JPH02789A - 1―カルバ(デチア)―3―セフェム誘導体 - Google Patents
1―カルバ(デチア)―3―セフェム誘導体Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、β−ラクタム抗生物質に関するものである。
さらに詳しくは、本発明は、3位にスルフィニル基また
はスルホニル基を置換した7−アミノ−または7−置換
アミノ−1−カルバ(デチア)−3−セフェム化合物に
関するものである。
はスルホニル基を置換した7−アミノ−または7−置換
アミノ−1−カルバ(デチア)−3−セフェム化合物に
関するものである。
(従来の技術および発明が解決しようとする課題)1−
カルバ(デチア)−3−セフェム化合物の類は、下記一
般式: で示される。位置番号は任意のセファム命名系に用いら
れるものである。
カルバ(デチア)−3−セフェム化合物の類は、下記一
般式: で示される。位置番号は任意のセファム命名系に用いら
れるものである。
上記式中、Rは置換アミ7基であり、Aは置換基である
。
。
より有効な抗生物質、特に、公知のβ−ラクタム抗生物
質に対する耐性菌に対する活性を有する抗生物質が必要
であるため、■−カルパー3−セフェム化合物が研究課
題とされている。
質に対する耐性菌に対する活性を有する抗生物質が必要
であるため、■−カルパー3−セフェム化合物が研究課
題とされている。
(課題を解決するための手段)
3位にアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、シ
クロアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、または
へテロ環スルホニル基および対応する置換スルフィニル
基類を置換した7β−アシルアミノ−1−カルバ(デチ
ア)−3−セフェム4−カルボン酸およびその塩は、ヒ
トおよび動物に対する病原菌の増殖を抑制する。例えば
、3位に上述のスルホニル基またはスルフィニル基を置
換した7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−アルコキシイミノアセチルアミノ]1−カルバ
(デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸は、ブドウ
球菌属(Staphylococcus)、連鎖球菌属
(Streptococcus)、エンテロバクタ−属
(Enterobacter)、サルモネラ属(Sal
monella)およびインフルエンザ菌(Hemop
hilus 1nfluenzae)のようなダラム陽
性菌およびダラム陰性菌に対する活性を有する。
クロアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、または
へテロ環スルホニル基および対応する置換スルフィニル
基類を置換した7β−アシルアミノ−1−カルバ(デチ
ア)−3−セフェム4−カルボン酸およびその塩は、ヒ
トおよび動物に対する病原菌の増殖を抑制する。例えば
、3位に上述のスルホニル基またはスルフィニル基を置
換した7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−アルコキシイミノアセチルアミノ]1−カルバ
(デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸は、ブドウ
球菌属(Staphylococcus)、連鎖球菌属
(Streptococcus)、エンテロバクタ−属
(Enterobacter)、サルモネラ属(Sal
monella)およびインフルエンザ菌(Hemop
hilus 1nfluenzae)のようなダラム陽
性菌およびダラム陰性菌に対する活性を有する。
本発明化合物は択一的な方法により製造される。
1つの方法は、例えば、メチルスルフィン酸またはフェ
ニルスルフィン酸のようなスルフィン酸のアルカリ金属
塩またはアルカリ土類金属塩を用いて、7β−アシルア
ミ・ノー3−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1
−カルバ(デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸エ
ステルのトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を置換
することからなる。他の方法は、3−トリフルオロメチ
ルスルホニルオキシ置換化合物を、例えば、メチルメル
カプタンまたはチオフエ/−ルのようなチオールのアル
カリ金属塩と反応させ、まず、3−メチルチオ化合物ま
たは3−フェニルチオ化合物を製造することからなる。
ニルスルフィン酸のようなスルフィン酸のアルカリ金属
塩またはアルカリ土類金属塩を用いて、7β−アシルア
ミ・ノー3−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1
−カルバ(デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸エ
ステルのトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を置換
することからなる。他の方法は、3−トリフルオロメチ
ルスルホニルオキシ置換化合物を、例えば、メチルメル
カプタンまたはチオフエ/−ルのようなチオールのアル
カリ金属塩と反応させ、まず、3−メチルチオ化合物ま
たは3−フェニルチオ化合物を製造することからなる。
次いで、この3−チオ置換化合物を、対応するスルホキ
シドまたはスルホンのいずれかに酸化することができる
。
シドまたはスルホンのいずれかに酸化することができる
。
本発明の1−カルバー3−セフェム−3−スルホン化合
物オよび1−カルバー3−セフェム−3−スルホキシド
化合物は、感染症の治療に有用である。
物オよび1−カルバー3−セフェム−3−スルホキシド
化合物は、感染症の治療に有用である。
本発明の1−カルバ(デチア)−3−セフェム化合物は
、下記式(I): キシ、CI〜C4アルカノイルオキシ、C8〜C4アル
キル、C8〜C4アルキルチオ、アミン、CI〜C4ア
ルカノイルアミノ、C1〜C4アルキルスルホニルアミ
ノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノスルホニル、ヒ
ドロキシメチル、アミノメチル、またはカルボキシメチ
ルである) で示されるフェニル基もしくは置換フェニル基;式; [式中、Rは、水素原子;C1〜C,アルキル;シアノ
、カルボキシ、ハロゲン原子、アミノ、C1〜C4アル
フキシ、01〜C4アルキルチオもしくはトリフルオロ
メチルチオにより置換されているC1〜C6アルキル; 式: (式中、aおよびaoは各々独立して水素原子、ハロゲ
ン原子、ヒドロキシ、01〜C,アルコ(式中、aおよ
びaoは上記定義と同じであり、2は0またはSであり
、mはOまたはlである) で示される基; 式: %式% (式中、R1は、アミ/、 ヒドロキシ、)\ロゲン原
子、c、〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシもしく
は01〜C4アルキルスルホニルアミノにより置換され
ていてもよい以下の基:チェニル、フリル、ベンゾチエ
ニル、ベンゾフリル、ピリジル、4−ピリジルチオ、ピ
リミジル、ピリダジニル、インドリル、ピラゾリル、イ
ミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサシリ
ル、インオキサシリル、チアゾリル、オキサジアゾリル
もしくはチアジアゾリル、である) で示されるヘテロアリールメチル基; 式: %式% (式中、R″は、シクロヘキサ−1,4−ジェニル、ま
たは式: ] で示されるフェニル基または置換フェニル基であるか、
またはR′は上記R1の定義と同じであり、 Qは、ヒドロキシ;C1〜C4アルカノイルオキシ;カ
ルボキシ;スルホ;アミノ;スルホアミノ; 式: [式中、R”は水素原子、またはC8〜C3アルキルで
あり、 R’はC3〜C4アルキル、フリル、チエニル、フェニ
ル、ハロフェニル、ニトロフェニル、スチリル、ハロス
チリル、ニトロスチリルもしくは式: (式中、R′″は水素原子またはC1〜C3アルキルで
あり、 R8は水素原子、C,−C,アルキ ルスルホニル、cl〜C,アルキル、 またはC1〜C4アルカノイルである)で示される基で
ある]; 式: 式; v [式中、R8は上記定義と同じであり、qは2または3
である] で示される置換アミ7基; 式: で示される置換アミ7基; 式。
、下記式(I): キシ、CI〜C4アルカノイルオキシ、C8〜C4アル
キル、C8〜C4アルキルチオ、アミン、CI〜C4ア
ルカノイルアミノ、C1〜C4アルキルスルホニルアミ
ノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノスルホニル、ヒ
ドロキシメチル、アミノメチル、またはカルボキシメチ
ルである) で示されるフェニル基もしくは置換フェニル基;式; [式中、Rは、水素原子;C1〜C,アルキル;シアノ
、カルボキシ、ハロゲン原子、アミノ、C1〜C4アル
フキシ、01〜C4アルキルチオもしくはトリフルオロ
メチルチオにより置換されているC1〜C6アルキル; 式: (式中、aおよびaoは各々独立して水素原子、ハロゲ
ン原子、ヒドロキシ、01〜C,アルコ(式中、aおよ
びaoは上記定義と同じであり、2は0またはSであり
、mはOまたはlである) で示される基; 式: %式% (式中、R1は、アミ/、 ヒドロキシ、)\ロゲン原
子、c、〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシもしく
は01〜C4アルキルスルホニルアミノにより置換され
ていてもよい以下の基:チェニル、フリル、ベンゾチエ
ニル、ベンゾフリル、ピリジル、4−ピリジルチオ、ピ
リミジル、ピリダジニル、インドリル、ピラゾリル、イ
ミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサシリ
ル、インオキサシリル、チアゾリル、オキサジアゾリル
もしくはチアジアゾリル、である) で示されるヘテロアリールメチル基; 式: %式% (式中、R″は、シクロヘキサ−1,4−ジェニル、ま
たは式: ] で示されるフェニル基または置換フェニル基であるか、
またはR′は上記R1の定義と同じであり、 Qは、ヒドロキシ;C1〜C4アルカノイルオキシ;カ
ルボキシ;スルホ;アミノ;スルホアミノ; 式: [式中、R”は水素原子、またはC8〜C3アルキルで
あり、 R’はC3〜C4アルキル、フリル、チエニル、フェニ
ル、ハロフェニル、ニトロフェニル、スチリル、ハロス
チリル、ニトロスチリルもしくは式: (式中、R′″は水素原子またはC1〜C3アルキルで
あり、 R8は水素原子、C,−C,アルキ ルスルホニル、cl〜C,アルキル、 またはC1〜C4アルカノイルである)で示される基で
ある]; 式: 式; v [式中、R8は上記定義と同じであり、qは2または3
である] で示される置換アミ7基; 式: で示される置換アミ7基; 式。
「式中、tは1〜3である]
で示されるベンズアミド基;
[式中、R’は水素原子またはC8〜C4アルキルであ
り、Uは0または1である]で示されるピリジン−4−
オン−6−イルカルボニルアミ7基もしくはヒドロキシ
置換ピリジン−4−オン−6−イルカルボニルアミノ基
; 式: で示されるピリジルカルボニルアミノ基;C1〜C4ア
ルキル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシもしくはハロ
ゲン原子により置換されている上記ピリジルカルボニル
アミ7基;式: 式: で示されるイミダゾリルカルボニルアミノ基もしくはピ
ラゾリルカルボニルアミ7基;C1〜C4アルキル、カ
ルボキシ、アミノまたはハロゲン原子により置換されて
いる上記イミダゾリルもしくはピラゾリルカルボニルア
ミ7基; 式: [式中、R’は水素原子またはC7〜C4アルキルであ
り、tは1〜3である〕 で示されるベンゾピリダジン−4−オン−3イルカルボ
ニルアミ7基;または で示される置換アミ7基である) で示される置換メチル基; 式; [式中、R″は上記R1またはR1の定義と同じであり
、 R’は水素原子、C,−C,アルキル:ハロゲン原子ま
たはアミンにより置換されているC1〜C4アルキル; 式: %式% (式中、bまたはboは各々独立して水素原子またはC
1〜C,アルキルであり、 pはO,L 2または3であり、 bとboは、両方が結合している炭素原子と一緒に3〜
6員環を形成していてもよ(、 R5はヒドロキシ、C8〜C4アルコキシ、アミノ、C
1〜C4アルキルアミノ、またはジ(C,〜C4アルキ
ル)アミノである) で示されるカルボキシ置換アルキル基もしくはカルボキ
シ置換シクロアルキル基; 式: (式中、Vは2.3または4であり、R6は水素原子ま
たは01〜C,アルキルである) で示される環状ラクタム; 式: %式% (式中、R1は前記定義と同じである)で示されるヘテ
ロアリールメチル基である]で示されるケト基またはオ
キシイミノ置換基であり、 nは1または2であり、 R1はC+〜CIlアルキル;ヒドロキシ、CI〜C4
アルコキシ、CI〜C4アルキルチオ、トリフルオロメ
チル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、cI〜C4
アルキルアミノ、ジー(C3〜C4アルキル)アミノ、
ハロゲン原子、シアノ、フェニルもしくは前記定義の置
換フェニルにより置換されている01〜coアルキル:
C2〜C8アルケニル;C1〜C,シクロアルキル;フ
ェニルもしくは前記定義の置換フェニル:C1〜C4ア
ルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C4ア
ルコキシ、アミノ、カルボキシ、シアンもしくはカルバ
モイルにより置換されていてもよい以下の基:チェニル
、フリル、ピリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサ
シリル、インオキサシリル、チアゾリル、インチアゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル
、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル
もしくはピラジニルから選択される5員または6員ヘテ
ロ環またはベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル
、ベンゾイミダゾリルもしくはベンゾトリアゾリルから
選択されるベンゾヘテロ環であり、ヘテロ環またはベン
ゾヘテロ環が塩基性環内窒素原子を含む場合、そのC,
−C4アルキル4級塩であってもよく、R1は、水素原
子、カルボキシ保護基または生物学的に不安定なエステ
ルを形成する基であり、R2が水素原子である場合、医
薬的に許容される非毒性塩であってもよい] で示される。
り、Uは0または1である]で示されるピリジン−4−
オン−6−イルカルボニルアミ7基もしくはヒドロキシ
置換ピリジン−4−オン−6−イルカルボニルアミノ基
; 式: で示されるピリジルカルボニルアミノ基;C1〜C4ア
ルキル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシもしくはハロ
ゲン原子により置換されている上記ピリジルカルボニル
アミ7基;式: 式: で示されるイミダゾリルカルボニルアミノ基もしくはピ
ラゾリルカルボニルアミ7基;C1〜C4アルキル、カ
ルボキシ、アミノまたはハロゲン原子により置換されて
いる上記イミダゾリルもしくはピラゾリルカルボニルア
ミ7基; 式: [式中、R’は水素原子またはC7〜C4アルキルであ
り、tは1〜3である〕 で示されるベンゾピリダジン−4−オン−3イルカルボ
ニルアミ7基;または で示される置換アミ7基である) で示される置換メチル基; 式; [式中、R″は上記R1またはR1の定義と同じであり
、 R’は水素原子、C,−C,アルキル:ハロゲン原子ま
たはアミンにより置換されているC1〜C4アルキル; 式: %式% (式中、bまたはboは各々独立して水素原子またはC
1〜C,アルキルであり、 pはO,L 2または3であり、 bとboは、両方が結合している炭素原子と一緒に3〜
6員環を形成していてもよ(、 R5はヒドロキシ、C8〜C4アルコキシ、アミノ、C
1〜C4アルキルアミノ、またはジ(C,〜C4アルキ
ル)アミノである) で示されるカルボキシ置換アルキル基もしくはカルボキ
シ置換シクロアルキル基; 式: (式中、Vは2.3または4であり、R6は水素原子ま
たは01〜C,アルキルである) で示される環状ラクタム; 式: %式% (式中、R1は前記定義と同じである)で示されるヘテ
ロアリールメチル基である]で示されるケト基またはオ
キシイミノ置換基であり、 nは1または2であり、 R1はC+〜CIlアルキル;ヒドロキシ、CI〜C4
アルコキシ、CI〜C4アルキルチオ、トリフルオロメ
チル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、cI〜C4
アルキルアミノ、ジー(C3〜C4アルキル)アミノ、
ハロゲン原子、シアノ、フェニルもしくは前記定義の置
換フェニルにより置換されている01〜coアルキル:
C2〜C8アルケニル;C1〜C,シクロアルキル;フ
ェニルもしくは前記定義の置換フェニル:C1〜C4ア
ルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C4ア
ルコキシ、アミノ、カルボキシ、シアンもしくはカルバ
モイルにより置換されていてもよい以下の基:チェニル
、フリル、ピリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサ
シリル、インオキサシリル、チアゾリル、インチアゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル
、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル
もしくはピラジニルから選択される5員または6員ヘテ
ロ環またはベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル
、ベンゾイミダゾリルもしくはベンゾトリアゾリルから
選択されるベンゾヘテロ環であり、ヘテロ環またはベン
ゾヘテロ環が塩基性環内窒素原子を含む場合、そのC,
−C4アルキル4級塩であってもよく、R1は、水素原
子、カルボキシ保護基または生物学的に不安定なエステ
ルを形成する基であり、R2が水素原子である場合、医
薬的に許容される非毒性塩であってもよい] で示される。
上記式(I)の定義において、C1〜C6アルキルとし
ては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、
n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、
n−ヘキシル、3−メチルペンチル、3−メチルブチル
等のような直鎖状および分枝鎖状アルキル基が挙げられ
る。
ては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、
n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、
n−ヘキシル、3−メチルペンチル、3−メチルブチル
等のような直鎖状および分枝鎖状アルキル基が挙げられ
る。
シアノによって置換されたC3〜C6アルキルとしては
、シアノメチル、シアノエチル、4−シアノブチル等が
挙げられ、カルボキシによって置換されたC、−C,ア
ルキルとしては、カルボキシメチル、2−カルボキシエ
チル、2−カルボキシプロピル、4−カルボキシブチル
、5−カルボキシペンチル等のような基が挙げられ、ハ
ロゲン原子によって置換されたC3〜C,アルキルとし
ては、クロロメチル、ブロモメチル、2−クロロエチル
、1−ブロモエチル、4−クロロブチル、4−ブロモペ
ンチル、6−クロロヘキシル、4−フルオロブチル、3
−フルオロプロピル、フルオロメチル等が挙げられ、ア
ミノによって置換されたC1〜C6アルキルとしては、
2−アミノエチル、アミノメチル、3−アミノプロピル
および4−アミノブチル等のような基が挙げられ、Cl
−C4アルコキシによって置換されたC1〜C8アルキ
ルとしては、メトキシメチル、2−メトキシエチル、2
−エトキシエチル、エトキシメチル、3−プロポキシプ
ロピル、3−エトキシブチル、4−t−ブチルオキシブ
チル、3−メトキシペンチル、6−メドキシヘキシル等
が挙げられ、cl〜C4アルキルチオによって置換され
たC3〜C,アルキルとしては、例えば、メチルチオメ
チル、2−メチルチオエチル、2−エチルチオプロピル
、4−メチルチオブチル、5−エチルチオヘキシル、3
−1−ブチルチオプロピル等のような基が挙げられ、ト
リフルオロメチルによって置換されたC1〜C6アルキ
ルとしては、2,2.2−1−リフルオロエチル、3.
3.3−トリフルオロプロピル、4,4.4−トリフル
オロブチル等が挙げられ、トリフルオロメチルチオによ
って置換されたC1〜C6アルキルとしては、例えば、
トリフルオロメチルチオメチル、2−()リフルオロメ
チルチオ)エチル、2−0リフルオロメチルチオ)プロ
ピル、4−(トリフルオロメチルチオ)ブチル、5−(
I−リフルオロメチルチオ)へキ/ル等か挙げられる。
、シアノメチル、シアノエチル、4−シアノブチル等が
挙げられ、カルボキシによって置換されたC、−C,ア
ルキルとしては、カルボキシメチル、2−カルボキシエ
チル、2−カルボキシプロピル、4−カルボキシブチル
、5−カルボキシペンチル等のような基が挙げられ、ハ
ロゲン原子によって置換されたC3〜C,アルキルとし
ては、クロロメチル、ブロモメチル、2−クロロエチル
、1−ブロモエチル、4−クロロブチル、4−ブロモペ
ンチル、6−クロロヘキシル、4−フルオロブチル、3
−フルオロプロピル、フルオロメチル等が挙げられ、ア
ミノによって置換されたC1〜C6アルキルとしては、
2−アミノエチル、アミノメチル、3−アミノプロピル
および4−アミノブチル等のような基が挙げられ、Cl
−C4アルコキシによって置換されたC1〜C8アルキ
ルとしては、メトキシメチル、2−メトキシエチル、2
−エトキシエチル、エトキシメチル、3−プロポキシプ
ロピル、3−エトキシブチル、4−t−ブチルオキシブ
チル、3−メトキシペンチル、6−メドキシヘキシル等
が挙げられ、cl〜C4アルキルチオによって置換され
たC3〜C,アルキルとしては、例えば、メチルチオメ
チル、2−メチルチオエチル、2−エチルチオプロピル
、4−メチルチオブチル、5−エチルチオヘキシル、3
−1−ブチルチオプロピル等のような基が挙げられ、ト
リフルオロメチルによって置換されたC1〜C6アルキ
ルとしては、2,2.2−1−リフルオロエチル、3.
