシアルキル基、(C2〜6)アルコキシカルlニル基
、(02〜1o)アルキルアミノアルキル基、(03〜
15)ジアルキルアミノアルキル基、又は任意に7・ロ
ゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルア
jzキシ基、シアノ基、(01〜6)アルキル基及び(
02〜6)アルコキシカルlニル基から選択された1個
又は2個の基により置換されていてもよいフェニル基を
表わす)を表わし、 R2は水素原子又はメトキシ基を表わし、R3はカルシ
キン基又はその生分解可能のエステルを表わし、 R’ ハ式(Xll) 、 (Xlll ) 又id
(XIV ’) :(刈) (X ++I ) 39 (XIV) 又はその互変異性形を表わし、式(Xll)、(Xll
l)又は(XIV)の基は正の電荷を有していてもよい
か、又はこの種の電荷を有する任意の脱プロトン化され
ていてもよい形であってもよく、R52は水素原子、(
01〜6)アルキル基、フェニル基、ナフチル基又は−
(CH2)、−COOR”を表わし、qは1〜6であり
、Rは水素原子又は(C4〜6)アルキル基を表わし、
R55及びR54は水素原子、(01〜6)アルキル基
、ヒドロキシ基、シアノ基、フェニル基、ナフチル基、
フェニル(C4〜6)アルキル基、ヘテロアリール基及
び−(CI(2)9− C0ORから選択され、q及び
R41は前記のもpを表わすか、 又はR35及びR34は一緒に結合して、これらが結合
している窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、
モルホリン環又はヘキサヒトロアぜビン環を形成し、こ
れらの猿はベンゼン環に任意に融合していてよく、 又はR52及びR33は一緒に結合してこれらが結合し
ている炭素原子及び窒素原子と共に5員又は6員の飽和
環を形成し、これにベンゼン環が任意に融合していても
よく、 R35及びR37は水素原子、(01〜6)プルキル基
、フェニル(C1〜6)アルキル基及ヒ−(CH2)、
C0ORから選択され、qは1〜6であり、R41は水
素原子又は(C4〜6)アルキル基を表わし、 R56及びR38は水素原子、(C4〜6)アルキル基
、フェニル基、ナフチル基及びフェニル(C1〜6)ア
ルキル基から選択され、又はR56及びR37は炭素鎖
として結合して、これらが結合している窒素−炭素一窒
素鎖と共に飽和又は部分不飽和の5員又は6員項を形成
し、これにベンゼン環が任意に融合して環Yはピリジン
環、ピリミジン環、オキサゾール環、チアゾール環、イ
ンキサゾール環、イソチアゾール環又はイミダゾール環
を表わし、可能な場合にはその各々にペンぜン環、シク
ロペンタン環又はシクロヘキサン環が任意に融合してい
てよく、 Rは水素原子、アミノ基、(C1〜9)アルキル基、(
c、〜6)シクロアルキルa、(C3〜6)アルケニル
基、(C2〜8)アルコキシアルキル基、−(CH2)
9−COOR” 、 −(CH2)、−CONF(2゜
=(CH2)、−8(0)、−R42又バー(CH2)
、−NE(Co−R42を表わし、qは1〜6であり、
R4+は水素原子又は(C1〜6)アルキル基を表わし
、aI′iO。 1又は2であシ、R42は(C)アルキル1〜6 基又は(01〜6)アルコキシを表わすが、又はR39
は(C5〜8)アルカノイルメチル基、ベンゾイルメチ
ル基、(01〜6)1級ヒドロキシアルキル基、(01
〜6)1級アミノアルキル基、(01〜4)アルキルア
ミノ(C1〜6)アルキル基、ジ(C1〜4)アルキル
アミノ(C)アルキル基、(C)アルコキシ 1〜6 1〜6 基、(01〜6)アルキルアミノ基、フェニル(C1〜
6)アルキル基、フェニル(c、〜6)アルコキシ&、
(C1〜4)アルコキシ(C4〜4)アルキル基、(0
1〜4)アルコキシ(02〜4)アルコキシ(C1〜4
)アルキル基、又は式:(CH2)n−N=CR43N
R44R45又は(CH2)nC(NR43)NR44
R45(又はその互変異性体)を表わし、nは1〜4で
あり、R45、R44及びR45は同−又は異なってい
てよく、それぞれ水素原子又は(C1〜4)アルキル基
を表わし、 R40は水素原子又は、ハロゲン原子、アミン基、ニト
ロ基、(C1〜6)アルギル基、カル2キシ基、(02
〜6)アルコキシカル日?ニル基、(C1〜6)アルコ
キシ基、シアノ基、カルノ々モイル基、(01〜6)ハ
ロアルキル基、(01〜6)了りドアルキル基、(01
〜6)ア、ミノアルキル基、(C)アミノアルキル2〜
4 チオ(01〜4)アルキル基、(02〜6)アルカノイ
ルアミノ基、(02〜6)アルカノイルアミノ(C1〜
4)アルキル基、(02〜6)アルカノイルオキシ(0
1〜4)アルキル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基及
びヘテロアリールチオ基から選択された1個又は2個の
置換基を表わし、 R55、R54、R55’、 R36、R37、R58
、R59又はR40が独立しているか又はフェニル基又
はナフチル基を含む場合、フェニル基又はナフチル基は
、任意にハロゲン原子、ニトロ基、シアン基、カル2キ
シ基、ヒrロキシ基、カルノ々モイル基、(C1〜6)
アルキルL(C1〜6)アルコキシ基及び(C2〜5)
アルコキシカルノ々モイル基から選択された1個又は2
個の基によって置換されていてもよく、R33又はR5
4がヘテロアリール基を表わすか父はR40がへテロア
リールチオ基を表わすJ、15合、ヘテロアリール猿は
酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択された]1個
、2個又は5個のへテロ原子を含む5員又は6員壌を表
わす〕で示されるセファロスポリン誘導体、及び式■の
化合物が正の電荷を有さない場合にはその薬学的に認容
性の酸伺加塩及び式Iの化合物がカル2キシ基を有する
場合にはその薬学的に認容性の塩基刊加塩を製造する方
法において、式(XDO (XIX) 〔式中R2、Ft5 、 R4及びXは前記のものを表
わす〕の化合物を、式(XX): (XX) 〔式中R5及びR6は前記のものを表わし、R50は置
換可能の基を表わす〕の化合物と反応させ、 次いで式(1)の化合物が遊離塩基又は双性イオンの形
で得られかつ塩が所望の場合には、遊離塩基又は双性イ
オンの形の式(1)の化合物を、薬学的に認容性の陰イ
オンを生じる酸と反応させるか、又は式(1,)の化合
物がカル2キシ基を有する場合には、薬学的に認容性の
陰イオンを生じる塩基と反応させることを特徴とする、
セファロスポリン誘導体の製法。 12、式(■): 〔式中Xはスルフィニル基(R又はS配置)を表わし1
.−R1は式(It) 、 (III)、 (IV)
。 (V)又は(■): (n) (n[) R”−C−CO− 1 \0−Rl2 (Vl) (式中R5及びR6は同−又は異なっていてよく、それ
ぞれ水素原子、)・ロゲン原子、シアノ基、ヒPロキシ
基、カル2キシ基、キ1ノジル基、(c、〜6)アルキ
ル基、(C1〜6)アミノアルキル耘 (cl−6)ヒ
Pロキシアルキル基、(02〜6)アルコキシカルぽニ
ル基。 (C2〜1o)アルキルアミノアルキル基、(C3〜1
5)ジアルキルアミノアルキル基、又は任意にハロゲン
原子、ニトロ基、アばノ基、ヒPロキシ基、カルブキシ
基、シアノ基、(01〜6)アルキル基及び(02〜6
)アルコキシカルシニル基から選択された1個又は2個
の基によシ置換されていてもよいフェニル基を表わし、 R7はカルジキシ基、(02〜6)アルコキシカル2ニ
ル基、ヘンシルオキシカルボニル基、カルノ々モイル基
、(C2〜6)アルキルカルノ々モイル&、(C5〜8
)ノアルキルカルノ々モイル基、カルノ々ゾリル基、シ
アノ基又は(C2〜6)アルコキシカル2ニルアミノ基
を表わし、R8は水素原子、(c、〜4)アルキル基、
(01〜4)アルコキシ基、(02〜5)アルカノイル
基、(C1〜4)アルキルチオ基、(c、〜4)アルカ
ンスルフ・イニル基、(01〜4)アルカンスルホニル
基、フェニル基、ベンゾイル基1、カル2キシ基、(C
)アルコキシカルl?2〜6 ニル基、ヘンシルオキシカルボニル基、カル・々モイル
基、カル・マゾリル基、シアノ基、(02〜5)アルケ
ニル基、スルファモイル基、(C1〜4)ヒドロキシア
ルキル基、(C2〜4)カル昶キシアルキル基、ベンジ
ル基、ヒドロキシフェニル幕、[(C1〜4)アルコキ
シ〕フェニル基、ピリジル基又は(メチルチオ)チアジ
アゾリル基を表わし、 R9は水素原子、(C4〜6)アルキル基又はフェニル
基を表わし、 R10は式(■)、(■)又は(■):(■) (■)
(■) を表わし、 R11は2−アばノチアゾールー牛−イル基又は2−ア
ミノオキサゾール−4−イル基を表わし、それぞれ弗素
原子、塩素原子又は炭素原子によって5−位で任意に置
換されていてもよく、又はR11は5−アミノイソチア
ゾール−3−イル基、5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル基、3−アミノピラゾール−5−イ
ル基、3−アミノピラゾール−4−イル基、2−アミノ
ピリミジニー5−イル基、2−アミノピリジ−6−イル
基、イーアミノピリミジニー2−イル基、2−アばノー
1.3.4−チアジアゾール−5−イル基又は5−ア
ミノ−1−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イ
ル基を表わし、 R12は水素原子、(c、〜6)アルキル基、(C5〜
8)シクロアルキル基、(C,〜3)アルキル(C6〜
6)シクロアルキル基、(03〜6)シクロアルキル(
C4〜3)アルキル基、(03〜6)アルケニル基、(
05〜8)シクロアルケニル基、(C3〜6)アルキニ
ル基、(C2〜5)アルキルヵルノqモイル基、フェニ
ルヵルノ1モイル基、ヘンジルカルノ々モイル基、トリ
フェニルメチル基、(C1〜5)ハロアルキル基、(0
2〜6)ヒドロキシアルキル基、(c、〜4)アルコキ
シ(02〜4)アルキル基、(C1〜4)アルキルチオ
(02〜4)アルキルi、(C)フルカンスルフィニル
(C4〜1〜4 4)アルキル基、(01〜4)アルカンスルホニル(c
、〜4)アルキル基、(C2〜6)アミノアルキル基、
(C1〜4)アルキルアミノ(C2〜6)アルキル基、
(C2〜8)ジアルキルアミノ(C2〜6)アルキル基
、(C1〜5)シアノアルキル基、(01〜4)アジド
アルキル基、(02〜5)ウレイPアルキル基、3−ア
ばノー5−カルぜキシゾロビル基、2−(アミジノチオ
)エチル基、2−(N−アばノアミジノチオ)エチル基
、テトラヒPロビラニ=2−イル基、チェタニー3−イ
ル基又ハ2−オキソテトラヒrロフラニ−5−イル基を
表わすか、 又は−R12は式ニー(ca2)、−R13を表わし、
式中nは1〜4であり、Rはピペリジノ基、♂ロリジノ
基、モルホリノ基、ピペラジノ基又uN−メチルピペラ
ジノ基を表わし、R13の各々は(C1〜4)アルキル
基、フェニル基又はベンジル基によって任意に置換され
ていてもよく、 又は−R12は式: −’(CH2)m−W−R14’
rfiわし、式中mはO−3であり、Wは硫黄原子又は
直接結合を表わし、Rはフェニル基又はピリジニオ(C
4〜4)アルキレン基を表わすか又はR14はピリジル
基、イミダゾリル茫、1.3゜4−チアジアゾリル基、
チートラゾリル基、1−(C,〜4)アルキルテトラゾ
リル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基又はイソチア
ゾリル基を表わし、Wとの結合は炭素原子又は電荷を有
さない窒素原子を介しており、R14の各々は任意に(
01〜4)アルキル基、アミノ基、ヒPロキシ基、カル
ボキシ基、カルノ々モイル基、ニトロ基、(02〜5)
アルコキシカル+1?ニル基、シアノ基及びスルホ基か
ら選択された1個又は2個の基によって可能な位置で置
換されていてもよいか、 又は−Rj2は式: −(CH2)n−Go −R1”
を表わし、式中nは1〜4であり、R15は(C4〜4
)アルキル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−R”U式: −coa16又は−(CH2)n−
OCO−R16を表わし、式中nは1〜4であり、Rは
水素原子、(c、〜4)アルキル基、(01〜4)ハロ
アルキル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−R12は式ニーG−OH2−R17を表わし、式
中Gはカルぜニル基又は直接結合を表わし、R17はフ
タルイミド基を表わすか、 又は−R12は式ニー冑R18R19R20を表わし、
式中R1B 、 、 R19及びR20は(C4〜4)
アルキル基を表わすか、又はRfilは(01〜4)ア
ルキル基を表わし、R19及びR20は結合して(C5
〜6)炭素環式環を形成するか、又はR。 R19及びR20は結合して、1−アゾニア−奎〜アf
