HU196811B - Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Description

Találmányunk antibakteríáiis hatással rendelkező új cefem-karbonsav-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

A cefalosporin-kémiában évek óta nagy figyelmet szentelnek a molekula 3-helyzetében elvégzett módosításokra. A gyűrűrendszer 3-helyzetébe bevitt rendkívül nagyszámú — miriád nagyságrendű — csoport közé tartozik a több mint 10 évvel ezelőtt leírt piridiiio-tio-metil-esoport (Nomura és tsai: J. Med. Chem. 1974,17, 1312-1315). Ezt a csoportot a későbbiekben a 7-helyzetben más acil-amino-csoportokat tartalmazó cefalosporinokba is bevitték (1 604 724 sz. nagybritanniai szabadalmi leírás, 2 036 738A és 2 046 261A sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés és 0088853 sz. európai szabadalmi publikáció). Az utóbbi időben ezt a felismerést kén-kötést tartalmazó vegyületekre is alkalmazták, amelyekben a kvaterner csoport nyíltláncú szerkezetben helyezkedik el (0099297 sz. európai szabadalmi publikáció). A piridino-tio-metil-csoport a 3-(acetoxi-metíl)-cefaIosporin-származék és a piridin-tion-származék reakciójával könnyen bevihető a molekulába.

A fentieknek megfelelő, azonban a kénatom helyett nitrogénatomot tartalmazó cefalosporin-származékok nem ismeretesek. Ez feltehetően azzal magyarázható, hogy a fent ismertetett átalakításnak megfelelő lecserclési reakció az analóg nitrogéntartalmú reagensnek a szokásos körülmények között mulatott gyenge nukleofil jellege miatt sokkal nehezebben játszódna le.

A nitrogén-analógok alternatív módon a 3-(aminometilj-cefalosporin-származék és a megfelelő klórpiridin reakciójával könnyen előállíthatók. A cefalosporin-kémiában valóban ismeretes analóg előállítási eljárás a 7-(piridino-amino)-cefalosporin-származékok előállítására (0018595 sz európai szabadalmi publikáció). Annak ellenére azonban, hogy a kiindulási anyagként felhasználható 3-(amino-metil)-cefalosporin-származékok már 1967 óta ismertek (1 155 493 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás), a fent ismertetett vegyületek nitrogén-analógjait nem állították elő.

Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a 7-helyzetben standard szubsztituenseket és a 3-helyzetben -CHj-NH-R csoportot tartalmazó cefalosporinszármazékok széles-spektrumú antibakteríáiis hatással rendelkeznek (a képletben R pl. valamely kvaterner piridin-csoportot jelent).

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű cefalosporin-származékok (mely képletben

X jelentése kénatom vagy -SO- (R- vagy S-konfigurációjú);

R, jelentése valamely (11), (V) vagy (VI) általános képletű csoport, ahol

R_s és R_e azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy halogénatom;

R_l0 jelentése (VII) vagy (VIII) képletű csoport;

R_n jelentése az 5-helyzetben adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal helyettesített 2-aminotiazol-4-il- vagy 2-amino-oxazol-4-il-csoport vagy Rj, 5-amino-izotiazol-3-il-csoportot képvisel;

R,2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,

3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-3 szénatomos alkil(3-6 szénatomos)-cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l-3 szénatomos)*alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-5 szénatomos alkinil-, karbamoil-(2-5 szénatomos alkil)-, halogén-(l-3 szén⁵ atomos)-alkil-, hidroxi-(2-6 szénatomos)-alkil-,

1-4 szénatomos alkoxi-(2-4 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-(2—4 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-(l-4 szénuloinos)-ulkil-, I 4 szénalomos alkil-szulfonil¹⁰ (1-4 szénatomos)-alkil-, amino-(2-6 szénatomos)-alkil-, ciano-(l-5 szénatomos)-alkiivagy azido-(i-4 szénatomos)-alkil-csoport; vagy

R,₂ jelentése valamely -(CH₂)_n-R₁₃ általános képletű csoport ahol n jelentése 1, 2. 3 vagy 4 és

R„ jelentése piperidinocsoport, amely adott esetben

1-4 szénatomos alkil-helyettesítőt hordozhat; 20 ^vagy

R_l2 jelentése valamely -(CH₂)_m-W-R_l4 általános képletű csoport, ahol m jelentése 0, 1, 2 vagy 3;

W jelentése kénatom vagy közvetlen kötés és Rj₄ fenilcsoport vagy R,₄ tetrazolil-, tiazolil-, vagy izoxazolil-csoportot képvisel, mimellett a fenti csoportok szénatomon vagy töltés nélküli nitrogenatomon keresztül kapcsolódnak a W csoporthoz cs amennyiben lehetséges adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, ami^J no-, karboxil-, nitro-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil- és/vagy ciano-helyettesítőt hordozhatnak; vagy

R,j jelentése valamely -(CH₂)„-OCO-R,₆ általános képletű csoport, ahol n jelentése 1, 2, 3 vagy 4 és

R,₆ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

4Π ^vasy

Rn jelentése valamely (XI) altalános kepletu csoport, ahol m jelentése 0, 1, 2 vagy 3;

R₂₉ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R₃₀ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, ciano- vagy karboxilcsoport; vagy R₂₉ és R₃₀ a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3-7 szénatomos karbociklikus gyűrűt képeznek és

R₃₁ jelentése hidroxil-, amino- vagy -NHOBenzil képletű csoport;

azzal a feltétellel, hogy amennyiben R₁₂ feniiesoportot tartalmaz, úgy ez a fenilcsoport adott esetben egy vagy két halogén-, amino-, karboxil-, nitro- cs/vagy ⁵⁵ ciano-helyettesítőt hordozhat, feltéve, hogy mást nem közlünk;

R₂ jelentése hidrogénatom;

R₃ jelentése karboxilcsoport;

θθ R₄ jelentése valamely (XII), (XIII) vagy (XIV) általános képletű csoport vagy tautomer formája, amelyben a (XII), (XIII) vagy (XIV) általános képletű csoport pozitív töltést hordozhat vagy valamely fenti töltést hordozó species deprotonált formája, ahol

196 811

R,2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy fenilcsoport;

R₃₃ és R_M jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy feniÍ-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport; vagy

R₃₃ és a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, vagy piperidino-csoportot képeznek, amely csoportok adott esetben benzol-gyűrűvel kondenzálva lehetnek; vagy

R₃₂ és R₃₃ a szén- és nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú, telített, adott esetben benzol-gyűrűvel kondenzált gyűrűt képeznek ;

R₃j és R₃₇ jelentése hidrogénatom;

Rj₆ és R₃₈ jelentése hidrogénatom; vagy

R.36 és R₃₇ a nitrogén-szén-nitrogén lánccal együtt, amelyhez kapcsolódnak, szén-láncként telített vagy részlegesen telítetlen 5-tagú, adott esetben benzol-gyűrűvel kondenzált gyűrűt képeznek;

az Y gyűrű piridin-, pirimidin-, oxazol-, tiazol-, izotiazol- vagy imidazol-gyűröt jelent, amely amennyiben lehetséges adott esetben benzolgyűrűvel kondenzálva lehet;

R₃₉ jelentése hidrogénatom, amino-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, valamely -(CH₂)_q-COOR^,, -(CH₂)_q-CONH₂, -(CH₂)_q-S(O),-R₄₂ vagy -(CH₂)_q-NHCO-R₄₂ általános képletű csoport, ahol q jelentése 1, 2, vagy 3;

R4, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

s jelentése 0, 1 vagy 2 és

R₄₂ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy

R₃₉ jelentése 3-8 szénatomos alkanoil-metil-, 1-6 szénatomos primer hidroxi-alkil-, 1-6 szénatomos primer amino-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-(l-6 szénatomos)-alkil-, di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-(l-6 szénatomos)-alki!-, 1-6 szénatomos alkoxi-, fenil-(I-6 szénatomos)-alkil-. fenil-(l-6 szénatomos)-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxi-(2-4 szénatomos)-alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport; jelentése hidrogénatom vagy egy vágy két alábbi szubsztituens: halogénatom, amino-, nitro-, 1-6 szénatomos alkil-, karboxil-, 2-6 szénatomos alkoxikarbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karbamoil-, halogén-(l-6 szénatomos)-alkil-, amino(1-6 szénatomos)-alkil-, 2-4 szénatomos aminoalkil-tio-( 1-4 szénatomos)-alkil-, 2-6 szénatomos alkanoiI-amino-(l-4 széíiatomos)-alkil-, 2-6 szénatomos alkanoiloxi-(l-4 szénatomos)-alkilvagy benzilcsoport;

és az R₃₉ és szimbólum helyén levő vagy abban előforduló fenilcsoport adott esetben egy vagy két halogén-, nitro-, ciano-, karboxil-, karbamoil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- és/vagy 2 -6 szénatomos alkoxikarbonil-helyettesítöt hordozhat;

és a pozitív töltést nem tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói és a karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett addícíós sói előállítására.

Λζ (I) általános képletben és a leírásban a ccf-3-cm gyűrű sztereokémiáját abszolút konfigurációban ábrázoljuk. Megjegyezzük, hogy bár a (II), (Vili), (XII) és (XIII) általános képletekben a kettőskötéseket bizonyos helyzetekben tüntettük fel, más tautomer formák is előfordulhatnak és ezek is találmányunk oltalmi körébe tartoznak.

R₅ és R_e azonos vagy különböző lehet és jelentésük előnyösen hidrogén-, klór- vagy brómatom.

R,j jelentése előnyösen a következő lehet: hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, tercier butil-, ciklo-propil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, meΪΙ-ciklo-propil-, metil-ciklobutil-, metil-ciklopentil-, metil-ciklohexil-, ciklopropil-mctil-, ciklobutil-metíl-, ciklopenlil-inctil-, allil-, propargil-, karbamoil-metil-, karbamoil-etil-, 2-klór-etil-, 2-bróm-etil-, 2-hidroxietil-, 3-hidroxi-propil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 2metil-tio-etil-, 2-metán-szulfinil-etil-, 2-metán-szulfinil-etil-, 2-metán-szulfonil-etil-, 2-amino-etil-, 3-amiηο-propil-, ciano-metil-, 2-ciano-etil-, azido-metilvagy 2-azido-etil-csoport vagy valamely -(CH₂)„-R,₃ általános kcpletű csoport, ahol η = I - 4 és R_I3 jelentése pipcridino-csoport, amely adott esetben metilhelyettesítőt hordozhat. . . „„ ._M3

Valamely -(CH₂)_m-W-Ri₄ általános képletű csoport, ahol m = 0 —3; W jelentése kénatom vagy közvetlen kötés és R_l4 jelentése fenil-, tctrazolil-, 1-mcliltetrazolil-, tiazolil- vagy izoxazolilcsoportot képvisel, amely csoport a W csoporthoz szénatomon vagy töltést nem hordozó nitrogénatomon keresztül kapcsolódik és a fenti R_I4 csoportok, amennyiben lehetséges, adott esetben egy vagy két metil-, amino-, karboxil-, n tro-, metoxikarbonil-, etoxi-karbonil-, és/vagy ciano-helyettesítőt hordozhatnak.

Valamely -(CH₂)_n OCOR₁₆ általános kcpletű csoport, ahol n = 1-4 és R_ia jelentése hidrogénatom vagy metilesoport.

Valamely (XI) általános képletű csoport, ahol m = 0 — 3; R₂₉ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; Rjo jelentése hidrogénatom, metil-, ciano- vagy karboxilcsoport; vagy R₂₉ és R₃₀ a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropán-, ciklobután-, ciklopentán-, ciklohexán- vagy cikloheptángyürűt képeznek és R₃, jelentése hidroxil-, aminovegy -NHOBenzil képletű csoport.

Amennyiben a fenti R,₂ szimbólum fenilcsoportot tartalmaz, ez a fenil-gyürű adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, bróm-, amino-, karboxil-, nitro- és/vagy ciano-helyettesítőt hordozhat, feltéve, hogy mást nem közlünk.

R₃ jelentése karboxilcsoport.

R₃₂, R₃₃ és R_m előnyös jelentései az alábbiak:

R₃₂ hidrogénatomot, metil- vagy fenilcsoportot jelent.

R₃₃ és R_M jelentése hidrogénatom, metil- vagy benzilcsoport; vagy

R₃₃ és R_M a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino- vagy piperidino-gyűrűt képeznek, amely gyűrűk adott esetben benzol-gyűrűvel kondenzálva lehetnek; vagy

R₃₂ és Rj₃ a szén- és nitrogénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagü, telített, adott esetben benzol-gyűrűvel kondenzált gyűrűt képeznek.

R₃₅, R₃₆, R37 és R₃₈ jelentése előnyösen a következő lehet:

196 811

R₃₅ és R₃₇ jelentése hidrogénatom;

R_3e és R_3g jelentése hidrogénatom; vagy

R₃₆ és R₃₇ a nitrogén-szén-nitrogén-atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, telített vagy részlegesen telítetlen, 5- vagy 6-tagú, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált gyűrűt képeznek.

Az Y gyűrű előnyösen a 2-, 3- vagy 4-helyzetben kapcsolódó, benzol-gyűrűvel kondenzált piridingyűrű; a 2-, 4- vagy 5-helyzetben kapcsolódó, benzolgyűrűvel kondenzált pirimidin-gyűrű; a 2- vagy 4helyzetben kapcsolódó imidazol-gyürű; a 2- vagy 4helyzetben kapcsolódó tiazol-gyürű; a 2- vagy 4-helyzetben kapcsolódó oxazol-gyűrű; vagy a 3- vagy 4helyzetben kapcsolódó izotiazol-gyürü. A fenti meghatározás a kinolizinium-gyürűrendszert is magában foglalja.

R₃₉ előnyösen hidrogénatomot, amino-, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, tercier butil-, allil-, but-3-enil-, but-4-cnil-, mctoxi-mctil-, 2-mcloxi-ctil- vagy cloximetil-csoportot vagy valamely -(CH₂)_q-COOR₄₁, 4CH₂)_q-CONH₂, -(CH₂)_q-S(O),-R₄₂ vagy -(CH₂)_q-NHCO-R₄₂ csoportot jelent, ahol q = 1-3, R₄₁ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, s - 0, 1 vagy 2 és R₄₂ jelentése metil-, etil-, metoxi-, etoxivagy tercier butoxiesoport.

R₃₉ továbbá előnyösen acetil-metil-, 2-hidroxi-etil-,

2-amino-etil-, 2-mctil-amino-etil-, 2-dimetil-aminoetil-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, benzil-, 2-fenil-etil-, benzil-oxi-, 2-fenoxi-etil- vagy (2-metoxietoxi)-metil-csoportot jelenthet.

R,_o jelentése előnyösen hidrogénatom vagy egy vagy két alábbi helyettesítő: fluor-, klór-, brómatom, amino-, nitro-, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, tercier butil-, karboxil-, metoxi-karbonil-, etoxikarbonil-, metoxi-, etoxi-, karbamoil-, klór-metil-, bróm-metil-, trifluor-metil-, 2-klór-etil-, amino-metii-, 2-aminoetil-, 2-(amino-etil-tio)-metil-, acetil-amino-metil-, 2acetil-amino-etil-, acetoxi-metil-, 2-acetoxi-etil- vagy benzilcsoport.

A fenti R₃₉ vagy R₄₀ szimbólumokban jelenlevő vagy azok helyén levő fenil-csoport adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, bróm-, nitro-, ciano-, karboxil-, karbamoil-, metil-, metoxi- és/vagy etoxi-karbonilhelyettesítőt hordozhat.

Az (1) általános kcpletű ccfalosporin-származékok 20 előnyös csoportját az alábbiakban soroljuk fel. A fenti csoportok önmagukban vagy egymással vagy más (I) általános képletű származékokkal kombinálva az (I) általános képletű vegyületek előnyös alcsoportjait képezik.

1. X jelentése kénatom.

2. R, jelentése valamely (II) általános képletű csoport és Rj és R_e hidrogénatomot jelent.

3. Rí jelentése (VI) általános képletű csoport.

4. R₂ jelentése hidrogénatom.

5. R₃ jelentése karboxilcsoport._____________

6. R₄ jelentése (XIV) általános képletű csoport.

7. R,, jelentése 2-amino-tiazol-4-il-csoport.

8. R_u jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-5 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l—3 szénatomos)-alkil-, halogén-(l-3 szénatomos)-alkil-, ciano-(l-5 szénatomos)-alkil-, hidroxi-(2-6 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(2-4 szénatomos)-alkil-, amino-(2-6 szénatomos)-alkil- vagy benzilcsoport.

9. R₁₂ jelentése metil-, etil-, izopropil-, allil-, propargil-, ciklopentil-, ciklopropil-metil-, 2-klór-etil-, 2bróm-etil-, ciano-mclil-, 2-ciano-etil-, 2-hidroxi-etil-,

2- ctoxi-ctil- vagy benzilcsoport.

10. R_I2 jelentése (XI) általános képletű csoport.

11. A (XI) általános képletben m — 0.

12. A (XI) általános képletben R₂₉ és R₃₀ jelentése egyaránt hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R„ és R₃₀ a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3-7 szénatomos karbociklikus gyűrűt képeznék.

13. A, (XI) áíialános képletben R₂₉ és R₃₀ jelentése egyaránt hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy R₂₉ é : R₃₀ a szomszédos szénatommal'együtt, amelyhez kapcsolódnak, ciklobutil- vagy ciklopentil-gyűrűt képeznek.

14. I<₄ jelentése (XIV) általános képletű csoport.

15. Az Y gyűrű adott esetben benzol-gyűrűvel kondenzált píridincsoport; adott esetben benzol-gyűrűvel kondenzált pirimidincsoport; vagy tiazolcsoport.

16. Az Y gyűrű a 4-helyzetben kapcsolódó, adott esetben a 2, 3-helyzetbcn benzol-gyűrűvel kondenzált píridincsoport; a 2- vagy 4-helyzetben kapcsolódó, adott esetben az 5,6-helyzetben benzol-gyűrűvel kondenzált pirimidincsoport.

17. R₃₉ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, -(CH₂)_q-CONH₂,

-{CH₂)_q-S(O),-R₄₂ vagy-(CH₂)_q-NHCO-R₄₂ általános képletű csoport (ahol &,₂ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport) vagy 1-6 szénatomos primer hidroxi-alkil-, 1-6 szénatomos primer amino-alkil-,

3- 8 szénatomos alkanoil-metil- vagy fenil-(I -6 szénaíomos)-alkil-csoport (ahol a fenil-gyűrü adott esetben helyettesítve lehet).

18. R₃₉ jelentése metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, allil-, karbamoil-metil-, (2-acetil-amino)-etil-, metiltio-metil-, 2-hidroxi-etil-, 2-amino-etil-, vagy 4-nitrobenzil-csoport.

19. R₄₀ jelentése hidrogénatom, halogénatom, amino-, 1 - 6 szénatomos alkil-, 1 — 6 szénatomos alkoxivagy karbamoilcsoport.

20. R₄₀ jelentése hidrogénatom, fluoratom, amino-, metil-, metoxi- vagy karbamoilcsoport.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek előnyös képviselőit az I. táblázatban soroljuk fel. A vegyületek a (XXIII) általános képletnek felelnek meg. A 23., 25., 32., 36., 42., 59., 62., 73. és 122. példa szerinti vegyületek különösen kedvező tulajdonságokkal rendelkeznek.

I. táblázat

Példa- száma	Ru	R<
23.	-C(CH3)2COOH	(XXIV)
25.	-C(CH3)2COOH	(XXV)
32.	-C(CH3)2COOH	(XXVI)
36.	-C(CH3)2COOH	(XXVII)
59.	-C(CH3)2COOH	(XXV11I)

196 811

Példa- száma	R»	R«
‘ 42.	-C(CH3)2COOH	(XXIV)
63.	-C(CH3)2COOH	(XXIX)
62.	-C(CH3)2COOH	(XXX)
122.	-C(CHj)2COOH	(XXXI)
73.	-ch2cooh	(XXIV)
41.	-C(CH,)2COOH	(XXXII)
110.	-C(CH3)2COOH	(XXXIII)
84.	-C(CH3)2COOH	(XXXIV)
85.	-C(CH3)2COOH	(XXXV)
86.	-C(CH3)2COOH	(XXXVI)
131.	(XXXÍX)	(XXVII)
103.	-O-CH2Cii2Cl	(XXVII)
67a.	(XXXIX)	(XXX)
16.	-ch3	(XXVI)
67.	-ch2ch,	(XXIV)
39.	-C(CH3)2COOH	(XXXVII)
72.	~CH(CH3)2	(XXIV)
96.	-ch2cn	(XXIV)
117.	-CH3	(XXXVIII)

Az (I) általános képletű cefalosporin-származékok savaddíciós sói pl. sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, kénsavval, citromsavval vagy maleinsavval képezett sók lehetnek. Az (1) általános képletű cefalosporin-származékok bázisokkal képezett addíciós sói pl. alkálifém-sók (pl. nátrium- vagy káliumsók), alkáliföldfém-sók (pl. kalcium- vagy magnézium-sók) vagy primer, szekunder vagy tercier szerves aminokkal (pl. trietil-aminnal, prokainnal, dibenzilaminnal vagy Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diaminnal vagy más, a cefalosporin-kémiában só-képzésre általában használatos aminokkal) képezett sók lehetnek.

Az (I) általános képletű cefalosporin-származékok kémiailag analóg vegyületek előállítására ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A képletekben R,, R₂, R₃, R₄ és X jelentése a korábbiakban megadott, feltéve, hogy mást nem közlünk.

A találmány tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános kcpletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) valamely (XVIII) általános képletű vegyületet (a képletben R,, R₂ és R₃ jelentése a fent megadott) valamely (XIIA), (XIIIA) vagy (XIVA) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletekben R_J0 jelentése lecserélhető csoport; Z~ jelentése valamely anion és R₃₂, R_j3, Rm, R₃5, R₃6, R„, R38» Rse» es Y jelentése a fent megadott), majd a kapott termékből egy HR_J0 általános képletű vegyületet lehasítunk (a képletben Rj₀ jelentése a fent megadott); vagy

b) R, helyén (V) vagy (VI) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (XIX) általános képletű vegyületet (a képletben R₂, R₃ és R₄ jelentése a fent megadott) egy R₃,-OH általános képletű karbonsavval (a képletben R₅, jelentése (V) vagy (VI) általános képletű csoport) vagy aktivált származékával acilezünk;

majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárással előállított, védett karboxil-, hidroxil- és/vagy aminocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületből a védöcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk;

majd kívánt esetben egy szabad bázis vagy iker-ion alakjában kapott (I) általános képletű vegyületet savval történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk, vagy egy kapott, karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet bázissal történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk (a fenti képletekben X, R,, R₂, R₃ és R₄ jelentése a fent megadott).

A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint egy (XVIII) általános képletű vegyületet oly módon reagáltatunk, hogy az aminocsoportot egy szénatomon R₅₀ csoportot tartalmazó aktivált C = C vagy C = N kötésre addicionáljuk, majd a kapott termékből HR_J0 általános képletű vegyületet hasítunk le (ahol R_so jelentése lecserélhető csoport). R₅₀ előnyösen halogénatomot (pl. fluor-, klór- vagy brómatomot), 1-6 szénatomos alkoxiesoportot (pl. metoxivagy etoxiesoportot), fenoxiesoportot, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoportot (pl. metil-tio-csoportot), tri-(l 4 szénatomos)-aikil-ammónium-csoporlol (pl. trimetil-ammónium-csoportot), di-(l-4 szenatomos alkil)-szulfonium-csoportot (pl. dimetil-szu|foniumcsoportot), 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoportot (pl. metán-szulfinil-csoportot), 1-6 szénatomos alkilszulfoail-csoportot (pl. metán-szulfonjl-csoportot),

1- 6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoportot (pl. metan-szulfonil-oxi-csoportot), bcnzol-szulfonil-, benzol-szulfonil-oxi-, p-toluol-szulfonil- vagy p-toluolszulfouil-oxi-csoportot jelent. A reakciói hígító- vagy oldószerben (pl. vízben vagy vízzel elegyedő oldószerben, p'. dimetil-formamidban, acetonitrilben, dimetilszulfoxidban, nitro-metánban, l,3-dimetil-2-oxotetrahidro-pirimidinben vagy l,3-dimetil-2-oxodihidro-imidazolban vagy két vagy három fenti oldószer elegyében) végezhetjük el. A reakciót általában bázis (pl. trietil-amin vagy nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében végezhetjük el. A bázist fölöslegben - pl. 20 mólig terjedő fölöslegben - alkalmazhatjuk. A reakciót 0-90 °C-on - előnyösen szobahőmérséklet és 40 °C között - hajthatjuk végre.

A b) eljárás szerint az R, helyen valamely (V) vagy (VI) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (XIX) általános képletű vegyületet valamely R_S1OH általános képletű karbonsavval (ahol R_st jelentése (V) vagy (VI) általános képletű csoport) vagy aktívá t származékával reagáltatunk. Aktivált savszármazékként előnyösen a megfelelő savkloridokat, savbromidokat, savanhidrideket vagy 1-hidroxibenzotriazollal, 4-hidroxi-benz-1, 2, 3-triazinnal vagy

2- merkapto-benzotiazoilal képezett észtereket alkalmazhatjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy az acilezést a szabad savval valamely karbodiimid (pl. diciklohexil-karbodiimid) jelenlétében hajtjuk végre.

A szabad karboxil-, hidroxil- és/vagy aminocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket egy hidrogénatom helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből a védőcsoport eltávolításával állíthatjuk elő.

Amennyiben a hidroxilcsoport karboxilcsoport részét képezi, a védőcsoport különösen előnyösen difenil-meíil-, 4-metoxi-benzil- vagy 2,4-dimetoxi-benzil5

196 811 csoport (erős szerves savval - pl. tri-íluor-ccctsavval történő kezeléssel távolíthatók cl), tercier butilcsoport (erős szerves savval - pl. trifluor-ecetsavval vagy hangyasavval hasítható le), háromszorosan helyettesített szililcsoport (pl. trialkil-szilil-, mint pl. trimetil-szilil-, tercier butil-dimetil-szilil; vagy difenilmetil-szilil- vagy difenil-tercier butil-szilil-csoport; vizes kezeléssel távolítható el), valamely benzilcsoport (pl. 2- vagy 4-nitro-benzií- vagy 4-metoxi-bcnziicsoport, hidrogenolízissel vagy Lewis-sav katalizátorral - pl. alumínium-kloriddal hasítható le), 2,2,2-triklór-etil-csoport (cink és ecetsav elegyében hasítható le), allilcsoport (palládium-oxid katalizátor segítségével hasítható le), 2-(trialkil-szilil)-etil-csoport (pl. 2trimetil-szilil-ctil-csoport, fluoriddal távolítható cl) vagy 4-nitro-benzil-csoport (ditionitos kezeléssel hasítható le) vagy acetonilcsoport (egy ekvivalens bázissal távolítható el) lehet.

Az oximesoportban levő hidroxilcsoport vcdőcsoportja előnyösen trifenil-mctil-, tclrahidro-piran-2-ilvagy 2-meloxi-propil-2-il-csoport lehet. Valamennyi felsorolt csoport savas kezeléssel hasítható le.

Az alifás alkoholokban levő hidroxilcsoport előnyösen valamely alábbi csoportlal lehet védve: az oximos hidroxilcsoportnál felsorolt védőcsoportok, háromszorosan helyettesített szilil-oxi-karbonilcsoporlok (pl. trialkil-szilil-oxi-karbonil-, mint pl. trinietil-szilíl-oxi-karboiiil- vagy Icrcicr btilil-dimclilszilil-oxi-karbonil-csoporl; vizes kezeléssel hasíthatok le), adott esetben helyettesített benziloxikarbonilcsoportok (pl. 2- vagy 4-nitro-benziloxikarbonil- vagy 4-metoxi-benziloxikarbonil-csoport; hidrogenolízisscl vagy Lewis-sav katalizátorral hasítható le, pl. alumínium-kloriddal), 2,2,2-triklór-etoxi-karbonilcsoport (cink-ecetsav eleggyel távolítható el), alliloxikarbonil-csoport (pl. palládium-oxid katalizátorral távolítható el), 2-metoxi-eto.xi-metil-csoport (pl. Lewis-sav katalizátor - pl. alumínium-klorid segítségével hasítható le), klór-acetil-csoport (tiokarbamiddal távolítható cl) vagy formilcsoport (savval vagy gyenge bázissal hasítható le).

Az alifás aminocsoport megvédésére a pcptid-kéiniában felhasznált bármely amíno-védőcsoport alkalmas. E csoportok példáiként az alábbi védöcsoporlokat soroljuk fel: benziloxikarbonilcsoport (hidrogenolízisscl vagy savas kezeléssel távolítható el), tercier butoxikarbonil- vagy aíliloxikarbonil-csoport (savas kezeléssel hasítható le) vagy 2-(trimclil-szilil-eloxikarbonil)-csoport (fluoriddal távolítható cl).

Az aromás aminocsoportol tartalmazó vegyületek - különösen az R, helyén (VI) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek - esetében az alifás aminocsoportokkal kapcsolatban említett bármely védőcsoport felhasználható. Ezenkívül az alábbi védőcsoporlok jöhetnek tekintetbe: formil- vagy trifenilmetil-csoport (savval távolítható el) vagy klór-acetilcsoport (tiokarbamidos kezeléssel hasítható le).

A szabad bázis vagy iker-ion alakjában levő (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmas aniont tartalmazó savval történő reagáltatással savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A karboxilcsoportot tartalmazó (1) általános kcpletű vegyülclckből gyógyászatilag alkalmas kationt tartalmazó bázissal történő reagáltatással addiciós sókat képezhetünk, vagy kívánt esetben egy X helyén S-t tartalmazó 1 általános képletű vetületet -SO-származékká oxidálunk.

Λ (XIX) általános kcpletű vegyületek cs savaddíciós sóik sok (I) általános kcpletű vegyüld előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek.

A (XIX) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 3-(nmino-metil)-7amino-ccfalosporin-származékot (amelyben a 7-hclyzetű amino-csöport szükség cselen védve lehet) az a) eljárással analóg módon icagállatjuk, majd szükség cselén a védőcsoportot eltávolítjuk. Ezt az eljárást a 12., 13. és 56. példában és a 68 80. példa utolsó két részében ismertetjük.

Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (XVIII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 7-amino-3-(azidomdilLcelálosporin-szárinazékot (amelyben az R, helyen levő karboxilcsoport adott esetben védve lehet) valamely savval (vagy védett vagy aktivált származékával) vagy 2-fluor-imidazollal reagáltatunk. Ezután a 3-azido-metil-csoportol 3-amino-metil-csoporttá redukáljuk és az adott esetben jelenlevő védőcsoportot vagy védőcsoportokat a redukció előtt vagy után eltávolítjuk. Az eljárást az I., 23 52., 66 67a., 81 82., 100 103. és 136. példában mutatjuk be.

Az a) eljárást a 17., 19., 22., 36., 45. és 131. példa, míg az í) eljárást a 12., 13., 56., 68-80. és 91-99. példa illusztrálja.

Az (I) általános képletű cefalosporin-származékok mini már említettük értékes nnlibaklcriális hatással rendelkeznek és sok képviselőjük in vitro széles aktivitás-spektrumot mutat a patogén baktériumok elleni standard laboratóriumi tesztekben használt Gram-negatív és Gram-pozitív mikroorganizmusok ellen egyaránt. A teszl-vcgyülctek antibakteriális spektrumát és hatáserősségét standard tesztekkel határozzuk meg.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek antibakteriális hatását továbbá szokásos kísérleti módszerekkel egéren is igazoljuk.

A cefalosporin-származékok melegvérű állatokkal szemben viszonylag nem-toxikusak és ez a megállapítás az (I) általános képletű vegyületek esetében is érvényes. A teszt-vegyiilclcket egereknek a baktériumos fertőzés kivédéséhez szükségesnél nagyobb dózisokban adjuk be. így pl. a 23., 70. és 74. példa szerint előállított vegyületet egereknek egy napon át két külön szubkutáns dózisban adjuk be; mindkét dózis az egéren a Sahnonella dublin által előidézett fertőzést 50 %-ban kivédő legkisebb hatásos dózis (PD₅₀) legalább ötszöröse volt. A teszt-vegyület beadása semmilyen toxikus tünetet vagy mellék-hatást sem idézett elő.

Az (I) általános képletű vegyületek hatástani adatait a II. táblázatban foglaljuk össze. A felhasznált tesztvcgyiilclck a ccl'alosporin-váz 3-hclyzctcbcn I-mctil4-piiidinio-amino-me(il-csoportol hordoznak, inig a

7-heIyzetben szokásos szubsztituenseket tartalmaznak. Az in vitro teszthez standard izoszenziteszt-agart alkalmazunk. Az antibakteriális hatást az agar-hígításos módszerrel határozzuk meg. Az inokulum nagysága 10⁴ CFU/folt; az eredmény minimális gátlási koncentrációként, pg/ml-ben adjuk meg.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (1) általános képletű cefalosporin-származékot vagy sóját nem-toxikus gyógyászatilag alkalmas hígítóvágy hordozóanyagokkal összekeverjük.

-611

196 8Π

II. táblázat

Mikroorganizmus	Kódjelzcs	9.	70.	Minimális gátlási koncentráció pg/ml	82.
96.	Példa száma	81.
23.	74.
Streptococcus pyogcncs	Λ868Ι0Ι8	0,016	<0,016	—	0,13	0,25	0,13	0,5
Staphylococcus aureus	A860I052	1	1	0,5	8	8	1	2
Escherichia coli	A8341098	0.032	0,25	0,032	0,13	0,25	2	128
Salmonella dublin	A8369001	0,25	0,5	0,064	0,25	0,13	8	64
Klebsiella aerogenes	A8391027	0,032	0,13	<0,016	0,13	0,5	2	64
Enterobacter cloacae	A8401054	0,064	1	0,25	0,5	1	4	> 128
Serratia marccscens	A8421020	0,13	0,5	0,032	0,25	1	8	> 128
Proteus mirabilis	A8432057	0,64	0,5	0,064	0,064	0,13	32	32
Pseudomonas	Λ8101028	16	32	32	2	4	> 128	> 12
aeruginosa

A gyógyászati készítményeket orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában, a gyógyszergyártás ismert módszereivel állíthatjuk elő. Előnyösen pl. tablettákat, kapszulákat, vizes vagy olajos oldatokat vagy szuszpcnziókal, emulziókat, hintőporokat, kúpokat vagy steril vizes vagy olajos injekciós oldatokat vagy szuszpenziókat készíthetünk.

A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű cefalosporin-származékon vagy sóján kívül adott esetben egy vagy több ismert gyógyászati hatóanyagot is tartalmazhatnak, így pl. más antibakteriális anyagot (pl. más β-laktámot vagy aminoglikozidot), β-laktamáz inhibitort (pl. klavulánsavat), renális tubuláris blokkolószert (pl. prebenicidet) vagy a metabolitikus enzimek működését gátló anyagokat (pl. pcptidáz-inhibilorokat, mint pl. Z-2-acilamino-3heiyetlesített propenoátokat).

A gyógyászati készítményeket előnyösen intravénás, szubkutáns vagy intramuszkuláris injekciók alakjában állíthatjuk elő. Az injekciós készítmények pl. 1-10 súly% hatóanyagot tartalmazó steril injekciós oldatok lehetnek. Előnyösek továbbá az orálisan adagolható készítmények, pl. a 100-1000 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák.

A gyógyászati készítményeket a lunnángyógyászatban baktériumos eredetű fertőzések ellen önmagában ismert módon, a cephalothin, cefoxitin, cephradine és más klinikai használatban levő cefalosporin-származekok alkalmazásával analóg módon adagolhatjuk. A dózist az adott hatóanyagnak a klinikai gyakorlatban levő ismert cefalosporinokhoz viszonyított hatáserősségének figyelembevételével állapítjuk meg.

A napi intravénás, szubkutáns vagy intramuszkuláris dózis általában 0,5-50 g - előnyösen 0,5-10 g amelyet általában 1-4 részletben adunk be. Az intravénás, szubkutáns és intramuszkuláris dózist bolus injekcióval adjuk be. Eljárhatunk oly módon is, hogy az intravénás dózist hosszabb idő alatt folyamatos infúzió segítségével juttatjuk a szervezetbe. A napi orális dózis kb. a napi parenterális dózisnak felel meg. így a napi orális dózis általában 0,5-10 g, egy-négy részletben.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

Az NMR spektrumot δ értékekben adjuk meg; benső standardként tetrametil-szilánt alkalmazunk (δ = 0). Az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk (s = szingulett; d = dublctt; t = tripiett; m = mul25 tiplctl; br = széles).

Az NMR értékeket 90 vagy 400 MHz térerősség mellett merjük. Az NMR meghatározásokhoz az alábbi oldószereket alkalmazzuk:

3θ A-oldószer: d_eDMSO + CDjCOOD

B-oldószcr: d_f,DMSO-t CD,COOD + CF,COOD C oldószer: CDCI, + CD₃CÖOD

D-oldószer: d₆DMSO + D₂O E oldószer: d₆DMSO + TFA

F oldószer: d₆DMSO + CF₃COOD

A példákban használt egyéb rövidítések jelentése a következő:

TFA = trifluor-ecetsav

THF = tetrahidrofurán

HOAc = ecetsav EtOAc = etil-acetát McOH = metanol

DMF = diinetil-formamid

DMSO = dimetil-szulfoxid ether = dietil-éter

HPLC = nagynyomású folyadékkromatográfia

A példák szerint a ccfalosporin-származékokal sóik alakjában izoláljuk. A sók belső sók (iker-ion) vagy valamely savval (pl- bróm-hidrogénsavval vagy trifluor-ecetsavval) képezett sók lehetnek. Több tényezőtől (pl. a termék bazicitása, a reakcíóelegy feldolgozása és a tisztítási módszerek, valamint a kiindulási anyagok jellege - azaz só vagy szabad bázis) függ, hogy milyen sót kapunk.

