ES2395952T3 - Nuevo derivado del ácido antranílico o una sal del mismo - Google Patents

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Yoichi Taniguchi
Eiji Hara
Hitoshi Akitsu
Hidehiko Tanaka
Shuzo Anzai
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Abstract

Derivado de ácido antranílico, o la sal del mismo, representado por la fórmula general en la que R1 se refiere a un átomo de hidrógeno o un grupo protector carboxilo; R2 se refiere a un átomo dehidrógeno o un grupo protector imino; R3 se refiere a un grupo heterocíclico monocíclico que está sustituidocon un grupo fenilo sustituido o sin sustituir; o un grupo fenilo, cicloalquilo o bicíclico heterocíclico quepuede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes (1); R4se refiere a un grupo fenilo, tienilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o bicíclico heterocíclico que puede estarsustituido con uno o más grupos seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes (2) y (3); o ungrupo piridilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el siguiente grupo desustituyentes (2) y (4); X1 se refiere a un grupo alquileno o alquenileno sustituido o sin sustituir o un enlace;X2 se refiere a un grupo carbonilo o la fórmula general -X3-X4-, -X4-X3-, -O-X4- o -X4-C(O)NH- (sin embargo,con la condición de que el enlace en el lado izquierdo de cada fórmula general deba estar unido a R4) en laque X3 se refiere a un átomo de azufre, un grupo imino que puede estar protegido, un grupo sulfinilo, ungrupo sulfonilo o un enlace; X4 se refiere a un grupo alquileno o alquenileno sustituido o sin sustituir o unenlace; [un grupo de sustituyentes (1)] un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupoalcanosulfonamida, un grupo acetamido, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo monoalquilaminoC1-6, un grupo cicloalquilamino C3-6, un grupo di-alquilamino C1-6, un grupo amino que puedeestar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo alquilo que puede estar sustituido,un grupo alquenilo que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que puede estar sustituido, un grupoalcoxi que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo amino cíclico quepuede estar sustituido, un grupo aralquilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puedeestar sustituido; [un grupo de sustituyentes (2)] un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino cíclico, aralquilo o heterocíclico que puede estarsustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro,un grupo amino, un grupo amino cíclico, un grupo mono-alquilamino C1-6, un grupo cicloalquilamino C3-6, ungrupo di-alquilamino C1-6, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, ungrupo alcoxi y un grupo arilo; [un grupo de sustituyentes (3) ]un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupoalcanosulfonamida, un grupo acetamido, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo monoalquilaminoC1-6, un grupo cicloalquilamino C3-6, un grupo di-alquilamino C1-6, un grupo amino que puedeestar protegido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido; [un grupo de sustituyentes (4)] un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo alcanosulfonamida, ungrupo acetamido, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo mono-alquilamino C1-6, un grupocicloalquilamino C3-6, un grupo di-alquilamino C1-6, un grupo amino que puede estar protegido o un grupohidroxilo que puede estar protegido; en la que el grupo protector carboxilo se selecciona entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupoarilo, un grupo aralquilo, un grupo acilalquilo, un grupo ariltioalquilo, un grupo arilsulfonilalquilo, un grupoheterocíclico que contiene oxígeno, un grupo alquil silil alquilo, un grupo aciloxialquilo, un grupo alquiloheterocíclico que contiene nitrógeno, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupoaralquiloxialquilo, un grupo alquiltioalquilo y un grupo sililo sustituido; el grupo protector imino se seleccionaentre un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, ungrupo aralquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo ariltio, un grupo alcanosulfonilo, un grupo arilsulfonilo y ungrupo sililo sustituido.

Description

La presente invención se refiere a un nuevo derivado del ácido antranílico o una sal del mismo, que tiene actividad 5 inhibidora sobre la producción de la metaloproteasa 13 de matriz (MMP-13).
Antecedentes de la técnica
Las metaloproteasas de matriz son una familia que consiste en proteasas dependientes de cinc cuyos sustratos son componentes de la matriz extracelular, y se activan por la retirada de un propéptido tras su secreción. Se han identificado más de 20 miembros de la familia de metaloproteasas de matriz en el ser humano, y se han clasificado, de acuerdo con la estructura de los dominios y la especificidad de sustrato, en colagenasa (MMP-1, 8, 13), gelatinasa (MMP-2, 9), estromelisina (MMP-3, 10), matrilisina (MMP-7, 26) y MMP tipo membrana (MMP-14, 15, 16, 17, 24, 25). Se observa una sobreexpresión de estas metaloproteasas de matriz en varias células tumorales, y se
15 considera que están involucradas en la proliferación y la metástasis de las mismas. Hasta ahora se han desarrollado agentes antitumorales que inhiben la metaloproteasa de matriz (Documento 1 distinto de patente). Se han desarrollado inhibidores de las metaloproteasas de matriz como agentes terapéuticos para la artritis reumatoide y la osteoartritis. El cartílago articular está formado por una red de colágeno tipo II de cartílago en la que se encuentran retenidos proteoglicanos del cartílago tales como el agrecano y el ácido hialurónico. La metaloproteasa de matriz participa en el mantenimiento de la matriz extracelular. Cuando no hay un equilibrio entre la metaloproteasa de matriz y el TIMP (inhibidor tisular de metaloproteinasas), un inhibidor endógeno de la misma, que da como resultado un exceso de metaloproteasa de matriz, la destrucción de los cartílagos y huesos puede progresar. Particularmente cuando las fibras de colágeno están dañadas, las articulaciones sufren una destrucción progresiva como se observa en la artritis reumatoide y en la osteoartritis. En consecuencia, se puede esperar la
25 supresión a largo plazo del progreso de destrucción de las articulaciones en la artritis reumatoide y la osteoartritis por inhibición del exceso de la metaloproteasa de matriz. (Documento 2 distinto de patente). En la osteoartritis, también aumenta la producción de interleucina-1 (IL-1) y del factor de necrosis tumoral (TNF) α y la matriz extracelular se degrada. La producción de metaloproteasa de matriz aumenta aún más por los productos de degradación del colágeno tipo II y la fibronectina, lo que conduce al progreso de la degradación de la matriz en las articulaciones. Cuando este daño de la matriz alcanza un cierto umbral, las características de las células patológicas del cartílago cambian, y la destrucción de la articulación continúa progresando. La MMP-13 es la que juega un papel dominante en esta escisión del colágeno tipo II (Documento 3 distinto de patente).
Documento 1 distinto de patente; Current Oncology Reports, Vol. 6, páginas 96-102, 2004
35 Documento 2 distinto de patente; Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 60, páginas 62-67, 2001 Documento 3 distinto de patente; Biochemical Society Symposia, Vol. 70, páginas 115-123, 2003
En el documento de Levin et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 235-238 se describe el descubrimiento de inhibidores de la MMP basados en el ácido antranílico que son ácidos hidroxámicos antranílicos sulfonados. En Aventis Res. & Tech., vol. 15, nº 2, páginas 237-241 se describen derivados de pirimidin-4,6dicarboxamidas como inhibidores de la MMP-13. El documento WO 02/064080 describe varios heterociclos bicíclicos sustituidos como inhibidores de las MMP.
Divulgación de la invención
45 Los fármacos que inhiben la producción de metaloproteasas de matriz, particularmente de la MMP-13, tienen mucha demanda.