−シクロ(: 2,2.2 )オクタン又はl−アゾニ
ア−3,5,7−)リアザトリシク、口〔3゜3 +
1 + 15・7〕デカンを形成するか、又は−R12
は式(X): を表わし、式中pは1又は2であシ、R21及2 びRは水素原子又は(01〜4)アルキル基を表わし、 又は−R12は式: −P(0)R23R””t3bL
、、式中R23はヒドロキシ基、(01〜4)アルコキ
シ基、(C2〜8)ジアルギルアばノ基、フェノキシ基
、フェニルアミノ基又はR13につき上記したものの1
つを表わし、R24は(C4〜4)アルキル基、(C,
〜4)アルコキシ基、(02〜8)ジアルキルアばノ基
、フェノキシ基、フェニルアばノ基、ピペリツノ基、ピ
ロリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ哉又はN−メチ
ルピペラジノ基を表わすが、 又バーRId式: −CH2F (0) R251’t
” i表わし、式中R25及びR26はヒドロキシ基又
は(C,〜4)アルコキシ基を表わすか、 又は−R12は式: −CH(SR27)COOR28
を表わし、式中R27は(C1〜4)アルキル基を表わ
し、R28は水素原子又は(C)アルキル基を1〜6 表わすか、 又は−Rは式XI: 1) を表わし、式中mはO−3であg、C29は水素原子、
(01〜3)アルキル基又はメチルチオ基を表わし、R
は水素原子、(C4〜5)アルキル基、(03〜7)シ
クロアルキル基、シアノ基、カル7I?キシ基、(C)
カル22〜5 キシアルキル基又はメタンスルホニルアミノ基又は、任
意にアミノ基又はヒドロキシ基によって置換されていて
もよいフェニル基を表わすか、又はR29及びR50は
一緒に結合してとれらが結合している炭素原子と共に(
C,〜7)炭素項式項を形成し、R31はヒドロキシ基
、アミノ基、(C1〜4)アルコキシ基、(C1〜4)
アルキルアミノ基、フェニルアミノ基、又は前記した式
R13の基又は弐NHOR320基を表わし、R52は
水素原子、(C1〜4)アルキル基、フェニル基又はベ
ンジル基を表わし、 R12がフェニル基を含みかつ他に記載しないカキリ、
フェニル基ハハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミン基、
カル目?キシ基、ニトロ基、カルノ々モイル基、シアノ
基及びアミノメチル基から選択される1個又は2個の基
によって任意に置換されていてよい)を表わし、R2は
水素原子又はメトキシ基を表わし、R3はカルジキシ基
又はその生分解可能のエステルを表わし、 R4は式(■)、(XI[)又は(XIV):(X[I
) (XI) Q59 (XIV) 又はその互変異性形を表わ1式(刈)、(XII[)又
は(XIV)の基は正の電荷を有していてもよいか、又
はこの種の電荷を有する任意の脱プロトン化されていて
もよい形であってもよく、R52は水素原子、(01〜
6)アルキル基、フェニル基、ナフチル基又は−(CH
2:)、−COOR”を表わし、qは1〜6であり、R
41は水素原子又は(01〜6)アルキル基を表わし、
R53及びR54は水素原子、(C1〜6)アルキル基
、ヒドロキシ基、シアノ基、フェニル基、ナ7−fル基
、フェニル(C1〜6)アルキル基、ヘテロアリール基
及び−(CH2)、−COOR41から選択され、q及
びi41は前記のものを表わすか、 又はR5s及びR34は一緒に結合して、これらが結合
している窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、
モルホリン環又はヘキサヒトロアぜピン環を形成し、こ
れらの猿はベンゼン環に任意に融合していてよく、 又はR及びRは−緒に結合してこれらが結合している炭
素原子及び窒素原子と共に5員又は6員の飽和環を形成
し、これにベンゼン環が任意に融合していてもよく、 R55及びR57は水素原子、(C)アルキ1〜6 ル基、フェニル(C1〜6)アルキル基及び−(CH2
)qCOOR”から選択され、qは1〜6であり、R4
1は水素原子又は(C,〜6)アルキル基を表わし、 R56及びR38は水素原子、(’C)アルキ1〜6 ル基、フェニル基、ナフチル基及びフェニル(C1〜6
)アルキル基から選択され、又はR36及びR37は炭
素鎖として結合して、これらが結合している窃素−炭素
−窒素鎖と共に飽和又は部分不飽和の5員又は6員環を
形成し、これにペンぜン環が任意に融合していてもよく
、 環Yはピリジン境、ピリミジン環、オキサゾール環、チ
アゾール環、イソキサゾール環、イソチアゾール環又は
イミダゾール環を表わし、可能な場合にはその各々にベ
ンゼン環、シクロペンタン環又はシクロヘキサン環が任
意に融合していてよく、 R59は水素原子、アミノ基、(C1〜6)アルキル基
、(05〜6)シクロアルキル基、(C3〜6)アルケ
ニル基、(02〜8)アルコキシアルキル基、−(Cl
(2)9−COQR、−(CH2)、−C聞2゜−(C
H2)、−8(0)8−R42又は−(CH2)、−N
HCO−R”を表わし、qは1〜6であり、R41は水
素原子又は(01〜6)アルキル基を表わし、Sは0゜
1又は2であり、C42は(c、〜6)アルキル基又は
(C1〜6)アルコキシを表わすか、又はR59は(0
3〜8)アルカノイルメチル基、4ンゾイルメチル基、
(C4〜6)1級ヒドロキシアルキル基、(01〜6)
1級アミノアルキル基、(01〜4)アルキルアミノ(
C1〜6)アルキル基、ジ(C1〜4)アルキルアミノ
(01〜6)アルキル基、(C1〜6)アルコキシ基、
(C1〜6)アルキルアミノ基、フェニル(C4+6)
アルキル基、フェニル(C1+6)アルコキシ基、(0
1〜4)アルコキシ(C1〜4)アルキル!、(C1〜
4)アルコキシ(C2〜4)アルコキシ(01〜4)ア
ルキル基、又は式: (CH2)、−N=CR”NR”
R45又は(CH2)nC(風43)NR44R45(
又はその互変異性体)を表わし、nは1〜4であり、R
45,R44及び145は同−又は異なっていてよく、
それぞれ水素原子又は(C1〜4)アルキル基を表わし
、 Rは水素原子又は、ハロゲン原子、アミン基、ニトロ基
、(01〜6)アルキル基、カルぜキシ基、(C2−6
)アルコキシカルdzニル基、(C7〜6)アルコキク
基、シアノ基、カルノ々モイル基、(C1〜6)ノーロ
アルキル基、(C1〜6)アジドアルキル基、(01〜
、)アミノアルキル基、(02〜4)アミノアルキルチ
オ(01〜4)アルキル基、(C2〜6)アルカノイル
アミノ基、(02〜6)アルカノイルアミノ(C1〜4
)アルキル基、(C2〜6)アルカノイルオキシ(C1
〜4)アルキル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基及び
ヘテロアリールチオ基から選択された1個又は2個の置
換基を表わし、 R33、R34、R55,R56、R57、R5B 、
R39又はR4(lが独立しているか又はフェニル基
又はナフチル基を含む場合、フェニル基又はナフチル基
は、任意に/・ロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カル
ぜキシ基、ヒドロキシ基、カルノ々モイル基、(C1〜
6)アルキル基、(C1〜6)アルコキシ基及び(C2
〜5)アルコキシカルノ々モイル基から選択された1個
又は2個の基によって置換されていてもよ<、R33又
はRがヘテロアリール基を表わすか又はR40がへテロ
アリールチオ基を表わす場合、ヘテロアリール環は酸素
原子、窒素原子及び似黄原子から選択された1個、2個
又は3個のへテロ原子を含む5員又は6員猿を表わす〕
で示されるセファロスポリン誘導体、及び式■の化合物
が正の電荷を有さない場合にはその薬学的に認容性の酸
付加塩及び式■の化合物がカルジキシ基を有する場合に
はその薬学的に認容性の塩基伺加塩を製造する方法にお
いて、Xが硫黄原子を表わす式(1)に相応する化合物
を酸化し、 次いで式(1)の化合物が遊離塩基又は双性イオンの形
で得られかつ塩が所望の場合には、遊離塩基又は双性イ
オンの形の式(1)の化合物を、薬学的に認容性の陰イ
オンを生じる酸と反応させるか、又は式(1)の化合物
がカルジキシ基を有する場合には、薬学的に認容性の陰
イオンを生じる塩基と反応させることを特徴とする、セ
ファロスポリン誘導体の製法。 13、式(1): 〔式中Xは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
ィニル基(R又はS配置)を表わし、−R’ハ式(II
) 、 (III) 、 (IV) 、 (V)又ハ(
■): (It) (III) (v) (M) R−C−CO− 1 \o + 112 (V[) (式中R5及びR6は同−又は異なっていてよく、それ
ぞれ水素原子、)・ロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ
基、カルジキシ基、ぎリジル基、(C1〜6)アルキル
基、(c、〜6)アミノアルキル基、(01〜6)ヒド
ロキクアルキル基、(C2〜6)アルコキシカルシニル
基、(02〜、。)アルキルアばノアルキル基、(C5
〜15)ジアルキルアミノアルキル基、又は任意にハロ
ゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルぽ
キシ基、シアノ基、(C1〜6)アルキル基、及び(0
2〜6)アルコキシカルyl?ニル基から選択された1
(1,*又は2個の基により置換されていてもよいフ
ェニル基を表わし、 R7はカルジキシ基、(C2〜6)アルコキシカルぜニ
ル基、ベンジルオキシカルH?ニル基、カルバモイル基
、(02〜6)アルキルカルノ々モイル&、(C3〜8
)ジアルキルカルノ々モイル基、カルバモイル基、シア
ノ基又は(02〜6)アルコキシカル2ニルアミノ基を
表わし、R8は水素原子、(C1〜4)アルキル基、(
01〜4)アルコキシ基、(C2〜5)アルカノイル基
、(C1〜4)アルキルチオ基、(01〜4)アルカン
スルフィニル2L(C)フル力1〜4 ンスルホニル基、フェニル基、ヘンソイル基、カル2キ
シ基、(C2〜6)アルコキシカルシニル基、ペンジル
オキシカルゼニル基、カル・々モイル基、カル・々ゾリ
ル基、シアノL(C2〜5)アルケニル基、スルファモ
イル基、(01〜4)ヒPロキシアルキル基、(C2〜
4)カルジキシアルキル基、ヘンシル基、ヒドロキシフ
ェニル基、〔(01〜4)アルコキシカルシニル基、ピ
リジル基又は(メチルチオ)チアジアゾリル基を表わし
、 R9は水素原子、(01〜6)アルキル基又はフR10
は式(■)、(■)又は(■):(■) (■) (■
) を表わし、 R11は2−アミノチアゾール−4・−イル基又は2−
アミノオキサゾール−牛−イル基を表わし、それぞれ弗
素原子、塩素原子又は臭素原子によって5−位で任意に
置換されていてもよく、又はR11は5−アミツイツチ
アゾール−3−イル基、5−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−13−イル基、3−アミノピラゾール−5
−イル基、3−アミノピラゾール−李−イル基、2−ア
ごノビリミタニー6−イル基、2−アミノビリジ−6−
イル基、4−アミンピリミジニー2−イル基、2−アば
ノー 1.3.4−チアジアゾール−5−イル基又は5
−アミノ−1−メチル−1,2,4−)リアゾール−5
−イル基を表わし、 R12は水素原子、(C1〜6)アルキル基、(03〜
8)シクロアルキル基、(C4〜5)アルキル(C5〜
6)シクロアルキル、!L (’C3〜6)シクロアル
キル(01〜3)アルキル基、(C5〜6)アルケニル
基、(05〜8)シクロアルケニル基、(03〜6)ア
ルキニル基、(02〜5)アルキルカルノ々モイル基、
フェニルカルシ々モイル基、ペンジルカルノセモイル基
、トリフェニルメチル基、(01〜3)ハロアルキル基
、(02〜6)ヒPロキシアルキル基、(C1〜4)ア
ルコキシ(C2〜4)アルキル基、(01〜4)アルキ
ルチオ(C2〜4)アルキル基、(01〜4)アルカン
スルフィニル(C1〜4)アルキル基、(01〜4)ア
ルカンスルホニル(01〜4)アルキル基、(C2〜6
)アミノアルキル基、(C1〜4)アルキルアミノ(0
2〜6)アルキル基、(C2〜8)ジアルキルアミノ(
C2〜6)アルキル基、(c、〜5)シアンアルキル基
、(01〜4)アジドアルキル基、(C2〜5)ウレイ
ドアルキル基、3−アミノ−3−カルシぜキシゾロビル
基−12−(アばジノチオ)エチル基、2−(N−アは
ノアミジノチオ)エチル基、テトラヒドロ2ラニー2−
イル基、チェター−3−イル基又は2−オキソテトラヒ
ドロフラニー5−イル基を表わすか、 又は−R12は式ニー(cu2)n−R13を表わし、
式中nは1〜4であシ、R15はピペリツノ基、ピロリ
ジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はN−メチルピ