7. példa

1,046 g 3 - (amino - metil) - 7 - (imidazol - 2 - i!) amino - ccf - 3 - cm - 4 - karbonsav trilluor - ccetsav/p - toluol - szulfonát sójának 15 ml dimelil-formamid⁶⁵ dal képezett oldatához 0 ’C-on keverés közben 560 ml 7

-713

196 811 trietil-amint, majd 330 mg (etoxi-metilén)-ammónium-kloridot adunk. A reakcióelegyhez 1 óra múlva 0 °C-on néhány csepp trifluor-ecetsavat adunk, majd szárazrapároljuk. A maradékhoz metanolt adunk, a kiváló csapadékot metanollal, majd éterrel mossuk és nitrogén alatt szárítjuk. A szilárd anyagot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk; eluálószerként 20 : 80 térfogatarányú metanol/vizes ammónium-karbonát oldat elegyet alkalmazunk (sebesség

2,5 ml/pcrc). A megfelelő frakciókat egyesít jük, bepároljuk, a maradékot metanollal és éterrel mossuk nitrogén alatt. 6 %-os kitermeléssel 3 - (amidino - metil)

- 7 - (imidazol - 2 - il) - amino - cef - 3 - em - 4 karbonsav trifluoracetát/p - toluol - szulfonátot kapunk.

NMR (az A-oldószerben): 3,45 (m, 2H); 4,5 (m, 2H); 5,05 (brs, 1H); 5,55 (brs, 1H); 6,9 (s, 2H); 8,0 (m, IH).

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő :

45,3 g 3 - (acetoxi - metil) - 7 - amino - cef - 3 - em

- 4 - karbonsav 700 ml foszfát-pufTerrel (pH = 6,4) képezett szuszpenziójához kis részletekben 10,8 g nátrium-azidol, majd kis részletekben 14 g nátriuinhidrogén-karbonátot adunk. A reakcióelegyet keverés közben 6 órán át 60 °C-os fürdőbe merítjük, miközben a pH-t 2 n vizes sósav vagy 5 súly/térfogat %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 6,4 értéken tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a pH-t 2 n vizes sósavval 3-3,5-re állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel és acetonnal mossuk, majd foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A kapott termék a 7

- amino - 3 - (azido - metil) - cef - 3 - em - 4 karbonsav, kitermelés: 40 %.

g 7 - amino - 3 - (azido - metil) - cef - 3 - em 4- karbonsavnak 150 ml acetonitril és 150 ml metanol clegycvcl képezett sztiszpenziójához !5,5g difenildiazometán és 50 ml acetonitril oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át 40 °C-on, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, a szürletet szárazrapároljuk és a maradékot finom szemcseméretű szilikagélen történő kromatografálással és 90 : 10 arányú metilén-klorid/éter eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A kapott 7 - amino - 3 (azido - metil) - cef - 3 - etn - 4 - karbonsav - (difenil

- metil) - észter (kitermelés: 78 %), NMR spektruma a következő (CDC!₃-ban): 1,75 (s, 2H); 3,5 (s, 2H); 3,95 (d, lH);4,3(d, 1H);4,8 (d, lH);5,0(d, IH); 7,0 (s, IH); 7,4 (s, I0H).

1,2 g 7 - amino - 3 - (azido - metil) - cet - 3 - em 4 - karbonsav - (difenil - metil) - észter, 367 mg 2 fluor - imidazol - hidroklorid és 4 ml acetonitril elegyét 85 °C-on keverjük. Az oldódás teljesséválása után 1 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. Az oldószert 2 óra elteltével eltávolítjuk, a maradékot egy éjjelen át szárítjuk, majd finom szeincseméretű szilikagélen történő kromatografálással és 0 °C-on 100 : 0 : 0 és 92 : 4 : 4 térfogatarány közötti metilcn

- klorid(melanol)ecetsav elcgyekkcl végzett eluálással tisztítjuk. A kapott olajat kevés metilén-kloridban oldjuk, a terméket éterrel kicsapjuk és szárítjuk. Fehér por alakjában 3 - (azido - metil) - 7 - (imidazol - 2 il) - amino - ccf - 3 - cm - 4 - karbonsav - (difenil metil) - észtert kapunk, kitermelés: 38 %.

NMR spektrum (az A-oldószerben): 3,65 (d, 1H);

3,8 (d, 1H);3,95(d, 1H);4,3(d, lH);5,3(d, IH); 5,85 (d, 1H); 6,9 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,5 -7,7 (m, 10H).

260 mg 3 - (azido - metil) - 7 - (imidazol - 2 - il) amino - cef - 3 - cin - 4 - karbonsav - (difenil - metil)

- észter, I ml anizol és I ml trifluor-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd szárazrapároljuk. A maradékot kevés metilén-klorid/ metanol elegyben oldjuk, majd a terméket éterrel kicsapjuk és szárítjuk. A kapott 3 - (azido - metil) - 7

- (imidazol - 2 - il) - amino - cef - 3 - em - 4 - karbonsav

- trilluor- acélát (kitermelés: 76 %) NMR spektruma a következő (az A-oldószerben): 3,55 (d, 1H); 3,75 (d, 1H); 4,0 (d, IH); 4,5 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 5,75 (d,

1H); 7,0 (s, 2H). Az NMR spektrum szerint 20 % delta - 2 - izoméi is jelen van.

160 mg 3 - (azido - metil) - 7 - (Imidazol - 2 - il) amino - cef - 3 - em - 4 - karbonsav - trilluoracetát, 10 ml etanol cs 1 m® trifluor-ecetsav oldatát keverés közben szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 10 súly %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyet 2 óra múlva diatomaföld-ágyon átszűrjük és a szűrőágyat 250 ml 90 : 5 : 5 arányú metilén - klorid(mc(anol)ccetsav eleggyel mossuk. Az egyesített szül leteket szárazrapároljuk, a maradékot kevés mctilén-klortd/mctanol elegyben oldjuk, majd a terméket éterrel kicsapjuk. A csapadékot szűrjük és nitrogén alatt szárítjuk. Higroszkópos szilárd anyag alakjában 45 %-os kitermeléssel 3 - (amino - inclil) - 7 - (imidazol - 2 - il) - amino

- cef - 3 - em - 4 - karbonsav - di - trifluoracetátoí kapunk.

NMR spektrum (az A-oldószerben): 3,2 3,8 (m. 4H); 5,05 (d, IH); 5,55 (d, IH); 6,9 (s, 2H). Az NMR-spektrum adatai szerint 30 % delta - 2 - izomer is jelen van.

2-4. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, kiindulási anyagként (etoxi-metilén) - ammónium - klorid helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a III. táblázatban felsorolt alábbi (XL) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

III. táblázat

Példa száma	R4
2.	(XLI)
3.	(XLII)
4.	(XLIH)

2. példa

Az eljárást dimetil-formamidban, előbb 0 ’C-on, majd szobahőmérsékleten 3 órán át végezzük el. Kiindulási anyagként 2 - klór - imidazolint alkalmazunk. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, cluálószerkcnt 15 : 85 cs 25 : 75 tcrl’ogatrész közötti összetételű metanol/vizes ammóniumkarbonát-oldat elegyeket alkalmazunk. A termék tri-816

196 811 fluor-Íicctál/p-toluol-szullonát sóját 7 %-os kitermeléssel kapjuk.

NMR (az A-oldószerben): 3,5 (m, 2H); 3,7 (m, 4H); 3,95 (s, 2H); 5,1 (d, 1H); 5,6 (d, 1H); 6,9 (s, 2H).

3. példa

Az eljárást 1 mólekvivalens trietil-amint tartalmazó metanolban, 0 ’C-on 1 órán át végezzük. Kiindulási anyagként 1 - metoxi - 3 - metil - benzimidazoliumjodídot alkalmazunk. A reakcióelegyet oly módon dolgozzuk fel, hogy trifluor-ecetsavat adunk hozzá, bepároljuk és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 30 : 70 térfogatarányú metanol/vizes ammónium-karbonátoldat elegyet alkalmazunk. Kitermelés: 8 % (metilénklorid/metanol/éter elegyes közegből végzett éteres kicsapás után).

NMR-spektrum (az A-oldószerben): 3,53 (s, 2H);

3.6 (s, 3H);3,81(d, lH);4,5(d, lH);5,06(d, IH); 5,5 (d, IH); 6,7 (s, 2H); 7,1-7,6 (m, 4H).

4. példa

Az eljárást dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 4 órán át végezzük, kiindulási anyagként 4 - klór - 1 - (metoxi - metil) - piridinium - bromidot alkalmazunk. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton kétszer tisztítjuk; eluálószerként 10 : 90 és 20 : 80 térfogatrész közötti összetételű metanol/ecet sav elegyeket alkalmazunk. Kitermelés: 4 % (a termek metilén-klorid/metanol elegyből történő éteres kicsapása után).

NMR-spektrum (az A-oldószerben): 3,25 (s, 3H);

3.7 (m, 2H); 4,0 (s, 2H); 5,15 (s, 2H); 5,15 (d, IH); 5,65 (d, IH); 6,3 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 7,1 (s, 2H).

5-11. példa

Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változással végezzük el, hogy 3 - (amino - metil) - 7 - (imidazol

- 2 - il) - amino - cef - 3 - 3 - em - 4 - karbonsav helyett 3 - (amino - metil) -7-(2-(2- amino - tiazol - 4 - il)

- 2 - ((Z) - metoxi - imino) - acetamido] - cef - 3 - em

- 4 - karbonsavat és (etoxi - metilén) - ammónium klorid helyett a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk. A IV. táblázatban felsorolt (XLIV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

IV, táblázat

Példa száma	R*
5.	(XLV)
6.	(XLVI)
7.	(XLVII)
8.	(XLVIII)
9.	(XLIX)
10.	(L)
11.	(LI)

5. példa

Az eljárást vízben, pH = 7 értéken, szobahőmérsékleten, 1 órán át végezzük. Kiindulási anyagként (1 etoxi - ctilidén) - ammónium - klorídot alkalmazunk. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 10 : 90 : 1 térfogatarányú melanol-víz-ecetsav elegyet alkalmazunk. A trifluor-acetátot 5 %-os kitermeléssel kapjuk.

NMR-spektrum (az E-oldószerben): 2,2 (s, 3H);

3,5 (d, IH); 3,7 (d, IH); 4,0 (s, 3H); 4,0-4,4 (m, 2H);

5,2 (d, IH); 5,9 (d, IH); 7,1 (s, IH).

6. példa

A reakciót dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten 1,5 órán át végezzük. Kiindulási anyagként N,N - dimetil - N - (dimetoxi - metil) - amint alkalmazunk. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 10 : 90 : 1 térfogatarányú metanol - víz - ecetsav elegyet alkalmazunk. A trifluor-acetátot 6 %-os kitermeléssel kapjuk.

NMR-spektrum (az A-oldószerben): 2,95 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 3,2-3,6 (m, 2H); 3,8 (s, 3H);4,0(d, IH);

4,3 (d. IH); 5,0 (d, IH); 5,6 (d. lH);6,7(s, IH); 8,3 (s, IH).

7. példa

A reakciót dimetil-formamidban, 1 ekvivalens trictil-amin jelenlétében, szobahőmérsékleten, 2,5 órán át végezzük. Kiindulási anyagként etil-benzimtdátot alkalmazunk. A terméket trifluor-ecetsav hozzáadása, bepárlás és a maradék nagynyomású folyadékkromatográfiás úton, 25 : 75 : 1 térfogatarányú metanolvíz-ecetsav eleggyel végzett eluálása után 17 %-os kitermeléssel nyerjük (trifluor-acetát só).

NMR-spektrum (az A-oldószerben): 3,2 (d, IH);

3,6 (d, IH); 3,8 (d, IH); 3,8 (s, 3H); 3,9 (d, IH); 4,8 (d, IH); 5,1 (d, IH); 5,7 (d, IH); 6,8 (s, IH); 7,4-7,9 (m, 5H).

8. példa

A reakciót dimetil-formamidban, 1 ekvivalens trietil-amin jelenlétében, szobahőmérsékleten, 1,5 órán át végezzük. Kiindulási anyagként etil - N - fenii - formimidátot alkalmazunk. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 20 : 80 : 1 arányú metanol-víz-ecetsav elegyet alkalmazunk. A trifluor-acetátot 13 %-os kitermeléssel kapjuk.

NMR-spektrum (az A-oldószerben): 3,2 (d, IH);

3,6 (d, IH); 3,8 (s, 3H); 3,8 (d, IH); 4,7 (d, IH); 5,1 (d, IH); 5,7 (d, IH); 6,7 (s,lH); 7,2-7,5 (m, 5H); 8,6 (s, IH).

9. példa

A reakciót vizes dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten, 3 órán át, 3 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük el. Kiindulási 9

-917

196 311 anyagként 4 - klór - I - metil - piridinium -jodidot alkalmazunk. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 84 : 1 : 15 és 79 : 1 : 20 térfogatrész közötti összetételű viz-ecctsav-inetanol clegyekel alkalmazunk. Kevés metilcnkloríd/melanol elegyből clcneí történő kiesapás után 20 %-os kitermeléssel kapjuk a terméket.

NMR-spektrum (az A-oldószerben): 3,4 (d, IH);

3,7 (d, IH); 3,9 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (br s, 2H); 5,2 (d, IH); 5,85 (d, IH); 7,05 (s, IH); 6,9-7,2 (br, 2H); 8,0-8,5 (br, 2H).

10. példa

A 9. példa szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként 2 - klór - 1 - metil - piridinium - jodidot alkalmazunk. A nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnál eluálószerként 89 : I : 10 téríogalarányú víz-ccelsav-mclanol elegyet alkalmazunk. Kitermelés: 10 %.

NMR-spektrum (az F-oldószerben): 3,6 (s, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (d, IH); 4,7 (d, 1H); 5,2 (d, IH); 5.8 (d, IH); 7,0 (s, IH); 7,05 (t, IH); 7,3 (d, IH); 8,1 (l, IH); 8.3 (d, IH).

II. példa

A 9. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végeztük el, hogy kiindulási anyagként 1 - benzil - 4 - klór - piridinium - kloridot alkalmaztunk. A reakcióelegyet a nagynyomású lolyadékkromatografálás előtt metanollal és trifiuor-ecetsavval kezeljük, majd bepároljuk. Eluálószerként 69 : I : 30 és 64 : I : 35 térfogatrész közötti összetételű víz-ecetsavmetanol elegyeket alkalmazunk. Kitermelés: 20 %.

NMR-spektrum (az F-oldószerben): 3,4 (d, IH);

3,7 (d, IH); 4,0 (s, 3H); 4,4 (br s, 2H); 5,2 (d, IH); 5,85 (d, IH); 5,4 (s, 2H); 7,0 (s, IH); 7,5 (s, 5H); 7,1, 8,3, 8,5 (d,d,d 4H).

A kiindulási anyagként felhasznált 3 - (amino metil) - 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - ((Z) metoxi - imino) - acetamido] - cef - 3 - em - 4 karbonsav - trilluoraectátot a következőképpen állíthatjuk elő:

5,24 g cefotaxime és 440 ml foszfát-puffer (pH = 6,4) oldatához 2,86 g nátrium-azidot és 1,65 g nátrium-jodidot adunk és a reakcióelegyet 70 °C-os fürdőbe merítve 4,5 órán át keverjük. Az oldószert a kiválás megindulásáig eltávolítjuk, majd a pH-t 2 n vizes sósavval 2,5 értékre állítjuk be. A kiváló csapadekot szűrjük, vízzel, acetonnal és éterrel mossuk és foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A 3 - (azido - metil)

- 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - ((Z) - metoxi

- imino) - acetamido] - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kvantitatív kitermeléssel kapjuk.

NMR-spektrum (az A-oldószerben): 3,4 (d, IH);

3,7 (d, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,95 (d, IH); 4,4 (d, IH); 5,15 (d, IH); 5,78 (d, IH); 6,75 (s, IH).

g Raney-nikkel és 13 ml metilén-klorid szuszpenziójához 0 ’C-on 2,96 g 3 - (azido - metil) - 7 - [2

- (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 -((Z) - metoxi - imino)

- acetamido] -cef-3-em-4- karbonsav, 14 ml metanol és 1,13 ml trifluor-ecctsav oldatát adjuk.

A gázfejlődés ubbamaradása után azelegyet metanollal hígítjuk és szűrőpapíron leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton, 79 : I : 20 térfogatarányú viz-ecetsavmelanol eluálószer alkalmazásával tisztítjuk. Λ terméket l'oszfor-penloxid lelett szárítjuk. Λ 3 - (amino

- metil) -7-(2-(2- amino - tiazol - 4 - il) - 2 - ((Z)

- metoxi - imino) - acetamido] - cef - 3 - em - 4 karbonsav - trifluor - acetátot 45 %-os kitermeléssel kapjuk.

NMR-spektrum (az A-oldószerben): 3,5-4,2 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 5,15 (d, IH); 5,85 (d, IH): 6,75 (s, IH).

12. példa

3,09 g 7 - (2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2

- ((Z) - I - tercier butoxi - karbonil - I - metil - ctoxi

- imino) - acetamido] - 3 - (1 - benzil - 4 - piridinio)

- amino - metil - cef - 3 - em - 4 - karbonsav - bromid és 25 ml anizol jégfürdőbe merített szuszpenziójához keverés közben 30 ml trifluor-ecetsavat adunk. A keverést szobahőmérsékleten további másfél órán át folytatjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kevés mctilén-klorid/inclanol elegyben felvesszük és a terméket éter hozzáadásával kicsapjuk. Λ csapadékot nitrogén alatt szűrjük, szárítjuk, majd oktadecil-szilán oszlopon nagynyomáson folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Az alábbi eluálószereket alkalmazzuk :

1. 70 : 30 térfogatarányú mctanol/vizcs ar.unónium-karbonát púder (pH = 6).

2. Az 1. szerinti eluálószer; sebesség: 4,5 ml/perc.

3. 65 : 35 térfogatarányú metanol/vizes ammónium-karbonát puffer (pH = 7,2); sebesség: 4,5 ml/perc.

A 7-(2-(2- amino - tiazol - 4 - il) - 2 - ((Z) - 1 karboxi - 1 - metil - etoxi - imino) - acetamido] - 3 (I - benzil - 4 - piridino) - amino - metil - cef - 3 - em

- 4 - karbonsav - broinidot 1 %-os kitermeléssel kapjuk.

NMR-spektrum (az A-oldószerben): 1,4 (s, 6H);

3,45 (d, 2H); 4,3 (d, 2H); 5,05 (d, IH); 5,7 (d, IH); 5,4(s, 2H); 6,75 (s, IH); 7,4 (s, 5H); 6,8-7,0(m, 2H);

8,2 8,4 (m, 2H).

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

g 7 - amino - 3 - (azido - metil) - cef - 3 - em 4 - karbonsav, I5,8g nátrium-hidrogén-karbonát, 180 ml dioxán és 180 ml víz oldatához keverés közben 31 ml bisz - (o - tercier butil - szénsav) - anhidrid 90 ml dioxánnal képezett oldalát adjuk és a keverést 90 órán ál folytatjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékhoz vizet és etil-acetátot adunk, majd a pH-t 2-re állítjuk be. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott 3 - (azido - metil) - 7 - (tercier butoxi - karbonil -amino) -cer- 3 - cm - 4 - karbonsav NMR spektruma az A-oldószerben: 1,4 (s, 9H); 3,55 (d, 2H); 3,9 (d, IH); 4,45 (d, IH); 5,0 (d, IH); 5,45 (d, IH).

g, az előző bekezdés szerint előállított 3 - (azido

- metil) - származék 400 ml etil-acetát és 5,2 ml trifiuor-eeetsav oldatát 9 g 10 súly%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 30 órán át hidrogénezzük. A szusz-1019

196 811 penziót diatoniaföklön átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A terméket mclilén-klorid/mclanoi elegyből éterrel csapjuk ki. Ily módon 3 - (amino - metil) - 7

- (tercier buloxikarbonil - amino) - cef - 3 - em - 4 karbonsavat kapunk.

NMR-spektrum d₆DMSO-ban: 1,4 (s, 9H); 3,4-3,8 (m, 4H); 4,95 (d, IH); 5,45 (d, IH).

2,785 g 3 - (amino - metil) - 7 - (tercier butoxikarbo-. nil - amino) - ccf - 3 - em - 4 - karbonsavnak 40 ml víz és 140 ml dimetil-formamid elegycvel képezett oldatához keverés közben 0 °C-on 1,26 g nátriumhidrogén-karbonátot adunk, majd 1,423 g I - benzil

- 4 - klór - piridinium - bromid minimális mennyiségű dimctil-formamiddal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 0 °C-on szilikagélen kromatografáljuk és 100 : 0 : 0 és 88:6:6 közötti összetételű metilén - klorid(metanol)hangyasav elegyekkel eluáljuk. A 7 - (tercier butoxikarbonil - amino) - 3 - [(I - benzil - 4 - piridino) amino - metil] - cef - 3 - em - 4 - karbonsav - bromidot 70 %-os kitermeléssel kapjuk.

NMR-spcklrum d₆DMSO + CD,COOD-ban: 1,4 (s, 9H); 3,5 (s, 2H); 4,2-4,4 (m, 2H); 4,95 (d, IH); 5,4 (d, IH); 5,4 (s, 2H); 7,45 (s, 5H); 7,0-7,3 (m, 2H);

8,2-8,5 (m, 2H).

1,84 g 7 - (tercier butoxikarbonil - amino) - 3 - [(1

- benzil - piridino) - amino - metil] - cef - 3 - cm - 4

- karbonsav - bromid és 2,5 ml inclilcn-klorid oldatához 2,5 ml trifluor-ecetsavat adunk és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot metilén-klorid/metanol eleggyel képezett oldatból éter hozzáadásával kicsapjuk. A 7 - amino - 3 - [(I - benzil - 4- piridino) - amino

- metil] - ccf - 3 - cm - 4 - karbonsav - bromidot kvantitatív kitermeléssel kapjuk.

NMR-spektrum az A-oldószerben: 3,6 (s, 2H); 4,4 (brs, 2H); 5,1 (s, 2H); 5,4 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,45 (s, 5H); 8,2-8,6 (m, 2H).

296 mg 7 - amino - 3 - [(1 - benzil - 4 - piridino) amino - metil] - ccf - 3 - em - 4 - karbonsav - brotnid és 1,5 ml metilén-klorid oldatához keverés közben 310 ml N,0 - bisz - (trimetil - szilil) - acetamidot adunk.

A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a kapott trimetil - szilil - 7 - (trimetil szilil - amino) - 3 - [(1 - benzil - 4 - piridino) - amino

- metil] - cef - 3 - em - 4 - karboxilát - bromid oldatot közvetlenül felhasználjuk.

285 mg 2 - f(Z) - 1 - tercier butoxikarbonil - 1 - metil

- etoxi - imino] -2-(2- tritil - amino - tiazol - 4 - il)

- ecetsav (1 603 989 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás) és 1,5 ml metilén-klorid oldatához keverés közben 55 ml N-mclil-niorfolint adunk. A rcakeióelcgyhez keverés és — 45 °C-ra történő hűtés közben 71 mg (klór-metilén) - dimetil - ammónium - kloridot adunk. A reakcióelegyhez - 45 °C-on fecskendő segítségével 403 mg trimetil - szilil - 7 - (trimetil - szili! - amino) 3 - [(I - benzil - 4 - piridinio) - amino - metil] - cef 3 - em - 4 - karboxilát - bromid medlén-kloridos oldatát adjuk. A reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott 7-(2-(2- tritil amino - tiazol - 4 - il) - 2 - ((Z) - 1 - tercier butoxikarbonil - 1 - metil - etoxi - imino) - acetamido] - 3 - [(1

- benzil - 4 - piridino) - amino - metil] - cef - 3 - em

- 4 · karbonsav - bromidot további tisztítás nélkül alakítjuk tovább.

13. példa

A 12. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 7 - ]2 - (2

- tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - ((Z) - I - tercier butoxikarbonil - 1 - metil - etoxi - imino) - acetamido]

- cef - 3 - em - 4 - karbonsavat alkalmazunk. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton oktadecil-szilán oszlopon 20 : 79 : i lérfogatarányú nictilvíz-ecetsav eleggyel 4,5 ml/perc sebességgel végzet, eluálással tisztítjuk. A 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4

- il) - 2 - ((Z) - 1 - karboxi - 1 - metil - etoxi - imino)

- acetamido] - 3 - [(3 - dimetil - amidino) - metil] - cef

- 3 em - 4 - karbonsav - trifluor - acetálot 10 %-os kitermeléssel kapjuk.

NMR-spektrum az A-oldószcrben: 1,4 (s, 6H); 3,05 (d, 6H); 3,4 (s, 2H); 4,0 (d, IH); 4,3 (d, IH); 5.0 (d, IH); 5.7 (d, IH); 6,7 (s, 111); 8,3 (s, III).

A kiindulási anyagot a 12. példa 4., 5., 6. és 7. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő azzal a változtatással, hogy 1 - benzil - 4 klór - piridinium - bromid helyeit N.N - dimetil - N (diinctoxi - metil) - amint alkalmazunk. A 12. példa 2.. 3., 4. és 5. bekezdésében megadottaknak megfelelő, azonban a 3 - (1 - benzil - 4 - piridinio) - amino - metil

- csoport helyén (3 - dimetil - amidino) - metil csoportot tartalmazó közbenső termékekhez jutunk. Az összes közbenső terméket NMR-spektrummal jellemezzük.

15. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, (etoxi - metilén) - ammónium - klorid helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva, az alábbi Táblázatban felsorolt (XL) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

Példa
száma	-R4	Kitermelés, %
I4.	(LII)	32
I5.	(XLV1)	10
14. példa

Az eljárási dimetil-formamidban 0 °C-on végezzük el és kiindulási anyagként 2,3,4,5,6,7 - hexahidro - 1 (metoxi - metilén) - IH - azepinium - metánszulfonátot alkalmazunk. A termeket nagynyomású folyadék kromatográfiás úton, eluálószerként 20 : 80 térfogatarányú metanol/vizes ammónium-karbonát-oldat elegy felhasználásával tisztítjuk.

NMR-spcktruin az A-oldószerben: 1,4 1,8 (ni. 8H); 3,3 3,7 (m, 4H); 3,55 (s, 2H); 4,1 (d. IH); 4,3 (d, 1H); 5,0 (d, IH); 5,5 (d, IH); 6,75 (s, 2H); 8,3 (s, IH).

-1121

196 811

15. példa

Az eljárást dimetil-formamidban 0 °C-on végezzük el. Kiindulási anyagként N,N - dimetil - N - (dimetoxi metil) - amint alkalmazunk. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton, eluálószerként 10 :90 térfogatarányú metanol-vizes ammóniumkarbonát-oldat elegy felhasználásával tisztítjuk.

NMR-spcktrum az A-oldószcrben: 3,1 (d, 6H); 3,5 (s, 2H); 4,35 (d, 111); 4,1 (d, IH);5,05(d, IH); 5,5 (d, 1H); 6,8 (s, 2H); 8,1 (s, 1H).

22. példa

Az 5-11. példában ismertetett eljárást oly módon végezzük el, hogy kiindulási anyagként ugyanazt a 3 - (amino - metil) - cefalosporin-származékot és a megfelelő klór-helyettesített heterociklust alkalmazzuk, feltéve, hogy mást nem közlünk. A reakciókat 2 : 1 tcrfogalarányú dimclil-formamid/viz elegyben, 3 ekvivalens nátrium - hidrogén - karbonát jelenlétében, szobahőmérséklet és 40 °C közötti hőmérsékleten, 1-4 órán át végezzük. A termékeket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton, oktadecil-szilán oszlopon tisztítjuk. Az alábbi (Lili) általános kcplctü vegyületeket állítjuk elő:

Példa száma	-R	Kitermelés, %	Lábjegyzetek
16.	(L1V)	3I	1,2,3
I7.	(LV)	I0	4
18.	(LVI)	30	I, 5, 6
19.	(LV11)	20	1, 7, 8, 9
20.	(LV1II)	18	1, 10, 11
21.	(LIX)	17	12, 5, 13
22.	(LX)	I	14, 5, 15

Lábjegyzetek

1. Kiindulást anyagként a megfelelő klór-heterociklusl alkalmazzuk.

2. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 25 : 74 : I lérrogalarányú melil-vízecetsav elegyet alkalmazunk.

3. NMR az A-oldószerben: 2-3 (m, 6H); 3,5 (m, 2H), 3,8 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 5,15 (d, 1H);

5,8 (d, 1H); 6,9 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,1 (d, IH).

4. Kiindulási anyagként tercier butil - 2 - (eloxi metilén - amino) - acctátot alkalmazunk. A reakciói 20 mól % trietil-amint tartalmazó dimetil-formamidban végezzük el. A terméket a 2. lábjegyzet szerint tisztítjuk és a tercier butil-észtert trifluor-ecetsavval 30 percig végzett kezeléssel hasítjuk.

NMR az A-oldószerben: 3,6 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,05-4,45 (m, 4H); 5,15 (d, IH); 5,8 (d, IH); 6,8 (s, IH); 8,1 (s, IH).

5. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 20 ; 79 : I térfogata rányú mclanol-vizecetsav elegyet alkalmazunk.

6. NMR az F-oldószerben: 1,24 (t, 3H); 3,4 (d, IH); 3,7 (d, IH); 4,0 (s, 3H); 4,22 (q, 4H); 4,4 (s, 2H);

5,2 (s, 2H); 5,25 (d, IH); 5,85 (d, IH); 7,0 (s, IH); 7,1-8,3 (m, 4H).

7. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - klór - imidazolt bróm-ccctsav-tcrcier butilészlerrel metilén-klorid cs vizes nátrium-hidroxidoldat elegyében tetra - n - butil - ammónium - hidrogén - szulfát jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott 1 - (tercier butoxikarboníl - metil) - 2 - klór - imidazolt metilcn - kloridban trimetil - oxonium - tetrafluor borátlal történő rcagáltalással I - (tercier buloxikarbonil - metil) - 2 - klór - 3 - metil - imidazolium tetrafluor - boráttá alakítjuk.

NMR d₆DMSO-ban: 1,5 (s, 9H); 3,9 (s, 3H); 5,17 (s, 2H); 7,81 (d, IH); 7,85 (d, IH).

8. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként Í3 : 86 : I térfogatarányú metanol-vízccctsav elegyet alkalmazunk.

9. NMR a B-oldószerbcn: 3,68 (s, 311); 3,96 (s, 311); 4,24 (in, 2H); 4,86 (s, 2H); 5,2 (d, IH); 5,8 (d, IH); 6,94 (s, IH); 7,3 (s, 2H).

10. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 10 : 89 : 1 térfogatarányú metanol-vízccetsav elegyet alkalmazunk.

11. NMR az F-oldószerben: 3,4 (d, IH); 3.7 (d, IH); 4,0 (s, 3H); 7,0 (s, IH); 7,1-8,3 (m, 4H).

12. A reakciót 2 ekvivalens N - (etoxi - metilén) ciánamiddal, 1 ekvivalens 3 - (amino - metil) - cefalosporin-származékokkal és 1 ekvivalens trietil-aminnal, dimetil-formamidban végezzük el.

13. NMR az A-oldószerben; 3.5 (d, IH); 3,6 (d, IH); 3,92 (s, 311); 4,0 (d, IH); 4,4 (d, IH); 5,05 (d, IH); 5,8 (d, IH); 6,8 (s, IH); 8,3 (s, IH).

14. A reakciót 3 ekvivalens cián-ecetsav-tercier butilészterrel és 1 ekvivalens 3 - (amino - metil) - cefalosporinnal, katalitikus mennyiségű triíluor-ecetsav jelenlétében, dimetil-formamidban, 7 órán át 60°C-on folytatjuk.

15. NMR az A-oldószerben: 3,6 (d, IH); 3,8 (d, IH); 3,9 (s, 3H); 4,0 (m, 2H); 5,1 (d, IH); 5,9 (d, IH);

6,8 (s, IH).

23-52. példa

Az 5 11. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 3

- (amino - metil) - cefalosporin-származék gyanánt 3

- (amino - metil) -7-(2-(2- amino - tiazol - 4 - il)

- 2 - ((Z) - 1 - karboxi - I - metil - etoxi - imino) acctamino] - ccf - 3 - cm - 4 - karbonsavat és a megfelelő kvaternerizáll heterociklikus vegyületet alkalmazzuk. A reakciókat 5 : 2 térfogatarányú dimetil-formamid/víz elegyben, 2-4 ekvivalens nátriumhidrogén-karbonát jelenlétében, 45 °C-on 1-4 órán át végezzük. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton, oktadecil-szilán oszlopon tisztítjuk. Az alábbi (LX1) általános kcplctü vegyületeket állítjuk elő:

-1223

196 811

Példa száma	-R	Kiterme-. ... . . lés, % LabJegyzetek
23.	(I.X1I)	8	1, 2, 3
24.	(LX1II)	.30	1, 4, 5, 6
25.	(LX1V)	50	1, 7, 8
26.	(LXV)	58	1, 7, 9
27.	(LXVI)	22	10
28.	(LXV1I)	20	1, 2, 11
29.	(LXVIÍI)	8	12, (3, 14
30.	(LXIX)	26	15, 13, 16
31.	(LXX)	15	17, 13, 18
32.	(LIV)	24	19, 20, 21
33.	(LXXI)	20	22, 23
34.	(LXXlf)	28	7, 24
35.	(LXXI1I)	33	25, 26, 27
36.	(LXXIV)	100	28, 29
37.	(LXXV)	30	30, 31, 32
38.	(LXXV1)	17	33, 31, 34
39.	(LXXVI1)	15	35, 7, 36
40.	(LXXVIII)	37	37, 7, 38
41.	(LXXIX)	30	39, 40, 41
42.	(LXXX)	38	42, 7, 43
43.	(LXXX1)	II	44, 31, 45, 46
44.	(LXXXII)	11	47, 45, 7, 48
45.	(LXXXIII)	15	49, 50, 22, 51
46.	(LXXXIV)	30	52, 13, 53
47.	(LXXXV)	22	54, 55, 56, 57
48.	(LXXXVt)	50	58, 59, 60
49.	(LXXXVII)	16	61, 59, 62
50.	(LXXXVII)	100	63
51.	(LXXXV111)	33	64, 56, 65
52.	(LXXXIX)	53	66, 59, 67

Lábjegyzetek

1. Kiindulási anyagként a megfelelő klór-heterocikiust alkalmazzuk.

2. A nagynyomású kromatografálásnál eluálószerként 20-25 : 79-74 ; 1 térfogatarányú metanol-vízecctsav elegyckct alkalmazunk.

3. NMR az F-oldószcrbcn: 1,5 (s, 6H); 3,4 (d, IH);

3,2 (d, IH);3,9(s, 3H);4,4(s, 2H);5,2(d, IH); 5,85 (d, IH); 7,1 (s, IH); 6,9-8,3 (m, 4H).

4. A klór-piridinium-sót 4 - (trimetil - szilil - oxi) piridin és (klór - metil) - metil - szulfid oldószer nélkül végzett reakciójával állítjuk elő. Éteres cxtrakeió és mosás után a terméket kloroformban oxalil-kloriddal kezeljük, 60°C-on 8 órán át. A kapott 4 - klór - 1 (metil - tio - metil) - piridinium - klorid NMR-spektruma az A-oldószerben; 2,2 (s, 3H); 5,85 (s, 2H); 8,4 (d, 2H); 9,26 (d, 2H).

5. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 28 : 71 : 1 térfogatarányú metanol-vízccctsav elegyet alkalmazunk.

6. NMR az A-oldószcrben: 1,56 (s, 6H); 2,12 (s, 3H); 3,42 (d, IH); 3,7 (d, IH); 4,4 (s, 2H); 5,22 (d, IH); 5,9 (d, IH); 5,34 (s, 2H); 7,04 (s, IH); 6,9-7,2 (m, 2H); 8,2-8,6 (m, 2H).

7. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 25 : 74 : 1 térfogalarányú melanol-vízecetsav elegyet alkalmazunk.

8. NMR az A-oldószcrbcn: 1,5 (s, 6H); 2,2 (s, 3H);

3.3 (d, IH); 3,5 (d, IH); 3,9 (s, 3H); 4,3 (d, IH); 4,5 (d, IH); 5,1 (d, IH); 5,7 (d, IH); 6,8 (s, IH); 7,4 (d, IH); 8,1 8,3 (m, 2H).

9. NMR a B-oldószerhen: 1,6 (s, 611); 2,5 (s, 311);

3.4 (d. 111); 3,7 (d, IH); 3,8 (s, 311);4,35(m, 211); 5,2 (d, IH); 5,9 (d, IH); 7,1 (s, IH); 6,8-7,1 (m, 2H); 84-8,3 (m, IH).

10. A 24. példa szerinti terméket metilén-kloridban 0°C-on meta-klór-pcrbcnz.ocsavval 3 órán ál oxidáljuk. A (érméket éterrel csapjuk ki.

NMR az A-oldószerben: 1,48 (s, 6H); 2,56 (s, 3H); 3,32 (d, IH); 3,62 (d, lH);4,24(d, IH);4,52(d, IH); 5,08 (d, IH);5,76(d, IH); 5,24 (d, IH);5,56(d, IH); 6,78 (s, IH); 6,9-8,3 (m, 4H).

11. NMR az A-oldószerben: 1,52 (s, 6H); 3,2-3,8 (m, 2H); 4,2 (s, 3H); 4,24 (d, IH); 4,52 (d, IH); 5,1 (d, IH); 5,78 (d. IH); 6,8 (s. 1H).

12. A 4 - klór - piridinium - sót oly módon állítjuk elő, hogy 4 - klór - 2 - 2(klór - metil) - piridint 2 ekvivalens dimetil-szulfáttal 6 órán át reagáltatunk. A nyers reakcióelegyet éterrel mossuk és szárítjuk.

NMR a B-oldószerhen: 3,5 (s, 311); 4,44 (s. 311);

5,28 (s, 211); 8,32 (dd, lH);8,54(d, 111); 9,16(d, Ili).

13. Λ nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 20 : 79 : 1 térfogalarányú melanol-vízecetsav elegyet alkalmazunk.

14. NMR a B-oldószcrbcn: 1,54 (s, 6H); 3,4 3,7 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,38 (s, 2H); 5,0 (s, 2H); 5,2⁷ (d. IH); 5,9 (d, IH); 7,0 (s, IH); 6,8 7,4 (m, 2H); 8,0 8,6 (m, 211).

15. Λ kiindulási anyagként felhasznált 3 - karbamoil - I - metil - 4 - metoxi - piridinium - szulfátot oly módon állítjuk elő, hogy 3 - karbamoil - 4 - metoxi

- piridint metanolban szobahőmérsékleten 50 %-os fölöslegben alkalmazott dimetil-szulfáttal 18 órán át rcagállalunk. Az oldószert eltávolítjuk cs a maradékot éterrel eldörzsöljük.