En estas circunstancias, los presentes inventores han realizados extensos estudios y, en consecuencia, han descubierto que un derivado de ácido antranílico representado por la fórmula general [1]
[Fórmula I]
en la que R1 se refiere a un átomo de hidrógeno o un grupo protector carboxilo; R2 se refiere a un átomo de
55 hidrógeno o un grupo protector imino; R3 se refiere a un grupo heterocíclico monocíclico que está sustituido con un grupo fenilo sustituido o sin sustituir; o un grupo fenilo, cicloalquilo o bicíclico heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes (1); R4 se refiere a un grupo fenilo, tienilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o bicíclico o heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes (2) y (3); o un grupo piridilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes (2) y (4); X1 se refiere a un grupo alquileno o alquenileno sustituido o sin sustituir o un enlace; X2 se refiere a un grupo carbonilo o la fórmula general -X3 -X4 -, -X4 -X3 -, -O-X4 -o -X4 -C(O)NH-(sin embargo, con la condición de que el enlace en el lado izquierdo de cada fórmula general deba estar unido a R4) en la que X3 se refiere a un átomo de azufre, un grupo imino que puede estar protegido, un grupo sulfinilo, un grupo
5 sulfonilo o un enlace; X4 se refiere a un grupo alquileno o alquenileno sustituido o sin sustituir o un enlace. [un grupo de sustituyentes (1)] un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo alcanosulfonamida, un grupo acetamido, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo alquilamino inferior, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que puede estar sustituido, un grupo alcoxi que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo amino cíclico que puede estar sustituido, un grupo aralquilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; [un grupo de sustituyentes (2)] un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino cíclico, aralquilo o heterocíclico que puede estar sustituido
15 con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino cíclico, un grupo alquilamino inferior, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi y un grupo arilo [un grupo de sustituyentes (3)] un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo alcanosulfonamida, un grupo acetamido, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo alquilamino inferior, un grupo amino que puede estar protegido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido [un grupo de sustituyentes (4)] un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo alcanosulfonamida, un grupo acetamido, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo alquilamino inferior, un grupo amino que puede estar
25 protegido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido,
o una sal de los mismos tiene la actividad inhibidora de la producción de MMP-13 y así se completó la presente invención. El nuevo derivado de ácido antranílico o una sal del mismo de la presente invención tiene el efecto inhibidor de la producción de MMP-13 y, por lo tanto, es útil como, por ejemplo, un agente terapéutico para la artritis reumatoide, la osteoartritis, el cáncer y las demás enfermedades en las que está implicada la MMP-13.
Mejor modo de realizar la invención
A continuación en el presente documento, se describen en detalle compuestos de la presente invención.
35 En la presente memoria descriptiva, a menos que se indique otra cosa en particular, un átomo de halógeno se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo; un grupo alquilo se refiere a, por ejemplo, un grupo alquilo C1-12 lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo y octilo; un grupo alquilo inferior se refiere a, por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo e isopentilo; un grupo alquenilo se refiere a, por ejemplo, un grupo alquenilo lineal o ramificado C2-12, tal como vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo; un grupo alquinilo se refiere a, por ejemplo, un grupo alquinilo C2-12 lineal o ramificado, tal como etinilo, 2-propinilo y 2-butinilo; un grupo cicloalquilo se refiere a, por ejemplo, un grupo cicloalquilo C3-8, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
45 ciclohexilo; un grupo cicloalquenilo se refiere a, por ejemplo, un grupo cicloalquenilo C3-8, tal como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo;
un grupo alquileno se refiere a, por ejemplo, un grupo alquileno C1-6 lineal o ramificado, tal como metileno, etileno, propileno, butileno y hexileno; un grupo alquenileno se refiere a, por ejemplo, un grupo alquenileno C2-6 lineal o ramificado, tal como vinileno, propenileno, 1-butenileno y 2-butenileno; un grupo arilo se refiere a, por ejemplo, un grupo, tal como fenilo y naftilo; un grupo aralquilo se refiere a, por ejemplo, un grupo ar-alquilo C1-6, tal como bencilo, difenilmetilo, tritilo, fenetilo y naftilmetilo; un grupo alcoxi se refiere a, por ejemplo, un grupo alquiloxi C1-6 lineal o ramificado, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi e isopentiloxi; un grupo alcoxialquilo se refiere a, por ejemplo, un grupo alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, tal como
55 metoximetilo y 1-etoxietilo; un grupo aralquiloxialquilo se refiere a, por ejemplo, un grupo ar-alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, tal como benciloximetilo y fenetiloximetilo;
un grupo acilo se refiere a, por ejemplo, un grupo formilo, un grupo alcanoílo C2-12 lineal o ramificado, tal como acetilo, propionilo e isovalerilo, un grupo ar-alquilcarbonilo C1-6, tal como bencilcarbonilo, un grupo carbonilo hidrocarburo cíclico, tal como benzoílo y naftoílo, un grupo carbonilo heterocíclico, tal como nicotinoílo, tenoílo, pirrolidinocarbonilo y furoílo, un grupo succinilo, un grupo glutarilo, un grupo maleoílo, un grupo ftaloílo y un grupo αaminoalcanoílo lineal o ramificado obtenido a partir de un aminoácido (Ejemplos del aminoácido incluyen glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido aspártico, ácido glutámico, asparagina, glutamina, arginina, lisina, histidina, hidroxilisina, fenilalanina, tirosina, triptofano, prolina e
65 hidroxiprolina), en el que el N-terminal puede estar opcionalmente protegido; un grupo alquiloxicarbonilo se refiere a, por ejemplo, un grupo alquiloxicarbonilo C1-12 lineal o ramificado, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, 2-etilhexiloxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo y terc-pentiloxicarbonilo; un grupo aralquiloxicarbonilo se refiere a, por ejemplo, un grupo aralquiloxicarbonilo C1-6, tal como un grupo benciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo; un grupo ariloxicarbonilo se refiere
5 a, por ejemplo, un grupo tal como feniloxicarbonilo;
un grupo aciloxi se refiere a, por ejemplo, un grupo alcanoiloxi C2-6 lineal o ramificado, tal como acetiloxi y propioniloxi y un grupo aroiloxi, tal como benzoiloxi; un grupo acilalquilo se refiere a, por ejemplo, un grupo tal como acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, p-bromobenzoilmetilo, p-metoxibenzoilmetilo y 1-benzoiletilo; un grupo aciloxialquilo se refiere a, por ejemplo, un grupo tal como acetoximetilo, propioniloximetilo y pivaloiloximetilo;
un grupo ariltio se refiere a, por ejemplo, un grupo tal como feniltio; un grupo alcanosulfonilo se refiere a, por ejemplo, un grupo alcanosulfonilo C1-6, tal como metanosulfonilo, etanosulfonilo y propanosulfonilo; un grupo arilsulfonilo se refiere a, por ejemplo, un grupo tal como bencenosulfonilo, toluenosulfonilo y naftalenosulfonilo; un