3.3−トリフルオロプロピル、4,4.4−トリフル
オロブチル等が挙げられ、トリフルオロメチルチオによ
って置換されたC1〜C6アルキルとしては、例えば、
トリフルオロメチルチオメチル、2−()リフルオロメ
チルチオ)エチル、2−0リフルオロメチルチオ)プロ
ピル、4−(トリフルオロメチルチオ)ブチル、5−(
I−リフルオロメチルチオ)へキ/ル等か挙げられる。
式(I)において、Rが置換基aおよびa゛によって置
換されているフェニル基である場合、このような置換フ
ェニル基としては、4−クロロフェニル、3−ブロモフ
ェニル、2−フルオロフェニル、2.4−ジクロロフェ
ニル、および3,5−ジクロロフェニルのようなハロフ
ェニル;2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェ
ニル、4−ヒドロキシフェニル、2.4−ジヒドロキシ
フェニル、および3,4−ジヒドロキシフェニルのよう
なヒドロキシフェニル;2.6−ジメトキシフェニル、
4−メトキシフェニル、3−エトキシフェニル、3.4
−ジメトキシフェニル、4−t−ブチルオキシフェニル
、4−メトキシ−3−エトキシフェニル、および4−n
−プロポキシフェニルのようなアルコキシフェニル;2
−アセトキシフェニル、4−プロピオンオキシフェニル
、4−ホルミルオキシフェニル、4−アセトキシフェニ
ル、3−ブチリルオキシフェニル、および3−アセトキ
シフェニルのようなアルカノイルオ牛ジフェニル;4−
メチルフェニル、2−メチルフェニル、2.4ジメチル
フエニル、3−t−ブチルフェニル、4エチルフエニル
、4−エチル−3−メチルフエニル、および3,5−ジ
メチルフェニルのようなアルキルフェニル;4−メチル
チオフェニル、3−n−ブチルチオフェニル、2−エチ
ルチオフェニル、3,4−ジメチルチオフェニル、およ
び3−n−プロピルチオフェニルのようなアルキルチオ
フェニル;2−アミノフェニル、4−アミノフェニル、
3.5−ジアミノフェニル、および3−アミノフェニル
のようなアミノフェニル;2−アセチルアミノフェニル
、4−アセチルアミノフェニル、3−プロピオニルアミ
ノフェニル、および4ブチリルアミノフエニルのような
アルカノイルアミノフェニル;3−メチルスルホニルア
ミノフェニル、4−メチルスルホニルアミノフェニル、
3゜5−(ジメチルスルホニルアミノ)フェニル、4−
n−ブチルスルホニルアミノフェニル、および3エチル
スルホニルアミノフエニルのようなアルキルスルホニル
アミノフェニル; 2−13−1t。
換されているフェニル基である場合、このような置換フ
ェニル基としては、4−クロロフェニル、3−ブロモフ
ェニル、2−フルオロフェニル、2.4−ジクロロフェ
ニル、および3,5−ジクロロフェニルのようなハロフ
ェニル;2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェ
ニル、4−ヒドロキシフェニル、2.4−ジヒドロキシ
フェニル、および3,4−ジヒドロキシフェニルのよう
なヒドロキシフェニル;2.6−ジメトキシフェニル、
4−メトキシフェニル、3−エトキシフェニル、3.4
−ジメトキシフェニル、4−t−ブチルオキシフェニル
、4−メトキシ−3−エトキシフェニル、および4−n
−プロポキシフェニルのようなアルコキシフェニル;2
−アセトキシフェニル、4−プロピオンオキシフェニル
、4−ホルミルオキシフェニル、4−アセトキシフェニ
ル、3−ブチリルオキシフェニル、および3−アセトキ
シフェニルのようなアルカノイルオ牛ジフェニル;4−
メチルフェニル、2−メチルフェニル、2.4ジメチル
フエニル、3−t−ブチルフェニル、4エチルフエニル
、4−エチル−3−メチルフエニル、および3,5−ジ
メチルフェニルのようなアルキルフェニル;4−メチル
チオフェニル、3−n−ブチルチオフェニル、2−エチ
ルチオフェニル、3,4−ジメチルチオフェニル、およ
び3−n−プロピルチオフェニルのようなアルキルチオ
フェニル;2−アミノフェニル、4−アミノフェニル、
3.5−ジアミノフェニル、および3−アミノフェニル
のようなアミノフェニル;2−アセチルアミノフェニル
、4−アセチルアミノフェニル、3−プロピオニルアミ
ノフェニル、および4ブチリルアミノフエニルのような
アルカノイルアミノフェニル;3−メチルスルホニルア
ミノフェニル、4−メチルスルホニルアミノフェニル、
3゜5−(ジメチルスルホニルアミノ)フェニル、4−
n−ブチルスルホニルアミノフェニル、および3エチル
スルホニルアミノフエニルのようなアルキルスルホニル
アミノフェニル; 2−13−1t。
しくは4−カルボキシフェニル、3,4−ジカルボキシ
フェニル、および2,4−ジカルボキシフェニルのよう
なカルボキシフェニル;2−カルバモイルフェニル、2
.4−ジカルバモイルフェニル、および4−カルバモイ
ルフェニルのようなカルバモイルフェニル:4−ヒドロ
キシメチルフェニルおよび2−ヒドロキシメチルフェニ
ルのようなヒドロキシメチルフェニル;2−アミノメチ
ルフェニルおよび3−アミノメチルフェニルのようなア
ミノメチルフェニル;2−カルボキシメチルフェニル、
4−カルボキシメチルフェニル、および3゜4−ジカル
ボキシメチルフェニルのようなカルボキシメチルフェニ
ル;ならびに4−クロロ−3メチルフエニル、4−フル
オロ−3−ヒドロキシフェニル、3.5−ジクロロ−4
−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシ−3−クロロフ
ェニル、4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル、4−エ
チル−3−ヒドロキシフェニル、4−メトキシ−3−ヒ
ドロキシフェニル、4−t−ブチルオキシ−2ヒドロキ
シフエニル、4−アセチルアミノ−3−メトキシフェニ
ル、3−アミノ−4−エチルフェニル、2−アミノメチ
ル−4−クロロフェニル、2−ヒドロキシメチル−3−
メトキシフェニル、2−ヒドロキシメチル−4−フルオ
ロフェニル、2−アセトキシ−4−アミノフェニル、4
−アセトキシ−3−メトキシフェニル、3−イソプロピ
ルチオ−4−クロロフェニル、2−メチルチ第4−ヒド
ロキシメチルフェニル、4−カルボキシ−3−ヒドロキ
シフェニル、4−エトキシ−3ヒドロキシフエニル、4
−メチルスルホニルアミノ−2−カルボキシフェニル、
4−アミノ−3クロロフエニル、および2−カルボキシ
メチル−4−ヒドロキシフェニルのような異なる置換基
を有する置換フェニル基が挙げられる。
フェニル、および2,4−ジカルボキシフェニルのよう
なカルボキシフェニル;2−カルバモイルフェニル、2
.4−ジカルバモイルフェニル、および4−カルバモイ
ルフェニルのようなカルバモイルフェニル:4−ヒドロ
キシメチルフェニルおよび2−ヒドロキシメチルフェニ
ルのようなヒドロキシメチルフェニル;2−アミノメチ
ルフェニルおよび3−アミノメチルフェニルのようなア
ミノメチルフェニル;2−カルボキシメチルフェニル、
4−カルボキシメチルフェニル、および3゜4−ジカル
ボキシメチルフェニルのようなカルボキシメチルフェニ
ル;ならびに4−クロロ−3メチルフエニル、4−フル
オロ−3−ヒドロキシフェニル、3.5−ジクロロ−4
−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシ−3−クロロフ
ェニル、4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル、4−エ
チル−3−ヒドロキシフェニル、4−メトキシ−3−ヒ
ドロキシフェニル、4−t−ブチルオキシ−2ヒドロキ
シフエニル、4−アセチルアミノ−3−メトキシフェニ
ル、3−アミノ−4−エチルフェニル、2−アミノメチ
ル−4−クロロフェニル、2−ヒドロキシメチル−3−
メトキシフェニル、2−ヒドロキシメチル−4−フルオ
ロフェニル、2−アセトキシ−4−アミノフェニル、4
−アセトキシ−3−メトキシフェニル、3−イソプロピ
ルチオ−4−クロロフェニル、2−メチルチ第4−ヒド
ロキシメチルフェニル、4−カルボキシ−3−ヒドロキ
シフェニル、4−エトキシ−3ヒドロキシフエニル、4
−メチルスルホニルアミノ−2−カルボキシフェニル、
4−アミノ−3クロロフエニル、および2−カルボキシ
メチル−4−ヒドロキシフェニルのような異なる置換基
を有する置換フェニル基が挙げられる。
式(I)において、Rが式:
で示される基であるRCO−基としては、m=0の場合
、フェニルアセチル、4−ヒドロキンフェニルアセチル
、4−クロロフェニルアセチル、3゜4−ジクロロフェ
ニルアセチル、4−メトキシフェニルアセチル、3−エ
トキシフェニルアセチル、2−アミノメチルフェニルア
セチル、3−カルボキシフェニルアセチル、4−アセト
キシフェニルアセチル、3−アミノフェニルアセチル、
および4−アセチルアミノフェニルアセチルが挙げられ
、m−1およびZ=Oの場合、フェノキシアセチル、4
−クロロフェノキンアセチル、4−フルオロフェノキシ
アセチル、3−アミノフェア半ジアセチル、3−ヒドロ
キシフェノキシアセチル、2−メトキシフェノキシアセ
チル、2−メチルチオフェノキシアセチル、4−アセチ
ルアミノフェノキンアセチル、3.4−ジメチルフェノ
キシアセチル、および3−ヒドロキシメチルフェノキシ
アセチルが挙げられ、m−1およびZ−8の場合、フェ
ニルチオアセチル、4−クロロフェニルチオアセチル、
3.4−ジクロロフェニルチオアセチル、2−フルオロ
フェニルチオアセチル、3−ヒドロキシフェニルチオア
セチル、および4−エトキシフェニルチオアセチルが挙
げられる。
、フェニルアセチル、4−ヒドロキンフェニルアセチル
、4−クロロフェニルアセチル、3゜4−ジクロロフェ
ニルアセチル、4−メトキシフェニルアセチル、3−エ
トキシフェニルアセチル、2−アミノメチルフェニルア
セチル、3−カルボキシフェニルアセチル、4−アセト
キシフェニルアセチル、3−アミノフェニルアセチル、
および4−アセチルアミノフェニルアセチルが挙げられ
、m−1およびZ=Oの場合、フェノキシアセチル、4
−クロロフェノキンアセチル、4−フルオロフェノキシ
アセチル、3−アミノフェア半ジアセチル、3−ヒドロ
キシフェノキシアセチル、2−メトキシフェノキシアセ
チル、2−メチルチオフェノキシアセチル、4−アセチ
ルアミノフェノキンアセチル、3.4−ジメチルフェノ
キシアセチル、および3−ヒドロキシメチルフェノキシ
アセチルが挙げられ、m−1およびZ−8の場合、フェ
ニルチオアセチル、4−クロロフェニルチオアセチル、
3.4−ジクロロフェニルチオアセチル、2−フルオロ
フェニルチオアセチル、3−ヒドロキシフェニルチオア
セチル、および4−エトキシフェニルチオアセチルが挙
げられる。
式(I)において、R1がヘテロアリール基であるR’
−CH,Co−基としては、2−チエニルアセチル、3
−チエニルアセチル、2−フリルアセチル、2−ベンゾ
チエニルアセチル、2−ベンゾフリルアセチル、3−ベ
ンゾチエニルアセチル、インドール−2−イルアセチル
、IH−テトラゾール−1−イルアセチル、オキサゾー
ル−2−イルアセチル、オキサゾール−4−イルアセチ
ル、チアゾール−4−イルアセチル、2−アミ/チアゾ
ール−4−イルアセチル、1,3.4−オキサゾール−
2−イルアセチル、1,3.4−チアジアゾール−2−
イルアセチル、5−エチル−1,3,4チアジアゾール
−2−イルアセチル、ピリジル2−アセチル、ピリジル
−3−アセチル、ピリジル−4−アセチル、4−アミノ
ピリジル−3アセチル、ピリミジン−2−イルアセチル
、ピリミジン−4−イルアセチル、2−アミノピリミジ
ン−4−イルアセチル、4−アミノピリミジン2−イル
アセチル、ピリダジン−3−イルアセチル、ピリダジン
−4−イルアセチル、ピラゾール−3−イルアセチル、
3−メチルピラゾール−1イルアセチル、イミダゾール
−2−イルアセチル、イミダゾール−1−イルアセチル
、2−アミノイミダゾール−3−イルアセチル、3−ク
ロロイミダゾール−4−イルアセチル等の、所望により
、アミノ、C9〜C4アルキルスルホニルアミノ、ヒド
ロキシ、ハロゲン原子、C3〜C4アルキルまたはC1
〜C4アルコキシ基により置換されていてもよいヘテロ
アリールアセチル基が挙げられる。
−CH,Co−基としては、2−チエニルアセチル、3
−チエニルアセチル、2−フリルアセチル、2−ベンゾ
チエニルアセチル、2−ベンゾフリルアセチル、3−ベ
ンゾチエニルアセチル、インドール−2−イルアセチル
、IH−テトラゾール−1−イルアセチル、オキサゾー
ル−2−イルアセチル、オキサゾール−4−イルアセチ
ル、チアゾール−4−イルアセチル、2−アミ/チアゾ
ール−4−イルアセチル、1,3.4−オキサゾール−
2−イルアセチル、1,3.4−チアジアゾール−2−
イルアセチル、5−エチル−1,3,4チアジアゾール
−2−イルアセチル、ピリジル2−アセチル、ピリジル
−3−アセチル、ピリジル−4−アセチル、4−アミノ
ピリジル−3アセチル、ピリミジン−2−イルアセチル
、ピリミジン−4−イルアセチル、2−アミノピリミジ
ン−4−イルアセチル、4−アミノピリミジン2−イル
アセチル、ピリダジン−3−イルアセチル、ピリダジン
−4−イルアセチル、ピラゾール−3−イルアセチル、
3−メチルピラゾール−1イルアセチル、イミダゾール
−2−イルアセチル、イミダゾール−1−イルアセチル
、2−アミノイミダゾール−3−イルアセチル、3−ク
ロロイミダゾール−4−イルアセチル等の、所望により
、アミノ、C9〜C4アルキルスルホニルアミノ、ヒド
ロキシ、ハロゲン原子、C3〜C4アルキルまたはC1
〜C4アルコキシ基により置換されていてもよいヘテロ
アリールアセチル基が挙げられる。
式(I)において、Rが式:
R”−CH(Q)−
で示される置換メチル基であるRCO−基としては、Q
がアミノ、カルボキシ、ヒト、ロキシ、またはスルホで
ある場合、2−カルボキシ−2−フェニルアセチル、2
−カルボキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチ
ル、2−アミノ−2−フェニルアセチル、2−アミノ−
2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル、2−アミノ
−2〜(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)アセチ
ル、2−アミノ−2−(シクロヘキサ−1,4−ジエン
−1−イル)アセチル、2−ヒドロキシ−2−フェニル
アセチル、2−ホルミルオキシ−2−フェニルアセチル
、2−スルホ−2−フェニルアセチル、2−スルホ−2
−(4−メチルフェニル)アセチル、2−アセトキシ−
2−(5−ヒドロキシフェニル)アセチル、2−アミノ
−2−(2−チエニル)アセチル、2−スルホアミノ−
2−フェニルアセチル、2−スルホアミノ−2−(4−
ヒドロキシフェニル)アセチル、2−スルホアミノ−2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセチル、2−
アミ7〜2−(ペンブチエン−2−イル)アセチル、2
アミノ−2−(5−メチルスルホニルフェニル)アセチ
ル、2−スルホアミノ−2−(l、4−クロロへキサジ
エン)アセチル、2−アミノ−2−(5ベンゾチエニル
)アセチル、2−アミノ−2−(lH−テトラゾール−
1−イル)アセチル、2−ヒドロキシ−2−(l、3.
4−チアジアゾール−2イル)アセチル、2−アミノ−
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセチル、2
−カルボキシ−2−(2−チエニル)アセチル、2−カ
ルボキシ−2−(ペンブチエン−2−イル)アセチル、
および2−ヒドロキン−2−(ベンゾフルー2−イル)
アセチルが挙げられ、Qが式: %式%) で示される置換アミ7基である場合、2−(N−メチル
−N−ベンゾイルカルバモイルアミノ)〜2−フェニル
アセチル、2−(N−メチル−N〜シンナモイルカルバ
モイルアミノ)−2−(2−フリル)アセチル、2−(
N、N−ジメチルカルバモイルウレイド)−2−(4−
クロロフェニル)アセチル、2−[N−メチル−N=(
2−クロロシンナモイル)カルバモイルアミノ]−2−
(2−チエニル)アセチル、および2−(N−エチル−
N−アセチルカルバモイルアミノ)−2−(4−ヒドロ
キシフェニル)アセチルが挙げられ、Qが式:で示され
る置換アミノ基である場合、2−[(3−メチルイミダ
ゾリジン−2−オン−1−イル)カルボニルアミノコ−
2−フェニルアセチル、2−[(3−アセチルイミダゾ
リジン−2−オン−1イル)カルボニルアミノコ−2−
フェニルアセチル、2−[(3−メチルスルホニルイミ
ダゾリジン−2〜オン−1−イル)−2−(2−チエニ
ル)アセチル、および2−[(3−アセチルへキサヒド
ロピリミジン−2−オン−1−イル)カルボニルアミノ
コ2−フェニルアセチルが挙げられ、Qが式:で示され
るヒドロキシ置換ベンズアミド基の場合、2−(2,4
−ジヒドロキシベンズアミド)−2−フェニルアセチル
、2−(4−ヒドロキシベンズアミド)−2−(4−ヒ
ドロキシフェニル)アセチル、2−(3,4−ジヒドロ
キシベンズアミド)−2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)アセチル、2−(3,5〜ジヒドロ牛ジベンズ
アミド)−2−(3〜チエニル)アセチル、および2−
(2−ヒドロキシベンズアミド)−2−(2−ベンゾフ
リル)アセチルが挙げられる。
がアミノ、カルボキシ、ヒト、ロキシ、またはスルホで
ある場合、2−カルボキシ−2−フェニルアセチル、2
−カルボキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチ
ル、2−アミノ−2−フェニルアセチル、2−アミノ−
2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル、2−アミノ
−2〜(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)アセチ
ル、2−アミノ−2−(シクロヘキサ−1,4−ジエン
−1−イル)アセチル、2−ヒドロキシ−2−フェニル
アセチル、2−ホルミルオキシ−2−フェニルアセチル
、2−スルホ−2−フェニルアセチル、2−スルホ−2
−(4−メチルフェニル)アセチル、2−アセトキシ−
2−(5−ヒドロキシフェニル)アセチル、2−アミノ
−2−(2−チエニル)アセチル、2−スルホアミノ−
2−フェニルアセチル、2−スルホアミノ−2−(4−
ヒドロキシフェニル)アセチル、2−スルホアミノ−2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセチル、2−
アミ7〜2−(ペンブチエン−2−イル)アセチル、2
アミノ−2−(5−メチルスルホニルフェニル)アセチ
ル、2−スルホアミノ−2−(l、4−クロロへキサジ
エン)アセチル、2−アミノ−2−(5ベンゾチエニル
)アセチル、2−アミノ−2−(lH−テトラゾール−
1−イル)アセチル、2−ヒドロキシ−2−(l、3.
