JPH11199565A - 含窒素三・四環式化合物およびそれを含有する抗ウイルス剤 - Google Patents
含窒素三・四環式化合物およびそれを含有する抗ウイルス剤Info
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Abstract
含有する抗ウイルス剤に関するものである。 【解決手段】次の一般式 【化1】 「式中、R1は、置換されていてもよいアルキル、アル
ケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基
を;R2は、置換されていてもよいアリールまたは複素
環式基を;R3は、水素原子、ハロゲン原子、保護され
ていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいア
ミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基または置
換されていてもよいアルキル基を;R4は、水素原子ま
たはハロゲン原子を;A1は、NまたはCHを;A
2は、NまたはCHを;A3は、CHまたはR1と一緒
になって 【化2】 (式中、Raは、置換されていてもよいアルキル基を;
Bは、OまたはNHを示す。)を、それぞれ示す。」で
表される含窒素三・四環式化合物またはその塩は、抗ウ
イルス剤として有用である。
Description
物またはその塩およびそれらを含有する抗ウイルス剤に
関する。
剤、特に抗ヘルペス剤としては、非環状の糖部位を有す
る核酸誘導体のアシクロビルおよびガンシクロビルがあ
る。また、非核酸タイプとしてホスカルネットがある。
また、抗ウイルス作用を示すアクリドンまたはアクリジ
ノン化合物としては、以下のものが知られている。 ・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.
Med. Chem.)、第35巻、第2744〜2752頁(1992年)
を;R1は、水素原子、アミノ基または-S-CH2COOHな
どを;R2は、水素原子またはアミノ基などを示す。」 ・米国特許第4244954号明細書
する。」
の6位に1−ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジニ
ル基、テトラゾリル基あるいはハロゲノ置換フェニル基
を有する10位置換−アクリドン化合物が記載されてい
る。しかし、これらの化合物が記載された文献中に抗ウ
イルス作用に係わる記載ない。 ・抗癌剤(特開平4-257563号公報)
する。」 ・抗マラリア剤[アルツナイミッテル・フォルシュング
(Arzneimittel-Forschung)、第40巻、第9号、第1026
〜1029頁(1990年)]
する。」 ・抗アレルギー剤(特開昭49-85069号公報)
する。」 ・抗アレルギー、抗喘息剤(特開昭51-113899号公報)
する。」
臨床効果を示すが、長期投与において耐性化が問題とな
っている。また、ガンシクロビルは骨髄障害が、ホスカ
ルネットは腎障害が問題となっている。また、抗ウイル
ス作用を示すアクリドン母核を有する化合物が知られて
いるが、臨床に応用されていない。従って、優れた活性
を示す抗ウイルス剤、特に抗ヘルペス剤の開発が望まれ
ている。
て、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、新規化合物
を含む、一般式[1]
ケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基
を;R2は、置換されていてもよいアリールまたは複素
環式基を;R3は、水素原子、ハロゲン原子、保護され
ていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいア
ミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基または置
換されていてもよいアルキル基を;R4は、水素原子ま
たはハロゲン原子を;A1は、NまたはCHを;A
2は、NまたはCHを;A3は、CHまたはR1と一緒
になって
Bは、OまたはNHを示す。)を、それぞれ示す。」で
表される含窒素三・四環式化合物またはその塩が優れた
抗ウイルス活性を有すること、さらには、一般式[1]
の含窒素三・四環式化合物またはその塩が、臨床上の重
要な問題とされているアルクロビル耐性株に対し、交差
耐性を示さず、野性株と同濃度で抗ウイルス活性を発揮
することを見出し、本発明を完成するに至った。以下、
本発明について詳述する。
ペスウイルス[単純ヘルペスウイルス、水痘−帯状疱疹
ウイルス、サイトメガロウイルス、突発性発疹(HHV
−6)ウイルスおよびエプスタイン・バ−(EB)ウイ
ルス]、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、A
型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルスまたはエイズウイル
スなどによる感染症に対して、有効な薬剤を意味する。
ゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子および
ヨウ素原子を;アルキル基とは、例えば、メチル、エチ
ル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチ
ル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチルおよびオクチルなどのC1−10アルキル基
を;低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-
プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-
ブチル、tert-ブチルおよびペンチルなどのC1−5ア
ルキル基を;アルケニル基とは、例えば、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニ
ル、ヘプテニルおよびオクテニルなどのC2− 10アル
ケニル基を;低級アルケニル基とは、例えば、ビニルお
よびアリルなどのC2−5アルケニル基を;シクロアル
キル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのC3−6シ
クロアルキル基を;
トキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、
イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオク
チルオキシなどのC1−10アルコキシ基を;低級アル
コキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポ
キシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、se
c-ブトキシ、tert-ブトキシおよびペンチルオキシなど
のC1−5アルコキシ基を;低級アルコキシカルボニル
基とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニ
ルおよびペンチルオキシカルボニルなどのC1−5アル
コキシ−CO−基を;
オ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、
n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert
-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチル
チオおよびオクチルチオなどのC 1−10アルキルチオ
基を;低級アルキルチオ基とは、例えば、メチルチオ、
エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブ
チルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブ
チルチオおよびペンチルチオなどのC1−5アルキルチ
オ基を;アルキルスルフィニル基とは、例えば、メチル
スルフィニル、エチルスルフィニル、n-プロピルスルフ
ィニル、イソプロピルスルフィニル、n-ブチルスルフィ
ニル、イソブチルスルフィニル、sec-ブチルスルフィニ
ル、tert-ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニ
ル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニルおよ
びオクチルスルフィニルなどのC1−10アルキルスル
フィニル基を;低級アルキルスルフィニル基とは、例え
ば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n-プロ
ピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、n-ブチ
ルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec-ブチル
スルフィニル、tert-ブチルスルフィニルおよびペンチ
ルスルフィニルなどのC1−5アルキルスルフィニル基
を;アルキルスルホニル基とは、例えば、メチルスルホ
ニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチル
スルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスル
ホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘ
プチルスルホニルおよびオクチルスルホニルなどのC
1−10アルキルスルホニル基を;低級アルキルスルホ
ニル基とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホ
ニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニ
ル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-
ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルおよびペン
チルスルホニルなどのC1− 5アルキルスルホニル基
を;
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミ
ノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピル
アミノ、ジブチルアミノおよびジペンチルアミノなどの
C1 −10アルキル基で置換されたアミノ基を;低級ア
ルキルアミノ基とは、例えば、メチルアミノ、エチルア
ミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルア
ミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピル
アミノ、ジブチルアミノおよびジペンチルアミノなどの
C1−5アルキル基で置換されたアミノ基を;アシル基
とは、例えば、ホルミル基、アセチル、エチルカルボニ
ルおよびイソプロピルカルボニルなどのC2−5アルカ
ノイル基並びにベンゾイルおよびナフチルカルボニルな
どのアロイル基を;アシルオキシ基とは、アシル−O−
で表わされる基を;アリール基とは、例えば、フェニル
およびナフチル基を;アリールスルホニル基とは、例え
ば、フェニルスルホニルおよびナフチルスルホニル基
を;アルアルキル基とは、例えば、ベンジル、ジフェニ
ルメチル、トリチルおよびフェネチル基を;
アゼチジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニ
ル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、
ピラゾリジニル、ピラゾリニル、1,3,4−オキサジア
ゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジ
アゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリ
アゾリル、1,2,4−トリアゾリル、チアトリアゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピラニル、モルホリニル、1,2,4−トリアジニ
ル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、
イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、イソ
インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キ
ノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フテ
リジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニ
ル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾ
ロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリ
ミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダ
ジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンズチアゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノリル、1,3−ジオキソラン、テトラヒドロピラニ
ル、イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジニル
およびキヌクリジニルなどの酸素原子、窒素原子および
硫黄原子から選ばれる少なくとも1つの異項原子を含有
する3〜6員または縮合複素環式基を;
ゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニルおよびテトラヒドロピラニルなどの
窒素原子を含有する5または6員環式基をそれぞれ意味
する。
ロアルキル、アリールまたは複素環式基は、ハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキ
ル基、アリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
オ基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、アシルオキシ
基、ヒドロキシル基、アミド基、カルボキシル基、低級
アルコキシカルボニル基、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、ス
ルファモイル基、アジド基、ホスホノ基および複素環式
基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、シクロアルキル基、アリール基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アシル
基、アシルオキシ基、ヒドロキシル基、アミド基、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、
低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、カ
ルバモイル基、スルファモイル基および複素環式基から
選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
子、低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキ
ル基、アリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
オ基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、アシルオキシ
基、ヒドロキシル基、アミド基、カルボキシル基、低級
アルコキシカルボニル基、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、ス
ルファモイル基および複素環式基から選ばれる一つ以上
の基で置換されていてもよい。
それぞれ、上述した置換基の一種または二種以上で置換
されていてもよい。
よびそれらの製造中間体において、カルボキシル基、ヒ
ドロキシル基、アミノ基およびイミノ基がある場合、そ
れらの基は保護されていてもよい。
カルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を
含み、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−
プロピル、1,1−ジメチルプロピル、n−ブチルおよ
びtert−ブチルなどの低級アルキル基;フェニルおよび
ナフチルなどのアリール基;ベンジル、ジフェニルメチ
ル、トリチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジル
およびビス(p-メトキシフェニル)メチルなどのアルア
ルキル基;アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニト
ロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよび
p-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低
級アルキル基;2−テトラヒドロピラニルおよび2−テ
トラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基;2,2,2
−トリクロロエチルなどのハロゲノ低級アルキル基;2
−(トリメチルシリル)エチルなどの低級アルキルシリ
ルアルキル基;アセトキシメチル、プロピオニルオキシ
メチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキ
シアルキル基;フタルイミドメチルおよびスクシンイミ
ドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基;シク
ロヘキシルなどのシクロアルキル基;メトキシメチル、
メトキシエトキシメチルおよび2−(トリメチルシリ
ル)エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキ
ル基;ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキ
シ−低級アルキル基;メチルチオメチルおよび2−メチ
ルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル
基;フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アル
キル基;1,1−ジメチル−2−プロペニル、3−メチ
ル−3−ブチニルおよびアリールなどの低級アルケニル
基;並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ
イソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、te
rt−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシ
リル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメト
キシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられ
る。
は、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を
含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブ
ロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
p-ニトロベンジルオキシカルボニル、o-ブロモベンジル
オキシカルボニル、(モノ−、ジ−、トリ−)クロロア
セチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホ
ルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−アミルオキシカ
ルボニル、tert−ブトキシカルボニル、p-メトキシベン
ジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオ
キシカルボニル、4−(フェニルアゾ)ベンジルオキシ
カルボニル、2−フルフリルオキシカルボニル、ジフェ
ニルメトキシカルボニル、1,1−ジメチルプロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、
スクシニル、アラニル、ロイシル、1−アダマンチルオ
キシカルボニルおよび8−キノリルオキシカルボニルな
どのアシル基;ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリ
チルなどのアル−低級アルキル基;2−ニトロフェニル
チオおよび2,4−ジニトロフェニルチオなどのアリー
ルチオ基;メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニ
ルなどのアルカン−もしくはアレーン−スルホニル基;
N,N−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級アルキ
ルアミノ−低級アルキリデン基;ベンジリデン、2−ヒ
ドロキシベンジリデン、2−ヒドロキシ−5−クロロベ
ンジリデンおよび2−ヒドロキシ−1−ナフチルメチレ
ンなどのアル−低級アルキリデン基;3−ヒドロキシ−
4−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデ
ン基;シクロヘキシリデン、2−エトキシカルボニルシ
クロヘキシリデン、2−エトキシカルボニルシクロペン
チリデン、2−アセチルシクロヘキシリデンおよび3,
3−ジメチル−5−オキシシクロヘキシリデンなどシク
ロアルキリデン基;ジフェニルホスホリルおよびジベン
ジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低
級アルキルホスホリル基;5−メチル−2−オキソ−2
H−1,3−ジオキソール−4−イル−メチルなどの含
酸素複素環式アルキル基;並びにトリメチルシリルなど
のアルキル置換シリル基などが挙げられる。
ヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含
み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、4−ブロモベンジルオキシカ
ルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、
3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニル、1,1−ジメチルプロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニ
ル、ジフェニルメトキシカルボニル、2,2,2−トリク
ロロエトキシカルボニル、2,2,2−トリブロモエト
キシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エトキシカ
ルボニル、2−(フェニルスルホニル)エトキシカルボ
ニル、2−(トリフェニルホスホニオ)エトキシカルボ
ニル、2−フルフリルオキシカルボニル、1−アダマン
チルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリ
ルオキシカルボニル、S−ベンジルチオカルボニル、4
−エトキシ−1−ナフチルオキシカルボニル、8−キノ
リルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロア
セチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリ
フルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセ
チル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基;メ
チル、tert−ブチル、2,2,2−トリクロロエチルおよ
び2−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基;
アリルなどの低級アルケニル基;ベンジル、p-メトキシ
ベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、ジフェニルメ
チルおよびトリチルなどのアルアルキル基;テトラヒド
ロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチ
オピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基;メト
キシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチ
ル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロ
ロエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシ
メチルおよび1−エトキシエチルなどの低級アルコキシ
−および低級アルキルチオ−低級アルキル基;メタンス
ルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキル−
およびアリール−スルホニル基;並びにトリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエ
チルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリ
ル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチル
シリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなど
の置換シリル基などが挙げられる。
知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシ
ルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙
げることができる。塩基性基における塩としては、例え
ば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩;酒
石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフル
オロ酢酸などの有機カルボン酸との塩;並びにメタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン
酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸
などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩と
しては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアル
カリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどの
アルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;並びにトリ
メチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペ
リジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、
N−ベンジル−β−フェネチルアミン、1−エフェナミ
ンおよびN、N'−ジベンジルエチレンジアミンなどの
含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。上記
の挙げた塩の中で、好ましいものは生理学的に許容され
る塩である。
て、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互
変異性体など)が存在する場合、本発明は、それらの異
性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形
状の結晶を包含するものである。
式[1]の化合物としては、R1が置換されていてもよ
いアルキルまたはアルケニル基である化合物またはR2
が置換されていてもよい複素環式基である化合物または
A1、A2およびA3がCHである化合物が挙げられ
る。更に、特に好ましい一般式[1]の化合物として
は、R1が置換されていてもよいアルキルまたはアルケ
ニル基で、かつR2が置換されていてもよい複素環式基
で、かつA1、A2およびA3がCHであるものが挙げ
られる。また、本発明の抗ウイルス剤が含有する代表的
化合物としては、例えば、表1〜表26に示す化合物が
挙げられる。
つぎの意味を有する。 チアゾール:チアゾール−2−イル、ピリジン:ピリジ
ン−4−イル、イミダゾール:イミダゾール−1−イ
ル、ピリミジン:ピリミジン−5−イル、チオフェン:
チオフェン−2−イル、ピラゾール:ピラゾール−1−
イル、トリアゾール:1,2,4−トリアゾール−2−イ
ル、メチルイミゾール:1−メチル−イミダゾール−2
−イル、(1)トリアゾール:1,2,3−トリアゾール−
1−イル、オキサジアゾール:1,3,4−オキサジアゾ
ール−2−イル、メチルチアジアゾール:5−メチル−
1,3,4−チアジアゾール−2−イル、チアジアゾー
ル:1,2,4−チアジアゾール−5−イル、(2)ピリジ
ン:ピリジン−2−イル、イソインドリン:イソインド
リン−5−イル、Bzイソインドリン:2−ベンジルオ
キシカルボニルイソインドリン−5−イル メチルピペラジン:4−メチルピペラジン−1−イル、
ジオキソラン:2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
−4−イル、ジオキサン:2,2−ジメチル−1,3−ジ
オキサン−5−イル、デオキシピラノース:6−デオキ
シガラクトピラノース−6−イル Me:メチル、Et:エチル、Ac:アセチル、Ph:
フェニル、DMAMP:4−ジメチルアミノメチルフェ
ニル、Bn:ベンジル、AMP:4−アミノメチルフェ
ニル、DMOP:2,4−ジメトキシフェニル Boc:tert-ブトキシカルボニル (Me2NCH2)−Ph:4−ジメチルアミノメチルフ
ェニル、(H2NCH2)−Ph:4−アミノメチルフェ
ニル、(MeOOC)−Ph:4−メトキシカルボニル
フェニル、(HOOC)−Ph:4−カルボキシフェニ
ル、(HOOCCH2)−Ph:4−カルボキシメチル
フェニル
化合物の製造法について説明する。本発明の抗ウイルス
作用を有する化合物は、例えば、つぎに示すルートに従
って製造することができる。
A2およびA3は、前記したと同様の意味を有し;X
は、脱離基を;R5およびR6は、水素原子または低級
アルキル基を;Alkは、低級アルキル基を示す。] 脱離基としては、ハロゲン原子およびメタンスルホニ
ル、トリフルオロメタンなどのアルカンスルホニル基が
挙げられる。
不存在下、パラジウム触媒の存在下、一般式[2]の化
合物と一般式[3]のスズ化合物をカップリング反応に
付すことによって得ることができる。この反応で使用さ
れる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであ
れば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン
およびキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコー
ルジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエ
ーテル類;アセトニトリルなどのニトリル類;N,N−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類;並びにジメチル
スルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、こ
れらの溶媒は混合して使用してもよい。この反応で使用
されるパラジウム触媒としては、例えば、PdCl2(PP
h3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2[P(O-トリル)3]2、PdCl
2+2P(OEt)3およびPdCl2(PhCN)2[ただし、Etはエチ
ル基、Phはフェニル基を示す。]などが挙げられ、その
使用量は、一般式[2]の化合物に対して、0.001〜0.5
倍モルであればよい。一般式[3]のスズ化合物の使用
量は、一般式[2]の化合物に対して、等モル以上、好
ましくは、1.0〜2.0倍モルであればよい。この反応は、
通常、不活性ガス(例えば、アルゴンおよび窒素など)
雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24時間、好ましくは、80
〜150℃で、30分〜10時間実施すればよい。酸化銀を使
用する場合、その使用量は、一般式[2]の化合物に対
して、0.001〜2.0倍モルであればよい。
在下、一般式[2]の化合物に一般式[4]の化合物を
反応させることにより得ることができる。この反応で使
用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないもの
であれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トル
エンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリ
コールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなど
のエーテル類;アセトニトリルなどのニトリル類;N,
N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類;並びにジメチルスルホキシド
などのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は
混合して使用してもよい。この反応で使用される塩基と
しては、トリエチルアミン、カリウム tert-ブトキシ
ド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび水素化ナトリ
ウムなどの無機または有機塩基が挙げられ、その使用量
は、一般式[2]の化合物に対して、1.0〜3.0倍モルで
あればよい。一般式[4]の化合物の使用量は、一般式
[2]の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.
