JPH0633283B2 - セフアロスポリン誘導体、その製法及びこの化合物を含む抗菌性医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗菌作用を有するセフアロスポリン誘導体に関
する。 従来の技術水準 数年にわたり、セフアロスポリン化学では、３位での変
更に多くの努力がなされている。この核のこの位置に導
入された無数の化学タイプのうち、１０年以上も前に報
告されたものは、ピリジニオチオメチル基である〔ノム
ラ（No-mura）等によるJ.Med.chem.（１９７４年）１７
１３１２〜１３１５頁参照〕。この基は７位に他のアシ
ルアミノ基を有するセフアロスポリン内に引続き導入さ
れ（米国特許第１６０４７２４号、英国特許出願第２０
３６７３８Ａ号及び同第２０４６２６１Ａ号及び欧州特
許公開第００８８８５３号明細書参照）、その既念は、
最近では４級基が開放鎖構造上に配置されている硫黄結
合化合物までも及んでいる（欧州特許公開第０９９２９
７号明細書参照）。このピリジニオチオメチル基は、３
−アセトキシメチルセフアロスポリン誘導体とピリジネ
チオン誘導体との反応により容易に導入することができ
る。 前記に相当する硫黄が窒素で代えられているセフアロス
ポリン誘導体は、未知である。これは、部分的に、前記
に相当する置換反応は、通常の条件下における類似の窒
素試薬の低い親核性の故に達成困難である事実に基づ
く。 しかしながら、窒素類縁体は、３−アミノメチルセフア
ロスポリン誘導体と適当なクロルピリジンとの反応によ
つて容易に製造される。実際に、７−（ピリジニオアミ
ノ）セフアロスポリン誘導体を製造するためのセフアロ
スポリン化学における類似反応法は公知である（欧州特
許公開第００１８５９５号明細書参照）。しかしなが
ら、所望の出発物質３−アミノメチルセフアロスポリン
誘導体が１９６７年以来公知であつた（英国特許第１１
５５４９３号明細書参照）にもかかわらず、前記の化合
物の窒素類縁体は、従来製造されていなかつた。 発明が解決しようとする問題点 ところで、標準の７−位置換分を有し、３位に基CH₂−N
H−Ｒ（ここでＲは例えば４級化されたピリジン基であ
つてよい）を有するセフアロスポリン誘導体は広い作用
スペクトルを有する抗菌剤であることが判明し、ここに
本発明の目的がある。 問題を解決するための手段 本発明によれば、 式（Ｉ）： 〔式中Ｘは硫黄素子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
イニル基（Ｒ又はＳ配置）を表わし、 −Ｒ^１は式（IV）： （式中Ｒ₁₁は、２−アミノチアゾール−４−イル基又は
２−アミノオキサゾール−４−イル基を表わし、それぞ
れ弗素原子、塩素原子又は臭素原子によつて５−位で任
意に置換されていてもよく、又はＲ¹¹は５−アミノイソ
チアゾール−３−イル基、５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル基、３−アミノピラゾール−５
−イル基、３−アミノピラゾール−４−イル基、２−ア
ミノピリミジニ−５−イル基、２−アミノピリジ−６−
イル基、４−アミノピリミジニ−２−イル基、２−アミ
ノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル基又は５−
アミノ−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−
イル基を表わし、Ｒ¹²は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキ
ル基、（Ｃ_３〜８）シクロアルキル基、（Ｃ_１〜３）ア
ルキル基（Ｃ_３〜６）シクロアルキル基、（Ｃ_３〜６）
シクロアルキル（Ｃ_１〜３）アルキル基、（Ｃ_３〜６）
アルケニル基、（Ｃ_５〜８）シクロアルケニル基、（Ｃ
_３〜６）アルキニル基、（Ｃ_２〜５）アルキルカルバモ
イル基、フェニルカルバモイル基、ベンジルカルバモイ
ル基、トリフェニルメチル基、（Ｃ_１〜３）ハロアルキ
ル基、（Ｃ_２〜６）ヒドロキシアルキル基、
（Ｃ_１〜４）アルコキシ（Ｃ_２〜４）アルキル基、（Ｃ
_１〜４）アルキルチオ（Ｃ_２〜４）アルキル基、（Ｃ
_１〜４）アルカンスルフイニル（Ｃ_１〜４）アルキル
基、（Ｃ_１〜４）アルカンスルホニル（Ｃ_１〜４）アル
キル基、（Ｃ_２〜６）アミノアルキル基、（Ｃ_１〜４）
アルキルアミノ（Ｃ_２〜６）アルキル基、（Ｃ_２〜８）
ジアルキルアミノ（Ｃ_２〜６）アルキル基、
（Ｃ_１〜５）シアノアルキル基、（Ｃ_１〜４）アジドア
ルキル基、（Ｃ_２〜５）ウレイドアルキル基、３−アミ
ノ−３−カルボキシプロピル基、２−（アミジノチオ）
エチル基、２−（Ｎ−アミノアミジノチオ）エチル基、
テトラヒドロピラニ−２−イル基、チエタニ−３−イル
基又は２−オキソテトラヒドロフラニ−３−イル基を表
わすか、又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ¹³を表わ
し、式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹³はピペリジノ基、ピロ
リジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はＮ−メチル
ピペラジノ基を表わし、Ｒ¹³の各々は（Ｃ_１〜４）アル
キル基、フエニル基又はベンジル基によつて任意に置換
されていてもよく、 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗ−Ｒ¹⁴を表わし、
式中ｍは０〜３であり、Ｗは硫黄原子又は直接結合を表
わし、Ｒ¹⁴はフエニル基又はピリジニオ（Ｃ_１〜４）ア
ルキレン基を表わすか又はＲ¹⁴はピリジル基、イミダゾ
リル基、１，３，４−チアジアゾリル基、テトラゾリル
基、１−（Ｃ_１〜４）アルキルテトラゾリル基、チアゾ
リル基、イソチアゾリル基又はイソオキサゾリル基を表
わし、Ｗとの結合は炭素原子又は電荷を有さない窒素原
子を介しており、Ｒ¹⁴の各々は任意に（Ｃ_１〜４）アル
キル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カル
バモイル基、ニトロ基、（Ｃ_２〜５）アルコキシカルボ
ニル基、シアノ基及びスルホ基から選択された１個又は
２個の基によつて可能な位置で置換されていてもよい
か、 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ−Ｒ¹⁵を表わ
し、式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹⁵は（Ｃ_１〜４）アルキ
ル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＯＲ¹⁶又は−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＣ
Ｏ−Ｒ¹⁶を表わし、式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹⁶は水素
原子、（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）ハロアル
キル基、フエニル基又はベンジル基を表わすか、又は−
Ｒ¹²は式：−Ｇ−ＣＨ_２−Ｒ¹⁷を表わし、式中Ｇはカル
ボニル基又は直接結合を表わし、Ｒ¹⁷はフタルイミド基
を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式： を表わし、式中Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は（Ｃ_１〜４）アル
キル基を表わすか、又はＲ¹⁸は（Ｃ_１〜４）アルキル基
を表わし、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は結合して（Ｃ_３〜６）炭素環
式環を形成するか、又はＲ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は結合し
て、１−アゾニア−４−アザビシクロ〔２，２，２〕オ
クタン又は１−アゾニア−３，５，７−トリアザトリシ
クロ〔３，３，１，１^3,7〕デカンを形成するか、 又は−Ｒ¹²は式（Ｘ）： を表わし、式中ｐは１又は２であり、Ｒ²¹及びＲ²²は水
素原子又は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わし、 又は−Ｒ¹²は式：−Ｐ（Ｏ）Ｒ²³Ｒ²⁴を表わし、式中Ｒ
²³はヒドロキシ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ基、（Ｃ
_２〜８）ジアルキルアミノ基、フエノキシ基、フエニル
アミノ基又はＲ¹³につき上記したものの１つを表わし、
Ｒ²⁴は（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルコキ
シ基、（Ｃ_２〜８）ジアルキルアミノ基、フエノキシ
基、フエニルアミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、
モルホリノ基、ピペラジノ基又はＮ−メチルピペラジノ
基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−CH₂P（Ｏ）Ｒ²⁵Ｒ²⁶を表わし、式中
Ｒ²⁵及びＲ²⁶はヒドロキシ基又は（Ｃ_１〜４）アルコキ
シ基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−CH（SR²⁷）COOR²⁸を表わし、式中Ｒ
²⁷は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わし、Ｒ²⁸は水素原子
又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式（XI）： を表わし、式中ｍは０〜３であり、Ｒ²⁹は水素原子、
（Ｃ_１〜３）アルキル基又はメチルチオ基を表わし、Ｒ
³⁰は水素原子、（Ｃ_１〜３）アルキル基、（Ｃ_３〜７）
シクロアルキル基、シアノ基、カルボキシ基、（Ｃ
_２〜５）カルボキシアルキル基又はメタンスルホニルア
ミノ基又は、任意にアミノ基又はヒドロキシ基によつて
置換されていてもよいフエニル基を表わすか、又はＲ²⁹
及びＲ³⁰は一緒に結合してこれらが結合している炭素原
子と共に（Ｃ_３〜７）炭素環式環を形成し、Ｒ³¹はヒド
ロキシ基、アミノ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ基、（Ｃ
_１〜４）アルキルアミノ基、フエニルアミノ基又は前記
した式Ｒ¹³の基又は式NHOR³²の基を表わし、Ｒ³²は水素
原子、（Ｃ_１〜４）アルキル基、フエニル基又はベンジ
ル基を表わし、Ｒ¹²がフエニル基を含みかつ他に記載し
ないかぎり、フエニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ
基、アミノ基、カルボキシ基、ニトロ基、カルバモイル
基、シアノ基及びアミノメチル基から選択される１個又
は２個の基によつて任意に置換されていてよい）を表わ
し、 Ｒ²は水素原子又はメトキシ基を表わし、 Ｒ³はカルボキシ基又はその生分解可能のエステルを表
わし、 Ｒ⁴は式（XII）、（XIII）又は（XIV）： 又はその互変異性形を表わし、式（XII）、（XIII）又
は（XIV）の基は正の電荷を有していてもよいか、又は
この種の電荷を有する任意の脱プロトン化されていても
よい形であつてもよく、 Ｒ³²は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、フエニル
基、ナフチル基又は−（CH₂）_q−COOR⁴¹を表わし、ｑは
１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素原子又は（Ｃ_１〜６）アルキ
ル基を表わし、 Ｒ³³及びＲ³⁴は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、ヒ
ドロキシ基、シアノ基、フエニル基、ナフチル基、フエ
ニル（Ｃ_１〜６）アルキル基、ヘテロアリール基及び−
（CH₂）_q−COOR⁴¹から選択され、ｑは及びＲ⁴¹は前記の
ものを表わすか、 又はＲ³³及びＲ³⁴は一緒に結合して、これらが結合して
いる窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、モル
ホリン環又はヘキサヒドロアゼピン環を形成し、これら
の環はベンゼン環に任意に融合していてよく、 又はＲ³²及びＲ³³は一緒に結合してこれらが結合してい
る炭素原子及び窒素原子と共に５員又は６員の飽和環を
形成し、これにベンゼン環が任意に融合していてもよ
く、 Ｒ³⁵及びＲ³⁷は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、フ
エニル（Ｃ_１〜６）アルキル基及び−（CH₂）_q−COOR⁴¹
から選択され、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素原子又は
（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、Ｒ³⁶及びＲ³⁸は水素
原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、フエニル基、ナフチル
基及びフエニル（Ｃ_１〜６）アルキル基から選択され、 又はＲ³⁶及びＲ³⁷は炭素鎖として結合して、これらが結
合している窒素−炭素−窒素鎖と共に飽和又は部分不飽
和の５員又は６員環を形成し、これにベンゼン環が任意
に融合していてもよく、環Ｙはピリジン環、ピリミジン
環、オキサゾール環、チアゾール環、イソキサゾール
環、イソチアゾール環又はイミダゾール環を表わし、可
能な場合にはその各々にベンゼン環、シクロペンタン環
又はシクロヘキサン環が任意に融合していてよく、 Ｒ³⁹は水素原子、アミノ基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、
（Ｃ_３〜６）シクロアルキル基、（Ｃ_３〜６）アルケニ
ル基、（Ｃ_２〜８）アルコキシアルキル基、−（CH₂）_q
−COOR⁴¹、−（CH₂）_q−CONH₂、−（CH₂）_q−S（Ｏ）_S
−R⁴²又は−（CH₂）_q−NHCO−Ｒ⁴²を表わし、ｑは１〜
６であり、Ｒ⁴¹は水素原子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基
を表わし、ｓは0.1又は２であり、Ｒ⁴²は（Ｃ_１〜６）
アルキル基又は（Ｃ_１〜６）アルコキシを表わすか、又
はＲ³⁹は（Ｃ_３〜８）アルカノイルメチル基、ベンゾイ
ルメチル基、（Ｃ_１〜６）１級ヒドロキシアルキル基、
（Ｃ_１〜６）１級アミノアルキル基、（Ｃ_１〜４）アル
キルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル基、ジ（Ｃ_１〜４）ア
ルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル基、（Ｃ_１〜６）ア
ルコキシ基、（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ基、フエニル
（Ｃ_１〜６）アルキル基、フエニル（Ｃ_１〜６）アルコ
キシ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ（Ｃ_１〜４）アルキル
基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ（Ｃ_２〜４）アルコキシ
（Ｃ_１〜４）アルキル基、又は式：（CH₂）_n−Ｎ＝CR⁴³
NR⁴⁴Ｒ⁴⁵又は（CH₂）_nＣ（NR⁴³）NR⁴⁴Ｒ⁴⁵（又はその互
変異性体）を表わし、 ｎは１〜４であり、Ｒ⁴³、Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵は同一又は異な
つていてよく、それぞれ水素原子又は（Ｃ_１〜４）アル
キル基を表わし、 Ｒ⁴⁰は水素原子又は、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ
基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、カルボキシ基、（Ｃ
_２〜６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ_１〜６）アルコ
キシ基、シアノ基、カルバモイル基、（Ｃ_１〜６）ハロ
アルキル基、（Ｃ_１〜６）アジドアルキル基、（Ｃ
_１〜６）アミノアルキル基、（Ｃ_２〜４）アミノアルキ
ルチオ（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）アルカノ
イルアミノ基、（Ｃ_２〜６）アルカノイルアミノ（Ｃ
_１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）アルカノイルオキシ
（Ｃ_１〜４）アルキル基、ベンジル基、ベンジルオキシ
基及びヘテロアリールチオ基から選択された１個又は２
個の置換基を表わし、 Ｒ³³、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ｒ³⁸、Ｒ³⁹又はＲ⁴⁰が
独立しているか又はフエニル基又はナフチル基を含む場
合、フエニル基又はナフチル基は、任意にハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ
基、カルバモイル基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、（Ｃ
_１〜６）アルコキシ基及び（Ｃ_２〜６）アルコキシカル
バモイル基から選択された１個又は２個の基によつて置
換されていてもよく、Ｒ³³又はＲ³⁴がヘテロアリール基
を表わすか又はＲ⁴⁰がヘテロアリールチオ基を表わす場
合、ヘテロアリール環は酸素原子、窒素原子及び硫黄原
子から選択された１個、２個又は３個のヘテロ原子を含
む５員又は６員環を表わす〕で示されるセフアロスポリ
ン誘導体、及び式Ｉの化合物が正の電荷を有さない場合
にはその薬学的に認容性の酸付加塩及び式Ｉの化合物が
カルボキシ基を有する場合にはその薬学的に認容性の塩
基付加塩が得られる。 前記式（Ｉ）及び明細書中で、説明されているセフ−３
−エムの立体化学は、絶対配置である。式（VIII）、
（IX）、（XII）及び（XIII）中の二重結合が特定の位
置に挿入されていても、特定の場合には、他の互変異性
形が可能であり、これらの他の形も本発明の範囲内に包
含される。 Ｒ¹²の特に有用なものは、水素、メチル、エチル、イソ
プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプ
ロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、
メチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロ
ブチルメチル、シクロペンチルメチル、アリル、シクロ
ペンテニル、シクロヘキセニル、プロパルギル、メチル
カルバモイル、エチルカルバモイル、フエニルカルバモ
イル、ベンジルカルバモイル、トリフエニルメチル、２
−クロルエチル、２−ブロムエチル、２−ヒドロキシエ
チル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、
２−エトキシエチル、２−メチルチオエチル、２−メタ
ンスルフイニルエチル、２−メタンスルホニルエチル、
２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルア
ミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、シアノメチ
ル、２−シアノエチル、アジドメチル、２−アジドエチ
ル、３−アミノ−３−カルボキシプロピル、２−（アミ
ジノ）エチル、２−（Ｎ−アミノアミジノ）エチル、テ
トラヒドロピラン−２−イル、チエタン−３−イル又は
２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル又は式：−
（CH₂）_n−Ｒ¹³（ここでｎは１〜４であり、Ｒ¹³はピペ
リジノ、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ又はＮ−
メチルピペラジノであり、Ｒ¹³の各々は、任意にメチ
ル、フエニル又はベンジルにより置換されていてよい）
又は式：−（CH₂）_n−Ｗ−Ｒ¹⁴（ここでｍは０〜３であ
り、Ｗは硫黄又は直接結合であり、Ｒ¹⁴はフエニル、ピ
リジニオメチレン又は２−ピリジニオエチレンであるか
又は、Ｒ¹⁴はイミダゾリル、１，３，４−チアジアゾリ
ル、テトラゾリル、１−メチルテトラゾリル、チアゾリ
ル又はイソキサゾリルであり、ここでＷとの結合は炭素
又は電荷を有しない窒素と介しており、Ｒ¹⁴の各々は、
任意に可能な位置でメチル、アミノ、ヒドロキシ、カル
ボキシ、カルバモイル、ニトロ、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、シアノ及びスルホより選択した１
個又は２個により置換されていてよい）又は式：−（CH
₂）_n−CO−Ｒ¹⁵（ここでｎは１〜４であり、Ｒ¹⁵は、メ
チル、エチル、フエニル又はベンジルである）又は式：
−COR¹⁶又は−（CH₂）_n−OCO−Ｒ¹⁶（ここで、ｎは１〜
４であり、Ｒ¹⁶は水素、メチル、クロルメチル、ブロム
メチル、２−クロルエチル、２−ブロムエチル、フエニ
ル又はベンジルである）、又は式：−Ｇ−CH₂−Ｒ
¹⁷（ここでＧはカルボニル又は直接結合であり、Ｒ¹⁷は
フタルイミドである）又は式： （ここでＲ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰はメチル又はエチルである
か又は、Ｒ¹⁸はメチル又はエチルであり、Ｒ¹⁹とＲ²⁰は
一緒に結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル又はシクロヘキシル環を形成するか又はＲ¹⁸、
Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は一緒に結合して、１−アゾニア−４−ア
ザビシクロ〔２，２，２〕オクタン又は１−アゾニア−
３，５，７−トリアザトリシクロ〔３，３，１，
１^3,7〕デセンを形する）又は式（Ｘ）： （式中ｐは１又は２であり、Ｒ²¹及びＲ²²は水素又はメ
チルである）、又は式：−P(O)Ｒ²³Ｒ²⁴（ここでＲ²³は
ヒドロキシ、（Ｃ_１〜４）アルコキシ、（Ｃ_２〜８）ジ
アルキルアミノ、フエノキシ、フエニルアミノであるか
又は、前記Ｒ¹³のものの１つであり、Ｒ²⁴は、（Ｃ
_１〜４）アルキル、（Ｃ_１〜４）アルコキシ、（Ｃ
_２〜８）ジアルキルアミノ、フエノキシ、フエニルアミ
ノ、ピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ
又はＮ−メチルピペラジノである）、又は式：−CH₂P
(O)Ｒ²⁵Ｒ²⁶（ここでＲ²⁵及びＲ²⁶はヒドロキシ、メト
キシ又はエトキシである）、又は式：−CH(SR²⁷)COOR²⁸
（ここでＲ²⁷はメチル又はエチルであり、Ｒ²⁸は水素、
メチル、エチル又はイソプロピルである）又は式（X
I）： （ここでｍは０〜３であり、Ｒ²⁹は水素、メチル又はメ
チルチオであり、Ｒ³⁰は水素、メチル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シアノ、カルボキシ、カルボキシメチル、２−カルボキ
シエチル又はメタンスルホニルアミノ又は任意にアミノ
又はヒドロキシで置換されていてよいフエニル基である
か又はＲ²⁹とＲ³⁰はそれらが結合している炭素と一緒に
なつてシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタ
ン、シクロへキサン又はシクロヘプタン環を形成し、Ｒ
³¹はヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチル
アミノ、エチルアミノ、フエニルアミノであるか又は前
記Ｒ¹³の特別なものの１つである、又は式：NHOR³²（こ
こでＲ³²は水素、メチル、エチル、フエニル又はベンジ
ルである）である、但し、Ｒ¹²がフエニルを有し、他に
記載のないかぎりにおいてはこのフエニルは任意に、弗
素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ニ
トロ、カルバモイル、シアノ及びアミノメチルから選択
された１個又は２個の基によつて置換されていてよい。 Ｒ³の有利なものは、カルボキシ、COOCHR⁴⁶OCOR⁴⁷、COO
CHR⁴⁶SCOR⁴⁷、COOCHR⁴⁶COR⁴⁷、COOCH⁴⁶OR⁴⁷、COOCOO
R⁴⁶、COOCHR⁴⁶OCOOR⁴⁷、COOCH₂CH₂NR⁴⁷Ｒ⁴⁷、COOCHR⁴⁶O
CH₂CH₂OCH₃、COOCH₂OCO(CH₂)_t−CHR⁴⁸−NH₂又は式（X
V）、（XVI）又は（XVII）： （ここでｔは０又は１であり、Ｒ⁴⁶は水素又はメチルで
あり、Ｒ⁴⁷は水素、メチル、エチル又はｉ−ブチルであ
り、Ｒ⁴⁸は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル又はｔ−ブチルであり、Ｒ⁴⁹はメチル、エチ
ル、フエニル又はベンジルであり、Ｒ⁵⁰は水素又は次の
塩素、臭素、ニトロ、メチル、メトキシ、メチルチオ、
メタンスルフイニル、メタンスルホニル、メトキシカル
ボニル、メトキシチオカルボニル、アセチルアミノ、フ
エニル、フエノキシ、フエニルチオ、ベンゼンスルフイ
ニル、ベンゼンスルホニル、フエノキシカルボニル、フ
エニルチオカルボニル又はフエノキシチオカルボニルか
ら選択した１個、２個又は３個の基であり、Ｒ⁵¹は水素
又はＲ⁵⁰に関する有用なものの１個であり、Ｒ⁵²は水素
又は次の塩素、臭素、メチル及びメトキシから選択した
１個、２個又は３個の基である）である。 Ｒ³²、Ｒ³³及びＲ³⁴の特に有利なものは次のとおりであ
る。 Ｒ³²は水素、メチル、フエニル、ナフチル又は−（C
H₂）_q−COOR⁴¹（ここでｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素
又はメチルである）であり、Ｒ³³及びＲ³⁴は水素、メチ
ル、ヒドロキシ、シアノ、フエニル、ナフチル、ベンジ
ル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，
２，４−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリ
ル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリ
アゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、
ピロミジニル、ピリジル、ピペラジニル又は−（CH₂）_q
−COOR⁴¹（ここでｑ及びＲ⁴¹は前記のものである）から
選択されたものであるか又は、Ｒ³³とＲ³⁴とはそれらに
結合している窒素と一緒になつて、ピロリジン、ピペリ
ジン、モルホリン又はヘキサヒドロアゼピン環を形成
し、これらの環は、場合によつてはベンゼン環に融合し
ていてよいか、又は、Ｒ³²とＲ³³は炭素及びそれらが結
合している窒素と一緒になつて、５−又は６−員の飽和
環を形成し、これらにベンゼン環が融合していてもよ
い。 Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷及びＲ³⁸の特に有用なものは次のとお
りである。 Ｒ³⁵及びＲ³⁷は水素、メチル、ベンジル及び−（CH₂）_q
COOR⁴¹（ここでｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素又はメチ
ルである）から選択される。 Ｒ³⁶及びＲ³⁸は、水素、メチル、フエニル、ナフチル及
びベンジルから選択されるか又はＲ³⁶とＲ³⁷は炭素鎖と
して結合して、それらが結合している窒素−炭素−窒素
鎖と一緒になつて、飽和又は部分不飽和の５−又は６−
員環を形成し、これらにはベンゼン環が融合していても
よい。 環Ｙの特に有用なものは、各々にベンゼン環又はシクロ
ペンタン環が融合される２−、３−又は４−結合ピリジ
ン、各々にベンゼン環又はシクロペンタンが融合されて
いる２−、４−又は５−結合ピリミジン２−又は４−結
合イミダゾール、２−又は４−結合チアゾール、２−又
は４−結合オキサゾール、３−又は４−結合イソチアゾ
ール又は３−又は４−結合イソキサゾール環である。前
記のものに包含されるのはキノリジニウム環系である。 Ｒ³⁹の特に有用なものは、水素、アミノ、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、アリル、ブテ−３−エニル、ブテ−４−エニル、
メトキシメチル、２−メトキシエチル、エトキシメチ
ル、−（CH₂）_q−COOR⁴¹、−（CH₂）_q−CONH₂、−（C
H₂）_q−S(O)_S−Ｒ⁴²又は−（CH₂）_q−NHCO−Ｒ⁴²（ここ
でｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素又はメチルであり、ｓ
は0.1又は２であり、Ｒ⁴²はメチル、エチル、メトキ
シ、エトキシ又はｔ−ブトキシである）、又はＲ³⁹はア
セチルメチル、ベンゾイルメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、２−アミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−
ジメチルアミノエチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、ｉ−プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ベンジル、２−フエネチル、ベンジルオキシ、２−
フエノキシエチル、（２−メトキシエトキシ）メチル又
は式：（CH₂）_nN＝CR⁴³NR⁴⁴Ｒ⁴⁵又は（CH₂）_nC（NR⁴³）
NR⁴⁴Ｒ⁴⁵（又はこれの互変異性体）（ここでｎは１〜４
であり、Ｒ⁴³、Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵は同一又は異なるもので水
素又はメチルである）である。 Ｒ⁴⁰の特に有用なものは、水素又は１個又は２個の次の
ものから選択した置換分である：弗素、塩素、臭素、ア
ミノ、ニトロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｔ−ブチル、カルボキシ、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、シア
ノ、カルバモイル、クロルメチル、ブロムメチル、トリ
フルオルメチル、２−クロルエチル、アジドメチル、ア
ミノメチル、２−アミノエチル、（２−アミノエチルチ
オ）メチル、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、
２−アセチルアミノエチル、アセトキシメチル、２−ア
セトキシエチル、ベンジル、ベンジルオキシ、フリール
チオ、ピロリルチオ、チエニルチオ、チアゾリルチオ、
イソチアゾリルチオ、オキサゾリルチオ、イソキサゾリ
ルチオ、イミダゾリルチオ、ピラゾリルチオ、１，２，
３−チアジアゾリルチオ、１，２，４−チアジアゾリル
チオ、１，２，３−オキサジアゾリルチオ、１，２，４
−オキサジアゾリルチオ、１，２，３，−トリアゾリル
チオ、１，２，４−トリアゾリルチオ、テトラゾリルチ
オ、ピリミジニルチオ、ピリジルチオ及びピラジニルチ
オ。 Ｒ³³、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ｒ³⁸、Ｒ³⁹又はＲ⁴⁰が
独立しているか又はフエニル又はナフチルを有する場合
の前記の特別な定数において、フエニル又はナフチル
は、場合によつては弗素、塩素、臭素、ニトロ、シア
ノ、カルボキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、メチル、
メトキシ及びエトキシカルボニルから選択した１個又は
２個の基で置換されていてよい。 次のものは、本発明のセフアロスポリン誘導体の２２の
有利な態様である。これらの態様の任意の１つを単独に
又は前記の発明のセフアロスポリン誘導体の他の一般的
又は特別な態様と組合せて取り出す際に、有利な亜群の
化合物が得られる。 1.Ｘは硫黄である、 2.Ｒ¹は式（VI）のものである、 3.Ｒ²は水素である、 4.Ｒ³はカルボキシである、 5.Ｒ⁴は式（XIV）のものである、 6.Ｒ¹¹は２−アミノチアゾール−４−イルである、 7.Ｒ¹²は（C_1〜6）アルキル、（C_3〜6）アルケニル、
（C_3〜6）アルキニル、（C_3〜8）シクロアルキル、（C
_3〜6）シクロアルキル（C_1〜3）アルキル、（C_1〜3）ハ
ロアルキル、（C_1〜5）シアノアルキル、（C_2〜6）ヒド
ロキシアルキル、（C_1〜4）アルコキシ（C_2〜4）アルキ
ル、（C_2〜6）アミノアルキル又はベンジルである、 8.Ｒ¹²はメチル、エチル、ｉ−プロピル、アリル、プロ
パルギル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、２
−クロルエチル、２−ブロムエチル、シアノメチル、２
−シアノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−エトキシ
エチル又はベンジルである、 9.Ｒ¹²は式（XI）のものである、 10.式（XI）中でｍは０である、 11.式（XI）中でＲ³¹は水素又は（C_1〜4）アルコキシで
ある、 12.式（XI）中でＲ²⁹及びＲ³⁰は共に水素又は（C_1〜3）
アルキルであるか又は、Ｒ²⁹とＲ³⁰はそれらに結合して
いる炭素と一緒になつてＣ_3〜7の炭素環を形成してい
る、 13.式（XI）中でＲ²⁹及びＲ³⁰は共に水素又はメチルで
あるか又はＲ²⁹とＲ³⁰はそれらに結合している炭素と一
緒になつてシクロブチル又はシクロペンチル環を形成し
ている、 14.Ｒ⁴は式（XIV）のものであり、 15.環Ｙは、場合によりベンゼン又はシクロペンタン環
が融合していてよいピリジン、場合によりベンゼン環、
チアゾール又はイソチアゾールが融合していてよいピリ
ミジンである、 16.環Ｙは場合により２，３−位でベンゼン又はシクロ
ペンタンが融合していてよい４−結合ピリジン又は場合
により５，６−位にベンゼン環が融合していてよい２−
又は４−結合ピリミジンである、 17.Ｒ³⁹は（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜６）アルケ
ニル、（CH₂）_q−COMH₂、（CH₂）_q−S(O)_s−Ｒ⁴²又は
（CH₂）_q−NHCO−Ｒ⁴²（ここでＲ⁴²は（Ｃ_１〜６）アル
キルである）、（Ｃ_１〜６）１級ヒドロキシアルキル，
（Ｃ_１〜６）１級アリールアミノアルキル、
（Ｃ_３〜８）アルカネオイルメチル、フエニル（Ｃ
_１〜６）アルキル（ここでフエニルは置換されていてよ
い）、（CH₂）_nN＝CR⁴³NR⁴⁴Ｒ⁴⁵又は（CH₂）_nC（NR⁴³）
NR⁴⁴Ｒ⁴⁵である、 18.Ｒ³⁹はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、アリル、カルバモイルメチル、（２−アセチルアミ
ノ）エチル、メチルチオメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、２−アミノエチル、４−ニトロベンジル、CH₂CH₂N
＝C（CH₃）NH₂又はCH₂C（NH）NH₂である。 19.Ｒ⁴⁰は水素、ハロゲン、アミノ、（Ｃ_１〜６）アル
キル、（Ｃ_１〜６）アルコキシ又はカルバモイルであ
る、 20.Ｒ⁴⁰は水素、弗素、アミノ、メチル、メトキシ又は
カルバモイルである。 本発明の特別な化合物は、例中に記載されている。次表
には有利な化合物の群が包含されている。これらのう
ち、例２３、２５、３２、３６、４２、５９、６２、６
３、７３及び１２２よりなる群が特に有利である。 本発明のセフアロスポリン誘導体の好適な酸付加塩は例
えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、クエン酸又はマレ
イン酸で形成される塩である。本発明のセフアロスポリ
ン誘導体の好適な塩基付加塩の例は、アルカリ金属塩
（例えばナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金
属塩（例えばカルシウム又はマグネシウム塩）又は１
級、２級又は３級の有機アミン（例えばトリエチルアミ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン及びＮ，Ｎ¹−ジベ
ンジルエチレンジアミン及びセフアロスポリンと塩を形
成するために使用されている他のアミン）との塩であ
る。 本発明のセフアロスポリン誘導体は、化学的に類似の化
合物を製造するための自体公知の方法で製造できる。従
って、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が特に記載のないかぎ
り、前記のものを表わす次の方法は本発明のもう１つの
態様である。 本発明の方法は次の特徴よりなる： a)XVIII式： の化合物を、炭素上に基Ｒ⁵⁰を有する活性化されたC＝C
又はC＝N結合へのアミノ基の付加により反応させ、引続
き生成物からＨＲ⁵⁰（ここでＲ⁵⁰は置換しうる基であ
る）を除去する。Ｒ⁵⁰の特に有用なものの例は、ハロゲ
ン（例えば弗素、塩素又は臭素）、（Ｃ_１〜６）アルコ
キシ（例えばメトキシ、エトキシ）、フエノキシ、（Ｃ
_１〜６）アルキルチオ（例えばメチルチオ）、トリ（Ｃ
_１〜４）アルキルアンモニウム（例えばトリメチルアン
モニウム）、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルスルホニウム（例
えばジメチルスルホニウム）、（Ｃ_１〜６）アルカンス
ルフイニル（例えばメタンスルホニル）、（Ｃ_１〜６）
アルカンスルホニル（例えばメタンスルホニル）、（Ｃ
_１〜６）アルカンスルホニルオキシ（例えばメタンスル
ホニルオキシ）、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホ
ニルオキシ、トルエン−ｐ−スルホニル又はトルエン−
ｐ−スルホニルオキシである。反応は、稀釈剤又は溶剤
例えば水又は水と混ざりうる液体例えばジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ニト
ロメタン、１，３−ジメチル−２−オキソ−テトラヒド
ロピリミジン又は１，３−ジメチル−２−オキソ−ジヒ
ドロイミダゾール又はこれらの２種又は３種の混合物中
で実施できる。反応を塩基例えばトリエチルアミン又は
重炭酸ナトリウムの存在で実施するのが有利である。塩
基は、過剰で例えば２０モルまでの過剰で存在していて
よい。この反応は、０〜９０℃有利に室温〜４０℃の範
囲の温度で実施できる。 b)ヒドロキシ及び／又はアミノ基を有する化合物を得る
ために、適切な水素原子の代りに保護基を有する相応す
る化合物を脱保護する。 ヒドロキシがカルボキシ基の１部であるこれら化合物を
得るために、特に有用な保護基はジフエニルメチル、４
−メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジル
（強有機酸例えばトリフルオル酢酸での処理により除去
可能）、ｔ−ブチル（強有機酸例えばトリフルオル酢酸
又はギ酸で除去可能）、３個の置換分を有するシリル
（例えばトリアルキルシリル例えばトリメチルシリル又
はｔ−ブチルジメチルシリル又はジフエニルメチルシリ
ル又はジフエニル−ｔ−ブチルシリル）（水での処理に
より除去可能）、ベンジル例えば２−又は４−ニトロベ
ンジル又は４−メトキシベンジル（水素添加分解又はル
イス酸触媒例えばAlCl₃で除去可能）、２，２，２−ト
リクロルエチル（亜鉛／酢酸で除去可能）、アリル（パ
ラジウム（Ｏ）触媒で除去可能）、２−トリアルキルシ
リルエチル、例えば２−トリメチルシリルエチル（弗化
物で除去可能）又は４−ニトロベンジル（ジチオナイト
で除去可能）又はアセトニル（１当量の塩基で除去可
能）である。 ヒドロキシがオキシム基中に含有される化合物を得るた
めに、特に好適な保護基は、トリフエニルメチル、テト
ラヒドロピラン−２−イル又は２−メトキシプロピ−２
−イル（すべて酸で除去しうる）である。 ヒドロキシが脂肪族アルコール中に含有される化合物を
得るために、特に好適な保護基は、オキシムヒドロキシ
に関して記載のもの又は３個の置換分を有するシリルオ
キシカルボニル（例えばトリアルキルシリルオキシカル
ボニル例えばトリメチルシリルオキシカルボニル又はｔ
−ブチルメチルシリルオキシカルボニル）（水での処理
により除去可能）、場合により置換されていてよいベン
ジルオキシカルボニル例えば２−又は４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル又は４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル（水素添加分解により、又は、ルイス酸触媒例
えばAlCl₃で除去可能）、２，２，２−トリクロルエト
キシカルボニル（亜鉛／酢酸で除去可能）、アリロキシ
カルボニル（パラジウム（Ｏ）触媒で除去可能）、２−
メトキシエトキシメチル（ルイス酸触媒例えばAlCl₃で
除去可能）、クロルアセチル（チオ尿素で除去可能）又
はホルミル（酸又は弱塩基で除去可能）。 脂肪族アミノ基を有する化合物を得るためには、ペプチ
ド化学に公知のアミノ保護基のいくつかを使用すること
ができる。この種の基の例は、ベンジルオキシカルボニ
ル（水素添加分解により、又は酸での処理により除去可
能）、ｔ−ブトキシカルボニル又はアリルオキシカルボ
ニル（酸で除去可能）及び２−トリメチルシリルエトキ
シカルボニル（弗化物で除去可能）である。 芳香族アミン基を有する化合物及び特に式中のＲ¹が式
（VI）のものである化合物を得るためには、脂肪族アミ
ノ基に対する前記保護基の任意のものを使用することが
できる。付加的に有用な保護基はホルミル及びトリフエ
ニルメチル（酸で除去可能）及びクロルアセチル（チオ
尿素で除去可能）である。 c)式中のＲ¹が式（II）のものである化合物を得るため
に、式（XIX）： の化合物と式（XX）： 〔式中Ｒ⁵⁰は置換可能の基である〕 の化合物を反応させる。Ｒ⁵⁰は例えばハロゲン原子殊に
弗素又は塩素原子である。反応は稀釈剤又は溶剤例えば
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はテトラヒド
ロフラン又はこれらの２種の混合物の存在で実施するこ
とができ、熱の適用により、例えば稀釈剤又は溶剤の沸
点まで加熱することにより促進させるか又は完結させる
ことができる。 d)Ｘがスルフイニルの化合物を得るために、Ｘが硫黄で
ある相応する化合物を酸化する。生じるスルホキシドが
Ｓ絶対配置を有する化合物を製造するために、酸化剤
は、例えばペルオキシド例えば過酸化水素（場合により
金属イオンの存在で使用される）、過酸例えば過ギ酸、
過酢酸、トルフルオル過酢酸、過安息香酸又はメタクロ
ル過安息香酸又は過沃素酸塩例えばメタ過沃素酸ナトリ
ウムであつてよい。生じるスルホキシドがＲ絶対配置を
有する化合物を得るためには、酸化剤は、例えばオゾ
ン、ヨードソゼンゼン又はフエニルヨードニウムジクロ
リドであつてよい。この反応は、水中で、又は有機溶剤
例えば塩化メチレン又はジオキサン中で、−７０℃〜室
温の温度で実施できる。 e)式中のＲ⁴が式（XIV）： （ここでＲ³⁹は（CH₂）_nN＝CR⁴³NR⁴⁴Ｒ⁴⁵である）のも
のである化合物を得るために、式中のＲ⁴が式（XIV）で
あり、ここでＲ³⁹が（CH₂）_nNH₂であるＩ式の化合物を
式：Ｒ³⁴Ｒ⁵⁰C＝NR⁴⁴Ｒ⁴⁵の化合物と反応させ、引続き
生成物からHR⁵⁰（Ｒ⁵⁰は置換しうる基である）を除去す
る。Ｒ⁵⁰の特に有用なもの及び特別な反応条件は例えば
(a)法に記載と同じものである。 f)Ｒ¹が式VI： のものである化合物を得るために、式（XIX）： の化合物を、式：Ｒ⁵¹−OH（ここでＲ⁵¹は式（VI）のも
のである）の酸又はこの活性化された誘導体を用いてア
シル化する。特に活性化された誘導体は例えば酸クロリ
ド、プロミド、無水物、又は１−ヒドロキシベンズトリ
アゾール、４−ヒドロキシベンズ−１，２，３−トリア
ジン又は２−メルカプトベンズチアゾールとのエステル
である。このアシル化はカルボジイミド例えばジシクロ
ヘキシルカルボジイミドの存在における遊離酸を用いて
実施することもできる。 g)式中のＲ¹が式（VI）のものであり、ここでＲ¹²が水
素以外のものである化合物を得るために、式中のＲ¹が
式（VI）で、Ｒ¹²が水素である式（Ｉ）の化合物を式：
Ｒ⁵⁰−Ｒ⁵²（ここでＲ⁵⁰は置換しうる基であり、Ｒ⁵²は
水素以外のＲ¹²のものの１つである）の化合物と反応さ
せる。 h)式中のＲ¹が式（VI）であるものを得るために、式（X
XI）： の化合物を式：H₂N−O−Ｒ¹²の化合物と反応させる。 i)式中のＲ¹が式（VI）のもので、Ｒ¹¹が２−アミノチ
アゾール−４−イルである化合物を得るために、式（XX
II）： 〔式中Ｒ⁵³は塩素又は臭素である〕の化合物をチオ尿素
と反応させる。 式（I）の化合物が遊離塩基又は両性イオンの形で得ら
れ、塩が所望である場合には、遊離塩基又は両性イオン
の形の化合物を、薬物学的に認容性の陰イオンを与える
酸と反応させるか又は、式（I）の化合物がカルボキシ
を有する場合、薬物学的に認容性の陰イオンを与える塩
基と反応させる。 式（XIX）の化合物及びその酸付加塩は、本発明の化合
物の多くを製造するための重要な中間体である。従つ
て、この化合物は、本発明もう１つの態様である。これ
は、３−アミノメチル−７−アミノセフアロスポリン誘
導体（ここで７−アミノ基は場合により保護されていて
よい）を、前記（ａ）に記載と同様な方法での反応によ
り（必要な場合には引続き保護基の除去により）製造す
ることができる。この方法は、実施例１２，１３，５６
及び例６８〜８０の最後の２節に記載されている。 （ａ）法で使用するための、式（XVIII）の出発物質
は、７−アミノ−３−アジドメチルセフアロスポリン誘
導体（ここでＲ³がカルボキシの場合にはこれは保護さ
れていてよい）と酸（又はその保護された又は活性化さ
れた誘導体）又は２−フルオルイミダゾールとを、それ
ぞれ（ｆ）法又は（ｃ）法により反応させることにより
製造できる。次いで３−アジドメチル基を還元して３−
アミノメチル基にし、場合により存在する保護基をこの
