NO164301B

NO164301B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinderivater.

Info

Publication number: NO164301B
Application number: NO842214A
Authority: NO
Inventors: Frederic Henri Jung
Original assignee: Ici Pharma
Priority date: 1983-06-03
Filing date: 1984-06-01
Publication date: 1990-06-11
Also published as: GR81617B; FI842211A; JPH0633283B2; NZ208360A; IL71969A0; ES8601213A1; CA1272188A; DK271584A; PT78685B; DE3486033D1; EP0127992A3; KR910008352B1; PH22334A; AU2894384A; HUT34499A; EP0127992A2; KR850000458A; HU196811B; ZA844052B; PT78685A

Description

Denne oppfinnelse angår fremstillingen av cefalosporin-derivater som har antibakteriell virkning.

I årenes løp er det innen cefalosporinkjemien gjort store anstrengelser for å variere 3-stillingen. Blant de utallige kjemiske varianter som er innført i denne kjerneposisjon, er pyridintiometylradikalet som første gang ble omtalt for mer enn 10 år siden (Nomura et al., J. Med.Chem., 1974, 17, 1312-1315). Denne gruppe er senere blitt innført i cefalosporiner som inneholder andre acylaminogrupper i 7-stillingen (UK patent 1.604.724, UK patentsøknader 2036738A og 2046261A og Europeisk patentpublikasjon 0088853) og prinsippet er senere utvidet til svovelbundne forbindelser hvor den kvartære gruppe befinner seg på en åpen kjede (Europeisk patentpublikasjon 0099297) . Pyridintiometylgruppen kan lett intro-duseres ved omsetning av et 3-acetoksymetylcefalosporinderivat med et'pyridintionderivat.

Cefalosporinderivater tilsvarende de ovenfor beskrevne, hvor svovelet er erstattet med nitrogen, er ukjente. Dette

kan delvis skyldes det faktum at den forskyvningsreaksjon som korresponderer med den ovenfor beskrevne, kan være meget vanskeligere å oppnå på grunn av at det analoge nitrogenreagens er lite nukleofilt under de vanlige betingelsene.

Nitrogenanalogene kan imidlertid lett fremstilles ved den alternative omsetning av et 3-aminometylcefalosporinderivat med det passende klorpyridin. En analog reaksjonsprosess innen cefalosporinkjemien er faktisk kjent i forbindelse med fremstilling av 7-(pyridinamino)cefalosporinderivater (Europeisk patentpublikasjon 0018595) . På tross av at det nødvendige utgangsmaterialet, 3-aminometylcefalosporinderivatet, har vært kjent siden 1967 (UK patent 1.155.493), er imidlertid nitrogenanalogene av de ovenfor beskrevne forbindelser ikke tidligere blitt fremstillet. Vi har nå oppdaget, hvilket utgjør vår oppfinnelse, at cefalosporinderivater med en standard 7-substituent og som i 3-stillingen har en gruppe CH2-NH-R, hvor R for eksempel kan være et kvartært pyridin-radikal, er bredspektrede antibakterielle midler.

Formlene som det henvises til i det nedenstående, er vist bakerst i beskrivelsen.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles et cefalosporinderivat med formel I,

hvor X er svovel eller sulfinyl (R eller S konfigurasjon);

-RI har formelen II, V eller VI,

hvor RIO er formel VII eller VIII,

Ril er 2-aminotiazol-4-yl- eller 2-aminooksazol-4-yl, hver eventuelt substituert i 5-stillingen med klor eller brom;

R12 er hydrogen, (l-6C)alkyl, (3-8C)cykloalkyl, (3-6C)cyklo-alkyl(l-3C)alkyl, (3-6C)alkenyl, (3-6C)alkynyl, (2-5C)alkyl-karbamoyl, (l-3C)halogenalkyl, (2-6C)hydroksyalkyl, (1-4C)-alkoksy(2-4C)alkyl, (2-6C)aminoalkyl, (1-5C)cyanoalkyl eller (1-4C)azidoalkyl, eller -R12 har formelen -(CH2)m-W-R14, hvor m er 0 til 3, W er svovel eller en direkte binding, og R14 er fenyl, pyridyl, imidazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tetrazolyl eller isoksazolyl, hvor bindingen til W er via et karbon eller uladet nitrogen, idet hver av R14-gruppene eventuelt er substituert, om mulig, med en gruppe valgt fra (1-4C)alkyl og karboksy, eller

-R12 har formelen XI,

hvor m er 0 til 3, R29 er hydrogen eller (1-3C)alkyl,

R30 er hydrogen eller (1-3C)alkyl, eller

R29 og R3 0 er forenet slik at de sammen med karbonatomet som de er tilknyttet, danner en (3-7C)karbocyklisk ring, og R31 er hydroksy eller (1-4C)alkoksy;

R3 er karboksy eller en biodegraderbar ester derav;

R4 har formelen XII, XIII eller XIV,

eller en tautomer form derav, hvor radikalet med formel XII, XIII eller XIV kan ha en positiv ladning, eller en hvilken som helst mulig deprotonert form av en slik ladet gruppe, og hvor R32 er hydrogen, (1-6C)alkyl, fenyl, naftyl eller

-(CH2)q-C00R41, hvor q er 1 til 6 og R41 er hydrogen eller (1-6C)alkyl; R33 og R34 er like eller uavhengig av hverandre og er valgt fra hydrogen, (1-6C)alkyl, cyano, fenyl og -(CH2)g-C00R41, hvor q og R41 har de ovenfor angitte betydninger, eller R3 3 og R34 er forenet slik at de sammen med det nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en piperidin- eller heksa-hydroazepinring,

R3 5 er valgt fra hydrogen og (1-6C)alkyl,

R36 og R37 er begge hydrogen, eller R36 og R37 er forenet slik at de sammen med karbon-atomene som de er tilknyttet, danner en benzenring;

ringen Y er pyridin, pyrimidin, tiazol, isoksazol eller imidazol, som hver eventuelt, om mulig, er kondensert med en benzen- eller cyklopentan-ring;

R39 er hydrogen, amino, (l-6C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl, (3-6C)alkenyl, (2-8C)alkoksyalkyl, -(CH2)q-C00R41,

-(CH2)q-CONH2, -(CH2)q-S(0)S-R42 eller -(CH2)q-NHCO-R42,

hvor q er l til 6, R41 er hydrogen eller (1-6C)alkyl, s er 0,

1 eller 2 og R42 er (1-6C)alkyl eller (1-6C)alkoksy, eller R39 er (3-8C)alkanoylmetyl, (1-6C)primærhydroksyalkyl, (1-6C)primæraminoalkyl, di(1-4C)alkylamino(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy, fenyl(1-6C)alkyl, fenyl(1-6C)alkoksy, (1-4C)-alkoksy(2-4C)alkoksy(1-4C)alkyl, eller har formelen (CH2)n-N= CR43NR44R45 eller (CH2)nC(NR43)NR44R45 (eller en tautomer derav), hvor n er 1 til 4 og R43, R44 og R45, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller (1-4C)alkyl;

R40 er hydrogen eller en substituent valgt fra halogen, amino, nitro, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy, karbamoyl, (1-6C)-halogenalkyl, (1-6C)aminoalkyl, (2-4C)aminoalkyltio(l-4C)alkyl, (2-6C)alkanoylamino(l-4C)alkyl, (2-6C)alkanoyloksy(1-4C)alkyl og benzyloksy;

hvor, når R33, R34, R39 eller R40 hver for seg er, eller inneholder, fenyl, er fenylgruppen eventuelt substituert med ett radikal valgt fra halogen, nitro, cyano, karboksy, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy og (2-6C)alkoksykarbonyl;

og, når forbindelsen med formel I ikke er i besittelse av en positiv ladning, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, og dersom forbindelsen med formel I har en karboksygruppe, de farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter derav.

I den ovenfor angitte formel I og i hele denne

beskrivelse er den viste stereokjemi av cef-3-em-kjernen den absolutte konfigurasjon. Det er også underforstått at selv om dobbeltbindingene i formlene II, VIII, XII og XIII er anbrakt i bestemte posisjoner, er andre mulige tautomere former innbefattet.

En spesiell betydning for R12 er hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, t-butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, allyl, propargyl, metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, 2-kloretyl, 2-brometyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropy1, 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, cyanometyl, 2-cyanoetyl, azidometyl eller 2-azidoetyl, eller formelen -(CH2)n-W-R14, hvor m er 0 til 3, W er svovel eller en direkte binding og R14 er fenyl, imidazolyl, 1,3 ,4-tiadiazolyl, tetrazolyl eller isoksazolyl, hvor tilknytningen til W er via et karbon eller uladet nitrogen, idet hver R14-gruppe eventuelt kan være substituert med én eller to grupper valgt fra metyl og karboksy, eller formelen XI, hvor m er 0 til 3, R29 er hydrogen eller metyl,

R30 er hydrogen eller metyl, eller R29 og R30 er forenet slik

at de sammen med karbonet som de er tilknyttet danner en cyklo-propan-, cyklobutan-, cyklopentan-, cykloheksan- eller cyklo-heptanring og R31 er hydroksy, metoksy eller etoksy.

Spesielle betydninger for R32, R33 og R34 er som følger: R3 3 og R34 er valgt fra hydrogen, metyl, cyano, fenyl og -(CH2)g-C00R41, hvor q og R41 har de ovenfor angitte betydninger, eller R33 og R34 er forenet slik at de sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en piperidin- eller heksahydro-azepinring.

Spesielle betydninger for R35 er hydrogen og metyl.

R36 og R37 er spesielt hydrogen, eller R36 og R37 er forenet slik at de sammen med karbonatomet som de er tilknyttet, danner en benzenring.

En spesiell betydning for Y-ringen er en 2-, 3- eller 4-bundet pyridin, som hver kan være kondensert med en benzen-eller cykloheptan-ring, en 2-, 4- eller 5-bundet pyrimidin, som hver er kondensert med en benzen- eller cykloheptan-ring, en 2-eller 4-bundet imidazol, en 2- eller 4-bundet tiazol, eller en 3- eller 4-bundet isoksazol-ring. Herunder er kinolizinium-ringsystemet inkludert.

En spesiell betydning for R39 er hydrogen, amino, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, t-butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, allyl, but-3-enyl, but-4-enyl, metoksymetyl, 2-metoksyetyl, etoksymetyl, -(CH2)q-C00R41,

-(CH2)q-CONH2, -(CH2)q-S(O)S-R42 eller -(CH2)q-NHC0-R42, hvor q er 1 til 6, R41 er hydrogen eller metyl, S er 0, 1 eller 2 og R42 er metyl, etyl, metoksy, etoksy eller t-butoksy, eller

R39 er acetylmetyl, 2-hydroksyetyl, 2-aminoetyl, 2-dimetylamino-etyl, metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, benzyl, 2-fenetyl, benzyloksy, 2-fenoksyetyl, (2-metoksyetoksy)metyl, eller formelen (CH2)nN=CR43NR44R45 eller (CH2)nC(NR43)NR44R45 (eller en tautomer derav), hvor n er 1 til 4 og R43, R44 og R45, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller metyl.

En spesiell betydning for R40 er hydrogen eller en substituent valgt fra fluor, klor, brom, amino, nitro, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, t-butyl, metoksy, etoksy, karbamoyl, klormetyl, brom-metyl, trifluormetyl, 2-kloretyl, aminometyl, 2-aminoetyl, (2-aminoetyltio)metyl, acetylaminometyl, 2-acetyl-aminoetyl, acetoksymetyl, 2-acetoksyetyl eller benzyloksy.

Når R33, R34, R39 eller R40 i de ovenfor angitte spesielle definisjoner hver for seg er, eller inneholder, fenyl, er fenyl-gruppen eventuelt substituert med ett radikal valgt fra fluor, klor, brom, nitro, cyano, karboksy, metyl, metoksy og etoksykarbonyl.

I det følgende er 20 foretrukne trekk ved cefalosporinderivatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, angitt. Når et hvilket som helst av disse, alene eller i kombinasjon, settes i forbindelse med de øvrige generelle eller spesielle trekk ved de ovenfor angitte cefalosporin-derivater, oppnås foretrukne undergrupper av forbindelser.

1. X er svovel.

2. RI har formelen II.

3. RI har formelen VI.

4. R3 er karboksy.

5. R4 har formelen XIV.

6. Ril er 2-aminotiazol-4-yl.

7. R12 er (1-6C)alkyl, (3-6C)alkenyl, (3-6C)alkynyl, (3-8C)cykloalkyl, (3-6C)cykloalkyl(1-3C)alkyl, (1-3C)-halogenalkyl, (1-5C)cyanoalkyl, (2-6C)hydroksyalkyl,

(1-4C)alkoksy(2-4C)alkyl, (2-6C)aminoalkyl eller benzyl.

8. R12 er metyl, etyl, i-propyl, allyl, propargyl, cyklopentyl, cyklopropylmetyl, 2-kloretyl, 2-brometyl, cyanometyl, 2-cyanoetyl, 2-hydroksyetyl, 2-etoksyetyl eller

benzyl.

9. R12 har formelen XI.

10. I formel XI er m lik 0.

11. I formel XI er R31 hydroksy eller (1-4C)alkoksy,

12. I formel XI er R29 og R30 begge hydrogen eller (1-3C)-alkyl eller er R29 og R30 forenet slik at de sammen med det karbonatom som de er tilknyttet, danner en 3-7C karbocyklisk

ring.

13. I formel XI er R29 og R30 begge hydrogen eller metyl eller er R29 og R30 forenet slik at de sammen med det karbon som de er tilknyttet, danner en cyklobutyl- eller cyklopentyl-ring.

14. -R4 har formelen XIV.

15. Ringen Y er pyridin som eventuelt er kondensert med en benzen- eller cyklopentanring, pyrimidin som eventuelt er

kondensert med en benzenring, tiazol eller isoksazol.

16. Ring Y er et 4-bundet pyridin som eventuelt er kondensert med en benzen- eller cyklopentanring i 2,3-stillingen, eller et 2- eller 4-bundet pyrimidin som eventuelt er

kondensert med en benzenring i 5,6-stillingen.

17. R39 er (1-6C)alkyl, (3-6C)alkenyl, (CH2)q-C0NH2, (CH2)q-S(0)s-R42 eller (CH2)q-NHCO-R42 [hvor R42 er (1-6C)alkyl], (1-6C)primærhydroksyalkyl, (l-6C)primæramino-alkyl, (3-8C)alkanoylmetyl, fenyl(1-6C)alkyl,

(CH2)nN=CR43NR44R45 eller (CH2)nC(NR43)NR44R45.

18. R39 er metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, allyl, karbamoyl-metyl, (2-acetylamino)etyl, metyltiometyl, 2-hydroksyetyl,

2-aminoetyl, CH2CH2N=(CH3)NH2 eller CH2C(NH)NH2.

19. R40 er hydrogen, halogen, amino, (1-6C)alkyl, (1-6C)-alkoksy eller karbamoyl. 20. R40 er hydrogen, fluor, amino, metyl, metoksy eller karbamoyl.

Spesielle forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er beskrevet i eksemplene. Den etterfølgende tabell inneholder en rekke foretrukne forbindelser. Av disse er gruppen bestående av forbindelsene fra eksemplene 23, 25, 32, 36, 42, 59, 62, 63, 73 og 122 spesielt foretrukket.

Et hensiktsmessig syreaddisjonssalt av cefalosporinderivatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er for eksempel et salt dannet med saltsyre, hydrogenbromidsyre, fosforsyrer svovelsyre, sitronsyre eller maleinsyre. Et hensiktsmessig baseaddisjonssalt av cefalosporinderivatet er for eksempel et alkalimetallsalt (f.eks. et natrium- eller kaliumsalt), et jordalkalimetallsalt (f.eks. et kalsium-eller magnesiumsalt) eller et salt med et primært, sekundært eller tertiært organisk amin (f.eks. trietylamin, prokain, dibenzylamin og N,N<1->dibenzyletylendiamin, samt andre aminer som er blitt benyttet til å danne salter med cefalosporiner).

Cefalosporinderivatene kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter for fremstilling av kjemisk analoge forbindelser. I det følgende, hvor X, R1, R2, R3 og R4, om intet annet er angitt, har de ovenfor oppførte betydninger, er fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, beskrevet:

(a) omsetning av en forbindelse med formel XVIII:

[Formel XVIII]

ved tilsetning av aminogruppen til en aktivert C=C eller C=N binding, hvor radikalet R50 er bundet til karbonet, hvorpå HR50 elimineres fra produktet, idet R50 er et utskiftbart radikal. En spesiell R50-betydning er for eksempel, halogen (f.eks. fluor, klor eller brom), (1-6C)alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy), fenoksy, (1-6C)alkyltio (f.eks. metyltio), tri(1-4C)-alkylammonium (f.eks. trimetylammonium), di(1-4C)alkylsulfonium (f.eks. dimetylsulfonium), (1-6C)alkansulfinyl (f.eks. metan-sulfinyl), (1-6C)alkansulfonyl (f.eks. metansulfonyl, (1-6C)-alkansulfonyloksy (f.eks. metansulfonyloksy), benzensulfonyl, benzensulfonyloksy, toluen-p-sulfonyl eller toluen-p-sulfonyl-oksy. Reaksjonen kan utføres i et fortynnings- eller oppløsnings-middel som vann eller en dermed blandbar væske som dimetylformamid, acetonitril, dimetylsulfoksyd, nitrometan, 1,3-dimetyl-2-oksotetrahydropyrimidin, 1,3-dimetyl-2-oksodihydro-imidazol eller en blanding av to eller tre av disse. Det fore-trekkes i alminnelighet å foreta reaksjonen i nærvær av en base, så som trietylamin eller natriumbikarbonat. Basen kan foreligge i overskudd, for eksempel opptil et 20 molart overskudd. Reaksjonen kan utføres i temperaturområdet 0-90°C, fortrinnsvis i området fra romtemperatur til 40°C. (b) for forbindelser med et hydroksy- og/eller aminoradikal, fjerning av beskyttelsesgruppen fra den korresponderende forbindelse som i stedet for det relevante hydrogenatom har en beskyttelsesgruppe.

For de forbindelser hvor hydroksygruppen er del av en karboksygruppe, utgjøres spesielt egnede beskyttelsesgrupper av difenylmetyl, 4-metoksybenzyl eller 2,4-dimetoksybenzyl

(kan fjernes ved behandling med sterk organisk syre, for eksempel trifluoreddiksyre), t-butyl (kan fjernes med en sterk organisk syre, for eksempel trifluoreddiksyre eller maursyre), trisubstituert silyl (for eksempel trialkylsilyl, så som trimetylsilyl eller t-butyldimetylsilyl, eller difenylmetyl-silyl eller difenyl-t-butylsilyl) (kan fjernes ved behandling med vann), benzyl, for eksempel 2- eller 4-nitrobenzyl eller

4-metoksybenzyl (kan fjernes ved hydrogenolyse eller med en Lewis-syre-katalysator, for eksempel AlCl^)/ 2,2,2-triklor-etyl (kan fjernes med sink/eddiksyre), allyl (kan fjernes med en palladium(0)-katalysator), 2-trialkylsilyletyl, for eksempel 2-trimetylsilyletyl (kan fjernes med fluorid) eller 4-nitrobenzyl (kan fjernes med ditionit) eller acetonyl (kan fjernes med en ekvivalent base).

For de forbindelser hvor hydroksygruppen inngår i en oksimgruppe, er en spesielt egnet beskyttelsesgruppe trifenylmetyl, tetrahydropyran-2-yl eller 2-metoksyprop-2-yl (som alle kan fjernes med syre).

For de forbindelser hvor hydroksygruppen inngår i en alifatisk alkohol, er en spesielt egnet beskyttelsesgruppe en av de ovenfor beskrevne beskyttelsesgrupper for oksim-hydroksydet, eller trisubstituert silyloksykarbonyl (for eksempel trialkylsilyloksykarbonyl, så som trimetylsilyloksy-karbonyl eller t-butyldimetylsilyloksykarbonyl), (kan fjernes ved behandling med vann), eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, for eksempel 2- eller 4-nitrobenzyloksykarbonyl eller 4-metoksybenzyloksykarbonyl (kan fjernes ved hydrogenolyse eller med en Lewis-syre-katalysator, for eksempel AlCl^)/ 2,2,2-trikloretoksykarbonyl (kan fjernes med sink/eddiksyre), allyloksykarbonyl (kan fjernes med en palladium(0)-katalysator), 2-metoksyetoksymetyl (kan fjernes med en Lewis-syre-katalysator, for eksempel AlCl^), kloracetyl (kan fjernes med tiourea)

eller formyl (kan fjernes med syre eller svak base).

For de forbindelser som har en alifatisk aminogruppe, kan alle kjente amino-beskyttelsesgrupper innen peptidkjemien, benyttes. Eksempler på slike grupper er benzyloksykarbonyl

(kan fjernes ved hydrogenolyse eller ved behandling med syre), t-butoksykarbonyl eller allyloksykarbonyl (kan fjernes med syre) og 2-trimetylsilyletoksykarbonyl (kan fjernes med fluorid).

For de forbindelser som har en aromatisk aminogruppe, og spesielt de hvor R1 har formelen VI, kan hvilken som helst av de ovenfor angitte beskyttelsesgrupper for alifatisk amino, benyttes. Andre nyttige beskyttelsesgrupper er formyl og trifenylmetyl (kan fjernes med syre) og kloractyl (kan fjernes med tiourea).

(c) for de forbindelser hvor RI har formelen II, omsetning

av en forbindelse med formel XIX:

[Formel XIX]

med en forbindelse med formel XX:

[Formel XX]

hvor R50 er et utskiftbart radikal. R50 kan for eksempel være et halogenatom, fortrinnsvis fluor eller klor. Reaksjonen kan foretas i nærvær av et fortynnings- eller oppløsningsmiddel, for eksempel acetonitril, dimetylformamid eller tetrahydrofuran eller en blanding av to av disse. Reaksjonen kan påskyndes eller fullføres ved oppvarming, for eksempel ved oppvarming til kokepunktet for fortynnings- eller oppløsningsmidlet.