4−チアジアゾール−2イル)アセチル、2−アミノ−
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセチル、2
−カルボキシ−2−(2−チエニル)アセチル、2−カ
ルボキシ−2−(ペンブチエン−2−イル)アセチル、
および2−ヒドロキン−2−(ベンゾフルー2−イル)
アセチルが挙げられ、Qが式: %式%) で示される置換アミ7基である場合、2−(N−メチル
−N−ベンゾイルカルバモイルアミノ)〜2−フェニル
アセチル、2−(N−メチル−N〜シンナモイルカルバ
モイルアミノ)−2−(2−フリル)アセチル、2−(
N、N−ジメチルカルバモイルウレイド)−2−(4−
クロロフェニル)アセチル、2−[N−メチル−N=(
2−クロロシンナモイル)カルバモイルアミノ]−2−
(2−チエニル)アセチル、および2−(N−エチル−
N−アセチルカルバモイルアミノ)−2−(4−ヒドロ
キシフェニル)アセチルが挙げられ、Qが式:で示され
る置換アミノ基である場合、2−[(3−メチルイミダ
ゾリジン−2−オン−1−イル)カルボニルアミノコ−
2−フェニルアセチル、2−[(3−アセチルイミダゾ
リジン−2−オン−1イル)カルボニルアミノコ−2−
フェニルアセチル、2−[(3−メチルスルホニルイミ
ダゾリジン−2〜オン−1−イル)−2−(2−チエニ
ル)アセチル、および2−[(3−アセチルへキサヒド
ロピリミジン−2−オン−1−イル)カルボニルアミノ
コ2−フェニルアセチルが挙げられ、Qが式:で示され
るヒドロキシ置換ベンズアミド基の場合、2−(2,4
−ジヒドロキシベンズアミド)−2−フェニルアセチル
、2−(4−ヒドロキシベンズアミド)−2−(4−ヒ
ドロキシフェニル)アセチル、2−(3,4−ジヒドロ
キシベンズアミド)−2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)アセチル、2−(3,5〜ジヒドロ牛ジベンズ
アミド)−2−(3〜チエニル)アセチル、および2−
(2−ヒドロキシベンズアミド)−2−(2−ベンゾフ
リル)アセチルが挙げられる。
Qがヒドロキシ置換ピリジン−4−オン−6イルカルボ
ニルアミ7基である場合、例えば、2−ヒドロキシピリ
ジン−4−オン−6−イルカルボニルアミノおよび3−
ヒドロキシピリジン−4−オン−6−イルカルボニルア
ミノが挙げられる。
ニルアミ7基である場合、例えば、2−ヒドロキシピリ
ジン−4−オン−6−イルカルボニルアミノおよび3−
ヒドロキシピリジン−4−オン−6−イルカルボニルア
ミノが挙げられる。
Qがピリジルカルボニルアミ7基である場合、例えば、
ピリジン−3−イルカルボニルアミノ、4−アミノピリ
ジン−3−イルカルボニルアミノ、5−クロロピリジン
−2−イルカルボニルアミノ、3−カルボキシピリジン
−4−イルカルボニルアミノ、および4−アミノピリジ
ン−2−イルカルボニルアミノが挙げられる。Qが前記
イミダゾリルカルボニルアミ7基またはピラゾリルカル
ボニルアミノ基である場合、例えば、2−アミノイミダ
ゾール−4−イルカルボニルアミノ、5−カルボキン−
2−メチルイミダゾール−4−イルカルボニルアミノ、
5−カルボキシピラゾール−3−イルカルボニルアミノ
、3−アミノピラゾール−4−イルカルボニルアミノお
よび4−ヒドロキシピラソール−5−イルカルボニルア
ミノが挙げられる。Qがベンゾピリダジン−4−オン−
3−イルカルボニルアミノ基である場合、例えば、Qは
式: (R”−Hの場合、互変異性体を含む)で示される。
ピリジン−3−イルカルボニルアミノ、4−アミノピリ
ジン−3−イルカルボニルアミノ、5−クロロピリジン
−2−イルカルボニルアミノ、3−カルボキシピリジン
−4−イルカルボニルアミノ、および4−アミノピリジ
ン−2−イルカルボニルアミノが挙げられる。Qが前記
イミダゾリルカルボニルアミ7基またはピラゾリルカル
ボニルアミノ基である場合、例えば、2−アミノイミダ
ゾール−4−イルカルボニルアミノ、5−カルボキン−
2−メチルイミダゾール−4−イルカルボニルアミノ、
5−カルボキシピラゾール−3−イルカルボニルアミノ
、3−アミノピラゾール−4−イルカルボニルアミノお
よび4−ヒドロキシピラソール−5−イルカルボニルア
ミノが挙げられる。Qがベンゾピリダジン−4−オン−
3−イルカルボニルアミノ基である場合、例えば、Qは
式: (R”−Hの場合、互変異性体を含む)で示される。
式(I)で示される化合物のRCOアシル基としては、
Rが式: で示されるケト基またはオキシイミノ置換基である場合
、2−オキソ−2−フェニルアセチル、2オキソ−2−
(2−チエニル)アセチル、2−オキソ−2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)アセチルのようなケトン;
ならびに2−フェニル−2−メトキシイミノアセチル、
2−(2−チエニル)−2−エトキシイミノアセチル、
2−(2−フリル)−2−メトキシイミノアセチル、2
−(2ベンゾチエニル)−2−カルボキシメトキシイミ
ノアセチル、2−(2−チエニル)−2−(2−カルボ
キシエトキシ)イミノアセチル、2−(5−アミノ−1
,2,4−チアジアゾール−3−イル)2−メトキシイ
ミノアセチル、2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセチル、2−(2−クロロチ
アゾール−4−イル)=2−メトキシイミノアセチル、
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(2−
カルボキシプロパー2−イル)オキシイミノアセチル、
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(2−
カルバモイルプロパー2−イル)オキシイミノアセチル
、2−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2
−イル)−2−メトキシイミノアセチル、2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(ピロリジン−2−
オン−3−イル)オキシイミノアセチル、2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(I−メチルピロリ
ジン−2−オン−3イル)オキシイミノアセチル、2−
フェニル−2=(ピロリジン−2−オン−3−イル)オ
キシイミノアセチル、2−(2−アミノオキサゾール−
4−イル)−2−(I−エチルピロリジン−2−オン−
3−イル)オキシイミノアセチルペ2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(I−エチルピペリジン−
2−オン−3−イル)−2−オキシイミノアセチル、お
よび2−(2−フリル)−2−(ピロリジン−2−オン
−3−イル)オキシイミノアセチルのようなオキシイミ
ノ置換基が挙げられる。
Rが式: で示されるケト基またはオキシイミノ置換基である場合
、2−オキソ−2−フェニルアセチル、2オキソ−2−
(2−チエニル)アセチル、2−オキソ−2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)アセチルのようなケトン;
ならびに2−フェニル−2−メトキシイミノアセチル、
2−(2−チエニル)−2−エトキシイミノアセチル、
2−(2−フリル)−2−メトキシイミノアセチル、2
−(2ベンゾチエニル)−2−カルボキシメトキシイミ
ノアセチル、2−(2−チエニル)−2−(2−カルボ
キシエトキシ)イミノアセチル、2−(5−アミノ−1
,2,4−チアジアゾール−3−イル)2−メトキシイ
ミノアセチル、2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセチル、2−(2−クロロチ
アゾール−4−イル)=2−メトキシイミノアセチル、
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(2−
カルボキシプロパー2−イル)オキシイミノアセチル、
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(2−
カルバモイルプロパー2−イル)オキシイミノアセチル
、2−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2
−イル)−2−メトキシイミノアセチル、2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(ピロリジン−2−
オン−3−イル)オキシイミノアセチル、2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(I−メチルピロリ
ジン−2−オン−3イル)オキシイミノアセチル、2−
フェニル−2=(ピロリジン−2−オン−3−イル)オ
キシイミノアセチル、2−(2−アミノオキサゾール−
4−イル)−2−(I−エチルピロリジン−2−オン−
3−イル)オキシイミノアセチルペ2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(I−エチルピペリジン−
2−オン−3−イル)−2−オキシイミノアセチル、お
よび2−(2−フリル)−2−(ピロリジン−2−オン
−3−イル)オキシイミノアセチルのようなオキシイミ
ノ置換基が挙げられる。
式(I)において定義されているR、について、C5〜
C6アルキルは、前述のRの例示と同じ直鎖状または分
枝鎖状のアルキル基である。置換C1〜C,アルキルと
しては、前述のRの定義のものに加えて、ヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、3−ヒ
ドロキシフェニル、ヒドロキシヘキシルのようなヒドロ
キシ−C3〜C6アルキル;トリフルオロメチル、2,
2.2トリフルオロエチル、2−トリフルオロメチルプ
ロピル、4,4.4−)リフルオロブチルのようなトリ
フルオロメチル−〇、〜C8アルキル;2−カルバモイ
ルエチル、3−カルバモイルプロピル、カルバモイルメ
チル、4−カルバモイルペンチルのようなカルバモイル
−01〜C6アルキル;メチルアミノメチル、ジエチル
アミノメチル、ジエチルアミノエチル、2−(メチルエ
チルアミノ)プロピル、ジー(II−ブチル)アミノメ
チル、3−ジメチルアミノペンチルのようなC,−C,
アルキルアミノ−C1〜C,アルキルおよびジー(C3
〜C4アルキル)アミノ−C1〜C6アルキル;ベンジ
ル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、!−
フェニルエチル、6−フェニルヘキシルのヨウなフェニ
ル−C1〜C6アルキル;ならびにフェニルが、例えば
前述の例示の置換フェニルにより置換されている上記フ
ェニル−C3〜C6アルキル基が挙げられる。
C6アルキルは、前述のRの例示と同じ直鎖状または分
枝鎖状のアルキル基である。置換C1〜C,アルキルと
しては、前述のRの定義のものに加えて、ヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、3−ヒ
ドロキシフェニル、ヒドロキシヘキシルのようなヒドロ
キシ−C3〜C6アルキル;トリフルオロメチル、2,
2.2トリフルオロエチル、2−トリフルオロメチルプ
ロピル、4,4.4−)リフルオロブチルのようなトリ
フルオロメチル−〇、〜C8アルキル;2−カルバモイ
ルエチル、3−カルバモイルプロピル、カルバモイルメ
チル、4−カルバモイルペンチルのようなカルバモイル
−01〜C6アルキル;メチルアミノメチル、ジエチル
アミノメチル、ジエチルアミノエチル、2−(メチルエ
チルアミノ)プロピル、ジー(II−ブチル)アミノメ
チル、3−ジメチルアミノペンチルのようなC,−C,
アルキルアミノ−C1〜C,アルキルおよびジー(C3
〜C4アルキル)アミノ−C1〜C6アルキル;ベンジ
ル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、!−
フェニルエチル、6−フェニルヘキシルのヨウなフェニ
ル−C1〜C6アルキル;ならびにフェニルが、例えば
前述の例示の置換フェニルにより置換されている上記フ
ェニル−C3〜C6アルキル基が挙げられる。
R,により示されるC5〜C8アルケニル基としては、
ビニル、アリル、ブテニルまたはへキセニルが挙げられ
、シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシ
ルが挙げられる。R1が置換フェニル基である場合、該
置換フェニル基としては、前述のRの定義の置換フェニ
ル基が例として挙げられる。式: で示されるヘテロ環スルホキシドおよびヘテロ環スルホ
ントシては、CIA−C,アルキル、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシ、オキ゛/、C1〜C,アルコキシ、アミノ、
カルボキシ、ンアノもしくはカルバモイルにより置換さ
れていてもよい以下の基:2−チエニルスルホニル、2
−チエニルスルホニルド、3−チエニルスルホニル、2
−フリルスルホキシド、2−フリルスルホニル、2−ピ
リルスルホニル、l−メチル−2−ピリルスルホニル、
2−イミダゾリルスルホキシド、2−イミダゾリルスル
ホニル、1−エチル−2−イミダゾリルスルホニル、3
−ピラゾリルスルホキシド、2−オキサシリルスルホニ
ル、2−チアゾリルスルホニル、2(s−トリアゾリル
)スルフィニル、2−(I,3゜4−チアジアゾリル)
スルホキシド、2−(I,3゜4−オキサジアゾリル)
スルホニル、5−テトラゾリルスルホニル、3−ピリジ
ルスルホニル、4−ピリジルスルホニル、2−ピリミジ
ルスルホキシド、2−ピリミジルスルホニル、2−(5
−オキソ−6−ヒドロキシ−1,3,4−トリアジニル
)スルホニル、2−(I−メチル−5−オキソ−6ヒド
ロキシー1.3.4−トリアジニル)スルホニル、2−
ピラジニルスルホキシド、2−ピラジニルスルホニル、
2−ベンゾチエニルスルホニル、2−ベンゾフリルスル
ホニル、3−(I−メチルインドリル)スルホニル、2
−ベンズイミダゾリルスルホニルが挙げられ、ヘテロ環
が塩基性環内窒素原子を含有している場合、1−メチル
−2ピリルスルホニルメチオシド、4−ピリジルスルホ
ニルメチオシド、4−ピリジルスルホニルメチルブロマ
イド、2−ピリミジルスルホキシドエチオジド、2−ピ
リミジルスルホニルメチオシドのような、アルキルヨウ
化物、臭化物および塩化物により形成されるC3〜C4
アルキル4級塩が挙げられる。
ビニル、アリル、ブテニルまたはへキセニルが挙げられ
、シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシ
ルが挙げられる。R1が置換フェニル基である場合、該
置換フェニル基としては、前述のRの定義の置換フェニ
ル基が例として挙げられる。式: で示されるヘテロ環スルホキシドおよびヘテロ環スルホ
ントシては、CIA−C,アルキル、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシ、オキ゛/、C1〜C,アルコキシ、アミノ、
カルボキシ、ンアノもしくはカルバモイルにより置換さ
れていてもよい以下の基:2−チエニルスルホニル、2
−チエニルスルホニルド、3−チエニルスルホニル、2
−フリルスルホキシド、2−フリルスルホニル、2−ピ
リルスルホニル、l−メチル−2−ピリルスルホニル、
2−イミダゾリルスルホキシド、2−イミダゾリルスル
ホニル、1−エチル−2−イミダゾリルスルホニル、3
−ピラゾリルスルホキシド、2−オキサシリルスルホニ
ル、2−チアゾリルスルホニル、2(s−トリアゾリル
)スルフィニル、2−(I,3゜4−チアジアゾリル)
スルホキシド、2−(I,3゜4−オキサジアゾリル)
スルホニル、5−テトラゾリルスルホニル、3−ピリジ
ルスルホニル、4−ピリジルスルホニル、2−ピリミジ
ルスルホキシド、2−ピリミジルスルホニル、2−(5
−オキソ−6−ヒドロキシ−1,3,4−トリアジニル
)スルホニル、2−(I−メチル−5−オキソ−6ヒド
ロキシー1.3.4−トリアジニル)スルホニル、2−
ピラジニルスルホキシド、2−ピラジニルスルホニル、
2−ベンゾチエニルスルホニル、2−ベンゾフリルスル
ホニル、3−(I−メチルインドリル)スルホニル、2
−ベンズイミダゾリルスルホニルが挙げられ、ヘテロ環
が塩基性環内窒素原子を含有している場合、1−メチル
−2ピリルスルホニルメチオシド、4−ピリジルスルホ
ニルメチオシド、4−ピリジルスルホニルメチルブロマ
イド、2−ピリミジルスルホキシドエチオジド、2−ピ
リミジルスルホニルメチオシドのような、アルキルヨウ
化物、臭化物および塩化物により形成されるC3〜C4
アルキル4級塩が挙げられる。
「カルボキシ保護基」とは、β−ラクタムおよびペプチ
ドの技術分野において、反応が分子の別の位置で行われ
ている場合に酸性カルボキシ基を保護または遮断するた
めに一般的に用いられる慣用的な基を示す。このような
保護基としては、1−ブチル、イソアミル、アリル、2
−ヨードエチル、2.2.2−トIJクロロエチル、ベ
ンジル、4−メトキシベンジル、4−ニトロベンジル、
ジフェニルメチル、4−メトキシジフェニルメチル、フ
ェナシル、ならびに、例えば、トリメチルシリルおよび
ジメチル−t−ブチルシリルのようなトリアルキルシリ
ルの如きシリルエステル基、例えば、2−(トリメチル
シリル)エチルおよび2−(ジエチル−t−ブチルシリ
ル)エチルのようなトリアルキルシリルエチル基が挙げ
られる。
ドの技術分野において、反応が分子の別の位置で行われ
ている場合に酸性カルボキシ基を保護または遮断するた
めに一般的に用いられる慣用的な基を示す。このような
保護基としては、1−ブチル、イソアミル、アリル、2
−ヨードエチル、2.2.2−トIJクロロエチル、ベ
ンジル、4−メトキシベンジル、4−ニトロベンジル、
ジフェニルメチル、4−メトキシジフェニルメチル、フ
ェナシル、ならびに、例えば、トリメチルシリルおよび
ジメチル−t−ブチルシリルのようなトリアルキルシリ
ルの如きシリルエステル基、例えば、2−(トリメチル
シリル)エチルおよび2−(ジエチル−t−ブチルシリ
ル)エチルのようなトリアルキルシリルエチル基が挙げ
られる。
本発明の1−カルバセファロスポリンは、適切な塩基に
より塩を、特に、医薬的に許容される非毒性塩を形成す
る。1−カルバセファロスポリンのC−4カルボキシ基
はアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭
酸塩および重炭酸塩により塩を形成することができる。
より塩を、特に、医薬的に許容される非毒性塩を形成す
る。1−カルバセファロスポリンのC−4カルボキシ基
はアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭
酸塩および重炭酸塩により塩を形成することができる。
このような医薬的に許容される塩としては、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が
挙げられる。また、塩はジベンジルアミン、シクロヘキ
シルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジ
−エタノールアミン等のアミンで形成することもできる
。また、l−カルバセフ10スポリンが2またはそれ以
上のカルボキシ基により置換されている場合、慣用の塩
形成方法によってジーおよびトリー塩が得られる。
塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が
挙げられる。また、塩はジベンジルアミン、シクロヘキ
シルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジ
−エタノールアミン等のアミンで形成することもできる
。また、l−カルバセフ10スポリンが2またはそれ以
上のカルボキシ基により置換されている場合、慣用の塩
形成方法によってジーおよびトリー塩が得られる。
7位の側鎖または3位の置換基のいずれかにアミノ基を
有する、式(I)で示される1−カルバセファロスポリ
ン化合物は、適切な酸により塩を形成し、医薬的に許容
される塩形の抗生物質を製造することもできる。適切な
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸が挙
げられる。
有する、式(I)で示される1−カルバセファロスポリ
ン化合物は、適切な酸により塩を形成し、医薬的に許容
される塩形の抗生物質を製造することもできる。適切な
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸が挙
げられる。
式(I)において、R1で示される生物学的に不安定な
エステル基は、遊離酸または塩形(Rt=H)と比較し
て抗生物質の吸収性を増大することができる。したがっ
て、これらは、経口投与用製剤における化合物の有用な
形であり得る。R1で示される生物学的に不安定なエス
テル基としては、式: (式中、R,lはC0〜C4アルキルであり、Rt″は
水素原子またはC,−C,アルキルである) で示されるアシルオキシアルキル基; 式: %式% で示されるアルキルエーテル基:フタリジル;インダニ
ル:または式: で示されるシクロカルボネート基が挙げられる。
エステル基は、遊離酸または塩形(Rt=H)と比較し
て抗生物質の吸収性を増大することができる。したがっ
て、これらは、経口投与用製剤における化合物の有用な
形であり得る。R1で示される生物学的に不安定なエス
テル基としては、式: (式中、R,lはC0〜C4アルキルであり、Rt″は
水素原子またはC,−C,アルキルである) で示されるアシルオキシアルキル基; 式: %式% で示されるアルキルエーテル基:フタリジル;インダニ
ル:または式: で示されるシクロカルボネート基が挙げられる。
アシルオキンアルキルエステル基としては、アセトキシ
メチル、プロピオンオキシメチル、ピバロイルオキシメ
チル、1−アセトキシエチル(R2=CH,、R,”=
CH,)、l−アセトキシプロピル、および1−プロピ
オンオキシブチルが挙げられる。不安定な、アルキルエ
ーテルのエステルとしては、β−メトキシエトキシメチ
ル、β−tブチルオキシエトキシメチル等のエーテル基
が挙げられる。
メチル、プロピオンオキシメチル、ピバロイルオキシメ
チル、1−アセトキシエチル(R2=CH,、R,”=
CH,)、l−アセトキシプロピル、および1−プロピ
オンオキシブチルが挙げられる。不安定な、アルキルエ
ーテルのエステルとしては、β−メトキシエトキシメチ
ル、β−tブチルオキシエトキシメチル等のエーテル基
が挙げられる。
好ましい本発明化合物は、式(I)において、Rが式;
(式中、R3およびR4は前記式(I)における定義と
同じである) で示されるオキシイミノ置換基である化合物である。特
に好ましいオキシイミノ置換化合物は、オキシイミツ基
がシン形(Z)配置を有するものである。
同じである) で示されるオキシイミノ置換基である化合物である。特
に好ましいオキシイミノ置換化合物は、オキシイミツ基
がシン形(Z)配置を有するものである。
好ましいオキシイミノ置換化合物は、式(I)中、R3
がフェニルもしくは前述の置換フェニル、または、アミ
/、ヒドロキシ、ハロゲンi子、c。
がフェニルもしくは前述の置換フェニル、または、アミ
/、ヒドロキシ、ハロゲンi子、c。
〜C4アルキル、C1〜C4アルフキン、もしくはC7
〜C4アルキルスルホニルアミノにより置換されていて