ペラジノ基を表わし、R13の各々は(C)アルキル基
、フェニル基1〜4 又はベンジル基によって任意に置換されていてもよく、 又は−R12は式: −(CH2)rrl−W−R”を
表わし、式中mはO〜3であり、Wは硫黄原子又は直接
結合を表わし、Rはフェニル基又は% IJジニオ(C
)アルキレン基を表わすか又1〜4 はR14はピリジル基、イばグゾリル基、1,3゜牛−
チアジアゾリル基、テトラゾリル基、1− (C1〜4
)アルキルテトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾ
リル基又はイソオキサシリル基を表わし、Wとの結合は
炭素原子又は電荷を有さない窒素原子を介しておシ、C
14の各々は任意に(01〜4)アルキル基、アミノ基
、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カル・々モイル基、ニ
トロ基、(02〜5)アルコキシ−)y /L/ ++
?ニル基、シアノ基及びスルホ基力ら選択された1個又
は2個の基によって可能な位置で置換されていてもよい
か、 又は−R12は式: −(CH2)n−Co−R15を
表わし、式中nは1〜4であり、R15は(C4〜4)
アルキル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−R12は式ニーCOR”又は−(CH2)n−O
CO−R”を表わし、式中nは1〜4であJ、Rは水素
原子、(01〜4)アルキル基、(C4〜4)ハロアル
キル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−R12ハ式ニーG−CH2−R17’t[ワL、
式中Gはカル2ニル基又は直接結合を表わし、R17は
フタルイばr基を表わすか、 又は−R12は式ニーNR18R19R20を表わし、
式中R18,R19及ヒR20ハ(C1〜4)アルキル
基を表わすか、又はR18は(01〜4)アルギル基を
表わし、R19及びR20は結合して(03〜6)炭素
環式環を形成するか、又はR18゜R19及びR20は
結合して、1−アゾニア−キーアザビシクロ(2,2,
2)オクタン又は1−アゾニア−3,5,7−トリアザ
トリシクロ〔3゜3J1113・7〕デカンを形成する
が、又は−R12は式(X): を表わし、式中pは1又は2であり、R21及びR22
は水素原子又は(01〜4)アルキル基を表わし、 又は−R12は式; −p (0) R23R24を表
わし、式中R25はヒドロキシ基、(C1〜4)アルコ
キシ基、(02〜8)ジアルキルアミノ基、フェノキシ
基、フェニルアミノ基又はRにつき上記したものの1つ
を表わし、R24は(C1〜4)アルキル基、(01〜
4)アルコキシ基コ(C2〜8)ジアルキルアミノ基、
フェノキシ基、フェニルアミノ基、ピペリジノ基、ピロ
リジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はN−メチル
ビペラ、ジノ基を表わすか、又は−Rけ式: −CF(
2P(0)R25R”を表わし、式中R25及びR26
はヒドロキシ基又は(C1〜4)アルコキシ基を表わす
か、 又は−R12は式: −CH(SR27)COOR28
を表わし、式中R27は(C1〜4)アルキル基を表わ
し、R28は水素原子又は(C1〜6)アルキル基を表
わすか、 又は−Rは式xI: 29 を表わし、式中mは0〜3であり、R29は水素原子、
(01〜3)アルキル基又はメチルチオ基を表わし、R
30は水素原子、(01〜3)アルキル基、(03〜7
)シクロアルキル基、シアン基、カル・ぜキシ基、(0
2〜5)カルd?キシアルキル基又はメタンスルホニル
アCノ基又は、任意にアミノ基又はヒドロキシ基によっ
て置換されていてもよいフェニル基ヲ表わすか、又はR
29及びR50は一緒に結合してとれらが結合している
炭素原子と共に(C3〜7)炭素環式環を形成し、R3
1はヒドロキシ基、アばノ基、(C4〜4)アルコキシ
基、(C1〜4)アルキルアミノ基、フェニルアミノ基
、又は前記した式R15の基又は式tJHOR32の基
を表わし、R32は水素原子、(C4〜4)アルキル基
、フェニル基又はベンジル基を表わし、 R12がフェニル基を含みかつ他に記載しないかぎり、
フェニル基ハハロゲン原子、ヒPロキク基、アミノ基、
カルぜキシ基、ニトロ基、カルノ々モイル基、シアノ基
及びアミノメチル基から選択される1個又は2個−の基
によって任意に置換されていてよい)を表わし、R2は
水素原子又はメトキシ基を表わし、R3はカル2キシ基
又はその生分解能のエステルを表わし、 R4は式(X[V): (XIV) 又はその互変異性形を表わし、式(XIV)の基は正の
電荷を有していてもよいか、又はこの種の電荷を有する
任意の脱プロトン化されていてもよい形であってもよく
、 項Yはピリジン環、ピリミジン環、オキサゾール環、チ
アゾール環、イソキサゾール環、イソチアゾール環又は
イミダゾール環を表わし、可能な場合にはその各々にペ
ンぜン壌、シクロペンタン環又はシクロヘキサン環が任
意に融合していてよく、 R39は式: (CH2)n−N=CR45NR″R4
5(又はその互変異性体)を表わし、nは1〜4であり
、R、R及びR45は同−又は異なっていてよく、それ
ぞれ水素原子又は(c、〜4)アルキル基を表わし、 R40は水素原子又は、ハロゲン原子、アミノ基、ニト
ロ基、(C1〜6)アルキル基、カル号?キク基、(C
2〜6)アルコキシカルボニル基(C1〜6)アルコキ
シ基、シアノ基、カルノ々モイル基、(c、〜6)ハロ
アルキル基、(C1〜6)アジドアルキル基、(C1〜
6)アミノアルキル基、(02〜4)アミノアルキルチ
オ(C1〜4)アルキル基、(C2〜6)アルカノイル
アミノ基、(02〜6)アルヵノイルアばノ(01〜4
)アルキル基、(02〜6)アルカノイルオキシCC1
〜4)アルキル基、4ンジル基、ベンジルオキシ基及び
ヘテロアリールチオ基から選択された1個又は2個の置
換基を表わし、R39又はR40が独立しているが又は
フェニル基又はす7チル基を含む場合、フェニル基又は
す7チル基は、任意にハロゲン原子、ニトロ基、シアン
基、カルぜキシ基、ヒPロキク基、カルノ々モイル基、
(C1〜6)アルキル基、(C1〜6)アルコキシ基及
び(C2〜5)アルコキシカルノ々モイル基から選択さ
れた1個又は2個の基によって置換されていてもよ<、
R40がへテロアリールチオ基を表わす場合、ヘテロア
リール環は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択さ
れた1個、2個又は3個のへテロ原子を含む5員又は6
員壌を表わす〕で示されるセファロスポリン誘導体、及
び式Iの化合物が正の電荷を有さない場合にはその薬学
的に認容性の酸付加塩及び式Iの化合物がカル破キシ基
を有する場合にはその薬学的に認容性の塩基付加塩を製
造する方法において、R4が式(XN)C式中R39は
、式: (CH2)n−Nf(2を表わす〕を表わす式
(1)の化合物を、式:R34R50c=Nlt44R
45〔式中R34は水素原子、(C1〜6)アルキル基
、ヒPロキク基、シアン基、フェニル基、ナフチル基、
フェニル(C4〜6)アルキル基、ヘテロアリール基及
び−(CH2)、−cooR41から選択され、qは1
〜6であl)、R41は水素原子又は(C1〜6)アル
キル基を表わし、R5oは置換可能の基を表わし、R4
4及びR45は前記のものを表わす〕の化合物と反応さ
せ、生成物から皿50を除去し、 次いで弐(1)の化合物が遊離塩基又は双性イオンの形
で得られかつ塩が所望の場合には、遊離塩基又は双性イ
オンの形の式(T)の化合物を、薬学的pて認容性の陰
イオンを生じる酸と反応させるが、又は式(1)の18
合物がカル破キシ基を有する場合には、薬学的に昭容性
の陰イオンを生じる塩基と反応させることを特徴とする
、セファロスポリン誘導体の製法。 14、式(■): 〔式中Xは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
ィニル基(R又はS配置)を表わし、−R’ハ式(m)
、(IV)、(V) 又ハ(Vl):(m) (IV) (V)(VI) (式中R7はカルジキシ基、(02〜6)アルコキシカ
ルセニル基、ペンジルオキシカルゼニル基、カルバモイ
ル基、(C2〜6)アルキルカルノ々モイル基、(C3
〜8)ジアルキルカルバモイル基、カルバゾリル基、シ
アノ基又は(02〜6)アルコキシカルセニルアミノ基
を表わし、R8は水素原子、(c、〜4)アルキル基、
(01〜4)フルコキク基、(C2〜5)アルカノイル
基、(01〜4)アルキルチオ基、(C1〜4)アルカ
ンスルフィニル基、(C4〜4)アルカンスルホニル基
、フェニル基、ベンゾイル基、カル2キシ基、(02〜
6)アルコキシカルセニル基、ペンジルオキシカルゼニ
ル基、カルバモイル基、カルバゾリル基、シアノ基、(
02〜5)アルケニル基、スルファモイル基、(C1〜
4)ヒドロキシアルキル基、(C2〜4)カルぎキシア
ルキル基、ベンジル基、ヒドロキシフェニル&[:(C
,〜4)アル;キク]フェニル基、ピリジル基又は(メ
チルチオ)チアジアゾリル基を表わし、 R9は水素原子、(C4〜6)アルキル基又はフェニル
基を表わし、 n I Gは式(■)、(■)又は(■):を表わし、 R11は2−アミノチアゾール−養−イル基又は2−7
ミノオキサゾールー各−イル基を表わし、そ′れぞれ弗
素原子、塩素原子又は臭累原子によってδ−位で任意に
置換されていてもよく、又はRはδ−アミノイソチアゾ
ール−3−イル基、δ−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル基、3−アミノピラゾール−5−イル
基、3−アミノピラゾール−養−イル基、2−アミノピ
リミジニーδ−イル基、2−アミノビリジ−6−イル基
、養−アミンピリミジニー2−イル基、2−アミノ−1
,3,−ニチアジアゾール−5−イル基又は5−アミノ
−1−メチル−1,2゜イートリアゾール−3−イル基
を表わし、R12は水素原子、(C,〜、)アルキル基
、(05〜8)シクロアルキル基、(C4〜5)アルキ
ル(C3〜6)シクロアルキル基、(05〜6)シクロ
アルキル(C1〜5)アルキル基、(03〜6)アルケ
ニル基、(C5〜B)シクロアルキル基二り基、(03
〜6)アルキニル基、(02〜5)アルキルカル、6モ
イル基、フェニルカルシ々モイル基、ベンジルカルバそ
イル基、トリフェニルメチル基、(01〜3)ハロアル
キル基、(02〜6)ヒドロキシアルキル基、(01〜
4)アルコキシ(02〜4)アルキル基、(C4〜4)
アルキルチオ(02〜4)アルキル基、(01〜4)ア
ルカンスルフィニル(C4〜4)(01〜4)アルキル
基、(C1〜4)アルカンスルホニル(01〜4)アル
キル基、(02〜6)アミノアルキル基、(C1〜4)
アルキルアミノ(02〜6)アルキル基、(C2〜8)
ジアルキルアミノ(C2〜6)アルキル基、(C4〜5
)シアノアルキル基、(C1〜4)アジドアルキル基、
(02〜5)ウレイドアルキル基、3−アミノ−3−カ
ル日?キクプロピル基、2−(アミジノチオ)エチル基
、2− (N−アミノアミジノチオ)エチル基、テトラ
ヒドロヒラニー2−イル基、チェタニー3−イル基又は
2−オキソテトラヒドロフラニー3−イル基を表わすか
、 又は−112は式ニー(CH2)n−R15を表わし、
式中nは1〜4であり、R15はピペリジノ基、ピロリ
ジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はN−メチルピ
ペラジノ基を表わし、R13の各々は(01〜4)アル
キル基、フェニル基又はベンジル基によって任意忙置換
されていてもよく、 又は−H12は式ニー(CH2)m−W−R”を表わし
、式中mはO−3であり、Wは硫黄原子又は直接結合を
表わし、R14はフェニル基又はピリジニオ(C1〜4
)アルキレン基を表わすか又はn 14はピリジル基、
イミダゾリル基、1.3.4−チア・ジアゾリル基、テ
トラゾリル基1−(C1〜4)アルキルテトラゾリル基
、チアゾリル基、イソチアゾリル基又はイソオキサシリ
ル基を表わし、Wとの結合は炭素原子又は電荷を有さな
い窒素原子を介しており、R14の各々は任意に(01
〜4)アルキル基、アミン基、ヒドロキシ基、カルジキ
シ基、カルバモイル基、ニトロ基、(C2〜5)アルコ
キシカルゼニル基、シアノ基及びスルホ基から選択され
た1個又は2個の基によって可能な位置で置換されてい
てもよいか、 又は−nl 2は式ニー(CH2)n−C0−R15を
表わし式中nは1〜4であり、R15は(C4〜4)ア
ルキル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−R12は式” −〇〇”’ 又バー(CH2)n
−0CO−R”を表わし、式中nは1〜4であり、Rは
水素原子、(C1〜4)アルキル基、(C1〜4)ハロ