15 grupo alquiltioalquilo se refiere a, por ejemplo, un grupo alquiltio C1-6-alquilo C1-6, tal como metiltiometilo, etiltiometilo y propiltiometilo; un grupo ariltioalquilo se refiere a, por ejemplo, un grupo tal como fenilsulfenilmetilo y 2-(pnitrofenilsulfenil)etilo; un grupo alcanosulfoniloxi se refiere a, por ejemplo, un grupo alcanosulfoniloxi C1-6, tal como metanosulfoniloxi y etanosulfoniloxi; un grupo arilsulfoniloxi se refiere a, por ejemplo, un grupo tal como bencenosulfoniloxi y toluenosulfoniloxi; un grupo arilsulfonilalquilo se refiere a, por ejemplo, un grupo tal como ptoluenosulfoniletilo; y un grupo alcanosulfonamida se refiere a, por ejemplo, un grupo alcanosulfonamida C1-6, tal como metanosulfonamida y etanosulfonamida;
un grupo monocíclico heterocíclico se refiere a, por ejemplo, un grupo monocíclico heterocíclico que contiene nitrógeno que contiene uno o más átomos de nitrógeno como un heteroátomo en un único miembro del anillo, tal 25 como un grupo pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, tetrahidropiridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo y pirazolidinilo; un grupo monocíclico heterocíclico que contiene oxígeno que contiene uno o más átomos de oxígeno como un heteroátomo en un único miembro del anillo, tal como un grupo furilo, piranilo, tetrahidropiranilo, 1,3-dioxolilo, 1,3-dioxanilo y 1,4dioxanilo; un grupo monocíclico heterocíclico que contiene azufre que contiene uno o más átomos de azufre como un heteroátomo en un único miembro del anillo, tal como un grupo tienilo; un grupo monocíclico heterocíclico que contiene nitrógeno y oxígeno que contiene átomos de nitrógeno y oxígeno como heteroátomos en un único miembro del anillo, tal como un grupo oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo y morfolinilo; un grupo monocíclico heterocíclico que contiene nitrógeno y azufre que contiene átomos de nitrógeno y azufre como heteroátomos en un único miembro del anillo, tal como un grupo tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo y tiomorfolinilo; y un grupo monocíclico heterocíclico que
35 contiene oxígeno y azufre que contiene átomos de oxígeno y azufre como heteroátomos en un único miembro del anillo, tal como un grupo tioxanilo;
un grupo bicíclico heterocíclico se refiere a, por ejemplo, un grupo bicíclico heterocíclico que contiene nitrógeno representado por un anillo condensado o puenteado que contiene únicamente uno o más átomos de nitrógeno como el heteroátomo de dicho anillo, tal como un grupo indolilo, indolinilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, dihidroquinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, quinuclidinilo y 2,3-dihidrobenzopirrolilo; un grupo bicíclico heterocíclico que contiene oxígeno representado por un anillo condensado o puenteado que contiene únicamente uno o más átomos de oxígeno como el heteroátomo de dicho anillo, tal como un grupo benzofuranilo,
45 isobenzofuranilo, cromenilo, isocromanilo, benzo-1,3-dioxolilo, benzo-1,4-dioxanilo y 2,3-dihidrobenzofuranilo; un grupo bicíclico heterocíclico que contiene azufre representado por un anillo condensado o puenteado que contiene únicamente uno o más átomos de azufre como el heteroátomo de dicho anillo, tal como el grupo benzotienilo y 2,3dihidrobenzotienilo; un grupo bicíclico heterocíclico que contiene nitrógeno y oxígeno representado por un anillo condensado o puenteado que contiene únicamente uno o más átomos de nitrógeno y oxígeno como el heteroátomo de dicho anillo, tal como un grupo benzomorfolinilo y benzomorfolonilo; y un grupo bicíclico heterocíclico que contiene nitrógeno y azufre representado por un anillo condensado o puenteado que contiene únicamente uno o más átomos de nitrógeno y azufre como el heteroátomo de dicho anillo, tal como un grupo benzotiazolilo;
un grupo heterocíclico que contiene oxígeno se refiere a, por ejemplo, un grupo tal como 2-tetrahidropiranilo y 2
55 tetrahidrofuranoílo; un grupo heterocíclico que contiene azufre se refiere a, por ejemplo, un grupo tal como tetrahidrotiopiranilo; un grupo oxicarbonilo heterocíclico se refiere a, por ejemplo, un grupo tal como 2furfuriloxicarbonilo y 8-quinoliloxicarbonilo; un grupo alquilo heterocíclico que contiene nitrógeno se refiere a, por ejemplo, un grupo tal como ftalimidometilo y succinimidometilo;
un grupo heterocíclico se refiere a, por ejemplo, un grupo monocíclico heterocíclico que contiene nitrógeno que contiene uno o más átomos de nitrógeno como un heteroátomo en un único miembro del anillo, tal como un grupo pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, tetrahidropiridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo y pirazolidinilo; un grupo monocíclico heterocíclico que contiene oxígeno que contiene uno o más átomos de oxígeno como un heteroátomo en un único 65 miembro del anillo, tal como un grupo furilo, piranilo, tetrahidropiranilo, 1,3-dioxolilo, 1,3-dioxanilo y 1,4-dioxanilo; un grupo monocíclico heterocíclico que contiene azufre que contiene uno o más átomos de azufre como un heteroátomo en un único miembro del anillo, tal como un grupo tienilo; un grupo monocíclico heterocíclico que contiene nitrógeno y oxígeno que contiene átomos de nitrógeno y oxígeno como heteroátomos en un único miembro del anillo, tal como un grupo oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo y morfolinilo; un grupo monocíclico heterocíclico que contiene nitrógeno y azufre que contiene átomos de nitrógeno y azufre como heteroátomos en un único miembro del 5 anillo, tal como un grupo tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo y tiomorfolinilo; y un grupo monocíclico heterocíclico que contiene oxígeno y azufre que contiene átomos de oxígeno y azufre como heteroátomos en un único miembro del anillo, tal como un grupo tioxanilo; un grupo bicíclico heterocíclico que contiene nitrógeno representado por un anillo condensado o puenteado que contiene únicamente uno o más átomos de nitrógeno como el heteroátomo de dicho anillo, tal como un grupo indolilo, indolinilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, dihidroquinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, purinilo, quinuclidinilo y 2,3-dihidrobenzopirrolilo; un grupo bicíclico heterocíclico que contiene oxígeno representado por un anillo condensado o puenteado que contiene únicamente uno o más átomos de oxígeno como el heteroátomo de dicho anillo, tal como un grupo benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, benzo-1,3-dioxolilo, benzo-1,4-dioxanilo y 2,3
15 dihidrobenzofuranilo; un grupo bicíclico heterocíclico que contiene azufre representado por un anillo condensado o puenteado que contiene únicamente uno o más átomos de azufre como el heteroátomo de dicho anillo, tal como un grupo benzotienilo y 2,3-dihidrobenzotienilo; un grupo bicíclico heterocíclico que contiene nitrógeno y oxígeno representado por un anillo condensado o puenteado que contiene únicamente uno o más átomos de nitrógeno y oxígeno como el heteroátomo de dicho anillo, tal como un grupo benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzomorfolinilo y benzomorfolonilo; y un grupo bicíclico heterocíclico que contiene nitrógeno y azufre representado por un anillo condensado o puenteado que contiene únicamente uno o más átomos de nitrógeno y azufre como el heteroátomo de dicho anillo, tal como un grupo benzotiazolilo;
un grupo alquilamino inferior se refiere a, por ejemplo, un grupo mono-alquilamino C1-6, tal como metilamino,
25 etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, terc-butilamino y pentilamino; un grupo cicloalquilamino C3-6, tal como ciclopropilamino, ciclobutilamino y ciclopentilamino; y un grupo di-alquilamino C1-6, tal como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino y dibutilamino;