もよい以下の基:チェニル、フリル、オキサシリル、チ
アジアゾリルもしくはチアゾリル、であり、R4が01
〜C4アルキルまたはカルボキン置換アルキルまたはカ
ルボキシ置換シクロアルキル基であり、R3がC1〜C
6アルキルであり、nが2である化合物である。
〜C4アルキルスルホニルアミノにより置換されていて
もよい以下の基:チェニル、フリル、オキサシリル、チ
アジアゾリルもしくはチアゾリル、であり、R4が01
〜C4アルキルまたはカルボキン置換アルキルまたはカ
ルボキシ置換シクロアルキル基であり、R3がC1〜C
6アルキルであり、nが2である化合物である。
特に好ましい本発明化合物は、式
(式中、R5はアミノまたは保護アミノであり、R′は
C1〜C4アルキル、好ましくはメチル、またはカルボ
キシ置換アルキル基もしくは保護カルボキシ置換アルキ
ル基であり、R,はC1〜C,アルキル、置換C1〜C
6アルキル、C1〜C,シクロアルキル、フェニル、ま
たは前述の置換フェニルであり、 R8は水素原子またはカルボキシ保護基であり、R3が
水素原子である場合、医薬的に許容される非毒性塩であ
ってもよい) で示される化合物である。上記式で示される好ましい化
合物には、R5がアミノであり、R9が水素原子である
抗生物質自体またはその医薬的に許容される塩が含まれ
る。また、上記式で示される化合物には、該抗生物質の
直接の前駆物質も包含されており、それらは、アミノ基
R6が前述の保護アミ7基であり、R,が前記カルボキ
シ保護基である化合物である。
C1〜C4アルキル、好ましくはメチル、またはカルボ
キシ置換アルキル基もしくは保護カルボキシ置換アルキ
ル基であり、R,はC1〜C,アルキル、置換C1〜C
6アルキル、C1〜C,シクロアルキル、フェニル、ま
たは前述の置換フェニルであり、 R8は水素原子またはカルボキシ保護基であり、R3が
水素原子である場合、医薬的に許容される非毒性塩であ
ってもよい) で示される化合物である。上記式で示される好ましい化
合物には、R5がアミノであり、R9が水素原子である
抗生物質自体またはその医薬的に許容される塩が含まれ
る。また、上記式で示される化合物には、該抗生物質の
直接の前駆物質も包含されており、それらは、アミノ基
R6が前述の保護アミ7基であり、R,が前記カルボキ
シ保護基である化合物である。
上記式で示される本発明の抗生物質としては、例えば、
7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z)−メトキシイミノアセトアミドコ−3−メチル
スルホニル−1−カルバ(デチア)−3セフェム−4−
カルボン酸、 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−、(Z)−メトキシイミノアセトアミドコー3−イソ
プロピルスルホニル−1−カルバ(デチア)3−セフェ
ム−4−カルボン酸、 7β−[2−(2−アミ/チアゾール−4−イル)2−
(Z)−(2−カルボキシプロパー2−イル)オキンイ
ミノアセトアミド]−3−エチルスルホニル−1−カル
バ(デチア)−3−セフェム−4カルボン酸、 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z)−メトキシイミノアセトアミトコ−3フエニル
スルホニル−I−カルバ(デチア)−3−セフェム−4
−カルボン酸、 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)2−
(Z)−メトキシイミノアセトアミド]−5−(4−ヒ
ドロキシフェニルスルホニル)−1−カルバ(デチア)
−3−セフェム−4−カルボン酸、およびこれらの医薬
的に許容される非毒性塩が挙げられる。
−(Z)−メトキシイミノアセトアミドコ−3−メチル
スルホニル−1−カルバ(デチア)−3セフェム−4−
カルボン酸、 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−、(Z)−メトキシイミノアセトアミドコー3−イソ
プロピルスルホニル−1−カルバ(デチア)3−セフェ
ム−4−カルボン酸、 7β−[2−(2−アミ/チアゾール−4−イル)2−
(Z)−(2−カルボキシプロパー2−イル)オキンイ
ミノアセトアミド]−3−エチルスルホニル−1−カル
バ(デチア)−3−セフェム−4カルボン酸、 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z)−メトキシイミノアセトアミトコ−3フエニル
スルホニル−I−カルバ(デチア)−3−セフェム−4
−カルボン酸、 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)2−
(Z)−メトキシイミノアセトアミド]−5−(4−ヒ
ドロキシフェニルスルホニル)−1−カルバ(デチア)
−3−セフェム−4−カルボン酸、およびこれらの医薬
的に許容される非毒性塩が挙げられる。
上記の好ましい抗生物質のアミノ保護およびカルボキシ
保護前駆物質としては、例えば、7β−[2−(2−ト
リチルアミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−メ
トキシイミノアセトアミドコ−3−メチルスルホニル−
1−カルバ(デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸
アリル、7β−[2−(2−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−エトキ
シイミノアセトアミド〕−3−フェニルスルホニル−1
−カルバ(デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸4
−メトキシベンジル、 7β−[2−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−(Z)−t−ブチルオキシ
カルボニルメトキシイミノアセトアミド]−5−(4−
ヒドロキシフェニルスルホニル)−1〜カルバ(デチア
)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチル、
および 7β−[2−(2−)リチルアミノチアゾール4−イル
)−2−(Z)−(2−カルバモイルエトキシ)イミノ
アセトアミド]−3−ベンジルスルホニル−1−カルバ
(デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸p−ニド0
ベンジルが挙げられる。
保護前駆物質としては、例えば、7β−[2−(2−ト
リチルアミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−メ
トキシイミノアセトアミドコ−3−メチルスルホニル−
1−カルバ(デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸
アリル、7β−[2−(2−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−エトキ
シイミノアセトアミド〕−3−フェニルスルホニル−1
−カルバ(デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸4
−メトキシベンジル、 7β−[2−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−(Z)−t−ブチルオキシ
カルボニルメトキシイミノアセトアミド]−5−(4−
ヒドロキシフェニルスルホニル)−1〜カルバ(デチア
)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチル、
および 7β−[2−(2−)リチルアミノチアゾール4−イル
)−2−(Z)−(2−カルバモイルエトキシ)イミノ
アセトアミド]−3−ベンジルスルホニル−1−カルバ
(デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸p−ニド0
ベンジルが挙げられる。
前述のとおり、R1が水素原子である、式(I)で示さ
れる化合物およびその医薬的に許容される非毒性塩は、
ヒトおよび動物に対する病原菌の増殖を抑制する。例え
ば、標準的なin vitro試験において、該化合物
は、ブドウ球菌(Staphylococci)、連鎖
球菌(Streptococci)、インフルエンザ菌
(Haemophilus 1nfluenzae)、
大腸菌(Escherichia coli)、クレブ
シェラ属(Klebsiel la)、エンテロバクタ
−属(Enterobacter)、サルモネラ属(S
almonel Ia)、赤痢菌属(Shigella
)、プロテウス属(Proteus)、霊菌(Serr
atia marcescens)、および他の病原性
生物に対して顕著な抗菌活性を呈する。
れる化合物およびその医薬的に許容される非毒性塩は、
ヒトおよび動物に対する病原菌の増殖を抑制する。例え
ば、標準的なin vitro試験において、該化合物
は、ブドウ球菌(Staphylococci)、連鎖
球菌(Streptococci)、インフルエンザ菌
(Haemophilus 1nfluenzae)、
大腸菌(Escherichia coli)、クレブ
シェラ属(Klebsiel la)、エンテロバクタ
−属(Enterobacter)、サルモネラ属(S
almonel Ia)、赤痢菌属(Shigella
)、プロテウス属(Proteus)、霊菌(Serr
atia marcescens)、および他の病原性
生物に対して顕著な抗菌活性を呈する。
nが2である式(I)で示される化合物は、対応する3
−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1−カルバ(
デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸のエステル形
(式(III))を用いて、スルフィネート塩R,SQ
、−A’と反応させ、次いで、脱エステルし、7位の側
鎖に在るアミン保護基またはカルボキシ保護基を除去す
ることにより製造される。
−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1−カルバ(
デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸のエステル形
(式(III))を用いて、スルフィネート塩R,SQ
、−A’と反応させ、次いで、脱エステルし、7位の側
鎖に在るアミン保護基またはカルボキシ保護基を除去す
ることにより製造される。
該製造方法は下記反応式で示される。
式(I)、n=2(式中、Rt’−カルボキシ保護基)
上記反応式において、RおよびR8は前記式(I)にお
ける定義と同じであり、R,lはカルボキシ保護基であ
り、Aoは陽イオン、例えば、リチウム、ナトリウムま
たはカリウムのようなアルカリ金属の陽イオンを示す。
上記反応式において、RおよびR8は前記式(I)にお
ける定義と同じであり、R,lはカルボキシ保護基であ
り、Aoは陽イオン、例えば、リチウム、ナトリウムま
たはカリウムのようなアルカリ金属の陽イオンを示す。
スルフィネート塩は、アルカリ土類金属、例えば、マグ
ネシウムまたはカルシウムのような2価の陽イオンであ
ってもよく、この場合、スルフィネート塩は式: %式%) 3−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3セフ工ム
出発物質(トリフレート)は、エバンズ(E vans
)等による米国特許第4,665,171号明細書の開
示にしたがって製造される。スルフィネート塩は、公知
の方法によって製造されるか、または、市販品である。
ネシウムまたはカルシウムのような2価の陽イオンであ
ってもよく、この場合、スルフィネート塩は式: %式%) 3−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3セフ工ム
出発物質(トリフレート)は、エバンズ(E vans
)等による米国特許第4,665,171号明細書の開
示にしたがって製造される。スルフィネート塩は、公知
の方法によって製造されるか、または、市販品である。
nが1である式(I)で示される化合物(スルホキシド
)は、エステル形のトリフレート出発物質と、チオール
R,SHまたはそのアルカリ金属塩もしくはトリアルキ
ルアンモニウム塩、例、tlfR、SAoとの反応によ
り得られる。チオールまたはその塩形をトリフレートエ
ステルで置換し、対応する3−R1スルフィド−3−セ
フェムエステルを形成することができる。次いで、m−
クロロ過安息香酸または過酢酸のような過酸を用いて、
スルフィドをスルホキシド形に酸化する。上述の、式(
I)で示される3−スルホキシド−3−セフェム化合物
の製造方法は下記反応式で示される。
)は、エステル形のトリフレート出発物質と、チオール
R,SHまたはそのアルカリ金属塩もしくはトリアルキ
ルアンモニウム塩、例、tlfR、SAoとの反応によ
り得られる。チオールまたはその塩形をトリフレートエ
ステルで置換し、対応する3−R1スルフィド−3−セ
フェムエステルを形成することができる。次いで、m−
クロロ過安息香酸または過酢酸のような過酸を用いて、
スルフィドをスルホキシド形に酸化する。上述の、式(
I)で示される3−スルホキシド−3−セフェム化合物
の製造方法は下記反応式で示される。
3−トリフレート
式(I)、n=1
nが2である式(I)で示される3−スルホニル化合物
の製造を行うに際し、アセトニトリルまたはジメチルホ
ルムアミドのような不活性有機溶媒にトリフレートエス
テルを溶解し、該溶液にスルホネート塩を添加する。こ
の置換は約り5℃〜約65℃の温度で容易に行なわれる
。時折、クロマトグラフィ用に反応混合物から微量試料
を採取し、薄層クロマトグラフィにかけて反応経路を追
跡することができる。慣用手段により反応生成混合物か
ら3−スルホニルエステル生成物を回収する。
の製造を行うに際し、アセトニトリルまたはジメチルホ
ルムアミドのような不活性有機溶媒にトリフレートエス
テルを溶解し、該溶液にスルホネート塩を添加する。こ
の置換は約り5℃〜約65℃の温度で容易に行なわれる
。時折、クロマトグラフィ用に反応混合物から微量試料
を採取し、薄層クロマトグラフィにかけて反応経路を追
跡することができる。慣用手段により反応生成混合物か
ら3−スルホニルエステル生成物を回収する。
例えば、酢酸エチルまたは塩化メチレンのような有機溶
媒により反応生成混合物を希釈し、該溶液を希酸、例え
ば、IN塩酸、および水で洗浄し、乾燥し、シリカゲル
クロマトグラフィにかけ、生成物を得る。また、反応混
合物を濃縮乾固し、酢酸エチルのような有機溶媒中に残
留物を採取し、シリカゲルクロマトグラフィにより前述
のように精製することもできる。
媒により反応生成混合物を希釈し、該溶液を希酸、例え
ば、IN塩酸、および水で洗浄し、乾燥し、シリカゲル
クロマトグラフィにかけ、生成物を得る。また、反応混
合物を濃縮乾固し、酢酸エチルのような有機溶媒中に残
留物を採取し、シリカゲルクロマトグラフィにより前述
のように精製することもできる。
nが1である式([)で示される3−スルホキシドエス
テルの製造は、同様に、アルカリ金属チオレートR,S
−A”*たはチオールR,SHおよび有機塩基、例えば
、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン
のような3級アミンを水混和性有機溶媒と水とのa合物
中に溶解した溶液を、有機溶媒にトリフレートエステル
を溶解した溶液に添加することにより、アセトニトリル
、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような不活
性有機溶媒中で行う。該混合物を、反応温度の範囲で、
好ましくは約20°C〜約30°Cで撹拌し、上記反応
式に示した3−チオエステルを形成する。
テルの製造は、同様に、アルカリ金属チオレートR,S
−A”*たはチオールR,SHおよび有機塩基、例えば
、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン
のような3級アミンを水混和性有機溶媒と水とのa合物
中に溶解した溶液を、有機溶媒にトリフレートエステル
を溶解した溶液に添加することにより、アセトニトリル
、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような不活
性有機溶媒中で行う。該混合物を、反応温度の範囲で、
好ましくは約20°C〜約30°Cで撹拌し、上記反応
式に示した3−チオエステルを形成する。
慣用手段、例えば抽出により、チオエステルを分離し、
次いで、過酸、好ましくは慣−クロロ過安息香酸を用い
て、不活性溶媒中で酸化し、スルホキシドを形成する。
次いで、過酸、好ましくは慣−クロロ過安息香酸を用い
て、不活性溶媒中で酸化し、スルホキシドを形成する。
例えば過硫酸ナトリウムまたは過剰量の過酢酸のような
強い酸化剤を用いた酸化により、3−スルフィドエステ
ルをスルホン(式(I)、n=2)に転換することもで
きる。
強い酸化剤を用いた酸化により、3−スルフィドエステ
ルをスルホン(式(I)、n=2)に転換することもで
きる。
R,がカルボキシ保護基である式(I)で示される化合
物の製造に次いで、生成スルホンまたはスルホキシドエ
ステルを脱エステル化し、抗生物質の遊離酸(式(I)
、R,=H)を製造することができる。同様に、分子内
のいずれの位置においても、例えば、7位の側鎖におい
て、生じる保薯アミノ基または保護カルボキシ基を除去
し、遊離アミノ置換化合物および遊離カルボキシ置換化
合物を製造することができる。本発明で用いられる保護
基は上述の如き慣用のアミン保護基およびカルボキシ保
護基である。
物の製造に次いで、生成スルホンまたはスルホキシドエ
ステルを脱エステル化し、抗生物質の遊離酸(式(I)
、R,=H)を製造することができる。同様に、分子内
のいずれの位置においても、例えば、7位の側鎖におい
て、生じる保薯アミノ基または保護カルボキシ基を除去
し、遊離アミノ置換化合物および遊離カルボキシ置換化
合物を製造することができる。本発明で用いられる保護
基は上述の如き慣用のアミン保護基およびカルボキシ保
護基である。
式(I)で示される化合物の製造に用い、7位の側鎖ま
たは3位の置換基のアミ7基を保護またはブロックする
ことができるアミノ保護基としては、アミノ基と、アセ
ト酢酸メチルまたはアセト酢酸エチルのようなケト基と
を有するエナミン形;トリチル基:例えば、メトキンカ
ルボニル、エトキシカルボニル、し−ブチルオキシカル
ボニル、アミルオキシカルボニル、トリクロロエトキシ
カルボニル、アリルオキシカルボニル、シクロペンチル
オキン力ルポニル、シクロへキシルオキシカルボニル、
ビアクロへブチルオキシカルボニル、アダマンチルオキ
シ力ルホニル、ベンジルオキシカルボニル、p−二トロ
ペンジルオキシ力ルボニル、ジフェニルメトキシカルボ
ニル等のような式:%式% (式中、Rは、01〜C8アルキル基;ハロゲン原子、
C3〜C,アルケニル、C1〜C6シクロアルキル、ビ
シクロアルキル、フェニル、ニトロフェニルもしくはジ
フェニルメチルによって置換されている01〜C6アル
キル基である) で示されるウレタン形成基:例えば、フタロイルのよう
なジアシル保護基;およびアミン窒素原子により4,5
−ジフェニル−4−オキサゾリン2−オン−3−イル基
を形成する、いわゆるroxJ基が挙げられる。
たは3位の置換基のアミ7基を保護またはブロックする
ことができるアミノ保護基としては、アミノ基と、アセ
ト酢酸メチルまたはアセト酢酸エチルのようなケト基と
を有するエナミン形;トリチル基:例えば、メトキンカ
ルボニル、エトキシカルボニル、し−ブチルオキシカル
ボニル、アミルオキシカルボニル、トリクロロエトキシ
カルボニル、アリルオキシカルボニル、シクロペンチル
オキン力ルポニル、シクロへキシルオキシカルボニル、
ビアクロへブチルオキシカルボニル、アダマンチルオキ
シ力ルホニル、ベンジルオキシカルボニル、p−二トロ
ペンジルオキシ力ルボニル、ジフェニルメトキシカルボ
ニル等のような式:%式% (式中、Rは、01〜C8アルキル基;ハロゲン原子、
C3〜C,アルケニル、C1〜C6シクロアルキル、ビ
シクロアルキル、フェニル、ニトロフェニルもしくはジ
フェニルメチルによって置換されている01〜C6アル
キル基である) で示されるウレタン形成基:例えば、フタロイルのよう
なジアシル保護基;およびアミン窒素原子により4,5
−ジフェニル−4−オキサゾリン2−オン−3−イル基
を形成する、いわゆるroxJ基が挙げられる。
また、本発明は式(■):
(式中 RQはアミノまたは保護アミノであり、R1、
R2およびiは前記式(I)の定義と同じである) で示される中間体を提供するものである。
R2およびiは前記式(I)の定義と同じである) で示される中間体を提供するものである。
式(II)で示される化合物は、対応する7−アミ/
−保EM−3−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−
1−カルバ化合物を用いて、式(I)で示される7−ア
シルアミノ化合物の製造に関する前述の製造方法により
得られる。チオールによる3トリフレート基の置換およ
び過酸による酸化後、3−スルホキシド置換化合物(式
(II)、n=1)を脱保護するか、またはR,So、
”A−による3−トリフレートの置換後、3−スルホニ
ル置換化合物を脱保護する。次いで、所望のカルボン酸
RCOOHにより遊離7−アミノ基をアシル化し、R1
が保護カルボキシ基である式(I)で示される化合物を
製造する。カルボキシ保護基の脱エステルに、より抗生
物質(式(I)、R,−Hまたは塩)が得られる。
−保EM−3−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−
1−カルバ化合物を用いて、式(I)で示される7−ア
シルアミノ化合物の製造に関する前述の製造方法により
得られる。チオールによる3トリフレート基の置換およ
び過酸による酸化後、3−スルホキシド置換化合物(式
(II)、n=1)を脱保護するか、またはR,So、
”A−による3−トリフレートの置換後、3−スルホニ
ル置換化合物を脱保護する。次いで、所望のカルボン酸
RCOOHにより遊離7−アミノ基をアシル化し、R1
が保護カルボキシ基である式(I)で示される化合物を
製造する。カルボキシ保護基の脱エステルに、より抗生
物質(式(I)、R,−Hまたは塩)が得られる。
Roがアミ/である式([[)で示される化合物のアシ
ル化は、慣用のN−アシル化法によって行う。
ル化は、慣用のN−アシル化法によって行う。
例えば、酸RCOOHを、酸塩化物、酸アジドまたは無
水物のような活性誘導体に転換することができ、該活性
誘導体をアシル化に用いる。一般に、ペニシリン(6−
A P A)およびセファロスポリン核(7−ACA、
7−ADCA)のアシル化に用いられるN−アシル化法
は、式(II)で示される化合物(R’−アミノ)のア
シル化に適用できる。
水物のような活性誘導体に転換することができ、該活性
誘導体をアシル化に用いる。一般に、ペニシリン(6−
A P A)およびセファロスポリン核(7−ACA、
7−ADCA)のアシル化に用いられるN−アシル化法
は、式(II)で示される化合物(R’−アミノ)のア
シル化に適用できる。
ざらに ROがアミノであり、R2がカルボキシ保護基
である式(II)で示される化合物は、R9がカルボキ
シ保護基である式([)で示される化合物のN−説アシ