(d) for de forbindelser hvor X er sulfinyl, oksydasjon av den korresponderende forbindelse hvor X er svovel. For fremstilling av de forbindelser hvor det resulterende sulfoksyd har den absolutte S-konfigurasjon, kan oksydasjonsmidlet for eksempel være et peroksyd, så som hydrogenperoksyd, (eventuelt benyttet i nærvær av metallioner), en persyre så som permaur-syre, pereddiksyre, trifluorpereddiksyre, perbenzosyre eller metaklorperbenzosyre, eller et perjodat så som natrium-metaper-jodat. For fremstilling av de forbindelser hvor det resulterende sulfoksyd har den absolutte R-konfigurasjon, kan oksydasjonsmidlet eksempelvis være ozon, jodozobenzen eller fenyljodonium-diklorid. Reaksjonen kan utføres i vann eller i et organisk oppløsningsmiddel, så som metylenklorid eller dioksan, ved en temperatur fra -70°C til romtemperatur. (e) for de forbindelser hvor R4 har formelen XIV, hvor R39 er (CH2)nN=CR43NR44R45, omsetning av en forbindelse med formel I, hvor R4 har formelen XIV, hvor R39 er (CH2)n~NH2, med en forbindelse med formel R34R50C=NR44R45, hvorpå HR50 elimineres fra produktet, idet R50 er et utskiftbart radikal. En spesiell R50-betydning og spesielle reaksjonsbetingelser er eksempelvis som ovenfor angitt for prosess (a). (f) for de forbindelser hvor R1 har formelen V eller VI, acylering av en forbindelse med formel XIX:

[Formel XIX]

med en syre med formelen R51-0H, hvor R51 - har formelen

V eller VI eller et aktivert derivat derav. Et spesielt aktivert derivat er for eksempel et syreklorid, syrebromid, anhydrid, eller en ester dannet med 1-hydroksybenztriazol, 4-hydroksybenz-1,2,3-triazin eller 2-merkaptobenztiazol. Acyleringen kan alternativt utføres med en fri syre i nærvær av et karbodiimid så som dicykloheksylkarbodiimid. (g) for de forbindelser hvor R1 har formelen VI, hvor R12 er forskjellig fra hydrogen, omsetning av en forbindelse med formel I hvor R1 har formelen VI, hvor R12 er hydrogen, med en forbindelse med formelen R50-R52, hvor R50 er et utskiftbart radikal og R52 har en av R12-betydningene bortsett fra hydrogen. (h) for de forbindelser hvor R1 har formelen VI, omsetning av en forbindelse med formel XXI:

[Formel XXI]

med en forbindelse H2N-O-RI2.

(i) for de forbindelser hvor R1 har formelen VI, hvor R11

er 2-aminotiazol-4-yl, omsetning av en forbindelse med formel XXII:

[Formel XXII]

hvor R53 er klor eller brom, med tiourea.

Når forbindelsen med formel I oppnås i form av den fri base eller som et zwitterion, og det er behov for et salt, kan forbindelsen med formel I i fri base- eller zwitterion-form omsettes med en syre som fører til et farmasøytisk akseptabelt anion eller, dersom forbindelsen med formel I har en karboksygruppe, med en base som fører til et farmasøytisk akseptabelt kation.

Forbindelsen med formel XIX og dens syreaddisjonssalter utgjør et verdifullt mellomprodukt for fremstilling av de nye forbindelser. Denne forbindelse som derfor omfattes av oppfinnelsen, kan fremstilles ved omsetning av et 3-aminometyl-7-aminocefalosporinderivat (hvor 7-aminogruppen eventuelt kan være beskyttet) ved en lignende fremgangsmåte som ovenfor beskrevet under (a) (eventuelt etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen). Denne fremgangsmåte er vist i eksemplene 12, 13 , 56 og de to siste deler av eksempel 68-80.

Utgangsmaterialet, XVIII, for prosess (a) kan fremstilles ved omsetning av et 7-amino'-3-azidometylcef alosporinderivat (hvor R3 eventuelt er beskyttet dersom den er en karboksygruppe) med en syre (eller et beskyttet eller aktivert derivat derav) eller med 2-fluorimidazol ifølge henholdsvis prosess (f) eller (c). 3-azidometylgruppen reduseres deretter til 3-aminometylgruppen, idet eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes før eller etter reduksjonstrinnet. Denne fremgangsmåte er vist i eksemplene 1, 23-52, 66-67a, 81-82, 100-103 og 136.

Utgangsmaterialet for prosess (b) kan fremstilles ved å utføre prosess (a) eller (f) med et passende beskyttet mellomprodukt. Anvendelse av prosess (a) er illustrert i eksemplene 17, 19, 22, 36, 45 og 131. Anvendelsen av prosess (f) er illustrert i eksemplene 12, 13, 56, 68-80 og 91-99.

Som nevnt ovenfor, har de nye cefalosporinderivater antibakterielle egenskaper. De utgjør derfor nyttige antibakterielle midler, hvorav mange har et bredt in vitro virkningsspektrum både mot Gram-negative og Gram-positive mikroorganismer, som i laboratoriet vanligvis benyttes for å teste på aktivitet overfor patogene bakterier. Det antibakterielle spektrum og effektiviteten av en bestemt forbindelse kan fastslås i et standard testsystem.

De antibakterielle egenskaper av de nye forbindelsene kan også påvises ved hjelp av konvensjonelle beskyttelsesforsøk på mus.

Cefalosporinderivater har generelt vist seg å være relativt ugiftige overfor varmblodige dyr, og denne general-isering gjelder også for forbindelser fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse. En rekke forbindelser er blitt gitt til mus i mengder som overskrider de nødvendige doser for å gi beskyttelse mot bakterielle infeksjoner. Forbindelsene fra eksemplene 23, 70 og 74 ble for eksempel i løpet av en dag, gitt subkutant til mus som to enkeltdoser som hver minst utgjorde 5 ganger den minimaldose som beskyttet 50 % av musene mot infeksjon med Salmonella Dublin (PD5Q). Ingen åpenbare toksiske symptomer eller bivirkninger som følge av administra-

sjon av disse forbindelser ble registrert.

Resultatene i de følgende tabeller illustrerer den biologiske virkning av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen. De angitte forbindelser i Tabell I har alle et l-metyl-4-pyridinaminometylradikal i 3-stillingen på cefalosporin-kjernen og et utvalg av kjente substituenter i 7-stillingen. De følgende resultater ble oppnådd i et standard in vitro testsystem ved bruk av et "Isosensitest" agar medium. Den antibakterielle virkning er angitt som MIC (minimum inhibitory concentration), fastslått ved agar-fortynningsteknikk med en inokuleringsmengde på IO<4> CFU/flekk.

I de etterfølgende eksempler er NMR-spektra angitt i

6 relativt til tetrametylsilan (6 = 0) som intern standard, (s = singlett, d = dublett, t = triplett, m = multippel, br = bred). NMR-opptakene er gjort under en feltstyrke på 90 eller 400 MHz ved bruk av følgende oppløsningsmidler: Oppløsningsmiddel A:- dgDMSO+CD^OOD

Oppløsningsmiddel B:- dgDMSO+CD-jCOOD+CF-jCOOD

Oppløsningsmiddel C:- CDCl3+CD3COOD

Oppløsningsmiddel D:- d6DMSO+D20

Oppløsningsmiddel E:- d&DMS0+TFA

Oppløsningsmiddel F:- dgDMSO+CF-jCOOD

Temperaturene er angitt i grader Celsius.

Følgende forkortelser er benyttet:

TFA = trifluoreddiksyre

THF = tetrahydrofuran

HOAc = eddiksyre

EtOAc = etylacetat

MeOH = metanol

DMF = dimetylformamid

DMSO = dimetylsulfoksyd

Eter = dietyleter

HPLC = høytrykks væskekromatografi

I eksemplene er cefalosporinderivatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, isolert i form av et salt, enten et internt salt (et zwitterion) eller et salt med en syre så som HBr eller CF3COOH. Hvilket salt som isoleres avhenger av en rekke faktorer, innbefattet produktets basisitet, opparbeidelsen av reaksjonsblandingen og de anvendte opprensingsbetingelser, samt utgangsmaterialets natur (salt eller fri base).

Eksempel 1

Til en oppløsning av 3-aminometyl-7-(imidazol-2-yl)-aminocef-3-em-4-karboksylsyre i form av dets TFA/toluen-p-sulfonatsalt (1,046 g) i DMF (15 ml), ble det under omrøring ved 0° tilsatt trietylamin (560 ml) og deretter (etoksymetylen)ammoniumklorid (330 mg). Etter 1 time ved 0° ble det tilsatt noen få dråper TFA, hvorpå blandingen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble tilsatt MeOH og det resulterende presipitat vasket med MeOH, deretter med eter og tørket under nitrogen. Faststoffet ble renset ved HPLC med MeOH/vandig ammoniumkarbonat 20:80 volumdeler (strømningshastighet 2,5 ml/min.). De relevante fraksjonene ble kombinert og inndampet og residuet vasket under nitrogen med MeOH og eter. Det ble derved oppnådd 3-amidinometyl-7-(imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylsyre-trifluoracetat/toluen-p-sulfonat (6 %)

med følgende NMR-karakteristika i oppløsningsmiddel A:

3,45 (m, 2H); 4,5 (m, 2H); 5,05 (br s, 1H); 5,55 (br s, 1H); 6,9 (s, 2H); 8,0 (m, 1H).

Utgangsmaterialet oppnås som følger:

Til en omrørt suspensjon av 3-acetoksymetyl-7-aminocef-3-em-4-karboksylsyre (45,3 g) i en fosfatbuffer (pH 6,4; 700 ml) ble det tilsatt natriumazid (10,8 g) og deretter små porsjoner natriumbikarbonat (14 g). Den omrørte blanding ble deretter satt ned i et 60° bad i 6 timer, hvorunder pH ble holdt ved 6,4 ved tilsetning av 2N vandig HC1 eller 5 %, vekt/volum, vandig natriumbikarbonatoppløsning. Etter avkjøling ble blandingens pH justert til 3-3,5 med 2N HC1. Det resulterende bunnfall ble fraskilt, vasket med vann og aceton og deretter tørket over P2°5/ hvorved 7-amino-3-azidometyl-cef-3-em-4-karboksylsyre (40 %) ble oppnådd. Til en suspensjon av 7-amino-3-azidometylcef-3-em-4-karboksylsyre (17 g) i acetonitril/MeOH (150 ml, 150 ml), ble det tilsatt difenyldiazometan (15,5 g) i acetonitril (50 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 4 0° og deretter i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert, filtratet inndampet til tørrhet og residuet renset ved kromatografi på findelt silika med metylenklorid/eter, 90:10 volumdeler, som eluent. Det ble derved oppnådd difenylmetyl-7-amino-3-azido-metylcef-3-em-4-karboksylat (78 %) med følgende NMR i CDC13: 1,75 (s, 2H); 3,5 (s, 2H); 3,95 (d, 1H); 4,3 (d, 1H); 4,8 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,4 (s, 10H). En blanding av difenylmetyl-7-amino-3-azidometylcef-3-em-4-karboksylat (1,2 g), 2-fluorimidazol-hydroklorid (367 mg) og acetonitril (4 ml) ble omrørt ved 85°. Etter fullstendig oppløsning ble det tilsatt DMF (1 ml). Etter 2 timer ble opp-løsningsmidlet fordampet og residuet, etter tørking over natten, renset ved kromatografi på findelt silika (forhold 40:1 vektdeler) ved 0° med metylenklorid/MeOH/HOAc, 100:0:0 til 92:4:4, volumdeler, som eluent. Den oppnådde olje ble løst opp i et minimum metylenklorid og utfelt med eter. Etter tørking ble det oppnådd difenylmetyl-3-azidometyl-7-(imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylat-hydroklorid (38 %) som et hvitt pulver med følgende NMR i oppløsningsmiddel A: 3,65 (d, 1H); 3,8 (d, 1H); 3,95 (d, 1H); 4,3 (d, 1H); 5,3 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 6,9 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,5-7,7 (m,10H). En blanding av difenylmetyl-3-azidometyl-7-(imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylat (260 mg), anisol (1 ml) og TFA (1 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble løst opp i et minimum metylenklorid/MeOH og utfelt med eter, hvorved det etter tørking ble oppnådd 3-azidometyl-7-(imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylsyre-trifluoracetat (76 %) med følgende NMR i oppløsningsmiddel A: 3,55 (d, 1H); 3,75 (d, 1H); 4,0 (d, 1H); 4,5 (d, 1H);

5,25 (d, 1H); 5,75 (d, 1H); 7,0 (s, 2H); NMR-spekteret indikerte at 20 % av delta-2 isomeren forelå.

En omrørt oppløsning av 3-azidometyl-7-(imidazol-2-yl)-aminocef-3-em-4-karboksylsyre-trifluoracetat (160 mg) i EtOH/TFA (10 ml, 1 ml) ble hydrogenert over 10 vektprosent palladium-på-kull ved romtemperatur og normaltrykk. Etter 2 timer ble blandingen filtrert gjennom et kiselgur-lag og laget vasket med metylenklorid/MeOH/HOAc, 90:5:5 volumdeler (250 ml). De kombinerte filtratene ble inndampet til tørrhet og residuet oppløst i et minimum metylenklorid/MeOH og igjen utfelt med eter. Bunnfallet ble frafiltrert og tørket under nitrogen, hvorved det ble oppnådd 3-aminometyl-7-(imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylsyre-ditrifluoracetat som et hygroskopisk faststoff (45 %) med følgende NMR i oppløsnings-middel A: 3,2-3,8 (m, 4H); 5,05 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,9 (s, 2H). NMR-spekteret indikerte at 30 % av delta-2 isomeren forelå.

Eksempel 2- 4

Den generelle fremgangsmåte beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, idet det i stedet for (etoksymetylen)ammoniumklorid ble benyttet passende utgangsmaterialer, hvorved følgende forbindelser ble oppnådd:

Eksempel 2: Prosessen ble utført i DMF, først ved 0°, deretter ved romtemperatur i 3 timer, ved bruk av 2-klorimidazolin som utgangsmateriale. Produktet ble renset ved HPLC med MeOH/vandig ammoniumkarbonat 15:85 til 25:75 volumdeler, som eluent. Produktutbyttet som TFA/toluen-p-sulfonatsalt: 7 %. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,5 (m, 2H); 3,7 (m, 4H); 3,95 (s, 2H); 5,1 (d, 1H); 5,6

(d, 1H); 6,9 (s, 2H).

Eksempel 3: Prosessen ble utført i MeOH inneholdende en ekvivalent trietylamin, ved 0° i 1 time med 1-metoksy-3-metyl-benzimidazoliumjodid som utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen opparbeidet ved tilsetning av TFA, inndamping og rensing av residuet ved HPLC med MeOH/vandig ammoniumkarbonat 30:70 volumdeler, som eluent. Utbyttet av produkt etter utfelling fra metylenklorid/MeOH med eter: 8 %. NMR i oppløsnings-middel A: 3,53 (s, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,81 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 5,06

(d, 1H), 5,5 (d, 1H); 6,7 (s, 2H); 7,1-7,6 (m, 4H).

Eksempel 4: Prosessen ble utført i DMF ved romtemperatur i

4 timer med 4-klor-1-metoksymetylpyridiniumbromid som utgangsmateriale. Produktet ble renset 2 ganger ved HPLC med MeOH/HOAc 10:90 til 20:80 volumdeler, som eluent. Produktutbyttet etter utfelling fra metylenklorid/MeOH med eter: 4 %. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,25 (s, 3H); 3,7 (m, 2H); 4,0 (s, 2H); 5,15 (s, 2H); 5,15

(d, 1H); 5,65 (d, 1H); 6,3 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 7,1 (s, 2H).

Eksempel 5- 11

Den generelle fremgangsmåte beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt med 3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-metoksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre-trifluor-acetat i stedet for 3-aminometyl-7-(imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylsyre og med de passende utgangsmaterialer i stedet for (etoksymetylen)ammoniumklorid, hvorved følgende forbindelser ble oppnådd: Eksempel 5: Prosessen ble utført i vann ved pH 7 i 1 time ved romtemperatur med (1-etoksyetyliden)-ammoniumklorid som utgangsmateriale. Produktet ble renset ved HPLC med MeOH/vann/HOAc 10:90:1 volumdeler, som eluent.

Utbytte av produkt som TFA-salt: 5 %. NMR i oppløsningsmiddel E: 2.2 (s, 3H); 3,5 (d, 1H); 3,7 (d, 1H); 4,0 (s, 3H); 4,0-4,4

(m, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,9 (d, 1H); 7,1 (s, 1H).

Eksempel 6: Prosessen ble utført i DMF ved romtemperatur i

1,5 timer med N,N-dimetyl-N-(dimetoksymetyl)amin som utgangsmateriale. Produktet ble renset ved HPLC med MeOH/vann/HOAc 10:90:1 volumdeler, som eluent. Utbytte av produkt som TFA-salt: 6 %. NMR i oppløsningsmiddel A:

2,95 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 3,2-3,6 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,0 (d, 1H); 4,3 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,6 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 8.3 (s, 1H). Eksempel 7: Prosessen ble utført i DMF i nærvær av en ekvivalent trietylamin ved romtemperatur i 2,5 timer med etylbenzimidat som utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen opparbeidet ved tilsetning av TFA, inndamping og opprensing av residuet ved HPLC med MeOH/vann/HOAc 25:75:1 volumdeler, som eluent. Utbyttet av produkt som TFA-salt: 17 %. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,2 (d, 1H); 3,6 (d,1 H); 3,8 (d, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,9

(d, 1H); 4,8 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,4-7,9 (m, 5H).

Eksempel 8: Prosessen ble utført i DMF i nærvær av en ekvivalent trietylamin ved romtemperatur i 1,5 timer med etyl-N-fenylformimidat som utgangsmateriale. Produktet renset ved HPLC med MeOH/vann/HOAc 20:80:1 volumdeler, som eluent. Utbyttet av produkt som TFA-salt: 13 %. NMR i oppløsnings-middel A: 3,2 (d, 1H); 3,6 (d, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,8 (d, 1H); 4,7

(d, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 7,2-7,5

(m, 5H); 8,6 (s, 1H).

Eksempel 9: Prosessen ble utført i vandig DMF ved romtemperatur i nærvær av tre ekvivalenter natriumbikarbonat i 3 timer med 4-klor-1-metylpyridiniumjodid som utgangsmateriale. Produktet renset ved HPLC med vann/HOAc/MeOH 84:1:15 til 79:1:20 volumdeler, som eluent. Utbyttet av produkt etter utfelling fra et minimum av metylenklorid/MeOH-oppløsning med eter: 20 %. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,4 (d, 1H); 3,7 (d, 1H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,4

(br s, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 6,9-7,2 (br, 2H); 8,0-8,5 (br, 2H).

Eksempel 10: Prosessen ble utført som i eksempel 9, men med 2-klor-1-metylpyridiniumjodid som utgangsmateriale. HPLC-eluent: vann/HOAc/MeOH 89:1:10 volumdeler. Utbytte 10 %.

NMR i oppløsningsmiddel F:

3,6 (s, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (d, 1H); 4,7

(d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,8 (d, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7.3 (d, 1H); 8,1 (t, 1H); 8,3 (d, 1H).

Eksempel 11: Prosessen ble utført som i eksempel 9, men med 1-benzyl-4-klorpyridiniumklorid som utgangsmateriale.

Residuet fra reaksjonen ble dessuten behandlet med MeOH/TFA, etterfulgt av inndampning, før HPLC. HPLC-eluent: vann/HOAC/MeOH 69:1:30 til 64:1:35 volumdeler. Utbytte: 20 %. NMR i opp-løsningsmiddel F: 3.4 (d, 1H); 3,7 (d, 1H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (br S, 2H);

5,2 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 5,4 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,5

(s, 5H); 7,1, 8,3 8,5 (d,d,d 4H).

3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-metoksy-imino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre-trifluoracetat, benyttet som utgangsmateriale, kan fremstilles som følger:

Til en oppløsning av cefotaxim (5,24 g) i fosfatbuffer

(pH 6,4; 440 ml) ble det tilsatt natriumazid (2,86 g) og natriumjodid (1,65 g) og blandingen nedsenket i et 70° bad og omrørt i 4,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet til begynnende utfelling, hvorpå pH ble justert til 2,5 med 2N HC1. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann, aceton og eter og tørket over P2°5' nvorved det i kvantitativt utbytte ble oppnådd 3-azidometyl-7-[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-((Z)-metoksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre med følgende NMR i oppløsningsmiddel A: 3,4 (d, 1H); 3,7 (d, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,95 (d, 1H);

4,4 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,78 (d, 1H); 6,75 (s, 1H).

Til en onirørtfsuspensjon av Raney-nikkel (16 g) i MeOH

(13 ml), ble det ved 0° tilsatt en oppløsning av 3-azidometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-metoksyimino)acetamido]-cef-3-em-4-karboksylsyre (2,96 g) i MeOH/TFA (14 ml, 1,13 ml). Etter at brusingen hadde gitt seg, ble blandingen fortynnet med MeOH og filtrert gjennom filtrerpapir. Filtratet ble inndampet, residuet renset ved HPLC med vann/HOAc/MeOH,

79:1:20 volumdeler, som eluent, og produktet tørket over P2°5' hvorved det ble oppnådd 3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- ((Z)-metoksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyretrifluor-acetat (utbytte 45 %) med følgende NMR i oppløsningsmiddel A: 3,5-4,2 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 5,15_(d, 1H); 5,85 (d, 1H);

6,75 (s, 1H).

Eksempel 12

Til en omrørt suspensjon av 7-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-t-butoksykarbonyl-1-metyletoksyimino)acetamido]-3- (1-benzyl-4-pyridinio)aminometylcef-3-em-4-karboksylsyre-bromid (3,09 g) i anisol (25 ml) nedsenket i et isbad, ble det tilsatt TFA (30 ml). Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 1,5 timer og oppløsningsmidlet fordampet.

Residuet ble utfelt fra et minimum metylenklorid/MeOH-oppløsning med eter, og bunnfallet frafiltrert under nitrogen og tørket. Det ble deretter renset ved HPLC på en oktadekylsilan-kolonne på følgende måte: 1. Eluent: MeOH/vandig ammoniumkarbonatbuffer med pH 6;

70:30 volumdeler.