アルキル基、フェニル基又ハヘy Jル基を表わすか、 又は−R12は式: −G−CH2−R17を表わし、
式中Gはカルバモイル基又は直接結合を表わし、R17
はンタルイミド基を表わすが、 又は−R’l 2は式ニーNR113R19R20を表
わし、式中R,R及びRは(01〜4)アルキル基を表
わすか、又はB 18は(C1〜4)アルキル基を表わ
し、R19及びR20は結合して(C3〜6)炭素項式
壌を形成するか、又はR18゜B19及びR20は結合
して、1−アゾニア−4−アザビシクロ〔2・2,2〕
オクタン又は、l−アゾニア−3,5,7−ドリアザト
リシクロ[:313+111”7]デカンを形成するか
、 又は−R−12は式(X): (X) を表わし、式中pは1又は2であり、R及びn 22は
水素原子又は(C1〜4)アルキル基を表わし、 又は−u12は式ニーp(0)125 R24を表わし
、式中R23はヒドロキシ&、(01〜4)アルコキシ
基、(C2〜8)ジアルキルアミノ基、フェノキシ基、
フェニルアミノ基又はRKつき上記したものの1つを表
わし、R24は(01〜4)アルキル基、(C1〜4)
アルコキシ基、(C2〜8)ジアルキルアミノ基、フェ
ノキシ基、フェニルアミノ基、ピペリジノ基、ピロリジ
ノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はN−メチルピペ
ラジノ基を表わすか、 又は−R12は式ニーCH2P(0)R25R”を表わ
し、式中R25及びn26はヒドロキシ基又は(C1〜
4)アルコキシ基を表わすか、 又は−R12は式: −CH(SR27)COOR28
を表わし、式中R27は(C1〜4)アルキル基を表わ
し、R28は水素原子又は(01〜6)アルキル基を表
わすか、 又は−Rは式(XI) : (XI) を表わし、式中mはO〜3であり、R29は水素原子、
(C4〜3)アルキル基又はメチルチオ基を表わし、R
は水素原子、(01〜5)アルキル基、(C3,、)シ
クロアルキル基、シアン基、カルゼキク基、(02〜5
)カルj?キシアルキル基又はメタンスルホニルアミノ
基又は、任意にアミン基又はヒドロキシ基によって置換
されていてもよいフェニル基を表わすか、又はR及びR
は−緒に結合してこれらが結合している炭素原子と共K
(C,〜7)炭素環式環を形成し、Rはヒドロキシ基、
アミノ基、(C1〜4)アルコキシ基、(C4〜4)ア
ルキルアミン基、フェニルアミノ基又は前記した式Rの
基又は式NHORの基を表わし、R62は水素原子、(
C1〜4)アルキル基、フェニル基又はベンジル基を表
わし、 R12がフェニル基を含みかつ他に記載しないカキリ、
フェニル基はハロゲン原子、ヒF。 キシ基、アミ7基、カル号?キク基、ニトロ基、カルノ
々モイル基、シアノ基及びアミノメチル基から選択され
る1個又は2個の基によって任意に置換されていてよい
)を表わし、R2は水素原子又はメトキシ基を表わし、
R3はカルd?キク基又はその生分解可能のエステルを
表わし、 R4は式(■)、(XIII) 又ハ(xrv ) :
又はその互変異性形を表わし、式(Xll ) 、(X
III)又は(X[V )の基は正の電荷を有していて
もよいか、又はこの種の電荷を有する任意の脱プロトン
化されていてもよい形であってもよく、2 Rは水素原子、(C1〜6)アルキル基、フェニル基、
f7’j−に基又バー (CH2)9−COOR”を表
わし、qは1〜6であり、Rは水素原子又は(01〜6
)アルキル基を衣ゎし、3 R及びRは水素原子、(C1〜6)アルキル基、ヒドロ
キシ基、シアノ基、フェニル基、ナフチル基、フェニル
(C1〜6)アルキル基、ヘテロアリール基及び−(C
H,2)、−COOR”から選択され、q及びR41は
前記のものを表わすが、又はR33及びR54は一緒に
結合して、これらが結合している窒素原子と共にピロリ
ジン環、ピペリジン環、モルホリン環又はヘキサヒドロ
アゼピン環を形成し、これらの環はベンゼン環に任意に
融合していてよく、 又はR32及びR33は一緒に結合してこれらが結合し
ている炭素原子及び窒素原子と共に5員又は6員の飽和
環を形成し、これにベンゼン環が任意に融合していても
よく、 R55及びR57は水素原子、(C”)アルキ1〜6 ル基、フェニル(C1〜6)アルキル基及び−=(CH
2)、C00R41から選択され、qは1〜6であり、
Rは水素原子又は(C1〜6)アルキル基を表わし、 a 56及びR38は水素原子、(C1〜6)アルキル
基、フェニル基、ナフチル基及びフェニル(C1〜6)
アルキル基から選択され、又はR及びRは炭素鎖として
結合して、これらが結合している窒素−炭素−窒素鎖と
共に飽和又は部分不飽和のδ員又は6員環を形成し、こ
れにベンゼン環が任意に融合していてもよ<、猿yはピ
リジン環、ピリミジン環、オキサゾール環、チアゾール
環、イソキサゾール環、イソチアゾール環又はイミダゾ
ール環を衣わし、可能な場合にはその各々忙ベンゼン猿
、シクロペンタン環又はシクロヘキサン環が任意に融合
していてよく、 R59は水素原子、アミン基、(C4〜6)アルキル基
、(C3〜6)シクロアルキル基、(C3〜6)アルケ
ニル基、(C2〜8)アルコキシアルキル基、−(CH
2) 9−C0OR” r −(CH2)9−CONH
2,−(CH2)q−8(0)、 −R42又は−(C
H2)、−NHCO−R42を表わし、qは1〜6であ
り、Rは水素原子又は(C1〜6)アルキル基を表わし
、8はO,l又は2であり、R42は(c、〜6)アル
キル基又は(C1〜6)アルコキシを表わすか、 又はRは(C3〜8)アルカノイルメチル基、ベンゾイ
ルメチル基、(C1〜6)1級ヒドロキシアルキル基、
(01〜6)1級アミノアルキル基、(C1〜4)アル
キルアミノ(C,〜6)アルキル基、ジ(C1〜4)ア
ルキルアミン(01〜6)アルキル基、(C1〜6)ア
ルコキシ基、(C4〜6)アルギルアミノ基、フェニル
(C1=6.)アルキル基、フェニル(C1−6)アル
コキシ基、(C)アルコキシ(C1〜4 、〜4)アルキル基、(C1〜4)アルコキシ(02〜
4)アルコキシ(01〜4)アルキル基、又は式: (
CH2)n−N<R45NR”R45又は(CH2)n
C(NR”)NR44a45(又はその互変異性体)を
表わし、nは1〜4であり、R、R及び R45は同−又は異なっていてよく、それぞれ水素原子
又は(C,〜4)アルキル基を宍わし、R40は水素原
子又は、ノ・ロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、(C1
〜6)アルキル基、カクゼキク基、(02〜6)アルコ
キシアルキル基、(C1〜6)アルコキシ基、シアノ基
、カルバモイル基、(C1〜6)ハロアルキル基、(C
1〜6 ) 7 ’) )’ 7 ル* Ay 基X(
C1〜6 ) 7ミノアルキル基、(C2〜4)アミノ
アルキルチオ(C1〜4)アルキル基、(C2〜6)ア
ルカノイルアミノ基、(02〜6)アルカノイルアミノ
(C4〜4)アルキル基、(02〜6)アルカノイルオ
キシ(C,〜4)アルキル基、ベンジル基、ベンジルオ
キシ基及びヘテロアリールチオ基から選択された1個又
は2個の置[1表わL、R15、B54 、 R55、
B56 、 nR7R、R又はRが独立しているか又は
フ ェニル基又はナフチル基を含む場合、フェニル基又はナ
フチル基は、任意にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基
、カルメキク基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、(C
1〜6)アルキル基、(C1〜6)アルコキシ基及び(
C2〜5)アルコキシカルバモイル基から選択す井た1
個又は2個の基によって置換されていてもよ< 、R3
3又はB54がヘテロアリール基を表わすか又はRがヘ
テロアリールチオ基を表わす場合、ヘテロアリール環は
酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択された1個1
2個又は3個のへテロ原子を含むb員又は6員環を表わ
す〕で示されるセファロスポリン訪導体、及び式■の化
合物が正の電荷を有さない場合にはその薬学的忙認容性
の酸付加塩及び式■の化合物がカルブキシ基を有する場
合にはその薬学的に認容性の塩基付加塩を製造する方法
において、式(XIX): 〔式中R2* R’ r R’ 及びXは前記のものを
表わす〕の化合物を、式: R51−OH(式中R51
は式m、IV、V又は■の基を表わす)の酸又はその活
性化された誘導体でアシル化し、次いで式(I)の化合
物が遊離塩基又は双性イオンの形で得られかつ塩が所望
の場合には、遊離塩基又は双性イオンの形の式(、I
)の化合物を、薬学的忙認容性の隘イオンを生じる酸と
反応させるか、又は式(I)の化合物がカル献キシ基を
有する場合には、薬学的に認容性の陰イオンを生じる塩
基と反応させることを特徴とする、セファロスロポリン
訪導体の製法。 15、式(■): (I) 〔式中Xは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
ィニル基(R又はS配置)を表わし、−Rは式(■): R−C−CO− 1 ゛・。−81,。Vl、 (式中Rは2−アミノチアゾール−キーイル基又は2−
アミノオキサゾール−キーイル基を表わし、それぞれ弗
素原子、塩素原子又は臭素原子によって6−位で任意に
置換されていてもよく、又はRは5−アミノイソチアゾ
ール−3−イル基、5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル基、3−アミノピラゾール−5−イル
基、3−アミノピラゾール−養−イル基、2−アミノピ
リミジニー5−イル基、2−アミノビリジ−6−イル基
、キーアミノピリミジニー2−イル基、2−アミノ−1
,3,4−チアジアゾール−5−イル基又は5−アミノ
−1−メチル−1,2,4−)リアゾール−3−イル基
を表わし、R12は、(01〜6)アルキル基、(05
〜8)シクロアルキル基、(C1〜、)アルキル(C5
〜6)シクロアルキル基、(c、〜6)シクロアルキル
(C1〜3)アルキル基、(C3〜6)アルケニル基、
(C5〜8)シクロアルケニル基、(C3〜6)アルキ
ニル基、(C2〜5)アルキルカルバモイル基、フェニ
ルカルバモイル基、ベンジルカルバモイル基、トリフェ
ニルメチル基、(01〜3)ハロアルキル基、(C2〜
6)ヒドロキシアルキル基、(C1〜4)アルコキシ(
C2〜4)アルキル基〜(C1〜4)アルキルチオ(C
2〜4)アルキル基、(C1〜4)アルカンスルフィニ
ル(01〜4)アルキル基、(01〜4)アルカンスル
ホニル(C1〜4)アルキル基、(02〜6)アミノア
ルキル基、(C1〜4)アルキルアミン(C2〜6)ア
ルキル基、(C2〜8)ジアルキルアミノ(C2〜6)
アルキル基、(C1〜5)シア/7“キ“基、(C1〜
4)アジドアルキル基、(02〜5)ウレイドアルキル
基、3−1ミノ−3−カルゼキクプロビル基、2−(ア
ミジノチオ)エチル基、2−(N−アミノアミジノチオ
)エチル基5、テトラヒドロビラニー2−イル基、チェ
タニー3−イル基又は2−オキソテトラヒドロフラニー
3−イル基を表わすか、 又は−R12は式ニー(CH2)n−R13を表わし、
式中nは1〜4であり、R13はピペリジノ基、ピロリ
ジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はN−メチルピ
ペラジノ基を表わし、R13の各々は(C4〜4)アル
キル基、フェニル基又はベンジル基によって任意に置換
されていてもよく、 又は−R12は式: −(CH2)m−W−R” を表
わし、式中mは0〜3であり、Wは硫黄原子又しま直接
結合を表わし、R14はフェニル基又し1ピリジニオ(
C4〜4)アルキレン基を表わすか又はn 14はピリ
ジル基、イミダゾリル基、1゜3.4−チアジアゾリル
基、テトラゾリル基、1−(C1〜4)アルキルテトラ
ゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基又はインオ
キサシリル基を表わし、Wとの結合は炭素原子又は電荷
を有さない窒素原子を介しており、R14の各々は任意
に(C1〜4)アルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、
カルゼキク基、カルバモイル基、ニトロ基、(C2〜5
)7/l/:FキシカルIニル基、シアノ基及びスルホ
基から選択された1個又は2個の基圧よって可能な位置
で置換されていてもよ(・か、 又は −R12は式: −(CH2)n−Co−Rを表
わし、式中nは1〜4であり、Rj 5は(01〜4)
アルキル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか1 又はRは式: −COR又は−(CH2)n−OCO−
R16を表わし、式中nは1〜4であり、R16は水素
原子、(01〜4)アルキル基、(C4〜4)ハロアル