NMR D₂O-ban: 3,8 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 7,7 (d, !H); 8,8 (d, IH); 9,1 (s. IH).

16. NMR az A-oldószerben; 1,45 (s, 6H); 3,3 (d, IH); 3,5 (d, IH); 3,9 (s, 3H); 4,3 (d, lH);4,5(d, IH);

5.1 (d, IH); 5,7 (d, IH); 6,8 (s, IH); 7,6 (d, IH); 8,2 (d, IH); 8,75 (s, 1H).

17. A kiindulási anyagként felhasznált 2 - karbamoil - I - metil - 4 - metoxi - piridinium - szulfátot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - karbamoil - 4 - metoxi

- piridin - N - oxidot Raney-nikkellel metanolban szobahőmérsékleten hidrogénnel redukálunk, majd a kapott 2 - karbamoil - 4 - metoxi - piridint aeetonos átkristályosítás után dimetil-szulfáttal, 60 °C-on, oldószer nélkül, egy órán át reagáltatjuk. A kristályos sót a lehűtött elegyből kiszűrjük és éterrel mossuk.

NMR D₂O-ban; 3,8 (s, 3H); 4,16 (s, 3H); 4,2 (s, IH); 7,4-7,6 (m, IH); 7,7 (d, IH); 8,7 (d, IH).

18. NMR a B-oldószerben: 1,55 (s, 6H); 3,4 (d, IH); 3,6 (d, 1H);3,9 (s, 3H); 4,3 (d, 1H);4,5 (d, IH);

5.2 (d, IH); 5,9 (d, 1H); 7,1 (s, IH); 6,9 7,3 (m, 211);

8,1 8,4 (m, 2H).

19. A kiindulási anyagként felhasznált 2,3 - ciklopentano - 4 - klór - 1 - metil - piridinium - jodidot a következőképpen állítjuk elő: 2,3 - ciklopentano piridin - N - oxid kloroformos oldatán 4 óráig klórgázt és kcn-dioxidol buborékollatunk ál. Az oldószert lcdcsztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk és a

-1325

196 811 pH-t 8-ra állítjuk be. Az elegyet vízgözdeszlillációnak vetjük alá és a szerves terméket ledesztilláljuk. A kapott 2,3 - ciklo - pentano - 4 - klór - piridint fölös mennyiségű metil - jodiddal 0 ’C-on oldószer nélkül rcagáltaljtik. Λ kristályos terméket éterrel mossuk.

NMR l)₂()-ban: 2,2 2,6 (in. 21 i): 3,2 3,5 (m, 411);

4,2 (s, 3H); 7,85 (d, 1H); 8,46 (d, IH).

20. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 30 : 69 : 1 terfogatarányú metanol-vízccelsav elegyet alkalmazunk.

21. NMR a B-oldószerben: 1,5 (s, 6H); 2,0 3,2 (in, 6H); 3,5 (ni, 2H); 4,5 (m, 2H); 5,2 (d, IH); 5,9 (d, IH); 7,0 (s, IH); 7,0 (d, IH); 8,1 (d, IH).

22. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 35 :65 térfogatarányú metanol-vizes ammónium-karbonát-oldat (2 g/ml) elegyet alkalmazunk.

23. NMR a B-oldószcrben: 1,51 (s, 6H); 3,2 3,8 (in, 2H); 4,36 (s, 2H); 5,22 (d, IH); 5,9 (d, IH); 5,42 (s, 2H); 6,93 (s, IH); 7,47 (s, 5H); 7,0-7,2, 7,3-7,5,

8.3- 8,8 (m, m, m, 4H).

24. NMR a B-oldószerben: l,6(s,6H); 3,5(n,2H);

3,9 (s, 3H); 4,5 (d, IH); 4,7 (d, IH); 5,2 (d. IH); 5,9 (d, IH); 7,05 (s. Ili); 6,9 7,5 (m, 211); 8,0 8,4 (m, 211).

25. A kiindulási anyagként felhasznált 4 - klór - 1

- [2 - (tercier butoxikarbonil - amino) - etil] - piridinium-p - toluol - szulfonátot a következőképpen állíthatjuk elő: 4 - piridon, N - (tercier butoxikarbonil) 2 - metánszulfoniloxi - etil - amin és kálium-karbonát acetonnal képezett elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 15 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és a terméket szilikagélen történő kromatografálássai tisztítjuk. A kapott szilárd kristályos 1 - [2

- (tercier butoxikarbonil - amino) - etil] - 4 - piridont toluolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben p - toluol - szuifonil - kloriddal reagáltatjuk. Az elválasztott olajos terméket éterrel mossuk és szárítjuk.

NMR a B-oidószerben: 1,27 (s, 9H); 2,3 (s, 3H);

3.3- 3,7 (m, 2H); 4,6 (t, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,51 (d, 2H); 8,4 (d, 2H); 9,05 (d, 2H).

26. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 35 40 : 64 59 : I térfogatarányú mctil-víz-ccclsav clcgyckct alkalmazunk.

27. NMR az A-oldószerben: 1,3 (s, 9H); 1,52 (s, 6H); 3,2-3,6 (m, 4H); 4,0-4,4 (m, 4H); 5,2 (d, iH); 5,88 (d, IH); 6,95 (s, IH); 6,8-7,2 (m, 2H); 8,0-8,4 (m, 2H).

28. Λ 35. példa szerint előállított terméket metilénklorid és trilluor-cectsav 50 : 50 térfogatarányú clcgyével 30 percen át reagáltatjuk, majd az oldószert eltávolítjuk, a maradékot metanolban oldjuk és a terméket éterrel kicsapjuk.

29. NMR a B-oldószerben: 1,54 (s, 6H); 3,2-3,7 (m, 4H); 4,1-4,6 (m, 4H); 5,2 (d, IH); 5,88 (d, IH); 7,0 (s, IH); 6,8-7,3 (m, 2H); 8,0-8,4 (m, 2H).

30. A kiindulási anyagként felhasznált 3 - bróm 4 - klór - 1 - metil - piridinium - jodidot oly módon állítjuk elő, hogy 3 - bróm - 4 - klór - piridint minimális mennyiségű metanolban nagy fölöslegben alkalmazott metil-jodiddal szobahőmérsékleten 18 órán át reagáltatunk. A kapott olajat éterrel eklörzsölvc szilárd anyagot kapunk.

NMR d_óDMSO-ban: 4,35 (s, 3H); 8,55 (d, 1H); 9,1 (d, IH); 9,6 (s, IH).

31. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 30 : 69 : 1 térfogatarányú metanol-vízecctsav elegyet alkalmazunk.

32. NMR a B-oldószerben: 1,6 (s, 611); 3,5 (m, 2H);

4,6 (m, 211); 4,2 (d, 111); 4,9 (d, lil); 7.1 (s, III); 7,3 (d, Ili); 8,4 (d, 111); 8,8 (d, Ili).

33. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4 - klór - 3 - metoxi - piridin - N - oxid és Raney-nikkel metanollal képezett elegyén 3 órán át hidrogént buborékollalimk kérésziül. Áz oldószer eltávolítása után 4 - klór - 3 - metoxi - piridint kapunk. A kapott termék, metanol és nagy fölöslegben alkalmazott metil-jodid elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot éterrel cldörzsöljük. A kapott 4 - klór - 3 - metoxi - I - metil - piridinium - jodid NMR-spektrunia az F-oldószerben: 4,05 (s, 3H); 4,3 (s, 3H); 8,3 (d, IH); 8,6 (d, IH); 9,0 (s, IH).

34. NMR a B-oldószerben: 1,6 (s,6H); 3,5(m, 2H); 4,0 (s, 3H);4,5 (m, 2H); 5,2 (d, IH);5,9(d, IH); 7,1 (s, IH); 7,1 (m, 1H); 8,1 (ni, 2H).

35. Kiindulási anyagként 3 - fluor - 1 - metil piridiniuin - jodidot alkalmazunk cs a reakcióelegyet 7 órán ál 40 ’C-on melegítjük.

36. NMR a B-oklöszerben: 1,6 (s, 611); 3,5 3,7 (ni, 2H); 4,25 (s, 3H); 4,2 (m, 2H); 5,2 (d, IH); 5,9 (d, IH); 7,1 (s, IH); 7,6-7,8 (m, 2H); 8,1-8,3 (m, 2H).

37. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4 - klór - 2 - (klór - metil) - piridin és nátriumacetát dimetil-formamid cs víz elcgycvcl képezett elegyél 50 ’C-on 18 órán át melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etil-aeetáItal exlraháljuk. Az extraktumot szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk. A terméket metilén-kloridban 10 % fölöslegben vett dimetil-szulfáttal kezeljük. A kapott amidot éterrel mossuk. A kapott 2 - (acetoxi-mctil) 4 - klór - I - metil - piridiniuin - inetil - szulfát NMR-speklruma az A-oldószcrben: 2,13 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 4,28 (s, 3H); 5,5 (s, 2H); 8,3 (dd, IH); 9,1 (d, IH).

38. NMR az A-oldószerben: 1,47 (s, 6H); 2,17 (s, 3H); 3,2-3,6 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,2-4,7 (m, 2H);

5.1 (d, lH);5,78(d, IH);6,76(s, IH);6,9-7,1 7,2-7,5, 8,0 8,4 (m.m.m, 41-1.

39. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4 - (metil - lio) - piridin és bróm - acetamid metilén-kloriddal képezett elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot éterrel mossuk, szárítjuk cs szobahőmérsékleten, mctilén-klorid és trifluor-ccetsav elegyében m - klór pcrbcnzocsavval oxidáljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot éterrel mossuk. Ily módon 1 - (karbamoil - metil) - 4 - (metán - szulfinil) - piridinium bromid és 1 - (karbamoil - metil) - 4 - (metán - szuifonil) - piridinium - bromid keverékét kapjuk.

NMR a B-oldószerben: 3,56 (s, 3H); 5,58 (s, 2H);

8,74 (d, 2H); 9,38 (d, 2H).

40. A nagynyomású löiyadékkromatografálásnál eluálószerként 15 : 84 : I terfogatarányú metanol-vizecetsav elegyet alkalmazunk.

41. NMR az A-oldószerben: 1,47 (s, 6H); 3,32 (d, IH); 3,6 (d. IH); 4,2 (d. IH); 4,52 (d, IH); 4,86 (s, 211): 5,06 (d. lil); 5.76 (d, Ili); 6.75 (s, Ili): 6,8 7.1,

7.2 7,5, 7,9 8,3 (m.m.m, 411.

42. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 4 - klór - 3 - fluor - piridint 0 °C-on oldószer

-1428 nélkül fölős mennyiségű inetil-jodiddul 5 napon ál reagáltalunk. A kristályos terméket éterrel mossuk és szárítjuk. 4 - klór - 3 - fluor - 1 -metil - piridinium jodidot kapunk.

NMR az A-oldószcrben: 4,4 (s, 3H); 8,6 (d. IH); 9,0 (d, IH); 9,6 (d, IH).

43. NMR a B-oldószerbcn; 1,6 (s, 6H); 3,6 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,5 {m, 2H); 5,2 (d, IH); 5,9 (d, IH); 7,05 (s, IH); 7,2-7,4 (m, IH); 8,2-8,4 (m, IH); 8,6 -8,8 (m, IH).

44. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - amino - 4 - klór - piridin és fölös mennyiségű mclil-jodid elegyét oldószer nélkül szobahőmérsékleten 2 napon ál állni hagyjuk. Szilárd anyag alakjában

- amino - 4 - klór - 1 - metil - piridinium - jodidot kapunk.

NMR d₆DMSO-b;in: 3,6 (s, 3H); 6,6-6,7 (m, IH); 7,0 (d, IH); 7,9 (d, IH).

45. A reakcióelegyet 40 °C-on 20 órán ál melegítjük.

46. NMR a B-oldószerben: 1,6 (s, 6H); 3,6 (m, 2H); 4,2-4,3 (m, 2H); 5,2 (d, IH); 5,9 (d, IH); 5,9-6,0 (ni, IH); 6,3-7,5 (m, !H); 7,6-7,8 (m, IH).

47. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 3 - amino - 4 - klór - piridin és fölös mennyiségű metíl-jodid elegyét oldószer nélkül szobahőmérsékleten l órán át állni hagyjuk. Szilárd anyag alakjában

- amino - 4 - klór - I - metil - piiidtnium - jodidot kapunk.

NMR az F-oldószerben: 4,2 (s, 3H); 7,9-8,3 (m, 3H).

48. NMR a B-oklószcrbcn: l,6(s, 6H); 3,6 (ni, 2H);

4,4 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 5,2 (d, IH); 5,9 (d, IH);

6,8-7,0 (d, IH); 7,6 (s, IH); 7,8-8,0 (d, IH).

49. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4 - klór - 2 - (klór - metil) - piridin, 2 - (tercier butoxikarbonil - amino) - etán - tiol és nátrium-hidrogén-karbonát 1:1:1 térfogatarányú dimetilformamid(dioxán)víz eleggyel képezett elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. A terméket szilikagélen történő kromalografálással tisztítjuk, majd I ekvivalens dimetil-szulfáttal szobahőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk. A kapott 4 - klór - 1 - metil - 2 - [2 - (tercier butoxikarbonil - amino) - etil - tio metilj - piridinium - metil - szulfát NMR-spckíruma CDCl_rban: 1,48 (s, 9H); 2,72 (t, 2H); 3,3 (ni. 2H); 3,68 (s, 3H); 4,28 (s, 2H); 4,5 (s, 3H); 7,9 (dd, IH); 8,26 (d, IH); 9,14 (d, IH).

50. A reakció végén az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 30 percig trifluor-ecetsavval reagáltatjuk.

51. NMR a B-oldószerben: 1,48 (s, 6H); 2,72 (m, 2H); 3,04 (m, 2H); 3,52 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,0 (m, 2H); 4,3 (m, 2H); 5.14 (d, IH); 5,84 (d, IH); 6,94 (s. IH); 7,0 (m, 211); 8,0 (ni, 111).

52. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2 - (klór - metil) - 4 - klór - piridint fölös mennyiségű tetrametil - kinolin - aziddal metilénkloridban szobahőmérsékleten 24 órán át reagáltatunk. A kapott 2 - (azido - metil) - 4 - klór - piridin NMR-spektruma CDCl₃-ban: 4,5 (s, 2H); 7,3 (m, 2H); 8,5 (d, IH). A fenti vegyületet metanolban 2 ekvivalens ecetsavanhidrid jelenlétében szobahőmérsékleten 30 percen át Raney-nikkellcI redukáljuk. Szilikagélen történő kromatografálással végzett tisztítás után 2 - (acetil - aniino - metil) - 4 - klór - piridint kapunk. NMR CDCI₃-ban: 2,1 (s, 3H); 4,56 (d, 2H);

7,3 (m, 2H); 8,48 (d, 2H).

A kapott vegyületet fölös mennyiségű dimetil-szulfáltal 30 percen át 40 °C-on reagáltatjuk.

NMR az F-oldószerben: 2,0 (s, 3H); 3,44 (s, 3H);

4,3 (s, 3H); 4,7 (s, 2H); 8,2 (m, 2H); 9,04 (d, IH).

53. NMR a B-oldószerben: 1.56 (s, 6H); 1.98 (s. 311); 3,5 (m. 2H); 3,9 (s, 3H); 4,4 (ni, 411); 5,22 (d, IH); 5,9 (d, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,08 (s, IH); 8,2 (m, IH).

54. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2 - (azido - metil) - 4 - klór - piridint metanolban 2 ekvivalens hisz - (0 - tercier butil - szénsav) anhidrid jelenlétében szobahőmérsékleten Raneynikkcllel redukálunk. A terméket szilikagélen történő kioinatogral’álással tisztítjuk. A kapott 2 - (tercier butoxikarbonil - amino - metil) - 4 - klór - piridin NMR-spektruma CDCl₃-ban: 1,46 (s, 9H); 4,44 (d, 2H); 5,4 (m, IH); 7,3 (m, 2H); 8,46 (d, 2H). A kapott terméket 40 °C-on 1,5 órán át fölös mennyiségű dimetil-szulfáttal reagáltatjuk. Λ kapott 2 - (tercier butoxik irbonil - amino - metil) - 4 - klór - I - metil p ridinium - mctilszullat NMR-spektruma CDCI₃bm: 1,46 (s, 9H); 3,6 (s, 3H); 4,36 (s, 3H); 4,72 (d, 2H); 6,6 (m. IH); 7,9 (m, 2H); 9,02 (d, 1H).

55. A reakció végén a nyersterméket szobahőmérsékleten 30 percen át trifluor-ecetsavval kezeljük.

56. A nagynyomású folyadckkromatografálásnál eluálószerként 5 10 : 94 89 : I térfogatai ányú inelanol-víz-ecetsav elegyeket alkalmazunk.

57. NMR a B-oldószerben: 1,52 (s, 6H); 3,5 (ni, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,36 (s, 4H); 5,2 (d, IH); 5,9 (d, IH); 7,04 (m, 2H); 7,06 (s, 1H); 8,3 (m, IH).

58. Λ kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4 - (metil - tio) - piridint 5 ekvivalens 2 - bróm

- etanollal 18 órán át 40°C-on reagáltalunk, majd a képződő 1 - (2 - hidroxi - etil) - 4 - (metil - tio) piridinium - bromidot éterrel kicsapjuk.

NMR a B-oldószerbcn: 2,68 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4.5 (t, 2H); 7,9 (d, 2H); 8,68 (d, 2H).

A kapott terméket metiién - klorid/trifluor-ecetsav elegyben szobahőmérsékleten ni - klór - pcrbcnzocsavval 3 órán át oxidáljuk. Az I - (2 - hidroxi - etil)

- 4 - (metán - szulfinil) - piridinium - bromid és a megfelelő szulfon 1 : 1 arányú keverékét kapjuk.

NMR az F-oldószerben: 3,0 (s, 3H); 3,56 (s, 3H);

3,8-4,1 (m, 2H); 4,7-5,0 (m, 2H); 8,5 (d. 2H); 8,72 (d, 2H); 9,24 (d. 2H); 9,44 (d, 211).

59. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 15-20 :84-79 : 1 térfogatarányú me’anol-víz-ecetsav elegyeket alkalmazunk.

60. NMR a B-oldószerbén: 1,54 (s, 6H); 3,42 (d, IH); 3,68 (d, IH); 3,72 (t, 2H); 4,2 (t, 2H); 4,2 (d, IH); 4,48 (d, IH); 5,2 (d, IH); 5,76 (d, IH); 7,04 (s, IH); 6,9 7,2 (ni. 2H); 8,0 8,4 (m, 2H).

61. Λ kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4 - (metil - tio) - piridint 5 ekvivalens klóracetonnal 40-50 °C-on 18 órán át reagáltatunk. A kapott 1 - (acetil - metil) - 4 - (metil - tio) - piridinium

- klorid NMR spektruma a B-oldószcrben: 2,27 (s, 3H); 2,71 (s, 3H); 6,0 (s, 2H); 7,93 (d, 2H); 8,5 (d, 2H).

A fenti vegyületet metiién - klorid/trifluor - ecetsav elegyben 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon kis fölöslegben alkalmazott m - klór - pcrbcnzocsavval oxidáljuk. A kapott 1 - (acetil - metil) - 4 - (metán

- szulfinil) - piridinium - klorid NMR-spektruma a B-oldószerben: 2,32 (s, 3H); 3,01 (s, 3H); 5,84 (s, 8,5 (d, 2H); 9,0 (d, 2H);

-1529

196 811

62. NMR a B-oldószcrbcn: l,52 (s, 611); 2,22 (s, 3H); 3,46 (d, IH); 3,74 (d, IH); 4,4 (s, 2H); 5,25 (d, IH); 5,9 (d, IH); 5,23 (s, 2H); 6,97 (s, IH); 6,9-7,2 (m, 2H); 7,9-8,3 (m, 2H).

63. A termek a 49. példa szerinti vegyületnek megfelelő I - béta - oxid. Ezt a vegyületet a lenti prekurzorból m - klór - perbenzoesavval metilén - klorid/trifluor-ecetsav elegyben, 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőfokon 30 perces reakcióval állítjuk elő.

NMR a B-oldószerben: 1,6 (s, 6H); 2,22 (s, 3H); 3,64 (d, IH); 3,88 (d, lH);4,44(s, 2H);5,06(d, IH);

6,1 (d, IH); 5,23 (s, 2H); 7,16 (s, IH); 6,9-7,2 (m, IH); 7,9 8,3 (m, IH).

64. Λ kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4 - (metil - tio) - piridint etanolban 1 ekvivalens 2 - dimetil - amino - etil - klorid - hidrokloriddal 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A kapott 1 - (2 - dimetil - amino - etil) - 4

- (metil - tio) - piridinium - klorid NMR-spcktruma a B-oldószcrbcn: 2,7 (s, 3H); 2,87 (s, 6H); 3,75 (l, 2H); 4,92 (t, 2H); 7,98 (d, 2H); 8,84 (d, 2H).

A kapott vegyületet m - klór - perbenzoesavval 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőfokon 40 percig oxidáljuk. A kapott 1 - (2 - dimetil - amino - etil) - 4 (metán - szulljnil) - piridinium - klorid NMR-spektruma a B-oldószcrbcn: 3,0 (s, 6H); 3,34 (s, 3H); 3,87 (t, 2H); 5,16 (l, 2H); 8,52 (d, 2H); 9,36 (d, 2H).

65. NMR a B-oldószcrbcn: 1,54 (s, 6H); 2,86 (s, 6H); 3,4-3,8 (m, 4H); 4,3-4,7 (m, 4H); 5,22 (d, IH);

5,9 (d, 1H); 7,02 (s, IH); 6,9-7,2 (m, 2H); 8,1 -8,5 (m, 2H).

66. Λ kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4 - (inetil - tio) - piridint 4 ekvivalens N - acetil

- 2 - klór - etil - aminnal 80 ’C-on 4 órán át reagáltatunk. Az I - (2 - acetil - amino - etil) - 4 - (metil - tio)

- piridinium - kloridot metilén-kloridos oldatból etilacetáttal csapjuk ki.

NMR a B-oldószerben: 1,76 (s, 3H); 2,69 (s, 3H);

3,6 (t, 2H); 4,5 (t, 2H); 7,87 (d, 2H); 8,64 (d, 2H).

A kapott terméket 1 ekvivalens m - klór - perbenzoesavval oxidáljuk, metilén-klorid és trifluor-ecetsav elegyében, 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőfokon, 30 percen át. A terméket metilén-klorid és metanol elegyével képezett oldatból éterrel csapjuk ki. A kapott I - (2 - acetil - amino - etil) - 4 - (metán - szulfiníl)

- piridinium - klorid NMR-spcktrunia a B-oldószciben: 1,76 (s, 3H); 3,0 (s, 3H); 3,66 (t, 2H); 4,74 (t, 2H); 8,47 (d, 2H); 9,22 (d, 2H).

A cefalosporin kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

5,8 ml dimetil-formamid és 415 ml vízmentes metilén-klorid elegyéhez —10 ’C-on keverés közben 6,15 ml oxalil-kloridot csepegtetünk. A keverést

- 10 ’C-on 30 percen át folytatjuk; a (klór - metilcn)

- dimetil - ammónium - klorid fehér gélszerű csapadék alakjában válik ki. A szuszpenzióhoz keverés közben 40,0 g porított 2 - [(Z) - 1 - tercier butoxikarbonil - 1

- metil - etoxi - imino] -2-(2- tritil - amino - tiazol

- 4 - il) - ccctsaval, majd 8,80 ml N - metil - morfolint adunk. A keverést 30 percen át, -5°C és -15’C közötti hőmérsékleten folytatjuk.

Másik lombikban 17,85 g 7 - amino - 3 - (azido metil) - cef - 3 - cm - 4 - karbonsav és 150 ml vízmentes metilén-klorid 34,5 ml Ν,Ο-bisz - (trimetil - szilil) acetamiddal képezett elegyét 1 órán át keverjük.

Λ kapott átlátszó narancssárga oldatot fecskendővel az előző bekezdés szerint előállított savklorid-oldathoz adjuk, - 10 ’C-on, keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd további 90 percen át keverjük. A reakcióelegyet 500 ml vízbe önt jük és háromszor 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A habszerű nyersterméket metilén-klorídban oldjuk, majd 126 g kovasavgél 60-t tartalmazó oszlopra visszük fel. 96 : 2 : 2 térfogatarányú mctilén-klorid(metanol)ecetsav elcgygycl 4,64 g 3 - (azido - metil) -7-(2-(2- tritil - amino

- tiazol - 4 - il) - 2 - j(Z) - 1 - tercier butoxikarbonil

- 1 - metil - etoxi - imino] - acclamido] - ccf - 3 - em

- 4 - karbonsavat eluálunk. Fehér hab.

NMR az A-oldószerben: 1,30 (s, 9H); 1,35 (s, 6H); 3,37 (d, lH);3,65(d, 1H);3,9 (d, 1H); 4,35 (d, IH);

5,10 (d, III); 5,7 (d, III); 6,66 (s, IH); 7,25 (s, 151!).

10,2 g Raney-nikkel vizes szuszpenzióját egy részletben keverés közben 20,0 g fenti azid, 60 ml metanol és 60 ml trifluor-ecetsav elegyéhez adjuk szobahőmérsékleten. Erőteljes habzás lép fel. A keverést 1 órán át folytatjuk, majd a Rancy-nikkelt diatomaföldön történő szűréssel eltávolítjuk. A szűrőn levő anyagot metanollal alaposan kimossuk csa mosófolyadékokat a szűrlettel egyesítjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A halványzöld szilárd maradékot 2 órán át 60 ml trifluor-ecetsav és 1,5 ml víz elegyéve! keverjük. Az elegyet szárazrapároljuk, a maradékot 400 ml vízzel 30 percig erőteljesen keverjük. A képződő oldatból az oldhatatlan Irifcnil-mctunnll riialomaföldön történő átszürcsscl eltávolítjuk, majd a szürletet 1 liter Diaion HP20 gyanta-oszlopra (1 liter) visszük fel. Az oszlopról a szervetlen anyagot 500 ml vízzel történő eluálással eltávolítjuk, majd 1 : 1 térfogatarányú vizes metanollal eluáijuk. A nagynyomású folyadékkromatográfiás meghatározás szerint a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk. Halványsárga hab alakjában 4,20 g 3 - (amino metil) - 7 - {2 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il] - 2 - [(Z)

- 1 - karboxi - 1 - metil - etoxi - imino] - acet - amido}

- cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kapunk.

NMR az A-oldöszerben: 1,4 (s, 6H); 3,1-3,8 (komplex 4H); 4,95 (d, IH); 5,7 (d, IH);6,72(s, IH).

53-55. példa

Az 1., 5. és 6. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük cl, hogy kiindulási anyagként a 36. példa szerint előállított vegyületet alkalmazzuk. Az alábbi (XC) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

Pckln száma	- R50	Kitérnie-, ... , . lés, % Lábjegyzetek
53.	(XCI)	37 1, 2
54.	(XCII)	50 3, 4
55.	(XLV1)	42 5,6

-1631

196 811

Lábjegyzetek

1. A reakciót dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 6 órán át 4 ekvivalens (ctoxí - metilén) ammónium - klorid és 8 ekvivalens trietil-amin felhasználásával végezzük el. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot HP20 gyantán történő kromatografálással és 5-15:95-85 térfogalarányú acetonitril-víz eleggyel végzett eluálással tisztítjuk.

2. NMR a B-oldószerhen: 1,55 (s, 6H); 2,29 (s, 3H); 3,2-4,0 (m, 4H); 4,1-4,5 (m, 4H); 5,2 (d, 1H); 5,84 (d, 1H); 7,02 (s, lH);7,16(m, 2H);7,54(m, 2H);

6,9-7,2 (m, 2H); 7,8-8,4 (m, 2H).

3. A reakciót 1: 1 térfogatarányú dimetil-formamid/ víz elegyben, 15 ekvivalens 1 - (etoxi - ctilidén) ammónium - klorid és 15 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonát felhasználásával 0 ’C-on szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton oktadecil-szilán oszlopon 15-20 : 84-79 : 1 térfogatarányú metanol-víz-ecetsav eleggyel végzett eluálással tisztítjuk.

4. NMR a B-oklószerben: 1,54 (s, 611); 2,13 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 3,4 3,8 (ni, 4H); 4,1-4,5 (ni, 4H); 5,18 (d, IH); 5,86 (d, 1H); 7,02 (s, IH); 7,l4(m, 2H); 7,54 (m, 2H); 6,9-7,2 (m, 2H); 8,0-8,4 (m, 2H).

5. A reakciót dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 2 órán át 2 ekvivalens N,N - dimetil - N (dimetoxi - metil) - amin felhasználásával végezzük cl. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot HP20 gyantán végzett kromatografálással és 20 : 80 térfogatarányú metanol-víz eleggyel történő eluálással tisztítjuk.

6. NMR a B-oldószerben: 1,52 (s, 6H); 2,3 (s, 3H); 2,99 (s, 3H); 3,16 (s, 3H); 3,4-4,0 (m, 4H); 4,2-4,4 (m, 4H); 5,14 (d, IH); 5,82 (d, IH); 6,96 (s, IH); 7,14, 7,53 (d,d, 4H); 6,8 7,2 (ni. 2H); 8,0 8,4 (m, 2H).

56. példa

410 mg 7-(2-(2- tritil - amino - tiazol - 4 - il) 2 -[(Z) - 1 - tercier butoxikarbonil - I - metil - etoxi

- imino] - acetamido] -3-((1 - etil - 4 - piridinio) amino - metilj - cef - 3 -ein - 4 - karboxilát és 5 ml trifluor-ecetsav oldatát 30 percen át állni hagyjuk. Ezután 0,5 ml vizet adunk hozzá és 30 perc múlva az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 25 ml vízzel kezeljük, majd a képződő oldatot diatoniaföldön átszűrve az oldhatatlan trifcnil-mctaiiolt eltávolítjuk. A szűrlelet vákuumban szárazrapároljuk. Az üvegszerü narancssárga maradékot (310 mg) nagynyomású folyadékkromatográfiás úton oktadecil-szilán oszlopon 30 : 70 : 1 térfogatarányú metanol-víz-ccctsav eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 28 mg 7 - (2 - (2 - amino

- tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - I - karboxi - I - metil - etoxi

- imino] - acetamido] -3-((1 - etil - 4 - piridinio) amino - metil] - cef - 3 - em - 4 - karboxilátot kapunk.

NMR az A-oldöszerben: 1,43 (t, 3H); 1,5 (s, 6H); 3,43 (d, IH); 3,7 (d, IH); 4,22 (q, 2H);4,35(br, 2H);

5,2 (d, IH); 5,85 (d, IH); 6,77 (d, IH); 7,9 (d, 2H); 8,25 (br, 2H).

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,98 g 1 - etil - 4 - piridon és 60 ml vízmentes toluol oldatához keverés és visszafolyató hütő alkalmazása mellett történő forralás közben 6,18 g átkristályosiloll p - toluol - szullönil - kloridot adunk. Λ reakcióelegyet 5 perc múlva szobahőmérsékletre hüljük és a toluolt a gumiszerű csapadéktól dekantálással elválasztjuk. A csapadékot éterrel cldörzsölve csaknem fehér szilárd anyag alakjában 9,98 g 4 - klór

- 1 - etil - piridinium - p - toluol - szulfonátot kapunk.

NMR D₂O-ban: 1.6 (t, 3H); 2.36 (s, 3H); 4,58 (q,

2H); 7,32 (d, 2H); 7,66 (d, 2H); 8,06 (d, 2H); 8,74 (d. 211).

3,28 g 3 - (amino - metil).- 7 - (tercier butoxikarbonil - amino) - cef - 3 - em - 4 - karbonsav, 170 ml metanol és 4,17 ml trietil-amin szuszpenziójához keverés közben 4 - klór - 1 - etil - piridinium - p - toluol

- szulfonátot adunk. A szilárd anyag gyorsan feloldódik és narancssárga oldat képződik. Az oldószert 2,5 óra múlva vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 400 ml vízben oldjuk és az oldat pH-ját nátrium hidrogén - karbonáttal 6-ra állítjuk be. Az oldatot Diaion HP20 gyanta-oszlopra (200 ml) visszük fel, a visszamaradt 3 - (amino - metil) - kiindulási anyagot vizes eluálással eltávolítjuk, majd az oszlopot 4 : I térfogatai ányú vizes acetonnal eluáljuk. A 7 - (tereier butoxikarbonil - amino( -3-((1 - etil - 4 - piridinio)

- amino - metil] - cef - 3 - em - 4 - karboxilátot tartalmazó frakciókat egyesítjük, az acetont ledesztilláljuk és a maradékot fagyasztvaszárítjuk. 2,0 g csaknem fehér pelyhes szilárd anyagot kapunk.

250 mg fenti aniino-piridiniuni-vcgyületct 0,66 ml triíluor-ecelsavban okiunk. Az oldószert 30 perc múlva vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk, majd az oldathoz keverés közben előbb 718 mg porított nátrium-liidrogén-karbonátot és utána 280 mg 2 - ((Z) - 1 - tercier butoxikarbonil - 1 metil - etoxi - imino] -2-(2- tritil - amino - tiazol 4 - il) - acetil - klorid 5 ml acclonnal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd etil-acetát és víz között megosztjuk. A vizes fázist n vizes sósavval pH 3 értékre savanyítjuk, és etil-acetáttal újraextraháljuk. Az. egyesített ctil-acctátos extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk cs vákuumban bepároljuk. Sárga hab alakjában 410 mg nyers 7-(2-(2- tritil - amino

- tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 1 - tercier butoxikarbonil

- I - metil - etoxi - imino] - acetamido] -3-((1 - etil

- 4 - piridinio) - amino - metil] - cef - 3 - em - 4 karboxilátot kapunk.

65. példa

194 mg (0,4 millimói) 3 - (amino - metil) -7-(2(2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - ((Z) - 1 - karboxi - 1

- metil - etoxi - imino] - acetamido) - cef - 3 - cm - 4

- karbonsav, 11 ml dimetil-formamid és 3 ml víz oldatához 0 ’C-on 403 mg (4,8 millimói) nátrium-hidrogén-karbonát minimális mennyiségű vízzel képezett oldatát, majd 122 mg (0,4 millimói) 1 - metil - 4 - klór

- kinolinium - jodidot adunk. A reakcióelegyhez 1 óra múlva 288 μΐ (4,8 millimói) ecetsavat adunk és vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot 6 ml vízben oldjuk és nagynyomású folyadékkromatográfiás úton oktadecil-szilán oszlopon 40 :60 : 1 térlögatarányú metanol-víz-ecetsav eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egysít17

-1734 jiik, a metanolt eltávolítjuk cs a vizes maradékot (agyaszlvaszáríljuk. A kívánt vegyületet 50 %-os kitermeléssel kapjuk.

A fenti általános eljárás szerint a megfelelő kvaterncr heterociklikus vegyületek felhasználásával az alábbi (XClll) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

Példa száma	_R57	Kitermelés, %	Lábjegyzetek
57.	(XCIV)	50	I
58.	(XCV)	25	2, 3
59.	(XCVI)	58	4, 5
60.	(XCVH)	34	6,7
61.	(XCVIII)	48,7	8,9
62.	(XCIX)	35	10, 11
63.	(C)	12	12, 13
64.	(Cl)	23	14, 15
65.	(CH)	28	16, 17

Lábjegyzetek

1. NMR az A-oldószcrbcn: 1,4 (s, 6H); 3,52 (br, 2H); 4,6 (br, 211); 4,07 (s, 3H): 5,1 (d. IH); 5,8 (d, IH); 6,7 (s, IH); 7,2-8,7 (komplex, 6H).

2. NMR az A-oldószerben; 0,72 (t, 3H); 1,35 (s, 6H); 1,65 (m, 2H); 3,4 (br, 2H); 3,96 (t, 2H); 4,2 (br, 2H); 5,03 (d, IH); 5,71 (d, IH); 6,65 (s, IH); 6,92 (q, 2H); 8,08 (q, 2H).

3. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 950 mg4-hidroxi-piridin és 2,34 ml 1-jód-propán 30 tnl acetonnal képezett oldatát 2 órán át vísszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk 2,76 g porított kálium-karbonát jelenlétében. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot 100 g kovasavgél 60-on történő kromatografálással és 100 : 0 és 80 : 20 térfogatarány közötti összetételű metitcn-klorid/metanol elegyekkel végzett eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 1,05 g l-n-propil-4-piridont kapunk.

NMR CDCl,-bán: 0.9 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 3,7 (t, 2H); 6,23 (d, 2H); 7,28 (d, 2H).

A kapott terméket az 56. példa 2. részében ismertetett eljárás szerint klórozzuk, 4 - klór - 1 - n - propil - piridinium - p - toluol - szulfonátot kapunk.

4. NMR az A-oldószcrbep: 1,4 (br, 12H); 3,32 (d, IH); 3,56 (d, IH); 4,15 (d, IH); 4,36 (d, IH); 4,4 (m, IH); 5,05 (d, IH); 5,75 (d, IH); 6,68 (s, lH);6,95(m, 2H); 8,1 (d, IH); 8,27 (d, IH).

5. A kiindulási anyagot a 3. lábjegyzetben leírt módon, izo-propil-bromid felhasználásával állítjuk elő.

6. NMR az A-oldószerben: 1,4 (s, 6H); 1,5 (s, 9H);

3.3 (d, IH); 3,55 (d, IH); 4,15 (d, lH);4,36(d, IH); 5,05 (d, 1H); 5,75 (d, IH); 6,67 (s, IH); 6,9 (in, 2H);

8.3 (m, 2H).

7. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 730 mg 4-piridon és 3,0 ml tercier butil-amin oldatát 3 napon át állni hagyjuk. A tercier butil-amin fölöslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 20 g kovasavgél 60-on történő kromatografálással és

100:0 és 90: 10 térlbgalarány közi-'li összetételű metilén-klorid/mctanol elegyckkel végzett eluálással tisztítjuk. 530 mg 1 - (tercier butil) - 4 - piridont kapunk.

NMR az A-oldószerbcn: 1,55 (s, 9H); 6,4 (d, 2H);

7,6 (d. 211). Λ kapott termeket az 56. példa 2. részében megadott módon klórozzuk. Ily módon 4 - klór - I (tercier butil) - piridinium - p - toluol - szulfonátot kapunk.