ルにより得られる。N−説アンルは、PCl5のような
ハロゲン化リンによる7−アミド官能基のハロゲン化イ
ミド誘導体の形成により行われる。ハロゲン化イミノを
、アルコールとの反応によりイミノエーテルに転換し、
該イミノエーテルを7−アミノ−1−カルバエステル(
式(II))に加水分解する。
である式(II)で示される化合物は、R9がカルボキ
シ保護基である式([)で示される化合物のN−説アシ
ルにより得られる。N−説アンルは、PCl5のような
ハロゲン化リンによる7−アミド官能基のハロゲン化イ
ミド誘導体の形成により行われる。ハロゲン化イミノを
、アルコールとの反応によりイミノエーテルに転換し、
該イミノエーテルを7−アミノ−1−カルバエステル(
式(II))に加水分解する。
7−アミノ−1−カルバ核化合物(式(■))としては
、例えば、 7−アミノ−3−メチルスルホニル−1−カルバ(デチ
ア)−3−セフェム−4−カルボン酸、7−アミノ−3
−エチルスルホニル−1−カルバ(デチア)−3−セフ
ェム−4−カルボン酸、7−アミノ−3−イソプロピル
スルホニル−1−カルバ(デチア)−3−セフェム−4
−カルボン酸p−ニトロベンジル、 7−アミノ−3−メチルスルホニル−1−カルバ(デチ
ア)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチル
、 7−アミノ−5−(2−チエニルスルホニル)1−カル
バ(デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸p−メト
キシベンジル、 7−アミノ−5−(3−ピリジルスルホニル)l−カル
バ(デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸アリル、
および 7−アミノ−3−メチルチオ−1−カルバ(デチア)−
3−セフェム−4−カルボン酸・スルホキシド が挙げられる。
、例えば、 7−アミノ−3−メチルスルホニル−1−カルバ(デチ
ア)−3−セフェム−4−カルボン酸、7−アミノ−3
−エチルスルホニル−1−カルバ(デチア)−3−セフ
ェム−4−カルボン酸、7−アミノ−3−イソプロピル
スルホニル−1−カルバ(デチア)−3−セフェム−4
−カルボン酸p−ニトロベンジル、 7−アミノ−3−メチルスルホニル−1−カルバ(デチ
ア)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチル
、 7−アミノ−5−(2−チエニルスルホニル)1−カル
バ(デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸p−メト
キシベンジル、 7−アミノ−5−(3−ピリジルスルホニル)l−カル
バ(デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸アリル、
および 7−アミノ−3−メチルチオ−1−カルバ(デチア)−
3−セフェム−4−カルボン酸・スルホキシド が挙げられる。
7−アミン化合物(式(II)、R’=NH,)は、例
えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸のような
鉱酸、ならびにメタンスルホン酸、n−ブタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、お
よびナフタレンスルホン酸のような有機酸の如き一般的
な酸を用いて塩を形成する。このような塩は、7−アミ
ノ遊離酸およびそのエステルの分離および精製に有用で
ある。
えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸のような
鉱酸、ならびにメタンスルホン酸、n−ブタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、お
よびナフタレンスルホン酸のような有機酸の如き一般的
な酸を用いて塩を形成する。このような塩は、7−アミ
ノ遊離酸およびそのエステルの分離および精製に有用で
ある。
R7が生物学的に不安定なエステル基である式(I)で
示される化合物は、式(I)で示される化合物の塩形お
よび生物学的に不安定なエステル部分の反応誘導体から
得られる。例えば、式(+)で示される化合物のナトリ
ウム塩と、塩化アシルオキシアルキル、臭化アシルオキ
シアルキル、ヨウ化アシルオキシアルキルのようなハロ
ゲン化アシルオキシアルキルとを反応させ、活性エステ
ルを得ることができる。例えば、臭化ピバロイルオキシ
メチルと、上記抗生物質のナトリウム塩とを反応させ、
ピバロイルオキシメチル活性エステルを得ることができ
る。同様に、臭化1−アセトキシエチルと、当該抗生物
質のナトリウム塩とを反応させ、1−アセトキシエチル
活性エステルを得ることができる。同様の方法で、臭化
アルコキンエトキシメチルと、式(I)で示される抗生
物質のナトリウム塩とを反応させ、該化合物のアルキル
エーテル活性エステル形を得ることができる。例えば、
臭化エトキシエトキシメチルと、上記抗生物質のナトリ
ウム塩とを反応させ、該抗生物質のエトキシエトキシメ
チル活性エステルを得ることができる。同様に、フタリ
ジル、インダニルまたはンクロカルボネート活性エステ
ルを製造することができる。
示される化合物は、式(I)で示される化合物の塩形お
よび生物学的に不安定なエステル部分の反応誘導体から
得られる。例えば、式(+)で示される化合物のナトリ
ウム塩と、塩化アシルオキシアルキル、臭化アシルオキ
シアルキル、ヨウ化アシルオキシアルキルのようなハロ
ゲン化アシルオキシアルキルとを反応させ、活性エステ
ルを得ることができる。例えば、臭化ピバロイルオキシ
メチルと、上記抗生物質のナトリウム塩とを反応させ、
ピバロイルオキシメチル活性エステルを得ることができ
る。同様に、臭化1−アセトキシエチルと、当該抗生物
質のナトリウム塩とを反応させ、1−アセトキシエチル
活性エステルを得ることができる。同様の方法で、臭化
アルコキンエトキシメチルと、式(I)で示される抗生
物質のナトリウム塩とを反応させ、該化合物のアルキル
エーテル活性エステル形を得ることができる。例えば、
臭化エトキシエトキシメチルと、上記抗生物質のナトリ
ウム塩とを反応させ、該抗生物質のエトキシエトキシメ
チル活性エステルを得ることができる。同様に、フタリ
ジル、インダニルまたはンクロカルボネート活性エステ
ルを製造することができる。
また、本発明は、R4がカルボキシ保護基以外のもので
ある式(I)で示される化合物約50u〜約2000u
を投与することからなる、ヒトおよび動物の細菌性感染
症の処置または抑制の方法を提供するものである。本発
明に係る化合物またはその医薬的に許容される塩は、適
切な剤形で、例えば、筋肉内、皮下、または静脈内のよ
うに非経口的に投与することができる。式(I)で示さ
れる化合物の生物学的に活性なエステル形は、例えば、
カプセル、錠剤、および懸濁液のような標準的な経口投
与用製剤で、経口投与することができる。
ある式(I)で示される化合物約50u〜約2000u
を投与することからなる、ヒトおよび動物の細菌性感染
症の処置または抑制の方法を提供するものである。本発
明に係る化合物またはその医薬的に許容される塩は、適
切な剤形で、例えば、筋肉内、皮下、または静脈内のよ
うに非経口的に投与することができる。式(I)で示さ
れる化合物の生物学的に活性なエステル形は、例えば、
カプセル、錠剤、および懸濁液のような標準的な経口投
与用製剤で、経口投与することができる。
当該抗生物質の生物学的に不安定なエステル形は、非経
口投与することもできる。非経口投与の際、投与前に、
抗生物質を適切な生理学的希釈剤、例えば、注射用蒸留
水、5%グルコース、リンガ−溶液または生理食塩水、
を用いて製剤化する。該化合物は、1日に単回、または
多数回、例えば、1日に2回、3回または4回、投与す
ることができる。投薬回数および個々の用量は、個々の
抗生物質の効力、感染の原因である特定の微生物または
微生物類、感染の重篤度、患者の全身の健康状態および
気嫌、抗生物質に対する個々の患者の耐性のような条件
によって変化し得る。当該抗生物質は、静脈内注入によ
り投与してもよく、1〜2時間またはそれ以上の時間を
かけてゆっくりと静脈内に注入することにより、患者の
抗生物質治療を行うとよい。
口投与することもできる。非経口投与の際、投与前に、
抗生物質を適切な生理学的希釈剤、例えば、注射用蒸留
水、5%グルコース、リンガ−溶液または生理食塩水、
を用いて製剤化する。該化合物は、1日に単回、または
多数回、例えば、1日に2回、3回または4回、投与す
ることができる。投薬回数および個々の用量は、個々の
抗生物質の効力、感染の原因である特定の微生物または
微生物類、感染の重篤度、患者の全身の健康状態および
気嫌、抗生物質に対する個々の患者の耐性のような条件
によって変化し得る。当該抗生物質は、静脈内注入によ
り投与してもよく、1〜2時間またはそれ以上の時間を
かけてゆっくりと静脈内に注入することにより、患者の
抗生物質治療を行うとよい。
さらに、本発明は、抗菌的有効量の、R2がカルボキシ
保護基以外である式(I)で示される抗生物質、および
医薬的に許容される担体からなる抗生物質製剤を提供す
るものでもある。医薬的に許容される担体としては、非
経口投与用として、注射用蒸留水、5%グルコース、生
理食塩水、または、通常、抗生物質の非経口投与に用い
る他の生理学的に適切な液体が挙げられる。生物学的に
不安定なエステルの経口投与用について、医薬担体とし
ては、適切な結着剤、滑沢剤、着色剤、またはフレーバ
ー剤からなる抗生物質を含有するゼラチンカプセルおよ
び錠剤が挙げられる。例えば、このような錠剤は、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、酸化防止剤のような安
定化剤、例えば、アスコルビン酸、および公知の賦形剤
を含有していてもよい。生物学的に不安定なエステルは
、小児用または老人用の水溶液または懸濁液に製剤化し
てもよい。このような懸濁液は、懸濁化剤、フレーバー
剤、チ牛ントローブ剤、および甘味剤を含有してもよい
。
保護基以外である式(I)で示される抗生物質、および
医薬的に許容される担体からなる抗生物質製剤を提供す
るものでもある。医薬的に許容される担体としては、非
経口投与用として、注射用蒸留水、5%グルコース、生
理食塩水、または、通常、抗生物質の非経口投与に用い
る他の生理学的に適切な液体が挙げられる。生物学的に
不安定なエステルの経口投与用について、医薬担体とし
ては、適切な結着剤、滑沢剤、着色剤、またはフレーバ
ー剤からなる抗生物質を含有するゼラチンカプセルおよ
び錠剤が挙げられる。例えば、このような錠剤は、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、酸化防止剤のような安
定化剤、例えば、アスコルビン酸、および公知の賦形剤
を含有していてもよい。生物学的に不安定なエステルは
、小児用または老人用の水溶液または懸濁液に製剤化し
てもよい。このような懸濁液は、懸濁化剤、フレーバー
剤、チ牛ントローブ剤、および甘味剤を含有してもよい
。
上述の本発明製剤としては、例えば、乾燥粉末状の7β
−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(
Z)−メトキシイミノアセトアミド]−3−メチルスル
ホニル−1−カルバ(デチア)−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ナトリウム19を、容ff11Mのゴム栓付き
バイアルに入れたものが挙げられる。投与前に、バイア
ル中で、当該抗生物質のナトIJウム塩を適切な生理学
的希釈剤に溶解する。本発明の経口投与用製剤の例とし
ては、7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−(Z)−メト牛ジイミノアセトアミトコ−3−
7クロブロピルスルホニルーl−カルバ(デチア)−3
−セフェム−4−カルボン酸ピバロイルオキシメチル5
00J+1?をゼラチンカプセルに包含するものが挙げ
られる。
−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(
Z)−メトキシイミノアセトアミド]−3−メチルスル
ホニル−1−カルバ(デチア)−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ナトリウム19を、容ff11Mのゴム栓付き
バイアルに入れたものが挙げられる。投与前に、バイア
ル中で、当該抗生物質のナトIJウム塩を適切な生理学
的希釈剤に溶解する。本発明の経口投与用製剤の例とし
ては、7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−(Z)−メト牛ジイミノアセトアミトコ−3−
7クロブロピルスルホニルーl−カルバ(デチア)−3
−セフェム−4−カルボン酸ピバロイルオキシメチル5
00J+1?をゼラチンカプセルに包含するものが挙げ
られる。
以下に、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明す
るが、本発明は、該実施例に限定されるものではない。
るが、本発明は、該実施例に限定されるものではない。
製造例I
7β−[2−(2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−(Z)−メトキシイミノ
アセトアミド]−5−)リフルオロメチルスルホニルオ
キシ−1−カルバ(デチア)−3セフェム−4−カルボ
ン酸ジフェニルメチルA、7β−フェノキシアセチルア
ミノ−3−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1−
カルバ(I−デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸
の製造 7β−フェノキシアセチルアミノ−3−トリフルオロメ
チルスルホニルオキシ−1−カルバ(lデチア)−3−
セフェム−4−カルボンHp−ニトロベンジル(20g
)を、lN HCI 200RQ、DMF200jl1
2およびTHF400111Qからなる混合液に溶解し
た。室温で撹拌しながら、この溶液に亜鉛(49)を添
加した。1時間後、さらに亜鉛2gを添加し、混合物を
室温で3時間撹拌した。
チアゾール−4−イル)−2−(Z)−メトキシイミノ
アセトアミド]−5−)リフルオロメチルスルホニルオ
キシ−1−カルバ(デチア)−3セフェム−4−カルボ
ン酸ジフェニルメチルA、7β−フェノキシアセチルア
ミノ−3−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1−
カルバ(I−デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸
の製造 7β−フェノキシアセチルアミノ−3−トリフルオロメ
チルスルホニルオキシ−1−カルバ(lデチア)−3−
セフェム−4−カルボンHp−ニトロベンジル(20g
)を、lN HCI 200RQ、DMF200jl1
2およびTHF400111Qからなる混合液に溶解し
た。室温で撹拌しながら、この溶液に亜鉛(49)を添
加した。1時間後、さらに亜鉛2gを添加し、混合物を
室温で3時間撹拌した。
この混合物を酢酸エチルで希釈し、HCI水溶液、水お
よび食塩水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮乾固した。生成物(IA)15.079を得た。
よび食塩水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮乾固した。生成物(IA)15.079を得た。
8.7β−フェノキシアセチルアミノー3−トリフルオ
ロメチルスルホニルオキンーl−カルバ(I−デチア)
−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチル アセトニトリル300111Qに上記生成物(IA)2
1.629を溶解した溶液を窒素下に維持し、室温で、
ジフェニルジアゾメタン9gを滴下した。2時間後、酢
酸を添加し、反応混合物の色を除去し、トルエン100
3!Nを添加した。減圧下、この混合物を濃縮乾固し、
残留物を、ヘキサン−酢酸エチル(60−40)を用い
て、シリカクロマトグラフィにかけた。エステル生成物
(IB)22.19を得た。
ロメチルスルホニルオキンーl−カルバ(I−デチア)
−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチル アセトニトリル300111Qに上記生成物(IA)2
1.629を溶解した溶液を窒素下に維持し、室温で、
ジフェニルジアゾメタン9gを滴下した。2時間後、酢
酸を添加し、反応混合物の色を除去し、トルエン100
3!Nを添加した。減圧下、この混合物を濃縮乾固し、
残留物を、ヘキサン−酢酸エチル(60−40)を用い
て、シリカクロマトグラフィにかけた。エステル生成物
(IB)22.19を得た。
C,7β−アミノ−3−トリフルオロメチルスルホニル
オキシ−1−カルバ(I−デチア)−3セフェム−4−
カルボン酸ジフェニルメチル塩化メチレン300xeに
エステル生成物(IB)22.19を溶解した溶液を氷
−エタノール浴で冷却し、ピリジン3.4xQおよび五
塩化リン8.09を添加した。約2時間撹拌した後、こ
の冷却した溶液を、−20°Cに冷却した塩化メチレン
300mQにイソブチルアルコール30031(!を溶
解した溶液に添加した。30分間撹拌した後、反応混合
物に水400xρを添加し、30分間撹拌した後、混合
物を塩化メチレンで3回抽出した。各抽出物を合わせて
、重炭酸ナトリウム水溶液、水および食塩水で3回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留し、体積100
x&とした。化合物(IC)を含有している該濃縮物を
分離処理せずに、標記化合物を得るために、以下のアシ
ル化に用いた。
オキシ−1−カルバ(I−デチア)−3セフェム−4−
カルボン酸ジフェニルメチル塩化メチレン300xeに
エステル生成物(IB)22.19を溶解した溶液を氷
−エタノール浴で冷却し、ピリジン3.4xQおよび五
塩化リン8.09を添加した。約2時間撹拌した後、こ
の冷却した溶液を、−20°Cに冷却した塩化メチレン
300mQにイソブチルアルコール30031(!を溶
解した溶液に添加した。30分間撹拌した後、反応混合
物に水400xρを添加し、30分間撹拌した後、混合
物を塩化メチレンで3回抽出した。各抽出物を合わせて
、重炭酸ナトリウム水溶液、水および食塩水で3回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留し、体積100
x&とした。化合物(IC)を含有している該濃縮物を
分離処理せずに、標記化合物を得るために、以下のアシ
ル化に用いた。
塩化メチレン100ffeに2−(2−t−ブチルオキ
シカルボニルアミノチアゾール−4−イル)−2−(Z
)−メトキシイミノ酢酸10.6gを溶解した溶液を、
N−メチルモルホリン3.84MQで処理し、水浴で冷
却し、次いで、2−クロロ−4゜6−ジメトキシ−S−
トリアジン6.2gで処理した。室温で30分間、混合
物を撹拌し、氷−エタノール浴で冷却した。上記化合物
(IC)溶液1100IIを、酸塩化物の冷却した溶液
に添加し、混合物を室温で2日間かけて撹拌した。減圧
下、反応混合物を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルに溶
解した。この溶液をIN HCIで3回、水で1回、重
炭酸ナトリウム水溶液で3回および食塩水で1回洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチル中60%へ牛サ
ンを用い、2回、シリカゲルクロマトグラフィ処理した
。標記化合物3.679を得た。
シカルボニルアミノチアゾール−4−イル)−2−(Z
)−メトキシイミノ酢酸10.6gを溶解した溶液を、
N−メチルモルホリン3.84MQで処理し、水浴で冷
却し、次いで、2−クロロ−4゜6−ジメトキシ−S−
トリアジン6.2gで処理した。室温で30分間、混合
物を撹拌し、氷−エタノール浴で冷却した。上記化合物
(IC)溶液1100IIを、酸塩化物の冷却した溶液
に添加し、混合物を室温で2日間かけて撹拌した。減圧
下、反応混合物を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルに溶
解した。この溶液をIN HCIで3回、水で1回、重
炭酸ナトリウム水溶液で3回および食塩水で1回洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチル中60%へ牛サ
ンを用い、2回、シリカゲルクロマトグラフィ処理した
。標記化合物3.679を得た。
製造例2
7β−[2−(2−アリルオキシカルボニルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−(Z)−メトキシイミノアセ
トアミド]−,3−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ−1−カルバ(l−デチア)−3セフェム−4−カル
ボン酸アリル A、 7β−アミノ−3−トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ−1−カルバ(デチア)−3−セフェム−4
−カルボン酸アリル 重炭酸ナトリウム飽和水溶液270IIIQに7β−フ
ェノキシアセチルアミノー3−トリフルオロメチルスル
ホニルオキシ−1−カルバ(デチア)−3セフェム−4
−カルボン酸4.30g(9,26gM)を懸濁した懸
濁液に、硫酸テトラ−n−ブチルアンモニウム3.22
g(9,50uM)を添加した。
ゾール−4−イル)−2−(Z)−メトキシイミノアセ
トアミド]−,3−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ−1−カルバ(l−デチア)−3セフェム−4−カル
ボン酸アリル A、 7β−アミノ−3−トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ−1−カルバ(デチア)−3−セフェム−4
−カルボン酸アリル 重炭酸ナトリウム飽和水溶液270IIIQに7β−フ
ェノキシアセチルアミノー3−トリフルオロメチルスル
ホニルオキシ−1−カルバ(デチア)−3セフェム−4
−カルボン酸4.30g(9,26gM)を懸濁した懸
濁液に、硫酸テトラ−n−ブチルアンモニウム3.22
g(9,50uM)を添加した。
混合物を塩化メチレン100酎で3回抽出した。
各抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
、濃縮乾固し、泡状のテトラ−n−ブチルアンモニウム
塩5.509を得た。窒素下、この塩をアセトニトリル
35肩σに溶解し、この溶液に臭化アリール708μQ
(8,18肩M)を添加した。
、濃縮乾固し、泡状のテトラ−n−ブチルアンモニウム
塩5.509を得た。窒素下、この塩をアセトニトリル
35肩σに溶解し、この溶液に臭化アリール708μQ
(8,18肩M)を添加した。
反応混合物を室温で2日間放置した後、混合物を水に注
ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下、濃縮乾固し、粗アリルエステル4.