un grupo amino cíclico puede ser, por ejemplo, un grupo amino cíclico saturado y un grupo amino insaturado, puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos, tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y carbonil carbono en el anillo, y puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico; y más específicamente, se refiere a un grupo amino cíclico saturado o insaturado monocíclico de 3 a 7 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, tal como aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolin-1-ilo, pirrol-1-ilo, dihidropiridin-1ilo, piperidin-1-ilo, dihidroazepin-1-ilo y perhidroazepin-1-ilo; un grupo amino cíclico saturado o insaturado 35 monocíclico de 3 a 7 miembros que tiene 2 átomos de nitrógeno, tales como imidazol-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolin-1-ilo, pirazolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 1,4-dihidropirazin-1-ilo, 1,2-dihidropirimidin-1-ilo, perhidropirazin-1-ilo y homopiperazin-1-ilo; un grupo amino cíclico saturado o insaturado monocíclico de 3 a 7 miembros que tiene 3 o más átomos de nitrógeno, tales como 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2-dihidro-1,2,4-triazin-1-ilo y perhidro-Striazin-1-ilo; un grupo amino cíclico saturado o insaturado monocíclico de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de uno o más átomos de nitrógeno, tales como oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, morfolin-4-ilo, tiazolidin-3-ilo, tiazolidin-2-ilo, tiomorfolin-4-ilo, homotiomorfolin-4-ilo y 1,2,4-tiaziazolin-2-ilo; un grupo amino cíclico bicíclico o tricíclico saturado o insaturado, tales como isoindolin-2-ilo, indolin-1-ilo, 1H-indazol-1-ilo, purin-7-ilo y tetrahidroquinolin-1-ilo; y un grupo amino cíclico saturado o insaturado espiro o puenteado de 5 a 12 miembros, tales como 5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo, 2,8
45 diazabiciclo[4,3,0]nonan-8-ilo, 3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-ilo, 2-oxa-5,8-diazabiciclo[4,3,0]nonan-8-ilo, 2,8diazaespiro[4,4]nonan-2-ilo y 7-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-ilo; un grupo sililo sustituido se refiere a, por ejemplo, un grupo tal como trimetilsililo, trietilsililo y tributilsililo; y un grupo alquilsililalquilo se refiere a, por ejemplo, un grupo tal como 2-(trimetilsilil)etilo.
El grupo protector amino incluye cualquier grupo que pueda usarse normalmente como un grupo protector de un grupo amino, y ejemplos del mismo incluyen los grupos descritos en W. Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, págs. 494-615, 1999, John Wiley & Sons, INC. Ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo ariltio, un grupo alcanosulfonilo, un grupo
55 arilsulfonilo y un grupo sililo sustituido.
El grupo protector imino incluye cualquier grupo que pueda usarse normalmente como un grupo protector de un grupo imino, y ejemplos del mismo incluyen los grupos descritos en W. Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, págs. 494-615, 1999, John Wiley & Sons, INC. Ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo ariltio, un grupo alcanosulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo sustituido.
El grupo protector hidroxilo incluye cualquier grupo que pueda usarse normalmente como un grupo protector de un
65 grupo hidroxilo, y ejemplos del mismo incluyen los grupos descritos en W. Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, págs. 17-245, 1999, John Wiley & Sons, INC. Ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo oxicarbonilo heterocíclico, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo, un grupo heterocíclico que contiene oxígeno, un grupo heterocíclico que contiene azufre, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo sustituido.
5 El grupo protector carboxilo incluye cualquier grupo que pueda usarse normalmente como un grupo protector de un grupo carboxilo, y ejemplos del mismo incluyen los grupos descritos en W. Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, págs. 369-453, 1999, John Wiley & Sons, INC. Ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo acilalquilo, un grupo ariltioalquilo, un grupo arilsulfonilalquilo, un grupo heterocíclico que contiene oxígeno, un grupo alquil silil alquilo, un grupo aciloxialquilo, un grupo alquilo heterocíclico que contiene nitrógeno, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo alquiltioalquilo y un grupo sililo sustituido.
El grupo protector hidroxilo fenólico incluye cualquier grupo que pueda usarse normalmente como un grupo protector
15 de un grupo hidroxilo fenólico, y ejemplos del mismo incluyen los grupos descritos en W. Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, págs. 246-287, 1999, John Wiley & Sons, INC. Ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo acilo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo, un grupo heterocíclico que contiene oxígeno, un grupo heterocíclico que contiene azufre, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo sustituido.
El grupo protector tiol incluye cualquier grupo que pueda usarse normalmente como un grupo protector de un grupo tiol, y ejemplos del mismo incluyen los grupos descritos en W. Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, págs. 454-493, 1999, John Wiley & Sons, INC. Ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo acilo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo, un grupo alcoxialquilo y un grupo sililo sustituido.
25 Ejemplos de un grupo saliente incluyen un átomo de halógeno, un grupo alcanosulfoniloxi, un grupo arilsulfoniloxi y un grupo aciloxi.
La sal de un compuesto de fórmula general [1] incluye sales comúnmente conocidas formadas a partir de un grupo básico, tal como un grupo amino o a partir de un grupo ácido, tal como un grupo hidroxilo fenólico o un grupo carboxilo.
Los ejemplos de las sales formadas a partir de un grupo básico incluyen sales con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno y ácido sulfúrico; sales con un ácido carboxílico orgánico, tales como ácido
35 tartárico, ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético; y sales con un ácido sulfónico, tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido mesitilenosulfónico y ácido naftalenosulfónico.
Los ejemplos de sales formadas a partir de un grupo ácido incluyen sales con un metal alcalino, tales como sodio y potasio; sales con un metal alcalinotérreo, tales como calcio y magnesio; sales de amonio; y sales con un grupo de base orgánica que contiene nitrógeno, tal como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-β-fenetilamina y N,N'-dibenciletilendiamina.
45 Además, como sales preferibles de un compuesto de fórmula general [1], se incluyen sales farmacológicamente aceptables.
Un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino cíclico, aralquilo y heterocíclico, con el que un grupo fenilo, cicloalquilo o bicíclico heterocíclico de R3 en la presente invención puede estar sustituido, puede estar opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino cíclico, un grupo alquilamino inferior, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi y un grupo arilo.
Un grupo fenilo, con el que un grupo heterocíclico monocíclico de R3 en la presente invención está sustituido, puede
55 estar opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino cíclico, un grupo alquilamino inferior, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi y un grupo arilo.
Un grupo alquileno o un grupo alquenileno de X1 y X4 en la presente invención puede estar opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino cíclico, un grupo alquilamino inferior, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi y un grupo arilo.
Entre los compuestos de la presente invención, se prefieren los compuestos que incluyen los siguientes 65 compuestos.
Se prefieren los compuestos en los que R1 es un átomo de hidrógeno.
Se prefieren los compuestos en los que R2 es un átomo de hidrógeno.