キル基、フェニル基又ハヘンジル基を表わすか、 又は −R12は式: −G−CH2−Rを表わし、式
中Gはカルボニル基又は直接結合を表わし、R17はフ
タルイミド基を表わすか、 又は −Rは式: −NRRRを表わし、式中B18
、 R19及びR20は(01〜4)アルキル基を表わ
すか、又はRは(01〜4)アルキル基を表わし、R及
びRは結合して(05〜6 )炭素環式環を形成するか
、又はR18・R19及びRは結合して、l−アゾニア
−4−アザビシクロ[:2.2.2]オクタン又はl−
アゾニア−3、、5、7−ドリアザトリシクロC3+
3 + 1 r 1 ’°7〕 デカンを形成するか、 又は−Rは式(X): R21R22 (X) を表わし、式中pは1又は2であり、R及びR22は水
素原子又は(C1〜4)アルキル基を表わし、 又は−B+ 2は式: −P(0)R” R”を表わし
、式中u2Sはヒドロキシ基、(C1〜4)アルコキシ
基、(02〜8)ジアルキルアミノ基、フェノキシ基、
フェニルアミノ基又はRにつき上記したものの1つを表
わし、R24は(01〜4)アルキル基、(01〜4)
アルコキシ基、(C2〜8)ジアルキルアミノ基、フェ
ノキシ基、フェニルアミノ基、ピペリジノ基、ピロリジ
ノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はN−メチルピペ
ラジノ基を表わすか、 又は −R12は式: −CH2F(0)R25R”
を表わし、式中R25及びn26はヒドロキシ基又は(
C1〜4)アルコキシ基を表わすか、 又は−Rは式: −CH(SR)COORを表わし、式
中127は(C4〜4)アルキル基を表わし、R28は
水素原子又は(01〜6)アルキル基を表わすか、 又は−Rは式XI: 29 ■ −C−(CH2)m−COR31 ’30 R(XI) を表わし、式中mは0〜3であり、R29は水素原子、
(C1〜、)アルキル基又はメチルチオ基を表わし、R
30は水素原子、(C1〜3)アルキル基、(C5〜7
)シクロアルキル基、シアノ基、カルゼキク基、(02
〜5)カルゼキシアルキル基又はメタンスルホニルアミ
ノ基又は、任意にアミン基又はヒドロキシ基によって置
換されていてもよいフェニル基を表わずか、又はR及び
Rは−緒に結合してこれらが結合している炭素原子と共
に(03〜7)炭素環式環を形成し、R31はヒドロキ
シ基、アミン基、(C4〜4)アルコキシ基、(C1〜
4)アルキルアミノ基、フェニルアミノ基又は前記した
式R13の基又は式NHOR32の基を表わし、R32
は水素原子、(C1〜4)アルキル基、フェニル基又は
ベンジル基ヲ表わし、 R12がフェニル基を含みかつ他に記載しない゛かぎり
、フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミン基
、カルー?キク基、ニトロ基、カルバモイル基、シアン
基及びアミノメチル基から選択される1個又は2個の基
によって任意に置換されていてよい)を表わし、Rは水
素原子又はメトキシ基を表わし、RはカルyI?キク基
又はその生分解可能のエステルを表わし、 Rは式(■)、(■)、又は(XrV) :n 59
(X■) 又はその互変異性形を衣わし、式(■)、(XITT)
又ハ(xrv)の基は正の電荷を有していてもよいか、
又はこの種の電荷を有する任意の脱プロトン化されてい
てもよい形であってもよく、2 Rは水素原子、(C1〜6)アルキル基、フェニル基、
ナ7 チ# 基又バー(CH2)9−COOR”を表わ
し、qは1〜6であり、R41は水素原子又は(01〜
6)アルキル基を表わし、n 35及びRは水素原子、
(C1〜6)アルキル基、ヒドロキシ基、シアン基、フ
ェニル基、ナフチル基、フェニル(01〜6)アルキル
基、ヘテロアリール基及び−(CH2)、−cooR4
1カら選択され、q及びR41は前記のものを表わすか
、 又はR及びRは−緒に結合して、これらが結合している
窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、モルホリ
ン環又はヘキサヒドロアゼピン環を形成し、これらの環
はベンゼン環に任意に融合していてよく、 又はR及びRは−緒に結合してこれらが結合している炭
素原子及び窒素原子と共に5員又は6員の飽和環を形成
し、これにベンゼン環が任意に融合していてもよく、 5 R及びRは水素原子、(C)アルキ 1〜6 ル基、フェニル(C1〜6)アルキル基及び−(CH2
)、C0ORから選択され、qは1〜6であり、Rは水
素原子又は(C,〜6)アルキル基を表わし、 RNA及びRは水素原子、(01〜6)アルキル基、フ
ェニル基、ナフチル基及びフェニル(C1〜6)アルキ
ル基から選択され、又はR及びRは炭素鎖として結合し
て、これらが結合している窒素−炭素−窒素鎖と共に飽
和又は部分不飽和の5員又は6員環を形成し、これにベ
ンゼン環が任意に融合していてもよく、環Yはピリジン
環、ピリミジン環、オキサゾール環、チアゾール環、イ
ンキサゾール環、イソチアゾール環又はイミダゾール環
を表わし、可能な場合にはその各々にベンゼン環、シク
ロペンタン環又はシクロへキサン環が任意に融合してい
てよ(、 R59は水素原子、アミン基、(01〜6)アルキル基
、(03〜6)シクロアルキル基、(C5〜6)アルケ
ニル基、(C2〜8)アルコキシアルキル基、−(CH
2)、−cooR,−(c■+2)、−CONH2,−
(CH2)−8(0)、−R42又バー(CH2)、−
NHCO−R42を表わし、qは1〜6であり、R41
は水素原子又は(C5〜6)アルキル基を表わし、Sは
O,l又は2であり、 R42は(C1〜6)アルキル基又は(C1〜6)アル
コキシを表わすか、 又はRは(C3〜8)アルカノイルメチル基、ベンゾイ
ルメチル基、(01〜6)1級ヒドロキシアルキル基、
(01〜6)1級アミノアルキル基−(C1〜4)アル
キルアミノ(C1〜6)アルキル基、ジ(C4〜4)ア
ルキルアミノ(C1〜6)アルキル基、(C4〜6)ア
ルコキシ基、(C1〜6)アルキルアミノ基、フェニル
(C1〜6)アルキル基、フェニル(C1〜6)アルコ
キシ基、(01〜4)アルコキシ(C1〜4)アルキル
基、(01〜4)アルコキシ(C2〜4)アルコキシ(
C1〜4)アルキル基、又は式:(CH2)n−N=C
RNRR又は(CH2)nC(NR”)NR” R45
(又はその互変異性体)を表わし、nは1〜4であり、
H45、R44及びR45は同−又は異なっていてよく
、それぞれ水素原子又は(C1〜4)アルキル基を表わ
し、n40は水素原子又は、ハロゲン原子、アミン基、
ニトロ基、(C1〜6)アルキル基、カル2キシ基、(
C2〜6)アルコキシカル2ニル基、(01〜6)アル
コキシ基、シアノ基1カルAモイル基、(C1〜6)ハ
ロアルギル基、(C4〜6)了りドアルキル基、(c、
〜6)アミノアルキル基、(C)アミノアルキル2〜4 チオ(c、〜4)アルキル基、(02〜6)アルカノイ
ルアミン基、(C)アルカノイル2〜6 アミノ(C,〜4)アルキル基、(02〜6)アルカノ
イルオキシ(C)アルキル基、ぺ1〜4 ンジル基、ベンジルオキシ基及びヘテロアリールチオ基
から選択された1個又は2個の置換基を表わし、 33 34 35 3t 37 ss spR、R、R
、R、R、R、R 又はRが独立しているか又はフェニル基又はナフチル基
を含む場合、フェニル基又はナフチル基は、任意にハロ
ゲン原子、ニトロ基、シアン基、カル2キシ基、ヒドロ
キシ基、カルバモイル基、(C1〜6)アルキル基、(
01〜6)アルコキシ基及び(02〜5)アルコキシカ
ル2ニル基から選択された1個又は2個の基によって置
換されていてもよ< 、R55又はRがへテロアリール
基を表わすか又はR40がへテコアリールチオ基を表わ
す場合、ヘテロアリール環は酸素原子、窒素原子及び硫
黄原子から選択された1個、2個又は3個のへテロ原子
を含む6員又は6員猿を表わす〕で示されるセファロス
ポリン訪導体、及び式■の化合物が正の電荷を有さない
場合にはその薬学的に認容性の酸付加温及び式Iの化合
物がカル2キシ基を有する場合にはその薬学的に認容性
の塩基付加塩を製造する方法において、式(I)〔式中
R1はR12が水素原子を表わす式(VI)の基を表わ
す〕の化合物を、式R50−R52(式中R50は置換
可能の基を表わし、R52は水素原子以外のnl 2の
1つを表わす)の化合物と反応させ、次いで式(I)の
化合物が遊離塩基又は双性イオンの形で得られかつ塩が
所望の場合には、遊離塩基又は双性イオンの形の式(I
)の化合物を、薬学的に認容性の陰イオンを生じる酸と
反応させるか、又は式(I)の化合物がカル2キシ基を
有する場合には、薬学的に認容性の陰イオンを生じる塩
基と反応させることを特徴とする、セファロスロボリン
訪導体の製法。 16、式(I): 〔式中Xは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
ィニル基(R又はS配fit>’(表わし、−R1は式
(■): R−C−CO− 1 (W) R11は2−アミノチアゾール−4−イル基又は2−ア
ミノオキサゾール−牛−イル基を表わし、そ扛ぞ扛 素
原子、塩素原子又は臭素原子によって5−位で任意に置
換さ扛ていてもよく、又はR11は5−アミノイソチア
ゾール−3−イル基、5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル基、3−アミノピラゾール−5−イ
ル基、3−アミノビラゾールー牛−イル基、2−アミノ
ピリミジニー5−イル基、2−アミノビリジ−6−イル
基、牛−アミノピリミジニー2−イル基、2−アミノ−
1,3,4−チアジアゾール−5−イル基又は5−アミ
ノ−1−メチル−1,2゜4−トリアゾール−3−イル
基を表わし、R12は水素原子、(01〜6)アルキル
基、(C3〜8)シクロアルキル基、(C)アルキル(
C6〜6)1〜3 シクロアルキル基、(05〜6)シクロアルキル(01
〜3)アルキル基、(C3〜6)アルケニル基、(C5
〜8)シクロアルケニル基、(05〜6)アルキニル基
、(C2〜5)アルキルカルバモイル基、フェニルカル
バモイル基、ベンジルカルバモイル基、トリフェニルメ
チル基、(C,〜3)ハロアルキル基、(C2〜6)ヒ
ドロキシアルキル基、(C4〜4)アルコキシ(C2〜
4)アルキル基、(01〜4)アルキルチオ(02〜4
)アルキル基、(01〜4)アルカンスルホニル(C5
〜4)アルキル基、(01〜4)アルカンスルホニル(
C1〜4)アルキル基、(C)アミノアルキル基、 2〜6 (01〜4)アルキルアミノ(C)アルキ2〜6 ル基、(C)ジアルキルアミノ(C) 2〜8 2〜6 アルキル基、(C)シアノアルキル基、1〜5 (C1〜4)アジドアルキル基、(C2〜5)ウレイド
アルキル基、3−アミノ−3−カルゼキクプロビル基、
2−(アミジノチオ)エチル基、2−(N−アミノアミ
ジノチオ)エチル基、テトラヒドロビラニー2−イル基
、チェタコ−3−イル基又は2−オキソテトラヒドロフ
ラニー3−イル基を表わすか、又は−R12は式、ニー
(CH2)n−R15を表わし、式中nは1〜4であり
、R13はピペリジノ基、ピロリツノ基、モルホリノ基
、ピペラジノ基又はN−メチル−ペラジノ芋ヲ表わし、
Rの各々は(C)フルキル基、フェニル基又ハヘン1〜
4 ジル基によって任意に置換さnていてもよく、又は−R
12は式: −(CH2)m−W−Rを表わl2、式中
mは0〜3であり、Wは硫黄原子又は直接結合を表わし
、Rはフェニル基又はピリジニオ(C1〜4)アルキレ
ン基を表わすか又はR14はピリジル基、イミダゾリル
基、l。 3.4−チアジアゾリル基、テトラゾリル基1−(C1
〜4)アルキルテトラゾリル基、チアゾリル基、イソチ
アゾリル基又はイソオキサシリル基を表わし、Wとの結
合は炭素原子又は電荷を有さない窒素原子を介しており
、R14の各々は任意に(01〜4)アルキル基、アミ
ン基、ヒドロキシ基、カル?キク基、カルバモイル基、
ニトロ基、(C2〜5)アルキルカルバモイル基、シア
ノ基及びスルホ基から選択された1個又は2個の基によ
って可能な位置で置換畑豹、ていてもよいが、 又は−R12Its式: −(CH2)n−CO−R1
5を表わし、式中nは1〜4ttり!ll、R15は(
01〜4)アルキル基、フェニル基又はベンジル基ヲ表
わすか、 ゛ 又は−R12゛は式ニーCOR”又は−(CH2)
n−0CO−Rを表わし、式中nは1〜l’l’あり、
R16は水素原子(01〜4)アルキル基、(C1〜4
)ハロアルキル基、フェニル基又はインジル基を表わす
か、 又は−R12は式: −G −CH2−R17を表わし
、式中Gはカルシニル基又は直接結合を表わし、R17
はフタルイミド基を表わすが、 又は−R12は式: −NR18R19R20を表わし
、式中R、R及びRは(C1〜4)アルキル基を表わず
か、又はR18は(01〜4)アルキル基を表わし、R
19及びR20は結合して(C3〜6)炭素源式#l!