0〜3.0倍モルであればよい。この反応は、通常、50〜25
0℃、好ましくは、80〜150℃で、1分〜24時間、好まし
くは、30分〜10時間実施すればよい。
ム触媒の存在下、一般式[5]のスズ化合物と一般式
[6]の化合物をカップリング反応に付すことにより得
ることができる。この反応で使用される溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されな
いが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど
の芳香族炭化水素類;ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテ
ルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類;アセト
ニトリルなどのニトリル類;N,N−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類;並びにジメチルスルホキシドなど
のスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は混合
して使用してもよい。この反応で使用されるパラジウム
触媒としては、例えば、PdCl2(PPh3)2、Pd(PP
h3)4、PdCl2[P(O-トリル)3]2、PdCl2+2P(OEt)3
およびPdCl2(PhCN)2[ただし、Etはエチル基、Phはフ
ェニル基を示す。]などが挙げられ、その使用量は、一
般式[5]の化合物に対して、0.001〜0.5倍モルであれ
ばよい。一般式[6]のスズ化合物の使用量は、一般式
[5]の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.
0〜2.0倍モルであればよい。この反応は、通常、不活性
ガス(例えば、アルゴンおよび窒素など)雰囲気下、50
〜170℃で、1分〜24時間、好ましくは、80〜150℃で、3
0分〜10時間実施すればよい。
を酸と反応させることにより得ることができる。この反
応に使用される酸としては、反応に悪影響を及ぼさない
酸であれば特に限定されないが、例えば、ポリリン酸お
よび濃硫酸が挙げられ、その使用量は、一般式[7]の
化合物に対して、等モル以上であればよい。この反応
は、通常、無溶媒で、0〜150℃、好ましくは、80〜110
℃で、5分〜24時間実施すればよい。
[7]の化合物におけるカルボキシル基を、活性酸ハラ
イドに誘導した後、酸またはルイス酸と反応させること
により得ることができる。この反応で使用される活性酸
ハライドに誘導する試薬としては、反応に悪影響を及ぼ
さないものであれば特に限定されないが、例えば、塩化
オキサリルおよび塩化チオニルなどが挙げられ、その使
用量は、一般式[7]の化合物に対して、1.0〜5.0倍モ
ルであればよい。この反応で使用される活性酸ハライド
としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に
限定されないが、好ましくは、活性酸クロリドなどが挙
げられる。この反応で使用される酸またはルイス酸とし
ては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定
されないが、例えば、トリフルオロ酢酸および塩化アル
ミニウムなどが挙げられる。この反応で使用される溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に
限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキ
シレンなどの芳香族炭化水素類;ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチ
ルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル
類;塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒
は混合して使用してもよい。この反応で使用される酸ま
たはルイス酸の使用量は、一般式[7]の化合物に対し
て、それぞれ、等モル以上、好ましくは、1.0〜3.0倍モ
ルであればよい。この反応は、通常、0〜100℃、好まし
くは、0〜50℃で、5分〜24時間実施すればよい。
般式[8]の化合物を一般式[9]の化合物と塩基を脱
酸剤として使用し、反応させることにより得ることがで
きる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影
響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例え
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類;塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロ
エタンなどのハロゲン化炭化水素類;ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジ
エチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテ
ル類;アセトニトリルなどのニトリル類;N,N−ジメ
チルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミド
などのアミド類;並びにジメチルスルホキシドなどのス
ルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して
使用してもよい。この反応で使用される塩基としては、
例えば、トリエチルアミン、カリウム tert-ブトキシ
ド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよ
び水素化ナトリウムなどの無機または有機塩基が挙げら
れる。一般式[9]の化合物および塩基の使用量は、一
般式[8]の化合物に対して、それぞれ、等モル以上、
好ましくは、1.0〜5.0倍モルであればよい。この反応
は、通常、0〜150℃で、5分〜24時間実施すればよい。
合物に、オルト脂肪酸エステルを反応させることにより
得ることができる。この反応で使用される溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定さ
れないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレン
などの芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム
およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレ
ングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソル
ブなどのエーテル類;アセトニトリルなどのニトリル
類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類;並びにジメチルスルホ
キシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの
溶媒は混合して使用してもよい。この反応で使用される
オルト脂肪酸エステルとしては、例えば、オルトギ酸メ
チル、オルトギ酸エチルおよびオルト酢酸メチルなどが
挙げられる。オルト脂肪酸エステルの使用量は、一般式
[10]の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、
1.0〜10.0倍モルであればよい。この反応は、通常、0〜
150℃で、5分〜24時間実施すればよい。
[10]の化合物に、一般式[11]の化合物を反応さ
せることにより得ることができる。この反応で使用され
る溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれ
ば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンお
よびキシレンなどの芳香族炭化水素類;塩化メチレン、
クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソー
ル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメ
チルセロソルブなどのエーテル類;アセトニトリルなど
のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,
N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類;メタノー
ル、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール
類;並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類
などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよ
い。一般式[11]の化合物の使用量は、一般式[1
0]の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.0
〜50.0倍モルであればよい。この反応は、通常、0〜150
℃で、5分〜72時間実施すればよい。
塩は、一般式[12]の化合物に、濃硫酸を用いて環形
成反応に付すことによって得ることができる。この反応
は、通常、無溶媒で、0〜150℃、好ましくは、0〜50℃
で、5分〜24時間実施すればよい。
形で使用することもでき、それらの塩としては、一般式
[1]の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられ
る。このようにして得られた一般式[1]の化合物また
はその塩を、例えば、酸化、還元、転位、置換、付加、
ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反
応に付すことによって、またはそれらを適宜組み合わせ
ることによって、他の一般式[1]の化合物またはその
塩に誘導することができる。一般式[5]、[7]およ
び[8]の化合物は、特に、本発明化合物を製造するた
めの中間体として有用である。
である一般式[2]、[5]、[7]、[8]および
[10]の化合物もしくはそれらの塩の製造法について
説明する。
A2、X、Alk、RaおよびBは、前記したと同様の意味
を有し;R3aおよびYは、ハロゲン原子を;Rは、水
素原子またはカルボキシル基の保護基を;R1aは、置
換されていてもよいヒドロキシエチルまたはアミノエチ
ル基を、それぞれ示す。]
保護されている一般式[13]の化合物を、例えば、オ
ーガニック・シンセシーズ・コレクティブボリーム I
(ORGANIC SYNTHESES, collective Volume I)、第391頁
に記載の方法により、脱保護することにより得ることが
できる。
[13a]の化合物を、製造法2(a)または製造法2
(b)と同様の反応に付すことにより、得ることができ
る。
[14]の化合物と一般式[9a]の化合物を製造法3
と同様の反応に付すことにより、得ることができる。
存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、一般
式[2]の化合物とヘキサアルキルジスタナンをカップ
リング反応に付すことにより、得ることができる。この
反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼ
ン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;
ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチ
レングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソ
ルブなどのエーテル類;アセトニトリルなどのニトリル
類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類;並びにジメチルスルホ
キシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの
溶媒は混合して使用してもよい。この反応で使用される
パラジウム触媒としては、例えば、PdCl2(PPh3)2、P
d(PPh3)4、PdCl2[P(O-トリル)3]2、PdCl2+2P(OE
t)3およびPdCl2(PhCN)2[ただし、Etはエチル基を、
Phはフェニル基を示す。]などが挙げられ、その使用量
は、一般式[2]の化合物に対して、0.001〜0.5倍モル
であればよい。ヘキサアルキルジスタナンの使用量は、
一般式[2]の化合物に対して、等モル以上、好ましく
は、1.0〜2.0倍モルであればよい。このカップリング反
応は、通常、不活性ガス(例えば、アルゴンおよび窒素
などが挙げられる。)雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24
時間実施すればよい。酸化銀を使用する場合、その使用
量は、一般式[2]の化合物に対して、0.001〜2.0倍モ
ルであればよい。
合物と一般式[9a]の化合物を製造法3と同様の反応
に付すことにより、得ることができる。 (b)一般式[16]の化合物は、一般式[15]の化
合物と一般式[3]のスズ化合物を製造法1(a)と同
様の反応に付すことにより、得ることができる。なお、
この反応において、カルボキシル基は保護されているの
が好ましい。
[15]の化合物と一般式[4]の化合物を製造法1
(b)と同様の反応に付すことにより、得ることができ
る。なお、この反応において、カルボキシル基は保護さ
れているのが好ましい。
シル基が保護されている一般式[16]の化合物を公知
の方法により脱保護することにより、得ることができ
る。 (e)また、一般式[16]の化合物は、一般式[1
5]の化合物にヘキサアルキルジスタナンをカップリン
グ反応させて製造される一般式[15a]の化合物に一
般式[3]のスズ化合物を反応させて製造することがで
きる。この反応は、カルボキシル基は保護されているの
が好ましく、製造法1(c)と同様に実施すればよい。 (f)また、一般式[7]の化合物は、一般式[13
b]の化合物に、塩基の存在下または無存在下に、一般
式[4]の化合物を反応させることにより製造できる。
この反応は、製造法1(b)と同様に実施すればよい。 (g)また、一般式[13b]の化合物は、一般式[1
3a]の化合物と一般式[9a]の化合物を製造法3と
同様の反応に付すことにより、製造することができる。
合物と一般式[3]のスズ化合物を製造法1(a)と同
様の反応に付すことにより、得ることができる。なお、
この反応において、カルボキシル基は保護されているの
が好ましい。
[13]の化合物と一般式[4]の化合物を製造法1
(b)と同様の反応に付すことにより、得ることができ
る。なお、この反応において、カルボキシル基は保護さ
れているのが好ましい。
キシル基が保護されている一般式[17]の化合物を公
知の方法により脱保護することにより、得ることができ
る。
[18]の化合物を製造法2(a)または製造法2
(b)と同様の反応に付すことにより、得ることができ
る。
合物を製造法2(a)または製造法2(b)と同様の反
応に付すことにより、得ることができる。
[20]の化合物に、公知の方法でヒドラジン反応させ
ることにより得ることができる。
は、例えば、ジャーナル・オブ・メディシンナル・ケミ
ストリー(J. Med. Chem.)、第17巻、第922〜930頁(197
4年)およびテトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Le
tters)、第9巻、第757〜758頁(1972年)に記載の方法な
どに準じて製造することができる。また、一般式[3]
の化合物は、ブレティン・オブ・ケミカル・ソサイアテ
ィ・オブ・ジャパン(Bull. Chem. Soc. Jpn.)、第56
巻、第3855〜3856頁(1983年)に記載の方法に準じて製造
することができる。
護されている一般式[21]の化合物を、例えば、オー
ガニック・シンセシーズ・コレクティブボリームI(ORG
ANIC SYNTHESES, collective Volume I)、第391頁に記
載の方法により、脱保護することにより得ることができ
る。
[22]の化合物を酸と反応させることにより得ること
ができる。この反応に使用される酸としては、反応に悪
影響を及ぼさない酸であれば特に限定されないが、例え
ば、ポリリン酸および濃硫酸が挙げられ、その使用量
は、一般式[23]の化合物に対して、等モル以上あれ
ばよい。この反応は、通常、無溶媒で、0〜150℃、好ま
しくは、80〜110℃で、5分〜24時間実施すればよい。
一般式[22]の化合物におけるカルボキシル基を、活
性酸ハライドに誘導した後、酸またはルイス酸と反応さ
せることにより得ることができる。この反応で使用され
る活性酸ハライドに誘導する試薬としては、反応に悪影
響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例え
ば、塩化オキサリルおよび塩化チオニルなどが挙げら
れ、その使用量は、一般式[22]の化合物に対して、
1.0〜5.0倍モルであればよい。この反応で使用される活
性酸ハライドとしては、反応に悪影響を及ぼさないもの
であれば特に限定されないが、好ましくは、活性酸クロ
リドなどが挙げられる。この反応で使用される酸または
ルイス酸としては、反応に悪影響を及ぼさないものであ
れば特に限定されないが、例えば、トリフルオロ酢酸お
よび塩化アルミニウムなどが挙げられる。この反応で使
用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないもの
であれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トル
エンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリ
コールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなど
のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルムおよびジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられ、こ
れらの溶媒は混合して使用してもよい。この反応で使用
される酸またはルイス酸の使用量は、一般式[22]の
化合物に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、
1.0〜3.0倍モルであればよい。この反応は、通常、0〜1
00℃、好ましくは、0〜50℃で、5分〜24時間実施すれば
よい。
脱酸剤として使用し、一般式[23]の化合物と一般式
[24]の化合物を反応させることにより得ることがで
きる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影
響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例え
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類;塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロ
エタンなどのハロゲン化炭化水素類;ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジ
エチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテ
ル類;アセトニトリルなどのニトリル類;N,N−ジメ
チルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミド
などのアミド類;並びにジメチルスルホキシドなどのス
ルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して
使用してもよい。この反応で使用される塩基としては、
例えば、トリエチルアミン、カリウム tert-ブトキシ
ド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよ
び水素化ナトリウムなどの無機または有機塩基が挙げら
れる。一般式[24]の化合物および塩基の使用量は、
一般式[23]の化合物に対して、それぞれ、等モル以
上、好ましくは、1.0〜5.0倍モルであればよい。この反
応は、通常、0〜150℃で、5分〜24時間実施すればよ
い。
[25]の化合物を塩基の存在下、閉環反応に付すこと
により得ることができる。この反応で使用される溶媒と
しては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限
定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシ
レンなどの芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホ
ルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジ
エチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセ
ロソルブなどのエーテル類;アセトニトリルなどのニト
リル類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジ
メチルアセトアミドなどのアミド類;並びにジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これ
らの溶媒は、混合して使用してもよい。この反応に使用
される塩基としては、この反応で使用される塩基として
は、例えば、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどが
挙げられる。塩基の使用量は、一般式[25]の化合物
に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、1.0〜
5.0倍モルであればよい。この反応は、通常、0〜150