5 Se prefieren los compuestos en los que R3 es un grupo heterocíclico monocíclico que está sustituido con un grupo fenilo sustituido o sin sustituir; o un grupo fenilo o bicíclico heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo alcanosulfonamida, un grupo acetamido, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo alquilamino inferior, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que puede estar sustituido, un grupo alcoxi que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo amino cíclico que puede estar sustituido, un grupo aralquilo que puede estar sustituido, y un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, son más preferibles los compuestos en los que R3 es un grupo heterocíclico monocíclico que está sustituido con un grupo fenilo sustituido o sin sustituir; o un grupo fenilo o bicíclico
15 heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que puede estar sustituido, un grupo alcoxi que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo amino cíclico que puede estar sustituido, un grupo aralquilo que puede estar sustituido, y un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, se prefieren aún más los compuestos en los que R3 es un grupo heterocíclico monocíclico que está sustituido con un grupo fenilo; o un grupo fenilo o bicíclico heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alcoxi que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, y un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, y son todavía aún más preferibles los compuestos en los que R3 es un grupo pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo que está sustituido
25 con un grupo fenilo; o un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, y un grupo alcoxi que puede estar sustituido con un átomo de halógeno.
Se prefieren los compuestos en los que R4 es un grupo fenilo o bicíclico heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes (2a) y (3a), son más preferibles los compuestos en los que R4 es un grupo fenilo o bicíclico heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes (2b) y (3b), y son aún más preferibles los compuestos en los que R4 es un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un grupo alquilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno,
35 un grupo alcoxi que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un átomo de halógeno, y un grupo hidroxilo. [un grupo de sustituyentes (2a)] un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino cíclico, aralquilo o heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino cíclico, un grupo alquilamino inferior, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi y un grupo arilo [un grupo de sustituyentes (2b)] un grupo alquilo, alcoxi, arilo, cíclico amino o heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino cíclico, un grupo alquilamino inferior, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi y un
45 grupo arilo [un grupo de sustituyentes (3a)] un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo alcanosulfonamida, un grupo acetamido, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo alquilamino inferior, un grupo amino que puede estar protegido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido [un grupo de sustituyentes (3b)] un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilamino inferior, un grupo amino que puede estar protegido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido Se prefieren los compuestos en los que X1 es un grupo alquileno o alquenileno que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo y fenilo que puede estar sustituido o un enlace, son más preferibles los
55 compuestos en los que X1 es un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un enlace, son todavía más preferibles los compuestos en los que X1 es un grupo alquenileno o un enlace, y se prefieren todavía mucho más los compuestos en los que X1 es un enlace.
Se prefieren los compuestos en los que X2 es un grupo carbonilo o la fórmula general -O-X4a -o -X4a -C(O)NH-; sin embargo, con la condición de que el enlace en el lado izquierdo de la fórmula general deban unirse a R4, y X4a representa un grupo alquileno que puede estar sustituido o un enlace.
Se prefieren los compuestos en los que X2 es la fórmula general -X3a -X4b -o -X4b -X3a-; sin embargo, con la condición de que el enlace en el lado izquierdo de la fórmula general deba unirse a R4 ; y X3a representa un átomo
65 de azufre, un grupo imino que puede estar protegido o un enlace; y X4b representa un grupo alquileno o alquenileno que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo y fenilo que puede estar sustituido o un enlace, son más preferibles los compuestos en los que X2 es un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un enlace, y son aún más preferibles los compuestos en los que X2 es un grupo alquileno o un enlace.
Los ejemplos de compuestos típicos, entre los compuestos de la presente invención, incluyen compuestos de las siguientes Tablas 1 a 5.
[Tabla 1]
R4
R4
Fenilo 4-terc-Butilfenilo 2-Fluorofenilo 2,4-Difluorofenilo 3-Fluorofenilo 3-Fluoro-4-metilfenilo 4-Fluorofenilo 4-Fluoro-2-metilfenilo
2-Clorofenilo 3-Cloro-4-metoxifenilo 3-Clorofenilo 3-Cloro-2-metilfenilo 4-Clorofenilo 3-Cloro-4-metilfenilo
2-Metoxifenilo 3-Cloro-4-hidroxifenilo 3-Metoxifenilo 5-Cloro-2-metoxifenilo 4-Metoxifenilo 5-Cloro-2-metilfenilo 3-Cianofenilo 3,4-Dimetoxifenilo 4-Cianofenilo 2-isopropoxifenilo 2-Hidroxifenilo 4-isopropoxifenilo 3-Hidroxifenilo 2-(Trifluorometoxi)fenilo 4-Hidroxifenilo 3-(Trifluorometoxi)fenilo
2-Metilfenilo 4-(Trifluorometoxi)fenilo 3-Metilfenilo 3-(Trifluorometil)fenilo 4-Metilfenilo 4-(Trifluorometil)fenilo
2,3-Dimetilfenilo 3,5-Dimetil-4-hidroxifenilo 2,8-Dimetilfenilo Benzotiofen-2-ilo 3,4-Dimetilfenilo Benzotiofen-5-ilo
3-Nitrofenilo 2,3-Dihidrobenzo[1, 4]dioxin-8-ilo 4-Nitrofenilo Benzo-1, 3-dioxol-5-ilo 4-Acetilfenilo 1H-bencimidazol-1-ilo
Tiofen-2-ilo 1H-indol-1-ilo Benzofuran-2-ilo 1H-indol-4-ilo Benzofuran-5-ilo 1H-indol-5-ilo lsoquinolin-4-ilo 1-Metil-1H-indol-5-ilo
3-Acetamidafenilo 4-Metanosulfonilfenilo lndolin-1-ilo 4-Metanosulfonamidafenilo Quinoxalin-6-ilo 2-Metoxipiridin-5-ilo Ciclopentilo