を形成するか、又はR18、R19及びR20は結合し
て、■−アゾニアー4−アザビシクロ[:2.2.2:
]オクタン又は1−アゾニア−3,5,7−)リアザト
リシクロ〔凸、3.1.I )デカンを形成するか、 又は−R12は式(X)ニ ー (CH2)P−C−C0OH 1 (X) を表わし、式中Pはl又は2tあり、R21及びR22
は水素原子又は(01〜4)アルキル基を表わし、 又は−R12は式ニーP(0)R”R”を表わし、式中
n 23はヒドロキシ基、(C1〜4)アルコキシ基、
(C2〜8)ジアルキルアミノ基、フェノキシ基、フェ
ニルアミノ基又はRにつき上記1.*ものの1つを表わ
し、R24は(C1〜4)アルキル基、(C)アルコキ
シ基、1〜4 (02〜8)ジアルキルアミノ基、フェノキシ基、フェ
ニルアミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリ
ノ基、ピペラジノ基又はN−メチルピペラジノ基を表わ
すか、 又は−R12は式ニーCH2P(0)RRを表わ[7、
式中R25及びR26はヒドロキシ基又は(01〜4)
アルコキシ基を表わすか、 又は−R12は式: −C)T (5R27) C00
R28を表わし、式中R27は(C1〜4)アルキル基
を表わし、R2Bは水素原子又は(01〜6)アルキル
基金表わすか、 又は は式M: 29 を表わし、式中mはO〜3tあp 、 R29は水素原
子、(C1〜3)アルキル基又はメチルチオ基を表わし
、Rは水素原子、(01〜5)アルキル基、(C3〜7
)シクロアルキル基、シアン基、カルブキシ基、(02
〜5)カルゼキクアルキル基又ハメタンスルホニルアミ
ノ基又は、任意にアミン基又はヒドロキシ基によって置
換されていてもよいフェニル基を表わすか、又はR29
及びRは−緒に結合してこれらが結合している炭素原子
と共に(05〜7)炭素環式環全形成し、R31はヒド
ロキシ基、アミノ基、(C1〜4)アルコキシ基、(’
C,〜4)アルキルアミノ基、フェニルアミノ基、又は
前記した弐R13の基又は弐NHOR32の基を表わし
、R32は水素原子、(C1,4)アルキル基、フェニ
ル基又はベンジル基を表わし、 R12がフェニル基を含みかつ他に記載しないかぎり、
フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミン基、
カルブキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、シアン基及
びアミノメチル基から選択ざ扛る1個又は2個の基によ
って任意に置換さ扛ていてよい R2は水素原子又はメトキシ基金表わし、R3はカルぽ
キシ基又はその生分解可能のエステルを表わし、 R4は式(■”) 、 (XIII)又は(XrV)
:(X[V) 又はその互変異性形を表わし、式(′n)、(X[[)
又は(XIV)の基は正の電荷を有していてもよいか、
又はこの種の電荷を有する任意の脱プロトン化さnてい
てもよい形であってもよく、 R52は水素原子、(01〜6)アルモル基、フエ1 ニル基、ナフチル基又は−(CH2)、−COORを表
わし、qば1〜6であり、R41は水素原子又は(C)
アルキル基を表わし、 1〜6 R33及びRは水素原子、(C4〜6)アルキル基、ヒ
ドロキシ基、シアン基、フェニル基、ナフチル基、フェ
ニル(01〜6)アルキル基、ヘテロアリール基及び−
(CH) 、 −C0OR”q から選択さn、q&びRは前記のものを表わすか、 又はR及びRは−緒に結合して、これらが結合している
窒素原子と共々ピロリジン環、ピペリジ/環、モルホリ
ン環又はへキサヒドロアセヒン環を形成し、これらの環
はベンゼン環に任意に融合していてよく、 又はRS2及びn 33は一緒に結合してこれらが結合
している炭素原子及び窒素原子と共に5員又は6員の飽
和環を形成し、これに4ンぜン環が任意に融合していて
もよく、 R35及びR37は水素原子、(01〜6)アルキル基
、フェニル(C1〜6)アルキル基及び−(C)T2)
、:OOR”から選択され、qは1〜6であり、R41
は水素原子又は(01〜6)アルキル基金表わし、 R56及びR5eは水素原子、(01〜6)アルキル基
、フェニル基、ナフチル基及ヒフェニル(01〜6)ア
ルキル基から選択され、 又はR36及びR37は炭素鎖として結合して、こrら
が結合している窒素−炭素一窒素鎖と共に飽和又は部分
不飽和の5員又は6員環を形成し、これにベンゼン環が
任意に融合していてもよく、環Yはピリジン環、ぎリミ
・ジン凰オキザゾール環、チアゾール環、インキサゾー
ル環、インチアゾール環又はイミダゾール環を表わし、
可能な場合にはその各々にベンゼン環、シクロペンクン
環又はシクロヘキサン環が任意に融合していてよく、 R159は水素原子、アミ7基、(01〜6)アルキル
基、(C)シクロアルキル基、(C5〜6 3〜6)アルケニル基、(02〜8)アルコキシアルキ
ル基、−(CH2)9− C0OR、−(CH2)、−
CONH2,−(CH2)、−8(0)、−R又は−(
CH”) −NHCO−R42を表わし、qは1q 〜6tあり、Rは水素原子又は(C1〜6)アルキル基
を表わし、Bは0.1又は2であり、2 Rは(C)アルキル基又は(C1〜6)1〜6 アルコキシを表わすか、 又はRは(C5〜8)アルカノイルメチル基、ベンゾイ
ルメチルg、(C)1級−ヒド1〜6 0キシアルキル基、(C1〜6’11級−アミノアルキ
ル基、(C1〜4)アルキルアミノ(01〜6)アルキ
ル基1.ジ(C1〜4)アルキルアミノ(C,〜6)ア
ルキル基、(01〜6)アルコキシ基、(01〜6)ア
ルキルアミノ基、フェニル(C’)アルキル基、フェニ
ル(C1,6)1〜6 アルコキシ基、(C,〜4)アルコキシ(C4〜4)ア
ルキル基、(C1〜4)アルコキシ(C2〜4)アルコ
キシ(C>アルキル基、又1〜4 は式: (CH2)n−N=CRNRR又は(CH2>
、 C(NR43)NR44H45(又はその互変異性
体)を表わし、nは1〜41あり、R43,R44及び
R45は同−又は異なっていてよく、それぞれ水素原子
又は(01〜4)アルキル基を表わし、 R40は水素原子又は、ノ・ロゲン原子、了ミノ基、ニ
トロ基、(C1〜6)アルキル基、カル2キシ基、(C
2〜6)アルコキシアルキル基、(C1〜6)アルコキ
シ基、シアン基、カルバモイル基、(01〜6)ハロア
ルキル基、(p1〜6)アジドアルキル基、(01〜6
)アミノアルキル基、(02〜4)アミノアルキルチオ
(C1〜4)アルキル基、(C2〜6)アルカノイルア
ミノ基、(02〜6)アルカノイルアミノ(01〜4)
アルキル基、(02〜6)アルカノイルオキシ(C’)
アルキル基、べ1〜4 ンジルオキク基及びヘテロアリールチオ基から選択され
た1個又は2個の置換基を表わし、R55、R34、R
35、R36,R57、R5B 、 R59又はRが独
立しているか又はフェニル基又はナフチル基を含む場合
、フェニル基又はナフチル基は、任意にハロゲン原子、
ニトロ基、シアノ基、カル2キシ基、ヒPロキク基、カ
ルバモイル基、(01〜6)アルキル基、(C1〜6)
アルコキシ基及び(C)アルコキシカルパモ2〜6 イル基から選択さnyv1個又は2個の基によって置換
は牡でいてもよく、R33又はR54がヘテロアリール
基を表わすか又はRがヘアロアリールチオ基を表わす場
合、ヘテロアリール環は酸素原子、窒素原子及び硫黄原
子から選択された1個、2個又は3個のへテロ原子を含
む5員又は6員環を表わす〕で示ざ扛るセファロスポリ
ン訪導体、及び式■の化合物が正の重荷を有さない場合
にはその薬学的に認容状の酸付加塩及び式■の化合物が
カルボキシ基金有する場合にはその薬学的に認容状の塩
基付加塩を製造する方法において、式(XxI): 2 u 〔式中R2、R5、R4、R11及びXは前記のものを
衣わす〕゛の化合物を、式: H2N−0−R12(式
中R12は前記のものを表わす)の化合物と反応させ、
次いで式(I)の化合物が遊離塩基又は双性イオンの形
で得らflJ”つ塩751所望の場合には、遊離塩基又
は双性イオンの形の式(I)の化合物を、薬学的に認容
状の陰イオン舎生じる酸と反応させる75為、又は式(
1)の化合物がカル−キシ基を有する場合には、薬学的
に昭容状の陰イオンを生じろ塩基と反応させることを特
徴とする、セファロスI:Iボリン誘導体の製法。 17、式(I): 2 H 〔式中Xは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
ィニル基(R又はS配置)を表わし、 B1は式(■)
: R−C−CO− 1 N\O−R・・ (VI) 〔式中R11は2−アミノチアゾール−舎−イル基を表
わし、弗素原子、塩素原子又は臭素原子によって5−位
で任意に置換されていてもよく、R12は水素原子、(
C7〜6)アルキル基、(C3〜8)シクロアルキル基
、(c、〜3 )アルキル(05〜6)シクロアルキル
基、(C3〜6)シクロアルキル(01〜3)アルキル
基、(03〜6)アルケニル基、(05〜8)シクロア
ルケニル基、(C5〜6)アルキニル基、(C2〜5)
アルキルカルノqモイル基、フェニルカルシ々モイル基
、ヘンジルカルノ署モイル基、トリフェニルメチル基、
(C1+、)ノ為ロアルキル基、(02〜6)ヒドロキ
シアルキル基、(01〜4)アルコキシ(C2〜4)ア
ルキル基、(C1〜4)アルキルチオ(02〜4)アル
キル基、(C1〜4) 7 ルー))ンスルフイニル(
C1〜4)アルキル基、(C1〜4)アルカ/スルホニ
ル(C4〜4)アルキル基、(C2〜6)アミノアルキ
ル基、(C1〜4)アルキルアミノ(C2〜6)アルキ
ル基、(C2〜8)ジアルキルアミノ(02〜6)アル
キル基、(C1〜5)シアノアルキル基、(C1〜4)
アジドアルキル基、(02〜5)フレイドアルキル基、
3−アミノ−3−カルボキシプロピル基、2−(アミジ
ノチオ)エチル基、2−(N−アミノアミジノチオ)エ
チル基、テトラヒドロビラニー2−イル基、テエタニー
3−イル基又は2−オキソテトラヒドロフラニーδ−イ
ル基を表わすか、又は−R12は式: −(CH2)n
−R1Sk表わし、式中nは1〜4であり、Rはピペリ
ジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又
はN−メチルピペラジノ基を表わしRI Bの各々は(
01〜4)アルキル基、フェニル基又はベンジル基によ
って任意に置換されていてもよく、 又は−R12は式: −(CH2)m −w −R”を
表わし1.fv中mはO−3であり、Wは硫黄原子又は
直接結合を表わし、R14はフェニル基又はピリジニオ
(C1〜4)アルキレン基を表わすか又はRはピリジル
基、イミダゾリル基、1.3.4−チアジアゾリル基、
テトラゾリル基、1−(C1〜4)アルキルテトラゾリ
ル基、チアゾリル基、インチアゾリル基又はインオキサ
シリル基を表わし、Wとの結合は炭素原子又は電荷を有
さない窒素原子を介しており、R14の各々は任意に(
C,〜4)アルキル基、アミン基、ヒドロキシ基、カル
ボキシ基、カルノ々モイル基、ニトロ基、(C2〜5)
アルコキシカル7I?ニル基、シアノ基及ヒスルホ基か
ら選択された1個又は2個の基によって可能な位1dで
置換されていてもよいか、又は−R12は式: −(C
H2)n−Co−R15を表わし、式中nは1〜4であ
り、R15は(C4〜4)アルキル基、フェニル基又は
ベンジル基を表わすか、 又は−B+2は式ニーCOR”又は−(CH2)n−O
CO−R”を表わし、式中nは1〜4であり、R16は
水素原子、(01〜4)アルキル基、(01〜4)ハロ
アルキル基、フェニル基又バー’+ノジル基を表わすか
、 又は−B+2は式: −G −CI(2−R”を表わし
、式中Gはカルはニル基又は直接結合を表わしR17は
フタルイミド基を表わすか、 ■ 又は−R12は式ニーNR18R19R20を表わし、
式中R18、R19及びR2Oは(C1〜4)アルキル
基を表わすか、又はR18は(C1〜4)アルキル基を
表わし、R19及びR20は結合して(C3〜6)炭素
環式環を形成するか、又はR、Rザビシクロ(2,2,
2)オクタン又は1−アゾニア−3,5,7−)リアザ
トリシクロ〔” l 3 + 1115・7〕デカ/を
形成するか、又は−Rj 2は式(X): (X) を表わし、式中pは1又は2であり R2+及びR22
は水素原子又は(C,〜4)アルキル基を表わし、 又は−B+2は式: p (o ) R25R24を表
わし、式中R”はヒドロキシ基、(C4〜4)アルコキ
シ基、(02〜8)ジアルキルアミノ基、フェノキシ基
、フェニルアミノ基又はB+5につき上記したものの1
つを表わし、R24は(C1〜4)アルキル基、(01
〜4)アルコキシ基、(C2〜8)ジアルキルアミノ基
、フェノキシ基、フェニルアミノ基、ピペリジノ基、ピ
ロリジノ基、キルホリノ基、ピペラジノ基又はN−メチ
ルピペラジノ基を表わすか、 又は−R12は式ニーC)(2P(0)R25R”を表
わし式中R25及びR26はヒドロキシ基又は(C4〜
4)アルコキシ基を表わすか、 又は−R12は式: −CH(SR” ) C00R2
8を表わし、式中B27は(C1〜4)アルキル基を表
わし、Rは水素原子又は(C1〜6)アルキル基を表わ
すか、 又は−B+2は式(XI) : 29 ■ −C−(CH2)m−〇〇R” 5O (X[) を表わし、式中mは0〜3であり、R29は木表原子、