09を得た。粗エステルヲ、溶離用に50%酢酸エチル
−ヘキサン(V : V)を用いて、50ff!X5.
5インチのシリカゲルカラムによるフラ・ノシュクロマ
トグラフィにより精製した。
ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下、濃縮乾固し、粗アリルエステル4.
09を得た。粗エステルヲ、溶離用に50%酢酸エチル
−ヘキサン(V : V)を用いて、50ff!X5.
5インチのシリカゲルカラムによるフラ・ノシュクロマ
トグラフィにより精製した。
Nz下、無水塩化メチレン161112にエステル(0
80g、1.59!1M)を溶解し、撹拌しながら、ピ
リジン158μ&(I,95iM)および五塩化リン3
75u(I,80JIM)を添加した。混合物ヲ室温で
1.5時間撹拌した。微量試料をメタノール処理した後
の薄層クロマトグラムにより、若干量残っている出発物
質の存在が確認された場合、さらに、ピリジン0.52
μQおよび五塩化リン125ff9を反応混合物に添加
した。30分間反応を続けさせ、次いで、−10’Cで
N、下に維持した塩化メチレン65m(lにイソブタノ
ール1.47jIQ(I5,9uM)を溶解した溶液に
、注射器によって添加した。温度を0°Cに上昇させな
から、冷却した混合物を1時間撹拌した。水(40肩の
を添加し、室温で15分間、混合物を強く撹拌した。有
機層を分離し、lNHClで3回抽出した。重炭酸ナト
リウムにより酸油出物水溶液のpHを7.5に調節し、
塩化メチレンで3回抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下、濃縮乾固し、透明な油状物(2A)
0.499を得た。生成エステル(2人)をそのまま以
下のアシル化に用いた。
80g、1.59!1M)を溶解し、撹拌しながら、ピ
リジン158μ&(I,95iM)および五塩化リン3
75u(I,80JIM)を添加した。混合物ヲ室温で
1.5時間撹拌した。微量試料をメタノール処理した後
の薄層クロマトグラムにより、若干量残っている出発物
質の存在が確認された場合、さらに、ピリジン0.52
μQおよび五塩化リン125ff9を反応混合物に添加
した。30分間反応を続けさせ、次いで、−10’Cで
N、下に維持した塩化メチレン65m(lにイソブタノ
ール1.47jIQ(I5,9uM)を溶解した溶液に
、注射器によって添加した。温度を0°Cに上昇させな
から、冷却した混合物を1時間撹拌した。水(40肩の
を添加し、室温で15分間、混合物を強く撹拌した。有
機層を分離し、lNHClで3回抽出した。重炭酸ナト
リウムにより酸油出物水溶液のpHを7.5に調節し、
塩化メチレンで3回抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下、濃縮乾固し、透明な油状物(2A)
0.499を得た。生成エステル(2人)をそのまま以
下のアシル化に用いた。
B、油状物(2A)のアシル化
O″CでN、下に維持した無水塩化メチレン11゜2J
I(!に2−(2−アリルオキシカルボニルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−(Z)−メトキシイミノ酢酸
4563IIF(I,60uM)を懸濁した懸濁液に、
クロロジメトキシトリアジン281+9(I,6QiM
)およびN−メチルモルホリン176μQ(I゜60f
fM)を添加した。無水塩化メチレン5R12に7β−
アミノ−3−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1
−カルバ(デチア)−3−セフェム−4カルボン酸アリ
ル0.49g(I,321M)を溶解した溶液を添加す
る前に、混合物をO′Cで約2時間撹拌した。反応混合
物を室温で約14時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、
0.1NHCIで2回、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で
1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮し
、黄色泡状の標記化合物140xqを得た。生成物を、
50%酢酸エチル−へ牛サン(v: v)250xQを
用いて、2C)Ij!X5.5インチのシリカゲルカラ
ムによるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。
I(!に2−(2−アリルオキシカルボニルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−(Z)−メトキシイミノ酢酸
4563IIF(I,60uM)を懸濁した懸濁液に、
クロロジメトキシトリアジン281+9(I,6QiM
)およびN−メチルモルホリン176μQ(I゜60f
fM)を添加した。無水塩化メチレン5R12に7β−
アミノ−3−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1
−カルバ(デチア)−3−セフェム−4カルボン酸アリ
ル0.49g(I,321M)を溶解した溶液を添加す
る前に、混合物をO′Cで約2時間撹拌した。反応混合
物を室温で約14時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、
0.1NHCIで2回、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で
1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮し
、黄色泡状の標記化合物140xqを得た。生成物を、
50%酢酸エチル−へ牛サン(v: v)250xQを
用いて、2C)Ij!X5.5インチのシリカゲルカラ
ムによるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。
実施例1
7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z)−メトキシイミノアセトアミド]−3〜メチル
スルホニル−1−カルバ(I−デチア)−3−セフェム
−4−カルボン酸 メチルスルフィン酸ナトリウム(I7π9.0.161
WM)をアセトニトリルとの共沸蒸留により、小さいバ
イアル中で乾燥し、次いで、N、下に維持した。乾燥ジ
メチルホルムアミド(320μQ)および上記製造例2
の記載にしたがって製造した7β−[2−(2−アリル
オキシカルボニルアミノチアゾール−4−イル)−2−
(Z)−メトキンイミノアセトアミド]−3−1−リフ
ルオロメチルスルホニルオキン−1−カルバ(デチア)
−3−セフェム−4−カルボン酸アリル50巧(0,7
8,vM)を該バイアルに入れた。混合物を3時間撹拌
し、酢酸エチル1m(jで希釈し、水で洗浄した。洗浄
水溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物と洗浄した反応混
合物とを混合した。混合物を硫酸ナトリウムを介して濾
過し、減圧下、濃縮乾固し、茶色油状のニブロック3−
メチルスルホニル粗生成物52π9を得た。生成物を7
5%酢酸エチル:ヘキサン(V:v)100R12を用
いて、10ffffx6.5インチのシリカゲルカラム
によりフラッシュクロマトグラフィ処理し、生成物33
11gを得た。
−(Z)−メトキシイミノアセトアミド]−3〜メチル
スルホニル−1−カルバ(I−デチア)−3−セフェム
−4−カルボン酸 メチルスルフィン酸ナトリウム(I7π9.0.161
WM)をアセトニトリルとの共沸蒸留により、小さいバ
イアル中で乾燥し、次いで、N、下に維持した。乾燥ジ
メチルホルムアミド(320μQ)および上記製造例2
の記載にしたがって製造した7β−[2−(2−アリル
オキシカルボニルアミノチアゾール−4−イル)−2−
(Z)−メトキンイミノアセトアミド]−3−1−リフ
ルオロメチルスルホニルオキン−1−カルバ(デチア)
−3−セフェム−4−カルボン酸アリル50巧(0,7
8,vM)を該バイアルに入れた。混合物を3時間撹拌
し、酢酸エチル1m(jで希釈し、水で洗浄した。洗浄
水溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物と洗浄した反応混
合物とを混合した。混合物を硫酸ナトリウムを介して濾
過し、減圧下、濃縮乾固し、茶色油状のニブロック3−
メチルスルホニル粗生成物52π9を得た。生成物を7
5%酢酸エチル:ヘキサン(V:v)100R12を用
いて、10ffffx6.5インチのシリカゲルカラム
によりフラッシュクロマトグラフィ処理し、生成物33
11gを得た。
Nz下に維持しているジエチルエーテル0.92xQを
含有するアセトニトリル1.41Qに、上述にしたがっ
てさらに製造した上記ジアリール保護3トリフレートエ
ステル13012g(0,22932M)を溶解した溶
液に、酢酸パラジウム6.0i9(0゜024 xM)
およびトリフェニルホスフィン48m9(0,184x
M)を添加し、N、下、室温で20分間、混合物を撹拌
した。反応混合物を0°Cに冷却し、ハロゲン化トリー
(II−ブチル)スズ128μe(0,477gM)を
添加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で1時間撹
拌した。混合物に;jl HC1(39,4μQ、 0
.477uM)を添加し、茶色の沈澱物を形成した。混
合物をジエチルエーテルで希釈し、沈澱物を遠心分離に
より分離した。沈澱物をジエチルエーテルで2回洗浄し
、洗浄した液および沈澱物を、熱イソプロパツール:ア
セトニトリル(I:1、v:v)に溶解した。溶液を濾
過し、暗褐色固体を除去した。濾液をジエチルエーテル
で希釈し、沈澱物を遠心分離により分離し、標記化合物
75Jfgを得た。生成物を、5%アセトニトリル:1
%酢酸:水(v : v : v)を用いて、逆相Cl
8HPLCにより精製した。
含有するアセトニトリル1.41Qに、上述にしたがっ
てさらに製造した上記ジアリール保護3トリフレートエ
ステル13012g(0,22932M)を溶解した溶
液に、酢酸パラジウム6.0i9(0゜024 xM)
およびトリフェニルホスフィン48m9(0,184x
M)を添加し、N、下、室温で20分間、混合物を撹拌
した。反応混合物を0°Cに冷却し、ハロゲン化トリー
(II−ブチル)スズ128μe(0,477gM)を
添加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で1時間撹
拌した。混合物に;jl HC1(39,4μQ、 0
.477uM)を添加し、茶色の沈澱物を形成した。混
合物をジエチルエーテルで希釈し、沈澱物を遠心分離に
より分離した。沈澱物をジエチルエーテルで2回洗浄し
、洗浄した液および沈澱物を、熱イソプロパツール:ア
セトニトリル(I:1、v:v)に溶解した。溶液を濾
過し、暗褐色固体を除去した。濾液をジエチルエーテル
で希釈し、沈澱物を遠心分離により分離し、標記化合物
75Jfgを得た。生成物を、5%アセトニトリル:1
%酢酸:水(v : v : v)を用いて、逆相Cl
8HPLCにより精製した。
生成物は下記分光特性を有した。
U V (CtHso H) : 268nm(ε=
ts、 106)、230nm(ε= 16.836)
。
ts、 106)、230nm(ε= 16.836)
。
IR(KBr):β−ラクタムカルボニル、1779c
i ’。
i ’。
質aスペクトル(F D) : Mal(444) ;
399 ; 303゜NMR(DMSO,TMS、3
00MHz):1.6(m、IH)、2、0(m、18
)、2.4(m、III)、2.7(m、IH)、3.
10(s、3H)、3、85(s、3H)、3.9−4
.0(m、 IH)、5.55(d of d、1tl
)、6、76(s、IH)、7.20(br s、2H
)、7.8(m、2H)、9.32(d。
399 ; 303゜NMR(DMSO,TMS、3
00MHz):1.6(m、IH)、2、0(m、18
)、2.4(m、III)、2.7(m、IH)、3.
10(s、3H)、3、85(s、3H)、3.9−4
.0(m、 IH)、5.55(d of d、1tl
)、6、76(s、IH)、7.20(br s、2H
)、7.8(m、2H)、9.32(d。
IH)。
実施例1に記載の置換反応条件および脱ブロツク反応条
件にしたがって、製造例2のジアリル保護3−トリフレ
ートを用いて、下記実施例2〜5の化合物を得た。
件にしたがって、製造例2のジアリル保護3−トリフレ
ートを用いて、下記実施例2〜5の化合物を得た。
実施例2
7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z)−メトキシイミノアセトアミド]−3−エチル
スルホニル−1−カルバ−(I−デチア)−3−セフェ
ム−4−カルボン酸 U V (C、H、OH、0,20519/10R(I
,光路1cJI) +268r+I++(ε= 16.
320)、230nm(ε= 18.568)。
−(Z)−メトキシイミノアセトアミド]−3−エチル
スルホニル−1−カルバ−(I−デチア)−3−セフェ
ム−4−カルボン酸 U V (C、H、OH、0,20519/10R(I
,光路1cJI) +268r+I++(ε= 16.
320)、230nm(ε= 18.568)。
質量スペクトル(FD) : M−44(I5%)、M
−154(I00%)。
−154(I00%)。
IR(KBrディスク):β−ラクタム、1780cI
−’。
−’。
NMR(DMSO−d、、300M Hz) :69.
33(III、d。
33(III、d。
8■2)、7.20(2H,br s)、6.78(I
Hls)、5.65(III、dof d、8Hz、5
Hz)、3.90−4.00(I■、m)、3.84(
31%g)、3.20(2H,d of q)、2.6
−2.7(br d of d、IH)、2.35−2
.5(I)1、br m)、1.9−2.0(IHlb
r m)、1.6−1.7(ill。
Hls)、5.65(III、dof d、8Hz、5
Hz)、3.90−4.00(I■、m)、3.84(
31%g)、3.20(2H,d of q)、2.6
−2.7(br d of d、IH)、2.35−2
.5(I)1、br m)、1.9−2.0(IHlb
r m)、1.6−1.7(ill。
d of q)、1.18(3H,t、8Hz)。
実施例3
7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)2−
(Z)−メトキシイミノアセトアミド]−3イソプロピ
ルスルホニル−1−カルバ(l−デチア)−3−セフェ
ム−4−カルボン酸U V (CtHso H、0,1
95mg/1h12、光路1cx) :268nm(ε
= 13.654)、237nm(B = 12.67
6)。
(Z)−メトキシイミノアセトアミド]−3イソプロピ
ルスルホニル−1−カルバ(l−デチア)−3−セフェ
ム−4−カルボン酸U V (CtHso H、0,1
95mg/1h12、光路1cx) :268nm(ε
= 13.654)、237nm(B = 12.67
6)。
質1スペクトル(F A B ) : 494(M+N
a、50%)、472(Mal、15%)、177(M
−294,50%)、155(M−316,50%)、
119(M−352,100%)。
a、50%)、472(Mal、15%)、177(M
−294,50%)、155(M−316,50%)、
119(M−352,100%)。
[R(KBrディスク)・β−ラクタム、1112cm
−’。
−’。
NMR(DMSO−d、、300M Hz) :δ9.
30(III、d。
30(III、d。
9■Z)、7.18(2HSbr s)、6.74(I
ILs)、5.39(IH,dor d、6Hz、9H
z)、4.1−4.2(br m、IH)、3.83(
311、S)、2、2−2.4(2H,br m)、1
.7−1.9(IH,br m)、1.5−1.7(I
H,br m)、1.14(3H,d)、1.1l(3
11、a)。
ILs)、5.39(IH,dor d、6Hz、9H
z)、4.1−4.2(br m、IH)、3.83(
311、S)、2、2−2.4(2H,br m)、1
.7−1.9(IH,br m)、1.5−1.7(I
H,br m)、1.14(3H,d)、1.1l(3
11、a)。
実施例4
7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z)−メトキシイミノアセトアミド]−3−フェニ
ルスルホニル−1−カルバ(I−デチア)3−セフェム
−4−カルボン酸 UV(CtHsoH,0,200x9/1oxff、光
路1cm) :284nm(e = 19.746)、
225nm(ε= 18.678)。
−(Z)−メトキシイミノアセトアミド]−3−フェニ
ルスルホニル−1−カルバ(I−デチア)3−セフェム
−4−カルボン酸 UV(CtHsoH,0,200x9/1oxff、光
路1cm) :284nm(e = 19.746)、
225nm(ε= 18.678)。
質量スペクトル(F A B ) : 506(Mal
、25%)、309(M−296,20%)、155(
M−350,80%)、119(M−386,100%
)。
、25%)、309(M−296,20%)、155(
M−350,80%)、119(M−386,100%
)。
NMR(DMSO−d、、300M Hz) :δ9.
23(I)1゜br、d、8Hz)、8.17(2H,
br d)、7.5−7.7(31%g+)、7.2(
l■、br s)、7.18(28,br s)、6゜
70(I1%g)、5.39(IHld of d)、
3.78(3H,s)、2.1−2.3(2■、l11
)、1.75−1.85(IB、a)、1.21!l−
1,22(IH%l11)。
23(I)1゜br、d、8Hz)、8.17(2H,
br d)、7.5−7.7(31%g+)、7.2(
l■、br s)、7.18(28,br s)、6゜
70(I1%g)、5.39(IHld of d)、
3.78(3H,s)、2.1−2.3(2■、l11
)、1.75−1.85(IB、a)、1.21!l−
1,22(IH%l11)。
実施例5
7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z)−メトキシイミノアセトアミド]−5−(2−
チエニルスルホニル)−1−カルバ(I−デチア)−3
−セフェム−4−カルボン酸U V (C、H、OH、
0,191ti9/10xQ、光路I CI) :28
8nI11(ε=20.116)、237nm(ε=
21.963)。
−(Z)−メトキシイミノアセトアミド]−5−(2−
チエニルスルホニル)−1−カルバ(I−デチア)−3
−セフェム−4−カルボン酸U V (C、H、OH、
0,191ti9/10xQ、光路I CI) :28
8nI11(ε=20.116)、237nm(ε=
21.963)。
質量スペクトル(F A B ) : 512(Mal
、80%)、309(M−202,50%)、152(
M−359,50%)、135(M−376,80%)
、119(M−392,100%)。
、80%)、309(M−202,50%)、152(
M−359,50%)、135(M−376,80%)
、119(M−392,100%)。
IR(KBrディスク):β−ラクタム、1779CJ
l−’実施例6 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z)−メトキシイミノアセトアミド]−5−n−プ
ロピルスルホニル−1−カルバ(I−デチア)−3−セ
フェム−4−カルボン酸 アセトニトリル2TIQに上記製造例1の方法にしたが
って得たt−BOC−保護ジフェニルメチルエステル中
間体200myを溶解した溶液にn−プロピルスルフィ
ン酸ナトリウム100+yを添加し、この混合物を室温
で約12時間撹拌した。溶液をi1A縮し、アセトニト
リルを除去した。DMFを添加し、この混合物を2時間
撹拌した。減圧下、濃縮により、DMFを部分的に除去
し、濃縮物を酢酸エチルで希釈した。溶液を水で4回、
lNHClで3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下、濃縮した。二保護置換生成物7β−[2(2−t
−ブチルオキシカルボニルアミノチアゾール−4−イル
)−2−(Z)−メトキシイミノアセトアミド] −3
−(II−プロピルスルボニル−1カルバ(I−デチア
)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルを
含有する残留物をヘキサン/酢酸エチル(50150)
を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけた。ニブロ
ック置換生成物107 m9を得た。
l−’実施例6 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z)−メトキシイミノアセトアミド]−5−n−プ
ロピルスルホニル−1−カルバ(I−デチア)−3−セ
フェム−4−カルボン酸 アセトニトリル2TIQに上記製造例1の方法にしたが
って得たt−BOC−保護ジフェニルメチルエステル中
間体200myを溶解した溶液にn−プロピルスルフィ
ン酸ナトリウム100+yを添加し、この混合物を室温
で約12時間撹拌した。溶液をi1A縮し、アセトニト
リルを除去した。DMFを添加し、この混合物を2時間
撹拌した。減圧下、濃縮により、DMFを部分的に除去
し、濃縮物を酢酸エチルで希釈した。溶液を水で4回、
lNHClで3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下、濃縮した。二保護置換生成物7β−[2(2−t
−ブチルオキシカルボニルアミノチアゾール−4−イル
)−2−(Z)−メトキシイミノアセトアミド] −3
−(II−プロピルスルボニル−1カルバ(I−デチア
)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルを
含有する残留物をヘキサン/酢酸エチル(50150)
を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけた。ニブロ
ック置換生成物107 m9を得た。
上記生成物107mgを、塩化メチレン2ff12に溶
解し、溶液をトリエチルシランO,1JICで処理した
。混合物を水浴で冷却し、トリフルオロ酢酸1xQを添
加した。10分後、水浴を取り外し、混合物を室温で5
時間撹拌した。混合物をアセトニトリルで希釈し、減圧
下、濃縮乾固した。残留物をトルエンで希釈し、減圧下
、溶液を濃縮乾固した。
解し、溶液をトリエチルシランO,1JICで処理した
。混合物を水浴で冷却し、トリフルオロ酢酸1xQを添
加した。10分後、水浴を取り外し、混合物を室温で5
時間撹拌した。混合物をアセトニトリルで希釈し、減圧
下、濃縮乾固した。残留物をトルエンで希釈し、減圧下
、溶液を濃縮乾固した。
生成物を含有する残留物を、水中20%アセトニトリル
を用いて、HP20SSでクロマトグラフィ処理した。
を用いて、HP20SSでクロマトグラフィ処理した。
下記物理的特性を有する標記化合物18.9巧を得た。
uv(C,HsOH) : 269nm(ε= 13.
