JPH02789A - １―カルバ（デチア）―３―セフェム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、β−ラクタム抗生物質に関するものである。

さらに詳しくは、本発明は、３位にスルフィニル基また
はスルホニル基を置換した７−アミノ−または７−置換
アミノ−１−カルバ（デチア）−３−セフェム化合物に
関するものである。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）１−
カルバ（デチア）−３−セフェム化合物の類は、下記一
般式： で示される。位置番号は任意のセファム命名系に用いら
れるものである。

上記式中、Ｒは置換アミ７基であり、Ａは置換基である
。

より有効な抗生物質、特に、公知のβ−ラクタム抗生物
質に対する耐性菌に対する活性を有する抗生物質が必要
であるため、■−カルパー３−セフェム化合物が研究課
題とされている。

（課題を解決するための手段） ３位にアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、シ
クロアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、または
へテロ環スルホニル基および対応する置換スルフィニル
基類を置換した７β−アシルアミノ−１−カルバ（デチ
ア）−３−セフェム４−カルボン酸およびその塩は、ヒ
トおよび動物に対する病原菌の増殖を抑制する。例えば
、３位に上述のスルホニル基またはスルフィニル基を置
換した７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−アルコキシイミノアセチルアミノ］１−カルバ
（デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸は、ブドウ
球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、連鎖球菌属
（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロバクタ−属
（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、サルモネラ属（Ｓａｌ
ｍｏｎｅｌｌａ）およびインフルエンザ菌（Ｈｅｍｏｐ
ｈｉｌｕｓ　１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ）のようなダラム陽
性菌およびダラム陰性菌に対する活性を有する。

本発明化合物は択一的な方法により製造される。

１つの方法は、例えば、メチルスルフィン酸またはフェ
ニルスルフィン酸のようなスルフィン酸のアルカリ金属
塩またはアルカリ土類金属塩を用いて、７β−アシルア
ミ・ノー３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１
−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸エ
ステルのトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を置換
することからなる。他の方法は、３−トリフルオロメチ
ルスルホニルオキシ置換化合物を、例えば、メチルメル
カプタンまたはチオフエ／−ルのようなチオールのアル
カリ金属塩と反応させ、まず、３−メチルチオ化合物ま
たは３−フェニルチオ化合物を製造することからなる。

次いで、この３−チオ置換化合物を、対応するスルホキ
シドまたはスルホンのいずれかに酸化することができる
。

本発明の１−カルバー３−セフェム−３−スルホン化合
物オよび１−カルバー３−セフェム−３−スルホキシド
化合物は、感染症の治療に有用である。

本発明の１−カルバ（デチア）−３−セフェム化合物は
、下記式（Ｉ）： キシ、ＣＩ〜Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ８〜Ｃ４アル
キル、Ｃ８〜Ｃ４アルキルチオ、アミン、ＣＩ〜Ｃ４ア
ルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミ
ノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノスルホニル、ヒ
ドロキシメチル、アミノメチル、またはカルボキシメチ
ルである） で示されるフェニル基もしくは置換フェニル基；式； ［式中、Ｒは、水素原子；Ｃ１〜Ｃ，アルキル；シアノ
、カルボキシ、ハロゲン原子、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アル
フキシ、０１〜Ｃ４アルキルチオもしくはトリフルオロ
メチルチオにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル； 式： （式中、ａおよびａｏは各々独立して水素原子、ハロゲ
ン原子、ヒドロキシ、０１〜Ｃ，アルコ（式中、ａおよ
びａｏは上記定義と同じであり、２は０またはＳであり
、ｍはＯまたはｌである） で示される基； 式： ％式％ （式中、Ｒ１は、アミ／、　ヒドロキシ、）＼ロゲン原
子、ｃ、〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしく
は０１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノにより置換され
ていてもよい以下の基：チェニル、フリル、ベンゾチエ
ニル、ベンゾフリル、ピリジル、４−ピリジルチオ、ピ
リミジル、ピリダジニル、インドリル、ピラゾリル、イ
ミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサシリ
ル、インオキサシリル、チアゾリル、オキサジアゾリル
もしくはチアジアゾリル、である） で示されるヘテロアリールメチル基； 式： ％式％ （式中、Ｒ″は、シクロヘキサ−１，４−ジェニル、ま
たは式： ］ で示されるフェニル基または置換フェニル基であるか、
またはＲ′は上記Ｒ１の定義と同じであり、 Ｑは、ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ；カ
ルボキシ；スルホ；アミノ；スルホアミノ； 式： ［式中、Ｒ”は水素原子、またはＣ８〜Ｃ３アルキルで
あり、 Ｒ’はＣ３〜Ｃ４アルキル、フリル、チエニル、フェニ
ル、ハロフェニル、ニトロフェニル、スチリル、ハロス
チリル、ニトロスチリルもしくは式： （式中、Ｒ′″は水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキルで
あり、 Ｒ８は水素原子、Ｃ，−Ｃ，アルキ ルスルホニル、ｃｌ〜Ｃ，アルキル、 またはＣ１〜Ｃ４アルカノイルである）で示される基で
ある］； 式： 式； ｖ ［式中、Ｒ８は上記定義と同じであり、ｑは２または３
である］ で示される置換アミ７基； 式： で示される置換アミ７基； 式。

「式中、ｔは１〜３である］ で示されるベンズアミド基； ［式中、Ｒ’は水素原子またはＣ８〜Ｃ４アルキルであ
り、Ｕは０または１である］で示されるピリジン−４−
オン−６−イルカルボニルアミ７基もしくはヒドロキシ
置換ピリジン−４−オン−６−イルカルボニルアミノ基
； 式： で示されるピリジルカルボニルアミノ基；Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシもしくはハロ
ゲン原子により置換されている上記ピリジルカルボニル
アミ７基；式： 式： で示されるイミダゾリルカルボニルアミノ基もしくはピ
ラゾリルカルボニルアミ７基；Ｃ１〜Ｃ４アルキル、カ
ルボキシ、アミノまたはハロゲン原子により置換されて
いる上記イミダゾリルもしくはピラゾリルカルボニルア
ミ７基； 式： ［式中、Ｒ’は水素原子またはＣ７〜Ｃ４アルキルであ
り、ｔは１〜３である〕 で示されるベンゾピリダジン−４−オン−３イルカルボ
ニルアミ７基；または で示される置換アミ７基である） で示される置換メチル基； 式； ［式中、Ｒ″は上記Ｒ１またはＲ１の定義と同じであり
、 Ｒ’は水素原子、Ｃ，−Ｃ，アルキル：ハロゲン原子ま
たはアミンにより置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル； 式： ％式％ （式中、ｂまたはｂｏは各々独立して水素原子またはＣ
１〜Ｃ，アルキルであり、 ｐはＯ，Ｌ　２または３であり、 ｂとｂｏは、両方が結合している炭素原子と一緒に３〜
６員環を形成していてもよ（、 Ｒ５はヒドロキシ、Ｃ８〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ
１〜Ｃ４アルキルアミノ、またはジ（Ｃ，〜Ｃ４アルキ
ル）アミノである） で示されるカルボキシ置換アルキル基もしくはカルボキ
シ置換シクロアルキル基； 式： （式中、Ｖは２．３または４であり、Ｒ６は水素原子ま
たは０１〜Ｃ，アルキルである） で示される環状ラクタム； 式： ％式％ （式中、Ｒ１は前記定義と同じである）で示されるヘテ
ロアリールメチル基である］で示されるケト基またはオ
キシイミノ置換基であり、 ｎは１または２であり、 Ｒ１はＣ＋〜ＣＩｌアルキル；ヒドロキシ、ＣＩ〜Ｃ４
アルコキシ、ＣＩ〜Ｃ４アルキルチオ、トリフルオロメ
チル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、ｃＩ〜Ｃ４
アルキルアミノ、ジー（Ｃ３〜Ｃ４アルキル）アミノ、
ハロゲン原子、シアノ、フェニルもしくは前記定義の置
換フェニルにより置換されている０１〜ｃｏアルキル：
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；Ｃ１〜Ｃ，シクロアルキル；フ
ェニルもしくは前記定義の置換フェニル：Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルコキシ、アミノ、カルボキシ、シアンもしくはカルバ
モイルにより置換されていてもよい以下の基：チェニル
、フリル、ピリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサ
シリル、インオキサシリル、チアゾリル、インチアゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル
、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル
もしくはピラジニルから選択される５員または６員ヘテ
ロ環またはベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル
、ベンゾイミダゾリルもしくはベンゾトリアゾリルから
選択されるベンゾヘテロ環であり、ヘテロ環またはベン
ゾヘテロ環が塩基性環内窒素原子を含む場合、そのＣ，
−Ｃ４アルキル４級塩であってもよく、Ｒ１は、水素原
子、カルボキシ保護基または生物学的に不安定なエステ
ルを形成する基であり、Ｒ２が水素原子である場合、医
薬的に許容される非毒性塩であってもよい］ で示される。

上記式（Ｉ）の定義において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルとし
ては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
ｎ−ヘキシル、３−メチルペンチル、３−メチルブチル
等のような直鎖状および分枝鎖状アルキル基が挙げられ
る。

シアノによって置換されたＣ３〜Ｃ６アルキルとしては
、シアノメチル、シアノエチル、４−シアノブチル等が
挙げられ、カルボキシによって置換されたＣ、−Ｃ，ア
ルキルとしては、カルボキシメチル、２−カルボキシエ
チル、２−カルボキシプロピル、４−カルボキシブチル
、５−カルボキシペンチル等のような基が挙げられ、ハ
ロゲン原子によって置換されたＣ３〜Ｃ，アルキルとし
ては、クロロメチル、ブロモメチル、２−クロロエチル
、１−ブロモエチル、４−クロロブチル、４−ブロモペ
ンチル、６−クロロヘキシル、４−フルオロブチル、３
−フルオロプロピル、フルオロメチル等が挙げられ、ア
ミノによって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルとしては、
２−アミノエチル、アミノメチル、３−アミノプロピル
および４−アミノブチル等のような基が挙げられ、Ｃｌ
−Ｃ４アルコキシによって置換されたＣ１〜Ｃ８アルキ
ルとしては、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２
−エトキシエチル、エトキシメチル、３−プロポキシプ
ロピル、３−エトキシブチル、４−ｔ−ブチルオキシブ
チル、３−メトキシペンチル、６−メドキシヘキシル等
が挙げられ、ｃｌ〜Ｃ４アルキルチオによって置換され
たＣ３〜Ｃ，アルキルとしては、例えば、メチルチオメ
チル、２−メチルチオエチル、２−エチルチオプロピル
、４−メチルチオブチル、５−エチルチオヘキシル、３
−１−ブチルチオプロピル等のような基が挙げられ、ト
リフルオロメチルによって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキ
ルとしては、２，２．２−１−リフルオロエチル、３．
３．３−トリフルオロプロピル、４，４．４−トリフル
オロブチル等が挙げられ、トリフルオロメチルチオによ
って置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルとしては、例えば、
トリフルオロメチルチオメチル、２−（）リフルオロメ
チルチオ）エチル、２−０リフルオロメチルチオ）プロ
ピル、４−（トリフルオロメチルチオ）ブチル、５−（
Ｉ−リフルオロメチルチオ）へキ／ル等か挙げられる。

式（Ｉ）において、Ｒが置換基ａおよびａ゛によって置
換されているフェニル基である場合、このような置換フ
ェニル基としては、４−クロロフェニル、３−ブロモフ
ェニル、２−フルオロフェニル、２．４−ジクロロフェ
ニル、および３，５−ジクロロフェニルのようなハロフ
ェニル；２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェ
ニル、４−ヒドロキシフェニル、２．４−ジヒドロキシ
フェニル、および３，４−ジヒドロキシフェニルのよう
なヒドロキシフェニル；２．６−ジメトキシフェニル、
４−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、３．４
−ジメトキシフェニル、４−ｔ−ブチルオキシフェニル
、４−メトキシ−３−エトキシフェニル、および４−ｎ
−プロポキシフェニルのようなアルコキシフェニル；２
−アセトキシフェニル、４−プロピオンオキシフェニル
、４−ホルミルオキシフェニル、４−アセトキシフェニ
ル、３−ブチリルオキシフェニル、および３−アセトキ
シフェニルのようなアルカノイルオ牛ジフェニル；４−
メチルフェニル、２−メチルフェニル、２．４ジメチル
フエニル、３−ｔ−ブチルフェニル、４エチルフエニル
、４−エチル−３−メチルフエニル、および３，５−ジ
メチルフェニルのようなアルキルフェニル；４−メチル
チオフェニル、３−ｎ−ブチルチオフェニル、２−エチ
ルチオフェニル、３，４−ジメチルチオフェニル、およ
び３−ｎ−プロピルチオフェニルのようなアルキルチオ
フェニル；２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、
３．５−ジアミノフェニル、および３−アミノフェニル
のようなアミノフェニル；２−アセチルアミノフェニル
、４−アセチルアミノフェニル、３−プロピオニルアミ
ノフェニル、および４ブチリルアミノフエニルのような
アルカノイルアミノフェニル；３−メチルスルホニルア
ミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノフェニル、
３゜５−（ジメチルスルホニルアミノ）フェニル、４−
ｎ−ブチルスルホニルアミノフェニル、および３エチル
スルホニルアミノフエニルのようなアルキルスルホニル
アミノフェニル；　２−１３−１ｔ。