℃、好ましくは、80〜110℃で、5分〜24時間実施すれば
よい。
の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、一
般式[26]の化合物とヘキサアルキルジスタナンをカ
ップリング反応に付すことにより、得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベ
ンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素
類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジ
エチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセ
ロソルブなどのエーテル類;アセトニトリルなどのニト
リル類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジ
メチルアセトアミドなどのアミド類;並びにジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これ
らの溶媒は混合して使用してもよい。この反応で使用さ
れるパラジウム触媒としては、例えば、PdCl2(PPh3)
2、Pd(PPh3)4、PdCl2[P(O-トリル)3]2、PdCl2+2
P(OEt)3およびPdCl2(PhCN)2[ただし、Etはエチル基
を、Phはフェニル基を示す。]などが挙げられ、その使
用量は、一般式[26]の化合物に対して、0.001〜0.5
倍モルであればよい。ヘキサアルキルジスタナンの使用
量は、一般式[26]の化合物に対して、等モル以上、
好ましくは、1.0〜2.0倍モルであればよい。このカップ
リング反応は、通常、不活性ガス(例えば、アルゴンお
よび窒素などが挙げられる。)雰囲気下、50〜170℃
で、1分〜24時間実施すればよい。酸化銀を使用する場
合、その使用量は、一般式[26]の化合物に対して、
0.001〜2.0倍モルであればよい。
[9a]、[13]、[13a]、[13b]、[1
4]、[15]、[15a]および[16]〜[27]
の化合物は塩の形として使用することもでき、それらの
塩としては、一般式[1]の化合物の塩で説明したと同
様の塩が挙げられる。
いて、一般式[1]〜[27]の化合物もしくはそれら
の塩がアミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基
を有する場合は、あらかじめこれらの基を通常の保護基
で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法
でこれらの保護基を脱離することもできる。
[27]の化合物もしくはそれらの塩に異性体(例え
ば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が
存在する場合、これらの異性体を使用することができ、
また、溶媒和物、水和物および所望の形状の結晶を使用
することができる。また、反応終了後、反応目的物は単
離せずに、そのまま次の反応に使用してもよい。
合物またはその塩は、抽出、晶出および/またはカラム
クロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製す
ることができる。
塩を医薬品として使用する場合は、適当な製剤用担体を
用いて通常の方法に従い、製剤組成物とすることができ
る。担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のも
の、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤などを使用することが
できる。
ず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注射
剤、坐剤、外用剤(軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、
貼付剤など)、エアゾール剤などの非経口剤;錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、シロッ
プ剤、乳剤などの経口剤が挙げられる。
される。錠剤、散剤、顆粒剤などの経口用固形製剤の形
態に成形するに際しては、担体として、例えば、乳糖、
白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、マンニット(マンニ
トール)、デンプン、コーンスターチ、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシ
ウムおよびアルギン酸などの賦形剤;単シロップ、ブド
ウ糖液、デンプン液、部分アルファ化デンプン、ゼラチ
ン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、
ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、
セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アル
ギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、水およびエタノー
ルなどの結合剤;乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん
末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリビニル
ピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデン
プングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤;ステアリル
アルコール、ステアリン酸、カカオバターおよび水素添
加油などの崩壊抑制剤;第4級アンモニウム塩およびラ
ウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤;デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化
ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロ
ケイド上ケイ酸などの吸収剤;精製タルク、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの滑沢
剤などが使用できる。さらに錠剤は、必要に応じ、通常
の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包
錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルム
コーティング錠とすることができる。
と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセルな
どに充填して調製される。
液、シロップおよびエリキシル剤であってもよく、これ
らは通常の添加剤を用いて常法に従い、調製される。
して、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、ラ
ノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライドおよびウィテップゾ
ール(登録商標ダイナマイトノーベル社)などに適当な
吸収促進剤を添加して使用できる。
として、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴー
ル、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、
乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウムな
どの希釈剤;クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよ
びリン酸ナトリウムなどのpH調整剤および緩衝剤;ピロ
亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリ
コール酸およびチオ乳酸などの安定化剤などが使用でき
る。なお、この場合、等張性の溶液を調整するに十分な
量の食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリンを
医薬製剤中に含有してもよく、通常の溶解補助剤、無痛
化剤または局所麻酔剤などを添加してもよい。
びゲルの形態に調整する際には、通常使用される基剤、
安定剤、湿潤剤、界面活性剤および保存剤などが必要に
応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤
としては、例えば、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポ
リエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコンおよびベントナ
イトなどが使用できる。安定剤としては、L−アスコル
ビン酸、ビタミンEなどが使用できる。湿潤剤として
は、尿素、精製水、綿実油、プロピレングリコールなど
が使用できる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メ
チル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸
プロピルなどが使用できる。界面活性剤としては、セス
キオレイン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウムなど
が使用できる。
に上記軟膏、クリーム、ゲルまたはペーストなどを常法
により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフおよ
び化学繊維からなる織布または不織布;軟質塩化ビニ
ル、ポリエチレンおよびポリウレタンなどのフィルムま
たは発泡体シートが使用できる。
が、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者
の症状の程度に応じて適宜決定される。
患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応
じて適宜選択されるが、通常成人に対して1日0.1-100mg
/kgを1回から数回に分割して投与すればよい。
薬理作用を説明する。 ・抗ウイルス作用(単純ヘルペスウイルス) 試験方法 アンチバイラール・リサーチ(Antiviral Research)、
第22巻、第175−188頁(1993年)記載のインビトロプラ
ーク減少法に準じて行った。すなわち、6穴培養プレー
トにVero細胞を十分増殖させ、HSV−2(G)株を10
0PFU/0.5mlで感染させた。感染後、各種濃度の被験化
合物を含んだ培地を添加し、3日間培養した。判定は、
メチレンブルーで染色後、プラークを計数し、対照に対
する百分率から50%抑制値(IC50)を算出した。その
結果を表27に示す。
性株[HSV-1(7401H)株由来]に対する作用を検討し、5
0%抑制値(IC50)を算出した。その結果を表28に
示す。
を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。なお、溶離液における混合比は、すべて容量
比であり、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、
シリカゲルBW-127ZH(富士シリシア化学株式会社製、100
-270メッシュ)を使用した。また、参考例、製造例およ
び製剤例で使用される記号は、次の意味を有する。 TFA-d1:重トリフルオロ酢酸 DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
42gをN,N-ジメチルホルムアミド150mlに懸濁させ、60%
(W/W)水素化ナトリウム2.7gおよびヨウ化メチル4.2mlを
順次加え、室温で3時間撹拌する。反応混合物を水500ml
および酢酸エチル500mlの混合液に加え、有機層を分取
する。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;n-ヘキサン:
酢酸エチル=4:1]で精製すれば、4-フルオロ-2-[4-フ
ルオロ(メチル)アリニノ]安息香酸メチル13gを得る。同
様にして、表29および表30の化合物を得る。
値を以下に示す。 1(2)、IR(ニート)cm−1:1720,1595 1(4)、IR(ニート)cm−1:1720,1610 1(5)、IR(ニート)cm−1:1720,1610 1(6)、IR(KBr)cm−1:1715,1580 1(7)、IR(ニート)cm−1:1720,1605 1(8)、IR(ニート)cm−1:1720,1605 1(9)、IR(KBr)cm−1:1730,1695
メチル5.9gをテトラヒドロフラン50mlおよびメタノール
50mlに溶解させ、1N水酸化ナトリウム水溶液35mlを加
え、1時間加熱還流する。反応混合物に水100mlおよびジ
エチルエーテル100mlを加え、6N塩酸でpH3に調整し、有
機層を分取する。得られた有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、4-フルオロ
-2-[4-フルオロ(メチル)アニリノ]安息香酸5.7gを得
る。 IR(KBr)cm−1:1680,1580 同様にして、表31および表32の化合物を得る。
値を以下に示す。 2(2)、IR(ニート)cm−1:1720,1685 2(4)、IR(ニート)cm−1:1720,1655 2(5)、IR(KBr)cm−1:1720,1610 2(6)、IR(KBr)cm−1:1700,1580 2(7)、IR(KBr)cm−1:1720,1605 2(9)、IR(KBr)cm−1:1675,1595 2(10)、IR(KBr)cm−1:1700,1685
メチレン2mlに懸濁させ、塩化オキサリル0.056mlを加
え、室温で1時間撹拌する。反応混合物にトリフルオロ
酢酸1mlを加え、さらに室温で1時間撹拌し、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物に水5mlおよび酢酸エチ
ル5mlを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調整
し、析出する結晶を濾取すれば、6-ブロモ-2-フルオロ-
9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.02gを得る。同様にし
て、表33および表34の化合物を得る。
値を以下に示す。 3(2)、IR(KBr)cm−1:1630,1595 3(6)、IR(KBr)cm−1:1640,1600 3(7)、IR(KBr)cm−1:1620,1600 3(8)、IR(KBr)cm−1:1630,1590 3(9)、IR(KBr)cm−1:1640,1605 3(10)、IR(KBr)cm−1:1645,1585 3(11)、IR(KBr)cm−1:1625,1590 3(12)、IR(KBr)cm−1:1620,1605 3(13)、IR(KBr)cm−1:1645,1620 3(16)、IR(KBr)cm−1:1640,1585 3(17)、IR(KBr)cm−1:1640,1595 3(18)、IR(KBr)cm−1:1885,1615
0gをN,N-ジメチルホルムアミド10mlに懸濁させ、60%(W/
W)水素化ナトリウム0.21gを加え、室温で30分間撹拌し
た後、ヨウ化メチル0.32mlを加え、同温度で3時間攪拌
する。反応混合物を水80mlおよびジエチルエーテル80ml
の混合液に添加し、析出する結晶を濾取する。得られた
結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;
n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1]で精製すれば、6-ブロ
モ-2-フルオロ-10-メチル-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノ
ン0.15gを得る。 IR(KBr)cm−1:1620,1590 同様にして、表35の化合物を得る。
す。 4(2)、IR(KBr)cm−1:1640,1595 4(3)、IR(KBr)cm−1:1635,1620 4(4)、IR(KBr)cm−1:1640,1585
gをN,N-ジメチルホルムアミド30mlに懸濁させ、1,2,4-
トリアゾール2.3gおよび炭酸カリウム4.5gを順次加え、
120℃で3時間撹拌する。反応混合物を水100mlおよび酢
酸エチル50mlの混合液に添加し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でpH7に調整し、析出する結晶を濾取すれば、2
-[4-フルオロ(メチル)アニリノ]-4-(1H-1,2,4-トリアゾ
ール-1-イル)安息香酸1.1gを得る。 IR(KBr)cm−1:1705,1605
香酸を用い、同様にして、つぎの化合物を得る。 ・4-(ピラゾール-1-イル)-2-(4-フルオロアニリノ)安息
香酸 ・2-(4-フルオロアニリノ)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-
1-イル)安息香酸 IR(KBr)cm−1:1670,1605 ・4-(イミダゾール-1-イル)-2-(4-フルオロアニリノ)安
息香酸を得る。 IR(KBr)cm−1:1625,1585
0.5gをN,N-ジメチルホルムアミド30mlに懸濁させ、4-メ
チルピペラジン0.6mlを加え、5時間加熱還流する。反応
混合物を水50mlおよび酢酸エチル50mlの混合液に添加
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH5に調整した
後、有機層を分取する。得られた有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離
液;酢酸エチル:メタノール=100:1]で精製すれば、2
-[4-フルオロ(メチル)アニリノ]-4-(4-メチルピペラジ
ン-1-イル)安息香酸0.36gを得る。 IR(ニート)cm−1:1715,1600,1505
2gをN,N-ジメチルホルムアミド6mlに懸濁させ、イミダ
ゾール1.3g、炭酸カリウム0.27gおよび臭化銅(I)0.28g
を加え、5時間加熱還流させる。反応混合物を水50mlお
よび酢酸エチル50mlの混合液に添加し、6N塩酸でpH8に
調整した後、有機層を分取し、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物に6N塩酸5mlおよび酢酸エチル5mlを
加え、水層を分取する。得られた水層に酢酸エチル50ml
加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH5に調整した後、
有機層を分取する。得られた有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、2-[4-フ
ルオロ(メチル)アニリノ]-4-(イミダゾール-1-イル)安
息香酸0.10gを得る。 IR(KBr)cm−1:3135,2895,1705,1670,1510
をキシレン90mlに懸濁させ、2-トリメチルスタニルチア
ゾール7.10gおよび塩化ビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(II)0.27gを加え、7時間加熱還流させ
る。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[溶離液;n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1]で精製すれ
ば、2-(4-フルオロアニリノ)-4-(1,3-チアゾール-2-イ
ル)安息香酸メチル2.88gを得る。 IR(KBr)cm−1:1690,1580
レン3mlに懸濁させ、2-トリメチルスタニルチアゾール2
60mgおよび塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(II)10mgを加え、3時間加熱還流させる。不溶物
を濾去し、水10mlおよび酢酸エチル10mlの混合液に加
え、有機層を分取する。得られた有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶
離液;n-ヘキサン:酢酸エチル=5:1]で精製すれば、2-
メチルアリニノ-4-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸メ
チル170mgを得る。 IR(ニート)cm−1:1720,1595
酸メチル170mgをメタノール2mlに溶解させ、1N水酸化ナ
トリウム水溶液2mlを加え、1時間加熱還流する。反応混
合物を水10mlおよびジエチルエーテル10mlの混合溶液に
加え、水層を分取する。得られた水層に酢酸エチル10ml
を加え、6N塩酸でpH3に調整し、有機層を分取する。得
られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去すれば、2-メチルアリニノ-4-(1,3-チア
ゾール-2-イル)安息香酸160mgを得る。 IR(ニート)cm−1:1685,1655
-2-イル)安息香酸 IR(KBr)cm−1:1670,1575
息香酸1.59gを硫酸4.7mlに溶解させ、100℃で2時間攪拌
し、水100mlに滴下する。析出する結晶を濾取し、水100
mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8に調整
し、1時間攪拌後、結晶を濾取すれば、2-フルオロ-6-
(1,3-チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノ
ン1.4gを得る。 IR(KBr)cm−1:3240,1630,1600,1565,1540,1490
-ジヒドロ-9-アクリジノン ・2-フルオロ-6-(イミダゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ
-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1635,1605
リジンカルボン酸0.93gを塩化メチレン9.3mlに懸濁さ
せ、塩化オキサリル0.60mlを加え、室温で4時間撹拌し
た後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にテト
ラヒドロフラン9.3mlおよび水素化ホウ素リチウム0.15g
を加え、氷冷下、1時間撹拌する。反応混合物を水50ml
および酢酸エチル50mlの混合液に加え、6N塩酸でpH3に
調整する。析出晶を濾取すれば、6-フルオロ-2-(ヒドロ
キシメチル)-10-メチル-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
0.33gを得る。 IR(KBr)cm−1:1630,1590
ジンカルボン酸30mgをN,N-ジメチルホルムアミド1mlに
懸濁させ、硫酸ジメチル0.013mlおよび炭酸カリウム20m
gを順次加え、10時間加熱還流する。反応混合物を水5ml
および酢酸エチル5mlの混合液に加え、有機層を分取す
る。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去すれば、6-ブロモ-10-メチル-9
-オキソ-9,10-ジヒドロ-2-アクリジンカルボン酸メチル
10mgを得る。
ロ-9-アクリジノン260mgを酢酸5mlに溶解させ、5%パラ
ジウム炭素300mgを加え、室温で1時間接触還元する。反
応混合物を濾過し、濾液を水20mlおよびジエチルエーテ
ル20mlの混合液に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でpH7.5に調整する。析出晶を濾取すれば、2-アミノ-6-
フルオロ-10-メチル-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン100
mgを得る。 IR(KBr)cm−1:1590,1475
62gをN,N-ジメチルホルムアミド2mlに懸濁させ、60%(W/
W)水素化ナトリウム1.36gを加え、室温で30分間撹拌し
た後、ブロモ酢酸t-ブチル4.4mlを加え、同温度で30分
間撹拌する。反応混合物を水200mlおよび酢酸エチル200
mlの混合液に加え、6N塩酸でpH2に調整した後、有機層
を分取する。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロ
ホルム:メタノール=9:1]で精製すれば、2-(6-ブロ
モ-2-フルオロ-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニ
ル)酢酸tert-ブチルを得る。 IR(KBr)cm−1:1745,1590
96gをN,N-ジメチルホルムアミド60mlに懸濁させ、60%(W
/W)水素化ナトリウム1.63gを加え、1時間撹拌し、さら
に、(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)
メチルメタンスルフォネート8.57gを加え、120℃で2時
間撹拌する。反応混合物を水150mlおよび酢酸エチル150
mlの混合液に加え、有機層を分取する。得られた有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=20:1]
で精製すれば、6-ブロモ-10-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオ
キソラン-4-イル)メチル]-2-フルオロ-9,10-ジヒドロ-9
-アクリジノン2.41gを得る。 IR(KBr)cm−1:1625,1595
リジノン7.00gをトルエン70mlに懸濁させ、ヘキサブチ
ルジスタナン24.3mlおよび塩化ビス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(II)0.8gを加え、1時間加熱還流させ
る。反応混合物を濾過した後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=9:1]で精製す
れば、2-フルオロ-10-メチル-6-(1,1,1-トリブチルスタ
ニル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン4.90gを得る。 IR(KBr)cm−1:1605,1580
ル]-2-フルオロ-6-(1,1,1-トリブチルスタニル)-9,10-
ジヒドロ-9-アクリジノン IR(neat)cm−1:1595,1510 ・2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(1,1,1-トリブチルスタニ
ル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸tert-ブチル IR(KBr)cm−1:1730,1605
チル4gをトルエン40mlに懸濁させ、ヘキサブチルスタナ
ン12.6mlおよび塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(II)0.17gを加え、1時間加熱還流させる。反
応混合物を濾過した後、得られた濾液から減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー[溶離液:n-ヘキサン:酢酸エチル=20:1]で精
製すれば、2-[4-フルオロ(メチル)アリニノ]-4-(1,1,1-
トリブチルスタニル)安息香酸メチル3.1gを得る。 IR(ニート)cm−1:1730,1505
スタニル)安息香酸メチル0.30gをキシレン3mlに懸濁さ
せ、N,N-ジメチル-4-ブロモベンジルアミン0.15gおよび
塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
0.01gを加え、1時間加熱還流させる。反応混合物を濾過
した後、得られた濾液から減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[溶離
液;クロロホルム:メタノール=10:1]で精製すれば、2
-[4-フルオロ(メチル)アリニノ]-4-[4-(ジメチルアミ
ノ)メチルフェニル]安息香酸メチル0.19gを得る。 IR(ニート)cm−1:1720,1510
チル]フェニル]-2-[4-フルオロ(メチル)アニリノ]安
息香酸メチル IR(ニート)cm−1:1735,1510
ノ)メチルフェニル]安息香酸メチルを参考例2と同様の
反応に付して、2-[4-フルオロ(メチル)アリニノ]-4-[4-
(ジメチルアミノ)メチルフェニル]安息香酸を得る。 IR(ニート)cm−1:1700,1655,1510
チル]フェニル]-2-[4-フルオロ(メチル)アニリノ]安
息香酸 IR(ニート)cm−1:1700,1510
lに溶解させ、100℃で2時間撹拌した後、室温で水100ml
に滴下する。析出晶を濾取し、水100mlに懸濁させ、炭
酸水素ナトリウム水溶液でpH8に調整した後、室温で1時
間撹拌する。析出晶を濾取すれば、7-フルオロ-9-オキ
ソ-9,10-ジヒドロ-3-アクリジンカルボン酸7.0gを得
る。 IR(KBr)cm−1:1685,1635,1600
-アクリジンカルボン酸1gをN,N-ジメチルホルムアミド1
0mlに懸濁させ、60%(W/W)水素化ナトリウム0.4gおよび
ヨウ化メチル0.63mlを順次加え、60℃で1時間撹拌した
後、反応混合物を水50mlに導入する。析出晶を濾取すれ
ば、7-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-3-
アクリジンカルボン酸メチル0.85gを得る。 IR(KBr)cm−1:1720,1610
ジヒドロ-3-アクリジンカルボン酸メチル0.85gをヒドラ
ジン・1水和物2.5mlに懸濁させ、90℃で35分間撹拌し
た後、反応混合物を水50mlに導入する。析出晶を濾取す
れば、7-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-
3-アクリジンカルボヒドラジン0.67gを得る。 IR(KBr)cm−1:1655,1600
チルスタニル)安息香酸メチル480mgをキシレン5mlに懸
濁させ、5-(1,1,1-トリブチルスタニル)-2-イソインド
リンカルボン酸ベンジル380mgおよび塩化ビス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(II)12mgを加え、105℃
で1時間撹拌させる。反応混合物を濾過した後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー[溶離液;n-ヘキサン:酢酸エチル
=2:1]で精製すれば、4-[2-[(ベンジルオキシ)カルボ
ニル]-2,3-ジヒドロ-1H-5-イソインドリン]-2-[4-フル
オロ(メチル)アリニノ]安息香酸メチル220mgを得る。 IR(KBr)cm−1:1735,1720,1700 (2)4-[2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-
1H-5-イソインドリン]-2-[4-フルオロ(メチル)アリニ
ノ]安息香酸メチル220mgをテトラヒドロフラン2mlおよ
びメタノール2mlに溶解させ、1N水酸化ナトリウム水溶
液0.86mlを加え、2時間加熱還流させる。反応混合物を
水10mlおよび酢酸エチル10mlの混合液に加え、6N塩酸で
pH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去す
れば、4-[2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-2,3-ジヒド
ロ-1H-5-イソインドリン]-2-[4-フルオロ(メチル)アリ
ニノ]安息香酸210mgを得る。 IR(ニート)cm−1:1735,1700
リジノン10.0gをテトラヒドロフラン100mlに懸濁し、60
%(W/W)水素化ナトリウム1.8gを加えて室温で1時間30
分撹拌する。ついで、2−ブロモエチルトリフルオロメ
タンスルフォネート17.6gを滴下する。20分後反応液を
水200mlおよびジエチルエーテル200mlの混合液に滴下
し、得られた結晶を濾取すれば、6−ブロモ−10−(2
−ブロモエチル)−2−フルオロ−9,10−ジヒドロ−9
−アクリジノン9.43gを得る。 IR(KBr)cm−1:1639,1622,1592
10mlに溶解し、氷冷下、28%ナトリウムメチラートメタ
ノール溶液を滴下し、30分間撹拌する。ついで、N,N-ジ
メチルホルムアミド30mlおよび6−ブロモ−10−(2−
ブロモエチル)−2−フルオロ−9,10−ジヒドロ−9−
アクリジノン4.6gを加えて室温で2時間撹拌する。反応
液を水150mlおよび酢酸エチル150mlの混合液に加え、有
機層を分取する。水50mlを加え、1N-塩酸でpH2.0に調整
し、分取した有機層を水50mlおよび飽和食塩水50mlで順
次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
溶媒を留去する。選られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー[溶離液;n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1]で
精製すれば、3−{[2−(6−ブロモ−2−フルオロ−
9−オキソ−9,10−ジヒドロ−10−アクリジニル)エチ
ル]スルファニル}プロパン酸メチル1.94gを得る。 NMR(CDCl3):δ値 2.60-3.20(6H,m),3.75(3H,s),4.53
(2H,d,J=8.1Hz),7.35-7.80(4H,m),8.10-8.30(1H,m),8.3
9(1H,d,J=8.3Hz)
9,10−ジヒドロ−10−アクリジニル)エチル]スルファニ
ル}プロパン酸メチル1.93gをトルエン22mlに懸濁し、ヘ
キサブチルスタナン4.69mlおよび塩化ビス(トリフェニ
ルホスフィン)パラジウム(II)0.15gを加え、1時間加
熱還流する。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー[溶離液;n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1]
で精製すれば、3−({2−[2−フルオロ−9−オキソ
−6−(1,1,1−トリブチルスタニル)−9,10−ジヒド
ロ−10−アクリジニル]エチル}スルファニル)プロパン
酸メチル0.645gを得る。 IR(ニート)cm−1:1741,1638,1619 NMR(CDCl3):δ値 0.60-1.70(27H,m),2.55-2.80(2H,m),
2.85-3.20(4H,m),4.55-4.75(2H,m),3.73(3H,s),7.30-7.
65(4H,m),8.10-8.30(1H,m),8.47(1H,d,J=7.8Hz)
トリブチルスタニル)−9,10−ジヒドロ−10−アクリジ
ニル)エチル]リン酸ジエチル IR(ニート)cm−1:1637,1618,1592
-アクリジノン0.35gを亜リン酸トリエチル1mlに懸濁
し、130℃で1時間撹拌する。生成するブロモエタンを常
圧で留去した後、さらに亜リン酸トリエチルを1ml加え
て同温度で2時間撹拌する。冷却後、反応液を水10mlお
よび酢酸エチル10mlの混合液に加え、有機層を分取す
る。ついで、水および飽和食塩で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[溶離液;
酢酸エチル:メタノール=20:1]で精製すれば、[2-(2,
6-ジフルオロ-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニ
ル)エチル]リン酸ジエチル0.28g得る。 IR(KBr)cm-1:1646,1608 NMR(CDCl3):δ値 1.41(6H,t,J=7.1Hz),2.00-2.60(2H,
m),4.23(4H,q,J=7.1Hz),4.30-4.80(2H,m),6.80-7.30(2
H,m),7.40-7.60(2H,m),8.10-8.30(1H,m),8.60(1H,dd,J=
8.3Hz,8.8Hz) 同様にして、つぎの化合物を得る。 ・[2-(6-ブロモ-2-フルオロ-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-1
0-アクリジニル)エチル]リン酸ジエチル
イル)メチル]−2,4−ジフルオロ−6−(1,1,1−ト
リブチルスタニル)−9,10−ジヒドロ−9−アクリジ
ノン
ルホルムアミド36mlに懸濁し、3−アミノピリジン2.53
g、炭酸カリウム2.85gおよび銅粉0.66gを加えて100℃で
2時間撹拌する。冷却後、水150mlおよび酢酸エチル100m
lの混合液に反応液を加え、6N-塩酸でpH3.0に調整す
る。触媒を濾別した後有機層を分取し、水50mlおよび飽
和食塩水50mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、4−フルオロ−2
−(3−ピリジルアミノ)安息香酸0.28gを得る。 IR(KBr)cm−1:1676,1609
発物質として、参考例3および参考例4と同様の方法で
4−フルオロ−5−メチル−5,10-ジヒドロベンゾ
[b][1,5]ナフチリジン−10−オンを得る。 IR(KBr)cm−1:1636,1610
香酸メチルエステル6.8gをメタノール68mlおよびテトラ
ヒドロフラン68mlの混合液に溶解し、1N-水酸化ナトリ
ウム水溶液48mlを加えて60℃で1時間撹拌する。冷却
後、反応液を水150mlおよび酢酸エチル150mlの混合液に
加え、水層を分取する。得られた水層に酢酸エチル100m
lを加え、6N-塩酸でpH1.0に調整し、有機層を分取す
る。水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去すれば、2−(2,
4−ジフルオロアニリノ)−4−フルオロ安息香酸5.4g
を得る。 IR(KBr)cm−1:1678 同様にして、つぎの化合物を得る。 ・4−ブロモ−2−(2,4−ジフルオロアニリノ)安息
香酸 IR(KBr)cm−1:1668
香酸5.4gを硫酸15mlに溶解させ、100℃で40分間撹拌し
た後、室温で水100mlに滴下する。析出晶を濾取し、水1
00mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8.0に
調整した後、室温で30分間撹拌する。析出晶を濾取すれ
ば、2,4,6−トリフルオロ−9,10−ジヒドロ−9−
アクリジノン4.88gを得る。 IR(KBr)cm−1:1631,1588 NMR(DMSO-d6):δ値 7.00-8.00(4H,m),8.10-8.40(1H,
m),11.82(1H,s)
リジノン2gをN,N-ジメチルホルムアミド10mlに懸濁さ
せ、60%(W/W)水素化ナトリウム0.42gを加え、室温で
30分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル1.2mlを加えて同
温度で1時間反応させる。さらに60%(W/W)水素化ナト
リウム0.42gおよびブロモ酢酸エチル1.2mを加えて40℃
で1時間20分、50℃で30分間反応させる。冷却後、反応
液を水100mlおよび酢酸エチル100mlの混合液に加え、6
N-塩酸でpH2.0に調整する。析出する結晶を濾取すれ
ば、2−(2,4,6−トリフルオロ−9−オキソ−9,10
−ジヒドロ−10−アクリジニル)酢酸エチル1.3gを得
る。 IR(KBr)cm−1:1748,1645,1604 NMR(CDCl3):δ値 1.35(3H,t,J=7.1Hz),4.37(2H,d,J=7.
1Hz),4.97(2H,d,J=5.1Hz),6.90-7.40(3H,m),7.90-8.10
(1H,m),8.45(1H,dd,J=6.6Hz,8.8Hz)
ヒドロ−10−アクリジニル)酢酸エチル0.98gをエタノー
ル5mlおよびテトラヒドロフラン5mlの混合液に懸濁し、
1N-水酸化ナトリウム水溶液3.8mlを加えて40℃で40分間
撹拌する。反応液を水20mlおよび酢酸エチル20mlの混合
液に加え、水層を分取する。得られた水層に酢酸エチル
10mlを加え、1N-塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取
し、水および酢酸エチルで順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去すれば、2−(2,
4,6−トリフルオロ−9−オキソ−9,10−ジヒドロ−
10−アクリジニル)酢酸0.86gを得る。 IR(KBr)cm−1:1745,1624,1594
ヒドロ−10−アクリジニル)酢酸0.85gを塩化メチレン9m
lに懸濁し、N,N-ジメチルホルムアミド0.01mlを加え
て、氷冷下、塩化オキサリル0.49mlを加えて同温度で1
時間撹拌する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をテトラヒドロフラン9mlに溶解し、氷冷下、
水素化ホウ素リチウム0.122gを加える。同温度で1時間
撹拌後、反応液を水15mlおよび酢酸エチル15mlの混合液
に加え、1N-塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、
水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去すれば、2,4,6−ト
リフルオロ−10−(2−ヒドロキシエチル)−9,10−ジ
ヒドロ−9−アクリドン0.56gを得る。 NMR(CDCl3):δ値 2.10-2.40(1H,brm),4.10-4.40(2H,
m),4.40-4.70(2H,m)6.95-7.70(3H,m),7.80-8.00(1H,m),
8.36(1H,dd,J=6.8Hz,9.1Hz)
−9,10−ジヒドロ-9-アクリジノン0.15gを、N,N−ジメ
チルホルムアミド2mlに懸濁させ、炭酸カリウム0.11gを
加え、80℃で2時間撹拌する。冷却後、水20mlを加えて
析出する結晶を濾取すれば、5,10−ジフルオロ−1,2
−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4-de]
アクリジン−7−オン0.13gを得る。 NMR(DMSO-d6):4.30-4.50(2H,m),4.50-4.70(2H,m)7.10-
7.80(4H,m),8.30-8.50(1H,m)
−9,10−ジヒドロ−9−アクリドン0.4gを塩化メチレ
ン4mlに懸濁し、トリフェニルホスフィン0.54gおよび四
臭化炭素0.82gを加え、室温で30分間撹拌する。反応液
をシリカゲルクロマトグラフィー[溶離液;n-ヘキサ
ン:酢酸エチル=1:1]で精製すれば、10−(2-ブロモ
エチル)−2,4,6−トリフルオロ−9,10−ジヒドロ−
9−アクリジノン0.38gを得る。 IR(KBr)cm−1:1648,1611 NMR(CDCl3):δ値 3.78(2H,t,J=7.7Hz),4.68(2H,t,=7.7
Hz)7.00-7.50(3H,m),7.90-8.15(1H,m),8.52(1H,dd,J=7.
8Hz,8.4Hz)
9,10−ジヒドロ−9−アクリジノン0.38gをN,N-ジメチ
ルホルムアミド4mlに懸濁し、カリウム ビスt-ブトキシ
カルボニルアミド0.36gを加え、室温で1時間撹拌する。
ついで、反応液を水20mlおよび酢酸エチル20mlの混合液
に加え、1N-塩酸でpH7.0に調整する。有機層を分取
し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をシリカゲルクロマトグラフィー[溶離液;n-ヘキサ
ン:酢酸エチル=9:1]で精製すれば、tert-ブチル {(te
rt-ブトキシカルボニル)[2−(2,4,6−トリフルオロ
−9−オキソ−9,10−ジヒドロ−10−アクリジニル)エ
チル]アミノ}メタノエート0.27gを得る。 NMR(CDCl3):δ値 1.48(9H,s),4.19(2H,t,J=8.1Hz),4.6
6(2H,t,J=8.1Hz),6.90-7.80(3H,m),7.90-8.15(1H,m),8.