還元工程の前又は後に除去する。この方法は実施例１、
３２〜５２、６６〜６７ａ、８１〜８２、１００〜１０
３及び１０６に記載されている。 作用 前記のように、本発明のセフアロスポリン誘導体は、抗
菌特性を有する。従つてこれらは、有用な抗菌剤であ
り、それらの多くは、試験管内で、病源菌に対する活性
に関するスクリーニングに使用される標準実験用微生物
であるグラム陰性菌及びグラム陽性菌の双方に対する広
い活性スペクトルを有する。特別な化合物のこの抗菌ス
ペクトル及び効力は、標準試験系で測定できる。 本発明の抗菌特性は、慣用のマウス保護テストで示すこ
ともできる。 セフアロスポリン誘導体は、一般に、温血動物に対して
比較的無害であることは判明しており、この一般的概念
は、本発明の化合物にもあてはまる。多数の化合物を細
菌感染に対して保護するのに必要な量より過剰の量をマ
ウスに適用した。例えば、例２３，７０及び７４の化合
物を、マウスに、サルモネラ・デユブリン（S−almonel
la dublin）での感染に対してマウスの５０％を保護す
る最小有効量（PD₅₀）の少なくとも５倍の適用量を１日
に２回皮下適用した。適用した化合物に帰因する明白な
毒性症状又は副作用は観察されなかつた。 次表に示されている結果は、本発明の化合物の生物学的
活性を説明している。ここに記載されている化合物はす
べて、セフアロスポリン核の３−位に１−メチル−４−
ピリジニオアミノメチル基及び７−位に種々の公知置換
分を有する。次の結果は、イソセンシテスト・寒天培地
（Isosensitest agar medium）を用いる標準試験管内試
験系で得られたものである。抗菌作用は、１０⁴CFU／ス
ポツトの接種寸法を用いる寒天−稀釈法により測定した
最小抑制濃度（ＭＩＣ）で示されている。 更に本発明のもう１つの態様によれば、本発 明のセフアロスポリン誘導体と無害な薬物学的に認容性
の稀釈剤又は担持剤と組合せて成る医薬組成物が得られ
る。 本発明の組成物は、例えば、経口、経腸又は非経口適用
に好適な形であつてよく、この目的のために、文献に公
知の方法で、例えば錠剤、カプセル、水溶液、油溶液、
懸濁液、エマルジヨン、分散性粉末、生剤及び無菌の注
射用水溶液、油溶液又は懸濁液の形にすることができ
る。 式（Ｉ）のセフアロスポリン誘導体に加えて本発明の医
薬組成物は、他の臨床上有用な抗菌剤（例えば他のβ−
ラクタム又はアミノグリコシド）、β−ラクタマーゼの
阻害剤（例えばクラブラニツク酸）腎管遮断剤（例えば
プロベニシド；Probenicid）及び代謝酵素の阻害剤（例
えばペプチダーゼの阻害剤例えばＺ−２−アシルアミノ
−３−置換プロペノエート）から選択した公知薬剤１種
以上を含有していてよいか又はこれと共に適用すること
ができる。 本発明の有利な医薬組成物は、静脈、皮下又は筋肉内注
射に好適なもの例えば、セフアロスポリン誘導体１〜１
０W／V％を含有する無菌注射液、又は単位適用形の経口
適用に好適なもの、例えばセフアロスポリン誘導体１０
０mg〜１ｇを含有する錠剤又はカプセルである。 本発明の医薬組成物は、通例、人に細菌による感染を撲
滅するために、適用量レベルで表わされる、公知の臨床
的に用いられているセフアロスポリン誘導体と比べた本
発明のセフアロスポリン誘導体の効果を考慮して、セフ
アロチン（Cephalothin）、セフオトキシチン（Cefotox
itin）、セフラジン（Cephradine）及び他の公知の臨床
的に用いられているセフアロスポリン誘導体に関して用
いられていると同じ一般的方法で適用される。従つて、
各患者にセフアロスポリン誘導体１日当り、静脈内、皮
下又は筋肉内適用量0.5〜５０ｇ有利に0.5〜１０ｇを適
用し、この組成物は１日１〜４回適用される。この静脈
内、皮下及び筋肉内適用量は、１回注射により適用され
る。静脈内適用量は、長時間にわたる連続的注入によつ
て適用してもよい。各患者は、１日当りの非経腸適用量
にほぼ匹敵する経口投与量を与えてもよい。従つて、有
利な１日当りの経口投与量はセフアロスポリン誘導体の
0.5〜1.0ｇであり、この組成物は１日１〜４回に適用さ
れる。 実施例 次に実施例につき本発明を説明するが本発明はこれのみ
に限定されるものではない。ＮＭＲスペクトルは、内部
標準としてのテトラメチルシラン（δ＝Ｏ）に対応する
δで引用する（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、
ｍ＝多重線、br＝広い）。このＮＭＲは、９０又は４０
０MHzの磁場、強度で測定する。 ＮＭＲ溶剤は次のとおりである： 溶剤Ａ；d₆DMSO＋CD₃COOD 溶剤Ｂ：d₆DMSO＋CD₃COOD＋CF₃COOD 溶剤Ｃ：CDCl₃＋CD₃COOD 溶剤Ｄ：d₆DMSO＋D₂O 溶剤Ｄ：d₆DMSO＋TFA 溶剤Ｆ：d₆DMSO＋CF₃COOD 温度は「℃」である。 次の略字を用いる： ＴＦＡ＝トリフルオル酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン HOAc＝酢酸 EtOAc＝酢酸エチル MeOH＝メタノール ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド DMSO＝ジメチルスルホキシド エーテル＝ジエチルエーテル HPLC＝高圧液体クロマトグラフイー 以下の実施例においては、本発明のセフアロスポリン誘
導体を塩、すなわち内部塩（双性イオン）又はHBrもし
くはCF₃OOHのような酸との塩の形で単離した。単離され
る実際の塩は、生成物の塩基度、反応操作及び使用精製
条件及び出発物質の種類（塩又は遊離塩基）を包含する
多数の要因に左右される。 例１ DMF１５m中のTFA／トルエン−ｐ−スルホン酸塩の形
の３−アミノメチル−７−（イミダゾール−２−イル）
アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸1.０４６ｇの溶
液に攪拌しながら３０℃でトリエチルアミン５６０m
、次いで（エトキシメチレン）アンモニウムクロリド
330mgを加えた。一時間後０℃でTFA数滴を加えかつ該混
合物を蒸発乾固した。該残留分にMeOHを加えかつ得られ
た沈殿物をMeOH、次いでエーテルで洗浄しかつ窒素雰囲
気中で乾燥した。該固形物を溶離剤としてMeOH／水性ア
ンモニウムカルボネート２０：８０V／Vを使用したHPLC
によつて精製した（速度2.５m／分）。当該フラクシ
ヨンを合しかつ蒸発させ、かつ残留分を窒素雰囲気内で
MeOH及びエーテルで洗浄した。こうして、３−アミジノ
メチル−７−（イミダゾール−２−イル）アミノセフ−
３−エム−４−カルボン酸トリフルオルアセテート／ト
ルエン−ｐ−スルホネート（６％）が得られ、該生成物
は溶剤中で以下のNMRを有していた： 3.45（ｍ，２Ｈ）；4.5（ｍ，２Ｈ）；5.05（brｓ，１
Ｈ）；5.55（brｓ，１Ｈ）；6.9（ｓ，２Ｈ）；8.0
（ｍ，１Ｈ）． 出発物質は以下のようにして得ることができる： 燐酸塩緩衝液（pH6.4）７００m中の３−アセトキシメ
チル−７−アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸45.3
ｇの攪拌した懸濁液にナトリウムアジド10.8ｇ、次いで
細分した重炭酸ナトリウム１４ｇを加えた。次いで、該
攪拌混合物を６０℃の浴中に６時間浸漬し、その際２Ｎ
水性HCl又は５％W／V重炭酸ナトリウム水溶液を添加す
ることによりpHを6.4に維持した。冷却後、混合物のpH
を２Ｎ水性HClで３〜3.5に調整した。生成した沈殿物を
分離し、水及びアセトンで洗浄し、次いでP₂O₅上で乾燥
して、７−アミノ−３−アジドメチルセフ−３−エム−
４−カルボン酸（４％）が得られた。 アセトニトリル／MeOH１５０m／１５０m中の７−ア
ミノ−３−アジドメチルセフ−３−エム−４−カルボン
酸１７ｇの懸濁液にアセトニトリル５０m中のジフエ
ニルジアゾメタン15.5ｇを加えた。該混合物を４０℃で
２時間攪拌し、次いで周囲温度で１８時間攪拌した。該
混合物を過し、液を蒸発乾固しかつ残留分を溶離剤
として塩化メチレン／エーテル９０：１０V／Vを使用し
た微孔シリカ上でのクロマトグラフイーによつて精製し
た。こうして、CDCl₃中での以下のNMRを有するジフエニ
ルメチル−７−アミノ−３−アジドメチルセフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート７８％が得られた： 1.75（ｓ，２Ｈ）；3.5（ｓ，２Ｈ）；3.95（ｄ，１
Ｈ）；4.3（ｄ，１Ｈ）；4.8（ｄ，１Ｈ）；5.0（ｄ，
１Ｈ）；7.0（ｓ，１Ｈ）；7.4（ｓ，１０Ｈ）． ジフエニルメチル７−アミノ−３−アジドメチルセフ−
３−エム−４−カルボキシレート1.2ｇ、２−フルオル
イミダゾール塩酸塩367mg及びアセトニトリル４mの混
合物を８５℃で攪拌した。完全な溶液が得られた後、DM
F１mを加えた。２時間後、溶剤を蒸発させかつその残
留分を一晩乾燥させた後、溶離剤として塩化メチレン／
Meoh／HOAc100：0：0→９２：４：４を使用して０℃で
微孔シリカ（比４０：１W／W）うえでのクロマトグラフ
イーによつて精製した。得られた油状物を最小量の塩化
メチレン中に溶かしかつエーテルで沈殿させた。乾燥
後、溶剤Ａ中で以下のＮＭＲを有する白色粉末としてジ
フエニルメチル３−アジドメチル−７−（イミダゾール
−２−イル）アミノセフ−３−エム−４−カルボキシレ
ート塩酸塩３８％が得られた： 3.65（ｄ，１Ｈ）；3.8（ｄ，１Ｈ）；3.95（ｄ，１
Ｈ）；4.3（ｄ，１Ｈ）；5.3（ｄ，１Ｈ）；5.85（ｄ，
１Ｈ）；6.9（ｓ，２Ｈ）；7.0（ｓ，１Ｈ）；7.5−7.7
（ｍ，１０Ｈ）． ジフエニルメチル３−アジドメチル−７−（イミダゾー
ル−２−イル）アミノセフ−３−エム−４−カルボキシ
レート２６０mg、アニソール１m及びＴＦＡ１mの混
合物を周囲温度で３０分間攪拌し、次いで蒸発乾固し
た。該残留分を最小量の塩化メチレン／MeoH中に溶かし
かつエーテルで沈殿させ、乾燥後、３−アジドメチル−
７−（イミダゾール−２−イル）アミノセフ−３−エム
−４−カルボン酸トリフルオル酢酸塩７６％が得られ、
該生成物は溶剤Ａ中で以下のＮＭＲを有していた： 3.55（ｄ，１Ｈ）；3.75（ｄ，１Ｈ）；4.0（ｄ，１
Ｈ）；4.5（ｄ，１Ｈ）；5.25（ｄ，１Ｈ）；5.75
（ｄ，１Ｈ）；7.0（ｓ，２Ｈ）． このＮＭＲはデルタ−２異性体が２０％存在することを
示す。 EtOH／TFA１０m中の３−アジドメチル−７−（イミダ
ゾール−２−イル）アミノセフ−エム−４−カルボン酸
トリフルオル酢酸塩１６０mgの攪拌溶液を周囲温度及び
圧力で１０％W／Wパラジウム−オン−カーボン上で水素
化した。、２時間後、該混合物をケイソウ土のパツドを
通して過しかつ該パツドを塩化メチレン／MeOH／HOAc
９０：５：５V／V／V２５０mで洗浄した。合した液
を蒸発乾固しかつ該残留分で最小量の塩化メチレン／Me
OH中に溶かしかつエーテルで再沈殿させた。該沈殿物を
過しかつ窒素下に乾燥させて、吸湿性の固形物として
３−アミノメチル−７−（イミダゾール−２−イル）ア
ミノセフ−３−エム−４−カルボン酸ジトリフルオル酢
酸塩４５％が得られ、該生成物は溶剤Ａ中で以下のＮＭ
Ｒを有していた： 3.2−3.8（ｍ，４Ｈ）；5.05（ｄ，１Ｈ）；5.55（ｄ，
１Ｈ）；6.9（ｓ，２Ｈ）． このＮＭＲはデルタ−２異性体３０％が存在することを
示す。 例２〜４ 例１に記載の一般的方法を、（エトキシメチレン）アン
モニウムクロリドの代りに適当な出発物質を使用して繰
返した、こうして以下の化合物が得られた： 例２ 操作はＤＭＦ中で出発物質として２−クロルイミダゾリ
ンを使用してまず０℃で、次いで周囲温度で３時間実施
した。生成物を溶離剤としてMeOH／水性炭酸アンモニウ
ム１５：８５→２５：７５V／Vを使用したHPLCによつて
精製した。TFA／トルエン−ｐ−スルホン酸塩としての
収率７％、NMR（溶剤Ａ中）：3.5（ｍ，２Ｈ）；3.7
（ｍ，４Ｈ）；3.95（ｓ，２Ｈ）；5.1（ｄ，１Ｈ）；
5.6（ｄ，１Ｈ）；6.9（ｓ，２Ｈ）． 例３ トリエチルアミン１当量を含有するMeOH中で出発物質と
して１−メトキシ−３−メチルベンズイミダゾリウムを
使用して０℃で１時間実施。反応混合物をＴＦＡの添
加、蒸発及び溶剤としてMeOH／水性炭酸アンモニウム３
０：７０V／Vを使用したHPLCによる残留分の精製によつ
て後処理。塩化メチレン／MeOHからエーテルを用いた沈
殿後の生成物の収率８％。ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：3.53
（ｓ，２Ｈ）；3.6（ｓ，３Ｈ）；3.81（ｄ，１Ｈ）；
4.5（ｄ，１Ｈ）；5.06（ｄ，１Ｈ）；5.5（ｄ，１
Ｈ）；6.7（ｓ，２Ｈ）；7.1−7.6（ｍ，４Ｈ） 例４ ＤＭＦ中で出発物質として４−クロル−１−メトキシメ
チルピリミジニウムブロミドを使用して周囲温度で４時
間実施。生成物を溶離剤としてMeOH／HOAc１０：９０→
２０：８０V／Vを使用したHPLCによつて２回精製。塩化
メチン／MeOHからエーテルを用いた沈殿後の生成物の収
率４％。ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：3.25（ｓ，３Ｈ）；3.7
（ｍ，２Ｈ）；4.0（ｓ，２Ｈ）；5.15（ｓ，２Ｈ）；
5.15（ｄ，１Ｈ）；5.65（ｄ，１Ｈ）；6.3（ｄ，２
Ｈ）；7.85（ｄ，２Ｈ）；7.1（ｓ，２Ｈ）． 例５〜１１ 例１に記載した一般的方法を３−アミノメチル−７−
（イミダゾール−２−イル）アミノセフ−３−エム−４
−カルボン酸の代りに３−アミノメチル−７−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−
メトキシイミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸トリフルオル酢酸塩を、かつ（エトキシメチ
レン）アンモニウムクロリドの代りに適当な出発物質を
用いて、以下の化合物が得られた： 例５ 出発物質として（１−エトキシエチリデン）アンモニウ
ムクロリドを所用して水中pH7で周囲温度で１時間実
施。生成物を溶離としてMeOH／水／HOAc１０：９０：１
を使用したHPLCによつて精製。ＴＦＡ塩としての生成物
の収率５％。ＮＭＲ（溶剤Ｅ中）：2.2（ｓ，３Ｈ）；
3.5（ｄ，１Ｈ）；3.7（ｄ，１Ｈ）；4.0（ｓ，３
Ｈ）；4.0−4.4（ｍ，２Ｈ）；5.2（ｄ，１Ｈ）；5.9
（ｄ，１Ｈ）；7.1（ｓ，１Ｈ）． 例６ 出発物質としてＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（ジメトキシメ
チル）アミンを使用してＤＭＦ中で周囲温度で1.5時間
実施。生成物を溶離剤としてMeOH／水／HOAc１０：９
０：１V／V／Vを使用したHPLCによつて精製。ＴＦＡ塩
としての生成物の収率６％。ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：2.95
（ｓ，３Ｈ）；3.15（ｓ，３Ｈ）；3.2−3.6（ｍ，２
Ｈ）；3.8（ｓ，３Ｈ）；4.0（ｄ，１Ｈ）；4.3（ｄ，
１Ｈ）；5.0（ｄ，１Ｈ）；5.6（ｄ，１Ｈ）；6.7
（ｓ，１Ｈ）；8.3（ｓ，１Ｈ）． 例７ 出発物質としてエチルベンズイミダートを使用してトリ
エチルアミン１当量の存在下にDMF中で周囲温度で2.5時
間実施。反応混合物をＴＦＡの添加、蒸発及び溶離剤と
してMeOH／水／HOAc２５：７５：１V／V／Vを使用したH
PLCによる残留分の精製によつて後処理。TFA塩としての
生成物の収率１７％。ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：3.2（ｄ，
１Ｈ）3.6（ｄ，１Ｈ）；3.8（ｄ，１Ｈ）；3.8（ｓ，
３Ｈ）；3.9（ｄ，１Ｈ）；4.8（ｄ，１Ｈ）；5.1
（ｄ，１Ｈ）；5.7（ｄ，１Ｈ）；6.8（ｓ，１Ｈ）；7.
4−7.9（ｍ，５Ｈ）． 例８ 出発物質としてエチルＮ−フエニルホルムイミダートを
使用してトリエチルアミン１当量の存在下にＤＭＦ中で
周囲温度で1.5時間実施。生成物を溶離剤としてMeOH／
水／HOAc２０：８０：１V／V／Vを使用したHPLCによつ
て精製。TFA塩としての生成物の収率１３％。NMR（溶剤
Ａ中）：3.2（ｄ，１Ｈ）；3.6（ｄ，１Ｈ）；3.8
（ｓ，３Ｈ）；3.8（ｄ，１Ｈ）；4.7（ｄ，１Ｈ）；5.
1（ｄ，１Ｈ）；5.7（ｄ，１Ｈ）；6.7（ｓ，１Ｈ）；
7.2−7.5（ｍ，５Ｈ）；8.6（ｓ，１Ｈ）． 例９ 出発物質として４−クロル−１−メチルピリジニウムヨ
ージドを使用して重炭酸ナトリウム３当量の存在下に水
性ＤＭＦ中で周囲温度で３時間実施。生成物を溶離剤と
して水／HOAc／MeOH８４：１：１５→７９：１：２０V
／V／Vを使用したHPLCによつて精製。最小量の塩化メチ
レン／MeOH溶液からエーテルで沈殿させた後の生成物の
収率２０％。ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：3.4（ｄ，１Ｈ）；
3.7（ｄ，１Ｈ）；3.9（ｓ，３Ｈ）；4.0（ｓ，３
Ｈ）；4.4（br ｓ，２Ｈ）；5.2（ｄ，１Ｈ）；5.85
（ｄ，１Ｈ）；7.05（ｓ，１Ｈ）；6.9−7.2（br，２
Ｈ）；8.0−8.5（br，２Ｈ）． 例１１ 例９と同様に、但し出発物質として１−ベンジル−４−
クロルピリジニウムクロリドを使用して実施。HPLC溶離
剤水／HOAc／MeOH８９：１：１０V／V／V。収率１０
％。ＮＭＲ（溶剤Ｆ中）：3.6（ｓ，２Ｈ）；3.9（ｓ，
３Ｈ）；4.0（ｓ，３Ｈ）；4.4（ｄ，１Ｈ）；4.7
（ｄ，１Ｈ）；5.2（ｄ，１Ｈ）；5.8（ｄ，１Ｈ）；7.
0（ｓ，１Ｈ）；7.05（ｔ，１Ｈ）；7.3（ｄ，１Ｈ）；
8.1（ｔ，１Ｈ）；8.3（ｄ，１Ｈ）． 出発物質として使用した３−アミノメチル−７−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−
メトキシイミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸トリフルオル酢酸塩は以下のようにして製造
することができる： 燐酸塩緩衝剤（pH6.4）４４０m中のセホタキシム5.24
ｇの溶液にナトリウムアジド2.86ｇ及び沃化ナトリウム
1.65ｇを加えかつ該混合物を７０℃浴中に4.5時間攪拌
しながら浸漬した。溶剤を沈殿点まで蒸発させかつ次い
で２Ｎ水性HClでpHを２５に調整した。生成した沈殿物
を集め、水、アセトン及びエーテルで洗浄しかつP₂O₅上
で乾燥して、定量的収率で３−アジドメチル−７−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−（（Ｚ）−
メトキシイミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸が得られ、該生成物は溶剤Ａ中で以下のNMR
を有していた： 3.4（ｄ，１Ｈ）；3.7（ｄ，１Ｈ）；3.86（ｓ，３
Ｈ）；3.95（ｄ，１Ｈ）；4.4（ｄ，１Ｈ）；5.15
（ｄ，１Ｈ）；5.78（ｄ，１Ｈ）；6.75（ｓ，１Ｈ）． MeOH１３m中のラネー・ニツケル１６ｇの攪拌溶液に
０℃でMeOH／ＴＦＡ１４m／1.13mの３−アジドメチ
ル−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２（（Ｚ）−メトキシイミノ）アセトアミド〕セフ−３
−エム−４−カルボン酸2.96ｇの溶液を加えた。泡立ち
が止んだ後、該混合物をMeOHで希釈しかつ紙を通して
過した。液を蒸発させ、残留分を溶離剤として水／HO
Ac／MeOH７９：１：２０V／V／Vを使用したHPLCによつ
て精製しかつ該生成物をP₂O₅上で乾燥させて、３−アミ
ノメチル−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｚ）−メトキシイミノ）アセトアミド〕
セフ−３−エム−４−カルボン酸トリフルオル酢酸塩
（収率４５％）を得た、該生成物は溶剤Ａ中で以下のＮ
ＭＲを有していた： 3.5−4.2（ｍ，４Ｈ）；3.9（ｓ，３Ｈ）；5.15（ｄ，
１Ｈ）；5.85（ｄ，１Ｈ）；6.75（ｓ，１Ｈ）． 例１２ 氷浴中に浸漬したアニソール２５m中の７−〔２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（（Ｚ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−ベンジル−
４−ピリジニオ）−アミノメチルセフ−３−エム−４−
カルボン酸ブロミド3.09ｇの攪拌溶液にＴＦＡ３０m
を加えた。攪拌を周囲温度で1.5時間続けかつ溶剤を蒸
発させた。該残留分を最小量の塩化メチレン／MeOH溶液
からエーテルを用いて沈殿させかつ沈殿物を窒素雰囲気
内で捕集しかつ乾燥させた。次いで、以下のようにして
オクタデシルシラン上でのHPLCによつて精製した： １．溶離剤MeOH／水性炭酸アンモニウム緩衝剤（pH6）
７０：３０V／V ２．溶離剤、上記１と同じ。速度4.5m／分 ３．溶離剤、MeOH／水性炭酸アンモニウム緩衝液（pH7.
2）６５：３５V／V、速度4.5m／分 このようにして、７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−ベンジ
ル−４−ピリジニオ）アミノメチルセフ−３−エム−４
−カルボン酸ブロミド（収率１％）が得られ、これは溶
剤Ａ中で以下のＮＭＲを有していた： 1.4（ｓ，６Ｈ）；3.45（ｄ，２Ｈ）；4.3（ｄ，２
Ｈ）；5.05（ｄ，１Ｈ）；5.7（ｄ，１Ｈ）；5.4（ｓ，
２Ｈ）；6.75（ｓ，１Ｈ）；7.4（ｓ，５Ｈ）；6.8−7.
0（ｍ，２Ｈ）；8.2−8.4（ｍ，２Ｈ）． 出発物質は以下のようにして得ることができる： ジオキサン１８０m及び水１８０m中の７−アミノ−
３−アジドメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸４８
ｇ及びNaHCO₃15.8ｇの攪拌溶液にジオキサン９０m中
の無水ビス（０−ｔ−ブチルカルボン酸）３１mを加
えかつ９０分間攪拌した。溶剤を蒸発させ、水及びEtOA
cを加えかつpHを２に調整した。該混合物を過しかつ
液を蒸発させて、３−アジドメチル−７−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−セフ−３−エム−４−カルボン酸
が得られた、これは溶剤Ａ中で以下のＮＭＲを有してい
た：1.4（ｓ，９Ｈ）；3.55（ｄ，２Ｈ）；3.9（ｄ，１
Ｈ）；4.45（ｄ，１Ｈ）；5.0（ｄ，１Ｈ）；5.45
（ｄ，１Ｈ）． EtOAc４００m及びＴＦＡ5.2m中の上記３−アジドメ
チル誘導体１２ｇの溶液をパラジウム−オン−カーボン
１０％W／W９ｇ上で周囲温度及び圧力で３０分間水素添
加した。該懸濁液をケイソウ土を通して過しかつ液
を蒸発させた。該生成物をCH₂Cl₂／MeOH中の溶液から沈
殿させて、３−アミノメチル−７−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノセフ−３−エム−４−カルボン酸が得られ、
これはd₆DMSO中で以下のＮＭＲを有していた： 1.4（ｓ，９Ｈ）；3.4−3.8（ｍ，４Ｈ）；4.95（ｄ，
１Ｈ）；5.45（ｄ，１Ｈ）。水／ＤＭＦ４０m／１４
０m中の３−アミノメチル−７−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノセフ−３−エム−４−カルボン酸2.785ｇの
攪拌溶液に０℃で重炭酸ナトリウム1.26ｇ、次いで最小
量のＤＭＦ中の１−ベンジル−４−クロルピリジニウム
ブロミド1.423ｇの溶液を加えた。周囲温度で１８時間
攪拌を続け、次いで溶剤を蒸発させた。該残留分を溶剤
として塩化メチレン／MeOH／HCOOH１００：０：０→８
８：６：６V／V／Vを使用したシリカ上で０℃でのクロ
マトグラフイーによつて精製することにより、７−ｔ−
ブトキシ−カルボニルアミノ−３−（１−ベンジル−４
−ピリジニオ）アミノメチルセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ブロミド（収率７０％）が得られ、これはd₆DMSO
＋CD₃COOD中で以下のＮＭＲを有していた： 1.4（ｓ，９Ｈ）；3.5（ｓ，２Ｈ）；4.2−4.4（ｍ，２
Ｈ）；4.95（ｄ，１Ｈ）；5.4（ｄ，１Ｈ）；5.4（ｓ，
２Ｈ）；7.45（ｓ，５Ｈ）；7.0−7.3（ｍ，２Ｈ）；8.
2−8.5（ｍ，２Ｈ）． 塩化メチレン2.5m中の７−アミノ−３−（１−ベンジ
ル−ピリジニオ）アミノメチルセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ブロミド1.84ｇの攪拌溶液にＴＦＡ2.5mを加
えかつ該溶液を周囲温度で１時間攪拌した。溶剤を蒸発
させかつ残留分を塩化メチレン／MeOH溶液からエーテル
を用いて沈殿させ、次いで窒素下で捕集しかつ乾燥させ
た後、定量的収率で７−アミノ−３−（１−ベンジル−
４−ピリジノ）アミノメチルセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ブロミドが得られ、これは溶剤Ａ中で以下のＮＭ
Ｒを有する： 3.6（ｓ，２Ｈ）；4.4（brs，２Ｈ）；5.1（ｓ，２
Ｈ）；5.4（ｓ，２Ｈ）；7.1（ｄ，２Ｈ）；7.45（ｓ，
５Ｈ）；8.2−8.6（ｍ，２Ｈ）． 塩化メチレン1.5m中の７−アミノ−３−（１−ベンジ
ル−４−ピリジニオ）アミノメチルセフ−３−エム−カ
ルボン酸ブロミド296mgの攪拌溶液にＮ，Ｏ−ビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド３１０を加えた。周囲
温度で１時間攪拌することにより、トリメチルシリル７
−トリメチルシリルアミノ−３−（１−ベンジル−４−
ピリジニオ）アミノメチルセフ−３−エム−４−カルボ
キシレートブロミドが得られ、これをそのまま使用し
た。 塩化メチレン１５m中の２−（（Ｚ）−１−ｔ−ブト
キシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（英
国特許第1,603,989号明細書）２８５mgの攪拌溶液にＮ
−メチルモルホリン５５を加えた。−４５℃に冷却し
た攪拌反応混合物に（クロルメチレン）ジメチルアンモ
ニウムクロリド７１mgを加えた。次いで、なお−４５℃
でかつ注入器を用いて、トリメチルシリル７−トリメチ
ルシリルアミノ−３−（１−ベンジル−４−ピリジニ
オ）アミノメチルセフ−３−エム−４−カルボキシレー
トブロミド４０３mgの塩化メチレン溶液を加えた。次い
で、攪拌した反応混合物を周囲温度まで加温しかつ溶剤
を蒸発させた、それにより７−〔２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−１−ｔ−
ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセ
トアミド〕−３−（１−ベンジル−４−ピリジニオ）ア
ミノメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ブロミドが
得られ、これを更に精製することなく使用した。 例１３ 出発物質として７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（（Ｚ）−１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（３−ジメチルアミジノ）メチルセフ−３−エム
−４−カルボン酸を使用して例１２に記載の方法を繰返
した。該生成物をMeOH／水／HOAc２０：７９：１V／V／
V（速度4.5m／分）を使用したオクタデシルシランカ
ラム上でのHPLCによつて精製した、こうして７−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−
カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−（３−ジメチルアミジノ）メチルセフ−３−
エム−４−カルボン酸トリフルオルアセテート（収率１
０％）が得られ、これは溶剤Ａ中で以下のＮＭＲを有し
ていた： 1.4（ｓ，６Ｈ）；3.05（ｄ，６Ｈ）；3.4（ｓ，２
Ｈ）；4.0（ｄ，１Ｈ）；4.3（ｄ，１Ｈ）；5.0（ｄ，
１Ｈ）；5.7（ｄ，１Ｈ）；6.7（ｓ，１Ｈ）；8.3
（ｓ，１Ｈ）． 出発物質は、１−ベンジル−４−クロルピリジニウムブ
ロミドの代りに出発物質としてＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−
（ジメトキシメチル）アミンを使用して例１２の第４，
第５，第６及び第６部を繰返すことによつて得ることが
できる。このようにして３−（１−ベンジル−４−ピリ
ジニオ）アミノメチル基の代りに（３−ジメチルアミジ
ノ）メチル基を有する、例１２の第２，第３，第４及び
第５部で得られたものに相応する一連の中間体が得られ
た。これらの全ての中間体の特性をＮＭＲによつて表わ
す。例１４〜１５ （エトキシメチレン）アンモニウムクロリドの代りに適
当な出発材料を使用して例１に記載の一般的方法を繰返
した、こうして以下の化合物が得られた： 例１４ 出発物質として２，３，４，５，６，７−テトラヒドロ
−１−（メトキシメチレン）１Ｈ−アセピニウムメタン
スルホネートを使用してＤＭＦ中０℃で実施。生成物溶
離剤としてMeOH／水性炭酸アンモニウム２０：８０V／V
を使用したHPLCによつて精製：ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：1.
4−1.8（ｍ，８Ｈ）；3.3−3.7（ｍ，４Ｈ）；3.55
（ｓ，２Ｈ）；4.1（ｄ，１Ｈ）；4.3（ｄ，１Ｈ）；5.
0（ｄ，１Ｈ）；5.5（ｄ，１Ｈ）；6.75（ｓ，２Ｈ）；
8.3（ｓ，１Ｈ）． 例１５ 出発物質としてＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（ジメトキシメ
チル）アミンを使用してＤＭＦ中０℃で実施。生成物を
溶離剤としてMeOH／水性炭酸アンモニウムを使用したHP
LCによつて精製。ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：3.1（ｄ，６
Ｈ）；3.5（ｓ，２Ｈ）；4.35（ｄ，１Ｈ）；4.1（ｄ，
１Ｈ）；5.05（ｄ，１Ｈ）；5.5（ｄ，１Ｈ）；6.8
（ｓ，２Ｈ）；8.1（ｓ，１Ｈ）． 例１６〜２２ 例５〜１１に記載の一般的方法を同じ３−アミノメチル
セフアロスポリン誘導体を使用して繰返した、他にこと
わりの無い限り、出発物質としては適当なクロル複素環
式化合物を使用し、反応はＤＭＦ／水２：１V／V中でNa
HOO₃3当量の存在下に室温〜４０℃の範囲の温度でかつ
１〜４時間に渡つて実施した。生成物をオクタデシルシ
ランカムラ上でのHPLCによつて精製し、こうして以下の
化合物が得られた： 脚注 1.出発物質は相応するクロル複素環式化合物であつた。 2.HPLC溶離剤MeOH／水／HOAc２７：７４：１V／V／V． 3.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）；２−３（ｍ，６Ｈ）；3.5
（ｍ，２Ｈ）；3.8（ｓ，３Ｈ）；3.9（ｓ，３Ｈ）；4.
4（ｍ，２Ｈ）；5.15（ｄ，１Ｈ）；5.8（ｄ，１Ｈ）；
6.9（ｓ，１Ｈ）；6.9（ｄ，１Ｈ）；8.1（ｄ，１
Ｈ）． 4.出発物質はｔ−ブチル２−（エトキシメチレンアミ
ノ）−アセテートであつた。反応はＤＭＦ中で２０％モ
ルのトリエチルアミンを用いて実施した。生成物を脚注
２に記載のようにして精製しかつＴＦＡで３０分間処理
してｔ−ブチルエステルを分解させた。 ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：3.6（ｍ，２Ｈ）；3.85（ｓ，３
Ｈ）；4.05−4.45（ｍ，４Ｈ）；5.15（ｄ，１Ｈ）；5.
8（ｄ，１Ｈ）；6.8（ｓ，１Ｈ）；8.1（ｓ，１Ｈ）． 5.HPLC溶離剤MeOH／水／HOAc２０：７９：１V／V／V． 6.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：1.24（ｔ，３Ｈ）；3.4（ｄ，
１Ｈ）；3.7（ｄ，１Ｈ）；4.0（ｓ，３Ｈ）；4.22
（ｑ，４Ｈ）；4.4（ｓ，２Ｈ）；5.2（ｓ，２Ｈ）；5.
25（ｄ，１Ｈ）； 5.85（ｄ，１Ｈ）；7.0（ｓ，１Ｈ）；7.1−8.3（ｍ，
４Ｈ）． 7.出発物質は２−クロルイミダゾールとｔ−ブチルブロ
ムアセテートとをCH₂Cl₂／水性水酸化ナトリウム中で硫
酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの存在下に反応
させて１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−クロル
イミダゾールとすることにより製造した。この化合物と
トリメチルオキソニウムテトラフルオルボレートとをCH
₂Cl₂中で反応させることにより、１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−クロル−３−メチルイミダゾリウム
テトラフルオルボレートを得た：ＮＭＲ（d₆DMSO中）；
1.5（ｓ，９Ｈ）；3.9（ｓ，３Ｈ）；5.17（ｓ，２
Ｈ）；7.81（ｄ，１Ｈ）；7.85（ｄ，１Ｈ）． 8.HPLC溶離剤MeOH／水／HOAc１３：８６：１V／V／V． 9.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：3.68（ｓ，３Ｈ）；3.96（ｓ，
３Ｈ）；4.24（ｍ，２Ｈ）；4.86（ｓ，２Ｈ）；5.2
（ｄ，１Ｈ）；5.8（ｄ，１Ｈ）；6.94（ｓ，１Ｈ）；
7.3（ｓ，２Ｈ） 10.HPLC溶離剤MeOH／水／HOAc１０：８９：１V／V／V． 11.ＮＭＲ（溶剤Ｆ中）：3.4（ｄ，１Ｈ）；3.7（ｄ，
１Ｈ）；4.0（ｓ，３Ｈ）；4.4（ｓ，２Ｈ）；5.1
（ｓ，２Ｈ）；5.22（ｄ，１Ｈ）；5.81（ｄ，１Ｈ）；
7.0（ｓ，１Ｈ）；7.1−8.3（ｍ，４Ｈ）． 12.反応はＮ−エトキシメチレンシアンアミド２当量、
３−アミノメチルセフアロスポリン１当量及びトリエチ
ルアミン１当量を用いてＤＭＦ中で実施した。 13.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：3.5（ｄ，１Ｈ）；3.6（ｄ，
１Ｈ）；3.92（ｓ，３Ｈ）；4.0（ｄ，１Ｈ）；4.4
（ｄ，１Ｈ）；5.05（ｄ，１Ｈ）；5.8（ｄ，１Ｈ）；
6.8（ｓ，１Ｈ）；8.3（ｓ，１Ｈ）． 14.反応はｔ−ブチルシアノアセテート３当量及び３−
アミノメチルセフアロスポリン１当量及び触媒量のＴＡ
Ａを用いてＤＭＦ中で60℃で７時間実施した。 15.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：3.6（ｄ，１Ｈ）；3.8（ｄ，
１Ｈ）；3.9（ｓ，３Ｈ）；4.0（ｍ，２Ｈ）；5.1
（ｄ，１Ｈ）；5.9（ｄ，１Ｈ）；6.8（ｓ，１Ｈ）． 例２３〜５２ ３−アミノメチルセフアロスポリン誘導体としての３−
アミノメチル−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）−アセトアミノ〕−セフ−３−エム−
４−カルボン酸及び適当な第四級化した複素環式出発物
質を使用して例５〜１１に記載の一般的方法を繰返し
た、この際反応はＤＭＦ／水５：２V／V中でNaHCO₃２〜
４当量の存在下に室温〜４５℃の範囲の温度で１〜４時
間実施した。生成物をオクタデシルシランHPLCカラム上
で精製した、こうして以下の化合物が得られた： 脚注 1.出発物質は相応するクロル複素環式化合物であつた。 2.HPLC溶離剤MeOH／水／HOAc２０−２５：７９−７４：
１V／V／V． 3.ＮＭＲ（溶剤Ｆ中）：1.5（ｓ，６Ｈ）；3.4（ｄ，１
Ｈ）；3.2（ｄ，１Ｈ）；3.9（ｓ，３Ｈ）；4.4（ｓ，
２Ｈ）；5.2（ｄ，１Ｈ）；5.85（ｄ，１Ｈ）7.1（ｓ，
１Ｈ）6.9−8.3（ｍ，４Ｈ）． 4.クロルピリジウム塩は４−トリメチルシリルオキシピ
リジンとクロルメチルメチルスルフイド（溶剤に非ず）
とを反応させることにより得られた。抽出しかつエーテ
ルで洗浄した後に、生成物を塩化オキサリルを用いてク
ロロホルム中で６０℃で８時間処理した。生成した４−
クロル−１−メチルチオメチルピリジニウムクロリドは
溶剤Ａ中で以下のNMRを有していた：2.2（ｓ，３Ｈ）；
5.85（ｓ，２Ｈ）；8.4（ｄ，２Ｈ）；9.26（ｄ，２
Ｈ）． 5.HPLC溶離剤MeOH／水／HOAc２８：７１：１V／V／V． 6.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：1.56（ｓ，６Ｈ）；2.12（ｓ，
３Ｈ）；3.42（ｄ，１Ｈ）；3.7（ｄ，１Ｈ）；4.4
（ｓ，２Ｈ）；5.22（ｄ，１Ｈ）；5.9（ｄ，１Ｈ）；
5.34（ｓ，２Ｈ）；7.04（ｓ，１Ｈ）；6.9−7.2（ｍ，
２Ｈ）；8.2−8.6（ｍ，２Ｈ）． 7.HPLC溶離剤：MeOH／水／HOAc２５：７４：１V／V／
V． 8.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：1.5（ｓ，６Ｈ）；2.2（ｓ，３
Ｈ）；3.3（ｄ，１Ｈ）；3.5（ｄ，１Ｈ）；3.9（ｓ，
３Ｈ）；4.3（ｄ，１Ｈ）；4.5（ｄ，１Ｈ）；5.1
（ｄ，１Ｈ）5.7（ｄ，１Ｈ）；6.8（ｓ，１Ｈ）；7.4
（ｄ，１Ｈ）；8.1−8.3（ｍ，２Ｈ）． 9.ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.6（ｓ，６Ｈ）；2.5（ｓ，３
Ｈ）；3.4（ｄ，１Ｈ）；3.7（ｄ，１Ｈ）；3.8（ｄ，
３Ｈ）；4.35（ｍ，２Ｈ）；5.2（ｄ，１Ｈ）；5.9
（ｄ，１Ｈ）7.1（ｓ，１Ｈ）；6.8−7.1（ｍ，２Ｈ）
8.1−8.3（ｍ，１Ｈ）． 10.例２４の生成物をメタクロル過安息香酸を用いてCH₂
Cl₂中０℃で３時間酸化させた。生成物はエーテルで沈
殿させることにより単離した。 ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：1.48（ｓ，６Ｈ）；2.56（ｓ，３
Ｈ）；3.32（ｄ，１Ｈ）；3.62（ｄ，１Ｈ）；4.24
（ｄ，１Ｈ）；4.52（ｄ，１Ｈ）；5.08（ｄ，１Ｈ）；
5.76（ｄ，１Ｈ）；5.24（ｄ，１Ｈ）；5.56（ｄ，１
Ｈ）；6.78（ｓ，１Ｈ）；6.9−8.3（ｍ，４Ｈ）． 11.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：1.52（ｓ，６Ｈ）；3.2−3.8
（ｍ，２Ｈ）；4.2（ｓ，３Ｈ）；4.24（ｄ，１Ｈ）；
4.52（ｄ，１Ｈ）；5.1（ｄ，１Ｈ）；5.78（ｄ，１
Ｈ）；6.8（ｓ，１Ｈ）． 12.４−クロルピリジニウム塩は４−クロル−２−クロ
ルメチルピリジンとジメチルスルフエート２当量とを６
時間反応させることにより得られた。粗製反応混合物を
エーテルで洗浄しかつ乾燥させた： ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：−3.5（ｓ，３Ｈ）；4.44（ｓ，
３Ｈ）；5.28（ｓ，２Ｈ）；；8.32（ｄｄ，１Ｈ）；8.
54（ｄ，１Ｈ）；9.16（ｄ，１Ｈ）． 13.HPLC溶離剤MeOH／水／HOAc２０：７９：１V／V／V． 14.ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.54（ｓ，６Ｈ）3.4−3.7
（ｍ，２Ｈ）；3.95（ｓ，３Ｈ）；4.38（ｓ，２Ｈ）；
5.0（ｓ，２Ｈ）；5.27（ｄ，１Ｈ）；5.9（ｄ，１
Ｈ）；7.0（ｓ，１Ｈ）；6.8−7.4（ｍ，２Ｈ）；8.0−
8.6（ｍ，２Ｈ）． 15.出発物質の３−カルバモイル−１−メチル−４−メ
トキシピリジニウム硫酸塩は、３−カルバモイル−４−
メトキシピリジンと５０％過剰のジメチルスルフエート
とMeOH中で還境温度で１８時間反応させることにより得
られた。溶剤を蒸発させかつ残留分をエーテルで滴定し
た。ＮＭＲ（D₂O中）： 3.8（ｓ，３Ｈ）；4.1（ｓ，３Ｈ）；7.7（ｄ，１Ｈ）
8.8（ｄ，１Ｈ）；9.1（ｓ，１Ｈ）． 16.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：1.45（ｓ，６Ｈ）；3.3（ｄ，
１Ｈ）；3.5（ｄ，１Ｈ）；3.9（ｓ，３Ｈ）；4.3
（ｄ，１Ｈ）；4.5（ｄ，１Ｈ）；5.1（ｄ，１Ｈ）；5.
7（ｄ，１Ｈ）；6.8（ｓ，１Ｈ）；7.6（ｄ，１Ｈ）；
8.2（ｄ，１Ｈ）；8.75（ｓ，１Ｈ）． 17.出発物質の２−カルバモイル−１−メチル−４−メ
トキシピリジニウム硫酸塩は以下のようにして得られ
た。２−カルバモイル−４−メトキシピリジン−Ｎ−オ
キシドをラネー・ニツケルを用いてMeOH中で周囲温度で
水素の存在下に還元しかつ生成物の２−カルバモイル−
４−メトキシピリジンをアセトンから再結晶させた。こ
の生成物を硫酸ジメチル（溶剤に非ず）と６０℃で１時
間反応させた。結晶塩を冷却した反応混合物から分離し
かつエーテルで洗浄した。ＮＭＲ（D₂O中）：3.8（ｓ，
３Ｈ）；4.16（ｓ，３Ｈ）；4.2（ｓ，３Ｈ）；7.4−7.
6（ｍ、１Ｈ）；7.7（ｄ，１Ｈ）；8.7（ｄ，１Ｈ）． 18.ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.55（ｓ，６Ｈ）；3.4（ｄ，
１Ｈ）；3.6（ｄ，１Ｈ）；3.9（ｓ，３Ｈ）；4.3
（ｄ，１Ｈ）；4.5（ｄ，１Ｈ）；5.2（ｄ，１Ｈ）；5.
9（ｄ，１Ｈ）；7.1（ｓ，１Ｈ）；6.9−7.3（ｍ，２
Ｈ）；8.1−8.4（ｍ，２Ｈ）． 19.出発物質の２，３−シクロペンタノ−４−クロル−
１−メチルピリジニウムヨージドは以下のように製造し
た。塩素及びSO₂の流れをクロロホルム中の２，３−シ
クロペンタノピリジン−Ｎ−オキシドの溶液中を４時間
貫流させた。溶剤を蒸発させ、水を加えかつpHを８に調
整した。該混合物をスチーム蒸留しかつ有機生成物を蒸
留して２，３−シクロペンタノ−４−クロルピリジンを
得た。この化合物を過剰の沃化メチル（溶剤に非ず）で
０℃で処理した。結晶生成物をエーテルで洗浄した。 ＮＭＲ（D₂O中）：2.2−2.6（ｍ，２Ｈ）；3.2−3.5
（ｍ，４Ｈ）；4.2（ｓ，３Ｈ）；7.85（ｄ，１Ｈ）；
8.46（ｄ，１Ｈ）． 20.HPLC溶離剤MeOH／水／HOAc３０：６９：１V／V／V． 21.ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.5（ｓ，６Ｈ）；2.0−3.2
（ｍ，６Ｈ）；3.5（ｍ，２Ｈ）；4.5（ｍ，２Ｈ）；5.
2（ｄ，１Ｈ）；5.9（ｄ，１Ｈ）；7.0（ｓ，１Ｈ）7.0
（ｄ，１Ｈ）；8.1（ｄ，１Ｈ）． 22.HPLC溶離剤MeOH／水性炭酸アンモニウム（２ｇ．／
１）３５：６５V／V． 23.ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.51（ｓ，６Ｈ）；3.2−3.8
（ｍ，２Ｈ）；4.36（ｓ，２Ｈ）；5.22（ｄ，１Ｈ）；
5.9（ｄ，１Ｈ）；5.42（ｓ，２Ｈ）；6.93（ｓ，１
Ｈ）7.47（ｓ，５Ｈ）；7.0−7.2，7.3−7.5，8.3−8.8
（ｍ，ｍ，ｍ，４Ｈ） 24.ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.6（ｓ，６Ｈ）；3.5（ｎ，
２Ｈ）；3.9（ｓ，３Ｈ）；4.5（ｄ，１Ｈ）；4.7
（ｄ，１Ｈ）；5.2（ｄ，１Ｈ）；5.9（ｄ，１Ｈ）；7.
05（ｓ，１Ｈ）；6.9−7.5（ｍ，２Ｈ）；8.0−8.4
（ｍ，２Ｈ）． 25.出発物質の４−クロル−１−〔２−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）エチル〕ピリジニウムトルエン−ｐ
−スルホン酸塩は以下のようにして製造した。４−ピリ
ドン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メタンスルホ
ニオキシルエチルアミン及び炭酸カリウムをアセトン中
で還流下に１５時間加熱した。過した混合物をシリカ
ゲルクロマトグラフイーにおいて精製して、結晶状固体
として１−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エ
チル〕−４−ピリドンを得た。該生成物をトルエン−ｐ
−スルホニルクロリドとトルエン中で還流下に反応させ
た。分離した油状物をエーテルで洗浄しかつ乾燥した。 ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.27（ｓ，９Ｈ）；2.3（ｓ，３
Ｈ）；3.3−3.7（ｍ，２Ｈ）；4.6（ｔ，２Ｈ）；7.12
（ｄ，２Ｈ）；7.51（ｄ，２Ｈ）；8.4（ｄ，２Ｈ）；
9.05（ｄ，２Ｈ）． 26.HPLC溶離剤MeOH／水／HOAc３５−４０；６４−５
９：１V／V／V． 27.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：1.3（ｓ，９Ｈ）；1.52（ｓ，
６Ｈ）；3.2−3.6（ｍ，４Ｈ）；4.0−4.4（ｍ，４
Ｈ）；5.2（ｄ，１Ｈ）；5.88（ｄ，１Ｈ）；6.95
（ｓ，１ｈ）；6.8−7.2（ｍ，２Ｈ）；8.0−8.4（ｍ，
２Ｈ）． 28.該物質は例３５の生成物を塩化メチレン／ＴＦＡ５
０：５０V／Vと３０分間反応させることにより得られ
た。溶剤を蒸発させ、残留分をMeOH中に溶かしかつ生成
物をエーテルで沈殿させた。 29.ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.54（ｓ，６Ｈ）；3.2−3.7
（ｍ，４Ｈ）；4.1−4.6（ｍ，４Ｈ）；5.2（ｄ，１
Ｈ）；5.88（ｄ，１Ｈ）7.0（ｓ，１Ｈ）；6.8−7.3
（ｍ，２Ｈ）；8.0−8.4（ｍ，２Ｈ）． 30.出発物質の３−ブロム−４−クロル−１−メチルピ
リジニウムヨージドは最小量のMeOH中の３−ブロム−４
−クロルピリジンを大過剰の沃化メチルと周囲温度で１
８時間反応させることにより得られた。生成した油状物
をエーテルで摩砕することにより固体を得た。 ＮＭＲ（d₆DMSO中）：4.35（ｓ，３Ｈ）；8.55（ｄ，１
Ｈ）；9.1（ｄ，１Ｈ）；9.6（ｓ，１Ｈ）． 31.HPLC溶離剤MeOH／水／HOAc３０：６９：１V／V／V． 32.ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.6（ｓ，６Ｈ）；3.5（ｍ，
２Ｈ）；4.6（ｍ，２Ｈ）；4.2（ｄ，１Ｈ）；4.9
（ｄ，１Ｈ）；7.1（ｓ，１Ｈ）；7.3（ｄ，１Ｈ）；8.