しくは４−カルボキシフェニル、３，４−ジカルボキシ
フェニル、および２，４−ジカルボキシフェニルのよう
なカルボキシフェニル；２−カルバモイルフェニル、２
．４−ジカルバモイルフェニル、および４−カルバモイ
ルフェニルのようなカルバモイルフェニル：４−ヒドロ
キシメチルフェニルおよび２−ヒドロキシメチルフェニ
ルのようなヒドロキシメチルフェニル；２−アミノメチ
ルフェニルおよび３−アミノメチルフェニルのようなア
ミノメチルフェニル；２−カルボキシメチルフェニル、
４−カルボキシメチルフェニル、および３゜４−ジカル
ボキシメチルフェニルのようなカルボキシメチルフェニ
ル；ならびに４−クロロ−３メチルフエニル、４−フル
オロ−３−ヒドロキシフェニル、３．５−ジクロロ−４
−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−クロロフ
ェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、４−エ
チル−３−ヒドロキシフェニル、４−メトキシ−３−ヒ
ドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルオキシ−２ヒドロキ
シフエニル、４−アセチルアミノ−３−メトキシフェニ
ル、３−アミノ−４−エチルフェニル、２−アミノメチ
ル−４−クロロフェニル、２−ヒドロキシメチル−３−
メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチル−４−フルオ
ロフェニル、２−アセトキシ−４−アミノフェニル、４
−アセトキシ−３−メトキシフェニル、３−イソプロピ
ルチオ−４−クロロフェニル、２−メチルチ第４−ヒド
ロキシメチルフェニル、４−カルボキシ−３−ヒドロキ
シフェニル、４−エトキシ−３ヒドロキシフエニル、４
−メチルスルホニルアミノ−２−カルボキシフェニル、
４−アミノ−３クロロフエニル、および２−カルボキシ
メチル−４−ヒドロキシフェニルのような異なる置換基
を有する置換フェニル基が挙げられる。

式（Ｉ）において、Ｒが式： で示される基であるＲＣＯ−基としては、ｍ＝０の場合
、フェニルアセチル、４−ヒドロキンフェニルアセチル
、４−クロロフェニルアセチル、３゜４−ジクロロフェ
ニルアセチル、４−メトキシフェニルアセチル、３−エ
トキシフェニルアセチル、２−アミノメチルフェニルア
セチル、３−カルボキシフェニルアセチル、４−アセト
キシフェニルアセチル、３−アミノフェニルアセチル、
および４−アセチルアミノフェニルアセチルが挙げられ
、ｍ−１およびＺ＝Ｏの場合、フェノキシアセチル、４
−クロロフェノキンアセチル、４−フルオロフェノキシ
アセチル、３−アミノフェア半ジアセチル、３−ヒドロ
キシフェノキシアセチル、２−メトキシフェノキシアセ
チル、２−メチルチオフェノキシアセチル、４−アセチ
ルアミノフェノキンアセチル、３．４−ジメチルフェノ
キシアセチル、および３−ヒドロキシメチルフェノキシ
アセチルが挙げられ、ｍ−１およびＺ−８の場合、フェ
ニルチオアセチル、４−クロロフェニルチオアセチル、
３．４−ジクロロフェニルチオアセチル、２−フルオロ
フェニルチオアセチル、３−ヒドロキシフェニルチオア
セチル、および４−エトキシフェニルチオアセチルが挙
げられる。

式（Ｉ）において、Ｒ１がヘテロアリール基であるＲ’
−ＣＨ，Ｃｏ−基としては、２−チエニルアセチル、３
−チエニルアセチル、２−フリルアセチル、２−ベンゾ
チエニルアセチル、２−ベンゾフリルアセチル、３−ベ
ンゾチエニルアセチル、インドール−２−イルアセチル
、ＩＨ−テトラゾール−１−イルアセチル、オキサゾー
ル−２−イルアセチル、オキサゾール−４−イルアセチ
ル、チアゾール−４−イルアセチル、２−アミ／チアゾ
ール−４−イルアセチル、１，３．４−オキサゾール−
２−イルアセチル、１，３．４−チアジアゾール−２−
イルアセチル、５−エチル−１，３，４チアジアゾール
−２−イルアセチル、ピリジル２−アセチル、ピリジル
−３−アセチル、ピリジル−４−アセチル、４−アミノ
ピリジル−３アセチル、ピリミジン−２−イルアセチル
、ピリミジン−４−イルアセチル、２−アミノピリミジ
ン−４−イルアセチル、４−アミノピリミジン２−イル
アセチル、ピリダジン−３−イルアセチル、ピリダジン
−４−イルアセチル、ピラゾール−３−イルアセチル、
３−メチルピラゾール−１イルアセチル、イミダゾール
−２−イルアセチル、イミダゾール−１−イルアセチル
、２−アミノイミダゾール−３−イルアセチル、３−ク
ロロイミダゾール−４−イルアセチル等の、所望により
、アミノ、Ｃ９〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒド
ロキシ、ハロゲン原子、Ｃ３〜Ｃ４アルキルまたはＣ１
〜Ｃ４アルコキシ基により置換されていてもよいヘテロ
アリールアセチル基が挙げられる。

式（Ｉ）において、Ｒが式： Ｒ”−ＣＨ（Ｑ）− で示される置換メチル基であるＲＣＯ−基としては、Ｑ
がアミノ、カルボキシ、ヒト、ロキシ、またはスルホで
ある場合、２−カルボキシ−２−フェニルアセチル、２
−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチ
ル、２−アミノ−２−フェニルアセチル、２−アミノ−
２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、２−アミノ
−２〜（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アセチ
ル、２−アミノ−２−（シクロヘキサ−１，４−ジエン
−１−イル）アセチル、２−ヒドロキシ−２−フェニル
アセチル、２−ホルミルオキシ−２−フェニルアセチル
、２−スルホ−２−フェニルアセチル、２−スルホ−２
−（４−メチルフェニル）アセチル、２−アセトキシ−
２−（５−ヒドロキシフェニル）アセチル、２−アミノ
−２−（２−チエニル）アセチル、２−スルホアミノ−
２−フェニルアセチル、２−スルホアミノ−２−（４−
ヒドロキシフェニル）アセチル、２−スルホアミノ−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチル、２−
アミ７〜２−（ペンブチエン−２−イル）アセチル、２
アミノ−２−（５−メチルスルホニルフェニル）アセチ
ル、２−スルホアミノ−２−（ｌ、４−クロロへキサジ
エン）アセチル、２−アミノ−２−（５ベンゾチエニル
）アセチル、２−アミノ−２−（ｌＨ−テトラゾール−
１−イル）アセチル、２−ヒドロキシ−２−（ｌ、３．
４−チアジアゾール−２イル）アセチル、２−アミノ−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチル、２
−カルボキシ−２−（２−チエニル）アセチル、２−カ
ルボキシ−２−（ペンブチエン−２−イル）アセチル、
および２−ヒドロキン−２−（ベンゾフルー２−イル）
アセチルが挙げられ、Ｑが式： ％式％） で示される置換アミ７基である場合、２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−ベンゾイルカルバモイルアミノ）〜２−フェニル
アセチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ〜シンナモイルカルバ
モイルアミノ）−２−（２−フリル）アセチル、２−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルウレイド）−２−（４−
クロロフェニル）アセチル、２−［Ｎ−メチル−Ｎ＝（
２−クロロシンナモイル）カルバモイルアミノ］−２−
（２−チエニル）アセチル、および２−（Ｎ−エチル−
Ｎ−アセチルカルバモイルアミノ）−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）アセチルが挙げられ、Ｑが式：で示され
る置換アミノ基である場合、２−［（３−メチルイミダ
ゾリジン−２−オン−１−イル）カルボニルアミノコ−
２−フェニルアセチル、２−［（３−アセチルイミダゾ
リジン−２−オン−１イル）カルボニルアミノコ−２−
フェニルアセチル、２−［（３−メチルスルホニルイミ
ダゾリジン−２〜オン−１−イル）−２−（２−チエニ
ル）アセチル、および２−［（３−アセチルへキサヒド
ロピリミジン−２−オン−１−イル）カルボニルアミノ
コ２−フェニルアセチルが挙げられ、Ｑが式：で示され
るヒドロキシ置換ベンズアミド基の場合、２−（２，４
−ジヒドロキシベンズアミド）−２−フェニルアセチル
、２−（４−ヒドロキシベンズアミド）−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）アセチル、２−（３，４−ジヒドロ
キシベンズアミド）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）アセチル、２−（３，５〜ジヒドロ牛ジベンズ
アミド）−２−（３〜チエニル）アセチル、および２−
（２−ヒドロキシベンズアミド）−２−（２−ベンゾフ
リル）アセチルが挙げられる。

Ｑがヒドロキシ置換ピリジン−４−オン−６イルカルボ
ニルアミ７基である場合、例えば、２−ヒドロキシピリ
ジン−４−オン−６−イルカルボニルアミノおよび３−
ヒドロキシピリジン−４−オン−６−イルカルボニルア
ミノが挙げられる。

Ｑがピリジルカルボニルアミ７基である場合、例えば、
ピリジン−３−イルカルボニルアミノ、４−アミノピリ
ジン−３−イルカルボニルアミノ、５−クロロピリジン
−２−イルカルボニルアミノ、３−カルボキシピリジン
−４−イルカルボニルアミノ、および４−アミノピリジ
ン−２−イルカルボニルアミノが挙げられる。Ｑが前記
イミダゾリルカルボニルアミ７基またはピラゾリルカル
ボニルアミノ基である場合、例えば、２−アミノイミダ
ゾール−４−イルカルボニルアミノ、５−カルボキン−
２−メチルイミダゾール−４−イルカルボニルアミノ、
５−カルボキシピラゾール−３−イルカルボニルアミノ
、３−アミノピラゾール−４−イルカルボニルアミノお
よび４−ヒドロキシピラソール−５−イルカルボニルア
ミノが挙げられる。Ｑがベンゾピリダジン−４−オン−
３−イルカルボニルアミノ基である場合、例えば、Ｑは
式： （Ｒ”−Ｈの場合、互変異性体を含む）で示される。

式（Ｉ）で示される化合物のＲＣＯアシル基としては、
Ｒが式： で示されるケト基またはオキシイミノ置換基である場合
、２−オキソ−２−フェニルアセチル、２オキソ−２−
（２−チエニル）アセチル、２−オキソ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセチルのようなケトン；
ならびに２−フェニル−２−メトキシイミノアセチル、
２−（２−チエニル）−２−エトキシイミノアセチル、
２−（２−フリル）−２−メトキシイミノアセチル、２
−（２ベンゾチエニル）−２−カルボキシメトキシイミ
ノアセチル、２−（２−チエニル）−２−（２−カルボ
キシエトキシ）イミノアセチル、２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）２−メトキシイ
ミノアセチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセチル、２−（２−クロロチ
アゾール−４−イル）＝２−メトキシイミノアセチル、
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−
カルボキシプロパー２−イル）オキシイミノアセチル、
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−
カルバモイルプロパー２−イル）オキシイミノアセチル
、２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２
−イル）−２−メトキシイミノアセチル、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（ピロリジン−２−
オン−３−イル）オキシイミノアセチル、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｉ−メチルピロリ
ジン−２−オン−３イル）オキシイミノアセチル、２−
フェニル−２＝（ピロリジン−２−オン−３−イル）オ
キシイミノアセチル、２−（２−アミノオキサゾール−
４−イル）−２−（Ｉ−エチルピロリジン−２−オン−
３−イル）オキシイミノアセチルペ２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｉ−エチルピペリジン−
２−オン−３−イル）−２−オキシイミノアセチル、お
よび２−（２−フリル）−２−（ピロリジン−２−オン
−３−イル）オキシイミノアセチルのようなオキシイミ
ノ置換基が挙げられる。