8. NMR az A-oldószcrben: 1,05 (br, 4H); 1,4 (s, 6H); 3,3 (d, 1H); 3,6 (d, IH); 3,75 (m, IH); 4,18 (d, IH); 4,4 (d. IH); 5,1 (d, IH); 5,77 (d, IH); 6,69 (s, IH); 6,9 (m, 2H); 8,06 (d, IH); 8,24 (d, IH).

9. Λ kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 10,0 g 2,6 - dikarboxi - 4 - píridon, 3,8 tnl cíklopropil-amin és 300 ml metanol oldatát egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló sót leszűrjük, vákuumban szárítjuk és 30 percen át 200 ’C-on melegítjük. A kapott fekete gumiszerű anyagot háromszor 150 ml metilén-kloriddal cxtraháljuk. az extraktumokat bepároljuk és l()0g kovasavgél 60-on történő kromatografálással és 100 : 0 és 80 : 20 téiTogatarány közötti összetételű metilén-klorid/mctanol clegyckkcl végzett eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 1,26 g Iciklopropil-4-piridont kapunk.

NMR CDCl,-bán: 1,03 (m, 4H); 3,38 (m, IH); 6,3 (d, 2H); 7,4 (d, 211).

A kapott terméket az 56. példa 2. részében ismerteteti eljárással klórozzuk. Ily módon 4 - klór - I ciklopropil - piridinium - p - toluol - szulfonátot kapunk.

10. NMR az A-oldószcrbcn: 1,4 (s, 6H); 3,32 (d, IH); 3,57 (d, IH); 4,15 (d, IH); 4,36 (d, IH), 4,7 (d, 2H); 5,05 (d, IH); 5,25 (m, 2H); 5,75 (d, IH); 5,95 (m, IH); 6,68 (s, 1H); 6,95 (m, 2H); 7,95 (d, IH); 8,13 (d, IH).

11. A kiindulási anyagot a 3. lábjegyzet szerint, allil-bromid felhasználásával állítjuk elő.

12. NMR az A -oldószerben: 1,4 (s, 6H); 3,28 (d, IH); 3,55 (d, IH); 4,3 (br, 2H); 5,05 (d, IH); 5,69 (d, 1H); 6,7 (s, III); 7,1 7,9 (m, 511); 8,4 8,8 (in. 211).

13. A reakciót 70°C-on 2 - bróm - kinolizinium bromid felhasználásával végezzük el.

14. NMR az A-oldószerben: 1,4 (s, 6H); 2,7 (s, 3H); 3,53 (br, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,55 (br, 2H); 5,1 (d, IH); 5,8 (d, IH); 6,7 (s, IH); 7,4-8,6 (komplex, 5H).

15. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,0 g 4-kIór-kinaldin, 1,12 ml mclil-jodid és 3 ml acetonitril oldatát egy éjjelen át sötétben állni hagyjuk. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, a képződő ibolyaszínű kristályokat szűrjük és vákuumban szárítjuk. 181 mg 1,2 - dimetil - 4 -klór - kinolinium jodidot kapunk.

NMR D₂O-ban: 3,0 (s, 3H); 4,38 (s, 3H); 7,7 8,75 (komplex, 5H).

16. NMR az A-oldószerben: 1,4 (s, 6H); 2,7 (s, 3H); 3,27 (d, IH); 3,53 (d, IH); 3,9 (s, 3H); 4,4 (d, lH);4,6(d, IH);5,0(d, IH);5,65(d, IH);6,7(s, IH);

7,4 8,6 (komplex, 4H).

17. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 254 mg porított 4,6 - diklór - 2 - metil kinolint keverés közben 177 mg trimelil-oxoniumtetrafluor-borátés 1 ml acetonitril oldatához adunk és a keverést egy éjjelen át folytatjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 296 mg

-1835

196 811

4,6 - diklór - 1,2 - dimetil - kinolinium - tctrafluor borátot kapunk.

NMR az A-oldószerben: 3,07 (s, 3H); 4,44 (s, 3H);

7,9-8,8 (komplex, 4H).

66-67a. példa

Az 57 65. példában ismertetett általános eljárással analóg módon az alábbi (Cili) általános képletű vcgyiiletekel állítjuk elő:

66. -CH2CO2H	(Cl)	25	1,	2, 3
67. -C2H5	(LX1I)	60	4,	5, 6
67a. (XXXIX)	(XCIX)	43	7,	8,9

Lábjegyzetek

1. Az 54-62. példában ismertetett standard eljárással állítjuk elő (azzal a változtatással, hogy dimetilformamid helyett acetonitrilt alkalmazunk). Kiindulási anyagként a megfelelő 3 - (amino - metil) - ccfalosporin - származékot és 4 - klór -1,2 - dimetil - kinolinium - tclrafluoroborátot alkalmazunk és a terméket Diaion 11P20 SS gyantán történő krornatografálással dolgozzuk fel.

2. NMR az A-oldószerben: 2,73 (s, 3H); 3,44 (q, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,53 (m, 4H); 5,02 (d, 1H); 5,68 (d, lH);6,8(s, IH); 7,3 (s, IH); 7,6-8,2 (m, 3H); 8,48 (d, IH).

3. A 3 - (amino - metil) - cefalosporint a következőképpen állítjuk elő: 337 pl oxalil-kloridot és 330 pl dimetil-formamidot 20 ml metilén-kloridhoz adunk

- 10 ’C-on és 20 percen áf keverjük. Ezután 2 - I(Z)

- tercier butoxikarbonil - metoxi - imino] -2-(2- tritil

- amino - tiazol - 4 - il) - ecetsavat és 510 pl N-metilmorfolint adunk hozzá és további 30 percen át keverjük. Eközben másik lombikban 987 mg 7 - amino - 3

- (azido - metil) - cef - 3 - em - 4 - karbonsav 8 ml diklór-metánnal képezett oldatához 1,91 ml N,Obisz-(trimetil-szilil) - acetamidot adunk és 1 órán át keverjük. Az átlátszó oldatot fecskendő segítségével a savklorid-oldathoz adjuk. A reakcióelegyet

- 10’C-on egy órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet 25 ml vízbe öntjük és háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A nyersterméket 99 : 1 térfogatarányú etil - acetát/ ecetsav elegyben rövid szilícium-dioxid-osziopon átszűrjük, majd bepároljuk. A kapott 3 - (azido - metil)

- 7 - [2 - [(Z) - tercier butoxi - karbonil - metoxi imino] -2-(2- tritil - amino - tiazol - 4 - il) acetamido] - cef - 3 - em - 4 - karbonsav NMR-spektruma az A-oldószerben: 1,4 (s, 9H);3,35(d, 1H);3,63 (d, 1H); 3,86 (d, 1H); 4,38 (d, IH); 4,49 (s, 2H); 5,09 (d, IH); 5,7 (d, IH); 6,73 (s, IH); 7,29 (m, 15H).

0,5 g fenti 3 - (azido - metil) - vegyületet 10 ml 0 °C-ra előhűtött 90 térfogat %-os vizes triíluor-ecetsavhoz adunk és 30 percen át keverjük. Ezután 0,3 g Raney-nikkelt (nedves) adunk hozzá és az elegyet 20 percen át keverjük, miközben az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot kevés vízben oldjuk, a pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 2,5-re állítjuk be. A terméket Diaion CIIP20P oszlopon történő krornatografálással cs 95 : 5 térfogatarányú vízacelonitril eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Ikerion alakjában 3 - (amino - metil) -7-(2-(2- amino

- tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - karboxi - metoxi - imino]

- ncelamido) - cef - 3 - cm - 4 - karbonsavat kapunk.

NMR az A-oldószerben: 3,3 (d, 111); 3,44(d, 111); 3,56 (d, IH); 3,69 (d, IH);4,55 (s, 2H); 5,01 (d, IH);

5.72 (d, IH); 6,82 (s, IH).

4. Az 54-62. példa szerinti standard eljárással a megfelelő 3 - (amino - metil) - ccfalosporin - származékból és 4 - klór - 1 - metil - piridinium - jodidból állítjuk elő.

5. NMR az A-oldószcrben: 1,16 (t, 3H); 3,18 (d, ÍH); 3,47 (d, IH); 3,8 (s, 3H); 4,04 (q, 2H); 4,12 (d, IH); 4,4 (d, IH); 4,95 (d, IH); 5,58 (d, IH); 6,66 (s, IH); 6,9 (m, 1H); 7,2 (m, IH); 8,0 (m, 2H).

6. A kiindulási anyagot 2 - (Z) - etoxi - imino - 2

- (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - ccctsavból a 23 52. példa 2. részében leírt eljárás szerint állítjuk elő. Λ kapott 3 - (azido - metil) - 7 - ((Z) - 2 - etoxi - imino 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - acetamido] - cef

- 3 - em - 4 - karbonsav NMR-spektruma CDCl₃-ban:

1,29 (t, 3H); 3,3 (d, IH); 3,54 (d, IH); 3,87 (d, 1H);

4,3 (q, 2H); 4,38 (d, IH); 4,97 (d, IH); 5,73 (q. IH);

6.72 (s. IH); 7,26 (m, 15H).

A .3 - (azido - metil) - vegyületet a 3. lábjegyzetben foglallak szerint redukáljuk, azzal a változtatással, hogy oldószerként trifluor-ecctsav helyett hangyasavat alkalmazunk. Iker-ion alakjában 3 - (amino metil) -7-(2-(2- amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) (etoxi - imino) - acetamido] - cef - 3 - cm - 4 - karbonsavat kapunk.

NMR az A-oldószerben: 1,2 (t, 3H); 3,26 (d, IH); 3,48 (br s, 2H); 3,68 (d, IH); 4,08 (q, 2H); 4,97 (d, IH); 5,66 (d, IH); 6,69 (s, IH).

7. A kiindulási anyagot 2 - [(Z) - 1 - tercier butoxikarbonil) -ciklobut - 1 - il - oxi - imino] -2-(2- tritil

- amino - tiazol - 4 - il) - ecetsavból, a 23-52. példa

2. része szerinti általános eljárással állítjuk elő. A kapott 3 - (azido - metil) - 7 - [2 - [(Z) - I - (tercier butoxikarbonil) - ciklobut - I - il - oxi - imino] - 2 (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - acetamido] - cef 3 - em - 4 - karbonsav NMR-spektruma az A-oIdószerben: 1.38(s,9H); 1,78(m, IH); l,R9(m, 1H);2.35 (m. 411); 3.45 (d. IH); 3,63 (d, III); 3,9 (d, 111); 4,38 (d, IH); 5,13 (d, IH); 5,76 (d, IH); 6,68 (s, 111); 7,18-7,37 (m, 15H).

A fenti 3 - (azido - metil) - cefalosporin - származékot a 23-52. példa 2. részében ismertetett általános eljárás szerint redukáljuk. A kapott 3 - (amino - metil) -7-(2-(2- amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [2 - [(Z) - (1

- karboxi) - ciklobut -1 - il - oxi - imono] - acetamido]

- cef- 3 - em - 4 - karbonsavat Diaion CHP20 gyantán történő krornatografálással részlegesen tisztítjuk és így használjuk fel.

8. NMR az A-oldószerben: 1,8 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 3,29 (d, IH); 3.51 (d, IH); 4.22 (d, IH); 4.4 (d, lH);4,74(d, 211); 5,06 (d. Ili); 5.21 (d, 111); 5.31 (d, IH); 5,71 (d, 111); 6,03 (in, lH);6,75(s, 1H);6,93 (d, IH); 7,32 (d, IH); 8,03 (d, IH); 8,21 (d, IH).

-1937

196 811

9. Az 54-62. pclda szerinti standard eljárással állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy dimetil-formamid helyett acetonitrilt alkalmazunk. Kiindulási anyagként a megfelelő 3 - (amino - metil) - cefalosporin származékot és I - allil - 4 - klór - piridinium - p toluoi - szullónálot alkalmazunk. A terméket Diaion HP20SS gyantán történő kromatografálással tisztítjuk.

68-80. példa ml vízmentes diklór-metánt - 10 °C-ra hütünk és előbb 1,15 millimól oxalil-kloridot és utána 1,15 millimól dimetil-formamidot adunk hozzá és az elegyet -15°C és -10’C közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyhez I millimól 2 - ](Z) - 2 - azido

- etoxi - imino] - 2 - (t - tritil - amino - tiazol - 4 - il) -ecetsavat, majd 1,15 millimól trietil-amint adunk és az elegyet I órán át — 15 °Cés — 10 °C közötti hőmérsékleten keverjük.

Másik lombikban 1,15 millimól 7 - amino - 3 - (1

- metil - 4 - piridinio) - amino - metil) - cef - 3 - em

- 4 - karbonsav (1,76 millimól trifluor - ccetsavval képezett részleges sója) és 6 ml dimctil-aeetamid oldatához 2,08 millimól trietil-amint adunk és a rózsaszí-, nü szuszpenziót fecskendővel az aktivált savat tartalmazó lombikba visszük át. Ezután 1,15 millimól trietil-amint adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 1 órán át - 10 °C-on és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük és szűrjük. Az oldatot szárazrapároljuk, a maradékot 50 ml etil-acetáttal kezeljük és szűrjük. A szilárd terméket 15 ml, 0 °C-ra előhűtött trifluorecetsavhoz adjuk és ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 150 ml vizet adunk hozzá és szűrjük. A szűrletet kis térfogatra bepároljuk és a pH-t nátrium-hídrogén-karbonáttal 3-4 értékre állítjuk be. A terméket Diaion CHP20P gyantán (részecskenagyság 75-150 mikron) történő kromatografálással és növekvő acetonítril-tartalmú acetonitril-víz elegyekkel végzett eluálással tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, kis térfogatra bepároljuk és fagyasztvaszárítjuk. A cél-vegyületet iker-ion alakjában kapjuk.

Az általános eljárás szerint a megfelelő védett tiazol-sav-származékok felhasználásával az alábbi (Cl V) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

Példa száma	-R’3	Kiterme- Lábjegyze-
lés, %	tek
68.	—CH2CH2N3	49	1
69.	—H	20	2
70.	—CH2CH=CH2	20	3, 4
71.	ciklopentil	22	5, 6
72.	—CH(CH3)2	34	3, 7
73.	—CH2COOH	6	8, 9
74.	(XXXIX)	42	10. II
75.	—CH2CO2CH3	16	12, 13
76.	—CH2CH2OC2H5	7	12, 14, 15
77.	—CH2C=CH	40	16
78.	—ch2ch2nh2 /'CH,	29	17, 18, 19
79.	- CU, CH I \CH,	40	20
80	—CH,CONH,	8	21, 22

Lábjegyzetek

1. NMR az A-oldószerben: 3,24 <é, IH); 3,48 (d, IH); 3.56 (t. 2H); 3.86 (s, 311); 4,18 ón. 3H); 4,43 (d, IH); 5,0 (d, 111); 5,61 (d. Hl); 6,79 (s, IH); 6,89 (d, IH); 7,41 (d, III); 8,03 (d, 111); 8,2 (d, IH).

2. 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (Z) tritiloxi - imino - ecetsavból indulunk ki. NMR az A-oldószerben: 3,34 (d, IH); 3,61 (d, IH); 3,87 (s, IH); 4,31 (s. 2H);5,12(d, lH);5,77(d, IH); 6,85 (s, IH); 6,97 (d, 211): 8,11 (m, 211).

3. A standard eljárást alkalmazzuk, azzal a változtatással, hogy a tiazol-savat foszfor-pentakloriddal aktiváljuk, a védőcsoportot hangyasavval 2,5 órán át. történő keveréssel hasítjuk le és a végterméket Diaion HP20 gyantán történő kromatografálással és 80 : 20 térfogatarányú víz-acetonitril eleggyel történő eluálássa! izoláljuk.

4. NMR az A-oldószerben: 3,38 (q, 2H); 3,84 (s, 3H); 4,31 (q, 2H); 4,56 (d, 2H); 5,01 (d, IH); 5,2 (m, 2H); 5,62 (d, IH); 5,9 (m, IH); 6,72 (s, IH); 6,9 (d, IH); 7,31 (d, IH); 8,05 (m, 2H).

5. A 3. lábjegyzet szerint módosított eljárást alkalmazzuk, azonban a végső nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztítást elhagyjuk.

6. NMR az A-oldószerben: 1,72 (m, 8H); 3,38 (q, 2H); 3,84 (s, 3H); 4,23 (d, 2H); 4,64 (m, 1H); 5,02 (d, IH); 5,63 (d, IH); 6,69 (s, IH); 6,9 (d, IH); 7,35 (d, IH); 8,1 (m, 2H).

7. NMR az A-oldószerben: 1,2 (d, 6H); 3,4(q, 2H); 3,8 (s, 3H);4,2(m, 311); 5,0(d, lH);5,7(d, 1H);6,7 (s, 111); 7.0 (m, 211); 8,1 (m, 211).

8. A standard eljárás szerint járunk cl, azonban kiindulási anyagként foszfor-pentakloriddal aktivált 2 - [(Z) - tercier butoxikarbonil - metoxi - imino] - 2

- (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - ecetsavat alkalmazunk.

9. NMR az A-oldószerben: 3,38 (q, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 4,48 (s, 2H); 5,0 (d, IH); 5,65 (d, IH); 6,81 (s, IH); 6,9-7,3 (m, 2H); 8,05 (m, 2H).

10. A standard eljárás szerint járunk el és foszforpentakloriddal aktivált 2 - f(Z) -1 - (tercier butoxikarbonil) - ciklobut - 1 - il - oxi - imino] -2-(2- tritil

- amino - tiazol - 4 - il) - ecetsavat alkalmazunk.

11. NMR az. A-oldószerben: 2,35 (m, 4H); 3,35 (q, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,2 (m, 2H); 4,98 (d, 1 Hj) 5,66 (d, IH); 6,72 (s, 1H); 6,83 (m, 1H); 7,2 (m, 1H); 8,0 (m, 2H).

12. A standard eljárás szerint járunk cl, azonban bázisként trietil-amin helyett N - metil - moríolint alkalmazunk.

13. NMR az A-oldószerben: 3,38 (q, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,32 (q, 2H); 4,67 (s, 2H); 5,02 (d, IH); 5,64 (d, IH); 6,79 (s, 1H); 6,9 (m, IH); 7,3 (m, IH); 8,1 (m, 2H).

14. NMR az A-oldószerben: 1,06 (t, 3H); 3,1-3,9 (m, 6H); 3,85 (s, 3H); 4,16 (t, 2H); 4,34 (q, 2H); 5,02 (d, IH); 5,64 (d. IH); 6,73 (s, IH); 6,9 (m, IH); 7,3 (m, IH); 8,1 (m, IH).

15. A tiazol-sav kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 9,87 g (Z) - 2 - hidroxi - imino - 2 (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - ecetsav - etilészter

- hidrokloridot 50 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd 5,52 g kálium-karbonátot és 2,25 ml (2

- bróm - etil) - etil - étert adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd

-2039

196 811 vízzel hígítjuk és a szokásos módon ctil-acctálos extrakcióval, szilikagélen történő kromatografálással és 98 :2 térfogatarányú metilén - klorid/etil - acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Az etil-észtert 12 inl 1,2 - dimetoxi - ciánban oldjuk, 8,9 ml 2 n vizes nálriuin-hidroxid-oldatot adunk hozzá és 2 órán ál visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük, kétszer 10 ml 1:1 térfogatarányú dimetoxi-etán-víz eleggyel, majd 10 ml 1:1 arányú dimetoxietán-éter eleggyel mossuk. A csapadékot 50 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk, 10 ml 2 π sósavval megsavanyítjuk és 500 ml vízzel hígítjuk. A kiváló csapadekot szűrjük, vízzel alaposan mossuk és szárítjuk. A kapott 2 - [(Z) - 2 - etoxi - etoxi - imino] -2-(2- tritil - amino

- tiazol - 4 - il) - ecetsav NMR-spektruma CDCl₃-ban: 1,07 (t, 3H); 3,43 (q, 2H); 3,62 (t, 2H); 4,23 (t, 2H);

6,5 (s, IH); 7,27 (s, 15H).

16. NMR az A-oklószcrben: 3,29 (d, IH); 3.32 (t, IH); 3,58 (d, IH); 3,9 (s, 3H); 4,23 (d, IH); 4,5 (d, IH); 4,72 (d, 2H); 5,07 (d, IH); 5,68 (d, IH); 6,82 (s, IH); 7,0 (m, IH); 7,3 (m, IH); 8,1 (m, 2H).

17. A standard eljárás szerint járunk el, kiindulási anyagként 2 - [(Z) - 2 - tercier butoxikarbonil - amino

- etoxi - imino] -2-(2- tritil - amino - tiazol - 4 - il)

- ecetsavat alkalmazunk. A terméket monotrifluorecetsavas sója alakjában izoláljuk.

18. NMR az A-oldószerben: 3,12 (t, 2H); 3,22 (d, IH); 3,52 (d, IH); 3,82 (s, 3H); 4,3 (m, 4H); 5,0 (d, IH); 5,63 (d, IH); 6,79 (s, IH); 6,9 (m, IH); 7,1 (m, IH); 8,05 (m, 2H).

19. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A 15. lábjegyzet szerinti eljárással 1,2 - dibróm - etánból 2 - [(Z) - 2 - bróm - etoxi - imino] - 2

- (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - ecetsav - etilésztert állítunk elő és ezt dimetil-formamidos oldatban nátrium-aziddal reagáitatjuk. Kromatográfiás tisztítás után 2 - [(Z) - 2 - azido - etoxi - imino] -2-(2- tritil

- amino - tiazol - 4 - il) - ecetsav - etilésztert kapunk, amelyet 1,2- dimetoxi - etánban oldunk és 5 súly %-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson 16 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, az oldathoz szobahőmérsékleten bisz - (0 - tercier butit - szénsav)

- anhidridet adunk. A reakcióelegyet 48 óra múlva szokásos módon feldolgozzuk, a terméket szilikagélen kromatografáljuk és 60 : 40 térfogatarányú hexán/etil

- acetát eleggyel eluáljuk. A kapott etil-észtert a 15. lábjegyzetben leírtak szerint elszappanosítjuk. A kapott 2 - [(Z) - 2 - tercier butoxi-karbonil - amino - etoxi

- imino] -2-(2- tritil -, amino - tiazol - 4 - il) - ecetsav NMR-spektruma CDCl₃-ban: 1,33 (s, 9H); 3,37 (m, 2H); 4,27 (t, 2H); 5,38 (br s, IH); 6,59 (s, IH); (s, IH); 7,29 (m, 16H).

20. NMR az A-oldószerben: 0,2-0,6 (m, 4H); 1,15 (m, IH); 3,18 (d, IH); 3,49 (d, IH); 3,85 (s + d, 5H); 4,15 (d, IH); 4,45 (d, IH); 4,99 (d, IH); 5,6 (d, IH); 6,69 (s, IH); 6,9 (m, IH); 7,4 (m. IH); 8,1 (rn. 2H).

21. 486 mg (Z) - 2 - karbamoil - metoxi - imino - 2

- (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - ecetsav, 156 mg 1 - hidroxi - benzotriazol és 206 mg diciklohexilkarbodiimid elegyét argon-atmoszférában kiszárított lombikba mérjük be, majd 4 ml dimetil-acetamidban oldjuk. A reakcióelegyet 40 percen át keverjük, majd a kapott aktivált észtert standard körülmények között 7 - amino - cefalosporinnal reagáitatjuk.

22. NMR az A-oldószerben: 3,19 (d, 1H); 3,49 (d, IH); 3,82 (s, 3H); 4,37 (m, 4H); 4,99 (d, IH); 5,65 (d,

1H); 6,8 (s, IH); 7,2 (m, 2H); 8,0 (m, 2H).

A kiindulási cefalosporint a következőképpen állítjuk elő: 170 g 7 - amino - 3 - (azido - metil) - cef - 3

- em - 4 - karbonsavat keverés közben 750 ml vízben szuszpendálunk, majd óvatosan 60 g nátrium-hidrogén-karbonátot és utána 750 ml tercier butanolt adunk hozzá. Ezután 170 ml bisz - (0 - tercier butil)

- szénsavanhidrid 375 ml tercier butanollal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd 24 és 48 óra után 20-20 ml reagens 40-40 ml tercier butanollal képezett oldatát adjuk hozzá. A tercier butanolt 72 óra elteltével eltávolítjuk és a vizes maradékot vízzel hígítva 21 °C-ra hűtjük és jéggel hűtjük. A pH-t tömény sósavval 3-ra állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük és savmentesre mossuk, vákuumban szárítjuk. A nyersterméket előbb 500 ml, majd kétszer 400 ml acetonitrillel exlraháljnk. Az egyesített extraktumokat kis térfogatra bepároljuk és szűrjük. A kapott 3 - (azido - metil) 7 - (tercier butoxikarbonil - amino) - cef - 3 - em - 4

- karbonsav (84 g) NMR-spektruma az A-oldószerben: l,4(s, 9H); 3,5 (d, 2H); 4,2 (d, 2H); 5,0(d, IH);

5.4 (d, IH).

A kapott cefalosporin-származékot (84 g) 750 ml ecetsavban oldjuk és l5°C-ra hütjük. Ezután 77 g aktivált cinket adunk hozzá részletekben 10 perc alatt; az exoterm reakció hőmérsékletét 30 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 70C ml vízzel hígítjuk, szűrjük, a szűrőlepényt 3 részletben 150 ml 1 : I térfogalaráiiyú ecctsav-viz eleggyel mossuk. A szürletet keverjük és egy órán át kénhidrogént vezetünk be. Az elegyet nitrogén-árammal átöblítjük, diatomaföldön átszűrjük, majd a szürőlepényt jól átmossuk. A szűrletet kis térfogatra bepároljuk és szűrjük. Iker-ion alakjában 55 g 3 - (amino metil) - 7 - (tercier butoxikarbonil - amino) - cef - 3

- erű - 4 - karbonsavat kapunk.

NMR d„DMSO-ban: 1,38 (s, 9H); 3,17 (d, IH); 3,44 (d, 2H); 3,55 (d, IH); 4,85 (d, IH); 5,31 (d, IH);

7,76 (d, IH).

16,3 g 3 - (amino - metil) - 7 - (tercier butoxikarbonil - amino) - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat 350 mi dinictil-fonnamidban jégrürdön keverünk, miközben

8.4 g nátrium-hidrogén-karbonát 170 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. Ezután 25,4 g 4 - klór - 1 metil - piridinium - jodid és 200 ml dimetil-formamid oldatát adjuk hozzá, az elegyet 5 órán át keverjük és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegy pH-ját ecetsavval 6-ra állítjuk be, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 500 ml vízben oldjuk. A pH-t 7-rc állítjuk be, az oldatot Diaion HP20 gyantát (I liter vízben) tartalmazó oszlopra visszük fel és egymásután vízzel, majd 90 : 10 és 80 : 20 térfogatarány közötti összetételű víz-aceton elegyekkel eluáljuk. A k vánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk cs a maradékot acetonitrillel eklörzsöljük. Iker-ion alakjában 13,7 g 7 - (tercier butoxikarbonil

- amino) - 3 - [(1 - metil - piridino) - amino - metil] cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kapunk.

NMR-spektrum az A-oldószerben: 1,4 (s, 9H); 3,5 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 4.3 (d, 2H); 5.0 (d, IH); 5,4 (dd, IH); 6,9 (m, 2H); 7,7 (d, 1HO); 8,1 (m, 2H).

13,7 g fenti cefalosporin-származékot keverés köz21

-2141

196 811 ben 50 ml trilluor-ecetsavhoz adunk vízfürdőn törlénő hűtés közben. Az oldószert 30 perc múlva ledesztilláljuk és a maradékot négy ízben éterrel eldörzsöljük. A szilárd anyagot szűrjük, éterrel alaposan mossuk, magas vákuumban kálium-karbonát felett szárítjuk. 17,2 g 7 - amino - 3 - [(1 - metil - piridinio) - amino - metil] - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kapunk,

1,76 mól trifluor - ecetsavval képezett részleges só alakjában.

NMR az A-oldószerben: 3,5 (s, 2H); 3,8 (s, 3H);

4,4 (d, 2H); 5,1 (dd, 2H); 6,9 (d, 2H); 8,1 (dd, 2H).

81-82. példa

A 3 - (amino - metil) - cefalosporin - származékot 4 - klór - I - metil - piridinium-jodiddal reagáltatjuk. Az alábbi (CV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

Példa száma	_R59	Kitermelés,, ... . , Lábjegyzetek
81.	(VII)	78 1,2, 3
82.	(Vili)	6 4, 5, 6

Lábjegyzetek

1. Az eljárást dimetil-formamidban, 3 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, szobahőmérsékleten, 3,5 órán át végezzük el. A reakcióelegyet oly módon dolgozzuk fel, hogy ecetsavat adunk hozzá és a terméket HP20 gyantán történő kromatografálással és 0 : 100 és 40 ; 60 térfogatrész közötti összetételű metanol-víz clegyekkel végzett eluálással tisztítjuk.

2. NMR a B-oldószcrbcn: 1,08 (t, 3H); 3,2 3,8 (m, 6H); 3,9 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,05 (d, 1H); 5,55 (m, IH); 5,75 (m, 1H); 6,75 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 6,85-7,15 (m, 2H); 8,0-8,4 (m, 2H).

3. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,8 g D - ( ) - 2 -1(4 - etil - 2,3 - dioxo - piperazin

- 1 - il) - karbonil - ainino] -2-(4- hidroxi - fenil) ecetsav, 1,6 ml acetonitril és 8,0 ml dimetil-acetamid oldatához nitrogén-atmoszférában 342 μΙ klór - hangyasav - triklór - metil - észter és 1 ml acetonitril elegyét csepegtetjük, 15 perc alatt, -20°C-on. 1 óra elteltével 1,4 g 7 - amino - 3 - (azido - metil) - cef - 3

- em - 4 - karbonsav - hidroklorid, 6 ml dimetil-acetamid és 305 μΙ triklór-metil-szilán oldatát csepegtetjük 10 perc alatt — 20 °C-on hozzá. A reakcióelegyet 90 percen át - 20 ’C-on állni hagyjuk, majd vákuumban 30 ’C-nál alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. A maradékhoz 1,2 g nátrium-hidrogén-karbonát 14 ml vízzel képezett oldalát adjuk, majd I óra múlva további mennyiségű vizet adunk hozzá és az elegyet jéggel lehűtjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és HP20 gyantán történő kromatografálással és 0 : 100 és 15 : 85 térfogatrész közötti összetételű metanol-víz elegyekkel végzett eluálással tisztítjuk. A kapott 7 (acil - amino) - 3 - (azido - metil) - cefalosporin származék NMR-spektruma az A-oldószerben: 1,08 22 (1,311):3,2 4.02 (m.6ll); 3.78 (d, III); 4,44 (d, III); 4,94 (d, IH); 5,48 (d, 1H); 5,62 (d, IH); 6,75 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 9,7 (d, IH).

150 mg fenti 3 - (azido - metil) - származékot 15 ml metanolban 175 μΙ 2 n vizes sósav és 50 mg 10 súly%os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 4 atmoszféra nyomáson hidrogénezünk. Az elegyhez 5 óra elteltével további 50 mg katalizátort adunk. A keverést 2 órán át folytatjuk, majd az elegyet diatomaföldön átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot HP20 gyantán történő kromaíografálással ésO : 100 és 20 : 80 térfogatarány közötti összetételű metanol-víz elegyekkel végzett eluálással tisztítjuk. A 7 - (acil - amino) - 3 - (amino - metil) cefalosporin - származékot hidrokloridja alakjában kapjuk.

NMR az F-o!dószerben: 1,08 (t, 3H); 3,1-4,08 (m, 8H); 5.0 (d. !H); 5,54 (m, IH); 5,73 (d, IH); 6,75 (d, 2H); 7.25 (d, 2H).

4. Az eljárást 1 : 3 télfogularányú víz-dimetilformamid elegyben, 4,5 ekvivalens nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében szobahőmérsékleten 75 percen át végezzük. Ezután további I ekvivalens nátrium hidrogén - karbonátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 45 perc múlva szárazrapároljuk. A terméket metanolos oldatból éter hozzáadásával kicsapjuk, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás úton okladccil-szilán oszlopon 15 : 84 : I térfogatarányú metanol-víz-ecetsav eleggyel végzett eluálással továbbtisztítjuk.

5. NMR a B-oldószerben: 3,45 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 5,05 (d, IH); 5,73 (br s, IH)· 5,77 (d, IH); 6,74 (d, 2H); 6,86-7,14 (m, 2H); 7,29 (d, 2H); 7,97-8,4 (m, 2H).

6. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 475 mg 3,5 - dihidroxi - 6 - karboxi - 1, 2, 4 triazin 30 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához keverés közben nitrogén-atmoszférában -15°C-on 0,45 ml trietil-amint, majd 0,41 ml klór-hangyasavizobulilcsztcrt adunk. A hőmérsékletet 1 órán át

- 15 °C-on tartjuk, majd az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot ismét

- 15 °C-ra hűtjük és 1,22 g 3 - (azido - metil) - 7 - [D

- 2 - amino -2-(4- hidroxi - fenil) - acetamido] - cef

- 3 - em - 4 - karbonsav, 0,42 ml trietil - amin és 15 ml víz oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán ál

- 15 ’C-on, majd szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. Az oldatot bepároljuk. A maradékot HP20 gyantán történő kromatografálással és 0 : 100 és 50 : 50 térfogatrész közötti összetételű metanol-víz elegyekkel végzett eluálással tisztítjuk. A bisz-trietilamin só NMR-spektruma a B-oldószerben: 1,2 (t, 6H); 3,12(q,4H); 3,53 (m.2H); 3,89 (d, lH);4,42(d, IH); 5,08 (d, IH); 5,6-5.9 (m, 2H); 6,74 (d, 2H); 7,28 (d, 2H); 9,46 (m, IH).

373 mg 3 - (azido - metil) - származék, 10 ml metanol és 0,25 ml 6 n vizes sósav oldatát szobahőmérsékleten 4 atmoszféra nyomáson 180 mg 10 súly %-os palládium-csontszcn katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. 3 óra elteltével további 90 mg katalizátort adunk hozzá. Az elegyet 2 óra múlva diatomaföldön leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot HP20 gyantán történő kromatografálással vizes eluálással tisztítjuk. NMR a B-oldószerben: 3,55 (m, 2H); 3,72 (m, 2H); 5,02 (d, 1H); 5,71 (m, IH); 5,76 (d, IH); 6,74 (d, 2H); 7,23 (d, 2H).

-2243

196 811

9(1. példa

A 23-52. példában ismertetett általános eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a megfelelő heterociklikus vegyületeket alkalmazzuk. A reakciókat dimetil-formamidban trietil-amin jelenlétében vagy dimetil-formamid és viz elegyében, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, szobahőmérséklet cs 90 *C közötti hőmérsékleten 1-20 órán át végezzük. A termékeket oktadecil-szilán oszlopon tisztítjuk. Az alábbi (CVI) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

Példa szám	_R60	Kitermelés, %	Lábjegyzetek
83.	(CVII)	ll	1, 2, 3
84.	(CVIII)	26	4, 5, 6
85.	(C1X)	13	7, 2,8
86.	(CX)	32	9, 10, 11
87.	(CXI)	23	12, 13, 14
88.	(CXII)	20	15, 16, 17
89.	(CXIII)	12	18, 19, 20, 21
90.	(CXIV)	47	22, 5, 23

Lábjegyzetek

1. Kiindulási anyagként 2 - klór - 1,3 - dimetil imidazolium - jodidot alkalmazunk.

2. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 20 : 79 :1 térfogatarányú metanol-vízecetsav elegyet alkalmazunk.

3. NMR a B-oldószerben: 1,49 (br s, 6H); 3,6 (br s, 8H); 4,1-4,2 (m, 2H); 5,06 (d, IH); 5,73 (d, IH);

6,75 (s, IH); 7,19 (s, IH).

4. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4 - klór - 6 - metil - pirimídint metilén-kloridban trimet.il - oxonium - tetrafluoroboráttal reagáltatunk 18 órán. át, szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet metanolban 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A 4 - klór - 1,6 - dimetil piridinium- és 4 - klór - 3,6 - dimetil - piridinium tetralluoro - borát keverékét kapjuk.

5. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 15 : 84 : 1 térfogatarányú metanol-vízecetsav elegyet alkalmazunk.

6. Egyetlen izomer termék. NMR a B-oldószerben: 1,52 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 2,55 (s, 3H); 3,45 (m, 2H);

3,77 (s, 3H); 4,35 (d, IH); 4,75 (d, IH); 5,16 (d, IH); 5,87 (d, 1H); 6,8 (s, IH); 7,0 (s, IH); 8,8 (s, IH).

7. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - bróm - tiazolt és trimetil - oxonium - tetrafluoroborátot metilén - kloridban szobahőmérsékleten 18 órán át reagáltatunk. Ily módon 2 - bróm - 3 - metil - tiazolium - tetrafluoroborátot kapunk.

8. NMR a B-oldószerben: 1,54 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 3,6 (m, 2H); 3,66 (s, 3H); 4,48 (brs, 2H); 5,18 (d, IH); 5,87 (d, IH); 7,0 (s, IH); 7,13 (d, IH); 7,53 (s, IH).

9. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 3 - metoxi - 5 - metil - izoxazolt metilén-kloridban trimetil - oxonium - tetrafluoroboráttal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3,5 órán át forralunk. Ily módon 2,5 - dimetil - 3 - metoxi - izoxazolium tetrafluoroborátot kapunk.

10. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 23 : 76 : 1 térfogatarányú metanol-vizeeclsav elegyet alkalmazunk.

11. NMR a B-oldószerben: 1,53 (s, IH); 1,54 (s, IH); 2,42 (s, 3H); 3,56 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,39 (brs 2H);5,l8(d, IH); 5,88 (d, lH);6,68(s, 1H); 7,01 (s, IH).

12. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 4 - klór - 6 - metil = pirimídint és 0 - (2,4,6 trimetil) - benzol - szulfonil - hidroxil - amint metilénkloridban szobahőmérsékleten 4 órán át keverünk, majd a kapott 3 - amino - 4 - klór - 6 - metil piridinium - 2,4,6 - trimetil - benzol - szulfonátot metanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk. Ily módon 3 - amino - 4 - metoxi - 6 - metil - piridinium - 2,4,6 - trimetil - benzol szulfonátot kapunk.

13. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 18 : 81 : 1 térfogatarányú metanol-vizecetsav elegyet alkalmazunk.

14. NMR a B-oldószerben: 1,54 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,52 (s, 6H); 3,56 (m, 2H); 4,3 (d, 2H); 4,75 (d, 2H); 5,18 (d, IH); 5,9 (d, IH); 6,78 (s, 3H); 7.06 (s. IH); 8,75 (s. Hl).

15. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - bróm - tiazolt ekvivalens mennyiségű benzilbromiddal szobahőmérsékleten 4 órán át reagáltatunk. Ily módon 2 - bróm - 3 - benzil - tiazolium bromidot kapunk.

16. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 30 : 70 súlyarányú metanol-vizes nátrium hidrogén - karbonát - oldat elegyet (pH = 6) alkalmazunk.

17. NMR a B-oldószerben: 1,54 (s, 6H); 3,4 (m, 2H); 4,5 (m, 2H); 5,16 (d, IH); 5,36 (s, 2H); 5,9 (d, IH); 7,0-7,6 (m, 8H).

18. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 5 - klór - tiazolt metilén-kloridban szobahőmérsékleten trimetil - oxonium - tetrafluoroboráttal 3 órán át reagáltatunk. Ily módon 5 - klór - 3 - metil tiazolium - tetrafluoroborátot kapunk.

19. A reaketóterméket előbb HP20 gyantán történő kromatografálással és 100 : 0 és 60 : 40 tcrl'ogalrész közötti összetételű víz/metil - cianid clegyckkcl végzett cluálással tisztítjuk.

20. A nagynyomású folyadékkromatografálásánál eluálószerként metanol és vizes nátrium - hidrogén karbonát - oldat elegyét (pH = 6) alkalmazzuk.

21. NMR a B-oldószerberi: 1,52 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 3.49 (m,2H); 3.91 (s,3H); 5,19 (d, IH);5,27(d, IH); 5,96 (d, III); 5,59 (d, 1H); 6,94 (s, IH); 8,06 (s. lH);9,49(s, IH).

22. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 metoxi - pirimídint metilén-kloridban szobahőmérsékleten trimetil - oxonium - tetrafluoroboráttal 4 órán át reagáltatunk. Ily módon 1 - metil - 2 metoxi - piridinium - tetrafluoroborátot kapunk.

23. NMR a B-oldószerben: 1,5 (s, 6H); 3,45 (d, IH); 3,7 (d, IH); 3,82 (s, 3H); 4,44 (d, 1H); 4,95 (d, IH); 5,15 (d, IH); 5,9 (d, IH); 7,05 (s, IH); 7,0-7,25 (m, IH); 8,6-8,95 (m, 2H).

-2345

196 811

91-99. példa

A 68-80. példában ismertetett általános eljárást azzal a változtatással végezzük cl, hogy kiindulási anyagként a megfelelő aktivált savat alkalmazzuk. Az alábbi (CXV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

Példa ruivrszáma^{A R}” ^RU melés, Lábjegyzetek %

91.	S	H	-CHjCHjBr	4	1, 2
92.	O	H	-CH3	25	3, 4, 5, 6
93.	S	H	(CXVI)	27	7, 4, 8
94.	s	H	(CXVII)	10	9, 4, 10
95.	s	H	benzil	15	11, 4, 12
96.	s	H	-CH2CN	2	13, 4, 14
97.	s	Br	-ch3	9	15, 16, 4, 17
98.	s	H	-CHjCHjCI	8	18, 4, 19
99.	s	Cl	-CH,	7	20, 16, 4, 21

Lábjegyzetek

1. A kiindulási anyagként felhasznált 2 - (2 - tritil

- amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 2 - bróm - etoxi imino] - ecetsavat (2 017 702A sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás) klór - hangyasav - triklór - metil észterrel aktiváljuk és a cefalosporint trimetil - szilil

- kloriddal szililezzük.

2. NMR az A-oldószerben: 3,3-3,8 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 4,2-4,5 (m, 4H); 5,05 (d, lH);5,67(d, IH); 6,83 (s, 1H); 6,95 (m, IH); 7,42 (m, IH); 8,14 (m, 2H).

3. Kiindulási anyagként 2 - (2 - tercier butoxikarbonil - amino - oxazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - metoxi - imino]

- ecetsavat alkalmazunk (2 106 519A sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés).

4. Bázisként N - metil - morfolint alkalmazunk.

5. A deprotonálást trifluor-ecetsav és anizol elegyével végezzük el.

6. NMR az A-oldószerben: 3,42 (q, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,34 (q,2H); 5,02 (d, lH);5,64(d, lH);6,96(m, IH); 7,38 (m, IH); 7,5 (s, IH); 8,16 (m, 2H).

7. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) hidroxi - imino) - ccelsav - ctilésztcrt 3 - (klór - metil)

- 5 - metil - izoxazollal reagáltatunk, majd a kapott észtert 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) -2-(5- metil - izoxazol - 3 - il) - metoxi - imino] ecetsavvá hidrolizáljuk.

NMR CDCl_rban: 2,32 (s, 3H); 5,21 (s, 2H); 6,35 (s, IH); 6,61 (s, IH); 7,29 (s, 15H).

8. NMR az A-oldószerben: 2,38 (s, 3H); 3,48 (q, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,35 (s, 2H); 5,15 (d, IH); 5,2 (s, 2H); 5,82 (d, IH); 6,34 (s, IH); 6,98 (s, IH); 7,0 (m, 2H); 8,2 (m, 2H).

9. Kiindulási anyagként 2 - (2 - tritil - amino - tiazol

- 4 - il) - 2 - {(Z) - 2 - tetrazol - 5 - il) - metoxi - imino]

- ecetsavat alkalmazunk.

10. NMR az A-oldószcrbcn: 3,37 (q, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,36 (q, 2H); 5,04 (d, IH); 5,42 (s, 2H); 5,71 (d, IH); 6,87 (s, IH); 6,96 (m, IH); 7,36 (m, IH); 8,16 (m, 2H).

11. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) hidroxi - imino] - ecelsav - etilésztert benzii-bromiddal reagáltatunk, majd a kapott észtert 2 - (2 - tritil amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - benziloxi - imino] ecetsavvá hidrolizáljuk.

NMR a C-oldószerben: 5,44 (s, 2H); 6,69 (s, IH); 7,2-7,7 (m, 20H).

12. NMR az A-oldószerben: 3,54 (q, 2H); 3,96 (s, 311); 4,4 (q, 211); 5,21 (d, 111); 5,32 (s, 211); 5,86 (d, IH); 7,06 (s, IH); 7,44 (in, 5H); 6,9-8,5 (in, 4H).

13. Kiindulási anyagként 2 - (2 - tritil - amino tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - ciano - metoxi - imino] ecetsavat alkalmazunk (2 0I7 702A sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés).

14. NMR az A-oldószerben: 3,37 (q, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,36 (q, 2H>: 4,98 (s, 2H); 5,05 (d, IH); 5,65 (d, IH); 6,92 (s, IH); 6,8-8,4 (m, 4H).

15. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - metoxi

- imino] - ecetsav - etilésztert egymásután formilezünk cs brómozunk, majd a kapott észtert hidrolízissel 2 (5 - bróm - 2 - formil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - f(Z)

- metoxi - imino] - ecetsavvá alakítjuk.

NMR d₆DMSO-ban: 3,97 (s, 3H); 8,55 (s, IH).

16. A deprotonálást tömény vizes sósavval metanolban végezzük el.

17. NMR az A-oldószcrbcn: 3,5 (in, 211); 3,9 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 5,14 (d, lH);5,8(d, IH);6,89 (m, 2H); 7,2 (m, 2H).

18. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) hidroxi - imino] - ecetsav - etilésztert I - bróm - 2 - klór

- etánnal reagáltatunk, majd a kapott észtert hidrolízissel 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) (2 - klór - etoxi) - imino] - ccctsavvá alakítjuk.

NMR a C-oldószcrben: 3,75 (t, 2H); 4,36 (t, 2H); 6,64 (s, IH); 7,35 (s, 15H).

19. NMR az A-oldószerben: 3,39 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,28 (m, 2H); 5,04 (d, IH); 5,68 (d, IH); 6,84 (s, IH); 6,92 (m, 2H); 7,46 (m, 2H).

20. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - metoxi

- imino] - ecetsav - etilésztert egymásután formilezünk és klórozunk, majd a kapott észtert hidrolízissel 2 - (5

- klór - 2 - formil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 -'[(Z) metoxi - imino] - ecetsavvá alakítjuk.

NMR a C-oldószcrben: 3,99 (s, 3H); 8,5 (s, IH).

21. NMR az A-oldószcrbcn: 3,5 (q, 2H); 3,87 (s, 6H); 4,32 (s, 2H); 5,12 (d, IH);5,79(d, 111); 6,99 (in, 2H); 8,16 (m, 2H).

100-103. példa

0,135 millimól 7 - acil - 3 - (amino - metil) - cefalosporin - származék és 4 ml dimetil - formamid oldatához 0 °C-on 0,54 millimól nátrium - hidrogén - karbonát 1,5 ml vízzel képezett oldatát adjuk, majd néhány perc elteltével 0,16 millimól 1 - (2 - tercier butoxikarbonil - amino - etil) - 4 - klór - piridinium - p - toluol - szulfonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd az oldószert elpárologtatjuk.

A maradékot 1 ; 1 térfogatarányú metilén - klorid/

-2447

196 811 trifluor - ecetsav elegyben oldjuk. Az elegyet egy óra múlva szárazrapároljuk és a maradékot Diaion HP20 gyantán végzett kromalografálással tisztítjuk.

A fenti általános eljárással az alábbi (CXVlll) általános kcpletű vegyületeket állítjuk elő:

Lábjegyzetek

I. NMR az A-oldószerben: 3,4 (s, 2H); 3,9 (d, IH);

4,4 (d, IH); 4,8 (s, 2H); 4,9 (d, 111); 5,7 (d. IH); 6.8 (s, IH); 7,2 (s, I5H).

Példa száma	_R.2	-R55	Kitermelés, %	Lábjegyzetek
100.	-CII2CH2CN	CH2C112NH2	27	1
101.	-CH2CH2OH	-ch2ch2nh2	39	2, 3
102.	(CXIX) .	-CHj	64	4, 5
103.	-CH2CH2C1	-CH2CH2NH2	47	2, 6

Lábjegyzetek

1. NMR az A-oldószcrben: 3,2-3,9 (m, 6H); 4,36 (m, 2H); 5,06 (s, 2H); 5,18 (d, 1H); 5,81 (d, 1H); 7,04 (s, IH); 7,1 (m, 2H); 8,2 (m, 2H).

2. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton, okladccil-szilán oszlopon tisztítjuk.

3. NMR az A-oldószcrbcn: 3,3-3,8 (m, 6H); 4,1-4,5 (m, 6H); 5,19 (d, IH); 5,85 (d, IH); 7,0 (s, IH); 7,1 (m, 2H); 8,24 (m, 2H).

4. Kiindulási anyagként 4 - klór -1 - metil - pírídinium - jodídot alkalmazunk. Dcprolonálásra nincs szükség. A terméket dimetil-formamidos oldatból víz hozzáadásával csapjuk ki.

5. NMR az A-oldószerben: 3,2-3,6 (m, 4H); 3,91 (s, 3H); 4,38 (m, 4H); 5,21 (d, IH); 5,86 (d, IH); 6,9-8,4 (m, 8H); 7,08 (s, IH).

6. NMR az A-oldószerben: 3,2-3,7 (m, 4H); 3,92 (t, 2H); 4,4 (m, 6H); 5,2 (d, 2H); 5,86 (d, 2H); 6,9-7,3 (m, 2H); 7,05 (s, IH); 8,0-8,4 (m, 2H).

A fenti eljárásoknál a kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő:

1,0 millimól trietil-amint és 1,0 millimól foszforoxi-kloridot argon-atmoszférában 0°C-on 1,0 millimól 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - ](Z) ciano - metoxi - imino] - ecetsav (2 017 702A sz. nagybritanniai szabadalmi bejelentés) és 2,5 ml metilénklorid oldatához adunk. A reakcióelegyet másfél órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. A nyert oldathoz argon-atmoszférában 1,0 millimól 7 - amino - 3 - (azido - metil) - cef - 3 - em - 4 - karbonsavnak 2,5 ml diklór-metánnal képezett, előzetesen 0 °C-on 2,0 millimól N,O-bisz-(trimetil-szilil) - acetamiddal kezelt és 2 óra alatt szobahőmérsékletre felmelegített oldatát adjuk. A reakcióelegyet másfél óra múlva metilénkloriddal hígítjuk, a szerves fázist vízzel és nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A fenti általános eljárással az alábbi (CXX) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

2. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) hidroxi - imino] - ecelsav - etilésztcrt 1 - bróm - 2 - (2

- tetrahidropiran - 2 - il - oxi) - etánnal reagáltatunk, majd a kapott észtert hidrolízissel 2 - (2 - tritil - amino

- tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) -2-(2- tetrahidropiran - 2

- il - oxi) - cloxi - imino] - eeelsavvá alakítjuk.

NMR a C-oldószcrbcn: 1,6 (m, 2H); 3,4 4,1 (m, ₉, 6H); 4,4 (t, 2H); 4,68 (s, IH); 6,68 (s, IH); 7,36 (s,

15H).

3. NMR a C-oldószerben: 3,48 (s, 2H); 3,95 (m, 3H); 4,33 (m, 3H); 5,05 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 6,76 (s, IH); 7,35 (s, 15H).

₃₀ 4. Λ kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - ](Z) bróm - etoxi - imino] - ecetsav - etil - észtert (2 017 702A sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés) 2 - merkapto - benzoesav - tercier butil-észterrei — reagáltatunk, majd a kapott észtert hidrolízissel 2 - (2

- tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - ](Z) -2-(2- tercier butoxikarbonil - fenil - tio) - etoxi - imino] - ecetsavvá alakítjuk.

NMR a C-oldószerben: 1,6 (s, 9H); 3,3 (t, 2H); 4,4 (t, 2H); 6,67 (s, IH); 7,0-8,0 (m, 4H); 7,34 (s, 15H).

5. NMR az A-oldószerben: 1,52 (s, 9H); 3,1 -3,5 (m, 4H); 3,9-4,6 (m, 4H); 4,99 (d, lH);5,84(d, IH);

6,76 (s, IH); 6,9-7,9 (m, 4H); 7,27 (s, 15H).

6. NMR az A-oldószerben: 3,5-4,6 (m, 8H); 5,16 (d, 2H); 5,66 (d, 2H); 6,8 (s, IH); 7,36 (s, 15H.

A nyers 3 - (azido - metil) - cefalosporin-származékot hangyasavban oldjuk és fölös mennyiségű nedves Raney-níkkellel 50 percen át reagáltatjuk. Az elegyet diatomaföldön forrón átszűrjük és a szűrőn levő anyagot 1 : I térfogatarányú metanol-víz eleggyel álöblíIjük. A szürletet bepároljuk és a maradékot 5 ml 9 : 1 térfogatarányú trifluór-ecetsav/viz elegyben szobahőmérsékleten oldjuk. Az oldószert másfél óra múlva eltávolítjuk és a maradékot Diaion HP20 gyan55 tan történő kromatograrálással és növekvő metanoltartalmú metanol-víz elegyekkel végzett eluálással tisztítjuk. Az alábbi (CXXI1) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

_R12	Lábjegyzetek
-CH2CH2CN	1
-ch2ch2oh	2, 3
(CXXI)	4, 5
-ch2ch2ci	6

-R1J	Lábjegyzetek
-C'HjCHCN	1
ch2ch2oh	2
(CXIX)	3
-ch2ch2ci	4

-2550

196 811

Lábjegyzetek

1. NMR az A-oldószerben: 3,66 (s, 2H); 3,78 (q, 2H); 5,02 (s, 2H); 5,15 (d, IH); 5,84 (d, IH); 6,98 (s,

IH).

2. NMR az A-oldószerben: 3,73 (in, 6H); 4,22 (t, 2H); 5,2 (d, IH); 5,9 (d, IH); 7,0 (s, IH)

3. NMR az A-oldószerben: 3,4 (m, 2H); 3,5-4,0 (m, 4H); 4,43 (m, 2H); 5,23 (d, IH); 5,94 (d, IH); 7,1 (s, IH); 7,1-8,0 (m, 4H).

4. NMR az A-oldószcrben: 3,6-4,0 (m, 6H); 4,39 (t, 2H); 5,17 (d, IH); 5,87 (d, IH); 7,02 (s, IH)

104-115. példa

Az 57-65. példa szerinti általános eljárás szerint járunk cl cs kiindulási anyagként a megfelelő 3 (amino - metil) - ecfalosporin - származékot és 4 halogén - piridinio - származékot alkalmazzuk. Az alábbi (CXXIII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

5. NMR az A-oldószerben: 1,4 (s, 6H); 3,5 (br d, 2H);4,3 (d, 2H); 5,1 (d, lH);5,4(s, 2H);5,8(d, IH);

6,7 (s, IH); 6,8-8,2 (m, 8H).

6. Kiindulási anyagként 4 - klór -1-(3- metoxi _ benzil) - piridinium - p - toluol - szulfonátot alkalmazunk.

NMR CDCl₃-ban: 3,8 (s, 3H); 4,9 (s, 2H); 6,4 (d, 2H); 6,8 (m, 3H); 7,3 (m, 3H).

7. NMR az A-oldószerben: 1,46 (s, 6H); 3,54 (q, _w 2H); 3,76 (s, 3H); 4,34 (q, 2H); 5,16 (d, IH); 5,32 (d,

IH); 5,88 (d, IH); 6,76 (s, IH); 6,84-8,6 (m, 8H).

8. Kiindulási anyagként 4 - klór - l - (3 - etoxikarboni! - benzil) - piridinium - p - toluol - szulfonátot alkalmazunk.

₁₅ NMR CDClj-ban: 1,35 (t, 3H); 4,35 (q, 2H); 4,95 (s, 2H); 6,3 (d, 2H); 7,4 (m, 4H);7,9 (m, 2H).

9. NMR az A-ldószerben: 1,0-1,6 (s, t, 9H); 3,5 (q, 2H): 4,32 (q, q, 4H); 5,12 (d, IH); 5,44 (s, 2H); 5,92 (d, 111); 6,74 (s, Hl); 6,88 7,4 (br m, 2H); 7,6 (d,

2H); 7,96 (d, 2H); 8,16-8,6 (br m, 2H).

10. Kiindulási anyagként 4 - klór -1-(4- fluor benzil) - piridinium - p - toluol - szulfonátot alkalmazunk. Op.: 140-145’C.

száma	_R>2	_R61	PUlUI 1ÍIC1C5, %	Lábjegyzetek
104.	-C(CH3)2COOH	2-ciano-benzil	29	1, 2, 3, 4, 5
105.	-C(CH3)2 COOH	3-metoxi-benzil	43	1, 6, 3, 4, 7
106.	-C(CH3)2COOH	3-karbetoxi-benzil	31	1,8, 3, 4,9
107.	-C(CH,)2COOH	4-fluor-benzi‘	32	1, 10, 3, 4, 11, 12
108.	C(CH,)2COOH	4-metil-benzil	37	1, 13, 3, 4, 14
109.	-C(CH3)2COOH	4-karboxi-benzil	36	15, 3, 4, 16
110.	-C(CH3)2COOH	4-nitro-benzil	23	1, 17, 18
Hl.	-ch3	3-metoxi-benzil	32	19, 4, 20
112.	-ch3	3-karbetoxi-benzil	20	19, 4, 21
113.	-ch3	4-fluor-benzii	52	22, 23, 24
114.	-C(CH3)2COOH	-CH2OCH2OCH3	22	25, 19, 26, 27
115.	-ch3	-CH2OCH2OCH3	38	22, 28, 29

Lábjegyzetek

1. A kiindulási anyagot az alábbi általános eljárással állítjuk elő: 0,04 mól helyettesített benzil-halogcnid és 0,04 mól 4 - piridon vízmentes acctonnal képe- 45 zelt elegyét 0,08 mól vízmentes nátrium-karbonát jelenlétében 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot kromatografáljuk. A tisztított termeket (0,01 mól) 15 ml vízmentes toluolban 50 oldjuk, 0,01 mól p - toluol - szulfonil - kloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 10 percen át 140-150 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert a visszamaradó olajtól dekantálással elválasztjuk, az olajat vízmentes toluollal kezeljük, vízmentes éterrel 55 eldörzsöljük, vákuumban szárítjuk és további tisztítás néikül használjuk fel.

2. Kiindulási anyagként 4 - klór - I - (2 - ciano benzil) - príridinium - p - toluol - szulfonátot alkalmazunk. 60

3. A reakciót 1 : 1 térfogatarányú acetonitril-víz elegyben 18 órán át folytatjuk.

4. A tisztítást közcpcsnyomású folyadékkromatográfiás úton, Merck Lichoprep RP18-on, 7 :3 térfogatarányú acetonitril-víz elegy eluálószerrel végezzük el. 55

11. A további tisztítást HP20 gyantán történő kromatografálással és 7 : 3 térfogatarányú víz-acetonitril eleggyel végzett eluálással hajtjuk végre.

12. NMR az A-oldószcrben: 1,43 (s, 6H); 3,41 (d, lH);3,58(d, IH); 4,22 (d, IH);4,36(d, IH); 5.13 (d, IH); 5,3 (s, 2H); 5,83 (d, IH); 6,75 (s, IH); 6,8-8,4 (m, 8H).

13. Kiindulási anyagként 4 - klór -1-(4- metil benzil) - piridinium - p - toluol - szulfonátot alkalmazunk. Op.: 124-127 ’C.

14. NMR az A-oldószerben: 1,4 (s, 6H); 2,25 (s, 3H); 3,4 (q, 2H); 4,3 (br q, 2H); 5,05 (d, IH); 5,15 (s, 2H); 5,75 (d, IH); 6,7 (s, IH); 6,8-8,4 (m, 8H).

15. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 4 - klór - piridint acetonos közegben 4 - karboxi - benzil - bromiddal reagáltatunk. A kapott 4 - klór -1-(4- karboxi - benzil) - piridinium - bromid NMR-spektruma d₆DMSO-ban: 5,9 (s, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,9 (d, 2H); 8,35 (d, 2H); 9,2 (d, 2H).

16. NMR az A-oldószerben: 1,4 (s, 6H); 3,25 (q, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,1 (d, IH); 5,4(s, 2H); 5,75 (d, IH);

6,7 (s, IH); 6,8-7,2 (br m, 2H); 7,4 (d, 2H); 7,9 (d, 2H); 8,1-8,4 (br m, 2H).

17. Kiindulási anyagként 4 - klór -1-(4- nitro benzil) - piridinium - kloridot alkalmazunk.

-2651

196 811

NMR CDCIj-ban: 5,3 (s, 2H); 6,3 (d, 2H); 7,6 (m, 4H); 8,25 (d, 2H).

18. NMR az A-oldószerben: 1,5 (s, 6H); 3,5 (q, 2H); 4,35 (q, 2H); 5,1 (d, IH); 5,5 (s. 2H); 5,75 (d, 211); 6,7 (s, 111); 6,8 7.2 (in. 211); 7,55 (d, 211); 8,2 (d, 4H).

19. A reakciót vizes közegben 18 órán át végezzük.

20. NMR az A-oldószerben: 3,45 (q, 2H); 3,7 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 4,25 (q, 2H); 5,05 (d, ÍH); 5,2 (s, 2H); 5,7 (d, IH); 6,7 (s, ÍH); 6,8 8,4 (m, 8H).

21. NMR az A-oldószerben: 1,3 (t, 3H); 3,4 (q, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,3 (q, q, 4H); 5,05 (d, 1H); 5,4 (s, 2H); 5,7 (d, ÍH); 6,7 (s, IH); 6,8-8,5 (m, 8H).

22. A reakcióidő 18 óra.

23. A tisztítást CHP20 gyantán történő kromatografálással és 7 : 3 térfogatarányú víz-acetonitril elegygyel végzett eluálással hajtjuk végre.

24. NMR az A-oldószcrben: 3,45 (q, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,3 (q, 2H); 5,05- 5,2 (d, s, 3H); 3,7 (d, IH); 6,7 (s, IH); 6,8-8,4 (m, 8H).

25. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 4 - klór - piridint éterben I - metoxi - 2 - (klór

- metoxi) - etánnal reagáltatunk. A kapott 4 - klór 1 - (2 - metoxi - etoxi) - metil - piridinium - bromid NMR-spektruma D₂O-ban: 3,4 (s, 3H); 3,7 (tn, 4H); 6,0 (s, 2H); 8,25 (d, 2H); 9,05 (d, 2H).

26. A termeket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton oktadecil - szilán oszlopon 35 : 64 : 1 térfogatarányú metanol-víz-ecetsav eleggyel végzett eluálással tisztítjuk.

27. NMR az A-oldószerbcn: 1,44 (br s, 6H); 3,2 (s, 3H); 3,4-3,68 (m, 6H);4,36 (q, 2H); 5,16 (d, IH); 5,47 (s, 2H); 5,86 (d, IH); 6,95 (s, IH); 7,05 (t, 1H); 8,28 (q, 2H).

28. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton, oktadecii-szilán oszlopon 20 : 79 : I térfogatarányú metanol-víz-ecetsav eleggyel végzett eluálással tisztítjuk.

29. NMR a C-oldószerben: 3,1 (s, 3H); 3,4 (m, 6H); 3,75 (s, 3H); 4,22 (br s, 2H); 5,0 (d, IH); 5,17 (d, 2H); 5,6 (d, IH); 6,3 (d, 2H); 6,66 (s, IH); 6,89 (t, IH); 7,8 (d, 2H).

116-120. példa

0,5 millimól 3 - (amino - metil) -7-(2-(2- amino

- tiazol) - 4 - il] - 2 - [(Z) - metoxi - imino - acetamido]

- cef - 3 - em - 4 - karbonsav, 3 ml víz és 1 ml acetonitril szuszpenziójához keverés közben 1,5 millimól nátrium - hidrogén - karbonátot adunk. A képződő átlátszó oldathoz 0,5 millimól 1 - bróm - 2 - metil - izokinolinium - tetrafluoroborátot adunk. A reakcióelegyhez félóra múlva 1,5 millimól ecetsavat adunk és a terméket HP20 oszlopon történő kromatografálással, acetonitril-νίζ elegyekkel végzett gradiens eluálással izoláljuk. Az általános eljárás szerint a megfelelő halogén

- izokinolinium - származékok felhasználásával az alábbi (CXXIV) általános kcpletű vegyületeket állítjuk elő:

Lábjegyzetek

A reakciót vízben végezzük el.

2. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 1 - bróm - izo - kinolint metilén - kloridos közegben ti imelil - oxonium - letralluoroborátlal reagáltatunk. A kapott 1 - bróm - 2 - metil - izo kinolinium - tetrafluoroborát 162 ’C-on olvad.

3. NMR az A-oldószerben: 1,45 (s, 6H); 3,7 (s, 2H);4,0(s, 3H); 4,8 (d,2H); 5,15 (d, IH); 5,8 (d, 1H);

6,7 (s, IH); 7,3 (d, IH); 7,4-8,0(in, 4H); 8.35 (d, IH).

4. NMR az A-oldószerben: 3,7 (s, 2H); 3,85 (s, 3H), 4,0 (s, 3H); 4,85 (d, 2H); 5,1 (d, 2H); 5,8 (d, 1H);

6,7 (s, lH);7,4(d, IH); 7,6-8,0 (m, 4H); 8,4 (d, IH).

⁵ kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 1 - bróm - izo - kinolint bróm - hidrogénsavval reagáltatunk, majd a kapott 1,4 - dibróm - izokinolínt (op. 95—96 ’C) mclilcn-kloridban trimetil - oxonium

- tetiafluoroboráttal hozzuk reakcióba. A kapott 1,4

2q - dibróm - 2 - metil - izokinolinium - tetrafluoroborát

NMR - spektruma az A-oldószerben: 3,5 (s, 3H); 7,2-8,4 (m, 5H).

6. NMR az A-oldószcrben: 1,45 (s, 611); 3,7 (s, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,8 (d, 2H); 5,15 (d, IH); 5,8 (d, IH); 6,75 (s, IH); 7,7 8,5 (m, 5H).

7. NMR az A-oldószerben: 3,7 (s, IH); 3,85 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,85 (d, 2H); 5,15 (d, IH); 5,8 (d, IH); 6,75 (s, IH); 7,7-8,5 (m, 5H).

8. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 1 - bróm - izo - kinolint tömény kénsavban 0°C-on kálium - nitráttal reagáltatunk. A reakcióelegyet vízzel, nátrium - hidrogén - karbonáttal és etilacetáttal dolgozzuk fel. A kapott I - bróm - 5 - nitro

- izokinolínt (op.: 187-188 °C) metilén-kloridban trimetil - oxonium - tetra - fluoroboráttal reagáltatjuk és közvetlenül felhasználjuk. Szennyezett 1 - bróm 2 - metil - 5 - nitro - izokinolinium - tctralluoroborátot kapunk.

NMR az A-oldószerben: 3,5 (s, 3H); 7,7-8,7 (m, 40 ^5H)·

9. NMR az A-oldószerben: 1,45 (m, 6H); 3,7 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,83 (q, 2H); 5,15 (d, IH); 5,82 (d, IH); 6,73 (s, IH); 7,7-8,7 (m, 5H).

121 125. példa ⁴⁵

240 mg (0,5 millimól) 3 - (amino - metil) - 7 - [2 (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - l - karboxi - 1

- metil - etoxi - imino) - acetamido] - cef - 3 - em - 4

- karbonsav, 200 μΙ (1,4 millimól) trietil-amin cs 10 ml 50 etanol szuszpenziójához keverés közben 160 mg (0,5 millimól) 1 - metil - 4 - (metil - tio) - kinazolinium jodidot adunk. Az oldatot másfél óra múlva vákuumban szárazrapároljuk. a maradékot 10 ml vízben oldjuk és az oldatot fölös mennyiségű 5 térfogat %-os vizes ecetsavval megsavanyítjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet Diaion HP20 oszlopra visszük fel és a terméket metanollal gradiens szerint eluáljuk. Az általános módszer szerint a megfelelő

Példa száma _RU

- R^6X Kitermelés, % Lábjegyzetek t'

116. —C(CH₃)₂COOH

117. — CHj

118. —C(CH₃)₂COOH

119. -CH₃

120. —C(CH₃)₂COOH

II	15	1, 2, 3
H	58	4
4-Br	28	5, 6
4-Br	52	7
í-NO2	24	8,9

-2753

196 811 kvatcrncr helcrociklikus vegyületek felhasználásával az alábbi (CXXV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

211); 2,7 (s, 311); 3,0 (l, 211); 7,2 8,1 (komplex, 411).

1,08 g 2 - propil - 4 - (nicli! - lio) - kinazolin és 5 ml metil - jodid elegyét 18 órán át visszafolyaló hűtő

Példa szama	- R63	_R64	Kitermelés, %	Lábjegyze- tek
121.	-ch3	H	30	1
122.	—ch2ch=ch2	H	35	2, 3, 4
123.	—ch3	2—CH2CH2CH3	60	5, 6
124.	-ch3	7—Cl	35	7, 8
125.	benzil	H	32	9, 10

Lábjegyzetek

1. NMR az A-oldószerben: 1,42 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 3,55 (q, 2H); 4,0(s, 3H); 4,8 (q, 2H); 5,1 (d, IH);

5,82 (d, 1H); 6,72 (s, 1H); 7,85 (t, IH); 8,0 (d, IH); 8,12 (t, IH); 8,55 (d, IH); 8,95 (s, IH).

2. A csapadekot minimális mennyiségű híg ecetsavban (5 térfogat %-os vizes ecetsav) újraoldjuk és a terméket Diaion CHP20 gyantán történő kromatografálással és növekvő metanoltartalmú metanol-víz clcgyekkcl végzett cluálással izoláljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, a metanolt eltávolítjuk cs a maradékot fagyasztvaszárítjuk.

3. A kinazolinium-sót a következőképpen állítjuk elő: 1,76 g (10 millimól) 4 - (metil - tio) - kinazolin és 5,0 μΐ (60 millimól) allil-bromid 10 ml acetonitrillel képezett oldatát 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kristályosán kiváló kvaterner sót lehűtés után szűrjük és éterrel mossuk.

NMR d₆DMSO-ban: 2,9 (s, 3H); 5,3-5,6 (komplex, 4H); 5,95-6,4 (m, IH); 7,9-8,5 (komplex, 4H); 9,9 (s, IH).

4. NMR az A-oldószerben: 1,41 (s, 3H); 1,43 (s, 3H); 3,5 (d, IH); 3,65 (d, IH); 4,64 (d, 1H); 4,99 (d, IH); 5,1 (d, IH); 5,15 (m, 2H); 5,31 (m, 2H); 5,84 (d, IH); 6,06 (m, IH); 6,75 (s, IH); 7,82 (m, IH); 7,95 (m, IH); 8,06 (m, IH); 8,55 (m, IH); 8,97 (s, IH).

5. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2 - propil - kinazol - 4 - on és 5,7 g 2,4 - bisz - (4

- metoxi - fenil) - 2,4 - ditioxo - P^s, P^s - 1, 3, 2, 4 ditiafoszfetán (Lawesson-rcagens) 100 ml dimetoxietánnal képezett elegyét keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. A kapott 2 - propil

- 4 - merkapto - kinazolin NMR-spektruma dftDMSO-ban: 1,15 (t, 3H); 1,9 (ni, 2H); 2,8 (t, 3H);

7,4-8,75 (komplex, 4H).

3,3 g 2 - propil - 4 - merkapto - kinazolin, 0,68 g nátrium-hidroxid és 7 ml víz elegyét 25 ’C-on 10 percen át keverjük. Ezután 1,1 ml metil-jodidot adunk hozzá és a keverést 1 órán át folytatjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és hexánból átkristályositjuk. A kapott 4 - (metil - tio) - 2 - propil - kinazolin NMR-spektruma CDCl₃-ban: 1,1 (t, 3H) 1,95 (m, alkalmazása mellett forraljuk A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük és éterrel mossuk. A kapott 1 - metil - 4 - (metil - tio) - 2 - propil

- kinazolirium - jodid NMR-spektruma d₆DMSOban: 1,15 (t, 3H); 2,0 (m, 211); 2,9 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 4,3 (s, 311); 7,9 8,6 (komplex, 4H).

6. NMR az A-oldószerben: 1,0(1, 3H); 1,4 (s, 3H); 1,43 (s, 3H); 1,8 (m, 2H); 3,03 (t, 2H); 3,53 (q, 2H);

3,96 (s, 3H);4,56 (d, lH);5,04(d, lH);5,06(d, IH);

5,82 (d, 1H); 6,72 (s, IH); 7,6 8,5 (komplex, 4H).

7. A kiindulási anyagot az 5. lábjegyzet I., 2. és 3. részében leírtak szerint, 7 - klór - kinazol - 4 - on felhasználásával állítjuk elő. A 7 - klór - 4 - merkapto

- kinazolin - on, 7 - klór - 4 - (metil - tio) - kinazolin

- on [NMR CDCI₃-ban: 2,7 (s, 3H); 7,4-8,1 (komplex, 3H); 8,95 (s, IH); ] keresztül 7 - klór - I - metil

- 4 - (metil - tio) - kínazolinium - jodidot állítunk elő.

NMR d₆DMSO-ban: 2,9 (s, 3H); 4,3 (s. 3H); 8,0-8,6 (komplex, 3H); 9,7 (s, IH).

8. NMR az A-oldószerben: 1,4 (s, 3H); 1,43 (s, 3H); 3,53 (q. 2H); 3,97 (s, 3H); 4,62 (d, 1H); 4,96 (d, IH); 5,09 (d, IH); 5,84 (d, IH); 6,72 (s, IH); 7,9-8,9 (komplex, 4H).

9. A kiindulási anyagot az 5. lábjegyzet 3. része szerint, 4 - (metil - tio) - kinazolinból kiindulva állítjuk elő. A kapott I - benzil - 4 - (metil - tio) - kinazolinium - klorid NMR-spektruma d₆ DMSO-ban: 2,9 (s, 3H); 6,2 (s, 2H); 7,2 (-8,5 (komplex, 9H); 10,15 (s, IH).

10. NMR az A-oldószerben: 1,4 (s, 3H); 1,43 (s, 3H); 3,6 (q, 2H); 4,66 (d, IH); 5,02 (d, IH); 5,1 (d, IH); 5,75 (s, 2H); 5,84 (d, IH); 7,32 (m, 5H); 7,75 -8,55 (komplex, 4H); 9,18 (s, IH).

126-130. példa

Az 57 65. példa szerinti eljárással analóg módon, a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbi (CXXV1) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

-2855

Példa száma	-R12	_R6J	Kitermelés, %	Lábjegyzetek
126.	-ch3	(XCIX)	38	1
127.	— ch3	(XCVIII)	40	2
128.	—C(CH3)2COOH	(CXXVII)	32	3, 4
129.	—C(CH3)2COOH	(CXXV1II)	16	5, 6
130.	—C(CH3)2COOH	(CXXIX)	17	7, 8

tu

Lábjegyzetek

1. NMR az Λ-oklószerben: 8,2 (d, III); 8,02 (d,

IH); 7,05 (d, IH); 6,92 (d, IH); 6,72 (s, IH); 5,7-6,2 ₁₅ (m, IH); 5,72 (d, 111); 5,2-5,4 (m, 2H); 5,08 (d, IH);

4,73 (d, 2H); 4,4 (d, IH); 4,16 (d, IH); 3,81 (s, 3H);

3,6 (d, IH); 3,34 (d, !H).

2. NMR az A-oldószcrbcn: 8,3 (d, IH); 8,15 (d,

IH); 7,01 (d, IH); 6,92 (d, lH);6,75(s, IH); 5,75 (d, 20

IH); 5,1 (d, lH);4,44(d, !H); 4,2 (d, 1H); 3,6-4,0(m,

IH); 3,84 (s, 3H); 3,6 (d, IH); 3,32 (d, IH); 0,95-1,3 (m, 4H).

3. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 1 - etil - 2 - metil - 4 - kinolont p - toluoi - 25 szulfonil - kloriddal reagáltatunk. Ily módon 4 - klór -1 - etil - 2 - metil - kinolinium - p - toluoi - szulfonúlol kapunk.