4（ｄ，１Ｈ）；8.8（ｄ，１Ｈ）． 33.出発物質は以下のようにして得られた。MeOH中の４
−クロル−３−メトキシピリジン−Ｎ−オキシド及びラ
ネー・ニツケルの混合物に３時間水素を吹込んだ。溶剤
を蒸発させて４−クロル−３−メトキシピリジンを得
た。この生成物と、MeOH及び大過剰の沃化メチルとの混
合物を周囲温度で１８時間放置した。溶剤を蒸発させか
つ残留分をエーテルで摩砕して、４−クロル−３−メト
キシ−１−メチルピリジニウムヨージドを得た。 ＮＭＲ（溶剤Ｆ中）：4.05（ｓ，３Ｈ）；4.3（ｓ，３
Ｈ）；8.3（ｄ，１Ｈ）；8.6（ｄ，１Ｈ）；9.0（ｓ，
１Ｈ）． 34.ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.6（ｓ，６Ｈ）；3.5（ｍ，
２Ｈ）；4.0（ｓ，３Ｈ）；4.5（ｍ，２Ｈ）；5.2
（ｄ，１Ｈ）；5.9（ｄ，１Ｈ）；7.1（ｓ，１Ｈ）；7.
1（ｍ，１Ｈ）；8.1（ｍ，２Ｈ）． 35.出発物質は３−フルオル−１−メチルピリジニウム
沃化物でありかつ反応混合物を４０℃で７時間加熱し
た。 36.ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.6（ｓ，６Ｈ）；3.5−3.7
（ｍ，２Ｈ）；4.25（ｓ，３Ｈ）；4.2（ｍ，２Ｈ）；
5.2（ｄ，１Ｈ）；5.9（ｄ，１Ｈ）；7.1（ｓ，１
Ｈ）；7.6−7.8（ｍ，２Ｈ）；8.1−8.3（ｍ，２Ｈ）． 37.出発物質は以下のようにして得られた。DMF／水中の
４−クロル−２−クロルメチルピリジン及び酢酸ナトリ
ウムの混合物を５０℃で１８時間加熱した。溶剤を蒸発
させかつ残留分を水からEtOAcで抽出した。抽出した物
質をシリカゲルクロマトグラフイーによつて精製した。
この生成物を塩化メチレン中で１０％過剰の硫酸ジメチ
ルで処理した。アミド生成物をエーテルで洗浄して、２
−アセトキシメチル−４−クロル−１−メチルピリジニ
ウムメチル硫酸塩を得た。ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：2.13
（ｓ，３Ｈ）；3.4（ｓ，３Ｈ）；4.28（ｓ，３Ｈ）；
5.5（ｓ，２Ｈ）；8.3（ｄｄ，１Ｈ）；9.1（ｄ，１
Ｈ）． 38.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：1.47（ｓ，６Ｈ）；2.17
（ｓ，３Ｈ）；3.2−3.6（ｍ，２Ｈ）；3.88（ｓ，３
Ｈ）；4.2−4.7（ｍ，２Ｈ）；5.1（ｄ，１Ｈ）；5.78
（ｄ，１Ｈ）；6.76（ｓ，１Ｈ）；6.7−7.1，7.2−7.
5，8.0−8.4（ｍ，ｍ，ｍ，４Ｈ）． 39.出発物質は以下のようにして得られた。CH₂Cl₂中の
４−メチルチオピリジン及びブロムアセトアミドの混合
物を周囲温度で１８時間放置した。生成した沈殿物をエ
ーテルで 洗浄し、乾燥しかつメタクロル過安息香酸を用いて塩化
メチレン／ＴＦＡ中で周囲温度で酸化した。溶剤を蒸発
させかつ残留分をエーテルで洗浄して、１−カルバモイ
ルメチル−４−メタンスルホニルピリジニウムブロミド
と１−カルバモイルメチル−４−メタンスルホニルピリ
ジニウムブロミドの混合物を得た。 ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：3.6５（ｓ，３Ｈ）5.5８（ｓ，２
Ｈ）；8.7４（ｄ，２Ｈ）；9.3８（ｄ，２Ｈ）． 40.HPLC溶離剤MeOH／水／HOAc１５：８４：１v/v/v． 41.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：1.4７（ｓ，６Ｈ）；3.3２
（ｄ，１Ｈ）；3.6（ｄ，１Ｈ）；4.2（ｄ，１Ｈ）；4.
5２（ｄ，１Ｈ）；4.8６（ｓ，２Ｈ）；5.0６（ｄ，１
Ｈ）；5.7６（ｄ，１Ｈ）；6.7５（ｓ，１Ｈ）；6.8−
7.1，7.2−7.5，7.9−8.3（ｍ，ｍ，ｍ，４Ｈ）． 42.出発物質は４−クロル−３−フルオルピリジンを過
剰の沃化メチル（溶剤に非ず）と０℃で５日間反応させ
ることにより得られた。結晶生成物をエーテルで洗浄し
かつ乾燥して、４−クロル−３−フルオル−１−メチル
ピリジニウムヨージドを得た。 ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：4.4（ｓ，３Ｈ）；8.6（ｄ，１
Ｈ）；9.0（ｄ，１Ｈ）；9.6（ｄ，１Ｈ）． 43.ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.6（ｓ，６Ｈ）；3.6（ｍ，
２Ｈ）；4.0（ｓ，３Ｈ）；4.5（ｍ，２Ｈ）；5.2
（ｄ，１Ｈ）；5.9（ｄ，１Ｈ）；7.0５（ｓ，１Ｈ）；
7.2−7.4（ｍ，１Ｈ）；8.2−8.4（ｍ，１Ｈ）；8.6−
8.8（ｍ，１Ｈ）． 44.出発物質は２−アミノ−４−クロルピリジンと過剰
の沃化メチル（溶剤に非ず）を周囲温度で２日間放置し
て、固形物として２−アミノ−４−クロル−１−メチル
ピリジニウムとすることにより得られた。 ＮＭＲ（d₆DMSO中）：3.6（ｓ，３Ｈ）；6.6−6.7
（ｍ，１Ｈ）；7.0（ｄ，１Ｈ）；7.9（ｄ，１Ｈ）． 45.反応混合物を４０℃で２０時間加熱した。 46.ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.6（ｓ，６Ｈ）；3.6（ｍ，
２Ｈ）；4.2−4.3（ｍ，２Ｈ）；5.2（ｄ，１Ｈ）；5.9
（ｄ，１Ｈ）；5.9−6.0（ｍ，１Ｈ）；6.3−7.5（ｍ，
１Ｈ）；7.6−7.8（ｍ，１Ｈ）． 47.出発物質は３−アミノ−４−クロルピリジンと過剰
の沃化メチル（溶剤に非ず）の混合物を環境温度で１時
間放置して、固形物として３−アミノ−４−クロル−１
−メチルピリジニウムヨージトとすることにより得た。 ＮＭＲ（溶剤Ｆ中）：4.2（ｓ，３Ｈ）；7.9−8.3
（ｍ，３Ｈ）． 48.ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.6（ｓ，６Ｈ）；3.6（ｍ，
２Ｈ）；4.4（ｍ，２Ｈ）；3.9（ｓ，３Ｈ）；5.2
（ｄ，１Ｈ）；5.9（ｄ，１Ｈ）；6.8−7.0（ｄ，１
Ｈ）；7.6（ｓ，１Ｈ）；7.8−8.0（ｄ，１Ｈ）． 49.出発物質は以下のようにして製造した。DMF／ジオキ
サン／水１：１：１v/v/v中の４−クロル−２−クロル
メチルピリジン、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）エタンチオール及び重炭酸ナトリウムの混合物を周
囲温度で２４時間放置した。該生成物をシリカゲルクロ
マトグラフイーによつて精製しかつ硫酸ジメチル１当量
で周囲温度で２時間処理した。こうして、４−クロル−
１−メチル−２−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオメチル〕ピリジニウム硫酸塩が得られ
た。ＮＭＲ（CDCL₃）：1.4８（ｓ，９Ｈ）；2.7２
（ｔ，２Ｈ）；3.3（ｍ，２Ｈ）；3.6８（ｓ，３Ｈ）；
4.2８（ｓ，２Ｈ）；4.5（ｓ，３Ｈ）；7.9（ｄｄ，１
Ｈ）；8.2６（ｄ，１Ｈ）；9.1４（ｄ，１Ｈ）． 50.反応の終了時に溶剤を蒸発させかつ残留分をＴＦＡ
で３０分間処理した。 51.ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.4８（ｓ，６Ｈ）；2.7２
（ｍ，２Ｈ）；3.0４（ｍ，２Ｈ）；3.5２（ｍ，２
Ｈ）；3.8８（ｓ，３Ｈ）；4.0（ｍ，２Ｈ）；4.3
（ｍ，２Ｈ）；5.1４（ｄ，１Ｈ）；5.8４（ｄ，１
Ｈ）；6.9４（ｓ，１Ｈ）；7.0（ｍ，２Ｈ）；8.0
（ｍ，１Ｈ）． 52.出発物質は以下のようにして得ることができる。２
−クロルメチル−４−クロルピリジンと過剰のテトラメ
チルキノリンアジドとをCH₂Cl₂中で周囲温度で２４時間
反応させて、２−アジドメチル−４−クロルピリジン、
ＮＭＲ（CDCl₃中）：4.5（ｓ，２Ｈ）；7.5（ｍ，２
Ｈ）；8.5（ｄ，ｌＨ）を得た。この化合物をMeOH中で
無水酢酸２当量の存在下にラネー・ニツケルで周囲温度
で３０分間還元して、シリカゲルクロマトグラフイーに
よつて精製した後、２−アセチルアミノメチル−４−ク
ロルピリジン、ＮＭＲ（CDCl₃中）：2.1（ｓ，３Ｈ）；
4.5６（ｄ，２Ｈ）；7.3（ｍ，２Ｈ）；8.4８（ｄ，２
Ｈ）を得た。この化合物を過剰の硫酸ジメチルと４０℃
で３０分間反応させて、２−アセチルアミノメチル−４
−クロル−１−メチルピリジニウムメチル硫酸塩を得
た。 ＮＭＲ（溶剤Ｆ中）：2.0（ｓ，３Ｈ）；3.4４（ｓ，３
Ｈ）；4.3（ｓ，３Ｈ）；4.7（ｓ，２Ｈ）；8.2（ｍ，
２Ｈ）；9.0４（ｄ，ｌＨ）． 53.ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.5６（ｓ，６Ｈ）1.9８
（ｓ，３Ｈ）；3.5（ｍ，２Ｈ）；3.9（ｓ，３Ｈ）；4.
4（ｍ，４Ｈ）；5.2２（ｄ，１Ｈ）；5.9（ｄ，２
Ｈ）；6.9（ｍ，２Ｈ）；7.0８（ｓ，ｌＨ）；8.2
（ｍ，ｌＨ）． 54.出発物質は以下のようにして得ることができる。２
−アジドメチル−４−クロルピリジンをラネー・ニツケ
ルでMeOH中で無水ビス（Ｏ−ｔ−ブチルカルボン酸２当
量の存在下に周囲温度で１時間還元した。生成物をシリ
カゲル上でのクロマトグラフイーによつて精製すること
により、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４
−クロルピリジン、ＮＭＲ（CDCl₃中）：1.4６（ｓ，９
Ｈ）；4.4４（ｄ，２Ｈ）；5.4（ｍ，１Ｈ）；7.3
（ｍ，２Ｈ）；8.4６（ｄ，２Ｈ）を得た。この化合物
を過剰の硫酸ジメチルと４０℃で1.5時間反応させて、
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−クロル
−１−メチルピリジニウムメチル硫酸塩を得た。ＮＭＲ
（CDCl₃中）：1.4６（ｓ，９Ｈ）；3.6（ｓ，３Ｈ）；
4.3６（ｓ，３Ｈ）；4.7２（ｄ，２Ｈ）；6.6（ｍ，１
Ｈ）；7.9（ｍ，２Ｈ）；9.0２（ｄ，１Ｈ）． 55.反応の終了時に、粗製生成物をＴＦＡで周囲温度で
３０分間処理した。 56.HPLC溶離剤MeOH／水／HOAc5−１０：９４−８９：１
v/v/v． 57.ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.5２（ｓ，６Ｈ）；3.5
（ｍ，２Ｈ）；3.9２（ｓ，３Ｈ）；4.3６（ｓ，４
Ｈ）；5.2（ｄ，１Ｈ）；5.9（ｄ，１Ｈ）；7.0４
（ｍ，２Ｈ）；7.0６（ｓ，１Ｈ）；8.3（ｍ，１Ｈ）． 58.出発物質は以下のようにして得ることができる。４
−メチルチオピリジンと２−ブロムエタノール５当量と
を４０℃で１８時間反応させ、エーテルから沈殿させた
後、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオピ
リジニウムブロミド、ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：2.6８
（ｓ，３Ｈ）；3.8（ｔ，２Ｈ）；4.5（ｔ，２Ｈ）；7.
9（ｄ，２Ｈ）；8.6８（ｄ，２Ｈ）を得た。この化合物
をメタクロル過安息香酸を用いてCH₂Cl₂／ＴＦＡ中で周
囲温度で３時間酸化して、１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−メタンスルフイニルピリジニウムブロミドと
相応するスルホンの１：１混合物を得た：ＮＭＲ（溶剤
Ｆ中）：3.0（ｓ，３Ｈ）；3.5６（ｓ，３Ｈ）；3.8−
4.1（ｍ，２Ｈ）；4.7−5.0（ｍ，２Ｈ）；8.5（ｄ，２
Ｈ）；8.7２（ｄ，２Ｈ）；9.2４（ｄ，２Ｈ）；9.4４
（ｄ，２Ｈ）． 59.HPLC溶離剤MeOH／水／HOAc１５−２０；８４−７
９：１v/v/v． 60.ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.5４（ｓ，６Ｈ）；3.4２
（ｄ，１Ｈ）；3.6８（ｄ，１Ｈ）；3.7２（ｔ，２
Ｈ）；4.2（ｔ，２Ｈ）；4.2（ｄ，１Ｈ）；4.4８
（ｄ，１Ｈ）；5.2（ｄ，１Ｈ）；5.7６（ｄ，１Ｈ）；
7.0４（ｓ，１Ｈ）；6.9−7.2（ｍ，２Ｈ）；8.0−8.4
（ｍ，２Ｈ）． 61.出発物質は以下のようにして製造することができ
る。４−メチルチルピリジンとクロルアセトン５当量と
を４０〜５０℃で１８時間反応させて、１−アセチルメ
チル−４−メチルチオピリジニウムクロリド、ＮＭＲ
（溶剤Ｂ中）：2.2７（ｓ，３Ｈ）；2.7１（ｓ，３
Ｈ）；6.0（ｓ，２Ｈ）；7.9３（ｄ，２Ｈ）；８５
（ｄ，２Ｈ）を得た。この化合物を僅かに過剰のメタク
リル安息香酸を用いてCH₂Cl₂／ＴＦＡ中で０℃で酸化し
て、１−アセチルメチル−４−メタンスルフイニルピリ
ジニウムクロリドを得た、ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：2.3２
（ｓ，３Ｈ）；3.0１（ｓ，３Ｈ）；5.8４（ｓ，8.5
（ｄ，２Ｈ）；9.0（ｄ，２Ｈ）． 62．ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.5２（ｓ，６Ｈ）；2.2２
（ｓ，３Ｈ）；3.4６（ｄ，１Ｈ）；3.7４（ｄ，１
Ｈ）；4.4（ｓ，２Ｈ）；5.2５（ｄ，１Ｈ）；5.9
（ｄ，１Ｈ）；5.2３（ｓ，２Ｈ）；6.9７（ｓ，１
Ｈ）；6.9−7.2（ｍ，２Ｈ）；7.9−8.3（ｍ，２Ｈ）． 63.この物質は例４９の生成物に相当する１−ベーター
オキシドである。これはこの先駆物質からメタクロル過
安息香酸とCH₂Cl₂／ＴＦＡ中で０℃〜周囲温度で３０分
間反応させることにより得られた。ＮＭＲ（溶剤Ｂ
中）：1.6（ｓ，６Ｈ）；2.2２（ｓ，３Ｈ）；3.6４
（ｄ，１Ｈ）；3.8８（ｄ，１Ｈ）；4.4４（ｓ，２
Ｈ）；5.0６（ｄ，１Ｈ）；6.1（ｄ，１Ｈ）；5.2３
（ｓ，２Ｈ）；7.1６（ｓ，１Ｈ）；6.9−7.2（ｍ，１
Ｈ）；7.9−8.3（ｍ，１Ｈ）． 64.出発物質は以下のようにして得ることができる。４
−メチルチオピリジンと２−ジメチルアミノエチルクロ
リド塩酸塩１当量とをEtOH中で還流下に１８時間反応さ
せて、１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メチル
チオピリジニウムクロリド、ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：2.7
（ｓ，３Ｈ）；2.8７（ｓ，６Ｈ）；3.7５（ｔ，２
Ｈ）；4.9２（ｔ，２Ｈ）；7.9８（ｄ，２Ｈ）；8.8４
（ｄ，２Ｈ）を得た。この化合物をメタクロル過安息香
酸を用いてCH₂Cl₂／ＴＦＡ中で０℃〜周囲温度で４０分
間酸化して、１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−
メタンスルフイニルピリジニウムクロリドを得た、ＮＭ
Ｒ（溶剤Ｂ中）：3.0（ｓ，６Ｈ）；3.3４（ｓ，３
Ｈ）；3.8７（ｔ，２Ｈ）；5.1６（ｔ，２Ｈ）；8.5２
（ｄ，２Ｈ）；9.3６（ｄ，２Ｈ）． 65.ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.5４（ｓ，６Ｈ）2.8６
（ｓ，６Ｈ）；3.6−3.8（ｍ，４Ｈ）；4.3−4.7（ｍ，
４Ｈ）；5.2２（ｄ，１Ｈ）；5.9（ｄ，１Ｈ）；7.0２
（ｓ，１Ｈ）；6.9−7.2（ｍ，２Ｈ）；8.1−8.5（ｍ，
２Ｈ）． 66.出発物質は以下のようにして得ることができる。４
−メチルチオピリジンとＮ−アセチル−２−クロルエチ
ルアミンとを８０℃で４時間反応させ、CH₂Cl₂溶液から
EtOAcで沈殿させた後、１−（２−アセチルアミノエチ
ル）−４−メチルピリジニウムクロリド、ＮＭＲ（溶剤
Ｂ中）：1.7６（ｓ，３Ｈ）；2.6９（ｓ，３Ｈ）；3.6
（ｔ，２Ｈ）；4.5（ｔ，２Ｈ）；7.8７（ｄ，２Ｈ）；
8.6４（ｄ，２Ｈ）を得た。この化合物をメタクロル過
安息香酸１当量とCH₂Cl₂／ＴＦＡ中で０℃〜周囲温度で
反応させた。この生成物をCH₂Cl₂／MeOH溶液からエーテ
ルで沈殿させて、１−（２−アセチルアミノエチル）−
４−メタンスルフイニルピリジニウムクロリドを得た。
ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.7６（ｓ，３Ｈ）；3.0（ｓ，３
Ｈ）；3.6６（ｔ，２Ｈ）；4.7４（ｔ，２Ｈ）；8.4７
（ｄ，２Ｈ）；9.2２（ｄ，２Ｈ）． セフアロスポリン出発物質は以下のようにして製造する
ことができる。 無水塩化メチレン４１５ｍ中のＤＭＦ5.8ｍの攪拌
混合物に−１０℃で塩化オキサリル6.1５ｍを滴加し
た。−１０℃で３０分間攪拌を継続して、（クロルメチ
レン）ジメチルアンモニウムクロリドのゼラチン状の白
色沈殿物を得た。この攪拌懸濁液に２−（（Ｚ）−１−
ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）
−２−（２−トリエチルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸４0.0ｇ、次いでＮ−メチルモルホリン8.8０ｍを
注入した。−５０℃〜−１５℃で３０分間攪拌した。 もう１つのフラスコ中で、無水塩化メチレン１５０ｍ
中の７−アミノ−３−アジドメチルセフ−３−エム−４
−カルボン酸17.85ｇの懸濁液をＮ，Ｏ−ビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド３4.5ｍと共に１時間攪拌
して清澄なオレンジ色の溶液を得た。この溶液を注入器
を用いて前記の酸クロリド溶液に移した、その添加中に
は−１０℃で攪拌した。次いで、反応混合物を室温に加
熱しかつ更に９０分間攪拌した。次いで、該混合物を水
５００ｍ中に注入しかつEtOAc（３×５００ｍ）で
抽出した。合したEtOAc抽出物を水で洗浄し、乾燥（Na₂
SO₄）しかつ溶剤を減圧下に蒸発させて鈍黄色のフオー
ムを得た。この粗製生成物を塩化メチレン中に溶解させ
かつキーゼルゲル６０ １２５ｇのカラムに供給した。
塩化メチレン／MeOH／HOAc９６：２：２v/v/vで溶離し
て、３−アジドメチル−７−〔２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ−１−ｔ−ブト
キシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−アセト
アミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸４6.4ｇを白
色フオームとして得た。 ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：1.3０（ｓ，９Ｈ）；1.3５（ｓ，
６Ｈ）；3.3７（ｄ，１Ｈ）；3.6５（ｄ，１Ｈ）；3.9
（ｄ，１Ｈ）；4.3５（ｄ，１Ｈ）；5.1０（ｄ，１
Ｈ）；5.7（ｄ，１Ｈ）；6.6６（ｓ，１Ｈ）；7.2５
（ｓ，１５Ｈ）． ラネー・ニツケル１0.2ｇの水性スラリーを１回でMeOH
６０ｍ及びＴＦＡ６０ｍの混合物中のアジド２0.0
ｇの攪拌溶液に加えた。激しい泡立ちが観察された。１
時間攪拌しかつラネー・ニツケルをケイソウ土を通した
濾過により除去した。このフイルターパツドをMeOHで十
分に洗浄しかつ洗浄物を濾液と合した。溶剤を減圧下に
蒸発させて、淡緑色の固形残留分を得、これを次いでＴ
ＦＡ６０ｍと水1.5ｍの混合物と共に２時間攪拌し
た。この混合物を蒸発乾固しかつ残留分を水４００ｍ
と共に３０分間激しく攪拌した。生成した溶液をケイソ
ウ土を通して溶解してないトリフエニルメタノールを除
去しかつ該濾液をダイアイオン（Diaion）ＨＰ２０樹脂
１のカラムに供給した。該カラムを水５００ｍで溶
離して無機物質を除去し、次いで水性MeOH１：１v/vで
溶離した。HPLCによつて生成物が含有されていることが
判明したフラクシヨンを減圧下に蒸発させることによ
り、淡黄色のフオームとして３−アミノメチル−７−
〔２−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−カルボン酸4.2０
ｇが得られ、これは以下のＮＭＲ（溶剤Ａ中）を有して
いた：1.4（ｓ，６Ｈ）；3.1−3.8（コンプレツクス
４Ｈ）；4.9５（ｄ，１Ｈ）；5.7（ｄ，Ｈ）；6.7２
（ｄ，１Ｈ）． 例５３〜５５ 例１，例５及び例６に記載の方法をそれぞれ繰り返した
が、例３６の生成物を出発物質として使用し、次の化合
物を生じた。 脚注 1.反応は、（エトキシメチレン）アンモニウムクロリド
４当量及びトリエチルアミン８当量を使用してDMF中で
環境温度で６時間実施した。溶剤は、蒸発され、残滓
は、クロマトグラフイーによつてＨＰ２０樹脂で水、さ
らにアセトニトリル／水５〜１５：９５〜８５ｖ／ｖを
溶離剤として使用して精製された。 2.NMR（溶剤Ｂ）：1.５５（ｓ，６Ｈ）；2.２９（ｓ，
３Ｈ）；3.２〜4.０（ｍ，４Ｈ）；4.１〜4.５（ｍ，４
Ｈ）；5.２（ｄ，１Ｈ）；5.８４（ｄ，１Ｈ）；7.０２
（ｓ，１Ｈ）；7.１６（ｍ，２Ｈ）；7.５４（ｍ，２
Ｈ）；6.９〜7.２（ｍ，２Ｈ）；7.８〜8.４（ｍ，２
Ｈ）。 3.反応は、DMF／水１：１ｖ／ｖ中で１−エトキシエチ
リデンアンモニウムクロリド１５当量及び重炭酸ナトリ
ウム１５当量を用いて０℃〜環境温度で１時間実施し
た。溶剤は、蒸発され、残滓は、HPLCによつてオクタデ
シルシランカラムでMeOH／水／HOAc１５〜２０：８４〜
７９：１ｖ／ｖ／ｖを使用して精製された。 4.NMR（溶剤Ｂ中）：1.５４（ｓ，６Ｈ）；2.１３
（ｓ，３Ｈ）；2.２９（ｓ，３Ｈ）；3.４〜3.８（ｍ，
４Ｈ）；4.１〜4.５（ｍ，４Ｈ）；5.１８（ｄ，１
Ｈ）；5.８６（ｄ，１Ｈ）；7.０２（ｓ，１Ｈ）；7.１
４（ｍ，２Ｈ）；7.５４（ｍ，２Ｈ）；6.９〜7.２
（ｍ，２Ｈ）；8.０〜8.４（ｍ，２Ｈ）。 5.反応は、DMF中でN,N−ジメチル−Ｎ−（ジメトキシメ
チル）アミン２当量を使用して環境温度で２時間実施し
た。溶剤は、蒸発され、残滓は、クロマトグラフイーに
よつてＨＰ２０樹脂で水、さらにMeOH／水２０：８０ｖ
／ｖを溶離剤として使用して精製された。 6.NMR（溶剤Ｂ中）：1.５２（ｓ，６Ｈ）；2.３（ｓ，
３Ｈ）；2.９９（ｓ，３Ｈ）；3.１６（ｓ，３Ｈ）；3.
４〜4.０（ｍ，４Ｈ）；4.２〜4.４（ｍ，４Ｈ）；5.１
４（ｄ，１Ｈ）；5.８２（ｄ，１Ｈ）；6.９６（ｓ，１
Ｈ）；7.１４〜7.５３（ｄ，ｄ，４Ｈ）；6.８〜7.２
（ｍ，２Ｈ）；8.０〜8.４（ｍ，２Ｈ）。 例５６ TFA（５ｍ）中の７−〔２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−〔（Ｚ）−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−（１−エチル−４−ピリジニオ）アミノメチ
ルセフ−３−エム−４−カルボキシレート（４１０mg）
の溶液を３０分間放置した。次に、水（0.５ｍ）を添
加し、さらに３０分後、溶剤を減圧下で蒸発させた。こ
の残滓を水（２５ｍ）で磨砕し、得られる溶液を珪藻
土を介して濾過し、不溶性トリフエニルメタノールを除
去した。この濾液を減圧下で蒸発させて乾燥し、橙色の
ガラス状物（３１０mg）を生じ、これをHPLCによつてオ
クタデシルシランカラムでMeOH／水／HOAc３０：７０：
１ｖ／ｖ／ｖで溶離して精製した。こうして、７−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（Ｚ）
−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセト
アミド〕−３−（１−エチル−４−ピリジニオ）アミノ
メチルセフ−３−エム−４−カルボキシレート（２８m
g）を次のNMR（溶剤Ａ中）を有する白色の固体として得
た：1.４３（ｔ，３Ｈ）；1.５（ｓ，６Ｈ）；3.４３
（ｄ，１Ｈ）；3.７（ｄ，１Ｈ）；4.２２（ｑ，２
Ｈ）；4.３５（ｂｒ，２Ｈ）；5.２（ｄ，１Ｈ）；5.８
５（ｄ，１Ｈ）；6.７７（ｄ，１Ｈ）；7.０（ｄ，２
Ｈ）；8.２５（ｂｒ，２Ｈ）。 出発物質は、次のようにして得ることができる：還流無
水トルエン（６０ｍ）中の１−エチル−４−ピリドン
（3.９８ｇ）の攪拌した溶液に再結晶させたトルエン−
ｐ−スルホニルクロリド（6.１８ｇ）を添加した。５分
後、この反応混合物を室温に冷却し、トルエンをゴム状
沈澱物からデカンテーシヨンした。この沈澱物をエーテ
ルで磨砕し、４−クロル−１−エチルピリジニウムトル
エン−ｐ−スルホネート（9.９８ｇ）を次のNMR（D₂O）
を有する僅かに灰色がかつた白色の固体として生じた：
1.６（ｔ，３Ｈ）；2.３６（ｓ，３Ｈ）；4.５８（ｑ，
２Ｈ）；7.３２（ｄ，２Ｈ）；7.６６（ｄ，２Ｈ）；8.
０６（ｄ，２Ｈ）；8.７４（ｄ，２Ｈ）。 MeOH（１７０ｍ）中の３−アミノメチル−７−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノセフ−３−エム−４−カルボン
酸（3.２８ｇ）及びトリエチルアミン（4.１７ｍ）の
攪拌した懸濁液に４−クロル−１−エチルピリジニウム
トルエン−ｐ−スルホネートを添加した。固体は迅速に
溶解し、橙色の溶液を生じた。2.５時間後、溶剤を減圧
下で蒸発させることによつて除去した。この残滓を水
（４００ｍ）に溶解し、この溶液のpHを重炭酸ナトリ
ウムを添加することによつて6.０に調節した。次に、こ
の溶液をジアイオン（Diaion）ＨＰ２０樹脂（２００ｍ
）のカラムに与え、この樹脂によりまず水で溶離し、
次に残留する３−アミノメチル出発物質を水性アセトン
４：１ｖ／ｖで除去した。７−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−３−（１−エチル−４−ピリジニオ）アミノメ
チルセフ−３−エム−４−カルボキシレートを含有する
画分を合し、アセトンを蒸発させ、残滓を凍結乾燥し、
精彩を欠いた僅かに灰色がかつた白色の固体2.０ｇを生
じた。 上記のアミノピリジニウム化合物（２５０mg）をTFA
（0.６６ｍ）に溶解した。３０分後、溶剤を減圧下で
蒸発させた。この残滓を水（１０ｍ）に溶解し、この
攪拌した溶液に粉末状重炭酸ナトリウム（７１８mg）を
添加し、引続きアセトン（５ｍ）中の２−（（Ｚ）−
１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセチルクロリド（２８０mg）の溶液を添加した。
この反応混合物を室温で１晩中攪拌し、次いでEtOAcと
水との間に分配した。水相をＮ水性HClで酸性にしてpH
3.０とし、EtOAcで再抽出した。合したEtOAc抽出液を食
塩水で洗浄し、乾燥し、かつ溶剤を減圧下で蒸発させ、
粗製出発物質、７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２（（Ｚ）−１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−１−メチルエトキシイミノ）−アセトアミド〕
−３−（１−エチル−４−ピリジニオ）アミノメチルセ
フ−３−エム−４−カルボキシレート（４１０mg）、を
黄色の気泡体として生じた。 例５７〜６５ DMF（１１ｍ）中の３−アミノメチル−７−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−
１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトア
ミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸（１９４mg、0.
４ミリモル）及び水（３ｍ）の溶液に０℃で水の最小
容量に溶解した重炭酸ナトリウム（４０３mg、4.８ミリ
モル）を添加し、引続き１−メチル−４−クロルキノリ
ニウムヨージド（１２２mg、0.４ミリモル）を添加し
た。１時間後、この混合物をHOAc（２８８μ、4.８ミ
リモル）で処理し、減圧下で蒸発させて乾燥した。この
残滓を水（６ｍ）に溶解し、この溶液をHPLCによつて
オクタデシルシランカラムでMeOH／水／HOAc４０：６
０：１ｖ／ｖ／ｖを溶離剤として使用して精製した。こ
の生成物を含有する画分を合し、MeOHを蒸発によつて除
去し、水性残滓を凍結乾燥し、生成物（５０％）を生じ
た。この一般的方法を使用し、適当な四級複素環式化合
物を用いて開始し、次の化合物を得た。 脚注 1.NMR（溶剤Ａ中）：1.４（ｓ，６Ｈ）；3.５２（ｂ
ｒ，２Ｈ）；4.６（ｂｒ，２Ｈ）；4.０７（ｓ，３
Ｈ）；5.１（ｄ，１Ｈ）；5.８（ｄ，１Ｈ）；6.７
（ｓ，１Ｈ）；7.２〜8.７（複合，６Ｈ）。 2.NMR（溶剤Ａ中）：0.７２（ｔ，３Ｈ）；1.３５
（ｓ，６Ｈ）；1.６５（ｍ，２Ｈ）；3.４（ｂｒ，３
Ｈ）；3.９６（ｔ，２Ｈ）；4.２（ｂｒ，２Ｈ）；5.０
３（ｄ，１Ｈ）；5.７１（ｄ，１Ｈ）；6.６５（ｓ，１
Ｈ）；6.９２（ｑ，２Ｈ）；8.０８（ｑ，２Ｈ）。 3.出発物質は、次のようにして得ることができる：４−
ヒドロキシピリジン（９５０mg）及びアセトン（３０ｍ
）中の１−ヨードプロパン（2.３４ｍ）の溶液を還
流下で２時間粉末炭酸カリウム（2.７６ｇ）と一緒に攪
拌した。この反応混合物を室温に冷却し、濾過した。溶
剤を濾液から蒸発させ、残滓をクロマトグラフイーによ
つて珪酸ゲル６０（１００ｇで塩化メチレン／MeOH１０
０：０〜８０：２０ｖ／ｖで溶離して精製し、１−ｎ−
プロピル−４−ピリドン（1.０５ｇ）を次のNMR（CDC
l₃）を有する油として生じた：0.９（ｔ，３Ｈ）；1.７
５（ｍ，２Ｈ）；3.７（ｔ，２Ｈ）；6.２３（ｄ，２
Ｈ）；7.２８（ｄ，２Ｈ）。この物質を例５６の第２の
部分の記載と同様に塩素化し、４−クロル−１−ｎ−プ
ロピルピリジニウムトルエン−ｐ−スルホネートを生じ
た。 4.NMR（溶剤Ａ中）：1.４（ｂｒ，１２Ｈ）；3.３２
（ｄ，１Ｈ）；3.５６（ｄ，１Ｈ）；4.１５（ｄ，１
Ｈ）；4.３６（ｄ，１Ｈ）；4.４（ｍ，１Ｈ）；5.０５
（ｄ，１Ｈ）；5.７５（ｄ，１Ｈ）；6.６８（ｓ，１
Ｈ）；6.９５（ｍ，２Ｈ）；8.１（ｄ，１Ｈ）；8.２７
（ｄ，１Ｈ）。 5.出発物質は、脚注３に記載の方法と同様にして臭化イ
ソプロピルを使用して得ることができる。 6.NMR（溶剤Ａ中）：1.４（ｓ，６Ｈ）；1.５（ｓ，９
Ｈ）；3.３（ｄ，１Ｈ）；3.５５（ｄ，１Ｈ）；4.１５
（ｄ，１Ｈ）；4.３６（ｄ，１Ｈ）；5.０５（ｄ，１
Ｈ）；5.７５（ｄ，１Ｈ）；6.６７（ｓ，１Ｈ）；6.９
（ｍ，２Ｈ）；8.３（ｍ，２Ｈ）。 7.出発物質は、次のようにして得ることができる：ｔ−
ブチルアミン（3.０ｍ）中の４−ピロン（７３０mg）
の溶液を３日間放置した。過剰のｔ−ブチルアミンを減
圧下で蒸発させ、残滓をクロマトグラフイーによつて珪
酸ゲル６０（２０ｇ）で塩化メチレン／MeOH１００：０
〜９０：１０ｖ／ｖで溶離して精製し、次のNMR（溶剤
Ａ）を有する１−ｔ−ブチル−４−ピリドン（５３０m
g）を生じた：1.５５（ｓ，９Ｈ）；6.４（ｄ，２
Ｈ）；7.６（ｄ，２Ｈ）。この物質を例５６の第２の部
分の記載と同様にして塩素化し、４−クロル−１−ｔ−
ブチルピリジニウムトルエン−ｐ−スルホネートを生じ
た。 8.NMR（溶剤Ａ中）：1.０５（ｂｒ，４Ｈ）；1.４
（ｓ，６Ｈ）；3.３（ｄ，１Ｈ）；3.６（ｄ，１Ｈ）；
3.７５（ｍ，１Ｈ）；4.１８（ｄ，１Ｈ）；4.４（ｄ，
１Ｈ）；5.１（ｄ，１Ｈ）；5.７７（ｄ，１Ｈ）；6.６
９（ｓ，１Ｈ）；6.９（ｍ，２Ｈ）；8.０６（ｄ，１
Ｈ）；8.２４（ｄ，１Ｈ）。 9.出発物質は次のようにして得ることができる：2,6−
ジカルボキシ−４−ピロン（１0.０ｇ）及びMeOH（３０
０ｍ）中のシクロプロピルアミン（3.８ｍ）の溶液
を室温で１晩中攪拌した。沈澱した塩を濾別し、真空下
で乾燥し、かつ３０分間２００℃に加熱した。得られる
黒色のゴムを塩化メチレン（３×１５０ｍ）で抽出し
た。この抽出液を濃縮し、クロマトグラフイーによつて
珪酸ゲル６０（１００ｇ）で塩化メチレン／MeOH１０
０：０〜８０：２０ｖ／ｖを使用して精製し、１−シク
ロプロピル−４−ピリドン（1.２６ｇ）を次のNMR（CDC
l₃）を有する油として生じた：1.０３（ｍ，４Ｈ）；3.
３８（ｍ，１Ｈ）；6.３（ｄ，２Ｈ）；7.４（ｄ，２
Ｈ）。この物質を例５６の第２の部分の記載と同様にし
て塩素化し、４−クロル−１−シクロプロピルピリジニ
ウムトルエン−ｐ−スルホネートを生じた。 10.NMR（溶剤Ａ中）：1.４（ｓ，６Ｈ）；3.３２（ｄ，
１Ｈ）；3.５７（ｄ，１Ｈ）；4.１５（ｄ，１Ｈ）；4.
３６（ｄ，１Ｈ）；4.７（ｄ，２Ｈ）；5.０５（ｄ，１
Ｈ）；5.２５（ｍ，２Ｈ）；5.７５（ｄ，１Ｈ）；5.９
５（ｍ，１Ｈ）；6.６８（ｓ，１Ｈ）；6.９５（ｍ，２
Ｈ）；7.９５（ｄ，１Ｈ）；8.１３（ｄ，１Ｈ）。 11.出発物質は、脚注３に記載した方法と同様にして臭
化アリルを使用して得ることができる。 12.NMR（溶剤Ａ中）：1.４（ｓ，６Ｈ）；3.２８（ｄ，
１Ｈ）；3.５５（ｄ，１Ｈ）；4.３（ｂｒ，２Ｈ）；5.
０５（ｄ，１Ｈ）；5.６９（ｄ，１Ｈ）；6.７（ｓ，１
Ｈ）；7.１〜7.９（ｍ，５Ｈ）；8.４〜8.８（ｍ，２
Ｈ）。 13.反応は、２−ブロムキノリジニウムブロミドを用い
て７０℃で実施された。 14.NMR（溶剤Ａ中）：1.４（ｓ，６Ｈ）；2.７（ｓ，３
Ｈ）；3.５３（ｂｒ，２Ｈ）；3.９５（ｓ，３Ｈ）；4.
５５（ｂｒ，２Ｈ）；5.１（ｄ，１Ｈ）；5.８（ｄ，１
Ｈ）；6.７（ｓ，１Ｈ）；7.４〜8.６（複合，５Ｈ）。 15.出発物質は、次のようにして得ることができる：４
−クロルキナルジン（1.０ｇ）及びアセトニトリル（３
ｍ）中の沃化メチル（1.１２ｍ）の溶液を暗中で１
晩中放置した。この反応混合物をエーテルで希釈し、生
じる1,2−ジメチル−４−クロルキノリニウムヨージド
の紫色の結晶を濾過し、かつ真空中で乾燥し、１８１mg
の収量を生じた。NMR（D₂O）：3.０（ｓ，３Ｈ）；4.３
８（ｓ，３Ｈ）；7.７〜8.７５（複合，５Ｈ）。 16.NMR（溶剤Ａ中）：1.４（ｓ，６Ｈ）；2.７（ｓ，３
Ｈ）；3.２７（ｄ，１Ｈ）；3.５３（ｄ，１Ｈ）；3.９
（ｓ，３Ｈ）；4.４（ｄ，１Ｈ）；4.６（ｄ，１Ｈ）；
5.０（ｄ，１Ｈ）；5.６５（ｄ，１Ｈ）；6.７（ｓ，１
Ｈ）；7.４〜8.６（複合，４Ｈ）。 17.出発物質は、次のようにして得ることができる：粉
末4,6−ジクロル−２−メチルキノリン（２５４mg）を
アセトニトリル（１ｍ）中のトリメチルオキソニウム
テトラフルオルボレート（１７７mg）の攪拌した溶液に
添加し、攪拌を１晩中継続させた。溶剤を蒸発させ、残
滓をエーテルで磨砕し、4,6−ジクロル−1,2−ジメチル
キノリニウムテトラフルオルボレート（２９６mg）を生
じた。NMR（溶剤Ａ中）：3.０７（ｓ，３Ｈ）；4.４４
（ｓ，３Ｈ）；7.９〜8.８（複合，４Ｈ）。 例６６〜６７ａ 例５７〜６５に記載の一般的方法を繰り返し、次の化合
物を得た。 脚注 1.例５４〜６２の標準的方法によつて（この場合には、
DMFをアセトニトリルによつて代えた）、適当な３−ア
ミノメチルセフアロスポリン誘導体及び４−クロル−1,
2−ジメチルキノリニウムテトラフルオルボレートから
出発し、生成物をクロマトグラフイーによつてジアイオ
ン（Diaion）ＨＰ２０ＳＳ樹脂で後処理することにより
製造した。 2.NMR（溶剤Ａ中）：2.７３（ｓ，３Ｈ）；3.４４
（ｑ，２Ｈ）；3.９８（ｓ，３Ｈ）；4.５３（ｍ，４
Ｈ）；5.０２（ｄ，１Ｈ）；5.６８（ｄ，１Ｈ）；6.８
（ｓ，１Ｈ）；7.３（ｓ，１Ｈ）；7.６〜8.２（ｍ，３
Ｈ）；8.４８（ｄ，１Ｈ）。 3.３−アミノメチルセフアロスポリンは、次のようにし
て得ることができる：塩化オキサリル（３３７μ）及
びDMF（３３０μ）をCH₂Cl₂（２０ｍ）に−１０℃
で添加し、３０分間攪拌した。２−（（Ｚ）−ｔ−ブト
キシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸及びＮ−メチルモル
ホリン（５１０μ）を添加し、攪拌を３０分間継続さ
せた。その間に別個のフラスコ中でジクロルメタン（８
ｍ）中の７−アミノ−３−アジドメチルセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸（９８７mg）の懸濁液をN,O−ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド（1.９１ｍ）で処
理し、かつ１時間攪拌し、澄明な溶液を生じ、これを注
入器によつて酸塩化物溶液に移した。この混合物を−１
０℃で１時間攪拌した後、温度を環境温度に上昇させ
た。この混合物を水（２５ｍ）中に注入し、有機物を
EtOAc（３×２５ｍ）で抽出した。この粗製生成物を
短いSiO₂カラムによつてEtOAc／HOAc９９：１ｖ／ｖ中
で濾過し、かつ蒸発させ、次のNMR（溶剤Ａ中）を有す
る３−アジドメチル−７−〔２−（（Ｚ）−ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕セフ−３−
エム−４−カルボン酸を生じた：1.４（ｓ，９Ｈ）；3.
３５（ｄ，１Ｈ）；3.６３（ｄ，１Ｈ）；3.８６（ｄ，
１Ｈ）；4.３８（ｄ，１Ｈ）；4.４９（ｓ，２Ｈ）；5.
