WO2006098308A1 - 新規なアントラニル酸誘導体またはその塩 - Google Patents

新規なアントラニル酸誘導体またはその塩

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Junichi Yokotani
Yoichi Taniguchi
Eiji Hara
Hitoshi Akitsu
Hidehiko Tanaka
Shuzo Anzai
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Toyama Chemical Co., Ltd.
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    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
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    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel anthranilic acid derivative or a salt thereof having an inhibitory action on matrix meta-oral protease 13 (MMP-13) production.
  • MMP-13 matrix meta-oral protease 13
  • Matrix meta-oral protease is a family of zinc-dependent proteases that use extracellular matrix components as substrates, and is activated after secretion by removing the propeptide. In humans, more than 20 types of matrix meta-oral proteases have been identified. Based on their domain structure and substrate specificity, collagenase (MMP-1, 8, 13), gelatinase (MMP-2, 9), stromalysin (MMP-3, 10), Matrilysin (MMP-7, 26), MMP (MMP-14, 15, 16, 17, 24, 25) and others. Overexpression of this matrix meta-oral protease is observed in various cancer cells and is thought to be involved in its growth and metastasis. To date, anticancer agents that inhibit matrix meta-protease have been developed (Non-patent Document 1).
  • a matrix meta-oral protease inhibitor As a therapeutic agent for rheumatoid arthritis and osteoarthritis, a matrix meta-oral protease inhibitor has been developed.
  • Articular cartilage consists of a type II collagen network specific to cartilage so that cartilage-type proteodaricans, that is, aggrecan and hyaluronic acid, are incorporated therein. Maintenance of these extracellular matrices involves matrix metaloproteinases.
  • TIMP tissue inhibitor of metalloproteinases
  • Non-patent Document 2 Damage to collagen fibers in particular results in progressive joint destruction, as seen in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Inhibition of excessive matrix meta-oral protease can be expected to suppress long-term progression of joint destruction in rheumatoid arthritis and osteoarthritis.
  • Non-Patent Document 1 Current Oncology Reports (Current Oncology Reports), Vol. 6, pp. 96-102, 2004
  • Non-Patent Document 2 Anals of the Rheumatic Diseases, 60th, 62-67, 2001
  • Non-Patent Document 3 Biochemical Society Symposia, 70th, 115-123, 2003
  • Matrix meta-oral proteases particularly drugs that inhibit MMP-13 production, are strongly desired.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an imino protecting group; is substituted, optionally substituted, or substituted with a phenyl group.
  • R 4 is a phenyl, chenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or bicyclic heterocyclic group which may be substituted with one or more groups selected from the following substituent groups (2) and (3) Or the following substituent group (2) And a pyridinole group which may be substituted with one or more groups selected from (4)
  • X 1 is substituted, may be an alkylene or alkkenylene group or a bond
  • 2 is a carbo binole group or a general formula X 3 — X 4 X 4
  • Halogen atom, cyano group, nitro group, acyl group, alkanesulfonyl group, alkanesulfonylamide group, acetoamide group, strong rubamoyl group, sulfamoyl group, lower alkylamino group, protected may be, amino group or protected Les, tomo les, hydroxyl groups
  • the anthranilic acid derivative represented by the above formula or its salt strength MMP-13 production inhibitory action was found, and the present invention was completed.
  • novel anthranilic acid derivative or salt thereof of the present invention has an inhibitory action on MMP-13 production, and is useful as a therapeutic agent for diseases involving MMP-13 such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis and cancer, for example. It is.
  • a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom
  • an alkyl group means, for example, methyl, ethyl, propylene, isopropyl, butyl, sec— Linear or branched C such as butyl, isobutyl, tert_butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl and octyl
  • lower alkyl group means, for example, methinole, ethyl, propyl, isopropyl
  • Straight chain or branched C alkyl groups such as nol, butyl, sec_butyl, isobutyl, tert_butyl, pentyl and isopentyl;
  • Linear or branched c alkke such as Ninole, Arinole, Propeninole, Isopropeninole, Buteninole, Isobuteninole, Penteninole, Hexenyl, Heptyl and Otatur
  • an alkynyl group is a linear or branched C alkynyl group such as, for example, etul, 2_propynyl and 2_butynyl;
  • C such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl
  • a 3-cycloalkyl group; a cycloalkenyl group is, for example, cyclopropylenyl, cyclobutyl;
  • the alkylene group is, for example, a linear or branched C alkylene group such as methylene, ethylene, propylene, butylene, and hexylene; the alkenylene group is
  • a straight-chain or branched C-alkenylene group such as vinylene, propenylene, 1-butenylene and 2-butenylene
  • an aryl group means, for example, phenyl and
  • An alkyl group such as benzyl, diphenylmethyl, trityl, phenethyl and naphthylmethyl; an alkoxy group; Means, for example, a linear or branched C alkyloxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, tert butoxy, pentyloxy and isopentyloxy; an alkoxyalkyl group and Ha
  • C alkyloxy C alkyls such as methoxymethyl and 1_ethoxyethyl
  • an aralkyloxyalkyl group means, for example, an aralkyloxyalkyl group such as benzyloxymethyl and phenethyloxymethyl;
  • the acyl group is, for example, a linear or branched C alkanoyl group such as formyl group, acetyl, propionyl and isovaleryl, or an al Cyl group such as benzylcarbonyl.
  • Cyclic hydrocarbon carbo such as alkylcarbonyl groups, benzoyl and naphthoyl
  • amino acids include, Derived from isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, arginine, lysine, histidine, hydroxylysine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, proline and hydroxyproline).
  • amino acids include, Derived from isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, arginine, lysine, histidine, hydroxylysine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, proline and hydroxyproline).
  • a linear or branched ⁇ -aminoalkanol group which may be protected at the N-terminus;
  • alkyloxycarbonyl group examples include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, 2-ethylhexyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, tert-pentyloxycarbonyl, etc.
  • Alkyloxycarbonyl groups include, for example, alkyl C carbonyl groups such as benzyloxycarbonyl and phenoxycarbonyl groups;
  • An oxycarbonyl group is, for example, a group such as phenylcarbonyl
  • the acyloxy group includes, for example, a linear or branched C alkanoyloxy group such as acetyloxy and propionyloxy, and benzoyloxy.
  • Aroyloxy group for example, acetylmethyl, benzoylmethylol, p_nitrobenzoinoremethinole, p_bromobenzoinoremethinole, pmethoxybenzoyl Groups such as rumethyl and 1 benzoylethyl;
  • acyloxyalkyl groups include, for example, groups such as acetoxymethyl, propionyloxymethyl and bivalyloxymethyl;
  • the arylthio group is, for example, a group such as phenylthio;
  • the alkanesulfonyl group is, for example, C such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl, and propanesulfonyl.
  • Alkanesulfonyl group arylenesulfonyl group is a group such as benzenesulfonyl, toluenesulfonyl and naphthalenesulfonyl; alkylthioalkyl group is a C alkylthio such as methylthiomethyl, ethylthiomethyl and propylthiomethyl.
  • a C alkyl group; an arylthioalkyl group is, for example,
  • an alkanesulfonyloxy group is, for example, a C alkanesulfonyloxy such as methanesulfonyloxy and ethanesulfonyloxy; The group;
  • the nyloxy group is, for example, a group such as benzenesulfonyloxy and toluenesulfonyloxy;
  • the arylarylsulfonyl group is, for example, a group such as p-toluenesulfonylethyl;
  • the alkanesulfonamide group is, for example, C-alkanesulfonamide groups such as methanesulfonamide and ethanesulfonamide;
  • Monocyclic heterocyclic groups include, for example, pyrrolyl, pyrrolininole, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, tetrahydropyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, tetrazolyl, imidazolinyl, imidazolidininore, Monocyclic nitrogen-containing heterocyclic groups containing only a nitrogen atom as a hetero atom forming the ring, such as a virazolinyl group and a virazolidinyl group; furyl, pyrael, tetrahydrobiranyl, 1,3-dioxolyl, 1,3_dioxanyl And a monocyclic oxygen-containing heterocyclic group containing only an oxygen atom as a hetero atom forming the ring, such as 1,4_
  • Bicyclic heterocyclic groups include, for example, indolyl, indolinyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, indazolyl, quinolinole, tetrahydroquinolinolinole, tetrahydroisoquinolinyl, quinolidinyl , Isoquinolyl, phthaladyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, dihydroquinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, quinutalidinyl and 2,3-dihydrobenzpyrrolyl group containing only nitrogen atom as a hetero atom Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic groups represented by a bridged ring; benzofuranyl, isobenzofuranyl, chromemenole, isochromanyl, benzo-1,3-dioxolyl, benzo_
  • the oxygen-containing heterocyclic group is, for example, a group such as 2-tetrahydrobiranyl and 2-tetrahydrofuranyl;
  • the sulfur-containing heterocyclic group is, for example, a group such as tetrahydrothiopyranyl;
  • the cyclic oxycarbonyl group include groups such as 2-furfuryloxycarbonyl and 8-quinolyloxycarbonyl; and examples of the nitrogen-containing heterocyclic alkyl group include phthalenoimidomethinole and succinimide. Groups such as methyl;
  • the heterocyclic group includes, for example, pyrrolyl, pyrrolininole, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, imidazolinole, pyrazolyl, pyridinole, tetrahydropyridyl, pyridazinyl, pyrajonole, pyrimigenole, tetrazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl,
  • a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group containing only a nitrogen atom as a hetero atom forming the ring such as furyl, biranyl, tetrahydrobiranyl, 1,3-dioxolyl, 1,3- Monocyclic oxygen-containing heterocyclic groups containing only oxygen atoms as hetero atoms forming the ring, such as dioxanyl and 1,4 dioxanyl groups; only sulfur atoms as hetero atoms forming the ring, such as
  • Examples of the lower ananolenoamino group include, for example, methinoreamino, ethinoreamino, propylamino-containing iso Mono C such as propylamino, butylamino, tert butylamino and pentylamino
  • C cycloalkylamino groups such as dimethylamino, dimethylamino, jetylamino, dipro
  • Di-C alkylamino groups such as pyramino and dibutylamino;
  • the cyclic amino group may be, for example, either a saturated cyclic amino group or an unsaturated cyclic amino group, and further contains one or more hetero atoms such as nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom and the like in the ring. It may contain a carbonyl carbon or even a single ring
  • it may be a bicyclic to tricyclic aziridin _ 1 _yl, azetidine _ 1 —yl, pyrrolidine _ 1 _yl, pyrroline 1 _yl, pyrrole _ 1 _ , Dihydropyridin _ 1 _yl, piperidine _ 1 _yl, dihydroazepine _ 1-yl and perhydroazepine 1-yl saturated or unsaturated monocyclic 3- to 7-membered cyclic amino groups; imidazole-1 _yl, imidazolidine_1 _yl, imidazoline_1-yl, pyrazolidine-1-yl, piperazine-1-yl, 1, Saturated or unsaturated monocyclic 3- to 7-membered with 2 nitrogen atoms such as 4-dihydropyrazine 1-yl, 1,2-dihydropyrimidine 1-yl, perhydropyrazine 1-yl and homo
  • saturated or unsaturated monocyclic 3 to 7 Membered cyclic amino groups saturated or unsaturated, such as isoindoline-2_yl, indoline_1-yl, 1H-indazole-1-yl, purine-1-yl and tetrahydroquinoline-1-yl 2 to 3 ring Amino group; and 5-azapycous [2.4] heptane-5_yl, 2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane _8_yl, 3-azabicyclo [3.1.0] hexane 3_yl , 2_Oxa-1,8-diazabicyclo [4.3.0] Nonane _ 8 _l, 2,8-Zazaspiro [4.4] Nonane 2-yl and 7-azabicyclo [2.2.1] Spiro- or bridged-type saturated or unsaturated 5- to 12-membered cyclic amino groups such as heptane 7-yl; substituted sily
  • Amino protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for ordinary amino groups, such as W. Greene et al., Protective Group's Organic Organic Synthesis. (Protective Groups in Organic Synthesis) 3rd edition, pp. 494-615, 1999, John Wiley & Sons, INC. Specifically, for example, an acyl group, an alkyloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aranolenoquinolole group, an alkoxyalkyl group, an aralkyloxyalkyl group, an allylthio group. Group, alkanesulfonyl group, arylylsulfonyl group, substituted silyl group and the like.
  • the imino protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary imino groups, such as W. Greene et al., Protective Groups 'In' Organic Synthesis. (Protective Groups in Organic Synthesis) 3rd edition, pp. 494-615, 1999, John Wiley & Sons, INC. Specifically, for example, an acyl group, an alkyloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an arolealkyl group, an alkoxyalkyl group, an allylthio group, an alkanesulfonyl group, an allylsulfonyl group, and the like. And a substituted silyl group.
  • an acyl group an alkyloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an arolealkyl group, an alkoxyalkyl group, an allylthi
  • Hydroxyl protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for ordinary hydroxyl groups, for example, W. Greene et al., Protective Groupin 'Organic ⁇ Examples include groups described in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, pp. 17-245, 1999, John Wiley & Sons, INC.
  • asinole group alkyloxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl group, heterocyclic oxycarbonyl group, alkyl group, alkenyl group, aralkyl group, oxygen-containing heterocyclic group, sulfur-containing Heterocyclic group, alkoxyalkyl group, alkyloxyalkyl group, alkanesulfonyl group, aryl And a rusulfonyl group and a substituted silyl group.
  • the carboxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary carboxynole groups.
  • W. Greene et al. Protective 'Groups' In 'Organic' Synthesis (Protective Groups in Organic Synthesis), 3rd edition, pages 369-453, 1999, John Wiley & Sons, Inc. (John Wiley & Sons, INC.) Listed in the group.
  • alkyl group alkenyl group, aryl group, aralkyl group, acyl alkyl group, aryl thioalkyl group, aryl sulfonylalkyl group, oxygen-containing heterocyclic group, alkylsilylalkyl group, acyloxyalkyl group, Nitrogen-containing heterocyclic alkyl group, cycloalkyl group, alkoxyalkyl group
  • the phenolic hydroxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary phenolic hydroxyl groups.
  • protecting groups for example, W. Greene et al., Protective 'Gnorepus' In' Organic 'Synthesis (Protective Groups in Organic Synthesis) 3rd edition, pp. 246-287, 1999, John Wiley & Sons, Inc. .
  • an acyl group an alkyl group, an alkenyl group, an aralkyl group, an oxygen-containing heterocyclic group, a sulfur-containing heterocyclic group, an alkoxyalkyl group, an alkanesulfonyl group, an arylsulfonyl group, and a substitution A silyl group etc. are mentioned.
  • the thiol protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary thiol groups.
  • W. Greene et al. Protective 'Groups' In'Organic' Synthesis ( Protective Groups in Organic Synthesis) 3rd edition, pp. 454-493, 1999, John Wiley & Sons, INC.
  • Specific examples include an asinole group, an alkyl group, an alkenyl group, an aralkyl group, an alkoxyalkyl group, and a substituted silyl group.
  • Examples of the leaving group include a halogen atom, an alkanesulfonyloxy group, an arylsulfonyloxy group, an acyloleoxy group, and the like.
  • the salt of the compound of the general formula [1] includes a commonly known basic group such as an amino group or Includes salts of acidic groups such as phenolic hydroxyl groups or carboxynole groups.
  • salts in basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrogen bromide and sulfuric acid; salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, formic acid, acetic acid, citrate, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; And salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid.
  • Salts in the acidic group include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributinoleamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N_methylmorpholine, jetylamine, dicyclohexylamine, pro-power-in, dibenzylamine, N-benzyl-1- ⁇ -phenethylamine and ⁇ , N'-dibenzylethylenediamine, etc. And salts with nitrogen-containing organic bases.
  • alkali metals such as sodium and potassium
  • alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonium salts and trimethylamine, triethylamine, tributinoleamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N_methylmorpholine, jetylamine, dicycl
  • preferred salts of the compound of the general formula [1] include pharmacologically acceptable salts.
  • an alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, aryl, cyclic amino, aralkyl and heterocyclic group which may be substituted on the phenyl group, cycloalkyl group or bicyclic heterocyclic group of R 3 in the present invention
  • the group is one or more groups selected from a halogen atom, cyano group, nitro group, amino group, cyclic amino group, lower alkylamino group, carboxyl group, hydroxyl group, lower alkyl group, alkoxy group and aryl group. May be replaced.
  • the phenyl group substituted by the monocyclic heterocyclic group of R 3 in the present invention is a halogen atom, cyano group, nitro group, amino group, cyclic amino group, lower alkylamino group, carboxyl group, hydroxyl group, It may be substituted with one or more groups selected from a group such as a lower alkyl group, an alkoxy group and an aryl group.
  • the alkylene group or alkenylene group of X 1 and X 4 in the present invention is a halogen atom, cyano group, nitro group, amino group, cyclic amino group, lower alkylamino group, carboxyl group , A hydroxyl group, a lower alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, and the like
  • preferred compounds include the following compounds.
  • a compound in which R 1 is a hydrogen atom is preferable.
  • a compound in which R 2 is a hydrogen atom is preferable.
  • R 3 is substituted, optionally, or substituted with a phenyl group, or a monocyclic heterocyclic group; or halogen atom, cyano group, nitro group, asinole group, alkanesulfonyl Group, alkanesulfonamide group, acetoamide group, strong rubamoyl group, sulfamoyl group, lower alkylamino group, amino group which may be protected, hydroxynor group which may be protected, alkyl group which may be substituted, An optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted cyclic amino group, a substituted Optionally substituted with one or more groups selected from an optionally substituted aralkyl group and an optionally substituted heterocyclic group, phenyl, bicyclic or bicyclic A compound that is a heterocyclic group is preferred, and
  • R 4 is a phenyl or bicyclic heterocyclic group which may be substituted with one or more groups selected from the following substituent groups (2a) and (3a) is preferred.
  • the following substituent groups (2b) and (3b) are selected from a phenyl or bicyclic heterocyclic group which may be substituted with one or more selected groups, more preferably a halogen atom.
  • Further preferred is a compound which is an alkyl group, an alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, a phenyl optionally substituted with one or more groups selected from a halogen atom and a hydroxyl group.
  • Halogen atom, cyano group, nitro group, acyl group, alkanesulfonyl group, alkanesulfonylamide group, acetoamide group, strong rubamoyl group, sulfamoyl group, lower alkylamino group, protected may be, amino group or protected Les, tomo les, hydroxyl groups
  • a compound in which X 1 is substituted with a group selected from an optionally substituted alkyl and phenyl group, and may be an alkylene or alkenylene group or a bond, is preferably an alkylene group, Alkenylene group or alkenylene group is more preferred
  • a compound in which a compound that is a ren group or a bond is a more preferable bond is even more preferable.
  • X 2 is a carbonyl group or a general formula: O 1 X 4a — or 1 X 4a — C (0) NH— (where the bond on the left side of each general formula is bonded to R 4 . ) “ Wherein X 4a means an optionally substituted alkylene group or bond” is preferred.
  • X 2 is represented by the general formula _x 3a _x 4b —or — x 4b _x 3a _ (note that the bond on the left side of each general formula is bonded to R 4 ) “wherein X 3a is a sulfur atom An optionally protected imino group or a bond; X 4b is substituted with a group selected from an optionally substituted alkyl and phenyl group, or may be an alkylene or alkylene group or A compound that is a bond is an alkylene group, an alkenylene group, or a compound that is a bond is more preferable, and a compound that is an alkylene group or a bond is more preferable.
  • representative compounds include, for example, compounds described in Tables 1 to 5 below.
  • Phenyl CH CHCONH (E) Phenyl SO ? NH 4-1]
  • the compound of the present invention can be produced according to the production method shown below, for example, the strength produced by combining methods known per se.
  • R la represents a carboxyl protecting group
  • R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • X 5 represents an optionally substituted alkylene group
  • L 1 represents a leaving group
  • R 3 , R 4 , X 1 and X 4 have the same meaning as described above.
  • Examples of the compound represented by the general formula [3a] include pyridine 3 boronic acid, 4 (methanesulfonic amide) phenyl boronic acid, thiophene 1-boronic acid, benzofuran 1-boronic acid, and 3-methoxyphenyl boronic acid.
  • a compound of the general formula [3b] for example, 4_ (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2_dioxaborolane_2_yl) isoquinoline is known.
  • the compounds of the general formulas [3a] and [3b] can be produced from the corresponding halogeno isomers according to the method described in JP 2003-206290 A, for example.
  • the compound of the general formula [la] is obtained by converting the compound of the general formula [2] into the general formula [3a] or in the presence or absence of a base, in the presence of a palladium catalyst, in the presence or absence of a ligand. It can be produced by reacting with the compound [3b].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • water alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol
  • benzene Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • amides such as N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone
  • halogenations such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane Hydrocarbons
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol jetyl ether
  • ketones such as acetone and 2-butanone
  • Tolyl ethers esters such as acetic acid Echiru and butyl acetate; and the like sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and the like, These may be used as a
  • Bases optionally used in this reaction include, for example, inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, and triethylenamine, diisopropylethylamine, tributylamine and N, N -Organic bases such as dicyclohexylenomethylamine.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 2 to 5 times mol, of the compound of the general formula [2].
  • the palladium catalyst used in this reaction includes, for example, palladium metal such as palladium monocarbon and dimethyl black; inorganic palladium salts such as palladium chloride; organic palladium salts such as palladium acetate; tetrakis (triphenyl) Organic palladium complexes such as phosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) chloride, 1,1,1bis (diphenylphosphino) phe; and polymer-supported bis (acetato) triphenylphosphine Examples include palladium (II) and polymer-supported organic palladium complexes such as polymer-supported di (acetato) dicyclohexylphenylphosphine palladium (II), and these may be used in combination.
  • the amount of the palladium catalyst used may be 0.00001 to 1 times mol, preferably 0.001 to 0.1 times mol for the compound of the
  • the ligands optionally used in this reaction include trialkylphosphines such as trimethylphosphine and tri-tert-butylphosphine; tricycloalkylphosphines such as tricyclohexylphosphine; triaryls such as triphenylphosphine and tritolylphosphine.
  • the amount of the compound of the general formula [3a] or [3b] used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of the compound of the general formula [2].
  • This reaction is preferably carried out at 40 to 220C for 1 minute to 96 hours in an inert gas (for example, nitrogen, argon) atmosphere.
  • an inert gas for example, nitrogen, argon
  • R 4a is a halogen atom, cyano group, nitro group, acyl group, alkanesulfonyl group, alkanesulfonamide group, acetoamide group, strong rubamoyl group, sulfamoyl group, lower anolenoquinamino group, protected Substituted with one or more groups selected from an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, aryl, cyclic amino, aralkyl and heterocyclic group.
  • R 4b may be a halogen atom, cyano group, nitro group, acylol group, alkane sulfonyl group, alkanesulfonamide group, acetoamide group, force rubamoyl group, sulfamoyl group, lower alkylamino group, Optionally protected amino and hydroxyl groups and substituted An optionally substituted alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an aryl group, a cyclic amide-substituted aralkyl group and a heterocyclic group; x la is substituted, optionally, alkylene, or a bond; R la , R 3 , X 1 and L 1 have the same meaning as described above.
  • the compound of the general formula [lb] is synthesized in the presence or absence of a base, in the presence or absence of a phase transfer catalyst, in the presence or absence of a ligand, in the presence of a palladium catalyst. It can be produced by reacting the compound of 2] with the compound of the general formula [4].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • water For example, water; alcohols such as methanol, ethanol, 2_propanol and 2-methyl-2-propanol; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1_methyl_2_pyrrolidone; Halogenated hydrocarbons such as Loroethane; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone and 2-butanone; Lil like; esters such as acetic Echiru and butyl acetate; and the like sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and the like, may be used which are mixed.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 2_propanol and 2-methyl-2-propanol
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 2 to 5 times mol, of the compound of the general formula [2].
  • Quaternary ammonium salts such as um chloride, tetraptyl ammonium bromide, tetrasulfyl ammonium bisulfate and trioctyl methyl ammonium chloride; N-laurylpyridinum chloride, N-lauryl mono 4_picolinium chloride, N-lauryl picolium chloride; and N-benzenorepicolinium chloride.
  • phase transfer catalyst The amount may be 0.01 to 50 times mol, preferably 0.1 to 5 times mol for the compound of the general formula [2] or a salt thereof.
  • the ligands optionally used in this reaction include, for example, trialkylphosphines such as trimethylphosphine and tritertbutylbutylphosphine; tricycloalkylphosphines such as tricyclohexylphosphine; triphenylphosphine and And triarylphosphines such as tritolylphosphine; tricycloalkyl phosphites such as trimethyl phosphite and triethynol phosphite; triaryl phosphites such as triphenyl phosphite; 1, 3_bis (2, 4, 6_trimethylphenyl) imidazolium chloride and other imidazolium salts; diketones such as acetylacetone and octafluoroacetylacetone; trimethylamine, triethylamine, tripropylamine And amines such as 1,3'-bis (diphenylphosphine
  • Examples of the palladium catalyst used in this reaction include metal palladium such as palladium carbon and palladium black; inorganic palladium salt such as palladium chloride; organic palladium salt such as palladium acetate; tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
  • Palladium catalyst has the general formula [2] The amount of the compound of the general formula [4] is 1 to 50 times the amount of the compound of the general formula [2]. Double moles, and preferably 1-2 moles.
  • This reaction is preferably carried out at 40 to 170 ° C. for 1 minute to 48 hours in an inert gas (for example, nitrogen, argon) atmosphere.
  • an inert gas for example, nitrogen, argon
  • the compound of the general formula [lc] can be produced by reducing the compound of the general formula [lb].
  • Examples of the reduction reaction include a catalytic hydrogenation reaction using a metal catalyst.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • water alcohols such as methanol, ethanol, 2_propanol and 2-methyl-2-propanol; N , N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and amides such as 1-methyl-2-pyrrolidone; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; Aromatics such as benzene, toluene and xylene Hydrocarbons; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile; acetone and 2-butanone Ketones; esters such as acetic Echiru and butyl acetate; carb
  • Examples of the metal catalyst used in this reaction include palladium metal such as palladium on carbon and palladium black; palladium salts such as palladium oxide and palladium hydroxide; nickel metal such as Raney nickel; and oxidation.
  • Examples include platinum salts such as platinum.
  • the amount of the metal catalyst used is 0.001 to 1 times the amount of the compound of the general formula [lb] (W / W), preferably 0.01 to 1 times the amount (W / W).
  • Reducing agents include, for example, hydrogen; formic acid; formate salts such as sodium formate, ammonium formate and triethylammonium formate; and cyclohexene and cyclohexane.
  • formate salts such as sodium formate, ammonium formate and triethylammonium formate
  • cyclohexene and cyclohexane For example, Jen.
  • the amount of the reducing agent to be used is 2 to 100 times mol, preferably 2 to 10 times mol, of the compound of the general formula [lb].
  • This reaction may be carried out at 0 to 200 ° C., preferably at 0 to 100 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • R is a halogen atom, cyano group, nitro group, acyl group, alkanesulfonyl group, alkanesulfonamide group, strong rubamoyl group, sulfamoyl group, lower alkylamino group, protected or may be protected, May be substituted with one or more groups selected from amino and hydroxyl groups and substituted or even renoalkylyl, alkenyl, arolequinyl, alkoxy, aryl, cyclic amino, aralkyl and heterocyclic groups.
  • phenyl, phenyl, cycloalkyl or bicyclic heterocyclic group or cyano group, nitro group, acyl group, alkanesulfonyl group, alkanesulfonamido group, force rubamoyl group, sulfamoyl group, lower alkylamino group
  • X 3b is an oxygen atom, sulfur atom
  • X 4e represents an optionally substituted alkylene group
  • X 4d represents an optionally substituted alkylene group
  • the compound of the general formula [5] for example, styrene, allylbenzene, 4-phenyl_1-butene, butylcyclohexane and allylcyclohexane are known. Ma Further, the compound of the general formula [5] can be produced, for example, by the method described in Experimental Chemistry Course, 4th edition, 19th page, pp. 298-361, 1992, Maruzen or a method analogous thereto. .
  • the compound of the general formula [Id] can be produced by reacting the compound of the general formula [2] with the compound of the general formula [5] according to the production method (2-1).
  • the compound of general formula [le] can be produced by reducing the compound of general formula [Id] according to the production method (2_2).
  • x 2a is an oxygen atom or a general formula — x 4 _x _ (where the bond on the left side of each general formula is bonded to R 4 )” where X 3a and X 4 Represents the same meaning as described above. ”; R la , R 3 , R 4 , X 1 and L 1 have the same meaning as described above. "
  • Known compounds of the general formula [6] include, for example, aniline, benzylamine, benzenethiol and phenylmethanethiol.
  • the compound of the general formula [6] can be produced, for example, from the corresponding halogeno compound by a conventional method.
  • the compound of the general formula [If] can be produced by reacting the compound of the general formula [2] with a compound of the general formula [6] according to the production method (2-1).
  • the compound of general formula [If] reacts with the compound of general formula [6] in the presence or absence of a base and in the presence of a copper catalyst. It is possible to manufacture by making it.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl- Amides such as 2-pyrrolidone; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane; Ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and diethylene glycol monoethyl ether; acetone and Examples include ketones such as 2-butanone; nitriles such as acetonitrile; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These may be used as a mixture.
  • Examples of the base optionally used in this reaction include sodium hydride and sodium.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [2].
  • Examples of the copper catalyst used in this reaction include copper powder and copper iodide.
  • the amount of copper catalyst used may be 0.00001 to 1 mole, preferably 0.01 to 1 mole relative to the compound of general formula [2].
  • the amount of the compound of general formula [6] used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of general formula [2].
  • This reaction may be carried out at 40 to 200 ° C. for 30 minutes to 72 hours.
  • R 4d is a halogen atom, cyano group, nitro group, acyl group, alkanesulfonyl group, alkanesulfonamide group, acetoamide group, strong rubamoyl group, sulfamoyl group, lower alkylamino group, protected And may be substituted with one or more groups selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, aryl, cyclic amino, aralkyl and heterocyclic groups which may be substituted Good phenyl, enyl or bicyclic heterocyclic group; or cyano group, nitro group, acyl group, alkanesulfonyl group, alkanesulfonamido group, acetoamido group, force rubamoyl group, sulfamoyl group, lower alkylamino group, protected Amino and hydride And a pyridinole group optionally substituted with one
  • the compound of the general formula [8] for example, 2_ odotoluene, 3-odoanisole, 1-odo 1 -3 nitrobenzene and 6 _ odo 1, 3-dihydrobenzo [1, 4] dioxin, etc. It has been known.
  • the compound of the general formula [8] can be produced by, for example, the method described in Experimental Chemistry Course, 4th edition, 19th page, pp. 460-482, 1992, Maruzen or a method similar thereto. it can.
  • the compound of the general formula [lg] can be produced by reacting the compound of the general formula [7] with the compound of the general formula [8] according to the production method (2-1).
  • X 2b is represented by the general formula _X 4 _C ( ⁇ ) NH— or the general formula _X 4 _SO NH- (where each
  • X 2b is a general formula — X 4 _C ( ⁇ ) NH_ (where the left hand of each general formula is bonded to R 4 ) “where X 4 has the same meaning as described above.
  • the compound of the general formula [lh] can be produced by amidating the compound of the general formula [9].
  • Specific examples include a method using an acid halide in the presence or absence of a base and a method using an acid anhydride in the presence or absence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, etc.
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether and di
  • Acid halides used in this reaction include, for example, benzoinochloride, benzoyl bromide, 2,4-difluorobenzoyl chloride, diphenylacetyl chloride, 2,3-dihydroben Zo [1,4] dioxin 1 6 _ carbolucyl chloride, cyclohexane carbo linolechloride, cyclopentane carboyl chloride, (trans) 1 3-phenylacryloyl chloride, phenoxyacetyl chloride, 1 _benzofuran _ 2_ Examples include carboylucidolide, 2-theinorechloride, nicotinoyl chloride, and picolinoyl chloride.
  • the acid halide can be produced by reacting the corresponding carboxylic acid with thionyl chloride or oxalyl chloride.
  • the amount of the acid halide to be used may be 1 to 50 times mol, preferably:! To 5 times mol, of the compound of the general formula [9].
  • Examples of the acid anhydride used in this reaction include benzoic anhydride.
  • acid anhydrides can be produced from the corresponding carboxylic acid by, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course, Vol. 14, pp. 1120-1133, 1977, Maruzen, or a method analogous thereto. .
  • the amount of the acid anhydride to be used may be 1 to 50 times mole, preferably:! To 5 times moles relative to the compound of the general formula [9].
  • Examples of the base optionally used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, and organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [9].
  • X 2b is represented by the general formula —X 4 — SO NH- (where the bond on the left side of each general formula is bonded to R 4
  • the compound of the general formula [lh] is produced by sulfonamidating the compound of the general formula [9].
  • the power to do is S.
  • Specific examples include a method using a sulfonyl halide in the presence or absence of a base.
  • N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1_methyl_2_ Amides such as pyrrolidone; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Dioxane, Tetrahydrofuran, Anisole, Ethylene glycol dimethyl ether, Diethylene glycol dimethyl ether and Diethylene glycol Ethers such as monorugetyl ether; nitriles such as acetonitrile; ketones such as acetone and 2-butanone; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; sulfones such as sulfolane; Sulfoxide is like sulfoxides such as may be used in these mixed.
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane
  • sulfonyl halide used in this reaction examples include benzene sulfonyl chloride and ⁇ -toluenesulfonyl chloride.
  • Halogen sulfonyl can be produced from the corresponding sulfonic acid by, for example, the method described in Maruzen, New Experimental Chemistry Course, Vol. 14, pp. 1784-1792, 1978, or Maruzen. .
  • the amount of the sulfonyl halide to be used is 1 to 50 times mol, preferably:! To 5 times mol with respect to the compound of the general formula [9].
  • Examples of the base optionally used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, and organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [9].
  • This reaction is usually performed at _78-100 ° C, preferably 0-80 ° C, for 10 minutes to 24 hours. Just do it.
  • X 3e represents an oxygen atom, a sulfur atom or an optionally protected imino group
  • R la , R 3 , X 1 , X 4a , X 4d and L 2 have the same meaning as described above.
  • R 4 represents an optionally substituted cycloalkyl group.
  • the compound of general formula [li] can be produced by reacting the compound of general formula [10] with the compound of general formula [11a] in the presence of a base.
  • N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1_methyl_2_pyrrolidone Amides such as; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Dioxane, Tetrahydrofuran, Anisole, Ethylene glycol dimethyl ether, Diethylene glycol dimethyl ether, and Diethylene glycol Ethers such as rugetyl ether; nitriles such as acetonitrile; ketones such as acetone and 2-butanone; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; sulfones such as sulfolane; Rusuruhokishido is like sulfoxides such as may be used in these mixed.
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethan
  • the amount of the compound of the general formula [11a] used in this reaction may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [10].
  • Examples of the base used in this reaction include dimethylolaminopyridine and triethyla. And organic amines such as min and pyridine; alkali metal hydrides such as sodium hydride; and alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate.
  • the amount of the base used is 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [10].
  • This reaction is usually carried out at 0 to 200 ° C, preferably 25 to 150 ° C for 10 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [li] is obtained by migrating the compound of the general formula [10] and the compound of the general formula [l ib] in the presence of an azodicarbonyl compound and a phosphine. It can manufacture by attaching
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol dimethyl ether.
  • Ethers such as ter, ethylene glycol monomethyl ether and ethylene glycol dimethyl ether; esters such as methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride, which may be used in combination.
  • Examples of the azodicarbonyl compound used in this reaction include jetyl-azodicanoloxylate, diisopropinole-azodi-powered noroxylate and azodicanolol-dipiperidine.
  • the amount of the azodicarbonyl compound used may be 1 to 5 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of the compound of the general formula [10].
  • Examples of the phosphines used in this reaction include triarylphosphines such as triphenylphosphine and trialkylphosphines such as tributylphosphine.
  • the amount of the phosphine used may be 1 to 5 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of the compound of the general formula [10].
  • the amount of the compound of general formula [l ib] used may be 1 to 5 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of the compound of general formula [10]. This reaction is usually carried out at -20 to 120 ° C, preferably 0 to 50 ° C for 30 minutes to 24 hours.
  • R is a halogen atom, cyano group, nitro group, acyl group, alkanesulfonyl group, alkanesulfonamide group, acetoamide group, rubamoyl group, sulfamoyl group, lower anolenoquinamino group, protected Substituted with one or more groups selected from optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, aryl, cyclic amino, aralkyl and heterocyclic groups.
  • R la , X 2 and L 2 have the same meaning as described above.
  • Examples of the compound represented by the general formula [13] include, for example, ododobenzene, 1_fluoro-4_odobenzene, 1_odo_3_nitrobenzene, and 6_odo-1,2,3-dihydrobenz [1, 4] dioxin Etc. are known.
  • the compound of the general formula [lj] can be obtained, for example, by the method described in Journal of American Chemical Society, 125th, pp. 6653-6655, 2003, etc. Can be manufactured. Specifically, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of a phase transfer catalyst, in the presence or absence of a ligand, in the presence of a palladium catalyst, the compound of general formula [12] It can be produced by reacting with the compound [13].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • water alcohols such as methanol, ethanol, 2_propanol and 2-methyl-2-propanol
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide And amides such as 1-methyl-2-pyrrolidone
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and diethylene glycol jetyl ether
  • Ketones such as acetone and 2-butanone
  • nitriles such as acetonitrile
  • esters such as ethyl acetate and butyl acetate
  • sulfoxides such as di
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 2 to 5 times mol, of the compound of the general formula [12].
  • Quaternary ammonium salts such as um chloride, tetraptyl ammonium bromide, tetraptyl ammonium hydrogen sulfate and trioctyl methyl ammonium chloride; N lauryl pyridinum chloride, N-lauryl pyrudium chloride, N-laurylpicolinium chloride; and N-benzylpicolinium chloride.
  • the amount of the phase transfer catalyst used may be 0.01 to 50 times mol, preferably 0.1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [12] or a salt thereof.
  • the ligands optionally used in this reaction include, for example, trialkylphosphines such as trimethylphosphine and tri (tert-butyl) phosphine; tricycloalkylphosphines such as tricyclohexylphosphine; triphenylphosphine and Triarylphosphines such as tritolylphosphine; trialkyl phosphites such as trimethyl phosphite, triethyl phosphite and tributyl phosphite; tricycloalkyl phosphites such as tricyclohexyl phosphite; Shepherd phosphites; 1,3 bis (2,4,6 trimethylphenyl) imidazolium chloride Imidazolium salts such as amides; diketones such as acetylacetone and octafluoroacetylacetone; amines such as trimethylamine, trieth
  • Examples of the palladium catalyst used in this reaction include metal palladium such as palladium on carbon and palladium black; inorganic palladium salt such as palladium chloride; organic palladium salt such as palladium acetate; tetrakis (triphenylphosphine) palladium. (0), bis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) chloride, 1,1,1bis (diphenylphosphino)
  • Organic palladium complexes such as (0); polymer-supported organic palladium complexes such as polymer-supported bis (acetato) triphenylphosphine palladium ( ⁇ ) and polymer-supported di (acetato) dicyclohexylphenylphosphine palladium ( ⁇ ) These may be used in combination.
  • the amount of the rhodium catalyst used may be 0.00001 to 1 mole, preferably 0.001 to 0.1 mole relative to the compound of the general formula [12].
  • the amount of the compound of general formula [13] used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of the compound of general formula [12].
  • This reaction is preferably carried out under an inert gas (for example, nitrogen, argon) atmosphere at 40 to 170 ° C. for 1 minute to 72 hours.
  • an inert gas for example, nitrogen, argon
  • the compound of the general formula [lj] is generally in the presence or absence of a base, in the presence or absence of a ligand, in the presence of a copper catalyst, It can be produced by reacting a compound of the formula [12] with a compound of the general formula [13].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • water methanol, ethanol, 2_propanol and 2-medium.
  • Alcohols such as til-2-propanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; Halogenated hydrocarbons such as methylene, chloroform and dichloroethane; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone and 2-butanone; Nitriles such as; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These may be used as a mixture,
  • Bases optionally used in this reaction include, for example, inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate, and organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and N-methylmorpholine.
  • inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and N-methylmorpholine.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 2 to 5 times mol, of the compound of the general formula [12].
  • Examples of the ligand that is optionally used in this reaction include amino acids such as proline, N, N-dimethyldaricin and alanine.
  • the amount of the ligand used may be 1 to 50 times mol, preferably 2 to 5 times mol, of the compound of the general formula [12].
  • Examples of the copper catalyst used in this reaction include copper, copper bromide and copper iodide, and these may be used in combination.
  • the amount of the copper catalyst used may be 0.01 to 50 times mol, preferably 0.1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [12] or a salt thereof.
  • the amount of the compound of general formula [13] used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 2 times mol, of the compound of general formula [12].
  • This reaction is preferably carried out at 10 to 180 ° C. for 1 minute to 24 hours in an inert gas (for example, nitrogen, argon) atmosphere.
  • an inert gas for example, nitrogen, argon
  • the compound of the general formula [lk] can be produced by reacting the compound of the general formula [12] with the compound of the general formula [14] in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, etc. Amides; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and diethylene glycol monolcetyl Ethers such as ether; nitriles such as acetonitrile; ketones such as acetone and 2-butanone; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; sulfones such as sulfolane; Examples thereof include sulfoxides such as methyl sulfoxide, and these may be used as a mixture.
  • the amount of the compound of general formula [14] used for this reaction may be 1 to 5 times mol, preferably 1 to 1.5 times mol, of the compound of general formula [12].
  • Examples of the base used in this reaction include organic amines such as dimethylolaminopyridine, triethylamine and pyridine; alkali metal hydrides such as sodium hydride, and alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate. It is possible.
  • the amount of the base used may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [12].
  • the compound of the general formula [11] can be prepared according to the production method (8-1) or the production method (8-2).
  • R 2a represents an imino protecting group, an oxygen atom, a carbonyl group or a bond;! ⁇ And R 4 have the same meaning as described above.
  • the compound of the general formula [lm] is produced by reacting the compound of the general formula [17] with an oxidizing agent in the presence or absence of an acid or a base and in the presence or absence of a salt. can do.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • examples thereof include water; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane; hexane and cyclohexane.
  • Aliphatic hydrocarbons such as xane; and pyridine and the like may be mentioned, and these may be used as a mixture.
  • Examples of the acid optionally used in this reaction include mineral acids such as sulfuric acid and nitric acid.
  • the amount of the acid used may be 1 to 100 times mol of the compound of the general formula [17].
  • Examples of the base that is optionally used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and organic bases such as pyridine. .
  • the amount of the base used may be 1 to 100 times mol of the compound of the general formula [17].
  • Examples of the salt that is optionally used in this reaction include magnesium sulfate, ammonium sulfate, and magnesium chloride.
  • the amount of the salt used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 10 times mol, of the compound of the general formula [17].
  • oxidizing agent used in this reaction examples include chromate such as chromium (VI) oxide and sodium dichromate, and permanganate such as potassium permanganate, barium permanganate, calcium permanganate and magnesium permanganate. Acid salts.
  • the amount of the oxidizing agent used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 10 times mol, of the compound of the general formula [17].
  • This reaction is usually carried out at 0 to 150 ° C, preferably 40 to 130 ° C for 30 minutes to 48 hours.
  • X lb represents an alkylene or alkenylene group which may be substituted; R 2 , R 3a , RX 2 and L 2 have the same meanings as described above.”
  • the compound of general formula [In] is obtained by converting the compound of general formula [18] from the general formula [7-1] according to the production method (7-1).
  • the compound of the general formula [lo] is represented by the general formula [2-1] according to the production method (8-1) or the production method (8-2). [0] can be produced by reacting the compound of general formula [16].
  • compounds of the general formula [lo] is, for example, W. Green (W.Greene) et al., Protective - grayed Norre 1 ⁇ ⁇ TOPS 'in' O 1 ⁇ ⁇ force Nick 'Synthesis (Protective uroups in Organic Syntnesis)
  • W. Green (W.Greene) et al. Protective - grayed Norre 1 ⁇ ⁇ TOPS 'in' O 1 ⁇ ⁇ force Nick 'Synthesis (Protective uroups in Organic Syntnesis)
  • deprotection reactions include acid or base hydrolysis reactions, salt dealkylation reactions, reductive dealkylation reactions including metal catalyzed hydrogenation reactions, and hydrazine decomposition reactions. .
  • examples of the acid used include formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrogen bromide, trifluoroacetic acid, aluminum chloride, and trimethylsilane iodide.
  • the amount of the acid used may be 1 to 10000 times mol, preferably 1 to 5000 times mol, of the compound of the general formula [lp].
  • examples of the base used include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate and sodium carbonate; sodium methoxide, sodium ethoxide and Organic bases such as potassium tert-butoxide; and tetraptylammonium fluoride.
  • the amount of the base used may be 1 to 1000 times mol, preferably 1 to 50 times mol, of the compound of the general formula [lp].
  • Examples of the salt used in the dealkylation reaction using a salt include lithium iodide and sodium chloride sodium.
  • the amount of the salt used may be 1 to 100 times mol, preferably 1 to 10 times mol, of the compound of the general formula [lp].
  • the reductive dealkylation reaction including the metal catalyst hydrogenation reaction may be performed according to the production method (2-2).
  • the solvent used in these reactions is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. Examples thereof include water; methanol, ethanol, 2_propanol, and 2_methyl_2_propanol. Alcohols; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisanol, ethylene glyconoresin methinore ethere, diethylene glyconoresin methinore ether and diethylene glycol jetyl ether; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane Nitriles such as acetonitrile; aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Amides such as Muamido; nitromethane; and pyridine and the like, may be used which are mixed.
  • This reaction is usually carried out at 78 to 130 ° C, preferably 0 to 120 ° C for 10 minutes to 24 hours.
  • the amount of hydrazine to be used may be 1 to 1000 times mol, preferably 1 to 100 times mol, of the compound of the general formula [lp].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • water alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol; dioxane , Tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether; ethers such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; nitriles such as acetonitrile; hexane and cyclo Aliphatic hydrocarbons such as hexane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; N, N_dimethylformamide, etc. Amides; nitromethane; and pyridine and the like, which it may also be used as a mixture les.
  • This reaction is usually performed at _78 to 170 ° C, preferably 0 to 130 ° C for 10 minutes to 24 hours. do it.
  • the compound of the general formula [lr] can be produced by reducing the compound of the general formula [lq] according to the production method (2-2).
  • the compound of the general formula [It] can be produced by reducing the compound of the general formula [Is] according to the production method (2-2).
  • the compound of the general formula [lo] can be produced by deprotecting the compound of the general formula [11] according to the production method (141).
  • X 3D represents a sulfiel group or a sulfonyl group
  • R 1 R 2 , R 3 , X 1 and X 4 have the same meaning as described above.
  • the compound of the general formula [lv] can be produced by oxidizing the compound of the general formula [lu].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • water halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane
  • hexane, cyclohexane Aliphatic hydrocarbons such as xanthone
  • pyridine etc.
  • Examples of the oxidizing agent used in this reaction include hydrogen peroxide; peracids such as peracetic acid, perbenzoic acid, and m_cloperbenzoic acid; peroxides such as tert_butylperoxide; and metaperoxides. Examples thereof include sodium iodate.
  • the amount of the oxidizing agent used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 10 times mol for the compound of the general formula [lu]. This reaction is usually 0 to 150 ° C, preferably It may be carried out at 10 to 100 ° C for 30 minutes to 48 hours.
  • the compound of the general formula [lx] can be produced by oxidizing the compound of the general formula [lw] according to the production method 18.
  • L 4 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • R LA , R 3 , R 4A , X 1 and X 5 are , The same meaning as described above.
  • the compound of the general formula [ly] can be produced by reacting the compound of the general formula [40] with the compound of the general formula [41] according to Production Method 1.
  • ⁇ R is a halogen atom, cyano group, nitro group, acyl group, alkanesulfonyl group, alkane sulfonamide group, acetoamide group, rubamoyl group, sulfamoyl group, lower alkylamino group, optionally protected amino and Forms the ring optionally substituted with one or more groups selected from a hydroxyl group and optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, aryl, cyclic amino, alkyl and heterocyclic groups
  • R la , R 3 , X 1 and L 1 have the same meaning as described above.
  • Examples of the compound represented by the general formula [42] include indoline, benzimidazole, and indole.
  • the compound of the general formula [lz] can be produced by reacting the compound of the general formula [2] with the compound of the general formula [42] according to the production method (8-1).
  • R la , R 3 , R 3a , R 5 , X 1 , X 5 , L 1 and L 2 have the same meaning as described above.
  • the compound of the general formula [22] can be produced by esterifying the compound of the general formula [21].
  • This reaction is, W. Green (W.Greene) et al., Protective 'group scan' in 'O 1 ⁇ ⁇ Funikku' synthesis (Protective uroups in Organic Synthesis), > 3 pieces i3 ⁇ 4, pp. 369-453, 1999, The method described in John Wiley & Sons, Inc. or a method similar thereto may be used.
  • Specific examples include a method using an alkylating agent in the presence or absence of a phase transfer catalyst and in the presence of a base and a method via an acid halide of a compound of the general formula [21].
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • Aromatic hydrocarbons such as Len; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, black-form and dichloroethane Ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glyconoresinino ethenore, diethylene glyconoresin mino enotenole and diethylene glycol jetyl ether; ketones such as acetone and 2_butanone; nitriles such as acetonitrile And esters such as ethyl acetate and butylacetate; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These may be used as a mixture.
  • phase transfer catalyst examples include tetramethylammonium chloride, benzyltrimethylammonium chloride, benzyltriethyl.
  • phase transfer catalyst examples include quaternary ammonium salts such as monum bromide.
  • the amount of the phase transfer catalyst used is 0.01 mol or more, preferably 0.1 to 5 times mol of the compound of the general formula [21].
  • Examples of the base used in this reaction include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, and organic bases such as triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridin and N-methylmorpholine. .
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [21].
  • Examples of the alkylating agent used in this reaction include yowi ⁇ methyl, iodyl chloride, dimethyl sulfate, 2-bromo-2-methylpropane, benzyl chloride, and benzyl bromide.
  • the amount of alkylating agent used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of general formula [21].
  • This reaction is usually carried out at 0 to 170 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [21] is reacted with, for example, thiochloride or oxalyl chloride to form an acid halide, and then in the presence or absence of a salt group.
  • React with alcohols such as methanol, ethanol and benzyl alcohol in the presence.
  • the solvent used in this reaction is one that does not adversely affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane
  • dioxane tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether.
  • Ethers such as tellurium, diethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol diethyl ether; ketones such as acetone and 2-butanone; nitriles such as acetonitryl; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; and sulfoxides such as dimethylol sulfoxide These can be used as a mixture.
  • Examples of the base optionally used in this reaction include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, and organic bases such as triethylamine, pyridine, dimethylaminoviridine and N-methylmorpholine. .
  • the amount of the base used is 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [21].
  • This reaction is usually carried out at 0 to 170 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [23] can be produced by reducing the compound of the general formula [22]. This reaction was performed by Richard 'C. Larock et al., Comprehensive' Ocanic 'Tofunsforme 1 ⁇ Syons, omprehensive Organic Transformations), 2nd edition, pages 823-827, 1999. The method described in John Wiley & Sons, Inc., or a method similar thereto, can be used. Specific examples include reduction reactions using metals such as iron or zinc.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • examples thereof include water; methanol, ethanol, 2_propanol, and 2_methyl_2.
  • Alcohols such as propanol; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1 _Methyl _2 pyrrolidone; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, black mouth form and dichloroethane Benzene, To Aromatic hydrocarbons such as rune and xylene; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol jetyl ether; nitriles such as acetonitrile; acetone and 2-butanone, etc. Ketones; and esters such as ethyl acetate and butyl acetate, which may be used
  • Examples of the metal used in this reaction include iron, zinc, tin, and sodium chloride (II).
  • the amount of the metal used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 10 times mol, of the compound of the general formula [22].
  • Examples of the acid that is optionally used in this reaction include hydrogen chloride, hydrogen bromide, and acetic acid.
  • the amount of the acid used is 0.001 to 100 times (W / V), preferably 0.01 to 20 times (W / V) of the compound of the general formula [22].
  • This reaction may be carried out at 0 to 200 ° C., preferably at 0 to 100 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [23] can be produced by reducing the compound of the general formula [22] according to the production method (2-2).
  • the compound of the general formula [2] is produced by reacting the compound of the general formula [23] with the compound of the general formula [13] according to the production method (8-1) or (8-2). be able to.
  • the compound of the general formula [24a] for example, 4 (methanesulfonamido) phenylboronic acid, benzofuran-2-boronic acid, 3-methoxyphenylboronic acid and the like are known.
  • a compound of the general formula [24b] for example, 4- (4,4,5,5-tetramethyl_1,3,2_dioxaborolane_2_yl) isoquinoline and the like are known.
  • the compounds of the general formulas [24a] and [24b] can be produced according to the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-206290 and the like, for example.
  • the compound of the general formula [2] can be produced, for example, by the method described in Organic Letters, III, pages 2077-2079, 2001, and the like. Specifically, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of myristic acid, a metal It can be produced by reacting a compound of the general formula [23] with a compound of the general formula [24a] or [24b] in the presence of a catalyst.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • water alcohols such as methanol, ethanol, 2_propanol and 2-methyl-2-propanol
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1_methyl_2_pyrrolidone
  • Halogenated hydrocarbons such as Loroethane
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether
  • ketones such as acetone and 2-butanone
  • Lil like esters such as acetic Echiru and butyl acetate
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and the like, may be used which are mixed.
  • Bases optionally used in this reaction include, for example, inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; and triethylenamine, diisopropylethylamine, tributylamine and 2, Organic bases such as 6-lutidine are mentioned.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [23].
  • Examples of the metal catalyst used in this reaction include copper (II) acetate and mercury (II) acetate.
  • the amount of the metal catalyst used may be 0.00001 to 1 times mol, preferably 0.001 to 1 times mol for the compound of the general formula [23].
  • the amount of myristic acid used as desired in this reaction is 0.001 to 50 times mol, preferably 0.1 to 2 times mol, of the compound of the general formula [23].
  • the amount of the compounds of the general formulas [24a] and [24b] used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 2 times mol for the compound of the general formula [23].
  • This reaction is preferably carried out at 10 to 170 ° C. for 1 minute to 96 hours in an inert gas (for example, nitrogen, argon) atmosphere.
  • an inert gas for example, nitrogen, argon
  • the compound of general formula [7] can be produced by reacting the compound of general formula [2] with the compound of general formula [25a] or general formula [25b] according to production method 1. Can do.
  • the compound of the general formula [27] can be produced by reacting the compound of the general formula [26] with the compound of the general formula [16] according to the production method (8-1) or (8-2). it can.
  • the compound of the general formula [28] can be produced by esterifying the compound of the general formula [27] according to the production method (A-1).
  • the compound of the general formula [9] can be produced by reducing the compound of the general formula [28] according to the production method (2-2) or (A-2).
  • R 6 represents a phenolic hydroxyl protecting group or a thiol protecting group
  • X 3e represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R la , R 3 , X 1 and L 3 have the same meaning as described above. Show.
  • the compound of the general formula [30] can be produced by reacting the compound of the general formula [29] with the compound of the general formula [16] according to the production method (8-1) or (8-2). it can.
  • the compound of the general formula [10a] can be produced by deprotecting the compound of the general formula [30].
  • R 6 is a phenolic hydroxyl protecting group
  • the compound of general formula [10a] is, for example, W. Greene et al., Protective Groups in Organic, Protective Groups in Organic Synthesis) 3rd edition, pp. 249-287, 1999, can be manufactured by the method described in John Wiley & Sons, INC.
  • R 6 is a thiol protecting group
  • compounds of general formula [10a] can be prepared, for example, by W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Protective Groups in Organic Synthesis. Pp. 454-493, 1999, John Wiley & Sons, INC., And the like.
  • the compound of the general formula [31a] can be produced by reacting the compound of the general formula [22] with the compound of the general formula [3a] or the general formula [3b] according to the production method 1. .
  • the compound of the general formula [31b] can be produced by reacting the compound of the general formula [22] with the compound of the general formula [4] according to the production method (2-1).
  • the compound of the general formula [31c] can be produced by reacting the compound of the general formula [22] with the compound of the general formula [5] according to the production method (2-1).
  • the compound of the general formula [31d] is produced by reacting the compound of the general formula [22] with the compound of the general formula [6] according to the production method (2-1) or (4 2). be able to.
  • the compound of the general formula [12] can be produced by reducing the compound of the general formula [31] according to the production method (2-2) or (A-2).
  • methyl 4 (bromomethyl) 2 ditrobenzoate is known.
  • Methyl 4- (bromomethyl) 2-nitrobenzo art is also described in Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 29, pp. 589-591, 1986. It can be produced by esterifying 4-benzoic benzoic acid according to a conventional method.
  • the compound of the general formula [34] can be produced by reacting the compound of the general formula [32] with a compound of the general formula [33] according to the production method (7-1).
  • the compound of the general formula [15a] can be produced by reducing the compound of the general formula [34] according to the production method (2-2) or (A_2). [0175] [Production Method K]
  • the compound of the general formula [36] can be produced by reducing the compound of the general formula [35] according to the production method (A-2).
  • the compound of the general formula [37] can be produced by reacting the compound of the general formula [36] with the compound of the general formula [13] according to the production method (8-1) or (8-2). it can.
  • the compound of the general formula [17a] can be produced by protecting the amino group of the compound of the general formula [37].
  • This reaction is, W. Green (W.Greene) et al., Protective 'glue TOPS' in 'O 1 ⁇ ⁇ Funikku' synthesis (Protective uroups in Organic ynthesis) third piece anti Pp. 494-615, 1999, John Wiley & Sons, INC., Or a method analogous thereto.
  • specific examples include a method using an acid halide or a method using an acid anhydride.
  • the desired acid halide may be reacted with the compound of the general formula [37] in the presence or absence of a base.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene;
  • halogenated hydrocarbons such as dichloroethane; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and amides such as 1-methyl_2_pyrrolidone;
  • Any of the sulfoxides may be mentioned, and these may be used as a mixture.
  • Bases optionally used in this reaction include, for example, inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, and triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine and An organic base such as N-methylmorpholine can be used.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [37].
  • Examples of the acid halide used in this reaction include acetyleno chloride, benzoyl chloride, trimethinoarecetino chloride, methoxymethyl chloride, benzyloxymethyl chloride or benzyloxymethyl carbochloride. Can be mentioned.
  • the amount of the acid halide used is 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [37].
  • This reaction is usually carried out at 0 to 170 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the desired acid anhydride is present in the presence or absence of a base. React with the compound of general formula [37].
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.
  • Halogenated hydrocarbons such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone and 2-butanone; nitriles such as acetonitrile.
  • esters such as ethyl acetate and butyl acetate; and snoreoxides such as dimethyl sulphonoxide; these may be used in combination.
  • Examples of the base used as desired in this reaction include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, and organic bases such as triethylamine, pyridine, dimethylaminoviridine and N-methylmorpholine. .
  • the amount of the base used is 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [37].
  • Examples of the acid anhydride used in this reaction include acetic anhydride, trichlorodiacetic anhydride, or di-tert-butyl dicarbonate.
  • the amount of the acid anhydride to be used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [37].
  • This reaction is usually carried out at 0 to 170 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [38] can be produced by protecting the amino group of the compound of the general formula [36] according to the production method (K3).
  • the compound of the general formula [18a] can be produced by oxidizing the compound of the general formula [38] according to the production method 11.
  • L 3a represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; R la , R 2 , R 4 and X 2 have the same meaning as described above.”
  • the compound of the general formula [39] can be produced by deprotecting the compound of the general formula [12] according to the production method (14-1).
  • the compound of the general formula [39] can be produced by deprotecting the compound of the general formula [18] according to the production method (141) or (142).
  • the compound of the general formula [20a] can be produced by diazotizing the compound of the general formula [39] using nitrites and then reacting with a desired metal halide.
  • the diazodium salt of the compound of the general formula [39] can be produced by reacting the compound of the general formula [39] with nitrites in the presence of an acid.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • examples thereof include water; ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; organic acids such as acetic acid. These may be used as a mixture.
  • examples of the acid that is optionally used in this reaction include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, or hydrobromic acid.
  • the amount of the acid used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 10 times mol, of the compound of the general formula [39].
  • nitrites used in this reaction include sodium nitrite and potassium nitrite.
  • the amount of nitrite used relative to the compound of general formula [39] It may be 1 to 2 times mol, preferably 1 to 1.5 times mol.
  • This reaction is usually carried out at _10 to 15 ° C for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [20a] can be produced by reacting a diazonium salt of the compound of the general formula [39] with a metal halide.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • examples thereof include water; ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, and organic acids such as acetic acid. These may be used as a mixture.
  • the metal halide used in this reaction include copper chloride (1), copper iodide (1), copper (I) iodide, or potassium iodide.
  • the metal halide is used in an amount of 1 to 10 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of the compound diazonium salt of the general formula [39].
  • This reaction is usually carried out at _10 to 80 ° C for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [12] can be produced by esterifying the compound of the general formula [39] according to the production method (A-1).
  • the compound of the general formula [31e] can be produced by reacting the compound of the general formula [22] with the compound of the general formula [42] according to the production method (8-1).
  • a compound that can take the form of a salt can also be used as a salt.
  • examples of such salts include the same salts as those of the compound of the general formula [1].
  • formulation adjuvants such as excipients, carriers and diluents usually used for formulation may be mixed as appropriate. These are tablets, capsules, powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powders, suppositories, eye drops, nasal drops, ear drops, It can be administered orally or parenterally in the form of a patch, ointment or injection.
  • the administration method, the dosage, and the number of administrations can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient.
  • oral administration or parenteral administration for example, injection, infusion, administration to the rectal site, etc.
  • parenteral administration should be administered in a daily dose of 0.01 to 1000 mg / kg divided into 1 to several doses. Good.
  • Human cartilage-derived cell line SW1353 cells 6.8 ⁇ 10 3 cells were suspended in 100 ⁇ L of Dulbecco's modified Eagle's medium containing 10% fetal bovine serum, seeded on a 96-well plate, and cultured for 3 days. After the medium was replaced with Dulbecco's modified Ignore medium containing 0.2% lactalbumin hydrolyzate and cultured for 6 hours, the test compound was added, and 1 hour later, IL-1 was added to a final concentration of lOng / mL. The supernatant was collected 16 hours after stimulation, and the amount of MMP-13 produced in the culture supernatant was determined using an ELISA kit (Amersham). The inhibition rate was calculated from the production amount obtained in the presence of the test compound, with the production amount obtained in the absence of the test compound as 100%.
  • the strength of arthritis is 0 point without change, swelling of the 1 and 2 finger joints, or 1 point of light swelling of the carpal and tarsal joints, obvious swelling of the carpal and carpal joints, or more than 3 fingers
  • the arthritis score was evaluated with 2 points for joint swelling, 3 points for obvious swelling in the forelimb or the entire hindlimb, and a total score of 12 for the total extremity.
  • the degree of bone destruction was taken after 36 days by taking an X-ray of the extremities. And 0 or 0.5 depending on the presence or absence of osteoporosis in the vicinity of the joint, and the bone erosion image was evaluated as 0 for no change, 1 for partial bone destruction, and 2 for complete bone destruction.
  • the highest bone destruction score was 105 points.
  • the suppression rate was calculated
  • Inhibition rate (%) 100— (score of test compound administration group / score of control group) X 100
  • the compound represented by Example 38 exhibited an arthritis and bone destruction inhibiting action.
  • the mixing ratio in the eluent is a volume ratio.
  • the carrier in silica gel column chromatography is Fuji Silysia Chemical Co., Ltd., B. W. Silica Gel, BW-127ZH; the carrier in reverse phase silica gel column chromatography is ⁇ MC Co., Ltd., ODS-AM12S05-2520WT.
  • Methyl 2-amino-4_bromobenzoate 1.2 g of toluene in 12 mL of toluene, 1.5 mL of 1-fluoro-4-soodobenzene, 3.4 g of cesium carbonate, 12 mg of palladium acetate and rac_2,2, _bis (diphenyl) Phosphino) _1,1′-binaphthyl (32 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 12 hours under a nitrogen atmosphere.
  • tert butyl 2-amino- 4_bromobenzoate l.Og in 15 mL toluene, room temperature 1_fluoro-4-sodiumbenzene 0.85 mL, cesium carbonate 3.6 g, palladium acetate 8 mg and rac_ 2, 2, _bis (Diphenylphosphino) _1,1′-binaphthyl (23 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 6 hours under a nitrogen atmosphere.