800)、237nm(ε= 12.600)。
800)、237nm(ε= 12.600)。
質量スペクトル(FAB) : Mil+(472)、
M+Na(494)。
M+Na(494)。
IR(KBr):β−ラクタム、1113cm−’N
M R(D M S O−da、300M Hz) :
11.95(3L t)、3、7−3.8(IH,m
)、a、 82(3HSs)、5.38(lH%d o
f d)、6.75(IH,s)、7.2(2)1.b
r s)、9.3(l)l、br d)。
M R(D M S O−da、300M Hz) :
11.95(3L t)、3、7−3.8(IH,m
)、a、 82(3HSs)、5.38(lH%d o
f d)、6.75(IH,s)、7.2(2)1.b
r s)、9.3(l)l、br d)。
実施例7
7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z)−メトキシイミノアセトアミド]−5−(3−
ピリジルスルホニル)−1−カルバ(I−デチア)−3
−セフェム−4−カルボン酸DMF4胛Qにt−BOC
−保護ジフェニルメチルエステル中間体(製造例1)2
001Ngを溶解した溶液に、3−ピリジルスルフィン
酸ナトリウム75IIgを添加し、溶液を室温で6日間
撹拌した。溶液を酢酸エチル2jl12で希釈し、水で
3回、lNHClおよび食塩水で3回洗浄した。溶液を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ処理し、tBO
C−保1I3−(3−ピリジルスルホニル)置換ジフェ
ニルメチルエステル中間体111 m9ヲ得た。
−(Z)−メトキシイミノアセトアミド]−5−(3−
ピリジルスルホニル)−1−カルバ(I−デチア)−3
−セフェム−4−カルボン酸DMF4胛Qにt−BOC
−保護ジフェニルメチルエステル中間体(製造例1)2
001Ngを溶解した溶液に、3−ピリジルスルフィン
酸ナトリウム75IIgを添加し、溶液を室温で6日間
撹拌した。溶液を酢酸エチル2jl12で希釈し、水で
3回、lNHClおよび食塩水で3回洗浄した。溶液を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ処理し、tBO
C−保1I3−(3−ピリジルスルホニル)置換ジフェ
ニルメチルエステル中間体111 m9ヲ得た。
以下のとおり、該エステル中間体を脱ブロックし、脱エ
ステルした。すなわち、該エステル111m9を塩化メ
チレン23+12に溶解し、トリエチレンシラン0.l
ll112を添加し、次いで、水浴温度でトリフルオロ
酢酸liQを添加した。添加後、反応混合物を室温に温
め、5時間撹拌した。溶液をアセトニトリルで処理し、
2対に濃縮した。アセトニトリルおよびトルエンを用い
て、同じ処理および濃縮を繰り返した。減圧下、後者の
溶液を濃縮乾固し、残留物を、2%〜20%アセトニト
リル水を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ処理し、
下記物理的特性を有する標記化合物29.31119を
得た。
ステルした。すなわち、該エステル111m9を塩化メ
チレン23+12に溶解し、トリエチレンシラン0.l
ll112を添加し、次いで、水浴温度でトリフルオロ
酢酸liQを添加した。添加後、反応混合物を室温に温
め、5時間撹拌した。溶液をアセトニトリルで処理し、
2対に濃縮した。アセトニトリルおよびトルエンを用い
て、同じ処理および濃縮を繰り返した。減圧下、後者の
溶液を濃縮乾固し、残留物を、2%〜20%アセトニト
リル水を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ処理し、
下記物理的特性を有する標記化合物29.31119を
得た。
UV(C,HsOH) : 435nm(ε=113)
、288nm(e −11,200)、235nm(ε
= 11.300)。
、288nm(e −11,200)、235nm(ε
= 11.300)。
IR(KBr):β−ラクタム、1774cm−’。
質量スペクトル(FAB) : 363(M”−ISO
,−ピリジル)。
,−ピリジル)。
NMR(DMS O−d、、 300MHz) : 5
.4(IH,d ofd)、6.7(l)I、s)、7
.2(2H,br s)、7.6(lit、d of
d)、8、4(IH,m)、8.6(211,m)、8
.8(I1,br d)、9.1(III、br s)
、9.25(21Ld of d)。
.4(IH,d ofd)、6.7(l)I、s)、7
.2(2H,br s)、7.6(lit、d of
d)、8、4(IH,m)、8.6(211,m)、8
.8(I1,br d)、9.1(III、br s)
、9.25(21Ld of d)。
実施例8
7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z)−メトキシイミノアセトアミド]−5(3,5
−ジメチルイソオキサゾール−4−イルスルホニル)−
1−カルバ(I−デチア)−3−セフェム−4−カルボ
ン酸 アセトニトリルIO+lIQにアリルオキシカルホニル
保護アリルエステル中間体(製造例2)200uを溶解
した溶液に、3.5−ジメチルイソオキサゾール−4−
イルスルフィン酸ナトリウム200M9を添加し、この
溶液を室温で約12時間撹拌した。混合物を薄層クロマ
トグラフィ処理した結果、出発物質の存在が確認された
ので、18−クラウン−6エーテル1ooxcを添加し
、混合物を室温で12時間撹拌した。まだ、出発物質が
検出されたので、混合物を50°Cに4時間温めた。次
いで、反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルを用いて、
塩水から残留物を抽出した。抽出物をシリカゲルを通し
てフラッシュし、アリルオキシカルボニル保護アリルエ
ステル置換生成物177巧を得た。
−(Z)−メトキシイミノアセトアミド]−5(3,5
−ジメチルイソオキサゾール−4−イルスルホニル)−
1−カルバ(I−デチア)−3−セフェム−4−カルボ
ン酸 アセトニトリルIO+lIQにアリルオキシカルホニル
保護アリルエステル中間体(製造例2)200uを溶解
した溶液に、3.5−ジメチルイソオキサゾール−4−
イルスルフィン酸ナトリウム200M9を添加し、この
溶液を室温で約12時間撹拌した。混合物を薄層クロマ
トグラフィ処理した結果、出発物質の存在が確認された
ので、18−クラウン−6エーテル1ooxcを添加し
、混合物を室温で12時間撹拌した。まだ、出発物質が
検出されたので、混合物を50°Cに4時間温めた。次
いで、反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルを用いて、
塩水から残留物を抽出した。抽出物をシリカゲルを通し
てフラッシュし、アリルオキシカルボニル保護アリルエ
ステル置換生成物177巧を得た。
実施例1の記載にしたがって、アリルオキシカルボニル
アミノ保護基およびアリルエステル基を除去し、標記化
合物を得た。
アミノ保護基およびアリルエステル基を除去し、標記化
合物を得た。
実施例9
実施例8の記載にしたがって製造した化合物は、t−B
OC−保護ジフェニルメチルエステル中間体(製造例1
)を用いても製造される。
OC−保護ジフェニルメチルエステル中間体(製造例1
)を用いても製造される。
DMF4R0,中、中間体(製造例1)200mgおよ
び3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルスルフ
ィン酸ナトリウム75uから、t−BOC−保護3−(
3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルスルホニ
ル)置換ジフェニルメチルエステル175x9を得た。
び3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルスルフ
ィン酸ナトリウム75uから、t−BOC−保護3−(
3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルスルホニ
ル)置換ジフェニルメチルエステル175x9を得た。
トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸ヲ用いる前に
、置換エステル175xgを脱ブロックし、標記化合物
69.8gを得た。
、置換エステル175xgを脱ブロックし、標記化合物
69.8gを得た。
IR(KBrディスク):β−ラクタム、1782CJ
I−’。
I−’。
質量スペクトル(FAB) : Mal(525,15
%)、M−215(309,15%)、M−369(I
55,55%)、M−404(I2θ、100%)。
%)、M−215(309,15%)、M−369(I
55,55%)、M−404(I2θ、100%)。
NMR(DMS o−da、 300MHz) : 9
.25(I1(、d18Hz)、7.2(2HSbr
s)、6.76(s、 IH)、5.5(III、br
dof d)、3.95(IHlbr m)、3.83
(31(、S)、2.62(3H,s)、2、46(I
Hlbr m)、2.33(3H1S)、2.18−2
.3(ltlSm)、1、9(Ill、m)、1.6(
IH,m)。
.25(I1(、d18Hz)、7.2(2HSbr
s)、6.76(s、 IH)、5.5(III、br
dof d)、3.95(IHlbr m)、3.83
(31(、S)、2.62(3H,s)、2、46(I
Hlbr m)、2.33(3H1S)、2.18−2
.3(ltlSm)、1、9(Ill、m)、1.6(
IH,m)。
実施例10
7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z)−メトキシイミノアセトアミド]−3−シクロ
プロピルスルホニル−1−カルバ(Iデチア)−3−セ
フェム−4−カルボン酸実施例6の方法にしたがって、
アセトニトリル2MQ中、中間体トリフレート(製造例
1)200j!yとシクロプロビルスルフィン酸リチウ
ム30M9とを反応させ、7β−[2−(2−t−ブチ
ルオキシカルボニルアミノチアゾール−4−イル)−2
(Z)−メトキシイミノアセトアミドコ−3−シクロプ
ロピルスルホニル−1−カルバ(I−デチア)3−セフ
ェム−4−カルボン酸ジフェニルメチル129uを得た
。
−(Z)−メトキシイミノアセトアミド]−3−シクロ
プロピルスルホニル−1−カルバ(Iデチア)−3−セ
フェム−4−カルボン酸実施例6の方法にしたがって、
アセトニトリル2MQ中、中間体トリフレート(製造例
1)200j!yとシクロプロビルスルフィン酸リチウ
ム30M9とを反応させ、7β−[2−(2−t−ブチ
ルオキシカルボニルアミノチアゾール−4−イル)−2
(Z)−メトキシイミノアセトアミドコ−3−シクロプ
ロピルスルホニル−1−カルバ(I−デチア)3−セフ
ェム−4−カルボン酸ジフェニルメチル129uを得た
。
トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を用いて、上
記エステル(I24ff?)を処理し、酢酸エチル:ア
セトニトリル:イソプロバノール:酢酸(75: 20
: 4.5 : 0.5、v:v)を用いて、シリカ
ゲルクロマトグラフィ処理した後、熱アセトニトリルか
ら得た結晶である標記化合物31屑9を得た。
記エステル(I24ff?)を処理し、酢酸エチル:ア
セトニトリル:イソプロバノール:酢酸(75: 20
: 4.5 : 0.5、v:v)を用いて、シリカ
ゲルクロマトグラフィ処理した後、熱アセトニトリルか
ら得た結晶である標記化合物31屑9を得た。
UV(C,H,OH,O,193a+9/10iL光路
1c+y):269++n+(ε= 19.822)、
237n11(ε= 16.959)。
1c+y):269++n+(ε= 19.822)、
237n11(ε= 16.959)。
質量スペクトル(F A B ’) : 470(Ma
l、40%)、309(M−160,15%)、155
(M−314,70%)、119(M−350,100
%)。
l、40%)、309(M−160,15%)、155
(M−314,70%)、119(M−350,100
%)。
IR(KBrディスク):β−ラクタム、17g2cR
−’。
−’。
NMR(DMSO−d−1300M Hz) : 9.
32(IH,d。
32(IH,d。
9Hz)、7.10(2H,br s)、6.76(I
H,s)、5.52(IHldof d、6Hz、9H
z)、3.9−4.0(Ill、m)、3.86(3H
,S)、2.9(ill、br s)、2.6(IHS
br d)、2.4−2.5(IH,m)、1、9(I
Hlbr n+)、1.6−1.7(I+1、l11)
。
H,s)、5.52(IHldof d、6Hz、9H
z)、3.9−4.0(Ill、m)、3.86(3H
,S)、2.9(ill、br s)、2.6(IHS
br d)、2.4−2.5(IH,m)、1、9(I
Hlbr n+)、1.6−1.7(I+1、l11)
。
実施例11
7β−フェノキシアセチルアミノー3−メチルスルホニ
ル−1−カルバ(デチア)−3−セフェム−4−カルボ
ン酸 N、下、アセトニトリル1Qx(iおよびジメチルホル
ムアミド2酎に7β−フェノキシアセチルアミノ−3−
トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1−カルバ(デ
チア)−3−セフェム−4−カルボン酸p−ニトロベン
ジル600屑9(I,00zM)を溶解した溶液に、メ
チルスルフィン酸ナトリウム108所(I,061M)
を添加し、N、下、室温で16時間、混合物を撹拌した
。混合物を酢酸エチルに注ぎ、溶液を水および食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留し、3−
メチルスルホニル・p−ニトロベンジルエステル生成物
0.82gを得た。酢酸エチルを用いて、6インチX3
0zxのシリカゲルカラムにより、生成物をクロマトグ
ラフィ処理し、精製物0.479(収率89%)を得た
。
ル−1−カルバ(デチア)−3−セフェム−4−カルボ
ン酸 N、下、アセトニトリル1Qx(iおよびジメチルホル
ムアミド2酎に7β−フェノキシアセチルアミノ−3−
トリフルオロメチルスルホニルオキシ−1−カルバ(デ
チア)−3−セフェム−4−カルボン酸p−ニトロベン
ジル600屑9(I,00zM)を溶解した溶液に、メ
チルスルフィン酸ナトリウム108所(I,061M)
を添加し、N、下、室温で16時間、混合物を撹拌した
。混合物を酢酸エチルに注ぎ、溶液を水および食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留し、3−
メチルスルホニル・p−ニトロベンジルエステル生成物
0.82gを得た。酢酸エチルを用いて、6インチX3
0zxのシリカゲルカラムにより、生成物をクロマトグ
ラフィ処理し、精製物0.479(収率89%)を得た
。
生成物を、以下のとおり、脱エステルした。すなわち、
生成物エステル0.499(0,89JM)を、DMF
13112、THF13杼およびIN HCl13xQ
に溶解した。溶液を0°Cに冷却し、粉末亜鉛0.40
9を2回に分けて添加した。冷たいまま撹拌した後、混
合物を酢酸エチル1752Qに注ぎ、溶液をIN HC
Iで2回洗浄した。無色の酢酸エチル層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下、濃縮乾固し、黄色油状の標記化
合物を得た。油状物を放置すると結晶化し、265uy
(収率75%)を得た。
生成物エステル0.499(0,89JM)を、DMF
13112、THF13杼およびIN HCl13xQ
に溶解した。溶液を0°Cに冷却し、粉末亜鉛0.40
9を2回に分けて添加した。冷たいまま撹拌した後、混
合物を酢酸エチル1752Qに注ぎ、溶液をIN HC
Iで2回洗浄した。無色の酢酸エチル層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下、濃縮乾固し、黄色油状の標記化
合物を得た。油状物を放置すると結晶化し、265uy
(収率75%)を得た。
UV(C2HsOH): 269所m(ε=12,90
8)。
8)。
元素分析(C,、H,、N、O,S/l DMF):
理論値: C51,3g、 H5,39; N 8.9
9測定値:C50゜79; H5,25; N 8.6
2゜IR(CHCIs):β−ラクタムカルボニル、1
780cm ’。
理論値: C51,3g、 H5,39; N 8.9
9測定値:C50゜79; H5,25; N 8.6
2゜IR(CHCIs):β−ラクタムカルボニル、1
780cm ’。
質量スペクトル(F D) : M+1(395)、M
(394)。
(394)。
NMR(DMSO,TMS1300MHz): L、8
(m。
(m。
211)、2.4(m、IH)、2.6−2.7(m、
LH)、2.72(s、3t()、2、90(s、3H
)、3.10(s、3H)、3.91(m、IH)、4
.59(s。
LH)、2.72(s、3t()、2、90(s、3H
)、3.10(s、3H)、3.91(m、IH)、4
.59(s。
2H)、5.53(d of d、IH)、6.95(
m、3H)、7.32(t、3H)、7、96(s、1
8)、9.05(d、 IH)。
m、3H)、7.32(t、3H)、7、96(s、1
8)、9.05(d、 IH)。
実施例12
7β−(D−フェニルグリシルアミノ)−3−メチルス
ルホニル−1−カルバ(デチア)−3−セフェム−4−
カルボン酸・トリフルオロアセテートA、7β−[α−
(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)フェニルアセチ
ルアミノ1−3−トリフルオロメチルスルホニルオキシ
−1−カルバ(デチア)−3−セフェム−4−カルボン
酸アリル無水塩化メチレン28.6a+eにt−ブチル
オキシカルボニル保護D−フェニルグリシン1.005
9(4,0IIM)、クロロジメトキシトリアジン70
2所(4,0jIM)およびN−メチルモルホリン44
0μm(4,0肩M)を溶解した溶液を、N、下、0°
Cで2時間撹拌した。塩化メチレン143112に7β
−アミノ−3−トリフルオロメチルスルホニルオキシー
1−カルバ(デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸
アリルを溶解した溶液を、冷却した溶液に添加し、反応
混合物を室温に温め、2日間撹拌した。混合物を塩化メ
チレンで希釈し、O,1NHC1および重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下、ifa1m乾固した。粗アシル化物を、35%酢
酸エチル−ヘキサンを用いて、シリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィ処理し、生成物(I2A)513xyを
得た。
ルホニル−1−カルバ(デチア)−3−セフェム−4−
カルボン酸・トリフルオロアセテートA、7β−[α−
(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)フェニルアセチ
ルアミノ1−3−トリフルオロメチルスルホニルオキシ
−1−カルバ(デチア)−3−セフェム−4−カルボン
酸アリル無水塩化メチレン28.6a+eにt−ブチル
オキシカルボニル保護D−フェニルグリシン1.005
9(4,0IIM)、クロロジメトキシトリアジン70
2所(4,0jIM)およびN−メチルモルホリン44
0μm(4,0肩M)を溶解した溶液を、N、下、0°
Cで2時間撹拌した。塩化メチレン143112に7β
−アミノ−3−トリフルオロメチルスルホニルオキシー
1−カルバ(デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸
アリルを溶解した溶液を、冷却した溶液に添加し、反応
混合物を室温に温め、2日間撹拌した。混合物を塩化メ
チレンで希釈し、O,1NHC1および重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下、ifa1m乾固した。粗アシル化物を、35%酢
酸エチル−ヘキサンを用いて、シリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィ処理し、生成物(I2A)513xyを
得た。
B、 7β−[α−(t−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ)フェニルアセチルアミノコ−3−メチルスルホニル
−1−カルバ(デチア)−3−セフェム−4−カルボン
酸アリル N、下、無水DMF 900μQに生成物(I2A)5
1319(0,850肩M)を溶解した。アセトニトリ
ルを用いて水を共沸除去することにより乾燥した乾燥メ
チルスルフィン酸ナトリウム約100゜(Ij1M)を
、溶液に添加し、室温で15時間、混合物を撹拌した。
ノ)フェニルアセチルアミノコ−3−メチルスルホニル
−1−カルバ(デチア)−3−セフェム−4−カルボン
酸アリル N、下、無水DMF 900μQに生成物(I2A)5
1319(0,850肩M)を溶解した。アセトニトリ
ルを用いて水を共沸除去することにより乾燥した乾燥メ
チルスルフィン酸ナトリウム約100゜(Ij1M)を
、溶液に添加し、室温で15時間、混合物を撹拌した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。洗浄
物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を反応混合物とを混合
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した反応混合物
を、50%酢酸エチル−ヘキサン(500J!の、次い
で、75%酢酸エチル−ヘキサン(300RQ)を用い
て、3011X5.5インチのシリカゲルカラムにより
フラノシュクロマトグラフィ処理し、生成物(I2B)
35019(収率77%)を得た。
物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を反応混合物とを混合
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した反応混合物
を、50%酢酸エチル−ヘキサン(500J!の、次い
で、75%酢酸エチル−ヘキサン(300RQ)を用い
て、3011X5.5インチのシリカゲルカラムにより
フラノシュクロマトグラフィ処理し、生成物(I2B)
35019(収率77%)を得た。
C17β−[D−α−(t−、’チルオキシカルボニル
アミノ)フェニルアセチルアミノコ−3−メチルスルホ
ニル−1−カルバ(デチア)−3−セフェム−4−カル
ボン酸 N、下、アセトニトリル4xQおよびジエチルエーテル
2.61Cに生成物(I2B)350j19(0,66
jIM)を溶解し、酢酸パラジウム(II)16.2肩
9およびトリフェニルホスフィン138z9(0,52
8jIM)を添加した。反応混合物を室温で20分間撹
拌し、0℃に冷却し、水素化トリ(II−ブチル)スズ
186μe(0,69xM)を添加した。冷却浴を取り
外し、混合物を室温で1時間撹拌した結果、混合物は次
第に濁った緑色となった。混合物を濃HCI 57μQ
(0,69xM)で処理し、ジエチルエーテルで希釈し
た。生成物がゴム状沈澱物として形成され、溶媒を留去
し、生成物(I2C)239貫9(73%)を得た。
アミノ)フェニルアセチルアミノコ−3−メチルスルホ
ニル−1−カルバ(デチア)−3−セフェム−4−カル
ボン酸 N、下、アセトニトリル4xQおよびジエチルエーテル