(C4〜3)アルキル基又はメチルチオ基を表わし、R
30は水素原子、(C1〜3)アルキル基、(C3〜7
)シクロアルキル基、シアン基、カルH″!キク基、(
02〜5)カルはキシアルキル基又はメタンスルホニル
アミノ基又は、任意にアミノ基又はヒドロキシ基によっ
て置換されていてもよいフェニル基を表わすか、又はB
29及びR50は一緒に結合してこれらが結合している
炭素原子と共に(C5〜7)炭素環式環を形成し、R3
1はヒドロキシ基、アミン基、(01〜4)アルコキシ
基、(C1〜4)アルキルアミノ基、フェニルアミノ基
又は前記した式RI Bの基又は弐NHOR52の基を
表わし、R32は水素原子、(C1〜4)アルキル基、
フェニル基又はベンジル基を表わし、 Rがフェニル基を含みかつ他に記載しないかぎり、フェ
ニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミン基、カル
日?キク基、ニトロ基カルバモイル基、シアン基及びア
ミノメチル基から選択される1個又は2個の基によって
任意に置換されていてよい)を表わし、R2は水素原子
又はメトキシ基を表わし、Rはカルボキシ基又はその生
分解可能のエステルを表わし、 Rは、式(■) 、 (YII[) 又ハ(XIV)
:(■) (1111) 59 (XIV) 又はその互変異性形を表わし、式(Xl[)、(111
1)又は(XIV )の基は正の電荷を有していてもよ
いか、又はこの種の電荷を有する任意の脱プロトン化さ
れていてもよい形であってもよく、 Rは水素原子、(C1〜6)アルキル基、フx = A
/ 基、ナ7 f ル基又バー(OH2)q−COOR
41を表わし、qは1〜6であり、R41は水素原子又
は(C,〜6)アルキル基ヲ表わし、R”及びR”U水
素原子、(c+ 〜6 ) 7 ル#ル基、ヒドロキシ
基、シアノ基、フェニル基ナフチル基、フェニル(01
〜6)アルキル基へテロ゛アリール基及び−(CH2)
q−COOR” カラ選択され、q及びl、41は前記
のものを表わすか、 父はR33及びR54は一緒に結合して、これらが結合
している窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、
モルホリン環又はヘキサヒドロアゼピン環を形成し、こ
れらの環は4ンゼン環に任意に融合していてよく、 又はB 52及びRR5は一緒に結合して、これらが結
合している炭素原子及び窒素原子と共に5員又は6員の
飽和環を形成し、これにベンゼン環が任意に融合してい
てもよく、 R35及びR”ij:水素原子、(C1〜6)アルキル
基、フェニル(C,〜6)アルキル基及び−(OH2)
、C0OR”から選択され、qは1〜6であり、Rは水
素原子又は(C,〜6)アルキル基を表わし、 R56及びRは水素原子、(C1〜6)アルキル基、フ
ェニル基、ナフチル基及びフェニル(C7〜6)アルキ
ル基から選択され、又はR56及びR57は炭素鎖とし
て結合して、これらが結合している窒素−炭素−窒素鎖
と共に飽和又は部分不飽和の5員又は6員壌を形成し、
これにベンゼン環が任意に融合していてもよく、 環Yはピリジン環、ピリミジ/環、オキサゾール環、チ
アゾール環、イソキサゾール環、イソチアゾール環又は
イミダゾール環を表わし、可能な場合にはその各々にベ
ンゼン環、シクロペンダン環又はシクロヘキサン環が任
意に融合していてよく、 R59は水素原子、アミノ基、(C1〜6)アルキル基
、(C5〜6)シクロアルキル基、(C6〜6)アルケ
ニル基、(C2〜8)アルコキシアルキル基、−(CH
2)、−COOR” 、 −(CH2)。 −coNH2,−(C!(2)、−8(0)s−R42
又は−(CH2)9−NHCO−R42を表わし、qは
1〜6であり、R41は水素原子又は(C1〜6)アル
キル基を表わし、Bは0.1又は2であり、R42は(
C1〜6)アルキル基又は(C1〜6)アルコキシを表
わすが、 又はR39は(C,〜8)アルカノイルメチル基ベンゾ
イルメチル基、(01〜6)1級−ヒドロキシアルキル
基、(C7〜、)1級−アミノアルキル基、(C1〜4
)アルキルアミノ(01〜6)アルキル基、ジ(c、〜
4)アルキルアミノ(C1〜6)アルキル基、(01〜
6)アルコキシ基、(C1〜6)アルキルアミノ基、フ
ェニル(C+−4)アルキル基、フェニル(C1〜6)
アルコキシ基、(c、〜4)アルコキシ(c、〜4)ア
ルキル基、(C,〜4)アルコキシ(02〜4)アルコ
キシ(C1〜4)アルキル基、又u式: (CH2)n
−N=CR45NR”R45又d(CH2)nC(NR
45)NR”R45(又はその互変異性体)を表わし、
nはl−4であり、R43、R44及びR45は同−又
は異なっていてよく、それぞれ水素原子又は(C1〜4
)アルキル基を表わし、 R40は水素原子又は、ノ・ロゲン原子、アミノ基、ニ
トロ基、(C1〜6)アルキル基、カルボキシ基、(0
2〜6)アルコキシカルゼニル基、(C1〜6)アルコ
キシ基、シアノ基、カルパモイ/’基、(C1−6”−
ロアルキル基、(C1〜6)アジドアルキル基、(C1
〜6)アミノアルキル基、(02〜4)アミノアルキル
チオ(c、〜4)アルキル基、(02〜6)アルカノイ
ルアミノ基、(02〜6)アルカノイルアミノ(C,〜
4)アルキル基、(02〜6)アルカノイルオキシ(C
1〜4)アルキル基、ペノジル基、ベンジルオキシ基及
びヘゲロア1ノールチオ基から選択された1個又は2個
の置換基を表わし、 R5に、 RS4. R55,B&6.R57,R5B
、 R59又はR40が独立しているか又はフェニル基
又はナフチル基を含む場合、フェニル基又はナフチル基
は、任意にハロゲン原子、ニトロ基、シアン基、カルボ
キシ基、ヒドロキシ基、カルノ々モイル基、(C,〜6
)アルキル基、(C4〜6)アルコキシ基及び(02〜
6)アルコキシカルノ々モイル基から選択された1個又
は2個の基によって置換されていてもよ<、R又はR5
4がへテロアリール基を表わすか又はRがへテロアリー
ルチオ基を表わす場合、ヘテロアリール環は酸素原子、
窒素原子及び硫黄原子から選択された1個、2個又は5
個のへテロ原子を自む5員又は6員項を表わす〕で示さ
れるセファロスポリ/誘導体、及び式Iの化合物が正の
電荷を有さかい場合にはその薬学的に認容性の酸付加塩
及び式Iの化合物がカルボキシ基を有する場合にはその
薬学的に認容性の塩基付加塩を製造する方法において、
式(XXn): 2K C式中R2,R5,R’、 R12及びXは前記のもの
を表わし、R53は塩素原子又は臭素原子を表わす〕の
化合物を、チオ尿素と反応させ、次いで式(I)の化合
物が遊離塩基又は双性イオノの形で得られかつ塩が所望
の場合には、遊離塩基又は双生イオンの形の式(I)の
化合物を、薬学的に認容性の陰イオンを生じる酸と反応
させるか、又は式(I)の化合物がカルボキシ基を有す
る場合には、薬学的に認容性の陰イオンを生じる塩基と
反応させることを特徴とする、七ファロスロポリン誘導
体の製法。 18、式(1): 〔式中又は硫黄原子、酸素原子、゛メチレン基又はスル
フィニル基(R又はS配置)を表わし、−R1に’1式
(It )、(III)、(TV)、(V)又は(■)
: (II) (III) R”−C−CO− 11 \OR12 (Vl) (式中R5及びR6は同−又は異なっていてよく、それ
ぞれ水素原子、)・ロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ
基、カルゼキク基、ピリジル基、(C1〜6)アルキル
基、(C1〜6)アミノアルキル基、(01〜6)ヒド
ロキシアルキル基、(02〜6)アルコキシカル2ニル
基、(02〜1o)アルキルアミノアルキルfi、(C
,〜15)ジアルキルアミノアルキル基、又は任意にハ
ロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カル
号?キク基、シアノ基、(01〜6)アルギル基及び(
02〜6)アルコキシカル2ニル基から選択された1個
又は2個の基によ多置換されていてもよいフェニル基を
表わし、R7はカルd?キク基、(02〜6)アルコキ
シカ/l/71?ニル基、ヘンシルオキシカルd?ニル
基、カルバモイル基、(C)アルキニル基々2〜6 モイル基、(C)ジアルキルカル、6モイ3〜8 ル基、カル・ぐゾリル基、シアノ基又は(02〜6)ア
ルコキシカルd?ニルアミノ基を表わし、R8は水素原
子、(C1〜4)アルキル基、(C4〜4)アルコキシ
基、(C2〜5)アルカノイル基、(01〜4)アルキ
ルチオ基、(01〜4)アルカンスルフィニル基、(C
4〜4)アルカンスルホニル基、フェニル基、ベンゾイ
ル基、カルゼキク基、(C)アルコキシ力2〜6 ルミニル基、ベンジルオキシカル7gニル基、カル・ζ
モイル基、カルバゾリル基、シアノ基、(02〜5)ア
ルケニル基、スルファモイル基、(C1〜4)ヒドロキ
シアルキル基、(02〜4)カルバ?キクアルキル基、
ベンジル基、ヒドロキシフェニル基、((C)’fルコ
キシ1〜4 〕フェニル基、ピリジル基又は(メチルチオ)チアジア
ゾリル基を表わし、 R9は水素原子、(C1〜6)アルキル基又はフェニル
基を表わし、 R10は式(■)、(■)又は(■):を表わし、 R11は2−アミノチアゾール−会−イル基又は2−ア
ミノオキサゾール−4−イル基を表わし、それぞれ弗累
原子、塩素原子又は臭素原子によって5−位を任意に置
換されていてもよく、又はR11はさ一アミノイソチア
ゾールー3−イル基、5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル基、3−アミノピラゾール−5−イ
ル基、3−アミノピラゾール−4−イル基、2−アミノ
ピリミジニー5−イル基、2−アミノビリジ−6−イル
基、4−アミノピリミジニー2−イル基、2−アミノ−
1゜3.4−チアジアゾール−5−イル基又は6−アミ
ノ−1−メチル−1,2,4−)リアゾール−3−イル
基を表わし、 R12は水素原子、(C1〜6)アルキル基、(C5〜
8)シクロアルキル基、(01〜3)アルキル(C3〜
6)シクロアルキル基、(03〜6)シクロアルキル(
01〜3)アルキル基、(C3〜6)アルケニル基、(
C5〜8)シクロアルケニル基、(C3〜6)アルキニ
ル基、(02〜5)アルキルカルバモイル基、フェニル
カルシ々モイル基、ペンジルカルノ々モイル基、トリフ
ェニルメチル&、(C1〜6)ハロアルキルM、、(C
2〜6)ヒドロキシアルキル基、(C1〜4)アルコキ
シ(02〜4)アルキル基、(01〜4)アルキルチオ
(02〜4)アルキル基、(01〜4)プルカンヌルフ
ィニル(01〜4)アルキル基、(C4〜4)アルカン
スルホニル(c、〜4)アルキル基、(C2〜6)アミ
ノアルキル基、(C4〜4)アルキルアミノ(C2〜6
)アルキル基、(02〜8)ジアルキルアミノ(02〜
6)アルキル基、(c、〜5)シアノアルキル基、(0
1〜4)アジ1アルキル基、(02〜5)ウレイドアル
キル基、3−アミノ−δ−カル、J7キシプロビル基、
2−(アミジノチオ)エチル基、2−(N−アミノアミ
ジノチオ)エチル基、テトラヒドロピラニー2−イル基
、チェダニ−3−イル基又は2−オキツテトラヒPロフ
ラニ−3−イル基を表わすか、又は−R12は式’ ”
−(CH2)n−R15を表わし、式中nは1〜4であ
り、R13はピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ
基、ピペラジノ基又はN−メチルピペラジノ基を表わし
7、R43の各々は(C1〜4)アルキル基、フェニル
基又はペン、ジル基によって任意に置換されていてもよ
く、 又は−R12は式? −(CH2)m−W−R”を表わ
し、式中mは0〜3であり、Wは硫黄原子又は直接結合
を表わし、R14はフェニル基又はピリジニオ(C’
)アルキレン基を表わすか又は1〜4 R14はピリジル基、イミダゾリル基、1,3゜4−チ
アジアゾリル基、テトラゾリル基1−(C1〜4)アル
キルテトラゾリル基、チアゾリル基、インチアゾリル基
又はインオキサシリル基を表わし、Wとの結合は炭素原
子又は電荷を有さない窒素原子を介しており、R14の
各々は任意に(01〜4)アルキル基、アミノ基、ヒド
ロキシ基、カルゼキク基、カルノ々モイル基、ニトロ基
、(C)アルコキシ力2〜5 ル++?ニル基、シアノ基及びスルホ基から選択された
1個又は2個の基によって可能な位置で置換されていて
もよいか、 又は−R12は式? −(CH2)n−Co−R15を
表わし、式中nは1〜4であり、R15は(01〜4)
アルキル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−R12は式: −COR16又は−(CH2)n
−〇〇〇−R16を表わし、式中nは1〜4であり、R
16は水素原子、(01〜4)アルキル基、(C1〜4
)ハロアルギル基、フェニル基又ハヘンジル基を表わす
か、 又は−R12は式ニーG−CH2−R17を表わし、式
中Gはカルセニル基又は直接結合を表わし、R17はフ
タルイミP基を表わすか、 又バーR12ハ式: 4%18 R19R′2r′ヲ表
b L、式中R,R及びRは(C)アルキル基を 1〜4 表わすか、又はRlBは(C4〜4)アルキル基を表わ
し、R19及びR20は結合して(05〜6)炭素項式
項を形成するか、又はR,R及びrt20は結合して、
l−アゾニア−Φ−アザビシクロ[:2,2.2]オク