2. Eluent som under punkt 1. Hastighet 4,5 ml/minutt.

3. Eluent: MeOH/vandig ammoniumkarbonatbuffer med pH 7,2; 65:35 volumdeler. Hastighet 4,5 ml/minutt.

Det ble herved oppnådd 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-1-metyletoksyimino)acetamido]-3-(1-benzyl-4-pyridinio)aminometylcef-3-em-4-karboksylsyre-bromid (utbytte 1 %) med følgende NMR i oppløsningsmiddel A: 1,4 (s, 6H); 3,45 (d, 2H); 4,3 (d, 2H); 5,05 (d, 1H); 5,7

(d, 1H); 5,4 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,4 (s, 5H); 6,8-7,0

(m, 2H); 8,2-8,4 (m, 2H).

Utgangsmaterialet kan oppnås som følger:

Til en omrørt oppløsning av 7-amino-3-azidometylcef-3-em-4-karboksylsyre (48 g) og NaHCO^ (15,8 g) i dioksan (180 ml) og vann (180 ml) ble det tilsatt bis(0-t-butyl-karbonsyre)anhydrid (31 ml) i dioksan (90 ml), hvoretter omrøringen ble fortsatt i 90 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, vann og EtOAc tilsatt og pH justert til 2. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet, hvorved 3-azidometyl-7-t-butoksykarbonylamino-cef-3-em-4-karboksylsyre ble oppnådd. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,4 (s, 9H); 3,55 (d, 2H); 3,9 (d, 1H); 4,45 (d, 1H); 5,0

(d, 1H); 5,45 (d, 1H).

En oppløsning av dette 3-azidometylderivat (12 g) i EtOAc (400 ml) og TFA (5,2 ml) ble hydrogenert over palladium-på-kull, 10 vektprosent (9 g), i 30 timer ved romtemperatur og under normaltrykk. Suspensjonen ble filtrert gjennom kiselgur og filtratet inndampet. Produktet ble utfelt fra en oppløsning av CH2Cl2/MeOH med eter, hvorved 3-aminometyl-7-t-butoksy-karbonylaminocef-3-em-4-karboksylsyre ble oppnådd; NMR i dgDMS0: 1,4 (s, 9H); 3,4-3,8 (m, 4H); 4,95 (d, 1H); 5,45 (d, 1H). Til en omrørt oppløsning av 3-aminometyl-7-t-butoksy-karbonylaminocef-3-em-4-karboksylsyre (2,785 g) i vann/DMF (40 ml, 140 ml) ble det ved 0° tilsatt natriumbikarbonat (1,26 g) og deretter en oppløsning av 1-benzyl-4-klor-pyridiniumbromid (1,423 g) i en minimal mengde DMF. Omrøringen ble fortsatt i 18 timer ved romtemperatur, hvorpå oppløsnings-midlet ble fordampet. Residuet ble renset ved kromatografi ved 0° på silika med metylenklorid/MeOH/HCOOH 100:0:0 til 88:6:6 volumdeler, som eluent, hvorved det ble oppnådd 7-t-butoksy-karbonylamino-3-(1-benzyl-4-pyridinio)aminometylcef-3-em-4-karboksylsyrebromid (utbytte 70 %) med følgende NMR i dgDMSO + CD3COOD: 1,4 (s, 9H); 3,5 (s, 2H); 4,2-4,4 (n, 2H); 4,95 (d, 1H); 5,4 (d, 1H); 5,4 (s, 2H); 7,45 (s, 5H); 7,0-7,3 (m, 2H); 8,2-8,5 (m, 2H).

Til en omrørt oppløsning av 7-amino-3-(1-benzyl-pyridinio)aminometylcef-3-em-4-karboksylsyrebromid (1,84 g) i metylenklorid (2,5 ml) ble det tilsatt TFA (2,5 ml), hvorpå oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Opp-løsningsmidlet ble fordampet og residuet utfelt fra metylenklorid/MeOH-oppløsning med eter, hvorved det etter oppsamling under nitrogen og tørking, ble oppnådd kvantitativt utbytte av 7-amino-3-(1-benzyl-4-pyridino)aminometylcef-3-em-4-karboksylsyrebromid med følgende NMR i oppløsningsmiddel A: 3,6 (s, 2H); 4,4 (brs, 2H); 5,1 (s, 2H); 5,4 (s, 2H); 7,1

(d, 2H); 7,45 (s, 5H); 8,2-8,6 (m, 2H).

Til en omrørt oppløsning av 7-amino-3-(1-benzyl-4-pyridinio)aminometylcef-3-em-4-karboksylsyrebromid (296 mg) i metylenklorid (1,5 ml) ble det tilsatt N,0-bis(trimetylsilyl)-acetamid (310 ^ul) . Omrøringen ble fortsatt i 1. time ved romtemperatur og ga en oppløsning av trimetylsilyl-7-trimetylsilyl-amino-3-(1-benzyl-4-pyridinio)aminometylcef-3-em-4-karboksylatbromid som ble benyttet som sådant.

Til en omrørt oppløsning av 2-( (Z)-1-t-butoksykarbonyl-1-metyletoksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)eddiksyre

(UK patent 1.603.989, 285 mg) i metylenklorid (1,5 ml) ble

det tilsatt N-metylmorfolin (55 ^ul). Til den omrørte reaksjonsblanding ble det etter avkjøling til -45° tilsatt (klor-metylen)-dimetylammoniumklorid (71 mg). Fremdeles ved -45°,

ble metylenkloridoppløsningen av trimetylsilyl-7-trimetyl-silylamino-3-(1-benzyl-4-pyridinio)aminometylcef-3-em-4-karboksylatbromid (403 g) tilsatt ved hjelp av en sprøyte.

Den omrørte reaksjonsblanding fikk deretter anta romtemperatur, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet og 7-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-t-butoksykarbonyl-1-metyletoksyimino)acetamido]-3-(1-benzyl-4-pyridinio)amino-metylcef-3-em-4-karboksylsyrebromid, som ble benyttet uten videre opprensing, oppnådd.

Eksempel 13

Prosessen beskrevet i eksempel 12 ble gjentatt med 7-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-t-butoksykarbonyl-1-metyletoksyimino)acetamido]-3-(3-dimetylamidino)metylcef-3-em-4-karboksylsyre som utgangsmateriale. Produktet ble renset ved HPLC på en oktadekylsilan-kolonne med MeOH/vann/HOAc 20:79:1 volumdeler, hastighet 4,5 ml/minutt, hvorved det ble oppnådd 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-1 - metyletoksyimino)acetamido]-3-(3-dimetylamidino)-metylcef-3-em-4-karboksylsyre-trifluoracetat (utbytte 10 %) med følgende NMR i oppløsningsmiddel A: 1,4 (s, 6H); 3,05 (d, 6H); 3,4 (s, 2H); 4,0 (d, 1H); 4,3

(d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 8,3 (s, 1H).

Utgangsmaterialet kan oppnås ved å gjenta den fjerde, femte, sjette og syvende del av eksempel 12, med N,N-dimetyl-N-(dimetoksymetyl)amin som utgangsmateriale i stedet for 1-benzyl-4-klorpyridiniumbromid. Det ble derved oppnådd en rekke mellomprodukter tilsvarende de som ble oppnådd i annen, tredje, fjerde og femte del av eksempel 12, hvor (3-dimetyl-amidino) metylradikalet erstattet 3-(1-benzyl-4-pyridinio)-aminometylradikalet. Alle disse mellomprodukter ble karakterisert ved NMR.

Eksempel 14- 15

Den generelle prosess beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av passende utgangsmateriale i stedet for (etoksymetylen)ammoniumklorid, hvorved følgende forbindelser ble oppnådd:

Eksempel 14: Prosessen utført i DMF ved 0° med 2,3,4,5,6,7-tetrahydro-1-(metoksymetylen)-1H-azepinium-metansulfonat som utgangsmateriale. Produktet renset ved HPLC med MeOH/vandig ammoniumkarbonat 20:80 volumdeler, som eluent. NMR i opp-løsningsmiddel A: 1,4-1,8 (m, 8H) ; 3,3-3,7 (m, 4H); 3,55 (s, 2H); 4,1 (d, 1H);

4,3 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,5 (d, 1H); 6,75 (s, 2H); 8,3 (s, 1H).

Eksempel 15: Prosessen utført i DMF ved 0° med N,N-dimetyl-N-(dimetoksymetyl)amin som utgangsmateriale. Produktet renset ved HPLC med MeOH/vandig ammoniumkarbonat 10:90 volumdeler,

som eluent. NMR i oppløsningsmiddel A:

3,1 (d, 6H); 3,5 (s, 2H); 4,35 (d, 1H); 4,1 (d, 1H); 5,05

(d, 1H); 5,5 (d, 1H); 6,8 (s, 2H); 8,1 (s, 1H).

Eksempel 16- 22

Den generelle fremgangsmåte beskrevet i eksemplene 5-11

ble gjentatt med det samme 3-aminometylcefalosporinderivat og, om intet annet er angitt, den passende klorheterocykliske forbindelse som utgangsmateriale, hvorunder reaksjonen ble utført i DMF/vann, 2:1 volumdeler, i nærvær av 3 ekvivalenter NaHCO^, i området fra romtemperatur til 4 0° i løpet av

1-4 timer. Produktene ble renset ved HPLC på en oktadekylsilan-kolonne, hvorved følgende forbindelser ble fremstillet:

Fotnoter

1. Utgangsmaterialet var den korresponderende klorheterocykliske forbindelse.

2. HLPC-eluent MeOH/vann/HOAc 25:74:1, volumdeler.

3. NMR i oppløsningsmiddel A: 2-3 (m, 6H); 3,5 (m, 2H) ; 3,8 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,8 (d, 1H); 6,9 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,1 (d, 1H). 4. Utgangsmaterialet var t-butyl-2-(etoksymetylenamino)-acetat. Reaksjonen utført i DMF med 20 molprosent trietylamin. Produktet ble renset som angitt i fotnote 2 og behandlet med TFA i 30 minutter for å spalte t-butyl-esteren. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,6 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,05-4,45 (m, 4H); 5,15 (d, 1H); 5,8 (d, 1H);

6,8 (s, 1H); 8,1 (s, 1H).

5. HPLC-eluent: MeOH/vann/HOAc 20:79:1 volumdeler.

6. NMR i oppløsningsmiddel F: 1,24 (t, 3H); 3,4 (d, 1H); 3.7 (d, 1H); 4,0 (s, 3H); 4,22 (q, 4H); 4,4 (s, 2H);

5,2 (s, 2H); 5,25 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 7,0 (s, 1H);

7,1-8,3 (m, 4H).

7. Utgangsmaterialet ble fremstillet ved omsetning av 2-klorimidazol med t-butylbromacetat i Cl^C^/vandig natriumhydroksyd i nærvær av tetra-n-butyl-ammonium-hydrogensulfat, hvorved 1-t-butoksykarbonylmetyl-2-klorimidazol ble oppnådd. Omsetning av denne forbindelse med trimetyloksoniumtetrafluorborat i CB^C^ ga 1-t-butoksykarbonylmetyl-2-klor-3-metylimidazoliumtetrafluor-borat; NMR i dgDMSO: 1,5 (s, 9H); 3,9 (s, 3H) ; 5,17

(s, 2H); 7,81 (d, 1H); 7,85 (d, 1H).

8. HPLC-eluent: MeOH/vann/HOAc 13:86:1 volumdeler.

9. NMR i oppløsningsmiddel B: 3,68 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 4,24 (m, 2H); 4,86 (s, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,8 (d, 1H);

6,94 (s, 1H); 7,3 (s, 2H).

10. HPLC-eluent: MeOH/vann/HOAc 10:89:1 volumdeler.

11. NMR i oppløsningsmiddel F: 3,4 (d, 1H); 3,7 (d, 1H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 5,22 (d, 1H); 5,81

(d, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,1-8,3 (m, 4H).

12. Omsetningen utført med N-etoksymetylen-cyanamid,

2 ekvivalenter, 3-aminometylcefalosporin, 1 ekvivalent og

trietylamin, 1 ekvivalent i DMF.

13. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,5 (d, 1H); 3,6 (d, 1H); 3,92 (s, 3H); 4,0 (d, 1H); 4,4 (d, 1H); 5,05 (d, 1H);

5.8 (d, 1H); 6,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H).

14. Reaksjonen utført med t-butylcyanoacetat, 3 ekvivalenter og 3-aminometylcefalosporin, 1 ekvivalent og en

katalytisk mengde TFA i DMF i 7 timer ved 6 0°.

15. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,6 (d, 1H); 3,8 (d, 1H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (m, 2H); 5,1 (d, 1H); 5,9 (d, 1H);

6,8 (s, 1H).

Eksempel 23- 52

Den generelle prosess beskrevet i eksemplene 5-11 ble gjentatt med 3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-1-metyletoksyimino)acetamino]cef-3-em-4-karboksylsyre som 3-aminometylcefalosporinderivatet og med passende kvartæriserte heterocykliske utgangsmaterialer, hvorunder reaksjonen ble utført i DMF/vann, 5:2 volumdeler,

i nærvær av 2-4 ekvivalenter NaHCO^ i området fra romtemperatur til 4 5 i 1-4 timer. Produktet ble renset ved HPLC på en oktadekylsilan-kolonne, hvorved følgende forbindelser ble oppnådd:

Fotnoter

1. Utgangsmaterialet var den korresponderende klorheterocykliske forbindelse. 2. HPLC-eluent: MeOH/vann/HOAc 20-25:79-74:1 volumdeler. 3. NMR i oppløsningsmiddel F: 1,5 (s, 6H); 3,4 (d, 1H); 3,2 (d, 1H); 3,9 (s, 3H); 4,4 (s, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 7,1 (s, 1H); 6,9-8,3 (m, 4H). 4. Klorpyridiniumsaltet ble oppnådd ved omsetning av 4-trimetylsilyloksypyridin med klormetyl-metylsulfid (uten oppløsningsmiddel). Etter ekstraksjon og vask med eter, ble produktet behandlet med oksalylklorid i kloroform i 8 timer ved 60°. Det resulterende 4-klor-1-metyl-tiometylpyridiniumklorid hadde følgende NMR i opp-løsningsmiddel A: 2,2 (s, 3H); 5,85 (s, 2H); 8,4 (d, 2H);

9,26 (d, 2H).

5. HPLC-eluent: MeOH/vann/HOAc 28:71:1 volumdeler.

6. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,56 (s, 6H); 2,12 (s, 3H); 3,42 (d, 1H); 3,7 (d, 1H); 4,4 (s, 2H); 5,22 (d, 1H);

5,9 (d, 1H); 5,34 (s, 2H); 7,04 (s, 1H) ; 6,9-7,2 (m, 2H) ;

8,2-8,6 (m, 2H).

7. HPLC-eluent: MeOH/vann/HOAc 25:74:1 volumdeler.

8. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,5 (s, 6H); 2,2 (s, 3H); 3,3 (d, 1H); 3,5 (d, 1H); 3,9 (s, 3H); 4,3 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,4 (d, 1H) ; 8,1-8,3 (m, 211) . 9. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,6 (s, 6H) ; 2,5 (s, 3H); 3,4 (d, 1H); 3,7 (d, 1H); 3,8 (s, 3H); 4,35 (m, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,9 (d, 1H); 7,1 (s, 1H); 6,8-7,1 (m, 2H); 8,1-8,3 (m, 1H). 10. Produktet fra eksempel 24 ble oksydert med metaklorperbenzosyre i Cl^C^ ved 0° i 3 timer. Produktet ble isolert ved utfelling med eter. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,48 (s, 6H); 2,56 (s, 3H); 3,32 (d, 1H); 3,62 (d, 1H); 4,24 (d, 1H); 4,52 (d, 1H); 5,08 (d, 1H); 5,76 (d, 1H);~ 5,24 (d, 1H); 5,56 (d, 1H); 6,78 (s, 1H); 6,9-8,3 (m, 4H). 11. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,52 (s, 6H); 3,2-3,8 (m, 2H); 4,2 (s, 3H); 4,24 (d, 1H); 4,52 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,78 (d, 1H); 6,8 (s, 1H). 12. 4-klorpyridiniumsaltet ble oppnådd ved omsetning av 4-klor-2-klormetylpyridin med 2 ekvivalenter dimetylsulfat i 6 timer. Den rå reaksjonsblanding ble vasket med eter og tørket. NMR i oppløsningsmiddel B: 3,5 (s, 3H);

4,44 (s, 3H); 5,28 (s, 2H); 8,32 (dd, 1H); 8,54 (d, 1H);

9,16 (d, 1H).

13. HPLC-eluent: MeOH/vann/HOAc 20:79:1 volumdeler.

14. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,54 (s, 6H); 3,4-3,7 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,38 (s, 2H); 5,0 (s, 2H); 5,27 (d, 1H); 5,9 (d, 1H) ; 7,0 (s, 1H) ; 6,8-7,4 (m, 2H) ; 8,0-8,6 (m, 2H) . 15. Utgangsmaterialet, 3-karbamoyl-1-metyl-4-metoksy-pyridiniumsulfat, ble oppnådd ved omsetning av 3-karbamoyl-4-metoksypyridin med et 50 % overskudd av dimetylsulfat i MeOH ved romtemperatur i 18 timer. Opp-løsningsmidlet ble fordampet og residuet utgnidd med eter. NMR i D20: 3,8 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 7,7 (d, 1H); 8,8 (d, 1H); 9,1 (s, 1H). 16. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,4 5 (s, 6H); 3,3 (d, 1H); 3,5 (d, 1H); 3,9 (s, 3H); 4,3 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 5.1 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,8 (s, 1H) ; 7,6 (d, 1H) ; 8.2 (d, 1H); 8,75 (s, 1H). 17. Utgangsmaterialet, 2-karbamoyl-1-metyl-4-metoksy-pyridiniumsulfat, ble oppnådd som følger. 2-karbamoyl-4-metoksypyridin-N-oksyd ble redusert med Raney-nikkel i MeOH ved romtemperatur i nærvær av hydrogen, og produktet 2-karbamoyl-4-metoksypyridin, omkrystallisert fra aceton. Dette produkt bie omsatt med dimetylsulfat (uten oppløsningsmiddel) ved 60° i 1 time. Det krystallinske salt ble fraskilt fra den avkjølte reaksjonsblanding og vasket med eter. NMR i D^ O: 3,8 (s, 3H) ; 4,16 (s, 3H) ; 4,2 (s, 3H) ; 7,4-7,6 (m, 1H) ; 7,7 (d, 1H); 8,7 (d, 1H). 18. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,55 (s, 6H); 3,4 (d, 1H); 3,6 (d, 1H); 3,9 (s, 3H); 4,3 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,9 (d, 1H); 7,1 (s, 1H); 6,9-7,3 (m, 2H); 8,1-8,4 (rn, 2H). 19. Utgangsmaterialet, 2,3-cyklopentano-4-klor-1-metyl-pyridiniumjodid ble fremstillet som følger: Klor og SO2 ble ledet inn hver for seg gjennom en opp-løsning av 2,3-cyklopentanopyridin-N-oksyd i kloroform i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, vann tilsatt og pH justert til 8. Blandingen ble vanndampdestillert og det organiske produkt destillert, hvorved 2,3-cyklo-pentano-4-klorpyridin ble oppnådd. Denne forbindelse ble behandlet med et overskudd av metyljodid (uten opp-løsningsmiddel) ved 0°. Det krystallinske produkt ble vasket med eter. NMR i D20: 2,2-2,6 (m, 2H) ; 3,2-3,5

(m, 4H); 4,2 (s, 3H); 7,85 (d, 1H); 8,46 (d, 1H).

20. HPLC-eluent: MeOH/vann/HOAc 30:69:1 volumdeler.

21. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,5 (s, 6H); 2,0-3,2 (m, 6H); 3,5 (m, 2H); 4,5 (m, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,9 (d, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,1 (d, 1H). 22. HPLC-eluent: MeOH/vandig ammoniumkarbonat (2 g/liter) 35:65 volumdeler. 23. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,51 (s, 6H); 3,2-3,8 (m, 2H); 4,36 (s, 2H); 5,22 (d, 1H); 5,9 (d, 1H); 5,42 (s, 2H); 6,93 (s, 1H); 7,47 (s, 5H); 7,0-7,2, 7,3-7,5, 8,3-8,8 (m,m,m 4H). 24. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,6 (s, 6H); 3,5 (n, 2H) ; 3,9 (s, 3H); 4,5 (d, 1H); 4,7 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,9 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 6,9-7,5 (m, 2H); 8,0-8,4 (m, 2H). 25. Utgangsmaterialet, 4-klor-1-[2-(t-butoksykarbonyl-amino)-etyl]pyridinium-toluen-p-sulfonat, ble oppnådd som følger: 4-pyridon, N-t-butoksykarbonyl-2-metansulfonyloksyetyl-amin og kaliumkarbonat i aceton ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 15 timer. Den filtrerte blanding ble renset ved kromatografi på silikagel og ga 1-[2-(t-butoksykarbonylamino)etyl]-4-pyridon som et krystallinsk faststoff. Dette ble omsatt med toluen-p-sulfonylklorid i toluen under tilbakeløpskjøling. Den fraskilte olje ble vasket med eter og tørket. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,27 (s, 9H); 2,3 (s, 3H); 3,3-3,7 (m, 2H); 4,6 (t, 2H) ;

7,12 (d, 2H); 7,51 (d, 2H); 8,4 (d, 2H); 9,05 (d, 2H).

26. HLPC-eluent MeOH/vann/HOAc 35-40; 64-59:1 volumdeler.

27. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,3 (s, 9H); 1,52 (s, 6H); 3,2-3,6 (m, 4H); 4,0-4,4 (m, 4H); 5,2 (d, 1H); 5,88

(d, 1H) ; 6,95 (s, 1H); 6,8-7,2 (m, 2H) ; 8,0-8,4 (m, 2H) .

28. Produktet oppnådd ved å omsette produktet fra eksempel 35 med metylenklorid/TFA 50:50 volumdeler, i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fordampet, residuet oppløst i MeOH

og produktet utfelt med eter.

29. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,54 (s, 6H); 3,2-3,7 (m, 4H); 4,1-4,6 (m, 4H); 5,2 (d, 1H); 5,88 (d, 1H); 7,0 (s, 1H); 6,8-7,3 (m, 2H) ; 8,0-8,4 (m, 2H) . 30. Utgangsmaterialet, 3-brom-4-klor-1-metylpyridiniumjodid, ble oppnådd ved omsetning av 3-brom-4-klorpyridin i et minimum MeOH med et stort overskudd metyljodid ved romtemperatur i 18 timer. Den resulterende olje ble utgnidd med eter til et faststoff. NMR i dgDMSO: 4,35 (s, 3H) ;

8,55 (d, 1H); 9,1 (d, 1H); 9,6 (s,-1H).

31. HPLC-eluent MeOH/vann/HOAc 30:69:1 volumdeler.

32. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,6 (s, 6H); 3,5 (m, 2H);

4,6 (m, 2H); 4,2 (d, 1H); 4,9 (d, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,8 (d, 1H).

33. Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:

Hydrogen ble boblet gjennom en blanding av 4-klor-3-metoksypyridin-N-oksyd og Raney-nikkel i MeOH i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, hvorved 4-klor-3-metoksy-pyridin ble oppnådd. En blanding av dette produkt, MeOH og et stort overskudd metyljodid fikk stå ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fordampet og residuet utgnidd med eter, hvorved 4-klor-3-metoksy-1-metylpyridiniumjodid ble oppnådd. NMR i opp-løsningsmiddel F: 4,05 (s, 3H); 4,3 (s, 3H); 8,3 (d, 1H); 8,6 (d, 1H); 9,0 (s, 1H). 34. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,6 (s, 6H); 3,5 (m, 2H); 4.0 (s, 3H); 4,5 (m, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,9 (d, 1H); 7.1 (s, 1H); 7,1 (m, 1H); 8,1 (m, 2H). 35. Utgangsmaterialet var 3-fluor-1-metylpyridiniumjodid og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 7 timer til 40°. 36. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,6 (s, 6H); 3,5-3,7 (m, 2H) ; 4,25 (s, 3H); 4,2 (m, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,9 (d, 1H);

7,1 (s, 1H); 7,6-7,8 (m, 2H); 8,1-8,3 (m, 2H).

37. Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:

En blanding av 4-klor-2-klormetylpyridin og natriumacetat i DMF/vann ble oppvarmet til 50° i 18 timer. Oppløsnings-midlet ble fordampet og residuet ekstrahert fra vann med EtOAc. Det ekstraherte materialet ble renset ved kromatografi på silikagel. Dette produkt ble behandlet med et 10 % overskudd av dimetylsulfat i metylenklorid. Amid-produktet ble vasket med eter og førte til 2-azetoksy-metyl-4-klor-1-metylpyridinium-metylsulfat. NMR i opp-løsningsmiddel A: 2,13 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 4,28 (s, 3H);

5,5 (s, 2H); 8,3 (dd, 1H); 9,1 (d, 1H).

38. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,47 (s, 6H); 2,17 (s, 3H); 3,2-3,6 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,2-4,7 (m, 2H); 5,1

(d, 1H); 5,78 (d, 1H); 6,76 (s, 1H); 6,9-7,1, 7,2-7,5,

8,0-8,4 (m,m,m, 4H).

39. utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:

En blanding av 4-metyltiopyridin og bromacetamid i C^Cl-, fikk stå ved romtemperatur i 18 timer. Det resulterende bunnfall ble vasket med eter, tørket og oksydert med metaklorperbenzosyre i metylenklorid/TFA ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet vasket med eter, hvorved en blanding av 1-karbamoylmetyl-4-metansulfinylpyridiniumbromid og 1-karbamoylmetyl-4-metansulfonylpyridiniumbromid ble oppnådd. NMR i oppløsningsmiddel B: 3,56 (s, 3H); 5,58

(s, 2H) ; 8,74 (d, 2H); 9,38 (d, 2H) .

40. HPLC-eluent: MeOH/vann/HOAc 15:84:1 volumdeler.

41. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,47 (s, 6H); 3,32 (d, 1H); 3,6 (d, 1h); 4,2 (d, 1H); 4,52 (d, 1H); 4,86 (s, 2H); 5,06 (d, 1H); 5,76 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,8-7,1, 7,2-7,5, 7,9-8,3 (m,m,m 4H). 42. Utgangsmaterialet ble oppnådd ved omsetning av 4-klor-3-fluorpyridin med et overskudd av metyljodid (uten opp-løsningsmiddel) ved 0° i 5 dager. Det krystallinske produkt ble vasket med eter og tørket, hvorved 4-klor-3-fluor-1-metylpyridiniumjodid ble oppnådd. NMR i opp-løsningsmiddel A: 4,4 (s, 3H); 8,6 (d, 1H); 9,0 (d, 1H); 9,6 (d, 1H). 43. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,6 (s, 6H) ,- 3,6 (m, 2H) ; 4,0 (s, 3H); 4,5 (m, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,9 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,2-7,4 (m, 1H); 8,2-8,4 (m, 1H); 8,6-8,8 (m, 1H). 44. Utgangsmaterialet ble oppnådd ved å la en blanding av 2-amino-4-klorpyridin og et overskudd av metyljodid (uten oppløsningsmiddel) stå ved romtemperatur i 2 dager, hvorved 2-amino-4-klor-1-metylpyridiniumjodid ble oppnådd som et faststoff. NMR i dgDMSO: 3,6 (s, 3H); 6,6-6,7 (m, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,9 (d, 1H). 45. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40° i 20 timer. 46. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,6 (s, 6H); 3,6 (m, 2H); 4.2- 4,3 (m, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,9 (d, 1H); 5,9-6,0 (m, 1H); 6.3- 7,5 (m, 1H); 7,6-7,8 (m, 1H). 47. Utgangsmaterialet ble fremstillet ved å la en blanding av 3-amino-4-klorpyridin og et overskudd av metyljodid (uten oppløsningsmiddel) stå ved romtemperatur i 1 time, hvorved 3-amino-4-klor-1-metylpyridiniumjodid ble oppnådd som et faststoff. NMR i oppløsningsmiddel F: 4,2(s, 3H) ; 7,9-8,3 (m, 3H) . 48. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,6 (s, 6H); 3,6 (m, 2H); 4.4 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 5,2 (d, 1H); 5,9 (d, 1H);

6,8-7,0 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,8-8,0 (d, 1H).

49. Utgangsmaterialet ble fremstillet som følger:

En blanding av 4-klor-2-klormetylpyridin, 2-(t-butoksy-karbonylamino)etantiol og natriumbikarbonat i DMF/dioksan/ vann, 1:1:1 volumdeler, fikk stå ved romtemperatur i 24 timer. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel og behandlet med en ekvivalent dimetylsulfat ved romtemperatur i 2 timer. Det ble derved oppnådd 4-klor-1-metyl-2-[2-(t-butoksykarbonylamino)etyltiometyl]-pyridinium-metylsulfat. NMR i CDC13: 1,48 (s, 9H) ; 2,72 (t, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,68 (s, 3H); 4,28 (s, 2H); 4.5 (s, 3H); 7,9 (dd, 1H); 8,26 (d, 1H); 9,14 (d, 1H). 50. Ved endt omsetning ble oppløsningsmidlet fordampet og residuet behandlet med TFA i 30 minutter. 51. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,48 (s, 6H); 2,72 (m, 2H); 3.04 (m, 2H); 3,52 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,0 (m, 2H);

4,3 (m, 2H); 5,14 (d, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,94 (s, 1H) ;

7,0 (m, 2H); 8,0 (m, 1H).

52. Utgangsmaterialet kan oppnås som følger:

Omsetning av 2-klormetyl-4-klorpyridin med et overskudd av tetrametylkinolinazid i CP^C^ ved romtemperatur i 24 timer ga 2-azidometyl-4-klorpyridin. NMR i CDCl^: 4.5 (s, 2H); 7,3 (m, 2H); 8,5 (d, 1H). Reduksjon av denne forbindelse med Raney-nikkel i MeOH i nærvær av to ekvivalenter eddiksyreanhydrid, førte ved romtemperatur i 30 minutter og påfølgende rensing ved kromatografi på silikagel, til 2-acetylaminometyl-4-klorpyridin. NMR i CDC13:2,1 (s, 3H); 4,56 (d, 2H); 7,3 (m, 2H); 8,48

(d, 2H).

Omsetning av forbindelsen med overskudd av dimetylsulfat i 30 minutter ved 4 0° ga 2-acetylaminometyl-4-klor-1-metylpyridinium-metylsulfat. NMR i oppløsningsmiddel F: 2,0 (s, 3H); 3,44 (s, 3H); 4,3 (s, 3H); 4,7 (s, 2H); 8,2 (m, 2H); 9,04 (d, 1H). 53. KMR i oppløsningsmiddel B: 1,56 (s, 6H); 1,98 (s, 3H) ; 3,5 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,4 (m, 4H); 5,22 (d, 1H) ; 5,9 (d, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,08 (s, 1H); 8,2 (m, 1H). 54. Utgangsmaterialet kan oppnås som følger: 2-azidometyl-4-klorpyridin ble redusert med Raney-nikkel i MeOH i nærvær av to ekvivalenter bis(O-t-butylkarbon-syre)anhydrid ved romtemperatur i 1 time. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel og ga 2-t-butoksy-karbonylaminometyl-4-klorpyridin. NMR i CDCl^: 1,46 (s, 9H); 4,44 (d, 2H); 5,4 (m, 1H); 7,3 (m, 2H) ; 8,46 (d, 2H). Omsetning av denne forbindelse med et overskudd av dimetylsulfat ved 40° i 1,5 timer, førte til 2-t-butoksykarbonylaminometyl-4-klor-1-metylpyridinium-metylsulfat. NMR i CDC13: 1,46 (s, 9H); 3,6 (s, 3H); 4,36 (s, 3H); 4,72 (d, 2H); 6,6 (m, 1H); 7,9 (m, 2H); 9,02 (d, 1H). 55. Ved endt omsetning ble råproduktet behandlet med TFA ved romtemperatur i 30 minutter.

56. HPLC-eluent: MeOH/vann/HOAc 5-10:94-89:1 volumdeler.

57. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,52 (s, 6H); 3,5 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,36 (s, 4H); 5,2 (d, 1H); 5,9 (d, 1H);

7.04 (m, 2H); 7,06 (s, 1H); 8,3 (m, 1H).

58. Utgangsmaterialet kan oppnås som følger:

Omsetning av 4-metyltiopyridin med fem ekvivalenter 2-brometanol i 18 timer ved 40° ga, etter utfelling fra eter, 1-(2-hydroksyetyl)-4-metyltiopyridiniumbromid. NMR i oppløsningsmiddel B: 2,68 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4.5 (t, 2H); 7,9 (d, 2H); 8,68 (d, 2H). Oksydasjon av denne forbindelse med metaklorperbenzosyre i CH2C12/TFA ved romtemperatur i 3 timer, ga en 1:1 blanding av 1-(2-hydroksyetyl)-4-metansulfinylpyridiniumbromid og det korresponderende sulfon. NMR i oppløsningsmiddel F: 3,0 (s, 3H); 3,56 (s, 3H); 3,8-4,1 (m, 2H); 4,7-5,0 (m, 2H); 8,5 (d, 2H); 8,72 (d, 2H); 9,24 (d, 2H); 9,44 (d, 2H). 59. HPLC-eluent: MeOH/vann/HOAc 15-20:84-79:1 volumdeler. 60. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,54 (s, 6H); 3,42 (d, 1H); 3,68 (d, 1H); 3,72 (t, 2H); 4,2 (t, 2H); 4,2 (d, 1H); 4,48 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,76 (d, 1H); 7,04 (s, 1H); 6,9-7,2 (m, 2H); 8,0-8,4 (m, 2H). 61. Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: Omsetning av 4-metyltiopyridin med fem ekvivalenter klor-aceton ved 40-50° i 18 timer ga 1-acetylmetyl-4-metyl-tiopyridiniumklorid. NMR i oppløsningsmiddel B: 2,27 (s, 3H); 2,71 (s, 3H); 6,0 (s, 2H); 7,93 (d, 2H); 8,5 (d, 2H). Oksydasjon av denne forbindelsen med et svakt overskudd metaklorperbenzosyre i CH2C12/TFA ved 0° til romtemperatur ga 1-acetylmetyl-4-metansulfinyl-pyridiniumklorid. NMR i oppløsningsmiddel B: 2,32 (s, 3H); 3,01 (s, 3H); 5,84 (s, 8,5 (d, 2H); 9,0 (d, 2H). 62. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,52 (s, 6H); 2,22 (s, 3H) ; 3,46 (d, 1H); 3,74 (d, 1H); 4,4 (s, 2H); 5,25 (d, 1H); 5,9 (d, 1H); 5,23 (s, 2H); 6,97 (s, 1H); 6,9-7,2 (m, 2H); 7,9-8,3 (m, 2H). 63. Produktet er 1-beta-oksyd som tilsvarer produktet fra eksempel 49. Det ble oppnådd fra dette utgangsmateriale ved omsetning med metaklorperbenzosyre i CH2C12/TFA ved 0° til romtemperatur i 30 minutter. NMR i oppløsnings-middel B: 1,6 (s, 6H); 2,22 (s, 3H); 3,64 (d, 1H) ;

3,88 (d, 1H); 4,44 (s, 2H) ; 5,06 (d, 1H) ; 6,1 (d, 1H);

5,23 (s, 2H); 7,16 (s, 1H); 6,9-7,2 (m, 1H); 7,9-8,3

(m, 1H).

64. Utgangsmaterialet kan oppnås som følger:

Omsetning av 4-metyltiopyridin med en ekvivalent 2-dimetylaminoetylklorid-hydroklorid i EtOH ved 18 timers tilbakeløpsbehandling, førte til 1-(2-dimetylaminoetyl)-4-metyltiopyridiniumklorid. NMR i oppløsningsmiddel B: 2,7 (s, 3H); 2,87 (s, 6H); 3,75 (t, 2H); 4,92 (t, 2H);

7,98 (d, 2H); 8,84 (d, 2H). Oksydasjon av denne forbindelse med metaklorperbenzosyre i CH2C12/TFA ved 0° til romtemperatur i 40 minutter, ga 1-(2-dimetylamino-etyl) -4-metansulfinylpyridiniumklorid. NMR i oppløsnings-middel B: 3,0 (s, 6H); 3,34 (s, 3H); 3,87 (t, 2H); 5,16 (t, 2H); 8,52 (d, 2H); 9,36 (d, 2H).

65. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,54 (s, 6H); 2,86 (s, 6H); 3,4-3,8 (m, 4H); 4,3-4,7 (m, 4H); 5,22 (d, 1H); 5,9

(d, 1H); 7,02 (s, 1H); 6,9-7,2 (m, 2H) ; 8,1-8,5 (m, 2H) .

66. Utgangsmaterialet kan oppnås som følger:

Omsetning av 4-metyltiopyridin med fire ekvivalenter N-acetyl-2-kloretylamin ved 80° i 4 timer ga, etter utfelling med EtOAc fra CH2Cl2-oppløsning, 1-(2-acetyl-aminoetyl)-4-metyltiopyridiniumklorid i oppløsnings-middel B: 1,76 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 3,6 (t, 2H); 4,5

(t, 2H); 7,87 (d, 2H); 8,64 (d, 2H). Denne forbindelse ble omsatt med en ekvivalent metaklorperbenzosyre i CH2C12/ TFA ved 0° til romtemperatur i 30 minutter.

Ved utfelling fra CH2Cl2/MeOH-oppløsning med eter, ble

det oppnådd 1-(2-acetylaminoetyl)-4-metansulfinyl-pyridiniumklorid. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,76 (s, 3H);

3,0 (s, 3H); 3,66 (t, 2H); 4,74 (t, 2H); 8,47 (d, 2H);

9,22 (d, 2H).

Cefalosporin-utgangsmaterialet kan oppnås som følger:

Til en omrørt blanding av DMF (5,8 ml) i vannfri metylenklorid (415 ml) ved -10°, ble det dråpevis tilsatt oksalylklorid (6,15 ml). Omrøringen ble fortsatt ved -10° i 30 minutter, hvorved det ble oppnådd et gelatinøst hvitt bunnfall av (klormetylen)dimetylammoniumklorid. Denne omrørte suspensjon ble tilsatt pulverisert 2-( (Z)-1-t-butoksykarbonyl-1-metyletoksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)eddiksyre (40,0 g) etterfulgt av N-metylmorfolin (8,80 ml). Omrøringen ble fortsatt i 30 minutter mellom -5° og -15°.

I en annen kolbe ble en suspensjon av 7-amino-3-azido-metylcef-3-em-4-karboksylsyre (17,85 g) i vannfri metylenklorid (150 ml) omrørt i 1 time med N,O-bis(trimetylsilyl)-acetamid (34,5 ml) til en klar, orange oppløsning. Denne ble ved hjelp av en sprøyte overført til syrekloridoppløsningen ovenfor, som under tilsetningen ble omrørt ved -10°. Reaksjonsblandingen fikk deretter anta romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 90 minutter. Blandingen ble deretter heilt over i vann (500 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 500 ml). De kombinerte EtOAc-ekstraktene ble vasket med vann, tørket (Na2SO^) og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk til et gulbrunt skum. Råproduktet ble løst opp i metylenklorid og påsatt på en søyle av Kiselgel 60 (125 g). Eluering med metylenklorid/MeOH/HOAc 96:2:2 volumdeler, ga 3-azidometyl-7-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-t-butoksykarbonyl-1-metyletoksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre (46,4 g) som et hvitt skum. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,30 (s, 9H);

1,35 (s, 6H); 3,37 (d, 1H); 3,65 (d, 1H); 3,9 (d, 1H);

4,35 (d, 1H); 5,10 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,66 (s, 1H);

7,25 (s, 15H).

En vandig oppslemming av Raney-nikkel (10,2 g) ble i en porsjon tilsatt til en omrørt oppløsning av azidet (20,0 g) i en blanding av MeOH (60 ml) og TFA (60 ml) ved romtemperatur. En kraftig oppbrusing ble registrert. Omrøringen ble fortsatt

1 time og Raney-nikkel fjernet ved filtrering gjennom kiselgur. Filterlaget ble vasket grundig med MeOH og vaskevæskene kombinert med filtratet. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, hvilket førte til et blekgrønt fast, residuum som deretter ble omrørt i 2 timer med en blanding av TFA

(60 ml) og vann (1,5 ml). Denne blanding ble inndampet til tørrhet og residuet grundig omrørt med vann (400 ml) i 30 minutter. Den resulterende oppløsning ble filtrert gjennom kiselgur for å fjerne uoppløst trifenylmetanol, hvorpå filtratet ble påsatt på en søyle av Diaion HP20 resin (1000 ml). Søylen ble eluert med vann (500 ml) for å fjerne uorganisk materiale og deretter med vandig MeOH 1:1 volumdeler. Fraksjoner som ved HPLC viste seg å inneholde det ønskede produkt, ble inndampet under redusert trykk for å oppnå 3-aminometyl-7-[2-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-1-metyletoksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre (4,20 g) som et blekgult skum med følgende NMR i oppløsningsmiddel A: 1,4 (s, 6H); 3,1-3,8 (kompleks 4H); 4,95 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,72 (s, 1H).

Eksempel 53- 55

Prosessene beskrevet henholdsvis i eksemplene 1, 5 og 6 ble gjentatt, men med produktet fra eksempel 36 som utgangsmateriale, hvorved følgende forbindelser ble oppnådd:

Fotnoter

1. Omsetningen utført i DMF ved romtemperatur i 6 timer ved bruk av fire ekvivalenter (etoksymetylen)ammoniumklorid og åtte ekvivalenter trietylamin. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet renset ved kromatografi på HP20 resin med vann og deretter acetonitril/vann 5-15:95-85

volumdeler, som eluent.

2. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,55 (s, 6H); 2,29 (s, 3H); 3,2-4,0 (m, 4H); 4,1-4,5 (m, 4H); 5,2 (d, 1H); 5,84

(d, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,16 (m, 2H); 7,54 (m, 2H);

6,9-7,2 (m, 2H); 7,8-8,4 (m, 2H).

3. Omsetningen utført i DMF/vann 1:1 volumdeler, med femten ekvivalenter 1-etoksyetylidenammoniumklorid og femten ekvivalenter natriumbikarbonat ved 0° til romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet renset ved HPLC på en oktadekylsilan-kolonne med

MeOH/vann/HOAc 15-20:84-79:1 volumdeler.

4. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,54 (s, 6H); 2,13 (s,' 3H);

2,29 (s, 3H); 3,4-3,8 (m, 4H); 4,1-4,5 (m, 4H); 5,18

(d, 1H); 5,86 (d, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,14 (m, 2H);

7,54 (m, 2H); 6,9-7,2 (m, 2H); 8,0-8,4 (m, 2H).

5. Omsetningen utført i DMF ved romtemperatur i 2 timer ved bruk av to ekvivalenter N,N-dimetyl-N-(dimetoksy-metyDamin. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet renset ved kromatografi på HP20 resin med vann og deretter

MeOH/vann 20:80 volumdeler, som eluent.

6. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,52 (s, 6H); 2,3 (s, 3H);

2,99 (s, 3H); 3,16 (s, 3H); 3,4-4,0 (m, 4H); 4,2-4,4

(m, 4H); 5,14 (d, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,96 (s, 1H);

7,14, 7,53 (d,d, 4H); 6,8-7,2 (m, 2H) ; 8,0-8,4 (m, 2H).

Eksempel 56

En oppløsning av 7-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-((Z) - 1-t-butoksykarbonyl-1-metyletoksyimino)acetamido]-3-(1 - etyl-4-pyridinio)aminometylcef-3-em-4-karboksylat (410 mg) i TFA (5 ml) ble satt tilside i 30 minutter. Vann (0,5 ml) ble deretter tilsatt og etter ytterligere 30 minutter ble opp-løsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Residuet ble utgnidd med vann (25 ml) og den resulterende oppløsning filtrert gjennom kiselgur for å fjerne det uløselige trifenylmetanol. Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk til et orange glassaktig materiale (310 mg) som ble renset ved HPLC på en oktadekylsilan-kolonne under eluering med MeOH/vann/HOAc 30:70:1 volumdeler. Det ble derved oppnådd 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-1-metyletoksy-imino) acetamido]-3-(1-etyl-4-pyridinio)aminometylcef-3-em-4-karboksylat (28 mg) som et hvitt faststoff med følgende NMR i oppløsningsmiddel A: 1,43 (t, 3H); 1,5 (s, 6H); 3,43 (d, 1H); 3,7 (d, 1H); 4,22 (q, 2H); 4,35 (br, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,85

(d, 1H); 6,77 (d, 1H); 7,0 (d, 2H); 8,25 (br, 2H).