2.61Cに生成物(I2B)350j19(0,66
jIM)を溶解し、酢酸パラジウム(II)16.2肩
9およびトリフェニルホスフィン138z9(0,52
8jIM)を添加した。反応混合物を室温で20分間撹
拌し、0℃に冷却し、水素化トリ(II−ブチル)スズ
186μe(0,69xM)を添加した。冷却浴を取り
外し、混合物を室温で1時間撹拌した結果、混合物は次
第に濁った緑色となった。混合物を濃HCI 57μQ
(0,69xM)で処理し、ジエチルエーテルで希釈し
た。生成物がゴム状沈澱物として形成され、溶媒を留去
し、生成物(I2C)239貫9(73%)を得た。
D、標記化合物
生成物(I2C)5019(0,10%M)を無水塩化
メチレン1.O20に溶解し、溶液を0°Cに冷却し、
トリフルオロ酢酸l村を添加した。溶液を0℃に約45
分間維持し、アセトニトリルを添加し、次いで、減圧蒸
留し、溶媒を除去した。残留物にアセトニトリルを添加
し、減圧留去した。アセトニトリルの添加および蒸留を
さらに2回繰り返し、黄色油状の標記化合物を得た。油
状物をメタノール約4村に溶解し、室温で放置した後、
遠心分離により結晶性トリフルオロアセテート塩(標記
化合物)を分離した。結晶をジエチルエーテルで洗浄し
、乾燥し、標記化合物12肩9を得た。
メチレン1.O20に溶解し、溶液を0°Cに冷却し、
トリフルオロ酢酸l村を添加した。溶液を0℃に約45
分間維持し、アセトニトリルを添加し、次いで、減圧蒸
留し、溶媒を除去した。残留物にアセトニトリルを添加
し、減圧留去した。アセトニトリルの添加および蒸留を
さらに2回繰り返し、黄色油状の標記化合物を得た。油
状物をメタノール約4村に溶解し、室温で放置した後、
遠心分離により結晶性トリフルオロアセテート塩(標記
化合物)を分離した。結晶をジエチルエーテルで洗浄し
、乾燥し、標記化合物12肩9を得た。
別のバッチで、上述の方法にしたがって製造した生成物
(I2C)189o(0,383+M)を、上述の方法
にしたがって、トリフルオロ酢酸で処理し、メタノール
から結晶性の標記化合物を得た。
(I2C)189o(0,383+M)を、上述の方法
にしたがって、トリフルオロ酢酸で処理し、メタノール
から結晶性の標記化合物を得た。
生成物は、以下の分光特性を呈した。
U V (0,200x9/1ORQ、 CtHso
H、光路1 cm) :270nm(e = 15.2
07)。
H、光路1 cm) :270nm(e = 15.2
07)。
I R(KBr) :β−ラクタムカルボニル、178
7ci−’0質量スヘ’) トル(FAB) : 39
4(M”、6%)、309(M−85,5%)、119
(M−275,100%)。
7ci−’0質量スヘ’) トル(FAB) : 39
4(M”、6%)、309(M−85,5%)、119
(M−275,100%)。
NMR(D、01300M Hz) : 7.55−7
.8(II+、 5H)、5、46(d、5Hz、IH
)、5.22(s、 IH)、4.0(d or t、
IH)、3、12(s、3H)、2.3−2.5(m、
2■)、1.8(mSIH)、1.0−1、2(mSI
H) 実施例13 7β−(D−フェニルグリシルアミノ)−3−メチルチ
オ−1−カルバ(デチア)−3−セフェム4−カルボン
酸・スルホキシド 水−水浴中に維持した塩化メチレン30111&に7β
−[D−α−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)フ
ェニルアセチルアミノコ−3−メチルチ第1−カルバ(
デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメ
チル1.199(0,198貰M)を溶解した溶液に、
撹拌しながら、m−クロロ過安息香酸0.382y(0
,221%M)を1度に添加した。混合物を10分間撹
拌し、塩化メチレン20zQで希釈し、漸次、水、重亜
硫酸ナトリウム水溶液、および重炭酸ナトリウム飽和水
溶液で洗浄した。洗浄した混合物を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、減圧蒸留し、黄色固体の残留物を得た。
.8(II+、 5H)、5、46(d、5Hz、IH
)、5.22(s、 IH)、4.0(d or t、
IH)、3、12(s、3H)、2.3−2.5(m、
2■)、1.8(mSIH)、1.0−1、2(mSI
H) 実施例13 7β−(D−フェニルグリシルアミノ)−3−メチルチ
オ−1−カルバ(デチア)−3−セフェム4−カルボン
酸・スルホキシド 水−水浴中に維持した塩化メチレン30111&に7β
−[D−α−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)フ
ェニルアセチルアミノコ−3−メチルチ第1−カルバ(
デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメ
チル1.199(0,198貰M)を溶解した溶液に、
撹拌しながら、m−クロロ過安息香酸0.382y(0
,221%M)を1度に添加した。混合物を10分間撹
拌し、塩化メチレン20zQで希釈し、漸次、水、重亜
硫酸ナトリウム水溶液、および重炭酸ナトリウム飽和水
溶液で洗浄した。洗浄した混合物を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、減圧蒸留し、黄色固体の残留物を得た。
残留物を塩化メチレンに溶解し、酢酸エチルを用いて、
20jIjI×6インチのシリカゲルカラムによりフラ
ッシュクロマトグラフィにかけた。
20jIjI×6インチのシリカゲルカラムによりフラ
ッシュクロマトグラフィにかけた。
生成したスルホキシド0.1749(0,283%M)
を塩化メチレンに溶解し、撹拌しながら、0°Cに冷却
し、この冷却した溶液にトリフルオロ酢酸l。
を塩化メチレンに溶解し、撹拌しながら、0°Cに冷却
し、この冷却した溶液にトリフルオロ酢酸l。
17!II2を1度に添加し、次いで、水素化トリエチ
ルスズ0.461meを添加した。反応混合物を、酢酸
エチル−アセトニトリル、酢酸、水(25%−9%−7
%−59%)を用いてクロマトグラフィ(調製用薄層)
にかけ、ベースライン(基線)から生成物を溶離した。
ルスズ0.461meを添加した。反応混合物を、酢酸
エチル−アセトニトリル、酢酸、水(25%−9%−7
%−59%)を用いてクロマトグラフィ(調製用薄層)
にかけ、ベースライン(基線)から生成物を溶離した。
溶出液を減圧蒸留し、淡黄色固体を得、最小量のアセト
ニトリルに溶解した。溶液ヲ、0〜20%アセトニトリ
ル勾配溶液を用いて、HP20SSの2zxN6インチ
のカラムによりクロマトグラフィ処理した。生成物を含
有する各画分を混合して凍結乾燥した。乾燥した生成物
は、以下の分光特性を呈した。
ニトリルに溶解した。溶液ヲ、0〜20%アセトニトリ
ル勾配溶液を用いて、HP20SSの2zxN6インチ
のカラムによりクロマトグラフィ処理した。生成物を含
有する各画分を混合して凍結乾燥した。乾燥した生成物
は、以下の分光特性を呈した。
U V (CtHso H) : 276nm(g m
S2B0)。
S2B0)。
E R(KBr) :β−ラクタムカルボニル、176
3cm−’。
3cm−’。
質量スペクトル(F A B ’) : M41(37
g)。
g)。
NMR(DMS○、300M Hz) : 1.1(m
Sl■)、1.5(m、1)1)、2.0(mS1B)
、2.4(m、IH)、3.6(m、 IH)、4.9
0(s、IH)、5.3(m、 IH)、7.5(m、
5H)、9.3(d、u+)。
Sl■)、1.5(m、1)1)、2.0(mS1B)
、2.4(m、IH)、3.6(m、 IH)、4.9
0(s、IH)、5.3(m、 IH)、7.5(m、
5H)、9.3(d、u+)。
実施例14
7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z)−メトキシイミノアセトアミド〕−5−(N−
メチルピリジニウム−3−イルスルホニル)−1−カル
バ(デチア)−3−セフェム−4カルボン酸・ヨウ化物 無水DMF1.04m(!に7β−[2−(2−t−ブ
チルオキシカルボニルアミノチアゾール−4−イル)−
2−”(Z)−メトキシイミノアセトアミド]3−(ビ
リジルー3−スルホニル)−1−カルバ(デチア)−3
−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(実施例
7に記載の方法にしたがって製造した)0.0879(
0,l 13肩M)を溶解した溶液に、ヨウ化メチル(
I00μのを、撹拌しながら添加した。3時間撹拌後、
反応混合物を50°Cに加熱し、次いで、室温に冷却し
た。混合物の微量試料を薄層クロマトグラフィにかけた
結果、若干量の出発物質が検出されたので、混合物を5
0′Cに再加熱し、室温に冷却し、15時間撹拌した。
−(Z)−メトキシイミノアセトアミド〕−5−(N−
メチルピリジニウム−3−イルスルホニル)−1−カル
バ(デチア)−3−セフェム−4カルボン酸・ヨウ化物 無水DMF1.04m(!に7β−[2−(2−t−ブ
チルオキシカルボニルアミノチアゾール−4−イル)−
2−”(Z)−メトキシイミノアセトアミド]3−(ビ
リジルー3−スルホニル)−1−カルバ(デチア)−3
−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(実施例
7に記載の方法にしたがって製造した)0.0879(
0,l 13肩M)を溶解した溶液に、ヨウ化メチル(
I00μのを、撹拌しながら添加した。3時間撹拌後、
反応混合物を50°Cに加熱し、次いで、室温に冷却し
た。混合物の微量試料を薄層クロマトグラフィにかけた
結果、若干量の出発物質が検出されたので、混合物を5
0′Cに再加熱し、室温に冷却し、15時間撹拌した。
反応混合物をジエチルエーテルで希釈した結果、油状沈
澱物を形成した。エーテルをデカントし、新しいエーテ
ルを添加し、デカントした。油状残留物はメチオシド塩
の微細な黄色結晶に結晶化した。
澱物を形成した。エーテルをデカントし、新しいエーテ
ルを添加し、デカントした。油状残留物はメチオシド塩
の微細な黄色結晶に結晶化した。
メチオシド塩0.0819(0,103xM)をトリフ
ルオロ酢酸領546mf2で、次いで、水素化トリエチ
ルスズ0.216ff12で、処理した。混合物の色が
黄橙色から黄緑色に変化し、氷−水浴で冷却し、1.5
時間撹拌した。この混合物にトルエン(I0m+2)を
添加し、次いで、減圧蒸留し、緑色のゴム状物質を得た
。このゴム状物質にアセトニトリルを添加した結果、淡
黄色沈澱物を形成した。
ルオロ酢酸領546mf2で、次いで、水素化トリエチ
ルスズ0.216ff12で、処理した。混合物の色が
黄橙色から黄緑色に変化し、氷−水浴で冷却し、1.5
時間撹拌した。この混合物にトルエン(I0m+2)を
添加し、次いで、減圧蒸留し、緑色のゴム状物質を得た
。このゴム状物質にアセトニトリルを添加した結果、淡
黄色沈澱物を形成した。
水とアセトニトリルとの混合物を添加し、黄色固体を溶
解した。溶液を蒸留し、再度、ゴム状物質を得た。ゴム
状物質を水に溶解し、HP20SS(0〜20%CH,
CN)によりクロマトグラフィ処理した。生成物を含有
する各両分を凍結乾燥した。乾燥した生成物は、以下の
分光特性を呈した。
解した。溶液を蒸留し、再度、ゴム状物質を得た。ゴム
状物質を水に溶解し、HP20SS(0〜20%CH,
CN)によりクロマトグラフィ処理した。生成物を含有
する各両分を凍結乾燥した。乾燥した生成物は、以下の
分光特性を呈した。
質量スペクトル(F A) : M(521)。
NMR(DM30.300MHz) : 1.4(II
l、IH)、1.8(m、 IH)、2.4(m、2H
)、3.8(m、 1)1)、3.9(s、3tl)、
4.35(s、3B)、5.35(d of d、II
I)、7.0(s、IH)、8.2(t。
l、IH)、1.8(m、 IH)、2.4(m、2H
)、3.8(m、 1)1)、3.9(s、3tl)、
4.35(s、3B)、5.35(d of d、II
I)、7.0(s、IH)、8.2(t。
IH)、9.0(m、 2H)、9.4(d、IH)、
9.6(s、 IH)。
9.6(s、 IH)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) で示される化合物: [式中、Rは水素原子;C_1〜C_8アルキル;シア
ノ、カルボキシ、ハロゲン原子、アミノ、C_1〜C_
4アルコキシ、C_1〜C_4アルキルチオもしくはト
リフルオロメチルチオにより置換されているC_1〜C
_8アルキル; 式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるフェニル基もしくは置換フェニル基;式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基; 式: R^1−CH_2− で示されるヘテロアリールメチル基; 式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される置換メチル基; 式: ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ で示されるケト基またはオキシイミノ置換基であり(上
記式中、aおよびa’は各々独立して水素原子、ハロゲ
ン原子、ヒドロキシ、C_1〜C_4アルコキシ、C_
1〜C_4アルカノイルオキシ、C_1〜C_4アルキ
ル、C_1〜C_4アルキルチオ、アミノ、C_1〜C
_4アルカノイルアミノ、C_1〜C_4アルキルスル
ホニルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノスル
ホニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、またはカル
ボキシメチルであり、 ZはOまたはSであり、 mは0または1であり、 R^1は、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、C_1
〜C_4アルキル、C_1〜C_4アルコキシもしくは
C_1〜C_4アルキルスルホニルアミノにより置換さ
れていてもよい以下の基:チエニル、フリル、ベンゾチ
エニル、ベンゾフリル、ピリジル、4−ピリジルチオ、
ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、ピラゾリル、
イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリ
ルもしくはチアジアゾリル、であり、 R^2は、シクロヘキサ−1,4−ジエニル、または式
: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、aおよびa’は上記定義と同じである)で示さ
れるフェニル基または置換フェニル基であるか、または
上記R^1の定義と同じであり、Qは、ヒドロキシ;C
_1〜C_4アルカノイルオキシ;カルボキシ;スルホ
;アミノ;スルホアミノ;式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^xは水素原子、またはC_1〜C_3アル
キルであり、 R^yはC_1〜C_4アルキル、フリル、チエニル、
フェニル、ハロフェニル、ニトロフェニル、スチリル、
ハロスチリル、ニトロスチリル、または式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^xは上記定義と同じであり、 R^zは水素原子、C_1〜C_3アルキルスルホニル
、C_1〜C_3アルキル、またはC_1〜C_4アル
カノイルである) で示される基である) で示される置換アミノ基; 式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^2は上記定義と同じであり、qは2または
3である) で示される置換アミノ基; 式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される置換アミノ基; 式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、tは1〜3である) で示されるベンズアミド基; 式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^wは水素原子またはC_1〜C_4アルキ
ルであり、uは0または1である) で示されるピリジン−4−オン−6−イルカルボニルア
ミノ基もしくはヒドロキシ置換ピリジン−4−オン−6
−イルカルボニルアミノ基; 式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるピリジルカルボニルアミノ基; C_1〜C_4アルキル、アミノ、カルボキシ、ヒドロ
キシもしくはハロゲン原子により置換されている上記ピ
リジルカルボニルアミノ基; ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ で示されるイミダゾリルカルボニルアミノ基もしくはピ
ラゾリルカルボニルアミノ基; C_1〜C_4アルキル、カルボキシ、アミノまたはハ
ロゲン原子により置換されている上記イミダゾリルカル
ボニルアミノ基もしくはピラゾリルカルボニルアミノ基
; 式: ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ (式中、R_wおよびtは、各々、前記定義と同じであ
る) で示されるベンゾピリダジン−4−オン−3−イルカル
ボニルアミノ基;または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される置換アミノ基である。 R^3は上記R^1またはR^2の定義と同じである。 R^4は水素原子;C_1〜C_4アルキル;ハロゲン
原子もしくはアミノにより置換されているC_1〜C_
4アルキル; 式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、bまたはb’は各々独立して、水素原子または
C_1〜C_3アルキルであり、pは0、1、2または
3であり、 bとb’は、両方が結合している炭素原子と一緒に3〜
6員炭素環を形成していてもよく、R^5はヒドロキシ
、C_1〜C_4アルコキシ、アミノ、C_1〜C_4
アルキルアミノ、またはジ(C_1〜C_4アルキル)
アミノである)で示されるカルボキシ置換アルキル基も
しくはカルボキシ置換シクロアルキル基; 式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、vは2、3または4であり、R^6は水素原子
またはC_1〜C_3アルキルである)で示される環状
ラクタム; 式: R^1−CH_− (式中、R^1は前記定義と同じである) で示されるヘテロアリールメチル基である)、nは1ま
たは2であり、 R_1はC_1〜C_6アルキル;ヒドロキシ、C_1
〜C_4アルコキシ、C_1〜C_4アルキルチオ、ト
リフルオロメチル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ
、C_1〜C_4アルキルアミノ、ジ−(C_1〜C_
4アルキル)アミノ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル
、前記定義の置換フェニルにより置換されているC_1
〜C_6アルキル;C_2〜C_6アルケニル;C_3
〜C_7シクロアルキル;フェニルまたは前記定義の置
換フェニル;C_1〜C_4アルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシ、オキソ、C_1〜C_4アルコキシ、アミノ、
カルボキシ、シアノもしくはカルバモイルにより置換さ
れていてもよい以下の基;チエニル、フリル、ピリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリ
ル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピ
リジル、ピリミジル、トリアジニルもしくはピラジニル
から選択される5員または6員ヘテロ環またはベンゾチ
エニル、ベンゾフリル、インドリル、ベンゾイミダゾリ
ルもしくはベンゾトリアゾリルから選択されるベンゾヘ
テロ環、であり、上記ヘテロ環またはベンゾヘテロ環が
塩基性環内窒素原子を含む場合、そのC_1〜C_4ア
ルキル4級塩であってもよR_2は、水素原子、カルボ
キシ保護基または生物学的に不安定なエステルを形成す
る基であり、R_2が水素原子である場合、医薬的に許
容される非毒性塩であってもよい]。 2、R_1がC_1〜C_8アルキル、C_3〜C_7
シクロアルキル、C_2〜C_6アルケニル、置換C_
1〜C_8アルキル、フェニル、または置換フェニルで
ある請求項1に記載の化合物。 3、Rが式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、a、a’、Zおよびmは、各々、請求項1の定
義と同じである) で示される基である請求項1または2に記載の化合物。 4、Rが式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^3およびR^4は、各々、請求項1の定義
と同じである) で示される請求項1に記載の化合物。 5、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1は請求項1の定義と同じであり、R_5
はアミノまたは保護アミノ基であり、R_4はC_1〜
C_4アルキル、カルボキシ置換アルキル基または保護
カルボキシ置換アルキル基であり、 R_2が水素原子またはカルボキシ保護基である) で示される請求項4に記載の化合物。 6、R_5がアミノであり、R_1がC_1〜C_6ア
ルキル、C_3〜C_7シクロアルキル、フェニルまた
は置換フェニルである請求項5に記載の化合物。 7、式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R^0はアミノまたは保護アミノであり、nお
よびR_1は、請求項1の定義と同じであり、R_2は
水素原子またはカルボキシ保護基である)で示される化
合物。 8、活性成分として、請求項1〜6のいずれかに記載の
式( I )で示される化合物(ただし、R_2はカルボ
キシ保護基以外である)を含有し、さらに、1またはそ
れ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤を含有す
ることを特徴とする医薬製剤。 9、温血動物の感染症の治療において抗生物質として用
いられることを特徴する請求項1〜6のいずれかに記載
の式( I )で示される化合物(ただし、R_2はカル
ボキシ保護基以外である)。 10、式(II)で示される化合物(ただし、R^0はア
ミノである)のN−アシル化、および/または、所望に
より、式(II)で示される化合物(ただし、R_2はカ
ルボキシ保護基である)の脱エステル、場合により、次
いで、存在していることもあるアミノ保護基またはカル
ボキシ保護基の除去からなる請求項1〜6のいずれかに
記載の式( I )で示される化合物の製造方法。
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- 1989-01-13 JP JP1007580A patent/JPH02789A/ja active Pending
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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