4. NMR az A-oldószerben: 7,3-8,65 (m, 5H); 6,76 (s, IH);5,72(d, IH); 5,05 (d, IH); 4,56 (br, 2H); 4,32 ₃₀ (q, 2H); 3,6 (d, IH); 3,35 (d, IH); 2,78 (s, 3H); 1,42 (s, 6H); 1,38 (t, 3H).

5. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5,0 g 4 - amino - 2 - metil - kinolin, 3,32 ml allil-bromíd és 13,7 ml nitrobenzoi elegyét 100 °C-on 35 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet 5 ’C alá hűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott terméket 75 ml n vizes nátrium - hidroxid - oldatban szuszpendáljuk és 100°C-on 3,5 órán át keverjük. A lehűtött elegyet kétszer 75 ml etil- 40 acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 1 - allil - 2 - metil - 4 - kinolont p - toluoi - szulfonil - kloriddal történő reagáltatással 1 - allil - 4 - klór - 2 - metil kinolinium - p - toluoi - szulfonáttá alakítjuk. ₄₅

6. NMR az A-oldószerbcn: 8,46 (d, IH); 7,8-7,95 (m, 2H); 7,65 (t, IH); 7,22 (s, IH); 6,73 (s, IH); 6,05 (m, IH); 5,72 (d, IH); 5,04 (d, IH); 5,2 (d, IH); 5,1 (br, IH);4,8 (d, lH);4,75(d, lH);4,56(d, 1H);4,52 (d, H); 3,55 (d, lH);3,4(d, IH); 2.63 (s, 3H); 1,4 (s, 611).

A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 1,2 - dimetil - 6 - fluor - 4 - kinolont p - toluoi

- szulfonil - kloriddal reagáltatunk. Ily módon 4 - klór

- 1,2 - dimetil - 6 - fluor - kinolinium - p - toluoi szuifonátot kapunk.

8. NMR az A-oldószerben: 7,7-8,6 (m, 3H); 7,04 (s, ί H); 6,72 (s, 1H); 5,82 (d, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,54 (br 2H); 4,0 (s, 3H); 3,56 (br, 2H); 2,72 (s, 3H); 1,4 (s, 5H).

13). példa

A 67a. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 1 [(Z) - 2 - tercier - butoxi - karbonil - amino - etil] - 4 - klór - piridinium - p - toluoi - szuifonátot alkalmazunk. A reakcióelegy maradékát trifluor - ccctsavval 10 percen át kezeljük, majd bcpároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk és a terméket kromatográfiás úton tisztítjuk. A (CXXX) képletű vegyületet 38 %-os kitermeléssel kapjuk.

NMR a B-oIdószerben: 1,9 (m, 2H); 2,4 (m, 4H);

3,3 (m, 2H);3,4(d, lH);3,6(d, lH);4,2(d, IH); 4,3 (d, m, 3H); 5,15 (d, IH); 5,85 (d, IH); 6,95 (d, IH); 7,05 (d, m. 2H); 8,0 (d, IH); 8,2 (d, 1H).

132-135. példa

A 16 22. vagy 23- 52. példa szerinti általános eljárással analóg módon járunk el és a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (CXXXI) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

Példa száma

Lábjegyzetek __R6Ö

Kitermelés, %

132.	—C(CH3)2COOH	(CXXX1I)	4	1, 2
133.	—C(CH3)2COOH	(CXXXill)	36	3, 4, 5
134.	—ch3	(LXXIV)	100	6, 7, 8, 9
135.	—C(CH3)2COQH	(CXXXIV)	33	10, 11, 12

-2957

196 811

Lábjegyzetek

1. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 74 : 25 : 1 térfogatarányú víz-nictanolecetsav elegyet alkalmazunk.

2. NMR a B-oldószerben: 3,4-3,7 (m, 2H); 4,5-4,8 (m, 2H); 5,2 (d, IH); 5,9 (d, IH); 7,0 (s, IH); 7,55 (d, IH); 8,5 (d, IH); 9,4 (s, IH).

3. A nagynyomású folyadékkromatografúlásnál eluálószerként 89 : 10 : 1 terfogatarányú víz - metanol ccelsav elegyet alkalmazunk.

4. NMR a B-oldószerben: 1,56 (s, 6H); 3,4 (d, IH); 3,66 (d, IH); 4,38 (s, 2H); 5,16 (s, 2H); 5,14 (d, IH);

5,82 (d, IH); 7,0 (s, IH); 6,9-7,2 (m, 2H); 8,0-8,4 (m, 2H).

5. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 4 - (metil - tio) - piridint etanolban 2 - klór acetamidin - hidrokloriddal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 18 órán át reagáltatunk. A kapott 1 - (amidino - metil) - 4 - (metil

- tio) - piridinium - kloridot [NMR a B-oldószerben: 2,71 (s, 3H); 5,6 (s, 2H); 7,98 (d, 2H); 8,84 (d, 2H)] mclilcn-kloridban O’C cs szobahőmérséklet közötti hőfokon m - klór - perbenzoesavval 5 órán ál oxidáljuk. A kapott 1 - (amidino - metil) - 4 - (metil szulfiníl) - piridinium - klorid NMR-spektruma a Boldószerben: 2,99 (s, 3H); 8,6 (d, 2H); 9,38 (d, 2H).

6. A reakciót i - [2 - (tercier butoxikarbonil - amíno) - etil] - 4 - klór - piridinium - p - toluol - szulfonát felhasználásával végezzük el. Kitermelés 40 %.

7. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 59 :40 : I terfogatarányú víz - metanol - ecetsav elegyet alkalmazunk.

8. A tisztított terméket 30 percen át 1 : 2 térfogatarányú metilén - klorid/trifluor - ecetsav eleggyel kezeljük és a reakcióelegyet éterbe öntjük.

9. NMR a B-oklószcrbcn: 3,2 3,6 (m, 4H); 3,96 (s, 3H); 4,1-4,6 (m, 4H); 5,15 (d, 1H);5,77 (d, IH); 7,07 (s, IH); 6,9-7,3 (m, 2H); 8,0-8,4 (m, 2H).

10. A nagynyomású folyadékkromatografúlásnál eluálószerként 54 :45 : 1 térfogatarányú víz - metanol - ecetsav elegyet alkalmazunk.

11. NMR a B-oldószerben: 1,55 (s, 6H); 3,4- 3,6 (m, 2H); 3, 95 (s, 3H); 4,4-4,6 (m, 2H); 5,2 (d, IH); 5,9 (d, IH); 5,4 (s, 2H); 7,1 (s, IH); 7,0-7,2, 8,2-8,4 (m, m, 3H); 7,8-8,3 (m, 4H).

12. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 4 - nitro - 3 - hidroxi - piridin - N - oxidot acetil-kloriddal 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, Λ nyersterméket szilikagélen végzett gyorskromatografálással és 7 : 3 térfogalarúnyú metilén-klorid/metanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A kapott 4 - klór - 3 - hidroxi - piridin

- N - oxidot Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel szobahőmérsékleten metanolban 2 órán át redukáljuk. A kapott 4 - klór - 3 - hidroxi - piridint dimetil

- szulfoxidban nátrium-hidriddel 50 ’C-on reagáltatjuk, a reakcióelegyet lehűtjük és 1 órán át 4 - nitro benzil - bromiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet vízzel és éterrel dolgozzuk fel. A terméket sósavas éterrel kezelve 4 - klór -3-(4- nitro - bcnziloxi) - piridin hidrokloridot kapunk. A szabad bázist szobahőmérsékleten fölös mennyiségű metil-jodiddal 24 órán át reagáltatjuk. Ily módon 4 - klór - 1 - metil -3-(4nitro - benziloxi) - piridinium - jodidot kapunk.

NMR d«DMSO-ban: 4,35 (s, 3H); 5,6 (s. 2H); 7,7 (d, 2H); 8,3 (d, 2H); 8,4 (d. Ili); 8,7 (d, III); 9,15 (s, IH).

136. példa

Az 57-65. példában ismertetett eljárással analóg módon 77 %-os kitermeléssel a (CXXXV) képletű vegyületet állítjuk elő.

NMR az A-okiószcrben: 1,67 (br, 4H); 2,05 (br, 4H); 3.23 (d, IH); 3,53 (d, IH); 4,2 (d, IH); 4,45 (d, 1H);4,74 (d, lH);5,02(d, IH); 5,1-5,3 (m, 2H); 5,65 (d, IH); 5,8-6,1 (m, IH); 6,73 (s, IH); 6,97 (br, IH); 7,28 (br, 1H); 8,07 (br, 2H).

A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy

- {[(Z) - 1 - tercier butoxikarbonil) - ciklopent - 1 il] - oxi - imino] -2-(2- tritil - amino - tiazol - 4 il) - ecetsavat és 7 - amino - 3 - (azido - metil) - cef 3 - em - 4 - karbonsavat a 66. példa 3. lábjegyzetében megadott módon reagáltatunk. A kapott 3 - (azido metil) - 7 - [2 - [[(Z) - 1 - tercier butoxikarbonil) ciklopent - I - il - oxi - imino] -2-(2- tritil - amino - tiazol - 4 - ÍI) - acclamido] - cef - 3 - em - 4 karbonsav NMR-spektruma CDCl₃-ban: 1,38 (s, 9H); 1,72(br, 4H);2,06(br, 4H);3,3(d, IH); 3,54(d, IH); 3,87 (d, IH); 4,34 (d, IH); 5,03 (d, IH); 5,82 (q, IH); 6,69 (s, IH); 7,27 (s, I5H); 8.18 (d, IH).

A fenti azido - metil - vegyülelel a megfelelő 3 amino - metil - származékká redukáljuk, ezt a terméket XAD-2 gyantán történő kromatografálással tisztítjuk és további jellemzés nélkül használjuk fel.

137-163. példa

0,87 millimól nátrium - hidrogén - karbonát 0,9 ml vízzel képezett oldatát 0,35 millimól 7 - acíl - 3 (amino - metil) - cefalosporin - származék és 2,2 ml dimetil - formamid oldatához adjuk 0 ’C-on, majd néhány perc múlva 0,32 millimól megfelelő kvaterner hctcrociklikus kiindulást anyagot adagolunk be. A hőmérsékletet 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot Diaion HP20 gyantán végzett kromatografálással tisztítjuk.

A fenti általános eljárással az alábbi (CXXXV11) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

Példa

száma	_R12	-R67	Kitermelés, %	Lábjegyzetek
137.	-CH,	(LXXIX)	54	1., 2., 3.
138.	—CH2CN	(LXXIX)	74	1., 3., 4.
139.	—CH,CN	(C)	21	5., 6., 3.

-3059

196 811

Példa száma	_rI2	-R67	Kitermelés, %	Lábjegyzetek
140.	—CH2CN	(XC1X)	47	7.
141.	—CH2CN	(CXXXVIIl)	49	8.
142.	—CHjCN	(CXXXIX)	11	9., 3.
143.	—CH2CH2C1	(XCIX)	70	10.
144.	—ch2ch2ci	(LXXIX)	67	11., 1.
145.	—CHjCHjF	(XCIX)	47	12., 3.
146.	—CH2CH2F	(LXII)	53	13., 3.
147.	—ch2ch2f	(CXXXIX)	42	14., 3.
148.	—ch2ch2f	(LXXIX)	63	15., 1., 3.
149.	—ch2ch2f	(LXX1V)	28	16., 17., 3.
150.	-CH,	(CXXXVIIl)	43	18., 19., 3.
151.	—CH2CH2Cl	(CXL)	10	20., 19., 3.
152.	—ch2ch2ci	(CLX1X)	36	21., 19.,3.
153.	—ch2ch2ci	(CXLI)	42	22., 19., 3.
154.	p-karboxi-benzil	(LXII)	10	23.
155.	in-karboxi-benzil	(LXII)	17	24., 25.
156.	(CLXVÍII)	(LXII)	22	26., 27.
157.	(CXLII)	(LXII)	35	28.
158.	(CXLII)	(LXX1V)	13	29., 30.. 27.
159.	(CXLII)	(CXXXVIIl)	25	31.
160.	—CH2CH2SCH3	(LXXIX)	55	32., 33., 27.
161.	—ch2ch2so2ch3	(LXXIX)	51	32., 34., 27.
162.	(CXLIII)	(LXII)	37	35., 27.
163.	(CXL1V)	(LXII)	55	36., 37.

Lábjegyzetek

1. Kiindulási anyagként az 1 - (karbamoil - metil)

- 4 - metánszulfinil - piridinium - bromid és az 1 (karbamoil - metil) - 4 - metánszulfonil - piridinium

- bromid keverékét alkalmazzuk (41. példa, 39. lábjegyzet).

2. NMR a B-oldószerben: 3,53 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,47 (m, 2H); 4,85 (s, 2H); 5,16 (d, IH); 5,78 (d, IH); 7,07 (s, IH); 7,0-8,4 (m, 4H).

3. A terméket oktadecil - szilán - oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) tisztítjuk.

4. NMR a B-oldószerben: 3,6 (m, 2H); 4,35 (m, 2H); 4,88 (s, 2H); 5,09 (s, 2H); 5,2 (d, IH); 7,17 (s, IH); 7,0-8,4 (m, 4H).

5. Kiindulási anyagként 2 - bróm - kinolizínium bromidot alkalmazunk és a reakciót 35 °C-on végezzük cl.

6. NMR a B-oldószerben: 3,57 (m, 2H); 4,37 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 5,2 (d, IH): 5,81 (d, IH); 7,19 (s, IH); 7,3-7,6 (m, 4H); 7,79 (d, 2H); 8,6-8,9 (m, 2Η).

7. NMR a B-oldószerben: 3,53 (tn, 2H); 4,36 (m, 2H); 4,8 (d, 2H); 5,1 (s, 2H); 5,21 (d, IH); 5,22-5,38 (m, 2H); 5,8 (d, IH); 5,8-6,3 (m, IH); 7,18 (s, IH); 7,0-7,3 (m, 2H); 8,0-8,5 (m, 2H).

8. NMR a B-oldószerben: 3,52 (m, 2H); 4,52 (m, 2H); 5,07 (s, 2H); 5,13 (d, IH); 5,32 (s, 2H); 5,8 (d, IH); 6,9-7,1 (m, 2H); 7,18 (s, IH); 7,1-7,3 (m, IH);

7,4-7,7 (m, 2H); 8,2 (m, IH); 9,03 (s, IH).

9. NMR a B-oldószerben: 3,52 (m, 2H); 4,36 (m, 2H); 5,1 (s, 2H); 5,19 (d, IH); 5,53 (s, 2H); 5,82 (d, IH); 7,19 (s, IH); 7,0-7,2 (m, 2H); 8,2-8,6 (ni, 2H): 7,63 (d, 2H); 8,27 (d, 2H).

10. NMR a B-oldószerben: 3,53 (m, 2H); 3,89 (m,

2rl); 4,39 (m, 4H); 4,78 (d, 2H); 5,1-5,42 (m, 2H); 5,19 (d, IH); 5,84 (d, IH); 5,8-6,2 (m, IH); 7,0-7,3 (in, 2H); 7,06 (s, IH); 8,1-8,5 (m, 2H).

11. NMR a B-oldószerben: 3,5 (m, 2H); 3,88 (t, 2H); 4,4 (m, 4H); 4,88 (s, 2H); 5,2 (d, IH); 5,84 (d,

IH); 6,9 7,2 (m, 2H); 7,08 (s, IH); 8,0 8,4 (ni, 2H).

NMR a B-oldószerben: 3,52 (m, 2H); 4,2-4,6 (m, 4H); 4,59 (m, IH); 4,78 (d, 2H); 4,98 (m, IH); 5,21 (d, IH); 5,1-5,5 (m, 2H); 5,8-6,3 (m, IH); 5,85 (d, IH); 6,9-7,3 (m, 2H); 7,06 (s, IH); 8,0-8,5 (m,

?.H).

13. NMR a B-oldószerbcn: 3,46 (tn, 2H); 3,8 (s, 3H);4,26(m,4H);4,5 (m, 1H);4,88 (m, IH); 5,12 (d, í H); 5,76 (d, 1H); 6,94 (m, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,8-8,3 (m, 2H).

14. NMR a B-oldószerben: 3,52 (m, 2H); 4,1-4,7 (m, 5H);4,98(m, IH); 5.19 (d, IH);5,55(s, 2H);5,84 (d, IH); 7,0-7,3 (m, 2H); 7,0 (s, IH); 7,66 (d, 2H); 8,32 (d, 2H); 8,2-8,7 (m, 2H).

15. NMR a B-oldószerbcn: 3,58 (m, 211); 4,1 4,6 (m, 4H); 4,58 (m, lH); 4,9 (s, 2H); 4,98 (m, IH); 5,2 (d, IH); 5,84 (d, IH); 7,0-7,3 (m, 2H); 7,04 (s, IH); 8,0-8,4 (m, 2H).

16. NMR a B-oldószerben: 3,2-3,6 (m, 4H); 4,1-4,6 (m, 7H); 4,98 (ni, 111); 5,21 (s, 111); 5,86 (s.

IH); 7,0-7,3 (m, 2H); 7,03 (s, IH); 8,0-8,5 (ni, 2H).

17. Kiindulási anyagként 1 - (2 - tercier butoxikarbonil - amino - etil) - 4 - klór - piridinium - toluol p - szuiíonátot alkalmazunk, majd a kondenzáció után a védőcsoportot trifluor-ecetsavés víz 8 : 1 lérfo60 gatarányú elegyével távolítjuk el.

18. NMR a B-oldószciben: 3,6 (m, 2H); 3,97 (s, 311): 4,3 (d, lH);4,8(d, III); 5.2 (d, III); 5,4(s, 2H);

5,8 (d, IH); 7,0-7,7 (m, 6H); 8,2 (d, IH); 9,0 (s, IH).

19. A reakciót dimetil-formamidban végezzek el, 65 bázisként egy ekvivalens trietil-amint alkalmazva.

-3162

196 811

20. NMR a B-oldószcrbcn: 3,7 (m, 2H); 3,9 (m, 2H); 4,45 (m, 3H); 4,6-5,0 (m, 3H); 5,25 (d, IH); 5,9 (d, IH); 6,9-7,2 (m, 2H); 8,2 (d, 2H); 8,82 (s, IH).

21. NMR a B-oldószerben: 3,5 (m, 2H); 3,9 (m, 2H); 4,35 (széles, 2H); 4.7 (in, 211); 5,15 (d, IH); 5,52 (s, 211); 5,85 (d, III); 7,0 (in. 211); 7,7 (d, 211); 8,3 (d, 3H); 9,1 (s, IH).

22. NMR a B-oldószerben: 3,6 (m, 2H); 3,9 (m, 2H); 4,4 (m, 4H); 4,8 (m, 2H); 5,15 (d, IH); 5,15-5,6 (m, 2H); 5,8 (d, IH); 6,2 (m, IH); 7,0 (m, 2H); 8,2 (m, IH); 8,8 (s, IH).

23. NMR a B-oldószerben: 3,5 (m, 2H); 3,9 (s, 3H);

4.4 (m, 2H); 5,2 (d, IH); 5,37 (s, 2H); 5,85 (d, IH); 7,09 (s, IH); 7,0-8,3 (m, 8H).

24. NMR a B-oldószerben: 3,45 (m, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 5,4 (d, IH); 5,31 (s, 2H); 5,81 (d, IH); 7,02 (s, IH); 7,0-8,4 (m, 8H).

25. A terméket vizes kezeléssel tisztítjuk.

26. NMR a B-oldószcrbcn: 3,45 (m, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,34 (m, 2H); 5,17 (d, IH); 5,52 (s, 2H); 5,82 (d, IH); 7,0 (m, 2H); 7,09 (s, IH); 8,0-8,3 (m, 2H); 8,43 (s, IH).

27. A terméket oktadecil - szilán - oszlopon, nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk.

28. NMR a B-oldószcrbcn: 1,37 (s, 3H); 3,53 (m, 2H); 3,93 (s, 3H);4,4(m, 2H); 5,14 (d, IH); 5,85 (d, IH); 7,09 (m, 2H); 7,11 (s, IH); 8,24 (m, 2H).

29. Kiindulási anyagként I - (2 - tercier butoxikarbonil - amino - etil) - 4 - klór - piridinium - toluol p - szulfonátot alkalmazunk, majd a kondenzáció után a védőcsoportot tetrafluor-ecetsav és víz 25 : I térfogatarányú elcgycvcl történő kezeléssel (lásd 100-103. példa) távolítjuk el.

30. NMR a B-oldószerben: 1,8 (s, 8H); 3,2-3,9 (m, 6H);4,32(m, 2H);5,14(d, IH); 5,81 (d, IH); 7,14 (s, IH); 7,1 (m, 2H); 8,0-8,2 (m, 2H).

31. NMR a B-oldószerben: 1,75 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 4,2-4,9 (m, 2H); 5,1 (d, IH); 5,4 (s, 2H); 5,9 (d, IH); 7,21 (s, IH); 6,9-7,8 (m, 3H); 8,2 (m, IH); 9,1 (s, IH).

32. Kiindulási anyagként az 1 - (karbamoil - metil) - 4 - metánszulfinil - piridinium - bromid és 1 - (karbamoil - metil) - 4 - metánszulfonil - piridinium - bromid keverékét (41. példa, 39. lábjegyzet) alkalmazzuk.

33. NMR a B-oldószcrbcn: 2,1 (s, 3H); 2,8 (l, 211);

3,6 (m, 211); 4,2 4,5 (in. 411); 4,9 (s, 211); 5,2 (d, III); 5,85 (d, IH); 7,1 (s, IH); 7,0-7,2 (m, 2H); 8,0-8,3 (m, 2H).

34. NMR a B-oldószerben: 2,95 (s, 3H); 3,6 (m, 4H); 4,4 (m, 2H); 4,6 (t, 2H); 5,0 (s, 2H); 5,3 (d, I H);

5,9 (d, IH); 7,1 (s, IH); 7,0-7,2 (m, 2H); 8,0-8,3 (m, 2H).

35. NMR a B-oidószerben: 1,49 (s, 6H); 3,54 (m, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,36 (m, 2H); 4,79 (s, 2H); 5,2 (d, IH); 5,92 (d, IH); 6,9-7,2 (m, 2H); 7,09 (s, IH); 7,3 (m, 5H); 8,0-8,4 (m, 2H).

36. NMR a B-oldószerben: 1,08 (t, 3H); 2,1 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 5,21 (d, IH); 5,89 (d, III); 6,9-7,2 (in, 3H); 8,1-8,5 (m, 2H).

37. Ez a vegyület a diasztereoizomerek keveréke.

A kiindulási anyagként felhasznált cefalosporinszármazékot az alábbi eljárással állítjuk elő:

1,0 millimól 2 - (2 - tritilamino - 4 - il) - 2 - [(Z) 2 - fluor - ctoxi - imino] - ecetsav (I. lábjegyzet) és

2.5 ml metilén-klorid oldatához argon-atmoszférában ‘C-on 1,0 millimól trietil-amint és 1,0 millimól foszfor-pentakloridot adunk. A reakcióelegyet másfél órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. Az oldalhoz 1,0 millimól 7 - amino - 3 - (azido - metil) - ccf - 3 - cm - 4 - karbonsav metilén-kloridos oldalát adjuk argonatmoszférában; ezt az oldatot előzetesen 0°C-on 2 millimól N,O - bisz - trimetil - szilíl - acetamiddal kezeltük. A reakcióelegyet 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd másfél óra elteltével metilén-kloriddal hígítjuk, a szerves réteget vízzel és nátrium - klorid - oldattal mossuk, magnézium - szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A fenti általános eljárással az alábbi táblázatban felsorolt (CXLV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

-R!2	Lábjegyzetek
—CH2CH2F	1., 2.
(CXLV1)	3., 4.
(CXLVII)	5., 6.
(CXLVII!)	7.,8.
(CXLIX)	9., 10.
-CH2CH2SCH3	11., 12.
—ch,ch2so2ch3	13., 14.
(CXLÍII)	15., 16., 17.
(CL)	18., 19., 20.

Ijíihjegyzeiek

1. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2 - (2 - tritilamino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 2 hidroxi - etoxi - imino] - ecetsav - etil - észtert dietil amino - kén - trifluoriddal reagáltatunk, majd a kapott észtert hidrolizáljuk. A kapott 2 - (2 - tritilamino

- tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 2 - fluor - etoxi - imino] ecetsav NMR-spektruma az A-oldószerben: 4,15 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,48 (m, IH); 4,92 (m, IH); 6,94 (s, IH); 7,4 (s, 15H).

2. NMR a C-oldószerben: 3,4 (m, 2H); 4,2-4,6 (m, 4H); 4,7 (m, IH); 5,0 (m, IH); 5,1 (d, IH); 5,9 (d, IH); 6,9 (s, Ili); 7,4 (s, 1511).

3. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (Z) hidroxi - imino - ecetsavat észterezünk, a kapott p nitro - benzil - észtert 4 - (bróm - metil) - benzoesav

- tercier butil-csztcrrcl reagáltatjuk, majd az ily módon nyert észtert hidrogenolizáljuk. A kapott 2 - (2 tritilamino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 4 - tercier butoxikarbonil - benziloxi - imino] - ecetsav NMRspektruma a C-oldószerben: 1,6 (s, 9H); 5,2 (s, 2H); 6,54 (s, IH); 7,3 (s, 17H); 7,3-7,9 (m, 2H).

4. NMR a C-oldószerben: 1,57 (s, 9H); 3,4 (m, 2H); 3,9-4,6 (m, 2H); 4,95 (d, IH); 5,35 (s, 2H); 5,6 (m, IH); 6,8 (m, 1H); 7,35 (s. I7H); 7,95 (m. 2H) _

5. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - ii) - 2 - (Z) hidroxi - imino - ecetsav - 4 - nitro - benzil - észtert 3 - (bróm - metil) - benzoesav - tercier butil - észterrel reagáltatunk, majd a kapott észtert hidrogenolizáljuk. A kapott 2 - (2 - tritilamino - tiazol - 4 - il) - 2 - ((Z)

- 3 - tercier butoxikarbonil - benziloxi - imino) -3263

196 811 ecetsav NMR-spektruma a C-oldószerben: 1,6 (s, 9H); 5,2 (s, 2H); 6,54 (s, 1H); 7,25 (s, 15H); 7,2-7,9 (m, 4H).

6. NMR a C-oldószcrbcn: 1,8 (s, 9H); 3,4 (m. 2H); 4,0 4,6(m,2H); 5,0(d, 111); 5,41 (s,2H); 5,8(d. IH);

6,9 (s, 1H); 7,32 (m, 15H); 7,3 8,1 (in, 411).

7. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - tritilamino - tiazol - 4 - il) - 2 - (Z) hidroxi - imino - ecetsav - 4 - nitro - benzil - észtert 2 - (bróm - metil) - tiazol - 4 - il - karbonsav - tercier butil - észterrel reagáltatunk, majd a kapott észtert hidrogenolizáljuk, A kapott 2 - (2 - tritilamino - tiazol

- 4 -il) - 2 - I(Z) - (4 - tercier butoxi karbonil - tiazol

- 2 - il) - metoxi - imino] - ecetsav NMR-spektruma a C-oldószerben: 1,56 (s, 9H); 5,51 (s, 2H); 6,71 (s, 1H); 7,27 (s, 15H); 7,97 (s, 1H).

8. NMR a C-oldószerben: 1,57 (s, 9H); 3,46 (s, 2H); 4,0-4,5 (m, 2H); 5,04 (d, 1H); 5,6 (s, 2H); 5,85 (d, IH); 6,77 (s, IH); 7,31 (s, 15H); 8,0? (s, 1H).

9. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (Z) hidroxi - imino - ecetsav - 4 - nitro - benzil - észtert malonsav - 2 - bróm - 2 - metil - di - tercier butilészterrel reagáltatunk, majd a kapott észtert hidrogenolizáljuk. A kapott 2 - (2 - tritilamino - tiazol - 4 - il)

- 2 - [(Z) - 1,1 - di - tercier butoxikarbonil - etoxi imino] - ecetsav NMR-spektruma a C-oldószerbcn: 1,49 (s, 18H);2,05(s, 3H);7,06(s, IH); 7,33 (s, 15H).

10. NMR a C-oldószerben: 1,49 (s, 18H); 1,7 (s, 3H);3,4(m, 2H); 3,9-4,4 (m, 2H); 5,1 (d, lH);5,7(d, IH); 6,8 (s, IH); 7,3 (s, 15H).

11. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) 2 - bróm - etoxi - imino] - ecetsav - etil - észtert (2 017 702A sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés) metil-merkaptán nátriumsójával reagáltatunk, majd a kapott észtert hidrolizáljuk. A kapott 2 - (2 tritilamino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 2 - metánszulfonil

- etoxi - imino] - ecetsav NMR-spektruma a C-oldószerben: 2,1 (s, 8H); 2,8 (t, 2H); 4,3 (t, 2H); 6,6 (s, IH); 7,3 (s, 15H).

12. NMR a C-oldószerben: 2,1 (s, 3H); 2,9 (m, 2H); 3,5 (s, 2H); 3,95-4,6 (m, 4H); 5,1 (d, IH); 5,95 (d, IH); 6,8 (s, IH); 7,35 (s, I5H).

13. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy a 11. lábjegyzet szerinti terméket oxidáljuk. A kapott 2 - (2 - tritilamino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z)

- 2 - metánszulfonil - etoxi - imino] - ecetsav NMRspektruma a C-oldószerben: 2,9 (s, 3H); 3,5 (t, 2H);

4,5 (t, 2H); 6,65 (s, IH); 7,3 (s, 15H).

14. NMR a C-oldószerben: 3,0 (s, 3H); 3,5-3,7 (in, 4H); 4,3 (m, 2H); 4,7 (m, 2H); 5,1 (d, IH); 5,9 (d, IH); 6,8 (s, IH); 7,4 (s, 15H).

15. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy a 2 - (2 - tritilamino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) 1 - tercier butoxikarbonil - 1 - metil - etoxi - imino]

- ecetsav - etil - észterből a védőcsoportot eltávolítjuk, a kapott terméket 0 - benzil - hidroxil - aminnal reagáltatjuk, majd a kapott észtert hidrolizáljuk. A kapott 2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 1

- benziloxi - aminokarbonil -1 - metil - etoxi - imino]

- ecetsav NMR-spektruma a B-oldószerben: 1,47 (s, 6H); 4,78 (s, 2H); 7,12 (s, IH); 7,27 (m, 5H).

16. NMR a B-oldószerben: 1,5 (s, 6H); 3,65 (m, 2H); 3,7-4,7 (m, 2H); 4,81 (s, 2H); 5,23 (d, IH); 5,95 (d, IH); 7,08 (s, IH); 7,31 (m, 5H).

17. A molekulát az amino-tiazol részen nem triIdézzük.

18. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (Z) hidroxi - imino - ccctsnv - 4 - nitro - benzil - észtert 2 - ciano - vajsav - tercier bulil-észtcrrcl reagáltatunk, majd a kapott észtert hidrogenolizáljuk. A kapott 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 1 - tercier butoxikarbonil - 1 - ciano - propoxi - imino] - ecetsav NMR-spcklruma a C-oklószcrbcn: 1,01 (t, 3H); 1,5 (s, 9H); 2,02 (q, 2H); 6,8 (s, IH); 7,4 (s, I5H).

19. NMR-a C-oldószerben: 1,1 (t,3H); I,5(s,9H); 3,41 (m, 2H); 3,9-4,4 (m, 2H); 5,01 (d, IH); 5,78 (m, IH); 6,8 (ss, IH); 7,4 (s, 15H).

20. Ez a vegyület a diasztereoizomerek keveréke.

A nyers 3 - (azido - metil) - cefalosporin - származékot hangyasavban oldjuk és fölös mennyiségű nedves Rancy-nikkcUcI 50 percen át kezeljük. Az elegyet diatomaföldön szűrjük és a szűrőágyat 1 : 1 térlögatarányú metanol-víz eleggyel átöblítjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot szobahőmérsékleten 5 mi 9 : 1 térfoga tara nyű trifluor-ccctsav/víz elegyben okijuk. Az oldószert másfél óra múlva eltávolítjuk. A terméket Diaion HP20 gyantán végzett kromatografálással és növekvő metanoltartalmú metanol-víz elcgyekkcl történő eluálással tisztítjuk. Az alábbi táblázatban felsorolt (CXXI1) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

-R’^J Lábjegyzetek —CH₂CH₂F 1.

p-karboxi-benzil 2.

m-karboxi-benzil 3.

(CLXVI1I) 4.

(CXLII) 5.

—CH₂CH₂SCH₃ 6.

—CH₂CH₂SO₂CH₃ 7.

(CXL11I) 8.

(CXLIV) 9., 10.

Lábjegyzetek

1. NMR a B-oldószerben: 3,6-4,0 (m,4H);4,32(m, IH);4,4-4,7 (m, 2H);5,08(m, lH);5,24(d, IH); 5,88 (d, IH); 6,98 (s, IH)

2. NMR a B-oldószerben: 3,4 3,9 (ni, 4H); 5,17 (d, IH); 5,35 (s, 2H); 5,89 (d, IH); 7,02 (s, IH); 7,53 (d, 2H); 7,59 (d, 2H).

3. A terméket a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.

4. NMR a B-oldószerben: 3,5-4,0 (m, 4H); 5,16 (d, IH): 5,54 (s, 2H); 5,87 (d, IH); 7,1 (s, IH); 8,44 (s, IH).

5. NMRa B-oldószerben: 1,74 (s, 3H); 3,6(m, 4H);

5,10 (d, IH); 5,86 (d, IH); 7,07 (s, IH).

6. NMR a B-oldószerben: 2,1 (s, 3H); 2,85 (t, 2H); 3,6-3,9 (m,4H);4,4 (t, 2H); 5,2 (d, IH); 5,9 (d, IH);

7,1 (s, IH).

7. NMR a B-oldószerben: 2,95 (s, 3H); 3Λ5 (ni, 6H); 4,6 (t, 2H); 5,15 (d, IH); 5,85 (d, IH); 7JJ5 (s, IH).

-3365

196 811

8. NMR a B-oldószerben: 1,51 (s, 611); 3,5 3,9 (in, 4H);4,8I (s, 2H); 5,21 (d, lH);5,94(d, IH);7,09(s, IH); 7,33 (m, 5H).

9. NMR a B-oldószerben: 1,07 (t, 3H); 2,1 (q, 2H);

3,4-3,9 (m, 4H); 5,17 (d, IH); 5,83 (d, IH); 6,92 és 6,94 (ss, 1H).

10. Ez a vegyület a diasztereoizomerek keveréke.

/<54. példa

0,24 millimól, a 160. példa szerint előállított vegyület, 2,0 ml trifluor-ecetsav és 3,0 ml metilén-klorid oldatához -25’C-os hőmérsékleten erős keverés közben részletekben egy óra alatt 0,24 millimól m - klór - perbenzoesavat adunk. A hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot oktadecil-szilán oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. A megfelelő (CXXXV11) általános képletű vegyületet (ahol R¹² jelentése CH₂CH₂SOCH₃) 54 %-os kitermeléssel kapjuk.

NMR a B-oldószerben: 2,6 (s, 3H); 3,2 (d, 2H); 3,6 (m, 2H); 4,4 (m, 2H); 4,7 (t,-2H); 4,9 (s, 2H); 5,2 (d, IH); 5,85 (d, IH); 7,1 (s, IH); 7,0-7,2 (m, 2H): 8,0-8,3 (m, 2H).

165-169. példa

200 mg (0,4 millimól) 3 - (amino - metil) - 7 - [2 (2 - amino - tiazol - 4 - il)] - 2 - ](Z) - I - karboxi - 1

- metil - eloxi - iinino) - acetamido] - ccf - 3 -cm - 4

- karbonsav, 120 μΐ (0,8 millimól) trietil-amin és 2 ml dimetil-formamid szuszpenziójához keverés közben 25 °C-on 107 mg (0,4 millimól) 1 - metil - 4 - (metil tio) - piridinium - jodidot adunk. Az oldatot félóra múlva vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatografálással (oktadecil-szilán oszlopon) tisztítjuk.

A fenti általános eljárással, a megfelelő kvaterner heterociklikus vegyületek felhasználásával az alábbi (CLI) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

Példa száma	- R6R	Kiterme- Lábjegyze-
les, %	tek
165.	—ch3	48,3	L, 2.
166.	p-nitro-bcnzil	37,5	3., 4.
167.	—ch2—ch=ch2	44 ’	5„ 6.
168.	p-fluor-benzil	26	7., 8.
169.	—ch2conh2	44	9., 10.

Lábjegyzetek

1. NMR a B-oldószerben: 1,54 (s, 6H); 3,55 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,3 (d, IH); 4,75 (d, IH); 5,2 (d, IH); 5,9 (d, IH); 6,9-7,2 (m, 2H); 8,15 (d, IH); 8,8 (s, IH).

2. A pirimidiniumsót a következőképpen állítjuk elő: 200 mg (1,5 millimól) 4 - (metil - tio) - pirimidin és 1,48 μΙ (2,3 millimól) metil-jodid 2 ml dimetilformamiddal képezett oldatát 80 °C-on 1 órán át ke34 verjük. Λ reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal kezeljük és a kiváló szilárd anyagot szűrjük.

NMR a B-oldószerben: 2,71 (s, 3H); 4,1 (s, 3H);

8.1 (d, IH); 8,8 (d, IH); 9,4 (s, IH).

3. NMRa B-oklószcrbcn: l,54(s,6H);3,6(m,2H); 4,3 (d, IH); 4,8 (d, IH); 5,16 (d, IH); 5,53 (s, 2H); 5,85 (d, IH); 7 (széles, 2H); 7,7 (d, 2H); 8,3 (d, 3H);

9.1 (s, IH).

4. A kiindulási anyagot a 2. lábjegyzetben leírt módon állítjuk elő. NMR a B-oldószerben: 2,7 (s, 3H); 5,85 (s, 2H); 7,81 (d, 2H); 8,2-8,5 (m, 3H); 9 (d, IH); 9,7 (s, IH).

5. NMR a B oldószerben: 1,52 (s, 6H); 3,55 (széles, 211); 4,3 (d, 111); 4,8 (széles, 3H); 5,1 5,6(in, 311); 5,9 (széles, 2H); 6,9-7,2(m, 2H); 8,2 (d, 1H); 8,8 (s, IH).