  • tert butyl 4 Bromo _ 2_ (4 fluoroanilino) benzoate 5.0 g of ethylene glycol dimethyl ether 50 mL and water 15 mL mixed with boroboronic acid pinacol ester 2.7 mL, potassium carbonate 2.3 g and tetrakis (triphenylphosphine) at room temperature ) 0.80 g of palladium (0) was sequentially added, and the mixture was refluxed for 4 hours under a nitrogen atmosphere. After the reaction mixture was cooled to room temperature, toluene and water were added. Separate the organic layer and add saturated sodium chloride.
  • tert Butyl 4 Bromo _ 2_Nitrobenzoate 8.8 g of toluene in 70 mL solution at room temperature 4.3 g of phenylboronic acid, 6. lg of sodium bicarbonate, 26 mL of ethanol, 13 mL of water and tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 0) 1.7 g was gradually added and heated to reflux for 3 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added. The organic layer was separated, washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Hexane was added to the resulting residue, and the solid was collected by filtration to obtain 7.8 g of white solid tertbutyl-2-nitro-4-phenylbenzoate.
  • tert butyl 4 Bromo 2 Nitrobenzoate 6.0 g of N, N dimethylacetamide 48 mL solution, styrene 2.7 mL, sodium acetate 2.5 g, tetraptyl ammonium bromide 3.2 g and palladium acetate 0.22 g were sequentially added. The mixture was stirred and heated at 90 ° C for 3 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling the reaction mixture to room temperature, 0.45 mL of styrene and palladium acetate 0.22 g was added and stirred at 110 ° C for 3 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water and ethyl acetate were added.
  • tert Butyl 2 Nitro-I 4_ ((E) _ 2_Phenyrubinole) Benzoate
  • 2-Amino 4-phenethylbenzoic acid 1.7 g of acetic acid 17 mL, water 17 mL and hydrochloric acid 2.1 mL was added to a suspension of sodium nitrite 0.58 g of water at 4 ° C and stirred at the same temperature for 15 min. .
  • the reaction mixture was added to a solution of 2.3 g of potassium iodide in 20 mL of water at 4 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate was added.
  • the organic layer was separated, washed successively with a 5% aqueous sodium thiosulfate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Phenol 0.18g N, N-dimethylformamide 5.
  • 0 • 50g potassium carbonate and 0.50g methyl 4- (bromomethyl) _2_nitrobenzoate were added to the reaction mixture.
  • the organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Methyl 2 Nitrowe 4 ((Phenylthio) methyl) benzoate
  • methanol 7.0 mL and acetic acid 2.1 mL 0.39 g of iron powder was added and heated to reflux for 3 hours.
  • ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and insolubles were removed by filtration.
  • the organic layer was separated, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • N- (2_methyl-5-phenoxyphenyl) acetamide l Lg in 2 mL of 2_methyl_2_propanol lOmL and water in 20 mL suspension at room temperature with 1.4 g potassium permanganate and anhydrous magnesium sulfate 2.7 G was heated and refluxed for 1 hour. After the reaction mixture was cooled to room temperature, 0.72 g of potassium permanganate was added and heated to reflux for 1 hour. After the reaction mixture was cooled to room temperature, 0.72 g of potassium permanganate was added and heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, 0.36 g of potassium permanganate was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour.
  • the reaction mixture was charged with ethyl acetate and 1.0 mol / L hydrochloric acid.
  • the organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Methyl 2 iodine _4 Methoxybenzoate 2.7g, rac-2, 2, _bis (diphenylphosphino) _ 1,1'-binaphthyl 58mg, palladium acetate 20mg and cesium carbonate 6.0g in a 30mL toluene suspension Diphosphorus 1.3mL was added, and it heated and refluxed under nitrogen atmosphere for 5 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, insolubles were removed by filtration, and ethyl acetate and 1.0 mol / L hydrochloric acid were added.
  • Methyl 2- (4 fluoroanilino) 4-methoxybenzoate (2.2 g) was added to 24 mL of 1.0 mol / L boron tribromide / methylene chloride, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. A saturated aqueous sodium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture. The organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • tert Butyl 4-bromo-2 ditrobenzoate 2.
  • 6.0 mL of ethanol, 3.0 mL of water, 3 g of cyclophenylboronic acid 1.2 g, sodium carbonate 1.7 g and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O ) Obtained 0.23 g sequentially and heated to reflux for 3 hours under a nitrogen atmosphere. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added. The organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • tert-butyl 4-bromo-2-nitrobenzoate 3.
  • indoline 8.0 g of cesium carbonate, 2-dicyclohexylphosphino 2 ', 4', 6, 0.29 g of monotriisopropylbiphenyl, 0.11 g of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and 55 mg of palladium acetate were added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours and 30 minutes in a nitrogen atmosphere.
  • tert-Butyl 4-Bromo-2-nitrobenzoate 0.50 g N, N-dimethylacetate
  • amide 0.37 mL of 3 vinylanisole, 0.47 mL of triethylamine and 0.1 lg of palladium acetate
  • amide 0.37 mL of 3 vinylanisole, 0.47 mL of triethylamine and 0.1 lg of palladium acetate
  • amide 0.37 mL of 3 vinylanisole, 0.47 mL of triethylamine and 0.1 lg of palladium acetate were added at room temperature, followed by stirring at 110 ° C. for 4 hours in a nitrogen atmosphere. After the reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate and water were added. The organic layer was separated, washed successively with a 10% aqueous solution of taenoic acid and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent
  • tert Butyl 4 Bromo _ 2_Nitrobenzoate 3.
  • 2, 3-dihydro _6-Burbenzo [1,4] dioxin 2.4 g, N, N Dicyclohexylmethylamine (4.0 mL) and palladium acetate (0.1 lg) were added, and the mixture was stirred at 120 ° C for 3 hours under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate and water were added, and the insoluble material was removed by filtration.
  • tert butyl 4— (3 black mouth phenyl) _ 2_nitrobenzoate l.
  • 10. / o Palladium-carbon (0.33 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours under a hydrogen atmosphere.
  • the insoluble material was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • acetic acid (llmL), methanol (lmL), and 10% palladium carbon (0.33g) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours in a hydrogen atmosphere.
  • tert Butyl 4— (4-N- (Methanesulfonamido) phenyl) _ 2_Nitrobenzoate
  • acetic acid 1.1 g
  • iron powder sequentially to 3.8 g of methanol in 19 mL suspension and heat to reflux for 1 hour did.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were collected, and insolubles were removed by filtration.
  • tert butyl 4— ((E) -2 -— (3-methoxyphenyl) bier) 1-2 nitrobenzoate
  • a mixture of 22 g of methanol and 22 mL of methanol and 22 mL of ethyl acetate add 0.66 g of 10% palladium on carbon and hydrogen Stir for 2 hours at room temperature under atmosphere. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • tert butyl 4— ((E) — 2— (2,3 dihydrobenz [1,4] dioxin-6-yl) bier) -2 ditrobenzoate 1.5 g methanol 15 mL and ethyl acetate 15 mL Then, 0.44 g of 10% palladium-carbon was added and stirred at room temperature for 2 hours 30 minutes in a hydrogen atmosphere. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • tert Butyl 4—Bromo _ 2 _ (4_Fluoroanilino) benzoate 1.2 g of dioxane in 12 mL solution at room temperature with 0.97 g of potassium acetate, 1.8 g of bis (pinacolato) diboron and (1, 1, _Bis (diphenylphosphino) phenocene) palladium (II) dichloride methyl chloride complex 0.14 g was sequentially added and heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate was added, insolubles were removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Metinore 4 Bromo 2- (4 fluoroanilino) benzoate 70 mg of N, N dimethylacetamide in 2.5 mL solution, 3 methoxyphenylboronic acid 49 mg, sodium carbonate 57 mg and polymer supported bis (acetato) triphenylphosphine palladium at room temperature (Ii) 31 mg was added and stirred at 90 ° C for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, insoluble material was removed by filtration, and ethyl acetate and 1.0 mol / L hydrochloric acid were added.
  • Methylol 4—Bromo _ 2_ (4-Fluoroalinino) benzoate 70 mg of N, N_dimethylacetamide in 2.5 mL solution at room temperature with 4 mg (trifluoromethyl) phenylboronic acid 62 mg, sodium carbonate 57 mg and polymer supported bis ( Acetate) triphenylphosphine palladium (II) (31 mg) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, insoluble material was filtered off, and ethyl acetate and 1.0 mol / L hydrochloric acid were added.
  • the solid was collected by filtration and purified by reversed-phase silica gel column chromatography [eluent: 50-100% acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution] to give a pale yellow solid 2- (4 monofluoro alinino) 1 4 1 ( 4 mg of 18- (trifluoromethyl) phenyl) benzoic acid was obtained.
  • Methinore 4 Bromo 2— (4 Fluoroalinino) benzoate 70mg N, N Dimethi
  • a 3.0 mL solution of lucacetamide 66 mg of 4-methoxyphenylporonic acid, 69 mg of sodium carbonate and 31 mg of polymer-supported bis (acetato) triphenylphosphine palladium ( ⁇ ) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 160 ° C. for 5 minutes under pressure. The reaction mixture was cooled to room temperature and stirred under pressure at 180 ° C. for 5 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and stirred under pressure at 200 ° C. for 5 minutes.
  • reaction mixture was cooled to room temperature and then stirred under pressure at 220 ° C. for 5 minutes. After the reaction mixture was cooled to room temperature, insolubles were removed by filtration, and ethyl acetate and 0.5 mol / L hydrochloric acid were added. The organic layer was separated, washed successively with 1.0 mol / L hydrochloric acid and saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue were added 2.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (l.OmL) and ethanol (4.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes.
  • l.OmL 2.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution
  • ethanol 4.0 mL
  • Metinore 4 Bromo _ 2_ (4_fluoroanilino) benzoate 70 mg of N, N_dimethylacetamide in 2.5 mL solution at room temperature, 4_ (methanesulfonyl) phenylboronic acid 86 mg, sodium carbonate 69 mg and polymer supported bis (acetate) triflate 31 mg of enylphosphine paradium (II) was added and stirred at 90 ° C for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, insoluble material was filtered off, and ethyl acetate and 1.0 mol / L hydrochloric acid were added.
  • Metinore 4 Bromo _ 2_ (4_Fluoroanilino) benzoate 70 mg of toluene 2.0 mL, ethanol 0.6 mL and water 0.4 mL, thiophene _ 2_boronic acid 42 mg sodium carbonate 64 mg and tetrakis (triphenylphosphine) 13 mg of palladium (0) was added, and the mixture was stirred at 160 ° C for 5 minutes under pressure. The reaction mixture was cooled to room temperature, insoluble material was removed by filtration, and ethyl acetate and 0.5 mol / L hydrochloric acid were added.
  • tert Butyl 4 Bromo 2- (4 fluoroanilino) benzoate 80 mg of N, N-dimethylacetamide in 2.5 mL solution, 3 cyanophenylboronic acid 48 mg, sodium carbonate 58 mg and polymer supported di (acetato) dicyclo 7 mg of hexylphenylphosphine palladium (II) was added and stirred at 110 ° C. for 19 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, 7 mg of polymer-supported di (acetato) dicyclohexylphenylphosphine palladium (II) was added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 30 hours.

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Description

明 細 書
新規なアントラニル酸誘導体またはその塩
技術分野
[0001] 本発明は、マトリックスメタ口プロテアーゼ 13 (MMP— 13)産生阻害作用を有する 新規なアントラニル酸誘導体またはその塩に関する。
背景技術
[0002] マトリックスメタ口プロテアーゼは、細胞外マトリックスの成分を基質とする亜鉛依存 性のプロテアーゼからなるファミリーであり、分泌後にプロペプチドを除かれて活性化 される。ヒトにおいては、 20種以上のマトリックスメタ口プロテアーゼが同定されており 、そのドメイン構造と基質特異性から、コラゲナーゼ（MMP— 1、 8、 13)、ゼラチナー ゼ（MMP— 2、 9)、ストロムライシン（MMP— 3、 10)、マトリライシン（MMP— 7、 26 )、膜型 MMP (MMP—14、 15、 16、 17、 24、 25)およびその他に分類されている。 このマトリックスメタ口プロテアーゼの過剰発現力 様々な癌細胞において観察され、 その増殖と転移に関与すると考えられている。これまでに、マトリックスメタ口プロテア ーゼを阻害する抗癌剤の開発が行われている (非特許文献 1)。
[0003] 関節リウマチや変形性関節症の治療剤として、マトリックスメタ口プロテアーゼ阻害 薬の開発が行われている。関節軟骨は、軟骨に特異的な II型コラーゲンの網目構造 の中に、軟骨型のプロテオダリカン、すなわちァグリカンやヒアルロン酸などが坦め込 まれるようにして成り立つている。これらの細胞外マトリックスの維持に、マトリックスメタ 口プロテアーゼが関与している。マトリックスメタ口プロテアーゼとその内因性インヒビタ 一である TIMP (tissue inhibitor of metalloproteinases)の不均衡が起きてマトリックス メタ口プロテアーゼが過剰になると、軟骨および骨の破壊が進行する。特にコラーゲ ン繊維が損傷を受けると、関節リウマチや変形性関節症に見られるような進行性の関 節破壊に陥る。過剰なマトリックスメタ口プロテアーゼを阻害することにより、関節リウマ チゃ変形性関節症における長期的な関節破壊の進行の抑制が期待できる (非特許 文献 2)。
[0004] 変形性関節症では、インターロイキン 1 (IL 1 )および腫瘍壊死因子 (TNF) a の産生も亢進し、細胞外マトリックスが破壊される。 II型コラーゲンゃフイブロネクチン の分解物によって、このマトリックスメタ口プロテア一ゼ産生はさらに亢進し、関節内の マトリックス分解が進行する。このマトリックスの障害がある閾値を越えると、軟骨細胞 の形質が病的に変化し、関節破壊が進行し続ける。この II型コラーゲンの分解におい て中心的役割を果たしているの力 MMP— 13である（非特許文献 3)。
[0005] 非特許文献 1：カレント 'オンコロジ^ ~ .レポーッ（Current Oncology Reports)、第 6卷、 第 96〜102頁、 2004年
非特許文献 2 :アナルス'ォブ'ザ'リウマティック'デイジイーズ（Annals of the Rheumat ic Diseases)、第 60卷、第 62〜67頁、 2001年
非特許文献 3 :バイオケミカル'ソサイエティ一'シンポジァ（Biochemical Society Symp osia)、第 70卷、第 115〜123頁、 2003年
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] マトリックスメタ口プロテアーゼ、特に MMP— 13産生を阻害する薬剤が強く望まれ ている。
課題を解決するための手段
[0007] このような状況下において、本発明者らは鋭意検討を行った結果、一般式 [ 1]
[化 1]
Figure imgf000004_0001
「式中、 R1は、水素原子またはカルボキシル保護基を; R2は、水素原子またはィミノ 保護基を； は、置換されてレ、てもよレ、フエニル基で置換されてレ、る単環の複素環式 基；または下記置換基群（1)から選ばれる 1つ以上の基で置換されてレ、てもよレ、フエ ニル、シクロアルキルもしくは二環式の複素環式基を; R4は、下記置換基群（2)およ び（3)から選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよいフエニル、チェニル、シクロ アルキル、シクロアルケニルもしくは二環式の複素環式基；または下記置換基群（2) および (4)から選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよいピリジノレ基を; X1は、置 換されてレ、てもよレ、アルキレンもしくはァルケ二レン基または結合手を； X2は、カルボ 二ノレ基または一般式 X3— X4 X4— X3 O— X4 もしくは X4— C (0) N H- (但し、各一般式の左側の結合手が、 R4に結合するものとする。 )「式中、 X3は、 硫黄原子、保護されていてもよいイミノ基、スルフィエル基、スルホニル基または結合 手を; X4は、置換されてレ、てもよレ、アルキレンもしくはァルケ二レン基または結合手を 意味する。」で表される基を意味する。
[置換基群 (1) ]
ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、ァシル基、アルカンスルホニル基、アルカンスルホ ンアミド基、ァセトアミド基、力ルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルアミノ基 、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシノレ基、置換されてい てもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアル キニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいァリール基、置 換されてレ、てもよレ、環状アミノ基、置換されてレ、てもよレ、アルアルキル基または置換さ れていてもよい複素環式基
[置換基群 (2) ]
ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、環状アミノ基、低級アルキルアミノ基、力 ルボキシル基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、アルコキシ基およびァリール基から 選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、 アルコキシ、ァリール、環状アミ入アルアルキルまたは複素環式基
[置換基群 (3) ]
ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、ァシル基、アルカンスルホニル基、アルカンスルホ ンアミド基、ァセトアミド基、力ルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルアミノ基 、保護されてレ、てもよレ、ァミノ基または保護されてレ、てもよレ、ヒドロキシル基
[置換基群 (4) ]
シァノ基、ニトロ基、ァシル基、アルカンスルホニル基、アルカンスルホンアミド基、ァ セトアミド基、力ルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルアミノ基、保護されて レ、てもよレ、ァミノ基または保護されてレ、てもよレ、ヒドロキシル基 」で表されるアントラニル酸誘導体またはその塩力 MMP— 13産生阻害作用を有す ることを見出し、本発明を完成させた。
発明の効果
[0008] 本発明の新規なアントラニル酸誘導体またはその塩は、 MMP— 13産生阻害作用 を有し、たとえば、関節リウマチ、変形性関節症および癌など MMP— 13が関与する 疾患の治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 以下、本発明化合物について詳述する。
本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原 子、臭素原子およびヨウ素原子を;アルキル基とは、たとえば、メチル、ェチル、プロピ ノレ、イソプロピル、ブチル、 sec—ブチル、イソブチル、 tert_ブチル、ペンチル、イソ ペンチル、へキシル、ヘプチルおよびォクチルなどの直鎖状または分枝鎖状の C
1 - 1 アルキル基を；低級アルキル基とは、たとえば、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピ
2
ノレ、ブチル、 sec _ブチル、イソブチル、 tert_ブチル、ペンチルおよびイソペンチル などの直鎖状または分枝鎖状の C アルキル基を；アルケニル基とは、たとえば、ビ
1 -6
二ノレ、 ァリノレ、プロぺニノレ、イソプロぺニノレ、ブテニノレ、イソブテニノレ、ペンテ二ノレ、 へ キセニル、ヘプテュルおよびオタテュルなどの直鎖状または分枝鎖状の c ァルケ
2- 12 ニル基を；アルキニル基とは、たとえば、ェチュル、 2_プロピニルおよび 2_ブチニ ルなどの直鎖状または分枝鎖状の C アルキニル基を；シクロアルキル基とは、たと
2- 12
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロへキシルなどの C
3— シクロアルキル基を；シクロアルケニル基とは、たとえば、シクロプロべニル、シクロブ
8
テニル、シクロペンテュルおよびシクロへキセニルなどの C シクロアルケニル基を；
3-8
[0010] アルキレン基とは、たとえば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびへキシ レンなどの直鎖状または分枝鎖状の C アルキレン基を；アルケニレン基とは、たと
1 -6
えば、ビニレン、プロぺニレン、 1 ブテニレンおよび 2—ブテニレンなどの直鎖状ま たは分枝鎖状の C アルケニレン基を；ァリール基とは、たとえば、フエニルおよびナ
2- 6
フチルなどの基を；アルアルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフエニルメチル、トリ チル、フエネチルおよびナフチルメチルなどのアル C アルキル基を；アルコキシ基 とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ 、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、ペンチルォキシおよびイソペンチルォキシなどの 直鎖状または分枝鎖状の C アルキルォキシ基を；アルコキシアルキル基とは、たと
1 -6
えば、メトキシメチルおよび 1 _エトキシェチルなどの C アルキルォキシ C アルキ
1 -6 1 -6 ル基を；アルアルキルォキシアルキル基とは、たとえば、ベンジルォキシメチルおよび フエネチルォキシメチルなどのアル C アルキルォキシ C アルキル基を；
1 - 6 1 -6
[0011] ァシル基とは、たとえば、ホルミル基、ァセチル、プロピオニルおよびイソバレリルなど の直鎖状または分枝鎖状の C アルカノィル基、ベンジルカルボニルなどのアル C
2- 12
アルキルカルボニル基、ベンゾィルおよびナフトイルなどの環式炭化水素カルボ
1 -6
ニル基、ニコチノィル、テノィノレ、ピロリジノカルボニルおよびフロイルなどの複素環式 カルボニル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基ならびにアミ ノ酸（アミノ酸としては、たとえば、グリシン、ァラニン、パリン、ロイシン、イソロイシン、 セリン、トレオニン、システィン、メチォニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸、ァスパラギ ン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フエ二ルァラニン、 チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどが挙げられる。）から誘 導される N末端が保護されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の α—ァミノアルカノ ィル基を；
[0012] アルキルォキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ二 ノレ、 1 , 1ージメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、 2—ェチルへ キシルォキシカルボニル、 tert ブトキシカルボニルおよび tert ペンチルォキシカ ルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状の C アルキルォキシカルボ二ル基を；アル
1 - 12
アルキルォキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルォキシカルボニルおよびフエ ネチルォキシカルボニル基などのアル C アルキルォキシカルボ二ル基を；ァリーノレ
1 -6
ォキシカルボニル基とは、たとえば、フエニルォキシカルボニルなどの基を；
[0013] ァシルォキシ基とは、たとえば、ァセチルォキシおよびプロピオニルォキシなどの直 鎖状または分枝鎖状の C アルカノィルォキシ基ならびにベンゾィルォキシなどの
2-6
ァロイルォキシ基を；ァシルアルキル基とは、たとえば、ァセチルメチル、ベンゾィルメ チノレ、 p_ニトロべンゾイノレメチノレ、 p_ブロモベンゾイノレメチノレ、 p メトキシベンゾィ ルメチルおよび 1 ベンゾィルェチルなどの基を；ァシルォキシアルキル基とは、たと えば、ァセトキシメチル、プロピオニルォキシメチルおよびビバロイルォキシメチルな どの基を；
[0014] ァリールチオ基とは、たとえば、フエ二ルチオなどの基を；アルカンスルホニル基とは、 たとえば、メタンスルホニル、エタンスルホニルおよびプロパンスルホニルなどの C
1 -6 アルカンスルホニル基を；ァリールスルホニル基とは、たとえば、ベンゼンスルホニル 、トルエンスルホニルおよびナフタレンスルホニルなどの基を；アルキルチオアルキル 基とは、たとえば、メチルチオメチル、ェチルチオメチルおよびプロピルチオメチルな どの C アルキルチオ C アルキル基を；ァリールチオアルキル基とは、たとえば、
1 -6 1 - 6
フエニルスルフエニルメチルおよび 2 _ (p ニトロフエニルスルフエ二ノレ）ェチルなど の基を；アルカンスルホニルォキシ基とは、たとえば、メタンスルホニルォキシおよび エタンスルホニルォキシなどの C アルカンスルホ二ルォキシ基を；ァリールスルホ
1 - 6
ニルォキシ基とは、たとえば、ベンゼンスルホニルォキシおよびトルエンスルホニルォ キシなどの基を；ァリールスルホニルアルキル基とは、たとえば、 p トルエンスルホニ ルェチルなどの基を；アルカンスルホンアミド基とは、たとえば、メタンスルホンアミドぉ よびエタンスルホンアミドなどの c アルカンスルホンアミド基を；
1 -6
[0015] 単環の複素環式基とは、たとえば、ピロリル、ピロリニノレ、ピロリジニル、ピペリジル、ピ ペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリダジニル、ピ ラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニノレ、ビラゾリニルぉ よびビラゾリジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単 環の含窒素複素環式基；フリル、ピラエル、テトラヒドロビラニル、 1, 3—ジォキソリル、 1 , 3_ジォキサニルおよび 1 , 4_ジォキサニル基などの該環を形成する異項原子と して酸素原子のみを含む単環の含酸素複素環式基;チェニル基などの該環を形成 する異項原子として硫黄原子のみを含む単環の含硫黄複素環式基;ォキサゾリル、 ォキサジァゾリル、イソォキサゾリルおよびモルホリニル基などの該環を形成する異項 原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素 ·酸素複素環式基；チ ァゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルおよびチオモルホリニル基などの該環を形 成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素'硫黄複 素環式基；ならびにチォキサニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子 および硫黄原子のみを含む単環の含酸素'硫黄複素環式基を；
[0016] 二環式の複素環式基とは、たとえば、インドリル、インドリニル、イソインドリル、インドリ ジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、キノリノレ、テトラヒドロキ ノリ二ノレ、テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジュル、ナフチリ ジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キヌタリ ジニルおよび 2, 3—ジヒドロべンゾピロリル基などの該環を形成する異項原子として 窒素原子のみを含む縮合環または架橋環で示される二環式の含窒素複素環式基； ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニノレ、イソクロマニル、ベンゾ一 1， 3—ジ ォキソリル、ベンゾ _ 1， 4_ジォキサニルおよび 2， 3—ジヒドロべンゾフラニル基など の該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む縮合環または架橋環で示さ れるニ環式の含酸素複素環式基；ベンゾチェニルおよび 2, 3—ジヒドロべンゾチェ ニル基などの該環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む縮合環または架 橋環で示される二環式の含硫黄複素環式基；ベンゾモルホリニルおよびベンゾモル ホロニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子を含む縮 合環または架橋環で示される二環式の含窒素 ·酸素複素環式基;ならびにベンゾチ ァゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む縮 合環または架橋環で示される二環式の含窒素'硫黄複素環式基を；
[0017] 含酸素複素環式基とは、たとえば、 2—テトラヒドロビラニルおよび 2—テトラヒドロフラ ニルなどの基を;含硫黄複素環式基とは、たとえば、テトラヒドロチォピラニルなどの基 を；複素環ォキシカルボニル基とは、たとえば、 2—フルフリルォキシカルボニル、 8— キノリルォキシカルボニルなどの基を;含窒素複素環式アルキル基とは、たとえば、フ タノレイミドメチノレおよびスクシンイミドメチルなどの基を；
[0018] 複素環式基とは、たとえば、ピロリル、ピロリニノレ、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジ ニル、イミダゾリノレ、ピラゾリル、ピリジノレ、テトラヒドロピリジル、ピリダジニル、ピラジュ ノレ、ピリミジェノレ、テトラゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ビラゾリニルおよびピ ラゾリジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含 窒素複素環式基；フリル、ビラニル、テトラヒドロビラニル、 1 , 3—ジォキソリル、 1 , 3— ジォキサニルおよび 1 , 4 ジォキサニル基などの該環を形成する異項原子として酸 素原子のみを含む単環の含酸素複素環式基;チェニル基などの該環を形成する異 項原子として硫黄原子のみを含む単環の含硫黄複素環式基;ォキサゾリル、ォキサ ジァゾリル、イソォキサゾリルおよびモルホリニル基などの該環を形成する異項原子と して窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素 ·酸素複素環式基；チアゾリ ノレ、イソチアゾリル、チアジアゾリルおよびチオモルホリニル基などの該環を形成する 異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素'硫黄複素環式 基；チォキサニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子および硫黄原子 のみを含む単環の含酸素'硫黄複素環式基;インドリル、インドリニル、イソインドリノレ 、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、キノリル、テトラ ヒドロキノリニノレ、テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジュル、 ナフチリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、 プリ二ノレ、キヌタリジニルおよび 2, 3 ジヒドロべンゾピロリル基などの該環を形成す る異項原子として窒素原子のみを含む縮合環または架橋環で示される二環式の含 窒素複素環式基；ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニノレ、クロマニル、イソク ロマニル、ベンゾー 1 , 3 ジォキソリル、ベンゾー 1 , 4 ジォキサニルおよび 2, 3— ジヒドロべンゾフラニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む 縮合環または架橋環で示される二環式の含酸素複素環式基;ベンゾチェニルおよび 2, 3 ジヒドロべンゾチェニル基などの該環を形成する異項原子として硫黄原子の みを含む縮合環または架橋環で示される二環式の含硫黄複素環式基；ベンゾォキ サゾリル、ベンゾイソォキサゾリル、ベンゾモルホリニルおよびべンゾモルホロニル基 などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む縮合環 または架橋環で示される二環式の含窒素 ·酸素複素環式基;ならびにベンゾチアゾリ ル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む縮 合環または架橋環で示される二環式の含窒素 ·硫黄複素環式基などの酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つの異項原子を含有する単環、 架橋環または縮合環の複素環式基を；
低級ァノレキノレアミノ基とは、たとえば、メチノレアミノ、ェチノレアミノ、プロピルアミ入イソ プロピルアミノ、ブチルァミノ、 tert ブチルァミノおよびペンチルァミノなどのモノ C
1 - アルキルアミノ基；シクロプロピルァミノ、シクロブチルァミノおよびシクロペンチルアミ
6
ノなどの C シクロアルキルアミノ基；ならびにジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロ
3-6
ピルァミノおよびジブチルァミノなどのジ C アルキルアミノ基を；
1 -6
環状アミノ基とは、たとえば、飽和の環状ァミノおよび不飽和の環状アミノ基のいずれ でもよく、また当該環内にさらに 1つまたはそれ以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原 子などの異種原子およびカルボニル炭素を含んでいてもよぐさらに単環であっても
2〜3環性であってもよぐさらに具体的には、アジリジン _ 1 _ィル、ァゼチジン _ 1 —ィル、ピロリジン _ 1 _ィル、ピロリン一 1 _ィル、ピロール _ 1 _ィル、ジヒドロピリジ ン _ 1 _ィル、ピぺリジン _ 1 _ィル、ジヒドロアゼピン _ 1—ィルおよびペルヒドロアゼ ピン— 1—ィルなどの窒素原子 1個を有する飽和または不飽和の単環式 3〜7員の環 状ァミノ基；イミダゾール— 1 _ィル、イミダゾリジン _ 1 _ィル、イミダゾリン _ 1—ィル 、ピラゾリジン一 1—ィル、ピぺラジン一 1—ィル、 1 , 4—ジヒドロピラジン一 1—ィル、 1 , 2—ジヒドロピリミジン 1 ィル、ペルヒドロピラジン 1ーィルおよびホモピペラジ ンー 1ーィルなどの窒素原子 2個を有する飽和または不飽和の単環式 3〜7員の環 状ァミノ基； 1 , 2, 4—トリァゾーノレ 1ーィノレ、 1, 2, 3—トリァゾーノレ 1ーィノレ、 1, 2 —ジヒドロ一 1, 2, 4—トリァジン一 1—ィルおよびペルヒドロ一 S トリァジン一 1—ィ ルなどの窒素原子 3個以上を有する飽和または不飽和の単環式 3〜7員の環状アミ ノ基；ォキサゾリジン 3—ィル、イソォキサゾリジン 2—ィル、モルホリン 4ーィル 、チアゾリジンー3 ィル、イソチアゾリジン 2 ィル、チオモルホリン— 4 ィル、ホ モチオモルホリン 4ーィルおよび 1 , 2, 4 チアジアゾリンー 2—ィルなどの窒素原 子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子:!〜 4個を有する飽和ま たは不飽和の単環式 3〜7員の環状アミノ基;イソインドリン— 2_ィル、インドリン _ 1 —ィル、 1H—インダゾール一 1 _ィル、プリン一 7—ィルおよびテトラヒドロキノリン一 1—ィルなどの飽和または不飽和の 2〜3環性の環状アミノ基；ならびに 5—ァザスピ 口 [2.4]ヘプタン一 5_ィル、 2, 8—ジァザビシクロ [4.3.0]ノナン _8 _ィル、 3—ァ ザビシクロ [3.1.0]へキサン一 3 _ィル、 2_ォキサ一5, 8—ジァザビシクロ [4.3.0] ノナン _ 8 _ィル、 2， 8—ジァザスピロ [4.4]ノナン一 2—ィルおよび 7—ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン 7—ィルなどのスピロ式または架橋式の飽和または不飽和の 5〜 12員の環状アミノ基を；置換シリル基とは、たとえば、トリメチルシリル、トリェチルシリ
(トリメチルシリル)ェチルなどの基を意味する。
[0021] ァミノ保護基としては、通常のァミノ基の保護基として使用しうるすベての基を含み、 たとえば、 W.グリーン（W.Greene)ら、プロテクティブ.グループス ·イン 'オーガニック •シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)第 3版、第 494〜615頁、 1999 年、ジョン ·ウイリイ ·アンド'サンズ社 (John Wiley & Sons, INC.)に記載されている基が 挙げられる。具体的には、たとえば、ァシル基、アルキルォキシカルボニル基、アルア ノレキルォキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基、ァノレアノレキノレ基、アルコ キシアルキル基、アルアルキルォキシアルキル基、ァリールチオ基、アルカンスルホ ニル基、ァリールスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。
[0022] ィミノ保護基としては、通常のィミノ基の保護基として使用しうるすベての基を含み、 たとえば、 W.グリーン（W.Greene)ら、プロテクティブ ·グループス'イン 'オーガニック •シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)第 3版、第 494〜615頁、 1999 年、ジョン.ウイリイ.アンド'サンズ社（John Wiley & Sons, INC.)に記載されている基が 挙げられる。具体的には、たとえば、ァシル基、アルキルォキシカルボニル基、アルア ノレキルォキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基、ァノレアルキル基、アルコ キシアルキル基、ァリールチオ基、アルカンスルホニル基、ァリールスルホニル基およ び置換シリル基などが挙げられる。
[0023] ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシノレ基の保護基として使用し得るすべ ての基を含み、たとえば、 W.グリーン (W.Greene)ら、プロテクティブ ·グループス-ィ ン'オーガニック ·シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)第 3版、第 17 〜245頁、 1999年、ジョン'ウイリイ'アンド 'サンズ社 (John Wiley & Sons, INC.)に記載 されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシノレ基、アルキルォキシカルボ ニル基、アルアルキルォキシカルボニル基、複素環ォキシカルボニル基、アルキル 基、アルケニル基、アルアルキル基、含酸素複素環式基、含硫黄複素環式基、アル コキシアルキル基、アルアルキルォキシアルキル基、アルカンスルホニル基、ァリー ルスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。
[0024] カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシノレ基の保護基として使用し得るす ベての基を含み、たとえば、 W.グリーン（W.Greene)ら、プロテクティブ'グループス' イン'オーガニック 'シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)第 3版、第 36 9〜453頁、 1999年、ジョン'ウイリイ 'アンド'サンズ社 (John Wiley & Sons, INC.)に記 載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アルキル基、アルケニル基、ァ リール基、アルアルキル基、ァシルアルキル基、ァリールチオアルキル基、ァリールス ルホニルアルキル基、含酸素複素環式基、アルキルシリルアルキル基、ァシルォキシ アルキル基、含窒素複素環式アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基
、アルアルキルォキシアルキル基、アルキルチオアルキル基および置換シリル基など が挙げられる。
[0025] フヱノール性ヒドロキシル保護基としては、通常のフエノール性ヒドロキシル基の保 護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、 W.グリーン (W.Greene)ら、プロ テクティブ'グノレープス'イン'オーガニック 'シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)第 3版、第 246〜287頁、 1999年、ジョン'ウイリイ 'アンド'サンズ社 (John Wi ley & Sons,INC.)に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、ァシル 基、アルキル基、アルケニル基、アルアルキル基、含酸素複素環式基、含硫黄複素 環式基、アルコキシアルキル基、アルカンスルホニル基、ァリールスルホニル基およ び置換シリル基などが挙げられる。
[0026] チオール保護基としては、通常のチオール基の保護基として使用し得るすべての 基を含み、たとえば、 W.グリーン (W.Greene)ら、プロテクティブ'グループス'イン'ォ ーガニック'シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)第 3版、第 454〜493 頁、 1999年、ジョン'ウイリイ 'アンド'サンズ社 (John Wiley & Sons, INC.)に記載されて レ、る基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシノレ基、アルキル基、アルケニル基、 アルアルキル基、アルコキシアルキル基および置換シリル基などが挙げられる。
[0027] 脱離基としては、たとえば、ハロゲン原子、アルカンスルホニルォキシ基、ァリールス ルホニルォキシ基およびアシノレオキシ基などが挙げられる。
[0028] 一般式 [1]の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基また はフエノール性ヒドロキシル基もしくはカルボキシノレ基などの酸性基における塩が挙 げられる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素および硫酸などの鉱酸と の塩；酒石酸、ギ酸、酢酸、クェン酸、トリクロ口酢酸およびトリフルォロ酢酸などの有 機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンス ノレホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩 などが挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属 との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニゥム 塩；ならびにトリメチルァミン、トリェチルァミン、トリブチノレアミン、ピリジン、 N， N—ジ メチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N_メチルモルホリン、ジェチルァミン、ジシク 口へキシルァミン、プロ力イン、ジベンジルァミン、 N—ベンジル一 β—フエネチルアミ ンおよび Ν, N'—ジベンジルエチレンジァミンなどの含窒素有機塩基との塩などが 挙げられる。
さらに、上記、塩の中で一般式 [1]の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許 容される塩が挙げられる。
[0029] 本発明における R3のフエニル基、シクロアルキル基または二環式の複素環式基に 置換していてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ァリール、環状 ァミノ、アルアルキルおよび複素環式基は、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、ァミノ 基、環状アミノ基、低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、低級アル キル基、アルコキシ基およびァリール基などから選ばれる 1つ以上の基で置換されて あよい。
本発明における R3の単環の複素環式基に置換されているフヱニル基は、ハロゲン 原子、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、環状アミノ基、低級アルキルアミノ基、カルボキシ ル基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、アルコキシ基およびァリール基など力、ら選ば れる 1つ以上の基で置換されてもよい。
[0030] 本発明における X1および X4のアルキレン基またはアルケニレン基は、ハロゲン原子 、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、環状アミノ基、低級アルキルアミノ基、カルボキシル基 、ヒドロキシノレ基、低級アルキル基、アルコキシ基およびァリール基などから選ばれる
1つ以上の基で置換されてもよい。
[0031] 本発明化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
R1が、水素原子である化合物が好ましい。
R2が、水素原子である化合物が好ましい。
[0032] R3が、置換されてレ、てもよレ、フヱニル基で置換されてレ、る単環の複素環式基；また はハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、アシノレ基、アルカンスルホニル基、アルカンス ルホンアミド基、ァセトアミド基、力ルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルァ ミノ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシノレ基、置換さ れていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていても よいアルキニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいァリー ル基、置換されていてもよい環状アミノ基、置換されていてもよいアルアルキル基およ び置換されていてもよい複素環式基から選ばれる 1つ以上の基で置換されていても ょレ、フエニルもしくは二環式の複素環式基である化合物が好ましく、置換されてレ、て もよレ、フエニル基で置換されてレ、る単環の複素環式基；またはハロゲン原子、シァノ 基、ヒドロキシノレ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケ ニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置 換されていてもよいァリール基、置換されていてもよい環状アミノ基、置換されていて もよレ、アルアルキル基および置換されてレ、てもよレ、複素環式基から選ばれる 1っ以 上の基で置換されていてもよいフエニルもしくは二環式の複素環式基である化合物 力 り好ましく、フエニル基で置換されてレ、る単環の複素環式基；またはハロゲン原子 、ヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキ シ基、置換されていてもよいァリール基および置換されていてもよい複素環式基から 選ばれる 1つ以上の基で置換されてレ、てもよレ、フエニルもしくは二環式の複素環式基 である化合物がさらに好ましぐフヱニル基で置換されているピラゾリル、イソォキサゾ リル、チアゾリルもしくはチアジアゾリル基；またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロ ゲン原子で置換されていてもよいアルキル基およびハロゲン原子で置換されていて もよいアルコキシ基から選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよいフエニル基で ある化合物がよりさらに好ましい。
[0033] R4が、下記置換基群（2a)および（3a)から選ばれる 1つ以上の基で置換されていて もよいフエニルまたは二環式の複素環式基である化合物が好ましぐ下記置換基群（ 2b)および（3b)力 選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよいフエニルまたは二 環式の複素環式基である化合物がより好ましぐハロゲン原子で置換されていてもよ いアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子お よびヒドロキシル基から選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよいフエニルである 化合物がさらに好ましい。
[置換基群 (2a) ]
ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、環状アミノ基、低級アルキルアミノ基、力 ルボキシル基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、アルコキシ基およびァリール基から 選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、 アルコキシ、ァリール、環状アミ入アルアルキルまたは複素環式基
[置換基群 (2b) ]
ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、環状アミノ基、低級アルキルアミノ基、力 ルボキシル基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、アルコキシ基およびァリール基から 選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ァリーノレ、環状 ァミノまたは複素環式基
[置換基群 (3a) ]
ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、ァシル基、アルカンスルホニル基、アルカンスルホ ンアミド基、ァセトアミド基、力ルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルアミノ基 、保護されてレ、てもよレ、ァミノ基または保護されてレ、てもよレ、ヒドロキシル基
[置換基群 (3b) ]
ハロゲン原子、シァノ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ基または 保護されていてもよいヒドロキシノレ基
[0034] X1が、置換されていてもよいアルキルおよびフヱニル基から選ばれる基で置換され てレ、てもよレ、アルキレンもしくはァルケ二レン基または結合手である化合物が好ましく 、アルキレン基、アルケニレン基または結合手である化合物がより好ましぐアルケニ レン基または結合手である化合物がさらに好ましぐ結合手である化合物がよりさらに 好ましい。
[0035] X2が、カルボニル基または一般式 〇一 X4a—もしくは一 X4a— C (0) NH— (但し、 各一般式の左側の結合手が、 R4に結合するものとする。 )「式中、 X4aは、置換されて いてもよいアルキレン基または結合手を意味する。」である化合物が好ましい。
X2が、一般式 _x3a_x4b—または— x4b_x3a_ (但し、各一般式の左側の結合手 、 R4に結合するものとする。 )「式中、 X3aは、硫黄原子、保護されていてもよいィミノ 基または結合手を; X4bは、置換されていてもよいアルキルおよびフエニル基から選ば れる基で置換されてレ、てもよレ、アルキレンもしくはァルケ二レン基または結合手を意 味する。」である化合物が好ましぐアルキレン基、アルケニレン基または結合手であ る化合物がより好ましぐアルキレン基または結合手である化合物がさらに好ましい。
[0036] 本発明化合物中、代表的化合物としては、たとえば、以下の表 1〜5に記載の化合 物が挙げられる。
[0037] [表 1]
Figure imgf000018_0001
R4 R4
フエニル 4— tert—ブチルフエニル
2—フルオロフ Iニル 2, 4—ジフルオロフ: πニル
3—フルオロフ:!:ニル 3—フルオロー 4—メチルフ： πニル
4—フル才ロフエニル 4—フル才ロ一 2—メチルフ： tニル
2—クロ口フエニル 3—クロ口一 4—メトキシフエ二ル
3—クロ口フエニル 3—クロ口一2—メチルフエニル
4—クロ口フエニル 3—クロ口一4—メチルフエニル
2—メトキシフヱニル 3—クロ口一 4—ヒドロキシフエニル
3—メトキシフ: cニル 5—クロ口一 2—メトキシフエ二ル
4—メ卜キシフ Iニル 5—クロ口一 2—メチルフ： cニル
3—シァノフエニル 3. 4—ジメトキシフエニル
4—シァノフエニル 2 -イソプロポキシフエ二 Jレ
2—ヒドロキシフエニル 4—イソプロポキシフエニル
3—ヒドロキシフエニル 2— (トリフルォロメトキシ）フエニル
4—ヒドロキシフエニル 3— (トリフルォロメトキシ）フエニル
2—メチルフエニル 4— (トリフルォロメトキシ）フエニル
3—メチルフエニル 3— (トリフルォロメチル）フ: cニル
4—メチルフエニル 4— (トリフルォロメチル）フエニル
2, 3—ジメチルフ： πニル 3, 5—ジメチル一 4—ヒドロキシフヱニル
2, 6—ジメチルフヱニル ベンゾチォフェン一 2—ィル
3, 4—ジメチルフヱニル ベンゾチォフェン一 5—ィル
3—二卜口フエ二レ 2, 3—ジヒドロべンゾ [ 1 , 4]ジォキシン— - 6—ィル
4·—二卜口フエ二レ ベンゾ一 1 , 3—ジォキソ一ル一5—ィル
4·—ァセチルフエニル 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1—ィル チォフェン一 2—ィル 1 H—インドール一 1ーィル
ベンゾフラン一 2—ィル 1 H—インド一ル一 4—ィル
ベンゾフラン一 5—ィル 1 H—インド一ル一 5—ィル
イソキノリン一4—ィル 1—メチル一 1 H—インド一ル一 5—ィル
3—ァセトアミドフエニル 4—メタンスルホニルフエニル
インドリン一 1ーィル 4—メタンスルホンアミドフエニル
キノキサリン一 6—ィル 2—メトキシピリジン一 5—ィル
シクロペン于ル 1 , 2, 3, 4—亍トラヒドロイソキノリン一2 · -ィル 2]
Figure imgf000019_0001
フエニル CH2
フエニル CH = CH(E) フエニル c=o
フエニル O
フエニル S
フエニル NH
フエニル (CH2)2 フエニル (CH2)3 フエニル (CH2)4 フエニル CH2NH フエニル (CH2)2NH フエニル (CH2)3NH フエニル OCH2 フエニル CH2S フエニル SCH2 シクロへキシル CH = CH(E) シクロへキシル CH2CH = CH(E) シクロへキシル O
シクロへキシル (CH2)2 シクロへキシル (CH2)3
2—メチルフエニル CH = CH(E)
4—フルオロフ工ニル CH = CH(E)
2, 4—ジフルオロフ工ニル CH = CH(E)
3—フルオロー 4一メチルフエニル CH = CH(E)
2—クロ口フエニル CH = CH(E)
3—クロ口フエニル CH = CH(E)
3—二卜口フエニリレ CH = CH(E)
4—ァセチルフエニル CH = CH(E)
3—メトキシフエ二ル CH = CH(E)
4ーメトキシフエ二ル CH = CH(E)
2, 3—ジヒドロべンゾ [1, 4]ジォキシン一 6—ィル CH = CH(E) ベンゾ一 1, 3—ジォキツール一 5—ィル CH = CH(E)
4-トリフル才ロメチルフヱニル CH = CH(E) ベンゾフラン一 5—ィル CH = CH(E)
1H—インド一ル一 4—ィル CH = CH(E)
2—ヒドロキシフエニル CH = CH(E)
3—ヒドロキシフエニル CH = CH(E)
4—ヒドロキシフエニル CH = CH(E) 3]
Figure imgf000020_0001
R4 X2
2—メチルフエニル (OH2) 2
3—メチルフエニル (CH2) 2
4—メチルフエニル H^) 2
2, 3—ジメチルフエニル (CH2) 2
3, 4—ジメチルフエニル H^) 2
2—フル才ロフヱニル (CH2) 2
3—フルオロフ工ニル (ΟΗ2) 2
4—フル才ロフヱニル (CH2) 2
2, 4—ジフルオロフ工ニル (ΟΗ2) 2
3—フルォロ一4—メチルフエニル (CH2) 2
3—ァミノフエニル tし H ) 2
4—ェチルフ: tニル (CH2) 2
2—メトキシフエ ル (CH2) 2
3—メトキシフエニル ίし H2) 2
4—メトキシフエ ル (CH2) 2
3, 4ージメトキシフエ二ル (ΟΗ2) 2
3— (トリフルォロメトキシ）フエニル (CH2) 2
4一（トリフルォロメトキシ）フエニル (ΟΗ2) 2
3—ァセトアミドフエニル (CH2) 2
2， 3—ジヒドロべンゾ [ 1 , 4]ジォキシン一 6 -ィル (ΟΗ2) 2
ベンゾ一 1 , 3—ジォキソール一5—ィル (CH2) 2
4-トリフルォロメチルフエニル ίし H ) 2
ベンゾフラン一 5—ィル (CH2) 2
1 H—インド一ルー 4ーィル ίし H ) 2
2—ヒドロキシフエニル (CH2) 2
3—ヒドロキシフエニル tし H ) 2
4—ヒドロキシフエニル (CH2) 2
2, 3—ジヒドロべンゾ [ 1 , 4]ジォキシン一 6 -ィル CONH
ベンゾチォフェン一 3—ィル CONH
フエニル CH = CHCONH (E) フエニル SO?NH 4-1]
Figure imgf000021_0001
$5 n -f- フエニル
結 a'- - 2—フル才ロフヱニル
結 a'- - 結結結結結結結結結結結結結結結結結結結結結結結結結結結結結結結結結結結結結 2, 4—ジフルオロフェニル
結 a'-f- 2—クロ口フエニル
結 a'-f- 3—クロ口フエニル
結 " ί" 2—ニトロフエニル
C
結 H 3—ニトロフエニル
結 a'- - E 4—ニトロフエニル
結 a'- - 2—メチルフエニル
結 a'-f- 3—メチルフ： πニル
結 a'-f- 4—メチルフ: πニル
結 " ί~ 4—メトキシ一 2—メチルフエニル
結 a'- - 2—メトキシフエニル
結 a'- - 3—メトキシフエニル
結 a'-f- 4—メトキシフエニル
結 a'-f- 2— (トリフルォロメトキシ）フエニル
結 " ί~ 3— (トリフルォロメトキシ）フエニル
結 4— (トリフルォロメトキシ）フエニル
結 a'- - 3—フル才ロ一4—メチルフエニル
結 a'- - 2—ヒドロキシフエニル
結 a'-f- 3—ヒドロキシフエニル
結 a'-f- 4—ヒドロキシフエニル
結 " ί~ 4一ァセチルフ： πニル
結 a'- - 2—ジメチルァミノフエニル
結 a'- - 4—ジメチルァミノフエニル
結 a'-f- ベンゾ一 1, 3—ジォキソ一ル一 5—ィル 結 a'-f- ペンゾチォフェン一 5—ィル
結 " ί~ ベンゾフラン一 5—ィル
結 2, 3—ジヒドロべンゾ [1， 4]ジォキシン一 6—ィル 結 a'- - キノリン一 3—ィル
結 a'- - キノリン一 8—ィル
結 a'-f- イソキノリン一4—ィル
結 a'-f- イソキノリン一 5—ィル
結 " ί~ 2—ビフエニル
結 a'- - 3—ビフエニル
結 a'- - 4—ビフエニル
結 a'-f- 3— (1H—ピラゾ一ル一 1—ィル）フエニル 結 a'-f- フエニル 4-2]
Figure imgf000022_0001
(CH2 itl口手 フエニル
(CH2 itl口手 シクロへキシル
(CH2 itl口手 2 _フルオロフ；！:ニル
(CH2 3 _フルオロフヱニル
(CH2 2, 5—ジフルオロフェニル
(CH2 2, 4—ジフルオロフェニル
(CH2 3, 4—ジフルオロフェニル
(CH2 2 _クロ口フエニル
(CH2 3 _クロ口フエニル
(CH2 4_クロ口フエニル
(CH2 2, 6—ジクロロフェニル
(CH2 2 _ニトロフエ二 Jレ
(CH2 3 _ニトロフエ二レ
(CH2 a -f 4_ニトロフエ二レ
(CH2 a -f 2 _メチルフエニル
(CH2 a -f 3 _メチルフエニル
(CH2 a -f 4_メチルフエニル
(CH2 $□ a -f 4—メトキシ一 2—メチルフ: tニル (CH2 $□ a -f 2, 3—ジメチルフエニル
(CH2 $□ a -f 2, 4—ジメチルフエニル
(CH2 $□ a -f 3, 4—ジメチルフエニル
(CH2 $□ a -f 2—ェチルフ: πニル
(CH2 $b口手 4—ェチルフ： cニル
(CH2 $b口手 2—メトキシフ: cニル
(CH2 $b口手 3—メトキシフ： cニル
(CH2 $b口手 4—メトキシフ： cニル
(CH2 $b口手 2— (トリフルォロメトキシ）フエニル (CH2 fei口手 3— (トリフルォロメトキシ）フエニル (CH2 $ 口手 4— (トリフルォロメトキシ）フエニル (CH2 $ 口手 2— (トリフルォロメチル）フエニル (CH2 $ 口手 4— (トリフルォロメチル）フエニル (CH2 $ 口手 2—ヒドロキシフエ二レ
(CH2 3—ヒドロキシフエ二 Jレ
(CH2 4—ヒドロキシフエ二 Jレ
(CH2 3 _フル才ロ一4—メチルフエニル (CH2 4_フル才ロ一3—メチルフエニル (CHP 4—ァセチルフエニル 4-3]
Figure imgf000023_0001
(CH ) 2 2—ジメチルァミノフエニル
(CH ) 2 4—ジメチルァミノフエニル
(CH2) 2 ベンゾ一 1， 3—ジォキソ一ル一 5—ィル
(CH2) 2 ベンゾチォフェン一 5—ィル
(CH2) 2 ベンゾフラン一 5—ィル
(CH2) 2 1H—インド一ル一 5—ィル
(CH2) 2 ベンゾチアゾール一6—ィル
(CH2) 2 2, 3—ジヒドロべンゾ [1， 4]ジォキシン一 6—ィル (CH2) 2 キノリン一 3—ィル
(CH2) 2 キノリン一 8—ィル
(CH2) 2 イソキノリン一 4—ィル
(CH2) 2 イソキノリン一 5—ィル
(CH2) 2 2—ビフエニル
(CH2) 2 3—ビフエニル
(CH2) 2 4—ビフエニル
(CH2) 2 3- (1H-ピラゾール _ 1—ィル）フエニル
(CH2) 2 4— (1H—ピラゾ一ル— 1—ィル）フエニル
(CH2) 2 1—フエニル一 1H—ピラゾ一ル一 5—ィル
(CH2) 2 3 -フエニル一 1 H—ピラゾール _ 5—ィル
(CH2) 2 4_フエ二ルチアゾ一ル一 2—ィル
(CH2) 2 5—フエニル一 1, 3, 4—チアジアゾ一ル一 2—ィル (CH2) 2 3_フエニルイソキサゾ一ル一 5—ィル
(CH2) 2 フエニル
(CH2) 2 4—フルオロフ： tニル
(CH2) 2 l2)2 フエニル
(CH2) 2 CH = CH(E) フエニル
o フエニル
o フエニル
o 4_フルオロフ;!:ニル
o 2, 4—ジフルオロフェニル
o シクロへキシル
o 2, 4—ジメトキシフエニル
o 4_クロ口フエニル
o 4—メトキシ一 2—メチルフエニル
o
Figure imgf000023_0002
キノリン一 8—ィル
o ベンゾ一1, 3—ジォキソ一ル一 5—ィル 5]
Figure imgf000024_0001
R3
3_クロ口フエニル フエニル
3_クロ口フエニル 3—ヒドロキシフエ二レ
3_クロ口フエニル 2—メチルフ： πニル
3_クロ口フエニル ベンゾチォフェン一 5— - fル
3_クロ口フエニル ベンゾ一 1， 3—ジォキソ一ルー 5 —ィル
4- (メタンスルホンアミド）フエニル フエニル
4- (メタンスルホンアミド）フエニル 2—メチルフ： πニル
4- (メタンスルホンアミド）フエニル ベンゾチォフェン一 5— - fル
4- (メタンスルホンアミド）フエニル ベンゾ一 1， 3—ジォキソ一ルー 5 —ィル
3—ヒドロキシフ ニル フエニル
3—ヒドロキシフ ニル 3—ヒドロキシフエ二レ
3—ヒドロキシフ ニル 2 _メチルフエニル
3—ヒドロキシフ ニル ベンゾチオフ：!:ン _ 5—ィル
3—ヒドロキシフ ニル ベンゾ一 1 , 3—ジォキソ一ルー 5 —ィル インドリン _ 1 rル フエニル
インドリン _ 1—- fル 3—ヒドロキシフエ二レ
インドリン _ 1 rル 2—メチルフ： πニル
インドリン _ 1—- fル ベンゾチオフ;！:ン _ 5— - fル インドリン _ 1 rル ベンゾ一 1， 3—ジォキソ一ルー 5 —ィル
2— (3—メトキシフエニル）ェチル フエニル
2— (3—メトキシフエニル）ェチル 3—ヒドロキシフエ二レ
2— (3—メトキシフエニル）ェチル 2—メチルフエニル
2— (3—メトキシフエ二ル）ェチル ベンゾチォフェン一 5—ィル
2— (3—メトキシフエニル）ェチル ベンゾ一 1， 3—ジォキソールー 5 -ィル
2- (2, 3—ジヒドロべンゾ [ 1 , 4]ジォキシン一 6- 'ィル）ェチル フエニル
2— (2, 3—ジヒドロべンゾ [ 1 , 4]ジォキシン一 6- 'ィル）ェチル 3—ヒドロキシフエ二レ
2- (2, 3—ジヒドロべンゾ [ 1 , 4]ジォキシン一 6- 'ィル）ェチル 2 _メチルフエニル
2— (2, 3—ジヒドロべンゾ [ 1 , 4]ジォキシン一 6- 'ィル）ェチル ベンゾ一 1， 3—ジォキソールー 5 -ィル
[0044] また、一般式 [1]の化合物またはその塩において、異性体 (たとえば、光学異性体 、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体 を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
[0045] 次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、 自体公知の方法を組み合わせることにより製造される力 たとえ ば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
[0046] [製造法 1] R— X-B(OR5)2
または
Figure imgf000025_0001
「式中、 Rlaは、カルボキシル保護基を; R5は、水素原子または低級アルキル基を; X5 は、置換されていてもよいアルキレン基を; L1は、脱離基を; R3、 R4、 X1および X4は、 前記と同様の意味を示す。」
[0047] 一般式 [3a]の化合物として、たとえば、ピリジン 3 ボロン酸、 4 （メタンスルホ ンアミド）フエニルボロン酸、チォフェン一 2—ボロン酸、ベンゾフラン一 2—ボロン酸 および 3—メトキシフエニルボロン酸などが知られている。一般式 [3b]の化合物として 、たとえば、 4_ (4， 4, 5, 5—テトラメチル一1 , 3， 2_ジォキサボロラン _ 2_ィル） イソキノリンなどが知られている。また、一般式 [3a]および [3b]の化合物は、たとえば 、特開 2003— 206290号公報などに記載された方法に準じ、対応するハロゲノ体か ら製造することができる。
[0048] 一般式 [la]の化合物は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在 下、リガンドの存在下または不存在下、一般式 [2]の化合物を一般式 [3a]または [3 b]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、水；メタノール、エタノール、 2—プロパノールおよび 2—メ チルー 2—プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど の芳香族炭化水素類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミドぉ よび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジク ロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、 エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよび ジエチレングリコールジェチルエーテルなどのエーテル類；アセトンおよび 2—ブタノ ンなどのケトン類；ァセトニトリルなどの二トリル類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなど のエステル類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、 これらは混合して使用してもよい。
[0049] この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどの無機塩基ならびにトリェチ ノレアミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリブチルァミンおよび N， N—ジシクロへキシ ノレメチルァミンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式 [2]の化合物 に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 2〜5倍モルであればよい。
[0050] この反応に用いられるパラジウム触媒としては、たとえば、パラジウム一炭素、ノ ジ ゥム黒などの金属パラジウム;塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩;酢酸パラジゥ ムなどの有機パラジウム塩;テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0)、ビス（ト リフエニルホスフィン）パラジウム（Π)クロリド、 1， 1，一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ などの有機パラジウム錯体；ならびにポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエニルホスフ インパラジウム（II)およびポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルフェニルホスフ インパラジウム（II)などのポリマー固定化有機パラジウム錯体などが挙げられ、これら は組み合わせて使用してもよい。パラジウム触媒の使用量は、一般式 [2]の化合物 に対して、 0.00001〜1倍モル、好ましくは、 0.001〜0.1倍モルであればよい。
[0051] この反応において所望により用いられるリガンドとしては、トリメチルホスフィンおよび トリー tert—ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類；トリシクロへキシルホス フィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類；トリフエニルホスフィンおよびトリトリルホス フィンなどのトリアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリェチルホスファイトお よびトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類；トリシクロへキシルホスフ アイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類；トリフエニルホスファイトなどのトリアリー ルホスファイト類； 1 , 3_ビス（2, 4, 6 _トリメチルフエニル)イミダゾリゥムクロリドなど のイミダゾリウム塩；ァセチルアセトンおよびォクタフルォロアセチルアセトンなどのジ ケトン類；トリメチルァミン、トリェチルァミン、トリプロピルァミンおよびトリイソプロピルァ ミンなどのアミン類；ならびに 1 , 1 ' _ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン、 2, 2' - ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1 , 1 '—ビナフチル、 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2 ' , 6，一ジメトキシビフエニル、 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2' , 4'， 6 '—トリイソ プロピルビフエ二ル、 2— (ジ一 tert ブチルホスフイノ）一 2，， 4' , 6 '—トリイソプロピ ルビフエニルおよび 2—（ジ tert ブチルホスフイノ）ビフエニルなどが挙げられ、こ れらは組み合わせて使用してもよい。リガンドの使用量は、一般式 [2]の化合物に対 して 0.00001〜1倍モル、好ましくは、 0.001〜0.1倍モルであればよレ、。
[0052] 一般式 [3a]または [3b]の化合物の使用量は、一般式 [2]の化合物に対して、 1〜 50倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。
この反応は、好ましくは、不活性気体 (たとえば、窒素、アルゴン)雰囲気下、 40〜2 20°Cで、 1分間〜 96時間実施すればよい。
[0053] [製造法2]
Figure imgf000027_0001
[2] [1 b] [ 1 c]
「式中、 R4aは、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、ァシル基、アルカンスルホニル基、 アルカンスルホンアミド基、ァセトアミド基、力ルバモイル基、スルファモイル基、低級 ァノレキノレアミノ基、保護されてレ、てもよレ、ァミノおよびヒドロキシノレ基ならびに置換され ていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ァリール、環状ァミノ、 アルアルキルおよび複素環式基から選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよい シクロアルケニル基を； R4bは、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、アシノレ基、アルカン スルホニル基、アルカンスルホンアミド基、ァセトアミド基、力ルバモイル基、スルファ モイル基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいァミノおよびヒドロキシル基な らびに置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ァリー ル、環状アミ入アルアルキルおよび複素環式基から選ばれる 1つ以上の基で置換さ れてレ、てもよレ、シクロアルキル基を； xlaは、置換されてレ、てもよレ、アルキレン基または 結合手を; Rla、 R3、 X1および L1は、前記と同様の意味を示す。」
(2- 1)
一般式 [4]の化合物として、たとえば、シクロペンテンおよびシクロへキセンなどが 知られている。また、一般式 [4]の化合物は、たとえば、実験化学講座、第 4版、第 19 卷、第 53〜298頁、 1992年、丸善に記載の方法またはそれに準じた方法で製造する こと力 Sできる。
[0055] 一般式 [lb]の化合物は、塩基の存在下または不存在下、相間移動触媒の存在下 または不存在下、リガンドの存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、一般 式 [2]の化合物を一般式 [4]の化合物と反応させることにより製造することができる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、水；メタノール、エタノール、 2 _プロパノールおよび 2—メ チル一 2 _プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど の芳香族炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドぉ よび 1 _メチル _ 2_ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジク ロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、 エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよび ジエチレングリコールジェチルエーテルなどのエーテル類；アセトンおよび 2—ブタノ ンなどのケトン類；ァセトニトリルなどの二トリル類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなど のエステル類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、 これらは混合して使用してもよい。
[0056] この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、水素化ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三力リウ ムなどの無機塩基ならびに酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウム = tert—ブトキシ ド、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリブチルァミンおよび N, N—ジシ クロへキシルメチルァミンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式 [2 ]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 2〜5倍モルであればよい。
[0057] この反応において所望により用いられる相間移動触媒としては、たとえば、テトラメ チルアンモニゥムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニゥムクロリド、ベンジルトリェチル アンモニゥムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニゥムクロリド、テトラプチルアンモニゥ ムクロリド、テトラプチルアンモニゥムブロミド、硫酸水素テトラプチルアンモニゥムおよ びトリオクチルメチルアンモニゥムクロリドなどの 4級アンモニゥム塩； N—ラウリルピリ ジニゥムクロリド、 N—ラウリル一 4_ピコリニゥムクロリド、 N—ラウリルピコリュウムクロリ ド；ならびに N—ベンジノレピコリニゥムクロリドなどが挙げられる。相間移動触媒の使用 量は、一般式 [2]の化合物またはその塩に対して 0·01〜50倍モル、好ましくは、 0.1 〜5倍モルであればよい。