式（Ｉ）において定義されているＲ、について、Ｃ５〜
Ｃ６アルキルは、前述のＲの例示と同じ直鎖状または分
枝鎖状のアルキル基である。置換Ｃ１〜Ｃ，アルキルと
しては、前述のＲの定義のものに加えて、ヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、３−ヒ
ドロキシフェニル、ヒドロキシヘキシルのようなヒドロ
キシ−Ｃ３〜Ｃ６アルキル；トリフルオロメチル、２，
２．２トリフルオロエチル、２−トリフルオロメチルプ
ロピル、４，４．４−）リフルオロブチルのようなトリ
フルオロメチル−〇、〜Ｃ８アルキル；２−カルバモイ
ルエチル、３−カルバモイルプロピル、カルバモイルメ
チル、４−カルバモイルペンチルのようなカルバモイル
−０１〜Ｃ６アルキル；メチルアミノメチル、ジエチル
アミノメチル、ジエチルアミノエチル、２−（メチルエ
チルアミノ）プロピル、ジー（ＩＩ−ブチル）アミノメ
チル、３−ジメチルアミノペンチルのようなＣ，−Ｃ，
アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ，アルキルおよびジー（Ｃ３
〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ベンジ
ル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、！−
フェニルエチル、６−フェニルヘキシルのヨウなフェニ
ル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ならびにフェニルが、例えば
前述の例示の置換フェニルにより置換されている上記フ
ェニル−Ｃ３〜Ｃ６アルキル基が挙げられる。

Ｒ，により示されるＣ５〜Ｃ８アルケニル基としては、
ビニル、アリル、ブテニルまたはへキセニルが挙げられ
、シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシ
ルが挙げられる。Ｒ１が置換フェニル基である場合、該
置換フェニル基としては、前述のＲの定義の置換フェニ
ル基が例として挙げられる。式： で示されるヘテロ環スルホキシドおよびヘテロ環スルホ
ントシては、ＣＩＡ−Ｃ，アルキル、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシ、オキ゛／、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、アミノ、
カルボキシ、ンアノもしくはカルバモイルにより置換さ
れていてもよい以下の基：２−チエニルスルホニル、２
−チエニルスルホニルド、３−チエニルスルホニル、２
−フリルスルホキシド、２−フリルスルホニル、２−ピ
リルスルホニル、ｌ−メチル−２−ピリルスルホニル、
２−イミダゾリルスルホキシド、２−イミダゾリルスル
ホニル、１−エチル−２−イミダゾリルスルホニル、３
−ピラゾリルスルホキシド、２−オキサシリルスルホニ
ル、２−チアゾリルスルホニル、２（ｓ−トリアゾリル
）スルフィニル、２−（Ｉ，３゜４−チアジアゾリル）
スルホキシド、２−（Ｉ，３゜４−オキサジアゾリル）
スルホニル、５−テトラゾリルスルホニル、３−ピリジ
ルスルホニル、４−ピリジルスルホニル、２−ピリミジ
ルスルホキシド、２−ピリミジルスルホニル、２−（５
−オキソ−６−ヒドロキシ−１，３，４−トリアジニル
）スルホニル、２−（Ｉ−メチル−５−オキソ−６ヒド
ロキシー１．３．４−トリアジニル）スルホニル、２−
ピラジニルスルホキシド、２−ピラジニルスルホニル、
２−ベンゾチエニルスルホニル、２−ベンゾフリルスル
ホニル、３−（Ｉ−メチルインドリル）スルホニル、２
−ベンズイミダゾリルスルホニルが挙げられ、ヘテロ環
が塩基性環内窒素原子を含有している場合、１−メチル
−２ピリルスルホニルメチオシド、４−ピリジルスルホ
ニルメチオシド、４−ピリジルスルホニルメチルブロマ
イド、２−ピリミジルスルホキシドエチオジド、２−ピ
リミジルスルホニルメチオシドのような、アルキルヨウ
化物、臭化物および塩化物により形成されるＣ３〜Ｃ４
アルキル４級塩が挙げられる。

「カルボキシ保護基」とは、β−ラクタムおよびペプチ
ドの技術分野において、反応が分子の別の位置で行われ
ている場合に酸性カルボキシ基を保護または遮断するた
めに一般的に用いられる慣用的な基を示す。このような
保護基としては、１−ブチル、イソアミル、アリル、２
−ヨードエチル、２．２．２−トＩＪクロロエチル、ベ
ンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、
ジフェニルメチル、４−メトキシジフェニルメチル、フ
ェナシル、ならびに、例えば、トリメチルシリルおよび
ジメチル−ｔ−ブチルシリルのようなトリアルキルシリ
ルの如きシリルエステル基、例えば、２−（トリメチル
シリル）エチルおよび２−（ジエチル−ｔ−ブチルシリ
ル）エチルのようなトリアルキルシリルエチル基が挙げ
られる。

本発明の１−カルバセファロスポリンは、適切な塩基に
より塩を、特に、医薬的に許容される非毒性塩を形成す
る。１−カルバセファロスポリンのＣ−４カルボキシ基
はアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭
酸塩および重炭酸塩により塩を形成することができる。

このような医薬的に許容される塩としては、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が
挙げられる。また、塩はジベンジルアミン、シクロヘキ
シルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジ
−エタノールアミン等のアミンで形成することもできる
。また、ｌ−カルバセフ１０スポリンが２またはそれ以
上のカルボキシ基により置換されている場合、慣用の塩
形成方法によってジーおよびトリー塩が得られる。

７位の側鎖または３位の置換基のいずれかにアミノ基を
有する、式（Ｉ）で示される１−カルバセファロスポリ
ン化合物は、適切な酸により塩を形成し、医薬的に許容
される塩形の抗生物質を製造することもできる。適切な
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸が挙
げられる。

式（Ｉ）において、Ｒ１で示される生物学的に不安定な
エステル基は、遊離酸または塩形（Ｒｔ＝Ｈ）と比較し
て抗生物質の吸収性を増大することができる。したがっ
て、これらは、経口投与用製剤における化合物の有用な
形であり得る。Ｒ１で示される生物学的に不安定なエス
テル基としては、式： （式中、Ｒ，ｌはＣ０〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｔ″は
水素原子またはＣ，−Ｃ，アルキルである） で示されるアシルオキシアルキル基； 式： ％式％ で示されるアルキルエーテル基：フタリジル；インダニ
ル：または式： で示されるシクロカルボネート基が挙げられる。

アシルオキンアルキルエステル基としては、アセトキシ
メチル、プロピオンオキシメチル、ピバロイルオキシメ
チル、１−アセトキシエチル（Ｒ２＝ＣＨ，、Ｒ，”＝
ＣＨ，）、ｌ−アセトキシプロピル、および１−プロピ
オンオキシブチルが挙げられる。不安定な、アルキルエ
ーテルのエステルとしては、β−メトキシエトキシメチ
ル、β−ｔブチルオキシエトキシメチル等のエーテル基
が挙げられる。

好ましい本発明化合物は、式（Ｉ）において、Ｒが式； （式中、Ｒ３およびＲ４は前記式（Ｉ）における定義と
同じである） で示されるオキシイミノ置換基である化合物である。特
に好ましいオキシイミノ置換化合物は、オキシイミツ基
がシン形（Ｚ）配置を有するものである。

好ましいオキシイミノ置換化合物は、式（Ｉ）中、Ｒ３
がフェニルもしくは前述の置換フェニル、または、アミ
／、ヒドロキシ、ハロゲンｉ子、ｃ。

〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルフキン、もしくはＣ７
〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノにより置換されていて
もよい以下の基：チェニル、フリル、オキサシリル、チ
アジアゾリルもしくはチアゾリル、であり、Ｒ４が０１
〜Ｃ４アルキルまたはカルボキン置換アルキルまたはカ
ルボキシ置換シクロアルキル基であり、Ｒ３がＣ１〜Ｃ
６アルキルであり、ｎが２である化合物である。

特に好ましい本発明化合物は、式 （式中、Ｒ５はアミノまたは保護アミノであり、Ｒ′は
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、またはカルボ
キシ置換アルキル基もしくは保護カルボキシ置換アルキ
ル基であり、Ｒ，はＣ１〜Ｃ，アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ
６アルキル、Ｃ１〜Ｃ，シクロアルキル、フェニル、ま
たは前述の置換フェニルであり、 Ｒ８は水素原子またはカルボキシ保護基であり、Ｒ３が
水素原子である場合、医薬的に許容される非毒性塩であ
ってもよい） で示される化合物である。上記式で示される好ましい化
合物には、Ｒ５がアミノであり、Ｒ９が水素原子である
抗生物質自体またはその医薬的に許容される塩が含まれ
る。また、上記式で示される化合物には、該抗生物質の
直接の前駆物質も包含されており、それらは、アミノ基
Ｒ６が前述の保護アミ７基であり、Ｒ，が前記カルボキ
シ保護基である化合物である。

上記式で示される本発明の抗生物質としては、例えば、 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミドコ−３−メチル
スルホニル−１−カルバ（デチア）−３セフェム−４−
カルボン酸、 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−、（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミドコー３−イソ
プロピルスルホニル−１−カルバ（デチア）３−セフェ
ム−４−カルボン酸、 ７β−［２−（２−アミ／チアゾール−４−イル）２−
（Ｚ）−（２−カルボキシプロパー２−イル）オキンイ
ミノアセトアミド］−３−エチルスルホニル−１−カル
バ（デチア）−３−セフェム−４カルボン酸、 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミトコ−３フエニル
スルホニル−Ｉ−カルバ（デチア）−３−セフェム−４
−カルボン酸、 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−５−（４−ヒ
ドロキシフェニルスルホニル）−１−カルバ（デチア）
−３−セフェム−４−カルボン酸、およびこれらの医薬
的に許容される非毒性塩が挙げられる。

上記の好ましい抗生物質のアミノ保護およびカルボキシ
保護前駆物質としては、例えば、７β−［２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノアセトアミドコ−３−メチルスルホニル−
１−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸
アリル、７β−［２−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−エトキ
シイミノアセトアミド〕−３−フェニルスルホニル−１
−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸４
−メトキシベンジル、 ７β−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ｔ−ブチルオキシ
カルボニルメトキシイミノアセトアミド］−５−（４−
ヒドロキシフェニルスルホニル）−１〜カルバ（デチア
）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、
および ７β−［２−（２−）リチルアミノチアゾール４−イル
）−２−（Ｚ）−（２−カルバモイルエトキシ）イミノ
アセトアミド］−３−ベンジルスルホニル−１−カルバ
（デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニド０
ベンジルが挙げられる。

前述のとおり、Ｒ１が水素原子である、式（Ｉ）で示さ
れる化合物およびその医薬的に許容される非毒性塩は、
ヒトおよび動物に対する病原菌の増殖を抑制する。例え
ば、標準的なｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、該化合物
は、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、連鎖
球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、インフルエンザ菌
（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、
大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）、クレブ
シェラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌ　ｌａ）、エンテロバクタ
−属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、サルモネラ属（Ｓ
ａｌｍｏｎｅｌ　Ｉａ）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ
）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、霊菌（Ｓｅｒｒ
ａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、および他の病原性
生物に対して顕著な抗菌活性を呈する。

ｎが２である式（Ｉ）で示される化合物は、対応する３
−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ（
デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸のエステル形
（式（ＩＩＩ））を用いて、スルフィネート塩Ｒ，ＳＱ
、−Ａ’と反応させ、次いで、脱エステルし、７位の側
鎖に在るアミン保護基またはカルボキシ保護基を除去す
ることにより製造される。

該製造方法は下記反応式で示される。

式（Ｉ）、ｎ＝２（式中、Ｒｔ’−カルボキシ保護基）
上記反応式において、ＲおよびＲ８は前記式（Ｉ）にお
ける定義と同じであり、Ｒ，ｌはカルボキシ保護基であ
り、Ａｏは陽イオン、例えば、リチウム、ナトリウムま
たはカリウムのようなアルカリ金属の陽イオンを示す。