Utgangsmaterialet kan oppnås som følger:

Til en omrørt oppløsning av 1-etyl-4-pyridon (3,98 g) i

kokende vannfri toluen (60 ml) ble det under tilbakeløps-kjøling tilsatt omkrystallisert toluen-p-sulfonylklorid (6,18 g).

Etter 5 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og toluenet fradekantert fra det gummiaktige presipitat.

Utgnidning av presipitatet med eter ga 4-klor-1-etyl-pyridinium-toluen-p-sulfonat ( 9,98 g) som et gråhvitt faststoff med følgende NMR i D20: 1,6 (t, 3H); 2,36 (s, 3H);

4,58 (q, 2H) ; 7,32 (d, 2H); 7,66 (d, 2H) ; 8,06 (d, 2H) ;

8,74 (d, 2H) .

Til en omrørt suspensjon av 3-aminometyl-7-t-butoksy-karbonylaminocef-3-em-4-karboksylsyre (3,28 g) i MeOH (170 ml) og trietylamin (4,17 ml) ble det tilsatt 4-klor-1-etyl-pyridinium-toluen-p-sulfonat. Faststoffene løste seg raskt og ga en orangefarvet oppløsning. Etter 2,5 timer ble oppløsnings-midlet fjernet ved inndamping under redusert trykk. Residuet ble løst opp i vann (400 ml) og pH av oppløsningen justert til 6,0 ved tilsetning av natriumbikarbonat. Oppløsningen ble deretter påsatt på en søyle av Diaion HP20 resin (200 ml) som først ble eluert med vann for å fjerne det gjenværende 3-aminometyl-utgangsmateriale, og deretter med vandig aceton 4:1 volumdeler. Fraksjoner inneholdende 7-t-butoksykarbonylamino-3-(1-etyl-4-pyridinio)aminometylcef-3-em-4-karboksylat ble kombinert, acetonen fjernet og residuet frysetørket, hvorved 2,0 g av et luftig gråhvitt faststoff ble oppnådd.

Aminopyridiniumforbindelsen (250 mg) ble løst opp i TFA (0,66 ml). Etter 30 minutter ble oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Residuet ble løst opp i vann (10 ml)

og den omrørte oppløsning tilsatt pulverisert natriumbikarbonat (718 mg) etterfulgt av en oppløsning av 2-((Z)-1-t-butoksykarbonyl-1-metyletoksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetylklorid (280 mg) i aceton (5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter fordelt mellom EtOAc og vann. Den vandige fase ble surgjort til pH 3,0 med 1N vandig HC1 og ekstrahert om igjen med EtOAc. De kombinerte EtOAc-ekstraktene ble vasket med saltoppløsning og tørket og oppløsningsmidlet inndampet under redusert trykk til det rå utgangsmaterialet, 7-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2- ((Z)-1-t-butoksykarbonyl-1-metyletoksyimino)-acetamido]-3- (1-etyl-4-pyridinio)aminometylcef-3-em-4-karboksylat

(410 mg) som utgjorde et gult skum.

Eksempel 57- 65

Til en oppløsning av 3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-1-metyletoksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre (194 mg; 0,4 mmol) i DMF (11 ml) og vann (3 ml) ble det ved 0° tilsatt natriumbikarbonat (403 mg;

4,8 mmol) oppløst i et minimum volum av vann, etterfulgt av 1-metyl-4-klorkinoliniumjodid (122 mg; 0,4 mmol). Etter 1 time ble blandingen behandlet med HOAc (288 ^uliter; 4,8 mmol) og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble løst opp i vann (6 ml) og renset ved HPLC på en oktadekylsilan-kolonne med MeOH/vann/HOAc 40:60:1 volumdeler, som eluent.

De produktholdige fraksjonene ble kombinert og MeOH fjernet ved inndamping, hvorpå det vandige residuet ble frysetørket og førte til produktet (50 %). Ved å benytte denne generelle fremgangsmåte og starte med de passende kvartære heterocykliske forbindelser, ble følgende forbindelser oppnådd:

Fotnoter

1. NMR i oppløsningsmiddel A: 1, 4 (s, 6H); 3,52 (br, 2H): 4.6 (br, 2H); 4,07 (s, 3H); 5,1 (d, 1K); 5,8 (d, 1H);

6.7 (s, 1H); 7,2-8,7 (kompleks, 6H).

2. NMR i oppløsningsmiddel A: 0,72 (t, 3H); 1,35 (s, 6H); 1,65 (m, 2H); 3,4 (br, 2H); 3,96 (t, 2H); 4,2 (br, 2H) ;

5,03 (d, 1H); 5,71 (d, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,92 (q, 2H);

8.08 (q, 2H).

3. Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En oppløsning av 4-hydroksypyridin (950 mg) og 1-jod-propan (2,34 ml) i aceton (30 ml) ble omrørt under til-bake løpsbehandling i 2 timer med pulverisert kaliumkarbonat (2,76 g). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fordampet fra filtratet og residuet renset ved kromatografi på Kiselgel 60 (100 g) under eluering med metylenklorid/ MeOH 100:0 til 80:20 volumdeler, hvorved 1-n-propyl-4-pyridon (1,05 g) ble oppnådd som en olje med NMR i CDCl^: 0,9 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 3,7 (t, 2H); 6,23 (d, 2H); 7,28 (d, 2H). Materialet ble klorert som beskrevet i annen del av eksempel 56 til 4-klor-1-n-propylpyridinium-toluen-p-sulfonat. 4. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,4 (br, 12H); 3,32 (d, 1H); 3,56 (d, 1H); 4,15 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,4 (m, 1H); 5,05 (d, 1H); 5,75 (d, 1H); 6,68 (s, 1H); 6,95 (m, 2H); 8,1 (d, 1H); 8,27 (d, 1H). 5. Utgangsmaterialet kan fremstilles ved bruk av isopropyl-bromid på .samme måte som beskrevet i fotnote 3. 6. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,4 (s, 6H); 1,5 (s, 9H); 3,3 (d, 1H); 3,55 (d, 1H); 4,15 (d, 1H); 4,36 (d, 1H);

5,05 (d, 1H); 5,75 (d, 1H); 6,67 (s, 1H); 6,9 (m, 2H);

8,3 (m, 2H).

7. Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En oppløsning av 4-pyron (730 mg) i t-butylamin (3,0 ml) ble satt tilside i 3 dager. Overskuddet av t-butylamin ble fordampet under redusert trykk og residuet renset ved kromatografi på Kiselgel 60 (20 g) under eluering med metylenklorid/MeOH 100:0 til 90:10 volumdeler, hvorved 1-t-butyl-4-pyridon (530 mg) ble oppnådd. NMR i opp-løsningsmiddel A: 1,55 (s, 9H); 6,4 (d, 2H); 7,6 (d, 2H). Materialet ble klorert som beskrevet i annen del av eksempel 56 til 4-klor-1-t-butylpyridiniumtoluen-p-sulfonat. 8. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,05 (br, 4H) ; 1,4 (s, 6H) ; 3.3 (d, 1H); 3,6 (d, 1H); 3,75 (m, 1H); 4,18 (d, 1H);

4.4 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,77 (d, 1H); 6,69 (s, 1H);

6,9 (m, 2H) ; 8,06 (d, 1H); 8,24 (d, 1H).

9. Utgangsmaterialet kan oppnås som følger:

En oppløsning av 2,6-dikarboksy-4-pyron (10,0 g) og cyklopropylamin (3,8 ml) i MeOH (300 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Det utfelte salt ble frafiltrert, tørket under vakuum og oppvarmet til 200° i 30 minutter. Det resulterende sorte, gummiaktige materiale ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 150 ml). Ekstraktene ble konsentrert og renset ved kromatografi på Kiselgel 60 (100 g) med metylenklorid/MeOH 100:0 til 80:20 volumdeler, som eluent, hvorved 1-cyklopropyl-4-pyridon (1,26 g) ble oppnådd som en olje. NMR i CDC13: 1,03 (m, 4H); 3,38 (m, 1H); 6,3 (d, 2H); 7,4 (d, 2H). Materialet ble klorert som beskrevet i annen del av eksempel 56 til 4-klor-1-cyklopropylpyridinium-toluen-p-sulfonat. 10. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,4 (s, 6H); 3,32 (d, 1H); 3,57 (d, 1H); 4,15 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,7 (d, 2H); 5.05 (d, 1H); 5,25 (m, 2H); 5,75 (d, 1H); 5,95 (m, 1H); 6,68 (s, 1H); 6,95 (m, 2H); 7,95 (d, 1H); 8,13 (d, 1H). 11. Utgangsmaterialet kan fremstilles ved bruk av allylbromid på samme måte som beskrevet i fotnote 3. 12. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,4 (s, 6H); 3,28 (d, 1H); 3,55 (d, 1H); 4,3 (br, 2H); 5,05 (d, 1H); 5,69 (d, 1H); 6.7 (s, 1H); 7,1-7,9 (m, 5H) ; 8,4-8,8 (m, 2H) . 13. Reaksjonen ble utført ved 70° med 2-bromkinolizinium-bromid. 14. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,4 (s, 6H); 2,7 (s, 3H); 3,53 (br, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,55 (br, 2H); 5,1 (d, 1H);

5.8 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 7,4-8,6 (kompleks, 5H).

15. Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En oppløsning av 4-klorkinaldin (1,0 g) og metyljodid (1,12 ml) i acetonitril (3 ml) ble satt tilside i mørke over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter og de resulterende fiolette krystallene av 1,2-dimetyl-4-klorkinoliniumjodid frafiltrert og tørket under vakuum, hvilket ga et utbytte på 181 mg. NMR i D20: 3,0 (s, 3H) ;

4,38 (s, 3H); 7,7-8,75 (kompleks, 5H).

16. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,4 (s, 6H); 2,7 (s, 3H) ; 3,27 (d, 1H); 3,53 (d, 1H); 3,9 (s, 3H); 4,4 (d, 1H);

4,6 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,65 (d, 1H); 6,7 (s, 1H);

7,4-8,6 (kompleks, 4H).

17. Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: Pulverisert 4,6-diklor-2-metylkinolin (254 mg) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av trimetyloksoniumtetrafluorborat (177 mg) i acetonitril (1 ml) og omrøringen fortsatt over natten. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet utgnidd med eter, hvorved 4,6-diklor-1,2-dimetylkinolinium-tetrafluorborat (296 mg) ble oppnådd. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,07 (s, 3H); 4,44 (s, 3H) ;

7,9-8,8 (kompleks, 4H).

Eksempel 66- 67a

Den generelle prosess beskrevet i eksemplene 57-65 ble gjentatt og følgende forbindelser oppnådd:

Fotnoter

1. Fremstillet etter standardmetoden fra eksemplene 57-65 (bortsett fra at DMF ble erstattet med acetonitril), ved å gå ut fra det passende 3-aminometylcefalosporinderivat og 4-klor-1,2-dimetylkinoliniumtetrafluorborat og opp-arbeide produktet ved kromatografi på Diaion HP20 SS

resin.

2. NMR i oppløsningsmiddel A: 2,73 (s, 3H); 3,44 (q, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,53 (m, 4H); 5,02 (d, 1H); 5,68 (d, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,6-8,2 (m, 3H); 8,48 (d, 1H). 3. 3-aminometylcefalosporinet kan fremstilles som følger: Oksalylklorid (337 ^ul) og DMF (330 ^ul) ble tilsatt til CH2C12 (20 ml) ved -10° og omrørt i 30 minutter. 2-((Z)-t-butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)eddiksyre og N-metylmorfolin (510 ^ul) ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 30 minutter. I mellom-tiden ble en suspensjon av 7-amino-3-azidometylcef-3-em-4-karboksylsyre (987 mg) i diklormetan (8 ml) behandlet i en egen kolbe med N,0-bis(trimetylsilyl)-acetamid (1,91 ml) og omrørt i 1 time, hvorved det ble

oppnådd en klar oppløsning, som ved hjelp av en sprøyte, ble overført til syrekloridoppløsningen. Etter omrøring av blandingen i 1 time ved -10°, ble den gitt anledning til å anta romtemperatur. Blandingen ble heilt over i vann (25 ml) og organiske forbindelser ekstrahert med EtOAc (3 x 25 ml). Råproduktet ble filtrert gjennom en kort SiC2-søyle i EtOAc/HOAc 99:1 volumdeler og inndampet, hvorved det ble oppnådd 3-azidometyl-7-[2-((Z)-t-butoksy-karbonylmetoksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre med følgende NMR i oppløsningsmiddel A: 1,4 (s 9H); 3,35 (d, 1H); 3,63

(d, 1H); 3,86 (d, 1H); 4,38 (d, 1H); 4,49 (s, 2H); 5,09 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,73 (s, 1H); 7,29 (m, 15H).

Den oppnådde 3-azidometylforbindelse (0,5 g) ble tilsatt til 90 volumprosent vandig TFA (10 ml), som på forhånd var avkjølt til 0°, og omrørt i 30 minutter. Raney-nikkel (fuktig, 0,3 g) ble tilsatt og blandingen omrørt i 20 minutter, hvorpå temperaturen fikk anta romtemperatur. Blandingen ble filtrert, filtratet inndampet, residuet oppløst i litt vann og pH hevet til 2,5 med NaHCO^. Produktet ble renset ved kromatografi på en Diaion C HP20P søyle under eluering med vann/CH^CN,

95:5 volumdeler, hvorved 3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-karboksymetoksimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre ble oppnådd i form av dets zwitterion. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,3 (d, 1H); 3,44 (d, 1H);

3,56 (d, 1H); 3,69 (d, 1H); 4,55 (s, 2H); 5,01 (d, 1H);

5,72 (d, 1H); 6,82 (s, 1H).

4. Fremstillet etter standardmetoden i eksemplene 57-65

fra det passende 3-aminometylcefalosporinderivat og 4-klor-1-metylpyridiniumjodid.

5. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,16 (t, 3H); 3,18 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,8 (s, 3H); 4,04 (q, 2H); 4,12 (d, 1H); 4,4 (d, 1H); 4,95 (d, 1H); 5,58 (d, 1H); 6,66 (s, 1H); 6,9 (m, 1H); 7,2 (m, 1H); 8,0 (m, 2H). 6. Utgangsmaterialet ble fremstillet fra 2-(Z)-etoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)eddiksyre etter fremgangsmåten beskrevet i annen del av eksemplene 23-52, hvorved 3- azidometyl-7[(Z)-2-etoksyimino-2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre ble oppnådd. NMR i CDC13: 1,29 (t, 3H); 3,3 (d, 1H); 3,54 (d, 1H); 3,87 (d, 1H); 4,3 (q, 2H); 4,38 (d, 1H); 4,97 (d, 1H); 5,73 (q, 1H); 6,72 (s, 1H); 7,26 (m, 15H). 3-azidometylforbindelsen ble redusert etter teknikken beskrevet ovenfor i fotnote 3, bortsett fra at maursyre ble benyttet som oppløsningsmiddel i stedet for TFA. Det ble derved oppnådd 3-aminometyl-7-[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-((Z)-(etoksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre i form av dets zwitterion, med følgende NMR i oppløsningsmiddel A: 1,2 (t, 3H); 3,26 (d, 1H); 3,48 (br, s, 2H); 3,68 (d, 1H); 4,08 (q, 2H); 4,97 (d, 1H); 5,66 (d, 1H); 6,69 (s, 1H). 7. Utgangsmaterialet ble fremstillet fra 2-[(Z)-1-t-butoksykarbonyl)cyklobut-1-yloksyimino]-2-(2-tritylaminotiazol-4- yl)eddiksyre etter den generelle fremgangsmåte beskrevet i annen del av eksemplene 23-52, hvorved 3-azidometyl-7-(2-[(Z)-1-t-butoksykarbonyl)cyklobut-1-yloksyimino]-2-[2-tritylaminotiazol-4-yl]acetamido)cef-3-em-4-karboksylsyre ble oppnådd. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,38 (s, 9H); 1,78 (m, 1H); 1,89 (m, 1H); 2,35 (m, 4H);

3,45 (d, 1H); 3,63 (d, 1H); 3,9 (d, 1H); 4,38 (d, 1H);

5,13 (d, 1H); 5,76 (d, 1H); 6,68 (s, 1H); 7,18-7,37

(m, 15H).

Det ovenfor oppnådde 3-azidometylcefalosporinderivat ble redusert etter den generelle fremgangsmåte beskrevet i annen del av eksemplene 23-52, til 3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-t 2-((Z)-(1-karboksy)cyklobut-1-yloksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre, som før bruk ble devis renset ved kromatografi på Diaion C HP20 resin uten videre karakterisering. NMR i oppløsnings-middel A: 1,8 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 3,29 (d, 1H); 3,51 (d, 1H); 4,22 (d, 1H); 4,4 (d, 1H); 4,74 (d, 2H); 5,06 (d, 1H); 5,21 (d, 1H); 5,31 (d, 1H); 5,71 (d, 1H); 6,03 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 8,03

(d, 1H); 8,21 (d, 1H).

9. Fremstillet etter standardmetoden fra eksemplene 57-65 bortsett fra at DMF ble erstattet med acetonitril ved

å gå ut fra det passende 3-aminometylcefalosporinderivat og 1-allyl-4-klorpyridinium-toluen-p-sulfonat og rense produktet ved kromatografi på Diaion HP20 SS resin.

Eksempel 68- 80

Tørr diklormetan (5 ml) ble avkjølt til -10° og tilsatt oksalylklorid (1,15 mmol) og deretter DMF (1,15 mmol) og blandingen omrørt ved -15° til -10° i 1 time. Det ble deretter tilsatt 2-((Z)-2-azidoetoksyimino)-2-(t-tritylaminotiazol-4-yl)eddiksyre (1 mmol) etterfulgt av trietylamin (1,15 mmol) og blandingen omrørt i 1 time ved -15° til -10°.

I en annen kolbe ble en oppløsning av 7-amino-3-(1-metyl-4-pyridinio)aminometylcef-3-em-4-karboksylsyre (1,15 mmol) i form av dets partielle salt med 1,76 mol TFA i dimetylacetamid (6 ml) behandlet med trietylamin (2,08 mmol)

og den resulterende rosa suspensjon ved hjelp av en sprøyte, overført til kolben inneholdende den aktiverte syre og deretter tilsatt trietylamin (1,15 mmol). Etter omrøring i 1 time ved -10° og 1 time ved romtemperatur, ble blandingen filtrert. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet, utgnidd med EtOAc

(50 ml) og filtrert. Det faste produktet ble tilsatt til TFA (15 ml) som på forhånd var avkjølt til 0°, og omrørt ved denne temperatur i 30 minutter før overhelling i vann (150 ml) og filtrering. Filtratet ble inndampet t„l et lite volum og pH justert til 3-4 med natriumbikarbonat. Produktet ble isolert ved kromatografi.på Diaion CHP20P resin (partikkelstørrelse 75-150 yU) under eluering med økende mengder acetonitril i vann. De riktige fraksjonene ble kombinert, inndampet til et lite volum og frysetørket, hvorved produktet ble oppnådd i form av zwitterionet. Ved å benytte denne generelle fremgangsmåte og gå ut fra den passende beskyttede tiazolsyre,

ble følgende forbindelser oppnådd:

Fotnoter

1. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,24 (d, 1H); 3,48 (d, 1H) ; 3,56 (t, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,18 (m, 3H); 4,43 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,61 (d, 1H); 6,79 (s, 1H); 6,89 (d, 1H); 7,41 (d, 1H) ; 8,03 (d, 1H) ; 8,2 (d, 1H) . 2. Utgangsmaterialet var 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(Z)-trityloksyiminoeddiksyre. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,34 (d, 1H); 3,61 (d, 1H); 3,87 (s, 3h); 4,31 (s, 2H);

5,12 (d, 1H); 5,77 (d, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,97 (d, 2H);

8,11 (m, 2H).

3. Standardmetoden ble benyttet bortsett fra at tiazolsyren ble aktivert med fosforpentaklorid, beskyttelsesgruppen ble fjernet ved omrøring med maursyre i 2,5 timer og sluttproduktet isolert ved kromatografi på Diaion HP20 resin, etterfulgt av HPLC med vann/acetonitril, 80:20

volumdeler, som eluent.

4. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,38 (q, 2H); 3,84 (s, 3H); 4,31 (q, 2H); 4,56 (d, 2H); 5,01 (d, 1H); 5,2 (m, 2H) ; 5.62 (d, 1H); 5,9 (rn, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 8,05 (m, 2H). 5. Den modifiserte prosess beskrevet i fotnote 3 ble benyttet, men den avsluttende HPLC-opprensing ble sløyfet. 6. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,72 (m, 8H); 3,38 (q, 2H) ; 3,84 (s, 3H); 4,23 (d, 2H); 4,64 (m, 1H); 5,02 (d, 1H); 5.63 (d, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 8,1 (m, 2H). 7. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,2 (d, 6H); 3,4 (q, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,2 (m, 3H); 5,0 (d, iH); 5,7 (d, 1H); 6.7 (s, 1H); 7,0 (m, 2H); 8,1 (m, 2H). 8. Standardmetoden ble benyttet ved å gå ut fra 2-((Z)-t-butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yDeddiksyre som ble aktivert med f osf orpentaklorid. 9. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,38 (q, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 4,48 (s, 2H); 5,0 (d, IH); 5,65 (d, 1H); 6,81 (s, 1H); 6,9-7,3 (m, 2H); 8,05 (m, 2H). 10. Standardmetoden ble benyttet ved å gå ut fra 2-[(Z)-1-(t-butoksykarbonyl)cyklobut-1-yloksyimino]-2-(2-trityl-aminotiazol-4-yl)eddiksyre som ble aktivert med fosforpentaklorid. 11. NMR i oppløsningsmiddel A: 2,35 (m, 4H); 3,35 (q, 2H); 3.8 (s, 3H); 4,2 (m, 2H); 4,98 (d, IH); 5,66 (d, 1H);

6,72 (s, 1H); 6,83 (m, 1H); 7,2 (m, 1H); 8,0 (m, 2H).

12. Standardmetoden ble benyttet bortsett fra at N-metylmorfolin ble benyttet i stedet for trietylamin som

base.

13. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,38 (q, 2H) ; 3,67 (s, 3H) ; 3,85 (s, 3H); 4,32 (q, 2H); 4,67 (s, 2H); 5,02 (d, IH); 5,64 (d, 1H); 6,79 (s, 1H); 6,9 (m, 1H); 7,3 (m, 1H); 8,1 (m, 2H). 14. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,06 (t, 3H); 3,1-3,9 (m, 6H); 3,85 (s, 3H); 4,16 (t, 2H); 4,34 (q, 2H); 5,02 (d, 1H); 5,64 (d, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,9 (m, 1H); 7,3 (m, 1H) ; 8,1 (m, 3.H) . 15. Tiazolsyre-utgangsmaterialet ble fremstillet som følger: Etyl-(Z)-2-hydroksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-acetat-hydroklorid (9,87 g) ble suspendert i DMF (50 ml) og behandlet med kaliumkarbonat (5,52 g) og 2-brometyl-etyleter (2, 25 ml). Etter omrøring i 10 dager ved romtemperatur, ble blandingen fortynnet med vann og opparbeidet på vanlig måte ved ekstraksjon over i EtOAc etterfulgt av kromatografi på silika under eluering med CH2Cl2/EtOAc, 98:2 volumdeler. Etylesteren ble løst opp i 1,2-dimetoksyetan (12 ml), 2N vandig NaOH-oppløsning (8,9 ml) tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°, hvorpå presipitatet ble frafiltrert og vasket med en blanding av dimetoksyetan/vann (1:1, volumdeler, 2 x 10 ml) og deretter med dimetoksyetan/eter (1:1 volumdeler, 10 ml). Presipitatet ble suspendert i DMSO (50 ml), surgjort med 2N HC1 (10 ml) og fortynnet med vann (500 ml). Presipitatet ble frafiltrert, vasket grundig med vann, og tørket, hvorved 2-((Z)-2-etoksyetoksyimino)-2-(2-trityl-aminotiazol-4-yl)eddiksyre ble oppnådd. NMR i CDCl^: 1,07 (t, 3H) ; 3,43 (q, 2H) ; 3,62 (t, 2H); 4,23 (t, 2H) ; 6,5 (S, 1H); 7,27 (s, 15H). 16. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,29 (d, 1H); 3,32 (t, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,9 (s, 3H); 4,23 (d, 1H); 4,5 (d, 1H) ;

4,72 (d, 2H); 5,07 (d, 1H); 5,68 (d, 1H); 6,82 (s, 1H);

7,0 (m, 1H); 7,3 (m, IH); 8,1 (m, 2H).

17. Standardmetoden ble benyttet med 2-((Z)-2-t-butoksy-karbonylaminoetoksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-eddiksyre som utgangsmateriale; produktet isolert som

mono-TFA-salt.

18. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,12 (t, 2H); 3,22 (d, 1H); 3,52 (d, IH); 3,83 (s, 3H); 4,3 (m, 4H); 5,0 (d, IH);

5,63 (d, IH); 6,79 (s, 1H); 6,9 (m, 1H); 7,1 (m, 1H);

8,05 (m, 2H).

19. Utgangsmaterialet ble fremstillet som følger:

Ved å benytte fremgangsmåten i fotnote 15, ble etyl-2-((Z)-2-brometoksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-acetat fremstillet fra 1,2-dibrometan og omsatt med natriumazid i DMF-oppløsning. Rensing ved kromatografi ga etyl-2-((Z)-2-azidoetoksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetat, som ble oppløst i 1,2-dimetoksyetan og hydrogenert med 5 vektprosent palladium på kull som katalysator ved romtemperatur og normaltrykk i 16 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og oppløsningen behandlet med bis(0-t-butyl)karbonsyreanhydrid ved romtemperatur. Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen opparbeidet på vanlig måte og produktet isolert ved kromatografi på silika under eluering med heksan/EtOAc, 60:40 volumdeler. Etylesteren ble forsåpet (se fotnote 15) og ga 2-((Z)-2-t-butoksykarbonylaminoetoksyimino)-2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)eddiksyre med følgende NMR i CDC13: 1,33 (s, 9H) ; 3,-37 (m, 2H) ; 4,27 (t, 2H) ; 5,38 (br, s, 1H) ; 6,59 (s, 1H); 7,29 (m, 16H). 20. NMR i oppløsningsmiddel A: 0,2-0,6 (m, 4H); 1,15 (m, 1H); 3,18 (d, IH); 3,49 (d, 1H); 3,85 (s+d, 5H); 4,15 (d, 1H); 4,45 (d, 1H); 4,99 (d, 1H); 5,6 (d, 1H); 6,69 (s, IH); 6,9 (m, 1H); 7,4 (m, 1H); 8,1 (m, 2H). 21. (Z)-2-karbamoylmetoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yDeddiksyre (486 mg), 1-hydroksybenzotriazol (156 mg) og dicykloheksylkarbodiimid (206 mg) ble anbrakt under nitrogen i en tørr kolbe og oppløst i dimetylacetamid (4 ml). Blandingen ble omrørt i 40 minutter og førte til den aktiverte ester som under standardbetingelsene ble omsatt med 7-aminocefalosporin. 22. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,19 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 3,82 (s, 3H); 4,37 (m, 4H); 4,99 (d, IH); 5,65 (d, 1H);

6,8 (s, 1H); 7,2 (m, 2H); 8,0 (m, 2H).

Cefalosporin-utgangsmaterialet kan oppnås som følger: 7-amino-3-azidometylcef-3-em-4-karboksylsyre (170 g) ble suspendert under omrøring i vann (750 ml) og forsiktig tilsatt natriumbikarbonat (60 g) etterfulgt av t-butanol (750 ml). Bis(0-t-butyl)karbonsyreanhydrid (170 ml) opp-løst i t-butanol (375 ml) ble tilsatt og blandingen satt til omrøring ved romtemperatur, hvorpå nye reagens-porsjoner (20 ml) i t-butanol (40 ml) ble tilsatt etter 24 og 48 timer. Etter 72 timer ble t-butanol fjernet ved inndamping og det vandige residuum etter fortynning med vann til 21°, avkjølt i is. Ved tilsetning av konsentrert saltsyre ble pH redusert til 3, hvorpå bunnfallet ble frafiltrert og vasket fri for syre. Etter tørking under vakuum ble råproduktet ekstrahert suksessivt med 500 ml og 2 400 ml porsjoner acetonitril. De kombinerte ekstraktene ble inndampet til et lite volum og filtrert, hvorved 3-azidometyl-7-t-butoksykarbonylaminocef-3-em-4-karboksylsyre (84 g) ble oppnådd. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,4 (s, 9H); 3,5 (d, 2H) ; 4,2 (d, 2H) ; 5,0 (d, 1H) ;

5,4 (d, 1H).

Det oppnådde cefalosporin (84 g) ble løst opp i eddiksyre (750 ml) og avkjølt til 15°, hvoretter aktivert sink (77 g) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 10 minutter slik at den eksoterme reaksjon ble holdt lavere enn 30°. Etter omrøring i 30 minutter ble blandingen fortynnet med vann (700 ml), filtrert og filterkaken vasket med 3 porsjoner HOAc/vann, 1:1 volumdeler, (150 ml).

Filtratet ble omrørt og hydrogensulfid ledet inn i

1 time, hvorpå det ble spylt med en nitrogenstrøm og

deretter filtrert gjennom kiselgur, hvorpå filterkaken tilslutt ble vasket grundig. Filtratet ble inndampet til et lite volum og filtrert, hvorved det ble oppnådd 3-aminomety1-7-t-butoksykarbonylaminocef-3-em-4-karboksy1-syre (55 g) i form av zwitterionet som hadde følgende NMR i dgDMSO: 1,38 (s, 9H); 3,17 (d, 1H); 3,44 (d, 2H);

3,55 (d, 1H); 4,85 (d, 1H); 5,31 (d, IH); 7,76 (d, 1H).

3-aminometyl-7-t-butoksykarbonylaminocef-3-em-4-karboksylsyre (16,3 g) ble omrørt i DMF (350 ml) i et isbad under tilsetning av natriumbikarbonat (8,4 g) i vann (170 ml). En oppløsning av 4-klor-1-metylpyridinium-jodid (25,4 g) i DMF (200 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 5 timer og deretter gitt anledning til å anta romtemperatur. Etter reduksjon av pH til 6 med HOAc, ble oppløsningsmidlet fordampet og residuet løst opp i vann (500 ml). Deretter ble pH justert til 7 og oppløsningen påsatt på en søyle av Diaion HP20 resin (1000 ml), opp-slemmet i vann som ble eluert suksessivt med vann og med vann/aceton, 90:10 og 80:20 volumdeler. Produktholdige fraksjoner ble kombinert og inndampet og residuet utgnidd med acetonitril, hvorved 7-t-butoksykarbonylamino-3-(1-metylpyridinio)aminometylcef-3-em-4-karboksylsyre (13,7 g) ble oppnådd som dets zwitterion. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,4 (s, 9H); 3,5 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,3 (d, 2H);

5.0 (d, 1H); 5,4 (dd, 1H); 6,9 (m, 2H); 7,7 (d, 1H);

8.1 (m, 2H) .

Det oppnådde cefalosporin (13,7 g) ble under omrøring tilsatt til TFA (50 ml) som var avkjølt i et vannbad. Etter 30 minutter ble oppløsningsmidlet fordampet og residuet utgnidd med eter (4 ganger skifting av oppløsningsmiddel). Faststoffet ble frafiltrert, vasket godt med eter og tørket over kaliumkarbonat under høyvakuum, hvorved 7-amino-3-(1-metylpyridinio)amino-metylcef-3-em-4-karboksylsyre (17,2 g) ble oppnådd som et partielt salt med 1,76 mol TFA med følgende NMR i oppløsningsmiddel A: 3,5 (s, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,4 (d, 2H);

5,1 (dd, 2H); 6,9 (d, 2H); 8,1 (dd, 2H).

Eksempel 81- 82

De passende 3-aminometylcefalosporinderivater ble omsatt med 4-klor-1-metylpyridiniumjodid, hvorved følgende forbindelser ble oppnådd:

Fotnoter

1. Prosessen ble utført i DMF i nærvær av tre ekvivalenter NaHCO^ i 3,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen opparbeidet ved tilsetning av HOAc og produktet renset ved kromatografi på HP20 resin med MeOH/vann 0:100 til

40:60 volumdeler, som eluent.

2. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,08 (t, 3H); 3,2-3,8 (m, 6H) ; 3,9 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,05 (d, IH); 5,55 (m, 1H);

5,75 (m, 1H); 6,75 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 6,85-7,15

(m, 2H); 8,0-8,4 (m, 2H).

3. Utgangsmaterialet kan oppnås som følger:

Til en oppløsning av D-(-)~2-[(4-etyl-2,3-diokso-piperazin-1-yl)karbonylamino]-2-(4-hydroksyfenyl)eddiksyre (1,8 g) i acetonitril (1,6 ml) og dimetylacetamid (8,0 ml) ble det under nitrogen dråpevis tilsatt en blanding av triklormetylklorformiat (342 ^ul) og acetonitril (1 ml) i løpet av 15 minutter ved -20°. Etter 1 time ble en oppløsning av 7-amino-3-azidometylcef-3-em-4-karboksylsyre-hydroklorid (1,4 g) i dimetylacetamid (6 ml) og triklormetylsilan (305 ^ul) tilsatt dråpevis og i løpet av 10 minutter ved -20°. Den resulterende blanding ble holdt ved -20° i 90 minutter og deretter konsentrert under redusert trykk ved lavere temperatur enn 30°. Residuet ble tilsatt en oppløsning av NaHCO^

(1,2 g) i vann (14 ml). Etter 1 time ble blandingen tilsatt mer vann og avkjølt i is. Det utfelte faststoff ble samlet opp og renset ved kromatografi på en HP20 resin søyle med MeOH/vann 0:100 til 15:85 volumdeler, som eluent, hvorved 7-acylamino-3-azidometylcefalosporin-derivatet ble oppnådd. NMR i oppløsningsmiddel A:

1,08 (t, 3H); 3,2-4,02 (m, 6H); 3,78 (d, 1H); 4,44 (d, 1H); 4,94 (d, IH); 5,48 (d, IH); 5,62 (d, 1H); 6,75 (d, 2H) ; 7,25 (d, 2H); 9,7 (d, 1H). Det oppnådde 3-azidometylderivat (150 mg) i MeOH (15 ml) og 2N vandig HC1 (175 ^ul) ble hydrogenert over 10 vektprosent palladium på kull (50 mg) ved romtemperatur og 4 atmosfærers trykk. Etter 5 timer ble mer katalysator (50 mg) tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer, blandingen filtrert gjennom kiselgur og filtratet inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på HP20 resin med MeOH/vann 0:100 til 20:80 volumdeler, som eluent, hvorved 7-acylamino-3-aminometylcefalosporinderivat ble oppnådd som hydrokloridet. NMR i oppløsnings-middel F: 1,08 (t, 3H); 3,1-4,08 (m, 8H); 5,0 (d, 1H); 5,54 (m, 1H); 5,73 (d, IH); 6,75 (d, 2H); 7,25 (d, 2H). 4. Prosessen utført i vann/DMF 1:3 volumdeler i nærvær av 4,5 ekvivalenter NaHCO^ i 75 minutter ved romtemperatur. Ytterligere en ekvivalent NaHCO^ ble tilsatt og reaksjonsblandingen opparbeidet etter 45 minutter ved inndamping til tørrhet. Produktet ble utfelt fra MeOH-oppløsning med eter og renset videre ved HPLC på en oktadekylsilan-kolonne under eluering med MeOH/vann/HOAc 15:84:1 volumdeler, som eluent. 5. NMR i oppløsningsmiddel B: 3,45 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 5,05 (d, 1H); 5,73 (br, s, 1H); 5,77 (d, 1H);

6,74 (d, 2H) ; 6,86-7,14 (m, 2H) ; 7,29 (d, 2H) ; 7,97-8,4 (m, 2H) .

6. Utgangsmaterialet kan oppnås som følger:

Til en omrørt oppløsning av 3,5-dihydroksy-6-karboksy-1,2,4-triazin (475 mg) i DMF (30 ml) ble det ved -15° under nitrogen tilsatt trietylamin (0,45 ml) og isobutyl-klorformiat (0,41 ml). Temperaturen ble holdt ved -15° i 1 time og deretter ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningen ble igjen avkjølt til -15° og en oppløsning av 3-azidometyl-7-[D-2-amino-2-(4-hydroksyfenyl)acet-amido] cef-3-em-4-karboksylsyre (1,22 g) og trietylamin (0,42 ml) i vann (15 ml) tilsatt. Etter omrøring i 1 time ved -15°, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Oppløsningen ble inndampet og residuet renset ved kromatografi på HP20 resin med MeOH/vann 0:100 til 50:50 volumdeler, som eluent. NMR av bis-trietylamin-salt i oppløsningsmiddel B: 1,2 (t, 6H) ; 3,12 (g, 4H);

3,53 (m, 2H); 3,89 (d, 1H); 4,42 (d, 1H); 5,08 (d, 1H);

5,6-5,9 (m, 2H); 6,74 (d, 2H); 7,28 (d, 2H); 9,46 (m, 1H).

En oppløsning av det oppnådde 3-azidometylderivat (3,73 mg) i MeOH (10 ml) og 6N vandig HC1 (0,25 ml) ble hydrogenert over 10 vektprosent palladium på kull (180 mg) ved romtemperatur og 4 atmosfærers trykk. Etter 3 timer ble en ny porsjon (90 mg) katalysator tilsatt. Etter 2 timer ble blandingen filtrert gjennom kiselgur, filtratet inndampet og residuet renset ved kromatografi på HP20 resin med vann som eluent. NMR i oppløsnings-middel B: 3,55 (m, 2H); 3,72 (m, 2H); 5,02 (d, 1H);

5,71 (m, 1H); 5,76 (d, 1H); 6,74 (d, 2H); 7,23 (d, 2H).

Eksempel 83- 90

Den generelle prosess beskrevet i eksemplene 23-52 ble gjentatt ved bruk av det passende heterocykliske utgangsmateriale. Omsetningene ble foretatt i DMF i nærvær av trietylamin eller DMF/vann-blandinger og NaHCO^ i temperaturområdet fra romtemperatur til 90° i 1-20 timer. Produktet ble renset på en oktadekylsilan-kolonne og følgende forbindelser fremstillet:

Fotnoter

1. Utgangsmaterialet var 2-klor-1,3-dimetylimidazoliumjodid.

2. HPLC-eluent: MeOH/vann/HOAc 20:79:1 volumdeler.

3. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,49 (br,s, 6H); 3,6 (br, s,8H); 4,1-4,2 (m, 2H); 5,06 (d, 1H); 5,73 (d, 1H); 6,75 (s, 1H);

7,19 (s, 1H).

4. Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

Omsetning av 4-klor-6-metylpyrimidin med trimetyloksonium-tetrafluorborat i Q^C^ ved romtemperatur i 18 timer etterfulgt av oppvarming under tilbakeløps-kjøling i MeOH i 24 timer, ga en blanding av 4-klor-1,6-dimetylpyrimidinium- og 4-klor-3,6-dimetylpyridinium-tetraf luorborat .

5. HPLC-eluent: MeOH/vann/HOAc 15:84:1 volumdeler.

6. Enkeltisomer-produktet ga følgende NMR i oppløsnings-middel B: 1,52 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 2,55 (s, 3H); 3,45 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 4,35 (d, 1H); 4,75 (d, 1H); 5,16 (d, IH); 5,87 (d, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 8,8 (s, 1H). 7. Utgangsmaterialet kan fremstilles ved omsetning av 2-bromtiazol og trimetyloksonium-tetrafluorborat i CH2C12 i 18 timer ved romtemperatur, hvorved 2-brom-3-metyl-tiazolium-tetrafluorborat oppnås. 8. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,54 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 3,6 (m, 2H); 3,66 (s, 3H); 4,48 (br s, 2H); 5,18 (d, 1H) ; 5,87 (d, IH); 7,0 (s, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,53 (s, 1H). 9. Utgangsmaterialet kan fremstilles ved omsetning av 3-metoksy-5-metylisoksazol med trimetyloksonium-tetrafluorborat i CH2C12 i 3,5 timer ved tilbakeløpsbehandling, hvorved 2,5-dimetyl-3-metoksyisoksazolium-tetrafluorborat oppnås.

10. HPLC-eluent: MeOH/vann/HOAc 23:76:1 volumdeler.

11. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,53 (s, 1H); 1,54 (s, 1H); 2,42 (s, 3H); 3,56 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,39 (br s, 2H); 5,18 (d, 1H); 5,88 (d, 1H); 6,68 (s, 1H); 7,01 (s, 1H). 12. Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: Omsetning av 4-klor-6-metylpyrimidin og O-(2,4,6-tri-metyl)benzensulfonylhydroksylamin i CH2C12 i 4 timer ved romtemperatur, ga 3-amino-4-klor-6-metylpyridinium-2,4,6-trimetylbenzensulfonat.

Oppvarming av denne forbindelse i MeOH under tilbakeløps-kjøling i 5 timer ga 3-amino-4-metoksy-6-metylpyrimidinium-2,4,6-trimetylbenzensulfonat.

13. HPLC-eluent: MeOH/vann/HOAc 18:81:1 volumdeler.

14. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,54 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,52 (s, 6H); 3,56 (m, 2H); 4,3 (d, 2H); 4,75 (d, 2H); 5,18 (d, 1H); 5,9 (d, 1H); 6,78 (s, 3H); 7,06 (s, 1H); 8,75 (s, 1H). 15. Utgangsmaterialet ble fremstillet ved å omsette ekvimolare mengder av 2-bromtiazol og benzylbromid ved romtemperatur i 4 timer til 2-brom-3-benzyltiazolium-bromid. 16. HPLC-eluent: MeOH/vandig natriumbikarbonat (pH 6,0) 30:70 volumdeler. 17. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,54 (s, 6H); 3,4 (m, 2H); 4,5 (m, 2H) ; 5,16 (d, 1H) ; 5,36 (s, 2H) ; 5,9 (d, 1H) ; 7,0-7,6 (m, 8H). 18. Utgangsmaterialet ble fremstillet ved å omsette 5-klor-tiazol med trimetyloksonium-tetrafluorborat i CH2C12 ved romtemperatur i 3 timer til 5-klor-3-metyltiazolium-tetrafluorborat. 19. Reaksjonsproduktet ble først renset ved kromatografi på HP20 resin med vann/CH3CN, 100:0 til 60:40 volumdeler,

som eluent.

20. HPLC-eluent: MeOH/vandig natriumbikarbonat (pH 6,0). 21. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,52 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 3,49 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 5,19 (d, IH); 5,27 (d, 1H); 5,96 (d, IH); 5,59 (d, 1H); 6,94 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 9,49 (s, 1H). 22. Utgangsmaterialet fremstillet ved å omsette 2-metoksy-pyrimidin med trimetyloksonium-tetrafluorborat i CH2C12 ved romtemperatur i 4 timer til 1-metyl-2-metoksy-pyrimidinium-tetrafluorborat. 23. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,5 (s, 6H); 3,45 (d, 1H); 3,7 (d, 1H); 3,82 (s, 3H); 4,44 (d, 1H); 4,95 (d, 1H);

5,15 (d, 1H); 5,9 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,0-7,25 (m, 1H);

8,6-8,95 (m, 2H).

Eksempel 91- 99

Den generelle prosess beskrevet i eksemplene 68-80 ble gjentatt med den passende beskyttede, aktiverte syre som utgangsmateriale, hvorved følgende forbindelser ble oppnådd:

Fotnoter

1. Utgangsmaterialet 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-((Z)-2-brometoksyimino)eddiksyre (UK patentsøknad 2017702A) ble aktivert med triklormetyl-klorformiat og cefalo-

sporinet silylert med trimetylsilylklorid.

2. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,3-3,8 (m, 4H); 3,9 (s, 3H) ; 4,2-4,5 (m, 4H); 5,05 (d, IH); 5,67 (d, 1H); 6,83 (s, 1H); 6,95 (m, IH); 7,42 (m, IH); 8,14 (m, 2H). 3. Utgangsmaterialet var 2-(2-t-butoksykarbonylamino-oksazol-4-yl)-2-((Z)-metoksyimino)eddiksyre (UK patent-søknad 2106519A).