[0058] この反応において所望により用いられるリガンドとしては、たとえば、トリメチルホスフ インおよびトリ一 tert ブチル一ホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類；トリシクロ へキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類；トリフエニルホスフィンおよ びトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリェチノレ キシルホスファイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類；トリフエニルホスファイトなど のトリアリールホスファイト類； 1， 3 _ビス（2, 4， 6 _トリメチルフヱニル)イミダゾリゥム クロリドなどのイミダゾリウム塩；ァセチルアセトンおよびォクタフルォロアセチルァセト ンなどのジケトン類；トリメチルァミン、トリェチルァミン、トリプロピルァミンおよびトリイソ プロピルァミンなどのアミン類；ならびに 1 , 1 ' _ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン 、 2, 2'—ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1, 1 '—ビナフチル、 2—ジシクロへキシルホ スフイノ一 2' , 4' , 6，一トリイソプロピルビフエニル、 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2，， 6，一ジメトキシビフエニル、 2— (ジ一 tert ブチルホスフイノ）一 2' , 4' , 6，一トリ イソプロピルビフエ二ルおよび 2—（ジ tert ブチルホスフイノ）ビフエ二ルなどが挙 げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。リガンドの使用量は、一般式 [2]の化 合物に対して 0.00001〜1倍モル、好ましくは、 0·001〜0· 1倍モルであればよい。
[0059] この反応に用いられるパラジウム触媒としては、たとえば、パラジウム一炭素および パラジウム黒などの金属パラジウム;塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩;酢酸パ ラジウムなどの有機パラジウム塩;テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0)、 ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（Π)クロリド、 1， 1，一ビス（ジフエニルホスフイノ および（Ε) ジ（ ^—ァセタート）ビス（ο (ジ一 ο トリルホスフイノ）ベンジル）ジパラ ジゥム（Π)などの有機パラジウム錯体；ならびにポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエ ニルホスフィンパラジウム（Π)およびポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルフェ ニルホスフィンパラジウム（II)などのポリマー固定化有機パラジウム錯体などが挙げら れ、これらは組み合わせて使用してもよい。パラジウム触媒の使用量は、一般式 [2] の化合物に対して、 0.00001〜1倍モル、好ましくは、 0.001〜0.5倍モルであればよい 一般式 [4]の化合物の使用量は、一般式 [2]の化合物に対して、 1〜50倍モル、好 ましくは、 1〜2倍モルであればよい。
この反応は、好ましくは、不活性気体 (たとえば、窒素、アルゴン)雰囲気下、 40〜1 70°Cで、 1分間〜 48時間実施すればよい。
[0060] (2 - 2)
一般式 [lc]の化合物は、一般式 [ lb]の化合物を還元することにより製造すること ができる。
還元反応としては、たとえば、金属触媒を用いる接触水素添加反応が挙げられる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、水；メタノール、エタノール、 2 _プロパノールおよび 2—メ チルー 2—プロパノールなどのアルコール類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N— ジメチルァセトアミドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、ク ロロホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンお よびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、 エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよび ジエチレングリコールジェチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの二トリ ル類；アセトンおよび 2—ブタノンなどのケトン類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなど のエステル類；酢酸などのカルボン酸類；ならびにピリジンなどのへテロ芳香族類など が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
[0061] この反応に使用される金属触媒としては、たとえば、ノ ジウム一炭素およびパラジ ゥム黒などの金属パラジウム；酸化パラジウムおよび水酸化パラジウムなどのパラジゥ ム塩；ラネーニッケルなどのニッケル金属；ならびに酸化白金などの白金塩などが挙 げられる。金属触媒の使用量は、一般式 [lb]の化合物に対して 0.001〜1倍量 (W/ W)、好ましくは、 0.01〜1倍量 (W/W)であればよレヽ。
還元剤としては、たとえば、水素；ギ酸；ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニゥムおよびギ 酸トリェチルアンモニゥムなどのギ酸塩；ならびにシクロへキセンおよびシクロへキサ ジェンなどが挙げられる。還元剤の使用量は、一般式 [lb]の化合物に対して 2〜100 倍モル、好ましくは、 2〜 10倍モルであればよい。
この反応は、 0〜200°C、好ましくは、 0〜100°Cで 1分間〜 24時間実施すればよい。
[製造法 3]
Figure imgf000031_0001
「式中、 R は、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、ァシル基、アルカンスルホニル基、 アルカンスルホンアミド基、力ルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルアミノ基 、保護されてレ、てもよレ、ァミノおよびヒドロキシル基ならびに置換されてレ、てもよレヽァ ノレキル、ァルケニル、ァノレキニル、アルコキシ、ァリール、環状ァミノ、アルアルキルお よび複素環式基から選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよいフエニル、チェ二 ノレ、シクロアルキルもしくは二環式の複素環式基；またはシァノ基、ニトロ基、ァシル 基、アルカンスルホニル基、アルカンスルホンアミド基、力ルバモイル基、スルファモイ ル基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいァミノおよびヒドロキシル基ならび に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ァリール、 環状アミ入アルアルキルおよび複素環式基から選ばれる 1つ以上の基で置換されて いてもよいピリジノレ基を; X3bは、酸素原子、硫黄原子、保護されていてもよいイミノ基 、スルフィエル基、スルホニル基または結合手を； X4eは、置換されていてもよいアルケ 二レン基を; X4dは、置換されていてもよいアルキレン基を; Rla、
Figure imgf000031_0002
R4、 X1、 Xlaおよ び L1は、前記と同様の意味を示す。」
一般式 [5]の化合物として、たとえば、スチレン、ァリルベンゼン、 4—フエニル _ 1 —ブテン、ビュルシクロへキサンおよびァリルシクロへキサンなどが知られている。ま た、一般式 [5]の化合物は、たとえば、実験化学講座、第 4版、第 19卷、第 298〜361 頁、 1992年、丸善に記載の方法またはそれに準じた方法で製造することができる。
[0064] (3- 1)
一般式 [Id]の化合物は、製造法（2— 1)に準じて、一般式 [2]の化合物を一般式 [ 5]の化合物と反応させることにより製造することができる。
[0065] (3- 2)
一般式 [le]の化合物は、製造法（2_ 2)に準じて、一般式 [Id]の化合物を還元す ることにより製造すること力 Sできる。
[0066] [製造法4]
Figure imgf000032_0001
「式中、 x2aは、酸素原子または一般式— x4_x _ (但し、各一般式の左側の結合 手が、 R4に結合するものとする。 )「式中、 X3aおよび X4は、前記と同様の意味を示す 。」で表される基を; Rla、 R3、 R4、 X1および L1は、前記と同様の意味を示す。」
[0067] 一般式 [6]の化合物として、たとえば、ァニリン、ベンジルァミン、ベンゼンチオール およびフエニルメタンチオールなどが知られている。また、一般式 [6]の化合物は、た とえば、対応するハロゲノ化合物から、常法により製造することができる。
[0068] (4- 1)
一般式 [If ]の化合物は、製造法（2— 1)に準じて、一般式 [2]の化合物を一般式 [ 6]の化合物と反応させることにより製造することができる。
[0069] (4- 2)
x2aが、酸素原子の場合、一般式 [If]の化合物は、塩基の存在下または不存在下 、銅触媒の存在下、一般式 [2]の化合物を一般式 [6]の化合物と反応させることによ り製造すること力できる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水 素類； N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドおよび 1—メチル— 2—ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジクロロェタンなどの ハロゲン化炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、エチレングリコー ノレジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコ 一ルジェチルエーテルなどのエーテル類；アセトンおよび 2—ブタノンなどのケトン類 ；ァセトニトリルなどの二トリル類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；な らびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して 使用してもよい。
[0070] この反応に所望により用いられる塩基としては、たとえば、水素化ナトリウムおよびナ トリウムなどが挙げられる。塩基の使用量は、一般式 [2]の化合物に対して 1〜50倍モ ノレ、好ましくは、 1〜5倍モルであればよい。
この反応に用いられる銅触媒としては、たとえば、銅粉およびヨウ化銅などが挙げら れる。銅触媒の使用量は、一般式 [2]の化合物に対して、 0.00001〜1倍モル、好まし くは、 0·01〜1倍モルであればよい。
一般式 [6]の化合物の使用量は、一般式 [2]の化合物に対して、 1〜50倍モル、好 ましくは、 1〜5倍モルであればよい。
この反応は、 40〜200°Cで、 30分間〜 72時間実施すればよい。
[0071] [製造法 5]
Figure imgf000033_0001
[7] [ 1 g]
「式中、 R4dは、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、ァシル基、アルカンスルホニル基、 アルカンスルホンアミド基、ァセトアミド基、力ルバモイル基、スルファモイル基、低級 アルキルアミノ基、保護されてレ、てもよレ、ァミノおよびヒドロキシノレ基ならびに置換され ていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ァリール、環状ァミノ、 アルアルキルおよび複素環式基から選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよい フエニル、チェニルもしくは二環式の複素環式基；またはシァノ基、ニトロ基、ァシル 基、アルカンスルホニル基、アルカンスルホンアミド基、ァセトアミド基、力ルバモイル 基、スルファモイル基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいァミノおよびヒド 口キシル基ならびに置換されていてもよいアルキル、ァノレケニル、アルキニル、アルコ キシ、ァリール、環状アミ入アルアルキルおよび複素環式基から選ばれる 1つ以上の 基で置換されていてもよいピリジノレ基を; L2は、脱離基を; Rla、 R3、 X1および X4cは、 前記と同様の意味を示す。」
[0072] 一般式 [8]の化合物として、たとえば、 2_ョードトルエン、 3—ョードアニソール、 1 —ョード一 3 _ニトロベンゼンおよび 6 _ョード一2, 3—ジヒドロべンゾ [1 , 4]ジォキ シンなどが知られている。また、一般式 [8]の化合物は、たとえば、実験化学講座、第 4版、第 19卷、第 460〜482頁、 1992年、丸善に記載の方法またはそれに準じた方法 で製造すること力 Sできる。
[0073] 一般式 [lg]の化合物は、製造法（2— 1)に準じて、一般式 [7]の化合物を一般式 [ 8]の化合物と反応させることにより製造することができる。
[0074] [製造法 6]
Figure imgf000034_0001
「式中、 X2bは、一般式 _X4_C (〇）NH—または一般式 _X4_SO NH- (但し、各
2
一般式の左側の結合手が、 R4に結合するものとする。 )「式中、 X4は、前記と同様の 意味を示す。」で表される基を; Rla、 R3、 R4および X1は、前記と同様の意味を示す。」
[0075] (6 - 1)
X2bが、一般式— X4_C (〇) NH_ (但し、各一般式の左側の結合手が、 R4に結合 するものとする。）「式中、 X4は、前記と同様の意味を示す。」で表される基の場合、一 般式 [lh]の化合物は、一般式 [9]の化合物をアミド化することにより製造することが できる。具体的には、塩基の存在下または不存在下、酸ハロゲン化物を用いる方法 および塩基の存在下または不存在下、酸無水物を用いる方法などが挙げられる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミ ドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロ口ホルムおよび ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど の芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、エチレングリコー ノレジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコ 一ルジェチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；アセトンお よび 2—ブタノンなどのケトン類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；ス ルホランなどのスルホン類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
[0076] この反応に用いられる酸ハロゲン化物としては、たとえば、ベンゾィノレクロリド、ベン ゾィルブロミド、 2, 4—ジフルォロベンゾイルク口リド、ジフヱニルァセチルクロリド、 2, 3—ジヒドロべンゾ [1， 4]ジォキシン一 6 _カルボユルク口リド、シクロへキサンカルボ 二ノレクロリド、シクロペンタンカルボユルク口リド、（トランス）一 3—フエ二ルァクリロイル クロリド、フエノキシァセチルクロリド、 1 _ベンゾフラン _ 2_カルボユルク口リド、 2- テノィノレクロリド、ニコチノイルクロリドおよびピコリノイルクロリドなどが挙げられる。また 、酸ハロゲン化物は、対応するカルボン酸をチォニルクロリドまたはォキサリルクロリド などと反応させることにより製造すること力できる。酸ハロゲン化物の使用量は、一般 式 [9]の化合物に対して、 1〜50倍モル、好ましくは、：!〜 5倍モルであればよい。
[0077] この反応に用いられる酸無水物としては、たとえば、無水安息香酸などが挙げられ る。また、酸無水物は、対応するカルボン酸から、たとえば、新実験化学講座、第 14 卷、第 1120〜1133頁、 1977年、丸善に記載の方法またはそれに準じた方法で製造 すること力 Sできる。酸無水物の使用量は、一般式 [9]の化合物に対して、 1〜50倍モ ノレ、好ましくは、：!〜 5倍モルであればよい。
この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどの無機塩基ならびにトリェチ ルァミンおよびジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使 用量は、一般式 [9]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 1〜5倍モルであれ ばよい。
この反応は、通常、 _78〜100°C、好ましくは、 0〜80°Cで、 10分間〜 24時間実施す れは'よレ、。 X2bが、一般式—X4— SO NH- (但し、各一般式の左側の結合手が、 R4に結合す
2
るものとする。）「式中、 X4は、前記と同様の意味を示す。」で表される基の場合、一般 式 [lh]の化合物は、一般式 [9]の化合物をスルホンアミド化することにより製造する こと力 Sできる。具体的には、塩基の存在下または不存在下、ハロゲン化スルホニルを 用いる方法が挙げられる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミ ドおよび 1 _メチル _ 2 _ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロ口ホルムおよび ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど の芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、エチレングリコー ルジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコ 一ルジェチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；アセトンお よび 2—ブタノンなどのケトン類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；ス ルホランなどのスルホン類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に用いられるハロゲン化スルホニルとしては、たとえば、ベンゼンスルホ二 ルクロリドおよび α—トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。また、ハロゲンィ匕 スルホニルは、対応するスルホン酸から、たとえば、新実験化学講座、第 14卷、第 178 4〜1792頁、 1978年、丸善に記載の方法またはそれに準じた方法で製造することが できる。ハロゲン化スルホニルの使用量は、一般式 [9]の化合物に対して、 1〜50倍 モル、好ましくは、：!〜 5倍モルであればよい。
この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどの無機塩基ならびにトリェチ ルァミンおよびジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使 用量は、一般式 [9]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 1〜5倍モルであれ ばよい。
この反応は、通常、 _ 78〜100°C、好ましくは、 0〜80°Cで、 10分間〜 24時間実施す ればよい。
[0080] [製造法7]
Figure imgf000037_0001
「式中、 X3eは、酸素原子、硫黄原子または保護されていてもよいイミノ基を; Rla、 R3、 X1、 X4a、 X4dおよび L2は、前記と同様の意味を示す。但し、 X4aが、結合手の場 合、 R4は、置換されていてもよいシクロアルキル基を示す。」
[0081] 一般式 [11a]の化合物として、たとえば、ベンジルブロミドおよび（2—ブロモェチル )ベンゼンなどが知られている。一般式 [ l ib]の化合物として、たとえば、 3—フエ二 ル一 1 _プロパノールおよびシクロへキサノールなどが知られている。
[0082] (7 - 1)
一般式 [li]の化合物は、塩基の存在下、一般式 [ 10]の化合物を一般式 [ 11a]の 化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミ ドおよび 1 _メチル _ 2 _ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロ口ホルムおよび ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど の芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、エチレングリコー ルジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコ 一ルジェチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；アセトンお よび 2—ブタノンなどのケトン類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；ス ルホランなどのスルホン類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
[0083] この反応に用いられる一般式 [ 11a]の化合物の使用量は、一般式 [ 10]の化合物 に対して、 1〜20倍モル、好ましくは、 1〜5倍モルであればよい。
この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ジメチノレアミノピリジン、トリェチルァ ミンおよびピリジンなどの有機アミン類；水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物 ；ならびに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げら れる。塩基の使用量は、一般式 [10]の化合物に対して 1〜20倍モル、好ましくは、 1 〜5倍モルであればょレ、。
この反応は、通常、 0〜200°C、好ましくは、 25〜150°Cで 10分間〜 24時間実施すれ ばよい。
[0084] (7 - 2)
X3cが、酸素原子または硫黄原子の場合、一般式 [ li]の化合物は、ァゾジカルボ二 ル化合物およびホスフィン類の存在下、一般式 [ 10]の化合物および一般式 [l ib] の化合物を光延反応に付すことにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水 素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、ジエチレングリコールジメチルエー テル、エチレングリコールモノメチルエーテルおよびエチレングリコールジメチルエー テルなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル 類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N, N—ジメチルホルムアミドおよび N, N—ジメチ ルァセトアミドなどのアミド類；ならびにクロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲ ン化炭化水素類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよレ、。
[0085] この反応に用いられるァゾジカルボニル化合物としては、たとえば、ジェチル=ァゾ ジカノレボキシラート、ジイソプロピノレ =ァゾジ力ノレボキシラートおよびァゾジカノレボニ ルジピペリジンなどが挙げられる。ァゾジカルボニル化合物の使用量は、一般式 [ 10 ]の化合物に対して、 1〜5倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。
この反応に用いられるホスフィン類としては、たとえば、トリフエニルホスフィンなどの トリアリールホスフィン類およびトリブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類が 挙げられる。ホスフィン類の使用量は、一般式 [10]の化合物に対して、 1〜5倍モル、 好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。
一般式 [l ib]の化合物の使用量は、一般式 [ 10]の化合物に対して、 1〜5倍モル 、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。 この反応は、通常、 _20〜120°C、好ましくは、 0〜50°Cで、 30分間〜 24時間実施す ればよい。
[0086] [製造法 8]
Figure imgf000039_0001
[ 1 2] [1j]
「式中、 R は、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、ァシル基、アルカンスルホニル基、 アルカンスルホンアミド基、ァセトアミド基、力ルバモイル基、スルファモイル基、低級 ァノレキノレアミノ基、保護されてレ、てもよレ、ァミノおよびヒドロキシノレ基ならびに置換され ていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ァリール、環状ァミノ、 アルアルキルおよび複素環式基から選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよい フエニルもしくは二環式の複素環式基；または置換されてレ、てもよレ、フエニル基のみ で置換されている単環の複素環式基を; Rla、
Figure imgf000039_0002
X2および L2は、前記と同様の意味 を示す。」
[0087] 一般式 [13]の化合物として、たとえば、ョードベンゼン、 1 _フルオロー 4 _ョード ベンゼン、 1 _ョード _ 3 _ニトロベンゼンおよび 6 _ョード一2, 3—ジヒドロべンゾ [1 , 4]ジォキシンなどが知られている。
[0088] (8 - 1)
一般式 [ lj]の化合物は、たとえば、ジャーナル'ォブ 'アメリカン 'ケミカル'ソサイエ ティ（Journal of American Chemical Society) ,第 125卷、第 6653〜6655頁、 2003年な どに記載の方法などにより製造することができる。具体的には、塩基の存在下または 不存在下、相間移動触媒の存在下または不存在下、リガンドの存在下または不存在 下、パラジウム触媒の存在下、一般式 [12]の化合物を一般式 [ 13]の化合物と反応 させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、水；メタノール、エタノール、 2 _プロパノールおよび 2—メ チル一 2 _プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど の芳香族炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドぉ よび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジク ロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、 エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよび ジエチレングリコールジェチルエーテルなどのエーテル類；アセトンおよび 2—ブタノ ンなどのケトン類；ァセトニトリルなどの二トリル類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなど のエステル類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、 これらは混合して使用してもよレ、。
[0089] この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどの無機塩基ならびに酢酸ナ トリウム、酢酸カリウム、ナトリウム =tert—ブトキシド、トリェチルァミン、ジイソプロピノレ ェチルァミンおよびトリブチルァミンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、 一般式 [12]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 2〜5倍モルであればよい。
[0090] この反応において所望により用いられる相間移動触媒としては、たとえば、テトラメ チルアンモニゥムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニゥムクロリド、ベンジルトリェチル アンモニゥムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニゥムクロリド、テトラプチルアンモニゥ ムクロリド、テトラプチルアンモニゥムブロミド、テトラプチルアンモニゥムハイドロゲンサ ルフェートおよびトリオクチルメチルアンモニゥムクロリドなどの 4級アンモニゥム塩； N ラウリルピリジニゥムクロリド、 N—ラウリルー4 ピコリニゥムクロリド、 N—ラウリルピ コリニゥムクロリド；ならびに N ベンジルピコリニゥムクロリドなどが挙げられる。相間 移動触媒の使用量は、一般式 [12]の化合物またはその塩に対して 0.01〜50倍モル 、好ましくは、 0.1〜5倍モルであればよい。
[0091] この反応において所望により用いられるリガンドとしては、たとえば、トリメチルホスフ インおよびトリ（tert—ブチル）ホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類；トリシクロへ キシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類；トリフエニルホスフィンおよびト リトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリェチルホス ファイトおよびトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類；トリシクロへキシ ルホスフアイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類；トリフエニルホスファイトなどのト リアリールホスファイト類； 1， 3 ビス（2, 4， 6 トリメチルフエニル）イミダゾリゥムクロリ ドなどのイミダゾリウム塩；ァセチルアセトンおよびォクタフルォロアセチルアセトンなど のジケトン類；トリメチルァミン、トリェチルァミン、トリプロピルァミンおよびトリイソプロピ ノレアミンなどのアミン類；ならびに 1, 1 '—ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン、 2, 2 ，一ビス（ジフエニルホスフイノ）一1 , 1，一ビナフチルおよび 2—ジシクロへキシルホス フィノー 2'， 4'， 6 ' _トリイソプロピルビフヱニルなどが挙げられ、これらは組み合わ せて使用してもよレ、。リガンドの使用量は、一般式 [12]の化合物に対して 0.00001〜 1倍モル、好ましくは、 0·001〜0·2倍モルであればよい。
[0092] この反応に用いられるパラジウム触媒としては、たとえば、パラジウム一炭素および パラジウム黒などの金属パラジウム;塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩;酢酸パ ラジウムなどの有機パラジウム塩;テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0)、 ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（Π)クロリド、 1， 1，一ビス（ジフエニルホスフイノ
(0)などの有機パラジウム錯体；ならびにポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエニルホ スフインパラジウム（Π)およびポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルフェニルホ スフインパラジウム (Π)などのポリマー固定化有機パラジウム錯体などが挙げられ、こ れらは組み合わせて使用してもよい。ノ ジウム触媒の使用量は、一般式 [12]の化 合物に対して、 0.00001〜1倍モル、好ましくは、 0.001〜0.1倍モルであればよい。 一般式 [13]の化合物の使用量は、一般式 [12]の化合物に対して、 1〜50倍モル 、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。
この反応は、好ましくは、不活性気体 (たとえば、窒素、アルゴン)雰囲気下、 40〜1 70°Cで、 1分間〜 72時間実施すればよい。
[0093] (8- 2)
また、 L2が塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子の場合、一般式 [lj]の化合物は 、塩基の存在下または不存在下、リガンドの存在下または不存在下、銅触媒の存在 下、一般式 [12]の化合物を一般式 [13]の化合物と反応させることにより製造するこ とができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、水；メタノール、エタノール、 2 _プロパノールおよび 2—メ チルー 2—プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど の芳香族炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドぉ よび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジク ロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、 エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよび ジエチレングリコールジェチルエーテルなどのエーテル類；アセトンおよび 2—ブタノ ンなどのケトン類；ァセトニトリルなどの二トリル類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなど のエステル類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、 これらは混合して使用してもよレ、。
[0094] この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどの無機塩基ならびにトリェチ ノレアミン、ジイソプロピルェチルァミンおよび N—メチルモルホリンなどの有機塩基が 挙げられる。塩基の使用量は、一般式 [12]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましく は、 2〜5倍モルであればよい。
[0095] この反応において所望により用いられるリガンドとしては、たとえば、プロリン、 N, N ージメチルダリシンおよびァラニンなどのアミノ酸が挙げられる。リガンドの使用量は、 一般式 [12]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 2〜5倍モルであればよい。 この反応において用いられる銅触媒としては、たとえば、銅、臭化銅およびヨウ化銅 などが挙げられ、これらは、組み合わせて使用してもよい。銅触媒の使用量は、一般 式 [12]の化合物またはその塩に対して 0.01〜50倍モル、好ましくは、 0.1〜5倍モル であればよい。
一般式 [13]の化合物の使用量は、一般式 [ 12]の化合物に対して、 1〜50倍モル 、好ましくは、 1〜2倍モルであればよい。
この反応は、好ましくは、不活性気体 (たとえば、窒素、アルゴン)雰囲気下、 10〜1 80°Cで、 1分間〜 24時間実施すればよい。
[0096] [製造法 9]
Figure imgf000043_0001
[1 2]
「式中、 Rla、 R3、
Figure imgf000043_0002
Xlb、 X2および L2は、前記と同様の意味を示す。」
[0097] 一般式 [14]の化合物として、たとえば、ベンジルブロミドおよび（2—ブロモェチル） ベンゼンなどが知られている。
[0098] 一般式 [lk]の化合物は、塩基の存在下、一般式 [ 12]の化合物を一般式 [ 14]の 化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミ ドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロ口ホルムおよび ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど の芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、エチレングリコー ノレジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコ 一ルジェチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；アセトンお よび 2—ブタノンなどのケトン類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；ス ルホランなどのスルホン類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に用いられる一般式 [ 14]の化合物の使用量は、一般式 [12]の化合物に 対して、 1〜5倍モル、好ましくは、 1〜 1.5倍モルであればよい。
この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ジメチノレアミノピリジン、トリェチルァ ミンおよびピリジンなどの有機アミン類；水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物 ならびに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ る。
塩基の使用量は、一般式 [12]の化合物に対して 1〜20倍モル、好ましくは、 1〜5 倍モルであればよい。
この反応は、通常、 0〜200°C、好ましくは、 25〜150°Cで 10分間〜 24時間実施すれ ばよい。 [0099] [製造法 10]
Figure imgf000044_0001
「式中、 L3は、脱離基を; Rla、 R R4、 X1および X2は、前記と同様の意味を示す。」
[0100] 一般式 [16]の化合物として、たとえば、ァニリン、シクロへキシルァミンおよびベン ジルァミンなどが知られている。
[0101] 一般式 [11]の化合物は、製造法 (8— 1)または製造法 (8— 2)に準じて、一般式 [15
]の化合物を一般式 [16]の化合物と反応させることにより製造することができる。
[0102] [製造法 11]
Figure imgf000044_0002
「式中、 R2aは、ィミノ保護基を は、酸素原子、カルボニル基または結合手を;!^ および R4は、前記と同様の意味を示す。」
[0103] 一般式 [lm]の化合物は、酸または塩基の存在下または不存在下、塩の存在下ま たは不存在下、一般式 [17]の化合物を酸化剤と反応させることにより製造することが できる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、水；塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジクロロェタンなど のハロゲン化炭化水素類；へキサンおよびシクロへキサンなどの脂肪族炭化水素類； ならびにピリジンなどが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
[0104] この反応において所望により用いられる酸としては、たとえば、硫酸および硝酸など の鉱酸が挙げられる。酸の使用量は、一般式 [17]の化合物に対して 1〜100倍モル であればよい。
この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウム および水酸化カリウムなどの無機塩基ならびにピリジンなどの有機塩基が挙げられる 。塩基の使用量は、一般式 [17]の化合物に対して 1〜100倍モルであればよい。 この反応において所望により用いられる塩としては、たとえば、硫酸マグネシウム、 硫酸アンモニゥムおよび塩ィ匕マグネシウムなどが挙げられる。塩の使用量は、一般式 [17]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 1〜10倍モルであればよい。
この反応に用いられる酸化剤としては、たとえば、酸化クロム (VI)およびニクロム酸 ナトリウムなどのクロム酸塩ならびに過マンガン酸カリウム、過マンガン酸バリウム、過 マンガン酸カルシウムおよび過マンガン酸マグネシウムなどの過マンガン酸塩が挙げ られる。酸化剤の使用量は、一般式 [17]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは 、 1〜10倍モルであればよい。
この反応は、通常、 0〜150°C、好ましくは、 40〜130°Cで、 30分間〜 48時間実施す れは'よレ、。
[0105] [製造法 12]
Figure imgf000045_0001
「式中、 Xlbは、置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレン基を； R2、 R3a、 R X2および L2は、前記と同様の意味を示す。」
[0106] 一般式 [19]の化合物として、たとえば、ベンジルブロミドおよび（2—ブロモェチル） ベンゼンなどが知られている。
[0107] 一般式 [In]の化合物は、製造法（7— 1)に準じて、一般式 [ 18]の化合物を一般式 [
19]の化合物と反応させることにより製造することができる。
[0108] [製造法 13]
Figure imgf000045_0002
[20] [1 ο]
「式中、 R3、
Figure imgf000045_0003
X1、 X2および L3は、前記と同様の意味を示す。」
[0109] 一般式 [lo]の化合物は、製造法（8— 1)または製造法（8— 2)に準じて、一般式 [2 0]の化合物を一般式 [16]の化合物と反応させることにより製造することができる。
[0110] [製造法 14]
Figure imgf000046_0001
「式中、 R2a、 R3、
Figure imgf000046_0002
X1および X2は、前記と同様の意味を示す。」
[0111] 一般式 [lo]の化合物は、たとえば、 W.グリーン (W.Greene)ら、プロテクティブ-グ ノレ1 ~~プス 'イン'ォ1 ~~力ニック'シンセシス (Protective uroups in Organic Syntnesis)第 3版、第 494〜615頁、 1999年、ジョン'ウイリイ'アンド'サンズ社 (John Wiley & Sons, IN C.)に記載の方法などにより一般式 [lp]の化合物を脱保護することにより、製造する こと力 Sできる。
脱保護反応としては、たとえば、酸または塩基を用レ、る加水分解反応、塩を用いた 脱アルキル化反応、金属触媒水素添加反応を含む還元的脱アルキル化反応および ヒドラジン分解反応などが挙げられる。
[0112] (14- 1)
酸を用レ、る加水分解反応において、使用される酸としては、たとえば、ギ酸、塩酸、 硫酸、臭化水素、トリフルォロ酢酸、塩化アルミニウムおよびヨウ化トリメチルシランな どが挙げられる。酸の使用量は、一般式 [ lp]の化合物に対して 1〜10000倍モル、好 ましくは、 1〜5000倍モルであればよい。
塩基を用レ、る加水分解反応において、使用される塩基としては、たとえば、水酸化 ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの 無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウム tert—ブトキシドな どの有機塩基;ならびにフッ化テトラプチルアンモニゥムなどが挙げられる。塩基の使 用量は、一般式 [ lp]の化合物に対して 1〜1000倍モル、好ましくは、 1〜50倍モルで あればよい。
塩を用いた脱アルキルィ匕反応において、使用される塩としては、たとえば、ヨウ化リ チウムおよび塩ィ匕ナトリウムなどが挙げられる。塩の使用量は、一般式 [lp]の化合物 に対して、 1〜 100倍モル、好ましくは、 1〜 10倍モルであればよい。 金属触媒水素添加反応を含む還元的脱アルキル化反応は、製造法（2— 2)に準じ て行えばよい。
[0113] これらの反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、たとえば、水；メタノール、エタノール、 2_プロパノールおよび 2 _メチル _ 2 _プロパノールなどのアルコール類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ ニソーノレ、エチレングリコーノレジメチノレエーテノレ、ジエチレングリコーノレジメチノレエ一 テルおよびジエチレングリコールジェチルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン 、クロ口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリルなど の二トリル類；へキサンおよびシクロへキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、ト ルェンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホ キシド類； N， N _ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ニトロメタン；ならびにピリジン などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応は、通常、 78〜130°C、好ましくは、 0〜120°Cで、 10分間〜 24時間実施 すればよい。
[0114] (14- 2)
ヒドラジン分解反応において、使用されるヒドラジンの使用量は、一般式 [lp]の化 合物に対して 1〜1000倍モル、好ましくは、 1〜100倍モルであればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、水；メタノール、エタノール、 2—プロパノールおよび 2—メ チルー 2—プロパノールなどのアルコール類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ ール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル およびジエチレングリコールジェチルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロ 口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲンィ匕炭化水素類；ァセトニトリルなどのニト リル類；へキサンおよびシクロへキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン およびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド 類； N， N _ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ニトロメタン；ならびにピリジンなどが 挙げられ、これらは混合して使用してもよレ、。
この反応は、通常、 _78〜170°C、好ましくは、 0〜130°Cで、 10分間〜 24時間実施 すればよい。
[0115] [製造法 15]
Figure imgf000048_0001
「式中、 R3、
Figure imgf000048_0002
X1および Xlaは、前記と同様の意味を示す。」
[0116] 一般式 [lr]の化合物は、製造法（2— 2)に準じて、一般式 [ lq]の化合物を還元す ることにより製造すること力 Sできる。
[0117] [製造法 16]
Figure imgf000048_0003
[1 s] [ 1 t]
「式中、
Figure imgf000048_0004
X1、 Xla、 X4eおよび X4dは、前記と同様の意味を示す。」
[0118] 一般式 [It]の化合物は、製造法（2— 2)に準じて、一般式 [Is]の化合物を還元す ることにより製造すること力 Sできる。
[0119] [製造法 17]
Figure imgf000048_0005
「式中、 Rla、 R3、 R4、 X1および X2は、前記と同様の意味を示す。」
[0120] 一般式 [lo]の化合物は、製造法（14 1)に準じて、一般式 [ 11]の化合物を脱保 護することにより製造すること力 Sできる。
[0121] [製造法 18]
Figure imgf000048_0006
「式中、 X3Dは、スルフィエル基またはスルホニル基を； R1 R2、 R3、
Figure imgf000049_0001
X1および X4 は、前記と同様の意味を示す。」
[0122] 一般式 [lv]の化合物は、一般式 [lu]の化合物を酸化することにより製造すること ができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、水；塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジクロロェタンなど のハロゲン化炭化水素類；へキサン、シクロへキサンなどの脂肪族炭化水素類；なら びにピリジンなどが挙げられ、これらは混合して使用してもよレ、。
この反応に用いられる酸化剤としては、たとえば、過酸化水素;過酢酸、過安息香 酸および m_クロ口過安息香酸などの過酸類； tert _ブチルペルォキシドなどのペル ォキシド類;ならびにメタ過ヨウ素酸ナトリウムなどが挙げられる。酸化剤の使用量は、 一般式 [lu]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 1〜 10倍モルであればよい この反応は、通常、 0〜150°C、好ましくは、 10〜100°Cで、 30分間〜 48時間実施す ればよい。
[0123] [製造法 19]
Figure imgf000049_0002
「式中、
Figure imgf000049_0003
X1、 x3dおよび X4は、前記と同様の意味を示す。」 [0124] 一般式 [lx]の化合物は、製造法 18に準じて、一般式 [lw]の化合物を酸化するこ とにより製造すること力 Sできる。
[0125] [製造法 20]
Figure imgf000049_0004
「式中、 L4は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を; RLA、 R3、 R4A、 X1および X5は 、前記と同様の意味を示す。」
[0126] 一般式 [41]の化合物として、たとえば、 2—ョードトルエン、 3—ョードアニソール、 3—ョードニトロベンゼンおよび 6—ョードー 2, 3—ジヒドロべンゾ [1 , 4]ジォキシンな どが知られている。
[0127] 一般式 [ly]の化合物は、製造法 1に準じて、一般式 [40]の化合物を一般式 [41] の化合物と反応させることにより製造することができる。
[0128] [製造法 21]
Figure imgf000050_0001
「R は、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、ァシル基、アルカンスルホニル基、アル力 ンスルホンアミド基、ァセトアミド基、力ルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキ ルァミノ基、保護されていてもよいァミノおよびヒドロキシル基ならびに置換されていて もよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ァリール、環状ァミノ、アルア ルキルおよび複素環式基から選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよい、該環 を形成する窒素原子を介して結合する二環式の複素環式基を; Rla、 R3、 X1および L 1は、前記と同様の意味を示す。」
[0129] 一般式 [42]の化合物として、たとえば、インドリン、ベンズイミダゾールおよびインド ールなどが知られている。
[0130] 一般式 [lz]の化合物は、製造法（8— 1)に準じて、一般式 [2]の化合物を一般式 [ 42]の化合物と反応させることにより製造することができる。
[0131] このようにして得られた一般式 [la]、 [lb] , [lcコ、 [Id] , [leコ、 [If] , [lgコ、 [lh コ、 [liコ、 [ljコ、 [lk] , [11]、 [lmコ、 [In] , [lo]、 [lpコ、 [lq]、 [lr]、 [Is] , [It] , [lu]、 [lvコ、 [lwコ、 [lx]、 [ly]および [lz]の化合物またはそれらの塩は、たとえ ば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの 自体公知の反応に付すことによって、またはそれらの反応を適宜組み合わせることに よって、他の一般式 [1]の化合物またはその塩に誘導することができる。 また、上記した製造法における化合物において、異性体 (たとえば、光学異性体、 幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用すること ができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
[0132] 次に、本発明化合物の製造の原料である一般式 [2]、 [7コ、 [9コ、 [10]、 [12]、 [1 5]、 [17]、 [18]、 [20]および [40]の化合物の製造法について説明する。
[0133] [製造法 A]
Figure imgf000051_0001
「式中、 Rla、 R3、 R3a、 R5、 X1、 X5、 L1および L2は、前記と同様の意味を示す。」
[0134] 一般式 [21]の化合物として、たとえば、 4_ブロモ _ 2_ニトロ安息香酸などが知ら れている。
[0135] (A- 1)
一般式 [22]の化合物は、一般式 [21]の化合物をエステル化することにより製造す ること力 Sできる。この反応は、 W.グリーン (W.Greene)ら、プロテクティブ'グループス' イン'ォ1 ~~フニック'シンセシス (Protective uroups in Organic Synthesis)、 >3片 i¾、第 369〜453頁、 1999年、ジョン'ウイリイ 'アンド'サンズ社 (John Wiley & Sons, INC.)に 記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。具体的には、相間移動触媒 の存在下または不存在下、塩基の存在下、アルキル化剤を用いる方法および一般 式 [21]の化合物の酸ハロゲンィ匕物を経由する方法などが挙げられる。
[0136] アルキル化剤を用いる方法において、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及 ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシ レンなどの芳香族炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセト アミドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロ口ホルムおよ びジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ 一ノレ、エチレングリコーノレジメチノレエーテノレ、ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレ およびジエチレングリコールジェチルエーテルなどのエーテル類；アセトンおよび 2 _ ブタノンなどのケトン類；ァセトニトリルなどの二トリル類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチ ルなどのエステル類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げ られ、これらは混合して使用してもよレ、。
[0137] この反応において所望により用いられる相間移動触媒としては、たとえば、テトラメ チルアンモニゥムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニゥムクロリド、ベンジルトリェチル
モニゥムブロミドなどの 4級アンモニゥム塩が挙げられる。相間移動触媒の使用量は、 一般式 [21]の化合物に対して 0.01モル以上、好ましくは、 0.1〜5倍モルであればよ レ、。
[0138] この反応に用いられる塩基としては、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび 炭酸セシウムなどの無機塩基ならびにトリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジ ンおよび N—メチルモルホリンなどの有機塩基などが挙げられる。塩基の使用量は、 一般式 [21]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 1〜5倍モルであればよい。 この反応に用いられるアルキル化剤としては、たとえば、ヨウィ匕メチル、ヨウ化工チル 、硫酸ジメチル、 2—ブロモー 2—メチルプロパン、ベンジルクロリドおよびベンジルブ ロミドなどが挙げられる。アルキルィ匕剤の使用量は、一般式 [21]の化合物に対して 1 〜50倍モル、好ましくは、 1〜5倍モルであればよい。
この反応は、通常、 0〜170°Cで、 1分間〜 24時間実施すればよい。
[0139] 酸ハロゲン化物を経由する方法において、一般式 [21]の化合物をたとえば、チォ ユルクロリドまたはォキサリルクロリドなどと反応させて、酸ハロゲンィ匕物とした後、塩 基の存在下または不存在下、メタノーノレ、エタノールおよびべンジルアルコールなど のアルコール類と反応させればょレ、。
この反応において、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさなレ、ものであ れば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香 族炭化水素類；塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭 化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、エチレングリコールジメチルェ 一テル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジェチ ルエーテルなどのエーテル類；アセトンおよび 2—ブタノンなどのケトン類；ァセトニトリ ルなどの二トリル類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；ならびにジメチ ノレスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよ レ、。
[0140] この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸ナトリウム、炭 酸カリウムおよび炭酸セシウムなどの無機塩基ならびにトリェチルァミン、ピリジン、ジ メチルアミノビリジンおよび N メチルモルホリンなどの有機塩基などが挙げられる。 塩基の使用量は、一般式 [21]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 1〜5倍 モルであればよレ、。
この反応は、通常、 0〜170°Cで、 1分間〜 24時間実施すればよい。
[0141] 一般式 [23]の化合物として、たとえば、メチル = 2 アミノー 4 ョードベンゾアート などが知られている。
[0142] (A- 2)
一般式 [23]の化合物は、一般式 [22]の化合物を還元することにより製造すること ができる。この反応は、リチャード ' C. 'ラロック（Richard C. Larock)ら、コンプレヘン シブ'オーカニック'トフンスフォーメ1 ~~シヨンズ、し omprehensive Organic Transformati ons)、第 2版、第 823〜827頁、 1999年、ジョン'ウイリイ 'アンド'サンズ社 (John Wiley & Sons, INC.)に記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよレ、。具体的には、 鉄または亜鉛などの金属を用いる還元反応などが挙げられる。
[0143] この反応において、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさなレ、ものであ れば特に限定されないが、たとえば、水；メタノール、エタノール、 2 _プロパノールお よび 2 _メチル _ 2 _プロパノールなどのアルコール類； N, N—ジメチルホルムアミド 、 N, N—ジメチルァセトアミドおよび 1 _メチル _ 2 _ピロリドンなどのアミド類；塩化メ チレン、クロ口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、ト ルェンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニ ソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテ ルおよびジエチレングリコールジェチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルな どの二トリル類；アセトンおよび 2—ブタノンなどのケトン類；ならびに酢酸ェチルおよ び酢酸ブチルなどのエステル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよレ、。
[0144] この反応に用いられる金属としては、たとえば、鉄、亜鉛、スズおよび塩ィ匕スズ (II) などが挙げられる。金属の使用量は、一般式 [22]の化合物に対して、 1〜50倍モル 、好ましくは、 1〜10倍モルであればよい。
この反応において所望により用いられる酸としては、たとえば、塩化水素、臭化水素 および酢酸などが挙げられる。酸の使用量は、一般式 [22]の化合物に対して 0.001 〜100倍量 (W/V)、好ましくは、 0.01〜20倍量 (W/V)であればよレ、。
この反応は、 0〜200°C、好ましくは、 0〜100°Cで 1分間〜 24時間実施すればよい。
[0145] (A- 3)
一般式 [23]の化合物は、製造法（2— 2)に準じて、一般式 [22]の化合物を還元 することにより製造すること力 Sできる。
[0146] (A-4)
一般式 [2]の化合物は、製造法（8— 1)または（8— 2)に準じて、一般式 [23]の化 合物を一般式 [13]の化合物と反応させることにより製造することができる。
[0147] (A- 5)
一般式 [24a]の化合物として、たとえば、 4 （メタンスルホンアミド）フエニルボロン 酸、ベンゾフランー2 ボロン酸および 3—メトキシフエ二ルボロン酸などが知られてい る。一般式 [24b]の化合物として、たとえば、 4- (4, 4, 5, 5—テトラメチル _ 1， 3， 2_ジォキサボロラン _ 2_ィル）イソキノリンなどが知られている。また、一般式 [24a ]および [24b]の化合物は、たとえば、特開 2003— 206290号公報などに記載され た方法に準じ、対応するハロゲノ体力 製造することができる。
[0148] 一般式 [2]の化合物は、たとえば、オーガニック 'レターズ（Organic Letters)、第 3 卷、第 2077〜2079頁、 2001年に記載の方法などにより製造することができる。具体的 には、塩基の存在下または不存在下、ミリスチン酸の存在下または不存在下、金属 触媒の存在下、一般式 [23]の化合物を一般式 [24a]または [24b]の化合物と反応 させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、水；メタノール、エタノール、 2 _プロパノールおよび 2—メ チル一 2 _プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど の芳香族炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドぉ よび 1 _メチル _ 2_ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジク ロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、 エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよび ジエチレングリコールジェチルエーテルなどのエーテル類；アセトンおよび 2—ブタノ ンなどのケトン類；ァセトニトリルなどの二トリル類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなど のエステル類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、 これらは混合して使用してもよい。
[0149] この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどの無機塩基；ならびにトリエ チノレアミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリブチルァミンおよび 2、 6—ルチジンなど の有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式 [23]の化合物に対して 1〜50 倍モル、好ましくは、 1〜5倍モルであればよい。
この反応に用いられる金属触媒としては、たとえば、酢酸銅（II)または酢酸水銀 (II) などが挙げられる。金属触媒の使用量は、一般式 [23]の化合物に対して、 0.00001 〜1倍モル、好ましくは、 0.001〜1倍モルであればよい。
この反応において所望により用いられるミリスチン酸の使用量は、一般式 [23]の化 合物に対して、 0.001〜50倍モル、好ましくは、 0.1〜2倍モルであればよレ、。
一般式 [24a]および [24b]の化合物の使用量は、一般式 [23]の化合物に対して 、 1〜50倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよい。
この反応は、好ましくは、不活性気体 (たとえば、窒素、アルゴン)雰囲気下、 10〜1 70°Cで、 1分間〜 96時間実施すればよい。
[0150] [製造法 B]
Figure imgf000056_0001
「式中、 Rla、 R3、 R5、 X1、 X4 X5および L1は、前記と同様の意味を示す。」
[0151] 一般式 [7]の化合物は、製造法 1に準じて、一般式 [2]の化合物を一般式 [25a]ま たは一般式 [25b]の化合物と反応させることによって製造することができる。
[0152] [製造法 C]
Figure imgf000056_0002
[28]
「式中、 Rla、 R3、 X1および L3は、前記と同様の意味を示す。」
[0153] 一般式 [26]の化合物として、たとえば、 2_クロ口 _4_ニトロ安息香酸などが知ら れている。
[0154] (C- 1)
一般式 [27]の化合物は、製造法（8— 1)または（8— 2)に準じて、一般式 [26]の 化合物を一般式 [16]の化合物と反応させることにより製造することができる。
[0155] (C- 2)
一般式 [28]の化合物は、製造法 (A— 1)に準じて、一般式 [27]の化合物をエステ ル化することにより製造することができる。
[0156] (C- 3) 一般式 [9]の化合物は、製造法（2— 2)または (A— 2)に準じて、一般式 [28]の化 合物を還元することにより製造することができる。
[製造法 D]
Figure imgf000057_0001
「式中、 R6は、フエノール性ヒロドキシル保護基またはチオール保護基を; X3eは、酸 素原子または硫黄原子を; Rla、 R3、 X1および L3は、前記と同様の意味を示す。」
[0158] 一般式 [29]の化合物として、たとえば、メチル = 2—ョードー 4ーメトキシベンゾァ ートなどが知られている。
[0159] (D - 1)
一般式 [30]の化合物は、製造法（8— 1 )または（8— 2)に準じて、一般式 [29]の 化合物を一般式 [ 16]の化合物と反応させることにより製造することができる。
[0160] (D - 2)
一般式 [10a]の化合物は、一般式 [30]の化合物を脱保護することによって製造す ること力 Sできる。
R6が、フエノール性ヒドロキシル保護基の場合、一般式 [10a]の化合物は、たとえ ば、 W.グリーン（W.Greene)ら、プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック 'シン セシス（Protective Groups in Organic Synthesis)第 3版、第 249〜287頁、 1999年、ジ ヨン'ウイリイ'アンド 'サンズ社 (John Wiley & Sons, INC.)に記載の方法などによって 製造すること力 Sできる。
R6が、チオール保護基の場合、一般式 [10a]の化合物は、たとえば、 W.グリーン ( W.Greene)ら、プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック 'シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)第 3版、第 454〜493頁、 1999年、ジョン'ウイリイ'アンド •サンズ社 (John Wiley & Sons,INC.)に記載の方法などによって製造することができ る。
[0161] [製造法 E] R— X-B(OR5)2 [3a]
または
Figure imgf000058_0001
「式中、 Rla、 R4、 R5、 X4、 X5および L1は、前記と同様の意味を示す。」
[0162] 一般式 [31a]の化合物は、製造法 1に準じて、一般式 [22]の化合物を一般式 [3a ]または一般式 [3b]の化合物と反応させることによって製造することができる。
[0163] [製造法 F]
Figure imgf000058_0002
「式中、 Rla、 R4aおよび L1は、前記と同様の意味を示す。」
[0164] 一般式 [31b]の化合物は、製造法（2— 1)に準じて、一般式 [22]の化合物を一般 式 [4]の化合物と反応させることによって製造することができる。
[0165] [製造法 G]
Figure imgf000058_0003
「式中、 Rla、
Figure imgf000058_0004
X3b、 X4eおよび L1は、前記と同様の意味を示す。」
[0166] 一般式 [31c]の化合物は、製造法（2— 1)に準じて、一般式 [22]の化合物を一般 式 [5]の化合物と反応させることによって製造することができる。
[0167] [製造法 H]
Figure imgf000058_0005
「式中、 Rla、 R4、 X2aおよび L1は、前記と同様の意味を示す。」 [0168] 一般式 [31d]の化合物は、製造法（2— 1)または (4 2)に準じて、一般式 [22]の 化合物を一般式 [6]の化合物と反応させることによって製造することができる。
[0169] [製造法 I]
Figure imgf000059_0001
[31 ] [1 2]
「式中、 Rla、 R4および X2は、前記と同様の意味を示す。」
[0170] 一般式 [12]の化合物は、製造法（2— 2)または (A— 2)に準じて、一般式 [31]の 化合物を還元することによって製造することができる。
[0171] [製造 ¾!]
Figure imgf000059_0002
「式中、 L4は、脱離基を; Rla、
Figure imgf000059_0003
X3eおよび X4dは、前記と同様の意味を示す。」
[0172] 一般式 [32]の化合物として、たとえば、メチル =4 （ブロモメチル） 2 二トロべ ンゾアートなどが知られている。また、メチル =4— (ブロモメチル） 2—ニトロべンゾ アートは、ジャーナル'ォブ 'メデイシナル'ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistr y)、第 29卷、第 589〜591頁、 1986年に記載されている 4—(ブロモメチル）ー2 二ト 口安息香酸を常法に従ってエステルィヒすることによって製造することができる。
一般式 [33]の化合物として、たとえば、ァニリン、フエノールおよびベンゼンチォー ルなどが知られている。
[0173] α- ΐ)
一般式 [34]の化合物は、製造法（7— 1 )に準じて、一般式 [32]の化合物を一般 式 [33]の化合物と反応させることによって製造することができる。
[0174] 0- )
一般式 [15a]の化合物は、製造法（2— 2)または (A_ 2)に準じて、一般式 [34]の 化合物を還元することによって製造することができる。 [0175] [製造法 K]
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0003
「式中、 R2a、 R3a、
Figure imgf000060_0004
X2eおよび L2は、前記と同様の意味を示す。」
[0176] 一般式 [35]の化合物として、たとえば、 1ーメチルー 2 二トロー 4 フエノキシベン ゼンなどが知られている。
一般式 [36]の化合物として、たとえば、 3 アミノー 4 メチルベンゾフエノンなどが 知られている。
[0177] (K- 1)
一般式 [36]の化合物は、製造法 (A— 2)に準じて、一般式 [35]の化合物を還元 することにより製造すること力 Sできる。
[0178] (K- 2)
一般式 [37]の化合物は、製造法（8— 1 )または（8— 2)に準じて、一般式 [36]の 化合物を一般式 [ 13]の化合物と反応させることにより製造することができる。
[0179] (K- 3)
一般式 [17a]の化合物は、一般式 [37]の化合物のアミノ基を保護することにより製 造すること力 Sできる。この反応は、 W.グリーン (W.Greene)ら、プロテクティブ'グルー プス 'イン'ォ1 ~~フニック'シンセシス (Protective uroups in Organic ynthesis)第 3片反 、第 494〜615頁、 1999年、ジョン'ウイリイ'アンド'サンズ社 (John Wiley & Sons, INC.) に記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。たとえば、アミド型またはゥ レタン型保護基の場合、具体的には、酸ハロゲン化物を用いる方法または酸無水物 を用いる方法などが挙げられる。
[0180] 酸ハロゲン化物を用いる方法において、塩基の存在下または不存在下、所望の酸 ハロゲンィ匕物と一般式 [37]の化合物を反応させればよい。
この反応において、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさなレ、ものであ れば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香 族炭化水素類;塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭 化水素類； N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドおよび 1—メチ ル _ 2 _ピロリドンなどのアミド類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、ェチレ ングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジェチ レングリコールジェチルエーテルなどのエーテル類；アセトンおよび 2—ブタノンなど のケトン類；ァセトニトリルなどの二トリル類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエス テル類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これら は混合して使用してもよい。
[0181] この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムな どの無機塩基ならびにトリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジンおよび N—メ チルモルホリンなどの有機塩基などが挙げられる。塩基の使用量は、一般式 [37]の 化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 1〜5倍モルであればよい。
この反応において使用される酸ハロゲンィ匕物としては、たとえば、ァセチノレクロリド、 ベンゾイルク口リド、トリメチノレアセチノレクロリド、メトキシメチルクロリド、ベンジルォキシ メチルクロリドまたはべンジルォキシメチルカルボユルクロリドなどが挙げられる。酸ハ ロゲン化物の使用量は、一般式 [37]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 1 〜5倍モルであればょレ、。
この反応は、通常、 0〜170°Cで、 1分間〜 24時間実施すればよい。
[0182] 酸無水物を用いる方法において、塩基の存在下または不存在下、所望の酸無水 物と一般式 [37]の化合物を反応させればょレ、。
この反応において、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれ ば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族 炭化水素類;塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化 水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、エチレングリコールジメチルエー テル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジェチルェ 一テルなどのエーテル類；アセトンおよび 2—ブタノンなどのケトン類；ァセトニトリルな どの二トリル類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；ならびにジメチルス ノレホキシドなどのスノレホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよレ、。
[0183] この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸ナトリウム、炭 酸カリウムおよび炭酸セシウムなどの無機塩基ならびにトリェチルァミン、ピリジン、ジ メチルアミノビリジンおよび N メチルモルホリンなどの有機塩基などが挙げられる。 塩基の使用量は、一般式 [37]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 1〜5倍 モルであればよレ、。
この反応において使用される酸無水物としては、たとえば、無水酢酸、無水トリクロ 口酢酸またはジー tert ブチル =ジカーボナートなどが挙げられる。酸無水物の使 用量は、一般式 [37]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 1〜5倍モルであ ればよい。
この反応は、通常、 0〜170°Cで、 1分間〜 24時間実施すればよい。
[0184] (K-4)
一般式 [38]の化合物は、製造法 (K 3)に準じて、一般式 [36]の化合物のァミノ 基を保護することにより製造することができる。
[0185] (K- 5)
一般式 [18a]の化合物は、製造法 11に準じて、一般式 [38]の化合物を酸化する ことにより製造することができる。
[0186] [製造法 L]
Figure imgf000063_0001
「式中、 L3aは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を; Rla、 R2、 R4および X2は、前 記と同様の意味を示す。」
[0187] (L- 1)
一般式 [39]の化合物は、製造法（14— 1)に準じて、一般式 [12]の化合物を脱保 護することにより製造すること力 Sできる。
[0188] (L- 2)
一般式 [39]の化合物は、製造法（14 1)または（14 2)に準じて、一般式 [18] の化合物を脱保護することにより製造することができる。
[0189] (L- 3)
一般式 [20a]の化合物は、亜硝酸塩類を用いて一般式 [39]の化合物をジァゾ化 後、所望の金属ハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。
[0190] 一般式 [39]の化合物のジァゾ二ゥム塩は、酸の存在下、一般式 [39]の化合物を亜 硝酸塩類と反応させることにより製造することができる。
この反応において、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさなレ、ものであ れば特に限定されないが、たとえば、水；ジォキサンおよびテトラヒドロフランなどのェ 一テル類、酢酸などの有機酸類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。 この反応において所望により用いられる酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸ま たは臭化水素酸などが挙げられる。酸の使用量は、一般式 [39]の化合物に対して 1 〜50倍モル、好ましくは、 1〜10倍モルであればよい。
この反応において使用される亜硝酸塩類としては、たとえば、亜硝酸ナトリウム、亜 硝酸カリウムなどが挙げられる。亜硝酸塩類の使用量は、一般式 [39]の化合物に対 して 1〜2倍モル、好ましくは、 1〜1.5倍モルであればよい。
この反応は、通常、 _10〜15°Cで、 1分間〜 24時間実施すればよい。
[0191] 一般式 [20a]の化合物は、一般式 [39]の化合物のジァゾニゥム塩と金属ハロゲン 化物と反応させることにより製造することができる。
この反応において、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさなレ、ものであ れば特に限定されないが、たとえば、水；ジォキサンおよびテトラヒドロフランなどのェ 一テル類、酢酸などの有機酸類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。 この反応において使用される金属ハロゲンィ匕物としては、たとえば、塩化銅 (1)、臭 化銅 (1)、ヨウ化銅（I)またはヨウ化カリウムなどが挙げられる。金属ハロゲン化物の使 用量は、一般式 [39]の化合物ジァゾニゥム塩に対して 1〜10倍モル、好ましくは、 1 〜3倍モルであればょレ、。
この反応は、通常、 _10〜80°Cで、 1分間〜 24時間実施すればよい。
[0192] [製造法 M]
Figure imgf000064_0001
[39] [1 2]
「式中、 Rla、 R4および X2は、前記と同様の意味を示す。」
[0193] 一般式 [12]の化合物は、製造法 (A—1)に準じて、一般式 [39]の化合物をエステ ル化することにより製造することができる。
[0194] [製造法 N]
Figure imgf000064_0002
[40]
「式中、 Rla、 R3、 X1、 X5および L1は、前記と同様の意味を示す。」
[0195] 一般式 [43]の化合物として、たとえば、ビス（ピナコラート）ジボロン、ビス（ネオペン チルダリラート）ジボロンおよびビス（へキシレングリコラート）ジボロンなどが知られて いる。 [0196] 一般式 [40]の化合物は、製造法 1に準じて、一般式 [2]の化合物を一般式 [43] の化合物と反応させることにより製造することができる。
[0197] [製造法 O]
Figure imgf000065_0001
「式中、 Rla、 R4eおよび L1は、前記と同様の意味を示す。」
[0198] 一般式 [31e]の化合物は、製造法 (8— 1)に準じて、一般式 [22]の化合物を一般 式 [42]の化合物と反応させることにより製造することができる。
[0199] 上記した製造法で使用される化合物において、塩の形態を取りうる化合物は、塩と して使用することもできる。それらの塩としては、たとえば、一般式 [1]の化合物の塩と 同様の塩が挙げられる。
[0200] 上記した製造法で使用される化合物において、異性体 (たとえば、光学異性体、幾 何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することが できる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの 溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。また、上記した 製造法で使用される化合物において、保護しうる置換基、たとえば、アミノ基、ヒドロキ シノレ基またはカルボキシノレ基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の 保護基で保護しておき、反応後、 自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することも できる。
[0201] 本発明化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体 および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよレ、。これらは常法にしたがって、 錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製 剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経 口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、 患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対し ては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与 により、 1日、 0.01〜1000mg/kgを 1回から数回に分割して投与すればよい。 [0202] 次に、本発明の代表的化合物の有用性を以下の試験例で説明する。
[0203] 試験例 1 MMP— 13産生阻害試験
ヒト軟骨由来細胞株 SW1353細胞 6.8 X 103個を 10%牛胎児血清含有ダルベッコ改 変イーグル培地 100 μ Lに懸濁し、 96ゥヱルプレートに播種して 3日間培養した。培地 を 0.2%ラクトアルブミン水解物含有ダルベッコ改変ィーグノレ培地に交換して 6時間培 養した後、試験化合物を添加し、その 1時間後に IL—1 を終濃度 lOng/mLになるよ うに添加した。刺激 16時間後に上清を回収し、 ELISAキット（アマシャム）を用いて培 養上清中の MMP— 13産生量を求めた。試験化合物不存在下で得られる産生量を 100%として、試験化合物存在下で得られる産生量から阻害率を算出した。
結果を表 6に示す。
[0204] [表 6]
実施例番号 30〃mol/Lにおける阻害率（<½) 実施例番号 30Wmol/Lにおける阻害率（％)
3 53 190 97
7 95 191 97
9 93 199 97
11 62 200 97
12 75 209 82
13 95 214 98
15 91 220 98
37 92 222 98
38 97 225 98
43 93 234 97
45 73 237 97
46 93 243 97
48 85 248 84
49 85 252 96
52 77 259 96
63 67 262 80
67 67 271 97
69 94 273 83
81 97 280 90
87 97 286 96
91 53 290 98
126 94 293 87
132 95 329 96
140 93 331 97
160 93 340 97
166 92 343 98
169 97 350 91
170 97 360 97
172 97 362 97
173 97 363 96
181 97 372 97
185 79 試験例 2 マウス II型コラーゲン関節炎
8週齢の雄性 DBA/1Jマウス（日本チヤ一ルス'リバ一）を使用した。 0.01mol/L酢酸 水溶液に溶解した 4mg/mLゥシ II型コラーゲン (コラーゲン技術研修会）および結核死 菌 Img/mLを含むフロイント完全アジュバント（コンドレックス）を等量カ卩えてェマルジョ ンを作製し、 O.lmLを尾根部に皮内注射した。 21日後に同様の処置を行レ、、関節炎 を誘発した。試験化合物を 0.5。/oメチルセルロース水溶液に懸濁し、 10mg/kgを 21日 後から 35日後まで 1日 1回経口投与した。なお、対照群には、 0.5%メチルセルロース 水溶液を同様に投与した。関節炎の強さは変化なしを 0点、 1、 2指関節の腫脹もしく は手根部、足根部関節のみの軽い腫脹を 1点、手根部、足根部関節の明らかな腫脹 または 3指以上の関節の腫脹が認められるものを 2点、前肢または後肢全体にわたつ て明らかな腫脹が認められるものを 3点とし、四肢の合計の満点を 12点とする関節炎 スコアとして評価した。骨破壊の程度は 36日後に四肢の X線写真を撮影し、第 2〜5 指節間関節、第 1〜5中手指および中足指節関節、手根部、足根部、踵骨について、 関節および関節近傍の骨粗鬆像の有無により 0または 0.5点、骨びらん像について、 変化なしを 0点、部分的骨破壊像を 1点、完全な骨破壊像を 2点で評価し、四肢で最 高 105点の骨破壊スコアとした。抑制率は、以下の式で求めた。
抑制率（％) = 100—（試験化合物投与群のスコア/対照群のスコア） X 100
実施例 38で表される化合物は、関節炎および骨破壊抑制作用を示した。
実施例
[0206] 次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定 されるものではない。
溶離液における混合比は、容量比である。特に記載のない場合、シリカゲルカラム クロマトグラフィーにおける担体は、富士シリシァ化学株式会社、 B. W.シリカゲル、 BW—127ZH ;逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、株式会社ヮ イエムシィ、 ODS— AM12S05— 2520WTである。
各実施例において、各略号は、以下の意味を有する。
Ac :ァセチル、 Boc : tert—ブトキシカルボニル、 B tert—ブチル、 Bz :ベンゾィ ノレ、 Et :ェチル、 Me :メチル
DMSO-d：重ジメチルスルホキシド
[0207] 参考例 1
Figure imgf000068_0001
4ーブロモー 2—二トロ安息香酸 4.0gのアセトン 40mL溶液に、室温で炭酸カリウム 3. 4gおよび硫酸ジメチル 2.3mLを加え、 50°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を室温まで 冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、水および酢酸ェチルを 加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 1.0mol/L塩酸および飽和 塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で 溶媒を留去し、白色固体のメチル =4 ブロモ _ 2_ニトロべンゾアート 4.1gを得た。
NMR(CDC1 ) δ j[t : 3.97(3H,s),7.85(lH,d,J=8.3Hz),8.07(lH,ddJ=8.3, 2.0Hz), 8.47
3
(lH,d,J=2.0Hz).
[0208] 参考例 2
Figure imgf000069_0001
4ーブロモー 2 二トロ安息香酸 5. Ogの N, N ジメチルァセトアミド 50mL溶液に、室 温で炭酸カリウム 41g、ベンジルトリェチルアンモニゥムクロリド 4.6gおよび 2 ブロモ 2 メチルプロパン 69mLを加え、 55°Cで 10時間攪拌した。反応混合物を室温まで 冷却した後、 2 ブロモー 2 メチルプロパン 12mLを加え、 55°Cで 4時間攪拌した。反 応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸ェチルを加えた。有機層を分取し、 1 0%クェン酸水溶液および飽和塩ィヒナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にメタノールをカロえ 、固开物をろ取し、白色固体の tert ブチル =4 ブロモ _ 2_ニトロべンゾアート 3. Ogを得た。
NMR(CDC1 ) δ値： 1.55(9H，s)，7.63(lH,d，J=8.3Hz),7.77(lH，dd,J=8.3，1.9Hz),7.95
3
(lH,d,J=1.9Hz).