スルフィネート塩は、アルカリ土類金属、例えば、マグ
ネシウムまたはカルシウムのような２価の陽イオンであ
ってもよく、この場合、スルフィネート塩は式： ％式％） ３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３セフ工ム
出発物質（トリフレート）は、エバンズ（Ｅ　ｖａｎｓ
）等による米国特許第４，６６５，１７１号明細書の開
示にしたがって製造される。スルフィネート塩は、公知
の方法によって製造されるか、または、市販品である。

ｎが１である式（Ｉ）で示される化合物（スルホキシド
）は、エステル形のトリフレート出発物質と、チオール
Ｒ，ＳＨまたはそのアルカリ金属塩もしくはトリアルキ
ルアンモニウム塩、例、ｔｌｆＲ、ＳＡｏとの反応によ
り得られる。チオールまたはその塩形をトリフレートエ
ステルで置換し、対応する３−Ｒ１スルフィド−３−セ
フェムエステルを形成することができる。次いで、ｍ−
クロロ過安息香酸または過酢酸のような過酸を用いて、
スルフィドをスルホキシド形に酸化する。上述の、式（
Ｉ）で示される３−スルホキシド−３−セフェム化合物
の製造方法は下記反応式で示される。

３−トリフレート 式（Ｉ）、ｎ＝１ ｎが２である式（Ｉ）で示される３−スルホニル化合物
の製造を行うに際し、アセトニトリルまたはジメチルホ
ルムアミドのような不活性有機溶媒にトリフレートエス
テルを溶解し、該溶液にスルホネート塩を添加する。こ
の置換は約り５℃〜約６５℃の温度で容易に行なわれる
。時折、クロマトグラフィ用に反応混合物から微量試料
を採取し、薄層クロマトグラフィにかけて反応経路を追
跡することができる。慣用手段により反応生成混合物か
ら３−スルホニルエステル生成物を回収する。

例えば、酢酸エチルまたは塩化メチレンのような有機溶
媒により反応生成混合物を希釈し、該溶液を希酸、例え
ば、ＩＮ塩酸、および水で洗浄し、乾燥し、シリカゲル
クロマトグラフィにかけ、生成物を得る。また、反応混
合物を濃縮乾固し、酢酸エチルのような有機溶媒中に残
留物を採取し、シリカゲルクロマトグラフィにより前述
のように精製することもできる。

ｎが１である式（［）で示される３−スルホキシドエス
テルの製造は、同様に、アルカリ金属チオレートＲ，Ｓ
−Ａ”＊たはチオールＲ，ＳＨおよび有機塩基、例えば
、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン
のような３級アミンを水混和性有機溶媒と水とのａ合物
中に溶解した溶液を、有機溶媒にトリフレートエステル
を溶解した溶液に添加することにより、アセトニトリル
、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような不活
性有機溶媒中で行う。該混合物を、反応温度の範囲で、
好ましくは約２０°Ｃ〜約３０°Ｃで撹拌し、上記反応
式に示した３−チオエステルを形成する。

慣用手段、例えば抽出により、チオエステルを分離し、
次いで、過酸、好ましくは慣−クロロ過安息香酸を用い
て、不活性溶媒中で酸化し、スルホキシドを形成する。

例えば過硫酸ナトリウムまたは過剰量の過酢酸のような
強い酸化剤を用いた酸化により、３−スルフィドエステ
ルをスルホン（式（Ｉ）、ｎ＝２）に転換することもで
きる。

Ｒ，がカルボキシ保護基である式（Ｉ）で示される化合
物の製造に次いで、生成スルホンまたはスルホキシドエ
ステルを脱エステル化し、抗生物質の遊離酸（式（Ｉ）
、Ｒ，＝Ｈ）を製造することができる。同様に、分子内
のいずれの位置においても、例えば、７位の側鎖におい
て、生じる保薯アミノ基または保護カルボキシ基を除去
し、遊離アミノ置換化合物および遊離カルボキシ置換化
合物を製造することができる。本発明で用いられる保護
基は上述の如き慣用のアミン保護基およびカルボキシ保
護基である。

式（Ｉ）で示される化合物の製造に用い、７位の側鎖ま
たは３位の置換基のアミ７基を保護またはブロックする
ことができるアミノ保護基としては、アミノ基と、アセ
ト酢酸メチルまたはアセト酢酸エチルのようなケト基と
を有するエナミン形；トリチル基：例えば、メトキンカ
ルボニル、エトキシカルボニル、し−ブチルオキシカル
ボニル、アミルオキシカルボニル、トリクロロエトキシ
カルボニル、アリルオキシカルボニル、シクロペンチル
オキン力ルポニル、シクロへキシルオキシカルボニル、
ビアクロへブチルオキシカルボニル、アダマンチルオキ
シ力ルホニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−二トロ
ペンジルオキシ力ルボニル、ジフェニルメトキシカルボ
ニル等のような式：％式％ （式中、Ｒは、０１〜Ｃ８アルキル基；ハロゲン原子、
Ｃ３〜Ｃ，アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ビ
シクロアルキル、フェニル、ニトロフェニルもしくはジ
フェニルメチルによって置換されている０１〜Ｃ６アル
キル基である） で示されるウレタン形成基：例えば、フタロイルのよう
なジアシル保護基；およびアミン窒素原子により４，５
−ジフェニル−４−オキサゾリン２−オン−３−イル基
を形成する、いわゆるｒｏｘＪ基が挙げられる。

また、本発明は式（■）： （式中　ＲＱはアミノまたは保護アミノであり、Ｒ１、
Ｒ２およびｉは前記式（Ｉ）の定義と同じである） で示される中間体を提供するものである。

式（ＩＩ）で示される化合物は、対応する７−アミ／　
−保ＥＭ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−
１−カルバ化合物を用いて、式（Ｉ）で示される７−ア
シルアミノ化合物の製造に関する前述の製造方法により
得られる。チオールによる３トリフレート基の置換およ
び過酸による酸化後、３−スルホキシド置換化合物（式
（ＩＩ）、ｎ＝１）を脱保護するか、またはＲ，Ｓｏ、
”Ａ−による３−トリフレートの置換後、３−スルホニ
ル置換化合物を脱保護する。次いで、所望のカルボン酸
ＲＣＯＯＨにより遊離７−アミノ基をアシル化し、Ｒ１
が保護カルボキシ基である式（Ｉ）で示される化合物を
製造する。カルボキシ保護基の脱エステルに、より抗生
物質（式（Ｉ）、Ｒ，−Ｈまたは塩）が得られる。

Ｒｏがアミ／である式（［［）で示される化合物のアシ
ル化は、慣用のＮ−アシル化法によって行う。

例えば、酸ＲＣＯＯＨを、酸塩化物、酸アジドまたは無
水物のような活性誘導体に転換することができ、該活性
誘導体をアシル化に用いる。一般に、ペニシリン（６−
Ａ　Ｐ　Ａ）およびセファロスポリン核（７−ＡＣＡ、
７−ＡＤＣＡ）のアシル化に用いられるＮ−アシル化法
は、式（ＩＩ）で示される化合物（Ｒ’−アミノ）のア
シル化に適用できる。

ざらに　ＲＯがアミノであり、Ｒ２がカルボキシ保護基
である式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｒ９がカルボキ
シ保護基である式（［）で示される化合物のＮ−説アシ
ルにより得られる。Ｎ−説アンルは、ＰＣｌ５のような
ハロゲン化リンによる７−アミド官能基のハロゲン化イ
ミド誘導体の形成により行われる。ハロゲン化イミノを
、アルコールとの反応によりイミノエーテルに転換し、
該イミノエーテルを７−アミノ−１−カルバエステル（
式（ＩＩ））に加水分解する。

７−アミノ−１−カルバ核化合物（式（■））としては
、例えば、 ７−アミノ−３−メチルスルホニル−１−カルバ（デチ
ア）−３−セフェム−４−カルボン酸、７−アミノ−３
−エチルスルホニル−１−カルバ（デチア）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸、７−アミノ−３−イソプロピル
スルホニル−１−カルバ（デチア）−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル、 ７−アミノ−３−メチルスルホニル−１−カルバ（デチ
ア）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
、 ７−アミノ−５−（２−チエニルスルホニル）１−カル
バ（デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジル、 ７−アミノ−５−（３−ピリジルスルホニル）ｌ−カル
バ（デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸アリル、
および ７−アミノ−３−メチルチオ−１−カルバ（デチア）−
３−セフェム−４−カルボン酸・スルホキシド が挙げられる。

７−アミン化合物（式（ＩＩ）、Ｒ’＝ＮＨ，）は、例
えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸のような
鉱酸、ならびにメタンスルホン酸、ｎ−ブタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、お
よびナフタレンスルホン酸のような有機酸の如き一般的
な酸を用いて塩を形成する。このような塩は、７−アミ
ノ遊離酸およびそのエステルの分離および精製に有用で
ある。

Ｒ７が生物学的に不安定なエステル基である式（Ｉ）で
示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の塩形お
よび生物学的に不安定なエステル部分の反応誘導体から
得られる。例えば、式（＋）で示される化合物のナトリ
ウム塩と、塩化アシルオキシアルキル、臭化アシルオキ
シアルキル、ヨウ化アシルオキシアルキルのようなハロ
ゲン化アシルオキシアルキルとを反応させ、活性エステ
ルを得ることができる。例えば、臭化ピバロイルオキシ
メチルと、上記抗生物質のナトリウム塩とを反応させ、
ピバロイルオキシメチル活性エステルを得ることができ
る。同様に、臭化１−アセトキシエチルと、当該抗生物
質のナトリウム塩とを反応させ、１−アセトキシエチル
活性エステルを得ることができる。同様の方法で、臭化
アルコキンエトキシメチルと、式（Ｉ）で示される抗生
物質のナトリウム塩とを反応させ、該化合物のアルキル
エーテル活性エステル形を得ることができる。例えば、
臭化エトキシエトキシメチルと、上記抗生物質のナトリ
ウム塩とを反応させ、該抗生物質のエトキシエトキシメ
チル活性エステルを得ることができる。同様に、フタリ
ジル、インダニルまたはンクロカルボネート活性エステ
ルを製造することができる。

また、本発明は、Ｒ４がカルボキシ保護基以外のもので
ある式（Ｉ）で示される化合物約５０ｕ〜約２０００ｕ
を投与することからなる、ヒトおよび動物の細菌性感染
症の処置または抑制の方法を提供するものである。本発
明に係る化合物またはその医薬的に許容される塩は、適
切な剤形で、例えば、筋肉内、皮下、または静脈内のよ
うに非経口的に投与することができる。式（Ｉ）で示さ
れる化合物の生物学的に活性なエステル形は、例えば、
カプセル、錠剤、および懸濁液のような標準的な経口投
与用製剤で、経口投与することができる。

当該抗生物質の生物学的に不安定なエステル形は、非経
口投与することもできる。非経口投与の際、投与前に、
抗生物質を適切な生理学的希釈剤、例えば、注射用蒸留
水、５％グルコース、リンガ−溶液または生理食塩水、
を用いて製剤化する。該化合物は、１日に単回、または
多数回、例えば、１日に２回、３回または４回、投与す
ることができる。投薬回数および個々の用量は、個々の
抗生物質の効力、感染の原因である特定の微生物または
微生物類、感染の重篤度、患者の全身の健康状態および
気嫌、抗生物質に対する個々の患者の耐性のような条件
によって変化し得る。当該抗生物質は、静脈内注入によ
り投与してもよく、１〜２時間またはそれ以上の時間を
かけてゆっくりと静脈内に注入することにより、患者の
抗生物質治療を行うとよい。

さらに、本発明は、抗菌的有効量の、Ｒ２がカルボキシ
保護基以外である式（Ｉ）で示される抗生物質、および
医薬的に許容される担体からなる抗生物質製剤を提供す
るものでもある。医薬的に許容される担体としては、非
経口投与用として、注射用蒸留水、５％グルコース、生
理食塩水、または、通常、抗生物質の非経口投与に用い
る他の生理学的に適切な液体が挙げられる。生物学的に
不安定なエステルの経口投与用について、医薬担体とし
ては、適切な結着剤、滑沢剤、着色剤、またはフレーバ
ー剤からなる抗生物質を含有するゼラチンカプセルおよ
び錠剤が挙げられる。例えば、このような錠剤は、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、酸化防止剤のような安
定化剤、例えば、アスコルビン酸、および公知の賦形剤
を含有していてもよい。生物学的に不安定なエステルは
、小児用または老人用の水溶液または懸濁液に製剤化し
てもよい。このような懸濁液は、懸濁化剤、フレーバー
剤、チ牛ントローブ剤、および甘味剤を含有してもよい
。