50(1H,dd,J=6.1,8.9)
6−トリフルオロ−9−オキソ−9,10−ジヒドロ−10
−アクリジニル)エチル]アミノ}メタノエート0.27gを塩
化メチレン4mlに溶解し、トリフルオロ酢酸2mlを加えて
室温で1時間反応させる。冷却後、減圧下に溶媒を留去
し、水5mlおよび酢酸エチル5mlの混合液を加え、飽和重
曹水でpH9.0に調整し、有機層を分取する。得られた有
機層に水5mlを加え、1N-塩酸でpH1.0に調整する。水層
を分取し、酢酸エチル5mlを加えて1N-水酸化ナトリウム
水溶液でpH10.0に調整する。有機層を分取し、水および
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を留去すれば、10−(2−アミノエチ
ル)−2,4,6−トリフルオロ−9,10−ジヒドロ−9−
アクリジノン0.05gを得る。 IR(KBr)cm-1:1610 NMR(CDCl3):δ値 3.20-3.45(2H,m),3.70(2H,brm),6.90
-7.45(3H,m),7.90-8.15(1H,m),8.50(1H,dd,J=7.0,8.6H
z)
9,10−ジヒドロ−9−アクリジノン0.05gをN,N-ジメチ
ルホルムアミド2mlに懸濁し、炭酸カリウム0.04gを加え
て80℃で1時間20分反応させる。冷却後、反応液を水5ml
および酢酸エチル5mlの混合液に加えて1N-塩酸でpH8.0
に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶
媒を留去すれば、5,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ
−1H,7H−ピラジノ[3,2,1−de]アクリジン−
7−オン0.04gを得る。 IR(KBr)cm-1:1636,1602
−アクリジノン2gをテトラヒドロフラン20mlに懸濁し、
室温で60%(W/W)水素化ナトリウム0.42gを加え、50分間
撹拌する。ついで、(2,2-ジメチル-1,3−ジキソラ
ン−4−イル)メチル トリフルオロメタンスルホネート
2.6gを加え、同温度で2時間撹拌する。反応液を水50ml
および酢酸エチル50mlの混合液に加え、1N-塩酸でpH2.0
に調整する。析出する結晶を濾取すれば、6−ブロモ−
10−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イ
ル)メチル]−2,4−ジフルオロ−9,10−ジヒドロ−9
−アクリジノン0.44gを得る。 IR(KBr)cm-1:1642,1625,1597 NMR(CDCl3):δ値 1.37(3H,s),1.54(3H,s),3.78(1H,dd,
J=6.7Hz,8.6Hz),4.20-4.40(1H,m),4.40-4.80(3H,m),7.1
0-7.50(2H,m),7.95-8.15(1H,m),8.20-8.40(2H,m)
ラン−4−イル)メチル]−2,4−ジフルオロ−9,10−
ジヒドロ−9−アクリジノン0.53gを2.5mlの塩化メチレ
ンに懸濁し、氷冷下、90%(V/V)含水トリフルオロ酢酸
2.5mlを加え、同温度で10分間撹拌する。ついで、減圧
下に溶媒を留去し、ジエチルエーテル3mlを加えて析出
晶を濾取すれば、6−ブロモ−10−(2,3−ジヒドロキ
シプロピル)−2,4−ジフルオロ−9,10−ジヒドロ−
9−アクリジノン0.45mgを得る。 NMR(DMSO-d6):δ値 3.30-3.60(2H,m),3.60-4.40(4H,
m),4.40-4.80(2H,m),7.51(1H,dd,J=1.4Hz,8.8Hz),7.70-
8.05(2H,m),8.16(1H,d,J=8.6Hz),8.31(1H,d,J=1.3Hz)
4−ジフルオロ−9,10−ジヒドロ−9−アクリジノン
0.45gを塩化メチレン5mlに懸濁し、tert-ブチルジメチ
ルシリルクロリド0.2g、トリエチルアミン0.2mlおよび
ジメチルアミノピリジン0.02gを順次加え、N,N-ジメチ
ルホルムアミド10mlを加えて室温で一夜撹拌する。さら
にtert-ブチルジメチルシリルクロリド0.1gおよびトリ
エチルアミン0.1mlを加えて1時間30分撹拌する。つい
で、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mlおよび
酢酸エチル50mlの混合液に加え、有機層を分取し、水お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー[溶離液;n-ヘキサン:酢
酸エチル=3:1]で精製すれば、6−ブロモ−10−(3−
{[1−(tert-ブチル)−1,1−ジメチルシリル]オキシ}
−2−ヒドロキシプロピル)−2,4−ジフルオロ−9,1
0−ジヒドロ−9−アクリジノン0.28gを得る。 NMR(DMSO-d6):δ値 0.05(3H,s),0.06(3H,s),0.88(9H,
s),3.56(2H,d,J=5.1Hz),3.60-4.00(1H,m),4.50-4.80(2
H,m),5.03(1H,d,J=5.1Hz),7.50(1H,dd,J=1.5Hz,9.4Hz),
7.65-8.05(2H,m),8.16(1H,d,J=8.6Hz),8.24(1H,d,J=1.4
Hz)
ジメチルシリル]オキシ}−2−ヒドロキシプロピル)−
2,4−ジフルオロ−9,10−ジヒドロ−9−アクリジノ
ン0.28gをN,N-ジメチルホルムアミド3mlに溶解し、炭酸
カリウム0.1gを加えて80℃で2時間30分撹拌する。冷却
後反応液を水30mlおよび酢酸エチル30mlの混合液に加
え、析出する結晶を濾取すれば、10−ブロモ−5−フル
オロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,2−ジヒドロ−7
H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−de]アクリジン−
7−オン0.18gを得る。 NMR(DMSO-d6):δ値 3.70-4.20(3H,m),4.20-4.90(2H,
m),5.25(1H,t,J=6.6Hz),7.20-7.45(3H,m),8.05(1H,d,=
1.5Hz),8.23(1H,d,J=8.6Hz)
1,2−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4
−de]アクリジン−7−オン0.18gを塩化メチレン5ml
に懸濁し、氷冷下、無水酢酸0.1ml、ピリジン0.08mlお
よびN,N-ジメチルホルムアミド5mlを順次加え、同温度
で30分間撹拌する。ついで、反応液を水20mlおよび酢酸
エチル20mlの混合液に加え、1N-塩酸でpH2.0に調整す
る。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留
去すれば、(10−ブロモ−5−フルオロ−7−オキソ−
1,2−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4
−de]アクリジン−2−イル)メチル酢酸エステルを0.
16g得る。 IR(KBr)cm-1:1735、1638、1618、1593 NMR(DMSO-d6):δ値 2.11(3H,s),3.90-4.15(1H,m),4.30
-4.60(2H,m),4.60-5.00(2H,m),7.30-7.65(3H,m),8.06(1
H,d,J=1.4Hz),8.22(1H,d,J=8.5Hz) 参考例45 6-ブロモ-2-フルオロ-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.
2gをN,N-ジメチルホルムアミド2mlに懸濁し、60%(W/
W)水素化ナトリウム0.041gを加えて室温で30分間撹拌
する。ついで、エピブロモヒドリン0.088mlを加えて80
℃で2時間撹拌する。さらに60%(W/W)水素化ナトリウ
ム0.041gおよびエピブロモヒドリン0.088mlを加えて80
℃で30分間撹拌する。冷却後反応液を水10mlおよびジエ
チルエーテル10mlの混合液に加え、析出物を濾取し、シ
リカゲルクロマトグラフィー[溶離液;n-ヘキサン:酢
酸エチル=1:1]で精製すれば、6-ブロモ-2-フルオロ-10
-(2-オキシラニルメチル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノ
ン0.08gを得る。 IR(KBr)cm-1:1636,1619,1592 NMR(CDCl3):δ値2.60-2.80(1H,m),2.90-3.10(1H,m),3.
40-3.60(1H,m),4.30(1H,dd,J=4.6Hz,17.4Hz),4.96(1H,d
d,J=2.2Hz,17.4Hz),7.30-7.70(3H,m),7.72(1H,d,J=1.5H
z),8.11(1H,dd,J=2.7Hz,8.8Hz),8.34(1H,d,J=8.6Hz)
リジノン0.30gをキシレン6mlに懸濁させ、4-トリメチル
スタニルピリジン0.28gおよびテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0)0.02gを加え、30分間加熱還
流させる。反応混合物を水50mlおよび酢酸エチル100ml
の混合液に加え、有機層を分取する。得られた有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去
する。得られた残留物を酢酸エチルで再結晶すれば、2-
フルオロ-10-メチル-6-(ピリジン-4-イル)-9,10-ジヒド
ロ-9-アクリジノン0.18gを得る。 IR(KBr)cm−1:1610 NMR(DMSO-d6):δ値 4.03(3H,s),7.65-8.11(7H,m),8.40
(1H,d,J=8Hz),8.73(2H,d,J=5Hz)
得る。
びその物性値を以下に示す。 No.2:2-フルオロ-10-メチル-6-(チアゾール-5-イル)-9,
10-ジヒドロ-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1600 NMR(DMSO-d6):δ値 4.01(3H,s),7.5-8.01(5H,m),8.35
(1H,d,J=8Hz),8.65(1H,s),9.23(1H,s) No.3:2-フルオロ-10-メチル-6-(ピリミジン-5-イル)-9,
10-ジヒドロ-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1605 NMR(DMSO-d6):δ値 4.07(3H,s),7.70-8.01(4H,m),8.19
(1H,s),8.42(1H,d,J=8Hz),9.28(1H,s),9.36(2H,s) No.4:2-フルオロ-10-メチル-6-フェニル-9,10-ジヒドロ
-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1635,1600 NMR(DMSO-d6):δ値 4.02(3H,s),7.35-8.20(10H,m),8.3
6(1H,d,J=8Hz) No.5:2-フルオロ-10-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-9,10
-ジヒドロ-9-アクリジノン NMR(DMSO-d6):δ値 4.04(3H,s),7.40-8.50(9H,m),8.78
(1H,d,J=4Hz) No.6:10-エチル-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ
-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1635,1600 NMR(DMSO-d6):δ値 1.50(3H,t,J=7Hz),4.62(2H,q,J=7H
z),7.25-7.50(1H,m),7.65-8.25(5H,m),8.30-8.50(3H,m)
ゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1620,1605 NMR(DMSO-d6):δ値 4.05(3H,d,J=7Hz),7.70-8.15(5H,
m),8.21(1H,brs),8.32(1H,d,J=8Hz) No.8:1-フルオロ-10-メチル-6-(チアゾール-2-イル)-9,
10-ジヒドロ-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1635,1605 NMR(DMSO-d6):δ値 3.99(3H,s),6.90-7.20(1H,m),7.65
-8.05(5H,m),8.30-8.40(2H,m) No.9:10-メチル-2-メトキシ-6-(チアゾール-2-イル)-9,
10-ジヒドロ-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1635,1600 NMR(CDCl3):δ値 3.94(3H,s),3.98(3H,s),7.35-8.05(6
H,m),8.24(1H,s),8.61(1H,d,J=8Hz) No.10:10-メチル-2-メトキシ-6-(ピリジン-4-イル)-9,1
0-ジヒドロ-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1635,1595 NMR(DMSO-d6):δ値 3.89(3H,s),4.05(3H,s),7.40-8.05
(6H,m),8.11(1H,s),8.45(1H,d,J=8Hz),8.60-8.85(2H,m) No.11:4-[10-(tert-ブチルオキシカルボニルメチル)-7-
フルオロ-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-3-アクリジニル]安
息香酸メチル IR(KBr)cm−1:1735,1620,1600 NMR(CDCl3):δ値 1.50(9H,s),4.95(2H,s),7.05-8.65(9
H,m)
ジン-5-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸ter
t-ブチル IR(KBr)cm−1:1730,1720,1640,1610 NMR(CDCl3):δ値 1.49(9H,s),3.97(3H,s),5.01(2H,s),
7.15-8.35(9H,m),8.60(1H,d,J=9Hz) No.13:2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(ピリジン-2-イル)-
9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸tert-ブチル IR(KBr)cm−1:1725,1635,1610 NMR(DMSO-d6):δ値 1.50(9H,s),5.02(2H,s),7.30-8.20
(5H,s),8.54(1H,d,J=9Hz),9.01(2H,s),9.30(1H,s) No.14:2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(チオフェン-2-イル)
-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸tert-ブチル IR(KBr)cm−1:1740,1635,1610 No.15:10-メチル-9-オキソ-6-(チアゾール-2-イル)-9,1
0-ジヒドロ-2-アクリジンカルボン酸メチル
リジノン0.10gをアセトニトリル6mlに懸濁させ、2-トリ
メチルスタニル-1-メチルイミダゾール0.16gおよび塩化
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)0.01g
を加え、2時間加熱還流した後、さらに2-トリメチルス
タニル-1-メチルイミダゾール0.16gおよび塩化ビス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(II)0.01gを加え、4
時間加熱還流する。反応混合物から溶媒を留去し、得ら
れる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶
離液;酢酸エチル:メタノール=4:1]で精製すれば、2
-フルオロ-10-メチル-6-(1-メチルイミダゾール-2-イ
ル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.06gを得る。 IR(KBr)cm−1:1640,1600 NMR(DMSO-d6):δ値 3.94(3H,s),4.00(3H,s),7.05-8.60
(8H,m)
9,10-ジヒドロ-9-アクリジン0.12gをキシレン2mlに懸濁
させ、2-ブロモ-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール0.46g
および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(I
I)0.033gを加え、3時間加熱還流させる。反応混合物を
クロロホルム50mlおよびメタノール50mlの混合液に加
え、濾過する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
に水10mlおよびジエチルエーテル10mlの混合液を加え
る。析出晶を濾取すれば、2-フルオロ-10-メチル-6-(5-
メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-
9-アクリジノン0.034gを得る。 IR(KBr)cm−1:1635,1605 NMR(DMSO-d6):δ値 2.84(3H,s),4.03(3H,s),7.65-8.25
(4H,m),8.25-9.60(2H,m)
-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1635,1605 NMR(DMSO-d6):δ値4.00(3H,s),7.60-8.37(5H,m),8.45
(1H,d,J=8Hz),9.80(1H,s) No.19:2-フルオロ-10-メチル-6-(1,2,4-チアジアゾール
-5-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1635,1620,1605 NMR(DMSO-d6):δ値 4.04(3H,s),7.55-8.20(4H,m),8.35
-8.55(2H,m),9.09(1H,s) No.20:2-フルオロ-10-メチル-6-(チオフェン-2-イル)-
9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1635,1605 NMR(DMSO-d6):δ値 4.00(3H,s),7.28(1H,dd,J=4Hz,5H
z),7.55-8.10(7H,m),8.31(1H,d,J=8Hz) No.21:10-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メ
チル]-2-フルオロ-6-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-
9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
ゾール-1-イル)安息香酸1.7gを塩化メチレン20mlに懸濁
させ、氷冷下で塩化オキサリル1mlおよびN,N-ジメチル
ホルムアミド0.01mlを順次加え、室温で1時間撹拌す
る。反応混合物に氷冷下でトリフルオロ酢酸3mlを添加
し、室温で1時間撹拌し、溶媒を留去する。得られた残
留物を水20mlおよび酢酸エチル20mlの混合液に加え、析
出する結晶を濾取すれば、2-フルオロ-10-メチル-6-(1H
-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリ
ジノン1.1gを得る。 IR(KBr)cm−1:1600 NMR(TFA-d1):δ値 4.70(3H,s),7.50-9.00(5H,m),9.18
(1H,d,J=9Hz),9.07(1H,s),10.62(1H,s)
ル-1-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1635,1620,1600 NMR(DMSO-d6):δ値 4.01(3H,s),7.60-8.05(4H,m),8.07
(1H,d,J=1Hz),8.22(1H,d,J=1Hz),8.45(1H,d,J=9Hz),9.1
3(1H,d,J=1Hz) No.24:2-フルオロ-10-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1
-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1620,1605 NMR(CDCl3):δ値 2.39(3H,s),2.50-2.70(4H,m),3.35-
3.55(4H,m),3.80(3H,s),6.58(1H,d,J=1Hz),6.90(1H,dd,
J=1Hz,9Hz),7.30-7.50(2H,m),8.05-8.25(1H,m),8.36(1
H,d,J=9Hz) No.25:2-フルオロ-10-メチル-6-(ピラゾール-1-イル)-
9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1600 NMR(DMSO-d6):δ値 3.99(3H,s),6.67(1H,brs),7.79-8.