4. Den anvendte base var N-metylmorfolin.

5. Beskyttelsesgruppen ble fjernet med TFA/anisol.

6. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,42 (q, 2H); 3,88 (s, 3H); 4.34 (q, 2H); 5,02 (d, 1H); 5,64 (d, IH); 6,96 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,16 (m, 2H). 7. Utgangsmaterialet ble fremstillet ved omsetning av etyl-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-((Z)-hydroksyimino)-acetat med 3-klormetyl-5-metylisoksazol, etterfulgt av hydrolyse av den resulterende ester til 2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-2-[(Z)-2-(5-metylisoksazol-3-yl)metoksy-imino ]eddiksyre. NMR i CDC13: 2,32 (s, 3H); 5,21 (s, 2H); 6.35 (s, 1H) ; 6,61 (s, 1H); 7,29 (s, 15H) . 8. NMR i oppløsningsmiddel A: 2,38 (s, 3H); 3,48 (q, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,35 (s, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,2 (s, 2H) ; 5,82 (d, 1H); 6,34 (s, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,0 (m, 2H); 8,2 (m, 2H). 9. Utgangsmaterialet var 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2- [ (Z)-2-(tetrazol-5-yl)metoksyimino]eddiksyre (UK patent-søknad 2017702A). NMR i oppløsningsmiddel A: 3,37 (q, 2H); 3,9 (s, 3H) ; 4,36 (q, 2H) ; 5,04 (d, IH); 5,42 (s, 2H) ; 5,71 (d, 1H); 6,87 (s, 1H); 6,96 (m, IH); 7,36 (m, 1H); 8,16 (m, 2H). 11. Utgangsmaterialet ble fremstillet ved omsetning av etyl-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-((Z)hydroksyimino)acetat med benzylbromid, etterfulgt av hydrolyse av esteren til 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-((Z)-benzyloksyimino)-eddiksyre. NMR i oppløsningsmiddel C: 5,44 (s, 2H); 6,69 (s, 1H); 7,2-7,7 !m, 20H). 12. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,54 (q, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,4 (q, 2H); 5,21 (d, IH); 5,32 (s, 2H); 5,86 (d, 1H); 7,06 (s, 1H); 7,44 (m, 5H); 6,9-8,5 (m, 4H). 13. Utgangsmaterialet var 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-((Z)-cyanometoksyimino)eddiksyre (UK patentsøknad 2017702A). 14. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,37 (q, 2H); 3,9 (s, 3H) ; 4,36 (q, 2H); 4,98 (s, 2H); 5,05 (d, IH); 5,65 (d, 1H); 6,92 (s, 1H); 6,8-8,4 (m, 4H). 15. Utgangsmaterialet ble fremstillet ved formylering etterfulgt av bromering av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-metoksyimino)acetat med påfølgende hydrolyse av esteren til 2-(5-brom-2-formylaminotiazol-4-yl)-2-((Z)-metoksyimino)eddiksyre. NMR i dgDMSO: 3,97 (s, 3H);

8,55 (s, 1H).

16. Beskyttelsesgruppen ble fjernet med konsentrert vandig

HCl/MeOH.

17. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,5 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 5,14 (d, 1H); 5,8 (d, 1H); 6,89 (m, 2H); 7,2 (m, 2H). 18. Utgangsmaterialet ble fremstillet ved omsetning av etyl-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-((Z)-hydroksyimino)-acetat med 1-brom-2-kloretan etterfulgt av hydrolyse av esteren til 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-[(Z)-(2-kloretoksy)imino]eddiksyre. NMR i oppløsningsmiddel C: 3,75 (t, 2H); 4,36 (t, 2H); 6,64 (s, 1H); 7,35 (s, 15H). 19. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,39 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,28 (m, 2H); 5,04 (d, 1H); 5,68 (d, 1H); 6,84 (s, 1H); 6,92 (m, 2H); 7,46 (m, 2H). 20. Utgangsmaterialet ble fremstillet ved formylering etterfulgt av klorering av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-metoksyimino)acetat med påfølgende hydrolyse av esteren til 2-(5-klor-2-formylaminotiazol-4-yl)-2-((Z)-metoksyimino)eddiksyre. NMR i oppløsningsmiddel C: 3,99 (s, 3H); 8,5 (s, 1H). 21. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,5 (q, 2H); 3,87 (s, 6H); 4,32 (s, 2H); 5,12 (d, 1H); 5,79 (d, 1H); 6,99 (m, 2H);

8,16 (m, 2H).

Eksempel 100- 103

En oppløsning av NaHCO^ (0,54 mmol) i vann (1,5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av et 7-acyl-3-aminometylcefalosporinderivat (0,135 mmol) i DMF (4 ml) ved 0°, hvorpå det etter noen få minutter ble tilsatt 1 -(2-t-butoksykarbonyl-aminoetyl-4-klorpyridinium-toluen-p-sulfcnat (0,16 mmol). Blandingen fikk, i løpet av 5 timer, anta romtemperatur og oppløsningsmidlet ble deretter fordampet.

Residuet ble løst opp i CH2C12/TFA, 1:1 volumdeler. Etter 1 time ble blandingen inndampet til tørrhet og residuet renset ved kromatografi på Diaion HP20 resin.

Ved å benytte denne generelle prosess, ble følgende forbindelser fremstillet:

Fotnoter

1. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,2-3,9 (m, 6H) ; 4,36 (m, 2H) ; 5,06 (s, 2H); 5,18 (d, 1H); 5,81 (d, 1H); 7,04 (s,1H); 7,1 (m, 2H); 8,2 (m, 2H). 2. Produktet renset ved HPLC på en oktadekylsilan-kolonne.

3. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,3-3,8 (m, 6H); 4,1-4,5

(m, 6H); 5,19 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,1

(m, 2H) ; 8,24 (m, 2H) . 4. Utgangsmaterialet var 4-klor-1-metylpyridinium-jodid. Det var ikke behov for fjerning av beskyttelsesgrupper.

Produktet renset ved utfelling fra DMF med vann.

5. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,2-3,6 (m, 4H); 3,91 (s, 3H); 4,38 (m, 4H); 5,21 (d, 1H); 5,86 (d, 1H); 6,9-8,4 (m, 8H); 7,08 (s, 1H). 6. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,2-3,7 (m, 4H); 3,92 (t, 2H); 4.4 (m, 6H); 5,2 (d, 2H); 5,86 (d, 2H); 6,9-7,3 (m, 2H);

7.05 (s, IH); 8,0-8,4 (m, 2H).

Utgangsmaterialene for prosessen kan oppnås som følger: Trietylamin (1,0 mmol) og fosforpentaklorid (1,0 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-((Z)-cyanometoksyimino)eddiksyre (UK patent-søknad 2017702A) (1,0 mmol) i CH2C12 (2,5 ml) under argon ved 0°, hvoretter blandingen ble omrørt i 1,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet løst opp i CH2C12. Til denne oppløsning ble det tilsatt en opp-løsning av 7-amino-3-azidometylcef-3-em-4-karboksylsyre (1,0 mmol) i diklormetan (2,5 ml) under argon, idet opp-løsningen tidligere var blitt behandlet ved 0° med N,0-bistrimetylsilylacetamid (2,0 mmol) og deretter i løpet av 2 timer gitt anledning til å anta romtemperatur. Etter 1,5 timer ble blandingen fortynnet med CH2C12 og det organiske lag vasket med vann og deretter med salt-oppløsning og tørket (MgSO^). Fordampning av oppløsnings-midlet førte til produktet. Ved å benytte denne generelle prosess, ble følgende forbindelser fremstillet:

Fotnoter

1. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,4 (s, 2H); 3,9 (d, 1H) ; 4,4 (d, 1H); 4,8 (s, 2H); 4,9 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,8 (S, 1H); 7,2 (s, 15H). 2. Utgangsmaterialet kan fremstilles ved omsetning av etyl-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-((Z)-hydroksyimino)-acetat med 1-brom-2-(2-tetrahydropyran-2-yloksy)etan og hydrolyse av den resulterende ester til 2-(2-trityl-aminotiazol-4-yl)-2-[(Z)-2-(2-tetrahydropyran-2-yloksy)-etoksyimino]eddiksyre. NMR i oppløsningsmiddel C: 1,6 (m, 2H); 3,4-4,1 (m, 6H); 4,4 (t, 2H); 4,68 (s, 1H); 6,68 (s, 1H); 7,36 (s, 15H). 3. NMR i oppløsningsmiddel C: 3,48 (s, 2H); 3,95 (m, 3H); 4,33 (m, 3H); 5,05 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 6,76 (s, 1H); 7,35 (s, 15H). 4. Utgangsmaterialet kan fremstilles ved omsetning av etyl-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-((Z)-brometoksyimino)-acetat (UK patentsøknad 2017702A) med t-butyl-2-merkaptobenzoat og hydrolyse av den resulterende ester til 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-[(Z)-2-(2-t-butoksy-karbonylfenyltio)etoksyimino]eddiksyre. NMR i oppløsnings-middel C: 1,6 (s, 9H); 3,3 (t, 2H); 4,4 (t, 2H); 6,67 (s, 1H); 7,0-8,0 (m, 4H); 7,34 (s, 15H). 5. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,52 (s, 9H) ; 3,1-3,5 (m, 4H) ; 3,9-4,6 (m, 4H); 4,99 (d, 1H); 5,84 (d, IH); 6,76 (s, IH); 6,9-7,9 (m, 4H) ; 7,27 (s, 15H) . 6. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,5-4,6 (m, 8H); 5,16 (d, 2H);

5,66 (d, 2H); 6,8 (s, 1H); 7,36 (s, 15H).

Det rå 3-azidometylcefalosporinderivat ble løst opp i maursyre og behandlet med et overskudd av fuktig Raney-nikkel i 50 minutter. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur og laget renset med MeOH/vann, 1:1 volumdeler. Filtratet ble inndampet og residuet løst opp i TFA/vann 9:1 volumdeler (5 ml) ved romtemperatur. Etter 1,5 timer ble oppløsningsmidlet fordampet og produktet renset ved kromatografi på Diaion HP20 resin under eluering med økende mengder MeOH i vann. Det ble derved oppnådd følgende forbindelser:

Fotnoter

1. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,66 (s, 2H); 3,78 (q, 2H); 5,02 (s, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,98 (s, 1H). 2. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,73 (m, 6H); 4,22 (t, 2H) ; 5,2 (d, IH); 5,9 (d, 1H); 7,0 (s, 1H). 3. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,4 (m, 2H); 3,5-4,0 (m, 4H); 4,43 (m, 2H); 5,23 (d, 1H); 5,94 (d, 1H); 7,1 (s, IH); 7,1-8,0 (m, 4H). 4. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,6-4,0 (m, 6H); 4,39 (t, 2H);

5,17 (d, 1H); 5,87 (d, 1H); 7,02 (s, 1H).

Eksempel 104- 115

Den generelle prosess beskrevet i eksemplene 57-65 ble gjentatt med de passende 3-aminometylcefalosporin- og 4-halogenpyridinio-derivater som utgangsmaterialer, hvorved følgende forbindelser ble oppnådd:

Fotnoter

1. Utgangsmaterialet kan fremstilles etter den følgende generelle prosess: det substituerte benzylhalogenid

(0,04 mol) og 4-pyridon (0,04 mol) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i tørr aceton i nærvær av vannfri natriumkarbonat (0,08 mol) i 3 timer. Blandingen ble filtrert, filtratet inndampet og residuet renset ved kromatografi. Det rensede produkt (0,01 mol) i tørr toluen (15 ml) ble behandlet med toluen-p-sulfonylklorid (0,01 mol) ved 140-150° i 10 minutter. Etter avkjøling, ble oppløsningsmidlet dekantert fra den gjenværende olje. Oljen ble utgnidd med tørr toluen og vannfri eter, tørket

under vakuum og benyttet uten videre rensing.

2. Utgangsmaterialet var 4-klor-1-(2-cyanobenzyl)pyridinium-toluen-p-sulfonat.

3. Reaksjonen ble utført i acetonitril/vann 1:1 volumdeler,

i 18 timer.

4. Rensingen ble foretatt ved kromatografi under middels trykk på en Merck Lichroprep RP18 med acetonitril/vann

7:3 volumdeler, som eluent.

5. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,4 (s, 6H); 3,5 (br d, 2H); 4,3 (d, 2H); 5,1 (d, 1H); 5,4 (s, 2H); 5,8 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,8-8,2 (m, 8H) . 6. Utgangsmaterialet var 4-klor-1 -(3-metoksybenzyl)-pyridinium-toluen-p-sulfonat. NMR i CDCl^: 3,8 (s, 3H); 4,9 (s, 2H) ; 6,4 (d, 2H) ; 6,8 (m, 3H) ; 7,3 (m, 3H) . 7. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,46 (s, 6H); 3,54 (q, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,34 (q, 2H); 5,16 (d, 1H); 5,32 (d, 1H); 5,88 (d, 1H); 6,76 (s, 1H); 6,84-8,6 (m, 8H). 8. Utgangsmaterialet var 4-klor-1-(3-etoksykarbonylbenzyl)-pyridinium-toluen-p-sulfonat. NMR i CDC13: 1,35 (t, 3H); 4,35 (q, 2H); 4,95 (s, 2H); 6,3 (d, 2H); 7,4 (m, 4H); 7,9 (m, 2H). 9. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,0-1,6 (s, t, 9H); 3,5 (q, 2H) ; 4,32 (q, q, 4H); 5,12 (d, 1H); 5,44 (s, 2H); 5,92 (d, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,88-7,4 (br m, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,96 (d, 2H); 8,16-8,6 (br m, 2H). 10. Utgangsmaterialet var 4-klor-1-(4-fluorbenzyl)pyridinium-toluen-p-sulfonat , smp. 140-145°. 11. Videre rensing ble foretatt ved kromatografi på HP20 resin med vann/acetonitril 7:3 volumdeler, som eluent. 12. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,43 (s, 6H); 3,41 (d, IH); 3,58 (d, 1H) ; 4,22 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 5,13 (d, 1H); 5,3 (s, 2H) ; 5,83 (d, IH); 6,75 (s, 1H); 6,8-8,4 (m, 8H) . 13. Utgangsmaterialet var 4-klor-1-(4-metylbenzyl)-pyridinium-toluen-p-sulfonat, smp. 124-127°. 14. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,4 (s, 6H); 2,25 (s, 3H); 3,45 (g, 2H); 4,3 (br q, 2H); 5,05 (d, 1H); 5,15 (s, 2H);

5,75 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,8-8,4 (m, 8H) .

15. Utgangsmaterialet ble fremstillet ved omsetning av 4-klorpyridin med 4-karboksybenzylbromid i aceton og førte til 4-klor-1-(4-karboksybenzyl)pyridiniumbromid. NMR i dgDMSO: 5,9 (s, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,9 (d, 2H); 8,35

(d, 2H) ; 9,2 (d, 2H) .

16. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,4 (s, 6H); 3,25 (q, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,1 (d, 1H); 5,4 (s, 2H); 5,75 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,8-7,2 (br m, 2H); 7,4 (d, 2H); 7,9 (d, 2H); 8,1-8,4 (br, m, 2H) . 17. Utgangsmaterialet var 4-klor-1-(4-nitrobenzyl)-pyridiniumklorid. NMR i CDC13: 5,3 (s, 2H); 6,3 (d, 2H); 7.6 (m, 4H); 8,25 (d, 2H). 18. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,5 (s, 6H); 3,5 (q, 2H); 4,35 (q, 2H) ; 5,1 (d, 1H) ; 5,5 (s, 2H) ; 5,75 (d, 2H) ;

6.7 (s, 1H); 6,8-7,2 (m, 2H); 7,55 (d, 2H); 8,2 (d, 4H).

19. Reaksjonen ble utført i vann i 18 timer.

20. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,45 (q, 2H); 3,7 (s, 3H); 3.8 (s, 3H); 4,25 (q, 2H); 5,05 (d, 1H); 5,2 (s, 2H); 5.7 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,8-8,4 (m, 8H). 21. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,3 (t, 3H); 3,4 (q, 2H);

3.8 (s, 3H); 4,3 (q, q 4H); 5,05 (d, 1H); 5,4 (s, 2H);

5,7 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,8-8,5 (m, 8H).

22. Reaksjonstid 18 timer.

23. Rensing ved kromatografi på CHP20P resin med vann/acetonitril 7:3 volumdeler, som eluent. 24. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,4 5 (q, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,3 (q, 2H); 5,05-5,2 (d, s, 3H); 3,7 (d, 1H); 6,7 (s, 1H) ; 6,8-8,4 (m, 8H) . 25. Utgangsmaterialet ble fremstillet ved omsetning av 4-klorpyridin med 1-metoksy-2-klormetoksyetan i eter, til 4-klor-1 -(2-metoksyetoksy)metylpyridiniumbromid. NMR i D20: 3,4 (s, 3H); 3,7 (m, 4H); 6,0 (s, 2H); 8,25 (d, 2H); 9.05 (d, 2H). 26. Produktet renset ved HPLC på en oktadekylsilan-kolonne med MeOH/vann/HOAc 35:64:1 volumdeler, som eluent. 27. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,44 (br, s, 6H); 3,2 (s, 3H); 3,4-3,68 (m, 6H); 4,36 (q, 2H); 5,16 (d, 1H); 5,47

(s, 2H); 5,86 (d, IH); 6,95 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 8,28

(q, 2H).

28. Produktet renset ved HPLC på en oktadekylsilan-kolonne med MeOH/vann/HOAc 20:79:1 volumdeler, som eluent. 29. NMR i oppløsningsmiddel C: 3,1 (s, 3H); 3,4 (m, 6H); 3,75 (s, 3H); 4,22 (br, s, 2H); 5,0 (d, 1H); 5,17 (d, 2H);

5.6 (d, 1H); 6,3 (d, 2H); 6,66 (s, 1H); 6,89 (t, 1H);

7,8 (d, 2H).

Eksempel 116- 120

Til en omrørt suspensjon av 3-aminometyl-7-[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-((Z)-metoksyimino-acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre (0,5 mmol) i vann (3 ml) og acetonitril (1 ml) ble det tilsatt natriumbikarbonat (1,5 mmol). Etter at det var dannet en klar oppløsning, ble 1-brom-2-metyliso-kinolinium-tetrafluorborat (0,5 mmol) tilsatt. Etter 30 min. ble det tilsatt HOAc (1,5 mmol), hvorpå produktet ble isolert på en HP20 kolonne ved gradienteluering med acetonitril/vann. Ved å benytte denne generelle fremgangsmåte og det passende halogen-isokinolinium utgangsmaterialet, ble følgende forbindelser fremstillet:

Fotnoter

1 . Reaksjonen utført i vann.

2. Utgangsmaterialet ble fremstillet ved å omsette 1-bromisokinolin med trimetyloksonium-tetrafluorborat i CI^C^ til 1-brom-2-metylisokinolinium-tetrafluorborat,

smp. 162°.

3. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,4 5 (s, 6H); 3,7 (s, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,8 (d, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,8 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4-8,0 (m, 4H); 8,35 (d, 1H). 4. NMR i oppløsningsmiddel A; 3,7 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,0 (S, 3H); 4,85 (d, 2H); 5,1 (d, 2H); 5,8 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,6-8,0 (m, 4H); 8,4 (d, 1H). 5. Utgangsmaterialet ble fremstillet ved å omsette 1-bromisokinolin med HBr til 1,4-dibromisokinolin, smp. 95-96°, hvorpå forbindelsen ble omsatt med trimetyloksonium-tetraf luorborat i CH2CI2 til 1,4-dibrom-2-metyliso-kinolinium-tetrafluorborat. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,5 (s, 3H); 7,2-8,4 (m, 5H). 6. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,45 (s, 6H); 3,7 (s, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,8 (d, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,8 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,7-8,5 (m, 5H). 7. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,7 (s, 1H); 3,85 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,85 (d, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,8 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,7-8,5 (m, 5H). 8. Utgangsmaterialet ble fremstillet ved omsetning av 1-bromisokinolin i konsentrert HoS0. med KNO, ved 0°. 2 4 3 Reaksjonsblandingen ble opparbeidet med vann, NaHCO^ og EtOAc til 1-brom-5-nitro-isokinolin, smp. 187-188°. Omsetning av denne forbindelse med trimetyloksonium-tetraf luorborat i CH2C12 ga urent 1-brom-2-metyl-5-nitro-isokinolinium-tetrafluorborat som ble benyttet som sådant. NMR i oppløsningsmiddel A: 3,5 (s, 3H); 7,7-8,7 (m, 5H). 9. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,45 (m, 6H); 3,7 (s, 2H);

3,95 (s, 3H); 4,83 (q, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,82 (d, 1H);

6,73 {s, 1H) ; 7,7-8,7 (m, 5H) .

Eksempel 121- 125

Til en omrørt suspensjon av 3-aminometyl-7-[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-1-metyletoksylimino)acetamido]-cef-3-em-4-karboksylsyre (240 mg, 0,5 mmol) og trietylamin (200 /Ul, 1,4 mmol) i EtOH (10 ml) ble det ved 25° tilsatt 1-metyl-4-metyltiokinazoliniumjodid (160 mg, 0,5 mmol). Etter 1,5 timer ble oppløsningen inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvorpå residuet ble løst opp i vann (10 ml), oppløsningen surgjort med et overskudd av 5 volumprosent vandig HOAc og det uløselige materiale frafiltrert. Filtratet ble påsatt på en Diaion HP20 kolonne og produktet renset ved gradienteluering med MeOH. Ved å benytte denne generelle fremgangsmåte og den passende kvaternære heterocykliske forbindelse, ble følgende forbindelser oppnådd:

Fotnoter

1. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,42 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 3,55 (q, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,8 (q, 2H); 5,1 (d, 1H);

5,82 (d, 1H); 6,72 (s, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,0 (d, 1H);

8,12 (t, 1H); 8,55 (d, 1H); 8,95 (s, 1H).

2. Presipitatet ble løst opp igjen i en minimal mengde fortynnet HOAc (5 volumprosent i vann) og produktet isolert ved kromatografi på Diaion CHP20 resin under eluering med økende mengder MeOH i vann. Passende fraksjoner ble kombinert, MeOH fjernet ved inndamping og

residuet frysetørket.