[0209] 参考例 3
Figure imgf000069_0002
メチル =4ーブロモー 2—二トロべンゾアート 4.0gのメタノール 20mLおよび酢酸 20mL 混液に、鉄粉 2.6gを加え、 3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸ェチルをカ卩え、不溶物をろ去した。有機 層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残 留物にへキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体のメチル = 2 アミノー 4 ブロモ ベンゾアート 2.0gを得た。
'H-NMRlCDCl ) δ jg : 3.89(3H,s),4.20(2H,s),7.26(lH,dd,J=8.3,2.1Hz),7.43(lH,d,J=
3
2.1Hz),7.47(lH,d,J=8.3Hz).
[0210] 参考例 4
Figure imgf000070_0001
tert ブチル =4ーブロモー 2 二トロべンゾアート 5.5gのメタノール 28mLおよび酢 酸 28mL混液に、鉄粉 3.0gをカ卩え、 1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却 した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸ェチルを加え、不溶物をろ去した 。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩ィヒナトリウム水溶液 で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色 油状物の tert ブチル = 2—アミノー 4 ブロモベンゾアート 4.3gを得た。
NMR(DMSO-d ) δィ直： 1.52(9H，s),6.65(lH，dd，J=8.5，2.0Hz)，6.78(2H，s)，6.98(lH,d
J=2.0Hz),7.55(lH,dJ=8.5Hz).
[0211] 参考例 5
Figure imgf000070_0002
メチル = 2—ァミノ 4_ブロモベンゾアート 1.2gのトルエン 12mL溶液に、室温で 1 —フルオロー 4_ョードベンゼン 1.5mL、炭酸セシウム 3.4g、酢酸パラジウム 12mgおよ び rac_ 2， 2，_ビス（ジフエニルホスフイノ）_ 1 , 1 '—ビナフチル 32mgを加え、窒素 雰囲気下、 12時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸パラジゥ ム 12mgおよび rac_ 2, 2， _ビス（ジフエニルホスフイノ）_ 1 , 1 '—ビナフチル 32mgを 加え、窒素雰囲気下、 12時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水 をカロえた。有機層を分取し、 1.0mol/L塩酸および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B ( 球状）、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、淡黄色固体のメチル =4 —ブロモー 2— (4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.20gを得た。
NMR(DMSO— d ) δ jg : 3.86(3H,s),6.94(lH,dd,J=8.6,1.7Hz),7.04(lH,d,J=1.7Hz),7
6
.24-7.35(4H,m),7.80(lH,d,J=8.6Hz),9.27(lH,s).
[0212] 参考例 6
Figure imgf000071_0001
tert ブチル = 2—ァミノ— 4_ブロモベンゾアート l.Ogのトルエン 15mL溶液に、室 温で 1 _フルオロー 4_ョードベンゼン 0.85mL、炭酸セシウム 3.6g、酢酸パラジウム 8 mgおよび rac_ 2， 2， _ビス（ジフエニルホスフイノ）_ 1 , 1 '—ビナフチル 23mgを加え 、窒素雰囲気下、 6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸パラ ジゥム 8mgおよび rac_ 2, 2， _ビス（ジフエニルホスフイノ）_ 1， 1 '—ビナフチル 23m gを加え、窒素雰囲気下、 8時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、 水をカ卩え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液および飽和塩 化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶 媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液;へキサ ン：酢酸ェチル = 20： 1]で精製し、淡黄色油状物の tert ブチル =4ーブロモー 2 一（4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.55gを得た。
NMR(DMSO-d ) δ値： 1.56(9H，s),6.93(lH，dd，J=8.6，1.6Hz)，7.04(lH，d，J=1.6Hz),7
6
.23-7.35(4H,m),7.75(lH,d,J=8.6Hz),9.34(lH,s).
[0213] 参考例 7
Figure imgf000071_0002
tert ブチル =4 ブロモ _ 2_ (4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 5.0gのェチレ ングリコールジメチルエーテル 50mLおよび水 15mL混液に、室温でビュルボロン酸ピ ナコールエステル 2.7mL、炭酸カリウム 2.3gおよびテトラキス（トリフエニルホスフィン） パラジウム（0) 0.80gを順次加え、窒素雰囲気下、 4時間加熱還流した。反応混合物 を室温まで冷却した後、トルエンおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した 。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、
PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 20 : 1]で精製し、黄色油状物 の tert ブチル = 2— (4—フルォロア二リノ） _4—ビュルべンゾアート 3.4gを得た。
NMR(DMSO-d ) δ値： 1.56(9H，s),5.34(lH，d，J=11.0Hz)，5.81(lH,d,J=17.7Hz),6.6
5(lH,ddJ=17.7,11.0,Hz),6.94-6.96(lH,m),7.06-7.07(lH,m),7.18-7.23(2H,m),7.27- 7.32(2H,m),7.82(lH,d,J=8.3Hz),9.31(lH,s).
参考例 8
Figure imgf000072_0001
tert ブチル =4 ブロモ _ 2_ニトロべンゾアート 8.8gのトルエン 70mL溶液に、室 温でフエニルボロン酸 4.3g、炭酸水素ナトリウム 6. lg、エタノール 26mL、水 13mLおよ びテトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0) 1.7gを順次カ卩え、 3時間加熱還流 した。反応混合物を室温まで冷却した後、水をカ卩えた。有機層を分取し、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にへキサンを加え、固 形物をろ取し、白色固体の tert ブチル = 2—二トロー 4 フエニルベンゾアート 7.8g を得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ jg : 1.52(9H,s), 7.47-7.56(3H,m), 7.81-7.83(2H,m),7.91(lH,d,J
8.1Hz),8.11(lH,dd,J=8.1,2.0Hz),8.27(lH,d,J=2.0Hz).
参考例 9
Figure imgf000072_0002
tert ブチル =4 ブロモ 2 ニトロべンゾアート 6.0gの N, N ジメチルァセトァ ミド 48mL溶液に、スチレン 2.7mL、酢酸ナトリウム 2.5g、テトラプチルアンモニゥムブロ ミド 3.2gおよび酢酸パラジウム 0.22gを順次カ卩え、窒素雰囲気下、 90°Cで 3時間加熱 攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、スチレン 0.45mLおよび酢酸パラジゥ ム 0.22gをカ卩え、 110°Cで 3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水およ び酢酸ェチルを加えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液および飽和塩化ナト リウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留 去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢 酸ェチル = 20 : 1]で精製し、白色固体の tert _ブチル = 2 ニトロ— 4_ ( (E) _ 2 —フエ二ルビニル）ベンゾアート 3.8gを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.51(9H，s),7.33— 7.45(4H，m),7.59(lH,d,J=16.6Hz)，7.66(2H d,J=7.4Hz),7.84(lH,d,J=8.1Hz),7.98(lH,ddJ=8.1,1.5Hz),8.23(lH,d,J=1.5Hz).
[0216] 参考例 10
Figure imgf000073_0001
tert ブチル = 2—二トロー 4 フエニルベンゾアート 7.5gのメタノール 38mLおよび 酢酸 38mL懸濁液に、室温で鉄粉 4.2gをカ卩え、 1時間加熱還流した。反応混合物を室 温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液および酢酸ェチルをカ卩え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にへキサンを 加え、固形物をろ取し、白色固体の tert ブチル = 2—ァミノ一 4_フエニルベンゾァ ート 3.3gを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.55(9H，s),6.64— 6.68(2H，broad),6.81(lH,dd,J=8.4，1.7Hz),
7.03(lH,d,J=1.7Hz),7.39-7.49(3H,m),7.60(2H,dJ=7.6Hz),7.72(lH,d,J=8.4Hz).
[0217] 参考例 11
Figure imgf000073_0002
tert ブチル = 2 ニトロ一 4_ ( (E) _ 2_フエ二ルビ二ノレ）ベンゾアート 3.7gのメタ ノール 56mLおよび酢酸ェチル 56mL混液に、 5%パラジウム 炭素 0.74gを加え、水 素雰囲気下、室温で 2時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、白色 固体の tert ブチル = 2—アミノー 4 フエネチルベンゾアート 3.4gを得た。
'H-NMRlCDCl ) δ値： 1.58(9H，s)，2.79-2.91(4H，m),5.63(2H，s)，6.44(lH，s)，6.47(lH,d d,J=8.3, 1.5Hz),7.17-7.21(3H,m),7.26-7.30(2H,m),7.72(lH,d,J=8.3Hz).
参考例 12
Figure imgf000074_0001
tert -ブチル = 2 -ァミノ _4 _フエネチルベンゾアート 50mgのトリフルォロ酢酸 1.0 mL溶液を室温で 16時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸 ェチルおよび水をカ卩え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pH6.4に調整した。有機層 を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の 2 —ァミノ _ 4 _フエネチル安息香酸 30mgを得た。
NMR(DMSO_d ) δ j[t : 2.73-2.86(4H,m),6.41(lH,d,J=8.2Hz), 6.58(lH,s), 7.15-7.2
9(5H,m),7.59(lH,d,J=8.2Hz).
参考例 13
Figure imgf000074_0002
2—ァミノ 4—フエネチル安息香酸 1.7gの酢酸 17mL、水 17mLおよび塩酸 2.1mL懸 濁液に、 4°Cで亜硝酸ナトリウム 0.58gの水 3.0mL溶液を加え、同温度で 15分間攪拌し た。反応混合物を 4°Cでヨウ化カリウム 2.3gの水 20mL溶液に加え、室温で 30分間攪 拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸ェチルを加えた。有機層を分取し、 5%チォ硫 酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン： 酢酸ェチル：酢酸 = 66 : 33 : 1]で精製し、黄色固体の 2 ョードー 4 フエネチル安 息香酸 1.5gを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ jg : 2.88(4H,s),7.16-7.30(5H,s),7.33(lH,dd,J=8.0,1.3Hz),7.66
(lH,dJ=8.0Hz),7.86(lH,d,J=1.3Hz), 13.01-13.29(lH,broad). [0220] 参考例 14 θ2Ν
Figure imgf000075_0001
2—クロ口— 4—ニトロ安息香酸 30gの N, N ジメチルァセトアミド 150mL溶液に、室 温で 4 フルォロア二リン 29mL、銅粉 2.8g、塩化銅（I) 5.3gおよび N メチルモルホリ ン 33mLを加え、 110〜120°Cで 10時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 不溶物をろ去し、 1.0mol/L塩酸 700mLおよび酢酸ェチル 700mLを加えた。有機層を 分取し、 1.0mol/L塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピル エーテルを加え、固形物をろ取し、赤色固体の 2 _ (4 フルォロア二リノ）— 4 ニト 口安息香酸 9.7gを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.26_7.33(2H,m)，7.37— 7.42(2H，m),7.50(lH，dd,J=8.6，2.3H z),7.66(lH,d,J=2.3Hz),8.11(lH,d,J=8.6Hz),9.69(lH,s).
[0221] 参考例 15
Figure imgf000075_0002
2— (4—フルォロア二リノ）— 4—ニトロ安息香酸 l.Ogの N, N ジメチルァセトアミド 15mL溶液に、室温で炭酸カリウム 9.9g、ベンジルトリェチルアンモニゥムクロリド 0.82g および 2—プロモー 2 メチルプロパン 21mLをカ卩え、 55°Cで 4時間攪拌した。反応混 合物を室温まで冷却した後、 2 ブロモー 2 メチルプロパン 21mLを加え、 55°Cで 12 時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸ェチルを加えた。 有機層を分取し、水および 10%クェン酸水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 8 : 1]で精製し、赤色油状物の tert ブ チノレ = 2— (4 フルォロア二リノ） _4_ニトロべンゾアート l. lgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.59(9H，s),7.26- 7.31(2H，m),7.38-7.41(2H,m)，7.51(lH，dd，
J=8.8,2.3Hz),7.66(lH,d,J=2.3Hz),8.06(lH,d,J=8.8Hz),9.44(lH,s).
[0222] 参考例 16
Figure imgf000076_0001
tert ブチル = 2—（4 フルォロア二リノ）ー4一二トロべンゾアート l.Ogのメタノー ル 5.0mLおよび酢酸ェチル 5.0mL混液に、 5%パラジウム—炭素 0.20gを加え、水素雰 囲気下、室温で 6時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、白色固体 の tert -ブチル =4—ァミノ一 2_ (4_フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.90gを得た。
NMR(DMSO-d ) δ値： 1.51(9H，s),5.78— 5.82(2H，broad),5.97(lH,dd,J=8.8，2.1Hz),
6.19(lH,d,J=2.1Hz),7.16-7.26(4H,m),7.54(lH,dJ=8.8Hz),9.43(lH,s).
[0223] 参考例 17
Figure imgf000076_0002
3—ァミノ一 4_メチルベンゾフエノン 0.50g、 1 _フルオロー 4_ョードベンゼン 0.30 mLおよび 1, 1，一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン 0.16gのトルエン 5mL溶液に、 室温でナトリウム =tert ブトキシド 0.25gおよび（1 , 1 '—ビス（ジフエニルホスフイノ） フエ口セン）パラジウム（II)ジクロリド =塩化メチレンコンプレックス 0.077gを加え、窒素 雰囲気下、 100°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、シリカゲノレ カラムクロマトグラフィー [溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1]で精製し、茶褐色油 状物の 3—（4 フルォロア二リノ）ー4 メチルベンゾフエノン 0.59gを得た。
'H-NMRlCDCl ) δ jg : 2.33(3H,s),6.98-7.00(4H,m),7.25-7.30(2H,m),7.43-7.47(2H,
3
m),7.53-7.56(2H,m),7.76-7.78(2H,m).
[0224] 参考例 18
Figure imgf000076_0003
3- (4_フルォロア二リノ） _4_メチルベンゾフエノン 0.50gの N， N—ジメチルホル ムアミド 5.0mL溶液に、氷冷下で 60%水素化ナトリウム 79mgおよびァセチルクロリド 0.1 4mLを順次加え、室温で 4時間攪拌した。反応混合物を氷冷下まで冷却した後、 60% 水素化ナトリウム 79mgおよびァセチルクロリド 0.14mLを順次カ卩え、室温で 5時間 30分 間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルおよび l.Omol/L塩酸をカ卩えた。有機層を分 取し、 1.0mol/L塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサ ン：酢酸ェチル = 2： 1]で精製し、橙色油状の N_ (5 _ベンゾィル _ 2 _メチルフエ ニル） _N_ (4 フルオロフェニル）ァセトアミド 82mgを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ j[t : 2.01-2.14(3H,m),2.31-2.42(3H,m),7.00-7.10(2H,m),7.24-7.2
3
8(2H,m),7.44-7.80(8H,m).
[0225] 参考例 19
Figure imgf000077_0001
フエノール 0.18gの N， N—ジメチルホルムアミド 5. OmL溶液に、室温で炭酸カリウム 0 • 50gおよびメチル =4— (ブロモメチル） _ 2_ニトロべンゾアート 0.50gを加え、同温度 で 10時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルおよび 1.0mol/L塩酸を加えた。有機 層を分取し、飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ 、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶 離液；へキサン：酢酸ェチル = 6： 1]で精製し、無色油状物のメチル = 2 二トロー 4 （フエノキシメチル）ベンゾアート 0.53gを得た。
'H-NMRlCDCl ) δ値： 3.93(3H，s)，5.17(2H,s), 6.95-7.03(3H,m)，7.30-7.34(2H，m),7.72
3
-7.79(2H,m),7.99(lH,s).
[0226] 参考例 20
Figure imgf000077_0002
メチル =4 （ブロモメチル）ー2—二トロべンゾアート l.Ogの N, N ジメチルホルム アミド 10mL溶液に、室温で炭酸カリウム l.Ogおよびベンゼンチオール 0.39mLを加え、 同温度で 7時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、不溶物をろ去し、水を 加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム 水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した 。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチ ノレ =4 1]で精製し、淡黄色油状物のメチル = 2—ニトロ— 4— ( (フエ二ルチオ）メチ ノレ）ベンゾアート 0.70gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ j[t : 3.86(3H,s),4.27(2H,s),6.60-6.74(5H,m),7.15-7.19(2H,m),7.82
(lH d,J=8.3Hz).
[0227] 参考例 21
Figure imgf000078_0001
メチノレ = 2 ニトロ _4_ (フエノキシメチノレ）ベンゾアート 0.66gのメタノール 6.6mLお よび酢酸 2.0mL混液に、鉄粉 0.38gを加え、 3時間加熱還流した。反応混合物を室温 まで冷却した後、酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、不溶物を ろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジェチルエーテル 6.6 mLに溶解し、氷冷下で塩酸 0.2mLを加え、固形物をろ取し、白色固体のメチル = 2 アミノー 4 （フエノキシメチル）ベンゾアート塩酸塩 0.58gを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 3.78(3H s),4.40-4.80(2H broad),5.03(2H,s),6.61(lH dd J=
8.3,1.7Hz),6.86(lH,s),6.92-7.00(3H,m),7.27-7.32(2H,m),7.71(lH,d,J=8.3Hz).
[0228] 参考例 22
Figure imgf000078_0002
メチル = 2 二トロー 4 （（フエ二ルチオ）メチル）ベンゾアート 0.70gのメタノール 7.0 mLおよび酢酸 2.1mL混液に、鉄粉 0.39gを加え、 3時間加熱還流した。反応混合物を 室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、不 溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナ トリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留 去した。得られた残留物をジェチルエーテル 10mLに溶解し、氷冷下で、 1.9mol/L塩 化水素/酢酸ェチル 1.2mLを加え、固形物をろ取し、白色固体のメチル = 2 アミノー
4- ( (フエ二ルチオ）メチル）ベンゾアート塩酸塩 0.39gを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ jg : 3.76(3H,s),4.13(2H,s),4.30-4.70(2H,broad),6.55(lH,dd,J=
8.2,1.7Hz),6.79(lH,d,1.7Hz),7.15-7.19(lH,m),7.26-7.33(4H,m),7.62(lH,dJ=8.2Hz)
[0229] 参考例 23
Figure imgf000079_0001
1ーメチルー 2 二トロー 4 フエノキシベンゼン 5.7gのメタノール 57mLおよび酢酸 1 7mL混液に、鉄粉 4.2gをカ卩え、 5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した 後、酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物をろ去した。有 機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順 次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた 残留物をジェチルエーテル 60mLに溶解し、氷冷下で塩酸 2. lmLを加えた。固形物を ろ取し、白色固体の 2—メチル 5—フエノキシァニリン塩酸塩 4.7gを得た。
NMR(DMSO-d ) δ jg : 2.27(3H,s),6.82(lH,dd,J=8.3,2.4Hz),6.96(lH,d,J=2.4Hz),7
.03(2H,d,J=7.5Hz),7.17(lH,t,J=7.5Hz),7.26(lH,dJ=8.3Hz),7.39-7.43(2H,m).
[0230] 参考例 24
Figure imgf000079_0002
2_メチル _ 5_フヱノキシァ二リン塩酸塩 0.50gの塩化メチレン 5.0mL溶液に、氷冷 下、ピリジン 0.34mLおよび無水酢酸 0.24mLを加え、室温で 6時間 30分間攪拌した。 減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に、 1.0mol/L塩酸および酢酸ェチルをカロえ た。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶 液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PS Q100B (球状）、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1]で精製し、白色固体の N—（ 2—メチノレー 5 -フエノキシフエニル）ァセトアミド 0.44gを得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ jg : 2.18(3H,s),2.23(3H,s),6.74(lH,d,J=7.6Hz),6.92-6.98(lH,b road),7.00(2H,d,J=7.8Hz),7.06-7.13(2H,m),7.32(2H,t,J=7.8Hz),7.60(lH,s).
[0231] 参考例 25
Figure imgf000080_0001
N- (2 _メチル _ 5—フエノキシフエニル）ァセトアミド l. lgの 2 _メチル _ 2 _プロパ ノール lOmLおよび水 20mL懸濁液に、室温で過マンガン酸カリウム 1.4gおよび無水硫 酸マグネシウム 2.7gをカ卩え、 1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後 、過マンガン酸カリウム 0.72gをカ卩え、 1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷 却した後、過マンガン酸カリウム 0.72gをカ卩え、 1時間加熱還流した。反応混合物を室 温まで冷却した後、過マンガン酸カリウム 0.36gを加え、 1時間加熱還流した。反応混 合物を室温まで冷却した後、エタノール 5mLを加え、不溶物をろ去し、 1.0mol/L塩酸 および酢酸ェチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減 圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびへキサンを 加え、固形物をろ取し、白色固体の 2—(ァセトアミド）ー4 フエノキシ安息香酸 0.88g を得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ値：2· l l(3H，s),6·68(lH，dd，J=8·9，2.4Hz)，7· l l-7· 14(2H，m),7.2
3-7.27(lH,m),7.43-7.49(2H,m),7.99(lH,d,J=8.9Hz),8.20(lH,d,J=2.4Hz), 11.29(lH,s) , 13.40-13.58(lH,broad).
[0232] 参考例 26
Figure imgf000080_0002
2 - (ァセトアミド） _4—フヱノキシ安息香酸 1.5gのヒドラジン一水和物 5.0mL懸濁液 を 4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸 10mL、酢酸ェチル および飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、ジイソプロピルエーテル およびへキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体の 2—ァミノ _4 _フエノキシ安息 香酸 1.2gを得た。 H-NMR(DMSO-d ) δィ直： 6.11(lH，dd,J=8.8，2·5Ηζ), 6.20(lH，d,J=2.5Hz)，7.06—7.09(2
6
H,m),7.17-7.22(lH,m),7.40-7.45(2H,m),7.70(lH,d,J=8.8Hz).
参考例 27
Figure imgf000081_0001
2 ァミノ一 4 フエノキシ安息香酸 0.40gの N， N ジメチルホルムアミド 5. OmL溶液 に、炭酸カリウム 0.29gおよび硫酸ジメチル 0.20mLをカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反 応混合物に、酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナ トリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒 を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン： 酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、無色油状物のメチル = 2 アミノー 4 フエノキシベ ンゾアート 0.33gを得た。
NMR(DMSO-d ) δ jg : 3.76(3H,s),6.16(lH,dd,J=8.9,2.4Hz),6.23(lH,d,J=2.4Hz),6
6
.76(2H,s),7.08-7.12(2H,m),7.20-7.24(lH,m),7.42-7.47(2H,m),7.70(lH,d,J=8.9Hz).
[0234] 参考例 28
Figure imgf000081_0002
2_アミノー 4—フヱノキシ安息香酸 2.0gの水 6.0mL、酢酸 lOmLおよび濃硫酸 0.95m L懸濁液に、 4°Cで亜硝酸ナトリウム 0.66gの水 2.0mL溶液をカ卩え、同温度で 30分間攪 拌した。反応混合物を同温度でヨウ化カリウム 3.2gの水 30mL溶液に滴下し、室温で 3 時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルをカ卩えた。有機層を分取し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル：酢酸 = 80： 20： 1]で精製し、赤色 固体の 2 ョードー 4 フエノキシ安息香酸 1 · 6gを得た。
NMR(CDC1 ) δ jg : 6.98(lH,dd,J=8.7,2.4Hz),7.07-7.09(2H,m),7.22-7.26(lH,m),7
3
.40-7.45(2H,m),7.64(lH,d,J=2.4Hz),8.04(lH,d,J=8.7Hz).
[0235] 参考例 29
Figure imgf000082_0001
4 フルオロフェニルボロン酸 1.4g、無水酢酸銅（II) 0.35gおよびミリスチン酸 0.89g のトルエン 20mL懸濁液に、 2, 6 ルチジン 0.76mLを加え、室温で 5分間攪拌した。 反応混合物に、メチル = 2 アミノー 4 ョードベンゾアート 1.8gをカ卩え、室温で 3時間 攪拌した。反応混合物に、 4 フルオロフヱニルボロン酸 0.45gおよび無水酢酸銅（II) 0.35gを加え、室温で 8時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルおよび 1.0mol/L塩酸 をカロえた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー [溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、淡黄色固体のメチル = 2- (4 フルォロア二リノ） _4_ョードベンゾアート 0.63gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ j[t : 3.89(3H,s),7.03-7.11(3H,m),7.17-7.20(2H,m),7.34(lH,d,J=l.
3
7Hz),7.61(lH,d,J=8.5Hz)9.32(lH,s).
[0236] 参考例 30
Figure imgf000082_0002
メチル = 2 ョード _4 メトキシベンゾアート 2.7g、 rac- 2, 2， _ビス（ジフエニル ホスフイノ） _ 1， 1 '—ビナフチル 58mg、酢酸パラジウム 20mgおよび炭酸セシウム 6.0g のトルエン 30mL懸濁液に、 4 フルォロア二リン 1.3mLを加え、窒素雰囲気下で 5時 間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチル および 1.0mol/L塩酸をカ卩えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状 )、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10： 1]で精製し、白色固体のメチル = 2 （4 フルォロア二リノ）ー4ーメトキシベンゾアート 2.2gを得た。
NMR(CDC1 ) δ jg : 3.73(3H,s),3.87(3H,s),6.29(lH,dd,J=8.9,2.4Hz),6.48(lH,d,J=
3
2.4Hz),7.02-7.08(2H,m),7.19-7.23(2H,m),7.90(lH,d,J=8.9Hz),9.47(lH,s).
[0237] 参考例 31
Figure imgf000083_0001
メチル = 2— (4 フルォロア二リノ） 4—メトキシベンゾアート 2.2gを 1.0mol/L三臭 化ホウ素/塩化メチレン 24mLに加え、室温で 5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩 化ナトリウム水溶液および酢酸ェチルをカ卩えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢 酸ェチル = 5 : 1]で精製し、紫色固体のメチル = 2— (4—フルォロア二リノ）_4—ヒド ロキシベンゾアート 0.60gを得た。
NMR(CDC1 ) δ j[t : 3.87(3H,s),5.04-5.18(lH,broad),6.19(lH,ddJ=8.8,2.3Hz),6.4
3
0(lH,dJ=2.3Hz),7.02-7.08(2H,m),7.18-7.23(2H NH,m),7.87(lH,d,J=8.8Hz),9.46(lH,s).
[0238] 参考例 32
Figure imgf000083_0002
tert ブチル =4ーブロモー 2 二トロべンゾアート 2. Ogのトルエン 20mL溶液に、ェ タノール 6.0mL、水 3.0mL、 3 クロ口フエニルボロン酸 1.2g、炭酸ナトリウム 1.7gおよび テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（O) 0.23gを順次カ卩え、窒素雰囲気下、 3 時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水をカ卩えた。有機層を分取 し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下 で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシ ァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1]で精 製し、白色固体の tert—ブチル =4— (3—クロ口フエニル）一2—ニトロべンゾアート 0 • 70gを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.52(9H，s),7.53- 7.59(2H，m),7.77-7.82(lH,m)，7.89- 7.95(2
H,m),8.15(lH,ddJ=8.1,1.6Hz), 8.34(lH,dJ=1.6Hz).
[0239] 参考例 33
Figure imgf000084_0001
tert—ブチル =4ーブロモー 2—二トロべンゾアート 3. Ogのトルエン 24mL溶液に、ェ タノール 9.0mL、水 4.5mL、 4— N— (メタンスルホンアミド）フエニルボロン酸 2.6g、炭 酸水素ナトリウム 2· lgおよびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) 0.57gを 加え、窒素雰囲気下、 4時間 30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した 後、酢酸ェチルおよび水を加えた。不溶物をろ去後、有機層を分取し、飽和塩化ナト リウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し た。得られた残留物に、へキサンおよびジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ 取し、白色固体の tert—ブチル =4— (4-N- (メタンスルホンアミド）フエ二ル）一 2 —ニトロべンゾアート 3.9gを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.51(9H，s),3.06(3H，s)，7.32- 7.37(2H，m),7.79-7.84(2H,m)，
7.89(lH,d,J=8.2Hz),8.07(lH,dd,J=8.2,1.8Hz),8.23(lH,d,J=1.8Hz), 10.02-10.08(lH,b road).
参考例 34
Figure imgf000084_0002
tert—ブチル =4ーブロモー 2—二トロべンゾアート 3. Ogのトルエン 24mL溶液に、ェ タノール 9.0mL、水 4.5mL、 tert—ブチル = 3_ (4, 4， 5, 5—テトラメチル _ 1， 3, 2 —ジォキサボロラン _ 2 _ィル）フエ二ルカルボナート 3.8g、炭酸水素ナトリウム 2. lgお よびテトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0) 0.57gを順次カ卩え、窒素雰囲気 下、 6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび水 をカロえた。不溶物をろ去後、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶 離液；へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1]で精製し、黄色油状物の tert—ブチル =4— (3 - (tert—ブトキシカルボニル）ォキシフエニル） _ 2_ニトロべンゾアート 3.6gを得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ jg : 1.51(9H,s),1.52(9H,s),7.29-7.34(lH,m),7.55-7.60(lH,m),
7.70-7.76(2H,m),7.91(lH,d,J=8.0Hz),8.14(lH,dd,J=8.0,1.7Hz),8.32(lH,dJ=1.7Hz). 参考例 35
Figure imgf000085_0001
tert—ブチル =4ーブロモー 2—二トロべンゾアート 3. Ogのトルエン 30mL溶液に、室 温で、インドリン 2.1mL、炭酸セシウム 8.0g、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2 ' , 4' , 6，一トリイソプロピルビフエ二ル 0.29g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0 ) 0.11gおよび酢酸パラジウム 55mgをカ卩え、窒素雰囲気下、 3時間 30分間加熱還流し た。反応混合物を室温まで冷却した後、 2—ジシクロへキシノレホスフィノー 2' , 4' , 6 ' -トリイソプロピルビフエ二ル 0.29g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 0. l lgおよび酢酸パラジウム 55mgをカ卩え、窒素雰囲気下、 3時間加熱還流した。反応混 合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機 層を分取し、飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ 、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にトルエンを加え、 1.0mol/L塩酸および 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧 下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリ シァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液；へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1]で 精製し、黄色固体の tert—ブチル =4— (インドリン— 1—ィル）—2—ニトロべンゾァ ート 2. Ogを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.48(9H，s),3.15(2H，t,J=8.4Hz),4.04(2H，t，J=8.4Hz),6.91(l
H,t,J=7.4Hz),7.17(lH,t,J=7.4Hz),7.25-7.30(lH,m),7.35(lH,d,J=8.0Hz),7.50-7.55(2 H,m),7.81(lH,dJ=8.6Hz).
参考例 36
Figure imgf000085_0002
tert—ブチル =4—ブロモ—2—ニトロべンゾアート 0.50gの N, N—ジメチルァセト アミド 5mL溶液に、室温で、 3 ビニルァニソール 0.37mL、トリェチルァミン 0.47mLお よび酢酸パラジウム 0.1 lgを加え、窒素雰囲気下、 110°Cで 4時間攪拌した。反応混合 物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび水をカ卩えた。有機層を分取し、 10%タエ ン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェ チル = 10： 1 ]で精製し、淡黄色固体の tert _ブチル = 4 _ ( (E) _ 2 _ ( 3 メトキシ フエニル）ビュル） _ 2_ニトロべンゾアート 0.20gを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.51(9H，s),3.81(3H，s)，6.90— 6.94(lH，m),7.20-7.27(2H,m)，
7.34(lH,tJ=7.9Hz),7.43(lH,d,J=16.6Hz),7.55(lH,dJ=16.6Hz),7.84(lH,d,J=8.0Hz) 7.97(lH,d,J=7.8Hz)，8.21(lH，s).
参考例 37
Figure imgf000086_0001
tert ブチル =4 ブロモ _ 2_ニトロべンゾアート 3. Ogの N, N—ジメチルァセトァ ミド 24mL溶液に、室温で、 2, 3—ジヒドロ _6—ビュルべンゾ [1 , 4]ジォキシン 2.4g、 N, N ジシクロへキシルメチルァミン 4.0mLおよび酢酸パラジウム 0.1 lgを加え、窒素 雰囲気下、 120°Cで 3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチル および水を加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液および飽 和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下 で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシ ァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精 製し、黄色固体の tert ブチル =4— ( (E)— 2—（2, 3—ジヒドロべンゾ [1, 4]ジォ キシン一 6 ィル）ビニル） 2 ニトロべンゾアート 1· 5gを得た。
NMR(DMSO— d ) δ jg : 1.50(9H,s),4.27(4H,s),6.90(lH,d,J=8.3Hz),7.11-7.16(lH, m),7.17-7.20(lH,m),7.23(lH,d,J=16.5Hz),7.45(lH,d,J=16.5Hz),7.81(lH,d,J=8.0Hz) 7.89-7.93(lH,m),8.14(lH,s). [0244] 参考例 38
Figure imgf000087_0001
tert ブチル =4— (3 クロ口フエニル） _ 2_ニトロべンゾアート l. lgのメタノール 1 lmLおよび酢酸ェチル l lmL混液に、 10。/oパラジウム—炭素 0.33gを加え、水素雰囲 気下、室温で 3時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた 残留物に、酢酸 llmL、メタノール l lmLおよび 10%パラジウム 炭素 0.33gを順次加 え、水素雰囲気下、室温で 2時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去 し、 白色固体の tert ブチル = 2 アミノー 4— (3 クロ口フエニル）ベンゾアート 0.7 0gを得た。
NMR(DMSO-d ) δ値： 1.55(9H，s),6.63-6.69(2H，broad),6.83(lH,dd,J=8.5，1.9Hz),
7.06(lH,d,J=1.9Hz),7.46(lH,dt,J=7.8,1.6Hz),7.50(lH,t,J=7.8Hz),7.57(lH,dt,J=7.8,l .6Hz),7.63(lH,t,J=1.6Hz),7.73(lH,d,J=8.5Hz).
[0245] 参考例 39
Figure imgf000087_0002
tert ブチル =4— (4-N- (メタンスルホンアミド）フエニル） _ 2_ニトロべンゾァ ート 3.8gのメタノール 19mL懸濁液に、酢酸 19mLおよび鉄粉 1.6gを順次加え、 1時間 加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液および酢酸ェチルをカ卩え、不溶物をろ去した。有機層を分取 し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジ イソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、黄色固体の tert ブチル = 2—ァミノ -4- (4-N- (メタンスルホンアミド）フヱニル）ベンゾアート 2.8gを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t： 1.54(9H,s), 3.03(3H,s),6.61-6.68(2H,broad), 6.79(lH,dd,J=
8.5,1.9Hz),6.99(lH,d,J=1.9Hz),7.27-7.32(2H,m),7.56-7.61(2H,m),7.70(lH,d,J=8.5H z),9.86-9.94(lH,broad). //:/ O Ϊ86さ ε900ί1£ 80ε86090AV
Figure imgf000088_0001
tert ブチル =4— ( (E)—2— (3—メトキシフエ二ル）ビエル）一 2 ニトロべンゾァ ート 2.2gのメタノール 22mLおよび酢酸ェチル 22mL混液に、 10%パラジウム 炭素 0.6 6gを加え、水素雰囲気下、室温で 2時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒 を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学 株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェチル =8 : 1]で精製し、無 色油状物の tert ブチル = 2—ァミノ一 4_ (2— (3 メトキシフエニル）ェチル）ベン ゾアート 1.6gを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.52(9H，s),2.72— 2.84(4H，m),3.72(3H,s),6.41(lH，dd,J=8.2，
1.5Hz),6.46-6.54(2H,broad),6.56-6.59(lH,m),6.72-6.80(3H,m),7.15-7.20(lH,m),7. 55(lH,dJ=8.2Hz).
参考例 43
Figure imgf000089_0001
tert ブチル =4— ( (E)— 2—（2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ジォキシンー6—ィル )ビエル）ー2 二トロべンゾアート 1.5gのメタノール 15mLおよび酢酸ェチル 15mL混液 に、 10%パラジウム—炭素 0.44gをカ卩え、水素雰囲気下、室温で 2時間 30分間攪拌し た。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサ ン：酢酸ェチル = 4 : 1]で精製し、無色油状物の tert -ブチル = 2—ァミノ _4_ ( (E ) - 2- (2, 3—ジヒドロべンゾ [1， 4]ジォキシン一 6 _ィル）ェチル）ベンゾアート 1.3g を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.52(9H，s),2.68— 2.72(4H，m),4.17-4.21(4H,m)，6.39(lH，dd，
J=8.2,1.6Hz),6.47-6.53(2H,broad),6.56(lH,d,J=1.2Hz),6.63-6.66(lH,m),6.69-6.74( 2H,m),7.54(lH,dJ=8.3Hz).
参考例 44
Figure imgf000090_0001
tert ブチル =4—ブロモ _ 2 _ (4_フルォロア二リノ）ベンゾアート 1.2gのジォキ サン 12mL溶液に、室温で、酢酸カリウム 0.97g、ビス（ピナコラート）ジボロン 1.8gおよ び（1 , 1， _ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン）パラジウム（II)ジクロリド塩化メチレ ンコンプレックス 0.14gを順次加え、 2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却 した後、酢酸ェチルを加え、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B ( 球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 20 : 1]で精製し、白色固体の tert ブチル = 2— (4—フルォロア二リノ）ー4 （4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1 , 3, 2—ジォキサ ボロラン 2—ィル）ベンゾアート 0.86gを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 1.25(12H，s), 1.56(9H，s)，7.04(lH，d，J=7.9Hz),7.19-7.30(4H,
6
m),7.34(lH,s),7.82(lH,d,J=7.9Hz),9.18(lH,s).
実施例 1
Figure imgf000090_0002
メチノレ =4 ブロモ 2— (4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 70mgの N, N ジメチ ルァセトアミド 2.5mL溶液に、室温で 3 メトキシフエ二ルボロン酸 49mg、炭酸ナトリウ ム 57mgおよびポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエニルホスフィンパラジウム（Π) 31m gを加え、 90°Cで 12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去 し、酢酸ェチルおよび 1.0mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、 1.0mol/L塩酸およ び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減 圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、 2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液 l.OmL およびエタノール 6.0mLを加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に 0.5mol/L塩酸 を加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の 2 _ (4 フルォロア二リノ） -4- (3 メトキ シフエニル）安息香酸 10mgを得た。 )0ΐΈΐ-86·2Γ(Ρ™^Ήτ)ε9 -25Έ (zHS'8=f P HI)I6" '(^'H ) e" -6r '(zHS-8=f P Ήΐ)0ΐ· '(ζΗ9· =Γ ΗΙ)ΐ0· '(ω'Ηΐ)06·9-98·9'(8'Ηθ8 ·ε:|]}? (9p-OS\aWN-HT 邈彔、環' ェ : 、^ →- ([- ^Λί^→) -Ζ
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9T^-8=rPP'HT)90- '(zW2T8=rPP'HT)96-9'(s'He)6 -S:i]} 9 ( P-OSWG)謂 N-HT
68
T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV 1H, broad).
[0254] 実施例 4
Figure imgf000092_0001
メチノレ =4—ブロモ _ 2_ (4—フルォロア二リノ）ベンゾアート 70mgの N， N_ジメチ ルァセトアミド 2.5mL溶液に、室温で 4_ (トリフルォロメチル）フエニルボロン酸 62mg、 炭酸ナトリウム 57mgおよびポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエニルホスフィンパラジ ゥム (II) 31mgを加え、 90°Cで 12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 1.0mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、 l.Omo 1/L塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、 2.0mol/L水酸化ナトリウム水 溶液 l.OmLおよびエタノール 6.0mLをカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に 0.5 mol/L塩酸を加えた。固形物をろ取し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離 液； 50-100%ァセトニトリル /0.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、淡黄色固体の 2—（4一フルォロア二リノ）一 4一 （4一（トリフルォロメチル）フエニル）安息香酸 18mg を得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 7.10(lH，dd,J=8.3，1.8Hz),7.20-7.24(2H,m)，7.29(lH,d,J=l.
6
8Hz),7.37-7.40(2H,m),7.80(4H,s),8.02(lH,d,J=8.3Hz),9.64(lH,s).
[0255] 実施例 5〜8
実施例 4と同様にして、表 7に示す化合物を得た。
[0256] [表 7]
Figure imgf000093_0001
実施例番号 R4 実施例番号 R4
Figure imgf000093_0002
[0257] 4- (2, 4—ジフルオロフヱニル） _ 2_ (4_フルォロア二リノ）安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 6.92(lH,dt,J=8.6, 1.6Ηζ),7.16-7.23(4H,m), 7.32-7.36(3Η, m),7.56(lH,td,J=8.6,6.7Hz),7.98(lH,d,J=8.2Hz),9.60(lH,s),13.06-13.29(lH,broad).
[0258] 2—（4 フルォロア二リノ） 4一（3 （トリフルォロメチル）フエニル）安息香酸
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 7.12(lH，dd,J=8.2，1·8Ηζ), 7.20-7.24(2H,m)，7.30(lH,d,J=l.
8Hz),7.37-7.41(2H,m),7.69(lH,t,J=7.6Hz),7.76(lH,d,J=7.7Hz),7.87-7.88(2H,m),8.0 KlH,dJ=8.2Hz),9.64(lH,s).
[0259] 4 （ベンゾ—1 , 3 ジォキソールー 5—ィル）ー2—（4 フルォロア二リノ）安息香 酸
NMR(DMSO-d ) δ jg : 6.05(2H,s),6.97-7.00(2H,m),7.06(lH,dd,J=8.2,1.9Hz),7.1
5(lH,d,J=1.8Hz),7.19(lH,d,J=1.7Hz),7.20-7.24(2H,m),7.34-7.38(2H,m),7.93(lH,dJ =8.2Hz),9.60(lH,s).
[0260] 4- (ベンゾフラン _ 2_ィル） _ 2_ (4_フルォロア二リノ）安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.25_7.30(3H,m)，7.32- 7.35(2H，m),7.37-7.40(2H,m)，7.48( lH,dJ=0.9Hz),7.53(lH,d,J=1.7Hz),7.61(lH,ddJ=8.2,0.7Hz),7.66-7.67(lH,m),8.00( lH,d,J=8.2Hz),9.67(lH,s).
[0261] 実施例 9
Figure imgf000093_0003
メチノレ =4 ブロモ 2— (4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 70mgの N, N ジメチ ルァセトアミド 3.0mL溶液に、室温で 4ーメトキシフエ二ルポロン酸 66mg、炭酸ナトリウ ム 69mgおよびポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエニルホスフィンパラジウム（Π) 31m gを加え、加圧下で 160°C、 5分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、加圧 下で 180°C、 5分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、加圧下で 200°C、 5 分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、加圧下で 220°C、 5分間攪拌した 。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 0.5mol/L 塩酸をカ卩えた。有機層を分取し、 1.0mol/L塩酸および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で 順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られ た残留物に、 2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液 l.OmLおよびエタノール 4.0mLを加え 、室温で 1時間 30分間攪拌した。反応混合物に 0.7mol/L塩酸および酢酸ェチルを加 え、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を逆相シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー [溶離液；50-100%ァセトニトリル /0.1%トリフルォロ酢酸水溶液 ]で精製し、淡黄色固体の 2—（4 フルォロア二リノ） -4- (4ーメトキシフエニル)安 息香酸 19mgを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ jg : 3.78(3H,s),6.98-7.03(3H,m),7.19-7.25(3H,m),7.34-7.38(2
H,m),7.50-7.55(2H,m),7.94(lH,d,J=8.3Hz),9.62(lH,s),12.86-13.25(lH,broad).
[0262] 実施例 10
Figure imgf000094_0001
実施例 9と同様にして、以下の化合物を得た。
4- (2, 3—ジヒドロべンゾ [1， 4]ジォキシン一 6 _ィル） _ 2_ (4 フルォロア二リノ )安息香酸
'H-NMRlDMSO-d ) δ jg : 4.26(4H,s),6.92(lH,dd,J=7.3,1.5Hz),6.98(lH,dd,J=8.4,1.8
Hz),7.03-7.05(2H,m),7.17(lH,d,J=1.8Hz),7.21-7.26(2H,m),7.33-7.38(2H,m),7.92(l H,d,J=8.4Hz),9.60(lH,s), 12.93-13.18(lH,broad).
[0263] 実施例 11
Figure imgf000095_0001
メチノレ =4 ブロモ _ 2_ (4_フルォロア二リノ）ベンゾアート 70mgの N， N_ジメチ ルァセトアミド 2.5mL溶液に、室温で 4_ (メタンスルホニル）フエニルボロン酸 86mg、 炭酸ナトリウム 69mgおよびポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエニルホスフィンパラジ ゥム (II) 31mgを加え、 90°Cで 12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 1.0mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、 l.Omo 1/L塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、 2.0mol/L水酸化ナトリウム水 溶液 l.OmLおよびエタノール 6.0mLをカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に 0.5 mol/L塩酸および酢酸ェチルをカ卩えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した 。得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； 40-100%ァセト 二トリル /0.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、淡黄色固体の 2—（4 フルォロア 二リノ） 4一（4 （メタンスルホニル）フエニル）安息香酸 28mgを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ jg : 3.24(3H,s),7.11(lH,d,J=8.1Hz),7.22(2H,t,J=8.8Hz),7.31(l
6
H,s),7.37-7.40(2H,m),7.84(2H,d,J=8.3Hz),7.97-8.03(3H,m),9.66(lH,s),13.11-13.38
(lH,broad).
[0264] 実施例 12、 13
実施例 11と同様にして、表 8に示す化合物を得た。
[0265] [表 8]
実施
Figure imgf000095_0002
2 （4 フルォロア二リノ） 4 4 （メタンスルホンアミド）フエニル）安息香酸 'H-NMRlDMSO-d ) δ jg : 3.02(3H,s),7.02(lH,dd,J=8.3,1.6Hz),7.16-7.28(5H,m),7.3
4-7.38(2H,m),7.56(2H,d,J=8.8Hz),7.95(lH,d,J=8.3Hz),9.91(lH,s).
2- (4 _フルォロア二リノ） -4- (1H_インドール _ 5_ィル）安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t： 6.48(lH,s), 7.09(lH,dd,J=8.3, 1.7Ηζ),7.20-7.26(2H,m), 7.2
9-7.31(2H,m),7.36-7.40(3H,m),7.45(lH,dJ=8.5Hz),7.76(lH,s),7.96(lH,dJ=8.3Hz) 9.62(lH,s),11.20(lH,s),12.87-13.10(lH,broad).
実施例 14
Figure imgf000096_0001
メチノレ =4 ブロモ _ 2_ (4_フルォロア二リノ）ベンゾアート 70mgのトルエン 2.0mL 、エタノール 0.6mLおよび水 0.4mL混液に、室温でチォフェン _ 2_ボロン酸 42mg 炭酸ナトリウム 64mgおよびテトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0) 13mgを加 え、加圧下で 160°C 5分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物を ろ去し、酢酸ェチルおよび 0.5mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、 1.0mol/L塩酸 および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリ コネックス社、フラッシュチューブ 2008，溶離液；へキサン]で精製し、メチル = 2— ( 4 フルォロア二リノ） -4- (チォフェンー2—ィル）ベンゾアートを得た。
得られたメチル = 2—（4 フルォロア二リノ）ー4 （チォフェン 2 ィル）ベンゾァ ートのエタノール 7.0mL溶液に、 2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液 l.OmLを加え、室温 で 1時間 30分間攪拌した。反応混合物に 0.5mol/L塩酸および酢酸ェチルを加え、有 機層を分取し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を逆相シリカゲルカラムク 口マトグラフィー [溶離液； 50-100%ァセトニトリル /0.1 %トリフルォロ酢酸水溶液]で精 製し、淡黄色固体の 2— (4 フルォロア二リノ） -4- (チォフェン— 2—ィル)安息香 酸 3.5mgを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ jg : 7.08(lH,dd,J=8.3,1.4Hz),7.13(lH,ddJ=5.0,3.6Hz),7.22-7.
27(3H,m),7.34-7.37(2H,m),7.49(lH,d,J=3.6Hz),7.60(lH,d,J=5.0Hz),7.92(lH,dJ=8.3 Hz),9.57-9.69(lH,broad).
実施例 15
Figure imgf000097_0001
実施例 14と同様にして、以下の化合物を得た。
4一（4ーァセチルフエニル） 2 （4 フルォロア二リノ）安息香酸
'H-NMRlDMSO-d ) δ jg : 2.60(3H,s),7.11(lH,dd,J=8.3,1.5Hz),7.21-7.25(2H,m),7.3
6
l(lH,d,J=1.5Hz),7.37-7.40(2H,m),7.72(2H,dJ=8.3Hz),8.00-8.03(3H,m),9.59-9.74(l H, broad).
実施例 16
Figure imgf000097_0002
tert ブチル =4 ブロモ 2— (4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 80mgの N, N ージメチルァセトアミド 2.5mL溶液に、 3 シァノフエニルボロン酸 48mg、炭酸ナトリウ ム 58mgおよびポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルフェニルホスフィンパラジ ゥム (II) 7mgをカ卩え、 110°Cで 19時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 ポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルフェニルホスフィンパラジウム（II) 7mgを 加え、 110°Cで 30時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し 、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、 10%クェン酸 水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル =4— (3 シァノフエニル） _ 2_ (4 フルォロア二リノ） ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル =4— (3 シァノフエニル） _ 2_ (4 フルォロア二リノ）ベ ンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 1時間攪拌した。減圧下で溶媒を 留去し、得られた残留物にメタノールを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の 4 _ (3 シァノフエニル） 2—（4 フルォロア二リノ）安息香酸 13mgを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 7.11(lH，dd,J=8.3，1.7Hz),7.18-7.26(2H,m)，7.31(lH,d,J=l.
6
7Hz),7.36-7.42(2H,m),7.66(lH,dd,J=7.8,7.7Hz),7.86(lH,d,J=7.7Hz),7.91(lH,d,J=7. 8Hz),8.00(lH,d,J=8.3Hz),8.09(lH,s),9.66(lH,s),13.10-13.35(lH,broad).
[0271] 実施例 17
Figure imgf000098_0001
実施例 16と同様にして、以下の化合物を得た。
4- (4- (tert—ブチル）フエニル） _ 2_ (4—フルォロアユリ
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.29(9H，s),7.03(lH，dd，J=8.3，1.2Hz)，7.19- 7.26(3H，m),7.3
6
4-7.40(2H,m),7.44-7.52(4H,m),7.96(lH,d,J=8.3Hz),9.61(lH,s), 13.07(lH,s).
[0272] 実施例 18
Figure imgf000098_0002
tert ブチル =4 ブロモ 2— (4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 80mgの N, N ージメチルァセトアミド 2.5mL溶液に、 3 クロ口フエニルボロン酸 51mg、炭酸ナトリウ ム 58mgおよびポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルフェニルホスフィンパラジ ゥム (II) 7mgをカ卩え、 110°Cで 19時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 ポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルフェニルホスフィンパラジウム（Π) 7mgを 加え、 110°Cで 30時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し 、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、 10%クェン酸 水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル =4— (3—クロ口フエニル） _ 2_ (4—フルォロア二リノ） ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル =4一（3 クロ口フエニル）ー2—（4一フルォロア二リノ）ベン ，,)) 9.65.00.50o.brad ，,，,,，,,，,,，JJJ)()()()) 67.37.7.788.37.98.38.08.3HZ4422Hm2HdHZ12HdHZ1dHZ===- ,J,，,，,,禽J)() δ： 7.8·3.67.87·77·911dd1HZ122Hm2d=-一
Figure imgf000099_0001
[0278] 2—（4 フルォロア二リノ） 4一（3 ヒドロキシフヱニル）安息香酸
'H-NMRlDMSO-d ) δィ直： 6.78(lH，dd,J=8.3，2.3Hz),6.91(lH，t，J=1.9Hz), 6.95—7.02(2
6
H,m),7.18-7.28(4H,m),7.32-7.40(2H,m),7.95(lH,d,J=8.3Hz),9.56(lH,s),9.59(lH,s), 12.95-13.20(lH,broad).
[0279] 実施例 23
Figure imgf000100_0001
tert ブチル =4 ブロモ _ 2 _ (4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.10gの N， N —ジメチルァセトアミド 2.5mL溶液に、 2 メトキシ _ 5 _ピリジンボロン酸 63mg、炭酸 ナトリウム 72mgおよびポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルフェニルホスフィ ンパラジウム（II) 8mgをカ卩え、 110°Cで 15時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却 した後、 2 メトキシ _ 5 _ピリジンボロン酸 21mgおよびポリマー担持ジ（ァセタート）ジ シクロへキシルフェニルホスフィンパラジウム（II) 8mgを加え、 110°Cで 36時間攪拌した 。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 10%タエ ン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液および飽和塩ィヒナトリウ ム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュ チューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2 - (4—フルォロア二リノ） 4— (2—メトキシピリジン一 5—ィル）ベンゾアートを得た。 得られた tert ブチル = 2 （4 フルォロア二リノ） -4- (2—メトキシピリジンー5 ィル）ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 1時間攪拌した。減圧 下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離 液； 55-90%ァセトニトリル /0.1 %トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、 2 - (4 _フルォ ロア二リノ） -4 - (2 メトキシピリジン _ 5 _ィル)安息香酸トリフルォロ酢酸塩を得た 2— (4—フルォロア二リノ）— 4— (2—メトキシピリジン— 5—ィル）安息香酸トリフル ォロ酢酸塩に、酢酸ェチルおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pH6.0 に調整した。有機層を分取し，水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後，無 水硫酸マグネシウムで乾燥させ，減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にへキ サンを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の 2_ (4 フルォロア二リノ） -4- (2—メ トキシピリジン _ 5 _ィル)安息香酸 15mgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ値： 3.88(3H，s),6.89(lH，d，J=8.7Hz)，7.05(lH,dd,J=8.3,1.0Hz),7
.18-7.26(3H,m),7.34-7.41(2H,m),7.92(lH,ddJ=8.7,2.5Hz),7.97(lH,dJ=8.3Hz),8.41 (lH,dJ=2.5Hz),9.66(lH,s), 12.90-13.30(lH,broad).
実施例 24
Figure imgf000101_0001
tert ブチル =4—ブロモ _ 2_ (4_フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.10gの N， N —ジメチルァセトアミド 2.5mL溶液に、 3_ (ァセトアミド）フエニルボロン酸 98mg、炭酸 ナトリウム 72mgおよびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) 3.2mgを加え、 1 10°Cで 4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェ チルおよび 10%クェン酸水溶液をカ卩えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液お よび飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減 圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコ ネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1]で精製 し、 tert ブチル =4— (3 - (ァセトアミド）フエニル） _ 2_ (4 フルォロア二リノ）ベ ンゾアートを得た。
得られた tert ブチル =4一（3 （ァセトアミド）フエニル） 2—（4 フルォロア二 リノ）ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 1時間攪拌した。減圧下で 溶媒を留去し、得られた残留物にメタノールをカ卩え、固形物をろ取し、淡黄色固体の 4— (3- (ァセトアミド）フエニル）—2— (4 フルォロア二リノ）安息香酸 32mgを得た。
NMR(DMSO— d ) δ jg : 2.05(3H,s),6.99(lH,dd,J=8.3,1.7Hz),7.19-7.28(4H,m),7.3
2-7.41(3H,m),7.61(lH,d,J=8.0Hz),7.77(lH,s),7.98(lH,d,J=8.3Hz),9.62(lH,s),10.02( lH,s),12.95-13.30(lH,broad).
[0281] 実施例 25
Figure imgf000102_0001
tert ブチル =4ーブロモー 2—（4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.10gの N, N ージメチルァセトアミド 2.5mL溶液に、 4ーヒドロキシフエニルボロン酸 75mg、炭酸ナト リウム 72mgおよびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) 3.2mgを加え、 110 °Cで 4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチ ルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液およ び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減 圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコ ネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製 し、 tert ブチル = 2— (4—フルォロア二リノ） _4_ (4—ヒドロキシフエニル）ベンゾ アートを得た。
得られた tert ブチル = 2— (4—フルォロア二リノ） -4- (4—ヒドロキシフエニル） ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 1時間攪拌した。減圧下で溶 媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； 55-9 0%ァセトニトリル /0.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、淡黄色固体の 2— (4- フルォロア二リノ） -4- (4ーヒドロキシフエニル）安息香酸 14mgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ値： 6.82(2H，d,J=8.3Ηζ)，6.98(1Η, dd，J=8.3, l.2Ηζ)，7.18—7.27(3
6
H,m),7.32-7.38(2H,m),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.92(lH,d,J=8.3Hz),9.60(lH,s),9.68(lH, s), 12.85-13.10(lH,broad).
[0282] 実施例 26
Figure imgf000102_0002
tert ブチル =4 ブロモ _ 2_ (4_フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.20gのトルェ ン 4.0mL、エタノール 1.2mLおよび水 0.6mL混液に、 4_ (4, 4， 5, 5—テトラメチル一 1 , 3, 2 ジォキサボロラン一 2—ィル）イソキノリン 0.17g、炭酸水素ナトリウム 0.12gお よびテトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0) 35mgを加え、窒素雰囲気下、 4 時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、テトラキス（トリフエニルホス フィン)パラジウム（0) 35mgをカ卩え、窒素雰囲気下、 4時間加熱還流した。反応混合物 を室温まで冷却した後、水を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [ 溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1]で精製し、淡赤色固体の tert _ブチル = 2 _ (4—フルォロア二リノ） -4- (イソキノリン一 4_ィル）ベンゾアート O. l lgを得た。
NMR(DMSO_d ) δ値： 1.61(9H，s),6.96(lH，dd，J=8.1，1.2Hz)，7.11(lH，d，J=1.2Hz),7
.17(2H,tJ=8.8Hz),7.36-7.40(2H,m),7.74(lH,t,J=7.5Hz),7.82(lH,t,J=7.5Hz),7.88(lH ,d,J=8.0Hz),8.02(lH,d,J=8.0Hz),8.21(lH,dJ=8.3Hz),8.43(lH,s),9.34(lH,s),9.42(lH, s).
実施例 27
Figure imgf000103_0001
実施例 26と同様にして、以下の化合物を得た。
tert ブチル =4 （ベンゾチォフェン 2—ィル） 2 （4 フルォロア二リノ）ベン ゾアート
'H-NMRlCDCl ) δ jg : 1.63(9H,s),7.05(lH,dd,J=8.4,1.8Hz),7.07-7.13(2H,m),7.24-7.
37(4H,m),7.40(lH,d,J=1.8Hz),7.50(lH,s),7.73-7.81(2H,m),7.95(lH,d,J=8.4Hz),9.54 (lH,s).
実施例 28
Figure imgf000103_0002
tert プチル = 2— (4 フルォロア二リノ） 4— (イソキノリン一 4—ィル）ベンゾァ ート llOmgのトリフルォロ酢酸 3.0mL溶液を室温で 1時間攪拌した。反応混合物に、水 および酢酸ェチルを加え、 1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液で pH6.0に調整した。有 機層を分取し、飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にへキサンおよびジイソプロピルエー テノレをカロえ、固形物をろ取し、淡緑色固体の 2_ (4—フルォロア二リノ） -4- (イソキ ノリン— 4 _ィル）安息香酸 50mgを得た。
NMR(DMSO_d ) δ j[t : 6.95(lH,ddJ=8.0,1.5Hz), 7. H(lH,dJ=1.5Hz),7.17(2H,tJ=
8.7Hz),7.37-7.40(2H,m),7.74(lH,t,J=7.4Hz),7.83(lH,t,J=7.4Hz),7.90(lH,dJ=8.6Hz ),8.07(lH,d,J=8.3Hz),8.22(lH,dJ=7.6Hz),8.44(lH,s),9.35(lH,s),9.67(lH,s),13.20-l 3.26(lH,broad).
実施例 29
Figure imgf000104_0001
実施例 28と同様にして、以下の化合物を得た。
4- (ベンゾチォフェン _ 2_ィル） _ 2_ (4—フルォロア二リノ）安息香酸
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 7.22(lH，d,J=8.3Hz)，7.24— 7.32(2H，m),7.33— 7.44(5H,m)，7.8
4-7.90(2H,m),7.95-8.02(2H,m),9.64(lH,s),13.05-13.35(lH,broad).
実施例 30
Figure imgf000104_0002
tert—ブチル =4—ブロモ _ 2_ (4_フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.20gの N， N —ジメチルホルムアミド lmL溶液に、酢酸カリウム 0.16g、テトラプチルアンモニゥムクロ リド 0.15g、シクロペンテン 0.24mL、酢酸パラジウム 3. lmgおよびトリフエニルホスフィン 3 .6mgを加え、窒素雰囲気下、室温で 17時間攪拌した
。反応混合物に酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液をカ卩えた。有機層を分取し、 1 0%クェン酸水溶液および飽和塩ィヒナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー [溶離液；へキサン：トルエン = 5： 1]で精製し、黄色油状物の tert Ηΐ)ΐ8 ( Η )2ε·Ζ-9ΐ (ζΗ9·ΐ=ΓΡ'Ητ) 6·9 (ζΗ5·ΐ'ε·8=ΓΡΡ'Ηΐ)Ζ9·9 ( HI)S6 -28·2'( 'Η 00·2-68·Γ( 'Η ) 9 Ί— ΐ'( 'Η ¾·ΐ-8£Ί： 9 (9p-OSNa)H^N-HT
。 ¾ SuiW翘
Figure imgf000105_0001
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z , [8820]
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Figure imgf000105_0004
止 翻 軍
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、 4— /
Figure imgf000105_0006
ISp U8Z0] •(s'HI) ·6'(ζΗ£·8=ΓΡ'Ηΐ)£8 '( 'Η2)ΖΖ· — 9Γ ' ( 'Η 90· -66·9
(ζΗ9·Ι=ΓΡΉΐ)Ζ6·9'(ζΗ9·ΐ'ε·8=ΓΡΡ'ΗΙ)½·9'(ωΉΐ)Ζ6·9-88·9'(ω'Ηΐ)0 ·9-99·9'(ω
'Ηΐ)08·ε-0Γε' ( HS)8 — 82 ' (ω'Ηΐ) ·τ_ΐ9·ΐ'(3'Η6)6 τ： 90DaD)H^N-HT
。
Figure imgf000105_0007
εοι
T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV d,J=8.3Hz),9.53(lH,s),12.87(lH,s).
実施例 33
Figure imgf000106_0001
メチル =2 （4 フルォロア二リノ）ー4ーヒドロキシベンゾアート 0.30gの N, N ジ メチルホルムアミド 3.0mL溶液に、室温で炭酸カリウム 0.16gおよびシクロへキシルブロ ミド 0.42mLをカ卩え、 80°Cで 8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 1.0m ol/L塩酸および酢酸ェチルをカ卩えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B( 球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 8: 1]で精製し、無色油状物のメチル = 4— (シクロへキシルォキシ） _2_ (4—フルォロア二リノ）ベンゾアート 40mgを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ j[t :1.22-1.38(3H,m),l.41-1.64(3H,m),l.70-1.82(2H,m), 1.86-1.9
9(2H,m),3.86(3H,s),4.15-4.20(lH,m),6.27(lH,dd,J=8.9,2.4Hz),6.48(lH,d,J=2.4Hz), 7.02-7.07(2H,m),7.18-7.22(2H,m),7.88(lH,dJ=8.9Hz),9.44(lH,s).
実施例 34
Figure imgf000106_0002
メチル =4 （シクロへキシルォキシ）—2— (4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 40m gの 2 プロパノール 2.0mL懸濁液に、室温で 10%水酸化ナトリウム水溶液 0.25mLを 加え、 5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、 1.0mol/L塩酸およ び酢酸ェチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧 下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびへキサンをカロ え、固形物をろ取し、白色固体の 4— (シクロへキシルォキシ）一2— (4 フルォロア 二リノ)安息香酸 8mgを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 1.17-1.54(6H,m)，l.62- 1.71(2H，m), 1.83-1.91(2H,m)，4.25-
4.29(lH,m),6.37(lH,dd,J=8.9,2.3Hz),6.40(lH,d,J=2.3Hz),7.18-7.25(2H,m),7.26-7.3 0(2H,m),7.81(lH,d,J=8.9Hz),9.57-9.66(lH,broad). [0291] 実施例 35
Figure imgf000107_0001
tert ブチル = 2—ァミノ _4—フエニルベンゾアート 0.50gのトルエン 7.5mL溶液に 、室温で 1 _フルオロー 4 _ョードベンゼン 0.22mL、炭酸セシウム 1.3g、酢酸パラジゥ ム 4.3mgおよび rac— 2, 2 '—ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1 , 1 '—ビナフチル 12mg を加え、 4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸パラジウム 4.3 mgおよび rac— 2, 2，一ビス（ジフエニルホスフイノ） 1 , 1 'ービナフチル 12mgを加え 、 13時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸ェチルを 加えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順 次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 200 8,溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、褐色油状物の tert ブチル = 2 （4 フルォロア二リノ）ー4 フエニルベンゾアート 0.44gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.63(9H，s)，6.93(lH,dd，J=8.3, 1.9Hz)，7.03-7.07(2H,m)，7.24- 7.