11(6H,m),8.38(1H,d,J=9Hz),8.81(1H,s) No.26:2-フルオロ-10-メチル-6-[4-(ジメチルアミノ)メ
チルフェニル]-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1635,1595 NMR(CDCl3):δ値 2.33(6H,s),3.56(2H,s),3.98(3H,s),
7.35-7.75(8H,m),8.23(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.59(1H,d,J=
8Hz)
イル)安息香酸0.10gを塩化メチレン2mlに懸濁させ、塩
化オキサリル0.056mlを加え、室温で1時間撹拌する。
反応混合物にトリフルオロ酢酸1mlを加え、さらに1時間
撹拌し、減圧下に溶媒を留去する。得られる残留物に水
5mlおよび酢酸エチル5mlを加え、炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH7に調整し、析出する結晶を濾取すれば、2-フ
ルオロ-6-(イミダゾール-1-イル)-10-メチル-9,10-ジ
ヒドロ-9-アクリジノン0.02gを得る。 IR(KBr)cm−1:1685,1625,1605,1560 NMR(DMSO-d6):δ値 4.01(3H,s),7.21(1H,s),7.50-8.25
(6H,m),8.41(1H,d,J=10Hz),8.57(1H,s)
ロ-3-アクリジニル)-2-イソインドリンカルボン酸ベン
ジル IR(KBr)cm−1:1700,1640,1605 NMR(CDCl3):δ値 3.97(3H,s),4.81(4H,s),5.25(2H,s),
7.25-7.75(12H,m),8.20(1H,dd,J=2Hz,8Hz),8.57(1H,d,J
=8Hz) No.29:6-[4-(アミノメチル)フェニル]-2-フルオロ-10-
メチル-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1635,1605 NMR(TFA-d1):δ値 4.50-4.90(5H,m),7.55-8.70(9H,m),
8.95(1H,d,J=8Hz)
アクリジノン0.08gをN,N-ジメチルホルムアミド2mlに懸
濁させ、水素化ナトリウム(60%)0.016gおよびヨウ化メ
チル0.024mlを順次加え、40℃で1時間攪拌する。反応混
合物を水20mlおよびエーテル20mlの混合液に添加し、析
出する結晶を濾取すれば、2-フルオロ-10-メチル-6-(チ
アゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.02g
を得る。 IR(KBr)cm−1:3070,2925,1620,1600,1580 NMR(DMSO-d6):δ値 4.00(3H,s),7.55-8.30(7H,m),8.38
(1H,d,J=8Hz)
下に示す。 No.31:10-[(2-アセトキシエトキシ)メチル]-2-フルオロ
-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジン
ノン NMR(DMSO-d6):δ値 1.91(3H,s),3.85-4.00(2H,m),4.15
-4.35(2H,m),5.98(2H,s),7.70-8.25(6H,m),8.35-8.40(2
H,m) No.32:2-フルオロ-10-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]
-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジン
ノン IR(KBr)cm−1:1610 NMR(DMSO-d6):δ値 3.5-3.9(4H,m),4.85(1H,t,J=5Hz),
5.95(2H,s),7.85-8.37(8H,m) No.33:10-ベンジル-2-フルオロ-6-(チアゾール-2-イル)
-9,10-ジヒドロ-9-アクリジンノン IR(KBr)cm−1:1635,1605 NMR(DMSO-d6):δ値 5.89(2H,s),7.00-7.50(5H,m),7.50
-8.20(7H,m),8.45(1H,d,J=8Hz) No.34:10-(2,2-ジエトキシエチル)-2-フルオロ-6-(チア
ゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジンノン IR(KBr)cm−1:1635,1605 NMR(CDCl3):δ値 1.15(6H,t,J=7Hz),3.30-4.00(4H,m),
4.63(2H,d,J=5Hz),5.00(1H,t,J=5Hz),7.30-7.90(3H,m),
7.57(1H,d,J=3Hz),7.97(1H,d,J=3Hz),8.17(1H,dd,J=3H
z,9Hz),8.41(1H,s),8.58(1H,d,J=9Hz) No.35:2-フルオロ-10-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]
-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-9-
アクリジノン IR(KBr)cm−1:1655,1620 NMR(DMSO-d6):δ値 3.60-3.90(4H,m),4.84(1H,brs),5.
96(2H,s),7.80-8.10(4H,m),8.25-8.35(3H,m),9.54(1H,
s)
化メチレン2mlに懸濁させ、塩化オキサリル0.09mlを加
え、室温で15分間撹拌する。反応混合物にトリフルオロ
酢酸2mlを加え、さらに5分間撹拌した後、減圧下に溶媒
を留去する。得られる残留物にメタノール2mlおよび酢
酸エチル5mlを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に
調整し、析出晶を濾取すれば、10-メチル-3-(チアゾー
ル-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン100mgを得
る。 IR(KBr)cm−1:1630,1595 NMR(DMSO-d6):δ値 4.03(3H,s),7.25-7.50(1H,m),7.80
-8.10(5H,m),8.30-8.50(3H,m)
アクリジノン1.42gをN,N-ジメチルホルムアミド14mlに
懸濁させ、水素化ナトリウム(60%)960mgを加え、30分
間撹拌し、さらに、(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-
4-イル)メチルメタンスルフォネート5.04gを加え、100
℃で15時間撹拌する。反応混合物を水30mlおよび酢酸エ
チル30mlの混合液に加え、有機層を分取する。得られた
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=1
0:1]で精製すれば、10-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソ
ラン-4-イル)メチル]-2-フルオロ-6-(チアゾール-2-イ
ル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン1.28gを得る。 IR(KBr)cm−1:1600,1510 NMR(CDCl3):δ値 1.35(3H,s),1.54(3H,s),3.88(1H,dd,
J=6Hz,9Hz),4.27(1H,dd,J=6Hz,9Hz),4.55-4.95(3H,m),
7.30-7.65(2H,m),7.47(1H,d,J=3Hz),7.83(1H,d,J=8Hz),
7.96(1H,d,J=3Hz),8.14(1H,dd,J=3Hz,9Hz),8.34(1H,s),
8.56(1H,d,J=8Hz)
ドロ-2H-2-ピラニル)メチル]-6-(チアゾール-2-イル)-
9,10-ジヒドロ-9-アクリジノンを得る。 IR(KBr)cm−1:1620,1600 NMR(DMSO-d6):δ値 2.90-4.60(10H,m),4.65-4.95(1H,
m),7.85-8.05(6H,m),8.35-8.55(2H,m)
アクリジノン0.20gをN,N-ジメチルホルムアミド2mlに懸
濁させ、60%(W/W)水素化ナトリウム0.040gを加え、10分
間攪拌し、ブロモ酢酸エチル0.11mlを加え、30分間攪拌
する。反応混合物を水20mlおよびジエチルエーテル20ml
の混合液に加え、析出する結晶を濾取すれば、2-[2-フ
ルオロ-9-オキソ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒド
ロ-10-アクリジニル]酢酸エチル0.16gを得る。 IR(KBr)cm−1:3105,2980,1735,1640,1610 NMR(DMSO-d6):δ値 1.26(3H,t,J=7Hz),4.25(2H,q,J=7H
z),5.56(2H,s),7.50-8.20(7H,m),8.42(1H,d,J=8Hz)
ル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジニル]酢酸tertブチル No.41:2-[2-フルオロ-6-(イミダゾール-1-イル)-9,10-
ジヒドロ-9-アクリジニル]酢酸tertブチル
させ、60%(W/W)水素化ナトリウム0.05gを加え、室温で2
0分間撹拌する。さらに、6-ブロモ-2-フルオロ-10-メチ
ル-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.20gおよび臭化銅
(I)0.19gを加え、9時間加熱還流させる。反応混合物を
水50mlおよび酢酸エチル50mlの混合液に加え、1N塩酸で
pH7に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
[溶離液;クロロホルム:メタノール=5:1]で精製す
れば、2-フルオロ-10-メチル-6-(ピラゾール-1-イル)-
9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.11gを得る。
ヒドロ-9-アクリジニル]酢酸tertブチル
ヒドロ-9-アクリジノンに28%(W/V)ナトリウムメトキシ
ドを反応させることにより、1-メトキシ-10-メチル-6-
(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノンを
得る。 IR(KBr)cm−1:1635,1600 NMR(CDCl3):δ値 3.92(3H,s),4.03(3H,s),6.73(1H,d,J
=8Hz),7.06(1H,d,J=9Hz),7.45(1H,d,J=3Hz),7.55(1H,d,
J=9Hz),7.70-7.80(1H,m),7.95(1H,d,J=3Hz),8.18(1H,
s),8.56(1H,d,J=8Hz)
ヒドロ-9-アクリジノン150mgを臭化水素酸(47%)1.5mlに
懸濁させ、120℃で1時間攪拌する。反応混合物を炭酸水
素ナトリウム水溶液30mlに滴下し、析出した結晶を濾取
する。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=2:1]で精製す
れば、1-ヒドロキシ-10-メチル-6-(チアゾール-2-イル)
-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン120mgを得る。 IR(KBr)cm−1:1630,1595,1500 NMR(CDCl3) :δ値 3.95(3H,s),6.65-6.95(2H,m),7.45-
7.60(2H,m),7.76(1H,dd,J=2Hz,8Hz),7.98(1H,d,J=3Hz),
8.26(1H,s),8.53(1H,d,J=8Hz),14.33(1H,s)
-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1620,1595 NMR(CD3OD):δ値 4.06(3H,s),6.69(1H,s),7.35-7.80(4
H,m),7.98(1H,d,J=3Hz),8.33(1H,s),8.59(1H,d,J=8Hz)
ジル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1625,1595 NMR(DMSO-d6):δ値 4.03(3H,s),7.35(1H,dd,J=3Hz,8H
z),7.55-8.05(5H,m),8.10(1H,d,J=1Hz),8.40(1H,d,J=8H
z),8.65-8.85(2H,m),9.75(1H,s)
ヒドロ-9-アクリジノンにトリエチルアミンの存在下、
2,4-ジメトキシベンジルアミンを反応させることによ
り、1-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-10-メチル-6
-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
を得る。 IR(KBr)cm−1:1635,1605 NMR(CDCl3):δ値 3.79(3H,s),3.87(6H,s),4.46(2H,d,J
=5Hz),6.40-6.55(2H,m),7.20-7.75(6H,m),7.95(1H,d,J=
3Hz),8.16(1H,s),8.52(1H,d,J=9Hz),10.60-10.80(1H,m)
2-フルオロ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-
アクリジノン800mgを塩化メチレン4mlに懸濁させ、90%
トリフルオロ酢酸水溶液を加え、5分間撹拌する。反応
混合物を減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を水
20mlおよびエーテル20mlの混合液に加え、析出する結晶
を濾取すれば、10-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-フル
オロ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリ
ジノン610mgを得る。 IR(KBr)cm−1:3355,1600,1490 NMR(DMSO-d6):δ値 3.61(2H,d,J=6Hz),4.05(1H,t,J=6H
z),4.64(2H,d,J=6Hz),7.74-8.07(8H,m),8.40(1H,t,J=6H
z),8.54(1H,s)
-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸 IR(KBr)cm−1:1720,1635,1605 No.51:2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(1H-1,2,4-トリアゾ
ール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸 IR(KBr)cm−1:1640,1610 NMR(DMSO-d6):δ値 4.00(1H,brs),5.39(2H,brs),7.65-
8.25(5H,m),8.33(1H,s),8.45(1H,d,J=9Hz),9.57(1H,s) No.52:2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(イミダゾール-1-イ
ル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸 IR(KBr)cm−1:1635,1605 No.53:4-[10-(カルボキシメチル)-7-フルオロ-9-オキソ
-9,10-ジヒドロ-3-アクリジニル]安息香酸メチル IR(KBr)cm−1:1715,1605 NMR(DMSO-d6):δ値 3.30(3H,brs),3.90(3H,s),5.50(2
H,brs),7.45-8.20(9H,m),8.42(1H,d,J=8Hz) No.54:2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(ピリミジン-5-イル)
-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸 IR(KBr)cm−1:1700,1610 NMR(DMSO-d6):δ値 5.55(2H,s),7.70-8.10(6H,m),8.47
(1H,d,J=9Hz),9.29(1H,s),9.34(2H,s)
ン-2-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸 IR(KBr)cm−1:1720,1635,1610 No.56:2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(チオフェン-2-イル)
-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸 IR(KBr)cm−1:1735,1615 NMR(DMSO-d6):δ値 5.46(2H,s),7.24(1H,dd,J=4Hz,5H
z),7.55-8.10(7H,m),8.35(1H,d,J=8Hz) No.57:1-アミノ-10-メチル-6-(チアゾール-2-イル)-9,1
0-ジヒドロ-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1635,1610 NMR(CDCl3):δ値 3.85(3H,s),6.35(1H,d,J=8Hz),6.57
(1H,d,J=8Hz),6.80-7.55(4H,m),7.70(1H,dd,J=2Hz,8H
z),7.95(1H,d,J=3Hz),8.14(1H,s),8.49(1H,d,J=8Hz) No.58:10-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-フルオロ-6-
(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アク
リジノン IR(KBr)cm−1:1620,1600 NMR(DMSO-d6):δ値 3.60(2H,d,J=6Hz),3.95-4.25(1H,
m),4.70(2H,d,J=6Hz),5.15-5.40(2H,m),7.60-8.30(4H,
m),8.46(1H,d,J=9Hz),8.62(1H,s),9.77(1H,s)
ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸エチル0.14gをテトラヒ
ドロフラン2mlおよびエタノール2mlに懸濁させ、1N水酸
化ナトリウム水溶液0.44mlを加え、40℃で40分間撹拌す
る。反応混合物を水20mlおよびジエチルエーテル20mlの
混合液に加え、6N塩酸でpH8に調整する。析出晶を濾取
すれば、2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(1,3-チアゾール-2
-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸0.10gを得
る。 IR(KBr)cm−1:1735,1640,1610,1510,1475 NMR(DMSO-d6):δ値 4.00(1H,brs),5.41(2H,s),7.55-8.