3. Kinazolini-umsaltet kan fremstilles som følger:

En oppløsning av 4-metyltiokinazolin (1,76 g, 10 mmol) og allylbromid (5,0 ^ul, 60 mmol) i acetonitril (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Ved avkjøling avleiret det seg krystaller av det kvartære salt som ble frafiltrert og vasket med eter. NMR i d,DMSO: 2,9 (s, 3H); 5,3-5,6 (kompleks, 4H); 5,95-6,4

(m, 1H); 7,9-8,5 (kompleks, 4H); 9,9 (s, 1H).

4. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,41 (s, 3H); 1,43 (s, 3H); 3.5 (d, 1H); 3,65 (d, 1H); 4,64 (d, 1H); 4,99 (d, 1H);

5,1 (d, 1H); 5,15 (m, 2H); 5,31 (m, 2H); 5,84 (d, 1H);

6.06 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,95 (m, 1H);

8,06 (m, 1H); 8,55 (m, 1H); 8,97 (s, 1H).

5. Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En blanding av 2-propylkinazol-4-on og 2,4-bis(4-metoksy-fenyl)-2,4-ditiokso-P<5>,P<5->1,3,2,4-ditiafosfetan (Lawesson's reagens) (5,7 g) i dimetoksyetan (100 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Presipitatet ble frafiltrert fra den avkjølte blanding og omkrystallisert fra EtOH, hvorved 2-propyl-4-merkaptokinazolin ble oppnådd. NMR i dgDMSO: 1,15 (t, 3H); 1,9 (m, 2H); 2,8 (t, 3H); 7,4-8,75 (kompleks, 4H).

En blanding av 2-propyl-4-merkaptokinazolin (3,3 g) og natriumhydroksyd (0,68 g) i vann (7 ml) ble omrørt i 10 minutter ved 25°. Metyljodid (1,1 ml) ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 1 time. Presipitatet ble omkrystallisert fra heksan, hvorved 4-metyltio-2-propyl-kinazolin ble oppnådd. NMR i CDC13: 1,1 (t, 3H); 1,95 (m, 2H); 2,7 (s, 3H); 3,0 (t, 2H); 7,2-8,1 (kompleks, 4H).

En oppløsning av 2-propyl-4-metyltiokinazolin (1,08 g) i metyljodid (5 ml) ble oppvarmet under til-bakeløpsk jøling i 18 timer. Faststoffet ble fraskilt fra den avkjølte blanding og vasket med eter, hvorved 1-metyl-4-metyltio-2-propylkinazoliniumjodid ble oppnådd. NMR i d,DMSO: 1,15 (t, 3H); 2,0 (m, 2H); 2,9 (s, 3H);

3,35 (t, 2H); 4,3 (s, 3H); 7,9-8,6 (kompleks, 4H).

6. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,0 (t, 3H); 1,4 (s, 3H); 1,43 (s, 3H); 1,8 (m, 2H); 3,03 (t, 2H); 3,53 (q, 2H);

3,96 (s, 3H); 4,56 (d, 1H); 5,04 (d, 1H); 5,06 (d, 1H);

5,82 (d, 1H); 6,72 (s, 1H); 7,6-8,5 (kompleks, 4H).

7. Utgangsmaterialet kan fremstilles ved å gjenta første, annen og tredje del av fotnote 5 med 7-klorkinazol-4-on, hvorved 7-klor-4-merkaptokinazolin, 7-klor-4-metyltiokinazolin, 7-klor-4-metyltiokinazolin [NMR i CDCl^: 2,7 (s, 3H); 7,4-8,1 (kompleks, 3H); 8,95 (s, 1H)] og 7-klor-1-metyl-4-metyltiokinazoliniumjodid oppnås.

[NMR i do-DMSO: 2,9 (s, 3H); 4,3 (s, 3H); 8,0-8,6

(kompleks, 3H); 9,7 (s, 1H).]

8. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,4 (s, 3H); 1,43 (s, 3H);

3,53 (q, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,62 (d, 1H); 4,96 (d, 1H);

5,09 (d, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,72 (s, 1H); 7,9-8,9

(kompleks, 4H).

9. Utgangsmaterialet kan fremstilles ved å gjenta tredje del av fotnote 5 med 4-metyltiokinazolin, hvorved 1-benzyl-4-metyltiokinazoliniumklorid oppnås. NMR i d^DMSO: 2,9 (s, 3H); 6,2 (s, 2H); 7,2-8,5 (kompleks, 9H); 10*15 (s, 1H). 10. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,4 (s, 3H); 1,43 (s, 3H); 3,6 (q, 2H); 4,66 (d, 1H); 5,02 (d, 1H); 5,1 (d, 1H);

5,75 (s, 2H); 5,84 (d, 1H); 7,32 (m, 5H); 7,75-8,55 (kompleks, 4H); 9,18 (s, 1H).

Eksempel 126- 130

Prosessen beskrevet i eksemplene 57-65 ble gjentatt med passende utgangsmaterialer, hvorved følgende forbindelser ble oppnådd:

Fotnoter

1. NMR i oppløsningsmiddel A: 8,2 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 7.05 (d, 1H); 6,92 (d, 1H); 6,72 (s, 1H); 5,7-6,2

(m, 1H); 5,72 (d, 1H) ; 5,2-5,4 (m, 2H); 5,08 (d, 1H);

4,73 (d, 2H); 4,4 (d, 1H); 4,16 (d, 1H); 3,81 (s, 3H);

3.6 (d, 1H); 3,34 (d, 1H). 2. NMR i oppløsningsmiddel A: 8,3 (d, 1H); 8,15 (d, 1H);

7,01 (d, 1H); 6,92 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 5,75 (d, 1H);

5,1 (d, 1H); 4,44 (d, 1H); 4,2 (d, 1H); 3,6-4,0 (m, 1H);

3,84 (s, 3H); 3,6 (d, 1H); 3,32 (d, 1H); 0,95-1,3 (m, 4H).

3. Utgangsmaterialet ble fremstillet ved omsetning av 1-etyl-2-metyl-4-kinolon med toluen-p-sulfonylklorid

til 4-klor-1-etyl-2-metylkinolinium-toluen-p-sulfonat.

4. NMR i oppløsningsmiddel A: 7,3-8,65 (m, 5H); 6,76 (s, 1H); 5,72 (d, IH); 5,05 (d, 1H); 4,56 (br, 2H); 4,32 (q, 2H); 3,6 (d, 1H); 3,35 (d, 1H); 2,78 (s, 3H); 1,42 (s, 6H); 1 ,38 (t/ 3H) . 5. Utgangsmaterialet ble fremstillet som følger: En oppløsning av 4-amino-2-metylkinolin (5,0 g) og allylbromid (3,32 ml) i nitrobenzen (13,7 ml) ble omrørt ved 100° i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til under 5° og det resulterende bunnfall frafiltrert, vasket med eter og tørket. En suspensjon av dette materiale i 1N vandig NaOH (75 ml) ble omrørt ved 100° i 3,5 timer.

Den avkjølte blanding ble ekstrahert med EtOAc (2 x 75 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket, tørket og inndampet, hvorved 1-allyl-2-metyl-4-kinolon ble oppnådd. Omsetning av denne forbindelse med toluen-p-sulfonylklorid ga

1-allyl-4-klor-2-metylkinolinium-toluen-p-sulfonat.

6. NMR i oppløsningsmiddel A: 8,46 (d, 1H); 7,8-7,95 (m, 2H) ; 7,65 (t, 1H); 7,22 (s, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,05 (m, 1H);

5,72 (d, 1H); 5,04 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,1 (br, 1H);

4,8 (d, 1H); 4,75 (d, 1H); 4,56 (d, 1H); 4,52 (d, 1H);

3,55 (d, TH); 3,4 (d, 1H); 2,63 (s, 3H); 1,4 (s, 6H).

7. Utgangsmaterialet ble fremstillet ved omsetning av 1,2-dimetyl-6-fluor-4-kinolon med toluen-p-sulfonylklorid til

4-klor-1,2-dimetyl-6-fluorkinolinium-toluen-p-sulfonat.

8. NMR i oppløsningsmiddel A: 7,7-8,6 (m, 3H); 7,04 (s, 1H); 6,72 (s, 1H); 5,82 (d, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,54 (br, 2H);

4,0 (s, 3H) ; 3,56 (br, 2H) ; 2,72 (s, 3H); 1,4 (s, 6H) .

Eksempel 131

Prosessen beskrevet i eksempel 67a ble gjentatt med 1-((Z)-t-butoksykarbonylaminoetyl)-4-klorpyridinium-toluen-p-sulfonat som utgangsmateriale. Residuet fra reaksjonsblandingen ble behandlet med TFA i 10 minutter, inndampet og det resulterende residuum fortynnet med vann, hvorpå produktet ble renset ved kromatografi og ga følgende forbindelse i et utbytte på 38 %:

NMR i oppløsningsmiddel B: 1,9 (m, 2H); 2,4 (m, 4H); 3,3

(m, 2H); 3,4 (d, 1H); 3,6 (d, 1H); 4,2 (d, 1H); 4,3 (d, m, 3H); 5,15 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,05 (d, m, 2H) ;

8,0 (d, 1H); 8,2 (d, IH).

Eksempel 132- 135

Den generelle prosess beskrevet i eksemplene 16-22

eller 23-52 ble gjentatt med passende klorheterocykliske forbindelser som utgangsmateriale, om intet annet er angitt, og følgende forbindelser fremstillet:

Fotnoter

1. HPLC-eluent: vann/MeOH/HOAc 74:25:1 volumdeler.

2. NMR i oppløsningsmiddel B: 3,4-3,7 (m, 2H) ; 4,5-4,8

(m, 2H) ;. 5,2 (d, 1H) ; 5,9 (d, 1H) ; 7,0 (s, 1H) ; 7,55

(d, 1H); 8,5 (d, 1H); 9,4 (s, 1H).

3. HPLC-eluent: vann/MeOH/HOAc 89:10:1 volumdeler.

4. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,56 (s, 6H); 3,4 (d, IH) ; 3,66 (d, 1H); 4,38 (s, 2H); 5,16 (s, 2H); 5,14 (d, 1H);

5,82 (d, 1H) ; 7,0 (s, 1H); 6,9-7,2 (m, 2H) ; 8,0-8,4

(m, 2H).

5. Utgangsmaterialet ble oppnådd ved å omsette 4-metyltiopyridin med 2-kloracetamidin-hydroklorid i EtOH under tilbakeløpskjøling i 18 timer, til 1-amidinometyl-4-metyltiopyridiniumklorid. NMR i oppløsningsmiddel B: 2,71 (s, 3H); 5,6 (s, 2H); 7,98 (d, 2H); 8,84 (d, 2H). Oksydasjon av denne forbindelse med metaklorperbenzo syre i CH2C12 i 5 timer ved 0° til romtemperatur, ga 1-amidinometyl-4-metylsulfinylpyridiniumklorid. NMR i oppløsningsmiddel B: 2,99 (s, 3H); 8,6 (d, 2H);

9,38 (d, 2H) . 6. Reaksjonen utført med 1 -[2-(t-butoksykarbonylamino)-etyl]-4-klorpyridinium-toluen-p-sulfonat. Utbytte 40 %.

7. HPLC-eluent: vann/MeOH/HOAc 59:40:1 volumdeler.

8. Det rensede produkt behandlet med CH2C12/TFA 1:2 volumdeler i 30 minutter. Reaksjonsblandingen heilt over' i

eter.

9. NMR i oppløsningsmiddel B: 3,2-3,6 (m, 4H); 3,96 (s, 3H); 4,1-4,6 (m, 4H); 5,15 (d, 1H); 5,77 (d, 1H); 7,07 (s, 1H);

6,9-7,3 (m, 2H); 8,0-8,4 (m, 2H).

10. HPLC-eluent: vann/MeOH/HOAc 54:45:1, volumdeler.

11. NMR i oppløsningsmiddel B: 1,55 (s, 6H) ; 3,4-3,6 (m, 2H) ; 3,95 (s, 3H); 4,4-4,6 (m, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,9 (d, 1H); 5,4 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,0-7,2, 8,2-8,4 (m, m, 3H); 7,8-8,3 (m, 4H). 12. Utgangsmaterialet ble fremstillet ved omsetning av 4-nitro-3-hydroksypyridin-N-oksyd med acetylklorid under tilbakeløpskjøling i 1 time. Råproduktet ble renset ved hurtig kromatografi på kiselgel med CH2Cl2/MeOH 7:3 volumdeler, som eluent, hvorved 4-klor-3-hydroksypyridin-N-oksyd ble oppnådd. Reduksjon av denne forbindelse med Raney-nikkel og hydrogen ved romtemperatur i 2 timer i MeOH ga 4-klor-3-hydroksypyridin. Denne forbindelse ble omsatt med NaH i DMSO ved 50°, hvorpå reaksjonsblandingen ble avkjølt og behandlet med 4-nitrobenzylbromid i 1 time. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet med vann og eter og produktet behandlet med HCl/eter og 4-klor-3-(4-nitrobenzyloksy)pyridin-hydroklorid oppnådd. Omsetning av den fri base med et overskudd av metyljodid ved romtemperatur i 24 timer ga 4-klor-1-metyl-3-(4-nitrobenzyloksy)pyridiniumjodid.

NMR i dgDMSO: 4,35 (s, 3H); 5,6 (s, 2H); 7,7 (d, 2H);

8,3 (d, 2H); 8,4 (d, IH); 8,7 (d, 1H); 9,15 (s, 1H).

Eksempel 136

Den generelle prosess beskrevet i eksemplene 57-65 ble gjentatt og følgende forbindelser oppnådd i et utbytte på 77 %. 2. NMR i oppløsningsmiddel A: 1,67 (br, 4H); 2,05 (br, 4H) ; 3,23 (d, IH); 3,53 (d, 1H); 4,2 (d, 1H); 4,45 (d, 1H);

4,74 (d, 1H); 5,02 (d, 1H); 5,1-5,3 (m, 2H); 5,65 (d, 1H);

5,8-6,1 (m, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,97 (br, 1H); 7,28 (br, 1H);

8,07 (br, 2H).

Utgangsmaterialet ble fremstillet ved kondensasjon av 2-[((Z)-1-t-butoksykarbonyl)cyklopent-1-yl]oksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)eddiksyre og 7-amino-3-azidometylcef-3-em-4-karboksylsyre ved å benytte fremgangsmåten fra fotnote 3 i eksempel 66, hvorved 3-azidometyl-7-(2-[((Z)-1-t-butoksykarbonyl)cyklopent-1-yl-oksimino]-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido)cef-3-em-4-karboksylsyre ble oppnådd. NMR i CDC13; 1,38 (s, 9H);

1,72 (br, 4H); 2,06 (br, 4H); 3,3 (d, 1H); 3,54 (d, 1H);

3,87 (d, 1H); 4,34 (d, 1H); 5,03 (d, 1H); 5,82 (q, 1H);

6,69 (s, 1H); 7,27 (s, 15H); 8,18 (d, 1H).

Azidometylforbindelsen ble redusert ved fortsettelse av prosessen til 3-aminometylforbindelsen som ble renset ved kromatografi på XAD-2 resin og benyttet uten fullstendig karakterisering.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinderivater med formel I: hvor X er svovel eller sulfinyl (R eller S konfigurasjon); -RI har formelen II, V eller VI: hvor RIO er formel VII eller VIII: Ril er 2-aminotiazol-4-yl- eller 2-aminooksazol-4-yl, hver eventuelt substituert i 5-stillingen med klor eller brom; R12 er hydrogen, (l-6C)alkyl, (3-8C)cykloalkyl, (3-6C)cyklo- alkyl(l-3C)alkyl, (3-6C)alkenyl, (3-6C)alkynyl, (2-5C)alkyl- karbamoyl, (1-3C)halogenalkyl, (2-6C)hydroksyalkyl, (1-4C)-alkoksy(2-4C)alkyl, (2-6C)aminoalkyl, (1-5C)cyanoalkyl eller (1-4C)azidoalkyl, eller -R12 har formelen -(CH2)m-W-R14, hvor m er 0 til 3, W er svovel eller en direkte binding, og R14 er fenyl, pyridyl, imidazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tetrazolyl eller isoksazolyl, hvor bindingen til W er via et karbon eller uladet nitrogen, idet hver av R14-gruppene eventuelt er substituert, om mulig, med en gruppe valgt fra (1-4C)alkyl og karboksy, eller -R12 har formelen XI: hvor rn eir 0 til 3, R29 er hydrogen eller (1-3C)alkyl, R30 er hydrogen eller (l-3C)alkyl, eller R29 og R30 er forenet slik at de sammen med karbonatomet som de er tilknyttet, danner en (3-7C)karbocyklisk ring, og R31 er hydroksy eller (1-4C)alkoksy; R3 er karboksy eller en biodegraderbar ester derav; R4 har formelen XII, XIII eller XIV: eller en tautomer form derav, hvor radikalet med formel XII, XIII eller XIV kan ha en positiv ladning, eller en hvilken som helst mulig deprotonert form av en slik ladet gruppe, og hvor R32 er hydrogen, (1-6C)alkyl, fenyl, naftyl eller -(CH2)q-C00R41, hvor q er 1 til 6 og R41 er hydrogen eller (1-6C)alkyl; R33 og R34 er like eller uavhengig av hverandre og er valgt fra hydrogen, (1-6C)alkyl, cyano, fenyl og -(CH2)q-C00R41, hvor q og R41 har de ovenfor angitte betydninger, eller R33 og R34 er forenet slik at de sammen med det nitrogenatomet som de er'tilknyttet, danner en piperidin- eller heksa-hydroazepinring, R35 er valgt fra hydrogen og (1-6C)alkyl, R36 og R37 er begge hydrogen, eller R36 og R37 er forenet slik at de sammen med karbon-atomene som de er tilknyttet, danner en benzenring; ringen Y er pyridin, pyrimidin, tiazol, isoksazol eller imidazol, som hver eventuelt, om mulig, er kondensert med en benzen- eller cyklopentan-ring; R39 er hydrogen, amino, (1-6C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl, (3-6C)alkenyl, (2-8C)alkoksyalkyl, -(CH2)q-C00R41, -(CH2)q-CONH2, -(CH2)q-S(0)S-R42 eller -(CH2)q-NHCO-R42, hvor q er 1 til 6, R41 er hydrogen eller (1-6C)alkyl, s er 0,

1 eller 2 og R42 er (1-6C)alkyl eller (1-6C)alkoksy, eller R39 er (3-8C)alkanoylmetyl, (1-6C)primærhydroksyalkyl, (l-6C)primæraminoalkyl, di(1-4C)alkylamino(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy, fenyl(1-6C)alkyl, fenyl(1-6C)alkoksy, (1-4C)-alkoksy(2-4C)alkoksy(1-4C)alkyl, eller har formelen (CH2)n-N= CR43NR44R45 eller (CH2)nC(NR43)NR44R45 (eller en tautomer derav), hvor n er 1 til 4 og R43, R44 og R45, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller (1-4C)alkyl; R40 er hydrogen eller en substituent valgt fra halogen, amino, nitro, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy, karbamoyl, (1-6C)-halogenalkyl, (1-6C)aminoalkyl, (2-4C)aminoalkyltio(l-4C)alkyl, (2-6C) alkanoylamino (1-4C) alkyl, (2-6C) alkanoy.loksy (1-4C) alkyl og benzyloksy; hvor, når R33, R34, R39 eller R40 hver for seg er, eller inneholder, fenyl, er fenylgruppen eventuelt substituert med ett radikal valgt fra halogen, nitro, cyano, karboksy, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy og (2-6C)alkoksykarbonyl; og, når forbindelsen med formel I ikke er i besittelse av en positiv ladning, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, og dersom forbindelsen med formel I har en karboksygruppe, de farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter derav, karakterisert ved(a) omsetning av en forbindelse med formel XVIII: ved tilsetning av aminogruppen til en aktivert C=C eller C=N-binding, hvor radikalet R50 er bundet til karbonet, hvorpå HR50 elimineres fra produktet, idet R50 er et utskiftbart radikal; (b) for forbindelser med hydroksy- og/eller aminoradikal, fjerning av beskyttelsesgruppen fra den korresponderende forbindelse som i stedet for det relevante hydrogenatom, har en beskyttelsesgruppe; (c) for de forbindelser hvor RI har formelen II, omsetning av en forbindelse med formel XIX: med en forbindelse med formel XX: hvor R50 er et utskiftbart radikal; (d) for de forbindelser hvor X er sulfinyl, oksydasjon av den korresponderende forbindelse hvor X er svovel; (e) for de forbindelser hvor R4 har formelen XIV, hvor R39 er (CH2)nN=CR43NR44R45, omsetning av en forbindelse med formel I, hvor R4 har formelen XIV, hvor R39 har formelen (CH2)n-NH2, med en forbindelse med formel R34R50C=NR44R45, hvorpå HR50 elimineres fra produktet, idet R50 er et utskiftbart radikal; (f) for de forbindelser hvor RI har formelen V eller VI, acylering av en forbindelse med formel XIX: med en syre med formelen R51-0H, hvor R51- har formelen V eller VI eller et aktivert derivat derav; (g) for de forbindelser hvor RI har formelen VI, hvor R12 er forskjellig fra hydrogen, omsetning av en forbindelse med formel I, hvor RI har formelen VI, hvor R12 er hydrogen, med en forbindelse med formelen R50-R52, hvor R50 er et utskiftbart radikal og R52 har en av RI2-betydningene bortsett fra hydrogen; (h) for de forbindelser hvor RI har formelen VI, omsetning av en forbindelse med formel XXI: med en forbindelse med formel H2N-O-RI2; (i) for de forbindelser hvor RI har formelen VI, hvor Ril er 2-aminotiazol-4-yl, omsetning av en forbindelse med formel XXII: hvor R53 er klor eller brom, med tiourea; hvorpå forbindelsen med formel I, dersom den oppnås i form av den frie base eller zwitterionet og ønskes omdannet til et salt, omsettes med en syre som gir et farmasøytisk akseptabelt anion, eller dersom forbindelsen med formel I inneholder karboksy, med en base som gir et farmasøytisk akseptabelt kation.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av et cefalosporinderivat valgt fra gruppen av forbindelser oppført i den følgende tabell, og de farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter derav,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.