3
28(3H,m),7.32-7.43(3H,m),7.48-7.52(2H,m),7.97(lH,dJ=8.3Hz),9.52(lH,s).
[0292] 実施例 36
Figure imgf000107_0002
tert ブチル = 2 アミノー 4 フエネチルベンゾアート l.Ogのトルエン 10mL溶液に 、室温で 1 フルオロー 4 ョードベンゼン 0.98mL、炭酸セシウム 2.2g、酢酸パラジゥ ム 8mgおよび rac— 2, 2 '—ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1 , 1 '—ビナフチル 21mgを 加え、窒素雰囲気下、 6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢 酸パラジウム 8mgおよび rac— 2, 2 '—ビス（ジフエニルホスフイノ） 1 , 1，ービナフチ ル 21mgをカ卩え、窒素雰囲気下、 10時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却 した後、水を加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [ 溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1]で精製し、淡黄色油状物の tert ブチル = 2 一（4 フルォロア二リノ） 4 フエネチルベンゾアート 0.80gを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.55(9H，s),2.78— 2.84(4H，m),6.67(lH,dd,J=8.3,1.5Hz),6.7
7(lH,dJ=1.5Hz),7.04-7.22(7H,m),7.25-7.29(2H,m),7.75(lH,d,J=8.3Hz),9.25(lH,s).
[0293] 実施例 37
Figure imgf000108_0001
tert ブチル = 2— (4 フルォロア二リノ） 4 フエエルベンゾアート 0.44gのトリフ ルォロ酢酸 9.0mL溶液を室温で 1時間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で留去 し、酢酸ェチルおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pH5.0に調整した 。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエー テノレをカロえ、固形物をろ取し、淡黄色固体の 2 （4 フルォロア二リノ）ー4 フエ二 ル安息香酸 0.1 lgを得た。
NMR(DMSO_d ) δ j[t : 7.05(lH,ddJ=8.1,1.8Hz), 7.20-7.25(2H,m), 7.26(lH,d,J=l.
8Hz),7.36-7.47(5H,m),7.56-7.58(2H,m),7.98(lH,d,J=8.1Hz),9.63(lH,s),13.08-13.14 (lH,broad).
[0294] 実施例 38
Figure imgf000108_0002
実施例 37と同様にして、以下の化合物を得た。
2 （4 フルォロア二リノ） 4 フエネチル安息香酸
NMR(DMSO— d ) δ値： 2.77—2.86(4H,m)，6.67(lH,dd，J=8.3,1.3Hz)，6.79(lH,d,J=l.
3Hz),7.06-7.22(7H,m),7.25-7.29(2H,m),7.80(lH,d,J=8.3Hz),9.51(lH,s),12.88-12.93 (lH,broad).
[0295] 実施例 39
Figure imgf000109_0001
N— (5—ベンゾィル 2—メチルフエニル） N— (4—フルオロフェニル）ァセトアミ ド 0.52gのピリジン 5.0mLおよび水 5.0mL混液に、室温で過マンガン酸カリウム 0.24gを 加え、 30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、過マンガン酸力リウ ム 0.24gをカ卩え、 30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、過マンガ ン酸カリウム 0.24gを加え、 30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後 、さらに過マンガン酸カリウム 0.24gをカ卩え、 30分間加熱還流した。反応混合物を冷却 した後、酢酸ェチルを加え、 6.0mol/L塩酸で pH2.3に調整し、不溶物をろ去した。有 機層を分取し、 1.0mol/L塩酸および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 1： 2]で精製し、白色固 体の 4_ベンゾィノレ一 2_ (N- (4 フルオロフヱニル）ァセトアミド）安息香酸 0.39gを 得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.92(3H，s),7.15- 7.19(lH，m),7.31(2H,t，J=8.4Hz)，7.47-7.8
2(8H，m),7.93(lH,t，J: 8.8Hz),13.33-13.39(lH,broad).
実施例 40
Figure imgf000109_0002
4一べンゾイノレー 2— (N- (4 フルオロフヱニル）ァセトアミド）安息香酸 0.39gのジ ォキサン 2.0mL溶液に、 6.0mol/L塩酸 2.0mLを加え、 2時間 30分間加熱還流した。反 応混合物を室温まで冷却した後、 6.0mol/L塩酸 l.OmLを加え、 4時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、酢酸ェチルおよび 1.0m ol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー [溶離液；クロ口ホルム：メタノーノレ：酢酸 = 20： 1： 1]で精製し、 黄色固体の 4_ベンゾィル _ 2_ (4_フルォロア二リノ）安息香酸 0.27gを得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ jg : 7.06(lH,d,J=8.1Hz),7.18-7.22(2H,m),7.30(lH,s),7.34-7.3
6
7(2H,m),7.56(2H,t,J=7.6Hz),7.67(lH,t,J=7.6Hz),7.75(2H,d,J=7.6Hz),8.04(lH,d,J=8. 1HZ),9.56(1H,S), 13.42-13.52(lH,broad).
実施例 41
Figure imgf000110_0001
4_ベンゾィノレ一 2_ (4_フルォロア二リノ）安息香酸 0.13gのメタノール 1.3mLおよ び酢酸ェチル 1.3mL混液に、 5%パラジウム—炭素 26mgをカ卩え、水素雰囲気下、室 温で 6時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に へキサンおよびジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の 4_ベ ンジル _ 2_ (4 _フルォロア二リノ）安息香酸 85mgを得た。
NMR(DMSO_d ) δ値： 3.86(2H，s),6.60(lH，d，J=8.1Hz)，6.95(lH,s),7.14-7.24(7H,
6
m),7.28(2H,t,J=7.5Hz),7.80(lH,d,J=8.1Hz).
実施例 42
Figure imgf000110_0002
2 ョードー 4 フエノキシ安息香酸 45mgの N, N ジメチルホルムアミド 0.9mL溶液 に、 4 クロロア二リン 27mg、銅粉 5mgおよび N メチルモルホリン 0.036mLを加え、加 圧下、 180°Cで 15分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 l.Omol/L塩酸 および酢酸ェチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減 圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [ 溶離液； 65-100%ァセトニトリル /0.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、白色固体 の 2—（4 クロロア二リノ）ー4 フエノキシ安息香酸 9mgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ値： 6.37(lH，dd,J=8.9，2·4Ηζ), 6.64(lH，d,J=2.4Ηζ)，7.12—7.14(2
6
H,m),7.20-7.25(3H,m),7.32-7.36(2H,m),7.41-7.46(2H,m),7.91(lH,d,J=8.9Hz),9.77( lH,s),12.84-13.18(lH,broad).
実施例 43〜47
実施例 42と同様にして、表 10に示す化合物を得た。 //:/ O Ϊ86さ ε900ί1£ 80ε86090AV
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Oil
T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV
Figure imgf000113_0001
2_ョード _4_フエノキシ安息香酸 0.88gの N， N—ジメチルホルムアミド 8.8mL溶 液に、キノリン _8—ァミン 0.75g、 N_メチルモルホリン 0.85mL、ヨウ化銅（I) 0.15gおよ び銅粉 49mgをカ卩え、 90°Cで 6時間 30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した 後、酢酸ェチルおよび水をカ卩え、 10%クェン酸水溶液で pH6.5に調整し、不溶物をろ 去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 2： 1]で精製することにより、淡黄色固体 の 4 フエノキシー2 （キノリンー8 ィルァミノ）安息香酸 0.15gを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 6.49(lH，dd,J=8.8，2·2Ηζ), 7.16-7.20(3H,m)，7.23(lH,t,J=7.
6
3Hz),7.42-7.51(4H,m),7.59-7.63(2H,m),8.00(lH,d,J=8.8Hz),8.35(lH,dd,J=8.3,1.5H z),8.89(lH,dd,J=4.2,1.7Hz), 11.07(lH,s),12.89-12.96(lH,broad).
実施例 51
Figure imgf000113_0002
2— (ァセトアミド） 4—フエノキシ安息香酸 0.10gの N, N ジメチルホルムアミド 2. OmL溶液に、室温で 60%水素化ナトリウム 30mgを加え、同温度で 30分間攪拌した。反 応混合物に、室温でベンジルブロミド 0.092mLを加え、同温度で 2時間 30分間攪拌し た。反応混合物に、室温で 60%水素化ナトリウム 15mgを加え、同温度で 30分間攪拌し た。反応混合物に、室温でベンジルブロミド 0.022mLを加え、同温度で 1時間 30分間 攪拌した。反応混合物に、 l.Omol/L塩酸および酢酸ェチルを加えた。有機層を分取 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル：酢酸 =40： 10： 1 ]で精製し、無色油状物の 2_ (N—ベンジルァセトアミド） _4—フヱノキシ安息香酸 0 • lOgを得た。
NMR(DMSO_d ) δ値： 1.72(3H，s),3.93(lH，d，J=14.8Hz)，5.42(lH,d,J=14.8Hz),6.4 2(lH,d,J=2.5Hz),6.90(2H,d,J=8.6Hz),7.03(lH,ddJ=8.6,2.5Hz),7.11-7.14(2H,m),7.1 8-7.25(4H,m),7.38(2H,t,J=7.7Hz),7.98(lH,d,J=8.6Hz).
[0310] 実施例 52
Figure imgf000114_0001
2—（N べンジルァセトアミド）ー4 フエノキシ安息香酸 0.10gのヒドラジン一水和 物 2.0mL懸濁液を 3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸 5.0 mLをカ卩え、酢酸ェチルおよび飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル：酢酸 = 80： 20： 1]で 精製し、白色固体の 2_ (ベンジルァミノ） _4—フヱノキシ安息香酸 20mgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ j[t : 4.35(2H,s),6.09(lH,dd,J=8.8,2.4Hz),6.16(lH,dJ=2.4Hz),6
.98-7.00(2H,m),7.17-7.27(4H,m), 7.30-7.40(4H,m),7.79(lH,d,J=8.8Hz), 8.36-8.49(1 H,broad), 12.32-12.70(lH,broad).
[0311] 実施例 53
Figure imgf000114_0002
tert -ブチル = 2 -ァミノ _4 _フエネチルベンゾアート 0.20gの N, N -ジメチルホ ルムアミド 2. OmL溶液に、室温で炭酸カリウム 0.093gおよびベンジルブロミド 0.080mL を加え、同温度で 24時間攪拌した。反応混合物に、 1.0mol/L塩酸および酢酸ェチル をカ卩えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢 酸ェチル = 5 : 1]で精製し、無色油状物の tert ブチル = 2 （ベンジルァミノ） 4 フエネチルベンゾアート 0.16gを得た。
'H-NMRlCDCl ) δ jg : 1.56(9H,s), 2.76-2.85(4H,m),4.38(2H,d,J=5.4Hz), 6.39-6.42(2
3
H,m),7.11-7.34(10H,m),7.78(lH,d,J=8.0Hz),8.10-8.17(lH,broad). [0312] 実施例 54, 55
実施例 53と同様にして、表 11に示す化合物を得た。
[0313] [表 11]
Figure imgf000115_0001
[0314] tert プチル = 2— (4 フルォロベンジルァミノ） 4 フエ不チルベンゾアート
'H-NMRlCDCl ) δ値： 1.56(9H，s)，2.78-2.85(4H，m),4.34(2H，s)，6.34(lH，d，J=1.4Hz),6
3
.43(lH,dd,J=8.1,1.4Hz), 6.98-7.05(2H,m),7.11-7.13(2H,m), 7.16-7.20(2H,m), 7.24-7. 31(3H,m),7.79(lH,d,J=8.1Hz),7.98-8.26(lH,broad).
[0315] tert ブチル = 2 （シンナミルァミノ）ー4 フエネチルベンゾアート
'H-NMRlCDCl ) δ jg : 1.57(9H,s),2.83-2.92(4H,m),3.97(2H,s),6.29(lH,dt,J=16.0,5.7
3
Hz),6.44(lH,d,J=8.2Hz),6.47(lH,s),6.60(lH,d,J=16.0Hz),7.15-7.38(10H,m),7.79(lH ，d，J=8.2Hz),7.93(lH,s).
[0316] 実施例 56
Figure imgf000115_0002
tert ブチル = 2— (ベンジルァミノ） _4—フエネチルベンゾアート 0.16gにトリフル ォロ酢酸 2.0mLをカ卩え、室温で 4時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。トルエンを 加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびへ キサンを加え、固形物をろ取し、 白色固体の 2_ (ベンジルァミノ）_4—フエネチル安 息香酸 0.1 lgを得た。 'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 2.74—2.81(4H,m)，4.41(2H,s),6.44(lH,d,J=8.1Hz),6.57(lH， s),7.14-7.18(3H,m),7.23-7.28(3H,m),7.34-7.36(4H,m),7.69(lH,d,J=8.1Hz).
[0317] 実施例 57, 58
実施例 56と同様にして、表 12に示す化合物を得た。
[0318] [表 12]
Figure imgf000116_0001
実施例番号 X1 - R°
Figure imgf000116_0002
[0319] 2- (4 フルォロベンジルァミノ） _4—フエネチル安息香薛
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 2.73-2.82(4H,m),4.40(2H,s),6.44(lH,dd,J=8.2, 1.2Hz), 6.5
4(lH,s),7.13-7.19(5H,m),7.22-7.26(2H,m),7.36-7.39(2H,m),7.68(lH,dJ=8.2Hz).
[0320] 2 - (シンナミルァミノ） -4-フエネチル安息香酸
NMR(DMSO-d ) δ j[t : 2.80-2.87(4H,m),4.00(2H,d,J=5.5Hz), 6.38(lH,dt,J=15.9, 5
.5Hz),6.46(lH,d,J=8.0Hz),6.59-6.63(2H,m),7.13-7.27(6H,m),7.33(2H,t,J=7.6Hz),7. 43(2H,d,J=7.6Hz),7.69(lH,d,J=8.0Hz).
[0321] 実施例 59
Figure imgf000116_0003
メチル = 2—アミノー 4 フエノキシベンゾアート 0.34gのジォキサン 5. OmL溶液に、 室温で 1—フルオロー 4—ョードベンゼン 0.18mL、 1, 1 '―ビス（ジフエニルホスフイノ )フエ口セン 93mg、 1 , 1 '—ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン =パラジウム（II)ジク ロリド =塩化メチレンコンプレックス 46mgおよびナトリウム = tert ブトキシド 0.15gを加 え、窒素雰囲気下、 3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、 10%ク ェン酸水溶液および酢酸ェチルをカ卩えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶 液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 20： 1]で精製し、無色油状物のメチル = 2— (4 フルォロア二リノ） _4—フエノキシベン ゾアート 0.036gを得た。
NMR(CDC1 ) δ j[t : 3.88(3H,s),6.26(lH,dd,J=8.9,2.3Hz),6.62(lH,d,J=2.3Hz),6.97
-7.04(4H,m),7.12-7.17(3H,m),7.31-7.38(2H,m),7.90(lH,d,J=8.9Hz),9.49(lH,s). 実施例 60
Figure imgf000117_0001
メチル = 2— (4 フルォロア二リノ） _4_フエノキシベンゾアート 36mgのエタノール 3.0mL懸濁液に、室温で 10%水酸化ナトリウム l.OmLをカ卩え、 60°Cで 1時間 30分間攪拌 した。反応混合物を室温まで冷却した後、 10%水酸化ナトリウム水溶液 l.OmLをカロえ、 30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、 10%クェン酸水溶液およ び酢酸ェチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧 下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびへキサンをカロ え、不溶物をろ去した。ろ液の溶媒を減圧下で留去し、残留物にへキサンを加え、固 形物をろ取し、白色固体の 2—（4 フルォロア二リノ）ー4 フエノキシ安息香酸 10mg を得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δィ直： 6.31(lH，dd,J=8.9，2·3Ηζ), 6.49(lH，d,J=2.3Ηζ)，7.09—7.27(7
H,m),7.39-7.44(2H,m),7.89(lH,d,J=8.9Hz),9.66(lH,s),12.79-13.03(lH,broad). 実施例 61
Figure imgf000117_0002
2 ョードー 4 フエノキシ安息香酸 1.5gの N, N ジメチルホルムアミド 15mL溶液 に、 2, 4 ジフルォロア二リン 0.67mL、銅粉 0.084gおよび N メチルモルホリン 1.2mL を加え、 100°Cで 5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 1.0mol/L塩酸 および酢酸ェチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減 圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離 液；へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1]で精製し、白色固体の 2—（2, 4—ジフルォロア二 リノ） _4—フヱノキシ安息香酸 0.60gを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.29-6.30(lH,m)，6.33(lH,dd，J=8.7,2.2Hz)，7.04—7.10(3H, m),7.20(lH,t,J=7.4Hz),7.33-7.50(4H,m),7.90(lH,d,J=8.7Hz),9.59(lH,s),12.85-13.1 9(lH,broad).
[0324] 実施例 62
Figure imgf000118_0001
メチル = 2— (4_フルォロア二リノ） _4_ョードベンゾアート 0.20g、 rac- 2, 2' - ビス（ジフエニルホスフイノ）一1 , 1，一ビナフチル 10mg、酢酸パラジウム 4mgおよび炭 酸セシウム 0.35gのトルエン 2.0mL懸濁液に、ァニリン 0.074mLを加え、窒素雰囲気下 、 3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、 rac- 2, 2'—ビス（ジフヱ二 ルホスフイノ）— 1， 1 '—ビナフチル lOmgおよび酢酸パラジウム 4mgを加え、窒素雰囲 気下、 3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去し、減圧下 で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシ ァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精 製し、淡黄色固体のメチル =4—ァニリノ— 2— (4—フルォロア二リノ）ベンゾアート 0. 13gを得た。
NMR(DMSO— d ) δ jg : 3.78(3H,s),6.42(lH,dd,J=8.9,2.2Hz),6.63(lH,d,J=2.2Hz),6
.95(lH,t,J=7.4Hz),7.10(2H,d,J=7.6Hz),7.19-7.32(6H,m),7.74(lH,d,J=8.9Hz),8.65(l H,s),9.36(lH,s).
[0325] 実施例 63
Figure imgf000118_0002
メチル =4—ァニリノ一 2_ (4_フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.25gのエタノール 2. OmL懸濁液に、室温で水酸化ナトリウム 0.060gの水 l.OmL溶液をカ卩え、 2時間加熱還 流した。反応混合物を室温まで冷却した後、 1.0mol/L塩酸および酢酸ェチルをカロえ た。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。 得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびへキサンをカ卩え、固形物をろ取し、 白色固体の 4—ァニリノ 2_ (4_フルォロァニリノ）安息香酸 0.24gを得た。
NMR(DMSO_d ) δ j[t : 6.40(lH,ddJ=8.9, 2.2Hz), 6.64(lH,dJ=2.2Hz),6.91-6.95(1
H,m),7.09-7.12(2H,m),7.17-7.23(2H,m),7.26-7.32(4H,m),7.73(lH,d,J=8.9Hz),8.60( 1H，S)，9.64(1H，S).
[0326] 実施例 64
Figure imgf000119_0001
メチル = 2— (4_フルォロア二リノ） _4_ョードベンゾアート 0.30gのトルエン 3.0mL 溶液に、室温でベンジルァミン 0.13mL、 rac- 2, 2'—ビス（ジフエニルホスフイノ）_ 1
—ビナフチル 0.050g、
Figure imgf000119_0002
びナトリウム =tert_ブトキシド 0.093gをカ卩え、窒素雰囲気下、 80°Cで 1時間攪拌した 。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸 l.OmLをカ卩え、減圧下で溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1]で精製し、褐色油状物のメチル =4 （ベンジルァミノ） 2 （4 フルォロア 二リノ）ベンゾアート 0.24gを得た。
'H-NMRlCDCl ) δ jg : 3.82(3H,s),4.27(2H,s),6.03(lH,dd,J=8.9,2.1Hz),6.09(lH,d,J=
3
2.1Hz),6.90-6.95(2H,m),7.01-7.04(2H,m),7.25-7.35(5H,m),7.77(lH,d,J=8.9Hz),9.4
7(lH,s).
[0327] 実施例 65, 66
実施例 64と同様にして、表 13に示す化合物を得た。
[0328] [表 13]
Figure imgf000120_0001
実施例番号 R4 - X2
Figure imgf000120_0002
[0329] メチル = 2—（4 フルォロア二リノ） -4- (フエネチルァミノ）ベンゾアート
'H-NMRlCDCl ) δ jg : 2.84(2H,t,7.1Hz),3.32(2H,t,7.1Hz),3.83(3H,s),3.98-4.08(lH,
3
broad),5.97(lH,dd,J=8.8,2.2Hz),6.13(lH,d,J=2.2Hz),7.02-7.07(2H,m),7.13-7.31(7H ,m),7.77(lH,d,J=8.8Hz),9.48(lH,s).
[0330] メチル = 2—（4 フルォロア二リノ）ー4 （（3 フエニルプロピル）ァミノ）ベンゾァー h
'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.85- 1.93(2H
3 ，m),2.67(2H，t，7.6Hz),3.07(2H，t，6.9Hz)，3.83(3H， s),3.91-3.98(lH,broad),5.93(lH,dd,J=8.8,2.2Hz),6.07(lH,d,J=2.2Hz),7.00-7.05(2H, m),7.14-7.30(7H,m),7.76(lH,d,J=8.8Hz),9.47(lH,s).
[0331] 実施例 67
Figure imgf000120_0003
メチル =4— (ベンジルァミノ）— 2 _ (4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.24gのエタ ノール 3.0mL懸濁液に、室温で 10。/o水酸化ナトリウム水溶液 0.82mLを加え、 2時間加 熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、 10%水酸化ナトリウム水溶液 0.82m Lを加え、 3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸 2.0mL、飽 和塩化ナトリウム水溶液および酢酸ェチルをカ卩えた。有機層を分取し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルェ 一テルおよびへキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体の 4 （ベンジルァミノ） 2—（4 フルォロア二リノ)安息香酸 0.17gを得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ jg : 4.22(2H,d,J=5.6Hz),6.07-6.09(2H,m),6.99-7.08(5H,m),7.2
6
4-7.27(3H,m),7.32-7.35(2H,m),7.60(lH,d,J=8.8Hz),9.55-9.90(lH,broad).
[0332] 実施例 68、 69
実施例 67と同様にして、表 14に示す化合物を得た。
[0333] [表 14]
Figure imgf000121_0001
実施例番号 R4 - X2
Figure imgf000121_0002
[0334] 2- (4_フルォロア二リノ） -4- (フエネチルァミノ）安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 2.75(2H，t，7.6Hz),3.15—3.20(2H，m),6.04(lH,dd,J=8.9,2.1H
6
z),6.16(lH,d,J=2.1Hz),6.50(lH,t,5.5Hz),7.16-7.29(9H,m),7.62(lH,dJ=8.9Hz),9.68( 1H，S)，12.02(1H，S).
[0335] 2- (4_フルォロア二リノ） -4- ( (3—フエニルプロピル）ァミノ）安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 1.74-1.81(2H,m),2.62(2H,t, 7.7Hz), 2.93-2.98(2H,m),6.00(
6
lH,dd,J=9.0,2.1Hz),6.14(lH,dJ=2.1Hz),6.41(lH,t,5.3Hz),7.15-7.28(9H,m),7.61(lH ,d,J=9.0Hz),9.67(lH,s),12.00(lH,s).
[0336] 実施例 70
Figure imgf000121_0003
メチル = 2 （4 フルォロア二リノ）ー4 ョードベンゾアート 0.20gの 2—メチルー 2 プロパノール 4.0mL溶液に、ベンゼンチオール 0.067mL、テトラキス（トリフエニルホ スフイン）パラジウム（0) 0.03gおよびナトリウム =tert ブトキシド 0.10gを加え、窒素 雰囲気下、 30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、 1.0mol/L塩酸 および酢酸ェチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学社製、 PSQ100B (球状）、 溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 20 : 1]で精製し、無色油状物のメチル = 2— (4- フルォロア二リノ） -4- (フエ二ルチオ）ベンゾアート 30mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ j[t : 3.87(3H,s),6.49(lH,dd,J=8.5,1.8Hz),6.71(lH,d,J=1.8Hz),6.91
-6.96(2H,m),7.00-7.04(2H,m),7.34-7.37(3H,m),7.44-7.47(2H,m),7.80(lH,dJ=8.5H z)，9.37(lH,s).
実施例 71
Figure imgf000122_0001
メチル = 2— (4_フルォロア二リノ） -4- (フエ二ルチオ）ベンゾアート 0.21gの 2_ プロパノール 2.0mL懸濁液に、室温で 10%水酸化ナトリウム水溶液 l.OmLを加え、 2時 間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、 l.Omol/L塩酸および酢酸ェチ ルをカ卩えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を 留去し、淡黄色固体の 2—（4 フルォロア二リノ） -4- (フエ二ルチオ）安息香酸 0.1 6gを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 6.54-6.59(2H,m)，7.06-7.13(4H，m),7.42-7.51(5H,m)，7.80( lH,d,J=8.3Hz),9.55(lH,s).
実施例 72
Figure imgf000122_0002
メチル = 2—（4ーフルォロァニリノ）ー4ーョードべンゾァート0.40§、 1, 1，一ビス（ジ フエニルホスフイノ）フエ口セン 0.072gおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジゥ ム（0) 0.050gのトルエン 4.0mL懸濁液に、トリェチルァミン 0.30mLおよびフエニルメタ ンチオール 0.15mLをカ卩え、アルゴン雰囲気下、 80°Cで 2時間攪拌した。反応混合物 を室温まで冷却した後、 l.Omol/L塩酸および酢酸ェチルを加えた。有機層を分取し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、 溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、白色固体のメチル =4— (ベンジ ノレチォ） _ 2_ (4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.36gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ j[t : 3.87(3H,s),4.06(2H,s),6.61(lH,dd,J=8.5,1.5Hz),6.79(lH,dJ=
1.5Hz),6.98-7.08(4H,m),7.23-7.28(5H,m),7.81(lH,d,J=8.5Hz),9.36(lH,s).
実施例 73
Figure imgf000123_0001
メチル =4— (ベンジルチオ） _ 2_ (4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.36gの 2_ プロパノール 4.0mL懸濁液に、室温で 10%水酸化ナトリウム水溶液 l.OmLを加え、 2時 間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、 l.Omol/L塩酸および酢酸ェチ ルをカ卩えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を 留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびへキサンを加え、固形物 をろ取し、白色固体の 4_ (ベンジルチオ） _ 2_ (4_フルォロア二リノ）安息香酸 0.3 0gを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ jg : 4.20(2H,s),6.69(lH,dd,J=8.5,1.7Hz),6.78(lH,dd,J=3.9,1.7
Hz),7.18-7.29(9H,m),7.76(lH,d,J=8.5Hz),9.56(lH,s).
実施例 74
Figure imgf000123_0002
メチル = 2—アミノー 4 （（フエ二ルチオ）メチル）ベンゾアート塩酸塩 0.96g、 rac— 2, 2， 一ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1 , 1， 一ビナフチル 19mg、酢酸パラジウム 7mg および炭酸セシウム 3.0gのトルエン 9.5mL懸濁液に、 1 フルオロー 4 ョードベンゼ ン l. lmLを加え、窒素雰囲気下、 3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し た後、酢酸パラジウム 7.0mgをカ卩え、 14時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷 却した後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液； へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1]で精製し、淡黄色油状物のメチル = 2— (4—フルォ ロア二リノ） 4 （（フエ二ルチオ）メチル）ベンゾアート 0.48gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ j[t : 3.88(3H,s),3.94(2H,s),6.67(lH,dd,J=8.3,1.5Hz),6.84(lH,dJ=
1.5Hz),6.95-7.02(4H,m),7.20-7.28(5H,m),7.88(lH,d,J=8.3Hz),9.33(lH,s).
実施例 75
Figure imgf000124_0001
メチル = 2— (4 フルォロア二リノ）一 4—( (フエ二ルチオ）メチル）ベンゾアート 0.48 gのメタノール 2.4mLおよびテトラヒドロフラン 2.4mL混液に、 2. Omol/L水酸化ナトリウム 水溶液 2.0mLをカ卩え、室温で 17時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸ェチル および水を加え、 1. Omol/L塩酸で pH4.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナト リウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し た。得られた残留物に、へキサンおよびジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ 取し、淡黄色固体の 2_ (4 フルォロア二リノ）— 4_ ( (フヱ二ルチオ)メチル)安息 香酸 0.40gを得た。
NMR(DMSO— d ) δ値： 4.14(2H，s),6.76(lH，d，J=8.2Hz)，6.97—6.98(lH,m), 7.06—7.1
0(2H,m),7.12-7.18(2H,m),7.20-7.25(lH,m),7.30-7.31(4H,m),7.81(lH,d,J=8.2Hz),9. 51(lH,s), 12.94-13.03(lH,broad).
実施例 76
Figure imgf000124_0002
メチル = 2 アミノー 4— (フエノキシメチル）ベンゾアート塩酸塩 0.40g、 rac- 2, 2' ビス（ジフエニルホスフイノ） 1 , 1，ービナフチル 8mg、酢酸パラジウム 3mgおよび 炭酸セシウム 0.89gのトルエン 4.0mL懸濁液に、 1 フルオロー 4 ョードベンゼン 0.4 7mLを加え、窒素雰囲気下、 16時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した 後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー [溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 20 : 1]で精製し、淡黄色油状物 のメチル = 2—（4 フルォロア二リノ） -4- (フエノキシメチル）ベンゾアート 0.22gを 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ j[t : 3.90(3H,s),4.98(2H,s),6.76(lH,ddJ=8.3,1.7Hz),6.88-7.03(5H
,m),7.09-7.14(3H,m),7.25-7.30(6H,m),7.96(lH,dJ=8.3Hz),9.40(lH,s).
実施例 77
Figure imgf000125_0001
メチル = 2— (4 フルォロア二リノ） -4- (フエノキシメチル）ベンゾアート 0.22gのメ タノール 2.0mLおよびテトラヒドロフラン 2.0mL混液に、 2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶 液 0.92mLをカ卩え、室温で 24時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、 l.Omo 1/L塩酸で pH4.0に調整した。固形物をろ取し、白色固体の 2_ (4 フルォロア二リノ ) -4- (フヱノキシメチル）安息香酸 0.14gを得た。
NMR(DMSO-d ) δィ直： 5.07(2H，s),6.81(lH，dd，J=8.2，1.3Hz)，6.92— 6.96(3H，m),7.1
2-7.22(5H,m),7.26-7.31(2H,m),7.90(lH,d,J=8.2Hz).
実施例 78
Figure imgf000125_0002
メチル = 2—（4 フルォロア二リノ）ー4 ョードベンゾアート 0.30g、ァリルベンゼン 0.16mLおよびトリェチルァミン O. l lmLのトルエン 3.0mL溶液に、酢酸パラジウム 9mgを 加え、窒素雰囲気下、 2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢 酸パラジウム 18mgをカ卩え、窒素雰囲気下、 2時間加熱還流した。反応混合物を室温 まで冷却した後、酢酸パラジウム 18mgを加え、窒素雰囲気下、 1時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸パラジウム 18mgを加え、 2時間加熱還流し た。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1]で精製し、メチル = 2— (4—フルォロア二リノ） -4- (3—フエ二ノレ _ 1—プ ロぺニル）ベンゾアートを得た。 得られたメチル = 2 （4 フルォロア二リノ）ー4 （3—フエ二ルー 1 プロぺニル） ベンゾアートのメタノール 8mLおよび酢酸ェチル 2mL混液に、 5%パラジウム 炭素 0. 060gを加え、水素雰囲気下、室温で 1時間攪拌した。反応混合物の不溶物をろ去し、 減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリ コネックス社、フラッシュチューブ 2008，溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精 製し、無色油状物のメチル = 2— (4 フルォロア二リノ） -4- (3—フエニルプロピノレ )べンゾアート 0.10gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.85- 1.93(2H，m),2.53(2H，t，J=7.6Hz),2.61(2H,t，J=7.6Hz),3.88
3
(3H，s),6.56(lH，d，J=8.3Hz)，6.86(lH,s),7.03-7.07(2H,m)，7.13— 7.28(7H，m),7.87(lH，d,
J=8.3Hz),9.34(lH,s).
[0345] 実施例 79, 80
実施例 78と同様にして、表 15に示す化合物を得た。
[0346] [表 15]
Figure imgf000126_0001
[0347] メチル = 2— (4 フルォロア二リノ） -4- (4—フエニルブチル）ベンゾアート
'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.58- 1.64(4H，m),2.51(2H，t，J=6.9Hz),2.60(2H,t，J=7.2Hz),3.88
3
(3H,s),6.54(lH,dd,J=8.2,1.5Hz),6.84(lH,d,1.5Hz),7.00-7.05(2H,m),7.12-7.28(7H,m ),7.85(lH,d,J=8.2Hz),9.33(lH,s).
[0348] メチル = 2—（4 フルォロア二リノ） -4- (5 フエ二ルペンチル）ベンゾアート
'H-NMRlCDCl ) δ 30-1.38(2H,m), l.51-1.65(4H,m),2.48(2H,t,J=7.8Hz),2.58(2
3
H,t,J=7.7Hz),3.88(3H,s),6.54(lH,dd,J=8.3, 1.6Hz),6.85(lH,d,J=1.6Hz),7.01-7.07(2H ,m),7.13-7.28(7H,m),7.86(lH,d,J=8.3Hz),9.34(lH,s). [0349] 実施例 81
Figure imgf000127_0001
メチル = 2—（4 フルォロア二リノ）ー4一（3 フエニルプロピル）ベンゾアート 0.10 gのエタノール 2.0mL懸濁液に、室温で 10%水酸化ナトリウム水溶液 0.2mLを加え、 2 時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、 1.0mol/L塩酸および酢酸ェ チルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒 を留去した。得られた残留物にへキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体の 2_ (4 —フルォロア二リノ） -4- (3—フヱニルプロピル）安息香酸 70mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δィ直： 1.78_1.86(2H,m)，2.48— 2.58(4H，m),6.62(lH，d,J=8.1Hz)，6.8
7(lH,s),7.15-7.30(9H,m),7.81(lH,d,J=8.1Hz),9.53(lH,s),12.74-13.01(lH,broad).
[0350] 実施例 82, 83
実施例 81と同様にして、表 16に示す化合物を得た。
[0351] [表 16]
Figure imgf000127_0002
実施例番号 R4 - X2
Figure imgf000127_0003
[0352] 2—（4一フルォロア二リノ）一 4一 （4一フエニルブチル）安息香酸
NMR(DMSO-d ) δ値： 1.52—1.56(4H,m)，2.49_2.56(4H，m), 6.60(lH，d,J=8.3Ηζ)，6.8
7(lH,s),7.13-7.20(5H,m),7.23-7.28(4H,m),7.79(lH,d,J=8.3Hz),9.51(lH,s),12.75-13 .02(lH,broad).
[0353] 2—（4一フルォロア二リノ）一 4一 （5 フエ二ルペンチル）安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.23_1.31(2H,m)，1.49— 1.59(4H，m),2.45-2.55(4H,m)，6.60( lH,d,J=8.3Hz),6.88(lH,d,J=2.7Hz),7.10-7.28(9H,m),7.79(lH,d,J=8.3Hz),9.52(lH,s) ,12.77-12.98(lH,broad).
実施例 84
Figure imgf000128_0001
2 ョードー 4 フエネチル安息香酸 0.20gのジメチルスルホキシド 2. OmL溶液に、フ エネチルァミン 0.11mL、ヨウ化銅（I) 0.010g、プロリン 0.013gおよび炭酸カリウム 0.16g を加え、 60°Cで 4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 1.0mol/L塩酸 および酢酸ェチルをカ卩えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学、 PSQ100B (球状）、溶離液；へキ サン：酢酸ェチル：酢酸 = 90 : 10 : 1]で精製し、白色固体の 4—フエネチル _ 2—(フ エネチルァミノ)安息香酸 12gを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 2.80-2.90(6H,m),3.37(2H,tJ=7.1Hz),6.45(lH,dd,J=8.1, 1.
3Hz),6.57(lH,s),7.14-7.33(10H,m),7.67(lH,d,J=8.1Hz).
実施例 85
Figure imgf000128_0002
実施例 84と同様にして以下の化合物を得た。
2—（シクロへキシルァミノ） 4 フエネチル安息香酸
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 1.10-1.44(5H,m)，l.52_1.72(3H，m), 1.79-1.90(2H,m)，2.81-
2.88(4H,m),3.26-3.36(lH,m),6.41(lH,d,J=8.2Hz),6.49(lH,s),7.15-7.28(5H,m),7.67( lH,d,J=8.2Hz),7.70-7.90(lH,broad),12.21-12.48(lH,broad).
実施例 86
Figure imgf000128_0003
メチノレ =4 ブロモ _ 2_ (4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.20gのトルエン 2.0mL 、エタノール 0.6mLおよび水 0.2mL混液に、（E)— 2— (4, 4, 5, 5 テトラメチノレー 1 , 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル）スチレン 0.21g、炭酸水素ナトリウム 0.18gおよび テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0) 40mgを加え、窒素雰囲気下、 2時間 加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、テトラキス（トリフヱニルホスフィン )パラジウム（0) 40mgをカ卩え、窒素雰囲気下、 6時間加熱還流した。反応混合物を室 温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび水をカ卩えた。有機層を分取し、 1.0mol/L塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1]で精製し、メチ ノレ = 2— (4 フルォロア二リノ） -4- ( (E) _ 2_フエ二ルビニル）ベンゾアートを得 た。
得られたメチル = 2— (4 フルォロア二リノ） -4- ( (E) _ 2—フエ二ルビニル）ベン ゾアートのメタノール 2mLおよびテトラヒドロフラン 2mL混液に、室温で 2.0mol/L水酸 化ナトリウム水溶液 2.5mLを加え、室温で 4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水 をカロえ、 1.0mol/L塩酸で pH4.0に調整した。固形物をろ取し、シリカゲルカラムクロマ トグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 2： 1 ]で精製し、 2- (4-フルォロア二 -4一（（E)— 2 フエ二ルビニル）安息香酸 58mgを得た。
H-NMR(DMSO-d ) δ jg : 7.11(lH,dd,J=8.4,1.3Hz),7.18-7.38(10H,m),7.61-7.63(2H,
6
m),7.89(lH,d,J=8.4Hz),9.60(lH,s),12.97-13.05(lH,broad).
実施例 87
Figure imgf000129_0001
tert -ブチル =4 アミノー 2— (4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 40mgの塩化メ チレン 3.0mL溶液に、室温でトリェチルァミン 0.064mL、ベンゾチォフェン 3 カル ボニルクロリド 55mgおよび塩化メチレン 1.5mLを加え、同温度で 2時間攪拌した。反応 混合物に、アミノメチレイティッドポリスチレン 250mgを加え、室温で 4時間攪拌した。反 応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物をろ去した。有機層を分 取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物 •(PBOjq'HI)S8'2I-
8 ·ΖΓ(δ'Ητ)2ΐ·0ΐ'(δ'Ητ)99·6'(ζΗ8·8=ΓΡ'Ηΐ)98 '(ζΗ0·Ζ=ΓΡ'Ητ)69· ( 'Η 8 - ' ' (ui'HS)S -02 ' (zHS'8=f'P'm) 6·9'( 'Η £· -82· ： |H ( oS )腦 Ν_ΗΈ
邈彔、環' ¾ { ^ η
-Ζ- (Α^4-^^^-9- ^^ί '"[]/、ベ ：、一 S 'Ζ)→
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I6〜88fii¾第 [89S0] •(PBOjq'HI)06'2I-08'Zr(s'HI) ·0
I'(s'HI)99'6'(s'HI)9S'8'(m'HI)9S'8— ε·8'(ζΗ8·ΐ'Γ9=Γ'ΡΡ'Ηΐ) 0·8'(ζΗ8·8=ΓΡ'Ηΐ)6
8·
Figure imgf000130_0002
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1: = /^ェ翘¾:べ4^ ： 鵜缀 'δΟΟΖ —^^^ ^ ¾ ^ ^ cfH]—
T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV [0361] 4一（2, 2 ジフエニルァセトアミド）一 2—（4一フルォロア二リノ）安息香酸
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 5.18(lH，s),7.08(lH，dd，J=8.8，2.0Hz)，7.20-7.35(14H，m),7.
6
43(lH,d,J=2.0Hz),7.82(lH,d,J=8.8Hz),9.61(lH,s),10.48(lH,s),12.79-12.85(lH,broa d).
[0362] 4- (シンナムアミド） _ 2 _ (4_フルォロア二リノ）安息香酸
NMR(DMSO-d ) δィ直： 6.79(lH，d,J=15.6Hz)，7.07(lH,dd，J=8.8,2.0Hz)，7.22—7.26(
6
2H,m),7.30-7.34(2H,m),7.39-7.47(3H,m),7.56-7.63(4H,m),7.86(lH,d,J=8.8Hz),9.64 (lH,s), 10.30(lH,s),12.76-12.84(lH,broad).
[0363] 4- (ベンゼンスルホンアミド） _ 2 _ (4_フルォロア二リノ）安息香酸
NMR(DMSO_d ) δ j[t : 6.48(lH,ddJ=8.6,2. ΟΗζ), 6.76(lH,dJ=2.0Hz),7.07-7.11(2
6
H,m),7.21-7.25(2H,m),7.57-7.61(2H,m),7.64-7.68(lH,m),7.71-7.73(3H,m),10.57-l 0.66(lH,broad).
[0364] 実施例 92
Figure imgf000131_0001
tert ブチル = 2 アミノー 4 フエネチルベンゾアート 0.10gのトルエン 3.0mL溶液 に、 2, 4 ジフルオロー 1 ョードベンゼン 0.10mL、炭酸セシウム 0.22g、トリス（ジべ ンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2 ' , 4' , 6 '—トリイソプロピルビフエニル 8mgを加え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合 物を室温まで冷却した後、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0) 3mgおよび 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 4，， 6，一トリイソプロピルビフエ二ル 8mgを加え 、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 1 0%クェン酸水溶液をカ卩えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液； へキサン：酢酸ェチル：酢酸 = 20 : 1 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2— (2, 4—ジフ ルォロア二リノ） _4—フエネチルベンゾアートを得た。 HS)02' - · ( 'Η £8·9— 8 ·9 (ΖΗ9·2=ΓΡ Ηΐ) 9·9 (ZH ·Γε·8=ΓΡΡ Ηΐ)09·9 (z
Figure imgf000132_0001
^ ( - 9 - c^¾C、_S 'Ζ)) -Ζ [Z9S0]
Figure imgf000132_0002
[99so]
001：〜 S6fii¾第 [99S0] •(PBQJq'HI)OZ'SI— 98·Ζτ'(δ'Ηΐ)9 ·6'(ζΗΓ8=ΓΡ'Ητ)ΐ8 '(ζΗ
8 ' 6·8'ΓΠ二 Γ'ΡΡΡ'Ηΐ) ε· ' (m'HS)OS' -£2· ' ( 'Η£)ΐ2· ― Γ ' (ζΗε·ΐ'8·2'9·8=Γ'ΡΡ
Figure imgf000132_0003
(Vos )腦 Ν_ΗΈ
。つ會^ 53ui6S邈彔、環' ¾ /^^ェ厶— ー {/ i-^L ^
辛愚 ;？爾缀 丄
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OCT
T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV •(PB
。 'Ητ)90·£ΐ-08·2ΐ'(δ'Ηΐ)09·6'(ζΗ2·8=ΓΡ'Ηΐ)τ8 '( 'Η ) ε· ― Γ ' ( 'Ηε)80· -0
Figure imgf000133_0001
•(s'HI)S6'ZI'(s'HI)8S'6'(zHS'8=f'P'HI)I8' ' (m'H9)0
— Sr (s'HI)90 '(m'H )9 ·9— 6S'9'(s'H£) 'S'(s'H ) 8 ：章 9 ( P-OS )腦 Ν_ΗΈ
邈彔、環' ¾ /^^ェ厶— ー
Figure imgf000133_0002
-Ζ [εζεο]
•(pTOjq'HI)00'SI-09 I'(S'HI)I ·6'(ΖΗ2· 8=r'P'HT) - '(uJ'Hg)0S- -2r '(^'H2)g0" -66"9'(m'H2)^6"9-88"9'(zHe"T=rP'HT)6
9'9'(zHS 2'8=rPP'HI)6S'9'(s'HS)9i/S' ( Η ) 98 - ： 9 ( P-OSWa)HP\N-HT
飆暴、環 /^^ェ厶ー ー ( ίι- ^ ^-Ρ) -Ζ [ZL£0
Figure imgf000133_0003
Ο'εΐ-S SI'(S'HI)8 ·6'(ΖΗ0·8=ΓΡ'Ηΐ)08 ( 'Ηε)0ε·Ζ- ( H ) ·Ζ-2ΐ (ω'Η
2)0τ·Ζ— 00'i (m'H 0i/9— 29·9' ( Η )98 — i/2'(s'HS)9rS:|] 9 ( P-OSWa)HP\N-HT
翘彔 ^^ェ 一 （ ίΐ- ^^ー s) -Ζ [τζεο]
Figure imgf000133_0004
)90·ΐΐ'(ζΗ9·Γ ·8=ΓΡΡ'Ηΐ)π·8'(ζΗ2·8=ΓΡ'Ηΐ)68· ' C"'HI)SS — IS ' ' (m'H ) ΐ -S
Γ ' (m'HI)80 — 0' '(ζΗ ΐ ·8=ΓΡΡ'Ηΐ)66·9'(δ'Η )68 ：章 9 ( P-0S )腦 N_HT
Figure imgf000133_0005
( fi-Zci --S) -Z [0ZS0]
Figure imgf000133_0006
'ΐ·8=ΓΡΡΡ'Ηΐ)6Γ '(ζΗΓ8=Γΐ'Ηΐ)ε9 '(ζΗ0·ΐ'2·Ζ'Ζ·8=Γ'ΡΡΡ'Ηΐ)9 ' ' (m'H 0 -£
2· ' (UI'H )22 — 9 § (9P-0SNG) WN—
Figure imgf000133_0007
( fi-Zci --S)—Z [69S0] •(s'HI)S6'Zr(s'HI)9S'6'(zHS'8=f'P'HI)I8' ' (m'H 0 -£2· ' (m'H
) — ΓΖ'(ζΗ2·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)96·9'(ζΗΓΖ'9·ΐΐ=ΓΡΡ'Ηΐ)ΐ6·9'(ζΗΓΖ'Ζ·8=ΓΡΡ'Ηΐ)6 '
Figure imgf000133_0008
飆暴、環' ¾ /^^ェ : ー ^^ ー 厶 S)—Z [89S0] •(δ'Ηΐ)ΐ8·2τ'(δ'Ηΐ)6ε·6'(ζΗε·8=ΓΡΉτ)9 · '(ω'Η¾62· -22· ιει
T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV [0375] 実施例 101
Figure imgf000134_0001
tert—ブチル = 2—ァミノ一 4_フエネチルベンゾアート 0.10gのトルエン 3.0mL溶液 に、 1 _ョード一3, 4—メチレンジォキシベンゼン 0.14g、炭酸セシウム 0.22g、トリス（ ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2' , 4' , 6 ' _トリイソプロピルビフエニル 8mgを加え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応 混合物を室温まで冷却した後、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0) 3mgお よび 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2' , 4' , 6 '—トリイソプロピルビフエニル 8mgを 加え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルお よび 10%クェン酸水溶液をカ卩えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008, 溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2— ( (ベンゾ— 1, 3 ジォキソールー 5—ィル）ァミノ） 4 フエネチルベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2 （（ベンゾ 1 , 3 ジォキソール 5 ィル）ァミノ） 4 フエネチルベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 2時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [ 溶離液; 80-100%ァセトニトリル /0.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、白色固体 の 2_ ( (ベンゾ— 1， 3 _ジォキソール _ 5 _ィル）ァミノ）— 4—フエネチル安息香酸 1 2mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 2.74-2.86(4H,m),6.03(2H,s),6.54(lH,dd,J=8.1, 2.1Hz), 6.6
6
KlH,ddJ=8.1,1.5Hz),6.74(2H,dJ=2.1Hz),6.86(lH,d,J=8.1Hz),7.13-7.20(3H,m),7.2 2-7.29(2H,m),7.77(lH,d,J=8.1Hz),9.40(lH,s),12.70-12.95(lH,broad).
[0376] 実施例 102、 103
実施例 101と同様にして、表 19に示す化合物を得た。
[0377] [表 19]
Figure imgf000135_0001
実施例番号
Figure imgf000135_0002
[0378] 2— ( (3 ヒドロキシフエニル）ァミノ） 4 フエネチル安息香酸
NMR(DMSO— d ) δ値： 2.78—2.89(4H,m)，6.45(lH,dd，J=8.1,1.7Hz)，6.47_6.52(lH,
6
m),6.57-6.60(lH,m),6.66(lH,dd,J=8.3,1.2Hz),7.06(lH,s),7.09(lH,t,J=7.9Hz),7.15-7 .28(5H,m),7.79(lH,d,J=8.2Hz),9.43(lH,s),9.55(lH,s),12.80-13.05(lH,broad).
[0379] 2—（（4 ァセチルフエニル）ァミノ） 4 フエネチル安息香酸
NMR(DMSO— d ) δ値： 2.52(3H，s),2.90(4H，s)，6.86(lH，d，J=8.1Hz),7.09(2H,d,J=8.
6
6Hz),7.16-7.25(4H,m),7.26-7.32(2H,m),7.82-7.90(3H,m),9.79(lH,s),12.95-13.30(l ri, broad).
[0380] 実施例 104
Figure imgf000135_0003
tert -ブチル = 2 -ァミノ _4 _フエネチルベンゾアート 0.10g、 2 -ジシクロへキシ ノレホスフィノー 2'， 4'， 6，一トリイソプロピルビフヱニル 8mg、トリス（ジベンジリデンァ セトン）ジパラジウム（0) 3mgおよび炭酸セシウム 0.22gのトルエン 3.0mL懸濁液に、 5 ブロモベンゾフラン 0.19gをカ卩え、 24時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷 却した後、 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2，， 4，， 6 ' トリイソプロピルビフエ二ル 8 mgおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3mgを加え、 24時間加熱還 流した。反応混合物を室温まで冷却した後、 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2 ' , 4' , 6 ' トリイソプロピルビフエ二ル 8.0mgおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ ゥム（0) 3mgをカ卩え、 24時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶 物をろ去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液をカ卩えた。有機層を分取し、飽 和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶 媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社 、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1]で精製し、 tert —ブチル = 2— ( (ベンゾフラン _ 5_ィル）ァミノ） _4—フエネチルベンゾアートを得 た。
得られた tert ブチル = 2— ( (ベンゾフラン _ 5 _ィル）ァミノ） _4—フエネチルベ ンゾアートに、トリフルォロ酢酸 3.0mLをカ卩え、室温で 3時間攪拌した。減圧下で溶媒 を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラ ッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル：酢酸 = 30 : 10 : 1]で精製し、 白色固体の 2 （（ベンゾフラン 5 ィル）ァミノ） 4 フエネチル安息香酸 21mgを 得た。
NMR(DMSO— d ) δ値： 2.73—2.85(4H,m)，6.63(lH,dd，J=8.2,1.2Hz)，6.78(lH,s), 6.9
6
2(lH,dd,J=2.2,0.8Hz),7.03(lH,ddJ=8.7,2.2Hz),7.11-7.22(3H,m),7.22-7.28(2H,m),7 .38(lH,d,J=2.0Hz),7.55(lH,d,J=8.7Hz),7.80(lH,d,J=8.2Hz),8.00(lH,d,J=2.0Hz),9.53 -9.63(lH,broad),12.76-12.92(lH,broad).
実施例 105
Figure imgf000136_0001
2 （（ベンゾチォフェン 5 ィル）ァミノ） 4 フエネチル安息香酸
NMR(DMSO— d ) δ値： 2.76—2.88(4H,m)，6.67(lH,d，J=7.3Hz),6.95(lH，s),7.10(lH
6
dd,J=8.7,2.0Hz),7.13-7.29(5H,m),7.38(lH,d,J=5.4Hz),7.63(lH,d,J=2.0Hz),7.77(lH, d,J=5.4Hz),7.82(lH,d,J=8.1Hz),7.92(lH,d,J=8.7Hz),9.67-9.74(lH,broad).
実施例 106
Figure imgf000137_0001
2— (2—二トロア二リノ） 4—フエネチル安息香酸 20mgのメタノール 2.0mLおよび 酢酸ェチル l.OmL混液に、 5%パラジウム—炭素 8mgを加え、水素雰囲気下、室温で 3時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にメタノ 一ノレをカロえ、固形物をろ取し、白色固体の 2— ( (2—ァミノフエニル）ァミノ）一 4—フエ ネチル安息香酸 13mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 2.70-2.82(4H,m),4.60-5.00(2H,broad),6.48(lH,s),6.54-6.
60(2H,m),6.79(lH,dd,J=8.1,1.5Hz),6.88-6.95(2H,m),7.12-7.19(3H,m),7.21-7.27(2H ,m),7.77(lH,dJ=8.1Hz),9.02(lH,s).
[0383] 実施例 107
Figure imgf000137_0002
2— (3 二トロア二リノ） 4 フエネチル安息香酸 40mgのメタノール 4.0mLおよび 酢酸ェチル 2.0mL混液に、 5%パラジウム 炭素 20mgを加え、水素雰囲気下、室温 で 6時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物の酢 酸ェチル 5mL溶液に、氷冷下で 4.0mol/L塩化水素ジォキサン溶液 0.028mLを加えた 。固形物をろ取し、褐色固体の 2_ ( (3 アミノフヱニル)ァミノ） _4_フヱネチル安 息香酸塩酸塩 26mgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ j[t : 2.87(4H,s), 6.75(lH,dd,J=8.1,1.2Hz),6.88(lH,dJ=7.6Hz), 6
.95(lH,d,J=8.1Hz),7.10-7.35(8H,m),7.83(lH,dJ=8.1Hz),9.68(lH,s).
[0384] 実施例 108
Figure imgf000137_0003
tert -ブチル = 2 -ァミノ一 4 フエエルベンゾアート 0.10g、 rac— 2, 2， 一ビス（ジ フエニルホスフイノ） 1, 1 'ービナフチル 2.3mg、酢酸パラジウム 0.8mgおよび炭酸セ シゥム 0.24gのトルエン 3.0mL懸濁液に、ョードベンゼン O.lOmLを加え、 24時間加熱 還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、 rac- 2, 2' ビス（ジフヱニルホスフ イノ） 1 , 1 'ービナフチル 2.3mgおよび酢酸パラジウム 0.8mgを加え、 24時間加熱還 流した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 10 %クェン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液； へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1]で精製し、 tert -ブチル = 2—ァニリノ一 4_フエニル ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2—ァニリノ _4—フエニルベンゾアートのトリフルォロ酢酸 3.0mL溶液を室温で 3時間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で留去し、得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2 008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル：酢酸 = 30 : 10 : 1]で精製し、淡黄色固体の 2 ァニリノー 4—フエニル安息香酸 8mgを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 7.06-7.12(2H,m)，7.32-7.48(8H，m),7.58-7.60(2H,m)，7.99(
6
lH,d,J=8.3Hz),9.71(lH,s), 13.10-13.14(lH,broad).
[0385] 実施例 109〜115
実施例 108と同様にして、表 20に示す化合物を得た。
[0386] [表 20]
'Ηΐ)90·8'(ζΗ9·8=ΓΡ'Ηΐ)6 ' (s'HI)S · ( 'Ηε)69· - 9· '(ΖΗ =f' H 8 Ζ'( 'Η ΐ) 10 ·2 (ΖΗ τ'5·8=ΓΡΡ'Ηΐ)8ε·Ζ'(ΖΗ9·Ζ=Γΐ'Ητ)π· IH ( OSWG)謂 Ν- 飆暴 / ェ 一 （ cH- S) -Z [06S0] •(p¾ojq'HI)gg-gI-g2-gr(s'HI
)6Γ6'(δ'Ητ)π·8'(ζΗε·8=1"'Ρ'Ηΐ) 0·8'(ΖΗ0 ' 0·8=ΓΡΡ'Ηΐ)ε8·2/(ΖΗ8·ΐ'6·Ζ=ΓΡΡ'Ηΐ)Ζ
Figure imgf000139_0001
飆暴、環'¾ / ェ 一 （ cH- S) -Z [68S0]
(ΡΏο^Ητ)6ΐ·εΐ-π·ετ'(δ'Ητ)99·6'(ζΗε·8=Γρ'Ηΐ)66 (ζΗε·ζ=Γρ'Η2)09·ζ' ( H )8
^• -8e" '(zHS-8=r HI)92" '(^'He)Sr -80" '(s'He)T2"2:|]} 9 ( P-OSWa)HP\N-HT
邈彔、環' ¾ -ェ厶一 ー ([- Λί^→- ^Λί^-Ζ) -Ζ [88S0] •(PBOJq'HI) ·£ΐ-6ΐ·£ΐ
Figure imgf000139_0002
)66· ' ( 'Η£)99· -99 '( 'Η )^ — 8S' ' ( 'Ηε)9ΐ· -SO' 9 ( P-0S )腦 Ν_ΗΈ
翘彔、 ¾ / ェ厶一 一
Figure imgf000139_0003
→ 'S)—Z [Z8S0]
Figure imgf000139_0004
.ει
T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV d,J=8.3Hz),8.15(lH,dd,J=8.4,1.3Hz),11.14(lH,s),13.37-13.51(lH,broad).
[0391] 2—（（4 ァセチルフヱニル）ァミノ） 4 フエニル安息香酸
NMR(DMSO— d ) δ jg : 2.52(3H,s),7.26(lH,dd,J=8.3,1.6Hz),7.37-7.44(3H,m),7.4
9(2H,t,J=7.5Hz),7.67-7.69(3H,m),7.94(2H,d,J=8.5Hz),8.04(lH,dJ=8.3Hz),9.89(lH, s), 13.27-13.36(lH,broad).
[0392] 2- (2 メチルァニリノ） _4—フエニル安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t： 2.24(3H,s), 7.01-7. l l(3H,m), 7.25(lH,t,J=7.1Hz), 7.32-7.4
6(5H,m),7.52-7.54(2H,m),7.99(lH,d,J=8.3Hz),9.59(lH,s),13.05-13.13(lH,broad).
[0393] 2- (3—メトキシァニリノ） _4—フエニル安息香酸
NMR(DMSO-d ) δィ直： 3.32(3H，s),6.67(lH，dd，J=8.3，2.3Hz)，6.85— 6.87(lH，m),6.9 l-6.93(lH,m),7.07-7.09(lH,m),7.28(lH,t,J=8.2Hz),7.38-7.48(4H,m),7.59(2H,d,J=7. 8Hz)，7.99(lH,d,J=8.3Hz),9.68(lH，s)，13.08- 13.18(lH，broad).
[0394] 実施例 116
Figure imgf000140_0001
tert -ブチル = 2 -ァミノ一 4 フエニルベンゾアート 0.10g、 rac 2, 2，一ビス（ジ フエニルホスフイノ） _ 1， 1 '—ビナフチル 2.3mg、酢酸パラジウム 0.8mgおよび炭酸セ シゥム 0.24gのトルエン 3.0mL懸濁液に、 2， 3—ジヒドロ一 6 _ョードベンゾ [1， 4]ジォ キシン 0.24gを加え、 24時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、 rac - 2, 2，_ビス（ジフエニルホスフイノ）_ 1 , 1 '—ビナフチル 2.3mgおよび酢酸パラジ ゥム 0.8mgをカ卩え、 24時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物 をろ去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液をカ卩えた。有機層を分取し、飽和 塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を 留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラ ッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、 tert ブチ ル = 2— ( (2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ジォキシンー6 ィル）ァミノ）ー4 フエニル ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2—（（2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ジォキシン 6 ィル） 翘彔、 ¾ ェ厶— — （ / _S_ — ^ 、 S '1- ^ ^)) -S [86S0]
•(s'HI)0Z'£I-2r£I'(s'HI)S ·6'(ΖΗ 2=ΓΡ'Ηΐ)9 •8'(zHS-8=rP'HI)00"8'(m'H2)S8" -e8"Z'(zHZ"I=rP'HI)SZ"Z'(^'H¾e9" -09"Z'(m'H
9)8 ·Ζ- 8ε (ζΗ2/ΐ'ε·8=ΓΡΡ'Ηΐ)0ΓΖ'(ζΗΓ2=Γΐ'Ηΐ)ε5·9: 9 ( P-OSWa)HP\N-HT
Figure imgf000141_0001
8X1 IIp [S6S0] '(PBOjq'HI) 0·ετ— 6'zr(PB0Jq'HI) S'6— 9 ·6'(ζΗ£·8=ΓΡ'Ηΐ)9
6· ' (ui'H SS ' — S · ( 'Ηΐ) ' - '(s'HI) ' ' (ζΗΓΐ'ε·8=ί"'ΡΡ
'Ηΐ)66·9'(ζΗ9·8=ΓΡ'Ηΐ)88·9'( 'Η¾28·9_6Γ9'(δ'Η 2· ： IH ( -OSPNG)腦 Ν_ΗΈ
。 翘彔曾 ¾
-ェ厶一 一 （ _9_ベ 、^ ^ [
Figure imgf000141_0002
'Z))-ZO) }
、 滅 、
Figure imgf000141_0003
： mmn—
Figure imgf000141_0004
、つ辛爵 ¾爾¾ 丄 っ
Figure imgf000141_0005
（z^
6CT
T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV H-NMR(DMSO-d ) δ jg : 6.04(2H,s),6.79(lH,dd,J=8.3,2.1Hz),6.93(lH,d,J=8.3Hz),6
.96(lH,d,J=2.1Hz),6.99(lH,dd,J=8.3,1.6Hz),7.17(lH,s),7.37-7.40(lH,m),7.45(2H,t J=7.3Hz),7.53-7.55(2H,m),7.95(lH,d,J=8.3Hz),9.48-9.56(lH,broad).
実施例 119
Figure imgf000142_0001
tert -ブチル = 2 -ァミノ一 4 フエエルベンゾアート 0.10g、 2 ジシクロへキシノレ ホスフイノ一 2' , 4' , 6，一トリイソプロピルビフエ二ル 9mg、トリス（ジベンジリデンァセト ン）ジパラジウム（0) 3mgおよび炭酸セシウム 0.24gのトルエン 3.0mL懸濁液に、 5 ブ ロモベンゾフラン 0.18gを加え、 24時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し た後、 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 4' , 6 ' トリイソプロピルビフエ二ル 9mg およびトリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0) 3mgをカ卩え、 24時間加熱還流し た。反応混合物を室温まで冷却した後、 2 ジシクロへキシノレホスフィノー 2' , 4' , 6 ' -トリイソプロピルビフエ二ル 9mgおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0 ) 3mgをカ卩え、 24時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ 去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液をカ卩えた。有機層を分取し、飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去 した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシ ュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 30 : 1]で精製し、 tert—ブチル = 2— ( (ベンゾフラン一 5—ィル）ァミノ）一4—フエニルベンゾアートを得た。
得られた tert—ブチル = 2— ( (ベンゾフラン一 5—ィノレ）ァミノ） _4_フエニルベン ゾアートのトリフルォロ酢酸 3.0mL溶液を室温で 3時間攪拌した。反応混合物の溶媒 を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネック ス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル：酢酸 = 30 : 10 : 1]で 精製し、 2 （（ベンゾフラン 5 ィル）ァミノ）ー4—フエニル安息香酸 42mgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ値： 6.95(lH，dd,J=2.2，0·7Ηζ), 7.01(lH，dd,J=8.3,1.7Hz), 7.23(1
H,d,J=1.4Hz),7.28(lH,dd,J=8.8,2.2Hz),7.34-7.46(3H,m),7.52-7.54(2H,m),7.61-7.64 (2H,m),7.98(lH,d,J=8.3Hz),8.01(lH,d,J=2.2Hz),9.64-9.76(lH,broad),12.88-13.20(l H, broad).
[0400] 実施例 120
Figure imgf000143_0001
実施例 119と同様にして、以下の化合物を得た。
2— ( (ベンゾチォフェン一 5 ィル）ァミノ） 4 フエニル安息香酸
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 7.06(lH，dd,J=8.3，1.7Hz),7.35-7.45(6H,m)，7.57(2H,d,J=7.
3Hz),7.78(lH,d,J=5.4Hz),7.84(lH,d,J=1.9Hz),8.00(2H,d,J=8.3Hz),9.77-9.95(lH, br oad).