35(7H,m),8.39(1H,d,J=9Hz)
0-ジヒドロ-2-アクリジンカルボン酸 IR(KBr)cm−1:1600 NMR(TFA-d1):δ値 4.10(3H,s),7.70-8.65(6H,m),8.72
(1H,d,J=9Hz),9.23(1H,s) No.61:4-[10-(カルボキシメチル)-7-フルオロ-9-オキソ
-9,10-ジヒドロ-3-アクリジニル]安息香酸 IR(KBr)cm−1:1720,1690,1635,1595 NMR(DMSO-d6):δ値 5.60(2H,brs),7.50-8.30(10H,m),
8.44(1H,d,J=8Hz),13.20(1H,brs)
ジヒドロ-3-アクリジニル]安息香酸0.06gをpH7のリン酸
緩衝液40mlに溶解させ、室温で7日間放置する。析出晶
を濾取すれば、4-(7-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-9,1
0-ジヒドロ-3-アクリジニル)安息香酸0.01gを得る。 IR(KBr)cm−1:1685,1635,1605 NMR(DMSO-d6):δ値 4.07(3H,s),7.55-8.25(10H,m),8.4
5(1H,d,J=8Hz)
ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸0.85g、塩化オキサリル
0.63mlおよび塩化メチレン8.5mlを懸濁させ、これに氷
冷下でN,N-ジメチルホルムアミド0.037gを加え、20-25
℃で1時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物と塩化メチレン8.5mlを混合し、-40℃に冷却
する。反応混合物にメチルアミン塩酸塩0.49gを加え、
さらにトリエチルアミン1.30gを5分間を要して滴下し、
20-25℃で30分間撹拌する。反応混合物に水20mlおよび
炭酸水素ナトリウム0.2gを加え、析出する結晶を濾取す
れば、融点280℃以上を示すN-メチル-2-[2-フルオロ-9-
オキソ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アク
リジニル]アセトアミド0.8gを得る。 IR(KBr)cm−1:1650,1610 NMR(DMSO-d6):δ値 2.69(3H,d,J=4Hz),5.21(2H,s),7.6
9-8.44(9H,m)
を以下に示す。 No.64:2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(チアゾール-2-イル)
-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]アセトアミド IR(KBr)cm−1:1680,1605 NMR(DMSO-d6):δ値 5.20(2H,s),7.77-8.09(9H,m),8.42
(1H,d,J=8Hz) No.65:N,N-ジメチル-2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(チア
ゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]アセ
トアミド IR(KBr)cm−1:1660,1605 NMR(DMSO-d6):δ値 2.95(3H,s),3.32(3H,s),5.58(2H,
s),7.67-8.04(7H,m),8.42(1H,d,J=9Hz) No.66:N-(2-ヒドロキシエチル)-2-[2-フルオロ-9-オキ
ソ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジ
ニル]アセトアミド IR(KBr)cm−1:1655,1606 NMR(DMSO-d6):δ値 3.16-3.71(4H,m),4.77(1H,t,J=5H
z),5.16(2H,s),7.60-8.07(7H,m),8.40(1H,d,J=8Hz),8.5
9(1H,t,J=5Hz) No.67:N-(2-カルボキシメチル)-2-[2-フルオロ-9-オキ
ソ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジ
ニル]アセトアミド IR(KBr)cm−1:1735,1660,1605 NMR(DMSO-d6):δ値 3.86(1H,d,J=5Hz),5.32(2H,s),7.7
0-8.10(7H,m),8.41(1H,d,J=8Hz),8.83(1H,t,J=5Hz) No.68:N-ヒドロキシ-2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(チア
ゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]アセ
トアミド IR(KBr)cm−1:1655,1605 NMR(DMSO-d6):δ値 5.21(2H,s),7.71-8.14(7H,m),8.42
(1H,d,J=8Hz),9.25(1H,s),11.15(1H,brs)
6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-10-
アクリジニル]アセトアミド IR(KBr)cm−1:1660,1605 NMR(DMSO-d6):δ値 2.67(3H,d,J=5Hz),5.25(2H,s),7.7
0-8.15(6H,m),8.36(1H,s),8.49(1H,d,J=9Hz),9.57(1H,
s) No.70:N-メチル-2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(ピラゾー
ル-1-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]アセトア
ミド IR(KBr)cm−1:1655,1600 NMR(DMSO-d6):δ値 2.67(3H,d,J=4Hz),5.23(2H,s),6.6
7(1H,d,J=2Hz),7.66-8.47(8H,m),8.75(1H,d,J=2Hz)
ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸0.050gを塩化メチレン1
mlに懸濁させ、塩化オキサリル0.025mlを加え、室温で
1時間撹拌し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物にテトラヒドロフラン1mlおよび水素化ホウ素リチウ
ム0.03gを順次加え、室温で1時間撹拌する。反応混合物
を水10mlおよびエーテル10mlの混合液に加え、6N塩酸で
pH3に調整し、析出する結晶を濾取する。得られた結晶
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;酢酸
エチル:メタノール=9:1]で精製すれば、2-フルオロ-1
0-(2-ヒドロキシエチル)-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-
ジヒドロ-9-アクリジノン0.020gを得る。 IR(KBr)cm−1:3300,3065,1620,1590,1565 NMR(DMSO-d6):δ値 3.94(2H,m),4.63(2H,m),5.15(1H,
t,J=6Hz),7.60-8.20(6H,m),8.38(1H,d,J=6Hz),8.40(1H,
d,J=8Hz)
ール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1600 NMR(DMSO-d6):δ値 3.60-4.0(2H,m),4.5-4.75(2H,m),
5.09(1H,t,J=6Hz),6.64(1H,d,J=2Hz),7.76-8.17(6H,m),
8.40(1H,d,J=8Hz),8.76(1H,d,J=2Hz) No.73:2-フルオロ-10-(2-ヒドロキシエチル)-6-(1H-1,
2,4-トリアゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジ
ノン IR(KBr)cm−1: NMR(DMSO-d6):δ値 3.80-4.05(2H,m),4.55-4.80(2H,
m),5.10(1H,t,J=4Hz),7.60-8.20(4H,m),8.25(1H,brs),
8.35(1H,s),8.44(1H,d,J=9Hz),9.54(1H,s) No.74:2-フルオロ-10-(2-ヒドロキシエチル)-6-(イミダ
ゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1635,1600 NMR(DMSO-d6):δ値 3.85-4.05(2H,m),4.60-4.95(2H,
m),5.10(1H,brs),7.00-8.20(7H,m),8.41(1H,d,J=9Hz),
8.59(1H,s)
-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノンに四臭化炭素お
よびトリフェニルホスフィンを反応させ、10-(2-ブロモ
エチル)-2-フルオロ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒ
ドロ-9-アクリジノンを得る。
ル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノンにジメチルアミン水
溶液および炭酸カリウムを反応させ、カラムクロマトグ
ラフィーで分離することにより、つぎの化合物を得る。 No.76:10-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-フルオロ-6-
(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1635,1620,1605 NMR(CDCl3):δ値 2.49(6H,s),2.85(2H,t,J=7Hz),4.57
(2H,t,J=7Hz),7.45-7.55(3H,m),7.79(1H,dd,J=1Hz,9H
z),7.97(1H,d,J=3Hz),8.10-8.30(2H,m),8.58(1H,d,J=8H
z) No.77:2-フルオロ-6-(チアゾール-2-イル)-10-ビニル-
9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン IR(KBr)cm−1:1605 NMR(CDCl3):δ値 5.79(1H,d,J=16Hz),6.16(1H,d,J=8H
z),6.84(1H,dd,J=8Hz,16Hz),7.25-7.65(3H,m),7.81(1H,
dd,J=2Hz,9Hz),7.97(1H,d,J=3Hz),8.10-8.30(2H,m),8.5
6(1H,d,J=9Hz)
リジンカルボヒドラジン0.35gをメタノール4mlに懸濁さ
せ、氷冷下、ジチオギ酸カリウム水溶液50当量を加え、
室温で3日間放置する。反応混合物を氷冷下、濃硫酸10m
lに滴下し、室温で2時間撹拌した後、水50mlおよびクロ
ロホルム100mlの混合液に懸濁させ、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でpH7に調整した後、有機層を分取する。有機
層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離
液;クロロホルム:メタノール=50:1]で精製すれば、2
-フルオロ-10-メチル-6-(1,3,4-チアジアゾールー2−
イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.05gを得る。
リジンカルボヒドラジン0.3gをオルトギ酸エチル3mlに
懸濁させ、140℃で2時間撹拌する。反応混合物をエタノ
ール10ml加え、析出晶を濾取すれば、2-フルオロ-10-メ
チル-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-9,10-ジヒド
ロ-9-アクリジノン0.16gを得る。 IR(KBr)cm−1:1635,1610 NMR(DMSO-d6):δ値 4.00(3H,s),7.6-8.30(5H,m),8.45
(1H,d,J=8Hz),9.50(1H,s)
[b][1,5]ナフチリジン-10-オン1.00gをN,N-ジメチルホ
ルムアミドに10mlに懸濁させ、1,2,4-トリアゾール0.40
gおよび炭酸カリウム1.34gを順次加え、100℃で2時間撹
拌する。反応混合物を水50mlおよびジエチルエーテル50
mlの混合液に加える。析出晶を濾取すれば、2-メトキシ
-5-メチル-7-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5,10-ジ
ヒドロベンゾ[b][1,5]ナフチリジン-10-オン1.08gを得
る。 IR(KBr)cm−1:1635 NMR(TFA-d1):δ値 4.54(6H,s),8.11(1H,d,J=9Hz),8.32
(1H,d,J=8Hz),8.60-9.60(3H,m),10.54(1H,s),11.76(1H,
s)
す。 No.81: IR(KBr)cm−1:1635,1615 NMR(CDCl3+CD3OD):δ値 4.01(3H,s),7.40-8.10(5H,
m),8.19(1H,s),8.50-8.80(2H,m),8.88(1H,s) No.82: IR(KBr)cm−1:1620,1600 NMR(CDCl3):δ値 3.95(3H,s),7.20-7.95(4H,m),8.15-
8.95(4H,m) No.83: IR(KBr)cm−1:1635,594 NMR(CDCl3+CD3OD):δ値 3.96(3H,s),4.02(3H,s),7.45
-7.65(3H,m),7.93(1H,d,J=2.5Hz),8.05(1H,d,J=1.5Hz),
8.19(1H,s),8.66(1H,d,J=9Hz),8.92(1H,s) No.84: IR(KBr)cm−1:1630,1595 NMR(CDCl3+CD3OD):δ値 4.16(3H,s),4.20(3H,s),7.30
(1H,d,J=10Hz),7.92(1H,d,J=9Hz),8.08(1H,d,J=10Hz),
8.18(1H,s),9.09(1H,d,J=9Hz),9.33(1H,s) No.85: IR(KBr)cm−1:1620,1590 NMR(CDCl3+CD3OD):δ値 2.51(3H,s),4.03(3H,s),7.55
-7.70(3H,m),8.08(1H,d,J=2Hz),8.19(1H,s),8.30-8.40
(1H,m),8.66(1H,d,J=9Hz),8.97(1H,s)
7.98(1H,d,J=2Hz),8.19(1H,s),8.25-8.40(1H,m),8.61(1
H,d,J=9Hz),8.75(1H,s) No.87: IR(KBr)cm−1:1620,1590 NMR(DMSO-d6):δ値 4.02(3H,s),4.55-4.80(2H,m),5.25
-5.50(1H,m),7.70-8.00(3H,m),8.25-8.35(4H,m),9.61(1
H,s) No.88: IR(KBr)cm−1:1635,1590 NMR(DMSO-d6):δ値3.96(3H,s),5.32(2H,s),7.20(1H,d
d,J=2Hz,9Hz),7.50(1H,d,J=2Hz),7.60-7.80(2H,m),8.18
(1H,s),8.34(1H,s),8.44(1H,d,J=9Hz),9.57(1H,s) No.89: IR(KBr)cm−1:3355,1640,1595 NMR(DMSO-d6):δ値 4.19(3H,s),7.77-8.06(4H,m),8.42
(1H,s),8.86(1H,d,J=8Hz),9.82(1H,s)
す。 No.90: IR(KBr)cm−1:1635,1590 NMR(TFA-d1):δ値 3.96(3H,s),7.33(1H,dd,J=3Hz,9H
z),7.65-7.80(3H,m),8.14(1H,s),8.33(1H,s),8.42(1H,
d,J=9Hz),9.56(1H,s),9.85(1H,brs) No.91: IR(KBr)cm−1:1675 NMR(TFA-d1):δ値 4.45(3H,s),7.80(1H,d,J=10Hz),8.2
2(1H,d,J=10Hz),8.45-9.20(3H,m),10.49(1H,s),11.64(1
H,s) No.92: IR(KBr)cm−1:1670 NMR(TFA-d1):δ値 4.52(3H,s),7.76(1H,d,J=10Hz),8.4
3(1H,d,J=9Hz),8.71(1H,d,J=10Hz),9.02(1H,s),9.39(1
H,d,J=9Hz),10.78(1H,s)
オロ-10-メチル-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン NMR(CDCl3):δ値 3.95(3H,s),4.33(4H,s),7.20-7.60(8
H,m),8.18(1H,dd,J=2Hz,8Hz),8.56(1H,d,J=8Hz)
す。 No.94: IR(KBr)cm−1:1735,1638,1624,1610 No.95: IR(KBr)cm−1:1700,1637,1624,1607 No.96: IR(KBr)cm−1:1637,1624,1603 No.98: IR(KBr)cm−1:1730,1638,1607
合物を得る。
す。 No.99: IR(KBr)cm−1:1618,1599 No.101: IR(KBr)cm−1:1716,1640,1622,1605 No.102: IR(KBr)cm−1:1718,1622,1598 No.103: IR(KBr)cm−1:1618,1599 No.104: IR(KBr)cm−1:1720,1634,1605 No.105: IR(KBr)cm−1:1719,1635,1618,1604
2,4−トリアゾール−2−イル)−9,10−ジヒドロ−1
0−アクリジニル]エチル}リン酸ジエチル IR(KBr)cm-1:1637,1607 実施例107〜108 実施例1と同様にして、つぎの化合物を得る。 ・2−フルオロ−10−(2−オキシラニルメチル)−6−
(1,3−チアゾール−2−イル)−9,10−ジヒドロ−9
−アクリジノン IR(KBr)cm-1:1636,1605 ・{2−[2−フルオロ−9−オキソ−6−(1,3−チ
アゾール−2−イル)−9,10−ジヒドロ−10−アクリジ
ニル]エチル}リン酸ジエチル IR(KBr)cm-1:1637,1618,1606 実施例109 3−({2−[2−フルオロ−9−オキソ−6−(1,1,1
−トリブチルスタニル)−9,10−ジヒドロ−10−アクリ
ジニル]エチル}スルファニル)プロパン酸メチル0.645g
をトルエン7mlに懸濁し、2−ブロモ−1,3,4−チア
ジアゾール0.5gおよび塩化ビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(II)0.1gを加えて3時間加熱還流す
る。冷却後反応液を濾過し、シリカゲルクロマトグラフ
ィー[溶離液;酢酸エチル]で精製すれば、3−({2−
[2−フルオロ−9−オキソ−6−(1,3,4−チアジア
ゾール−2−イル)−9,10−ジヒドロ−10−アクリジニ
ル]エチル}スルファニル)プロパン酸メチル0.18gを得
る。 IR(KBr)cm-1:1729,1636,1607 NMR(DMSO-d6):δ値 2.50-3.40(6H,m),3.58(3H,s),4.75
-5.00(2H,m),7.70-8.10(4H,m),8.36(1H,s),8.48(1H,d,J
=8.3Hz),9.79(1H,s)
(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−9,10−ジヒ
ドロ−10−アクリジニル]エチル}リン酸ジエチル IR(KBr)cm-1:1638,1618,1607 No.111:2−フルオロ−10−(2,2−ジメチル−1,3−
ジオキサン−5−イル)−9−オキソ−6−(1,3,4−
チアジアゾール−2−イル)−9,10−ジヒドロ−9−ア
クリジノン IR(KBr)cm-1:
(1,3−チアゾール−2−イル)−9,10−ジヒドロ−9
−アクリジノン0.17gをN,N−ジメチルホルムアミド2
mlに懸濁させ、シアン化ナトリウム0.059gを加え、100
℃で15分撹拌する。反応混合物を水10mlおよび酢酸エチ
ル10mlの混合液に加え、有機層を分取する。得られた有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー[溶離液;酢酸エチル:メタノール=9:1]で精製
すれば、3−[2−フルオロ−9−オキソ−6−(1,3
−チアゾール−2−イル)−9,10−ジヒドロ−10−アク
リジニル]−2−ヒドロキシプロピルシアニド0.04gを
得る。 IR(KBr)cm-1:2248,1599 NMR(DMSO-d6):δ値 3.04(2H,d,J=5.6Hz),4.30-4.60(1
H,m),4.60-4.90(2H,m),5.89(1H,d,J=4.4),7.60-8.20(6
H,m),8.30-8.60(2H,m)
キシプロピル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−
9,10−ジヒドロ−9−アクリジノン IR(KBr)cm-1:1603 No.114:10−(3−アジド−2−ヒドロキシプロピル)−
2−フルオロ−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−
9,10−ジヒドロ−9−アクリジノン IR(KBr)cm-1:2110,1618,1596
オロ−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−9,10−ジ
ヒドロ−9−アクリジノン0.17gを酢酸5mlに懸濁し、10
%(W/W)パラジウム炭素0.1gを加えて、常圧下、60℃で2
0時間水素添加する。反応液を濾過した後、水5mlおよび
酢酸エチル5mlの混合液を加え、1N-塩酸でpH1.0に調整
し、水層を分取する。得られた水層を酢酸エチル2mlで
洗浄後、飽和重曹水でpH8.0に調整した後、減圧下に濃
縮する。析出する結晶を濾取すれば、10−(3−アミノ
−2−ヒドロキシプロピル)−2−フルオロ−6−(1,
3−チアゾール−2−イル)−9,10−ジヒドロ−9−ア
クリドン0.04gを得る。 IR(KBr)cm-1:1602
1−イル)−9,10−ジヒドロ−9−アクリジノン0.2g
をN,N−ジメチルホルムアミド2mlに懸濁し、プロピオ
ール酸エチル0.11ml、トリエチルアミン2.0mlおよび塩
化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)0.
025gを加え、50℃で2時間反応させる。冷却後、水10ml
および酢酸エチル10mlの混合液を加え、6N-塩酸で pH
3.0に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー[溶離液;クロロホルム]で精製すれば、
(E)−3−[2−フルオロ−9−オキソ−6−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)−9,10−ジヒドロ
−10−アクリジニル]−2−プロペン酸エチル(No.116)
0.04gおよび(Z)−3−[2−フルオロ−9−オキソ−6
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−9,10
−ジヒドロ−10−アクリジニル]−2−プロペン酸エチ
ル(No.117)0.06gを得る。 No.116: IR(KBr)cm-1:1718,1636,1610 NMR(CDCl3):δ値 1.43(3H,t,J=7.1Hz),4.41(2H,d,J=7.
1Hz),6.50(1H,d,J=14.2Hz),7.40-7.70(3H,m),7.91(1H,
d,J=14.2Hz),7.90-8.10(1H,m),8.17(1H,s),8.10-8.30(1
H,m),8.65(1H,d,J=8.8Hz)8.73(1H,s) No.117: IR(KBr) cm-1:1717,1636,1610 NMR(CDCl3):δ値 0.85(3H,t,J=7.1Hz),3.91(2H,d,J=7.
1Hz),6.68(1H,d,J=8.4Hz),7.12(1H,d,J=8.4Hz),7.40-7.