０９（ｄ，１Ｈ）；5.７（ｄ，１Ｈ）；6.７３（ｓ，１
Ｈ）；7.２９（ｍ，１５Ｈ）。 上記の３−アジドメチル化合物（0.５ｇ）を、０℃に前
冷却した９０ｖ／ｖ％水性TFA（１０ｍ）に添加し、
３０分間攪拌した。ラニー・ニツケル（湿潤、0.３ｇ）
を添加し、この混合物を２０分間攪拌し、温度を環境温
度に上昇させた。この混合物を濾過し、濾液を蒸発さ
せ、残滓を少量の水に溶解し、かつpHをNaHCO₃で2.5に
上昇させた。生成物をクロマトグラフイーによつてジア
イオン（Diaion）CHP２０Ｐカラムで水／CH₃CN９５：５
ｖ／ｖで溶離して精製し、３−アミノメチル−７−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）
−カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド〕セフ−３
−エム−４−カルボン酸を次のNMR（溶剤Ａ中）を有す
る両性イオンとして生じた：3.３（ｄ，１Ｈ）；3.４４
（ｄ，１Ｈ）；3.５６（ｄ，１Ｈ）；3.６９（ｄ，１
Ｈ）；4.５５（ｓ，２Ｈ）；5.０１（ｄ，１Ｈ）；5.７
２（ｄ，１Ｈ）；6.８２（ｓ，１Ｈ）。 4.例５４〜６２の標準的方法によつて適当な３−アミノ
メチルセフアロスポリン誘導体及び４−クロル−１−メ
チルピリジニウムヨージドから製造した。 5.NMR（溶剤Ａ中）：1.１６（ｔ，３Ｈ）；3.１８
（ｄ，１Ｈ）；3.４７（ｄ，１Ｈ）；3.８（ｓ，３
Ｈ）；4.０４（ｑ，２Ｈ）；4.１２（ｄ，１Ｈ）；4.４
（ｄ，１Ｈ）；4.９５（ｄ，１Ｈ）；5.５８（ｄ，１
Ｈ）；6.６６（ｓ，１Ｈ）；6.９（ｍ，１Ｈ）；7.２
（ｍ，１Ｈ）；8.０（ｍ，２Ｈ）。 6.出発物質を２−（Ｚ）−エトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸から例２３
〜５２の第２の部分に記載された方法によつて得、次の
NMR(CDCl₃中）を有する３−アジドメチル−７−
〔（Ｚ）−２−エトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕セフ−３−
エム−４−カルボン酸を生じた：1.２９（ｔ，３Ｈ）；
3.３（ｄ，１Ｈ）；3.５４（ｄ，１Ｈ）；3.８７（ｄ，
１Ｈ）；4.３（ｑ，２Ｈ）；4.３８（ｄ，１Ｈ）；4.９
７（ｄ，１Ｈ）；5.７３（ｑ，１Ｈ）；6.７２（ｓ，１
Ｈ）；7.２６（ｍ，１５Ｈ）。 この３−アジドメチル化合物を上記脚注３の方法によつ
て還元したが、蟻酸を溶剤としてTFAの代りに使用し、
３−アミノメチル−７−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−（エトキシイミノ）アセト
アミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸を次のNMR
（溶剤Ａ中）を有する両性イオンとして生じた：1.２
（ｔ，３Ｈ）；3.２６（ｄ，１Ｈ）；3.４８（ｂｒ，
ｓ，２Ｈ）；3.６８（ｄ，１Ｈ）；4.０８（ｑ，２
Ｈ）；4.９７（ｄ，１Ｈ）；5.６６（ｄ，１Ｈ）；6.６
９（ｓ，１Ｈ）。 7.出発物質を２−〔（Ｚ）−１−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）シクロブト−１−イルオキシイミノ〕−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸から例２
３〜５２の第２の部分に記載された一般的方法によつて
得、次のNMR（溶剤Ａ中）を有する３−アジドメチル−
７−（２−〔（Ｚ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）
シクロブト−１−イルオキシイミノ〕−２−〔２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル〕アセトアミド）セフ
−３−エム−４−カルボン酸を生じた：1.３８（ｓ，９
Ｈ）；1.７８（ｍ，１Ｈ）；1.８９（ｍ，１Ｈ）；2.３
５（ｍ，４Ｈ）；3.４５（ｄ，１Ｈ）；3.６３（ｄ，１
Ｈ）；3.９（ｄ，１Ｈ）；4.３８（ｄ，１Ｈ）；5.１３
（ｄ，１Ｈ）；5.７６（ｄ，１Ｈ）；6.６８（ｓ，１
Ｈ）；7.１８〜7.３７（ｍ，１５Ｈ）。 上記の３−アジドメチルセフアロスポリン誘導体を例２
３〜５２の第２の部分に記載された一般的方法によつて
還元し、３−アミノメチル−７−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−〔２−（（Ｚ）−（１−カ
ルボキシ）シクロブト−１−イルオキシイミノ）アセト
アミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸を生じ、これ
をクロマトグラフイーによつてジアイオン（Diaion）CH
P２０樹脂で、後特性決定することなしに使用する前に
部分的に精製した。 8.NMR（溶剤Ａ中）：1.８（ｍ，２Ｈ）；2.３９（ｍ，
４Ｈ）；3.２９（ｄ，１Ｈ）；3.５１（ｄ，１Ｈ）；4.
２２（ｄ，１Ｈ）；4.４（ｄ，１Ｈ）；4.７４（ｄ，２
Ｈ）；5.０６（ｄ，１Ｈ）；5.２１（ｄ，１Ｈ）；5.３
１（ｄ，１Ｈ）；5.７１（ｄ，１Ｈ）；6.０３（ｍ，１
Ｈ）；6.７５（ｓ，１Ｈ）；6.９３（ｄ，１Ｈ）；7.３
２（ｄ，１Ｈ）；8.０３（ｄ，１Ｈ）；8.２１（ｄ，１
Ｈ）。 9.例５４〜６２の標準的方法によるが、DMFをアセトニ
トリルによつて代え、適当な３−アミノメチルセフアロ
スポリン誘導体及び１−アリル−４−クロルピリジニウ
ムトルエン−ｐ−スルホネートから製造し、生成物をク
ロマトグラフイーによつてジアイオン（Diaion）ＨＰ２
０ＳＳ樹脂で精製した。 例６８〜８０ 乾燥ジクロロメタン（５ｍ）を−１０°に冷却し、塩
化オキサリル（1.１５ｍＭ）、引続きＤＭＦ（1.１５ｍ
Ｍ）を添加し、混合物を−１５°〜−１０°で１時間に
わたつて攪拌した。次いでこれに２−（（Ｚ）−２−ア
ジドエトキシイミノ）−２−（ｔ−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）酢酸（１ｍＭ）を、引続きトリエチ
ルアミン（1.１５ｍＭ）を添加し、混合物を−１５°〜
−１０°で１時間攪拌した。 他のフラスコ中で、ジメチルアセタミド（６ｍ）中の
ＴＦＡ1.７６モルを有するその部分塩としての７−アミ
ノ−３−（１メチル−４−ピリジニオ）アミノメチルセ
フ−３−エム−４−カルボン酸（1.１５ｍＭ）の溶液を
トリエチルアミン（2.０８ｍＭ）で処理し、桃色の懸濁
液を活性化された酸を有するフラスコ中にスポイトで注
入し、引続きトリエチルアミン（1.１５ｍＭ）を注入し
た。−１０°で１時間および室温で１時間攪拌した後、
混合物を濾過した。溶液を蒸発乾涸させ、EtOAc（５０
ｍ）と擦し、濾過した。固体生成物を予め０°に冷却
されたTFA（１５ｍ）に添加し、水（１５０ｍ）中
に入れおよび濾過する前にこの温度で３０分間にわたつ
て攪拌した。濾液を少量まで蒸発し、pHを重炭酸ナトリ
ウムで３〜４に調節した。生成物を、ジアイオン（Diai
on）CHP２０Ｐ樹脂（粒径７５〜１５０μ）上でのクロ
マトグラフイーにより水中の増大性割合のアセトニトリ
ルで溶離して単離した。適当な留分を集め、少量まで蒸
発させ、凍結乾燥させ、その両性イオンとして生成物を
生じた。 適当に保護されたチアゾール酸で出発して、この一般的
方法を用いて次の化合物が得られた。 脚注 1.NMR（溶剤Ａ中）；3.２４（ｄ、１Ｈ）；3.４８
（ｄ、１Ｈ）；3.５６（ｔ、２Ｈ）3.８６（ｓ、３
Ｈ）；4.１８（ｍ、３Ｈ）；4.４３（ｄ、１Ｈ）；5.０
（ｄ、１Ｈ）；5.６１（ｄ、１Ｈ）；6.７９（ｓ、１
Ｈ）；6.８９（ｄ、１Ｈ）；7.４１（ｄ、１Ｈ）；8.０
３（ｄ、１Ｈ）；8.２（ｄ、１Ｈ）。 2.２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸から出発；NMR
（溶剤Ａ中）；3.３４（ｄ、１Ｈ）；3.６１（ｄ、１
Ｈ）；3.８７（ｓ、１Ｈ）；4.３１（ｓ、２Ｈ）；5.１
２（ｄ、１Ｈ）；5.７７（ｄ、１Ｈ）；6.８５（ｓ、１
Ｈ）；6.９７（ｄ、２Ｈ）；8.１１（ｍ、２Ｈ）。 3.チアゾール酸を五塩化リンを用いて活性化し、ギ酸と
共に2.５時間にわたる攪拌により脱保護を行ない、最終
生成物をジアイオンHP20樹脂上のクロマトグラフイー
で、引続き溶離液として水：アセトニトリル８０：２０
（ｖ／ｖ）を用いるHPLCにより単離する点を除き、標準
法を用いた。 4.NMR（溶剤Ａ中）；3.３８（ｑ、２Ｈ）；3.８４
（ｓ、３Ｈ）；4.３１（ｑ、２Ｈ）；4.５６（ｄ、２
Ｈ）；5.０１（ｄ、１Ｈ）；5.２（ｍ、２Ｈ）；5.６２
（ｄ、１Ｈ）；5.９（ｍ、１Ｈ）；6.７２（ｓ、１
Ｈ）；6.９（ｄ、１Ｈ）；7.３１（ｄ、１Ｈ）；8.０５
（ｍ、２Ｈ）。 5.最後のHPZC精製を除いて脚注３の変形法を使用した。 6.NMR（溶剤Ａ中）；1.７２（ｍ、８Ｈ）；3.３８
（ｑ、２Ｈ）；3.８４（ｓ、３Ｈ）；4.２３（ｄ、２
Ｈ）；4.６４（ｍ、１Ｈ）；5.０２（ｄ、１Ｈ）；5.６
３（ｄ、１Ｈ）；6.６９（ｓ、１Ｈ）；6.９（ｄ、１
Ｈ）；7.３５（ｄ、１Ｈ）；8.１（ｍ、２Ｈ）。 7.NMR（溶剤Ａ中）；1.２（ｄ、６Ｈ）；3.４（ｑ、２
Ｈ）；3.８（ｓ、３Ｈ）；4.２（ｍ、３Ｈ）；5.０
（ｄ、１Ｈ）；5.７（ｄ、１Ｈ）；6.７（ｓ、１Ｈ）；
7.０（ｍ、２Ｈ）；8.１（ｍ、２Ｈ）。 8.２−（（Ｚ）−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノ−チアゾ−４−イル）
酢酸（五塩化リンを用いて活性化した）から出発して標
準法を用いた。 9.NMR（溶剤Ａ中）；3.３８（ｑ、２Ｈ）；3.８５
（ｓ、３Ｈ）；4.３（ｍ、２Ｈ）；4.４８（ｓ、２
Ｈ）；5.０（ｄ、１Ｈ）；5.６５（ｄ、１Ｈ）；6.８１
（ｓ、１Ｈ）；6.９−7.３（ｍ、２Ｈ）；8.０５（ｍ、
２Ｈ）。 10.２−〔（Ｚ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シ
クロブト−１−イルオキシイミノ〕−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（五塩化リンを用
いて活性化体）から出発して標準法を用いた。 11.NMR（溶剤Ａ中）：2.３５（ｍ、４Ｈ）；3.３５
（ｑ、２Ｈ）；3.８（ｓ、３Ｈ）；4.２（ｍ、２Ｈ）；
4.９８（ｄ、１Ｈ）；5.６６（ｄ、１Ｈ）；6.７２
（ｓ、１Ｈ）；6.８３（ｍ、１Ｈ）；7.２（ｍ、１
Ｈ）；8.０（ｍ、２Ｈ）。 12.Ｎ−メチルモルホリンを塩基としてのトリエチルア
ミンの代りに用いる点を除いて、標準法を用いた。 13.NMR（溶剤Ａ中）：3.３８（ｑ、２Ｈ）；3.６７
（ｓ、３Ｈ）；3.８５（ｓ、３Ｈ）；4.３２（ｑ、２
Ｈ）；4.６７（ｓ、２Ｈ）；5.０２（ｄ、１Ｈ）；5.６
４（ｄ、１Ｈ）；6.７９（ｓ、１Ｈ）；6.９（ｍ、１
Ｈ）；7.３（ｍ、１Ｈ）；8.１（ｍ、２Ｈ）。 14.NMR（溶剤Ａ中）：1.０６（ｔ、３Ｈ）；3.１−3.９
（ｍ、６Ｈ）；3.８５（ｓ、３Ｈ）；4.１６（ｔ、２
Ｈ）；4.３４（ｑ、２Ｈ）；5.０２（ｄ、１Ｈ）；5.６
４（ｄ、１Ｈ）；6.７３（ｓ、１Ｈ）；6.９（ｍ、１
Ｈ）；7.３（ｍ、１Ｈ）；8.１（ｍ、１Ｈ）。 15.チアゾール酸出発物質を次のように製造した。エチ
ル（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）アセテート塩酸塩（9.８
７ｇ）をDMF（５０ｍ）中に懸濁し、炭酸カリウム
（5.５２ｇ）および２−ブロモエチルエチルエーテル
（2.２５ｍ）で処理した。室温で１０日間にわたつて
攪拌した後、混合物を水で希釈し、EtOAc中への抽出、
引続きCH₂Cl₂：EtOAc９８：２（ｖ／ｖ）で溶離しなが
らシリカ上でのクロマトグラフイーにより、通常のよう
に後処理した。エチルエステルを１，２−ジメトキシエ
タン（１２ｍ）中に溶解し、２ＮNaOH水溶液（8.９ｍ
）を添加し、混合物を還流下に２時間にわたつて加熱
した。混合物を０°に冷却し、沈殿物を濾過し、ジメト
キシエタン／水（１：１，ｖ／ｖ）の混合物（２×１０
ｍ）、次いでジメトキシエタン／エーテル（１：１，
ｖ／ｖ、１０ｍ）で洗浄した。沈殿物をDMSO（５０ｍ
）中に懸濁させ、2NHCl（１０ｍ）で酸性にし、水
（５００ｍ）で希釈した。沈殿物を濾過し、水で良好
に洗浄し、かつ乾燥させると、２−（（Ｚ）−２−エト
キシエトキシ−イミノ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸、ＮＭＲ（CDCl₃中）；−1.
０７（ｔ、３Ｈ）；3.４３（ｑ、２Ｈ）；3.６２（ｔ、
２Ｈ）；4.２３（ｔ、２Ｈ）；6.５（ｓ、１Ｈ）；7.２
７（ｓ、１５Ｈ）、を生じた。 16.NMR（溶剤Ａ中）：3.２９（ｄ、１Ｈ）；3.３２
（ｔ、１Ｈ）；3.５８（ｄ、１Ｈ）；3.９（ｓ、３
Ｈ）；4.２３（ｄ、１Ｈ）；4.５（ｄ、１Ｈ）；4.７２
（ｄ、２Ｈ）；5.０７（ｄ、１Ｈ）；5.６８（ｄ、１
Ｈ）；6.８２（ｓ、１Ｈ）；7.０（ｍ、１Ｈ）；7.３
（ｍ、１Ｈ）；8.１（ｍ、２Ｈ）。 17.２−（（Ｚ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
エトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸；モノTFA塩として単離された生成
物、から出発して標準法を用いた。 18.NMR（溶剤Ａ中）：3.１２（ｔ、２Ｈ）；3.２２
（ｄ、１Ｈ）；3.５２（ｄ、１Ｈ）；3.８３（ｓ、３
Ｈ）；4.３（ｍ、４Ｈ）；5.０（ｄ、１Ｈ）；5.６３
（ｄ、１Ｈ）；6.７９（ｓ、１Ｈ）；6.９（ｍ、１
Ｈ）；7.１（ｍ、１Ｈ）；8.０５（ｍ、２Ｈ）。 19.出発物質は次のように製造した。脚注１５記載の方
法を用いて、エチル２−（（Ｚ）−２−ブロムエトキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセテートを１，２−ジブロムエタンから製造
し、DMF溶液中のアジ化ナトリウムと反応させた。クロ
マトグラフイーによる精製により、エチル２−（（Ｚ）
−２−アジドエトキシイミノ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセテートが生じ、これを
１，２−ジメトキシエタン中に溶かし触媒としての５％
パラジウム／木炭（ｗ／ｗ）を用いて、室温および大気
圧で１６時間にわたつて水素添加した。触媒を別し、
溶液を無水ビス（ｏ−ｔ−ブチル）カルボン酸で室温で
処理した。４８時間後、反応は通常法で後処理し、生成
物を、ヘキサン：EtOAc６０：４０（ｖ／ｖ）で溶離し
ながら、シリカ上のクロマトグラフイーにより単離し
た。エチルエステルをけん化（脚注１５参照）すると、
２−（（Ｚ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エ
トキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸が得られた：NMR（CDCl₃中）：1.３３
（ｓ、９Ｈ）；3.３７（ｍ、２Ｈ）；4.２７（ｔ、２
Ｈ）；5.３８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；6.５９（ｓ、１
Ｈ）；7.２９（ｎ、１６Ｈ）。 20.NMR（溶剤Ａ中）：0.２−0.６（ｍ、４Ｈ）；1.１５
（ｍ、１Ｈ）；3.１８（ｄ、１Ｈ）；3.４９（ｄ、１
Ｈ）；3.８５（ｓ＋ｄ、５Ｈ）；4.１５（ｄ、１Ｈ）；
4.４５（ｄ、１Ｈ）；4.９９（ｄ、１Ｈ）；5.６（ｄ、
１Ｈ）；6.６９（ｓ、１Ｈ）；6.９（ｍ、１Ｈ）；7.４
（ｍ、１Ｈ）；8.１（ｍ、２Ｈ）。 21.（Ｚ）−２−カルバモイルメトキシアミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（４
８６mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５６
mg）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（２０６m
g）を乾燥フラスコ中アルゴン雰囲気下に入れ、ジメチ
ルアセトアミド（４ｍ）中に溶かした。混合物を４０
分間にわたつて攪拌すると活性化されたエステルが生じ
た。これを次いで通常条件下に７−アミノセフアロスポ
リンと反応させた。 22.NMR（溶剤Ａ中）：3.１９（ｄ、１Ｈ）；3.４９
（ｄ、１Ｈ）；3.８２（ｓ、３Ｈ）；4.３７（ｍ、４
Ｈ）；4.９９（ｄ、１Ｈ）；5.６５（ｄ、１Ｈ）；6.８
（ｓ、１Ｈ）；7.２（ｍ、２Ｈ）；8.０（ｍ、２Ｈ）。 セフアロスポリン出発物質は次のようにして得ることが
できる：− ７−アミノ−３−アジドメチルセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸（１７０ｇ）を水（７５０ｍ）中に攪拌して
懸濁させ、注意深く重炭酸ナトリウム（６０ｇ）、引続
きｔ−ブタノール（７５０ｍ）を添加した。ｔ−ブタ
ノール（３７５ｍ）中に溶解された無水ビス（Ｏ−ｔ
−ブチル）カルボン酸（１７０ｍ）を添加し、混合物
を室温で攪拌し；さらにｔ−ブタノール（４０ｍ）中
の試薬（２０ｍ）の一部を２４および４８時間後に添
加した。７２時間後ｔ−ブタノールを蒸発により除去
し、水性残渣を水で２１°に希釈し、氷中で冷却した。
pHを濃塩酸で３に調節し、沈殿を濾過し、洗浄して酸を
除いた。真空下で乾燥後、粗生成物をアセト、ニトリル
５００ｍおよび２回４００ｍ宛で連続的に抽出し
た。集めた抽出物を少量まで蒸発させ、濾過すると、３
−アジドメチル−７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノセ
フ−３−エム−４−カルボン酸を得た：NMR（溶剤
Ａ）：1.４（ｓ、９Ｈ）；3.５（ｄ、２Ｈ）；4.２
（ｄ、２Ｈ）；5.０（ｄ、１Ｈ）；5.４（ｄ、１Ｈ）、
（８４ｇ）。 上記のセフアロスポリン（８４ｇ）を酢酸（７５０ｍ
）中に溶解し、１５°に冷却した；これに活性化され
た亜鉛（７７ｇ）を、発熱を３０°より低く調節しなが
ら、少量宛１０分間にわたつて添加した。３０分間にわ
たつて攪拌した後混合物を水（７００ｍ）で希釈し、
濾過し、濾滓をHOAc／水１：１（ｖ／ｖ）（１５０ｍ
）で３回に分け洗浄した。濾液を攪拌し、硫化水素を
１時間にわたつて通し、その後ケイソウ土を通して濾過
する前に、窒素流で浄化し、最後に濾滓をよく洗浄す
る。濾液を少量まで蒸発させ、濾過するとその両性イオ
ンとしての３−アミノメチル−７−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノセフ−３−エム−４−カルボン酸（５５ｇ）
が得られた。NMR（d₆DM_SO中）；1.３８（ｓ、９Ｈ）；
3.１７（ｄ、１Ｈ）；3.４４（ｄ、２Ｈ）；3.５５
（ｄ、１Ｈ）；4.８５（ｄ、１Ｈ）；5.３１（ｄ、１
Ｈ）；7.７６（ｄ、１Ｈ）。 ３−アミノメチル−７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
セフ−３−エム−４−カルボン酸（１6.３ｇ）を、水
（１７０ｍ）中の重炭酸ナトリウム（8.４ｇ）を添加
しながらDMF（３５０ｍ）中氷浴中で攪拌した。DMF
（２００ｍ）中の４−クロル−１−メチルピリジニウ
ムヨーダイド（２5.４ｇ）を添加し、混合物を温度が室
温まで上昇させながら、５時間にわたつて攪拌した。pH
をHOAcで６に低下させた後に、溶剤を蒸発させ、残分を
水（５００ｍ）中に溶解した。pHを７に調節し、溶液
を水中に構成されたジアイオンＨＰ２０樹脂のカラム
（１）に適用し、これを連続して水、水／アセトン混
合物９０：１０および８０：２０（ｖ／ｖ）で溶離させ
た。生成物を含有する留分を集め、蒸発させ、残分をア
セト ニトリルで粉砕すると、その両性イオンとして７
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−メチルピ
リジノ）アミノメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
（１3.７ｇ）が得られた：NMR（溶剤Ａ中）：1.４
（ｓ、９Ｈ）；3.５（ｄ、２Ｈ）；3.８（ｓ、３Ｈ）；
4.３（ｄ、２Ｈ）；5.０（ｄ、１Ｈ）；5.４（ｄｌ、１
Ｈ）；6.９（ｍ、２Ｈ）；7.７（ｄ、１Ｈｏ）；8.１
（ｍ、２Ｈ）。 上記のセフアロスポリン（１3.７ｇ）を水浴中で冷却し
たTFA（５０ｍ）に攪拌しながら添加した。３０分後
溶剤を蒸発させ、残分をエーテルと擦した。（溶剤で４
回）。固体を濾過し、エーテルでよく洗浄し、高度真空
下に炭酸カリウム上で乾燥させると、TFA1.７６モルを
有する部分塩として７−アミノ−３−（１−メチルピリ
ジニオ）アミノメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
（１7.２ｇ）が得られた：NMR（溶剤Ａ中）：3.５
（ｓ、２Ｈ）；3.８（ｓ、３Ｈ）；4.４（ｄ、２Ｈ）；
5.１（ｄｌ、２Ｈ）；6.９（ｄ、２Ｈ）；8.１（ｄｌ、
２Ｈ）。 例８１〜８２ 適当な３−アミノメチルセフアロスポリン誘導体を４−
クロル−１−１ヨピリジニウムヨーダイドと反応させる
と、次の化合物が得られた： 脚注 1.方法はDMF中NaHCO₃３当量の存在で3.５時間にわたつ
て室温で行なつた。反応混合物をHOAcの付加により後処
理し、生成物をHP２０樹脂上のクロマトにかけ溶離液と
してMeOH／水０：１００〜４０：６０（ｖ／ｖ）を用い
て精製した。 2.NMR（溶剤Ｂ中）；1.０８（ｔ、３Ｈ）；3.２−3.８
（ｍ、６Ｈ）；3.９（ｓ、３Ｈ）；4.３（ｍ、２Ｈ）；
5.０５（ｄ、１Ｈ）；5.５５（ｍ、１Ｈ）；5.７５
（ｍ、１Ｈ）；6.７５（ｌ、２Ｈ）；7.２５（ｄ、２
Ｈ）；6.８５−7.１５（ｍ、２Ｈ）；8.０−8.４（ｍ、
２Ｈ）。 3.出発物質は次のようにして得ることができる。アセト
ニトリル（1.６ｍ）およびジメチルアセトアミド
（8.０ｍ）中のＤ−（−）−２−〔（４−エチル−2.
3−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルアミ
ノ〕−２−（４−ヒドロキシフエニル）酢酸（1.８ｇ）
の溶液に、窒素下にトリクロルメチル クロルフオルメ
ート（３４２μ）およびアセトニトリル（１ｍ）の
混合物を１５分間にわたつて−２０°で滴加した。１時
間後に、ジメチルアセトアミド（６ｍ）およびトリク
ロルメチルシラン（３０５μ）中の７−アミノ−３−
アジドメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸塩酸塩
（1.４ｇ）の溶液を１０分間にわたつて−２０°で滴加
した。得られる混合物を−２０°で９０分間にわたつて
保ち、その後減圧下３０°より下で濃縮した。残分に水
（１４ｍ）中のNaHCO₃（1.２ｇ）の溶液を加えた。１
時間後さらに水を添加し、混合物を氷中で冷却した。沈
殿した固形物を集め、HP２０樹脂カラム上溶離剤として
MeOH／水０：１００〜１５：８５（ｖ／ｖ）を用いてク
ロマトグラフイーにより精製し、７−アシルアミノ−３
−アジドメチルセフアロスポリン誘導体を生じた。NMR
（溶剤Ａ中）：1.０８（ｔ、３Ｈ）；3.２−4.０２
（ｍ、６Ｈ）；3.７８（ｄ、１Ｈ）；4.４４（ｄ、１
Ｈ）；4.９４（ｄ、１Ｈ）；5.４８（ｄ、１Ｈ）；5.６
２（ｄ、１Ｈ）；6.７５（ｄ、２Ｈ）；7.２５（ｄ、２
Ｈ）；9.７（ｄ、１Ｈ）。 MeOH（１５ｍ）および２NHCl水（１７５μ）中の上
記の３−アジドメチル誘導体（１５０mg）を１０％パラ
ジウム／炭素（ｗ／ｗ）（５０mg）上で室温および４気
圧で水素添加した。５時間後さらに触媒（５０mg）を添
加した。さらに２時間にわたつて攪拌し、混合物をケイ
ソウ土を通して濾過し、濾液を蒸発させた。残分をHP２
０樹脂上のクロマトグラフイにより、溶離剤としてMeOH
／水０：１００〜２０：８０（ｖ／ｖ）を用いて精製す
ると、塩酸塩としての７−アシルアミノ−３−アミノメ
チルセフアロスポリン誘導体が得られた：NMR（溶剤Ｆ
中）；1.０８（ｔ、３Ｈ）；3.１−4.０８（ｍ、８
Ｈ）；5.０（ｄ、１Ｈ）；5.５４（ｍ、１Ｈ）；5.７３
（ｄ、１Ｈ）；6.７５（ｄ、２Ｈ）；7.２５（ｄ、２
Ｈ）。 4.方法を水／DMF１：３（ｖ／ｖ）中でNaHCO₃4.５当量
の存在下に７５分間にわたつて室温で実施した。さらに
NaHCO₃の当量を添加し、反応を４５分後蒸発乾涸により
終了した。生成物をMeOH溶液からエーテルを用いて沈殿
させ、さらにオクタデシルシランカラム上のHPLCによ
り、溶離剤としてMeOH／水／HOAc１５：８４：１（ｖ／
ｖ／ｖ）を用いて精製した。 5.NMR（溶剤Ｂ中）；3.４５（ｍ、２Ｈ）；3.９１
（ｓ、３Ｈ）；4.３２（ｍ、２Ｈ）；5.０５（ｄ、１
Ｈ）5.７３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；5.７７（ｄ、１Ｈ）；
6.７４（ｄ、２Ｈ）；6.８６−7.１４（ｍ、２Ｈ）；7.
２９（ｄ、２Ｈ）；7.９７−8.４（ｍ、２Ｈ）。 6.出発物質は次のようにして得ることができる。DMF
（３０ｍ）中の３，５−ジヒドロキシ−６−カルボキ
シ−１，２，４−トリアジン（４７５mg）の攪拌溶液に
窒素下、−１５°で、トリエチルアミン（0.４５ｍ）
およびイソブチルクロルフオルメート（0.４１ｍ）を
添加した。温度を１時間にわたつて−１５°に、かつ次
いで１時間にわたつて室温に保つた。溶液を再び−１５
°に冷却し、水（１５ｍ）中の３−アジドメチル−７
−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフエニル）
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸（1.２
２ｇ）およびトリエチルアミン（0.４２ｍ）の溶液を
添加した。−１５°で１時間攪拌した後、混合物を室温
で２４時間にわたつて攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣
をHP２０樹脂上のクロマトクラフイにより、溶離液とし
てMeOH／水０：１００〜５０：５０（ｖ／ｖ）を用いて
精製した。ビス−トリエチルアミン塩のNMR（溶剤Ｂ
中）：1.２（ｔ、６Ｈ）；3.１２（ｑ、４Ｈ）；3.５３
（ｍ、２Ｈ）；3.８９（ｄ、１Ｈ）；4.４２（ｄ、１
Ｈ）；5.０８（ｄ、１Ｈ）；5.６−5.９（ｍ、２Ｈ）；
6.７４（ｄ、２Ｈ）；7.２８（ｄ、２Ｈ）；9.４６
（ｍ、１Ｈ）。 MeOH（１０ｍ）および６ＮHCl水（0.２５ｍ）中の
上述の３−アジトメチル誘導体（３７３mg）の溶液に、
１０％パラジウム／炭素（ｗ／ｗ）（１８０mg）上で、
室温および４−大気圧で水素添加した。３時間後触媒の
第２の部分（９０mg）を添加した。２時間後混合物をケ
イソウ土を通して濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をHP２
０樹脂上のクロマトグラフイにより溶離剤として水を用
いて精製した。NMR（溶剤Ｂ中）：3.５５（ｍ、２
Ｈ）；3.７２（ｍ、２Ｈ）；5.０２（ｄ、１Ｈ）；5.７
１（ｍ、１Ｈ）；5.７６（ｄ、１Ｈ）；6.７４（ｄ、２
Ｈ）；7.２３（ｄ、２Ｈ）。 例８３〜９０ 適当なヘテロ環状出発物質を用いて例２３〜５２に記載
の一般的方法を繰り返した。反応はDMF中NaHCO₃の存在
で、トリエチルアミンまたはDMF／水混合物の存在で、
室温〜９０°の範囲で１〜２０時間にわたつて実施し
た。生成物をオクタデシルシランカラム上で精製し、次
の化合物を製造した。 脚注 1.出発物質２−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリウム
ヨーダイド。 2.HPLC溶離液MeOH／水／HOAc２０：７９：１（ｖ／ｖ／
ｖ）。 3.NMR（溶剤Ｂ中）：1.４９（ｂｒ ｓ，６Ｈ）；3.６
（ｂｒ ｓ，８Ｈ）；4.１〜4.２（ｍ，２Ｈ）；5.０６
（ｄ，１Ｈ）；5.７３（ｄ，１Ｈ）；6.７５（ｓ，１
Ｈ）；7.１９（ｓ，１Ｈ）。 4.出発物質は次のように製造してよい。４−クロロ−６
−メチルピリミジンの、CH₂Cl₂中トリメチルオキソニウ
ムテトラフルオルホウ酸塩とを室温で１８時間にわたつ
て、引続き還流下MeOH中２４時間にわたつて加熱するこ
とにより、反応させると、４−クロロ−1,6−ジメチル
ピリジニウムおよび４−クロロ−3,6−ジメチルピリミ
ジニウムテトラフルオロホウ酸塩が生じた。 5.HPLC溶離剤MeOH／水／HOAc１５：８４：１（ｖ／ｖ／
ｖ）。 6.単一異性体生成物。NMR（溶剤Ｂ中）：1.５２（ｓ，
３Ｈ）；1.５５（ｓ，３Ｈ）；2.５５（ｓ，３Ｈ）；3.
４５（ｍ，２Ｈ）；3.７７（ｓ，３Ｈ）；4.３５（ｄ，
１Ｈ）；4.７５（ｄ，１Ｈ）；5.１６（ｄ，１Ｈ）；5.
８７（ｄ，１Ｈ）；6.８（ｓ，１Ｈ）；7.０（ｓ，１
Ｈ）；8.８（ｓ，１Ｈ）。 7.出発物質は２−ブロムチアゾールおよびトリメチルオ
キソニウムテトラフルオロホウ酸塩の、CH₂Cl₂中１８時
間にわたる室温での反応によつて、２−ブロム−３−メ
チルチアゾリウムテトラフルオロホウ酸塩を得ることに
より製造することができる。 8.NMR（溶剤Ｂ中）：1.５４（ｓ，３Ｈ）；1.５５
（ｓ，３Ｈ）；3.６（ｍ，２Ｈ）；3.６６（ｓ，３
Ｈ）；4.４８（ｂｒｓ，２Ｈ）；5.１８（ｄ，１Ｈ）；
5.８７（ｄ，１Ｈ）；7.０（ｓ，１Ｈ）；7.１３（ｄ，
１Ｈ）；7.５３（ｓ，１Ｈ）。 9.出発物質は、３−メトキシ−５−メチルイソキサゾー
ルとトリメチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸塩と
の、CH₂Cl₂中での3.５時間にわたる還流下における反応
により、2,5−ジメチル−３−メトキシイソキサゾリウ
ムテトラフルオロホウ酸塩を生じることにより製造する
ことができる。 10.HPLC溶離剤MeOH／水／HOAc２３：７６：１（ｖ／ｖ
／ｖ）。 11.NMR（溶剤Ｂ中）：1.５３（ｓ，１Ｈ）；1.５４
（ｓ，１Ｈ）；2.４２（ｓ，３Ｈ）；3.５６（ｍ，２
Ｈ）；3.８５（ｓ，３Ｈ）；4.３９（ｂｒｓ，２Ｈ）；
5.１８（ｄ，１Ｈ）；5.８８（ｄ，１Ｈ）；6.８８
（ｓ，１Ｈ）；7.０１（ｓ，１Ｈ）。 12.出発物質は、次のように製造することができる。４
−クロロ−６−メチルピリミジンと０−（2,4,6−トリ
メチル）ベンゼンスルホニルヒドロキシルアミンとのCH
₂Cl₂中での４時間にわたる室温での反応により、３−ア
ミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジニウム2,4,6−
トリメチルベンゼンスルホネートが得られた。この化合
物をMeOH中還流下で５時間にわたつて加熱して３−アミ
ノ−４−メトキシ−６−メチルピリミジニウム2,4,6−
トリメチルベンゼンスルホネートが得られた。 13.HPLC溶離剤MeOH／水／HOAc１８：８１：１（ｖ／ｖ
／ｖ）。 14.NMR（溶剤Ｂ中）；1.５４（ｓ，３Ｈ）；1.５５
（ｓ，３Ｈ）；2.１８（ｓ，３Ｈ）；2.５２（ｓ，６
Ｈ）；3.５６（ｍ，２Ｈ）；4.３（ｄ，２Ｈ）；4.７５
（ｄ，２Ｈ）；5.１８（ｄ，１Ｈ）；5.９（ｄ，１
Ｈ）；6.７８（ｓ，３Ｈ）；7.０６（ｓ，１Ｈ）；8.７
５（ｓ，１Ｈ）。 15.出発物質は２−ブロモチアゾールと臭化ベンジル
の、室温で４時間にわたる反応により、２−ブロモ−３
−臭化ベンジルチアゾリウムを生じることにより製造し
た。 16.HPLC溶離剤MeOH／水性重炭酸ナトリウム（pH6.０）
３０：７０（ｖ／ｖ）。 17.NMR（溶剤Ｂ中）：1.５４（ｓ，６Ｈ）；3.４（ｍ，
２Ｈ）；4.５（ｍ，２Ｈ）；5.１６（ｄ，１Ｈ）；5.３
６（ｓ，２Ｈ）；5.９（ｄ，１Ｈ）；7.０〜7.６（ｍ，
８Ｈ）。 18.出発物質は、５−クロロチアゾールとトリメチルオ
キソニウムテトラフルオロホウ酸塩とのCH₂Cl₂中、室温
で３時間にわたる反応により５−クロロ−３−メチルチ
アゾリウムテトラフルオロホウ酸塩を得ることにより製
造した。 19.反応生成物を、まずＨＰ２０樹脂上のクロマトグラ
フイーにより、溶離液として水／CH₃CN１００：０〜６
０：４０（ｖ／ｖ）を用いて精製した。 20.HPLC溶離剤MeOH／水性重炭酸ナトリウム（pH6.
０）。 21.NMR（溶剤Ｂ中）：1.５２（ｓ，３Ｈ）；1.５５
（ｓ，３Ｈ）；3.４９（ｍ，２Ｈ）；3.９１（ｓ，３
Ｈ）；5.１９（ｄ，１Ｈ）；5.２７（ｄ，１Ｈ）；5.９
６（ｄ，１Ｈ）；5.５９（ｄ，１Ｈ）；6.９４（ｓ，１
Ｈ）；8.０６（ｓ，１Ｈ）；9.４９（ｓ，１Ｈ）。 22.出発物質は、２−メトキシピリミジンとトリメチル
オキソニウムテトラフルオロホウ酸塩とのCH₂Cl₂中、室
温で４時間にわたる反応により、１−メチル−２−メト
キシピリミジニウムテトラフルオロホウ酸塩を得ること
により製造した。 23.NMR（溶剤Ｂ中）：1.５（ｓ，６Ｈ）；3.４５（ｄ，
１Ｈ）；3.７（ｄ，１Ｈ）；3.８２（ｓ，３Ｈ）；4.４
４（ｄ，１Ｈ）；4.９５（ｄ，１Ｈ）；5.１５（ｄ，１
Ｈ）；5.９（ｄ，１Ｈ）；7.０５（ｓ，１Ｈ）；7.０〜
7.２５（ｍ，１Ｈ）；8.６〜8.９５（ｍ，２Ｈ）。 例９１〜９９ 出発物質として適当な保護され、活性化された酸を用い
て例６８〜８０に記載された一般的方法を繰り返し、次
の化合物を得た。 脚注 1.出発物質２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（（Ｚ）−２−ブロムエトキシイミノ）酢
酸（英国特許第２０１７７０２Ａ号明細書）を、トリク
ロルメチルクロルフオルメートで活性化し、セフアロス
ポリンを塩化トリメチルシリルでシリル化した。 2.NMR（溶剤Ａ中）；3.３〜3.８（ｍ，４Ｈ）；3.９
（ｓ，３Ｈ）；4.２〜4.５（ｍ，４Ｈ）；5.０５（ｄ，
１Ｈ）；5.６７（ｄ，１Ｈ）；6.８３（ｓ，１Ｈ）；6.
９５（ｍ，１Ｈ）；7.４２（ｍ，１Ｈ）；8.１４（ｍ，
２Ｈ）。 3.出発物質は２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−オキサゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−メトキシ
イミノ）酢酸（英国特許第２１０６５１９Ａ号明細書）
であつた。 4.使用塩基はＮ−メチルホルホリンであつた。 5.脱保護はTFA／アニゾールを用いて行なつた。 6.NMR（溶剤Ａ中）；3.４２（ｑ，２Ｈ）；3.８８
（ｓ，３Ｈ）；4.３４（ｑ，２Ｈ）；5.０２（ｄ，１
Ｈ）；5.６４（ｄ，１Ｈ）；6.９６（ｍ，１Ｈ）；7.３
８（ｍ，１Ｈ）；7.５（ｓ，１Ｈ）；8.１６（ｍ，２
Ｈ）。 7.出発物質は、エチル２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（（Ｚ）−ヒドロキシイミノ）
アセテートと３−クロルメチル−５−メチルイソキサゾ
ールとの反応、引続き生じるエステルの加水分解によ
り、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−〔（Ｚ）−２−（５−メチルイソキサゾール−３
−イル）−メトキシイミノ〕酢酸NMR（CDCl₃中）：2.３
２（ｓ，３Ｈ）；5.２１（ｓ，２Ｈ）；6.３５（ｓ，１
Ｈ）；6.６１（ｓ，１Ｈ）；7.２９（ｓ，１５Ｈ）、を
得ることにより製造した。 8.NMR（溶剤Ａ中）：2.３８（ｓ，３Ｈ）；3.４８
（ｑ，２Ｈ）；3.９（ｓ，３Ｈ）；4.３５（ｓ，２
Ｈ）；5.１５（ｄ，１Ｈ）；5.２（ｓ，２Ｈ）；5.８２
（ｄ，１Ｈ）；6.３４（ｓ，１Ｈ）；6.９８（ｓ，１
Ｈ）；7.０（ｍ，２Ｈ）；8.２（ｍ，２Ｈ）。 9.出発物質は、２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（Ｚ）−２−（テトラゾール−５−
イル）メトキシイミノ〕酢酸（英国特許第２０１７７０
２Ａ号明細書）であつた。 10.NMR（溶剤Ａ中）：3.３７（ｑ，２Ｈ）；3.９（ｓ，
３Ｈ）；4.３６（ｑ，２Ｈ）；5.０４（ｄ，１Ｈ）；5.
４２（ｓ，２Ｈ）；5.７１（ｄ，１Ｈ）；6.８７（ｓ，
１Ｈ）；6.９６（ｍ，１Ｈ）；7.３６（ｍ，１Ｈ）；8.
１６（ｍ，２Ｈ）。 11.出発物質は、エチル２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−ヒドロキシイミ
ノ）アセテートと臭化ベンジルとの反応、引続きエステ
ルの加水分解により、２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（（Ｚ）−ベンジルオキシイミ
ノ）−酢酸、NMR（溶剤Ｃ中）：−5.４４（ｓ，２
Ｈ）；6.６９（ｓ，１Ｈ）；7.２〜7.７（ｍ，２０Ｈ）
を得ることにより製造した。 12.NMR（溶剤Ａ中）：3.５４（ｑ，２Ｈ）；3.９６
（ｓ，３Ｈ）；4.４（ｑ，２Ｈ）；5.２１（ｄ，１
Ｈ）；5.３２（ｓ，２Ｈ）；5.８６（ｄ，１Ｈ）；7.０
６（ｓ，１Ｈ）；7.４４（ｍ，５Ｈ）；6.９〜8.５
（ｍ，４Ｈ）。 13.出発物質は２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（（Ｚ）−シアノメトキシイミノ）酢
酸塩（英国特許第２０１７７０２Ａ号明細書）であつ
た。 14.NMR（溶剤Ａ中）：3.３７（ｑ，２Ｈ）；3.９（ｓ，
３Ｈ）；4.３６（ｑ，２Ｈ）；4.９８（ｓ，２Ｈ）；5.
０５（ｄ，１Ｈ）；5.６５（ｄ，１Ｈ）；6.９２（ｓ，
１Ｈ）；6.８〜8.４（ｍ，４Ｈ）。 15.出発物質はエチル２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（（Ｚ）−メトキシイミノ）アセテート
の連続的ホルミル化および臭素化、引続くエステルの加
水分解により、２−（５−ブロム−２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−メトキシイミ
ノ酢酸を得ることにより製造した；NMR（Cl₆DMSO中）：
3.９７（ｓ，３Ｈ）；8.５５（ｓ，１Ｈ）。 16.脱保護はHCl水／MeOHを用いて行なつた。 17.NMR（溶剤Ａ中）：3.５（ｍ，２Ｈ）；3.９（ｓ，３
Ｈ）；4.３２（ｍ，２Ｈ）；5.１４（ｄ，１Ｈ）；5.８
（ｄ，１Ｈ）；6.８９（ｍ，２Ｈ）；7.２（ｍ，２
Ｈ）。 18.出発物質は、エチル２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−ヒドロキシイミ
ノ）アセテートと１−ブロモ−２−クロロエタンとの反
応、引続くエステルの加水分解により、２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−〔（Ｚ）−
（２−クロロエトキシ）イミノ〕酢酸を得ることにより
製造した；NMR（溶剤Ｃ中）：3.７５（ｔ，２Ｈ）；4.
３６（ｔ，２Ｈ）；6.６４（ｓ，１Ｈ）；7.３５（ｓ，
１５Ｈ）。 19.NMR（溶剤Ａ中）：3.３９（ｍ，２Ｈ）；3.８９
（ｓ，３Ｈ）；4.２８（ｍ，２Ｈ）；5.０４（ｄ，１
Ｈ）；5.６８（ｄ，１Ｈ）；6.８４（ｓ，１Ｈ）；6.９
２（ｍ，２Ｈ）；7.４６（ｍ，２Ｈ）。 20.出発物質は、エチル２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（（Ｚ）−メトキシイミノ）アセテー
トの連続的ホルミル化および塩素化、引続くエステルの
加水分解により、２−（５−クロロ−２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−メトキシイ
ミノ）酢酸を得ることにより製造した；NMR（溶剤Ｃ
中）：3.９９（ｓ，３Ｈ）；8.５（ｓ，１Ｈ）。 21.NMR（溶剤Ａ中）：3.５（ｑ，２Ｈ）；3.８７（ｓ，
６Ｈ）；4.３２（ｓ，２Ｈ）；5.１２（ｄ，１Ｈ）；5.