[0401] 実施例 121
Figure imgf000143_0002
tert -ブチル = 2 -ァミノ一 4 フエニルベンゾアート 0.20g、 2 -ジシクロへキシノレ ホスフイノ一 2'， 4'， 6，一トリイソプロピルビフエニル 17mg、トリス（ジベンジリデンァセ トン）ジパラジウム（0) 7mg、酢酸パラジウム 2mgおよび炭酸セシウム 0.48gのトルエン 3. OmL懸濁液に、 tert ブチル = 5 ブロモインドール _ 1 _カルボキシラート 0.55gを 加え、 8時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢 酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液をカ卩えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム 水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチュー ブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2— ( (1 - (tert ブトキシカルボ二ル）— 1H—インドール— 5—ィル）ァミノ）—4—フエニル ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2— ( (1—（tert ブトキシカルボニル） 1H—インドール 5—ィル）ァミノ）ー4 フエニルベンゾアートのトリフルォロ酢酸 5mL溶液を室温で 3 時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロ マトグラフィー [溶離液； 50-100%ァセトニトリル /0.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精 製し、黄色固体の 2—( (1Η—インドールー 5—ィル）ァミノ）ー4—フエニル安息香酸 8mgを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ jg : 6.42(lH,s),6.93(lH,dd,J=8.4,1.3Hz),7.05(lH,dd,J=8.6,1.7
Hz),7.12(lH,s),7.32-7.48(8H,m),7.95(lH,d,J=8.3Hz),9.60(lH,s),11.18(lH,s),12.77-
13.01(lH,broad).
実施例 122
Figure imgf000144_0001
tert -ブチル = 2 -ァミノ一 4—フエエルベンゾアート 0.20g、 2 -ジシクロへキシノレ ホスフイノ一 2' , 4' , 6， 一トリイソプロピルビフエ二ル 17mg、トリス（ジベンジリデンァセ トン）ジパラジウム（0) 7mg、酢酸パラジウム 2mgおよび炭酸セシウム 0.48gのトルエン 3· OmL懸濁液に、 3—ョードフエノール 0.41gをカ卩え、 12時間加熱還流した。反応混合物 を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を 加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸 ェチル = 6 : 1]で精製し、 tert -ブチル = 2 _ ( (3—ヒドロキシフエニル）ァミノ） _ 4 _ フエニルベンゾアートを得た。
得られた tert—ブチル = 2— ( (3—ヒドロキシフエニル）ァミノ） _4_フエニルベンゾ アートのトリフルォロ酢酸 5. OmL溶液を室温で 3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去 し、得られた残留物に、へキサンおよびジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ 取し、黄色固体の 2_ ( (3—ヒドロキシフヱニル）ァミノ） _4—フヱニル安息香酸 15mg を得た。
NMR(DMSO-d ) δ jg : 6.49(lH,dd,J=8.2,1.6Hz),6.71-6.74(2H,m),7.07(lH,dd,J=8
.3,1.5Hz),7.16(lH,t,J=7.9Hz),7.39-7.42(lH,m),7.45-7.49(3H,m),7.61(2H,d,J=7.3Hz ),7.98(lH,d,J=8.3Hz),9.45-9.52(lH,broad),9.65(lH,s), 13.05-13.17(lH,broad). 実施例 123
Figure imgf000145_0001
tert ブチル = 2 アミノー 4 フエネチルベンゾアート 0.20gのトルエン 4.0mL溶液 に、室温で tert ブチル = 5 ブロモ _ 1H_インドール _ 1 _カルボキシラート 0.29 g、炭酸セシウム 0.55g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 6mg、酢酸パラ ジゥム 3mgおよび 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2，， 4，， 6 ' トリイソプロピルビフ ェニル 16mgを加え、窒素雰囲気下、 8時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷 却した後、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0) 6mg、酢酸パラジウム 3mgお よび 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2 ' , 4' , 6 ' _トリイソプロピルビフエニル 16mgを 加え、窒素雰囲気下、 10時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水 を加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液および飽和塩ィ匕 ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を 留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラ ッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、 tert ブチ ル = 2— ( (1— (tert ブトキシカルボ二ル）— 1H—インドール— 5—ィル）ァミノ） - 4 フエネチルベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2— ( (1—（tert ブトキシカルボニル） 1H—インドール —5—ィル）ァミノ）—4—フエネチルベンゾアートのトリフルォロ酢酸 3. OmL溶液を室 温で 1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー [溶離液； 60-100%ァセトニトリル /0.1%トリフルォロ酢酸水溶液] で精製し、淡黄色固体の 2—（（1H—インドールー 5 ィル）ァミノ） 4 フエネチル 安息香酸 25mgを得た。
NMR(DMSO_d ) δ値： 2.72-2.80(4H,m)，6.40(lH,s),6.55(lH,d,J=8.0Hz),6.70(lH， s),6.85(lH,dd,J=8.4,2.0Hz),7.12-7.29(6H,m),7.35-7.39(2H,m),7.77(lH,dJ=8.4Hz),9 .46-9.54(lH,broad), 11.10(lH,s), 12.60-12.80(lH,broad).
実施例 124
Figure imgf000145_0002
tert ブチル =4ーブロモー 2—（4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.20gのトルェ ン 3.0mL溶液に、室温でビニルシクロへキサン 0.15mL、炭酸セシウム 0.36g、テトラブ チルアンモニゥムブロミド 53mgおよびポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエニルホスフ インパラジウム（II) 86mgを加え、 110°Cで 22時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷 却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機 層を分取し、 10%クェン酸水溶液、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕 ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を 留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラ ッシュチューブ 2008，溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、 tert—ブチ ル =4— ( (E) _ 2—シクロへキシルビュル） _ 2_ (4 フルォロア二リノ）ベンゾァー トを得た。
得られた tert ブチル =4— ( (E) _ 2—シクロへキシルビュル） _ 2 _ (4 フルォ ロア二リノ）ベンゾアートのトリフルォロ酢酸 15mL溶液を室温で 2時間攪拌した。減圧 下で溶媒を留去し、淡黄色固体の 4 （（E)— 2—シクロへキシルビニル） 2 （4 フルォロア二リノ）安息香酸 34mgを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 1.08—1.31(5H,m)，l.59_1.78(5H，m), 2.05—2.14(lH,m)，6.26(
6
2H,d,J=2.4Hz),6.87(lH,dd,J=8.4,0.7Hz),6.97(lH,s),7.17-7.31(4H,m),7.81(lH,d,J=8. 4Hz),9.49-9.61(lH,broad),12.86-13.02(lH,broad).
実施例 125
F ― ^ XW ^ F tert ブチル =4 ブロモ _ 2_ (4_フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.20gのトルェ ン 3.0mL溶液に、室温でァリルシクロへキサン 0.17mL、炭酸セシウム 0.36g、テトラブ チルアンモニゥムブロミド 53mgおよびポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエニルホスフ インパラジウム（II) 86mgを加え、 110°Cで 22時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷 却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機 層を分取し、 10%クェン酸水溶液、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕 ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を 留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラ ッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、 tert ブチ ノレ =4— ( (E)— 3—シクロへキシル 1—プロぺニル） 2 (4—フルォロァニリノ） ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル =4— ( (E) _ 3—シクロへキシル _ 1 _プロぺニル） _ 2_ ( 4_フルォロア二リノ）ベンゾアートのトリフルォロ酢酸 15mL溶液を室温で 2時間攪拌 した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー [溶離液； 70-100。/。ァセトニトリル /0.1。/。トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、淡黄 色固体の 4_ ( (E) _ 3—シクロへキシル _ 1 _プロぺニル） _ 2_ (4 フルォロア二 リノ）安息香酸 23mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 0.82-0·96(2H,m)，l·04-1.25(3H，m),1.30-l·41(lH,m)，l·55-
1.71(5H,m),1.99-2.09(2H,m),6.22-6.35(2H,m),6.87(lH,d,J=8.3Hz),6.96(lH,s),7.17- 7.33(4H,m),7.82(lH,d,J=8.3Hz),9.56(lH,s),12.94(lH,s).
実施例 126
Figure imgf000147_0001
tert ブチル = 2—（4 フルォロア二リノ）ー4 ビニルベンゾアート 0.12gのトルェ ン 3.0mL溶液に、室温で 3 _ョードフエノール 0.17g、炭酸セシウム 0.25g、テトラブチル アンモニゥムブロミド 37mgおよびポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエニルホスフィン パラジウム (II) 58mgをカ卩え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し た後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液をカ卩えた。有機層を 分取し、 10%クェン酸水溶液および飽和塩ィヒナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキ サン：酢酸ェチル = 4 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2— (4 フルォロア二リノ） _4 _ ( (E) _ 2_ (3—ヒドロキシフエニル）ビュル）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2—（4 フルォロア二リノ） 4—( (E)—2— (3 ヒドロキ シフエ二ル）ビエル）ベンゾアートのトリフルォロ酢酸 10mL溶液を室温で 1時間攪拌し た。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 [溶離液； 40-90%ァセトニトリル /0.1 %トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、淡黄色 固体の 2—（4 フルォロア二リノ） -4- ( (E) - 2- (3 ヒドロキシフヱニル）ビュル） 安息香酸 27mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t： 6.69(lH,dJ=8.0Hz),6.97(lH,s), 7.02-7.26(8H,m), 7.30-7.3
6
6(2H,m),7.88(lH,d,J=8.3Hz),9.41(lH,s),9.60(lH,s),12.98(lH,s).
[0407] 実施例 127〜： 130
実施例 126と同様にして、表 22に示す化合物を得た。
[0408] [表 22]
Figure imgf000148_0001
実施例番号 R4 実施例番号 R4
Figure imgf000148_0002
[0409] 2- (4 フルォロア二リノ） -4- ( (E) _ 2_ (4—ヒドロキシフヱニル）ビュル）安息香 酸
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 6.75(2H
6 ，d,J=8.6Hz)，6.95(lH,d，J=16.1Hz),7.04(lH，d,J=8.3
Hz),7.12-7.37(6H,m),7.44(2H,d,J=8.6Hz),7.86(lH,d,J=8.3Hz),9.54-9.75(2H,m).
[0410] 2—（4 フルォロア二リノ） -4- ( (E) - 2- (4ーメトキシフエ二ル）ビニル）安息香酸 'H-NMRlDMSO-d ) δ jg : 3.77(3H,s),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.01-7.10(2H,m),7.14-7.2
6
7(4H,m),7.30-7.38(2H,m),7.56(2H,d,J=8.8Hz),7.87(lH,d,J=8.5Hz),9.60(lH,s),12.87 -13.08(lH,broad).
[0411] 2—（4 フルォロア二リノ） -4- ( (E) - 2- (2 ヒドロキシフエニル）ビニル）安息香 酸
NMR(DMSO-d ) δ値： 6.79(lH 6Hz),6.85(lH,d,J=7.8Hz)，7.03(lH
6 ，t，J=7. ，d，J=8.3H z),7.07-7.17(3H,m),7.20-7.27(2H,m),7.31-7.37(2H,m),7.41(lH,d,J=16.6Hz),7.58(l H,d,J=7.6Hz),7.88(lH,d,J=8.5Hz),9.58(lH,s),9.80(lH,s),12.97(lH,s).
[0412] 2— (4—フルォロア二リノ） -4- ( (E)—2— (4— (1H—ピラゾールー 1—ィル）フエ ニル)ビュル)安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t： 6.56(lH,t,J=2.1Hz), 7.12(lH,ddJ=8.7, 1.1Hz), 7.21-7.28(5
H,m),7.32-7.36(2H,m),7.73-7.76(3H,m),7.85(2H,dJ=8.8Hz),7.90(lH,d,J=8.3Hz),8. 54(lH,dJ=2.4Hz),9.52-9.78(lH,broad).
[0413] 実施例 131
Figure imgf000149_0001
tert ブチル = 2—（4 フルォロア二リノ）ー4 ビニルベンゾアート 0.12gのトルェ ン 3.0mL溶液に、室温で 2, 3 ジヒドロー 6 ョードベンゾ [1, 4]ジォキシン 0.20g、 炭酸セシウム 0.25g、テトラプチルアンモニゥムブロミド 37mgおよびポリマー担持ビス（ ァセタート）トリフエニルホスフィンパラジウム（II) 58mgを加え、 110°Cで 24時間攪拌し た。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 10%ク ェン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液および飽和塩ィヒナトリ ゥム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去 した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシ ュチューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル = 4- ( (E) - 2- (2, 3—ジヒドロべンゾ [1， 4]ジォキシン一 6 _ィル）ビュル）一 2_ (4 —フルォロア二リノ）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル =4— ( (E) _ 2_ (2, 3—ジヒドロべンゾ [1 , 4]ジォキシン _ 6 _ィル）ビュル） _ 2_ (4 フルォロア二リノ）ベンゾアートのトリフルォロ酢酸 10m L溶液を室温で 1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固体の 4一（(E) - 2 - (2, 3—ジヒドロべンゾ [1， 4]ジォキシン一 6 _ィル）ビュル） _ 2_ (4 フルォロア 二リノ)安息香酸 17mgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ j[t : 4.24(4H,s),6.83(lH,d,J=8.3Hz),7.00-7.15(6H,m),7.20-7.2
6(2H,m),7.29-7.36(2H,m),7.86(lH,d,J=8.3Hz),9.60(lH,s),12.83-13.08(lH,broad). 実施例 132〜136
Figure imgf000150_0001
_S_ (3))— [02 0]
•(PBOJq'HI)6r£I-S8'2 ΐ'(δ'Ηΐ)ΐ9·6'(ζΗ£·8=ΓΡ'Ηΐ)68 '(ζΗ0·£=Γΐ'Ηΐ) 9 '(ζΗΓ9ΐ=ΓΡ'Ηΐ) · ( 'Η £
— ΐε· ' ( 'Η ) 9Ζ· - · ' (ζΗΓ9ΐ=ΓΡ'Ηΐ) 0 '(s'H£)8£'Z: 9 ( P-OS )腦 Ν_ΗΈ
{Λί-^^ ί^-Ζ) -Ζ- (3)) _ ー（ fl- /厶— ） -Z [6 0] •(δ'Ηΐ)09·6'(ω'Η ΐ6·Ζ— 8 ( Η0ΐ)9ε·Ζ— 0Γ 9 ( P-OSWa)HP\N-HT
'
^( ίι- ^Δ- ) -Ζ- {Λί-Ά{Λί-^^ ^Λί^→ 'S) (3) )— [81 0]
Figure imgf000150_0002
Figure imgf000150_0003
( OSWG)謂 N-HT
飆暴
^ Λί—^^Λί^ -V- J ^ - 8 ) -Z- (Ή)) -^- { d- . ^ →) -Z [LlfO] •(p¾ojq'HI)^rgI-88"2r(s'HT)09"6'(zW8=rP'HI)68" '(^'H2)0 - -99- '(m
Ήζ)9ε· -ιε· '(ωΉ )82· -£Γ '(ζΗε·ι^·8=ΓρρΉΐ)0Γ :|]}? (9p-os\aWN-HT 暴、環' ¾ ( / - （ エ^: 厶— ） -Z- (3)) _ —
Figure imgf000150_0004
—Ζ [9 0] ε L
Figure imgf000150_0005
Figure imgf000150_0006
8
T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV 安息香酸
NMR(DMSO— d ) δ値： 7.20—7.51(9H,m)，7.62(lH,d，J=16.4Hz),7.91(lH，d,J=8.3Hz
),8.03(lH,d,J=7.6Hz),8.11(lH,s),8.23(lH,d,J=8.0Hz),9.53-9.74(lH,broad),12.87-13 .20(lH,broad).
[0421] 実施例 137
Figure imgf000151_0001
tert ブチル = 2— (4_フルォロア二リノ） _4—ビュルべンゾアート 0.12gのトルェ ン 3.0mL溶液に、室温で 3—ョードア二ソール 0.18g、炭酸セシウム 0.25g、テトラプチ ルアンモニゥムブロミド 37mgおよびポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエニルホスフィ ンパラジウム（II) 58mgをカ卩え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却 した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機層を 分取し、 10%クェン酸水溶液および飽和塩ィヒナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキ サン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2— (4—フルォロア二リノ）ー4 一（（E) 2—（3—メトキシフエ二ル）ビニル）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2—（4 フルォロア二リノ） -4- ( (E) - 2- (3—メトキシ フエニル）ビエル）ベンゾアートのトリフルォロ酢酸 10mL溶液を室温で 1時間攪拌した 。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に、酢酸ェチルおよび飽和チォ硫酸ナトリ ゥム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固体の 2_ (4_フルォ ロア二リノ） _4_ ( (E) _ 2_ (3 メトキシフヱニル）ビュル）安息香酸 28mgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ j[t : 3.78(3H,s), 6.85(lH,ddd,J=8.2, 2.4,0.8Hz), 7. l l(lH,dd,J=8.
5,1.5Hz),7.16-7.37(10H,m),7.89(lH,dJ=8.5Hz),9.61(lH,s),12.83-13.21(lH,broad).
[0422] 実施例 138〜140
実施例 137と同様にして、表 24に示す化合物を得た。
[0423] [表 24]
Figure imgf000152_0001
実施例番号 R4 実施例番号 R4
Figure imgf000152_0002
[0424] 4- ((E) -2- (4 _ァセチルフヱニル）ビュル） _2_ (4 _フルォロア二リノ）安息香 酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t： 2.58(3H,s), 7.15(lH,dd,J=8.5, 1.2Ηζ),7.21-7.27(3H,m), 7.3
6
l-7.42(4H,m),7.76(2H,d,J=8.3Hz),7.91(lH,d,J=8.5Hz),7.94(2H,d,J=8.3Hz),9.61(lH, s), 12.97-13.17(lH,broad).
[0425] 2—（4 フルォロア二リノ） -4- ((E)—2— (3 二トロフエニル）ビュル）安息香酸 'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 7.66(lH，t，J=7.9Hz),7.15(lH,dd,J=8.3，1.2Hz), 7.21-7.30(3
6
H,m),7.31-7.37(2H,m),7.42(lH,d,J=16.6Hz),7.48(lH,d,J=16.6Hz),7.92(lH,d,J=8.3H z),8.07-8.14(2H,m),8.47(lH,s),9.54-9.79(lH,broad).
[0426] 4— ((E)— 2— (ベンゾ一 1, 3 ジォキソール 5—ィル）ビエル）一 2— (4 フルォ ロア二リノ）安息香酸
NMR(DMS0— d ) δ jg:6.03(2H,s),6.90(lH,d,J=8.0Hz),7.03-7.09(3H,m),7.13-7.2
6
6(4H,m),7.30-7.36(3H,m),7.87(lH,d,J=8.3Hz),9.44-9.76(lH,broad),12.76-13.14(lH , broad).
[0427] 実施例 141
Figure imgf000152_0003
tert ブチル =2— (4_フルォロア二リノ） _4—ビュルべンゾアート 0.15gの N, N —ジメチルァセトアミド 3.0mL溶液に、室温で 3—ブロモチォフェン 90 z L、炭酸セシゥ ム 0.31gおよび酢酸パラジウム llmgを加え、 120°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を 室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機層を分 取し、 10%クェン酸水溶液、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウ ム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュ チューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、 tert_ブチル = 2- (4 フルォロア二リノ） -4- ( (E) - 2- (チォフェン _ 3 _ィル）ビュル）ベンゾ アートを得た。
得られた tert ブチル = 2— (4 フルォロア二リノ） _4_ ( (E) _ 2_ (チォフェン _ 3_ィル）ビュル）ベンゾアートのトリフルォロ酢酸 15mL溶液を室温で 2時間攪拌し た。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 [溶離液； 70-100%ァセトニトリル /0.1 %トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、淡黄色 固体の 2_ (4 フルォロア二リノ） _4_ ( (E) _ 2_ (チオフヱン— 3 _ィル）ビュル） 安息香酸 9mgを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 7.00-7.09(2H,m)，7.13(lH,s),7.20-7.36(5H,m)，7.50(lH，d，J
=4.9Hz),7.56(lH,dd,J=4.9,2.8Hz),7.64(lH,d,J=2.8Hz),7.87(lH,d,J=8.3Hz),9.53-9.6
7(lH,broad), 12.85-13.10(lH,broad).
[0428] 実施例 142、 143
実施例 141と同様にして、表 25に示す化合物を得た。
[0429] [表 25]
Figure imgf000153_0001
[0430] 2—（4 フルォロア二リノ） -4- ( (E) - 2- (1H—インドールー 4 ィル）ビエル）安 息香酸 H-NMR(DMSO-d ) δ jg : 6.85(lH,s),7.09(lH,t,J=7.7Hz),7.20-7.28(5H,m),7.32-7.3
6
9(4H,m),7.43(lH,t,J=2.8Hz),7.59(lH,d,J=16.6Hz),7.90(lH,d,J=8.3Hz),9.62(lH,s), l l .23(lH,s), 12.89-13.07(lH,broad).
[0431] 4- ( (E) - 2- (ベンゾチォフェン _ 5 _ィル）ビュル） _ 2_ (4—フルォロア二リノ） 安息香酸
NMR(DMSO_d ) δ j[t : 7.13(lH,ddJ=8.3,1.1Hz), 7.21-7.41(7H,m), 7.44(lH,d,J=5.
6
4Hz),7.68(lH,dd,J=8.7,0.9Hz),7.78(lH,d,J=5.4Hz),7.90(lH,dJ=8.3Hz),7.98(lH,d,J= 8.7Hz)，8.08(lH,s).
[0432] 実施例 144
Figure imgf000154_0001
tert ブチル = 2— (4_フルォロア二リノ） _4—ビュルべンゾアート 0.15gの N, N —ジメチルァセトアミド 3.0mL溶液に、室温で 1 _ブロモ _4_ (トリフルォロメチル）ベ ンゼン 0.14mL、炭酸セシウム 0.31gおよび酢酸パラジウム llmgを加え、 120。Cで 24時 間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水 溶液をカ卩えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶 液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [ トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008，溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1] で精製し、 tert ブチル = 2 （4 フルォロア二リノ）—4—( (E)—2— (4—トリフル ォロメチルフエニル）ビエル）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2 （4 フルォロア二リノ）ー4 （（E)—2 （4 トリフル ォロメチルフエニル）ビエル）ベンゾアートのトリフルォロ酢酸 15mL溶液を室温で 2時 間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固体の 2—（4 フルォロア二リノ） -4 一（（E)— 2—（4 トリフルォロメチルフヱニル）ビュル）安息香酸 50mgを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ jg : 7.16(lH,d,J=8.4Hz),7.21-7.27(3H,m),7.32-7.43(4H,m),7.7
6
2(2H,d,J=8.2Hz),7.84(2H,d,J=8.2Hz),7.91(lH,dJ=8.4Hz),9.61(lH,s),12.99-13.16(l H, broad).
実施例 145
Figure imgf000155_0001
実施例 144と同様にして、以下の化合物を得た。
4-((E)-2- (ベンゾフラン _5_ィル）ビュル） _2_ (4 フルォロア二リノ）安息 香酸
NMR(DMSO_d ) δ値： 6.95(lH，d,J=2.2Hz)，7.12(lH,d，J=8.0Hz),7.16-7.27(4H,m)
6
7.31-7.39(3H,m),7.57-7.64(2H,m),7.88-7.90(2H,m),8.00(lH,d,J=2.2Hz),9.60(lH,s) 12.92-13.06(lH,broad).
実施例 146
Figure imgf000155_0002
tert ブチル =2— (4_フルォロア二リノ） _4—ビュルべンゾアート 0.15gの N, N —ジメチルァセトアミド 3.0mL溶液に、室温で 3_ブロモピリジン 70 xL、トリブチルアミ ン 0.23mLおよび酢酸パラジウム llmgをカ卩え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合物 を室温まで冷却した後、酢酸パラジウム llmgを加え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応 混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有 機層を分取し、 10%クェン酸水溶液、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩 化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶 媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社 、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4:1]で精製し、 tert— ブチル =2— (4 フルォロア二リノ）—4— ((E)—2 (ピリジン— 3—ィル）ビエル） ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル =2—（4 フルォロア二リノ） -4-((E)-2- (ピリジン 3 ィル）ビエル）ベンゾアートのトリフルォロ酢酸 15mL溶液を室温で 2時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、酢酸ェチルおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
Figure imgf000156_0001
'0·8=ΓΡΡ'Ηΐ)ΐ9·9'(ζΗ2·Ζ=Γΐ'Η 6·2'(ΖΗ2·Ζ=Γ1'Η 28 ：！] (9P- OSWCD WN-HT 。コ ^ 飆暴、環 '^( /^ェ（ ェ厶（ ^ 厶 ）→) S)→-
Figure imgf000156_0002
m °-^mmm^ w、止 函 ^峯氺 ¾¾^ι0·8峯^—マ ^ 、
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Figure imgf000156_0003
•(pBQjq'Hi) τ·ετ— %'2i'(s'
Ηΐ)ΐ9·6'(ΖΗ2·Ζ=ΓΡ'Ηΐ)ΖΓ8'(ζΗε·ΐ'8^=ΓΡΡ'Ηΐ)9 ·8'(ζΗ6·ΐ'0·8=ΓΐΡ'Ηΐ)90·8'(ζΗ2
·8=ΓΡ'Ηΐ)ΐ6· ' ( 'Η8)ΐ -02 '(ζΗΖ·Γ2·8=ΓΡΡ'Ηΐ)£ΐ· 章 9 ( P-OS )腦 Ν_ΗΈ
。 Sm9 翘彔、環'^ ( ε一べ 、 辛愚 ¾爾缀
Figure imgf000156_0004
鱸 Ο·9Η¾_
T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV
Figure imgf000157_0001
実施例番号 R4 実施例番号 R4 実施例番号 R4
Figure imgf000157_0002
[0438] 2—（4 フルォロア二リノ） 4 (2- (チォフェン 3 ィル）ェチル）安息香酸
NMR(DMSO-d ) δ jg:2.74-2.88(4H,m),6.50(lH,dd,.J=7.8,1.2Hz),6.87(lH,d,J=l.
2Hz),6.96-7.10(5H,m),7.13(lH,d,J=2.2Hz),7.45(lH,dd,J=4.9,3.0Hz),7.79(lH,d,J=7. 8Hz),12.08(lH,s).
[0439] 2- (4 _フルォロア二リノ） -4- (2- (1H_インドール _4_ィル）ェチル）安息香 酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 2.84_2.91(2H,m)，3.04—3.11(2H，m),6.43(lH，s)，6.64(lH，d，J
=8.0Hz),6.70-6.76(2H,m),6.85-7.06(5H,m),7.26(lH,d,J=8.0Hz),7.29(lH,t,J=2.7Hz), 7.81(lH,d,J=8.0Hz),11.07(lH,s).
[0440] 4- (2- (ベンゾチォフェン— 5 _ィル）ェチル） _2_ (4 フルォロア二リノ）安息香 酸
NMR(DMSO_d ) δ値： 2.83(2H，t，J=7.2Hz),2.97(2H,t，J=7.2Hz),6.58(lH,dd,J=7.9，
1.2Hz),6.75(lH,d,J=1.2Hz),6.82-6.91(3H,m),6.97-7.08(lH,m),7.19(lH,dd,J=8.3,1.3
Figure imgf000158_0001
—Ζ [8 0]
•(ζΗΐ·8=ΓΡ'Ηΐ)08 '( 'Η8)^· - 1· '(ΖΗ6
·0=ΓΡ'Ηΐ)8 ·9'(ζΗ6·0'Γ8=ΓΡΡ'Ηΐ) 9·9'( 'Η ) 98·2- ΓΖ:|] 9 ( P-OSNa)HPNN-HT
Figure imgf000158_0002
•(ζΗΐ·8=ΓΡ'Ηΐ)ΐ8 '( 'Η8)9Γ — 0' '(ΖΗ ΐ=ΓΡ'Ηΐ)8
·9'(ΖΗ ·ΓΓ8=ΓΡΡ'Ηΐ) 9·9'( 'Η )98 — U ' 'Η£)8ΐ·Ζ:|] 9 ( P-OS )腦 Ν_ΗΈ
Figure imgf000158_0003
—Ζ [9 0] •(p¾ojq'HI)e^-6-^0"6'(zHr8=rP'HI)08" '(^'HS)gr -I0" '(zWT=rP'HI)8 "9'(z
Η ·ΓΓ8=ΓΡΡ'Ηΐ) 9·9'(ω'Ηε)29·9— SS'9' ( Η ) ε ( OSWG)謂 Ν- 翘彔 ( ^エ ェ ^ ec ε) -Ζ) ー（ζη- a / :ー ） -Ζ [s 0]
•(pBOjq'HI) ·6_2 ·6'(ζΗΓ8=Γ'Ρ'Ηΐ)6Γ ( Η¾6
( Η ^·Ζ-9ΐ (ζΗ2·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)Ζ8·9'(ζΗ2·τ'τ·8=ΓΡΡ'Ητ)09·9' ( Η2)8 -ZVZ'(m'm)L9'l-9VV(^'m)fZ'l- 0'V(m'HZ)LS'0-QL-0- 9 ( P-OSWa)HP\N-HT
飆暴、環'¾ ( fl r ΰ 一 ） -Ζ- {,Λίρ^ ^Λί ^ ^ - 8)→ [ 0]
Figure imgf000158_0004
2" -^r '(ZHe"I=r'P'HT)88"9'(zHSTr8=r'PP'HT) S"9'(m'H2)09-2-9^"2'(^'Hg)e "T
-99·ΐ'( 'Η £ ·ΐ-9£·Γ( 'Η ) 90·ΐ'( 'Η £6·0-08·0: 9 ( P-0S )腦 Ν_ΗΤ
-Z- - Ζ )→ [S 0]
Figure imgf000158_0005
6· '(ζΗ0·8=ΓΡ'Ηΐ)6 '( 'Η 0· - 00· ' ( 'Η )96·9-88·9'(ζΗ ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)^·9'(ζΗ£
·8=ΓΡ'Η 99·9'(ΖΗ Γθ·8=ΓΡΡ'Ηΐ)09·9'( 'Η ) 9 ·2-99 ：章 9 ( P-0S )腦 Ν_ΗΈ
翘彔、 ¾ ( ^ェ（ / ェ : -^ ci a— ） -Z)→- ( fl- /厶— ） -Z 0]
•(ζΗ2·Ζ=Γ'Ρ'Ηΐ)96·Ζ'(ζΗ8·Ζ=ΓΡΉΐ)6Ζ·Ζ'(ζΗ£ •8=f'P'HI)6 · (ζΗ9·ΐ=ΓΡ'Ηΐ) '(ΖΗ ·Γ£·8=ΓΡΡ'Ηΐ)2ΐ '( 'Η9)ΐ6·9— 08'9'(s'HI
)^·9'( 'Ηΐ)99·9-ΐ9·9'( 'Η 6 — Ι6·2'( 'Η 28·2-8 ： 9 ( P-0S )腦 Ν_ΗΈ 飆暴 ( fl- ΰ 一 -Ζ- {Λθ -Ζ)→ [ΐ 0]
Figure imgf000158_0006
T)06"Z'(zH6" =rP'HT)T8" '(ZH9"9=rP'HI)2Z-Z'(s'HT)99"Z'(zH9"S=rP'HI)8e" '(ZH
9ST
T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV 邈彔、環' ¾ { ^ n / →) -Z- ( ί-ί,-χ: ( - 9 -
Figure imgf000159_0001
'(ΖΗΖ·8=ΓΡ'ΗΙ)08· ' (m'H ) 9ΐ· - ) '(ΖΗ =Π'Ηΐ)06·9'(ζΗ ·ΐ=ΓΡ'ΗΙ)6 9'(ΖΗ ΓΖ·8=ΓΡΡ'ΗΙ)ε9·9'(ζΗ£·ΐ' =f'PP
'Ηΐ) '9'(s'HI) £·9'(ΖΗ
Figure imgf000159_0002
翘彔、 ¾(,fl- /厶— ） -Ζ- ( ί-^- - S) -S)→ [ S 0]
•(ζΗ0·8=ΓΡ'Ηΐ)08· ( 'Η ) 9ΐ· -0ΐ '( 'Η
S)S8'9-9i/9'(m'H S9'9- 6S'9'(S'H S6'S' ( Η 2 2： 9 ( P-OSWa)HP\N-HT
飆暴 ( fl
— , ^i -V)-Z- { θ 5- — 'Χ- ^> -) -Ζ)→ [Z f0] •(m'HI)20'8-Z6' (m'H S8'Z-9 /i (m'HS)I — S' (m'H )80·Ζ-66·9'(δ'Ηΐ)28·9'(ζ
Figure imgf000159_0003
9 ( oSWG)謂 Ν- Ητ
m 暴、環'¾( (1- ΰ / :ー ） -Ζ- {Λθ S—べェ : /、ベ^) -Ζ)→ [¾ 0]
•(s'HI)62"6'(zHr8
Figure imgf000159_0004
( H S8'9- 8 9'(ζΗτ·τ
ΓΡ 'Ηΐ) 9·9'(ζΗ9·ΓΓ8=Γ'ΡΡ'Ηΐ)6 9'( 'Η ) 6 ·2-0 ：章 9 ( P-0S )腦 Ν_ΗΤ 翘彔、 ¾ ( ^ェ（ / ェ : -^ -S)→- ( fl- /厶— ） -Z [19^0]
Figure imgf000159_0005
·9'(ζΗΓΓ0·8=ΓΡΡ'Ηΐ)£9·9'(δ'Ηε)τ ·£'( 'Η ) 6 ·2-£ ：章 9 ( P-0S )腦 Ν_ΗΈ
^W^ {Λί-^^.^ ^→) -S)→- ([- . ^ →) -Ζ [OS 0]
•(ζΗΙ·8=ΓΡ'ΗΙ)08· '(ω'Η9)62· -90· '(ζΗ ·2'9·8=Γρ ΗΙ)66·9'(ζΗ2 •I=f'P'm)S ·9'(ζΗ2·ΓΓ8=ΓΡΡ'Ηΐ)ΐ9·9'( 'Η ) 8'2H|H ( oS )腦 Ν_ΗΈ 翘彔、 ¾( fi- /厶— ）
Figure imgf000159_0006
'Ζ) -Ζ)→ [6 0]
•(ζΗ2·8=ΓΡ'Ηΐ)08· ' (冚
'H9)8r -80" 'Wr2-n=rPP'HI)96"9'Wr8" =rPP'HI)88"9'(zHS-T=rP'HT)T
8·9'(ζΗ ΐ'2·8=ΓΡΡ'Ηΐ) 9·9 '( F )S8 — '(δ'Ηε)6Γ2:|] 9 ( P-0SWG)謂 Ν-
LSI
T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV H-NMR(DMSO-d ) δ値： 2.67-2.78(4H,m)，4.18(4H,s),6.60-6.66(3H,m)，6.74(lH，d，J
=8.0Hz),6.81(lH,s),7.07-7.16(4H,m),7.79(lH,d,J=8.0Hz).
[0456] 2—（4 フルォロア二リノ） 4一（2—（3—メトキシフエ二ル）ェチル）安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 2.77-2.83(4H,m)，3.70(3H,s),6.65(lH,dd,J=8.1,1.5Hz),6.7 l-6.78(3H,m),6.81(lH,d,J=1.5Hz),7.04-7.20(5H,m),7.80(lH,d,J=8.1Hz).
[0457] 4- (2- (4 _ェチルフヱニル）ェチル） - 2- (4_フルォロア二リノ）安息香酸
NMR(DMSO_d ) δ値： 1.15(3H，t，J=7.6Hz),2.56(2H,q,J=7.6Hz)，2.76- 2.81(4H，m),
6.64(lH,dd,J=8.0,1.5Hz),6.82(lH,dJ=1.5Hz),7.05-7.15(8H,m),7.80(lH,dJ=8.0Hz).
[0458] 2- (4 _フルォロア二リノ） -4- (2- (4- (1H—ピラゾール _ 1 _ィル）フエニル） ェチル)安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 2.79(2H，t，J=7.4Hz),2.88(2H,t，J=7.4Hz),6.50-6.55(2H,m)，
6.77(lH,s),6.86-6.96(4H,m),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.72(lH,dJ=2.4Hz),7.74(2H,d,J=8. 5Hz),7.81(lH,d,J=7.8Hz),8.46(lH,d,J=2.4Hz),11.89-12.02(lH,broad).
[0459] 実施例 169
Figure imgf000160_0001
tert ブチル = 2—ァミノ一 4_フエネチルベンゾアート 0.10gのトルエン 3.0mL溶液 に、室温で 2 ブロモベンゾトリフルオリド 0.11mL、炭酸セシウム 0.22g、トリス（ジベン ジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.0mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 4' , 6 '—トリイソプロピルビフエニル 8.0mgを加え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混 合物を室温まで冷却した後、酢酸パラジウム 1.5mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ パラジウム（0) 3. Omgおよび 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2，， 4' , 6 '—トリイソプ 口ピルビフヱニル 8.0mgを加え、 110°Cで 20時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷 却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機 層を分取し、飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ 、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [ト リコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精 製し、 tert ブチル =4 フエネチノレ一 2— (2— (トリフルォロメチル）ァニリノ）ベンゾ アートを得た。
得られた tert ブチル =4 フエネチルー 2—（2—（トリフルォロメチル）ァニリノ）ベ ンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶媒を 留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、白色固 体の 4—フヱネチル _ 2_ (2- (トリフルォロメチル）ァニリノ）安息香酸 17mgを得た。 'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 2.84(4H,s), 6.79(lH,d,J=8.3Hz),6.86-6.90(lH,m), 7.13-7.3
2(7H，m),7.55(lH,t，J=7.7Hz)，7.71(lH,d,J=7.8Hz),7.85(lH，d，J=8.3Hz)，9.95(lH,s), 13.
13(lH,s).
[0460] 実施例 170〜175
実施例 169と同様にして、表 27に示す化合物を得た。
[0461] [表 27]
Figure imgf000161_0001
4 フエネチルー 2— (4- (トリフルォロメチル）ァニリノ）安息香酸
'H-NMRlDMSO-d ) δ値：2·89(4H，s),6·85(lH，dd，J=8· l，1.2Hz)，7·13-7·31(8H，m),7.5
7(2H,dJ=8.5Hz),7.86(lH,d,J=8.3Hz),9.72(lH,s),13.11(lH,s).
2- (2, 5—ジフルォロア二リノ） _4—フヱネチル安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t： 2.88(4H,s), 6.79-6.90(2H,m), 7.03-7.07(lH,m),7.12-7.37(7 H, m),7.85(lH,d,J=8.0Hz),9.78(lH,s),13.17(lH,s).
[0464] 2—（2, 4 ジメチルァニリノ） 4 フエネチル安息香酸
'H-NMRlDMSO-d ) δ jg : 2.10(3H,s),2.27(3H,s),2.72-2.84(4H,m),6.52-6.55(lH,m),
6.60(lH,dd,J=8.2,1.3Hz),6.95-7.01(2H,m),7.08-7.27(6H,m),7.78(lH,dJ=8.3Hz),9.3 6(lH，s),12.80(lH，s).
[0465] 2- (2, 3_ジメチルァニリノ）— 4—フエネチル安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 2.05(3H,s), 2.27(3H,s),2.71-2.83(4H,m), 6.49(lH,ddJ=6.2,
I.3Hz),6.60(lH,dd,J=8.3, 1.5Hz),6.93(lH,d,J=7.8Hz),6.99(lH,dJ=7.3Hz),7.06(lH,t, J=7.7Hz),7.11-7.20(3H,m),7.21-7.27(2H,m),7.79(lH,d,J=8.0Hz),9.43(lH,s),12.83(l H,s).
[0466] 2- (3 _フルォロア二リノ） _4_フエネチル安息香酸
NMR(DMSO_d ) δ j[t : 2.86(4H,s), 6.74-6.89(3H,m),6.95(lH,dt,J=ll.2, 2.2Ηζ),7.0
5(lH,d,J=1.4Hz),7.15-7.22(3H,m),7.23-7.34(3H,m),7.83(lH,d,J=8.0Hz),9.63(lH,s), 13.03(lH,s).
[0467] 2—（3, 4 ジフルォロア二リノ） 4 フエネチル安息香酸
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 2.84(4H，s),6.74(lH，d，J=8.3Hz)，6.84-6.95(2H,m),7.15-7.3
8(7H,m),7.82(lH,d,J=8.0Hz),9.53(lH,s),13.00(lH,s).
[0468] 実施例 176
Figure imgf000162_0001
tert ブチル = 2 アミノー 4 フエネチルベンゾアート 0.10gのトルエン 3.0mL溶液 に、室温で 3 ブロモトルエン 0.10mL、炭酸セシウム 0.22g、トリス（ジベンジリデンァセ トン）ジパラジウム（0) 3. Omgおよび 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2，， 4，， 6 '—トリ イソプロピルビフヱニル 8.0mgをカ卩え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温ま で冷却した後、酢酸パラジウム 1.5mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0 ) 3. Omgおよび 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2' , 4' , 6 ' トリイソプロピルビフエ二 ル 8.0mgをカ卩え、 110°Cで 20時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶 0469
Figure imgf000163_0001
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•(p¾ojq'HI)00"SI-0 -2r(s'H
T)99-6'(zH0"8=rP'HI)08" '(^'Hg)0e" -Sr '(uJ'H^r -^6"9'(zH9T9" =rPl'HT)
8·9'(ζΗε·ΐ'2·8=ΓΡΡ'Ητ)Ζ9·9'(3'Ηε)ΐ8·ε' ( H ) 68 - 8 2: 9 ( P-OSWa)HP\N-HT
邈彔、環' ¾ /^^ェ厶— ー ( ίι- ^^-Ζ) -Ζ [ LfO]
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·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)ε6·9'(ζΗ9·ΓΖ·8=Γ'ΡΡ'Ηΐ)ε 9'( 'Η ) 8·2-28 ：章 9 ( P-OS )腦 Ν_ΗΈ
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T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV 気下、 40°Cで 7時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、 減圧下で溶媒を留去させ、白色固体の 2—（4ーェチルァニリノ） 4 フエネチル安 息香酸 9.7mgを得た。
NMR(DMSO_d ) δ値： 1.17(3H，t，J=7.6Hz),2.53(2H,q,J=7.6Hz)，2.72— 2.88(4H，m),
6
6.49(lH,dd,J=7.8,1.5Hz),6.86-6.92(3H,m),7.02-7.08(2H,m),7.16-7.30(5H,m),7.80(l H,d,J=7.8Hz), 11.70-11.85(lH,broad).
実施例 185
Figure imgf000166_0001
tert ブチル = 2 アミノー 4 フエエルベンゾアート 94mgのトルエン 3. OmL溶液に 、室温で 4ーョードア二ソール 0.20g、炭酸セシウム 0.23g、トリス（ジベンジリデンァセト ン）ジパラジウム（0) 3.2mgおよび 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 4' , 6 '—トリイ ソプロピルビフヱニル 8.3mgを加え、 110°Cで 6時間攪拌した。反応混合物を室温まで 冷却した後、酢酸パラジウム 1.6mg、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0) 3. 2mgおよび 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 4' , 6，一トリイソプロピルビフエ二ル 8 .3mgをカ卩え、 110°Cで 12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 4 ョー ドア二ソール 0.20g、炭酸セシウム 0.23g、酢酸パラジウム 1.6mg、トリス（ジベンジリデン アセトン）ジパラジウム（0) 3.2mgおよび 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2' , 4' , 6 ' —トリイソプロピルビフヱニル 8.3mgをカ卩え、 110°Cで 4時間攪拌した。反応混合物を室 温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加え た。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2— (4 メトキシァニリノ） _4_フエニルベンゾァ ートを得た。
得られた tert ブチル = 2— (4—メトキシァニリノ） _4—フエニルベンゾアートに、 トリフルォロ酢酸 lOmLをカ卩え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得ら れた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、黄色固体の 2—（4 メトキシァニリノ） 4 フエニル安息香酸 44mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 3.77(3H，s),6.95— 7.01(3H，m),7.14(lH,d,J=1.7Hz),7.24— 7.3
6
0(2H,m),7.35-7.48(3H,m),7.50-7.55(2H,m),7.95(lH,dJ=8.3Hz),9.51(lH,s),13.00(l H,s).
[0480] 実施例 186、 187
実施例 185と同様にして、表 29に示す化合物を得た。
[0481] [表 29]
Figure imgf000167_0001
実施例番号 R3 実施例番号 R3
Figure imgf000167_0002
[0482] 2—（2—メトキシァニリノ） 4 フエニル安息香酸
'H-NMRlDMSO-d ) δ jg : 3.84(3H,s),6.95-7.20(4H,m),7.36-7.53(5H,m),7.56-7.63(2
6
H,m), 7.98(lH,d,J=8.3Hz),9.65(lH,s), 12.85-13.15(lH,broad).
[0483] 2—（3 クロロア二リノ）ー4—フエニル安息香酸
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 7.07-7. l l(lH,m)，7.16(lH,dd，J=8.3,1.7Hz)，7.31-7.51(7H,
6
m),7.59-7.64(2H,m),8.00(lH,d,J=8.3Hz),9.68(lH,s),13.21(lH,s).
[0484] 実施例 188
Figure imgf000167_0003
tert _ブチル = 2—ァミノ一 4 _フエニルベンゾアート 94mgのトルエン 3. OmL溶液に 室温で 4_ブロモトルエン 0.11mL、炭酸セシウム 0.23g、トリス（ジベンジリデンァセト ン）ジパラジウム（0) 3.2mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 4' , 6 '—トリイ ソプロピルビフヱニル 8.3mgを加え、 110°Cで 6時間攪拌した。反応混合物を室温まで 冷却した後、酢酸パラジウム 1.6mg、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0) 3. 2mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2'， 4' , 6 '—トリイソプロピルビフエニル 8 .3mgをカ卩え、 110°Cで 12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物 をろ去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液をカ卩えた。有機層を分取し、飽和 塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を 留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラ ッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、 tert—ブチ ノレ = 2— (4—メチルァニリノ） _4_フエニルベンゾアートを得た。
得られた tert—ブチル = 2— (4—メチルァニリノ） _4—フエニルベンゾアートに、トリ フルォロ酢酸 10mLをカ卩え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた 残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の 2—（4ーメチ ルァニリノ）ー4—フエニル安息香酸 8.7mgを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ jg : 2.30(3H,s),7.02(lH,dd,J=8.3,1.7Hz),7.12-7.28(4H,m),7.3
6
l-7.34(lH,m),7.36-7.48(3H,m),7.53-7.58(2H,m),7.97(lH,d,J=8.3Hz),9.62(lH,s),13.
06(lH,s).
[0485] 実施例 189〜194
実施例 188と同様にして、表 30に示す化合物を得た。
[0486] [表 30]
Figure imgf000169_0001
実施例番号 R3 実施例番号 R3 実施例番号 R3
Figure imgf000169_0002
[0487] 2— (3—メチルァニリノ） 4 フエニル安息香酸
NMR(DMSO— d ) δ値： 2.31(3H，s),6.92(lH，d，J=7.6Hz)，7.06(lH,dd,J=8.3,1.7Hz),7
. l l(lH,s),7.15(lH,d,J=8.0Hz),7.27(lH,tJ=7.8Hz),7.37-7.49(4H,m),7.55-7.61(2H,m ),7.98(lH,d,J=8.3Hz),9.67(lH,s),13.10(lH,s).
[0488] 4 フエニノレー 2—（4 （トリフルォロメトキシ）ァニリノ）安息香酸
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 7.13(lH，dd,J=8.3，1.7Hz),7.33-7.50(8H,m)，7.60-7.65(2H, m),8.01(lH,d,J=8.3Hz),9.74(lH,s),13.20(lH,s).
[0489] 4—フエ二ノレ _ 2_ (3- (トリフルォロメトキシ）ァニリノ）安息香酸
NMR(DMSO-d ) δ値： 7.01(lH，d,J=8.3Hz)，7.18(lH,dd，J=8.3, 1.5Hz)，7.31— 7.54(7
H,m),7.60-7.65(2H,m),8.02(lH,d,J=8.3Hz),9.74(lH,s),13.24(lH,s).
[0490] 2- (4 二トロア二リノ） _4_フエニル安息香酸
NMR(DMSO-d ) δィ直： 7.35_7.53(6H,m)，7.70— 7.76(3H，m),8.05(lH，d,J=8.3Hz)，8.1
7(2H,dJ=9.0Hz),9.92(lH,s),13.37(lH,s).
[0491] 2- (4 メトキシ— 2 メチルァニリノ） _4—フエニル安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 2.18(3H,s), 3.76(3H,s),6.71-6.75(lH,m), 6.84(lH,ddJ=8.5,
2.9Hz),6.91-6.96(2H,m),7.25(lH,dJ=8.5Hz),7.34-7.50(5H,m),7.94(lH,dJ=8.3Hz),9 .34(lH,s),12.95(lH,s).
[0492] 4 フエニノレー 2—（2 （トリフルォロメトキシ）ァニリノ）安息香酸
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 7.14-7.22(2H,m)，7.38_7.51(6H，m), 7.61-7.66(2H,m)，7.78( lH,dd,J=8.0,1.5Hz),8.03(lH,d,J=8.3Hz), 10.07(lH,s),13.33(lH,s).
実施例 195
Figure imgf000170_0001
tert ブチル = 2—ァミノ一 4_フエネチルベンゾアート 0.10gのトルエン 3.0mL溶液 に、室温で 1ーブロモー 4 （トリフルォロメトキシ）ベンゼン 0.13mL、炭酸セシウム 0.2 3g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.2mgおよび 2—ジシクロへキシル ホスフイノ一 2' , 4' , 6，一トリイソプロピルビフエ二ル 8.3mgを加え、 110°Cで 6時間攪 拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、室温で酢酸パラジウム 1.6mg、トリス（ジ ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.2mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2，， 4，， 6 '—トリイソプロピルビフエ二ル 8.3mgを加え、 110°Cで 12時間攪拌した。反 応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸 水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン： 酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、 tert -ブチル = 4—フエネチル _ 2_ (4_ (トリフル ォロメトキシ）ァニリノ）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル =4—フエネチル _ 2_ (4- (トリフルォロメトキシ）ァニリノ） ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶 媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白 色固体の 4—フヱネチル _ 2_ (4- (トリフルォロメトキシ）ァニリノ）安息香酸 20mgを 得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 2.85(4H,s), 6.72-6.78(lH,m),6.97(lH,s), 7.11-7.30(9H,m),
7.83(lH,d,J=8.0Hz),9.62(lH,s),13.00(lH,s).
実施例 196〜199
実施例 195と同様にして、表 31に示す化合物を得た。 〔〕S0500OO
， ()(3.1H1141H
,，,，,，,，,,J，)()()()() lHm7.157.233Hm7.247.344Hm7.407.44lHm7.85lHd8.3HZ9.98=--- ,，,，,，( )商()()()( HNMRDMSOd： 2.874Hm6.766.81lHm6.987b2lHm7.087.15-----一
Figure imgf000171_0001
SU〔^u49531
Figure imgf000172_0001
tert ブチル = 2—ァミノ一 4_フエネチルベンゾアート 0.10gのトルエン 3.0mL溶液 に、室温で 1 _クロ口一 3 _ョードベンゼン 0.11mL、炭酸セシウム 0.23g、トリス（ジべン
Figure imgf000172_0002
4，， 6，—トリイソプロピルビフエ二ル 8.3mgをカ卩え、 110°Cで 6時間攪拌した。反応混合 物を室温まで冷却した後、酢酸パラジウム 1.6mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパ ラジウム（0) 3.2mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2' , 4' , 6，一トリイソプロピ ルビフエニル 8.3mgを加え、 110°Cで 12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し た後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機層を 分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減 圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコ ネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精 製し、 tert ブチル = 2— (3 クロロア二リノ）—4 フエネチルベンゾアートを得た。 得られた tert ブチル = 2—（3 クロロア二リノ）ー4 フエネチルベンゾアートに、 トリフルォロ酢酸 lOmLをカ卩え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得ら れた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の 2_ (3 _ クロロア二リノ） _4_フエネチル安息香酸 2 lmgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 2.86(4H,s), 6.76(lH,dd,J=8.2, 1.3Ηζ),6.97-7.06(3H,m), 7.1
5-7.21(4H,m),7.24-7.32(3H,m),7.83(lH,d,J=8.1Hz),9.58(lH,s), 13.02(lH,s).
実施例 201
Figure imgf000172_0003
tert ブチル = 2 アミノー 4 フエネチルベンゾアート 0.10gのトルエン 3.0mL溶液 に、室温で 4ー（4ーブロモフェニル）モルホリン0.21§、炭酸セシウム 0.23g、トリス（ジ ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.2mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 4' , 6 '—トリイソプロピルビフエ二ル 8.3mgを加え、 110°Cで 6時間攪拌した。反応 混合物を室温まで冷却した後、酢酸パラジウム 1.6mg、トリス（ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム（0) 3.2mgおよび 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2 '， 4'， 6 '—トリイソ プロピルビフエニル 8.3mgをカ卩え、 110°Cで 12時間攪拌した。反応混合物を室温まで 冷却した後、 4_ (4_ブロモフエニル）モルホリン 0.21g、炭酸セシウム 0.23g、酢酸パ ラジウム 1.6mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.2mgおよび 2—ジシ クロへキシノレホスフイノ一 2'， 4'， 6，一トリイソプロピルビフエ二ル 8.3mgを加え、 110 °Cで 4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチ ルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液 で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 200 8、溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2—（4 モルホ リノァニリノ）ー4 フエネチルベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2 （4 モルホリノア二リノ） 4 フエネチルベンゾアート に、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、 得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液; 45-80%ァセトニト リル /0.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、白色固体の 2—（4 モルホリノア二リノ )一 4 フエネチル安息香酸 llmgを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 2.72-2.85(4H,m)，3.09(4H,tJ=4.8Hz)，3.75(4H,t,J=4.8Hz)，
6
6·58(1Η, d,J=8.3Hz)，6.72(lH，s)，6.92(2H, d，J=9. OHz), 6.97(2H，d J=9.0Hz)，7.12— 7.22(3
H,m),7.22-7.30(2H,m),7.76(lH,d,J=8.0Hz),9.40(lH,s),12.76(lH,s).
実施例 202
Figure imgf000173_0001
tert ブチル = 2 アミノー 4 フエエルベンゾアート 94mgのトルエン 3. OmL溶液に 、室温で 4— (4 ブロモフエニル）モルホリン 0.21g、炭酸セシウム 0.23g、トリス（ジべ ンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.2mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 4' , 6 ' _トリイソプロピルビフエニル 8.3mgを加え、 110°Cで 6時間攪拌した。反応混 合物を室温まで冷却した後、酢酸パラジウム 1.6mg、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジ パラジウム（0) 3.2mgおよび 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2' , 4'， 6 '—トリイソプ ロピルビフエニル 8.3mgをカ卩え、 110°Cで 12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷 却した後、 4- (4—ブロモフエニル）モルホリン 0.21g、炭酸セシウム 0.23g、酢酸パラ ジゥム 1.6mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.2mgおよび 2 _ジシク 口へキシルホスフィノー 2，， 4'， 6 ' _トリイソプロピルビフエニル 8.3mgを加え、 110。C で 4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチル および 10%クェン酸水溶液をカ卩えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008 、溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2—（4 モルホリ ノア二リノ) 4—フエエルベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2 （4 モルホリノア二リノ）ー4 フエエルベンゾアートに 、トリフルォロ酢酸 10mLをカ卩え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得ら れた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； 50-80%ァセトニトリル /0.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、黄色固体の 2—（4 モルホリノア二リノ） 4 フエニル安息香酸 3 lmgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 3.10(4H，t，J=4.8Hz),3.74(4H,t，J=4.8Hz),6.93-6.99(lH,m)，
6
6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.15-7.19(lH,m),7.21(2H,dJ=8.8Hz),7.35-7.47(3H,m),7.50-7.5
5(2H,m),7.94(lH,d,J=8.3Hz),9.50(lH,s),12.96(lH,s).
実施例 203
Figure imgf000174_0001
tert ブチル =4ーブロモー 2—（4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.10gのトルェ ン 2.1mL溶液に、室温でエタノール 0.6mL、水 0.3mL、 3 フルオロフェニルボロン酸 4 6mg、炭酸水素ナトリウム 69mgおよびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) 16mgをカ卩え、 2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、テトラキス（ト リフエニルホスフィン)パラジウム（0) 16mgをカ卩え、 2時間加熱還流した。反応混合物を 室温まで冷却した後、トルエンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えた。有機 層を分取し、飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ 、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [ト リコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で 精製し、 tert ブチル = 2— (4 フルォロア二リノ） _4_ (3 フルオロフヱニル）ベ ンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2— (4—フルォロア二リノ） _4_ (3—フルオロフヱニル） ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶 媒を留去し、得られた残留物にへキサンを加え、固形物をろ取し、黄色固体の 2 （4 フルォロア二リノ） -4- (3 フルオロフヱニル）安息香酸 56mgを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 7.07(lH，dd,J=8.3，1·7Ηζ), 7.19-7.29(4H,m)，7.35-7.45(4H,
6
m),7.49(lH,td,J=8.1,6.2Hz),7.98(lH,d,J=8.3Hz),9.63(lH,s),13.12-13.21(lH,broad).
[0504] 実施例 204〜223
実施例 203と同様にして、表 32に示す化合物を得た。
[0505] [表 32]
'Η 0 1 S'Z ( Ηε)9218Γ2 (ζΗ2/ΐ'ε·8=ΓΡΡ'Ηΐ)50· IH ( OSWG)謂 Ν-Ητ
飆暴、環'¾ ( fl- ΰ 一 ） -Ζ- → [6090] •(p¾ojq'HI)02-SI-00"er(s'HT)69-6'(zH0"8=rP'HI)^6"
'( H SS — 82 (m'HS) 2 — 9ΐ (ΖΗ '
Figure imgf000176_0001
0' ( Ηΐ)06·9— 08·9'(ζΗ9·ΐ'ε·8=ΓΡΡ'Ηΐ)2 9'(δ'Ηε) ·2:|] 9 ( P-0SWG) WN— ΗΤ
( ί—^^Λί^-Ζ - τ^Λί^ - )→- ( fl- /厶— ） -Z [8090] •(PBOjq'HI)O ·6-89·6'(ζΗε·8=Γ'Ρ'Ηΐ)96· ' (m'HS)O -6
2· ' (m'H£) 2 — 8Γ '(ΖΗ ·ΐ'£·8=ΓΡΡ'Ηΐ)90· ' (s'H£) ：章 9 ( P-0S )腦 N_HT
( ί—^^Λί^→- ^Λί^ - S )→- ( fl- /厶一 ） -Z [Z090] •(s'HI)8rsr(s'HI)09'6'(zHS'8=f'P'HI)66'r(zHS 6 =rpVHI)0
S ' ' (UI'HI) -0 ' (m'H ) 8S' ― Γ ' (ζΗ£·8=ΓΡ'Ηΐ)96·9:|] 9 ( P-OSNa)HPNN-HT
Λί—^^ ^Λί^ -Ζ)→- ([-^ ^Λί^→)—Ζ [9090]
Figure imgf000176_0002
T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV //:/ O Ϊ86さ ε900ί1£ 80ε86090AV
()()(¾(¾Τρΐ066£∞Ρΐ∞6£9ε∞ΗΓΗΓΗ/ΗΗ5¾=§Ζ- "-"··
〕
〕209
Figure imgf000177_0001
〔〕09
〔
〔sg
一)))) (X 9p P62トト£∞rs£££s2OSPNSSNHC=---·-....
Figure imgf000178_0001
→)→- ( fi- /厶— ）—Z [ ¾0]
•(PBQJq'HI)OS'SI— 06 I'(s'HI)99'6'(zH 8=ΓΡ'Ηΐ)66· ' (m'H£) 9 — ' '
'HS) — ε· ' ( 'Η£)0 - 8ΐ '(ζΗ9·Γ 8=ΓΡΡ'Ηΐ)80· 章 9 ( P-OS )腦 Ν_ΗΈ
•(pBQjq'H
ΐ)0£·£ΐ-Οΐ·εΓ 'Ηΐ) 9·6'(ζΗΖ·8=ΓΡ'Ηΐ)86 '( 'Η ) 9S ' -2 ' ( 'Η 9£ —
ΉΖ)^· -9Ι· '(ωΉΐ)Π· -90· '(ζΗ9·ΐ'2·8=ΓΡΡ'Ηΐ)98·9:|]}? (9p-OS\aWN-HT
飆暴、環'¾( /-ェ厶（ 、^ 厶 fW) -Z) ー el 厶ー ） -Z [2290] •(pTOjq'HI)02-eT-06"2r(PTOJq'HT)0 "6-0S"6'(zHS-8=rP'HI) 6" '(^'Hg)0^- -T
e" '(^'H^)92- -8r '(zH Te"8=rpp'HT)so" '(s'He)se-2:|]} 9 ( P-OSWG)謂 N-HT
飆暴、環'¾( /-ェ : ^ S) ー el 厶ー ） -Ζ [1290]
Figure imgf000178_0002
9·6'(ζΗε·8=1"'Ρ'Ηΐ)%·2/(ΖΗ2·2=Γ'Ρ'Ητ) 9·Ζ'(ζΗε·2'9·8=ΓΡΡ'Ηΐ)29·Ζ' ( H2)0 ·Ζ- e" '(^'H^)g2- -6r '(zH Te"8=r'PP'HT)^0" '(s'He)88"S:|]} 9 ( P-OSWG)謂 Ν-ΗΤ
翘彔 '¾(Ζίί- 一 ） -Ζ-
Figure imgf000178_0003
-Ζ)→ [0290] •(s'HI)96 I'(S'HI)6S'6'(S'HI)8 ·8'(ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ)ΐ6·2 ( 'Η2)Ζε·Ζ- ΐε'Ζ' ( HS)
6Γ ' (s'H2)SrZ'(zH ·ΐ'£·8=ΓΡΡ'Ηΐ) 6·9'(δ'Η9)6ΐ·Ζ: 9 ( P-0S )腦 N_HT 暴、 ¾( fi- /厶— ）— S—( -ェ厶 、^ — 4/^}^C、_S 'S)— [6190]
•(s'HI)66'zr(s'HI)£9'6'(s'HI)9S'6'(zH ε·8=ΓΡ'Ηΐ)ΐ6· ' ( 'Η£) -62 '(ZH ·ΐ'9 =ΓΡΡ'Ηΐ) 2· ' ( 'Η£) · ― Γ ' (ζΗ9·ΐ
'ε·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ) 6·9'(ζΗ8 =ΓΡ'Ηΐ)ΐ6·9'(ζΗ =Π'Ηΐ)98·9: 9 ( P-0S )腦 Ν_ΗΈ
邈彔、環' ェ : 、^ →- ([- ^Λί^→) -Ζ [8190]
•(s'HI)80'£
Figure imgf000178_0004
Ζ'(ζΗ2·τ=1"'Ρ'Ηΐ)τ 9'(ζΗ9·ΐ'0·8=ΓΡΡ'Ηΐ) S'9'(S'H9)66'I :軍 9 ( P-0SWG)謂 Ν- 翘彔 一 ） S （ -ェ ^^^^ 9 'S)→ [ΖΪ90]
•(p
9.Ϊ
T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV H-NMR(DMSO-d ) δ値： 7.06(lH，dd,J=8.3，1·7Ηζ), 7.18-7.28(3H,m)，7.33-7.47(4H,
6
m),7.67-7.74(2H,m),7.99(lH,d,J=8.3Hz),9.63(lH,s),13.15(lH,s).
[0525] 2— (4 フルォロア二リノ）一 4— (2 ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—インドール一 5 一ィル)安息香酸
NMR(DMSO-d ) δ値： 3.51(2H，s),6.87(lH，d，J=8.0Hz)，6.99(lH,dd,J=8.5,1.6Hz),7
6
.18-7.26(3H,m),7.32-7.44(4H,m),7.94(lH,dJ=8.5Hz),9.60(lH,s),10.48(lH,s),13.01( lH，s).
[0526] 実施例 224
Figure imgf000179_0001
tert ブチル =2—（4ーフルォロァニリノ）ー4ー（4, 4, 5, 5 テトラメチルー 1, 3 , 2 ジォキサボロラン 2 ィル）ベンゾアート 79mgのトルエン 1.6mL溶液に、室温 でエタノール 0.60mL、水 0.30mL、 5 ブロモベンゾチォフェン 61mg、炭酸水素ナトリ ゥム 48mgおよびテトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0) llmgを加え、 6時間 加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび水を加えた。 有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル =5: 1]で精製し、 tert—ブチル =4— (ベンゾチォフェン _5_ィル） _2_ (4—フルォロ ァニリノ）ベンゾアートを得た。
得られた tert—ブチル =4— (ベンゾチォフェン _5_ィル） _2_ (4—フルォロア 二リノ）ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 5.0mLを加え、室温で 3時間攪拌した。減圧 下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離 液; 80-100%ァセトニトリル /0.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、黄色固体の 4 - (ベンゾチォフェン— 5 _ィル） _2_ (4—フルォロア二リノ）安息香酸 16mgを得た //:/ O Ϊ86さ ε900ί1£ ii900iAV
Figure imgf000180_0001
〔sos ()卜s .