1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolin-2-ilo
10 [Tabla 2]
R4 X2
Fenilo CH2 Fenilo CH=CH(E) Fenilo C=O Fenilo O Fenilo S Fenilo NH Fenilo (CH2)2 Fenilo (CH2)3 Fenilo (CH2)4 Fenilo CH2NH Fenilo (CH2)2NH Fenilo (CH2)3NH Fenilo OCH2 R4
X2
Fenilo CH2S
Fenilo SCH2
Ciclohexilo CH=CH(E)
Ciclohexilo CH2CH=CH(E)
Ciclohexilo O
Ciclohexilo (CH2)2
Ciclohexilo (CH2)3
2-Metilfenilo CH=CH(E) 4-Fluorofenilo CH=CH(E) 2,4-Difluorofenilo CH=CH(E) 3-Fluoro-4-metilfenilo CH=CH(E) 2-Clorofenilo CH=CH(E) 3-Clorofenilo CH=CH(E) 3-Nitrofenilo CH=CH(E) 4-Acetilfenilo CH=CH(E) 3-Metoxifenilo CH=CH(E) 4-Metoxifenilo CH=CH(E) 2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo CH=CH(E) Benzo-1,3-dioxol-5-ilo CH=CH(E) 4-Trifluorometilfenilo CH=CH(E) Benzofuran-5-ilo CH=CH(E) 1 H-indol-4-ilo CH=CH(E) 2-Hidroxifenilo CH=CH(E) 3-Hidroxifenilo CH=CH(E) 4-Hidroxifenilo CH=CH(E)
[Tabla 3]
R4
X2
2-Metilfenilo (CH2)2 3-Metilfenilo (CH2)2 4-Metilfenilo (CH2)2 2,3-Dimetilfenilo (CH2)2 3,4-Dimetilfenilo (CH2)2 2-Fluorofenilo (CH2)2 3-Fluorofenilo (CH2)2 4-Fluorofenilo (CH2)2 2, 4-Difluorofenilo (CH2)2 3-Fluoro-4-metilfenilo (CH2)2 3-Aminofenilo (CH2)2 4-Etilfenilo (CH2)2 2-Metoxifenilo (CH2)2 3-Metoxifenilo (CH2)2 4-Metoxifenilo (CH2)2 3, 4-Dimetoxifenilo (CH2)2 3-(Trifluorometoxi) fenilo (CH2)2 4-(Trifluorometoxi) fenilo (CH2)2 3-Acetamidafenilo (CH2)2 2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo (CH2)2 Benzo-1,3-dioxol-5-ilo (CH2)2 4-Trifluorometilfenilo (CH2)2 Benzofuran-5-ilo (CH2)2 1H-indol-4-ilo (CH2)2 2-Hidroxifenilo (CH2)2 3-Hidroxifenilo (CH2)2 4-Hidroxifenilo (CH2)2 2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo CONH
Benzotiofen-3-ilo CONH Fenilo CH=CHCONH(E) Fenilo SO2NH
[Tabla 4-1]
X2
X1
R3
Enlace Enlace Fenilo Enlace Enlace 2-Fluorofenilo Enlace Enlace 2,4-Difluorofenilo Enlace Enlace 2-Clorofenilo Enlace Enlace 3-Clorofenilo Enlace Enlace 2-Nitrofenilo Enlace Enlace 3-Nitrofenilo Enlace Enlace 4-Nitrofenilo Enlace Enlace 2-Metilfenilo Enlace Enlace 3-Metilfenilo Enlace Enlace 4-Metilfenilo Enlace Enlace 4-Metoxi-2-metilfenilo Enlace Enlace 2-Metoxifenilo Enlace Enlace 3-Metoxifenilo Enlace Enlace 4-Metoxifenilo Enlace Enlace 2-(Trifluorometoxi) fenilo Enlace Enlace 3-(Trifluorometoxi) fenilo Enlace Enlace 4-(Trifluorometoxi) fenilo Enlace Enlace 3-Fluoro-4-metilfenilo Enlace Enlace 2-Hidroxifenilo Enlace Enlace 3-Hidroxifenilo Enlace Enlace 4-Hidroxifenilo Enlace Enlace 4-Acetilfenilo Enlace Enlace 2-Dimetilaminofenilo Enlace Enlace 4-Dimetilaminofenilo Enlace Enlace Benzo-1,3-dioxol-5-ilo Enlace Enlace Benzotiofen-5-ilo Enlace Enlace Benzofuran-5-ilo Enlace Enlace 2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo Enlace Enlace Quinolin-3-ilo Enlace Enlace Quinolin-8-ilo Enlace Enlace lsoquinolin-4-ilo Enlace Enlace lsoquinolin-5-ilo Enlace Enlace 2-Bifenilo Enlace Enlace 3-Bifenilo Enlace Enlace 4-Bifenilo Enlace Enlace 3-(1H-pirazol-1-il)fenilo Enlace CH2CH=CH(E) Fenilo
[Tabla 4-2]
X2
X1 R3
(CH2)2 Enlace Fenilo
(CH2)2 Enlace Ciclohexilo
(CH2)2 Enlace 2-Fluorofenilo
(CH2)2 Enlace 3-Fluorofenilo
(CH2)2 Enlace 2,5-Difluorofenilo
((CH2)2 Enlace 2,4-Difluorofenilo (CH2)2 Enlace 3,4-Difluorofenilo (CH2)2 Enlace 2-Clorofenilo (CH2)2 Enlace 3-Clorofenilo
((CH2)2 Enlace 4-Clorofenilo (CH2)2 Enlace 2,6-Diclorofenilo (CH2)2 Enlace 2-Nitrofenilo X2
X1
R3
(CH2)2 Enlace 3-Nitrofenilo
(CH2)2 Enlace 4-Nitrofenilo
(CH2)2 Enlace 2-Metilfenilo
(CH2)2 Enlace 3-Metilfenilo
(CH2)2 Enlace 4-Metilfenilo
(CH2)2 Enlace 4-Metoxi-2-metilfenilo
(CH2)2 Enlace 2,3-Dimetilfenilo
(CH2)2 Enlace 2,4-Dimetilfenilo
(CH2)2 Enlace 3,4-Dimetilfenilo
(CH2)2 Enlace 2-Etilfenilo
(CH2)2 Enlace 4-Etilfenilo
(CH2)2 Enlace 2-Metoxifenilo (CH2)2 Enlace 3-Metoxifenilo ((CH2)2 Enlace 4-Metoxifenilo
(CH2)2 Enlace 2-(Trifluorometoxi)fenilo
(CH2)2 Enlace 3-(Trifluorometoxi)fenilo
(CH2)2 Enlace 4-(Trifluorometoxi)fenilo
(CH2)2 Enlace 2-(Trifluorometil)fenilo
(CH2)2 Enlace 4-(Trifluorometil)fenilo
(CH2)2 Enlace 2-Hidroxifenilo
(CH2)2 Enlace 3-Hidroxifenilo
(CH2)2 Enlace 4-Hidroxifenilo
(CH2)2 Enlace 3-Fluoro-4-metilfenilo
(CH2)2 Enlace 4-Fluoro-3-metilfenilo
(CH2)2 Enlace 4-Acetilfenilo
[Tabla 4-3]
X2
X1 R3
(CH2)2
Enlace 2-Dimetilaminofenilo
(CH2)2
Enlace 4-Dimetilaminofenilo
(CH2)2
Enlace Benzo-1,3-dioxol-5-ilo
(CH2)2
Enlace Benzotiofen-5-ilo
(CH2)2
Enlace Benzofuran-5-ilo
(CH2)2
Enlace 1H-indol-5-ilo
(CH2)2
Enlace Benzotiazol-6-ilo
(CHZ)2
Enlace 2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo
(CH2)2
Enlace Quinolin-3-ilo
(CH2)2
Enlace Quinolin-8-ilo
(CH2)2
Enlace lsoquinolin-4-ilo
(CH2)2
Enlace lsoquinolin-5-ilo
(CH2)2
Enlace 2-Bifenilo
(CH2)2
Enlace 3-Bifenilo
(CH2)2
Enlace 4-Bifenilo
(CH2)2
Enlace 3-(1H-pirazol-1-il)fenilo
(CH2)2
Enlace 4-(1H-pirazol-1-il)fenilo
(CH2)2
Enlace 1-Fenil-1H-pirazol-5-ilo
(CH2)2
Enlace 3-Fenil-1H-pirazol-5-ilo
(CH2)2
Enlace 4-Feniltiazol-2-ilo
(CH2)2
Enlace 5-Fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo
(CH2)2
Enlace 3-Fenilisoxazol-5-ilo
(CH2)2
CH2 Fenilo
(CH2)2
CH2 4-Fluorofenilo
(CH2)2
(CH2)2
Fenilo
(CH2)2
CH2CH=CH(E) Fenilo
O
Enlace Fenilo
O
CH2 Fenilo
O
CH2 4-Fluorofenilo
O
CH2 2,4-Difluorofenilo
O
Enlace Ciclohexilo
O
Enlace 2,4-Dimetoxifenilo
X2
X1 R3
O
Enlace 4-Clorofenilo
O
Enlace 4-Metoxi-2-metilfenilo
O
Enlace Quinolin-8-ilo
O
Enlace Benzo-1,3-dioxol-5-ilo
[Tabla 5]
R4-X2
R3
3-Clorofenilo Fenilo 3-Clorofenilo 3-Hidroxifenilo 3-Clorofenilo 2-Metilfenilo 3-Clorofenilo Benzotiofen-5-ilo 3-Clorofenilo Benzo-1,3-dioxol-5-ilo
4-(Metanosulfonamida)fenilo Fenilo 4-(Metanosulfonamida)fenilo 2-Metilfenilo 4-(Metanosulfonamida)fenilo Benzotiofen-5-ilo 4-(Metenesulfonamida)fenilo Benzo-1,3-dioxol-5-ilo
3-Hidroxifenilo Fenilo 3-Hidroxifenilo 3-Hidroxifenilo 3-Hidroxifenilo 2-Metilfenilo 3-Hidroxifenilo Benzotiofen-5-ilo 3-Hidroxifenilo Benzo-1,3-dioxol-5-ilo
lndolin-1-ilo Fenilo lndolin-1-ilo 3-Hidroxifenilo lndolin-1-ilo 2-Metilfenilo lndolin-1-ilo Benzotiofen-5-ilo lndolin-1-ilo Benzo-1,3-dioxol-5-ilo
2-(3-Metoxifenil)etilo Fenilo 2-(3-Metoxifenil)etilo 3-Hidroxifenilo 2-(3-Metoxifenil)etilo 2-Metilfenilo 2-(3-Metoxifenil)etilo Benzotiofen-5-ilo 2-(3-Metoxifenil)etilo Benzo-1,3-dioxol-5-ilo