上述の本発明製剤としては、例えば、乾燥粉末状の７β
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−メチルスル
ホニル−１−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム１９を、容ｆｆ１１Ｍのゴム栓付き
バイアルに入れたものが挙げられる。投与前に、バイア
ル中で、当該抗生物質のナトＩＪウム塩を適切な生理学
的希釈剤に溶解する。本発明の経口投与用製剤の例とし
ては、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（Ｚ）−メト牛ジイミノアセトアミトコ−３−
７クロブロピルスルホニルーｌ−カルバ（デチア）−３
−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル５
００Ｊ＋１？をゼラチンカプセルに包含するものが挙げ
られる。

以下に、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明す
るが、本発明は、該実施例に限定されるものではない。

製造例Ｉ ７β−［２−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ
アセトアミド］−５−）リフルオロメチルスルホニルオ
キシ−１−カルバ（デチア）−３セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルＡ、７β−フェノキシアセチルア
ミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−
カルバ（Ｉ−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸
の製造 ７β−フェノキシアセチルアミノ−３−トリフルオロメ
チルスルホニルオキシ−１−カルバ（ｌデチア）−３−
セフェム−４−カルボンＨｐ−ニトロベンジル（２０ｇ
）を、ｌＮ　ＨＣＩ　２００ＲＱ、ＤＭＦ２００ｊｌ１
２およびＴＨＦ４００１１１Ｑからなる混合液に溶解し
た。室温で撹拌しながら、この溶液に亜鉛（４９）を添
加した。１時間後、さらに亜鉛２ｇを添加し、混合物を
室温で３時間撹拌した。

この混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣＩ水溶液、水お
よび食塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮乾固した。生成物（ＩＡ）１５．０７９を得た。

８．７β−フェノキシアセチルアミノー３−トリフルオ
ロメチルスルホニルオキンーｌ−カルバ（Ｉ−デチア）
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル アセトニトリル３００１１１Ｑに上記生成物（ＩＡ）２
１．６２９を溶解した溶液を窒素下に維持し、室温で、
ジフェニルジアゾメタン９ｇを滴下した。２時間後、酢
酸を添加し、反応混合物の色を除去し、トルエン１００
３！Ｎを添加した。減圧下、この混合物を濃縮乾固し、
残留物を、ヘキサン−酢酸エチル（６０−４０）を用い
て、シリカクロマトグラフィにかけた。エステル生成物
（ＩＢ）２２．１９を得た。

Ｃ，７β−アミノ−３−トリフルオロメチルスルホニル
オキシ−１−カルバ（Ｉ−デチア）−３セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチル塩化メチレン３００ｘｅに
エステル生成物（ＩＢ）２２．１９を溶解した溶液を氷
−エタノール浴で冷却し、ピリジン３．４ｘＱおよび五
塩化リン８．０９を添加した。約２時間撹拌した後、こ
の冷却した溶液を、−２０°Ｃに冷却した塩化メチレン
３００ｍＱにイソブチルアルコール３００３１（！を溶
解した溶液に添加した。３０分間撹拌した後、反応混合
物に水４００ｘρを添加し、３０分間撹拌した後、混合
物を塩化メチレンで３回抽出した。各抽出物を合わせて
、重炭酸ナトリウム水溶液、水および食塩水で３回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留し、体積１００
ｘ＆とした。化合物（ＩＣ）を含有している該濃縮物を
分離処理せずに、標記化合物を得るために、以下のアシ
ル化に用いた。

塩化メチレン１００ｆｆｅに２−（２−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ
）−メトキシイミノ酢酸１０．６ｇを溶解した溶液を、
Ｎ−メチルモルホリン３．８４ＭＱで処理し、水浴で冷
却し、次いで、２−クロロ−４゜６−ジメトキシ−Ｓ−
トリアジン６．２ｇで処理した。室温で３０分間、混合
物を撹拌し、氷−エタノール浴で冷却した。上記化合物
（ＩＣ）溶液１１００ＩＩを、酸塩化物の冷却した溶液
に添加し、混合物を室温で２日間かけて撹拌した。減圧
下、反応混合物を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルに溶
解した。この溶液をＩＮ　ＨＣＩで３回、水で１回、重
炭酸ナトリウム水溶液で３回および食塩水で１回洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチル中６０％へ牛サ
ンを用い、２回、シリカゲルクロマトグラフィ処理した
。標記化合物３．６７９を得た。

製造例２ ７β−［２−（２−アリルオキシカルボニルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセ
トアミド］−，３−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ−１−カルバ（ｌ−デチア）−３セフェム−４−カル
ボン酸アリル Ａ、　　７β−アミノ−３−トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ−１−カルバ（デチア）−３−セフェム−４
−カルボン酸アリル 重炭酸ナトリウム飽和水溶液２７０ＩＩＩＱに７β−フ
ェノキシアセチルアミノー３−トリフルオロメチルスル
ホニルオキシ−１−カルバ（デチア）−３セフェム−４
−カルボン酸４．３０ｇ（９，２６ｇＭ）を懸濁した懸
濁液に、硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム３．２２
ｇ（９，５０ｕＭ）を添加した。

混合物を塩化メチレン１００酎で３回抽出した。

各抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
、濃縮乾固し、泡状のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
塩５．５０９を得た。窒素下、この塩をアセトニトリル
３５肩σに溶解し、この溶液に臭化アリール７０８μＱ
（８，１８肩Ｍ）を添加した。

反応混合物を室温で２日間放置した後、混合物を水に注
ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下、濃縮乾固し、粗アリルエステル４．
０９を得た。粗エステルヲ、溶離用に５０％酢酸エチル
−ヘキサン（Ｖ　：　Ｖ）を用いて、５０ｆｆ！Ｘ５．
５インチのシリカゲルカラムによるフラ・ノシュクロマ
トグラフィにより精製した。

Ｎｚ下、無水塩化メチレン１６１１１２にエステル（０
８０ｇ、１．５９！１Ｍ）を溶解し、撹拌しながら、ピ
リジン１５８μ＆（Ｉ，９５ｉＭ）および五塩化リン３
７５ｕ（Ｉ，８０ＪＩＭ）を添加した。混合物ヲ室温で
１．５時間撹拌した。微量試料をメタノール処理した後
の薄層クロマトグラムにより、若干量残っている出発物
質の存在が確認された場合、さらに、ピリジン０．５２
μＱおよび五塩化リン１２５ｆｆ９を反応混合物に添加
した。３０分間反応を続けさせ、次いで、−１０’Ｃで
Ｎ、下に維持した塩化メチレン６５ｍ（ｌにイソブタノ
ール１．４７ｊＩＱ（Ｉ５，９ｕＭ）を溶解した溶液に
、注射器によって添加した。温度を０°Ｃに上昇させな
から、冷却した混合物を１時間撹拌した。水（４０肩の
を添加し、室温で１５分間、混合物を強く撹拌した。有
機層を分離し、ｌＮＨＣｌで３回抽出した。重炭酸ナト
リウムにより酸油出物水溶液のｐＨを７．５に調節し、
塩化メチレンで３回抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下、濃縮乾固し、透明な油状物（２Ａ）
０．４９９を得た。生成エステル（２人）をそのまま以
下のアシル化に用いた。

Ｂ、油状物（２Ａ）のアシル化 Ｏ″ＣでＮ、下に維持した無水塩化メチレン１１゜２Ｊ
Ｉ（！に２−（２−アリルオキシカルボニルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸
４５６３ＩＩＦ（Ｉ，６０ｕＭ）を懸濁した懸濁液に、
クロロジメトキシトリアジン２８１＋９（Ｉ，６ＱｉＭ
）およびＮ−メチルモルホリン１７６μＱ（Ｉ゜６０ｆ
ｆＭ）を添加した。無水塩化メチレン５Ｒ１２に７β−
アミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１
−カルバ（デチア）−３−セフェム−４カルボン酸アリ
ル０．４９ｇ（Ｉ，３２１Ｍ）を溶解した溶液を添加す
る前に、混合物をＯ′Ｃで約２時間撹拌した。反応混合
物を室温で約１４時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、
０．１ＮＨＣＩで２回、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で
１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮し
、黄色泡状の標記化合物１４０ｘｑを得た。生成物を、
５０％酢酸エチル−へ牛サン（ｖ：　ｖ）２５０ｘＱを
用いて、２Ｃ）Ｉｊ！Ｘ５．５インチのシリカゲルカラ
ムによるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。

実施例１ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３〜メチル
スルホニル−１−カルバ（Ｉ−デチア）−３−セフェム
−４−カルボン酸 メチルスルフィン酸ナトリウム（Ｉ７π９．０．１６１
ＷＭ）をアセトニトリルとの共沸蒸留により、小さいバ
イアル中で乾燥し、次いで、Ｎ、下に維持した。乾燥ジ
メチルホルムアミド（３２０μＱ）および上記製造例２
の記載にしたがって製造した７β−［２−（２−アリル
オキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキンイミノアセトアミド］−３−１−リフ
ルオロメチルスルホニルオキン−１−カルバ（デチア）
−３−セフェム−４−カルボン酸アリル５０巧（０，７
８，ｖＭ）を該バイアルに入れた。混合物を３時間撹拌
し、酢酸エチル１ｍ（ｊで希釈し、水で洗浄した。洗浄
水溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物と洗浄した反応混
合物とを混合した。混合物を硫酸ナトリウムを介して濾
過し、減圧下、濃縮乾固し、茶色油状のニブロック３−
メチルスルホニル粗生成物５２π９を得た。生成物を７
５％酢酸エチル：ヘキサン（Ｖ：ｖ）１００Ｒ１２を用
いて、１０ｆｆｆｆｘ６．５インチのシリカゲルカラム
によりフラッシュクロマトグラフィ処理し、生成物３３
１１ｇを得た。

Ｎｚ下に維持しているジエチルエーテル０．９２ｘＱを
含有するアセトニトリル１．４１Ｑに、上述にしたがっ
てさらに製造した上記ジアリール保護３トリフレートエ
ステル１３０１２ｇ（０，２２９３２Ｍ）を溶解した溶
液に、酢酸パラジウム６．０ｉ９（０゜０２４　ｘＭ）
およびトリフェニルホスフィン４８ｍ９（０，１８４ｘ
Ｍ）を添加し、Ｎ、下、室温で２０分間、混合物を撹拌
した。反応混合物を０°Ｃに冷却し、ハロゲン化トリー
（ＩＩ−ブチル）スズ１２８μｅ（０，４７７ｇＭ）を
添加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で１時間撹
拌した。混合物に；ｊｌ　ＨＣ１（３９，４μＱ、　０
．４７７ｕＭ）を添加し、茶色の沈澱物を形成した。混
合物をジエチルエーテルで希釈し、沈澱物を遠心分離に
より分離した。沈澱物をジエチルエーテルで２回洗浄し
、洗浄した液および沈澱物を、熱イソプロパツール：ア
セトニトリル（Ｉ：１、ｖ：ｖ）に溶解した。溶液を濾
過し、暗褐色固体を除去した。濾液をジエチルエーテル
で希釈し、沈澱物を遠心分離により分離し、標記化合物
７５Ｊｆｇを得た。生成物を、５％アセトニトリル：１
％酢酸：水（ｖ　：　ｖ　：　ｖ）を用いて、逆相Ｃｌ
８ＨＰＬＣにより精製した。

生成物は下記分光特性を有した。

Ｕ　Ｖ　（ＣｔＨｓｏ　Ｈ）　：　２６８ｎｍ（ε＝　
ｔｓ、　１０６）、２３０ｎｍ（ε＝　１６．８３６）
。

ＩＲ（ＫＢｒ）：β−ラクタムカルボニル、１７７９ｃ
ｉ　’。

質ａスペクトル（Ｆ　Ｄ）　：　Ｍａｌ（４４４）　；
　３９９　；　３０３゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ、３
００ＭＨｚ）：１．６（ｍ、ＩＨ）、２、０（ｍ、１８
）、２．４（ｍ、ＩＩＩ）、２．７（ｍ、ＩＨ）、３．
１０（ｓ、３Ｈ）、３、８５（ｓ、３Ｈ）、３．９−４
．０（ｍ、　ＩＨ）、５．５５（ｄ　ｏｆ　ｄ、１ｔｌ
）、６、７６（ｓ、ＩＨ）、７．２０（ｂｒ　ｓ、２Ｈ
）、７．８（ｍ、２Ｈ）、９．３２（ｄ。