()〔Ssg寸ISΛmn!ヽ UヽH Il I I ()()c3()pHIr£HI096HI∞rHIg6H9£H£z9ss=¾sZl- •""-..-"- K〕寸S09 I H-NMR(DMSO-d ) δ jg : 3.78(3H,s),6.87(lH,dd,J=8.2,1.7Hz),7.13(lH,d,J=8.8Hz),7
6
.17-7.26(3H,m),7.29-7.36(3H,m),7.40(lH,dd,J=8.8,2.7Hz),7.92(lH,dJ=8.2Hz),9.54
Figure imgf000181_0001
[0533] 4- (3_クロ口一 4—ヒドロキシフヱニル） _ 2_ (4 フルォロア二リノ）安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 6.98-7.06(2H,m),7.17-7.27(3H,m), 7.32-7.41(3H,m), 7.54(
6
lH,d,J=2.2Hz),7.93(lH,d,J=8.3Hz),9.60(lH,s),10.44(lH,s),13.05(lH,s).
[0534] 4- (3_クロ口 4 メチルフヱニル） _ 2_ (4_フルォロア二リノ）安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t： 2.35(3H,s), 7.05(lH,dd,J=8.3, 1.7Ηζ),7.18-7.26(3H,m), 7.3
6
3-7.47(4H,m),7.60(lH,s),7.97(lH,d,J=8.3Hz),9.62(lH,s),13.14(lH,s).
[0535] 4- (3_クロ口一 2 メチルフヱニル） - 2- (4_フルォロア二リノ）安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 2.22(3H,s), 6.72(lH,dd,J=8.3, 1.6Ηζ),6.86-6.91(lH,m), 7.1
6
3-7.36(6H,m)，7.45(lH,dd，J=8.1,1.0Hz)，7.96(lH,d,J=8.3Hz),9.62(lH，s)，13.05- 13.25( 1H, broad).
[0536] 実施例 232
Figure imgf000181_0002
メチノレ =4 ブロモ 2— (4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 70mgの N, N ジメチ ルァセトアミド 2.5mL溶液に、 4— (ァセトアミド）フエニルボロン酸 77mg、炭酸ナトリウム 69mgおよびポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルフヱニルホスフィンパラジゥ ム (II) 31mgをカ卩え、 90°Cで 12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 4- (ァセトアミド）フエニルボロン酸 39mgおよび炭酸ナトリウム 22mgを加え、 95。Cで 14時 間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよ び 1.0mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、 1.0mol/L塩酸および飽和塩化ナトリウム 水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した 。得られた残留物に、エタノール 2.0mLおよび 2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液 1.0m Lをカロえ、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に 6.0mol/L塩酸 0.50mL、 7] 3.0mLおよ び酢酸ェチル 4. OmLを加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた 残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液; 40-100%ァセトニトリル /0. 1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、淡黄色固体の 4一（4 （ァセトアミド）フエ二 ル） _ 2_ (4_フルォロア二リノ）安息香酸 14mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t： 2.05(3H,s), 7.04(lH,d,J=8.1Hz), 7.18-7.28(3H,m), 7.33-7.4
6
l(2H,m), 7.49-7.56(2H,m),7.61-7.70(2H,m), 7.95(lH,dJ=8.3Hz),9.62(lH,s), 10.07(1 H,s).
実施例 233
Figure imgf000182_0001
tert ブチル =4ーブロモー 2—（4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.10gのトルェ ン 2.1mL溶液に、室温でエタノール 0.60mL、 7 0.30mL、 1ーメチルー 5—（4, 4, 5, 5 ーテトラメチルー 1, 3, 2—ジォキサボロラン 2—ィル） 1H—インドール 84mg、炭 酸水素ナトリウム 69mgおよびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) 16mgを 加え、 4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、トルエンおよび飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008 、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、 tert _ブチル = 2 _ (4_フルォ ロア二リノ） _4_ (1 _メチル—1H—インドール _ 5_ィル）ベンゾアートを得た。 得られた tert—ブチル = 2— (4—フルォロア二リノ）一 4_ (1—メチル一1H—インド ール一 5_ィル）ベンゾアートに、ジォキサン 1.5mL、メタノール 1.5mLおよび 2.0mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.29mLを加え、 50°Cで 2時間攪拌した。反応混合物を室温ま で冷却した後、 2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液 0.20mLを加え、 55°Cで 1時間 30分間 攪拌した。次いで、 2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液 0.29mLを加え、 55°Cで 1時間 20 分間攪拌し、 2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液 0.29mLをカ卩え、 55°Cで 1時間攪拌し、 2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液 0.29mLをカ卩え、 55°Cで 1時間攪拌した。反応混合 物を室温まで冷却した後、トルエンおよび水を加えた。水層を分取し、トルエンで洗 浄後、 1.0mol/L塩酸で pH3.4に調整し、酢酸ェチルを加えた。有機層を分取し、飽和 塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を 留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、淡黄 色固体の 2 _ (4—フルォロア二リノ） _4 _ ( 1 _メチル一1H—インドーノレ一 5 _ィル） 安息香酸 37mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 3.80(3H，m)，6.46-6.49(lH,m)，7.08(lH，dd，J=8.3，1.7Hz)，7.1
8-7.25(2H,m),7.32(lH,d,J=1.4Hz),7.33-7.40(4H,m),7.49(lH,d,J=8.6Hz),7.75(lH,dJ = 1.2Hz),7.96(lH,d,J=8.3Hz).
実施例 234
Figure imgf000183_0001
tert ブチル = 2—（4ーフルォロァニリノ）ー4ー（4, 4, 5, 5 テトラメチルー 1 , 3 , 2 ジォキサボロラン 2 ィル）ベンゾアート 60mgのトルエン 1.6mL溶液に、室温 でエタノール 0.60mL、水 0.30mL、 4 ブロモインドール 0.034mL、炭酸水素ナトリウム 30mgおよびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) 8.4mgを加え、窒素雰囲 気下、 5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 水をカ卩え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ 100B (球状）、 溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1 ]で精製し、 tert _ブチル = 2 _ (4 _フルォロ ァニリノ） -4 - ( 1H—インドール _4 _ィル）ベンゾアートを得た。
得られた tert—ブチル = 2— (4—フルォロア二リノ） - 4 - ( 1H—インドール _4 _ ィル）ベンゾアートに、メタノール 1.0mL、ジォキサン l .OmLおよび 2.0mol/L水酸化ナト リウム水溶液 0.23mLを加え、 50°Cで 2時間 30分間、次いで、 2.0mol/L7 酸化ナトリウ ム水溶液 0.23mLを加え、 50°Cで 4時間攪拌し、さらに、 2.0mol/L水酸化ナトリウム水 溶液 0.23mLを加え、 2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、トルェ ンおよび水を加えた。水層を分取し、トルエンで洗浄後、 1.0mol/L塩酸で pH3.0に調 整し、酢酸ェチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジ イソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、黄色固体の 2_ (4—フルォロア二リノ ) -4- (1H—インドール _4_ィル）安息香酸 23mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.44-6.48(lH,m)，7.03-7.09(2H，m),7.12-7.26(3H,m)，7.28( lH,d,J=1.2Hz),7.34-7.44(4H,m),8.00(lH,dJ=8.3Hz),9.59(lH,s),11.29(lH,s),12.90-
13.15(lH,broad).
実施例 235
Figure imgf000184_0001
tert—ブチル =4—ブロモ— 2— (4—フルォロア二リノ）ベンゾアート 80mgの N, N ージメチルァセトアミド 2.5mL溶液に、 3—（ヒドロキシメチル）フエニルボロン酸 50mg、 炭酸ナトリウム 58mgおよびポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルフェニルホス フィンパラジウム（II) 7.0mgをカ卩え、 110°Cで 19時間攪拌した。反応混合物を室温まで 冷却した後、ポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルフェニルホスフィンパラジ ゥム (II) 7.0mgをカ卩え、 110°Cで 30時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液をカ卩えた。有機層を分取し 、 10%クェン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン： 酢酸ェチル = 4 : 1]で精製し、 tert -ブチル = 2 _ (4 _フルォロア二リノ） _ 4 _ ( 3 _ (ヒドロキシメチノレ）フエニル）ベンゾアートを得た。
得られた tert—ブチル = 2— (4—フルォロア二リノ） _4_ (3— (ヒドロキシメチル） フエニル）ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 1時間攪拌した。減 圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶 離液； 70-100%ァセトニトリル /0.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、淡黄色固体 の 2_ (4 フルォロア二リノ） -4- (3 - (ヒドロキシメチル）フエニル）安息香酸 7.7mg を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 4.53(2H，d,J=5.6Hz)，5.23(lH,t J=5.6Hz)，7.04(lH，dd，J=8.3,
6
1.6Hz),7.19-7.28(3H,m),7.31-7.45(5H,m),7.51(lH,s),7.98(lH,dJ=8.3Hz),9.62(lH,s )·
実施例 236
Figure imgf000185_0001
tert ブチル =4ーブロモー 2—（4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 70mgのトルェ ン 1.6mL溶液に、室温でエタノール 0.60mL、水 0.30mL、 2 イソプロポキシフエニル ボロン酸 0.048mL、炭酸水素ナトリウム 48mgおよびテトラキス（トリフエニルホスフィン） パラジウム（0) 1 lmgをカ卩え、 6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後 、酢酸ェチルおよび水をカ卩えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶 離液；へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2— (4—フルォロア 二リノ） -4- (2—イソプロポキシフエニル）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2— (4 フルォロア二リノ） _4_ (2 イソプロポキシフエ ニル)ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 5.0mLをカ卩え、室温で 3時間攪拌した。減圧下 で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； 80-100%ァセトニトリル /0.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、白色固体の 2_ (4 —フルォロア二リノ） -4- (2 イソプロポキシフエニル）安息香酸 16mgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ j[t： l. l l(6H,dJ=6.0Hz),4.57(lH,sep,J=6.0Hz),6.86(lH,dd,J=8 sssp [ SO] •(s'HI)26
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T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV
Figure imgf000187_0001
tert ブチル =4 ブロモ _ 2_ (4_フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.20gのトルェ ン 4.0mL溶液に、室温でエタノール 1.2mL、水 0.60mL、 4_ (ヒドロキシメチル）フエ二 ルボロン酸 91mg、炭酸水素ナトリウム 0.12gおよびテトラキス（トリフエニルホスフィン） パラジウム（0) 35mgをカ卩え、窒素雰囲気下、 6時間加熱還流した。反応混合物を室温 まで冷却した後、水を加えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、 溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 2： 1]で精製し、淡黄色固体の tert ブチル = 2— (4 フルォロア二リノ） -4- (4 （ヒドロキシメチル）フエニル）ベンゾアート 64mgを得
'H-NMRlDMSO-d ) δ jg : 1.58(9H,s),4.50-4.54(2H,m),5.22(lH,t,J=5.6Hz),7.06(lH,
6
dd,J=8.3, 1.7Hz),7.18-7.25(2H,m),7.26(lH,d,J=1.7Hz),7.34-7.41(4H,m),7.50-7.54(2 H,m),7.92(lH,d,J=8.3Hz),9.37(lH,s).
実施例 239
Figure imgf000187_0002
tert ブチル = 2—（4 フルォロア二リノ） -4- (4- (ヒドロキシメチル）フエニル） ベンゾアート 64mgのトリフルォロ酢酸 5. OmL溶液を室温で 1時間攪拌した。減圧下で 溶媒を留去し、得られた残留物に、ジイソプロピルエーテルおよびへキサンをカ卩え、 固形物をろ取し、淡黄色固体の 2—（4 フルォロア二リノ） -4- (4 （ヒドロキシメチ ノレ）フヱニル）安息香酸 2.0mgを得た。
NMR(DMSO_d ) δ値： 4.52(2H，d,J=4.4Hz)，5.20— 5.26(lH，m),7.05(lH，d,J=8.3Hz)， 7.15-7.30(3H,m),7.32-7.42(4H,m),7.53(2H,d,J=7.8Hz),7.97(lH,d,J=8.3Hz),9.56-9.7 4(lH,broad).
実施例 240
Figure imgf000188_0001
tert ブチル = 2_ (4_フルォロア二リノ）_4_ (4， 4， 5, 5—テトラメチル _ 1 , 3 , 2_ジォキサボロラン _ 2_ィル）ベンゾアート 0.15gのトルエン 3.0mL溶液に、室温 でエタノール 0.90mL、水 0.45mL、 4 ブロモベンゼンスルホンアミド 85mg、炭酸水素 ナトリウム 0.10gおよびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) 21mgを加え、 窒素雰囲気下、 2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチ ルおよび水を加えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液および飽和塩化ナトリウ ム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュ チューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1]で精製し、 tert ブチル =4 一（4 （アミノスルホニル）フエニル） 2—（4 フルォロア二リノ）ベンゾアートを得た 得られた tert ブチル =4— (4- (アミノスルホニル）フエニル） _ 2_ (4 フルォロ ァニリノ）ベンゾアートのトリフルォロ酢酸 3.0mL溶液を室温で 30分間攪拌した。減圧 下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取 し、淡黄色固体の 4_ (4- (アミノスルホニル）フエニル） _ 2_ (4 フルォロア二リノ） 安息香酸 20mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.10(lH，d,J=7.8Hz)，7.18- 7.26(2H，m),7.30-7.40(5H,m)，7.7
4-7.81(2H,m),7.84-7.90(2H,m),8.01(lH,d,J=8.0Hz),9.63-9.68(lH,broad),13.16-13.
24(lH,broad).
実施例 241
Figure imgf000189_0001
実施例 240と同様にして、以下の化合物を得た。
4- (3- (ァミノカルボニル）フヱニル） _ 2_ (4_フルォロア二リノ）安息香酸
NMR(DMSO_d ) δ値： 7.12(lH，ddJ=8·3，1.7Hz),7.18-7·25(2H,m)，7·32(lH,d,J=l·
7Hz),7.34-7.46(3H,m),7.53(lH,t,J=7.7Hz),7.68-7.74(lH,m),7.85-7.90(lH,m),8.00(l H,d,J=8.3Hz),8.04-8.12(2H,m), 9.64(lH,s),13.12-13.17(lH,broad).
実施例 242
Figure imgf000189_0002
tert ブチル =4ーブロモー 2—（4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.10gのトルェ ン 3.0mL溶液に、室温で 1H—インドール 48mg、リン酸三カリウム 0.12g、トリス（ジベン ジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 8.0mg、トリ一 tert ブチルホスフィンテトラフルォロ ボラート 2. Omgおよび 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2'， 4' , 6 '—トリイソプロピル ビフエニル 7.0mgを加え、 2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、ト リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 8.0mg、トリ一 tert _ブチルホスフィンテ トラフルォロボラート 2. Omgおよび 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2'， 4' , 6 '—トリイ ソプロピルビフヱニル 7.0mgをカ卩え、 3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷 却した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 8.0mg、トリ一 tert ブチル ホスフィンテトラフルォロボラート 2. Omgおよび 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2'， 4' , 6 ' _トリイソプロピルビフヱニル 7.0mgをカ卩え、 7時間加熱還流した。反応混合物を 室温まで冷却した後、トルエンおよび 10%クェン酸水溶液をカ卩えた。有機層を分取し 、 10%クェン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン： 酢酸ェチル = 5 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2—（4 フルォロア二リノ） 4一（ 1 H —インドール一 1—ィル）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2— (4—フルォロア二リノ）一 4_ (1H—インドール _ 1 _ ィル）ベンゾアートに、ジォキサン 1.5mL、メタノール 1.5mLおよび 2.0mol/L水酸化ナト リウム水溶液 0.41mLを加え、 40°Cで 5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した 後、 2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液 0.41mLをカ卩え、 50°Cで 3時間攪拌した。反応混 合物を室温まで冷却した後、水を加え、 1.0mol/L塩酸で pH3.6に調整し、酢酸ェチル をカロえた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を逆相シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； 60-100%ァセトニトリル /0.1%トリフルォロ酢 酸水溶液]で精製し、白色固体の 2_ (4_フルォロア二リノ） -4- (1H_インドール 1 ィル)安息香酸 6.0mgを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δィ直： 6.70(lH，d,J=3.2Hz)，7.00(lH,dd，J=8.6,2.2Hz)，7.08(lH,d，J
=2.2Hz),7.10-7.16(lH,m),7.18-7.27(3H,m),7.40-7.46(2H,m),7.57(lH,d,J=8.3Hz),7. 61-7.66(2H,m),8.07(lH,d,J=8.6Hz),9.73(lH,s).
実施例 243
Figure imgf000190_0001
tert ブチル =4 ブロモ _ 2_ (4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.10gのトルェ ン 3.0mL溶液に、インドリン 0.046mL、炭酸セシウム 0.18g、トリス（ジベンジリデンァセト ン）ジパラジウム（0) 3.0mg、 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2'， 4'， 6，一トリイソプ ロピルビフエニル 7.0mgおよび酢酸パラジウム l.Omgを加え、 2時間加熱還流した。トリ ス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.0mg、 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2' , 4' , 6 ' _トリイソプロピルビフエニル 7. Omgおよび酢酸パラジウム l.Omgを加え、 3 時間加熱還流した。トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0) 3.0mg、 2_ジシク P'HI)S ·Ζ'( 'Η2)εε· — '( 'Η9)εΖ· -9Γ '(ζΗ2·Ζ=ΓΡ'Ηΐ)8 ·9'(ΖΗΖ·2'0·6=ΓΡΡ'Η
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681
T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV ,J=9.0Hz),9.70(lH,s).
実施例 245
Figure imgf000192_0001
tert—ブチル =4—ブロモ _ 2_ (4_フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.30gのトルェ ン 3.0mL溶液に、室温で 2_二トロア二リン 0.17g、炭酸セシウム 0.53g、トリス（ジべンジ リデンアセトン）ジパラジウム（0) 8.0mg、酢酸パラジウム 4.0mgおよび 2—ジシクロへキ シルホスフィノー 2' , 4，， 6，一トリイソプロピルビフエ二ル 20mgを加え、窒素雰囲気下 、 2時間加熱還流した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 8.0mg、酢酸パ ラジウム 4.0mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2' , 4' , 6，一トリイソプロピル ビフエ二ル 20mgを加え、 3時間加熱還流した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ ゥム（0) 8.0mg、酢酸パラジウム 4.0mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 4' , 6 '—トリイソプロピルビフヱニル 20mgを加え、 7時間加熱還流した。反応混合物を室 温まで冷却した後、トルエン、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液をカ卩え、不溶物 をろ去した。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液および飽和塩ィヒナトリウム水溶液 で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ 100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、黄色固体の tert— ブチル = 2— (4—フルォロア二リノ） -4- (2—二トロア二リノ）ベンゾアート 0.35gを得 た。
NMR(CDC1 ) δ値： 1.62(9H，s)，6.57(lH,dd，J=8.8,2.2Hz)，6.80(lH,d,J=2.2Hz),6.81
3
-6.87(lH,m),7.02-7.08(2H,m),7.17-7.24(2H,m),7.37-7.41(2H,m),7.91(lH,d,J=8.8H z),8.14-8.19(lH,m),9.29(lH,s),9.57(lH,s).
実施例 246 //:/ O Ϊ86さ ε900ί1£ 80ε86090AV
Figure imgf000193_0001
28(2H,m),7.30-7.34(2H,m),7.47-7.51(lH,m),7.82-7.86(lH,m),8.05(lH,s),8.10(lH,d ,J=8.6Hz),9.68(lH,s).
実施例 248
Figure imgf000194_0001
tert—ブチル =4— (1H—ベンズイミダゾール— 1 _ィル） _ 2 _ (4—フルォロア二 リノ）ベンゾアート 0.16gのトリフルォロ酢酸 7.5mL溶液を室温で 1時間 30分間攪拌した 。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸ェチルを加え、固形物をろ取し、 黄色固体の 4 _ (1H_ベンズイミダゾール _ 1 _ィル） _ 2 _ (4 _フルォロア二リノ） 安息香酸トリフルォロ酢酸塩 99mgを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 7.10(lH，dd,J=8.5，2.2Hz),7.20-7.26(3H,m)，7.36-7.48(4H, m),7.63-7.68(lH,m),7.78-7.83(lH,m),8.14(lH,d,J=8.5Hz),8.91(lH,s),9.79(lH,s). 実施例 249
Figure imgf000194_0002
tert—ブチル =4—ブロモ _ 2 _ (4—フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.15gの N， N —ジメチルァセトアミド 3. OmL溶液に、室温で 2 _クロロスチレン 0.15mL、 N, N—ジシ クロへキシルメチルァミン 0.35mLおよび酢酸パラジウム 4.6mgを加え、 130°Cで 4時間 攪拌した。 2 _クロロスチレン 0.052mL、 N， N—ジシクロへキシルメチルァミン 0.087m Lおよび酢酸パラジウム 9.2mgを加え、 130°Cで 2時間攪拌した。酢酸パラジウム 4.6mg およびトリ一 tert—ブチルホスフィンテトラフルォロボラート 5.9mgを加え、 130°Cで 8時 間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水 溶液をカ卩えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶 液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ
2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4:1]で精製し、 tert一ブチル = 4一（（E)— 2—（2 クロ口フエニル）ビニル）—2— (4 フルォロア二リノ）ベンゾアートを得た。 得られた tert ブチル =4— ((E) _2_ (2—クロロフヱニル）ビュル） _ 2_ (4—フ ルォロア二リノ）ベンゾアートのトリフルォロ酢酸 lOmL溶液を室温で 2時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [ 溶離液； 85-100。/。ァセトニトリル /0.1。 /。トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、黄色固体 の 4_ ((E) _2_ (2—クロロフヱニル）ビュル） _2_ (4 フルォロア二リノ）安息香 酸 4.6mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.08_7.14(lH,m)，7.20- 7.51(10H，m),7.86-7.95(2H,m)，9.59
6
(1H，S),13.06(1H，S).
実施例 250
Figure imgf000195_0001
実施例 249と同様にして、以下の化合物を得た。
4- ((E)-2- (3 クロ口フエニル）ビニル）—2— (4 フルォロア二リノ）安息香酸 'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 7.11(lH，dd,J=8.4，1.2Hz),7.18-7.42(9H,m)，7.57(lH,d,J=7.
6
8Hz),7.74(lH,s),7.90(lH,dJ=8.4Hz),9.60(lH,s),13.03(lH,s).
実施例 251
Figure imgf000195_0002
tert ブチル =2— (4 フルォロア二リノ） _4—ビュルべンゾアート 0.10gの N, N —ジメチルァセトアミド 3. OmL溶液に、室温で 3_ブロモトルエン 0.058mL、 N， N—ジ シクロへキシルメチルァミン 0.17mLおよび（E)—ジ（μ—ァセタート）ビス（o_ (ジ一 o —トリルホスフイノ）ベンジル)ジパラジウム（II)6.0mgをカ卩え、 90°Cで 2時間攪拌した。 （ E) ジ（ /i ァセタート）ビス（o (ジ一 o トリルホスフイノ）ベンジル）ジパラジウム（I I) 6.0mgを加え、 110°Cで 2時間攪拌した。 3 ブロモトルエン 0.040mL、 N, N ジシク 口へキシルメチルァミン 0.068mLおよび（E)—ジ（ μ ァセタート）ビス（o— (ジ一 o— トリルホスフイノ）ベンジル)ジパラジウム（II) 6.0mgをカ卩え、 110°Cで 4時間攪拌した。反 応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。 有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液および飽和 塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離 液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、 tert -ブチル = 2 _ (4 _フルォロァニ リノ） -4- ( (E) - 2 - (3 メチルフエニル）ビュル）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2— (4 フルォロア二リノ） _4_ ( (E) _ 2_ (3 メチルフ ヱニル）ビュル）ベンゾアートのトリフルォロ酢酸 lOmL溶液を室温で 2時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [ 溶離液； 60-100%ァセトニトリル /0.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、 2 - (4- フルォロア二リノ） -4- ( (E) - 2- (3 メチルフエニル）ビニル)安息香酸を得た。 得られた 2—（4 フルォロア二リノ） -4- ( (E) - 2- (3 メチルフエニル）ビニル） 安息香酸に、酢酸ェチル 1.0mL、メタノール l.OmLおよび 10%パラジウム 炭素 2.0m gを順次加え、水素雰囲気下、室温で 3時間 30分間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧 下で溶媒を留去し、 白色固体の 2—（4 フルォロア二リノ） 4一（2—（3—メチルフ ヱニル)ェチル)安息香酸 3.0mgを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ jg : 2.26(3H,s),2.70-2.84(4H,m),6.56(lH,d,J=7.6Hz),6.83(lH,
6
s),6.93-7.10(7H,m),7.12-7.18(lH,m),7.81(lH,dJ=8.0Hz).
実施例 252
Figure imgf000196_0001
実施例 251と同様にして、下記の化合物を得た。
2- (4_フルォロア二リノ） -4- (2- (4_メチルフエニル）ェチル）安息香酸 H-NMR(DMSO-d ) δ値： 2.26(3H，s),2.69— 2.83(4H，m),6.49(lH,dd,J=7.8,1.5Hz),6.8
6
l(lH,d,J=1.2Hz),6.91-7.11(8H,m),7.78(lH,dJ=7.8Hz),12.04(lH,s).
実施例 253
Figure imgf000197_0001
tert—ブチル =4—ブロモ _ 2_ (4_フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.15gの N， N —ジメチルァセトアミド 3. OmL溶液に、室温で 2_フルォロスチレン 0.15g、 N, N—ジ シクロへキシルメチルァミン 0.35mLおよび酢酸パラジウム 4.6mgを加え、 130。Cで 4時 間攪拌した。 2 _フルォロスチレン 0.05g、 N， N—ジシクロへキシルメチルァミン 0.087 mLおよび（E)—ジ（μ—ァセタート）ビス（ο_ (ジ _ο_トリルホスフイノ）ベンジル）ジ パラジウム（II) 4.8mgを加え、 130。Cで 2時間攪拌した。 （E)—ジ（ μ—ァセタート）ビス (ο- (ジ _ο_トリルホスフイノ）ベンジル）ジパラジウム（Π) 9.6mgおよびトリ一tert—ブ チルホスフィンテトラフルォロボラート 5.9mgをカ卩え、 130°Cで 8時間攪拌した。反応混 合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機 層を分取し、 10%クェン酸水溶液、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕 ナトリウム水溶液で順次洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へ キサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2—（4 フルォロア二リノ）ー4 一（（E)— 2—（2—フルオロフェニル）ビエル）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2 （4 フルォロア二リノ） -4- ( (E) - 2- (2—フルォ 口フエニル）ビエル）ベンゾアートのトリフルォロ酢酸 10mL溶液を室温で 2時間攪拌し た。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸 2.0mL、ジォキサン 2.0mLおよび 10%パラジウム—炭素 22mgを順次カ卩え、水素雰囲気下、室温で 2時間 30分間攪拌し た。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、ジイソプロピノレ エーテルおよびへキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体の 2_ (4—フルォロア二 リノ） -4- (2- (2_フルオロフヱニル）ェチル）安息香酸 44mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δィ直： 2.73-2.91(4H,m)，6.57—6.63(lH，m),6.75-6.78(lH,m)，7.01- 7.30(8H,m),7.80(lH,d,J=8.0Hz).
[0558] 実施例 254
Figure imgf000198_0001
実施例 253と同様にして、以下の化合物を得た。
2 - (4_フルォロア二リノ） -4- (2 - (3 _フルオロフヱニル）ェチル）安息香酸 'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 2.76-2.89(4H,m),6.65(lH,dd,J=8.3, 1.5Hz),6.81(lH,d,J=l.
2Hz),6.97-7.20(7H,m),7.26-7.34(lH,m),7.80(lH,d,J=8.3Hz).
[0559] 実施例 255
Figure imgf000198_0002
tert ブチル = 2— (4 フルォロア二リノ） 4 ビニルベンゾアート 0.15gの N, N —ジメチルァセトアミド 3.0mL溶液に、室温で N— (4 ョードフエニル）ァセトアミド 0.3 7g、 N, N ジシクロへキシルメチルァミン 0.41mLおよび酢酸パラジウム 5.4mgを加え 、 130°Cで 4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10 %クェン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液、飽和チォ硫酸 ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、減圧下で溶媒を留 去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッ シュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 1： 1]で精製し、 tert—ブチノレ =4- ( (E) _ 2 _ (4- (ァセトアミド）フエニル）ビュル） _ 2 _ (4 フルォロア二リノ） ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル =4— ( (E) _ 2 _ (4— (ァセトアミド）フヱニル）ビュル）—2 - (4 フルォロア二リノ）ベンゾアートに、酢酸 2.0mL、ジォキサン 2. OmLおよび 10% パラジウム—炭素 30mgを順次カ卩え、水素雰囲気下、室温で 3時間攪拌した。不溶物 をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にトリフルォロ酢酸 10mLをカロえ
Figure imgf000199_0001
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L61
T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV ジパラジウム（Il) l lmgおよびトリ一 tert ブチルホスフィンテトラフルォロボラート 6.9m gを加え、 130°Cで 8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチル および 10%クェン酸水溶液をカ卩えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液、飽和 チォ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、減圧下で 溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス 社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1]で精製し、 tert —ブチル = 2— (4—フルォロア二リノ）一4— ( (E)—2— (3 - (メタンスルホンアミド） フエニル）ビュル）ベンゾアートを得た。
得られた tert—ブチル = 2— (4—フルォロア二リノ） _4_ ( (E) _ 2 _ (3— (メタン スルホンアミド）フエニル）ビュル）ベンゾアートに酢酸 2.0mL、ジォキサン 2. OmLおよび 10%パラジウム—炭素 37mgを順次カ卩え、水素雰囲気下、室温で 5時間 30分間攪拌し た。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にトリフルォロ酢酸 1 OmLを加え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジィ ソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の 2—（4 フルォロア二リノ） 4一（2—（3 （メタンスルホンアミド）フエニル）ェチル）安息香酸 75mgを得た。 'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 2.75-2.84(4H,m)，2.88(3H,s),6.63-6.68(lH,m)，6.75-6.79(l
6
H,m),6.91(lH,d,J=7.8Hz),6.96(lH,s),7.02-7.18(5H,m),7.23(lH,t,J=7.8Hz),7.80(lH, d,J=8.3Hz),9.50(lH,s),9.63(lH,s), 12.90(lH,s).
実施例 258
Figure imgf000200_0001
tert—ブチル = 2— (4 _フルォロア二リノ） _4—ビュルべンゾアート 0.15gの N, N —ジメチルァセトアミド 3. OmL溶液に、室温で 4_ブロモ _o—キシレン 0.19mL、 N, N —ジシクロへキシルメチルァミン 0.41mLおよび酢酸パラジウム 5.4mgを加え、 130。Cで 4時間攪拌した。 4—ブロモ一 o—キシレン 0.063mL、 N, N—ジシクロへキシルメチル ァミン O. lOmLおよび（E)—ジ（μ —ァセタート）ビス（o— (ジ一 o—トリルホスフイノ）ベ ンジル）ジパラジウム（II) 5.4mgを加え、 130°Cで 2時間攪拌した。 （E)—ジ（μ ァセタ ート）ビス（o (ジ一 o トリルホスフイノ）ベンジル）ジパラジウム（II) 1 lmgおよびトリ - tert ブチルホスフィンテトラフルォロボラート 6.9mgを加え、 130°Cで 8時間攪拌した 。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加え た。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液および飽 和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶 離液；へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1]で精製し、 tert _ブチル =4— ( (E)— 2_ (3， 4 —ジメチルフエニル）ビュル） _ 2_ (4—フルォロア二リノ）ベンゾアートを得た。
tert ブチル =4— ( (E) - 2- (3, 4 _ジメチルフヱニル）ビュル） _ 2_ (4—フノレ ォロア二リノ）ベンゾアートのトリフルォロ酢酸 lOmL溶液を室温で 2時間攪拌した。減 圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶 離液; 85-100%ァセトニトリル /0.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、 4- ( (E) - 2 一（3, 4—ジメチルフエニル）ビュル） 2—（4 フルォロア二リノ）安息香酸を得た。 得られた 4 （（E)— 2 （3, 4—ジメチルフエニル）ビエル） 2 （4 フルォロア 二リノ）安息香酸に、酢酸ェチル 1.0mL、メタノール l.OmLおよび 10%パラジウム—炭 素 10mgを順次カ卩え、水素雰囲気下、室温で 2時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧 下で溶媒を留去し、白色固体の 4一（2—（3, 4 ジメチルフエニル）ェチル） 2—（ 4 フルォロァニリノ)安息香酸 2.5mgを得た。
NMR(DMSO— d ) δ値： 2.16(3H，s),2.17(3H，s)，2.68—2.81(4H，m),6.66(lH，d,J=8.1H
6
z), 6.80-7.04(4H,m),7.08-7.17(4H,m), 7.80(lH,d,J=7.8Hz),9.51(lH,s), 12.90(lH,s). 実施例 259
Figure imgf000201_0001
tert ブチル = 2— (4—フルォロア二リノ） 4—ビニルベンゾアート 0.10gの N, N ージメチルァセトアミド 3.0mL溶液に、室温で 1ーブロモー 4 （トリフルォロメトキシ） ベンゼン 0.12g、トリブチルァミン 0.15 mLおよび酢酸パラジウム 3.6mgを加え、 110。Cで 6時間攪拌した。酢酸パラジウム 3.6mgをカ卩え、 130°Cで 6時間攪拌した。 1—ブロモ— 4- (トリフルォロメトキシ）ベンゼン 0.12g、トリブチルァミン 0.076mLおよび（E) ジ（ μーァセタート）ビス（ο （ジ ο トリルホスフイノ）ベンジル）ジパラジウム（II) 6.3mg を加え、 80°Cで 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよ び 10%クェン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液、飽和チォ 硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、減圧下で溶 媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社 、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、 tert —ブチル = 2— (4 フルォロア二リノ） -4- ( (E) - 2- (4- (トリフルォロメトキシ） フエニル）ビュル）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2— (4 フルォロア二リノ） _4_ ( (E) _ 2_ (4— (トリフ ルォロメトキシ）フヱニル）ビュル）ベンゾアートのトリフルォロ酢酸 10mL溶液を室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロ マトグラフィー [溶離液； 60-100%ァセトニトリル /0.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精 製し、 2— (4—フルォロア二リノ）—4— ( (E)— 2— (4— (トリフルォロメトキシ）フエ二 ル)ビュル)安息香酸を得た。
得られた 2— (4 フルォロア二リノ） 4— ( (E)— 2— (4— (トリフルォロメトキシ）フ ェニル）ビニル）安息香酸に、酢酸ェチル 1.0mL、メタノール l.OmLおよび 10%パラジ ゥム—炭素 2.0mgを順次カ卩え、水素雰囲気下、室温で 2時間 30分間攪拌した。不溶 物をろ去後、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の 2—（4 フルォロア二リノ） 4一 ( 2 （4 （トリフルォロメトキシ）フエニル）ェチル）安息香酸 3.4mgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ jg : 2.74-2.82(2H,m),2.84-2.93(2H,m),6.52(lH,d,J=8.0Hz),6.8
6
3(lH,s),6.95-7.08(4H,m),7.25(2H,d,J=8.7Hz),7.31(2H,dJ=8.7Hz),7.80(lH,d,J=7.8H z).
実施例 260
Figure imgf000202_0001
tert ブチル = 2— (4 フルォロア二リノ） 4 ビニルベンゾアート 0.10gの N, N ージメチルァセトアミド 2.0mL溶液に、室温で 3 ブロモー o キシレン 0.064mL、トリ ブチルァミン 0.15mL、酢酸パラジウム 4.0mgおよびトリー tert ブチルホスフィンテトラ フルォロボラート 3.0mgを加え、窒素雰囲気下、 120°Cで 2時間攪拌した。酢酸パラジ ゥム 4.0mgおよびトリ一 tert ブチルホスフィンテトラフルォロボラート 3. Omgを加え、窒 素雰囲気下、 120°Cで 2時間攪拌した。 3 _ブロモ _o—キシレン 0.064mL、トリブチル ァミン 0.11mL、酢酸パラジウム 4.0mgおよびトリ一 tert ブチルホスフィンテトラフルォ ロボラート 3.0mgをカ卩え、窒素雰囲気下、 120°Cで 5時間攪拌した。反応混合物を室温 まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液をカ卩えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液および飽和塩ィヒナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサ ン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、 tert -ブチル = 4_ ( (E) _ 2_ (2, 3_ジメチル フエニル）ビエル） 2 （4 フルォロア二リノ）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル =4— ( (E)— 2—（2, 3 ジメチルフエニル）ビニル）ー2—（ 4 フルォロア二リノ）ベンゾアートに、酢酸ェチル 1.5mL、メタノール 1.5mLおよび 10 %パラジウム—炭素 27mgを順次カ卩え、水素雰囲気下、室温で 3時間 20分間攪拌した 。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、塩化メチレン 1.0m Lおよびトリフルォロ酢酸 7.5mLを加え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去 し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の 4一（2—（2, 3 ジメチルフエニル）ェチル） 2—（4 フルォロア二リノ）安息香酸 1 7mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 2.09(3H,s), 2.22(3H,s),2.70(2H,tJ=7.5Hz),2.83(2H,t,J=7.5
6
Hz),6.68(lH,d,J=8.3Hz),6.77(lH,s),6.87-6.92(lH,m),6.96(lH,t,J=7.3Hz),7.01(lH,d, J=7.3Hz), 7.07-7.15(4H,m), 7.81(lH,d,J=8.0Hz), 9.47-9.57(lH,broad), 12.85-12.96(1 H, broad).
[0565] 実施例 26：!〜 262
実施例 260と同様にして、表 34に示す化合物を得た。
[0566] [表 34]
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000204_0002
[0567] 2_(4_フルォロア二リノ） -4- (2- (3— (トリフルォロメトキシ）フエニル）ェチル）安 息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 2.78-2.92(4H,m),6.66(lH,d,J=8.0Hz), 6.80(lH,s), 7.07-7.2
3(7H,m),7.40(lH,t,J=7.9Hz),7.80(lH,d,J=8.1Hz),9.47-9.55(lH,broad), 12.85-12.96( lH,broad).
[0568] 4 2—（3 ァセトアミドフエニル）ェチル） 2— (4 フルォロア二リノ）安息香酸
NMR(DMSO— d ) δ jg : 2.01(3H,s),2.78(4H,s),6.66(lH,d,J=8.3Hz),6.75(lH,s),6.81
(lH,d,J=7.8Hz),7.04-7.20(5H,m),7.36(lH,s),7.45(lH,d,J=8.0Hz),7.80(lH,d,J=8.3Hz ),9.50(lH,s),9.85(lH,s), 12.84-12.94(lH,broad).
[0569] 実施例 263
Figure imgf000204_0003
tert ブチル =4ーブロモー 2—（4 フルォロア二リノ）ベンゾアート 0.10gの N, N ージメチルァセトアミド 2.0mL溶液に、室温で 3, 4 ジメトキシスチレン 0.081mL、トリ ブチルァミン 0.13mL、酢酸パラジウム 3.0mgおよびトリー tert ブチルホスフィンテトラ フルォロボラート 2.0mgを加え、窒素雰囲気下、 120°Cで 2時間攪拌した。酢酸パラジ ゥム 3.0mgおよびトリ一 tert ブチルホスフィンテトラフルォロボラート 2.0mgを加え、 12 0°Cで 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%ク ェン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液および飽和塩ィヒナトリ ゥム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去 した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシ ュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル = 4— ( (E)—2— (3, 4—ジメトキシフエニル）ビュル）一2— (4—フルォロア二リノ）ベン ゾアートを得た。
得られた tert—ブチル =4— ( (E) _ 2_ (3, 4—ジメトキシフエニル）ビュル） _ 2_ (4—フルォロア二リノ）ベンゾアートに、酢酸ェチル 1.5mL、メタノール 1.5mLおよび 10 %パラジウム—炭素 28mgを順次カ卩え、水素雰囲気下、室温で 3時間 30分間攪拌した 。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にトリフルォロ酢酸 7.5 mLを加え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソ プロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、黄色固体の 4_ (2- (3, 4—ジメトキシフ ヱニル）ェチル） _ 2_ (4 _フルォロア二リノ）安息香酸 56mgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ値： 2.73-2.81(4H,m)，3.68(3H,s),3.71(3H,s),6.61(lH，dd,J=8.0，
2.0Hz),6.67(lH,dd,J=8.0, 1.2Hz),6.77(2H,s),6.82(lH,d,J=8.3Hz),7.02-7.15(4H,m),7. 80(lH,d,J=8.0Hz),9.49(lH,s),12.89(lH,s).
実施例 264
Figure imgf000205_0001
tert ブチル = 2— (4 フルォロア二リノ） 4 ビニルベンゾアート 0.10gの N, N ージメチルァセトアミド 2.0mL溶液に、室温で 2 ョードア二ソール 0.046mL、トリブチ ルァミン 0.15mL、酢酸パラジウム 4.0mgおよびトリ一 tert ブチルホスフィンテトラフル ォロボラート 3.0mgをカ卩え、窒素雰囲気下、 110°Cで 1時間 30分間攪拌した。反応混合 物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機層 を分取し、 10%クェン酸水溶液および飽和塩ィヒナトリウム水溶液で順次洗浄後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へ キサン：酢酸ェチル = 20 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2 （4 フルォロア二リノ） 4— ( (E)—2— (2—メトキシフエニル）ビニル）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2 （4 フルォロア二リノ） -4- ( (E) - 2- (2—メトキシ フエニル）ビュル）ベンゾアートに、酢酸 4.0mLおよび 10%パラジウム一炭素 26mgを順 次加え、水素雰囲気下、室温で 7時間攪拌した。次いで、 10%パラジウム一炭素 39m gを加え、水素雰囲気下、同温度で 3時間攪拌後、 40°Cで 2時間攪拌した。反応混合 物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、 10%パラジウム—炭素 64mgを加え、水 素雰囲気下、 40°Cで 3時間 30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不 溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、水、酢酸ェチルおよび 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶 液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡赤色油 状物の tert—ブチル = 2— (4—フルォロア二リノ） -4- (2- (2—メトキシフヱニル） ェチル）ベンゾアート 0.1 lgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ値： 1.55(9H，s),2.69-2.82(4H，m),3.73(3H,s),6.64(lH，dd,J=8.3，
1.2Hz),6.75(lH,s),6.81(lH,t,J=7.4Hz),6.94-7.00(2H,m),7.05-7.23(5H,m),7.75(lH,d, J=8.3Hz),9.25(lH,s).
実施例 265
Figure imgf000206_0001
実施例 264と同様にして、以下の化合物を得た。
tert ブチル = 2— (4—フルォロア二リノ） 4— (2— (4— (メタンスルホンアミド）フ ェニ /レ）ェチノレ）ベンゾアート
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 1.55(9H，s),2.78(4H，s)，2.92(3H，s)，6.66(lH,dd，J=8.3,1.5Hz)
,6.77(lH,d,J=1.5Hz),7.05-7.18(8H,m),7.75(lH,d,J=8.0Hz),9.25(lH,s),9.60-9.70(lH , broad).
実施例 266 翘 ^V!T Γ04— /、ベ^ ( -ェ厶 cm^ ε)— ,^ ー S = /^ :
Figure imgf000207_0001
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T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV セシウム 0.32gのトルエン 3.0mL懸濁液に、室温で 1ーョードー 3, 4—メチレンジォキ シベンゼン 0.20g、 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2' , 4' , 6，一トリイソプロピルビフ ェニル 9.4mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.6mgおよび酢酸パラ ジゥム 1.8mgを加え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 2 —ジシクロへキシルホスフイノ一 2'， 4，， 6，一トリイソプロピルビフエニル 9.4mg、トリス (ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.6mgおよび酢酸パラジウム 1.8mgを加え、 110°Cで 21時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10 %クェン酸水溶液をカ卩え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム 水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチュー ブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2_ ( ( ベンゾ一 1 , 3_ジォキソール _ 5_ィル）ァミノ）_4_ (3—クロロフヱニル）ベンゾァ ートを得た。
得られた tert ブチル = 2 （（ベンゾ 1 , 3 ジォキソール 5 ィル）ァミノ） 4 一（3—クロ口フエニル）ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 5.0mLを加え、室温で 3時間 攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルをカロえ 、固形物をろ取し、黄色固体の 2—（（ベンゾ 1, 3—ジォキソールー 5—ィル）ァミノ )一 4一（3 クロロフヱニル）安息香酸 52mgを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ jg : 6.04(2H,s),6.79(lH,dd,J=8.2,2.1Hz),6.93(lH,d,J=8.2Hz),6
6
.98(lH,d,J=2.1Hz),7.01(lH,dd,J=8.3,1.7Hz),7.14-7.19(lH,m),7.43-7.53(3H,m),7.60 (lH,s), 7.95(lH,d,J=8.3Hz),9.51(lH,s), 13.00-13.15(lH,broad).
[0575] 実施例 269、 270
実施例 268と同様にして、表 35に示す化合物を得た。
[0576] [表 35]
Figure imgf000209_0001
実施例番号 R3 実施例番号 3
269 270
[0577] 2—ァニリノ _4_ (3—クロロフヱニル）安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.06_7.14(2H,m)，7.30— 7.58(8H，m),7.64(lH，s)，7.99(lH，d，J
=8.3Hz),9.71(lH,s),13.10-13.30(lH,broad).
[0578] 4一（3—クロロフヱニル）一 2—（2—メチルァニリノ）安息香酸
'H-NMRlDMSO-d ) δ jg : 2.24(3H,s),7.01-7.13(3H,m),7.22-7.29(lH,m),7.33(lH,d,J
=7.3Hz),7.40-7.51(4H,m),7.57(lH,d,J=1.5Hz),7.99(lH,d,J=8.3Hz),9.60(lH,s),13.05 -13.25(lH,broad).
[0579] 実施例 271
Figure imgf000209_0002
tert—ブチル = 2—アミノー 4ー（3—クロロフェニル）べンゾァート0.12§ぉょび炭酸 セシウム 0.32gのトルエン 3.0mL懸濁液に、室温で 3—ョードフエノール 0.17g、 2—ジシ クロへキシノレホスフイノ一 2' , 4' , 6，一トリイソプロピルビフエ二ル 9.4mg、トリス（ジべ ンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.6mgおよび酢酸パラジウム 1.8mgを加え、 110。C で 24時間攪拌した。 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2，， 4'， 6 ' _トリイソプロピルビ フエニル 9.4mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.6mgおよび酢酸パラ ジゥム 1.8mgを加え、 110。Cで 21時間攪拌した。炭酸セシウム 64mg、 3_ョードフエノー ル 43mg、 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2'， 4' , 6，一トリイソプロピルビフエニル 9. 4mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.6mgおよび酢酸パラジウム 1.8 mgをカ卩え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチ ルおよび 10%クェン酸水溶液をカ卩え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩 化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留 去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッ シュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1]で精製し、 tert—ブチノレ =4- (3—クロ口フエニル） _ 2_ ( (3—ヒドロキシフエニル）ァミノ）ベンゾアートを得 た。
得られた tert -ブチル = 4 _ ( 3—クロ口フエニル） _ 2 _ ( ( 3 _ヒドロキシフエニル） ァミノ）ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 5.0mLを加え、室温で 3時間攪拌した。減圧 下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離 液; 80-100%ァセトニトリル /0.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、黄色固体の 4 - (3—クロロフヱニル） _ 2_ ( (3—ヒドロキシフヱニル）ァミノ）安息香酸 22mgを得た
'H-NMRCDMSO-d ) δィ直： 6.46-6.52(lH,m)，6.69—6.76(2H，m),7.08(lH，dd,J=8.3，1.5H z),7.16(lH,t,J=7.9Hz),7.44-7.53(3H,m),7.54-7.60(lH,m),7.65(lH,s),7.98(lH,d,J=8.
3Hz),9.49(lH,s),9.66(lH,s),13.05-13.30(lH,broad).
実施例 272
Figure imgf000210_0001
tert—ブチル = 2—ァミノ一 4_ (3 _クロ口フエニル）ベンゾアート 0.12gおよび炭酸 セシウム 0.32gのトルエン 3.0mL懸濁液に、室温で 5 _ブロモベンゾチォフェン 0.17g、 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2'， 4' , 6，一トリイソプロピルビフエニル 9.4mg、トリ ス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.6mgおよび酢酸パラジウム 1.8mgを加え 、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 2—ジシクロへキシ ノレホスフィノー 2'， 4'， 6，一トリイソプロピルビフヱニル 9.4mg、トリス（ジベンジリデンァ セトン）ジパラジウム（0) 3.6mgおよび酢酸パラジウム 1.8mgを加え、 110°Cで 21時間攪 拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液 を加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液； へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、 tert—ブチル = 2— ( (ベンゾチォフェン— 5—ィノレ）ァミノ） _4_ (3—クロ口フエ二ノレ）ベンゾアートを得た。
得られた tert—ブチル = 2— ( (ベンゾチォフェン _ 5_ィル）ァミノ） _4_ (3 _クロ 口フエニル）ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 5.0mLを加え、室温で 3時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [ 溶離液； 80-100。/。ァセトニトリル /0.1。 /。トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、黄色固体 の 2_ ( (ベンゾチォフェン— 5_ィル）ァミノ） _4_ (3—クロロフヱニル）安息香酸 10 mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 7.08(lH,ddJ=8.3,1.7Hz), 7.37(lH,ddJ=8.5, 2.1Hz), 7.37-7.
6
56(5H，m),7.63(lH,s),7.78(lH，dJ=5.4Hz)，7.86(lH,d，J=2.1Hz),8.00(2H，d,J=8.3Hz)，9. 79(lH,s), 13.10-13.25(lH,broad).
実施例 273
Figure imgf000211_0001
tert—ブチル = 2—アミノー 4— (4— (メタンスルホンアミド）フエニル）ベンゾアート 0 .12gおよび炭酸セシウム 0.27gのトルエン 3.0mL懸濁液に、室温で 2—ョードトルエン 0 .084mL、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 4' , 6，一トリイソプロピルビフエ二ル 7. 9mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.0mgおよび酢酸パラジウム 1.5 mgを加え、 110°Cで 24時間攪拌した。 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 4' , 6 '— トリイソプロピルビフエ二ル 7.9mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.0 mgおよび酢酸パラジウム 1.5mgを加え、 110°Cで 21時間攪拌した。反応混合物を室温 まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加え、不溶物をろ去した。 有機層を分取し、飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1]で精製し、 tert ブチル =4 (4- (メタンスルホンアミド）フエニル） 2—（2—メ チルァ二リノ）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル =4一（4 （メタンスルホンアミド）フエニル）—2— (2—メチ ルァニリノ）ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 5.0mLをカ卩え、室温で 3時間攪拌した。減 圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ 取し、黄色固体の 4_ (4- (メタンスルホンアミド）フエニル） _2_ (2 メチルァニリノ )安息香酸 52mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t: 2.24(3H,s), 3.01(3H,s),7.00(lH,dd,J=8.3, 1.7Ηζ),7.04-7.12
(2H,m),7.22-7.29(3H,m),7.33(lH,d,J=7.0Hz),7.39-7.44(lH,m),7.48-7.54(2H,m),7.9 6(lH,dJ=8.3Hz),9.59(lH,s),9.90(lH,s), 12.95-13.15(lH,broad).
実施例 274
Figure imgf000212_0001
実施例 273と同様にして、以下の化合物を得た。
2—ァニリノ _4_ (4- (メタンスルホンアミド）フヱニル）安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 3.02(3H，s),7.05(lH，dd，J=8.3，1.7Hz)，7.06— 7.13(lH，m),7.2
5-7.43(7H,m),7.54-7.61(2H,m),7.97(lH,d,J=8.3Hz),9.71(lH,s),9.92(lH,s),13.00-13 .20(lH,broad).
実施例 275
Figure imgf000212_0002
tert ブチル =2—ァミノ一 4_ (4- (メタンスルホンアミド）フエニル）ベンゾアート 0 • 12gおよび炭酸セシウム 0.27gのトルエン 3.0mL懸濁液に、室温で 1_ョード _3， 4_ メチレンジォキシベンゼン 0.16g、 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2'， 4', 6 '—トリイ ソプロピルビフエ二ル 7.9mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.0mgお よび酢酸パラジウム 1.5mgを加え、 110°Cで 24時間攪拌した。 2 ジシクロへキシルホ スフイノ一 2 ' , 4 ' , 6， 一トリイソプロピルビフエ二ル 7.9mg、トリス（ジベンジリデンァセト ン）ジパラジウム（0) 3.0mgおよび酢酸パラジウム 1.5mgを加え、 110°Cで 21時間攪拌し た。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液をカロ え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキ サン：酢酸ェチル = 2 : 1]で精製し、 tert -ブチル = 2 _ ( (ベンゾ _ 1， 3 _ジォキソ ール— 5 _ィル）ァミノ） -4 - (4 - (メタンスルホンアミド）フヱニル）ベンゾアートを得 た。
得られた tert -ブチル = 2— ( (ベンゾ一 1 , 3 -ジォキソール _ 5 _ィル）ァミノ）一 4 - (4- (メタンスルホンアミド）フエニル）ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 5.0mLを加 え、室温で 3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー [溶離液； 50-90%ァセトニトリル /0.1%トリフルォロ酢酸水 溶液]で精製し、黄色固体の 2—（（ベンゾー 1 , 3—ジォキソールー 5—ィル）ァミノ） 一 4一 （4一（メタンスルホンアミド）フエニル）安息香酸 2.8mgを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 3.02(3H，s), 6.04(2H，s)，6.74_6.83(lH，m), 6.90—7.01(3H,m)，
6
7.13-7.18(lH,m),7.24-7.31(2H,m),7.50-7.57(2H,m),7.93(lH,d,J=8.3Hz),9.51(lH,s), 9.91(lH,s).
実施例 276
Figure imgf000213_0001
tert—ブチル = 2—アミノー 4— (4— (メタンスルホンアミド）フエニル）ベンゾアート 0 .12gおよび炭酸セシウム 0.27gのトルエン 3.0mL懸濁液に、室温で 5—ブロモベンゾチ ォフェン 0.14g、 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2 ' , 4 ' , 6 '—トリイソプロピルビフエ ニル 7.9mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.0mgおよび酢酸パラジ ゥム 1.5mgをカ卩え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢 酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液をカ卩え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、 //:/ O Ϊ86さ ε900ί1£ 80ε86090AV
Figure imgf000214_0001
で冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加え、不溶物をろ去した。 有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1]で精製し、 tert—ブチル = 2— ( (2_ (ジメチルァミノ）フエニル）ァミノ） _4—フエ ネチルベンゾアートを得た。
得られた tert—ブチル = 2— ( (2 _ (ジメチルァミノ）フエニル）ァミノ） _4—フエネチ ルベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 5.0mLをカ卩え、室温で 3時間攪拌した。減圧下で 溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； 50 -85。/。ァセトニトリル /0.1。 /。トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、酢酸ェチル、水および 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えて PH6.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩 化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留 去した。得られた残留物にへキサンを加え、固形物をろ取し、黄色固体の 2—（（2— ( ジメチルァミノ）フエニル）ァミノ）ー4—フエネチル安息香酸 7.0mgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ jg : 2.59(6H,s),2.78-2.90(4H,m),6.67(lH,dd,J=8.1,1.2Hz),6.8
6
9-7.12(5H,m),7.13-7.30(5H,m),7.80(lH,d,J=8.1Hz),9.56(lH,s), 12.73(lH,s).
実施例 278
Figure imgf000215_0001
tert—ブチル = 2—アミノー 4— (3— (tert—ブトキシカルホニルォキシ）フエニル） ベンゾアート 0.12gおよび炭酸セシウム 0.25gのトルエン 3.0mL懸濁液に、室温で 3—ョ ードフエノール 0.14g、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2 '， 4'， 6， _トリイソプロピル ビフエニル 7.4mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 2.9mgおよび酢酸 パラジウム 1.4mgを加え、 110。Cで 24時間攪拌した。 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 4' , 6 ' _トリイソプロピルビフヱニル 7.4mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ ジゥム（0) 2.9mgおよび酢酸パラジウム 1.4mgをカ卩え、 110°Cで 21時間攪拌した。反応 混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加え、不溶 物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢 酸ェチル = 3 : 1]で精製し、 tert—ブチル =4— (3 - (tert—ブトキシカルボニル）ォ キシフエ二ル）一 2_ ( (3—ヒドロキシフエニル）ァミノ）ベンゾアートを得た。
得られた tert—ブチル =4— (3 - (tert—ブトキシカルボ二ノレ）ォキシフエ二ル）一 2 _ ( (3—ヒドロキシフヱニル）ァミノ）ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 5.0mLを加え、室 温で 3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にへキサンおよびジィ ソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、黄色固体の 4_ (3—ヒドロキシフエニル ) _ 2_ ( (3—ヒドロキシフヱニル）ァミノ）安息香酸 10mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 6.50(lH,dJ=7.6Hz),6.68-6.74(2H,m), 6.76-6.82(lH,m), 6.9
6
2-7.06(3H,m),7.12-7.20(lH,m),7.22-7.29(lH,m),7.39-7.44(lH,m),7.95(lH,d,J=8.3
HZ),9.49(1H,S),9.58(1H,S),9.62(1H,S),13.08(1H,S).
[0587] 実施例 279、 280
実施例 278と同様にして、表 36に示す化合物を得た。
[0588] [表 36]
Figure imgf000216_0001
実施例番号 R3 実施例番号 R3
Figure imgf000216_0002
[0589] 2—ァニリノー4一（3—ヒドロキシフヱニル）安息香酸
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 6.75_6.81(lH,m)，6.9ト 6.96(lH，m),6.97-7.04(2H,m)，7.11(
6
lH,t,J=7.3Hz),7.24(lH,t,J=7.9Hz),7.29-7.43(5H,m),7.97(lH,d,J=8.3Hz),9.57(lH,s), 9.68(lH,s),13.09(lH,s).
[0590] 4一（3—ヒドロキシフヱニル）一 2—（2—メチルァニリノ）安息香酸
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 2.24(3H，s),6.74-6.79(lH，m),6.86-6.90(lH,m)，6.9ト 7.03(3 H,m),7.07-7.14(lH,m),7.18-7.29(2H,m),7.34(lH,d,J=7.6Hz),7.37-7.42(lH,m),7.96( lH,d,J=8.3Hz),9.56(2H,s), 13.05(lH,s).
実施例 281
Figure imgf000217_0001
tert ブチル = 2 アミノー 4一（3—（tert ブトキシカルボニルォキシ）フエニル） ベンゾアート 0.12gおよび炭酸セシウム 0.25gのトルエン 3.0mL懸濁液に、室温で 1ーョ 一ドー 3, 4—メチレンジォキシベンゼン 0.15g、 2 ジシクロへキシノレホスフィノー 2 ' , 4' , 6 '—トリイソプロピルビフエ二ル 7.4mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジゥ ム（0) 2.9mgおよび酢酸パラジウム 1.4mgを加え、 110°Cで 24時間攪拌した。 2 ジシク 口へキシルホスフィノー 2，， 4 ' , 6 ' トリイソプロピルビフエニル 7.4mg、トリス（ジベン ジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 2.9mgおよび酢酸パラジウム 1.4mgを加え、 110。Cで 21時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン 酸水溶液を加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008 、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2— ( (ベンゾ— 1 , 3 _ジォキソール _ 5 _ィル）ァミノ） -4- (3 - (tert ブトキシカルボニルォキシ )フエニル）ベンゾアートを得た。
得られた tert -ブチル = 2— ( (ベンゾ一 1 , 3 -ジォキソール _ 5 _ィル）ァミノ）一 4 一（3—（tert ブトキシカルボニルォキシ）フエニル）ベンゾアートに、トリフノレオ口酢 酸 5.0mLを加え、室温で 3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を 逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； 50-90%ァセトニトリル /0.1%トリフル ォロ酢酸水溶液]で精製し、黄色固体の 2—（（ベンゾー 1 , 3—ジォキソーノレ 5—ィ ノレ）ァミノ） 4一（3 ヒドロキシフヱニル）安息香酸 17mgを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 6.04(2H，s),6.75-6.80(2H，m),6.88-6.98(5H,m)，7.11(lH，d，J =1.7Hz),7.23(lH,t,J=7.9Hz),7.92(lH,d,J=8.3Hz),9.47(lH,s),9.56(lH,s), 12.99(lH,s). 実施例 282
Figure imgf000218_0001
tert ブチル = 2 アミノー 4一（3—（tert ブトキシカルボニルォキシ）フエニル） ベンゾアート 0.12gおよび炭酸セシウム 0.25gのトルエン 3.0mL懸濁液に、室温で 5— ブロモベンゾチォフェン 0.13g、 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2 ' , 4' , 6 '—トリイソ プロピルビフエ二ル 7.4mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 2.9mgおよ び酢酸パラジウム 1.4mgを加え、 110°Cで 24時間攪拌した。 2 ジシクロへキシルホス フイノ一 2 ' , 4 ' , 6，一トリイソプロピルビフエ二ル 7.4mg、トリス（ジベンジリデンアセトン )ジパラジウム（0) 2.9mgおよび酢酸パラジウム 1.4mgを加え、 110°Cで 21時間攪拌した 。炭酸セシウム 51mg、 5 ブロモベンゾチォフェン 33mg、 2 ジシクロへキシルホスフ イノ一 2，， 4 '， 6 ' トリイソプロピルビフエ二ル 7.4mg、トリス（ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム（0) 2.9mgおよび酢酸パラジウム 1.4mgを加え、 110°Cで 24時間攪拌した 反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加え 、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサ ン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、 tert -ブチル = 2 _ ( (ベンゾチォフェン— 5—ィ ル）ァミノ） -4- (3 - (tert ブトキシカルボニルォキシ）フエニル）ベンゾアートを得 た。
得られた tert ブチル = 2 （（ベンゾチォフェン 5 ィル）ァミノ） -4 - (3— (ter t—ブトキシカルボニルォキシ）フエニル）ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 5.0mLを加 え、室温で 3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピ ルエーテルを加え、固形物をろ取し、黄色固体の 2 （（ベンゾチォフェンー5 ィル） ァミノ） 4一（3 ヒドロキシフヱニル）安息香酸 30mgを得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ jg : 6.76(lH,dd,J=8.1,1.9Hz),6.91(lH,s),6.95-7.03(2H,m),7.2
6
2(lH,t,J=7.8Hz),7.32-7.38(2H,m),7.44(lH,d,J=5.4Hz),7.79(lH,d,J=5.4Hz),7.83(lH, d,J=2.0Hz),7.98(lH,d,J=8.3Hz),8.01(lH,d,J=8.8Hz),9.54(lH,s),9.75(lH,s),13.00-13 .15(lH,broad).