2-(2, 3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)etilo Fenilo 2-(2, 3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)etilo 3-Hidroxifenilo 2-(2, 3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)etilo 2-Metilfenilo 2-(2, 3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)etilo Benzo-1,3-dioxol-5-ilo
5 A continuación, se describen procesos de producción de los compuestos de la presente invención.
El compuesto de la presente invención puede producirse combinando métodos bien conocidos per se en conjunto, pero por ejemplo, puede producirse siguiendo los procesos de producción que se muestran a continuación.
10 [Proceso de fabricación 1]
donde R1a representa un grupo protector carboxilo; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; X5 representa un grupo alquileno que puede estar sustituido; L1 representa un grupo saliente; R3, R4, X1 y X4 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
15 Como un compuesto de general formula [3a] se conocen, por ejemplo, ácido piridina-3-borónico, ácido 4(metanosulfonamida)fenilborónico, ácido tiofeno-2-borónico, ácido benzofuran-2-borónico y ácido 3metoxifenilborónico. Como un compuesto de general formula [3b] se conocen, por ejemplo, 4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolina. Además, los compuestos de fórmula general [3a] y [3b], por ejemplo, pueden producirse de acuerdo con el método descrito en los boletines de la patente japonesa abierta a consulta por el público Nº 2003-206290 o un método similar, y pueden producirse a partir de los compuestos halógeno correspondientes.
5 El compuesto de fórmula general [1a] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [2] con el compuesto de fórmula general [3a] o [3b] en presencia o ausencia de una base, en presencia de un catalizador de paladio, en presencia o ausencia de un ligando.
Para el disolvente usado en esta reacción, si no afecta adversamente a la reacción, se dan, pero sin limitación, particularmente, por ejemplo, agua; alcoholes, tales como metanol, etanol, 2-propanol y 2-metil-2-propanol; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dimetil éter y
15 dietilenglicol éter dietílico; cetonas, tales como acetona y 2-butanona; nitrilos, tales como acetonitrilo; ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido, y estos pueden mezclarse y usarse.
Para la base usada en esta reacción, si se desea, se dan, por ejemplo, una base inorgánica, tal como hidrogenocarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico y carbonato de cesio, y una base orgánica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina y N,N-diciclohexilmetilamina. La cantidad de base usada puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [2], y puede ser preferiblemente 2-5 veces por moles.
Para un catalizador de paladio usado en esta reacción, por ejemplo, se dan paladio de metal, tal como paladio
25 carbono, negro de paladio; sales de paladio inorgánicas, tales como cloruro de paladio; sales de paladio orgánicas, tales como acetato de paladio; complejo de organopaladio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0); y complejo de organopaladio inmovilizado con polímero, tal como di(acetato)diciclohexilfenilfosfina paladio (II) soportado con polímero y bis(acetato)trifenilfosfina paladio (II) soportado con polímero, y estos pueden combinarse y usarse. La cantidad de catalizador de paladio usada puede ser 0,000011 veces por moles por el compuesto de fórmula general [2], y puede ser preferiblemente 0,001-0,1 veces por moles.
Para un ligando usado en esta reacción, si se desea, se dan trialquilfosfina, tales como trimetilfosfina y tri-tercbutilfosfina; tricicloalquilfosfina, tales como triciclohexilfosfina; triarilfosfina, tales como trifenilfosfina y tritolilfosfina;
35 trialquilfosfito, tales como trimetilfosfito, trietilfosfito y tributilfosfito; tricicloalquilfosfito, tales como triciclohexilfosfito; triarilfosfito, tal como trifenilfosfito; sales de imidazolio, tal como cloruro de 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolio; dicetonas, tales como acetilacetona y octafluoroacetilacetona; aminas, tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina y triisopropilamina; y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 2diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'triisopropilbifenilo y 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo, y estos pueden combinarse y usarse. La cantidad de ligando usado puede ser 0,00001-1 veces por moles por el compuesto de fórmula general [2], y puede ser preferiblemente 0,0010,1 veces por moles.
La cantidad del compuesto de fórmula general [3a] o [3b] usado puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto 45 de fórmula general [2], y puede ser preferiblemente 1-3 veces por moles.
Esta reacción puede realizarse preferiblemente en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, nitrógeno, argón) de 40 ºC a 220 ºC durante 1 minuto a 96 horas.
entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo alcanosulfonamida, un grupo acetamido, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo alquilamino inferior, un 55 amino y un grupo hidroxi que puede estar protegido y un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino cíclico, aralquilo y heterocíclico que puede estar sustituido, R4b representa un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido con al menos un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo alcanosulfonamida, un grupo acetamido, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo alquilamino inferior, un amino y un grupo hidroxilo que puede estar protegido y un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino cíclico, aralquilo y heterocíclico que puede estar sustituido, X1a
representa un grupo alquileno que puede estar sustituido o un enlace, R1a, R3, X1 y L1 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
(2-1)
5 Como un compuesto de general formula [4], por ejemplo, se conocen ciclopenteno y ciclohexeno. Además, el compuesto de fórmula general [4] puede producirse de acuerdo con el método, por ejemplo, descrito en "Jikken Kagaku Kouza", 4ª edición, Vol. 19, Página 53-298, 1992, Maruzen o un método similar.