７９（ｄ，１Ｈ）；6.９９（ｍ，２Ｈ）；8.１６（ｍ，
２Ｈ）。 例１００〜１０３ 水（1.５ｍ）中のNaHCO₃（0.５４mM）の溶液をDMF
（４ｍ）中の７−アシル−３−アミノメチルセフアロ
スポリン誘導体（0.１３５mM）の溶液に０°で加え、引
続き数分後に１−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−アミ
ノエチル）−４−クロロピリジニウムトルエン−ｐ−ス
ルホネート（0.１６mM）を加えた。温度を５時間にわた
つて室温まで上昇させ、溶剤を蒸発した。 残渣をCH₂Cl₂／TFA１：１（ｖ／ｖ）中に溶解した。１
時間後混合物を蒸発乾涸させ、残渣をジアイオンＨＰ２
０樹脂上のクロマトグラフイーにより精製した。 この一般的方法を用いて次の化合物を製造した。 脚注 1.NMR（溶剤Ａ中）：3.２〜3.９（ｍ，６Ｈ）；4.３６
（ｍ，２Ｈ）；5.０６（ｓ，２Ｈ）；5.１８（ｄ，１
Ｈ）；5.８１（ｄ，１Ｈ）；7.０４（ｓ，１Ｈ）；7.１
（ｍ，２Ｈ）；8.２（ｍ，２Ｈ）。 2.生成物をオクタデシルシランカラム上のHPLCにより精
製。 3.NMR（溶剤Ａ中）：3.３〜3.８（ｍ，６Ｈ）；4.１〜
4.５（ｍ，６Ｈ）；5.１９（ｄ，１Ｈ）；5.８５（ｄ，
１Ｈ）；7.０（ｓ，１Ｈ）；7.１（ｍ，２Ｈ）；8.２４
（ｍ，２Ｈ）。 4.出発物質は４−クロル １−メチルピリジニウムヨー
ダイドであつた。脱保護法を必要としなかつた。生成物
はDMFからの水での沈澱により精製した。 5.NMR（溶剤Ａ中）：3.２〜3.６（ｍ，４Ｈ）；3.９１
（ｓ，３Ｈ）；4.３８（ｍ，４Ｈ）；5.２１（ｄ，１
Ｈ）；5.８６（ｄ，１Ｈ）；6.９〜8.４（ｍ，８Ｈ）；
7.０８（ｓ，１Ｈ）。 6.NMR（溶剤Ａ中）：3.２〜3.７（ｍ，４Ｈ）；3.９２
（ｔ，２Ｈ）；4.４（ｍ，６Ｈ）；5.２（ｄ，２Ｈ）；
5.８６（ｄ，２Ｈ）；6.９〜7.３（ｍ，２Ｈ）；7.０５
（ｓ，１Ｈ）；8.０〜8.４（ｍ，２Ｈ）。 前記方法で使用するための出発物質は次のようにして得
られた； トリエチルアミン（1.０mM）および五塩化リン（1.０m
M）をCH₂Cl₂（2.５ｍ）中の２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−シアノメト
キシイミノ）酢酸の溶液（英国特許第２０１７７０２Ａ
号明細書）（1.０mM）にアルゴン雰囲気下、0゜で加え、
混合物を1.５時間にわたつて攪拌した。溶剤を蒸発さ
せ、残分をCH₂Cl₂中に溶解した。この溶液にジクロロメ
タン（2.５ｍ）中の７−アミノ−３−アジドメチルセ
フ−３−エム−４−カルボン酸（1.０mM）の溶液（この
溶液は既に０゜でＮ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセト
アミド（2.０mM）で処理されている）を加え、室温にま
で２時間にわたつて上昇させた。1.５時間後に、混合物
をCH₂Cl₂で希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、乾
燥した（MgSO₄）。溶剤の蒸発が生成物を生じた。この
一般的方法を用いて次の化合物を製造した。 脚注 1.NMR（溶剤Ａ中）：3.４（ｓ，２Ｈ）；3.９（ｄ，１
Ｈ）；4.４（ｄ，１Ｈ）；4.８（ｓ，２Ｈ）；4.９
（ｄ，１Ｈ）；5.７（ｄ，１Ｈ）；6.８（ｓ，１Ｈ）；
7.２（ｓ，１５Ｈ）。 2.出発物質は、エチル２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（（Ｚ）−ヒドロキシイミノ）
アセテートと１−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）エタンとの反応および生じるエス
テルの加水分解により、２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−〔（Ｚ）−２−（２−テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシイミノ〕酢酸
を生じることにより製造した。 NMR（溶剤Ｃ中）：1.６（ｍ，２Ｈ）；3.４〜4.１
（ｍ，６Ｈ）；4.４（ｔ，２Ｈ）；4.６８（ｓ，１
Ｈ）；6.６８（ｓ，１Ｈ）；7.３６（ｓ，１５Ｈ）。 3.NMR（溶剤Ｃ中）：3.４８（ｓ，２Ｈ）；3.９５
（ｍ，３Ｈ）；4.３３（ｍ，３Ｈ）；5.０５（ｄ，１
Ｈ）；5.８５（ｄ，１Ｈ）；6.７６（ｓ，１Ｈ）；7.３
５（ｓ，１５Ｈ）。 4.出発物質は、エチル２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（（Ｚ）−ブロモエトキシイミ
ノ）アセテート（英国特許第２０１７７０２号明細書）
とｔ−ブチル−２−メルカプトベンゾエートとの反応お
よび生じるエステルの加水分解により、２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−〔（Ｚ）−２
−（２−ｔ−ブトキシカルボニルフエニルチオ）エトキ
シイミノ〕酢酸を得ることにより製造した：NMR（溶剤
Ｃ中）：1.６（ｓ，９Ｈ）；3.３（ｔ，２Ｈ）；4.４
（ｔ，２Ｈ）；6.６７（ｓ，１Ｈ）；7.０〜8.０（ｍ，
４Ｈ）；7.３４（ｓ，１５Ｈ）。 5.NMR（溶剤Ｃ中）：1.５２（ｓ，９Ｈ）；3.１〜3.５
（ｍ，４Ｈ）；3.９〜4.６（ｍ，４Ｈ）；4.９９（ｄ，
１Ｈ）；5.８４（ｄ，１Ｈ）；6.７６（ｓ，１Ｈ）；6.
９〜7.９（ｍ，４Ｈ）；7.２７（ｓ，１５Ｈ）。 6.NMR（溶剤Ａ中）：3.５〜4.６（ｍ，８Ｈ）；5.１６
（ｄ，２Ｈ）；5.６６（ｄ，２Ｈ）；6.８（ｓ，１
Ｈ）；7.３６（ｓ，１５Ｈ）。 粗製３−アジドメチルセフアロスポリン誘導体をギ酸中
に溶解し、過剰の湿つたラネーニツケルで５０分間にわ
たつて処理した。混合物をケイソウ土を通して濾過し、
パツドをMeOH／水１：１（ｖ／ｖ）ですすいだ。濾液を
蒸発させ、残渣をTFA／水９：１（ｖ／ｖ）（５ｍ）
中に室温で溶解した。1.５時間後に、溶剤を蒸発させ、
生成物をジアイオンＨＰ２０樹脂上のクロマトグラフイ
ーにより水中の増大性割合のMeOHで溶離して精製した。
次の化合物が得られた。 脚注 1.NMR（溶剤Ａ中）：3.６６（ｓ，２Ｈ）；3.７８
（ｑ，２Ｈ）；5.０２（ｓ，２Ｈ）；5.１５（ｄ，１
Ｈ）；5.８４（ｄ，１Ｈ）；6.９８（ｓ，１Ｈ）。 2.NMR（溶剤Ａ中）：3.７３（ｍ，６Ｈ）；4.２２（ｔ
−２Ｈ）；5.２（ｄ，１Ｈ）；5.９（ｄ，１Ｈ）；7.０
（ｓ，１Ｈ）。 3.NMR（溶剤Ａ中）：3.４（ｍ，２Ｈ）；3.５〜4.０
（ｍ，４Ｈ）；4.４３（ｍ，２Ｈ）；5.２３（ｄ，１
Ｈ）；5.９４（ｄ，１Ｈ）；7.１（ｓ，１Ｈ）；7.１〜
8.０（ｍ，４Ｈ）。 4.NMR（溶剤Ａ中）：3.６〜4.０（ｍ，６Ｈ）；4.３９
（ｔ，２Ｈ）；5.１７（ｄ，１Ｈ）；5.８７（ｄ，１
Ｈ）；7.０２（ｓ，１Ｈ）。 例１０４〜１１６ 例５７〜６５に記載された全過程を、出発物質として適
当な３−アミノメチルセフアロスポリンおよび４−ハロ
ピリジニオ誘導体を用いて、例５７〜６５に記載の一般
的方法を繰り返した、次の化合物が得られた： 脚注 1.出発物質は次の一般的方法により製造することができ
る。 置換ベンジルハロゲン化物（0.０４Ｍ）および４−ピリ
ドン（0.０４Ｍ）を還流下に無水アセトン中、無水炭酸
ナトリウム（0.０８Ｍ）の存在で３時間にわたつて加熱
した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をクロマ
トグラフイーにより精製した。 無水トルエン（１５ｍ）中の精製生成物（0.０１Ｍ）
をトルエン−ｐ−スルホニルクロリド（0.０１Ｍ）で１
４０〜１５０°で１０分間にわたつて処理した。冷却し
た後溶剤を残油から傾しやする。油状物を無水トルエン
および無水エーテルと擦し、真空中で乾燥し、さらに精
製する事なしに使用した。 2.出発物質は４−クロル−１−（２−シアノベンジル）
−ピリジニウムトルエン−ｐ−スルホネートであつた。 3.反応はアセトニトリル／水１：１（ｖ／ｖ）中で１８
時間にわたつて行なつた。 4.精製は、溶離剤としてアセトニトリル／水７：３（ｖ
／ｖ）を用いてメルクリコプレプ（Merck Leckoprep）
ＲＰ１８上の中圧クロマトグラフイーにより行なつた。 5.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：1.４（ｓ、６Ｈ）；3.５（ｂｒ
ｄ、２Ｈ）；4.３（ｄ、２Ｈ）；5.１（ｄ、１Ｈ）；
5.４（ｓ、２Ｈ）；5.８（ｄ、１Ｈ）；6.７（ｓ、１
Ｈ）；6.８−8.２（ｍ、８Ｈ）。 6.出発物質は４−クロロ−１−（３−メトキシベンジ
ル）−ピリジニウムトルエン−ｐ−スルホネートであつ
た。 ＮＭＲ（CDCl₃中）；−3.８（ｓ、３Ｈ）；4.９（ｓ、
２Ｈ）；6.４（ｄ、２Ｈ）；6.８（ｍ、３Ｈ）；7.３
（ｍ、３Ｈ）。 7.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）；1.４６（ｓ、６Ｈ）；3.５４
（ｑ、２Ｈ）；3.７６（ｓ、３Ｈ）；4.３４（ｑ、２
Ｈ）；5.１６（ｄ、１Ｈ）；5.３２（ｄ、１Ｈ）；5.８
８（ｄ、１Ｈ）；6.７６（ｓ、１Ｈ）；6.８４−8.６
（ｍ、８Ｈ）。 8.出発物質は４−クロロ−１−（３−エトキシカルボニ
ルベンジル）ピリジニウムトルエン−ｐ−スルホネート
であつた： ＮＭＲ（CDCl₃中）：1.３５（ｔ、３Ｈ）；4.３５
（ｑ、２Ｈ）；4.９５（ｓ、２Ｈ）；6.３（ｄ、２
Ｈ）；7.４（ｍ、４Ｈ）；7.９（ｍ、２Ｈ）。 9.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：1.０−1.６（ｓ、ｔ、９Ｈ）；
3.５（ｑ、２Ｈ）；4.３２（ｑ、ｑ、４Ｈ）；5.１２
（ｄ、１Ｈ）；5.４４（ｓ、２Ｈ）；5.９２（ｄ、１
Ｈ）；6.７４（ｓ、１Ｈ）；6.８８−7.４（ｂｒｍ、２
Ｈ）；7.６（ｄ、２Ｈ）；7.９６（ｄ、２Ｈ）；8.１６
−8.６（ｂｒｍ、２Ｈ）。 10.出発物質は４−クロロ−１−（４−フルオロベンジ
ル）−ピリジニウムトルエン−ｐ−スルホネート、融点
１４０〜１４５°であつた。 11.さらなる精製は溶離剤として水／アセトニトリル
７：３（ｖ／ｖ）を用いてＨＰ２０樹脂上のクロマトグ
ラフイーにより行なつた。 12.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：1.４３（ｓ、６Ｈ）；3.４１
（ｄ、１Ｈ）；3.５８（ｄ、１Ｈ）；4.２２（ｄ、１
Ｈ）；4.３６（ｄ、１Ｈ）；5.１３（ｄ、１Ｈ）；5.３
（ｓ、２Ｈ）；5.８３（ｄ、１Ｈ）；6.７５（ｓ、１
Ｈ）；6.８−8.４（ｍ、８Ｈ）。 13.出発物質は４−クロロ−１−（４−メチルベンジ
ル）−ピリジニウムトルエン−ｐ−スルホネート、融点
１２４〜１２７°であつた。 14.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：1.４（ｓ、６Ｈ）；2.２５
（ｓ、３Ｈ）；3.４５（ｑ、２Ｈ）；4.３（ｂｒｑ、２
Ｈ）；5.０５（ｄ、１Ｈ）；5.１５（ｓ、２Ｈ）；5.７
５（ｄ、１Ｈ）；6.７（ｓ、１Ｈ）；6.８−8.４（ｍ、
８Ｈ）。 15.出発物質は、４−クロロピリジンをアセトン中の４
−カルボキシベンジルブロミドと反応させて、４−クロ
ロ−１−（４−カルボキシベンジル）ピリジニウムブロ
ミドを得ることにより製造した。 ＮＭＲ（Cl₆DMSO中）；5.９（ｓ、２Ｈ）；7.５５
（ｄ、２Ｈ）；7.９（ｄ、２Ｈ）；8.３５（ｄ、２
Ｈ）；9.２（ｄ、２Ｈ）。 16.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）；1.４（ｓ、６Ｈ）；3.２５
（ｑ、２Ｈ）；4.３（ｑ、２Ｈ）；5.１（ｄ、１Ｈ）；
5.４（ｓ、２Ｈ）；5.７５（ｄ、１Ｈ）；6.７（ｓ、１
Ｈ）；6.８−7.２（ｂｒｍ、２Ｈ）；7.４（ｄ、２
Ｈ）；7.９（ｄ、２Ｈ）；8.１−8.４（ｂｒｍ、２
Ｈ）。 17.出発物質は４−クロロ−１−（４−ニトロベンジ
ル）−ピリジニウムクロリドであつた。ＮＭＲ（CDCl₃
中）；5.３（ｓ、２Ｈ）；6.３（ｄ、２Ｈ）；7.６
（ｎ、４Ｈ）；8.２５（ｄ、２Ｈ）。 18.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：1.５（ｓ、６Ｈ）；3.５
（ｑ、２Ｈ）；4.３５（ｑ、２Ｈ）；5.１（ｄ、１
Ｈ）；5.５（ｓ、２Ｈ）；5.７５（ｄ、２Ｈ）；6.７
（ｓ、１Ｈ）；6.８−7.２（ｍ、２Ｈ）；7.５５（ｄ、
２Ｈ）；8.２（ｄ、４Ｈ）。 19.反応は水中で１８時間にわたつて行なつた。 20.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）；3.４５（ｑ、２Ｈ）；3.７
（ｓ、３Ｈ）；3.８（ｓ、３Ｈ）；4.２５（ｑ、２
Ｈ）；5.０５（ｄ、１Ｈ）；5.２（ｓ、２Ｈ）；5.７
（ｄ、１Ｈ）；6.７（ｓ、１Ｈ）；6.８−8.４（ｍ、８
Ｈ）。 21.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）；1.３（ｔ、３Ｈ）；3.４
（ｑ、２Ｈ）；3.８（ｓ、３Ｈ）；4.３（ｑ、ｑ、４
Ｈ）；5.０５（ｄ、１Ｈ）；5.４（ｓ、２Ｈ）；5.７
（ｄ、１Ｈ）；6.７（ｓ、１Ｈ）；6.８−8.５（ｍ、８
Ｈ）。 22.反応時間は１８時間。 23.溶離剤として水／アセトニトリル７：３（ｖ／ｖ）
を用いてＣＨＰ２０２樹脂上のクロマトグラフイーによ
り精製。 24.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）；3.４５（ｑ、２Ｈ）；3.８
（ｓ、３Ｈ）；4.３（ｑ、２Ｈ）；5.０５−5.２（ｄ、
ｓ、３Ｈ）；3.７（ｄ、１Ｈ）；6.７（ｓ、１Ｈ）；6.
８−8.４（ｍ、８Ｈ）。 25.出発物質は、４−クロロピリジンをエーテル中１−
メトキシ−２−クロロメトキシエタンと反応させて、４
−クロロ−１−（２−メトキシエトキシ）メチル−ピリ
ジニウムブロミドを得ることにより製造した。 ＮＭＲ（D₂O中）；3.４（ｓ、３Ｈ）；3.７（ｍ、４
Ｈ）；6.０（ｓ、２Ｈ）；8.２５（ｄ、２Ｈ）；9.０５
（ｄ、２Ｈ）。 26.生成物は溶離剤として、MeOH／水／HOAc３５：６
４：１（ｖ／ｖ／ｖ）を用いてオクタデシルシランカラ
ム上のHPLCにより精製した。 27.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）；1.４４（ｂｒｓ、６Ｈ）；3.
２（ｓ、３Ｈ）；3.４−3.６８（ｍ、６Ｈ）；4.３６
（ｑ、２Ｈ）；5.１６（ｄ、１Ｈ）；5.４７（ｓ、２
Ｈ）；5.８６（ｄ、１Ｈ）；6.９５（ｓ、１Ｈ）；7.０
５（ｔ、１Ｈ）；8.２８（ｑ、２Ｈ）。 28.生成物は溶離剤として、MlOH／水／HOAc２０：７
９：１（ｖ／ｖ／ｖ）を用いてオクタデシルシランカラ
ム上のHPLCにより精製した。 29.ＮＭＲ（溶剤Ｃ中）；3.１（ｓ、３Ｈ）；3.４
（ｍ、６Ｈ）；3.７５（ｓ、３Ｈ）；4.２２（ｂｒｓ、
２Ｈ）；5.０（ｄ、１Ｈ）；5.１７（ｄ、２Ｈ）；5.６
（ｄ、１Ｈ）；6.３（ｄ、２Ｈ）；6.６６（ｓ、１
Ｈ）；6.８９（ｔ、１Ｈ）；7.８（ｄ、２Ｈ）。 例１１６〜１２１ 水（３ｍ）およびアセトニトリル（１ｍ）中の３−
アミノメチル−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（（ｚ）−メトキシイミノアセタミド〕
−セフ−３−エム−４−カルボン酸（0.５ｍＭ）の攪拌
懸濁液に重炭酸ナトリウム（1.５ｍＭ）を添加した。澄
明な溶液が生じた際に、１−ブロモ−２−メチルイソキ
ノリニウム テトラフルオロホウ酸塩（0.５ｍＭ）を添
加した。３０分後HOAc（1.５ｍＭ）を添加し、生成物を
アセトニトリル／水傾斜溶離法を用いてＨＰ２０カラム
上で単離した。この全行程および適当なハロイソキノリ
ニウム出発物質を用いて次の化合物を製造した。 脚注 1.反応は水中で行なつた。 2.出発物質は、１−ブロモイソキノリンをCH₂Cl₂中トリ
メチルオキソニウム テトラフルオロホウ酸塩と反応さ
せて、１−ブロモ−２−メチルイソキノリニウム テト
ラフルオロホウ酸塩（融点１６２℃）を得ることにより
製造した。 3.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）；1.４５（ｓ、６Ｈ）；3.７
（ｓ、２Ｈ）；4.０（ｓ、３Ｈ）；4.８（ｄ、２Ｈ）；
5.１５（ｄ、１Ｈ）；5.８（ｄ、１Ｈ）；6.７（ｓ、１
Ｈ）；7.３（ｄ、１Ｈ）；7.４−8.０（ｍ、４Ｈ）；8.
３５（ｄ、１Ｈ）。 4.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）；3.７（ｓ、２Ｈ）；3.８５
（ｓ、３Ｈ）；4.０（ｓ、３Ｈ）；4.８５（ｄ、２
Ｈ）；5.１（ｄ、２Ｈ）；5.８（ｄ、１Ｈ）；6.７
（ｓ、１Ｈ）；7.４（ｄ、１Ｈ）；7.６−8.０（ｍ、４
Ｈ）；8.４（ｄ、１Ｈ）。 5.出発物質は、１−ブロムイソキノリンを、HBrと反応
させて１，４−ジブロモイソキノリン（融点９５〜９６
°）を得、引続きこの化合物をCH₂Cl₂中トリメチルオキ
ソニウムテトラフルオロホウ酸塩と反応させて、１，４
−ジブロモ−２−メチルイソキノリニウムテトラフルオ
ロホウ酸塩を得ることにより製造した；ＮＭＲ（溶剤Ａ
中）；3.５（ｓ、３Ｈ）；7.２−8.４（ｍ、５Ｈ）。 6.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）；1.４５（ｓ、６Ｈ）；3.７
（ｓ、２Ｈ）；4.０（ｓ、３Ｈ）；4.８（ｄ、２Ｈ）；
5.１５（ｄ、１Ｈ）；5.８（ｄ、１Ｈ）；6.７５（ｓ、
１Ｈ）；7.７−8.５（ｍ、５Ｈ）。 7.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）；3.７（ｓ、１Ｈ）；3.８５
（ｓ、３Ｈ）；4.０（ｓ、３Ｈ）；4.８５（ｄ、２
Ｈ）；5.１５（ｄ、１Ｈ）；5.８（ｄ、１Ｈ）；6.７５
（ｓ、１Ｈ）；7.７−8.５（ｍ、５Ｈ）。 8.出発物質は濃硫酸中の１−ブロモイソキノリンを０℃
で、KNO₃と反応させることにより製造した。反応混合物
を水、NaHCO₃およびEtOAcで後処理した際、１−ブロモ
−５−ニトロイソキノリン（融点１８７〜１８８℃）が
生じた。この混合物をCH₂Cl₂中トリメチルオキソニウム
テトラフルオロホウ酸塩と反応させた際、不純な１−
ブロモ−２−メチル−５−ニトロイソキノリニウム テ
トラフルオロホウ酸塩が生じ、これをそのまま使用し
た。ＮＭＲ（溶剤Ａ中）；3.５（ｓ、３Ｈ）；7.７−8.
７（ｍ、５Ｈ）。 9.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）；1.４５（ｍ、６Ｈ）；3.７
（ｓ、２Ｈ）；3.９５（ｓ、３Ｈ）；4.８５（ｑ、２
Ｈ）；5.１５（ｄ、１Ｈ）；5.８２（ｄ、１Ｈ）；6.７
３（ｓ、１Ｈ）；7.７−8.７（ｍ、５Ｈ）。 例１２１〜１２５ EtOH（１０ｍ）中の３−アミノメチル−７−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−
１−カルボキシ−１−メチル−エトキシイミノ）アセタ
ミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸（２４０mg、0.
５ｍモル）およびトリエチルアミン（２００μ、1.４
ｍモル）の攪拌懸濁液に２５°で１−メチル−４−ヨウ
化メチルチオキナゾリニウム（１６０mg、0.５ｍモル）
を添加した。1.５時間後溶液を減圧下に蒸発乾涸し、残
渣を水（１０ｍ）中に溶解し、溶液を５％（ｖ／ｖ）
水性HOAcの過剰量で酸性化し、不溶物を濾別した。濾液
をジアイオン（Diaion）HP20カラム上に適用し、生成物
をMlOHでの傾斜溶離法により精製した。 この全行程および適当な４級複素環式化合物を用いて、
次の化合物を得た： 脚注 1.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）；1.４２（ｓ、３Ｈ）；1.４５
（ｓ、３Ｈ）；3.５５（ｑ、２Ｈ）；4.０（ｓ、３
Ｈ）；4.８（ｑ、２Ｈ）；5.１（ｄ、１Ｈ）；5.８２
（ｄ、１Ｈ）；6.７２（ｓ、１Ｈ）；7.８５（ｔ、１
Ｈ）；8.０（ｄ、１Ｈ）；8.１２（ｔ、１Ｈ）；8.５５
（ｄ、１Ｈ）；8.９５（ｓ、１Ｈ）。 2.沈殿物を希HOAc（水中５％（ｖ／ｖ））の最少量中に
再溶解し、生成物を水中のMeOHの増大量で溶離しながら
ジアイオンCHP20樹脂上のクロマトグラフイーにより単
離した。適当なフラクシヨンを合し、MeOHを蒸発により
除去し、残渣を凍結乾燥した。 3.キナゾリニウム塩は次のようにして製造することがで
きる。 アセトニトリル（１０ｍ）中の４−メチルチオキナゾ
リン（1.７６ｇ、１０ｍモル）および臭化アリル（5.０
μ、６０ｍモル）の溶液を還流下に４時間にわたつて
加熱した。冷却した際第４塩の結晶が析出し、これを濾
別し、エーテルで洗浄した。ＮＭＲ（d₆DMSO中）；2.９
（ｓ、３Ｈ）；5.３−5.６（複合、４Ｈ）；5.９５−6.
４（ｍ、１Ｈ）、7.９−8.５（複合、４Ｈ）、9.９
（ｓ、１Ｈ）。 4.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）；1.４１（ｓ、３Ｈ）；1.４３
（ｓ、３Ｈ）；3.５（ｄ、１Ｈ）3.６５（ｄ、１Ｈ）；
4.６４（ｄ、１Ｈ）；4.９９（ｄ、１Ｈ）；5.１（ｄ、
１Ｈ）；5.１５（ｍ、２Ｈ）、5.３１（ｍ、２Ｈ）；5.
８４（ｄ、１Ｈ）；16.０６（ｍ、１Ｈ）、6.７５
（ｓ、１Ｈ）；7.８２（ｍ、１Ｈ）；7.９５（ｍ、１
Ｈ）；8.０６（ｍ、１Ｈ）；8.５５（ｍ、１Ｈ）；8.９
７（ｓ、１Ｈ）。 5.出発物質は次のようにして製造することができる。 ジメトキシエタン（１００ｍ）中の２−プロピルキナ
ゾール−４−オンおよび２，４−ビス（４−メトキシフ
エニル）−２，４−ジチオキソ−P⁵、P⁵−１，３，２，
４−ジチアホスフエタン（Lawesson's Reagent）（5.７
ｇ）の混合物を攪拌し、還流下に４時間にわたつて加熱
した。沈殿物を冷却混合物から分離し、EtOHから再結晶
すると、２−プロピル−４−メルカプトキナゾリンが生
じた；ＮＭＲ（d₆DMSO中）；1.１５（ｔ、３Ｈ）；1.９
（ｍ、２Ｈ）；2.８（ｔ、３Ｈ）；7.４−8.７５（複
合、４Ｈ）。 水（７ｍ）中の２−プロピル−４−メルカプトキナゾ
リン（3.３ｇ）および水酸化ナトリウム（0.６８ｇ）の
混合物を２５℃で１０分間にわたつて攪拌した。ヨウ化
メチル（1.１ｍ）を添加し、１時間にわたつて攪拌を
続けた。沈殿をヘキサンから再結晶すると、４−メチル
チオ−２−プロピルキナゾリンが生じた； ＮＭＲ（CDCl₃中）；1.１（ｔ、３Ｈ）；1.９５（ｍ、
２Ｈ）；2.７（ｓ、３Ｈ）；3.０（ｔ、２Ｈ）；7.２−
8.１（複合、４Ｈ）。 ヨウ化メチル（５ｍ）中の２−プロピル−４−メチル
チオキナゾリン（1.０８ｇ）の溶液を還流下に１８時間
にわたつて加熱した。固形物を冷却混合物から分離し、
エーテルで洗浄すると、１−メチル−４−メチルチオ−
２−ヨウ化プロピルキナゾリニウムを生じた；ＮＭＲ
（d₆DMSO中）；1.１５（ｔ、３Ｈ）；2.０（ｍ、２
Ｈ）；2.９（ｓ、３Ｈ）；3.３５（ｔ、２Ｈ）；4.３
（ｓ、３Ｈ）；7.９−8.６（複合、４Ｈ）。 ＮＭＲ（溶剤Ａ中）；1.０（ｔ、３Ｈ）；1.４（ｓ、３
Ｈ）；1.４３（ｓ、３Ｈ）；1.８（ｍ、２Ｈ）；3.０３
（ｔ、２Ｈ）；3.５３（ｑ、２Ｈ）；3.９６（ｓ、３
Ｈ）；4.５６（ｄ、１Ｈ）；5.０４（ｄ、１Ｈ）；5.０
６（ｄ、１Ｈ）；5.８２（ｄ、１Ｈ）；6.７２（ｓ、１
Ｈ）；7.６−8.５（複合、４Ｈ）。 7.出発物質は、７−クロルキナゾール−４−オンを用い
て脚注５の第１部、第２部、第３部を繰り返して、７−
クロロ−４−メルカプトキナゾリン、７−クロロ−４−
メチルチオキナゾリン、７−クロロ−４−メチルチオキ
ナゾリン〔ＮＭＲ（CDCl₃中）；2.７（ｓ、３Ｈ）；7.
４−8.１（複合、３Ｈ）；8.９５（ｓ、１Ｈ）〕および
７−クロロ−１−メチル−４−ヨウ化メチルチオキナゾ
リニウム〔ＮＭＲ（d₆DMSO中）；2.９（ｓ、３Ｈ）；4.
３（ｓ、３Ｈ）；8.０−8.６（複合、３Ｈ）；9.７
（ｓ、１Ｈ）〕を得る事により製造した。 8.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）；1.４（ｓ、３Ｈ）；1.４３
（ｓ、３Ｈ）；3.５３（ｑ、２Ｈ）；3.９７（ｓ、３
Ｈ）；4.６２（ｄ、１Ｈ）；4.９６（ｄ、１Ｈ）；5.０
９（ｄ、１Ｈ）；5.８４（ｄ、１Ｈ）；6.７２（ｓ、１
Ｈ）；7.９−8.９（複合、４Ｈ）。 9.出発物質は４−メチルチオキナゾリンを用いて脚注５
の第３部を繰り返して、１−ベンジル−４−メチルチオ
キナゾリニウムクロリド、ＮＭＲ（d₆DMSO中）；2.９
（ｓ、３Ｈ）；6.２（ｓ、２Ｈ）；7.２−8.５（複合、
９Ｈ）；１0.１５（ｓ、１Ｈ）を得る事により製造する
ことができる。 10.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）；1.４（ｓ、３Ａ）；1.４３
（ｓ、３Ｈ）；3.６（ｑ、２Ｈ）；4.６６（ｄ、１
Ｈ）；5.０２（ｄ、１Ｈ）；5.１（ｄ、１Ｈ）；5.７５
（ｓ、２Ｈ）；5.８４（ｄ、１Ｈ）；7.３２（ｍ、５
Ｈ）；7.７５−8.５５（複合、４Ｈ）；9.１８（ｓ、１
Ｈ）。 例１２６〜１３０ 例５７〜６５に記載された方法を、適当な出発物質を用
いて繰り返すと、次の化合物を生じた。 脚注 1.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）；8.２（ｄ，１Ｈ）；8.０２
（ｄ，１Ｈ）；7.０５（ｄ，１Ｈ）；6.９２（ｄ，１
Ｈ）；6.７２（ｓ，１Ｈ）；5.７−6.２（ｍ，１Ｈ）；
5.７２（ｄ，１Ｈ）；5.２−5.４（ｍ，２Ｈ）；5.０８
（ｄ，１Ｈ）；4.７３（ｄ，２Ｈ）；4.４（ｄ，１
Ｈ）；4.１６（ｄ，１Ｈ）；3.８１（ｓ，３Ｈ）；3.６
（ｄ，１Ｈ）；3.３４（ｄ，１Ｈ）。 2.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）；8.３（ｄ，１Ｈ）；8.１５
（ｄ，１Ｈ）；7.０１（ｄ，１Ｈ）；6.９２（ｄ，１
Ｈ）；6.７５（ｓ，１Ｈ）；5.７５（ｄ，１Ｈ）；5.１
（ｄ，１Ｈ）；4.４４（ｄ，１Ｈ）；4.２（ｄ，１
Ｈ）；3.６−4.０（ｍ，１Ｈ）；3.８４（ｓ，３Ｈ）；
3.６（ｄ，１Ｈ）；3.３２（ｄ，１Ｈ）；0.９５−1.３
（ｍ，４Ｈ）。 3.出発物質は、１−エチル−２−メチル−４−キノロン
をトルエン−ｐ−スルホニルクロリドと反応させて、４
−クロロ−１−エチル−２−メチル−キノリニウム ト
ルエン−ｐ−スルホネートを得ることにより製造した。 4.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：7.３−8.６５（ｍ，５Ｈ）；6.
７６（ｓ，１Ｈ）；5.７２（ｄ，１Ｈ）；5.０５（ｄ，
１Ｈ）；4.５６（ｂｒ，２Ｈ）；4.３２（ｑ，２Ｈ）；
3.６（ｄ，１Ｈ）；3.３５（ｄ，１Ｈ）；2.７８（ｓ，
３Ｈ）；1.４２（ｓ，６Ｈ）；1.３８（ｔ，３Ｈ）。 5.出発物質は次のようにして製造した。ニトロベンゼン
（１3.７ｍ）中の４−アミノ−２−メチルキノリン
（5.０ｇ）および臭化アリル（3.３２ｍ）の溶液を１
００°で１時間にわたつて攪拌した。反応混合物を５°
より下に冷却し、生じる沈殿物を濾別し、エーテルで洗
浄し、乾燥した。Ｎ水性NaOH（７５ｍ）中のこの物質
の懸濁液を１００°で3.５時間にわたつて攪拌した。冷
却混合物をEtOAc（２×７５ｍ）で抽出し、合した抽
出物を洗浄し、乾燥し、蒸発させると、１−アリル−２
−メチル−４−キノロンが生じた。この化合物とトルエ
ン−ｐ−スルホニルクロリドとを反応させると、１−ア
リル−４−クロロ−２−メチルキノリニウム トルエン
−ｐ−スルホネートが生じた。 6.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）；8.４６（ｄ，１Ｈ）；7.８−7.
９５（ｍ，２Ｈ）；7.６５（ｔ，１Ｈ）；7.２２（ｓ，
１Ｈ）；6.７３（ｓ，１Ｈ）；6.０５（ｍ，１Ｈ）；5.
７２（ｄ，１Ｈ）；5.０４（ｄ，１Ｈ）；5.２（ｄ，１
Ｈ）；5.１（ｂｒ，１Ｈ）；4.８（ｄ，１Ｈ）；4.７５
（ｄ，１Ｈ）；4.５６（ｄ，１Ｈ）；4.５２（ｄ，１
Ｈ）；3.５５（ｄ，１Ｈ）；3.４（ｄ，１Ｈ）；2.６３
（ｓ，３Ｈ）；1.４（ｓ，６Ｈ）。 7.出発物質は、１，２−ジメチル−６−フルオロ−４−
キノロンをトルエン−ｐ−スルホニルクロリドと反応さ
せて、４−クロロ−１，２−ジメチル−６−フルオロキ
ノリニウムトルエン−ｐ−スルホネートを得ることによ
り製造した。 8.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：7.７−8.６（ｍ，３Ｈ）；7.０
４（ｓ，１Ｈ）；6.７２（ｓ，１Ｈ）；5.８２（ｄ，１
Ｈ）；5.１３（ｄ，１Ｈ）；4.５４（ｂｒ，２Ｈ）；4.
０（ｓ，３Ｈ）3.５６（ｂｒ，２Ｈ）；2.７２（ｓ，３
Ｈ）；1.４（ｓ，６Ｈ）。 例１３１ 例６７ａに記載した方法を、出発物質として１−（(z)
−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−４−ク
ロロピリジニウム トルエン−ｐ−スルホネートを用い
て繰り返した。反応混合物からの残渣をＴＦＡで１０分
間にわたつて処理し、蒸発し、残渣を水で希釈し、生成
物をクロマトグラフイーにより精製すると、次の化合物
が３８％の収率で生じた：− ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.９（ｍ，２Ｈ）；2.４（ｍ，４
Ｈ）；3.３（ｍ，２Ｈ）；3.４（ｄ，１Ｈ）；3.６
（ｄ，１Ｈ）；4.２（ｄ，１Ｈ）；4.３（ｄ，ｍ，３
Ｈ）；5.１５（ｄ，１Ｈ）；5.８５（ｄ，１Ｈ）；6.９
５（ｄ，１Ｈ）；7.０５（ｄ，ｍ，２Ｈ）；8.０（ｄ，
１Ｈ）；8.２（ｄ，１Ｈ）。 例１３２〜１３５ 例１６〜２２または２３〜５２に記載した全行程を、別
記しないかぎり出発物質として適当なクロル複素環式化
合物を用いて繰り返し、次の化合物を製造した。 脚注 1.HPLC溶離液 水／MeOH／HOAc７４：２５：１（ｖ／ｖ
／ｖ）。 4.ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：3.４−3.７（ｍ，２Ｈ）；4.５
−4.８（ｍ，２Ｈ）；5.２（ｄ，１Ｈ）：5.９（ｄ，１
Ｈ）；7.０（ｓ，１Ｈ）；7.５５（ｄ，１Ｈ）；8.５
（ｄ，１Ｈ）；9.４（ｓ，１Ｈ）。 3.HPLC溶離液 水／MeOH／HOAc８９：１０：１（ｖ／ｖ
／ｖ）。 4.ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.５６（ｓ，６Ｈ）3.４（ｄ，
１Ｈ）：3.６６（ｄ，１Ｈ）；4.３８（ｓ，２Ｈ）；5.
１６（ｓ，２Ｈ）；5.１４（ｄ，１Ｈ）；5.８２（ｄ，
１Ｈ）；7.０（ｓ，１Ｈ）；6.９−7.２（ｍ，２Ｈ）8.
０−8.４（ｍ，２Ｈ）。 5.出発物質は、４−メチルチオピリジンをEtOH中２−ク
ロルアセトアミジンと還流下に１８時間にわたつて反応
させて、１−アミジノメチル−４−メチルチオピリジニ
ウムクロリドを生ぜしめることにより得た。ＮＭＲ（溶
剤Ｂ中）；2.７１（ｓ，３Ｈ）；5.６（ｓ，２Ｈ）；7.
９８（ｄ，２Ｈ）；8.８４（ｄ，２Ｈ）。この化合物を
CH₂Cl₂中のメタクロル過安息香酸と０°〜室温で５時間
にわたつて酸化すると、１−アミジノメチル−４−メチ
ルスルフイニルピリジニウムクロリドを生じた。ＮＭＲ
（溶剤Ｂ中）；2.９９（ｓ，３Ｈ）；8.６（ｄ，２
Ｈ）；9.３８（ｄ，２Ｈ）。 6.反応は１−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
エチル〕−４−クロルピリジニウム トルエン−ｐ−ス
ルホネートを用いて行なつた。収率４０％。 7.HPLC溶離液 水／MeOH／HOAc５９：４０：１（ｖ／ｖ
／ｖ）。 8.精製した生成物をCH₂Cl₂／TFA１：２（ｖ／ｖ）で３
０分間にわたつて処理した。反応混合物をエーテル中に
注いだ。 9.ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：3.２−3.６（ｍ，４Ｈ）；3.９
６（ｓ，３Ｈ）；4.１−4.６（ｍ，４Ｈ）；5.１５
（ｄ，１Ｈ）；5.７７（ｄ，１Ｈ）；7.０７（ｓ，１
Ｈ）；6.９−7.３（ｍ，２Ｈ）；8.０−8.４（ｍ，２
Ｈ）。 10.HPLC溶離液 水／MeOH／HOAc５４：４５：１（ｖ／
ｖ／ｖ）。 11.ＮＭＲ（溶剤Ｂ中）：1.５５（ｓ，６Ｈ）；3.４−
3.６（ｍ，２Ｈ）；3.９５（ｓ，３Ｈ）；4.４−4.６
（ｍ，２Ｈ）；5.２（ｄ，１Ｈ）；5.９（ｄ，１Ｈ）；
5.４（ｓ，２Ｈ）；7.１（ｓ，１Ｈ）；7.０−7.２，8.