実施例 283
Figure imgf000219_0001
tert—ブチル = 2—ァミノ一 4_ (インドリン _ 1—ィノレ）ベンゾアート 0.12gのトルエン 3.0mL溶液に、室温で 1 _ブロモ一3, 4—メチレンジォキシベンゼン 0.12mL、炭酸セ シゥム 0.26g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.7mg、酢酸パラジウム 1 .8mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2' , 4' , 6 '—トリイソプロピルビフエニル 9.5mgを加え、 110°Cで 6時間攪拌した。室温でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ ジゥム（0) 3.7mg、酢酸パラジウム 1.8mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 4 ，， 6，—トリイソプロピルビフエニル 9.5mgを加え、 110°Cで 18時間 30分間攪拌した。 1 ーブロモー 3, 4—メチレンジォキシベンゼン 0.12mL、炭酸セシウム 0.26g、トリス（ジべ ンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.7mg、酢酸パラジウム 1.8mgおよび 2—ジシクロ へキシルホスフィノー 2' , 4' , 6 '—トリイソプロピルビフエ二ル 9.5mgを加え、 110°Cで 2 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、トリス (ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム（0) 3.7mg、酢酸パラジウム 1.8mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフイノ - 2' , 4，， 6 '—トリイソプロピルビフエニル 9.5mgを加え、 110°Cで 20時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン 酸水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサ ン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、 tert—ブチル = 2— ( (ベンゾ— 1 , 3—ジォキソー ル一 5—ィル）ァミノ）一4— (インドリン一 1—ィル）ベンゾアートを得た。 98Sp [8690]
Figure imgf000220_0001
ΐ)Ζ9·Ζΐ'(8'Ηΐ)ΐ9·6'(ζΗ9·6=ΓΡΉΐ)98· '(ζΗ8· =ΓΡΉΐ)£^· '(ζΗ9· =ΓΡ'ΗΙ)2£· '(ζΗ
Figure imgf000220_0002
9- 9S'9'(ZH ·8=Γ 'Η 88·ε'(ζΗ ·8=Γ H2)S0'S'(S'HS)S2 ：軍 9 ( oSWG)謂 N-
Figure imgf000220_0003
HT)0 -2I-0^-2r(s'HT)9 -6'(zH0-6=rP'HI)98" '(^'H2)^- -9e- '(m'H2)9S- -0S- '( ZH0" =rP'HI)6r '(^'Hg) r -^0" '(ZH2"2=rP'HI)06"9'(zHe" =n'HI)6 "9'(zHe"2
Figure imgf000220_0004
98S 8Sp [ 6S0]
Figure imgf000220_0005
Γ ' ( 'Η 2ΐ· — Ζ0· ' (m'H 6·9-26·9'( 'Η ΐ8·9— Sr9'C"'HI)U'9— 9·9'( 'Ηΐ)09· 9-ss'9'(s'H r9'(zHS'8=i"'VH 06'£'(zHS'8=f'VH 90'S: 9 ( P-OS )腦 Ν_ΗΈ
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T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV
Figure imgf000221_0001
tert ブチル = 2—ァミノ一 4_ (インドリン一 1 _ィル）ベンゾアート 0.12gの 2 メチ ル _ 2_プロパノール 3.0mL溶液に、室温で 3 _ョードフエノール 0.22g、炭酸セシウム 0.26g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.7mg、酢酸パラジウム 1.8mg および 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 4' , 6 ' _トリイソプロピルビフエニル 9.5m gを加え、 70°Cで 12時間攪拌した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.7 mg、酢酸パラジウム 1.8mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2，， 4'， 6 '—トリイ ソプロピルビフエニル 9.5mgを加え、 70°Cで 7時間攪拌した。炭酸セシウム 0.26g、トリス (ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.7mg、酢酸パラジウム 1.8mgおよび 2—ジ シクロへキシルホスフイノ一 2'， 4' , 6，一トリイソプロピルビフエニル 9.5mgを加え、 70 °Cで 12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェ チルおよび 10%クェン酸水溶液をカ卩えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶 液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2 008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2—（（3 ヒ ドロキシフエニル）ァミノ） -4- (インドリン一 1—ィル）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2— ( (3 ヒドロキシフエニル）ァミノ）—4 (インドリン— 1 ィル）ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 2時間攪拌した。減圧 下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離 液； 50-90%ァセトニトリル /0.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、白色固体の 2_ ( (3—ヒドロキシフヱニル)ァミノ） -4- (インドリン— 1 _ィル)安息香酸 13mgを得た。 'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 3.08(2H，t，J=8.4Hz),3.94(2H,t，J=8.4Hz),6.46-6.52(lH,m)，
6.64(lH,dd,J=8.9,2.1Hz),6.69-6.74(2H,m),6.79(lH,tJ=7.3Hz),6.93-6.97(lH,m),7.0 7(lH,t,J=7.7Hz),7.13-7.23(3H,m),7.85(lH,d,J=9.0Hz),9.47(lH,s),9.68(lH,s),12.55( lH，s).
実施例 287
Figure imgf000222_0001
tert—ブチル = 2—ァミノ一 4_ (インドリン _ 1—ィノレ）ベンゾアート 0.12gのトルエン 3.0mL溶液に、室温で 5—ブロモベンゾチォフェン 0.21g、炭酸セシウム 0.26g、トリス（
Figure imgf000222_0002
酢酸パラジウム 1.8mgおよび 2—ジシ クロへキシノレホスフイノ一 2'， 4'， 6，一トリイソプロピルビフエ二ル 9.5mgを加え、 110
3Cで 12時間攪拌した。
Figure imgf000222_0003
酢酸パ ラジウム 1.8mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2'， 4'， 6，一トリイソプロピル ビフエニル 9.5mgを加え、 110°Cで 6時間攪拌した。室温で 5 _ブロモベンゾチォフェン 0.21g、炭酸セシウム 0.26g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.7mg、酢 酸パラジウム 1.8mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 4' , 6 '—トリイソプロ ピルビフエニル 9.5mgを加え、 110°Cで 12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却 した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機層を 分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減 圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコ ネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精 製し、 tert—ブチル = 2— ( (ベンゾチォフェン— 5—ィル）ァミノ）—4— (インドリン— 1—ィノレ）ベンゾアートを得た。
得られた tert—ブチル = 2— ( (ベンゾチォフェン— 5_ィル）ァミノ） _4_ (インドリ ン _ 1 _ィル)ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 2時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にメタノールをカ卩え、固形物をろ取し、褐色 固体の 2_ ( (ベンゾチォフェン _ 5 _ィル）ァミノ） -4- (インドリン— 1—ィル）安息 香酸 67mgを得た。
NMR(DMSO_d ) δ値： 3.05(2H，t，J=8.4Hz),3.91(2H,t，J=8.4Hz),6.62(lH,dd,J=9.0，
2.2Hz),6.76(lH,tJ=7.4Hz),6.91(lH,d,J=2.2Hz),7.02(lH,t,J=7.8Hz),7.13-7.20(2H,m ),7.34(lH,dd,J=8.5, 1.9Hz),7.45(lH,d,J=5.4Hz),7.79(lH,dJ=5.4Hz),7.84-7.91(2H,m) ,8.00(lH,d,J=8.5Hz),9.83(lH,s),12.56(lH,s).
実施例 288
Figure imgf000223_0001
tert -ブチノレ = 2—ァミノ一 4_(2_ (3 メトキシフエ二ノレ）ェチル）ベンゾアート 13gのトルエン 3.0mL溶液に、ョードベンゼン 0.1 lmL、炭酸セシウム 0.26g、トリス（ジべ ンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)3.7mg、酢酸パラジウム 1.8mgおよび 2—ジシクロ へキシルホスフィノー 2，， 4，， 6' _トリイソプロピルビフエニル 9.5mgを加え、 110°Cで 6 時間攪拌した。トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)3.7mg、酢酸パラジゥ ム 1.8mgおよび 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2', 4', 6' トリイソプロピルビフエ ニル 9.5mgを加え、 110。Cで 18時間 30分間攪拌した。ョードベンゼン 0.1 lmL、炭酸セ シゥム 0.26g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)3.7mg、酢酸パラジウム 1 .8mgおよび 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2', 4', 6' トリイソプロピルビフエニル 9.5mgを加え、 110°Cで 22時間攪拌した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ 0)3.7mg、酢酸パラジウム 1.8mgおよび 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 4', 6， トリイソプロピルビフエニル 9.5mgを加え、 110°Cで 20時間攪拌した。反応混合物を 室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液をカロ えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10:1]で精製し、 tert ブチル =2—ァニリノ一 4_ (2- (3 メトキシフヱニル）ェ チル）ベンゾアートを得た。
得られた tert -ブチル =2—ァニリノ一 4_(2_(3_メトキシフエ二ル）ェチル）ベン ゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLをカ卩え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶媒を 留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； 65-100 o/oァセトニトリル /0.1 %トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、白色固体の 2 _ァニリノ— 4- (2- (3 メトキシフヱニル）ェチル）安息香酸 4.2mgを得た。 H-NMR(DMSO-d )
6 δ値： 2.82(4H，s),3.70(3H，s)，6.66-6.80(4H，m),6.97(lH，s), 7.00-7
.10(3H,m),7.17(lH,t,J=7.9Hz),7.31(2H,tJ=7.7Hz),7.81(lH,d,J=8.0Hz),9.61(lH,s),l
2.85-13.05(lH,broad).
[0601] 実施例 289、 290
実施例 288と同様にして、表 38に示す化合物を得た。
[0602] [表 38]
実施例番号 R3
289
Figure imgf000224_0001
[0603] 2_ ( (ベンゾ一 1 , 3_ジォキソール _ 5_ィル）ァミノ） _4_ (2_ (3 メトキシフエ二 ノレ)ェチル)安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ値：2.78(4¾ 3),3.70(3 3)，6.03(2 3)，6.56(1^(1(1，】=8.3,2.2^½)
6
,6.62(lH,d,J=8.0Hz),6.71-6.78(5H,m),6.86(lH,d,J=8.3Hz),7.16(lH,t,J=7.7Hz),7.77( lH,d,J=8.0Hz),9.40(lH,s), 12.82(lH,s).
[0604] 4- (2- (3 メトキシフヱニル）ェチル） - 2- (2 メチルァニリノ）安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) ,m), 7.00-7
6 δ j[t : 2.16(3H,s), 2.78(4H,s),3.69(3H,s), 6.63-6.77(5H
.07(lH,m),7.07-7.20(3H,m),7.27(lH,d,J=7.3Hz),7.81(lH,d,J=8.1Hz),9.49(lH,s),12. 88(lH,s).
[0605] 実施例 291
Figure imgf000224_0002
tert ブチル = 2 アミノー 4一（2—（3—メトキシフエニル）ェチル）ベンゾアート 0. 13gの 2—メチルー 2 プロパノール 3. OmL溶液に、室温で 3 ョードフエノール 0.22g 、炭酸セシウム 0.26g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.7mg、酢酸パ ラジウム 1.8mgおよび 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2' , 4' , 6，一トリイソプロピル ビフエニル 9.5mgを加え、 70°Cで 12時間攪拌した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパ ラジウム（0) 3.7mg、酢酸パラジウム 1.8mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， , 4，， 6 '—トリイソプロピルビフエニル 9.5mgを加え、 70°Cで 7時間攪拌した。炭酸セシ ゥム 0.26g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.7mg、酢酸パラジウム 1.8 mgおよび 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2'， 4' , 6 '—トリイソプロピルビフエニル 9. 5mgを加え、 70°Cで 12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物を ろ去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩 化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留 去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッ シュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert_ブチル = 2— ( (3 ヒドロキシフエニル）ァミノ） 4— (2— (3—メトキシフエニル）ェチル）ベ ンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2— ( (3 ヒドロキシフエニル）ァミノ）ー4一（2—（3—メトキ シフエニル）ェチル）ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 2時間攪 拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトダラ フィー [溶離液； 50-90%ァセトニトリル /0.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、白色 固体の 2—（（3 ヒドロキシフエニル）ァミノ）ー4一（2—（3—メトキシフエニル）ェチル )安息香酸 17mgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ jg : 2.82(4H,s),3.70(3H,s),6.45(lH,dd,J=7.9, 1.8Hz),6.49-6.54
6
(lH,m),6.57-6.61(lH,m),6.65-6.70(lH,m),6.72-6.79(3H,m),7.05-7.12(2H,m),7.17(l H,t,J=8.0Hz),7.80(lH,dJ=8.3Hz),9.42(lH,s),9.55(lH,s),12.90(lH,s).
実施例 292
Figure imgf000225_0001
tert -ブチル = 2—アミノー 4— (2— (3 メトキシフエニル）ェチル）ベンゾアート 0. 13gのトルエン 3.0mL溶液に、室温で 5 ブロモベンゾチォフェン 0.21g、炭酸セシウム 0.26g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.7mg、酢酸パラジウム 1.8mg および 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 4' , 6 ' _トリイソプロピルビフエニル 9.5m gを加え、 110°Cで 12時間攪拌した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3. 7mg、酢酸パラジウム 1.8mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2，， 4'， 6 ' _トリ イソプロピルビフエニル 9.5mgを加え、 110。Cで 6時間攪拌した。 5 _ブロモベンゾチォ フェン 0.21g、炭酸セシウム 0.26g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.7 mg、酢酸パラジウム 1.8mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2，， 4'， 6 '—トリイ ソプロピルビフエニル 9.5mgをカ卩え、 110°Cで 12時間攪拌した。反応混合物を室温ま で冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。 有機層を分取し、飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2— ( (ベンゾチォフェン— 5—ィル）ァミノ）— 4— (2— (3—メトキシフエニル）ェチル）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2 （（ベンゾチォフェン 5 ィル）ァミノ） -4- (2- (3 ーメトキシフエ二ル）ェチル）ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 2 時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを 加え、固形物をろ取し、褐色固体の 2—（（ベンゾチォフェン 5—ィル）ァミノ）ー4 (2—（3—メトキシフヱニル）ェチル）安息香酸 61mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 2.80(4H,s), 3.69(3H,s),6.66-6.82(4H,m), 6.97(lH,s), 7.10-7
6
.20(2H,m),7.39(lH,d,J=5.5Hz),7.65(lH,dJ=1.9Hz),7.78(lH,d,J=5.5Hz),7.82(lH,dJ
=8.3Hz),7.93(lH,d,J=8.8Hz),9.68(lH,s),12.80-13.00(lH,broad).
実施例 293
Figure imgf000226_0001
tert ブチル = 2 アミノー 4ー（2—（2, 3 ジヒドロ [1 , 4]ベンゾジォキシンー6 ィル）ェチル）ベンゾアート 0.14gのトルエン 3.0mL溶液に、室温で 3 ョードフエノー ル 0.22g、炭酸セシウム 0.52g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.7mg、 酢酸パラジウム 1.8mgおよび 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2，， 4'， 6 '—トリイソプ 口ピルビフヱニル 9.5mgを加え、 110°Cで 6時間攪拌した。トリス（ジベンジリデンァセト ン）ジパラジウム（0) 3.7mg、酢酸パラジウム 1.8mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフィ ノ一 2，， 4，， 6 ' _トリイソプロピルビフエニル 9.5mgを加え、 110°Cで 18時間 30分間攪 拌した。 3 _ョードフエノール 0.22g、炭酸セシウム 0.52g、トリス（ジベンジリデンァセト ン）ジパラジウム（0) 3.7mg、酢酸パラジウム 1.8mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフィ ノ一 2，， 4，， 6 ' トリイソプロピルビフエニル 9.5mgを加え、 110°Cで 22時間攪拌した。 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.7mg、酢酸パラジウム 1.8mgおよび 2 —ジシクロへキシルホスフイノ一 2'， 4' , 6，一トリイソプロピルビフヱニル 9.5mgを加え 、 110°Cで 20時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢 酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液をカ卩えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム 水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチュー ブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル =4— (2— (2, 3 ジヒドロ [1, 4]ベンゾジォキシンー6 ィル）ェチル）ー2—（（3 ヒドロキシフ ェニル）ァミノ）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル =4— (2— (2, 3 ジヒドロ [1 , 4]ベンゾジォキシン 6—ィ ル）ェチル） 2—（（3 ヒドロキシフエニル）ァミノ）ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 1 OmLを加え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相 シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；55-75%ァセトニトリル /0.1%トリフルォロ 酢酸水溶液]で精製し、白色固体の 4_ (2— (2， 3—ジヒドロ [1， 4]ベンゾジォキシ ン _ 6 _ィル）ェチル） - 2- ( (3—ヒドロキシフヱニル）ァミノ）安息香酸 8. lmgを得た。 'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 2.69-2.81(4H,m)，4.18(4H,s),6.43-6.69(6H,m)，6.73(lH，d，J
=8.1Hz),7.05(lH,s),7.10(lH,tJ=7.9Hz),7.79(lH,d,J=8.1Hz),9.43(lH,s),9.55(lH,s),l 2.91(lH,s). [εΐ90]
'(s'HI)I6'2I'(s
'Ηΐ)ΐ9·6'(ζΗ0·8=ΓΡ'Ηΐ)ΐ8· ' (m'H¾ _ Ζ· ' ( 'Ηε)ΖΓ -20· ' (s'HI)96'9'(zH8 = f'P'HI) ·9'( 'Ηε)ΐ '9-09'9'(s'H ) 8l (ui'H ) 08·2-69 ： §
Figure imgf000228_0001
Figure imgf000228_0002
'Z)-Z)→- Ci— .-Z [ZI90]
•(s'm)i8 ' (s'm
)0 ·6'(ζΗε·8=Γ'Ρ'Ηΐ) Γ '(ζΗ0·8=ΓΡ'Ηΐ) 8·9'( 'Η¾ΐ8·9— Γ9'(ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ)2 ·9
'(冚 'Η ) 99'9-SS'9'(s'H £0'9'(s'H ) 8ΐ · '( 'Η ) 2-99 ： 9 ( oS )腦 Ν- 翘彔 ( ^エ（^ 9一べ ^: ^ べ^ [ '
Figure imgf000228_0003
•(S'HI)88 ΐ'(δ'Ηΐ)6 ·6'(ΖΗΓ8=Γ'Ρ
'HT)08" '(zH9"Z=rP'HI)Z2"Z'(^'H¾02-Z-0r '(^'HI)Z0"Z-00"Z'(zH0"8=rP'HI)2Z"9
'( Η ) 69·9— W9'(S'H ) 8Γ ' ( Η )9 2— 99 '(δ'Ηε)ΖΓ2:|] 9 ( P-0SWG)謂 N-HT
飆暴、環 ( fl r
^-Ζ) -Ζ- {Λ^-^{Λθ 9一べ ^: ^/、ベ^ [ 'X]d^^-8 'Ζ) -Ζ)→ [0190]
Figure imgf000228_0004
[6S¾ [6090]
96S 6S闘 ¾ [8090]
911
T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV
Figure imgf000229_0001
4—ブロモビフエニル 0.43gのトルエン 3.0mL溶液に、室温で 2—ジシクロへキシルホ スフイノ一 2'， 4'， 6，一トリイソプロピルビフエニル 17mg、 tert ブチル = 2 ァミノ一 4_フエニルベンゾアート 0.20g、炭酸セシウム 0.48g、酢酸パラジウム 1.7mgおよびトリ ス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 6.8mgをカ卩え、 5時間 40分間加熱還流し た。 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2' , 4'， 6 ' トリイソプロピルビフエニル 17mg、 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 6.8mgおよび酢酸パラジウム 1.7mgを 加え、 2時間 20分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチル および 1.0mol/L塩酸をカ卩えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状 )、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 50 : 1]で精製し、淡黄色固体の tert ブチル = 2 ( (ビフエ二ルー 4—ィル）ァミノ） 4 フエエルベンゾアート 0.24gを得た。
'H-NMRlCDCl ) δ jg : 1.63(9H,s),6.98(lH,dd,J=8.4,1.8Hz),7.28-7.47(8H,m),7.53-7.
3
64(7H,m),8.00(lH,d,J=8.3Hz),9.69(lH,s).
[0614] 実施例 298〜306
実施例 297と同様にして、表 40に示す化合物を得た。
[0615] [表 40]
4— /、 ^ -ェ厶（ 、 ^( ^-Ζ- ^-ΗΖ-αΛ^ ^))→) -Ζ- = Λ^ - ^19^ [0290]
•(s'HI)2i/0r(zH Γΐ· =ΓΡΡ'Ηΐ)ε6·8'(ζΗ Γε·8=ΓΡΡ'Ηΐ) Γ8'( zHS-8=rP'HI)90"8'(zH "T=rP'HT)T0"8'(m'HT)S8" -8 " '(uJ'H¾29" -8S" '(^'H^)8^
Figure imgf000230_0001
:軍 9 ( DG )謂 N_HT
4— /、ベ^ （ ー8—べ Π,^)) -ェ ー = ^ :ー [6190]
•(δ'Ηΐ)28·0ΐ'(δ'Ηΐ) 0·6'(δ'Ηΐ)ε9·8'(ζΗ9·8=ΓΡ'Ηΐ
)
Figure imgf000230_0002
'H2)89" -0S" '(^'He)0S" - S- '(uJ'HI)0S- -92" '(s'H6)99"i:|]} 9 ( DG )謂 N_HT
4— べ / -ェ 一 一
Figure imgf000230_0003
[8190]
· 'Ηΐ)6ΐ·6'(ζΗε·8=ΓΡ'Ητ)Ζ6 '( 'Η )09· -92·
Figure imgf000230_0004
Ί :章 9 ( DG )腦 Ν_ΗΤ
4—ん [ Ι90]
Figure imgf000230_0005
ΐ)00·8'( 'Η9ΐ) 9· -92· '(ζΗΓΓε·8=Γ'ΡΡ'Ηΐ) 6'9'(s'H6)S9'I 9 ( 13aD)H^N-HT
4—ん ^ / エ^ー 一 ( ^ ( ^-8- -^ ^)) -S=^. l-^9^ [9190]
Figure imgf000230_0006
T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV //:/ O Ϊ86さ ε900ί1£ 80ε86090AV 一) ())()倾 () 9 ΐ∞s9ΐ09ε¾ε66τ96ΐ9ΐ POSΗΗ9ΗWOISNH :----- ".··· ·
Figure imgf000231_0001
寸— スフイノ一 2' , 4' , 6，一トリイソプロピルビフエ二ル 4.8mg、 tert ブチル = 2 ァミノ 4 フエネチルベンゾアート 60mg、炭酸セシウム 0.13g、酢酸パラジウム 0.50mgおよ びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 1.8mgを加え、 5時間 30分間加熱還 流した。 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 4' , 6 ' _トリイソプロピルビフエニル 4.8 mg、酢酸パラジウム 0.50mgおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 1.8 mgをカ卩え、 7時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルお よび 1.0mol/L塩酸をカ卩えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶 離液；へキサン：酢酸ェチル = 200： 1]で精製し、黄色油状物の tert _ブチル = 2 - ( (ビフエニル一 4 _ィル）ァミノ） _4—フエネチルベンゾアート 50mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ値： 1.60(9H，s)，2.80— 2.94(4H，m),6.58(lH，dd，J=8.2，1.6Hz)，7.06(l
3
H,d,J=1.2Hz), 7.11-7.36(8H,m), 7.40-7.47(2H,m), 7.49-7.55(2H,m),7.56-7.63(2H,m),
7.85(lH,d,J=8.3Hz),9.58(lH,s).
[0626] 実施例 308〜318
実施例 307と同様にして、表 41に示す化合物を得た。
[0627] [表 41]
Figure imgf000233_0001
実施例番号 R3 実施例番号 R3 実施例番号 R3
Figure imgf000233_0002
[0628] tert ブチル =2— ((ビフエ二ルー 3—ィル）ァミノ） 4 フエネチルベンゾアート
NMR(CDC1 ) δ jg:1.60(9H,s),2.78-2.92(4H,m),6.58(lH,dd,J=8.3,1.6Hz),7.08-7.
3
21(5H,m),7.23-7.62(10H,m),7.84(lH,d,J=8.3Hz),9.61(lH,s).
[0629] tert ブチル =2— ((ビフエ二ルー 2—ィル）ァミノ） 4 フエネチルベンゾアート
NMR(CDC1 ) δ jg:1.44(9H,s),2.74-2.88(4H,m),6.52(lH,dd,J=8.3,1.5Hz),6.89(l
3
H,d,J=1.5Hz),7.10-7.23(4H,m),7.24-7.43(10H,m),7.77(lH,d,J=8.3Hz),9.08(lH,s).
[0630] tert ブチル =2—（（キノリンー8—ィル）ァミノ）ー4 フエネチルベンゾアート
NMR(CDC1 ) δ jg:1.63(9H,s),2.86-3.00(4H,m),6.71(lH,dd,J=8.2,1.6Hz),7.14-7.
3
46(10H,m),7.90(lH,d,J=8.3Hz),8.10(lH,dd,J=8.3,1.7Hz),8.89(lH,dd,J=4.3,1.8Hz),l 0.61(lH,s).
[0631] tert—ブチノレ =4 フエネチノレ一 2_ (4— ((テトラヒドロ _2H—ピラン _2_ィル）ォ キシ）フエニルァミノ）ベンゾアート
'H-NMRCCDCI ) δ j[t :1.54-1.76(3H,m),1.59(9H,s),l.82-1.94(2H,m),l.94-2.08(1Η,
Figure imgf000234_0001
,J,,,J,,,,J(((( dd8.21.5HZ6.79lHdL5HZ6.967.064Hm7.107.305Hm7.81lHd==-- ,,,,,J,((((( m2.742.884Hm3.603.65lHm3.934.01lHm5.38lHt3.3HZ6.50lH=--- H-NMR(CDC1 ) δ jg : 1.60(9H,s),2.80-2.94(4H,m),6.33(2H,t,J=2.2Hz),6.61(lH,dd,J
3
=8.3,1.6Hz),6.96(lH,dd,J=7.8,1.7Hz),7.02-7.10(4H,m),7.12-7.34(7H,m),7.85(lH,d, J=8.3Hz),9.62(lH,s).
[0638] tert—ブチノレ =4 フエネチノレ一 2_ (4_ (1H—ピロール _ 1 _ィル）フエニルァミノ )べンゾアート
NMR(CDC1 ) δ値： 1.60(9H，s)，2.80— 2.92(4H，m),6.35(2H，t，J=2.1Hz),6.59(lH，ddJ
3
=8.2,1.6Hz),6.93(lH,dJ=1.6Hz),7.04-7.34(llH,m),7.84(lH,d,J=8.2Hz),9.53(lH,s).
[0639] 実施例 319
Figure imgf000235_0001
4_ブロモイソキノリン 0.12gのトルエン l.OmL溶液に、室温で 2—ジシクロへキシルホ スフイノ一 2'， 4'， 6，一トリイソプロピルビフエニル 9.5mg、 tert ブチル = 2 ァミノ _4—フエネチルベンゾアート 59mg、炭酸セシウム 0.13g、酢酸パラジウム 0.90mgおよ びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.7mgをカ卩え、 7時間加熱還流した 。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 1.0mol/L塩酸をカ卩えた。有 機層を分取し、 1.0mol/L塩酸および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、酢酸 ェチルおよびへキサンを加え、固形物をろ取し、黄色固体の tert ブチル = 2—（（ イソキノリン 4—ィル）ァミノ）一 4—フエネチルベンゾアート 34mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ jg : 1.63(9H,s),2.88-3.02(4H,m),6.88(lH,d,J=8.0Hz),7.12-7.36(6
3
H,m),7.94-8.00(2H,m),8.11-8.17(lH,m),8.25(lH,d,J=8.5Hz),8.33(lH,s),8.39(lH,d,J =8.6Hz),9.04(lH,s),10.82(lH,s).
実施例 320
Figure imgf000235_0002
フルォロ 2—ョードベンゼン 0.1 lgに、室温で 2—ジシクロへキシルホスフイノ — 2' , 4' , 6 ' トリイソプロピルビフエ二ル 9.5mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパ ラジウム（0) 3.7mg、酢酸パラジウム 0.90mg、 tert ブチル = 2 アミノー 4 フエ二ノレ ベンゾアート 54mg、炭酸セシウム 0.13gおよびトルエン l.OmLを加え、 9時間 30分間加 熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 1.0mol/L塩酸を カロえた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸 ェチル = 200 : 1]で精製し、白色固体の tert—ブチル = 2— (2—フルォロア二リノ） -4-フエニルベンゾアート 42mgを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.63(9H，s)，6.99(lH,dd，J=8.3,1.7Hz)，7.00-7.20(3H,m)，7.32— 7.
3
56(7H，m),8.00(lH,d,J=8.3Hz),9.51(lH，s).
実施例 321
Figure imgf000236_0001
実施例 320と同様にして、以下の化合物を得た。
tert—ブチル = 2— (2—クロロア二リノ） _4_フエニルベンゾアート
'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.63(9H，s)，6.98(lH,tdJ=7.7，1.5Hz),7.02(lH，ddJ=8.3，1.7Hz),
3
7.18-7.24(lH,m),7.32-7.48(5H,m),7.50-7.58(3H,m),8.00(lH,d,J=8.3Hz),9.63(lH,s). 実施例 322
Figure imgf000236_0002
1 -フルォロ一 2 _ョードベンゼン 0.1 lgに、室温で 2—ジシクロへキシルホスフイノ — 2' , 4' , 6 ' トリイソプロピルビフエ二ル 9.5mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパ ラジウム（0) 3.7mg、酢酸パラジウム 0.90mg、 tert ブチル = 2 アミノー 4 フエネチ ルベンゾアート 59mg、炭酸セシウム 0.13gおよびおよびトルエン l.OmLを加え、 9時間 3 0分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび l.Omol/ L塩酸を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキ サン：酢酸ェチル = 200： 1 ]で精製し、無色油状物の tert -ブチル = 2 _ (2 _フル ォロア二リノ） _4—フエネチルベンゾアート 62mgを得た。
NMR(CDC1 ) δ値： 1.60(9H，s)，2.80— 2.92(4H，m),6.61(lH，dd，J=8.1，1.7Hz)，6.88(l
3
H,s),6.95-7.06(2H,m),7.06-7.30(7H,m),7.84(lH,d,J=8.1Hz),9.40(lH,s).
実施例 323
Figure imgf000237_0001
実施例 322と同様にして、以下の化合物を得た。
tert—ブチル = 2— (2—クロロア二リノ） _4 _フエネチルベンゾアート
'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.60(9H，s)，2.80— 2.92(4H，m),6.64(lH，dd，J=8.1，1.6Hz)，6.90— 6.
3
96(2H,m),7.08-7.30(7H,m),7.40(lH,dd,J=7.9, 1.3Hz),7.85(lH,d,J=8.1Hz),9.52(lH,s) 実施例 324
Figure imgf000237_0002
ベンジルブロミド 41mgの N， N—ジメチルホルムアミド 0.50mL溶液に、室温で tert— ブチル = 2—ァミノ一 4 _フエニルベンゾアート 54mgおよび炭酸カリウム 55mgを加え、 80°Cで 9時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび l.Omo 1/L塩酸を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へ キサン：酢酸ェチル = 100 : 1]で精製し、白色固体の tert—ブチル = 2—ベンジルァ ミノ一 4—フエエルベンゾアート 45mgを得た。 H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.59(9H，s)，4.51(2H,d，J=5.9Hz),6.78-6.83(2H,m)，7.24-7.30(l
3
H,m),7.30-7.43(7H,m),7.45-7.50(2H,m),7.91-7.96(lH,m),8.26(lH,t,J=5.9Hz). 実施例 325
Figure imgf000238_0001
4_フルォロベンジルクロリド 35mgの N, N—ジメチルホルムアミド 0.50mL溶液に、 室温で tert—ブチル = 2—ァミノ— 4_フエニルベンゾアート 54mgおよび炭酸カリウム 55mgをカ卩え、 80°Cで 11時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、室温でョ ゥ化ナトリウム 30mgを加え、 80°Cで 4時間 40分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷 却した後、酢酸ェチルおよび 1.0mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナ トリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社 、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 100 : 1]で精製し、白色固体 の tert—ブチル = 2— (4—フルォロベンジルァミノ） _4_フエニルベンゾアート 26mg を得た。
NMR(CDC1 ) δ jg : 1.59(9H,s),4.47(2H,d,J=5.6Hz),6.77(lH,d,J=1.5Hz),6.82(lH,d
3
d,J=8.3, 1.6Hz),6.98-7.08(2H,m),7.32-7.44(5H,m),7.44-7.52(2H,m),7.94(lH,d,J=8.3 Hz),8.25(lH,t,J=5.6Hz).
実施例 326
Figure imgf000238_0002
実施例 325と同様にして、以下の化合物を得た。
tert—ブチル = 2— (シンナミルァミノ）—4—フエニルベンゾアート
'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.60(9H，s)，4.07— 4.13(2H，m),6.35(lH，dt，J=15.9,5.6Hz)，6.67(l
3
H,d,J=15.9Hz),6.81(lH,dd,J=8.3,1.7Hz),6.91(lH,d,J=1.7Hz),7.18-7.45(8H,m),7.54- 7.60(2H,m),7.94(lH,d,J=8.3Hz),8.02-8.08(lH,m). [0647] 実施例 327
Figure imgf000239_0001
2_ョード _4—フエネチル安息香酸 40mgに、室温で 5—ァミノインダゾール 23mg、 ヨウ化銅（I) 2.2mg、プロリン 2.6mg、炭酸カリウム 19mgおよびおよびジメチルスルホキ シド 0.40mLをカ卩え、 70°Cで 3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸 ェチルおよび 1.0mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム 水溶液順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 P SQ100B (球状）、溶離液；クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1]で精製し、白色固体の 2—（（1H—インダゾールー 5—ィル）ァミノ）ー4 フエネチル安息香酸 4.0mgを得た
NMR(DMSO-d ) δ値： 2.70—2.84(4H,m)，6.61(lH,dd，J=8.3,1.4Hz)，6.72(lH,d,J=l.
4Hz),7.08-7.28(6H,m),7.46(lH,d,J=1.7Hz),7.52(lH,d,J=8.8Hz),7.80(lH,d,J=8.3Hz)
8.01(lH,s),9.56(lH,s),12.70-13.20(2H,broad).
[0648] 実施例 328〜334
実施例 327と同様にして、表 42に示す化合物を得た。
[0649] [表 42]
Figure imgf000240_0001
実施例番号 R3 実施例番号 R3 実施例番号 R3
Figure imgf000240_0002
[0650] 4 フエネチルー 2—（（1 フエ二ルー 1H—ピラゾールー 5 ィル）ァミノ）安息香酸
NMR(DMSO-d ) δ値： 2.74-2.88(4H,m)，6.24(lH,d，J=1.7Hz),6.69(lH，dd,J=8.1，l.
6
2Hz),6.80(lH,d,J=1.2Hz),7.14-7.22(3H,m),7.22-7.28(2H,m),7.35-7.42(lH,m),7.44- 7.55(4H,m),7.68(lH,d,J=2.0Hz),7.76(lH,d,J=8.1Hz),9.89(lH,s), 13.07(lH,s).
[0651] 4 フエネチルー 2—（（3 フエ二ルー 1H ピラゾールー 5 ィル）ァミノ）安息香酸 'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 2.80- 2.95(4H,m)，6.47(lH,s),6.68(lH,dd,J=8.3,1.2Hz),7.1
6
4-7.20(lH,m),7.20-7.31(4H,m),7.32-7.40(lH,m),7.43-7.50(2H,m),7.74-7.85(4H,m), 10.15(lH,s), 12.70-13.20(2H,broad).
[0652] 2_ ( (ベンゾチアゾール _6 _ィル）ァミノ） _4—フエネチル安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 2.78-2.90(4H,m)，6.73(lH,dd，J=8.2,1.4Hz)，7.01(lH,s),7.1
6
4-7.30(6H,m),7.81-7.87(2H,m),7.98(lH,d,J=8.5Hz),9.25(lH,s),9.78(lH,s),12.85-13 .10(lH,broad).
[0653] 2_ ( (1H_インドール _ 5 _ィル）ァミノ）— 4—フエネチル安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 2.66-2.82(4H,m)，6.37—6.42(lH，m),6.52-6.58(lH,m)，6.70(
6
lH,s),6.85(lH,dd,J=8.4,2.0Hz),7.10-7.32(6H,m),7.34-7.40(2H,m),7.77(lH,d,J=8.4H Z)，9.49(1H,S),11.10(1H，S),12.70(1H，S). 4 フエネチルー 2— ( (4 フエ二ルチアゾールー 2 ィル）ァミノ）安息香酸
'H-NMRlDMSO-d ) δ jg : 3.01(4H,s),6.95(lH,dd,J=8.1,1.5Hz),7.14-7.22(lH,m),7.2
5-7.38(5H,m),7.42-7.48(2H,m),7.54(lH,s),7.92(lH,d,J=8.1Hz),7.94-7.99(2H,m),8.5 4(lH,s), 11.40-11.50(lH,broad), 13.40-13.60(lH,broad).
4—フエネチル一2— ( (5—フエニル一 1， 3， 4—チアジアゾール一2—ィル）ァミノ） 安息香酸
NMR(DMSO_d ) δ値： 2.90-3.04(4H,m)，7.00(lH,dd，J=8.1,1.5Hz)，7.14—7.22(lH, m),7.24-7.32(4H,m),7.50-7.60(3H,m),7.86-7.96(3H,m),8.20(lH,s),11.50(lH,s),13.5 0-13.70(lH,broad).
4 -フエネチル _ 2 - ( (3—フエ二ルイソキサゾール _ 5 _ィル）ァミノ）安息香酸
NMR(DMSO_d ) δィ直： 2.90-3.06(4H,m)，6.49—6.52(lH，m),6.96(lH，dd,J=8.1，1.2H z),7.14-7.20(lH,m),7.22-7.32(4H,m),7.37(lH,s),7.50-7.58(3H,m),7.88-7.95(3H,m) 11.05-11.25(lH,broad),13.40-13.70(lH,broad).
実施例 335
Figure imgf000241_0001
tert ブチル = 2 アミノー 4 フエネチルベンゾアート 59mgのトルエン 1.OmL溶液 に、室温で 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2'， 4'， 6，一トリイソプロピルビフエニル 9.5mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.7mg、酢酸パラジウム 0.90mg 炭酸セシウム 0.13gおよび 3 _ブロモベンズアミド 0.10gを加え、 4時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 1.0mol/L塩酸をカ卩えた。有機 層を分取し、飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ 、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富 士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液；クロ口ホルム：メタノール = 10 0 : 1]で精製し、黄色固体の tert -ブチル = 2 _ ( (ベンズアミド _ 3 _ィル）ァミノ） - 4 -フエネチルベンゾアート 15mgを得た。 H-NMR(CDC1 ) δ jg : 1.60(9H,s),2.80-2.92(4H,m),5.42-5.78(lH,broad),5.78-6.18(
3
lH,broad),6.62(lH,dd,J=8.3,1.3Hz),7.00(lH,d,J=1.3Hz),7.10-7.30(6H,m),7.34(lH,t J=7.8Hz),7.42-7.46(lH,m),7.60(lH,t,J=1.8Hz),7.84(lH,d,J=8.3Hz),9.64(lH,s). 実施例 336
Figure imgf000242_0001
tert—ブチル = 2— ( (ビフエニル一 4—ィル）ァミノ）一4—フエニルベンゾアート 84 mgの塩化メチレン 2.5mL溶液に、トリフルォロ酢酸 2.5mLを加え、室温で 2時間攪拌し た。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形 物をろ取し、黄色固体の 2— ( (ビフエニル— 4—ィル）ァミノ）—4—フエニル安息香酸 52mgを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 7.11(lH，dd,J=8.3，1.7Hz),7.31- 7.36(lH,m)，7.37- 7·56(8Η, m),7.60-7.74(6H,m),8.01(lH,d,J=8.3 Hz),9.79(lH,s),13.05-13.30(lH,broad).
[0659] 実施例 337〜350
実施例 336と同様にして、表 43に示す化合物を得た。
[0660] [表 43]
実施例番号 R3 実施例番号 R3 実施例番号 R3
Figure imgf000243_0001
[0661] 2—（（ビフエ二ルー 3 ィル）ァミノ） 4 フエニル安息香酸
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 7.10(lH，dd,J=8.3，1.7Hz),7.36-7.43(4H,m)，7.43-7.53(6H,
6
m),7.54-7.57(lH,m),7.58-7.64(2H,m),7.66-7.72(2H,m),8.01(lH,d,J=8.3 Hz),9.79(l H,s),13.00-13.30(lH,broad).
[0662] 2—（（ビフエ二ルー 2—ィル）ァミノ） 4 フエニル安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 6.99(lH,ddJ=8.2, 1.7Hz), 7.22-7.49(12H,m), 7.52-7.62(3Η,
6
m),7.89(lH,d,J=8.2Hz),9.54(lH,s),12.80-13.05(lH,broad).
[0663] 2_ ( (イソキノリン一 4_ィル）ァミノ） _4—フヱニル安息香酸トリフルォロ酢酸塩
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 7.24(lH,ddJ=8.3,1.7Hz), 7.32-7.46(4H,m), 7.53-7.59(2Η,
6
m),7.88-7.94(lH,m),8.00-8.06(lH,m),8.08(lH,d,J=8.3Hz),8.18(lH,dJ=8.3Hz),8.38( lH,d,J=8.3Hz),8.68-8.72(lH,m),9.34(lH,s),10.22(lH,s). )SS'6'(zHS'8=f'P'HI)96' ' 0"'Η¾09· - ' (m'H )6 — 9ε· ' (ζΗ ΐ=ΓΡ'Ηΐ)0 '(ζ
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•(p¾ojq'HI)0g-SI-02"er(s'HT)96-6'(zH -2=rP'HI)86"8'(zW2=r'P' HI)9S"8'(zHe"8=rP'HT)S0"8'(m'H2)20"8-96"Z'(m'HS)0Z"Z-e9" '(^'H2)e9"Z-99"Z'(uJ
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I)0Z"Z-S9" '(^'H2)g9"Z-69-Z'(ZH9Tr8=r'PP'HT)ZS"Z '(m'HS)OSlW ( HS) • -^" '(zH TS-8=rPP'HI)9r '(zHST " =rPl'HT)n" :|]} 9 ( P-OSWa)HP\N-HT
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'Ηΐ)£6 '( 'Η2) 8 -0 ' ( 'Ηΐ)Ο — ε· ' ( 'Η 9Γ - 0Γ '(ΖΗ9
·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)90· (ζΗ9·Γε·8=ΓΡΡ'Ηΐ) 6·9'( 'Η 8·9-8 ·9: 9 ( P-OS )腦 Ν_ΗΈ
^" ^-^ →- ( ^ Ζ-^Δ^α^-^) -Ζ [9990]
•(ρυοα q'HI) ·εΐ— 00·εΓ(δ'Ηΐ)20·ΐΐ'(ζΗ ·Γ2· =ΓΡΡ'Ηΐ)26·8'(ζΗ9·Γ ·8=ΓΡΡ'Ηΐ)8£·8'(ζ
Ηε·8=ΓΡ'Ηΐ)80·8'(ζΗ ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)96·Ζ'(ζΗ2·ΐ'9·Ζ=ΓΡΡ'Ηΐ)68·Ζ' ( H W/Z— 69·2 (
'HS) 9 -9 ( Ηΐ)9 ·Ζ-0 ·2 (ζΗ ΐ'ε·8=ΓΡΡ'Ηΐ)ε2· 9 ( P-OSWa)HP\N-HT
飆暴、環'¾ ( ^ 8—べ fl/^e)) S— ェ :ー [ 990]
ZtZ
T86l70C/900Zdf/X3d 80C860/900Z OAV 1H,S),9.71(1H,S), 12.80-13.10(lH,broad).
[0671] 4 フエニノレー 2 （3 （1H—ピラゾールー 1 ィル）フエニルァミノ）安息香酸
NMR(DMSO— d ) δ値： 6.53— 6.57(lH,m)，7.15(lH,dd，J=8.3,1.5Hz)，7.26— 7·32(1Η,
6
m),7.36-7.58(6H,m),7.62-7.67(2H,m),7.75(lH,d,J=1.7Hz),7.84(lH,t,J=2.0Hz), 8·02( lH,d,J=8.3Hz),8.55(lH,d,J=2.7Hz),9.81(lH,s),13.10-13.40(lH,broad).
[0672] 2 - (ベンジルァミノ） -4-フエニル安息香酸
Η— NMR(DMSO-d ) δ j[t : 4.57(2H,s),6.85(lH,dd,J=8.3,1.6Hz),6.88-6.92(lH,m),7.2
6
2-7.29(lH,m),7.32-7.48(7H,m),7.55-7.60(2H,m),7.88(lH,d,J=8.3Hz).
[0673] 2- (4_フルォロベンジルァミノ） _4—フエニル安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 4.56(2H，s),6.84- 6.90(2H，m),7.14-7.22(2H,m)，7.35- 7.48(5
6
H,m),7.55-7.60(2H,m),7.88(lH,d,J=8.3Hz).
[0674] 2 - (シンナミノレアミノ） -4-フエニル安息香酸
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 4.16(2H，d,J=5.5Hz)，6.44(lH,dt,J=16.0，5.5Hz),6.67(lH，dJ
6
=16.0Hz),6.87(lH,dd,J=8.3, 1.6Hz),7.00(lH,d,J=1.6Hz),7.20-7.26(lH,m),7.29-7.50( 7H,m),7.65-7.70(2H,m),7.88(lH,d,J=8.3Hz).
[0675] 実施例 351
Figure imgf000245_0001
tert ブチル = 2— ( (ビフエニル— 4_ィル）ァミノ） _4_フエネチルベンゾアート 5 Omgの塩化メチレン 2. OmL溶液に、トリフルォロ酢酸 2. OmLを加え、室温で 4時間 30分 間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルをカロ え、固形物をろ取し、黄色固体の 2_ ( (ビフヱニル— 4_ィル)ァミノ） _4—フヱネチ ル安息香酸 27mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 2.80-2.92(4H,m),6.72(lH,d,J=8.6Hz), 7.05(lH,s), 7.12-7.2
6
5(5H,m),7.25-7.38(3H,m),7.46(2H,t,J=7.7Hz),7.61(2H,dJ=8.6Hz),7.66(2H,d,J=7.3H z),7.83(lH,d,J=8.3Hz),9.68(lH,s),12.80-13.15(lH,broad). [0676] 実施例 352〜364
実施例 351と同様にして、表 44に示す化合物を得た。
[0677] [表 44]
Figure imgf000246_0001
実施例番号 R3 実施例番号 R3 実施例番号 R3
Figure imgf000246_0002
[0678] 2 （（ビフエ二ルー 3 ィル）ァミノ） 4 フエネチル安息香酸
NMR(DMSO— d ) δ値： 2.78— 2.90(4H,m)，6.71(lH,dd，J=8.2,1.2Hz)，7.04— 7·11(2Η, m),7.13-7.20(3H,m),7.21-7.28(2H,m),7.30-7.50(6H,m),7.64-7.70(2H,m),7.82(lH,d, J=8.2Hz),9.67(lH,s),12.80-13.10(lH,broad).
[0679] 2 （（ビフエ二ルー 2 ィル）ァミノ） 4 フエネチル安息香酸
NMR(DMSO-d ) δ jg : 2.74-2.88(4H,m),6.61(lH,dd,J=8.1,1.5Hz), 6.81-6.85(1Η, m),7.12-7.23(5H,m),7.23-7.42(9H,m),7.72(lH,d,J=8.1Hz),9.42(lH,s),12.60-12.80(l ri, broad). //:/ O Ϊ86さ ε900ί1£ 80ε86090AV 一)()()() () 9£9Γ 0rI∞6£pmI0∞s P〇Η卜/HHrSNH=sZs--- ""-".
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,,,,J,,,JJ((((6.987.9.37..7.7.3057.398. zlHdd1HZ12lHd12HZ14HmlHt1HZ===l
,,,J禽( )(((,S〇 δ：.80.96.56.566.78.0.5 HNMRDMd 2224Hm2lHm4lHdd1H=---l ,,J,,,((((x 9lHd8.1HZ9.44lHs9.63lHs12.73lHs=
,,,J,,,(((( m6.826.953Hm7.02lHdd7.8L0HZ7.147.233Hm7.237.302Hm7.7=--- ,,,J,, ( )((( δNMDMSOd:2.762.904Hm6.63lHdd8.1L3HZ6.706.76lH=---- を得た。
H-NMR(DMSO-d ) δ値： 2.86(4H，s),6.23— 6.28(2H，m),6.73(lH,dd,J=8.3, 1.2Hz),6.9
6
0-6.94(lH,m),7.09(lH,s),7.14-7.28(6H,m),7.32-7.40(4H,m),7.83(lH,d,J=8.3Hz),9.6 5(lH,s), 12.85-13.10(lH,broad).
実施例 366
Figure imgf000249_0001
実施例 365と同様にして、以下の化合物を得た。
4 フエネチルー 2 （4一（1H—ピロ一ルー 1 ィル）フエニルァミノ）安息香酸 'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 2.78-2.90(4H,m)，6.26(2H,t,J=2.2Hz)，6.69(lH,dd，J=8.2, l.
6
2Hz),6.94(lH,s),7.12-7.24(5H,m),7.24-7.31(2H,m),7.33(2H,t,J=2.2Hz),7.46-7.52(2 H,m),7.82(lH,d,J=8.2),9.60(lH,s), 12.92(lH,s).
実施例 367
Figure imgf000249_0002
tert ブチル = 2 アミノー 4 フエネチルベンゾアート 0.12gの 2—メチルー 2 プ ロパノール 2.5mL溶液に、室温で炭酸セシウム 0.26g、 N_ (3 _ブロモフエニル）ァセ トアミド 0.13g、 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2 '， 4 '， 6 '—トリイソプロピルビフエ二 ル 10mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 4.0mgおよび酢酸パラジウム 2.0mgを加え、 80°Cで 4時間攪拌した。トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0) 4.0mg、酢酸パラジウム 2. Omgおよび 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2，， 4 '， 6 ' —ト リイソプロピルビフヱニル 10mgを加え、 80°Cで 12時間攪拌した。炭酸セシウム 0.26g、 N— (3 ブロモフエニル）ァセトアミド 0.13g、 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2 '， 4 ' , 6，_トリイソプロピルビフエニル 10mg、トリス（ジべソ、 Π 0) 4.0mgおよび酢酸パラジウム 2.0mgを加え、 80°Cで 5時間 30分間攪拌した。反応混 合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和 塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を 留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラ ッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1]で精製し、 tert—ブチ ル = 2— ( (3_ (ァセトアミド）フヱニル）ァミノ） _4—フヱネチルベンゾアートを得た。 得られた tert ブチル = 2— ( (3—(ァセトアミド）フエニル）ァミノ） _4—フエネチノレ ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 7.5mLをカ卩え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶 媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白 色固体の 2_ ( (3 _ (ァセトアミド）フヱニル)ァミノ） _4—フヱネチル安息香酸 0.12gを 得た。
NMR(DMSO_d ) δ j[t : 2.04(3H,s), 2.78-2.90(4H,m),6.68(lH,d,J=8.2Hz), 6.73(1Η, d,J=7.8Hz),7.10-7.29(8H,m),7.62(lH,s),7.81(lH,d,J=8.2Hz),9.64(lH,s),9.92(lH,s),l 2.95(lH,s).
実施例 368
Figure imgf000250_0001
実施例 367と同様にして、以下の化合物を得た。
2- ( (3- (メタンスルホンアミド）フエニル）ァミノ） 4 フエネチル安息香酸
NMR(DMSO— d ) δ値： 2.79—2.90(4H,m)，3.02(3H,s),6.70(lH,d,J=8.3Hz),6.80(lH， dd,J=8.1, 1.0Hz),6.87(lH,dd,J=8.1,1.0Hz),7.10-7.30(8H,m),7.82(lH,d,J=8.3Hz),9.66 (lH,s),9.75(lH,s),12.80-13.20(lH,broad).
実施例 369
Figure imgf000250_0002
tert ブチル = 2 アミノー 4 フエネチルベンゾアート 0.12gの 2—メチルー 2 プ ロパノール 2.5mL溶液に、室温で炭酸セシウム 0.26g、 N— (4 ョードフエニル）ァセト アミド 0.16g、 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2' , 4' , 6 ' トリイソプロピルビフエ二 ル 10mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 4.0mgおよび酢酸パラジウム 2.0mgを加え、 80°Cで 4時間攪拌した。トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0) 4.0mg、酢酸パラジウム 2. Omgおよび 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2，， 4'， 6 '—ト リイソプロピルビフヱニル 10mgを加え、 80°Cで 12時間攪拌した。炭酸セシウム 0.26g、 N— (4 ョードフエニル）ァセトアミド 0.16g、 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2'， 4' , 6，_トリイソプロピルビフヱニル 10mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ 0) 4.0mgおよび酢酸パラジウム 2.0mgを加え、 80°Cで 5時間 30分間攪拌した。 2—ジシ クロへキシノレホスフイノ一 2'， 4'， 6，一トリイソプロピルビフエニル 10mg、トリス（ジべン ジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 4.0mgおよび酢酸パラジウム 2.0mgを加え、 80。Cで 1 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび水をカ卩えた。 有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2 ( (4—（ァセトアミド）フエニル）ァミノ）ー4 フエネチ ルベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2— ( (4— (ァセトアミド）フエニル）ァミノ） 4—フエネチル ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 7.5mLを加え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶 媒を留去し、得られた残留物にメタノールをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体の 2— ( (4- (ァセトアミド)フヱニル)ァミノ） _4—フヱネチル安息香酸 23mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t : 2.04(3H,s), 2.76-2.87(4H,m),6.64(lH,d,J=8.2Hz), 6.82(1Η,
6
s),6.98(2H,d,J=8.8Hz),7.13-7.22(3H,m),7.23-7.29(2H,m),7.53(2H,d,J=8.8Hz),7.79(l
H，d，J=8.2Hz)，9.50(lH,s),9.90(lH,s),12.85(lH，s).
実施例 370
Figure imgf000252_0001
tert ブチル = 2—ァミノ一 4_フエニルベンゾアート 0.12gの 2_メチル _ 2_プロ パノール 2.5mL溶液に、室温で炭酸セシウム 0.29g、 N_ (3 ブロモフエニル）ァセト アミド 0.14g、 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2' , 4' , 6 ' トリイソプロピルビフエ二 ル 1 lmg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 4.0mgおよび酢酸パラジウム 2.0mgをカ卩え、 80°Cで 4時間攪拌した。室温でトリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジ ゥム（0) 4.0mg、酢酸パラジウム 2.0mgおよび 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 4' , 6 '—トリイソプロピルビフヱニル llmgを加え、 80°Cで 12時間攪拌した。反応混合物 を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび水をカ卩えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕 ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去 した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシ ュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2- ( (3- (ァセトアミド）フエニル）ァミノ）ー4 フエニルベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2— ( (3— (ァセトアミド）フエニル）ァミノ）—4 フエニルべ ンゾアートに、トリフルォロ酢酸 7.5mLを加え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶媒 を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、黄色 固体の 2_ ( (3 _ (ァセトアミド）フヱニル)ァミノ） _4—フエニル安息香酸 0.13gを得た
NMR(DMSO-d ) δ j[t : 2.05(3H,s), 6.96(lH,dd,J=8.1,1.2Hz),7.09(lH,ddJ=8.3, 1.7
Hz),7.16-7.31(2H,m),7.37-7.49(3H,m),7.52(lH,d,J=1.7Hz),7.63-7.69(2H,m),7.78(l
H，s)，8.00(lH，d，J=8.3Hz),9.75(lH,s),9.98(lH，s)，13.15(lH，s).
実施例 371
Figure imgf000252_0002
tert ブチル = 2 アミノー 4 フエエルベンゾアート 0.12gおよび炭酸セシウム 0.36 gのトルエン 3.0mL懸濁液に、室温で 4ーブロモー N, N ジメチルァニリン 0.18g、 2— ジシクロへキシルホスフイノ一 2' , 4' , 6，一トリイソプロピルビフエ二ル llmg、トリス（ジ ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 4. lmgおよび酢酸パラジウム 2.0mgを加え、 110 。Cで 24時間攪拌した。 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2，， 4'， 6 ' _トリイソプロピル ビフエニル llmg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 4. lmgおよび酢酸パ ラジウム 2.0mgをカ卩え、 110°Cで 21時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後 、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加え、不溶物をろ去した。有機層を分取 し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下 で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネック ス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、 t ert—ブチノレ = 2— ( (4_ (ジメチルァミノ）フエニル）ァミノ） _4—フエニルベンゾァー トを得た。
得られた tert ブチル = 2 ( (4—（ジメチルァミノ）フエニル）ァミノ）ー4 フエ二ノレ ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 5.0mLを加え、室温で 3時間攪拌した。減圧下で溶 媒を留去し、得られた残留物に酢酸ェチルおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で PH6.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢 酸ェチルを加え、固形物をろ取し、黄色固体の 2—（（4 （ジメチルァミノ）フエニル） ァミノ） 4 フエニル安息香酸 6 lmgを得た。
NMR(DMSO-d ) δ値： 2.90(6H，s),6.75-6.81(2H，m),6.92(lH,dd,J=8.3,1.6Hz),7.0
6
7(lH,dJ=1.6Hz),7.12-7.18(2H,m),7.34-7.53(5H,m),7.93(lH,d,J=8.3Hz),9.35-9.50(l H,broad), 12.80-13.05(lH,broad).
実施例 372
Figure imgf000253_0001
tert -ブチル = 2 -ァミノ _4 _フエニルベンゾアート 0.12gおよび炭酸セシウム 0.36 gのトルエン 3.0mL懸濁液に、室温で 2 ブロモー N, N ジメチルァニリン 0.18g、 2— ジシクロへキシルホスフイノ一 2' , 4' , 6， 一トリイソプロピルビフエ二ル llmg、トリス（ジ ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 4· lmgおよび酢酸パラジウム 2. Omgを加え、 110 。Cで 24時間攪拌した。 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2，， 4'， 6 ' _トリイソプロピル ビフエニル llmg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 4. lmgおよび酢酸パ ラジウム 2. Omgを加え、 110。Cで 21時間攪拌した。炭酸セシウム 73mg、 2_ブロモ _N , N ジメチルァニリン 45mg、 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2' , 4'， 6 '—トリイソ プロピノレビフエ二ノレ l lmg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 4. lmgおよ び酢酸パラジウム 2.0mgを加え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷 却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加え、不溶物をろ去した。有機 層を分取し、飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ 、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [ト リコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で 精製し、 tert ブチル = 2 ( (2— (ジメチルァミノ）フエニル）ァミノ）—4—フエ二ノレ ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2— ( (2—（ジメチルァミノ）フエニル）ァミノ）ー4 フエ二ノレ ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 5.0mLを加え、室温で 3時間攪拌した。減圧下で溶 媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； 50-8 5 %ァセトニトリル /0.1 %トリフルォロ酢酸水溶液]で精製後、酢酸ェチルおよび水を 加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で PH6.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩 化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留 去した。得られた残留物にへキサンを加え、固形物をろ取し、黄色固体の 2_ ( (2_ ( ジメチルァミノ）フヱニル）ァミノ）— 4—フヱニル安息香酸 17mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ j[t： 2.65(6H,s), 7.00-7.08(3H,m), 7.10-7.16(lH,m),7.36-7.50(5
H,m),7.57-7.62(2H,m),7.98(lH,d,J=8.3Hz),9.67(lH,s),12.95(lH,s).
実施例 373
Figure imgf000255_0001
tert ブチル = 2 アミノー 4 フエネチルベンゾアート 0.12gおよび炭酸セシウム 0· 33gのトルエン 3.0mL懸濁液に、室温で 4ーブロモー N, N ジメチルァニリン 0.16g、 2 —ジシクロへキシルホスフイノ一 2' , 4' , 6， 一トリイソプロピルビフエ二ル 9.6mg、トリス (ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.7mgおよび酢酸パラジウム 1.8mgを加え、 110°Cで 24時間攪拌した。室温で 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 4' , 6 ' —トリ イソプロピルビフヱニル 9.6mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 3.7mg および酢酸パラジウム 1.8mgをカ卩え、 110°Cで 21時間攪拌した。反応混合物を室温ま で冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加え、不溶物をろ去した。 有機層を分取し、飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1 ]で精製し、 tert -ブチル = 2 _ ( (4 _ (ジメチノレアミノ）フエニル）ァミノ） _ 4—フエ ネチルベンゾアートを得た。
tert ブチル = 2— ( (4— (ジメチルァミノ）フエニル）ァミノ） _4—フエネチルベンゾ アートに、トリフルォロ酢酸 5.0mLを加え、室温で 3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留 去し、得られた残留物に酢酸ェチルおよび水をカ卩え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液で PH6.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプ 口ピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の 2— ( (4— (ジメチルァミノ）フ ェニル）ァミノ） 4 フエネチル安息香酸 83mgを得た。
'H-NMRlDMSO-d ) δ値： 2.70-2.85(4H,m)，2.89(6H,s),6.54(lH,dd,J=8.1,1.6Hz), 6.6
6
3-6.67(lH,m), 6.69-6.75(2H,m), 6.91-6.98(2H,m), 7.12-7.31(5H,m),7.75(lH,d,J=8.1 Hz).
産業上の利用可能性 本発明化合物は、 MMP— 13産生阻害作用を有し、たとえば、関節リウマチ、変形 性関節症および癌など MMP— 13が関与する疾患の治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲 一般式 [化 1] 「式中、 R1は、水素原子またはカルボキシル保護基を; R2は、水素原子またはィミノ 保護基を； は、置換されてレ、てもよレ、フヱニル基で置換されてレ、る単環の複素環式 基；または下記置換基群（1)から選ばれる 1つ以上の基で置換されてレ、てもよレ、フエ ニル、シクロアルキルもしくは二環式の複素環式基を; R4は、下記置換基群（2)およ び（3)から選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよいフエニル、チェニル、シクロ アルキル、シクロアルケニルもしくは二環式の複素環式基;または下記置換基群（2) および (4)から選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよいピリジノレ基を; X1は、置 換されてレ、てもよレ、アルキレンもしくはァルケ二レン基または結合手を； X2は、カルボ 二ノレ基または一般式一 X3— X4—、 一 X4— X3—、 一 O— X4—もしくは一 X4— C (0) N H—（但し、各一般式の左側の結合手が、 R4に結合するものとする。 )「式中、 X3は、 硫黄原子、保護されていてもよいイミノ基、スルフィエル基、スルホニル基または結合 手を; X4は、置換されてレ、てもよレ、アルキレンもしくはァルケ二レン基または結合手を 意味する。」で表される基を意味する。」で表されるアントラニル酸誘導体またはその 塩。
[置換基群 (1) ]
ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、ァシル基、アルカンスルホニル基、アルカンスルホ ンアミド基、ァセトアミド基、力ルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルアミノ基 、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシノレ基、置換されてい てもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアル キニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいァリール基、置 換されてレ、てもよレ、環状アミノ基、置換されてレ、てもよレ、アルアルキル基または置換さ れていてもよい複素環式基
[置換基群 (2) ]
ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、環状アミノ基、低級アルキルアミノ基、力 ルボキシル基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、アルコキシ基およびァリール基から 選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、 アルコキシ、ァリール、環状ァミノ、アルアルキルまたは複素環式基
[置換基群 (3) ]
ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、ァシル基、アルカンスルホニル基、アルカンスルホ ンアミド基、ァセトアミド基、力ルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルアミノ基 、保護されてレ、てもよレ、ァミノ基または保護されてレ、てもよレ、ヒドロキシル基
[置換基群 (4) ]
シァノ基、ニトロ基、ァシル基、アルカンスルホニル基、アルカンスルホンアミド基、ァ セトアミド基、力ルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルアミノ基、保護されて レ、てもよレ、ァミノ基または保護されてレ、てもよレ、ヒドロキシル基
[2] R1が、水素原子; R2が、水素原子である請求項 1記載のアントラニル酸誘導体または その塩。
[3] X1が、アルキレン基、アルケニレン基または結合手である請求項 1〜2記載のアントラ ニル酸誘導体またはその塩。
[4] R3が、置換されていてもよいフエニル基で置換されている単環の複素環式基；または 下記置換基群（la)力 選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよいフエニルまた は二環式の複素環式基; R4が、下記置換基群（2a)および（3a)から選ばれる 1っ以 上の基で置換されていてもよいフヱニルまたは二環式の複素環式基である請求項 1 〜 3記載のアントラニル酸誘導体またはその塩。
[置換基群 (la) ]
ハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル基、置換さ れていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていて もよいアルコキシ基、置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよい環状ァ ミノ基、置換されてレ、てもよレ、アルアルキル基または置換されてレ、てもよレ、複素環式 基
[置換基群 (2a) ]
ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、環状アミノ基、低級アルキルアミノ基、力 ルボキシル基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、アルコキシ基およびァリール基から 選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、 アルコキシ、ァリール、環状ァミノ、アルアルキルまたは複素環式基
[置換基群 (3a) ]
ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、ァシル基、アルカンスルホニル基、アルカンスルホ ンアミド基、ァセトアミド基、力ルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルアミノ基 、保護されてレ、てもよレ、ァミノ基または保護されてレ、てもよレ、ヒドロキシル基
[5] X2が、カルボニル基または一般式—〇— X4a—もしくは— X4a— C (〇）NH— (但し、 各一般式の左側の結合手が、 R4に結合するものとする。 )「式中、 X4aは、置換されて いてもよいアルキレン基または結合手を意味する。」である請求項 1〜4記載のアント ラニル酸誘導体またはその塩。
[6] X2が、一般式— X3a— X4b—または— X4b— X3a— (但し、各一般式の左側の結合手が 、 R4に結合するものとする。 )「式中、 X3aは、硫黄原子、保護されていてもよいイミノ基 または結合手を; X4bは、置換されていてもよいアルキルおよびフエニル基から選ばれ る基で置換されてレ、てもよレ、アルキレンもしくはァルケ二レン基または結合手を意味 する。」である請求項 1〜4記載のアントラニル酸誘導体またはその塩。
[7] X2が、アルキレン基または結合手である請求項 1〜4記載のアントラニル酸誘導体ま たはその塩。
[8] 請求項 1〜7記載のアントラニル酸誘導体またはその塩を含有するマトリックスメタ口 プロテアーゼ 13産生阻害剤。
[9] 請求項 1〜7記載のアントラニル酸誘導体またはその塩を含有する関節リウマチ疾患 治療剤。
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