6. A kiindulási anyagot a 2. lábjegyzetben leírt módon, azonban a dimetil-formamid elhagyásával állítjuk elő.

NMR a B-oldószcrbcn: 2,69 (s, 3H); 5,1 (d, 2H); 5,3-5,7 (m,2H); 5,9-6,3 (m, !H); 8,1 (d, IH); 8.75 (d, IH); 9,4 (s, IH).

7. NMR a B-oldószerben: 1,52 (s, 6H);3,4(d, IH); 3,65 (d, IH); 4,25 (d, IH); 4,75 (d, lH);5,15(d, IH); 5,31 (s, 2H); 5,85 (d, IH); 6,9-7,7 (m, 6H); 8,2 (d,

IH); 9,0 (s, IH).

8. A kiindulási anyagot a 2. lábjegyzetben leírt módon állítjuk elő. NMR a B-oldószcrbcn: 2,7 (s, 3H); 5,64 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,6 (m, 2H); 8,06 (d, IH); 9,6 (s, IH).

9. NMR a B-oldószerben: 1,52 (s, 6H); 3,5 (széles, 2H); 4,25 (d, IH); 4,6 5,1 (m, 3H); 5,1 (d, IH); 5,85 (d, IH); 6,8-7,3 (m, 2H); 8,1 (d, IH); 8,7 (s, IH).

10. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 504 mg (4 millimól) 4 - (metil - tio) - pirimidin és 375 mg (4 millimól) 2 - klór - acetamid elegyét 90 °C-on 3 órán át melegítjük. A reakcióelegyet etilacetáttal kezeljük és a kiváló szilárd anyagot leszűrjük. NMR a B-oldószerben: 2,52 (s, 3H); 5,2 (s, 2H);

8.1 (d, IH); 8,8 (d, IH); 9,3 (s, IH).

170. példa

A 83-90. példában leírt módon járunk el, azonban dimetil-formamid cs víz elegyében 75 °C-on dolgozunk és kiindulási anyagként 4 - klór - 2 - amino - 1,6

- dimetil - pirimidinium - jodidot alkalmazunk. A (CLI I) kcpletű vegyületet állítjuk elő. 10 %-os kitermeléssé!.

NMR a B-oldószerben: 1,53 (széles s, 6H); 2,24 (s, 3H); 3,35 (s, 3H); 3,45 (m, 2H); 4,15 (d, IH); 4,55 (d, IH); 5,1 (d, IH); 5,82 (d, IH); 6,08 (s, IH); 7,05 (s, 111).

171. példa

A 23-52. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 4

- metoxi - 1 - metil - 3 - nitro - piridinium - metil szulfátot alkalmazunk. A (CLII1) képletű vegyületet állítjuk elő, 34 %-os kitermeléssel (nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztítás után; eluálószer: metanol, víz és ecetsav 18 : 81 : 1 térfogatarányú elegye).

NMR a B-oldószerben: 1,5 (s, 6H); 3,4-3,7 (m,

-3467

196 811

2H);4,I (s, 311):4,5 4,7 (in, 211); 5,2 (d. 111); 5,9 (d, lH);7,0(s, lH);7,6(d, IH);8,5(d, IH); 9,6 (s, IH).

A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 4 - metoxi - 3 - nitro - piridint dimetil - szulfáttal szobahőmérsékleten 5 percen át reagáltatunk.

172-191. példa

Az 57-65. példában ismertetett általános eljárási azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a megfelelő 4 - halogén-, 4 - metánszulfinilvagy 4 - metánszulfoníl - piridinio - származékot alkalmazzuk. Λζ alábbi (CLIV) általános képletű vegyületckel állítjuk elő:

5. Λ kiindulási anyagól a 104 115, példa I. lábjegyzete szerinti általános eljárással állítjuk elő.

6. Kiindulási anyagként 4 - klór -1-(3- nitro benzil) - piridinium - toluol - p - szulfonátot alkalmac zunk.

7. NMR az A-oldószcrbcn: 1,5 (s, 6H); 3,2-3,8 (q, 2H); 4,1-4,7 (q, 2H); 5,2 (d, IH); 5,5 (s, 2H); 5,9 (s, IH); 6,75 (s, IH); 6,9-8,6 (m, 8H).

8. Kiindulási anyagként 4 - klór - 1 -(2 -nitro ₁₀ benzil) - piridinium - toluol - p - szulfonátot alkalmazunk.

9. NMR az A-oldószerben: 1,4 (s, 6H); 3,3-3,7 (q, 2H); 4,2-4,5 (q, 2H); 5,15 (d, IH); 5,7 (s, 2H); 5,8 (d, 1H); 6,7 (s, IH); 6,95-7,2 (m, 3H); 7,55 7.8 (m, 2H);

₁₅ 8,1-8,25 (m, 2H); 8,3-8,4 (d, IH).

Példa száma	-R,z	- Re’	Kitermelés, %	Lábjegyzetek
172.	—C(CH3)2COOH	2,4-dimetoxi	24	4.,1.,2.,3.
173.	—C(CH3)2COOH	3-nitro	37	7., 3., 5., 6.
174.	—C(CH3)2COOH	2-nitro	16	9., 3., 5., 8.
175.	—C(CH3)2COOH	3,5-dinitro	30	11., 3„ 5., 10.
176.	—C(CH3)2COOH	3,4-dinitro	24	14., 3., 12., 13.
177.	—C(CH3)2COOH	2,4-dinitro	36	18., 3., 15., 16.. 17.
178.	-ch3	4-nilro	33	20., 12.. 19.
179.	—C(CH3)2COOH	2-nitro-3-metil	53	22., 12., 21.
180.	—C(CH3)2COOH	2-nitro- 5-metil	61	24., 12., 23.
181.	—C(CH3)2COOH	2-hidroxi-5-nitro	72	26., 12., 25.
182.	—C(CH3)2COOH	2-fluor-4-nitro	36	28., 12., 15., 27.
183.	—C(CH3)2COOH	2-etoxikarbonil-4-nitro	51	30., 12., 15., 29.
184.	—C(CH3)2COOH	2-nitro-4-fluor	42	32., 12., 15., 31.
185.	—ch3	2-nitro-4-fluor	40	33.
186.	—C(CH3)2COOH	2-fluor-4-bróin	48	35., 12., 15., 34.
187.	-ch3	2-fiuor-4-bróm	75	36.
188.	—C(CH3)2COOH	2,4-diklór	38	38., 12., 37.
189.	—ch3	2,4-diklór	48	39.
190	—C(CH3)2COOH	4-ciano	27	41., 5., 3., 40.
191.	- C(CH,)2COOH	4-karbamoil	13	43.. 3„ 42.

Lábjegyzetek

1. A kiindulási anyagot az alábbi általános eljárás- ^5 sál állítjuk elő: 0,02 mól helyettesített bcnzil-amin,

0,025 mól 4-piron és 5 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 100 ’C-on 3 órán át melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot közepesnyo- „ mású kromatográfiás úton Merck-féle szilikagélen (9385 sz.), 1 : 19 térfogatarányú metanol/metilén klorid eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A kapott Icriiickct az 56. példa 2. részében leírt módon klórozzuk. 55

2. Kiindulási anyagként 4 - klór - 1 - (2,4 - dimetoxi - benzil) - piridinium - toluol - p - szulfonátot alkalmazunk.

3. A 104-115. példa 3. és 4. lábjegyzetében leírt általános eljárás szerint járunk el, a terméket a kro- _fin matográfiás tisztítási lépés után ecetsav hozzáadásával iker-ion alakjában csapjuk le.

4. NMR az A-oldószerben: 1,4 (s, 6H); 3,2-3,7 (q,

2H); 3,7-3,8 (s, 6H); 3,9-4,4(q, 2H); 5,1-5,3 (m, 3H);

5,8 (d, IH); 6,7 (s, IH); 6,8-7,4 (m, 5H); 7,9-8,4 (m, ₆₅

2H).

10. A kiindulási anyagként felhasznált 4 - klór - 1 -(3.5 - dinitro - benzil) - piridinium - toluol - p szulfonátot az 5. lábjegyzet szerint, 67%-os kitermeléssel állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy dimetilformamidot alkalmazunk, 70-80 ’C-on 2 órán át dolgozunk és a kicsapáshoz vízmentes étert használunk.

11. NMR az A-oldószerben: 1,4 (s, 6H); 3,3-3,65 (q, 2H); 4,15-4,45 (q, 2H); 5,1 (d, IH); 5,6 (s, 2H);

5,8 (d, IH); 6,7 (s, IH); 6,95 (d, IH); 7,1 (d, IH); 8,3 (d, IH); 8,55 (d, IH); 8,2 (m, 3H).

12. A kiindulási anyagot a 23 52. példa 61. lábjegyzetében leírt általános eljárással állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy a reaktánsokat ekvimoláris arányban alkalmazzuk, oldószerként metilén-kloridot használunk és a reakcióidő 16—48 óra.

13. Kiindulási anyagként 1 - (3,4 - dinitro - benzil)

- 4 - inetánszulfinil - piridinium - kloridot alkalmazunk.

14. NMR az A-oldószerbcn: 1,39 (s, 3H); 1,41 (s, 3H); 3,5 (q, 2H); 3,72 (q, 2H); 5,14 (d, IH); 5,55 (s, 2H);5,83(dd, lH);6,97(dd, IH); 7,14(dd, IH); 7,92 (dd, IH); 8,24 (d, IH); 8,25 (homályos, IH); 8,3 (d, IH); 8,46 (d, IH).

-3569

196 811

15. A kiindulási anyag előállítása során a 13. lábjegyzetben leírt oxidáció előtt a kvaterner bromidot az alábbi általános eljárással alakítjuk tetrafluoroboráttá: 2 millimól bromidot 20 ml vízben vagy 1 : I terfogalarányú metanol-víz elegyben oldunk és mágneses keverővei való keverés közben 2 millimól ezüst-tetrafluoroborát 5 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. A sárga csapadékot diatomaföldön való átszüréssel eltávolítjuk, vízben vagy megfelelő metanol-víz elegyben (100 ml) szuszpendáljuk, majd szűréssel ismét eltávolítjuk. A szürletet egyesítjük, az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. Gumiszerű tetrafluoroborátot kapunk. A vízoldható vegyületeket fagyasztvaszárítjuk.

16. Kiindulási anyagként 1 - (2,4 - dinitro - benzil)

- 4 - metánszulfinil - piridinium - tetrafluoroborát és a megfelelő 4 - metánszulfonil - vegyület 3 ; 1 arányú elegyét alkalmazzuk.

17. Az oxidált kvaterner vegyületet a 3 - (amino metil) - cefém - vegyület 3 : 1 térfogatarányú acetonitril /dimetil - formamid eleggyel képezett szuszpenziójához adjuk és vízzel mossuk.

18. NMR az A-oldószcrben: 1,43 (s, 311); 1,45 (s, 3H); 3,55 (q, 211); 4,34 (q, 2H); 5,18 (d, IH); 5,85 (d, IH); 5,89 (s, 2H); 6,74 (s, IH); 7,05 (dd, IH); 7,2 (m, IH); 7,25 (d, IH); 8,17 (dd, IH); 8,37 (dd, IH); 8,52 (dd, IH); 8,85 (d, IH).

19. Az oxidációt a 23-52. példa 58. lábjegyzetében leírt módon végezzük el és ily módon jutunk a 4 metánszulfonil - I - (4 - nitro - benzil) - piridinium klorid kiindulási anyaghoz.

20. NMR az A-oldószerben: 3,1-3,7 (q, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,1-4,5 (q, 2H); 5,01 (d, IH); 5,5 (s, 2H); 5,8 (d, IH); 6,7 (s, IH); 6,8-7,8 (m, 4H); 8,1-8,5 (m, 4H).

21. Kiindulási anyagként 4 - metánszulfinil - 1 - (3

- metil - 2 - nitro - benzil) - piridinium - kloridot alkalmazunk.

22. NMR az A-oldószer + HÓD elegyében: 1,4 (s, 3H); 1,43 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 3,38 (q, 2H); 4,27 (q, 2H); 5,0 (d, IH); 5,1-5,8 (homályos); 6,74 (s, IH); 6,88(dd, IH); 7,1-7,55(m,4H); 7,92(d, IH);8,08(d, IH).

23. Kiindulási anyagként 4 - mctánszuliinil - I - (5

- metil - 2 - nitro) - piridinium -kloridot alkalmazunk.

24. NMR az A-oldószerben: 1,41 (s, 3H); 1,43 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,5 (q, 2H); 4,32 (q, 2H); 5,15 (d, IH); 5,7 (s, 2H); 5,83 (d, 1H); 6,74 (s, IH); 6,95 (d, IH); 6,99 (dd, IH); 7,1 (dd, IH); 7,45 (dd, IH); 8,05-8,15 (m, 2H); 8,3 (d, IH).

25. Az I - (2 - hidroxi - 5 - nitro - benzil) - 4 metánszulfinil - piridinium - klorid kiindulási anyagot dimetil-formamid és víz 1 : 2 térfogatarányú elegyéhez adjuk.

26. A terméket ecetsavas kicsapással közvetlenül nyerjük NMR az A-oldószcrbcn: 1,43 (s, 3H); 1,45(s, 3H); 3,42 (q, 2H); 4,27 (q, 2H); 5,04 (d, IH); 5,29 (s, 2H); 5,7 (d, IH); 6,71 (s, IH); 6,9 (dd, IH); 6,98 (d, IH); 7,23 (dd, IH); 7,9-8,4 (m, 4H).

27. Kiindulási anyagként 1 - (2 - fluor - 4 - nitro benzil) - 4 - metánszulfinil - piridinium - tetrafluoroborátot alkalmazunk.

28. NMR az A-oldószerben: 1,41 (s, 3H); 1,43 (s, 311); 3.4 (q, 2H); 4,3 (q. 2H); 5,02 (d, 111); 5,55 (s. 2H);5,7(d, IH);6,72(s, lH);6,95(dd, IH);7,37(dd, IH); 7,6 (t, IH); 8,06-8,2 (m, 3H); 8,33 (d, IH).

29. Kiindulási anyagként 1 - (2 - etoxikarbonil - 4

- nitro - benzil) - 4 - metánszulfinil - piridinium tclrafluoroborátot alkalmazunk.

30. NMR az A-oldószcrbcn: 1,33 (t, 3H); 1,42 (s, 3H); 1,44 (s, 3H); 3,44 (q, 2H); 4,33 (q, 2H); 4,37 (q, 2H); 5,05 (d, IH); 5,72 (d, IH); 5,81 (s, 2H); 6,74 (s, IH); 6,98 (dd, IH); 7,25 (d, IH); 7,35 (dd, IH); 8,08 (d, IH); 8,28 (d, IH); 8,38 (dd, IH); 8,66 (d, IH).

31. Kiindulási anyagként I - (4 -fluor - 2 - nitro benzil) - 4 - metánszulfinil - piridinium - letrailuoroborútol alkalmazunk.

32. NMR az A-oldószerben: 1,41 (s, 3H); 1,43 (s, 3H); 3,5 (q, 2H); 4,33 (q, 2H); 5,15 (d, IH); 5,67 (s, 2H); 5,84 (d, IH): 6,74(s, IH); 7,0 (dd, IH); 7,1 (m, IH); 7.2(dd, IH);7,62(m, IH);8,0-8,14(m,2H); 8,3 (d, IH).

33. NMR az A-oídószerben: 3,4 (q, 2H); 3,81 (s, 3H); 4,34 (q, 2H); 5,02 (d, IH); 5,63 (d, IH); 5,67 (s, 2H); 6,74 (s, IH); 6.96 (dd, IH); 7,19 (dd, IH); 7,45 (dd, IH); 7,65 (ddd, IH); 8,05-8,13 (m, 2H);8,27(dd, IH).

34. Kiindulási anyagként I - (4 - bróm - 2 - fluor benzil) - 4 - mctánszuliinil - piridinium - (elralluoroborálot alkalmazunk.

35. NMR az A-oldószerben: 1,43 (s. 6H); 3,37 (q, 2H); 4,29 (q, 2H); 5,0 (d, IH); 5,35 (s, 2H); 5,67 (d, 1H); 6,71 (s, 1H); 6,91 (dd, 1H); 7,2-7,6 (m, 4H); 8,07 (d, IH); 8,27 (d, IH).

36. NMR az A-oldószerben: 3,36 (q, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,32 (q, 2H); 4,99 (d, IH); 5,38 (s, 2H); 5,63 (d, IH); 6,73 (s, IH); 6,94 (brd, IH); 7,3-7,8 (m, 4H); 8,08 (d, IH); 8,3 (d, IH).

37. Kiindulási anyagként 1 - (2,4 - diklór - benzil)

- 4 - metánszulfinil - piridinium - kloridot alkalmazunk.

38. NMR az A-oklószcrbcn: 1,47 (s, 3H); 1,49 (s, 3H); 3,4 (q, 2H); 4,31 (q, 2H); 5,03 (d, IH); 5,41 (s, 2H); 5,7 (d, IH); 6,73 (s, IH); 6,95 Idd, IH); 7,28-7,48 (m, 3H); 7,67 (d, IH); 8,07 (dd, IH); 8,26 (dd, IH).

39. NMR az A-oldószcrbcn: 3,37 (q, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,33 (q, 2H); 4,99 (d, IH); 5,43 (s, 2H); 5,61 (d, IH); 6,74 (s, IH); 6,95 (dd, IH); 7,33 (d, IH); 7,43 (dd, IH); 7,48 (dd, IH); 7,67 (d, IH); 8,07 (dd, IH); 8,27 (dd, IH).

40. Kiindulási anyagként 4 - klór -1-(4- ciano benzil) - piridinium - toluol - p - szulfonátot alkalmazunk.

41. NMR az A-oldószerben; 1,4 (ss, 6H); 3,3-3,7 (q, 211); 4,1 4,45 (q, 2H); 5,1 (d, IH); 5,4 (s, 2H); 5,8 (d, IH); 6,75 (s, IH); 6,95-7,05 (d, IH); 7,05-7,2 (m, IH); 7,55 (d, 2H); 8,9 (d, 2H); 8,2 (d, IH); 8,45 (d, IH).

42. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő; 5 g 4 - ciano - benzil - bromid és 15 ml tömény kénsav elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. Az elegyet jégre öntjük és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 25 ml vízzel, 25 ml vizes nátrium-karbonát-oldattal és 25 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Fehér por alakjában 170 ’C-on bomlás közben olvadó 1 - (bróm

- metil) - 4 - karbamoil - benzolt kapunk. Ebből a vegyülelből a 104-116. példa 25. lábjegyzetében leírt általános eljárással állítunk elő 1 - (4 - karbamoil benzil) - 4 - klór - piridinium - bromidot.

-3671

196 811

43. NMR az A-oldószerben: 1,4 (ss, 6H); 3,35-3,65 (q,2H); 4,14-4,4 (q,2H);5,l (d, IH); 5,4 (s, 2H); 5,8 (d, IH); 6,7 (s, IH); 6,95 (d, IH); 7,1 (d, IH);7,4(d, 2H); 7,9 (d, 2H); 8,2 (d, IH); 8,4 (d, IH).

192-193. példa

A 116-120. példában ismerteiéit általános eljárás szerint járunk cl és a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával az alábbi (CLV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

Példa Kapcsolódás	_R7O	Kitermelés, %	Láb- jegyzetek
száma	helye
192.	C-l	Cl	35	1., 2.
193.	C-3	H	10	3„4.

Lábjegyzetek

1. A kiindulási anyagként felhasznált 1,4 - diklór 2 - metil - izokinolinium - telrafluoroborátot (op.: 186-188 °C) 1,4 - diklór - izokinolinból a 116-120. példa 2. lábjegyzetében leirt általános eljárással állítjuk elő.

2. Az adagolást 0 °C-on végezzük cl. NMR az A-oldószerbcn: 1,43 (ss, 6H); 3,7 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,82 (q, 2H); 5,16 (d, IH); 5,85 (d, IH); 6,73 (s, IH); 7,8-8,5 (m, 5H).

3. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 3 - bróm - 2 - metil - izokinolinium - tetrafluoroborátot (op. : 140-142 ’C), 3 - bróm - izokinolinból a 116-120. példa 2. lábjegyzetében ismertetett általános eljárással állítjuk elő.

4. A 3 - (amino - metil) - cefalosporin nal való kapcsolást 50 ‘C-on 5 órán át végezzük és a terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiával Magnum M9-on izoláljuk; eluálószerként víz/metanol/ecetsav elegyeket alkalmazunk.

NMR az A-oldószerben: 1,42 (ss, 6H); 3,6 (s, 2H);

4,1 l(s, 3H); 4,7 (q, 2H); 5,1 (d, IH); 5,8 (d, 1H);6,72 (s, IH); 7,2-8,1 (ni, 5H); 9,45 (s, IH).

194-199. példa

Az 57-65. példában ismertetett általános eljárással az alábbi (CLV1) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

Lábjegyzetek

1. Az 57-65. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy dime5 til-formamid helyett acetonitrilt alkalmazunk és a reakciót szobahőmérsékleten 5 órán keresztül végezzük az ecetsav hozzáadása előtt. Kiindulási anyagként a megfelelő 3 - (amino - metil) - cefalosporint és 4 - klór -1-(4- nitro - benzil) - piridinium - toluol - p szull'onálol alkalmazunk és a terméket Diaion CHP20P gyantán végzett kromatogralálással izoláljuk.

2. NMR az A-oldószerben: 3,25 (d, IH); 3,49 (d, IH); 4,19 (d, IH); 4,44 (d, IH); 4,53 (s, 2H); 4,98 (d, ₁₅ IH); 5,47 (s, 2H); 5,66 (d, IH); 6,81 (s, IH); 6,96 (d, 1H);7,35 (d, IH); 7,58 (d, 2H); 8,16 (d, IH); 8,22 (d, 2H); 8,35 (d, IH).

3. Az 57-65. példa szerinti, az 1. lábjegyzetben módosított általános eljárás szerint állítjuk elő, a meg2o felelő 3 - (amino-metil) - cefalosporinból és 1 - allil 4 - klór - piridinium - toluol - p - szulfonátból kiindulva.

4. NMR az Λ-oklószeiben: 3,26 (ti, III); 3,5 (d, IH); 4,39 (d, IH); 4,52 (s, 2H); 4,75 (d, 2H); 5,03 (d, 2H);5,22(d, IH); 5,35 (d, lH);5,68(d, IH); 6,01 (m, IH); 6,81 (s, IH); 6,96 (m, IH); 7,33 (m, IH); 8,03 (d, IH); 8,21 (m, IH).

5. NMR az A-oldószerben: 1,38 (d, 3H); 3,38 (d, 1H); 3.6 (d, IH); 4,24 (d, IH); 4,38 (d, IH); 4,58 (q, IH); 4,75 (d,2H); 5,04 (d, IH); 5,22 (d, IH); 5,31 (ti, 1H); 5,74 (d, 1H); 6,02 (m, 1H); 6,77 (s, 1H); 6,94 (d, IH); 7,33 (m, IH); 8,04 (d, IH); 8,21 (m, IH).

6. A 3 - (amino - metil) - cefalosporint a következőképpen állítjuk elő: 6,1 g 2 - (2 - formamido - tiazol

- 4 - il) - 2 - oxo - ecetsav és 50 ml dimetil-formamid szuszpenziójához keverés közben előbb 2,65 ml piridint cs 8,52 ml 4 n vizes sósavat adunk, majd 5,28 g 2 - aminoxi - propionsav - tercier butil-észtert csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán

4Q át keverjük, majd vízzel hígítjuk, megsavanyítjuk és a szokásos módon etil-acetátos extrakcióval dolgozzuk fel. A nyersterméket 80 ml éter és 40 ml etil-acetát elegyében oldjuk és 7,5 ml N - metil - morrolint adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük. A 2 - [(Z) - 1 (tercier butoxikarbonil) - etoxi - imino] -2-(2formamido - tiazol - 4 - il) - ecetsav N - metil morfolinsóját kapjuk.

NMR d„ DMSO-ban: 1,35 (d, 3H); 1,41 (s, 9H);

2.35 (s, 3H); 2,56 (t. 4H); 3.65 (I. 4H); 4.55 (q, IH);

7.35 (s, 111); 8,46 (s, 111).

Példa _ ríj száma	_R7.	Kitermelés %	Lábjegyzetek
194. —CH2CO3H	p-nitro-benzil	27	1., 2.
195. —CH2CO2H	—CH2CH=CH2	66	3., 4.
196. —CH(CH3) (COOH)	—ch2ch=ch2	43	3., 5., 6.
(polárosabb izomer)
197.· —CH(CH3)(COOH)	—ch2ch=ch2	33	3., 6., 7.
(kevésbé poláros izomer)
198. — CH2CONHCH3	-ch2ch=ch2	70	8„ 9., 10.
199. —CH2CONHCH3	p-nitro-benzil	41	11., 12.

-3773

196 811

2,61 ml oxalil-kloridot és 2,3 ml dimetil-formamidot - 10 °C-on 100 ml metilén-kloridhoz adunk és az elegyet 30 percen át keverjük. 12,06 g, az előző bekezdés szerint előállított N-metil-morfolin-sót, majd 0,60 ml N - metil - moríolint adunk hozzá cs a keverést 30 percen át l'olylatjuk. Eközben másik lombikban 7,27 g 7 - amino - 3 - azido - metil - cef - 3 - em - 4 karbonsav és 40 ml metilén-klorid oldatához 14,1 ml N,O - bisz(trimetil - szilit) - acetamidot adunk és egy órán át keverjük. A kapott átlátszó oldatot fecskendővel a savklorid oldatához adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át — 10 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük és a szerves anyagokat etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után 3 - (azido metil) - 7 - [2 - [(Z) -1 - tercier butoxikarbonil) - etoxi

- imino] -2-(2- formamido - tiazol - 4 - il) - acetamido] - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kapunk, a diasztereoizomcr-elegy alakjában.

NMR az A-oldószerben: 1,35 (s, 9H); 1,37 és 1,38 (dd, 3H); 3,41 (dd, IH); 3,61 (d, IH); 3,82 (dd, IH); 4,34 (d, IH); 4,56 (qq, IH); 5,14 (dd, IH); 5,83 (d, IH); 7,32 (ss, IH); 8,39 (s, IH).

16,5 g, az előző bekezdés szerint előállított 3 - (azido - metil) - vegyületnek 100 ml izopropanol, 20 ml víz és 7,5 ml tömény sósav elegyével képezett oldatát szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, a pH-t trietil-amin hozzáadásával 3-ra állítjuk be, majd az oldószereket eltávolítjuk. A maradékot 100 ml vízzel kezeljük és a szerves anyagokat etil-acetáttal extraháljuk. Bepárlás után 7-(2-(2amino - tiazol - 4 - il) - 2 - ](Z) - 1 - (tercier butoxi karbonil) - etoxi - imino] - acetamido] - 3 - (azido metil) - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kapunk, diasztereoizomer-keverék alakjában.

NMR az A-oldószerben: 1,4 és 1,42 (dd, 3H); 1,44 (s, 9H); 3,46 (dd, IH); 3,66 (d, IH); 3,88 (dd, IH); 4,39 (d, IH); 4,55 (q, IH); 5,18 (d, IH); 5,84 (d, IH); 6,74 (ss, IH).

12,2 g, az előző bekezdés szerint előállított, védőcsoportot nem tartalmazó 3 - (azido - metil) - cefém

- származékot 60 ml 90 térfogat %-os vizes trifluorecetsavhoz adunk és 30 percen át keverjük. Ezután 2,5 g nedves Raney-nikkelt adunk hozzá és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet szűrjük, az oldószereket eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk és a pH-t nátrium-acetáttal 3-ra állítjuk be. Ezután Diaion HP 20SS-en óvatosan kromatografáljuk, majd egymásután vízzel, 97,5 :2,5 térfogatarányú víz/ acetonitril eleggyel cs 95 : 5 térfogatarányú viz/aeetonitril eleggyel eluáljuk cs a 3 - (amino - metil) - 7 - (2

- (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - I - karboxi etoxi - imino] - acetamido] - cef - 3 - em - 4 - karbonsav két diasztereoizomeijét szétválasztjuk. A polárosabb (p) izomer retenciós ideje fordított fázisú Partisii PXS 10/25 ODS-2 oszlopon, 20 : 80 : I térfogatarányú metanol-víz-ecetsav eluálószer alkalmazása esetén 3,05 perc. NMR az A-oldószerben: 1,37 (d, 3H); 3,23 (d, lH);3,44(d, IH); 3,53 (d, lH);3,65(d, lH);4,52(q, IH); 4,99 (d, 1H); 5,8 (d, IH); 6,79 (s, IH).

A kevésbé poláros (k. p.) izomer retenciós ideje a fentiekkel azonos körülmények között 4,7 perc. NMR az A-oldószcrbcn: 1,43 (d, 311); 3,2 (d, IH); 3,42 (d, IH); 3,53 (d, III); 3,64 (d, IH); 4,52 (q, IH); 5,0 (d, IH); 5,72 (d, IH); 6,81 (s, IH).

7. NMR az A-oldószerben: 1,43 (d, 3H); 3,39 (d, IH); 3,59 (d, IH); 4,32 (br, 2H); 4,61 (q, IH); 4,75 (d, 2H); 5,07(d, 111); 5,21 (d, IH); 5,31 (d, 1H); 5,72 (d, IH); 6,01 (tn, III); 6,79 (s, IH); 6,94(d, IH); 7,25 (in, IH); 8,03 (d, IH); 8,21 (ni, IH).

Retenciós idő fordított rázisú Partisii PXS 10/25 ODS-2 oszlopon, 35 : 65 : 2 térfogatarányú metanol

- víz/triíluor - ecetsav eluálószer felhasználása esetén

7,8 perc.

8. Az 57 -65. példában leírt standard eljárással állítjuk elő (azzal a változtatással, hogy a reakciót 5 óra után leállítjuk); kiindulási anyagként a megfelelő 3 (amino - metil) - cefalosporin - származékot és 1 - allil

- 4 - klór - piridinium - tozilátot alkalmazunk és a terméket Diaion CHP20P gyantán végzett kromatografálással dolgozzuk fel.

9. NMR az A-oldószerben: 2,62 (s, 3H); 3,27 (d, IH); 3,51 (d, IH); 4,23 (d, IH); 4,42 (d, lH);4,46(s, 2H);4,76(d, IH); 5,05 (d, IH); 5,23 (d, IH); 5,31 (d, IH); 5,71 (d, lH);6,02(m, 1H);6,86 (s, IH);6,93 (d, IH); 7,32 (d, IH); 8,04 (d, IH); 8,22 (d, IH).

10. A 3 - (amino - metil) - cefalosporin - származékot a következőképpen állítjuk elő: a fenti 6. lábjegyzetben ismertetett általános eljárás szerint 2 - f(Z) - N metil - karbamoil - metoxi - imino] -2-(2- tritil amino - tiazol - 4 - il) - ecetsavat 7 - amino - 3 - (azido

- metil) - cef - 3 - em - 4 - karbonsavval kondenzálunk, majd a kapott 7 - amido - 3 - (azido - metil) - cefalosporint ugyanazzal az általános eljárással redukáljuk. A kapott 3 - (amino - metil) -7-(2-(2- amino - tiazol

- 4 - il) - 2 - [(Z) - N - metil - karbamoil - metoxi imino] - acetamido] - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat a további lépésekben további jellemzés nélkül használjuk fel.

11. Az 57-65. példában ismertetett standard eljárással, a 8. lábjegyzetben ismertetett módosítással állítjuk elő; kiindulási anyagként 4 - klór - I - (4 - nitro

- benzil) - piridinium - toluoi - p - szuironátot alkalmazunk.

12. NMR az A-oldószerben: 2,63 (s, 3H); 3,3 (d, IH); 3,54 (d, IH); 4,25 (d, IH); 4,46 (d, IH); 4,48 (s, 2H); 5,06 (d, IH); 5,53 (s, 2H); 5,72 (d. IH); 6,88 (s, IH); 6,98 (dd, IH); 7,43 (dd. Ili); 7,64 (d. 2H); 8,23 (d, IH); 8,27 (d, 2H); 8,43 (d, IH).

200-203. példa

Az 57-65. példában ismertetett eljárással az alábbi (CLVI1) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

Példa száma	-R12	_R72	Kitermelés, %	Lábjegyzetek
200.	(XXXIX)	2-nitro	19	1.. 2.
201.	(XXXIX)	4-fluor	37	3., 4.
202.	(XXXIX)	4-nitro	30	5., 6.
203.	(CLXX)	4-nitro	61	7., 8.

-3875

196 811

Lábjegyzetek

1. Az 57-65. példában ismertetett standard eljárás szerint járunk el, kiindulási anyagként a megfelelő 3

- (amino - metil) - cefalosporint cs 4 - klór - I - (2 nitro - benzil) - piridinium - toluol - p - szullbnátol alkalmazunk. A reakcióelegyet 3 óra elteltével bepároljuk, a kapott nyers nátriumsót vízben oldjuk és metiién - kloriddal extraháljuk. A vizes réteget Diaion CHP 20 gyanta-oszlopra visszük fel, vízzel és növekvő izopropanoltartalmú izopropanol-víz elegyekkel eluáljuk. A terméket a megfelelő frakciók bepárlásával nátriumsó alakjában izoláljuk.

2. NMR az A-oldószerben: 2,56 (t, 4H); 3,51 (d, IH); 3,74 (d, IH); 4,43 (d, IH); 4,61 (d, IH); 5,26 (d, IH); 5,9 (s, 2H); 5,93 (d, IH); 6,77 (s, IH); 7,2 (m, 2H); 7,48 (dd, IH); 7,86 (m, 2H); 8,27 (dd, IH); 8,35 (dd, IH); 8,45 (d, 1H).

3. Az 57 65. példa szerinti általános eljárással, az

I. lábjegyzetben ismertetett módosítással állítjuk elő; 4 - klór -1-(4- fluor - benzil) - piridinium - toluol

- p - szulfonátból kiindulva a terméket nátriumsó alakjában nyerjük.

4. NMR az A-oldószerben: 1,82 (in, 2H); 2,35 (t, 4H); 3,21 (d, IH); 3,46(d, lH);4.16(d, lH);4,44(d,

1H); 5,0 (d, IH); 5,31 (s, 2H); 5,66 (d, IH): 6,73 (s, IH); 6,93 (dd, IH); 7,21 (m, 2H); 7,46 (m, 3H); 8,18 (dd, IH); 8,37 (dd, IH).

5. Az 57-65. példa szerinti általános eljárással, az

1. lábjegyzetben ismertetett módosítással állítjuk elő; 4 - klór -1-(4- nitro - benzil) - piridinium - toluol

- p - szulfonátból kiindulva, a nátriumsó oldatát cectsavval kezelve a terméket ikerion formájában csapjuk ki.

6. NMR az A-oldószerben: 1,82 (m, 2H); 2,38 (t, 4H); 3,4 (d, IH); 3,6 (d, IH); 4,25 (d, IH); 4,39 (d, lH);5,15(d, IH); 5,52 (s, 2H); 5,83 (d, !H);6,75(s, IH); 6,97 (dd, IH); 7,15 (dd, IH); 7,61 (d, 2H); 8,25 (d, 3H); 8,44 (d, IH)

7. Az 57-65. példa szerinti általános eljárással, az 1. lábjegyzetben ismertetett módosítással állítjuk elő; 4 - klór -1-(4- nitro - benzil) - piridinium - toluol

- p - szulfonátból kiindulva a terméket nátriumsó alakjában nyerjük.

8. NMR az A-oldószcrben: 1,63 (in, 4H); 2,02 (m, 4H);3,22(d, IH); 3,48 (d, IH); 4,18 (d, IH); 4,45 (d, IH); 5,01 (d, IH); 5,5 (s, 2H); 5,66 (d, IH); 6,75 (s, IH); 6,96 (dd, IH); 7,46 (dd, IH); 7,64 (d, 2H); 8,21 (dd, IH); 8,26 (d, 2H); 8,39 (dd, IH).

204-211. példa

A 121-125. példában ismertetett eljárás szerint járunk el, kiindulási anyagként a megfelelő kinazolinszármazékokat alkalmazzuk. Az alábbi (CLVIII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

Lábjegyzetek

1. A kinazoliniumsót a következőképpen állítjuk elő: 6,7 - diinetoxi - 4 - (metil - tio) - kinazolin metilénkloridos oldatához trimctii - oxonium - tctrafluorobo5 rútol adunk és argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és éterrel mossuk. NMR d₆-DMSO-ban: 2,85 (s, 3H); 4,05 (s, 3H);4,16(s, 3H); 4,3 (s, 3H); 7,48 (s, IH); 7,55 (s, IH); 9,41 (s, IH).

¹θ 2. A 6,7 - dimetoxi - 4 - (metil - tio) - kinazolint a 123. példa 5. lábjegyzetének 1. és 2. részében leírt eljárással állíthatjuk elő. Ily módon 6,7 - dimetoxi kinazolin - 4 - ont acetonitrilben Lawesson-reagenssel kezelünk, a kapott nyers 6,7 - dimetoxi - kinazolin 4 - tiont metil-jodiddal vizes nátrium-hidroxid bán alkilezzük és szilikagélen végzett kromatografálás után 6,7 - dimetoxi - 4 - (metil - tio) - kinazolint kapunk.

NMR d_e-DMSO-ban: 2,63 (s, 3H); 3,92 (s, 3H);

²⁰ 3,94 (s, 3H); 7,1 (s, IH); 7,25 (s, IH); 8,78 (s, IH).

3. A 6,7 - dimetoxi - kinazolin - 4 - ont a következőképpen állíthatjuk elő: finomra őrölt 6 - amino - 3,4 -dimetoxi - benzocsavat 18 g formamiddal összckeverür k cs az elegyet 130 ’C-οη egy órán át, majd 165 ’C25 on további másfél órán keresztül keverjük. Lehűléskor szilárd anyagot kapunk, amely celloszolvos átkristályosítás után 303 ’C-οη olvad.

4. A kinazoliniumsót a 123. példa 5. lábjegyzetének 1., 2. és 3. részében leírt eljárással állíthatjuk elő, kiindulási anyagként 2 - metil - kinazolin - 4 - ont alkalmazunk. A 2 - metil - kinazolin - 4 - ont acctonitrilben Lawesson-reagenssel kezeljük és a terméket szilikagélen végzett kromatografálással részben tisztítjuk. A kapott nyers 2 - metil - kinazolin - 4 - tiont vizes nátrium - hidroxid - oldatban metil-jodiddal alkilezzük. A kapott 2 - inetil - 4 - (metil - tio) kinazolint metil-jodiddal szobahőmérsékleten 2 napig végzett alkilezéssel 1,2 -dimetil - 4 - (metil - tio) kinazolinium - jodiddá alakítjuk.