70(3H,m),7.85(1H,d,J=1.7Hz),8.16(1H,s),8.10-8.30(1
H,m),8.65(1H,d,J=8.8Hz),8.71(1H,s)
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−9,10−
ジヒドロ−9−アクリジノン
1,2,4−トリアゾール−1−イル)−9,10−ジヒドロ
−9−アクリジノンをメタノールおよびN,N−ジメチ
ルホルムアミドの混合溶媒中、28%(W/W)ナトリウムメ
チラートのメタノール溶液を反応させれば、2−フルオ
ロ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−
10−ビニル−9,10−ジヒドロ−9−アクリジノンを得
る。 IR(KBr)cm-1:1629,1602 NMR(DMSO-d6):δ値 5.86(1H,d,J=15.8Hz),6.19(1H,d,J
=7.7Hz),7.03(1H,dd,J=7.7Hz,15.8Hz),7.60-8.10(4H,
m),8.12(1H,d,J=1.8Hz),8.34(1H,s),8.45(1H,d,J=8.8H
z),9.53(1H,s)
ル−1−イル)−5,10−ジヒドロベンゾ[b][1,5]ナ
フチリジン−10−オン IR(KBr)cm-1:1637,1609
を得る。
値を以下に示す。 No.121: IR(KBr)cm-1:1702,1638,1623,1606 No.122: IR(KBr)cm-1:1653,1636,1607 No.123: IR(KBr)cm-1:1637,1624,1604 No.124: IR(KBr)cm-1:1727,1638,1618,1604 No.125: IR(KBr)cm-1:1637,1602 No.126: IR(KBr)cm-1:1627,1602 No.127: IR(KBr)cm-1:1725,1626,1595 No.128: IR(KBr)cm-1:1701,1638,1607 No.129: IR(KBr)cm-1:1636,1600 No.130: IR(KBr)cm-1:1715,1618,1594 No.131: NMR(DMSO-d6):δ値 1.70-2.30(2H,m),2.60-2.80(2H,
m),4.30-4.80(2H,m),7.60-8.20(7H,m),8.40(1H,d,J=8.3
Hz),12.39(1H,d,J=8.3Hz) No.132: IR(KBr)cm-1:1728,1599 No.133: IR(KBr)cm-1:1639,1610
チアゾール−2−イル)−9,10−ジヒドロ−10−アクリ
ジニル]エチル}スルファニル)プロパン酸メチル0.07gを
塩化メチレン2mlに懸濁し、氷冷下で75%(W/W)メタクロ
ロ過安息香酸0.036gを加え、同温度で4時間撹拌する。
ついで、反応液を水2mlおよび塩化メチレン2mlの混合液
に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8.0に調整
する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー[溶離液;酢酸エチル:メタノール=10:1]で精製すれ
ば、3−({2−[2−フルオロ−9−オキソ−6−(1,
3−チアゾール−2−イル)−9,10−ジヒドロ−10−ア
クリジニル]エチル}スルフィニル)プロパン酸メチル0.0
56gを得る。 NMR(CDCl3):δ値 2.90-3.50(6H,m),3.73(3H,s),4.90-
5.20(2H,m),7.40-7.90(3H,m),7.49(1H,d,J=3.2Hz),7.98
(1H,d,J=3.2),8.10-8.40(2H,m),8.60(1H,d,J=8.6Hz)
(1,3−チアゾール−2−イル)−9,10−ジヒドロ−10
−アクリジニル]エチル}スルフィニル)プロパン酸 NMR(DMSO-d6):δ値 2.50-2.90(2H,m),2.90-3.90(4H,
m),4.90-5.20(2H,m),7.70-8.20(7H,m),8.43(1H,d,J=8.3
Hz),8.50-8.60(1H,brs)
ール−1−イル)−1,2−ジヒドロ−7H−[1,4]オ
キサジノ[2,3,4−de]アクリジン−7−オン IR(KBr)cm-1:1636,1624,1589 No.137:5−フルオロ−10−(1H−1,2,4−トリアゾ
ール−1−イル)−1,3−ジヒドロ−1H,7H−ピラ
ジノ[3,2,1−de]アクリジン−7−オン IR(KBr)cm-1:1630,1592
ドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4-de]アクリ
ジン−2−イル)メチル酢酸エステル0.16gをキシレン2m
lに懸濁し、2−(1,1,1−トリメチルスタニル)−1,
3−チアゾール0.15gおよび塩化ビス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(II)6mgを加えて30分間加熱還
流する。さらに2−(1,1,1−トリメチルスタニル)−
1,3−チアゾール0.15gおよび塩化ビス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(II)6mgを加えて30分間加熱
還流する。冷却後反応液を濾過し、シリカゲルクロマト
グラフィー[溶離液;n-ヘキサン:酢酸エチル=1:2]で
精製すれば、[5−フルオロ−7−オキソ−10−(1,3
−チアゾール−2−イル)−1,2−ジヒドロ−7H−
[1,4]オキサジノ[2,3,4−de]アクリジン−2−
イル]メチル酢酸エステル0.065gを得る。 IR(KBr)cm-1:1736,1638,1607 NMR(DMSO-d6):δ値 3.32(3H,s),4.00-5.05(5H,m),7.25
-7.70(2H,m),7.80-8.20(3H,m),8.26(1H,s),8.40(1H,d,J
=8.3Hz)
−2−イル)−1,2−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサ
ジノ[2,3,4−de]アクリジン−2−イル]メチル酢
酸エステル40mgをテトラヒドロフラン2mlおよびメタノ
ール1mlの混合液に懸濁し、1N-水酸化ナトリウム水溶液
0.15mlを加えて45℃で10分間撹拌する。冷却後、水3ml
を加えて濾取すれば、5−フルオロ−2−(ヒドロキシ
メチル)−10−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,2
−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−d
e]アクリジン−7−オン30mgを得る。 IR(KBr)cm-1:1637,1607 NMR(DMSO-d6):δ値 3.90-4.00(2H,m),4.05-4.35(1H,
m),4.35-4.65(1H,m),5.20-5.45(1H,m),7.25-7.70(2H,
m),7.80-8.20(3H,m),8.28(1H,s),8.43(1H,d,J=8.8Hz)
ール−1−イル)−9,10−ジヒドロ−9−アクリジノン2
00gおよび部分アルファ化デンプン97g(スターチ1500:
日本カラコン)および32メッシュの篩にて篩過したステ
アリン酸マグネシウム3gを高速撹拌型造粒機(VG−0
1:パウレック)に投入し、ブレード回転数600rpm、チ
ョッパー回転数3200rpmにて10分間混合する。混合粉末
を1号カプセルに1カプセルあたり300mgになるように
充填し、1カプセルあたり2−フルオロ−10−メチル−
6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−9,10−ジヒ
ドロ−9−アクリジノン200mgを含有するカプセル剤を
得る。
するカプセル剤を得る。 ・10−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2−フルオロ−
6−(1,3−チアゾール−2−イル)−9,10−ジヒドロ−
9−アクリジノン ・2−フルオロ−10−メチル−6−(1,3,4-チジアゾー
ル−2−イル)−9,10−ジヒドロ−9−アクリジノン ・N−メチル−2−[2−フルオロ−9−オキソ−6−
(チアゾール−2−イル)−9,10−ジヒドロ−10−アクリ
ジニル]アセトアミド
−(チアゾール−2−イル)−9,10−ジヒドロ−9−アク
リジノン400g、デンプングルコール酸ナトリウム(プ
リモジェル:松谷科学)60g、コーンスターチ122.8gお
よびヒドロキシプルピルメチルセルロース(TC−5
E:信越化学)16gを混合した後、練合機(小型卓上ニ
ーダー:小池鉄工)に投入し、精製水90gを徐々に加え
ながら練合する。練合物を7mm角のスクリーンを装着し
たコーミル(コーミル197S:QUADRO)により整粒した
後、給気温度60℃にて流動乾燥する。乾燥粉末を1mmヘ
リンボーンスクリーンのコーミルにより整粒した後、こ
れに32メッシュの篩にて篩過したステアリン酸マグネシ
ウム1.2gを添加し、10分間混合し、打錠用粉末を得る。
この粉末を直径8.5mmの杵によりロータリー式打錠機
(HP−18:畑鉄工)にて1錠重量300mgになるよう
に打錠し、1錠あたり10−(2,3−ジヒドロキシプロピ
ル)−2−フルオロ−6−(チアゾール−2−イル)−9,1
0−ジヒドロ−9−アクリジノン200mgを含有する錠剤を
得た。
する錠剤を得る。 ・2−フルオロ−10−メチル−6−(1H−1,2,4−トリア
ゾール−1−イル)−9,10−ジヒドロ−9−アクリジノ
ン ・2−フルオロ−10−メチル−6−(1,3,4-チジアゾー
ル−2−イル)−9,10−ジヒドロ−9−アクリジノン ・N−メチル−2−[2−フルオロ−9−オキソ−6−
(チアゾール−2−イル)−9,10−ジヒドロ−10−アクリ
ジニル]アセトアミド
工)中にて40℃に均一加温する。これに、セスキオレイ
ン酸ソルビタン20gを加え、均一に混合する。この混合
物に加温して融解させたサラシミツロウ50gを二回に分
けて添加し、添加の都度、均一に混合した後、白色ワセ
リン420gを添加し、均一に混合する。本混合物を室温ま
で冷却した後、その100gを乳鉢に分けとり、これに別に
粉砕した2−フルオロ−10−メチル−6−(1,3,4−チジ
アゾール−2−イル)−9,10−ジヒドロ−9−アクリジ
ノン10gを3回に分けて添加し、添加の都度乳鉢中で均
一に混合する。乳鉢にて調製した混合物を練合機に戻
し、均一になるまで混合することにより2−フルオロ−
10−メチル−6−(1,3,4−チジアゾール−2−イル)−
9,10−ジヒドロ−9−アクリジノン1%を含有する軟膏
剤を得る。
る軟膏剤を得る。 ・2−フルオロ−10−メチル−6−(1H−1,2,4−トリア
ゾール−1−イル)−9,10−ジヒドロ−9−アクリジノ
ン ・10−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2−フルオロ−
6−(チアゾール−2−イル)−9,10−ジヒドロ−9−ア
クリジノン ・N−メチル−2−[2−フルオロ−9−オキソ−6−
(チアゾール−2−イル)−9,10−ジヒドロ−10−アクリ
ジニル]アセトアミド
アゾール−2−イル)−9,10−ジヒドロ−10−アクリジ
ニル]アセトアミド120g、80メッシュの乳糖222g、マン
ニット120g、結晶セルロース(アビセルPH301:旭化
成)66g、コーンスターチ24g、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース(LH−11:日本曹達)18gおよびポ
リビニルピロリドン(コリドン90:BASF)30gを混合し
た後、練合機(小型卓上ニーダー:小池鉄工)中に投入
し、精製水90gを徐々に添加し、練合する。練合物を3mm
スクリーンのパワーミル(PS−04S:Dalton)にて
整粒し、40℃で一夜送風乾燥する。乾燥後、20メッシュ
スクリーンのパワーミルにて整粒することにより、N−
メチル−2−[2−フルオロ−9−オキソ−6−(チアゾ
ール−2−イル)−9,10−ジヒドロ−10−アクリジニル]
アセトアミド20%を含有する散剤を得る。
る散剤を得る。 ・2−フルオロ−10−メチル−6−(1H−1,2,4−トリア
ゾール−1−イル)−9,10−ジヒドロ−9−アクリジノ
ン ・10−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2−フルオロ−
6−(チアゾール−2−イル)−9,10−ジヒドロ−9−ア
クリジノン ・2−フルオロ−10−メチル−6−(1,3,4−チジアゾー
ル−2−イル)−9,10−ジヒドロ−9−アクリジノン
その塩は、優れた抗ウイルス活性を有し、医薬品として
有用である。
Claims (10)
- 【請求項1】つぎの一般式 【化1】 「式中、R1は、置換されていてもよいアルキル、アル
ケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基
を;R2は、置換されていてもよいアリールまたは複素
環式基を;R3は、水素原子、ハロゲン原子、保護され
ていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいア
ミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基または置
換されていてもよいアルキル基を;R4は、水素原子ま
たはハロゲン原子を;A1は、NまたはCHを;A
2は、NまたはCHを;A3は、CHまたはR1と一緒
になって 【化2】 (式中、Raは、置換されていてもよいアルキル基を;
Bは、OまたはNHを示す。)を、それぞれ示す。」で
表される含窒素三・四環式化合物またはその塩を含有す
る抗ウイルス剤。 - 【請求項2】R1が、置換されていてもよいアルキルま
たはアルケニル基である請求項1に記載の含窒素三・四
環式化合物またはその塩を含有する抗ウイルス剤。 - 【請求項3】R2が、置換されていてもよい複素環式基
である請求項1または2に記載の含窒素三・四環式化合
物またはその塩を含有する抗ウイルス剤。 - 【請求項4】A1、A2およびA3が、CHである請求
項1〜3のいずれかに記載の含窒素三環式化合物または
その塩を含有する抗ウイルス剤。 - 【請求項5】抗ヘルペスウイルス剤である請求項1〜4
のいずれかに記載の抗ウイルス剤。 - 【請求項6】つぎの一般式 【化3】 「式中、R1は、置換されていてもよいアルキル、アル
ケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基
を;R2aは、置換されていてもよいアリール基または
環状アミノ基を除く置換されていてもよい複素環式基
を;R3は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていて
もよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ
基、保護されていてもよいカルボキシル基または置換さ
れていてもよいアルキル基を;R4は、水素原子または
ハロゲン原子を;A1は、NまたはCHを;A2は、N
またはCHを;A3は、CHまたはR1と一緒になって 【化4】 (式中、Raは、置換されていてもよいアルキル基を;
Bは、OまたはNHを示す。)を、それぞれ示す。」で
表される含窒素三・四環式化合物またはその塩。 - 【請求項7】R1が、置換されていてもよいアルキルま
たはアルケニル基である請求項6に記載の含窒素三・四
環式化合物またはその塩。 - 【請求項8】R2aは、環状アミノ基を除く置換されて
いてもよい複素環式基である請求項6または7に記載の
含窒素三・四環式化合物またはその塩。 - 【請求項9】R2aは、置換されていてもよいアリール
基である請求項6または7に記載の含窒素三・四環式化
合物またはその塩。 - 【請求項10】A1、A2およびA3が、CHである請
求項6〜9のいずれかに記載の含窒素三環式化合物また
はその塩。
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004085418A3 (en) * | 2003-03-24 | 2005-01-27 | Icos Corp | Xanthones, thioxanthones and acridinones as dna-pk inhibitors |
WO2005077899A3 (en) * | 2004-02-04 | 2005-12-01 | Abbott Lab | Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use |
WO2006098308A1 (ja) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 新規なアントラニル酸誘導体またはその塩 |
US7179912B2 (en) | 2000-09-01 | 2007-02-20 | Icos Corporation | Materials and methods to potentiate cancer treatment |
EP2100881A1 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Pyrimidyl- or pyridinylaminobenzoic acid derivatives |
KR20140093135A (ko) * | 2013-01-17 | 2014-07-25 | 삼성전자주식회사 | 유기광전자소자용 화합물, 이를 포함하는 유기발광소자 및 상기 유기발광소자를 포함하는 표시장치 |
JP2014527022A (ja) * | 2011-05-05 | 2014-10-09 | メルク パテント ゲーエムベーハー | 電子素子のための化合物 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4244954A (en) * | 1978-10-02 | 1981-01-13 | Sterling Drug Inc. | Acridine compounds and methods of combatting viruses with them |
JPH08151368A (ja) * | 1994-09-30 | 1996-06-11 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なナフチリドンまたはキノロン化合物もしくはそれらの塩、それらからなる抗ウイルス剤 |
-
1998
- 1998-10-16 JP JP29433998A patent/JP4531149B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4244954A (en) * | 1978-10-02 | 1981-01-13 | Sterling Drug Inc. | Acridine compounds and methods of combatting viruses with them |
JPH08151368A (ja) * | 1994-09-30 | 1996-06-11 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なナフチリドンまたはキノロン化合物もしくはそれらの塩、それらからなる抗ウイルス剤 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6009020330, Journal of the American Chemical Society, 1954, 76, 1276−1278 * |
JPN6009020333, Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35(15), 2744−52 * |
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8242115B2 (en) | 2000-09-01 | 2012-08-14 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Materials and methods to potentiate cancer treatment |
US7179912B2 (en) | 2000-09-01 | 2007-02-20 | Icos Corporation | Materials and methods to potentiate cancer treatment |
WO2004085418A3 (en) * | 2003-03-24 | 2005-01-27 | Icos Corp | Xanthones, thioxanthones and acridinones as dna-pk inhibitors |
US8404681B2 (en) | 2003-03-24 | 2013-03-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Xanthones, thioxanthones and acridinones as DNA-PK inhibitors |
JP2006523681A (ja) * | 2003-03-24 | 2006-10-19 | ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | Dna−pk阻害剤としてのキサントン、チオキサントンおよびアクリジノン |
EP2258682A3 (en) * | 2004-02-04 | 2011-03-09 | Abbott Laboratories | Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use |
WO2005077899A3 (en) * | 2004-02-04 | 2005-12-01 | Abbott Lab | Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use |
WO2006098308A1 (ja) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 新規なアントラニル酸誘導体またはその塩 |
JP5091663B2 (ja) * | 2005-03-16 | 2012-12-05 | 富山化学工業株式会社 | 新規なアントラニル酸誘導体またはその塩 |
US8327467B2 (en) | 2005-03-16 | 2012-12-11 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Anthranilic acid derivative or salt thereof |
EP2100881A1 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Pyrimidyl- or pyridinylaminobenzoic acid derivatives |
JP2014527022A (ja) * | 2011-05-05 | 2014-10-09 | メルク パテント ゲーエムベーハー | 電子素子のための化合物 |
US10177312B2 (en) | 2011-05-05 | 2019-01-08 | Merck Patent Gmbh | Compounds for electronic devices |
KR20140093135A (ko) * | 2013-01-17 | 2014-07-25 | 삼성전자주식회사 | 유기광전자소자용 화합물, 이를 포함하는 유기발광소자 및 상기 유기발광소자를 포함하는 표시장치 |
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