ＩＨ）。

実施例１に記載の置換反応条件および脱ブロツク反応条
件にしたがって、製造例２のジアリル保護３−トリフレ
ートを用いて、下記実施例２〜５の化合物を得た。

実施例２ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−エチル
スルホニル−１−カルバ−（Ｉ−デチア）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 Ｕ　Ｖ　（Ｃ、Ｈ、ＯＨ、０，２０５１９／１０Ｒ（Ｉ
，光路１ｃＪＩ）　＋２６８ｒ＋Ｉ＋＋（ε＝　１６．
３２０）、２３０ｎｍ（ε＝　１８．５６８）。

質量スペクトル（ＦＤ）　：　Ｍ−４４（Ｉ５％）、Ｍ
−１５４（Ｉ００％）。

ＩＲ（ＫＢｒディスク）：β−ラクタム、１７８０ｃＩ
−’。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、３００Ｍ　Ｈｚ）　：６９．
３３（ＩＩＩ、ｄ。

８■２）、７．２０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、６．７８（Ｉ
Ｈｌｓ）、５．６５（ＩＩＩ、ｄｏｆ　ｄ、８Ｈｚ、５
Ｈｚ）、３．９０−４．００（Ｉ■、ｍ）、３．８４（
３１％ｇ）、３．２０（２Ｈ，ｄ　ｏｆ　ｑ）、２．６
−２．７（ｂｒ　ｄ　ｏｆ　ｄ、ＩＨ）、２．３５−２
．５（Ｉ）１、ｂｒ　ｍ）、１．９−２．０（ＩＨｌｂ
ｒ　ｍ）、１．６−１．７（ｉｌｌ。

ｄ　ｏｆ　ｑ）、１．１８（３Ｈ，ｔ、８Ｈｚ）。

実施例３ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３イソプロピ
ルスルホニル−１−カルバ（ｌ−デチア）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸Ｕ　Ｖ　（ＣｔＨｓｏ　Ｈ、０，１
９５ｍｇ／１ｈ１２、光路１ｃｘ）　：２６８ｎｍ（ε
＝　１３．６５４）、２３７ｎｍ（Ｂ　＝　１２．６７
６）。

質１スペクトル（Ｆ　Ａ　Ｂ　）　：　４９４（Ｍ＋Ｎ
ａ、５０％）、４７２（Ｍａｌ、１５％）、１７７（Ｍ
−２９４，５０％）、１５５（Ｍ−３１６，５０％）、
１１９（Ｍ−３５２，１００％）。

［Ｒ（ＫＢｒディスク）・β−ラクタム、１１１２ｃｍ
−’。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、３００Ｍ　Ｈｚ）　：δ９．
３０（ＩＩＩ、ｄ。

９■Ｚ）、７．１８（２ＨＳｂｒ　ｓ）、６．７４（Ｉ
ＩＬｓ）、５．３９（ＩＨ，ｄｏｒ　ｄ、６Ｈｚ、９Ｈ
ｚ）、４．１−４．２（ｂｒ　ｍ、ＩＨ）、３．８３（
３１１、Ｓ）、２、２−２．４（２Ｈ，ｂｒ　ｍ）、１
．７−１．９（ＩＨ，ｂｒ　ｍ）、１．５−１．７（Ｉ
Ｈ，ｂｒ　ｍ）、１．１４（３Ｈ，ｄ）、１．１ｌ（３
１１、ａ）。

実施例４ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−フェニ
ルスルホニル−１−カルバ（Ｉ−デチア）３−セフェム
−４−カルボン酸 ＵＶ（ＣｔＨｓｏＨ，０，２００ｘ９／１ｏｘｆｆ、光
路１ｃｍ）　：２８４ｎｍ（ｅ　＝　１９．７４６）、
２２５ｎｍ（ε＝　１８．６７８）。

質量スペクトル（Ｆ　Ａ　Ｂ　）　：　５０６（Ｍａｌ
、２５％）、３０９（Ｍ−２９６，２０％）、１５５（
Ｍ−３５０，８０％）、１１９（Ｍ−３８６，１００％
）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、３００Ｍ　Ｈｚ）　：δ９．
２３（Ｉ）１゜ｂｒ、ｄ、８Ｈｚ）、８．１７（２Ｈ，
ｂｒ　ｄ）、７．５−７．７（３１％ｇ＋）、７．２（
ｌ■、ｂｒ　ｓ）、７．１８（２８，ｂｒ　ｓ）、６゜
７０（Ｉ１％ｇ）、５．３９（ＩＨｌｄ　ｏｆ　ｄ）、
３．７８（３Ｈ，ｓ）、２．１−２．３（２■、ｌ１１
）、１．７５−１．８５（ＩＢ、ａ）、１．２１！ｌ−
１，２２（ＩＨ％ｌ１１）。

実施例５ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−５−（２−
チエニルスルホニル）−１−カルバ（Ｉ−デチア）−３
−セフェム−４−カルボン酸Ｕ　Ｖ　（Ｃ、Ｈ、ＯＨ、
０，１９１ｔｉ９／１０ｘＱ、光路Ｉ　ＣＩ）　：２８
８ｎＩ１１（ε＝２０．１１６）、２３７ｎｍ（ε＝　
２１．９６３）。

質量スペクトル（Ｆ　Ａ　Ｂ　）　：　５１２（Ｍａｌ
、８０％）、３０９（Ｍ−２０２，５０％）、１５２（
Ｍ−３５９，５０％）、１３５（Ｍ−３７６，８０％）
、１１９（Ｍ−３９２，１００％）。

ＩＲ（ＫＢｒディスク）：β−ラクタム、１７７９ＣＪ
ｌ−’実施例６ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−５−ｎ−プ
ロピルスルホニル−１−カルバ（Ｉ−デチア）−３−セ
フェム−４−カルボン酸 アセトニトリル２ＴＩＱに上記製造例１の方法にしたが
って得たｔ−ＢＯＣ−保護ジフェニルメチルエステル中
間体２００ｍｙを溶解した溶液にｎ−プロピルスルフィ
ン酸ナトリウム１００＋ｙを添加し、この混合物を室温
で約１２時間撹拌した。溶液をｉ１Ａ縮し、アセトニト
リルを除去した。ＤＭＦを添加し、この混合物を２時間
撹拌した。減圧下、濃縮により、ＤＭＦを部分的に除去
し、濃縮物を酢酸エチルで希釈した。溶液を水で４回、
ｌＮＨＣｌで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下、濃縮した。二保護置換生成物７β−［２（２−ｔ
−ブチルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］　−３
−（ＩＩ−プロピルスルボニル−１カルバ（Ｉ−デチア
）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルを
含有する残留物をヘキサン／酢酸エチル（５０１５０）
を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけた。ニブロ
ック置換生成物１０７　ｍ９を得た。

上記生成物１０７ｍｇを、塩化メチレン２ｆｆ１２に溶
解し、溶液をトリエチルシランＯ，１ＪＩＣで処理した
。混合物を水浴で冷却し、トリフルオロ酢酸１ｘＱを添
加した。１０分後、水浴を取り外し、混合物を室温で５
時間撹拌した。混合物をアセトニトリルで希釈し、減圧
下、濃縮乾固した。残留物をトルエンで希釈し、減圧下
、溶液を濃縮乾固した。

生成物を含有する残留物を、水中２０％アセトニトリル
を用いて、ＨＰ２０ＳＳでクロマトグラフィ処理した。

下記物理的特性を有する標記化合物１８．９巧を得た。

ｕｖ（Ｃ，ＨｓＯＨ）　：　２６９ｎｍ（ε＝　１３．
８００）、２３７ｎｍ（ε＝　１２．６００）。

質量スペクトル（ＦＡＢ）　：　Ｍｉｌ＋（４７２）、
Ｍ＋Ｎａ（４９４）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：β−ラクタム、１１１３ｃｍ−’Ｎ　
Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄａ、３００Ｍ　Ｈｚ）　：
　１１．９５（３Ｌ　ｔ）、３、７−３．８（ＩＨ，ｍ
）、ａ、　８２（３ＨＳｓ）、５．３８（ｌＨ％ｄ　ｏ
ｆ　ｄ）、６．７５（ＩＨ，ｓ）、７．２（２）１．ｂ
ｒ　ｓ）、９．３（ｌ）ｌ、ｂｒ　ｄ）。

実施例７ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−５−（３−
ピリジルスルホニル）−１−カルバ（Ｉ−デチア）−３
−セフェム−４−カルボン酸ＤＭＦ４胛Ｑにｔ−ＢＯＣ
−保護ジフェニルメチルエステル中間体（製造例１）２
００１Ｎｇを溶解した溶液に、３−ピリジルスルフィン
酸ナトリウム７５ＩＩｇを添加し、溶液を室温で６日間
撹拌した。溶液を酢酸エチル２ｊｌ１２で希釈し、水で
３回、ｌＮＨＣｌおよび食塩水で３回洗浄した。溶液を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ処理し、ｔＢＯ
Ｃ−保１Ｉ３−（３−ピリジルスルホニル）置換ジフェ
ニルメチルエステル中間体１１１　ｍ９ヲ得た。

以下のとおり、該エステル中間体を脱ブロックし、脱エ
ステルした。すなわち、該エステル１１１ｍ９を塩化メ
チレン２３＋１２に溶解し、トリエチレンシラン０．ｌ
ｌｌ１１２を添加し、次いで、水浴温度でトリフルオロ
酢酸ｌｉＱを添加した。添加後、反応混合物を室温に温
め、５時間撹拌した。溶液をアセトニトリルで処理し、
２対に濃縮した。アセトニトリルおよびトルエンを用い
て、同じ処理および濃縮を繰り返した。減圧下、後者の
溶液を濃縮乾固し、残留物を、２％〜２０％アセトニト
リル水を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ処理し、
下記物理的特性を有する標記化合物２９．３１１１９を
得た。

ＵＶ（Ｃ，ＨｓＯＨ）　：　４３５ｎｍ（ε＝１１３）
、２８８ｎｍ（ｅ　−１１，２００）、２３５ｎｍ（ε
＝　１１．３００）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：β−ラクタム、１７７４ｃｍ−’。

質量スペクトル（ＦＡＢ）　：　３６３（Ｍ”−ＩＳＯ
，−ピリジル）。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ、、　３００ＭＨｚ）　：　５
．４（ＩＨ，ｄ　ｏｆｄ）、６．７（ｌ）Ｉ、ｓ）、７
．２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、７．６（ｌｉｔ、ｄ　ｏｆ　
ｄ）、８、４（ＩＨ，ｍ）、８．６（２１１，ｍ）、８
．８（Ｉ１，ｂｒ　ｄ）、９．１（ＩＩＩ、ｂｒ　ｓ）
、９．２５（２１Ｌｄ　ｏｆ　ｄ）。

実施例８ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−５（３，５
−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニル）−
１−カルバ（Ｉ−デチア）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 アセトニトリルＩＯ＋ｌＩＱにアリルオキシカルホニル
保護アリルエステル中間体（製造例２）２００ｕを溶解
した溶液に、３．５−ジメチルイソオキサゾール−４−
イルスルフィン酸ナトリウム２００Ｍ９を添加し、この
溶液を室温で約１２時間撹拌した。混合物を薄層クロマ
トグラフィ処理した結果、出発物質の存在が確認された
ので、１８−クラウン−６エーテル１ｏｏｘｃを添加し
、混合物を室温で１２時間撹拌した。まだ、出発物質が
検出されたので、混合物を５０°Ｃに４時間温めた。次
いで、反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルを用いて、
塩水から残留物を抽出した。抽出物をシリカゲルを通し
てフラッシュし、アリルオキシカルボニル保護アリルエ
ステル置換生成物１７７巧を得た。

実施例１の記載にしたがって、アリルオキシカルボニル
アミノ保護基およびアリルエステル基を除去し、標記化
合物を得た。

実施例９ 実施例８の記載にしたがって製造した化合物は、ｔ−Ｂ
ＯＣ−保護ジフェニルメチルエステル中間体（製造例１
）を用いても製造される。

ＤＭＦ４Ｒ０，中、中間体（製造例１）２００ｍｇおよ
び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルフ
ィン酸ナトリウム７５ｕから、ｔ−ＢＯＣ−保護３−（
３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニ
ル）置換ジフェニルメチルエステル１７５ｘ９を得た。

トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸ヲ用いる前に
、置換エステル１７５ｘｇを脱ブロックし、標記化合物
６９．８ｇを得た。