２−8.４（ｍ，ｍ，３Ｈ）；7.８−8.３（ｍ，４Ｈ）。 12.出発物質は、４−ニトロ−３−ヒドロキシピリジン
−Ｎ−オキシドをアセチルクロリドと還流下に１時間に
わたつて反応させることにより製造した。粗生成物を溶
離剤としてCH₂Cl₂／MeOH７：３（ｖ／ｖ）を用いてシリ
カゲル上の迅速クロマトグラフイーにより精製すると、
４−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシドを
生じた。この化合物を、ラネーニツケルおよび水素でMe
OH中において室温で２時間にわたつて還元すると、４−
クロロ−３−ヒドロキシピリジンを生じた。この化合物
をNaHとDMSO中で５０°で反応させ、反応混合物を冷却
し、４−ニトロベンジルブロミドで１時間にわたつて処
理した。反応混合物を水およびエーテルで後処理し、生
成物をHCl／エーテルで処理すると、４−クロロ−３−
（４−ニトロベンジルオキシ）ピリジン塩酸塩を生じ
た。遊離塩基を、過剰のヨウ化メチルと室温で２４時間
にわたつて反応させると、４−クロロ−１−メチル−３
−（４−ニトロベンジルオキシ）ヨウ化ピリジニウムを
生じた。 ＮＭＲ（d₆DMSO中）；4.３５（ｓ，３Ｈ）；5.６（ｓ，
２Ｈ）；7.７（ｄ，２Ｈ）；8.３（ｄ，２Ｈ）；8.４
（ｄ，１Ｈ）；8.７（ｄ，１Ｈ）；9.１５（ｓ，１
Ｈ）。 例１３６ 例５７〜６５に記載した全行程を繰り返し、次の化合物
を収率７７％で得た。 2.ＮＭＲ（溶剤Ａ中）：1.６７（ｂｒ，４Ｈ）；2.０５
（ｂｒ，４Ｈ）；3.２３（ｄ，１Ｈ）；3.５３（ｄ，１
Ｈ）；4.２（ｄ，１Ｈ）；4.４５（ｄ，１Ｈ）；4.７４
（ｄ，１Ｈ）；5.０２（ｄ，１Ｈ）；5.１−5.３（ｍ，
２Ｈ）；5.６（ｄ，１Ｈ）；5.８−6.１（ｍ，１Ｈ）；
6.７３（ｓ，１Ｈ）；6.９７（ｂｒ，１Ｈ）；7.２８
（ｂｒ，１Ｈ）；8.０７（ｂｒ，２Ｈ）。 出発物質は、例６６の脚注３の方法を用いて、２−
〔(z)−１−ｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチ−
１−イル）〕オキシイミノ−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸および７−アミノ−３−ア
ジドメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸を縮合し
て、３−アジドメチル−７−（２−〔(z)−１−ｔ−ブ
トキシカルボニル）シクロペンチ−１−イルオキシイミ
ノ〕−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド）セフ−３−エム−４−カルボン酸を
得ることにより製造した。ＮＭＲ（CDCl₃中）；1.３８
（ｓ，９Ｈ）；1.７２（ｂｒ，４Ｈ）；2.０６（ｂｒ，
４Ｈ）；3.３（ｄ，１Ｈ）；3.５４（ｄ，１Ｈ）；3.８
７（ｄ，１Ｈ）；4.３４（ｄ，１Ｈ）；5.０３（ｄ，１
Ｈ）；5.８２（ｑ，１Ｈ）；6.６９（ｓ，１Ｈ）；7.２
７（ｓ，１５Ｈ）；8.１８（ｄ，１Ｈ） アジドメチル化合物を上述の行程を続けることにより、
３−アミノメチル化合物に還元し、これをＸＡＤ−２樹
脂上のクロマトグラフイーにより精製し、まつたく同定
を省いて使用した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中Ｘは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
   ィニル基（Ｒ又はＳ配置）を表わし、−Ｒ^１は式（V
   I）： 式中Ｒ¹¹は２−アミノチアゾール−４−イル基又は２−
   アミノオキサゾール−４−イル基を表わし、それぞれ弗
   素原子、塩素原子又は臭素原子によって５−位で任意に
   置換されていてもよく、又はＲ¹¹は５−アミノイソチア
   ゾール−３−イル基、５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル基、３−アミノピラゾール−５−イ
   ル基、３−アミノピラゾール−４−イル基、２−アミノ
   ピリミジニ−５−イル基、２−アミノピリジ−６−イル
   基、４−アミノピリミジニ−２−イル基、２−アミノ−
   １，３，４−チアジアゾール−５−イル基又は５−アミ
   ノ−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル
   基を表わし、 Ｒ¹²は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、
   （Ｃ_３〜８）シクロアルキル基、（Ｃ_１〜３）アルキル
   （Ｃ_３〜６）シクロアルキル基、（Ｃ_３〜６）シクロア
   ルキル（Ｃ_１〜３）アルキル基、（Ｃ_３〜６）アルケニ
   ル基、（Ｃ_５〜８）シクロアルケニル基、（Ｃ_３〜６）
   アルキニル基、（Ｃ_２〜５）アルキルカルバモイル基、
   フェニルカルバモイル基、ベンジルカルバモイル基、ト
   リフェニルメチル基、（Ｃ_１〜３）ハロアルキル基、
   （Ｃ_２〜６）ヒドロキシアルキル基、（Ｃ_１〜４）アル
   コキシ（Ｃ_２〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルキル
   チオ（Ｃ_２〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルカンス
   ルフィニル（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アル
   カンスルホニル（Ｃ_１〜４）アルキル基（Ｃ_２〜６）ア
   ミノアルキル基、（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ（Ｃ
   _２〜６）アルキル基、（Ｃ_２〜８）ジアルキルアミノ
   （Ｃ_２〜６）アルキル基、（Ｃ_１〜５）シアノアルキル
   基、（Ｃ_１〜４）アジドアルキル基、（Ｃ_２〜５）ウイ
   レドアルキル基、３−アミノ−３−カルボキシプロピル
   基、２−（アミジノチオ）エチル基、２−（Ｎ−アミノ
   アミジノチオ）エチル基、テトラヒドロピラニ−２−イ
   ル基、チエタニ−３−イル基又は２−オキソテトラヒド
   ロフラニ−３−イル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ₂)_n−Ｒ¹³を表わし、式中ｎ
   は１〜４であり、Ｒ¹³はピペリジノ基、ピロリジノ基、
   モルホリノ基、ピペラジノ基又はＮ−メチルピペラジノ
   基を表わし、Ｒ¹³の各々は（Ｃ_１〜４）アルキル基、フ
   ェニル基又はベンジル基によって任意に置換されていて
   もよく、 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ₂)_m−Ｗ−Ｒ¹⁴を表わし、式
   中ｍは０〜３であり、Ｗは硫黄原子又は直接結合を表わ
   し、Ｒ¹⁴はフェニル基又はピリジニオ（Ｃ_１〜４）アル
   キレン基を表わすか又はＲ¹⁴はピリジル基、イミダゾリ
   ル基、１，３，４−チアジアゾリル基、テトラゾリル
   基、１−（Ｃ_１〜４）アルキルテトラゾリル基、チアゾ
   リル基、イソチアゾリル基又はイソオキサゾリル基を表
   わし、Ｗとの結合は炭素原子又は電荷を有さない窒素原
   子を介しており、Ｒ¹⁴の各々は任意に（Ｃ_１〜４）アル
   キル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カル
   バモイル基、ニトロ基、（Ｃ_２〜５）アルコキシカルボ
   ニル基、シアノ基及びスルホ基から選択された１個又は
   ２個の基によって可能な位置で置換されていてもよい
   か、 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ₂)_n−ＣＯ−Ｒ¹⁵を表わし、
   式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹⁵は（Ｃ_１〜４）アルキル
   基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＯＲ¹⁶又は−（ＣＨ₂)_n−ＯＣＯ
   −Ｒ¹⁶を表わし、式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹⁶は水素原
   子、（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）ハロアルキ
   ル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−Ｇ−ＣＨ_２−Ｒ¹⁷を表わし、式中Ｇ
   はカルボニル基又は直接結合を表わし、Ｒ¹⁷はフタルイ
   ミド基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：− ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹Ｒ²⁰を表わし、式中Ｒ
   ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わす
   か、又はＲ¹⁸は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わし、Ｒ¹⁹
   及びＲ²⁰は結合して（Ｃ_３〜６）炭素環式環を形成する
   か、又はＲ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は結合して、１−アゾニア
   −４−アザビシクロ［２，２，２］オクタン又は１−ア
   ゾニア−３，５，７−トリアザトリシクロ［３，３，
   １，１³,⁷］デカンを形成するか、 又は−Ｒ¹²は式（Ｘ）： を表わし、式中ｐは１又は２であり、Ｒ²¹及びＲ²²は水
   素原子又は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わし、 又は−Ｒ¹²は式：−Ｐ（Ｏ）Ｒ²³Ｒ²⁴を表わし、式中Ｒ
   ²³はヒドロキシ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ基、（Ｃ
   _２〜８）ジアルキルアミノ基、フェノキシ基、フェニル
   アミノ基又はＲ¹³につき上記したものの１つを表わし、 Ｒ²⁴は（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルコキ
   シ基、（Ｃ_２〜８）ジアルキルアミノ基、フェノキシ
   基、フェニルアミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、
   モノホリノ基、ピペラジノ基又はＮ−メチルピペラジノ
   基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＨ₂Ｐ（Ｏ）Ｒ²⁵Ｒ²⁶を表わし、
   式中Ｒ²⁵及びＲ²⁶はヒドロキシ基又は（Ｃ_１〜４）アル
   コキシ基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＨ（ＳＲ²⁷）ＣＯＯＲ²⁸を表わ
   し、式中Ｒ²⁷は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わし、Ｒ²⁸
   は水素原子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式（XI）： を表わし、式中ｍは０〜３であり、Ｒ²⁹は水素原子、
   （Ｃ_１〜３）アルキル基又はメチルチオ基を表わし、Ｒ
   ³⁰は水素原子、（Ｃ_１〜３）アルキル基、（Ｃ_３〜７）
   シクロアルキル基、シアノ基、カルボキシ基、（Ｃ
   _２〜５）カルボキシアルキル基又はメタンスルホニルア
   ミノ基又は、任意にアミノ基又はヒドロキシ基によって
   置換されていてもよいフェニル基を表わすか、又はＲ²⁹
   及びＲ³⁰は一緒に結合してこれらが結合している炭素原
   子と共に（Ｃ_３〜７）炭素環式環を形成し、Ｒ³¹はヒド
   ロキシ基、アミノ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ基、（Ｃ
   _１〜４）アルキルアミノ基、フェニルアミノ基、又は前
   記した式Ｒ¹³の基又は式ＮＨＯＲ³²の基を表わし、Ｒ³²
   は水素原子、（Ｃ_１〜４）アルキル基、フェニル基又は
   ベンジル基を表わし、 Ｒ¹²がフェニル基を含みかつ他に記載しないかぎり、フ
   ェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カ
   ルボキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、シアノ基及び
   アミノメチル基から選択される１個又は２個の基によっ
   て任意に置換されていてよい）を表わし、 Ｒ^２は水素原子又はメトキシ基を表わし、 Ｒ^３はカルボキシ基又はその生分解可能のエステルを表
   わし、 Ｒ^４は式（XII），（XIII）又は（XIV）： 又はその互変異性形を表わし、式（XII），（XIII）又
   は（XIV）の基は正の電荷を有していてもよいか、又は
   この種の電荷を有する任意の脱プロトン化されていても
   よい形であってもよく、Ｒ³²は水素原子、（Ｃ_１〜６）
   アルキル基、フェニル基、ナフチル基又は−（ＣＨ₂)_q
   −ＣＯＯＲ⁴¹を表わし、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素
   原子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、 Ｒ³³及びＲ³⁴は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、ヒ
   ドロキシ基、シアノ基、フェニル基、ナフチル基、フェ
   ニル（Ｃ_１〜６）アルキル基、ヘテロアリール基及び−
   （ＣＨ₂)_q−ＣＯＯＲ⁴¹から選択され、ｑ及びＲ⁴¹は前
   記のものを表わすか、 又はＲ³³及びＲ³⁴は一緒に結合して、これらが結合して
   いる窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、モル
   ホリン環又はヘキサヒドロアゼピン環を形成し、これら
   の環はベンゼン環に任意に融合していてよく、 又はＲ³²及びＲ³³は一緒に結合してこれらが結合してい
   る炭素原子及び窒素原子と共に５員又は６員の飽和環を
   形成し、これにベンゼン環が任意に融合していてもよ
   く、 Ｒ³⁵及びＲ³⁷は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、フ
   ェニル（Ｃ_１〜６）アルキル基及び−（ＣＨ₂)_q−ＣＯ
   ＯＲ⁴¹から選択され、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素原
   子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、 Ｒ³⁶及びＲ³⁸は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、フ
   ェニル基、ナフチル基、及びフェニル（Ｃ_１〜６）アル
   キル基から選択され、 又はＲ³⁶及びＲ³⁷は炭素鎖として結合して、これらが結
   合している窒素−炭素−窒素鎖と共に飽和又は部分不飽
   和の５員又は６員環を形成し、これにベンゼン環が任意
   に融合していてもよく、環Ｙはピリジン環、ピリミジン
   環、オキサゾール環、チアゾール環、イソキサゾール
   環、イソチアゾール環又はイミダゾール環を表わし、可
   能な場合にはその各々にベンゼン環、シクロペンタン環
   又はシクロヘキサン環が任意に融合していてよく、 Ｒ³⁹は水素原子、アミノ基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、
   （Ｃ_３〜６）シクロアルキル基、（Ｃ_３〜６）アルケニ
   ル基、（Ｃ_２〜８）アルコキシアルキル基、−（ＣＨ₂)
   _q−ＣＯＯＲ⁴¹，−（ＣＨ₂)_q−ＣＯＮＨ_２，−（ＣＨ₂)
   _q−Ｓ（Ｏ）_ｓ−Ｒ⁴²，又は−（ＣＨ₂)_q−ＮＨＣＯ−Ｒ
   ⁴²を表わし、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素原子又は
   （Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、ｓは０、１又は２で
   あり、 Ｒ⁴²は（Ｃ_１〜６）アルキル基又は（Ｃ_１〜６）アルコ
   キシを表わすか、 又はＲ³⁹は（Ｃ_３〜８）アルカノイルメチル基、ベンゾ
   イルメチル基、（Ｃ_１〜６）１級ヒドロキシアルキル
   基、（Ｃ_１〜６）１級アミノアルキル基、（Ｃ_１〜４）
   アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル基、ジ
   （Ｃ_１〜４）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル基、
   （Ｃ_１〜６）アルコキシ基、（Ｃ_１〜６）アルキルアミ
   ノ基、フェニル（Ｃ_１〜６）アルキル基、フェニル（Ｃ
   _１〜６）アルコキシ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ（Ｃ
   _１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ（Ｃ
   _２〜４）アルコキシ（Ｃ_１〜４）アルキル基、又は式：
   （ＣＨ₂)_n−Ｎ＝ＣＲ⁴³ＮＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵又は（ＣＨ₂)_nＣ（Ｎ
   Ｒ⁴³）ＮＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵（又はその互変異性体）を表わし、ｎ
   は１〜４であり、Ｒ⁴³，Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵は同一又は異なっ
   ていてよく、それぞれ水素原子又は（Ｃ_１〜４）アルキ
   ル基を表わし、 Ｒ⁴⁰は水素原子又は、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ
   基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、カルボキシ基、（Ｃ
   _２〜６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ_１〜６）アルコ
   キシ基、シアノ基、カルバモイル基、（Ｃ_１〜６）ハロ
   アルキル基、（Ｃ_１〜６）アジドアルキル基、（Ｃ
   _１〜６）アミノアルキル基、（Ｃ_２〜４）アミノアルキ
   ルチオ（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）アルカノ
   イルアミノ基、（Ｃ_２〜６）アルカノイルアミノ（Ｃ
   _１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）アルカノイルオキシ
   （Ｃ_１〜４）アルキル基、ベンジル基、ベンジルオキシ
   基及びヘテロアリールチオ基から選択された１個又は２
   個の置換基を表わし、 Ｒ³³，Ｒ³⁴，Ｒ³⁵，Ｒ³⁶，Ｒ³⁷，Ｒ³⁸，Ｒ³⁹又はＲ⁴⁰が
   独立しているか又はフェニル基又はナフチル基を含む場
   合、フェニル基又はナフチル基は、任意にハロゲン原
   子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ
   基、カルバモイル基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、（Ｃ
   _１〜６）アルコキシ基及び（Ｃ_２〜６）アルコキシカル
   バモイル基から選択された１個又は２個の基によって置
   換されていてもよく、Ｒ³³及びＲ³⁴がヘテロアリール基
   を表わすか又はＲ⁴⁰がヘテロアリールチオ基を表わす場
   合、ヘテロアリール環は酸素原子、窒素原子及び硫黄原
   子から選択された１個、２個又は３個のヘテロ原子を含
   む５員又は６員環を表わす］で示されるセファロスポリ
   ン誘導体、及び式Ｉの化合物が正の電荷を有さない場合
   にはその薬学的に認容性の酸付加塩及び式Ｉの化合物が
   カルボキシ基を有する場合にはその薬学的に認容性の塩
   基付加塩。 【請求項２】式（Ｉ）： ［式中Ｘは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
   ィニル基（Ｒ又はＳ配置）を表わし、−Ｒ^１は式（V
   I）： 式中Ｒ¹¹は２−アミノチアゾール−４−イル基又は２−
   アミノオキサゾール−４−イル基を表わし、それぞれ弗
   素原子、塩素原子又は臭素原子によって５−位で任意に
   置換されていてもよく、又はＲ¹¹は５−アミノイソチア
   ゾール−３−イル基、５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル基、３−アミノピラゾール−５−イ
   ル基、３−アミノピラゾール−４−イル基、２−アミノ
   ピリミジニ−５−イル基、２−アミノピリジ−６−イル
   基、４−アミノピリミジニ−２−イル基、２−アミノ−
   １，３，４−チアジアゾール−５−イル基、又は５−ア
   ミノ−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イ
   ル基を表わし、 Ｒ¹²は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル
   基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル
   基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシク
   ロプロピル基、メチルシクロブチル基、メチルシクロペ
   ンチル基、メチルシクロヘキシル基、シクロプロピルメ
   チル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル
   基、アリル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル
   基、プロパルギル基、メチルカルバモイル基、エチルカ
   ルバモイル基、フェニルカルバモイル基、ベンジルカル
   バモイル基、トリフェニルメチル基、２−クロルエチル
   基、２−ブロムエチル基、２−ヒドロキシエチル基、３
   −ヒドロキシプロピル基、２−メトキシエチル基、２−
   エトキシエチル基、２−メチルチオエチル基、２−メタ
   ンスルフィニルエチル基、２−メタンスルホニルエチル
   基、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、２−
   メチルアミノエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、
   シアノメチル基、２−シアノエチル基、アジドメチル
   基、２−アジドメチル基、３−アミノ−３−カルボキシ
   プロピル基、２−（アミジノ）エチル基、２−（Ｎ−ア
   ミノアミジノ）エチル基、テトラヒドロピラニ−２−イ
   ル基、チエタニ−３−イル基、又は２−オキソテトラヒ
   ドロフラニ−３−イル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ₂)_n−Ｒ¹³を表わし、式中ｎ
   は１〜４であり、Ｒ¹³はピペリジノ基、ピロリジノ基、
   モルホリノ基、ピペラジノ基又はＮ−メチルピペラジノ
   基を表わし、Ｒ¹³の各々はメチル基、フェニル基又はベ
   ンジル基によって任意に置換されていてもよく、 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ₂)_mＷ−Ｒ¹⁴を表わし、式中
   ｍは０〜３であり、Ｗは硫黄原子又は直接結合を表わ
   し、Ｒ¹⁴はフェニル基又はピリジニオメチレン基又は２
   −ピリジニオエチレン基を表わすか又はＲ¹⁴はイミダゾ
   リル基、１，３，４−チアジアゾリル基、テトラゾリル
   基、１−メチルテトラゾリル基、チアゾリル基、又はイ
   ソオキサゾリル基を表わし、Ｗとの結合は炭素原子又は
   電荷を有さない窒素原子を介しており、Ｒ¹⁴の各々は任
   意にメチル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ
   基、カルバモイル基、ニトロ基、メトキシカルボニル
   基、エトキシカルボニル基、シアノ基、及びスルホ基か
   ら選択された１個又は２個の基によって可能な位置で置
   換されていてもよいか 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ₂)_n−ＣＯ−Ｒ¹⁵を表わし、
   式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹⁵はメチル基、エチル基、フ
   ェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＯＲ¹⁶又は−（ＣＨ₂)_n−ＯＣＯ
   −Ｒ¹⁶を表わし、式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹⁶は水素原
   子、メチル基、クロルメチル基、ブロムメチル基、２−
   クロルエチル基、２−ブロムエチル基、フェニル基又は
   ベンジル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−Ｇ−ＣＨ₂−Ｒ¹⁷を表わし、式中Ｇ
   はカルボニル基、又は直接結合を表わし、Ｒ¹⁷はフタル
   イミド基を表わすか、又は−Ｒ¹²は式：ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹Ｒ²⁰
   を表わし、式中Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰はメチル基又はエチ
   ル基を表わすか、又はＲ¹⁸はメチル基又はエチル基を表
   わし、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は一緒に結合してシクロプロピル
   基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキ
   シル基を形成するか、又はＲ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は一緒に
   結合して、１−アゾニア−４−アザビシクロ［２，２，
   ２］オクタン又は１−アゾニア−３，５，７−トリアザ
   トリシクロ［３，３，１，１³,⁷]デカンを形成するか、 又は−Ｒ¹²は式（Ｘ）： を表わし、式中ｐは１又は２であり、Ｒ²¹及びＲ²²は水
   素原子又はメチル基を表わし、 又は−Ｒ¹²は式：−Ｐ（Ｏ）Ｒ²³Ｒ²⁴を表わし、式中Ｒ
   ²³はヒドロキシ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ基、（Ｃ
   _２〜８）ジアルキルアミノ基、フェノキシ基、フェニル
   アミノ基又はＲ¹³につき上記したものの１つを表わし、
   Ｒ²⁴は（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルコキ
   シ基、（Ｃ_２〜８）ジアルキルアミノ基、フェノキシ
   基、フェニルアミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、
   モルホリノ基、ピペラジノ基又はＮ−メチルピペラジノ
   基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＨ₂Ｐ（Ｏ）Ｒ²⁵Ｒ²⁶を表わし、
   式中Ｒ²⁵及びＲ²⁶はヒドロキシ基、メトキシ基又はエト
   キシ基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＨ（ＳＲ²⁷）ＣＯＯＲ²⁸を表わ
   し、式中Ｒ²⁷はメチル基又はエチル基を表わし、Ｒ²⁸は
   水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基を表
   わすか、 又は−Ｒ¹²は式（XI）： を表わし、式中ｍは０〜３であり、Ｒ²⁹は水素原子、メ
   チル基又はメチルチオ基を表わし、Ｒ³⁰は水素原子、メ
   チル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペ
   ンチル基、シクロヘキシル基、シアノ基、カルボキシ
   基、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、又
   はタメンスルホニルアミノ基又は、任意にアミノ基又は
   ヒドロキシ基によって置換されていてもよいフェニル基
   を表わすか、又はＲ²⁹及びＲ³⁰は一緒に結合してこれら
   が結合している炭素原子と共にシクロプロパン環、シク
   ロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環又は
   シクロヘプタン環を形成し、Ｒ³¹はヒドロキシ基、アミ
   ノ基、メトキシ基、エトキシ基、メチルアミノ基、エチ
   ルアミノ基、フェニルアミノ基又は前記した式Ｒ¹³の優
   れたものの１つ又は式：ＮＨＯＲ³²の基を表わし、Ｒ³²
   は水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基又はベン
   ジル基を表わし、Ｒ¹²がフェニル基を含みかつ他に記載
   しないかぎり、フェニル基は弗素原子、塩素原子、臭素
   原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、ニトロ
   基、カルバモイル基、シアノ基及びアミノメチル基から
   選択される１個又は２個の基によって任意に置換されて
   いてもよい）を表わし、 Ｒ^２は水素原子又はメトキシ基を表わし、 Ｒ^３はカルボキシ基、ＣＯＯＣＨＲ⁴⁶ＯＣＯＲ⁴⁷、ＣＯ
   ＯＣＨＲ⁴⁶ＳＣＯＲ⁴⁷、ＣＯＯＣＨＲ⁴⁶ＣＯＲ⁴⁷、ＣＯ
   ＯＣＨＲ⁴⁶ＯＲ⁴⁷、ＣＯＯＣＯＯＲ⁴⁶、ＣＯＯＣＨＲ⁴⁶
   ＯＣＯＯＲ⁴⁷、ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ⁴⁷Ｒ⁴⁷、ＣＯＯ
   ＣＨＲ⁴⁶ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＯＯＣＨ_２ＯＣＯ
   （ＣＨ₂)_t−ＣＨＲ⁴⁸−ＮＨ_２又は式ＸＶ、ＸVI又はＸV
   II： を表わし、ｔは０又は１であり、Ｒ⁴⁶は水素原子又はメ
   チル基を表わし、Ｒ⁴⁷は水素原子、メチル基、エチル基
   又はｉ−ブチル基を表わし、Ｒ⁴⁸は水素原子、メチル
   基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、又は
   ｔ−ブチル基を表わし、Ｒ⁴⁹はメチル基、エチル基、フ
   ェニル基又はベンジル基を表わし、Ｒ⁵⁰は水素原子又
   は、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、メチル基、メトキ
   シ基、メチルチオ基、メタンスルフィニル基、メタンス
   ルホニル基、メトキシカルボニル基、メトキシチオカル
   ボニル基、アセチルアミノ基、フェニル基、フェノキシ
   基、フェニルチオ基、ベンゼンスルフィニル基、ベンゼ
   ンスルホニル基、フェノキシカルボニル基、フィニルチ
   オカルボニル基又はフェノキシチオカルボニル基から選
   択された１個、２個又は３個の基を表わし、Ｒ⁵¹は水素
   原子、Ｒ⁵⁰につき上記したものの１つを表わし、Ｒ⁵²は
   水素原子又は、塩素原子、臭素原子、メチル基及びメト
   キシ基から選択される１個、２個又は３個の基を表わ
   し、 Ｒ^４は式（XII）、（XIII）又は（XIV）： 又はその互変異性体を表わし、式（XII），（XIII）又
   は（XIV）の基は正の電荷を有していてもよいか、又は
   この種の電荷を有する任意の脱プロトン化されていても
   よい形であってもよく、Ｒ³²は水素原子、メチル基、フ
   ェニル基、ナフチル基又は−（ＣＨ₂)_q−ＣＯＲ⁴¹を表
   わし、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素原子又はメチル基
   を表わし、 Ｒ³³及びＲ³⁴は水素原子、メチル基、ヒドロキシ基、シ
   アノ基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、フリル
   基、ピロリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチア
   ゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミ
   ダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，３−チアジアゾリ
   ル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，３−オ
   キサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、
   １，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリ
   ル基、テトラゾリル基、ピリミジニル基、ピリジル基、
   ピラジニル基又は−（ＣＨ₂)_q−ＣＯＯＲ⁴¹から選択さ
   れ、ｑ及びＲ⁴¹は、前記のものを表わすか、 又はＲ³³及びＲ³⁴は一緒に結合して、これらが結合して
   いる窒素原子と共にピロリジノ環、ピペリジン環、モル
   ホリン環又はヘキサヒドロアゼピン環を形成し、これら
   の環はベンゼン環に任意に融合していてよく、 又はＲ³²及びＲ³³は一緒に結合してこれらが結合してい
   る炭素原子及び窒素原子と共に５員又は６員の飽和環を
   形成し、これにベンゼン環が任意に融合していてもよ
   く、 Ｒ³⁵及びＲ³⁷は水素原子、メチル基、ベンジル基及び−
   （ＣＨ₂)_q−ＣＯＯＲ⁴¹から選択され、ｑは１〜６であ
   り、Ｒ⁴¹は水素原子又はメチル基を表わし、 Ｒ³⁶及びＲ³⁸は水素原子、メチル基、フェニル基、ナフ
   チル基、及びベンジル基から選択され、 又はＲ³⁶及びＲ³⁷は炭素鎖として結合して、これらが結
   合している窒素−炭素−窒素鎖と共に飽和又は部分不飽
   和の５員又は６員環を形成し、これにベンゼン環が任意
   に融合していてもよく、 環Ｙはピリジン環、ピリミジン環、オキサゾール環、チ
   アゾール環、イソキサゾール環、イソチアゾール環又は
   イミダゾール環を表わし、可能な場合にはその各々にベ
   ンゼン環、シクロペンタン環又はシクロヘキサン環が任
   意に融合していてよく、 Ｒ³⁹は水素原子、アミノ基、メチル基、エチル基、ｎ−
   プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基、（Ｃ
   _３〜６）シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペ
   ンチル基、シクロヘキシル基、アリル基、ブテ−３−エ
   ニル基、ブテ−４−エニル基、メトキシメチル基、２−
   メトキシエチル基、エトキシメチル基、−（ＣＨ₂)_q−
   ＣＯＯＲ⁴¹，−（ＣＨ₂)_q−ＣＯＮＨ₂,−（ＣＨ₂)_q−Ｓ
   （Ｏ）_ｓ−Ｒ⁴²又は−（ＣＨ₂)_q−ＮＨＣＯ−Ｒ⁴²を表
   わし、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素原子又はメチル基
   を表わし、ｓは０、１又は２であり、Ｒ⁴²はメチル基、
   エチル基、メトキシ基、エトキシ基又はｔ−ブトキシ基
   を表わすか、 又はＲ³⁹はアセチルメチル基、ベンゾイルメチル基、−
   ２−ヒドロキシエチル基、２−アミノエチル基、２−メ
   チルアミノエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、メ
   トキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポ
   キシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ベンジル
   基、２−フェネチル基、ベンゾイルオキシ基、２−フェ
   ノキシエチル基、（２−メトキシエトキシ）メチル基又
   は式：（ＣＨ₂)_n−Ｎ＝ＣＲ⁴³ＮＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵又は（ＣＨ₂)_n
   Ｃ（ＮＲ⁴³）ＮＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵（又はその互変異性体）を表わ
   し、ｎは１〜４であり、Ｒ⁴³，Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵は同一又は
   異なっていてよく、それぞれ水素原子又はメチル基を表
   わし、 Ｒ⁴⁰は水素原子又は弗素原子、塩素原子、臭素原子、ア
   ミノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
   基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基、カルボキシ基、メ
   トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシ
   基、エトキシ基、シアノ基、カルバモイル基、クロルメ
   チル基、ブルムメチル基、トリフルオルメチル基、２−
   クロルエチル基、アジドメチル基、アミノメチル基、２
   −アミノエチル基、（２−アミノエチルチオ）メチル
   基、アセチルアミノ基、アセチルアミノメチル基、２−
   アセチルアミノエチル基、アセトキシメチル基、２−ア
   セトキシエチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、フ
   リルチオ基、ピロリルチオ基、チエニルチオ基、チアゾ
   リルチオ基、イソチアゾリルチオ基、オキサゾリルチオ
   基、イソオキサゾリルチオ基、イミダゾリルチオ基、ピ
   ラゾリルチオ基、１，２，３−チアジアゾリルチオ基、
   １，２，４−チアジアゾリルチオ基、１，２，３−オキ
   サジアゾリルチオ基、１，２，４−オキサジアゾリルチ
   オ基、１，２，３−トリアゾリルチオ基、１，２，４−
   トリアゾリルチオ基、テトラゾリルチオ基、ピリミジニ
   ルチオ基、ピリジルチオ基及びピラジニルチオ基から選
   択された１個又は２個の置換基を表わし、 Ｒ³³，Ｒ³⁴，Ｒ³⁵，Ｒ³⁶，Ｒ³⁷，Ｒ³⁸，Ｒ³⁹又はＲ⁴⁰が
   独立しているか又はフェニル基又はナフチル基を含む場
   合、フェニル基又はナフチル基は、任意に弗素原子、塩
   素原子、臭素原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ
   基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、メチル基、メトキ
   シ基及びエトキシカルボニル基から選択された１個又は
   ２個の基によって置換されていてもよい］で示される特
   許請求の範囲第１項記載のセファロスポリン誘導体、及
   び式（Ｉ）の化合物が正の電荷を有さない場合にはその
   薬学的に認容性の酸付加塩及び式（Ｉ）の化合物がカル
   ボキシ基を有する場合には、その薬学的に認容性の塩基
   付加塩。 【請求項３】Ｘが硫黄原子であり、Ｒ^２が水素原子であ
   り、Ｒ^３がカルボキシ基であり、Ｒ^４が式（XIV）の基
   である、特許請求の請求範囲第１項又は第２項に記載の
   セファロスポリン誘導体。 【請求項４】Ｒ¹¹が２−アミノチアゾール−４−イルで
   ある、特許請求の範囲第３項に記載のセファロスポリン
   誘導体。 【請求項５】Ｒ¹²がメチル基、エチル基、ｉ−プロピル
   基、アリル基、プロパルギル基、シクロペンチル基、シ
   クロプロピルメチル基、２−クロルエチル基、２−ブロ
   ムエチル基、シアノメチル基、２−シアノエチル基、２
   −ヒドロキシエチル基、２−エトキシエチル基、ベンジ
   ル基又は式（XI）（式中ｎは０であり、Ｒ²⁹及びＲ³⁰は
   共に水素原子又はメチル基であるか、又は一緒に結合し
   て、これらが結合している炭素原子と共にシクロブチル
   環又はシクロペンチル環を形成し、Ｒ³¹は水素原子又は
   メトキシ基である）の基である、特許請求の範囲第３項
   又は第４項に記載のセファロスポリン誘導体。 【請求項６】Ｒ^４が式（XIV）（式中Ｙは任意のベンゼ
   ン環又はシクロペンタン環が融合していてもよいピリジ
   ン環、任意にベンゼン環が融合していてもよいピリミジ
   ン環、チアゾール環又はイソキサゾール環を表わす）の
   基である、特許請求の範囲第５項記載のセファロスポリ
   ン誘導体。 【請求項７】Ｒ³⁹がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
   基、ｉ−プロピル基、アリル基、カルバモイルメチル
   基、（２−アセチルアミノ）エチル基、メチルチオメチ
   ル基、２−ヒドロキシエチル基、２−アミノエチル基、
   ４−ニトロベンジル基、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ＝Ｃ（ＣＨ_３）
   ＮＨ_２又はＣＨ_２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２であり、Ｒ⁴⁰が水素
   原子、弗素原子、アミノ基、メチル基、メトキシ基又は
   カルバモイル基である、特許請求の範囲第６項記載のセ
   ファロスポリン誘導体。 【請求項８】次表に挙げた化合物の群から選択される、
   特許請求の範囲第１項記載のセファロスポリン誘導体及
   び、その薬学的に認容性の塩基付加塩： ［式中Ｘは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
   ィニル基（Ｒ又はＳ配置）を表わし、−Ｒ^１は式（V
   I）： （式中Ｒ¹¹は２−アミノチアゾール−４−イル基又は２
   −アミノオキサゾール−４−イル基を表わし、それぞれ
   弗素原子、塩素原子又は臭素原子によって５−位で任意
   に置換されていてもよく、又はＲ¹¹は５−アミノイソチ
   アゾール−３−イル基、５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル基、３−アミノピラゾール−５−
   イル基、３−アミノピラゾール−４−イル基、２−アミ
   ノピリミジニ−５−イル基、２−アミノピリジ−６−イ
   ル基、４−アミノピリミジニ−２−イル基、２−アミノ
   −１，３，４−チアジアゾール−５−イル基又は５−ア
   ミノ−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イ
   ル基を表わし、 Ｒ¹²は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、
   （Ｃ_３〜８）シクロアルキル基、（Ｃ_１〜３）アルキル
   （Ｃ_３〜６）シクロアルキル基、（Ｃ_３〜６）シクロア
   ルキル（Ｃ_１〜３）アルキル基、（Ｃ_３〜６）アルケニ
   ル基、（Ｃ_５〜８）シクロアルケニル基、（Ｃ_３〜６）
   アルキニル基、（Ｃ_２〜５）アルキルカルバモイル基、
   フェニルカルバモイル基、ベンジルカルバモイル基、ト
   リフェニルメチル基、（Ｃ_１〜３）ハロアルキル基、
   （Ｃ_２〜６）ヒドロキシアルキル基、（Ｃ_１〜４）アル
   コキシ（Ｃ_２〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルキル
   チオ（Ｃ_２〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルカンス
   ルフィニル（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アル
   カンスルホニル（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）
   アミノアルキル基、（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ（Ｃ
   _２〜６）アルキル基、（Ｃ_２〜８）ジアルキルアミノ
   （Ｃ_２〜６）アルキル基、（Ｃ_１〜５）シアノアルキル
   基、（Ｃ_１〜４）アジドアルキル基、（Ｃ_２〜５）ウレ
   イドアルキル基、３−アミノ−３−カルボキシプロピル
   基、２−（アミジノチオ）エチル基、２−（Ｎ−アミノ
   アミジノチオ）エチル基、テトラヒドロピラニ−２−イ
   ル基、チエタニ−３−イル基又は２−オキソテトラヒド
   ロフラニ−３−イル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ₂)_n−Ｒ¹³を表わし、式中ｎ
   は１〜４であり、Ｒ¹³はピペリジノ基、ピロリジノ基、
   モルホリノ基、ピペラジノ基又はＮ−メチルピペラジノ
   基を表わし、Ｒ¹³の各々は（Ｃ_１〜４）アルキル基、フ
   ェニル基又はベンジル基によって任意に置換されていて
   もよく、 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ₂)_m−Ｗ−Ｒ¹⁴を表わし、式
   中ｍは０〜３であり、Ｗは硫黄原子又は直接結合を表わ
   し、Ｒ¹⁴フェニル基又はピリジニオ（Ｃ_１〜４）アルキ
   レン基を表わすか又はＲ¹⁴はピリジル基、イミダゾリル
   基、１，３，４−チアジアゾリル基、テトラゾリル基、
   １−（Ｃ_１〜４）アルキルテトラゾリル基、チアゾリル
   基、イソチアゾリル基又はイソオキサゾリル基を表わ
   し、Ｗとの結合は炭素原子又は電荷を有さない窒素原子
   を介しており、 Ｒ¹⁴の各々は任意に（Ｃ_１〜４）アルキル基、アミノ
   基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ニ
   トロ基、（Ｃ_２〜５）アルコキシカルボニル基、シアノ
   基及びスルホ基から選択された１個又は２個の基によっ
   て可能な位置で置換されていてもよいか 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ₂)_n−ＣＯ−Ｒ¹⁵を表わし、
   式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹⁵は（Ｃ_１〜４）アルキル
   基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＯＲ¹⁶又は−（ＣＨ₂)_n−ＯＣＯ
   −Ｒ¹⁶を表わし、式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹⁶は水素原
   子、（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）ハロアルキ
   ル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−Ｇ−ＣＨ_２−Ｒ¹⁷を表わし、式中Ｇ
   はカルボニル基又は直接結合を表わし、Ｒ¹⁷はフタルイ
   ミド基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式： を表わし、式中Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は（Ｃ_１〜４）アル
   キル基を表わすか、又はＲ¹⁸は（Ｃ_１〜４）アルキル基
   を表わし、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は結合して（Ｃ_３〜６）炭素環
   式環を形成するか、又はＲ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は結合し
   て、１−アゾニア−４−アザビシクロ［２，２，２］オ
   クタン又は１−アゾニア−３，５，７−トリアザトリシ
   クロ［３，３，１，１³,⁷］デカンを形成するか、 又は−Ｒ¹²は式（Ｘ）： を表わし、式中ｐは１又は２であり、Ｒ²¹及びＲ²²は水
   素原子又は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わし、 又は−Ｒ¹²は式：−Ｐ（Ｏ）Ｒ²³Ｒ²⁴を表わし、式中Ｒ
   ²³はヒドロキシ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ基、（Ｃ
   _２〜８）ジアルキルアミノ基、フェノキシ基、フェニル
   アミノ基又はＲ¹³につき上記したものの１つを表わし、
   Ｒ²⁴は（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルコキ
   シ基、（Ｃ_２〜８）ジアルキルアミノ基、フェノキシ
   基、フェニルアミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、
   モルホリノ基、ピペラジノ基又はＮ−メチルピペラジノ
   基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）Ｒ²⁵Ｒ²⁶を表わし、
   式中Ｒ²⁵及びＲ²⁶はヒドロキシ基又は（Ｃ_１〜４）アル
   コキシ基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＨ（ＳＲ²⁷）ＣＯＯＲ²⁸を表わ
   し、式中Ｒ²⁷は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わし、Ｒ²⁸
   は水素原子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式（XI）： を表わし、式中ｍは０〜３であり、Ｒ²⁹は水素原子、
   （Ｃ_１〜３）アルキル基又はメチルチオ基を表わし、Ｒ
   ³⁰は水素原子、（Ｃ_１〜３）アルキル基、（Ｃ_３〜７）
   シクロアルキル基、シアノ基、カルボキシ基、（Ｃ
   _２〜５）カルボキシアルキル基又はメタンスルホニルア
   ミノ基又は、任意にアミノ基又はヒドロキシ基によって
   置換されていてもよいフェニル基を表わすか、又はＲ²⁹
   及びＲ³⁰は一緒に結合してこれらが結合している炭素原
   子と共に（Ｃ_３〜７）炭素環式環を形成し、Ｒ³¹はヒド
   ロキシ基、アミノ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ基、（Ｃ
   _１〜４）アルキルアミノ基、フェニルアミノ基、又は前
   記した式Ｒ¹³の基又は式ＮＨＯＲ³²の基を表わし、Ｒ³²
   は水素原子、（Ｃ_１〜４）アルキル基、フェニル基又は
   ベンジル基を表わし、Ｒ¹²がフェニル基を含みかつ他に
   記載しないかぎり、フェニル基はハロゲン原子、ヒドロ
   キシ基、アミノ基、カルボキシ基、ニトロ基、カルバモ
   イル基、シアノ基及びアミノメチル基から選択される１
   個又は２個の基によって任意に置換されていてよい）を
   表わし、 Ｒ^２は水素原子又はメトキシ基を表わし、 Ｒ^３はカルボキシ基又その生分解可能のエステルを表わ
   し、 Ｒ^４は式（XII）、（XIII）又は（XIV）： 又はその互変異性形を表わし、式（XII），（XIII）又
   は（XIV）の基は正の電荷を有していてもよいか、又は
   この種の電荷を有する任意の脱プロトン化されていても
   よい形であってもよく、Ｒ³²は水素原子、（Ｃ_１〜６）
   アルキル基、フェニル基、ナフチル基又は−（ＣＨ₂)_q
   −ＣＯＯＲ⁴¹を表わし、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素
   原子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、 Ｒ³³及びＲ³⁴は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、ヒ
   ドロキシ基、シアノ基、フェニル基、ナフチル基、フェ
   ニル（Ｃ_１〜６）アルキル基、ヘテロアリール基及び−
   （ＣＨ₂)_q−ＣＯＯＲ⁴¹から選択され、ｑ及びＲ⁴¹は前
   記のものを表わすか、 又はＲ³³及びＲ³⁴は一緒に結合して、これらが結合して
   いる窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、モル
   ホリン環又はヘキサヒドロアゼピン環を形成し、これら
   の環はベンゼン環に任意に融合していてよく、 又はＲ³²及びＲ³³は一緒に結合してこれらが結合してい
   る炭素原子及び窒素原子と共に５員又は６員の飽和環を
   形成し、これにベンゼン環が任意に融合していてもよ
   く、 Ｒ³⁵及びＲ³⁷は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、フ
   ェニル（Ｃ_１〜６）アルキル基及び−（ＣＨ₂)_q−ＣＯ
   ＯＲ⁴¹から選択され、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素原
   子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、 Ｒ³⁶及びＲ³⁸は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、フ
   ェニル基、ナフチル基及びフェニル（Ｃ_１〜６）アルキ
   ル基から選択され、 又はＲ³⁶及びＲ³⁷は炭素鎖として結合して、これらが結
   合している窒素−炭素−窒素鎖と共に飽和又は部分不飽
   和の５員又は６員環を形成し、これにベンゼン環が任意
   に融合していてもよく、 環Ｙはピリジン環、ピリミジン環、オキサゾール環、チ
   アゾール環、イソキサゾール環、イソチアゾール環又は
   イミダゾール環を表わし、可能な場合にはその各々にベ
   ンゼン環、シクロペンタン環又はシクロヘキサン環が任
   意に融合していてよく、 Ｒ³⁹は水素原子、アミノ基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、
   （Ｃ_３〜６）シクロアルキル基、（Ｃ_３〜６）アルケニ
   ル基、（Ｃ_２〜８）アルコキシアルキル基、−（ＣＨ₂)
   _q−ＣＯＯＲ⁴¹，−（ＣＨ₂)_q−ＣＯＮＨ_２，−（ＣＨ₂)
   _q−Ｓ（Ｏ）_ｓ−Ｒ⁴²又は−（ＣＨ₂)_q−ＮＨＣＯ−Ｒ⁴²
   を表わし、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素原子又は（Ｃ
   _１〜６）アルキル基を表わし、ｓは０、１又は２であ
   り、 Ｒ⁴²は（Ｃ_１〜６）アルキル基又は（Ｃ_１〜６）アルコ
   キシを表わすか、 又はＲ³⁹は（Ｃ_３〜８）アルカノイルメチル基、ベンゾ
   イルメチル基、（Ｃ_１〜６）１級ヒドロキシアルキル
   基、（Ｃ_１〜６）１級アミノアルキル基、（Ｃ_１〜４）
   アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル基、ジ
   （Ｃ_１〜４）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル基、
   （Ｃ_１〜６）アルコキシ基、（Ｃ_１〜６）アルキルアミ
   ノ基、フェニル（Ｃ_１〜６）アルキル基、フェニル（Ｃ
   _１〜６）アルコキシ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ（Ｃ
   _１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ（Ｃ
   _２〜４）アルコキシ（Ｃ_１〜４）アルキル基、又は式：
   （ＣＨ₂)_n−Ｎ＝ＣＲ⁴³ＮＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵又は（ＣＨ₂)_nＣ（Ｎ
   Ｒ⁴³)ＮＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵（又はその互変異性体）を表わし、ｎ
   は１〜４であり、Ｒ⁴³，Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵は同一又は異なっ
   ていてよく、それぞれ水素原子又は（Ｃ_１〜４）アルキ
   ル基を表わし、 Ｒ⁴⁰は水素原子又は、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ
   基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、カルボキシ基、（Ｃ
   _２〜６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ_１〜６）アルコ
   キシ基、シアノ基、カルバモイル基、（Ｃ_１〜６）ハロ
   アルキル基、（Ｃ_１〜６）アジドアルキル基、（Ｃ
   _１〜６）アミノアルキル基、（Ｃ_２〜４）アミノアルキ
   ルチオ（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）アルカノ
   イルアミノ基、（Ｃ_２〜６）アルカノイルアミノ（Ｃ
   _１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）アルカノイルオキシ
   （Ｃ_１〜４）アルキル基、ベンジル基、ベンジルオキシ
   基及びヘテロアリールチオ基から選択された１個又は２
   個の置換基を表わし、 Ｒ³³，Ｒ³⁴，Ｒ³⁵，Ｒ³⁶，Ｒ³⁷，Ｒ³⁸，Ｒ³⁹又はＲ⁴⁰が
   独立しているか又はフェニル基又はナフチル基を含む場
   合、フェニル基又はナフチル基は、任意にハロゲン原
   子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ
   基、カルバモイル基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、（Ｃ
   _１〜６）アルコキシ基及び（Ｃ_２〜５）アルコキシカル
   バモイル基から選択された１個又は２個の基によって置
   換されていてもよく、Ｒ³³又はＲ³⁴がヘテロアリール基
   を表わすか又はＲ⁴⁰がヘテロアリールチオ基を表わす場
   合、ヘテロアリール環は酸素原子、窒素原子及び硫黄原
   子から選択された１個、２個又は３個のヘテロ原子を含
   む５員又は６員環を表わす］で示されるセファロスポリ
   ン誘導体、及び式Ｉの化合物が正の電荷を有さない場合
   にはその薬学的に認容性の酸付加塩及び式Ｉの化合物が
   カルボキシ基を有する場合にはその薬学的に認容性の塩
   基付加塩を製造する方法において、式（XVIII）： ［式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＸは前記のものを表わす］
   の化合物のアミノ基を、炭素原子に基Ｒ⁵⁰（Ｒ⁵⁰は置換
   可能の基を表わす）を有する活性化されたＣ＝Ｃ又はＣ
   ＝Ｎ結合に付加反応させ、生成物からＨＲ⁵⁰を除去し、
   次いで式（Ｉ）の化合物が遊離塩基又は双性イオンの形
   で得られかつ塩が所望の場合には、遊離塩基又は双性イ
   オンの形の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に認容性の陰イ
   オンを生じる酸と反応させるか、又は式（Ｉ）の化合物
   がカルボキシ基を有する場合には、薬学的に認容性の陰
   イオンを生じる塩基と反応させることを特徴とする、セ
   ファロスポリン誘導体の製法。 【請求項１０】式（Ｉ）： ［式中Ｘは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
   ィニル基（Ｒ又はＳ配置）を表わし、−Ｒ^１は式（V
   I）： （式中Ｒ¹¹は２−アミノチアゾール−４−イル基又は２
   −アミノオキサゾール−４−イル基を表わし、それぞれ
   弗素原子、塩素原子又は臭素原子によって５−位で任意
   に置換されていてもよく、又はＲ¹¹は５−アミノイソチ
   アゾール−３−イル基、５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル基、３−アミノピラゾール−３−
   イル基、３−アミノピラゾール−４−イル基、２−アミ