⁴⁰ NMR d₆-DMSO-ban: 2,97 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 4,3 (s, 3H); 7,9-8,6 (m, 4H).

5. A kinazoliniumsót a következőképpen állítjuk elő: 2 - metil - 4 - (tio - metil) - kinazolin és allil-jodid elegyét szobahőmérsékleten 2 napon át, majd egy éjjelen ál 80 °C-on keverjük. Az allil-jodid fölöslegét ledesztilláljuk és a maradékot éterrel mossuk. A terméket további tisztítás nélkül alakítjuk tovább.

6. NMR az A-oldószerben: 1,42 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 3,35 (d, IH); 3,58 (d, IH); 3,95 (s, 3H); 4,0 (s,

3H); 4,05 (s, 3H); 4,62 (d, lH);5,92(d, lH);5,O5(d,

IH); 5,74 (d, IH); 6,73 (s, IH); 7,29 (s, IH); 7,92 (s, IH); 8,82 (s, IH).

7. NMR az A-oldószerben: 1,42 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 2,78 (s, 3H); 3,38 (d, IH); 3,63 (d, IH); 3,92 (s, ⁵⁵ 3H); 4,43 (d, IH); 5,0 (d, IH); 5,01 (d, IH); 5,75 (d,

IH); 6,72 (s, IH); 7,75 (m, IH); 8,06 (m, 2H); 8,45 (d, IH).

Példa száma	_R73	_R74	Kitermelés, %	Lábjegyzetek
204.	-CH,	6,7-di-OCH,	28	6., 1., 2., 3., 10.
205.	—CH,	2—CH,	78	7., 4., 9.
206.	—CHj—CH=CH2	2—CH,	8,3	8., 5., 10.

-3977

196 811

Példa száma	-IC-1	_R74	Kitermelés, %	Lábjegyzetek
207.	—ch3	7—OCH3	10	11., 12.
208.	p-nitro-bcnzil	H	37	14.. 13.
209.	—ch3	7—NOj	26	16., 15.
210.	—ch2ch2oh	H	34	18., 17.
211.	-ch3	2-NHj	26	21., 19., 20.

8. NMR az A-oldószerben: 1,42 (s, 3H); 1,45 (s,

3H); 2,84 (s, 3H); 3,43 (d, 1H); 3,67 (d, IH); 4,48 (d,

IH); 5,07 (d, IH); 5,05 (d, IH); 5,15 (m, 2H); 5,3 (d,

211); 5,78 (d, IH); 6,05 (in, IH);6,75(s, III); 7,78 (t,

IH); 7,94 (d, IH); 8,05 (t, IH); 8,51 (d, IH). ^1o

9. 126 mg (0,26 millimól) 3 - (amino - metil) - 7 [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il] - 2 - [(Z) - 1 - karboxi

- 1 - metil - etoxi - imino) - acetamido] - cef - 3 - em

- 4 - karbonsav, 1,0 ml dimetil-formamid és 0,5 ml víz oldatához 0 ’C-on 109 mg (1,3 millimól) nátrium hidrogén - karbonátot, majd 84 mg (0,26 millimól) 1,2

- dimetil - 4 - (metil - tio) - kinazolinium - jodidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és a pH-t ecetsavval 4-re állítjuk be. Az oldatot Diaion HP20SS ²⁵ oszlopra visszük fel és a termeket acctonitriles gradiens eluálással tisztítjuk. Λ megfelelő frakciókat fagyasztvaszáritjuk.

10. A 9. lábjegyzetben ismertetett eljárást végezzük el, kiindulási anyagként a megfelelő kinazolinium- ³θ jodidot alkalmazva.

11. NMR az A-oldószerben: 1,42 (s, 3H); 1,45 (s,

3H); 3,28 (d, IH); 3,58 (d, IH); 3,95 (s, 3H); 4,0 (s,

3H); 4,35 (d, IH); 4,78 (d, IH); 5,0 (d, IH); 5,7 (q,

IH); 6,7 (s, IH); 7,2-7,5 (m, 3H); 8,4 (d, IH); 8,82 ³⁵ (s, IH).

12. A kiindulási anyagot a korábbiakban ismerte tett eljárások szerint állítjuk elő. A 7 - metoxi - kinazolin - 4 - ont Lawesson-reagenssel kezeljük, a kapott 7 - metoxi - kinazolin - 4 - tionl metil - jodiddal reagáitatjuk cs ily módon 7 - metoxi - 4 - (metil - tio)

- kinazolinhoz jutunk.

NMR CDCLj-ban: 2,7 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 7,2 (m,

2H); 8,0 (d, IH); 8,9 (s, IH).

A 7 - metoxi - 4 - (metil - tio) - kinazolint metilén- 45 kloridban trimetil - oxonium - tetrafluoroboráttal (Mcerwein-reagens) kezelve 1 - metil - 7 - metoxi - 4

- metil - tio - kinazolinium - tetraíluoroborátot állítunk elő.

NMR d₆DMSO-ban: 2,85 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 4,3 50 (s, 3H); 7,6 (m, 2H); 8,42 (d, IH); 9,5 (s, IH).

13. A kinazoliniumsót a 122. példa 3. lábjegyzetében ismertetett módon, azonban alkilezőszerként p nitro - benzil - bromidot alkalmazva állítjuk elő.

NMR trifluor-ecetsavban: 3,0 (s, 3H); 6,2 (s, 2H); ⁵⁵

7,65 (d, 2H); 8,38 (d, 2H); 8,0-8,6 (m, 4H); 9,5 (s,

IH).

14. NMR az A-oldószerben: 1,42 (s, 3H); 1,44 (s, 3H);3,52(d, IH);3,68 (d, IH); 4,72 (d, 1H);5,O4 (d,

IH); 5,2 (d, IH); 5,85 (d, IH); 5,9 (s, 2H); 6,74 (s, 60

IH); 7,6 (d, 2H); 7,76 (m, 2H); 7,98 (t, IH); 8,2 (d,

2H); 8,56 (d, IH); 9,2 (s, IH).

15. A kiindulási anyagot a fentismertetett módszerekkel analóg módon állítjuk elő. 4 - nitro - antranilsav és formamid reakciójával előállított 7 - nitro kinazolin - 4 - ont Lawesson-reagenssel kezelünk, a kapott nyers 7 - nitro - kinazolin - 4 - liont vizes nátrium-hidroxidban metil-jodiddal alkilezzük. A kapott 4 - (metil - tio) - 7 - nitro - kinazolin (op.: 183-185 ’C, metanolban) metilén-klorid és acetonitril 1 : 1 térfogatarányú elegyével képezett oldatát szobahőmérsékleten argon-atmoszférában fölös mennyiségű Meerwein-reagcnssel kezeljük 30 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyers elegyet NMR meghatározásnak vetjük alá. A 2,95 (s, 3H); 4,4 (s, 3H); és 9,65 (s, 1H); jelzések a kívánt 1 - metil - 4 - (metil

- tio) - 7 - nitro - kinazolinium - tetrafluoroborát jelenlétét mutatják.

16. A nyers I - metil - 4 - (metil - tio) - 7 - nitro kinazolinium - tetraíluoroborátot acetonitril és etanol 3 : 1 térfogatarányú clcgycben oldjuk és a szokásos körülmények között 3 - (amino - metil) -7-(2-(2amino - tiazol - 4 - il) - 2 - ((Z) - 1 - karboxi - 1 - metil

- etoxi - imino] - acetamido] - cef - 3 - em - 4 karbonsavval reagáitatjuk.

NMR az A-oldószerben: 1,4 (brs, 6H); 3,55 (brm, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,68 (brm, 2H); 5,1 (brs, IH); 5,9 (brs, IH); 6,7 (s, IH); 8,2-9 (br, 4H).

17.4 - (metil - tio) - kinazolint acetonitrilben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 2 - bróm - etanollal alkilezünk. Az 1 - (2 hidroxi - etil) - 4 - (metil - tio) - kinazolinium - brómidot szűrjük és éterrel mossuk. NMR d_ftDMSO-ban: 2,92 (s, 3H); 3,88 (t, 2H); 3,9 (t, 2H); 7,9 8.7 (m, 411);

9,6 (s, IH).

18. NMR az A-oldószerben: 1,44 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 3,42 (d, IH); 3,7 (d, IH); 3,78 (t, 2H); 4,55 (t, 2H); 4,6 (d, IH); 4,98 (d, IH); 5,1 (d, IH); 5,82 (d, IH); 6,72 (s, IH); 7,7 8,1 (m, 3H); 8,52 (d, IH); 8,8 (s, IH).

19. A 2 - amino - kinazolin - 4 - ont Lawessonreagenssel kezeljük és a kapott nyersterméket vizes nátrium - hidroxid - oldatban metil-jodiddal alkilezzük. A kapott 2 - amino - 4 - (metil - tio) - kinazolinium - jodid NMR-spektruma CDCl₃-ban: 2,63 (s, 3H); 5,35 (brs, 2H); 7,1-8,0 (m, 4H).

20. A kiindulási anvneként felhasznált 2 - amino 1 - metil - 4 - (metil - tio) - kinazolinium - tetrafluoroborátot 2 - amino - 4 - (metil - tio) - kinazolin és Meerwein-reagens reakciójával állítjuk elő. NMR d₆DMSO-ban: 2,71 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 7,4-8,2 (m, 4H).

21. NMR az A-oldószerben: 1,4 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 3,48 (d, IH); 3,62 (s, 3H); 3,66 (d, IH); 4,5 (d, IH); 4,75 (d, IH); 5,07 (d, IH); 5,8 (d, IH); 6,74 (s, IH); 7,45-8,7 (m, 4H).

-4079

196 811

212 220. példa

Az 57-65. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő 3 - (amino - metil) - cefalosporin - származék és kvaterner heterociklikus vegyület reakciójával az alábbi (CL1X) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

íaljuk. Lehűlés után 5 g szilikagélt adunk hozzá és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 101) g szilikagélt tartalmazó oszlopra visszük fel és 1 : 9 térfogatarányú metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. 0,78 g 2H - piridoj 1 ,2 - ajpirimidin - 2 - tiont kapunk. 0,72 g 2H - piridof 1,2 - ajpirimidin - 2 - tion és 40 ml vízmentes acetonitril szuszpenziójához keverés köz-

Példa száma	-R12	R75	Kitermelés, %	Lábjegyzetek
212.	-C2H5 .	(CXXXIX)	29	1.
213.	-c2h5	(CLX)	13	2.
214.	- CJ1,	(LXXIX)	18	3.
215.	—C(CH3)2CO2H '	(CLXI)	7	4., 5.
216.	—C(CH3)2CO2H	CLXII)	30	6., 7.
217.	—C(CH3)2CO2H	(CLXIII)	12	8., 9.
218.	—C(CHj)2CO2H	(CLXIV)	27	10., 11.
219.	(XXXIX)	(CLXII)	8	12.
220.	—C(CHj)2CO2H	(CLXXI)	33	13., 14.

Lábjegyzetek

1. NMR az A-oldószerben: 1,2 (t, 3H); 3,45 (dd,

2H); 4,05 (q, 2H); 4,3 (dd, 211); 5,1 (d, IH); 5.5 (s, 2H);5,76(d, IH);6,7 (s, 111); 6,95 (dd, 111); 7,1 (dd.

IH); 7,58 (d, 2H); 8,2 (m, 3H); 8,4 (dd, IH).

2. NMR az A-oldószerben: 1,2 (t, 3H); 3,49 (dd, 30 2H); 4,09 (q, 2H); 4,3 (dd, 2H); 5,13 (d, IH); 5,35 (s,

2H); 5,77 (d, IH); 6,7 (s, IH); 7,0 (m, 2H); 7,35 (m,

4H); 8,25 (d, 1H); 8,47 (d, 2H).

3. NMR az A-oldószerben: 1,2 (t, 3H); 3,39 (q,

2H); 4,07 (d + q,3H); 4,48 (d, IH); 4,83 (s, 2H); 5,04 ₃₅ (d, IH); 5,65 (d, IH); 6,7 (s, IH)· 6,9 (dd, IH); 7,38 (m, IH); 7,95 (d, IH); 8,12 (d, IH).

4. NMR az A-oldószerben: 1,42 (s, 6H); 3,5 (dd,

2H): 3,88 (dd, 2H); 5,09 (d, IH); 5,8 (dd, !H); 6,43 (d, IH); 6,74 (s. IH); 7,15 (dd. 1H); 7,48 (dd, IH): 7,7 40 (m, 2H); 8,94 (d. IH).

5. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 240 mg trimetil - oxonium - tetrafluoroborát,

260 mg 4 - kinazolin - tion és 10 ml diklór-metán oldatát 20 ’C-on 2 órán át keverjük. Az oldatot szűr- ^g jük és a szűrletből a 4 - (metil - tio) - kinazolinium tetrafluoroborátot (200 mg) ctcrcs hígítással kicsapjuk. Ezután 263 mg 4 - (metil - tio) - kinazolinium tetrafluoroborát és 10 ml diklór-metán oldatához

0’C-on 5 csepp trifluor-ecetsavat, majd 350 mg m- gQ klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 20 ’C-on keverjük, majd a kiváló csapadékot szűrjük és éterrel mossuk. 200 mg 4 - (metil - szulfinil) kinolizinium - tetrafluoroborátot kapunk.

NMR d₆DMSO-ban: 3,1 (s, 3H); 8,2 (m, IH); 55 8,4-8,9 (komplex, 5H); 9,2 (d, IH).

6. NMR az A-oldószerben: 1,39 (s, 6H); 3,58 (dd,

2H); 4,2 (d, IH); 4,8 (d, IH); 5,08 (d, IH); 5,82 (d,

IH); 6,72 (s, IH); 7,16 (d, IH); 7,42 (dd, IH); 7,65 (d, IH); 8,1 (dd, IH); 8,58 (d, IH); 8,7 (d, IH). ₆₀

7. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,02 g Lawcsson-rcagcnst 1,46 g 2H)-pirido[l,2-aJpirimidin-2-on és 100 ml acetonitril forrásban levő oldatához adunk és az elegyet keverés közben 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett fór- 65 ben 0,82 g trimetil - oxonium - tetrafluoroborátot adunk. Az elegyhez 5 perc múlva 150 ml étert adunk; 0,63 g 2 - (metil - tio) - piridoj 1,2 - ajpirimidium tetrafluoroborát válik ki.

NMR d„-DMS()-ban: 2,8 (s, 311); 8,15 (in, 311); 8,53 (dd. IH); 9,05 (d, IH); 9,22 (dd, IH).

8. NMR az A-oldószerben: 1,43 (s, 6H); 3,5 (dd, 2H); 4,22 (d, IH); 4,83 (d, IH); 5,04 (d, IH); 5,75 (d, IH); 6,72 (s, IH); 7,22 (d, IH); 7,69 (d, IH); 8,2 (dd, IH); 8,6 (d, IH); 8,96 (d, IH),

9. A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állítjuk elő: 2,57 g 2 - amino - 5 - klór - pirimidin, 1,96 g etil-propiolát, I csepp 25 tömcg/tcrfogat%-os vizes tetrametil - ammónium - hidroxid és 20 ml etanol elegyét 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és kevés etanollal mossuk. Szilárd anyag alakjában

1.66 g 7 - klór - 211 - piridoj 1,2 - ajpirimidinonl kapunk.

NMR de-DMSO-ban: 6,4 (d, IH); 7,15 (d, IH);

7.66 (dd, IH); 8,21 (d, IH); 8,43 (d, IH).

Ezt a vegyületet a 7. lábjegyzetben leírt módon 7 -klór - 2 - (metil - tio) - pirido(I,2 - ajpirimidinium tetrafluoroboráttá alakítjuk.

10. NMR az A-oldószcrbcn: 1,42 (s, 6H); 2,72 (s, 3H); 3,51 (dd, 2H); 4,28 (d, IH); 4,71 (d, IH); 5,02 (d, IH); 5,72 (d, IH); 6,72 (s, IH); 7,2 (d, IH); 7,35 (d, IH); 7,58 (d, IH); 8,04 (dd, IH); 8,78 (d, IH),

11.6- metil - 2H - piridofl ,2 - ajpirimidin - 2 - ónból kiindulva, a 7. lábjegyzetben leírt módon 6 - metil 2 - (metil - tio) - piridoj 1,2 - ajpirimidinium - Ictrafluoroborátot állítunk elő.

12. NMR az A-oldószerben: 1,9 (m, 2H); 2,38 (m, 2H); 3,54 (dd, 2H); 4,23 (d, IH); 4,76 (d, IH); 5,06 (d, IH); 5,78 (d, IH); 6,74 (s, IH); 7,16 (d, IH); 7,4 (dd, IH); 7,65 (d, IH); 8,08 (dd, IH); 8,56 (d, IH); 8,69 (d,lH).

13. NMR az A-oldószcrbcn: 1,44 (s, 6H); 1,95 (m, 4H); 2,91 (t, 2H); 3,5 (dd, 2H); 4,06 (t, 2H); 4,15 (d, IH); 4,72 (d, IH); 5,1 (d, IH); 5,82 (d, IH); 6,72 (s, IH); 6,78 (d, IH); 7,98 (d, IH).

14. A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen álüt41

-4182

196 811 juk elő: ϊ, 1 g 2H - pirido[l ,2 - ajpirimidinont 40 ml metanolban 200 mg 10 lömeg%-os palládium/szcn katalizátor jelenlétében 20 °C-on I atm nyomáson hidrogénezünk. 390 ml hidrogén felvétele után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk cs a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal kezeljük. 0,82 g 6,7,8,9 tetrahidro - 2H - pirido[l ,2 - ajpirimidinont kapunk. Ezt a vegyületet a 7. lábjegyzetben leírt módon 6,7,8,9 - tetrahidro - 2 - (metil - tio) - piridof 1,2 - ajpirimidiniuin - tctrafluoroboráttá alakítjuk. Szilárd anyag. NMR d₆-DMSO-ban: 1,95 (m, 4H); 2,68 (s, 3H); 3,2 (m, 2H); 4,32 (m, 2H); 7,86 (d, IH); 8,57 (d, IH).

221-223. példa

Az 57-65. példában ismertetett általános eljárással analóg módon az alábbi (CLXV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

Claims (9)

1. Eljárás (I) általános képletű cefem-karbonsavszármazckok /mely képletben

X jelentése kcnatom vagy —SO— (R- vagy Skonfigurációjú);

R, jelentése valamely (II), (V) vagy (VI) általános képletű csoport, ahol

10 R,cs R_ft azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy halogénatom;

R,_c jelentése (VII) vagy (Vili) képletű csoport; R„ jelentése az 5-helyzetben adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal helyettesített 2 - amino ^!5 - liazo! - 4 - í! - vagy 2 - amino - oxazol - 4 - il

- csoport vagy R,, 5 - amino - izo -tiazol - 3 - il

- csoportot képvisel;

R_i2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénalomos cikloalkil-, 1-3 szénatomos

Példa száma

-R¹²

- R⁷⁶

Kitermelés, %

Lábjegyzetek

221. —C(CH₃)₂COOH (CLXVI) 222. —C(CH₃)₂COOH (CLXVII) 223. (XXXIX) (C)

23 L, 2.

19 3.,4.

22 5.

Lábjegyzetek

1. NMR az A-oldószerben: 1,4 (s, 6H); 1,8 (m, 6H); 3,25 (d, IH); 3,55 (d, IH); 4,22 (d, IH); 4,42 (d, IH); 4,73 (d, 2H); 5,05 (d, IH); 5,2-5,55 (m, 1H);5,7 (d, IH); 6,75 (s, IH); 6,8-7,3 (m, 2H); 7,95-8,25 (m, 2H),

2. A kiindulási anyagot az 58. példa 3. lábjegyzetében ismertetett eljárás szerint állítjuk elő, azzala változtatással, hogy 1 - jód - propán helyett 1 - bróm 3 - metil - bút - 2 - ént alkalmazunk.

3. NMR az A-oldószerben: 1,48 (s, 6H); 2,72 (s, 3H); 3,58 (brs, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,6 (brs, 2H); 5,17 (d, IH); 5,86 (d, IH); 6,76 (s, IH); 7,0 (s, 3H); 7,26-8,2 (komplex, 3H).

4. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 200 mg 1,2 - dimetil - 6 - metoxi - 4 - kinolon és 190 mg p - toluol - szulfonil - klorid 10 ml újradesztillált dÍinetil-formamiddal képezett oldalál 20 percen át 70 ’C-on keverjük. Ezután 190 mg további p - toluol

- szulfonil - kloridot adunk hozzá és további 20 percen át melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot éterrel kezeljük. A 4 - klór - 6 - metoxi

- 1,2 - dimetoxi - kinolinium - toluol - p - szulfonát és p - toluol - szulfonil - klorid keverékét (400 mg) kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül alakítunk tovább.

5. NMR az A-oldószerben: 2,1-2,6 (m, 6H); 3,42 (d, IH); 3,63 (d, IH); 4,26 (d, IH); 4,38 (d, IH); 5,12 (d, IH); 5,8 (d, IH); 6,75 (s, IH); 7,1-7,4 (m, 3H); 7,7-7,9 (d, 2H); 8,39 (d, IH); 8,55 (d, IH).

³⁰ alkil - (3 6 szénalomos) - cikloalkil-, 3 6 szénatomos cikloalkil - (13 szenatomos) - alkil -, 3 6 szénatomós alkenil-, 3-5 szénatomos alkinil-, karbamoil - (2-5 szénatomos alkil) -, halogén 25 (1-3 szénatomos) - alkil-, hidroxi - (2-6 szénatomos) - alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi - (2-4 szénatomos) - alkil-, 1-4 szénatomos alkil - tio - (2-4 szénatoinos) - alkil-, 1-4 szénatomos alkil - szulfinil - (1-4 szénatomos) - alkil 1-4 szénatomos

40 alki! - szulfonil - (1-4 szénatomos) - alkil -, amino

- (2-6 szénatomos) - alkil-, ciano - (1-5 szénatomos) - alkil- vagy azido - (1-4 szénatomos) - alkil

- csoport; vagy

R12 jelentése valamely —(CH₂)„—R₁₃ általános

45 képletű csoport, ahol n jelentése 1, 2, 3 vagy 4 és R_n jelentése piperidinocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkil-helyettesítőt hordozhat: vagy

50 Hu jelentése valamely (CH₂)_m—W - R,₄ általános képletű csoport, ahol m jelentése 0, 1, 2 vagy 3;

W jelentése kénatom vagy közvetlen kötés és R,₄ fenilcsoport vagy R₁₄ tetrazolil-, tiazolil55 vagy izoxazolil-csoportot képvisel, mimellett a fenti csoportok szénatomon vagy töltésnélküü nitrogénatomon keresztül kapcsolódnak a W csoporthoz és amennyiben lehetséges adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, amigQ no-, karboxil-, nitro-, 2-5 szénatomos alkoxíkarbonil- és/vagy ciano-helyettesítőt hordozhatnak;

vagy

-4283

196 811

R,j jelentése valamely —(CH₂)„—OCO—R_ie általa- ; nos képletű csoportot, ahol !

n jelentése 1, 2, 3 vagy 4 és

R_l6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

R₁₂ jelentése valamely (XI) általános képletű csoport, ahol m jelentése 0, 1, 2 vagy 3;

R₂, jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

l<₃₀ jelentése hidrogénalom, 1- 3 szénatomos alkil-, ciano- vagy karboxilcsoport; vagy R₂₉ és R₃₀ a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3-7 szénatomos karbociklikus gyűrűt· képeznek és

R„ jelentése hidroxil-, amino- vagy —NHOBenzil képletű csoport;

azzal a feltétellel, hogy amennyiben R₁₂ fenilcsoportot tartalmaz, úgy ez a fenilcsoport adott esetben egy vagy két halogén-, amino-, karboxil-, nitro- és/vagy ciano-helyettesítöt hordozhat, feltéve, hogy mást nem közlünk;

R₂ jelentése hidrogénatom;

R₃ jelentése karboxilcsoport;

R₄ jelentése valamely (XII), (XIII) vagy (XIV) általános képletű csoport vagy tautomer formája, amelyben a (XII), (XIII) vagy (XIV) általános képletű csoport pozitív töltést hordozhat vagy valamely fenti töltést hordozó species deprotonált formája, ahol

R,₂ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport;

R₃₃ és R_M jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatoinos alkil- vagy feni! - (16 szénatomos) - alkil csoport; vagy

R₃₃ és a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino- vagy piperidinocsoportot képeznek, amely csoportok adott esetben benzol-gyűrűvel kondenzálva lehetnek; vagy R₃₂ és R₃₃ a szén- és nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-íágú, telített, adott esetben benzolgyürűvel kondenzált gyűrűt képeznek;

R₃₅ és R₃₇ jelentése hidrogénatom;

R₃₆ és R₃₈ jelentése hidrogénatom; vagy R₃₆ és R₃₇ a nitrogén szén-nitrogén lánccal együtt, amelyhez kapcsolódnak, szén-láncként telített vagy részlegesen telítetlen 5-tagú, adott esetben benzol-gyűrűvel kondenzált gyűrűt képeznek;

az Y gyűrű piridin-, pirimidin-, oxazol-, tiazol-, izotiazol- vagy imidazol-gyűrűt jelent, amely amennyiben lehetséges adott esetben benzolgyürűvel kondenzálva lehet;

R₃₉ jelentése hidrogénatom, amino-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, valamely —(CH₂)„—CO0R₄₁, —(CH₂)_q—CONH₂, —(CH₂)„—S(O),— R₄₂ vagy—(CH₂)_q—NHCO—R₄₂ általános képletű csoport, ahol q jelentése 1, 2 vagy 3;

R_4l jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; s jelentése 0, 1 vagy 2 és

R₄₂ jelentése I -6 szénatomos alkil- vagy 1 -6 szénatomos alkoxicsoport; vagy

R₃₉ jelentése 3 — 8 szénatomos alkanoil-metil-, l — 6 szénatomos primer hidroxi-alkil-, 1 — 6 szénatomos primer amino-alkil-, 1-4 szénatomos alkil - amino - (1-6 szénatomos) - alkil-, di - (1-4 szénatomos) - alkil - amino - (1-6 szénatomos) - alkil-,

I 6 szénatoinos alkoxi-, fenil - (1 6 szénatoinos)

- alkil-, fenil - (1-6 szénatomos) - alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi - (1-4 szénatomos) - alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxi - (2—4 szénatomos)

- alkoxi - (1-4 szénatomos) - alkil - csoport;

11.40 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy kel alábbi szubsztituens: halogénatom, amino-, nitro< 1- 6 szénatomos alkil-, karboxil-, 2-6 szénatomos alkoxikarbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karbamoil-, halogén - (1-6 szénatomos) - alkil-, amino

- (1-6 szénatomos) - alkil-, 2-4 szénatomos amino - alkil - tio - (1 - 4 - szénatomos) - alkil-, 2-6 szénatomos alkanoil - amino - (1 -4 szénatomos)

- alkil-, 2 6 szénatomos alkanoiloxi - (1 4 szénatomos) - alkil- vagy benzilcsoport;

és az R₃₉ és szimbólum helyén levő vagy abban előforduló fenilcsoport adott esetben egy vagy két halogén-, nitro-, ciano-, karboxil-, karbamoil-, I 6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- cs/vagy 2-6 szénatomos alkoxikarbonil-helyettesitőt hordozhat ;

és a pozitív töltést nem tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói és a karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett addiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (XVIII) általános képletű vegyületet (a képletben R,, R₂ és R₃ jelentése a fent megadott) valamely (XIIA), (XII1 A) vagy (XIV A) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletekben R_5o jelentése lecserélhető csoport; Z’ jelentése valamely anion és R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₃, R₃₆, R₃₇, R₃₈, R₃₉, R4<, és Y jelentése a fent megadott), majd a kapott termékből egy HR_S0 általános képletű vegyületet lehasítunk (a képletben R₅₀ jelentése a fent megadott); vagy

b) R, helyén (V) vagy (VI) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános kcplctü vegyületek előállítása esetén, valamely (XIX) általános képletű vegyületet (a képletben R₂, R₃és lejelentése a fent megadott) egy R_S1—OH általános képletű karbonsavval (a képletben R_sl jelentése (V) vagy (VI) általános képletű csoport) vagy aktivált származékával acilezünk;

majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárással előállított, védett karboxil-, hidroxil- és/vagy aminocsoportot tartalmazó (l) általános képletű vegyületből a védőcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk;

majd kívánt esetben egy szabad bázis vagy iker-ion alakjában kapott (I) általános kcpletű vegyületet savval történő rcagáltalással gyógyászatilag alkalmas saviddíciós sóvá alakítunk, vagy egy kapott, karboxilesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet bázissal történő reagáltatással gyógyászatilag alkal43 r

-4385

196 811 más sóvá alakítunk (a fenti képletekben X, R„ R₂, R₃ és R₄ jelentése a fent megadott) vagy kívánt esetben egy X helyén S-t tartalmazó 1 általános kcpletű vegyületel — SO— származékká oxidálunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű cefem-karbonsav-származékok /mely képletben

X jelentése kénatom;

R, jelentése valamely (II), (V) vagy (VI) általános képletű csoport;

R_s és R₆ azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, klóratom vagy brómatom;

R,_o jelentése valamely (VII) vagy (VIII) képletű csoport;

R_u jelentése az 5-helyzetben adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal helyettesített 2 - amino

- tiazol - 4 - il - vagy 2 - amino - oxazol - 4 - il

- csoport vagy Ru 5 - amino - izotiazol - 3 - il csoportot képvisel;

R,j jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, tercier-butil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopenlil-, ciklohexil-, metil - ciklopropil-, metil - ciklobutil-, metil - ciklopcntil-, metil - ciklohexil-, ciklopropil - metil-, ciklobutil - metil-, ciklopcntil

- metil-, allil-, propargil-, karbamoil - metil-, karbamoil - etil-, 2 - klór - etil -, 2 - bróm - etil-, 2

- hidroxi - etil-, 3 - hidroxi - propil-, 2 - metoxi

- etil-, 2 - etoxi - etil-, 2 - metil - tio - etil-, 2 metán - szulfinil - etil-, 2 - metán - szulfoníl - etil -, 2 - amino - etil-, 3 - amino - propil-, ciano metil -, 2 - ciano - etil azido - metil- vagy 2 azido - etil - csoport; vagy valamely —(CH_Z)„—R₁₃ általános képletű csoport, ahol n= 1 — 4 és R¹³ jelentése piperidino-csoport, amely adott esetben metil-helyettcsítot hordozhat; vagy valamely — (CH₂)_m—W—R,₄ álatalános képletű csoport, ahol m = 0-3, W jelentése közvetlen kötés vagy kénatom és R,₄ jelentése fenilcsoport, vagy R₁₄ tetrazolil-, tiazolil- vagy izoxazolilcsoportot képvisel, amely a W csoporthoz szénatomon vagy töltésnélküli nitrogénatomon keresztül kapcsolódik cs a fenti R_l4 csoportok adott esetben egy vagy két metil-, amino-, karboxi-, nitro-, metoxikarbonil-, etoxikarbonii- és/vagy ciano-csoportot hordozhatnak; vagy valamely —(CH₂)„—OCO—R,₆ általános képletű csoport, ahol n= I — 4 és R_In jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy valamely (XI) általános képletű csoport, ahol m = 0-3, R„ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R₃₀ jelentése hidrogénatom, metil-, ciano- vagy karboxilcsoport; vagy R₂₉ és R₃₀ a szomszédos szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropán-, ciklobután-, ciklopentán-, ciklohexán- vagy ciklohcptán-gyürüt képeznek és R₃₁ jelentése hidroxil-, amino- vagy —NHOBenzil-csoport; azzal a feltétellel, hogy amennyiben R₁₂ fenilcsoportot tartalmaz, úgy ez a fenilcsoport adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, bróm-, amino-, karboxil-, nitro-, és/vagy ciano-helyettesítőt hordozhat, feltéve, hogy mást nem közlünk;

R₂ jelentése hidrogénatom;

R₃ jelentése karboxilcsoport;

R₄ jelentése valamely (XII), (XIII) vagy (XIV) általános képletű csoport vagy tautomer formája, amelyben a (XII), (XIII) vagy (XIV) általános kcpletű csoport pozitív töltést hordozhat vagy bármely lehetséges dcprolonizált formája, ahol

R₃₂ jelentése hidrogénatom, metil- vagy fenilcsoport; R₃₃ és jelentése hidrogénatom, metil- vagy benzilcsoport; vagy

R₃₃ és Rj4 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidinovagy pipcridino-csoportot képeznek, amely gyűrűk adott esetben benzol-gyűrűvel kondenzálva lehetnek; vagy

R₃₂ és R₃₃ a szomszédos szén- és nitrogénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, 5vagy 6-tagú, telített, adott esetben benzol-gyűrűvel kondenzált gyűrűt képeznek;

R_3s cs R₃₇ jelentése hidrogénatom;

R₃₆ cs R_3g jelentése hidrogénatom; vagy,

R_1S és R₃₇ szénláncként a nitrogén - szén - nitrogén lánccal együtt, amelyhez kapcsolódnak, szén-láncként telített vagy részlegesen telítetlen

5-lagú, adóit esetben benzol-gyűrűvel kondenzált gyűrűi képeznek;

az Ygyűrű jelentése piridin-, pirimidin-, oxazol-, tiazol-, izotiazol- vagy imidazol-gyürü, amely gyűrű amennyiben lehetséges benzolgyürűvel kondenzálva lehet;

R₃₉ jelentése hidrogénatom, amino-, metil-, etil-, npropil-, izopropil-, tercier butil-, allil-, bút - 3 enil-, bút - 4 - cnil-, metoxi - metil-, 2 - metoxi etil- vagy etoxi - metil - csoport vagy valamely —(CH₂)_q—COOR₄„ —(CH₂)_q—CONH₂, (CH₂),-S(0),-R₄₂ vagy -(CH^-NHCOR₄₂ általános képletű csoport, ahol q = 1 — 3, R_4I jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, s = 0,

1 vagy 2 és R₄₂ jelentése metil-, etil-, metoxi-, etoxi- vagy tercier butoxi-csoport; vagy

R₃₉ jelentése acetil - metil-, 2 - hidroxi - etil-, 2

- amino - etil 2 - metil - amino - etil-, 2 - dimetil

- amino - etil-, metoxi-, etoxi- n - propoxi izopropoxi-, benzil-, 2 - fenil - etil benziloxi-,

2 - fenoxi - etil-, vagy (2 - metoxi - etoxi) - metil

- csoport;

R_w jclcnlésc hidrogénatom vagy egy vagy két fluor-, klór- vagy brómatom, amino-, nitro-, metil-, etil-, n

- propil-, izopropil-, tercier - butit-, karboxil-, metoxikarbonil-, etoxikarbonii-, metoxi-, etoxi-, karbamoil-, klór - metil -. bróm - metil -, trifluor - metil-, 2 - klór

- etil-, amino - metil-, 2 - amino - etil 2 - (amino etil - tio) - metil-, acetil - amino - metil-, 2 - acetil amino - etil-, acetoxi - metil-, 2 - acetoxi - etil-, vagy benzil - csoport; ahol az R₃₉ vagy R₄₀ helyén levő . vagy e szimbólumokban előforduló fenilcsoport adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, bróm-, nitro-, ciano-, karboxil-, karbamoil-, metil-, metoxi- és/vagy etoxikarbonii - helyettesitőt hordozhat) és a pozitív töltést nem hordozó (I) általános képlett! vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói és a karboxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett addíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

-4487

196 811

3. Az l. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű cefem-karbonsav-származékok előállítására, amelyekben X jelentése kénatom; R, jelentése (VI) általános képletű csoport; R₂ jelentése hidrogénatom; R, jelentése karboxilcsoport és R₄ jelentése (XIV) általános kcpletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű cefem-karbonsav-származékok előállítására, amelyekben R, jelentése (VI) általános képletű csoport és R,, 2 -amino - tiazol - 4 - il - csoportot képvisel.

azzal jeltemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű cefem-karbonsav-származékok előállítására, amelyekben R, jelentése (VI) általános képletű csoport és R_t2 jelentése metil-, etil-, izopropil-, allil-, propargil-, ciklopentil-, ciklopropíl - metil-, 2 klór - etil-, 2 - bróm - etil -, ciano - metil -, 2 - ciano - etil -, 2 - hidroxi - etil-, 2 - etoxi - etil-, benzil- vagy (XI) általános képletű csoport, ahol n = 0, R₂, és R₃₀ jelentése hidrogénatom vagy metiiesoport vagy a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, ciklobutil- vagy ciklopentil-gyürüt képeznek, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános kcpletű cefem-karbonsav-származékok előállítására, amelyekben lejelentése valamely (XIV) általános képletű csoport, ahol az Y gyűrű jelentése adott esetben benzol-gyűrűvel kondenzált piridin-gyűrü; adott esetben benzol-gyűrűvel kondenzált pirimidingyűrű vagy tiazol-gyűrű, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű tcefem-karbonsav-származékok előállítására, amelyekben R₄ jelentése (XIV) általános képletű csoport és R₃₉ jelentése metil-, etil-, η-propil-, izo - propil-, allil-, karbamoil - metil-, (2 - acetil - amino) - etil-, mclil - tio - metil-, 2 - hidroxi - etil-, 2 - amino - etil-,

5 vagy 4 - nitro - benzil - csoport; és R₄₀ jelentése hidrogénatom, lluoralom, amino-, metil-, meloxivagy karbanioilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

10

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (1) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező (XXIII) általános képletű cefem - karbonsav - származékok és gyógyászatilag alkalmas addiciós sóik előállítására / mely képletben

-R.2 -R₄ - C(CII,),COOIt (XXIV) —C(CH₃)₂COOH (XXV) -+tC(CH₃)₂COOH (XXVI) -^C(CHj)₂COOH (XXVII) -C(CH₃)₂COOH (XXVIII) -C(CH₃)₂COOH (CXXXVI) - C(CH,)₂COOH (XXIX) - C(CH,)₂COOH (XXX) - C(CH₃)₂COÜH (XXXI) —CHjCOOH (XXIV)

30 azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű cefem35 karbonsav-származékot (mely képletben R,, R₂, R₃ R₄ és X jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és a gyó40 gyászaiban alkalmas formára hozzuk.