ＩＲ（ＫＢｒディスク）：β−ラクタム、１７８２ＣＪ
Ｉ−’。

質量スペクトル（ＦＡＢ）　：　Ｍａｌ（５２５，１５
％）、Ｍ−２１５（３０９，１５％）、Ｍ−３６９（Ｉ
５５，５５％）、Ｍ−４０４（Ｉ２θ、１００％）。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　ｏ−ｄａ、　３００ＭＨｚ）　：　９
．２５（Ｉ１（、ｄ１８Ｈｚ）、７．２（２ＨＳｂｒ　
ｓ）、６．７６（ｓ、　ＩＨ）、５．５（ＩＩＩ、ｂｒ
ｄｏｆ　ｄ）、３．９５（ＩＨｌｂｒ　ｍ）、３．８３
（３１（、Ｓ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）、２、４６（Ｉ
Ｈｌｂｒ　ｍ）、２．３３（３Ｈ１Ｓ）、２．１８−２
．３（ｌｔｌＳｍ）、１、９（Ｉｌｌ、ｍ）、１．６（
ＩＨ，ｍ）。

実施例１０ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−シクロ
プロピルスルホニル−１−カルバ（Ｉデチア）−３−セ
フェム−４−カルボン酸実施例６の方法にしたがって、
アセトニトリル２ＭＱ中、中間体トリフレート（製造例
１）２００ｊ！ｙとシクロプロビルスルフィン酸リチウ
ム３０Ｍ９とを反応させ、７β−［２−（２−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミドコ−３−シクロプ
ロピルスルホニル−１−カルバ（Ｉ−デチア）３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル１２９ｕを得た
。

トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を用いて、上
記エステル（Ｉ２４ｆｆ？）を処理し、酢酸エチル：ア
セトニトリル：イソプロバノール：酢酸（７５：　２０
　：　４．５　：　０．５、ｖ：ｖ）を用いて、シリカ
ゲルクロマトグラフィ処理した後、熱アセトニトリルか
ら得た結晶である標記化合物３１屑９を得た。

ＵＶ（Ｃ，Ｈ，ＯＨ，Ｏ，１９３ａ＋９／１０ｉＬ光路
１ｃ＋ｙ）：２６９＋＋ｎ＋（ε＝　１９．８２２）、
２３７ｎ１１（ε＝　１６．９５９）。

質量スペクトル（Ｆ　Ａ　Ｂ　’）　：　４７０（Ｍａ
ｌ、４０％）、３０９（Ｍ−１６０，１５％）、１５５
（Ｍ−３１４，７０％）、１１９（Ｍ−３５０，１００
％）。

ＩＲ（ＫＢｒディスク）：β−ラクタム、１７ｇ２ｃＲ
−’。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ−１３００Ｍ　Ｈｚ）　：　９．
３２（ＩＨ，ｄ。

９Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、６．７６（Ｉ
Ｈ，ｓ）、５．５２（ＩＨｌｄｏｆ　ｄ、６Ｈｚ、９Ｈ
ｚ）、３．９−４．０（Ｉｌｌ、ｍ）、３．８６（３Ｈ
，Ｓ）、２．９（ｉｌｌ、ｂｒ　ｓ）、２．６（ＩＨＳ
ｂｒ　ｄ）、２．４−２．５（ＩＨ，ｍ）、１、９（Ｉ
Ｈｌｂｒ　ｎ＋）、１．６−１．７（Ｉ＋１、ｌ１１）
。

実施例１１ ７β−フェノキシアセチルアミノー３−メチルスルホニ
ル−１−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 Ｎ、下、アセトニトリル１Ｑｘ（ｉおよびジメチルホル
ムアミド２酎に７β−フェノキシアセチルアミノ−３−
トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ（デ
チア）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジル６００屑９（Ｉ，００ｚＭ）を溶解した溶液に、メ
チルスルフィン酸ナトリウム１０８所（Ｉ，０６１Ｍ）
を添加し、Ｎ、下、室温で１６時間、混合物を撹拌した
。混合物を酢酸エチルに注ぎ、溶液を水および食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留し、３−
メチルスルホニル・ｐ−ニトロベンジルエステル生成物
０．８２ｇを得た。酢酸エチルを用いて、６インチＸ３
０ｚｘのシリカゲルカラムにより、生成物をクロマトグ
ラフィ処理し、精製物０．４７９（収率８９％）を得た
。

生成物を、以下のとおり、脱エステルした。すなわち、
生成物エステル０．４９９（０，８９ＪＭ）を、ＤＭＦ
１３１１２、ＴＨＦ１３杼およびＩＮ　ＨＣｌ１３ｘＱ
に溶解した。溶液を０°Ｃに冷却し、粉末亜鉛０．４０
９を２回に分けて添加した。冷たいまま撹拌した後、混
合物を酢酸エチル１７５２Ｑに注ぎ、溶液をＩＮ　ＨＣ
Ｉで２回洗浄した。無色の酢酸エチル層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下、濃縮乾固し、黄色油状の標記化
合物を得た。油状物を放置すると結晶化し、２６５ｕｙ
（収率７５％）を得た。

ＵＶ（Ｃ２ＨｓＯＨ）：　２６９所ｍ（ε＝１２，９０
８）。

元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ／ｌ　　ＤＭＦ）：
理論値：　Ｃ５１，３ｇ、　Ｈ５，３９；　Ｎ　８．９
９測定値：Ｃ５０゜７９；　Ｈ５，２５；　Ｎ　８．６
２゜ＩＲ（ＣＨＣＩｓ）：β−ラクタムカルボニル、１
７８０ｃｍ　’。

質量スペクトル（Ｆ　Ｄ）　：　Ｍ＋１（３９５）、Ｍ
（３９４）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ１３００ＭＨｚ）：　Ｌ、８
（ｍ。

２１１）、２．４（ｍ、ＩＨ）、２．６−２．７（ｍ、
ＬＨ）、２．７２（ｓ、３ｔ（）、２、９０（ｓ、３Ｈ
）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｍ、ＩＨ）、４
．５９（ｓ。

２Ｈ）、５．５３（ｄ　ｏｆ　ｄ、ＩＨ）、６．９５（
ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｔ、３Ｈ）、７、９６（ｓ、１
８）、９．０５（ｄ、　ＩＨ）。

実施例１２ ７β−（Ｄ−フェニルグリシルアミノ）−３−メチルス
ルホニル−１−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−
カルボン酸・トリフルオロアセテートＡ、７β−［α−
（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）フェニルアセチ
ルアミノ１−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ
−１−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−カルボン
酸アリル無水塩化メチレン２８．６ａ＋ｅにｔ−ブチル
オキシカルボニル保護Ｄ−フェニルグリシン１．００５
９（４，０ＩＩＭ）、クロロジメトキシトリアジン７０
２所（４，０ｊＩＭ）およびＮ−メチルモルホリン４４
０μｍ（４，０肩Ｍ）を溶解した溶液を、Ｎ、下、０°
Ｃで２時間撹拌した。塩化メチレン１４３１１２に７β
−アミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシー
１−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸
アリルを溶解した溶液を、冷却した溶液に添加し、反応
混合物を室温に温め、２日間撹拌した。混合物を塩化メ
チレンで希釈し、Ｏ，１ＮＨＣ１および重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下、ｉｆａ１ｍ乾固した。粗アシル化物を、３５％酢
酸エチル−ヘキサンを用いて、シリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィ処理し、生成物（Ｉ２Ａ）５１３ｘｙを
得た。

Ｂ、　７β−［α−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）フェニルアセチルアミノコ−３−メチルスルホニル
−１−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−カルボン
酸アリル Ｎ、下、無水ＤＭＦ　９００μＱに生成物（Ｉ２Ａ）５
１３１９（０，８５０肩Ｍ）を溶解した。アセトニトリ
ルを用いて水を共沸除去することにより乾燥した乾燥メ
チルスルフィン酸ナトリウム約１００゜（Ｉｊ１Ｍ）を
、溶液に添加し、室温で１５時間、混合物を撹拌した。

反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。洗浄
物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を反応混合物とを混合
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した反応混合物
を、５０％酢酸エチル−ヘキサン（５００Ｊ！の、次い
で、７５％酢酸エチル−ヘキサン（３００ＲＱ）を用い
て、３０１１Ｘ５．５インチのシリカゲルカラムにより
フラノシュクロマトグラフィ処理し、生成物（Ｉ２Ｂ）
３５０１９（収率７７％）を得た。

Ｃ１７β−［Ｄ−α−（ｔ−、’チルオキシカルボニル
アミノ）フェニルアセチルアミノコ−３−メチルスルホ
ニル−１−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−カル
ボン酸 Ｎ、下、アセトニトリル４ｘＱおよびジエチルエーテル
２．６１Ｃに生成物（Ｉ２Ｂ）３５０ｊ１９（０，６６
ｊＩＭ）を溶解し、酢酸パラジウム（ＩＩ）１６．２肩
９およびトリフェニルホスフィン１３８ｚ９（０，５２
８ｊＩＭ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹
拌し、０℃に冷却し、水素化トリ（ＩＩ−ブチル）スズ
１８６μｅ（０，６９ｘＭ）を添加した。冷却浴を取り
外し、混合物を室温で１時間撹拌した結果、混合物は次
第に濁った緑色となった。混合物を濃ＨＣＩ　５７μＱ
（０，６９ｘＭ）で処理し、ジエチルエーテルで希釈し
た。生成物がゴム状沈澱物として形成され、溶媒を留去
し、生成物（Ｉ２Ｃ）２３９貫９（７３％）を得た。

Ｄ、標記化合物 生成物（Ｉ２Ｃ）５０１９（０，１０％Ｍ）を無水塩化
メチレン１．Ｏ２０に溶解し、溶液を０°Ｃに冷却し、
トリフルオロ酢酸ｌ村を添加した。溶液を０℃に約４５
分間維持し、アセトニトリルを添加し、次いで、減圧蒸
留し、溶媒を除去した。残留物にアセトニトリルを添加
し、減圧留去した。アセトニトリルの添加および蒸留を
さらに２回繰り返し、黄色油状の標記化合物を得た。油
状物をメタノール約４村に溶解し、室温で放置した後、
遠心分離により結晶性トリフルオロアセテート塩（標記
化合物）を分離した。結晶をジエチルエーテルで洗浄し
、乾燥し、標記化合物１２肩９を得た。

別のバッチで、上述の方法にしたがって製造した生成物
（Ｉ２Ｃ）１８９ｏ（０，３８３＋Ｍ）を、上述の方法
にしたがって、トリフルオロ酢酸で処理し、メタノール
から結晶性の標記化合物を得た。

生成物は、以下の分光特性を呈した。

Ｕ　Ｖ　（０，２００ｘ９／１ＯＲＱ、　ＣｔＨｓｏ　
Ｈ、光路１　ｃｍ）　：２７０ｎｍ（ｅ　＝　１５．２
０７）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：β−ラクタムカルボニル、１７８
７ｃｉ−’０質量スヘ’）　トル（ＦＡＢ）　：　３９
４（Ｍ”、６％）、３０９（Ｍ−８５，５％）、１１９
（Ｍ−２７５，１００％）。

ＮＭＲ（Ｄ、０１３００Ｍ　Ｈｚ）　：　７．５５−７
．８（ＩＩ＋、　５Ｈ）、５、４６（ｄ、５Ｈｚ、ＩＨ
）、５．２２（ｓ、　ＩＨ）、４．０（ｄ　ｏｒ　ｔ、
ＩＨ）、３、１２（ｓ、３Ｈ）、２．３−２．５（ｍ、
２■）、１．８（ｍＳＩＨ）、１．０−１、２（ｍＳＩ
Ｈ） 実施例１３ ７β−（Ｄ−フェニルグリシルアミノ）−３−メチルチ
オ−１−カルバ（デチア）−３−セフェム４−カルボン
酸・スルホキシド 水−水浴中に維持した塩化メチレン３０１１１＆に７β
−［Ｄ−α−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）フ
ェニルアセチルアミノコ−３−メチルチ第１−カルバ（
デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チル１．１９９（０，１９８貰Ｍ）を溶解した溶液に、
撹拌しながら、ｍ−クロロ過安息香酸０．３８２ｙ（０
，２２１％Ｍ）を１度に添加した。混合物を１０分間撹
拌し、塩化メチレン２０ｚＱで希釈し、漸次、水、重亜
硫酸ナトリウム水溶液、および重炭酸ナトリウム飽和水
溶液で洗浄した。洗浄した混合物を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、減圧蒸留し、黄色固体の残留物を得た。