   ノピリミジニ−５−イル基、２−アミノピリジ−６−イ
   ル基、４−アミノピリミジニ−２−イル基、２−アミノ
   −１，３，４−チアジアゾール−５−イル基又は５−ア
   ミノ−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イ
   ル基を表わし、 Ｒ¹²は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、
   （Ｃ_３〜８）シクロアルキル基、（Ｃ_１〜３）アルキル
   （Ｃ_３〜６）シクロアルキル基、（Ｃ_３〜６）シクロア
   ルキル（Ｃ_１〜３）アルキル基、（Ｃ_３〜６）アルケニ
   ル基、（Ｃ_５〜８）シクロアルケニル基、（Ｃ_３〜６）
   アルキニル基、（Ｃ_２〜５）アルキルカルバモイル基、
   フェニルカルバモイル基、ベンジルカルバモイル基、ト
   リフェニルメチル基、（Ｃ_１〜３）ハロアルキル基、
   （Ｃ_２〜６）ヒドロキシアルキル基、（Ｃ_１〜４）アル
   コキシ（Ｃ_２〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルキル
   チオ（Ｃ_２〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルカンス
   ルフィニル（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アル
   カンスルホニル（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）
   アミノアルキル基、（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ（Ｃ
   _２〜６）アルキル基、（Ｃ_２〜８）ジアルキルアミノ
   （Ｃ_２〜６）アルキル基、（Ｃ_１〜５）シアノアルキル
   基、（Ｃ_１〜４）アジドアルキル基、（Ｃ_２〜５）ウレ
   イドアルキル基、３−アミノ−３−カルボキシプロピル
   基、２−（アミジノチオ）エチル基、２−（Ｎ−アミノ
   アミジノチオ）エチル基、テトラヒドロピラニ−２−イ
   ル基、チエタニ−３−イル基又は２−オキソテトラヒド
   ロフラニ−３−イル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ₂)_n−Ｒ¹³を表わし、式中ｎ
   は１〜４であり、Ｒ¹³はピペリジノ基、ピロリジノ基、
   モルホリノ基、ピペラジノ基又はＮ−メチルピペラジノ
   基を表わし、Ｒ¹³の各々は（Ｃ_１〜４）アルキル基、フ
   ェニル基又はベンジル基によって任意に置換されていて
   もよく、 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ₂)_m−Ｗ−Ｒ¹⁴を表わし、式
   中ｍは０〜３であり、Ｗは硫黄原子又は直接結合を表わ
   し、Ｒ¹⁴はフェニル基又はピリジニオ（Ｃ_１〜４）アル
   キレン基を表わすか又はＲ¹⁴はピリジル基、イミダゾリ
   ル基、１，３，４−チアジアゾリル基、テトラゾリル
   基、１−（Ｃ_１〜４）アルキルテトラゾリル基、チアゾ
   リル基、イソチアゾリル基又はイソオキサゾリル基を表
   わし、Ｗとの結合は炭素原子又は電荷を有さない窒素原
   子を介しており、Ｒ¹⁴の各々は任意に（Ｃ_１〜４）アル
   キル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カル
   バモイル基、ニトロ基、（Ｃ_２〜５）アルコキシカルボ
   ニル基、シアノ基及びスルホ基から選択された１個又は
   ２個の基によって可能な位置で置換されていてもよい
   か、又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ₂)_n−ＣＯ−Ｒ¹⁵を表わ
   し、式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹⁵は（Ｃ_１〜４）アルキ
   ル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＯＲ¹⁶又は−（ＣＨ₂)_n−ＯＣＯ
   −Ｒ¹⁶を表わし、式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹⁶は水素原
   子、（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）ハロアルキ
   ル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−Ｇ−ＣＨ_２−Ｒ¹⁷を表わし、式中Ｇ
   はカルボニル基又は直接結合を表わし、Ｒ¹⁷はフタルイ
   ミド基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式： を表わし、式中Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は（Ｃ_１〜４）アル
   キル基を表わすか、又はＲ¹⁸は（Ｃ_１〜４）アルキル基
   を表わし、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は結合して（Ｃ_３〜６）炭素環
   式環を形成するか、又はＲ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は結合し
   て、１−アゾニア−４−アザビシクロ［２，２，２，］
   オクタン又は１−アゾニア−３，５，７−トリアザトリ
   シクロ［３，３，１，１³，⁷］デカンを形成するか、 又は−Ｒ¹²は式（Ｘ）： を表わし、式中ｐは１又は２であり、Ｒ²¹及びＲ²²は水
   素原子又は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わし、 又は−Ｒ¹²は式：−Ｐ（Ｏ）Ｒ²³Ｒ²⁴を表わし、式中Ｒ
   ²³はヒドロキシ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ基、（Ｃ
   _２〜８）ジアルキルアミノ基、フェノキシ基、フェニル
   アミノ基又はＲ¹³につき上記したものの１つを表わし、
   Ｒ²⁴は（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルコキ
   シ基、（Ｃ_２〜８）ジアルキルアミノ基、フェノキシ
   基、フェニルアミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、
   モルホリノ基、ピペラジノ基又はＮ−メチルピペラジノ
   基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）Ｒ²⁵Ｒ²⁶を表わし、
   式中Ｒ²⁵及びＲ²⁶はヒドロキシ基又は（Ｃ_１〜４）アル
   コキシ基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＨ（ＳＲ²⁷)ＣＯＯＲ²⁸を表わ
   し、式中Ｒ²⁷は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わし、Ｒ²⁸
   は水素原子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式（XI）： を表わし、式中ｍは０〜３であり、Ｒ²⁹は水素原子、
   （Ｃ_１〜３）アルキル基又はメチルチオ基を表わし、Ｒ
   ³⁰は水素原子、（Ｃ_１〜３）アルキル基、（Ｃ_３〜７）
   シクロアルキル基、シアノ基、カルボキシ基、（Ｃ
   _２〜５）カルボキシアルキル基又はメタンスルホニルア
   ミノ基又は、任意にアミノ基又はヒドロキシ基によって
   置換されていてもよいフェニル基を表わすか、又はＲ²⁹
   及びＲ³⁰は一緒に結合してこれらが結合している炭素原
   子と共に（Ｃ_３〜７）炭素環式環を形成し、Ｒ³¹はヒド
   ロキシ基、アミノ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ基、（Ｃ
   _１〜４）アルキルアミノ基、フェニルアミノ基、又は前
   記した式Ｒ¹³の基又は式ＮＨＯＲ³²の基を表わし、Ｒ³²
   は水素原子、（Ｃ_１〜４）アルキル基、フェニル基又は
   ベンジル基を表わし、 Ｒ¹²がフェニル基を含みかつ他に記載しないかぎり、フ
   ェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カ
   ルボキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、シアノ基及び
   アミノメチル基から選択される１個又は２個の基によっ
   て任意に置換されていてよい）を表わし、 Ｒ^２は水素原子又はメトキシ基を表わし、 Ｒ^３はカルボキシ基又はその生分解可能のエステルを表
   わし、 Ｒ^４は式（XII），（(XIII）又は（XIV）： 又はその互変異性形を表わし、式（XII），（XIII）又
   は（XIV）の基は正の電荷を有していてもよいか、又は
   この種の電荷を有する任意の脱プロトン化されていても
   よい形であってもよく、Ｒ³²は水素原子、（Ｃ_１〜６）
   アルキル基、フェニル基、ナフチル基又は−（ＣＨ₂)_q
   −ＣＯＯＲ⁴¹を表わし、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素
   原子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、 Ｒ³³及びＲ³⁴は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、ヒ
   ドロキシ基、シアノ基、フェニル基、ナフチル基、フェ
   ニル（Ｃ_１〜６）アルキル基、ヘテロアリール基及び−
   （ＣＨ₂)_q−ＣＯＯＲ⁴¹から選択され、ｑ及びＲ⁴¹は前
   記のものを表わすか、 又はＲ³³及びＲ³⁴は一緒に結合して、これらが結合して
   いる窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、モル
   ホリン環又はヘキサヒドロアゼピン環を形成し、これら
   の環はベンゼン環に任意に融合していてよく、 又はＲ³²及びＲ³³は一緒に結合してこれらが結合してい
   る炭素原子及び窒素原子と共に５員又は６員の飽和環を
   形成し、これにベンゼン環が任意に融合していてもよ
   く、 Ｒ³⁵及びＲ³⁷は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、フ
   ェニル（Ｃ_１〜６）アルキル基及び−（ＣＨ₂)_qＣＯＯ
   Ｒ⁴¹から選択され、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素原子
   又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、 Ｒ³⁶及びＲ³⁸は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、フ
   ェニル基、ナフチル基、及びフェニル（Ｃ_１〜６）アル
   キル基から選択され、 又はＲ³⁶及びＲ³⁷は炭素鎖として結合して、これらが結
   合している窒素−炭素−窒素鎖と共に飽和又は部分不飽
   和の５員又は６員環を形成し、これにベンゼン環が任意
   に融合していてもよく、 環Ｙはピリジン環、ピリミジン環、オキサゾール環、チ
   アゾール環、イソキサゾール環、イソチアゾール環又は
   イミダゾール環を表わし、可能な場合にはその各々にベ
   ンゼン環、シクロペンタン環又はシクロヘキサン環が任
   意に融合していてよく、 Ｒ³⁹は水素原子、アミノ基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、
   （Ｃ_３〜６）シクロアルキル基、（Ｃ_３〜６）アルケニ
   ル基、（Ｃ_２〜８）アルコキシアルキル基、−（ＣＨ₂)
   _q−ＣＯＯＲ⁴¹，−（ＣＨ₂)_q−ＣＯＮＨ_２，−（ＣＨ₂)
   _q−Ｓ（Ｏ）_ｓ−Ｒ⁴²又は−（ＣＨ₂)_q−ＮＨＣＯ−Ｒ⁴²
   を表わし、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素原子又は（Ｃ
   _１〜６）アルキル基を表わし、ｓは０、１又は２であ
   り、Ｒ⁴²は（Ｃ_１〜６）アルキル基又は（Ｃ_１〜６）ア
   ルコキシを表わすか、又はＲ³⁹は（Ｃ_３〜８）アルカノ
   イルメチル基、ベンゾイルメチル基、（Ｃ_１〜６）１級
   ヒドロキシアルキル基、（Ｃ_１〜６）１級アミノアルキ
   ル基、（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキ
   ル基、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アル
   キル基、（Ｃ_１〜６）アルコキシ基、（Ｃ_１〜６）アル
   キルアミノ基、フェニル（Ｃ_１〜６）アルキル基、フェ
   ニル（Ｃ_１〜６）アルコキシ基、（Ｃ_１〜４）アルコキ
   シ（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ
   （Ｃ_２〜４）アルコキシ（Ｃ_１〜４）アルキル基、又は
   式：（ＣＨ₂)_n−Ｎ＝ＣＲ⁴³ＮＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵又は（ＣＨ₂)_nＣ
   （ＮＲ⁴³)ＮＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵（又はその互変異性体）を表わ
   し、ｎは１〜４であり、Ｒ⁴³，Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵は同一又は
   異なっていてよく、それぞれ水素原子又は（Ｃ_１〜４）
   アルキル基を表わし、 Ｒ⁴⁰は水素原子又は、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ
   基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、カルボキシ基、（Ｃ
   _２〜６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ_１〜６）アルコ
   キシ基、シアノ基、カルバモイル基、（Ｃ_１〜６）ハロ
   アルキル基、（Ｃ_１〜６）アジドアルキル基、（Ｃ
   _１〜６）アミノアルキル基、（Ｃ_２〜４）アミノアルキ
   ルチオ（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）アルカノ
   イルアミノ基、（Ｃ_２〜６）アルカノイルアミノ（Ｃ
   _１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）アルカノイルオキシ
   （Ｃ_１〜４）アルキル基、ベンジル基、ベンジルオキシ
   基及びヘテロアリールチオ基から選択された１個又は２
   個の置換基を表わし、 Ｒ³³，Ｒ³⁴，Ｒ³⁵，Ｒ³⁶，Ｒ³⁷，Ｒ³⁸，Ｒ³⁹又はＲ⁴⁰が
   独立しているか又はフェニル基又はナフチル基を含む場
   合、フェニル基又はナフチル基は、任意にハロゲン原
   子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ
   基、カルバモイル基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、（Ｃ
   _１〜６）アルコキシ基及び（Ｃ_２〜５）アルコキシカル
   バモイル基から選択された１個又は２個の基によって置
   換されていてもよく、Ｒ³³又はＲ³⁴がヘテロアリール基
   を表わすか又はＲ⁴⁰がヘテロアリールチオ基を表わす場
   合、ヘテロアリール環は酸素原子、窒素原子及び硫黄原
   子から選択された１個、２個又は３個のヘテロ原子を含
   む５員又は６員環を表わす］で示される、カルボキシ基
   及び／又はアミノ基を含むセファロスポリン誘導体、及
   び式Ｉの化合物が正の電荷を有さない場合にはその薬学
   的に認容性の酸付加塩及び式Ｉの化合物がカルボキシ基
   を有する場合にはその薬学的に認容性の塩基付加塩を製
   造する方法において、適当な水素原子の代りに保護基を
   有する相応する化合物を脱保護し、 次いで式（Ｉ）の化合物が遊離塩基又は双性イオンの形
   で得られかつ塩が所望の場合には、遊離塩基又は双性イ
   オンの形の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に認容性の陰イ
   オンを生じる酸と反応させるか、又は式（Ｉ）の化合物
   がカルボキシ基を有する場合には、薬学的に認容性の陰
   イオンを生じる塩基と反応させることを特徴とする、セ
   ファロスポリン誘導体の製法。 【請求項１１】式（Ｉ）： ［式中Ｘはスルフィニル基（Ｒ又はＳ配置）を表わし、
   −Ｒ^１は式（VI）： （式中Ｒ¹¹は２−アミノチアゾール−４−イル基又は２
   −アミノオキサゾール−４−イル基を表わし、それぞれ
   弗素原子、塩素原子又は臭素原子によって５−位で任意
   に置換されていてもよく、又はＲ¹¹は５−アミノイソチ
   アゾール−３−イル基、５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル基、３−アミノピラゾール−５−
   イル基、３−アミノピラゾール−４−イル基、２−アミ
   ノピリミジニ−５−イル基、２−アミノピリジ−６−イ
   ル基、４−アミノピリミジニ−２−イル基、２−アミノ
   −１，３，４−チアジアゾール−５−イル基又は５−ア
   ミノ−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イ
   ル基を表わし、 Ｒ¹²は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、
   （Ｃ_３〜８）シクロアルキル基、（Ｃ_１〜３）アルキル
   （Ｃ_３〜６）シクロアルキル基、（Ｃ_３〜６）シクロア
   ルキル（Ｃ_１〜３）アルキル基、（Ｃ_３〜６）アルケニ
   ル基、（Ｃ_５〜８）シクロアルケニル基、（Ｃ_３〜６）
   アルキニル基、（Ｃ_２〜５）アルキルカルバモイル基、
   フェニルカルバモイル基、ベンジルカルバモイル基、ト
   リフェニルメチル基、（Ｃ_１〜３）ハロアルキル基（Ｃ
   _２〜６）ヒドロキシアルキル基、（Ｃ_１〜４）アルコキ
   シ（Ｃ_２〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルキルチオ
   （Ｃ_２〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルカンスルフ
   ィニル（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルカン
   スルホニル（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）アミ
   ノアルキル基、（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ
   （Ｃ_２〜６）アルキル基、（Ｃ_２〜８）ジアルキルアミ
   ノ（Ｃ_２〜６）アルキル基、（Ｃ_１〜５）シアノアルキ
   ル基、（Ｃ_１〜４）アジドアルキル基、（Ｃ_２〜５）ウ
   レイドアルキル基、３−アミノ−３−カルボキシプロピ
   ル基、２−（アミジノチオ）エチル基、２−（Ｎ−アミ
   ノアミジノチオ）エチル基、テトラヒドロピラニ−２−
   イル基、チエタニ−３−イル基又は２−オキソテトラヒ
   ドロフラニ−３−イル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ₂)_n−Ｒ¹³を表わし、式中ｎ
   は１〜４であり、Ｒ¹³はピペリジノ基、ピロリジノ基、
   モルホリノ基、ピペラジノ基又はＮ−メチルピペラジノ
   基を表わし、Ｒ¹³の各々は（Ｃ_１〜４）アルキル基、フ
   ェニル基又はベンジル基によって任意に置換されていて
   もよく、 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ₂)_m−Ｗ−Ｒ¹⁴を表わし、式
   中ｍは０〜３であり、Ｗは硫黄原子又は直接結合を表わ
   し、Ｒ¹⁴はフェニル基又はピリジニオ（Ｃ_１〜４）アル
   キレン基を表わすか又はＲ¹⁴はピリジル基、イミダゾリ
   ル基、１，３，４−チアジアゾリル基、テトラゾリル
   基、１−（Ｃ_１〜４）アルキルテトラゾリル基、チアゾ
   リル基、イソチアゾリル基又はイソオキサゾリル基を表
   わし、Ｗとの結合は炭素原子又は電荷を有さない窒素原
   子を介しており、Ｒ¹⁴の各々は任意に（Ｃ_１〜４）アル
   キル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カル
   バモイル基、ニトロ基、（Ｃ_２〜５）アルコキシカルボ
   ニル基、シアノ基及びスルホ基から選択された１個又は
   ２個の基によって可能な位置で置換されていてもよいか 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ₂)_n−ＣＯ−Ｒ¹⁵を表わし、
   式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹⁵は（Ｃ_１〜４）アルキル
   基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＯＲ¹⁶又は−（ＣＨ₂)_n−ＯＣＯ
   −Ｒ¹⁶を表わし、式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹⁶は水素原
   子、（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）ハロアルキ
   ル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−Ｇ−ＣＨ_２−Ｒ¹⁷を表わし、式中Ｇ
   はカルボニル基又は直接結合を表わし、Ｒ¹⁷はフタルイ
   ミド基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式： を表わし、式中Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は（Ｃ_１〜４）アル
   キル基を表わすか、又はＲ¹⁸は（Ｃ_１〜４）アルキル基
   を表わし、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は結合して（Ｃ_３〜６）炭素環
   式環を形成するか、又はＲ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は結合し
   て、１−アゾニア−４−アザビシクロ［２，２，２］オ
   クタン又は１−アゾニア−３，５，７−トリアザトリシ
   クロ［３，３，１，１³,⁷］デカンを形成するか、 又は−Ｒ¹²は式（Ｘ）： を表わし、式中ｐは１又は２であり、Ｒ²¹及びＲ²²は水
   素原子又は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わし、 又は−Ｒ¹²は式：−Ｐ（Ｏ）Ｒ²³Ｒ²⁴を表わし、式中Ｒ
   ²³はヒドロキシ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ基、（Ｃ
   _２〜８）ジアルキルアミノ基、フェノキシ基、フェニル
   アミノ基又はＲ¹³につき上記したものの１つを表わし、
   Ｒ²⁴は（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルコキ
   シ基、（Ｃ_２〜８）ジアルキルアミノ基、フェノキシ
   基、フェニルアミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、
   モルホリノ基、ピペラジノ基又はＮ−メチルピペラジノ
   基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＨ₂Ｐ（Ｏ）Ｒ²⁵Ｒ²⁶を表わし、
   式中Ｒ²⁵及びＲ²⁶はヒドロキシ基又は（Ｃ_１〜４）アル
   コキシ基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＨ（ＳＲ²⁷）ＣＯＯＲ²⁸を表わ
   し、式中Ｒ²⁷は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わし、Ｒ²⁸
   は水素原子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式（XI）： を表わし、式中ｍは０〜３であり、Ｒ²⁹は水素原子、
   （Ｃ_１〜３）アルキル基又はメチルチオ基を表わし、Ｒ
   ³⁰は水素原子、（Ｃ_１〜３）アルキル基、（Ｃ_３〜７）
   シクロアルキル基、シアノ基、カルボキシ基、（Ｃ
   _２〜５）カルボキシアルキル基又はメタンスルホニルア
   ミノ基又は、任意にアミノ基又はヒドロキシ基によって
   置換されていてもよいフェニル基を表わすか、又はＲ²⁹
   及びＲ³⁰は一緒に結合してこれらが結合している炭素原
   子と共に（Ｃ_３〜７）炭素環式環を形成し、Ｒ³¹はヒド
   ロキシ基、アミノ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ基、（Ｃ
   _１〜４）アルキルアミノ基、フェニルアミノ基、又は前
   記した式Ｒ¹³の基又は式ＮＨＯＲ³²の基を表わし、Ｒ³²
   は水素原子、（Ｃ_１〜４）アルキル基、フェニル基又は
   ベンジル基を表わし、Ｒ¹²がフェニル基を含みかつ他に
   記載しないかぎり、フェニル基はハロゲン原子、ヒドロ
   キシ基、アミノ基、カルボキシ基、ニトロ基、カルバモ
   イル基、シアノ基及びアミノメチル基から選択される１
   個又は２個の基によって任意に置換されていてよい）を
   表わし、 Ｒ^２は水素原子又はメトキシ基を表わし、 Ｒ^３はカルボキシ基又はその生分解可能のエステルを表
   わし、 Ｒ^４は式（XII），（XIII）又は（XIV）： 又はその互変異性形を表わし、式（XII），（XIII）又
   は（XIV）の基は正の電荷を有していてもよいか、又は
   この種の電荷を有する任意の脱プロトン化されていても
   よい形であってもよく、Ｒ³²は水素原子、（Ｃ_１〜６）
   アルキル基、フェニル基、ナフチル基又は−（ＣＨ₂)_q
   −ＣＯＯＲ⁴¹を表わし、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素
   原子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、 Ｒ³³及びＲ³⁴は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、ヒ
   ドロキシ基、シアノ基、フェニル基、ナフチル基、フェ
   ニル（Ｃ_１〜６）アルキル基、ヘテロアリール基及び−
   （ＣＨ₂)_q−ＣＯＯＲ⁴¹から選択され、ｑ及びＲ⁴¹は前
   記のものを表わすか、 又はＲ³³及びＲ³⁴は一緒に結合して、これらが結合して
   いる窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、モル
   ホリン環又はヘキサヒドロアゼピン環を形成し、これら
   の環はベンゼン環に任意に融合していてよく、 又はＲ³²及びＲ³³は一緒に結合してこれらが結合してい
   る炭素原子及び窒素原子と共に５員又は６員の飽和環を
   形成し、これにベンゼン環が任意に融合していてもよ
   く、 Ｒ³⁵及びＲ³⁷は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、フ
   ェニル（Ｃ_１〜６）アルキル基及び−（ＣＨ₂)_q−ＣＯ
   ＯＲ⁴¹から選択され、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素原
   子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、 Ｒ³⁶及びＲ³⁸は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、フ
   ェニル基、ナフチル基、及びフェニル（Ｃ_１〜６）アル
   キル基から選択され、 又はＲ³⁶及びＲ³⁷は炭素鎖として結合して、これらが結
   合している窒素−炭素−窒素鎖と共に飽和又は部分不飽
   和の５員又は６員環を形成し、これにベンゼン環が任意
   に融合していてもよく、 環Ｙはピリジン環、ピリミジン環、オキサゾール環、チ
   アゾール環、イソキサゾール環、イソチアゾール環又は
   イミダゾール環を表わし、可能な場合にはその各々にベ
   ンゼン環、シクロペンタン環又はシクロヘキサン環が任
   意に融合していてよく、 Ｒ³⁹は水素原子、アミノ基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、
   （Ｃ_３〜６）シクロアルキル基、（Ｃ_３〜６）アルケニ
   ル基、（Ｃ_２〜８）アルコキシアルキル基、−（ＣＨ₂)
   _q−ＣＯＯＲ⁴¹，−（ＣＨ₂)_q−ＣＯＮＨ_２，−（ＣＨ₂)
   _q−Ｓ（Ｏ）_ｓ−Ｒ⁴²又は−（ＣＨ₂)_q−ＮＨＣＯ−Ｒ⁴²
   を表わし、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素原子又は（Ｃ
   _１〜６）アルキル基を表わし、ｓは０、１又は２であ
   り、Ｒ⁴²は（Ｃ_１〜６）アルキル基又は（Ｃ_１〜６）ア
   ルコキシを表わすか、 又はＲ³⁹は（Ｃ_３〜８）アルカノイルメチル基、ベンゾ
   イルメチル基、（Ｃ_１〜６）１級ヒドロキシアルキル
   基、（Ｃ_１〜６）１級アミノアルキル基、（Ｃ_１〜４）
   アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル基、ジ
   （Ｃ_１〜４）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル基、
   （Ｃ_１〜６）アルコキシ基、（Ｃ_１〜６）アルキルアミ
   ノ基、フェニル（Ｃ_１〜６）アルキル基、フェニル（Ｃ
   _１〜６）アルコキシ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ（Ｃ
   _１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ（Ｃ
   _２〜４）アルコキシ（Ｃ_１〜４）アルキル基、又は式：
   （ＣＨ₂)_n−Ｎ＝ＣＲ⁴³ＮＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵又は（ＣＨ₂)_nＣ（Ｎ
   Ｒ⁴³）ＮＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵（又はその互変異性体）を表わし、ｎ
   は１〜４であり、Ｒ⁴³，Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵は同一又は異なっ
   ていてよく、それぞれ水素原子又は（Ｃ_１〜４）アルキ
   ル基を表わし、 Ｒ⁴⁰は水素原子又は、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ
   基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、カルボキシ基、（Ｃ
   _２〜６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ_１〜６）アルコ
   キシ基、シアノ基、カルバモイル基、（Ｃ_１〜６）ハロ
   アルキル基、（Ｃ_１〜６）アジドアルキル基、（Ｃ
   _１〜６）アミノアルキル基、（Ｃ_２〜４）アミノアルキ
   ルチオ（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）アルカノ
   イルアミノ基、（Ｃ_２〜６）アルカノイルアミノ（Ｃ
   _１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）アルカノイルオキシ
   （Ｃ_１〜４）アルキル基、ベンジル基、ベンジルオキシ
   基及びヘテロアリールチオ基から選択された１個又は２
   個の置換基を表わし、 Ｒ³³，Ｒ³⁴，Ｒ³⁵，Ｒ³⁶，Ｒ³⁷，Ｒ³⁸，Ｒ³⁹又はＲ⁴⁰が
   独立しているか又はフェニル基又はナフチル基を含む場
   合、フェニル基又はナフチル基は、任意にハロゲン原
   子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ
   基、カルバモイル基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、（Ｃ
   _１〜６）アルコキシ基及び（Ｃ_２〜５）アルコキシカル
   バモイル基から選択された１個又は２個の基によって置
   換されていてもよく、Ｒ³³又はＲ³⁴がヘテロアリール基
   を表わすか又はＲ⁴⁰がヘテロアリールチオ基を表わす場
   合、ヘテロアリール環は酸素原子、窒素原子及び硫黄原
   子から選択された１個、２個又は３個のヘテロ原子を含
   む５員又は６員環を表わす］で示されるセファロスポリ
   ン誘導体、及び式Ｉの化合物が正の電荷を有さない場合
   にはその薬学的に認容性の酸付加塩及び式Ｉの化合物が
   カルボキシ基を有する場合にはその薬学的に認容性の塩
   基付加塩を製造する方法において、Ｘが硫黄原子を表わ
   す式（Ｉ）に相応する化合物を酸化し、 次いで式（Ｉ）の化合物が遊離塩基又は双性イオンの形
   で得られかつ塩が所望の場合には、遊離塩基又は双性イ
   オンの形の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に認容性の陰イ
   オンを生じる酸と反応させるか、又は式（Ｉ）の化合物
   がカルボキシ基を有する場合には、薬学的に認容性の陰
   イオンを生じる塩基と反応させることを特徴とする、セ
   ファロスポリン誘導体の製法。 【請求項１２】式（Ｉ）： ［式中Ｘは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
   ィニル基（Ｒ又はＳ配置）を表わし、−Ｒ^１は式（Ｖ
   Ｉ）： （式中Ｒ¹¹は２−アミノチアゾール−４−イル基又は２
   −アミノオキサゾール−４−イル基を表わし、それぞれ
   弗素原子、塩素原子又は臭素原子によって５−位で任意
   に置換されていてもよく、又はＲ¹¹は５−アミノイソチ
   アゾール−３−イル基、５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル基、３−アミノピラゾール−５−
   イル基、３−アミノピラゾール−４−イル基、２−アミ
   ノピリミジニ−５−イル基、２−アミノピリジ−６−イ
   ル基、４−アミノピリミジニ−２−イル基、２−アミノ
   −１，３，４−チアジアゾール−５−イル基又は５−ア
   ミノ−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イ
   ル基を表わし、 Ｒ¹²は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、
   （Ｃ_３〜８）シクロアルキル基、（Ｃ_１〜３）アルキル
   （Ｃ_３〜６）シクロアルキル基、（Ｃ_３〜６）シクロア
   ルキル（Ｃ_１〜３）アルキル基、（Ｃ_３〜６）アルケニ
   ル基、（Ｃ_５〜８）シクロアルケニル基、（Ｃ_３〜６）
   アルキニル基、（Ｃ_２〜５）アルキルカルバモイル基、
   フェニルカルバモイル基、ベンジルカルバモイル基、ト
   リフェニルメチル基、（Ｃ_１〜３）ハロアルキル基、
   （Ｃ_２〜６）ヒドロキシアルキル基、（Ｃ_１〜４）アル
   コキシ（Ｃ_２〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルキル
   チオ（Ｃ_２〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルカンス
   ルフィニル（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アル
   カンスルホニル（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）
   アミノアルキル基、（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ（Ｃ
   _２〜６）アルキル基、（Ｃ_２〜８）ジアルキルアミノ
   （Ｃ_２〜６）アルキル基、（Ｃ_１〜５）シアノアルキル
   基、（Ｃ_１〜４）アジドアルキル基、（Ｃ_２〜５）ウレ
   イドアルキル基、３−アミノ−３−カルボキシプロピル
   基、２−（アミジノチオ）エチル基、２−（Ｎ−アミノ
   アミジノチオ）エチル基、テトラヒドロピラニ−２−イ
   ル基、チエタニ−３−イル基又は２−オキソテトラヒド
   ロフラニ−３−イル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ¹³を表わし、式中
   ｎは１〜４であり、Ｒ¹³はピペリジノ基、ピロリジノ
   基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はＮ−メチルピペラ
   ジノ基を表わし、Ｒ¹³の各々は（Ｃ_１〜４）アルキル
   基、フェニル基又はベンジル基によって任意に置換され
   ていてもよく、 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗ−Ｒ¹⁴を表わし、
   式中ｍは０〜３であり、Ｗは硫黄原子又は直接結合を表
   わし、Ｒ¹⁴はフェニル基又はピリジニオ（Ｃ_１〜４）ア
   ルキレン基を表わすか又はＲ¹⁴はピリジル基、イミダゾ
   リル基、１，３，４−チアジアゾリル基、テトラゾリル
   基、１−（Ｃ_１〜４）アルキルテトラゾリル基、チアゾ
   リル基、イソチアゾリル基又はイソオキサゾリル基を表
   わし、Ｗとの結合は炭素原子又は電荷を有さない窒素原
   子を介しており、Ｒ¹⁴の各々は任意に（Ｃ_１〜４）アル
   キル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カル
   バモイル基、ニトロ基、（Ｃ_２〜５）アルコキシカルボ
   ニル基、シアノ基及びスルホ基から選択された１個又は
   ２個の基によって可能な位置で置換されていてもよいか 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ−Ｒ¹⁵を表わ
   し、式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹⁵は（Ｃ_１〜４）アルキ
   ル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＯＲ¹⁶又は−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＣ
   Ｏ−Ｒ¹⁶を表わし、式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹⁶は水素
   原子、（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）ハロアル
   キル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−Ｇ−ＣＨ_２−Ｒ¹⁷を表わし、式中Ｇ
   はカルボニル基又は直接結合を表わし、Ｒ¹⁷はフタルイ
   ミド基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式： を表わし、式中Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は（Ｃ_１〜４）アル
   キル基を表わすか、又はＲ¹⁸は（Ｃ_１〜４）アルキル基
   を表わし、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は結合して（Ｃ_３〜６）炭素環
   式環を形成するか、又はＲ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は結合し
   て、１−アゾニア−４−アザビシクロ［２，２，２］オ
   クタン又は１−アゾニア−３，５，７−トリアザトリシ
   クロ［３，３，１，１^3,7］デカンを形成するか、 又は−Ｒ¹²は式（Ｘ）： を表わし、式中ｐは１又は２であり、Ｒ²¹及びＲ²²は水
   素原子又は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わし、 又は−Ｒ¹²は式：−Ｐ（Ｏ）Ｒ²³Ｒ²⁴を表わし、式中Ｒ
   ²³はヒドロキシ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ基、（Ｃ
   _２〜８）ジアルキルアミノ基、フェノキシ基、フェニル
   アミノ基又はＲ¹³につき上記したものの１つを表わし、
   Ｒ²⁴は（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルコキ
   シ基、（Ｃ_２〜８）ジアルキルアミノ基、フェノキシ
   基、フェニルアミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、
   モルホリノ基、ピペラジノ基又はＮ−メチルピペラジノ
   基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）Ｒ²⁵Ｒ²⁶を表わし、
   式中Ｒ²⁵及びＲ²⁶はヒドロキシ基又は（Ｃ_１〜４）アル
   コキシ基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＨ（ＳＲ²⁷）ＣＯＯＲ²⁸を表わ
   し、式中Ｒ²⁷は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わし、Ｒ²⁸
   は水素原子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式（XI）： を表わし、式中ｍは０〜３であり、Ｒ²⁹は水素原子、
   （Ｃ_１〜３）アルキル基又はメチルチオ基を表わし、Ｒ
   ³⁰は水素原子、（Ｃ_１〜３）アルキル基、（Ｃ_３〜７）
   シクロアルキル基、シアノ基、カルボキシ基、（Ｃ
   _２〜５）カルボキシアルキル基又はメタンスルホニルア
   ミノ基又は、任意にアミノ基又はヒドロキシ基によって
   置換されていてもよいフェニル基を表わすか、又はＲ²⁹
   およびＲ³⁰は一緒に結合してこれらが結合している炭素
   原子と共に（Ｃ_３〜７）炭素環式環を形成し、Ｒ³¹はヒ
   ドロキシ基、アミノ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ基、
   （Ｃ_１〜４）アルキルアミノ基、フェニルアミノ基、又
   は前記した式Ｒ¹³の基又は式ＮＨＯＲ³²の基を表わし、
   Ｒ³²は水素原子、（Ｃ_１〜４）アルキル基、フェニル基
   又はベンジル基を表わし、 Ｒ¹²がフェニル基を含みかつ他に記載しないかぎり、フ
   ェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カ
   ルボキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、シアノ基及び
   アミノメチル基から選択される１個又は２個の基によっ
   て任意に置換されていてよい）を表わし、 Ｒ^２は水素原子又はメトキシ基を表わし、 Ｒ^３はカルボキシ基又はその生分解能のエステルを表わ
   し、 Ｒ^４は式（ＸIV）： 又はその互変異性形を表わし、式（ＸIV）の基は正の電
   荷を有していてもよいか、又はこの種の電荷を有する任
   意の脱プロトン化されていてもよい形であってもよく、 環Ｙはピリジン環、ピリミジン環、オキサゾール環、チ
   アゾール環、イソキサゾール環、イソチアゾール環又は
   イミダゾール環を表わし、可能な場合にはその各々にベ
   ンゼン環、シクロペンタン環又はシクロヘキサン環が任
   意に融合していてよく、 Ｒ³⁹は式：（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ＝ＣＲ⁴³ＮＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵（又は
   その互変異性体）を表わし、ｎは１〜４であり、Ｒ⁴³，
   Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵は同一又は異なっていてよく、それぞれ水
   素原子又は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わし、 Ｒ⁴⁰は水素原子又は、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ
   基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、カルボキシ基、（Ｃ
   _２〜６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ_１〜６）アルコ
   キシ基、シアノ基、カルバモイル基、（Ｃ_１〜６）ハロ
   アルキル基、（Ｃ_１〜６）アジドアルキル基、（Ｃ
   _１〜６）アミノアルキル基、（Ｃ_２〜４）アミノアルキ
   ルチオ（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）アルカノ
   イルアミノ基、（Ｃ_２〜６）アルカノイルアミノ（Ｃ
   _１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）アルカノイルオキシ
   （Ｃ_１〜４）アルキル基、ベンジル基、ベンジルオキシ
   基及びヘテロアリールチオ基から選択された１個又は２
   個の置換基を表わし、Ｒ³⁹又はＲ⁴⁰が独立しているか又
   はフェニル基又はナフチル基を含む場合、フェニル基又
   はナフチル基は、任意にハロゲン原子、ニトロ基、シア
   ノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、
   （Ｃ_１〜６）アルキル基、（Ｃ_１〜６）アルコキシ基及
   び（Ｃ_２〜５）アルコキシカルバモイル基から選択され
   た１個又は２個の基によって置換されていてもよく、Ｒ
   ⁴⁰がヘテロアリールチオ基を表わす場合、ヘテロアリー
   ル環は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択された
   １個、２個又は３個のヘテロ原子を含む５員又は６員環
   を表わす］で示されるセファロスポリン誘導体、及び式
   Ｉの化合物が正の電荷を有さない場合にはその薬学的に
   認容性の酸付加塩及び式Ｉの化合物がカルボキシ基を有
   する場合にはその薬学的に認容性の塩基付加塩を製造す
   る方法において、Ｒ^４が式（ＸIV）［式中Ｒ³⁹は、式：
   （ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ_２を表わす］を表わす式（Ｉ）の化
   合物を、式：Ｒ³⁴Ｒ⁵⁰Ｃ＝ＮＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵［式中Ｒ³⁴は水素
   原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、ヒドロキシ基、シアノ
   基、フェニル基、ナフチル基、フェニル（Ｃ_１〜６）ア
   ルキル基、ヘテロアリール基及び−（ＣＨ_２）ｑ−ＣＯ
   ＯＲ⁴¹から選択され、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素原
   子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、Ｒ⁵⁰は置換可
   能の基を表わし、Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵は前記したものを表わ
   す］の化合物と反応させ、生成物からＨＲ⁵⁰を除去し、 次いで式（Ｉ）の化合物が遊離塩基又は双性イオンの形
   で得られかつ塩が所望の場合には、遊離塩基又は双性イ
   オンの形の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に認容性の陰イ
   オンを生じる酸と反応させるか、又は式（Ｉ）の化合物
   がカルボキシ基を有する場合には、薬学的に認容性の陰
   イオンを生じる塩基と反応させることを特徴とする、セ
   ファロスポリン誘導体の製法。 【請求項１３】式（Ｉ）： ［式中Ｘは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
   ィニル基（Ｒ又はＳ配置）を表わし、−Ｒ^１は式（V
   I）： （式中Ｒ¹¹は２−アミノチアゾール−４−イル基又は２
   −アミノオキサゾール−４−イル基を表わし、それぞれ
   弗素原子、塩素原子又は臭素原子によって５−位で任意
   に置換されていてもよく、又はＲ¹¹は５−アミノイソチ
   アゾール−３−イル基、５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル基、３−アミノピラゾール−５−
   イル基、３−アミノピラゾール−４−イル基、２−アミ
   ノピリミジニ−５−イル基、２−アミノピリジ−６−イ
   ル基、４−アミノピリミジニ−２−イル基、２−アミノ
   −１，３，４−チアジアゾール−５−イル基又は５−ア
   ミノ−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イ
   ル基を表わし、 Ｒ¹²は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、
   （Ｃ_３〜８）シクロアルキル基、（Ｃ_１〜３）アルキル
   （Ｃ_３〜６）シクロアルキル基、（Ｃ_３〜６）シクロア
   ルキル（Ｃ_１〜３）アルキル基、（Ｃ_３〜６）アルケニ
   ル基、（Ｃ_５〜８）シクロアルケニル基、（Ｃ_３〜６）
   アルキニル基、（Ｃ_２〜５）アルキルカルバモイル基、
   フェニルカルバモイル基、ベンジルカルバモイル基、ト
   リフェニルメチル基、（Ｃ_１〜３）ハロアルキル基、
   （Ｃ_２〜６）ヒドロキシアルキル基、（Ｃ_１〜４）アル
   コキシ（Ｃ_２〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルキル
   チオ（Ｃ_２〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルカンス
   ルフィニル（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アル
   カンスルホニル（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）
   アミノアルキル基、（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ（Ｃ
   _２〜６）アルキル基、（Ｃ_２〜８）ジアルキルアミノ
   （Ｃ_２〜６）アルキル基、（Ｃ_１〜５）シアノアルキル
   基、（Ｃ_１〜４）アジドアルキル基、（Ｃ_２〜５）ウレ
   イドアルキル基、３−アミノ−３−カルボキシプロピル
   基、２−（アミジノチオ）エチル基、２−（Ｎ−アミノ
   アミジノチオ）エチル基、テトラヒドロピラニ−２−イ
   ル基、チエタニ−３−イル基又は２−オキソテトラヒド
   ロフラニ−３−イル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ¹³を表わし、式中
   ｎは１〜４であり、Ｒ¹³はピペリジノ基、ピロリジノ
   基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はＮ−メチルピペラ
   ジノ基を表わし、Ｒ¹³の各々は（Ｃ_１〜４）アルキル
   基、フェニル基又はベンジル基によって任意に置換され
   ていてもよく、 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗ−Ｒ¹⁴を表わし、
   式中ｍは０〜３であり、Ｗは硫黄原子又は直接結合を表
   わし、Ｒ¹⁴はフェニル基又はピリジニオ（Ｃ_１〜４）ア
   ルキレン基を表わすか又はＲ¹⁴はピリジル基、イミダゾ
   リル基、１，３，４−チアジアゾリル基、テトラゾリル
   基、１−（Ｃ_１〜４）アルキルテトラゾリル基、チアゾ
   リル基、イソチアゾリル基又はイソオキサゾリル基を表
   わし、Ｗとの結合は炭素原子又は電荷を有さない窒素原
   子を介しており、Ｒ¹⁴の各々は任意に（Ｃ_１〜４）アル
   キル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カル
   バモイル基、ニトロ基、（Ｃ_２〜５）アルコキシカルボ
   ニル基、シアノ基及びスルホ基から選択された１個又は
   ２個の基によって可能な位置で置換されていてもよい
   か、又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ−Ｒ¹⁵を表
   わし、式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹⁵は（Ｃ_１〜４）アル
   キル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＯＲ¹⁶又は−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＣ
   Ｏ−Ｒ¹⁶を表わし、式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹⁶は水素
   原子、（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）ハロアル
   キル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−Ｇ−ＣＨ_２−Ｒ¹⁷を表わし、式中Ｇ
   はカルボニル基又は直接結合を表わし、Ｒ¹⁷はフタルイ
   ミド基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式： を表わし、式中Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は（Ｃ_１〜４）アル
   キル基を表わすか、又はＲ¹⁸は（Ｃ_１〜４）アルキル基
   を表わし、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は結合して（Ｃ_３〜６）炭素環
   式環を形成するか、又はＲ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は結合し
   て、１−アゾニア−４−アザビシクロ［２，２，２］オ
   クタン又は１−アゾニア−３，５，７−トリアザトリシ
   クロ［３，３，１，１^3,7］デカンを形成するか、 又は−Ｒ¹²は式（Ｘ）： を表わし、式中ｐは１又は２であり、Ｒ²¹及びＲ²²は水
   素原子又は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わし、 又は−Ｒ¹²は式：−Ｐ（Ｏ）Ｒ²³Ｒ²⁴を表わし、式中Ｒ
   ²³はヒドロキシ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ基、（Ｃ
   _２〜８）ジアルキルアミノ基、フェノキシ基、フェニル
   アミノ基又はＲ¹³につき上記したものの１つを表わし、
   Ｒ²⁴は（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルコキ
   シ基、（Ｃ_２〜８）ジアルキルアミノ基、フェノキシ
   基、フェニルアミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、
   モルホリノ基、ピペラジノ基又はＮ−メチルピペラジノ
   基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）Ｒ²⁵Ｒ²⁶を表わし、
   式中Ｒ²⁵及びＲ²⁶はヒドロキシ基又は（Ｃ_１〜４）アル
   コキシ基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＨ（ＳＲ²⁷）ＣＯＯＲ²⁸を表わ
   し、式中Ｒ²⁷は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わし、Ｒ²⁸
   は水素原子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式（XI）： を表わし、式中ｍは０〜３であり、Ｒ²⁹は水素原子、
   （Ｃ_１〜３）アルキル基又はメチルチオ基を表わし、Ｒ
   ³⁰は水素原子、（Ｃ_１〜３）アルキル基、（Ｃ_３〜７）
   シクロアルキル基、シアノ基、カルボキシ基、（Ｃ
   _２〜５）カルボキシアルキル基又はメタンスルホニルア
   ミノ基又は、任意にアミノ基又はヒドロキシ基によって
   置換されていてもよいフェニル基を表わすか、又はＲ²⁹
   及びＲ³⁰は一緒に結合してこれらが結合している炭素原
   子と共に（Ｃ_３〜７）炭素環式環を形成し、Ｒ³¹はヒド
   ロキシ基、アミノ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ基、（Ｃ
   _１〜４）アルキルアミノ基、フェニルアミノ基又は前記
   した式Ｒ¹³の基又は式ＮＨＯＲ³²の基を表わし、Ｒ³²は
   水素原子、（Ｃ_１〜４）アルキル基、フェニル基又はベ
   ンジル基を表わし、 Ｒ¹²がフェニル基を含みかつ他に記載しないかぎり、フ
   ェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カ
   ルボキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、シアノ基及び
   アミノメチル基から選択される１個又は２個の基によっ
   て任意に置換されていてよい）を表わし、 Ｒ^２は水素原子又はメトキシ基を表わし、 Ｒ^３はカルボキシ基又はその生分解可能のエステルを表
   わし、 Ｒ^４は式（XII），（ＸIII）又は（ＸIV）： 又はその互変異性形を表わし、式（XII），（ＸIII）又
   は（ＸIV）の基は正の電荷を有していてもよいか、又は
   この種の電荷を有する任意の脱プロトン化されていても
   よい形であってもよく、Ｒ³²は水素原子、（Ｃ_１〜６）
   アルキル基、フェニル基、ナフチル基又は−（ＣＨ_２）
   _ｑ−ＣＯＯＲ⁴¹を表わし、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水
   素原子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、 Ｒ³³及びＲ³⁴は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、ヒ
   ドロキシ基、シアノ基、フェニル基、ナフチル基、フェ
   ニル（Ｃ_１〜６）アルキル基、ヘテロアリール基及び−
   （ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＯＲ⁴¹から選択され、ｑ及びＲ⁴¹は
   前記のものを表わすか、 又はＲ³³及びＲ³⁴は一緒に結合して、これらが結合して
   いる窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、モル
   ホリン環又はヘキサヒドロアゼピン環を形成し、これら
   の環はベンゼン環に任意に融合していてよく、 又はＲ³²及びＲ³³は一緒に結合してこれらが結合してい
   る炭素原子及び窒素原子と共に５員又は６員の飽和環を
   形成し、これにベンゼン環が任意に融合していてもよ
   く、 Ｒ³⁵及びＲ³⁷は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、フ
   ェニル（Ｃ_１〜６）アルキル基及び−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ
   ＯＯＲ⁴¹から選択され、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素
   原子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、 Ｒ³⁶及びＲ³⁸は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、フ
   ェニル基、ナフチル基及びフェニル（Ｃ_１〜６）アルキ
   ル基から選択され、 又はＲ³⁶及びＲ³⁷は炭素鎖として結合して、これらが結
   合している窒素−炭素−窒素鎖と共に飽和又は部分下飽
   和の５員又は６員環を形成し、これにベンゼン環が任意
   に融合していてもよく、環Ｙはピリジン環、ピリミジン
   環、オキサゾール環、チアゾール環、イソキサゾール
   環、イソチアゾール環又はイミダゾール環を表わし、可
   能な場合にはその各々にベンゼン環、シクロペンタン環
   又はシクロヘキサン環が任意に融合していてよく、 Ｒ³⁹は水素原子、アミノ基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、
   （Ｃ_３〜６）シクロアルキル基、（Ｃ_３〜６）アルケニ
   ル基、（Ｃ_２〜８）アルコキシアルキル基、−（Ｃ
   Ｈ_２）_ｑ−ＣＯＯＲ⁴¹，−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＮＨ_２，
   −（ＣＨ_２）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_ｓ−Ｒ⁴²又は−（ＣＨ_２）_ｑ
   −ＮＨＣＯ−Ｒ⁴²を表わし、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は
   水素原子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、ｓは
   ０、１又は２であり、Ｒ⁴²は（Ｃ_１〜６）アルキル基又
   は（Ｃ_１〜６）アルコキシを表わすか、 又はＲ³⁹は（Ｃ_３〜８）アルカノイルメチル基、ベンゾ
   イルメチル基、（Ｃ_１〜６）１級ヒドロキシアルキル
   基、（Ｃ_１〜６）１級アミノアルキル基、（Ｃ_１〜４）
   アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル基、ジ
   （Ｃ_１〜４）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル基、
   （Ｃ_１〜６）アルコキシ基、（Ｃ_１〜６）アルキルアミ
   ノ基、フェニル（Ｃ_１〜６）アルキル基、フェニル（Ｃ
   _１〜６）アルコキシ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ（Ｃ
   _１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ（Ｃ
   _２〜４）アルコキシ（Ｃ_１〜４）アルキル基、又は式：
   （ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ＝ＣＲ⁴³ＮＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵又は（ＣＨ_２）_ｎ
   Ｃ（ＮＲ⁴³）ＮＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵（又はその互変異性体）を表わ
   し、ｎは１〜４であり、Ｒ⁴³，Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵は同一又は
   異なっていてよく、それぞれ水素原子又は（Ｃ_１〜４）
   アルキル基を表わし、 Ｒ⁴⁰は水素原子又は、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ
   基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、カルボキシ基、（Ｃ
   _２〜６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ_１〜６）アルコ
   キシ基、シアノ基、カルバモイル基、（Ｃ_１〜６）ハロ
   アルキル基、（Ｃ_１〜６）アジドアルキル基、（Ｃ
   _１〜６）アミノアルキル基、（Ｃ_２〜４）アミノアルキ
   ルチオ（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）アルカノ
   イルアミノ基、（Ｃ_２〜６）アルカノイルアミノ（Ｃ
   _１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）アルカノイルオキシ
   （Ｃ_１〜４）アルキル基、ベンジル基、ベンジルオキシ
   基及びヘテロアリールチオ基から選択された１個又は２
   個の置換基を表わし、Ｒ³³，Ｒ³⁴，Ｒ³⁵，Ｒ³⁶，Ｒ³⁷，
   Ｒ³⁸，Ｒ³⁹又はＲ⁴⁰が独立しているか又はフェニル基又
   はナフチル基を含む場合、フェニル基又はナフチル基
   は、任意にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボ
   キシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、（Ｃ_１〜６）
   アルキル基、（Ｃ_１〜６）アルコキシ基及び
   （Ｃ_２〜５）アルコキシカルバモイル基から選択された
   １個又は２個の基によって置換されていてもよく、Ｒ³³
   又はＲ³⁴がヘテロアリール基を表わすか又はＲ⁴⁰がヘテ
   ロアリールチオ基を表わす場合、ヘテロアリール環は酸
   素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択された１個、２
   個又は３個のヘテロ原子を含む５員又は６員環を表わ
   す］で示されるセファロスポリン誘導体、及び式Ｉの化
   合物が正の電荷を有さない場合にはその薬学的に認容性
   の酸付加塩及び式Ｉの化合物がカルボキシ基を有する場
   合にはその薬学的に認容性の塩基付加塩を製造する方法
   において、式（ＸIX）： ［式中Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＸは前記のものを表わす］
   の化合物を、式：Ｒ⁵¹−ＯＨ（式中Ｒ⁵¹は式VIの基を表
   わす）の酸又はその活性化された誘導体でアシル化し、
   次いで式（Ｉ）の化合物が遊離塩基又は双性イオンの形
   で得られかつ塩が所望の場合には、遊離塩基又は双性イ
   オンの形の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に認容性の陰イ
   オンを生じる酸と反応させるか、又は式（Ｉ）の化合物
   がカルボキシ基を有する場合には、薬学的に認容性の陰
   イオンを生じる塩基と反応させることを特徴とする、セ
   ファロスポリン誘導体の製法。 【請求項１４】式（Ｉ）： ［式中Ｘは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
   ィニル基（Ｒ又はＳ配置）を表わし、−Ｒ^１は式（V
   I）： （式中Ｒ¹¹は２−アミノチアゾール−４−イル基又は２
   −アミノオキサゾール−４−イル基を表わし、それぞれ
   弗素原子、塩素原子又は臭素原子によって５−位で任意
   に置換されていてもよく、又はＲ¹¹は５−アミノイソチ
   アゾール−３−イル基、５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル基、３−アミノピラゾール−５−
   イル基、３−アミノピラゾール−４−イル基、２−アミ
   ノピリミジニ−５−イル基、２−アミノピリジ−６−イ
   ル基、４−アミノピリミジニ−２−イル基、２−アミノ
   −１，３，４−チアジアゾール−５−イル基又は５−ア
   ミノ−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イ
   ル基を表わし、Ｒ¹²は、（Ｃ_１〜６）アルキル基、（Ｃ
   _３〜８）シクロアルキル基、（Ｃ_１〜３）アルキル（Ｃ
   _３〜６）シクロアルキル基、（Ｃ_３〜６）シクロアルキ
   ル（Ｃ_１〜３）アルキル基、（Ｃ_３〜６）アルケニル
   基、（Ｃ_５〜８）シクロアルケニル基、（Ｃ_３〜６）ア
   ルキニル基、（Ｃ_２〜５）アルキルカルバモイル基、フ
   ェニルカルバモイル基、ベンジルカルバモイル基、トリ
   フェニルメチル基、（Ｃ_１〜３）ハロアルキル基、（Ｃ
   _２〜６）ヒドロキシアルキル基、（Ｃ_１〜４）アルコキ
   シ（Ｃ_２〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルキルチオ
   （Ｃ_２〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルカンスルフ
   ィニル（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルカン
   スルホニル（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）アミ
   ノアルキル基、（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ
   （Ｃ_２〜６）アルキル基、（Ｃ_２〜８）ジアルキルアミ
   ノ（Ｃ_２〜６）アルキル基、（Ｃ_１〜５）シアノアルキ
   ル基、（Ｃ_１〜４）アジドアルキル基、（Ｃ_２〜５）ウ
   レイドアルキル基、３−アミノ−３−カルボキシプロピ
   ル基、２−（アミジノチオ）エチル基、２−（Ｎ−アミ
   ノアミジノチオ）エチル基、テトラヒドロピラニ−２−
   イル基、チエタニ−３−イル基又は２−オキソテトラヒ
   ドロフラニ−３−イル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ¹³を表わし、式中
   ｎは１〜４であり、Ｒ¹³はピペリジノ基、ピロリジノ
   基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はＮ−メチルピペラ
   ジノ基を表わし、Ｒ¹³の各々は（Ｃ_１〜４）アルキル
   基、フェニル基又はベンジル基によって任意に置換され
   ていてもよく、 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗ−Ｒ¹⁴を表わし、
   式中ｍは０〜３であり、Ｗは硫黄原子又は直接結合を表
   わし、Ｒ¹⁴はフェニル基又はピリジニオ（Ｃ_１〜４）ア
   ルキレン基を表わすか又はＲ¹⁴はピリジル基、イミダゾ
   リル基、１，３，４−チアジアゾリル基、テトラゾリル
   基、１−（Ｃ_１〜４）アルキルテトラゾリル基、チアゾ
   リル基、イソチアゾリル基又はイソオキサゾリル基を表
   わし、Ｗとの結合は炭素原子又は電荷を有さない窒素原
   子を介しており、Ｒ¹⁴の各々は任意に（Ｃ_１〜４）アル
   キル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カル
   バモイル基、ニトロ基、（Ｃ_２〜５）アルコキシカルボ
   ニル基、シアノ基及びスルホ基から選択された１個又は
   ２個の基によって可能な位置で置換されていてもよい
   か、又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ−Ｒ¹⁵を表
   わし、式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹⁵は（Ｃ_１〜４）アル
   キル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＯＲ¹⁶又は−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＣ
   Ｏ−Ｒ¹⁶を表わし、式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹⁶は水素
   原子、（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）ハロアル
   キル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−Ｇ−ＣＨ_２−Ｒ¹⁷を表わし、式中Ｇ
   はカルボニル基又は直接結合を表わし、Ｒ¹⁷はフタルイ
   ミド基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式： を表わし、式中Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は（Ｃ_１〜４）アル
   キル基を表わすか、又はＲ¹⁸は（Ｃ_１〜４）アルキル基
   を表わし、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は結合して（Ｃ_３〜６）炭素環
   式環を形成するか、又はＲ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は結合し
   て、１−アゾニア−４−アザビシクロ［２，２，２］オ
   クタン又は１−アゾニア−３，５，７−トリアザトリシ
   クロ［３，３，１，１^3,7］デカンを形成するか、 又は−Ｒ¹²は式（Ｘ）： を表わし、式中ｐは１又は２であり、Ｒ²¹及びＲ²²は水
   素原子又は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わし、 又は−Ｒ¹²は式：−Ｐ（Ｏ）Ｒ²³Ｒ²⁴を表わし、式中Ｒ
   ²³はヒドロキシ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ基、（Ｃ
   _２〜８）ジアルキルアミノ基、フェノキシ基、フェニル
   アミノ基又はＲ¹³につき上記したものの１つを表わし、
   Ｒ²⁴は（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルコキ
   シ基、（Ｃ_２〜８）ジアルキルアミノ基、フェノキシ
   基、フェニルアミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、
   モルホリノ基、ピペラジノ基又はＮ−メチルピペラジノ
   基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）Ｒ²⁵Ｒ²⁶を表わし、
   式中Ｒ²⁵及びＲ²⁶はヒドロキシ基又は（Ｃ_１〜４）アル
   コキシ基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＨ（ＳＲ²⁷）ＣＯＯＲ²⁸を表わ
   し、式中Ｒ²⁷は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わし、Ｒ²⁸
   は水素原子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式（XI）： を表わし、式中ｍは０〜３であり、Ｒ²⁹は水素原子、
   （Ｃ_１〜３）アルキル基又はメチルチオ基を表わし、Ｒ
   ³⁰は水素原子、（Ｃ_１〜３）アルキル基、（Ｃ_３〜７）
   シクロアルキル基、シアノ基、カルボキシ基、（Ｃ
   _２〜５）カルボキシアルキル基又はメタンスルホニルア
   ミノ基又は、任意にアミノ基又はヒドロキシ基によって
   置換されていてもよいフェニル基を表わすか、又はＲ²⁹
   及びＲ³⁰は一緒に結合してこれらが結合している炭素原
   子と共に（Ｃ_３〜７）炭素環式環を形成し、Ｒ³¹はヒド
   ロキシ基、アミノ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ基、（Ｃ
   _１〜４）アルキルアミノ基、フェニルアミノ基又は前記
   した式Ｒ¹³の基又は式ＮＨＯＲ³²の基を表わし、Ｒ³²は
   水素原子、（Ｃ_１〜４）アルキル基、フェニル基又はベ
   ンジル基を表わし、 Ｒ¹²がフェニル基を含みかつ他に記載しないかぎり、フ
   ェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カ
   ルボキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、シアノ基及び
   アミノメチル基から選択される１個又は２個の基によっ
   て任意に置換されていてよい）を表わし、 Ｒ^２は水素原子又はメトキシ基を表わし、 Ｒ^３はカルボキシ基又はその生分解可能のエステルを表
   わし、 Ｒ^４は式（XII），（ＸIII）又は（ＸIV）： 又はその互変異性形を表わし、式（XII），（ＸIII）又
   は（ＸIV）の基は正の電荷を有していてもよいか、又は
   この種の電荷を有する任意の脱プロトン化されていても
   よい形であってもよく、Ｒ³²は水素原子、（Ｃ_１〜６）
   アルキル基、フェニル基、ナフチル基又は−（ＣＨ_２）
   _ｑ−ＣＯＯＲ⁴¹を表わし、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水
   素原子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、 Ｒ³³及びＲ³⁴は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、ヒ
   ドロキシ基、シアノ基、フェニル基、ナフチル基、フェ
   ニル（Ｃ_１〜６）アルキル基、ヘテロアリール基及び−
   （ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＯＲ⁴¹から選択され、ｑ及びＲ⁴¹は
   前記のものを表わすか、 又はＲ³³及びＲ³⁴は一緒に結合して、これらが結合して
   いる窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、モル
   ホリン環又はヘキサヒドロアゼピン環を形成し、これら
   の環はベンゼン環に任意に融合していてよく、 又はＲ^３２及びＲ³³は一緒に結合してこれらが結合して
   いる炭素原子及び窒素原子と共に５員又は６員の飽和環
   を形成し、これにベンゼン環に任意に融合していてもよ
   く、 Ｒ³⁵及びＲ³⁷は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、フ
   ェニル（Ｃ_１〜６）アルキル基及び−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ
   ＯＯＲ⁴¹から選択され、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素
   原子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、 Ｒ³⁶及びＲ³⁸は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、フ
   ェニル基、ナフチル基及びフェニル（Ｃ_１〜６）アルキ
   ル基から選択され、 又はＲ³⁶及びＲ³⁷は炭素鎖として結合して、これらが結
   合している窒素−炭素−窒素鎖と共に飽和又は部分下飽
   和の５員又は６員環を形成し、これにベンゼン環が任意
   に融合していてもよく、環Ｙはピリジン環、ピリミジン
   環、オキサゾール環、チアゾール環、イソキサゾール
   環、イソチアゾール環又はイミダゾール環を表わし、可
   能な場合にはその各々にベンゼン環、シクロペンタン環
   又はシクロヘキサン環が任意に融合していてよく、 Ｒ³⁹は水素原子、アミノ基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、
   （Ｃ_３〜６）シクロアルキル基、（Ｃ_３〜６）アルケニ
   ル基、（Ｃ_２〜８）アルコキシアルキル基、−（Ｃ
   Ｈ_２）_ｑ−ＣＯＯＲ⁴¹，−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＮＨ_２，
   −（ＣＨ_２）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_ｓ−Ｒ⁴²又は−（ＣＨ_２）_ｑ
   −ＮＨＣＯ−Ｒ⁴²を表わし、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は
   水素原子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、ｓは
   ０、１又は２であり、 Ｒ⁴²は（Ｃ_１〜６）アルキル基又は（Ｃ_１〜６）アルコ
   キシを表わすか、 又はＲ³⁹は（Ｃ_３〜８）アルカノイルメチル基、ベンゾ
   イルメチル基、（Ｃ_１〜６）１級ヒドロキシアルキル
   基、（Ｃ_１〜６）１級アミノアルキル基、（Ｃ_１〜４）
   アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル基、ジ
   （Ｃ_１〜４）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル基、
   （Ｃ_１〜６）アルコキシ基、（Ｃ_１〜６）アルキルアミ
   ノ基、フェニル（Ｃ_１〜６）アルキル基、フェニル（Ｃ
   _１〜６）アルコキシ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ（Ｃ
   _１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ（Ｃ
   _２〜４）アルコキシ（Ｃ_１〜４）アルキル基、又は式：
   （ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ＝ＣＲ⁴³ＮＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵又は（ＣＨ_２）_ｎ
   Ｃ（ＮＲ⁴³）ＮＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵（又はその互変異性体）を表わ
   し、ｎは１〜４であり、Ｒ⁴³，Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵は同一又は
   異なっていてよく、それぞれ水素原子又は（Ｃ_１〜４）
   アルキル基を表わし、 Ｒ⁴⁰は水素原子又は、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ
   基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、カルボキシ基、（Ｃ
   _２〜６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ_１〜６）アルコ
   キシ基、シアノ基、カルバモイル基、（Ｃ_１〜６）ハロ
   アルキル基、（Ｃ_１〜６）アジドアルキル基、（Ｃ
   _１〜６）アミノアルキル基、（Ｃ_２〜４）アミノアルキ
   ルチオ（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）アルカノ
   イルアミノ基、（Ｃ_２〜６）アルカノイルアミノ（Ｃ
   _１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）アルカノイルオキシ
   （Ｃ_１〜４）アルキル基、ベンジル基、ベンジルオキシ
   基及びヘテロアリールチオ基から選択された１個又は２
   個の置換基を表わし、 Ｒ³³，Ｒ³⁴，Ｒ³⁵，Ｒ³⁶，Ｒ³⁷，Ｒ³⁸，Ｒ³⁹又はＲ⁴⁰が
   独立しているか又はフェニル基又はナフチル基を含む場
   合、フェニル基又はナフチル基は、任意にハロゲン原
   子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ
   基、カルバモイル基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、（Ｃ
   _１〜６）アルコキシ基及び（Ｃ_２〜５）アルコキシカル
   バモイル基から選択された１個又は２個の基によって置
   換されていてもよく、Ｒ³³又はＲ³⁴がヘテロアリール基
   を表わすか又はＲ⁴⁰がヘテロアリールチオ基を表わす場
   合、ヘテロアリール環は酸素原子、窒素原子及び硫黄原
   子から選択された１個、２個又は３個のヘテロ原子を含
   む５員又は６員環を表わす］で示されるセファロスポリ
   ン誘導体、及び式Ｉの化合物が正の電荷を有さない場合
   にはその薬学的に認容性の酸付加塩及び式Ｉの化合物が
   カルボキシ基を有する場合にはその薬学的に認容性の塩
   基付加塩を製造する方法において、式（Ｉ）［式中Ｒ^１
   はＲ¹²が水素原子を表わす式（VI）の基を表わす］の化
   合物を、式Ｒ⁵⁰−Ｒ⁵²（式中Ｒ⁵⁰は置換可能の基を表わ
   し、Ｒ⁵²は水素原子以外のＲ¹²の１つを表わす）の化合
   物と反応させ、次いで式（Ｉ）の化合物が遊離塩基又は
   双性イオンの形で得られかつ塩が所望の場合には、遊離
   塩基又は双性イオンの形の式（Ｉ）の化合物を、薬学的
   に認容性の陰イオンを生じる酸と反応させるか、又は式
   （Ｉ）の化合物がカルボキシ基を有する場合には、薬学
   的に認容性の陰イオンを生じる塩基と反応させることを
   特徴とする、セファロスポリン誘導体の製法。 【請求項１５】式（Ｉ）： ［式中Ｘは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
   ィニル基（Ｒ又はＳ配置）を表わし、−Ｒ^１は式（V
   I）： Ｒ¹¹は２−アミノチアゾール−４−イル基又は２−アミ
   ノオキサゾール−４−イル基を表わし、それぞれ弗素原
   子、塩素原子又は臭素原子によって５−位で任意に置換
   されていてもよく、又はＲ¹¹は５−アミノイソチアゾー
   ル−３−イル基、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
   ール−３−イル基、３−アミノピラゾール−５−イル
   基、３−アミノピラゾール−４−イル基、２−アミノピ
   リミジニ−５−イル基、２−アミノピリジ−６−イル
   基、４−アミノピリミジニ−２−イル基、２−アミノ−
   １，３，４−チアジアゾール−５−イル基又は５−アミ
   ノ−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル
   基を表わし、Ｒ¹²は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル
   基、（Ｃ_３〜８）シクロアルキル基、（Ｃ_１〜３）アル
   キル、（Ｃ_３〜６）シクロアルキル基、（Ｃ_３〜６）シ
   クロアルキル（Ｃ_１〜３）アルキル基、（Ｃ_３〜６）ア
   ルケニル基、（Ｃ_５〜８）シクロアルケニル基、（Ｃ
   _３〜６）アルキニル基、（Ｃ_２〜５）アルキルカルバモ
   イル基、フェニルカルバモイル基、ベンジルカルバモイ
   ル基、トリフェニルメチル基、（Ｃ_１〜３）ハロアルキ
   ル基、（Ｃ_２〜６）ヒドロキシアルキル基、
   （Ｃ_１〜４）アルコキシ（Ｃ_２〜４）アルキル基、（Ｃ
   _１〜４）アルキルチオ（Ｃ_２〜４）アルキル基、（Ｃ
   _１〜４）アルカンスルフィニル（Ｃ_１〜４）アルキル
   基、（Ｃ_１〜４）アルカンスルホニル（Ｃ_１〜４）アル
   キル基、（Ｃ_２〜６）アミノアルキル基、（Ｃ_１〜４）
   アルキルアミノ（Ｃ_２〜６）アルキル基、（Ｃ_２〜８）
   ジアルキルアミノ（Ｃ_２〜６）アルキル基、
   （Ｃ_１〜５）シアノアルキル基、（Ｃ_１〜４）アジドア
   ルキル基、（Ｃ_２〜５）ウレイドアルキル基、３−アミ
   ノ−３−カルボキシプロピル基、２−（アミジノチオ）
   エチル基、２−（Ｎ−アミノアミジノチオ）エチル基、
   テトラヒドロピラニ−２−イル基、チエタニ−３−イル
   基又は２−オキソテトラヒドロフラニ−３−イル基を表
   わすか、又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ¹³を表わ
   し、式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹³はピペリジノ基、ピロ
   リジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はＮ−メチル
   ピペラジノ基を表わし、Ｒ¹³の各々は（Ｃ_１〜４）アル
   キル基、フェニル基又はベンジル基によって任意に置換
   されていてもよく、 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗ−Ｒ¹⁴を表わし、
   式中ｍは０〜３であり、Ｗは硫黄原子又は直接結合を表
   わし、Ｒ¹⁴はフェニル基又はピリジニオ（Ｃ_１〜４）ア
   ルキレン基を表わすか又はＲ¹⁴はピリジル基、イミダゾ
   リル基、１，３，４−チアジアゾリル基、テトラゾリル
   基、１−（Ｃ_１〜４）アルキルテトラゾリル基、チアゾ
   リル基、イソチアゾリル基又はイソオキサゾリル基を表
   わし、Ｗとの結合は炭素原子又は電荷を有さない窒素原
   子を介しており、Ｒ¹⁴の各々は任意に（Ｃ_１〜４）アル
   キル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カル
   バモイル基、ニトロ基、（Ｃ_２〜５）アルコキシカルボ
   ニル基、シアノ基及びスルホ基から選択された１個又は
   ２個の基によって可能な位置で置換されていてもよい
   か、又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ−Ｒ¹⁵を表
   わし、式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹⁵は（Ｃ_１〜４）アル
   キル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＯＲ¹⁶又は−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＣ
   Ｏ−Ｒ¹⁶を表わし、式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹⁶は水素
   原子、（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）ハロアル
   キル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−Ｇ−ＣＨ_２−Ｒ¹⁷を表わし、式中Ｇ
   はカルボニル基又は直接結合を表わし、Ｒ¹⁷はフタルイ
   ミド基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式： を表わし、式中Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は（Ｃ_１〜４）アル
   キル基を表わすか、又はＲ¹⁸は（Ｃ_１〜４）アルキル基
   を表わし、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は結合して（Ｃ_３〜６）炭素環
   式環を形成するか、又はＲ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は結合し
   て、１−アゾニア−４−アザビシクロ［２，２，２］オ
   クタン又は１−アゾニア−３，５，７−トリアザトリシ
   クロ［３，３，１，１^3,7］デカンを形成するか、 又は−Ｒ¹²は式（Ｘ）： を表わし、式中ｐは１又は２であり、Ｒ²¹及びＲ²²は水
   素原子又は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わし、 又は−Ｒ¹²は式：−Ｐ（Ｏ）Ｒ²³Ｒ²⁴を表わし、式中Ｒ
   ²³はヒドロキシ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ基、（Ｃ
   _２〜８）ジアルキルアミノ基、フェノキシ基、フェニル
   アミノ基又はＲ¹³につき上記したものの１つを表わし、
   Ｒ²⁴は（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルコキ
   シ基、（Ｃ_２〜８）ジアルキルアミノ基、フェノキシ
   基、フェニルアミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、
   モルホリノ基、ピペラジノ基又はＮ−メチルピペラジノ
   基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）Ｒ²⁵Ｒ²⁶を表わし、
   式中Ｒ²⁵及びＲ²⁶はヒドロキシ基又は（Ｃ_１〜４）アル
   コキシ基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＨ（ＳＲ²⁷）ＣＯＯＲ²⁸を表わ
   し、式中Ｒ²⁷は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わし、Ｒ²⁸
   は水素原子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式（XI）： を表わし、式中ｍは０〜３であり、Ｒ²⁹は水素原子、
   （Ｃ_１〜３）アルキル基又はメチルチオ基を表わし、Ｒ
   ³⁰は水素原子、（Ｃ_１〜３）アルキル基、（Ｃ_３〜７）
   シクロアルキル基、シアノ基、カルボキシ基、（Ｃ
   _２〜５）カルボキシアルキル基又はメタンスルホニルア
   ミノ基又は、任意にアミノ基又はヒドロキシ基によって
   置換されていてもよいフェニル基を表わすか、又はＲ²⁹
   及びＲ³⁰は一緒に結合してこれらが結合している炭素原
   子と共に（Ｃ_３〜７）炭素環式環を形成し、Ｒ³¹はヒド
   ロキシ基、アミノ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ基、（Ｃ
   _１〜４）アルキルアミノ基、フェニルアミノ基、又は前
   記した式Ｒ¹³の基又は式ＮＨＯＲ³²の基を表わし、Ｒ³²
   は水素原子、（Ｃ_１〜４）アルキル基、フェニル基又は
   ベンジル基を表わし、 Ｒ¹²がフェニル基を含みかつ他に記載しないかぎり、フ
   ェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カ
   ルボキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、シアノ基及び
   アミノメチル基から選択される１個又は２個の基によっ
   て任意に置換されていてよい、 Ｒ^２は水素原子又はメトキシ基を表わし、 Ｒ^３はカルボキシ基又はその生分解可能のエステルを表
   わし、 Ｒ^４は式（XII），（ＸIII）又は（ＸIV）： 又はその互変異性形を表わし、式（XII），（ＸIII）又
   は（ＸIV）の基は正の電荷を有していてもよいか、又は
   この種の電荷を有する任意の脱プロトン化されていても
   よい形であってもよく、 Ｒ³²は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、フェニル
   基、ナフチル基又は−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＯＲ⁴¹を表わ
   し、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素原子又は
   （Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、 Ｒ³³及びＲ³⁴は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、ヒ
   ドロキシ基、シアノ基、フェニル基、ナフチル基、フェ
   ニル（Ｃ_１〜６）アルキル基、ヘテロアリール基及び−
   （ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＯＲ⁴¹から選択され、ｑ及びＲ⁴¹は
   前記のものを表わすか、 又はＲ³³及びＲ³⁴は一緒に結合して、これらが結合して
   いる窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、モル
   ホリン環又はヘキサヒドロアゼピン環を形成し、これら
   の環はベンゼン環に任意に融合していてよく、 又はＲ³²及びＲ³³は一緒に結合してこれらが結合してい
   る炭素原子及び窒素原子と共に５員又は６員の飽和環を
   形成し、これにベンゼン環が任意に融合していてもよ
   く、 Ｒ³⁵及びＲ³⁷は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、フ
   ェニル（Ｃ_１〜６）アルキル基及び−（ＣＨ_２）_ｑＣＯ
   ＯＲ⁴¹から選択され、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素原
   子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、 Ｒ³⁶及びＲ³⁸は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、フ
   ェニル基、ナフチル基及びフェニル（Ｃ_１〜６）アルキ
   ル基から選択され、 又はＲ³⁶及びＲ³⁷は炭素鎖として結合して、これらが結
   合している窒素−炭素−窒素鎖と共に飽和又は部分不飽
   和の５員又は６員環を形成し、これにベンゼン環が任意
   に融合していてもよく、環Ｙはピリジン環、ピリミジン
   環、オキサゾール環、チアゾール環、イソキサゾール
   環、イソチアゾール環又はイミダゾール環を表わし、可
   能な場合にはその各々にベンゼン環、シクロペンタン環
   又はシクロヘキサン環が任意に融合していてよく、 Ｒ³⁹は水素原子、アミノ基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、
   （Ｃ_３〜６）シクロアルキル基、（Ｃ_３〜６）アルケニ
   ル基、（Ｃ_２〜８）アルコキシアルキル基、−（Ｃ
   Ｈ_２）_ｑ−ＣＯＯＲ⁴¹，−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＮＨ_２，
   −（ＣＨ_２）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_ｓ−Ｒ⁴²又は−（ＣＨ_２）_ｑ
   −ＮＨＣＯ−Ｒ⁴²を表わし、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は
   水素原子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、ｓは
   ０、１又は２であり、 Ｒ⁴²は（Ｃ_１〜６）アルキル基又は（Ｃ_１〜６）アルコ
   キシを表わすか、 又はＲ³⁹は（Ｃ_３〜８）アルカノイルメチル基、ベンゾ
   イルメチル基、（Ｃ_１〜６）１級ヒドロキシアルキル
   基、（Ｃ_１〜６）１級アミノアルキル基、（Ｃ_１〜４）
   アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル基、ジ
   （Ｃ_１〜４）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル基、
   （Ｃ_１〜６）アルコキシ基、（Ｃ_１〜６）アルキルアミ
   ノ基、フェニル（Ｃ_１〜６）アルキル基、フェニル（Ｃ
   _１〜６）アルコキシ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ（Ｃ
   _１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ（Ｃ
   _２〜４）アルコキシ（Ｃ_１〜４）アルキル基、又は式：
   （ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ＝ＣＲ⁴³ＮＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵又は（ＣＨ_２）_ｎ
   Ｃ（ＮＲ⁴³）ＮＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵（又はその互変異性体）を表わ
   し、ｎは１〜４であり、Ｒ⁴³，Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵は同一又は
   異なっていてよく、それぞれ水素原子又は（Ｃ_１〜４）
   アルキル基を表わし、 Ｒ⁴⁰は水素原子又は、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ
   基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、カルボキシ基、（Ｃ
   _２〜６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ_１〜６）アルコ
   キシ基、シアノ基、カルバモイル基、（Ｃ_１〜６）ハロ
   アルキル基、（Ｃ_１〜６）アジドアルキル基、（Ｃ
   _１〜６）アミノアルキル基、（Ｃ_２〜４）アミノアルキ
   ルチオ（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）アルカノ
   イルアミノ基、（Ｃ_２〜６）アルカノイルアミノ（Ｃ
   _１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）アルカノイルオキシ
   （Ｃ_１〜４）アルキル基、ベンジルオキシ基及びヘテロ
   アリールチオ基から選択された１個又は２個の置換基を
   表わし、 Ｒ³³，Ｒ³⁴，Ｒ³⁵，Ｒ³⁶，Ｒ³⁷，Ｒ³⁸，Ｒ³⁹又はＲ⁴⁰が
   独立しているか又はフェニル基又はナフチル基を含む場
   合、フェニル基又はナフチル基は、任意にハロゲン原
   子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ
   基、カルバモイル基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、（Ｃ
   _１〜６）アルコキシ基及び（Ｃ_２〜６）アルコキシカル
   バモイル基から選択された１個又は２個の基によって置
   換されていてもよく、Ｒ³³又はＲ³⁴がヘテロアリール基
   を表わすか又はＲ⁴⁰がヘテロアリールチオ基を表わす場
   合、ヘテロアリール環は酸素原子、窒素原子及び硫黄原
   子から選択された１個、２個又は３個のヘテロ原子を含
   む５員又は６員環を表わす］で示されるセファロスポリ
   ン誘導体、及び式Ｉの化合物が正の電荷を有さない場合
   にはその薬学的に認容性の酸付加塩及び式Ｉの化合物が
   カルボキシ基を有する場合にはその薬学的に認容性の塩
   基付加塩を製造する方法において、式（ＸXI）： ［式中Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ¹¹及びＸは前記のものを表
   わす］の化合物を、式：Ｈ_２Ｎ−Ｏ−Ｒ¹²（式中Ｒ¹²は
   前記のものを表わす）の化合物と反応させ、次いで式
   （Ｉ）の化合物が遊離塩基又は双性イオンの形で得られ
   かつ塩が所望の場合には、遊離塩基又は双性イオンの形
   の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に認容性の陰イオンを生
   じる酸と反応させるか、又は式（Ｉ）の化合物がカルボ
   キシ基を有する場合には、薬学的に認容性の陰イオンを
   生じる塩基と反応させることを特徴とする、セファロス
   ポリン誘導体の製法。 【請求項１６】式（Ｉ）： ［式中Ｘは硫黄原子、酸素原子、メチレン基又はスルフ
   ィニル基（Ｒ又はＳ配置）を表わし、−Ｒ^１は式（V
   I）： （式中Ｒ¹¹は２−アミノチアゾール−４−イル基又は２
   −アミノオキサゾール−４−イル基を表わし、それぞれ
   弗素原子、塩素原子又は臭素原子によって５−位で任意
   に置換されていてもよく、又はＲ¹¹は５−アミノイソチ
   アゾール−３−イル基、５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル基、３−アミノピラゾール−５−
   イル基、３−アミノピラゾール−４−イル基、２−アミ
   ノピリミジニ−５−イル基、２−アミノピリジ−６−イ
   ル基、４−アミノピリミジニ−２−イル基、２−アミノ
   −１，３，４−チアジアゾール−５−イル基又は５−ア
   ミノ−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イ
   ル基を表わし、 Ｒ¹²は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、
   （Ｃ_３〜８）シクロアルキル基、（Ｃ_１〜３）アルキル
   基（Ｃ_３〜６）シクロアルキル基、（Ｃ_３〜６）シクロ
   アルキル（Ｃ_１〜３）アルキル基、（Ｃ_３〜６）アルケ
   ニル基、（Ｃ_５〜８）シクロアルケニル基、
   （Ｃ_３〜６）アルキニル基、（Ｃ_２〜５）アルキルカル
   バモイル基、フェニルカルバモイル基、ベンジルカルバ
   モイル基、トリフェニルメチル基、（Ｃ_１〜３）ハロア
   ルキル基、（Ｃ_２〜６）ヒドロキシアルキル基、（Ｃ
   _１〜４）アルコキシ（Ｃ_２〜４）アルキル基、（Ｃ
   _１〜４）アルキルチオ（Ｃ_２〜４）アルキル基、（Ｃ
   _１〜４）アルカンスルフィニル（Ｃ_１〜４）アルキル
   基、（Ｃ_１〜４）アルカンスルホニル（Ｃ_１〜４）アル
   キル基、（Ｃ_２〜６）アミノアルキル基、（Ｃ_１〜４）
   アルキルアミノ（Ｃ_２〜６）アルキル基、（Ｃ_２〜８）
   ジアルキルアミノ（Ｃ_２〜６）アルキル基、
   （Ｃ_１〜５）シアノアルキル基、（Ｃ_１〜４）アジドア
   ルキル基、（Ｃ_２〜５）ウレイドアルキル基、３−アミ
   ノ−３−カルボキシプロピル基、２−（アミジノチオ）
   エチル基、２−（Ｎ−アミノアミジノチオ）エチル基、
   テトラヒドロピラニ−２−イル基、チエタニ−３−イル
   基又は２−オキソテトラヒドロフラニ−３−イル基を表
   わすか、又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ¹³を表わ
   し、式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹³はピペリジノ基、ピロ
   リジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はＮ−メチル
   ピペラジノ基を表わし、Ｒ¹³の各々は（Ｃ_１〜４）アル
   キル基、フェニル基又はベンジル基によって任意に置換
   されていてもよく、 又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗ−Ｒ¹⁴を表わし、
   式中ｍは０〜３であり、Ｗは硫黄原子又は直接結合を表
   わし、Ｒ¹⁴はフェニル基又はピリジニオ（Ｃ_１〜４）ア
   ルキレン基を表わすか又はＲ¹⁴はピリジル基、イミダゾ
   リル基、１，３，４−チアジアゾリル基、テトラゾリル
   基、１−（Ｃ_１〜４）アルキルテトラゾリル基、チアゾ
   リル基、イソチアゾリル基又はイソオキサゾリル基を表
   わし、Ｗとの結合は炭素原子又は電荷を有さない窒素原
   子を介しており、Ｒ¹⁴の各々は任意に（Ｃ_１〜４）アル
   キル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カル
   バモイル基、ニトロ基、（Ｃ_２〜５）アルコキシカルボ
   ニル基、シアノ基及びスルホ基から選択された１個又は
   ２個の基によって可能な位置で置換されていてもよい
   か、又は−Ｒ¹²は式：−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ−Ｒ¹⁵を表
   わし、式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹⁵は（Ｃ_１〜４）アル
   キル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＯＲ¹⁶又は−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＣ
   Ｏ−Ｒ¹⁶を表わし、式中ｎは１〜４であり、Ｒ¹⁶は水素
   原子、（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）ハロアル
   キル基、フェニル基又はベンジル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−Ｇ−ＣＨ_２−Ｒ¹⁷を表わし、式中Ｇ
   はカルボニル基又は直接結合を表わし、Ｒ¹⁷はフタルイ
   ミド基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式： を表わし、式中Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は（Ｃ_１〜４）アル
   キル基を表わすか、又はＲ¹⁸は（Ｃ_１〜４）アルキル基
   を表わし、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は結合して（Ｃ_３〜６）炭素環
   式環を形成するか、又はＲ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は結合し
   て、１−アゾニア−４−アザビシクロ［２，２，２］オ
   クタン又は１−アゾニア−３，５，７−トリアザトリシ
   クロ［３，３，１，１^3,7］デカンを形成するか、 又は−Ｒ¹²は式（Ｘ）： を表わし、式中ｐは１又は２であり、Ｒ²¹及びＲ²²は水
   素原子又は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わし、 又は−Ｒ¹²は式：−Ｐ（Ｏ）Ｒ²³Ｒ²⁴を表わし、式中Ｒ
   ²³はヒドロキシ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ基、（Ｃ
   _２〜８）ジアルキルアミノ基、フェノキシ基、フェニル
   アミノ基又はＲ¹³につき上記したものの１つを表わし、
   Ｒ²⁴は（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルコキ
   シ基、（Ｃ_２〜８）ジアルキルアミノ基、フェノキシ
   基、フェニルアミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、
   モルホリノ基、ピペラジノ基又はＮ−メチルピペラジノ
   基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）Ｒ²⁵Ｒ²⁶を表わし、
   式中Ｒ²⁵及びＲ²⁶はヒドロキシ基又は（Ｃ_１〜４）アル
   コキシ基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式：−ＣＨ（ＳＲ²⁷）ＣＯＯＲ²⁸を表わ
   し、式中Ｒ²⁷は（Ｃ_１〜４）アルキル基を表わし、Ｒ²⁸
   は水素原子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わすか、 又は−Ｒ¹²は式（XI）： を表わし、式中ｍは０〜３であり、Ｒ²⁹は水素原子、
   （Ｃ_１〜３）アルキル基又はメチルチオ基を表わし、Ｒ
   ³⁰は水素原子、（Ｃ_１〜３）アルキル基、（Ｃ_３〜７）
   シクロアルキル基、シアノ基、カルボキシ基、（Ｃ
   _２〜５）カルボキシアルキル基又はメタンスルホニルア
   ミノ基又は、任意にアミノ基又はヒドロキシ基によって
   置換されていてもよいフェニル基を表わすか、又はＲ²⁹
   およびＲ³⁰は一緒に結合してこれらが結合している炭素
   原子と共に（Ｃ_３〜７）炭素環式環を形成し、Ｒ³¹はヒ
   ドロキシ基、アミノ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ基、
   （Ｃ_１〜４）アルキルアミノ基、フェニルアミノ基又は
   前記した式Ｒ¹³の基又は式ＮＨＯＲ³²の基を表わし、Ｒ
   ³²は水素原子、（Ｃ_１〜４）アルキル基、フェニル基又
   はベンジル基を表わし、 Ｒ¹²がフェニル基を含みかつ他に記載しないかぎり、フ
   ェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カ
   ルボキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、シアノ基及び
   アミノメチル基から選択される１個又は２個の基によっ
   て任意に置換されていてよい）を表わし、 Ｒ^２は水素原子又はメトキシ基を表わし、 Ｒ^３はカルボキシ基又はその生分解可能のエステルを表
   わし、 Ｒ^４は式（XII），（ＸIII）又は（ＸIV）： 又はその互変異性形を表わし、式（XII），（ＸIII）又
   は（ＸIV）の基は正の電荷を有していてもよいか、又は
   この種の電荷を有する任意の脱プロトン化されていても
   よい形であってもよく、 Ｒ³²は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、フェニル
   基、ナフチル基又は−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＯＲ⁴¹を表わ
   し、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素原子又は
   （Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、 Ｒ³³及びＲ³⁴は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、ヒ
   ドロキシ基、シアノ基、フェニル基、ナフチル基、フェ
   ニル（Ｃ_１〜６）アルキル基、ヘテロアリール基及び−
   （ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＯＲ⁴¹から選択され、ｑ及びＲ⁴¹は
   前記のものを表わすか、 又はＲ³³及びＲ³⁴は一緒に結合して、これらが結合して
   いる窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、モル
   ホリン環又はヘキサヒドロアゼピン環を形成し、これら
   の環はベンゼン環に任意に融合していてよく、 又はＲ³²及びＲ³³は一緒に結合してこれらが結合してい
   る炭素原子及び窒素原子と共に５員又は６員の飽和環を
   形成し、これにベンゼン環が任意に融合していてもよ
   く、 Ｒ³⁵及びＲ³⁷は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、フ
   ェニル（Ｃ_１〜６）アルキル基及び−（ＣＨ_２）_ｑＣＯ
   ＯＲ⁴¹から選択され、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は水素原
   子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、 Ｒ³⁶及びＲ³⁸は水素原子、（Ｃ_１〜６）アルキル基、フ
   ェニル基、ナフチル基及びフェニル（Ｃ_１〜６）アルキ
   ル基から選択され、 又はＲ³⁶及びＲ³⁷は炭素鎖として結合して、これらが結
   合している窒素−炭素−窒素鎖と共に飽和又は部分下飽
   和の５員又は６員環を形成し、これにベンゼン環が任意
   に融合していてもよく、環Ｙはピリジン環、ピリミジン
   環、オキサゾール環、チアゾール環、イソキサゾール
   環、イソチアゾール環又はイミダゾール環を表わし、可
   能な場合にはその各々にベンゼン環、シクロペンタン環
   又はシクロヘキサン環が任意に融合していてよく、 Ｒ³⁹は水素原子、アミノ基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、
   （Ｃ_３〜６）シクロアルキル基、（Ｃ_３〜６）アルケニ
   ル基、（Ｃ_２〜８）アルコキシアルキル基、−（Ｃ
   Ｈ_２）_ｑ−ＣＯＯＲ⁴¹，−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＮＨ_２，
   −（ＣＨ_２）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_ｓ−Ｒ⁴²又は−（ＣＨ_２）_ｑ
   −ＮＨＣＯ−Ｒ⁴²を表わし、ｑは１〜６であり、Ｒ⁴¹は
   水素原子又は（Ｃ_１〜６）アルキル基を表わし、ｓは
   ０、１又は２であり、Ｒ⁴²は（Ｃ_１〜６）アルキル基又
   は（Ｃ_１〜６）アルコキシを表わすか、 又はＲ³⁹は（Ｃ_３〜８）アルカノイルメチル基、ベンゾ
   イルメチル基、（Ｃ_１〜６）１級ヒドロキシアルキル
   基、（Ｃ_１〜６）１級アミノアルキル基、（Ｃ_１〜４）
   アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル基、ジ
   （Ｃ_１〜４）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル基、
   （Ｃ_１〜６）アルコキシ基、（Ｃ_１〜６）アルキルアミ
   ノ基、フェニル（Ｃ_１〜６）アルキル基、フェニル（Ｃ
   _１〜６）アルコキシ基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ（Ｃ
   _１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルコキシ（Ｃ
   _２〜４）アルコキシ（Ｃ_１〜４）アルキル基、又は式：
   （ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ＝ＣＲ⁴³ＮＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵又は（ＣＨ_２）_ｎ
   Ｃ（ＮＲ⁴³）ＮＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵（又はその互変異性体）を表わ
   し、 ｎは１〜４であり、Ｒ⁴³，Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵は同一又は異な
   っていてよく、それぞれ水素原子又は（Ｃ_１〜４）アル
   キル基を表わし、 Ｒ⁴⁰は水素原子又は、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ
   基、（Ｃ_１〜６）アルキル基、カルボキシ基、（Ｃ
   _２〜６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ_１〜６）アルコ
   キシ基、シアノ基、カルバモイル基、（Ｃ_１〜６）ハロ
   アルキル基、（Ｃ_１〜６）アジドアルキル基、（Ｃ
   _１〜６）アミノアルキル基、（Ｃ_２〜４）アミノアルキ
   ルチオ（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）アルカノ
   イルアミノ基、（Ｃ_２〜６）アルカノイルアミノ（Ｃ
   _１〜４）アルキル基、（Ｃ_２〜６）アルカノイルオキシ
   （Ｃ_１〜４）アルキル基、ベンジル基、ベンジルオキシ
   基及びヘテロアリールチオ基から選択された１個又は２
   個の置換基を表わし、Ｒ³³，Ｒ³⁴，Ｒ³⁵，Ｒ³⁶，Ｒ³⁷，
   Ｒ³⁸，Ｒ³⁹又はＲ⁴⁰が独立しているか又はフェニル基又
   はナフチル基を含む場合、フェニル基又はナフチル基
   は、任意にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボ
   キシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、（Ｃ_１〜６）
   アルキル基、（Ｃ_１〜６）アルコキシ基及び
   （Ｃ_２〜６）アルコキシカルバモイル基から選択された
   １個又は２個の基によって置換されていてもよく、Ｒ³³
   又はＲ³⁴がヘテロアリール基を表わすか又はＲ⁴⁰がヘテ
   ロアリールチオ基を表わす場合、ヘテロアリール環は酸
   素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択された１個、２
   個又は３個のヘテロ原子を含む５員又は６員環を表わ
   す］で示されるセファロスポリン誘導体と薬学的に認容
   性の稀釈剤又は賦形剤とより成ることを特徴とする抗菌
   性医薬組成物。