タン又は1−アゾニア−3,5,7−)リアザトリシク
ロ〔3゜311115・7〕デカンを形成するか、又は
−R12は式(X): R21R22 (X) を表わし、式中pは1又は2であり、R及びR22は水
素原子又は(01〜4)アルキル基を表わし、 又は−R12は式、 −p (o ) R23R24を
表わし、式中R23はヒドロキシ基、(C)アルコキシ
1〜4 基、(02〜8)ジアルキルアミノ基、フェノキシ基、
フェニルアミノ基又はR13につき上記したものの1つ
を表わし、R24は(C1〜4)アルキル基、(C4〜
4)アルコキシ基、(02〜8)ジアルキルアミノ基、
フェノキシ基、フェニルアミノ基、ピペリジノ基、ピロ
リジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はN−メチル
ピペラジノ基を表わすか、 又は−R12は式: −CH2F (0)R25R”を
表わし、式中R25及びR26はヒドロキシ基又は(c
、〜4)アルコキシ基を表わすか、 又は−112は式? −CI (5Ft27) Coo
R28ヲi!d) L、式中R27は(C1〜4)アル
キル基を表わし、Rは水素原子又は(C4〜6)アルキ
ル基を表わすか、 又は−Rは式M: を表わし、式中mはO−3であり、R29は水素原子、
(01〜3)アルキル基又はメチルチオ基を表わし、R
30は水素原子、(C7〜5)アルキル基、(C3〜7
)シクロアルキル基、シアノ基、カルゼキク基、(C2
〜5)カルゼキシアルキル基又はメタンスルホニルアミ
ン基又は、任意にアミノ基又はヒドロキシ基によって置
換されていてもよいフェニル基を表わすか、又はR29
及びR50は一緒に結合してこれらが結合している炭素
原子と共に(C5〜7)炭素環式環を形成し、R31は
ヒドロキシ基、アミノ基、(01〜4)アルコキシ基、
(01〜4)アルキルアミノ基、フェニルアミノ基又は
前記した式R15の基又は式NHOR52の基を表わし
、R52は水素原子、(C7〜4)アルキル基、フェニ
ル基又はベンジル基を表わし、 R12がフェニル基を含みかつ他に記載しないかキリ、
フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、
カルメキク基、ニトロ基、カルノ々モイル基、シアノ基
及びアミノメチル基から選択される1個又は2個の基に
よって任意に置換されていてよい)を表わし、R2は水
素原子又はメトキビ基を表わし、R5はカルバ?キク基
又はその生分解可能のエステルを表わし、 R’に’L式(Xll)、(XI[l)又ハ(XN):
(Xll) (X[ll) 又はその互変異性形を表わし、式(X[l)、(Xnl
)又は(XIV)の基は正の電荷を有して(・てもよ
いか、又はこの種の電荷を有する任意の脱プロトン化さ
れていてもよ℃・形であってもよく、 R52は水素原子、(01〜6)アルキル基、フェニル
基、ナフチル基又は−(CH2)、−C0OR”を表わ
し、qは1〜6であ如、B416−z水素原子又は(C
1〜6)アルキル基を表わし、R35及びR34は水素
原子、(01〜6)アルキル基、ヒドロキシ基、シアノ
基、フェニル基、ナフチル基、フェニル(C1〜6)ア
ルキル基、ら選択され、q及びR41は前記のものを表
わすか、 又はR53及びR54は一緒に結合して、これらが結合
している窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、
モルホリン環又はヘキサヒPロアぜ一ン環を形成し、こ
れらの猿はベンゼン環に任意に融合していてよく、 又はR62及びR53は一緒に結合してこれらが結合し
ている炭素原子及び窒素原子と共に5員又は6員の飽和
環を形成し、これにベンゼン環が任意に融合していても
よく、 R35及び5t57は水素原子、(c、〜6)アルキル
基、フェニル(C1〜6)アルキル基及ヒ−(CH2)
C00R41から選択され、qは1〜6であ、−q す、R41は水素原子又は (C4〜6)アルキル基を
表わし、 R36及びR38は水素原子、(C1〜6)アルキル基
、フェニル基、ナフチル基及びフェニル(01〜6)ア
ルキル基から選択され、 又はR36及びB57は炭素鎖として結合して、これら
が結合している窒素−炭素一窒素鎖と共に飽和又は部分
不飽和の5員又は6員環を形成L、これにベンゼン環が
任意に融合していてもよ<、myはピリジン環、ピリミ
ジン環、オキツゾール猿、チアゾール環、インキサゾー
ル環、インチアゾール環又はイミダゾール環を表わし、
可能な場合にはその各々忙ベンゼン猿、シクロペンクン
環又はシクロヘキサン環が任意に融合していてよく、 R39は水素原子、アミノ基、(C1〜6)アルキル基
、(03〜6)シクロアルキル基、(03〜6)アルケ
ニル基、(C2〜8)アルコキシアルキル基、−(CH
2)、−COOR”、−(CH2)、−CONH2、−
(CH2)、−8(0)s−R又は−(CH2) −N
HCO−R42を表わし、qは1〜6であり、R41は
水素原子又は(01〜6)アルキル基を表わし、Sは0
.1又は2であり、Rは(C4〜6)アルキル基又は(
01〜6)アルコキシを表わ1か、 又はR39は(C3〜8)アルカノイルメチル基、ベン
ツイルメチル基、(C1〜6’)1級ヒrロキシアルキ
ル基、(C)1級アミノアル1〜6 キル基、(C)アルキルアミノ(C1〜61〜4 )アルキル基、ジ(C)アルキルアミノ1〜4 (C1〜6)アルキル基、(C4〜6)アルコキシ基、
(C)アルキルアミノ基、フェニ1〜6 ル(C4〜6)アルキル基、フェニル(01〜6)アル
コキシ!、(C4〜4)アルコキシ(C1〜4)ア“キ
ル基、(C)アルコキシ(1〜4 C2〜4)アルコキシ(C1〜4)アルキル基、又は式
=(CH2)n−N−CR45NR44R45又は(C
H2)nC(NR” ) NR” R45(又はその互
変異性体)を表わし、 nは1〜4であり、rt43、R44及びR45は同−
又は異なっていてよく、それイれ水素原子又は(C1〜
4)アルキル基を表わし、 Rは水素原子又は、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基
、(C1〜6)アルキル基、カル号?キク基、(C2〜
6)アルコキシカルボニル基、(C4〜6)アルコキシ
基、シアノ基、カルバ ゛モイル基、(01〜6)ノh
ロアルキル基、(C1〜6)アミノアルキル基、(C1
〜6)アミノアルキル基、(C)アミノアルキル基第2
〜4 (C1〜4)アルキル基、(C2〜6)アルカノイルア
ミノ基、(C2〜6)アルカノイルアミノ(01〜4)
アルキル基、(02〜6)アルカノイルオキシ(C)ア
ルキル基、ベンジ1〜4 ル基、ベンジルオキシ基及びヘテロアリールチオ基から
選択された1個又は2個の置換基を表わし、R53、R
34、R55、R36、B’57、R38、R59又は
R40が独立しているか又はフェニル基又はナフチル基
を含む場合、フェニル基又はナフチル基は、任意にノ・
ロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルダキク基、ヒド
ロキシ基、カル・々モイル基、(C,〜6)アルキル基
、(01〜6)アルコキシ基及び(C2〜6)アルコキ
シカル・々モイル基から選択された1個又は2個の基に
よって置換されていてもよ< 、85M又はR54がへ
テロアリール基を表わすか又はR40がへテロアリール
チオ基を表わす場合、ヘテロアリール環は酸素原子、窒
素原子及び硫黄原子から選択された1個、2個又は3個
のへテロ原子を含む5員又は6員項を表わす〕で示され
るセファロスポリン誘導体と薬学的に認容性の稀釈剤又
は賦形剤とより成ることを特徴とする抗菌性医薬組成物
。 19、式(xlX): 〔式中Xは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
ィニル基(R又はS配f)を表わし、 R2は水素原子又はメトキシ基を表わし、R3はカルゼ
キク基又はその生分解可能のエステルを表わし、 R4ハ式(Xll)、(X[[l )又ハ(XIV )
:(刈) (X1ll ) 又はその互変異性形を表わし、式(Xll)、(X■)
又は(XIV )の基は正の電荷を有していてもよいか
、又はこの種の電荷を有する任意の脱プロトン化されて
いてもよい形であってもよく、 R”k’L水素原子、(C4〜6)アルキル基、フェニ
ル基、ナフチル基又は−(CH2)、−〇〇〇R41を
表わし、qは1〜6であり、R41は水素原子又は(C
,〜6)アルキル基を表わし、B53及びR54は水素
原子、(C’)アルキル1〜6 基、ヒrロキク基、シアノ基、フェニル基、ナフチル基
、フェニル(C4〜6)アルキル基、ヘテロアリール基
及び−(CH2)、−C0OR”から選択され、q及び
R41は前記のものを表わすか、 又はR35及びC34は一緒に結合して、これらが結合
している窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、
モルホリン環又はヘキサヒドロアゼピン環を形成し、こ
れらの項はベンゼン環に任意に融合−していてよ(、 又はR32及びn53は一緒に結合してこれらが結合し
ている炭素原子及び窒素原子と共に5員又は6員の飽和
環を形成し、これにベンゼン環が任意に融合していても
よく、 H55及びR57は水素原子、(C1〜6)アルキル基
、フェニル(01〜6)アルギル基及ヒ−(CH2)、
C00R41から選択され、qは1〜6であJ) 、R
41は水素原子又は(C,〜6)アルギル基を表わl〜
、 ■<56及びR38は水素原子、(C)アルキル1〜6 基、フェニル基、ナフチル基及びフェニル(C1〜6)
アルキル基から選択され、 又はR56及びR57は炭素鎖として結合して、これら
が結合している窒素−炭素一窒素鎖と共に飽和又は部分
不飽和の5員又は6員環を形成し、これにペン・1?ン
環が任意に融合していてもよく、33Yはピリジン環、
ピリミジン環、オキサゾール環、チアゾール環、イソキ
サゾール環、インチアゾール環又はイミダゾール環を表
わし、可能な場合にはその各々にベンゼン環、シクロペ
ンタン環又はシクロヘキサン環が任意に融合していてよ
く、 R39は水素原子、アミノ基、(C1〜6)アルキル基
、(C5〜6)シクロアルキル基、(03〜6)アルケ
ニル基、(C2〜8)アルコキシアルキル基、−(CH
2)q−COOR” 、 −(C)I2)、−C0NI
(2、−(CH2)、−8(0)、−R42又は−(C
H2)。 −WHCO−R42を表わし、qは1〜6であり、R4
1は水素原子又は(C1〜6)アルキル基を表わし、8
は0.1又は2であり、R42は(01〜6)アルキル
基又は(C1〜6)アルコキシを表わすか、又はR59
は(C5〜8)アルカノイルメチル基、ベンゾイルメチ
ル基、(C1〜6)1級ヒ)’ロキクアルキル基、(0
1〜6)1級アミノアルキル基、(01〜4)アルキル
アミノ(C1〜6)アルキル基、ジ(01〜4)アルキ
ルアミノ(C1〜6)アルキル基、(C1〜ゞ6)アル
コキシ基、(01〜6)アルキルアミノ基、フェニル(
C1〜6)アルキル基、フェニル(c、〜6)アルコキ
シ基、(C1〜4)アルコキン(c、〜4)アルキル基
、(01〜4)アルコキシ(C’)アルコキシ(C1〜
4)2〜4 アルキル基、又は式:(CH2)n−N−CR46NR
44R45又は(C)I2)nC(NR” ) NR”
R”” (又はその互変異性体)を表わし、 nは1−4であり、R45、R44、及びR45は同−
又は異なっていてよく、それぞれ水素原子又は(01〜
4)アルキル基を表わし、 40 Rは水素原子又は、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基
、(C1〜6)アルキル基、カル列?キク基、(02〜
6)アルコキシカルボニル基、(C1〜6)アルコキシ
基、シアノ基、カルバモイル基、(C1〜6)ハロアル
キル基、(C1〜6)アジドアルキル基、(C1〜6)
アミノアルキル基、(02〜4)アミノアルキルチオ(
C4〜4)アルキル基、(02〜6)アルカノイルアミ
ノ基、(C)アルカノイルアミ2〜6 ノ(01〜4)アルキル基、(C)アルカ2〜6 ノイルオキシ(C1〜4)アルキル基、ベンジル基、ベ
ンジルオキシ基及びヘテロアリールチオ基から選択され
た1個又は2個の置換基を表わ1−1n 、R、R、R
、R、R、R又はRが独立しているか又はフェニル基又
はナフチル基を含む場合、フェニル基又はナフチル基は
、任意にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルd?
キク基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、(c、〜6)
アルキル基、(01〜6)アルコキシ基及び(02〜6
)アルコキシカルバモイル基から選択された1個又は2
個の基によってid換されていてもよ<、R55又はR
54カヘf oアリール基を表わすか又はR40がへテ
ロアリールチオ基を表わす場合、ヘテロアリール環は酸
素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択された1個、2
個又は31固のへテロ原子を含む5員又は6員環を表わ
す〕で示されるセファロス4 リン誘導体、及びその酸
付加塩。
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