残留物を塩化メチレンに溶解し、酢酸エチルを用いて、
２０ｊＩｊＩ×６インチのシリカゲルカラムによりフラ
ッシュクロマトグラフィにかけた。

生成したスルホキシド０．１７４９（０，２８３％Ｍ）
を塩化メチレンに溶解し、撹拌しながら、０°Ｃに冷却
し、この冷却した溶液にトリフルオロ酢酸ｌ。

１７！ＩＩ２を１度に添加し、次いで、水素化トリエチ
ルスズ０．４６１ｍｅを添加した。反応混合物を、酢酸
エチル−アセトニトリル、酢酸、水（２５％−９％−７
％−５９％）を用いてクロマトグラフィ（調製用薄層）
にかけ、ベースライン（基線）から生成物を溶離した。

溶出液を減圧蒸留し、淡黄色固体を得、最小量のアセト
ニトリルに溶解した。溶液ヲ、０〜２０％アセトニトリ
ル勾配溶液を用いて、ＨＰ２０ＳＳの２ｚｘＮ６インチ
のカラムによりクロマトグラフィ処理した。生成物を含
有する各画分を混合して凍結乾燥した。乾燥した生成物
は、以下の分光特性を呈した。

Ｕ　Ｖ　（ＣｔＨｓｏ　Ｈ）　：　２７６ｎｍ（ｇ　ｍ
Ｓ２Ｂ０）。

Ｅ　Ｒ（ＫＢｒ）　：β−ラクタムカルボニル、１７６
３ｃｍ−’。

質量スペクトル（Ｆ　Ａ　Ｂ　’）　：　Ｍ４１（３７
ｇ）。

ＮＭＲ（ＤＭＳ○、３００Ｍ　Ｈｚ）　：　１．１（ｍ
Ｓｌ■）、１．５（ｍ、１）１）、２．０（ｍＳ１Ｂ）
、２．４（ｍ、ＩＨ）、３．６（ｍ、　ＩＨ）、４．９
０（ｓ、ＩＨ）、５．３（ｍ、　ＩＨ）、７．５（ｍ、
５Ｈ）、９．３（ｄ、ｕ＋）。

実施例１４ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−５−（Ｎ−
メチルピリジニウム−３−イルスルホニル）−１−カル
バ（デチア）−３−セフェム−４カルボン酸・ヨウ化物 無水ＤＭＦ１．０４ｍ（！に７β−［２−（２−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−
２−”（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］３−（ビ
リジルー３−スルホニル）−１−カルバ（デチア）−３
−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（実施例
７に記載の方法にしたがって製造した）０．０８７９（
０，ｌ　１３肩Ｍ）を溶解した溶液に、ヨウ化メチル（
Ｉ００μのを、撹拌しながら添加した。３時間撹拌後、
反応混合物を５０°Ｃに加熱し、次いで、室温に冷却し
た。混合物の微量試料を薄層クロマトグラフィにかけた
結果、若干量の出発物質が検出されたので、混合物を５
０′Ｃに再加熱し、室温に冷却し、１５時間撹拌した。

反応混合物をジエチルエーテルで希釈した結果、油状沈
澱物を形成した。エーテルをデカントし、新しいエーテ
ルを添加し、デカントした。油状残留物はメチオシド塩
の微細な黄色結晶に結晶化した。

メチオシド塩０．０８１９（０，１０３ｘＭ）をトリフ
ルオロ酢酸領５４６ｍｆ２で、次いで、水素化トリエチ
ルスズ０．２１６ｆｆ１２で、処理した。混合物の色が
黄橙色から黄緑色に変化し、氷−水浴で冷却し、１．５
時間撹拌した。この混合物にトルエン（Ｉ０ｍ＋２）を
添加し、次いで、減圧蒸留し、緑色のゴム状物質を得た
。このゴム状物質にアセトニトリルを添加した結果、淡
黄色沈澱物を形成した。

水とアセトニトリルとの混合物を添加し、黄色固体を溶
解した。溶液を蒸留し、再度、ゴム状物質を得た。ゴム
状物質を水に溶解し、ＨＰ２０ＳＳ（０〜２０％ＣＨ，
ＣＮ）によりクロマトグラフィ処理した。生成物を含有
する各両分を凍結乾燥した。乾燥した生成物は、以下の
分光特性を呈した。

質量スペクトル（Ｆ　Ａ）　：　Ｍ（５２１）。

ＮＭＲ（ＤＭ３０．３００ＭＨｚ）　：　１．４（ＩＩ
ｌ、ＩＨ）、１．８（ｍ、　ＩＨ）、２．４（ｍ、２Ｈ
）、３．８（ｍ、　１）１）、３．９（ｓ、３ｔｌ）、
４．３５（ｓ、３Ｂ）、５．３５（ｄ　ｏｆ　ｄ、ＩＩ
Ｉ）、７．０（ｓ、ＩＨ）、８．２（ｔ。

ＩＨ）、９．０（ｍ、　２Ｈ）、９．４（ｄ、ＩＨ）、
９．６（ｓ、　ＩＨ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物： ［式中、Ｒは水素原子；Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル；シア
   ノ、カルボキシ、ハロゲン原子、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオもしくはト
   リフルオロメチルチオにより置換されているＣ＿１〜Ｃ
   ＿８アルキル； 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるフェニル基もしくは置換フェニル基；式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基； 式： Ｒ＾１−ＣＨ＿２− で示されるヘテロアリールメチル基； 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される置換メチル基； 式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ で示されるケト基またはオキシイミノ置換基であり（上
   記式中、ａおよびａ’は各々独立して水素原子、ハロゲ
   ン原子、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルカノイルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   ル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４アルカノイルアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルスル
   ホニルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノスル
   ホニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、またはカル
   ボキシメチルであり、 ＺはＯまたはＳであり、 ｍは０または１であり、 Ｒ＾１は、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシもしくは
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルスルホニルアミノにより置換さ
   れていてもよい以下の基：チエニル、フリル、ベンゾチ
   エニル、ベンゾフリル、ピリジル、４−ピリジルチオ、
   ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、ピラゾリル、
   イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾ
   リル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリ
   ルもしくはチアジアゾリル、であり、 Ｒ＾２は、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、または式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａおよびａ’は上記定義と同じである）で示さ
   れるフェニル基または置換フェニル基であるか、または
   上記Ｒ＾１の定義と同じであり、Ｑは、ヒドロキシ；Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルカノイルオキシ；カルボキシ；スルホ
   ；アミノ；スルホアミノ；式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾ｘは水素原子、またはＣ＿１〜Ｃ＿３アル
   キルであり、 Ｒ＾ｙはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、フリル、チエニル、
   フェニル、ハロフェニル、ニトロフェニル、スチリル、
   ハロスチリル、ニトロスチリル、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾ｘは上記定義と同じであり、 Ｒ＾ｚは水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルスルホニル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、またはＣ＿１〜Ｃ＿４アル
   カノイルである） で示される基である） で示される置換アミノ基； 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は上記定義と同じであり、ｑは２または
   ３である） で示される置換アミノ基； 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される置換アミノ基； 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｔは１〜３である） で示されるベンズアミド基； 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾ｗは水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   ルであり、ｕは０または１である） で示されるピリジン−４−オン−６−イルカルボニルア
   ミノ基もしくはヒドロキシ置換ピリジン−４−オン−６
   −イルカルボニルアミノ基； 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるピリジルカルボニルアミノ基； Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アミノ、カルボキシ、ヒドロ
   キシもしくはハロゲン原子により置換されている上記ピ
   リジルカルボニルアミノ基； ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ で示されるイミダゾリルカルボニルアミノ基もしくはピ
   ラゾリルカルボニルアミノ基； Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、カルボキシ、アミノまたはハ
   ロゲン原子により置換されている上記イミダゾリルカル
   ボニルアミノ基もしくはピラゾリルカルボニルアミノ基
   ； 式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿ｗおよびｔは、各々、前記定義と同じであ
   る） で示されるベンゾピリダジン−４−オン−３−イルカル
   ボニルアミノ基；または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される置換アミノ基である。 Ｒ＾３は上記Ｒ＾１またはＲ＾２の定義と同じである。 Ｒ＾４は水素原子；Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル；ハロゲン
   原子もしくはアミノにより置換されているＣ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキル； 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｂまたはｂ’は各々独立して、水素原子または
   Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルであり、ｐは０、１、２または
   ３であり、 ｂとｂ’は、両方が結合している炭素原子と一緒に３〜
   ６員炭素環を形成していてもよく、Ｒ＾５はヒドロキシ
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   アルキルアミノ、またはジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）
   アミノである）で示されるカルボキシ置換アルキル基も
   しくはカルボキシ置換シクロアルキル基； 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｖは２、３または４であり、Ｒ＾６は水素原子
   またはＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルである）で示される環状
   ラクタム； 式： Ｒ＾１−ＣＨ＿− （式中、Ｒ＾１は前記定義と同じである） で示されるヘテロアリールメチル基である）、ｎは１ま
   たは２であり、 Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、ト
   リフルオロメチル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキル）アミノ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル
   、前記定義の置換フェニルにより置換されているＣ＿１
   〜Ｃ＿６アルキル；Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニル；Ｃ＿３
   〜Ｃ＿７シクロアルキル；フェニルまたは前記定義の置
   換フェニル；Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、ハロゲン、ヒド
   ロキシ、オキソ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、アミノ、
   カルボキシ、シアノもしくはカルバモイルにより置換さ
   れていてもよい以下の基；チエニル、フリル、ピリル、
   イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサ
   ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリ
   ル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピ
   リジル、ピリミジル、トリアジニルもしくはピラジニル
   から選択される５員または６員ヘテロ環またはベンゾチ
   エニル、ベンゾフリル、インドリル、ベンゾイミダゾリ
   ルもしくはベンゾトリアゾリルから選択されるベンゾヘ
   テロ環、であり、上記ヘテロ環またはベンゾヘテロ環が
   塩基性環内窒素原子を含む場合、そのＣ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキル４級塩であってもよＲ＿２は、水素原子、カルボ
   キシ保護基または生物学的に不安定なエステルを形成す
   る基であり、Ｒ＿２が水素原子である場合、医薬的に許
   容される非毒性塩であってもよい］。 ２、Ｒ＿１がＣ＿１〜Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７
   シクロアルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニル、置換Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８アルキル、フェニル、または置換フェニルで
   ある請求項１に記載の化合物。 ３、Ｒが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａ、ａ’、Ｚおよびｍは、各々、請求項１の定
   義と同じである） で示される基である請求項１または２に記載の化合物。 ４、Ｒが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は、各々、請求項１の定義
   と同じである） で示される請求項１に記載の化合物。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は請求項１の定義と同じであり、Ｒ＿５
   はアミノまたは保護アミノ基であり、Ｒ＿４はＣ＿１〜
   Ｃ＿４アルキル、カルボキシ置換アルキル基または保護
   カルボキシ置換アルキル基であり、 Ｒ＿２が水素原子またはカルボキシ保護基である） で示される請求項４に記載の化合物。 ６、Ｒ＿５がアミノであり、Ｒ＿１がＣ＿１〜Ｃ＿６ア
   ルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキル、フェニルまた
   は置換フェニルである請求項５に記載の化合物。 ７、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾０はアミノまたは保護アミノであり、ｎお
   よびＲ＿１は、請求項１の定義と同じであり、Ｒ＿２は
   水素原子またはカルボキシ保護基である）で示される化
   合物。 ８、活性成分として、請求項１〜６のいずれかに記載の
   式（ I ）で示される化合物（ただし、Ｒ＿２はカルボ
   キシ保護基以外である）を含有し、さらに、１またはそ
   れ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤を含有す
   ることを特徴とする医薬製剤。 ９、温血動物の感染症の治療において抗生物質として用
   いられることを特徴する請求項１〜６のいずれかに記載
   の式（ I ）で示される化合物（ただし、Ｒ＿２はカル
   ボキシ保護基以外である）。 １０、式（II）で示される化合物（ただし、Ｒ＾０はア
   ミノである）のＮ−アシル化、および／または、所望に
   より、式（II）で示される化合物（ただし、Ｒ＿２はカ
   ルボキシ保護基である）の脱エステル、場合により、次
   いで、存在していることもあるアミノ保護基またはカル
   ボキシ保護基の除去からなる請求項１〜６のいずれかに
   記載の式（ I ）で示される化合物の製造方法。