El compuesto de fórmula general [1b] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [2] con el compuesto de fórmula general [4] en presencia o ausencia de una base, en presencia o ausencia de un catalizador de transferencia de fase, en presencia o ausencia de un ligando, en presencia de un catalizador de paladio.
15 Para un disolvente usado en esta reacción, si no afecta adversamente a la reacción, se dan, pero sin limitación, particularmente, por ejemplo, agua; alcoholes, tales como metanol, etanol, 2-propanol y 2-metil-2-propanol; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dimetil éter y dietilenglicol éter dietílico; cetonas, tales como acetona y 2-butanona; nitrilos, tales como acetonitrilo; ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido, y estos pueden mezclarse y usarse.
Para la base usada en esta reacción, si se desea, se dan, por ejemplo, una base inorgánica, tal como hidruro sódico,
25 hidrogenocarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio y fosfato tripotásico, y una base orgánica, tal como acetato sódico, acetato potásico, terc-butóxido sódico, trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina y N,N-diciclohexilmetilamina. La cantidad de base usada puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [2], y puede ser preferiblemente 2-5 veces por moles.
Para un catalizador de transferencia de fase usado en esta reacción, si se desea, se dan, por ejemplo, sales de tetra-amonio, tales como cloruro de tetrametilamonio, cloruro de benciltrimetilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, cloruro de benciltributilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, hidrógenosulfato de tetrabutilamonio y cloruro de trioctilmetilamonio; cloruro de N-laurilpiridinio, cloruro de N-lauril-4-picolinio, cloruro de N-laurilpicolinio; y cloruro de N-bencilpicolinio. La cantidad de catalizador de transferencia de fase usado puede ser
35 0,01-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [2] o la sal, y puede ser preferiblemente 0,1-5 veces por moles.
Para un ligando usado en esta reacción, si se desea, se dan, por ejemplo, trialquilfosfina, tales como trimetilfosfina y tri-terc-butilfosfina; tricicloalquilfosfina, tales como triciclohexilfosfina; triarilfosfina, tales como trifenilfosfina y tritolilfosfina; trialquilfosfito, tales como trimetilfosfito, trietilfosfito y tributilfosfito; tricicloalquilfosfito, tales como triciclohexilfosfito; triarilfosfito, tal como trifenilfosfito; sales de imidazolio, tal como cloruro de 1,3-bis(2,4,6trimetilfenil)imidazolio; dicetonas, tales como acetilacetona y octafluoroacetilacetona; amina tal como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina y triisopropilamina; y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 2diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, 2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'
45 triisopropilbifenilo y 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo, y estos pueden combinarse y usarse. La cantidad de ligando usado puede ser 0,00001-1 veces por moles por el compuesto de fórmula general [2], y puede ser preferiblemente 0,0010,1 veces por moles.
Para un catalizador de paladio usado en esta reacción, por ejemplo, se dan paladio de metal, tal como paladiocarbono y negro de paladio; sales de paladio inorgánicas, tales como cloruro de paladio; sales de paladio orgánicas, tales como acetato de paladio; complejo de organopaladio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y (E)-di(μ-acetato)bis(o-(di-o-tolilfosfino)bencil)dipaladio (II), y complejo de organopaladio inmovilizado con polímero, tal como bis(acetato)trifenilfosfina paladio (II) soportado con polímero y
55 di(acetato)diciclohexilfenilfosfina paladio (II) soportado con polímero, y estos pueden combinarse y usarse. La cantidad de catalizador de paladio usada puede ser 0,00001-1 veces por moles por el compuesto de fórmula general [2], y puede ser preferiblemente 0,001-0,5 veces por moles.
La cantidad del compuesto de fórmula general [4] usado puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [2], y puede ser preferiblemente 1-2 veces por moles.
Esta reacción puede realizarse preferiblemente en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, nitrógeno, argón) de 40 ºC a 170 ºC durante 1 minuto a 48 horas.
65 (2-2) El compuesto de fórmula general [1c] puede producirse mediante la reducción del compuesto de fórmula general [1b].
Para una reacción reductora, puede darse, por ejemplo, una reacción de hidrogenación catalítica usando un
5 catalizador de metal. Para un disolvente usado en esta reacción, si no afecta adversamente a la reacción, se dan, pero sin limitación, particularmente, por ejemplo, agua; alcoholes, tales como metanol, etanol, 2-propanol y 2-metil-2propanol; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dimetil éter
10 y dietilenglicol éter dietílico; nitrilos, tales como acetonitrilo; cetonas, tales como acetona y 2-butanona; ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo; ácido carboxílico, tal como ácido acético; y heteroaromático, tal como piridina, y estos pueden mezclarse y usarse.
Para un catalizador de metal usado en esta reacción, se dan, por ejemplo, paladio de metal, tal como paladio
15 carbono y negro de paladio; sales de paladio, tales como óxido de paladio y paladio hidroxilado; metales de níquel, tal como níquel Raney; y sales de platino, tal como óxido de platino. La cantidad de catalizador de metal usado puede ser 0,001-1 veces por cantidad (P/P)) por el compuesto de fórmula general [1b], y puede ser preferiblemente 0,01-1 veces por cantidad (P/P)).
20 Para un agente reductor, se dan, por ejemplo, hidrógeno; ácido fórmico; formiato, tales como formiato sódico, ácido fórmico amonio y ácido fórmico trietilamonio; y ciclohexeno y ciclohexadieno. La cantidad de agente reductor usado puede ser 2-100 veces por moles por el compuesto de fórmula general [1b], y puede ser preferiblemente 2-10 veces por moles.
25 Esta reacción puede realizarse de 0 ºC a 200 ºC, y preferiblemente de 0 ºC a 100 ºC durante 1 minuto a 24 horas.
alcanosulfonilo, un grupo alcanosulfonamida, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo alquilamino inferior, un amino y un grupo hidroxilo que puede estar protegido y un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino cíclico, aralquilo y heterocíclico que puede estar sustituido; o un grupo piridilo que puede estar sustituido con al menos un grupo seleccionado entre un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo alcanosulfonilo, un 35 grupo alcanosulfonamida, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo alquilamino inferior, un amino y un grupo hidroxilo que puede estar protegido y un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino cíclico, aralquilo y heterocíclico que puede estar sustituido; X3b representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo imino que puede estar protegido, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo o un enlace; X4c representa el grupo alquenileno que puede estar sustituido; X4d representa el grupo alquileno que puede estar sustituido; R1a, R3, R4, X1, X1a y L1
40 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
Como un compuesto de general formula [5] se conocen estireno, alilbenceno, 4-fenil-1-buteno, vinilciclohexano y alilciclohexano. Además, el compuesto de fórmula general [5] puede producirse de acuerdo con el método, por ejemplo, descrito en "Jikken Kagaku Kouza", 4ª edición, Vol. 19, Página 298-361, 1992, Maruzen o un método
45 similar.
(3-1) El compuesto de fórmula general [1d] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [2] con el compuesto de fórmula general [5] de acuerdo con el proceso de fabricación (2-1).
(3-2)
5 El compuesto de fórmula general [1e] puede producirse mediante la reducción del compuesto de fórmula general [1d] de acuerdo con el proceso de fabricación (2-2).
[Proceso de fabricación 4]
10 en el que X2a representa un átomo de oxígeno o la fórmula general -X4 -X3a-(sin embargo, con la condición de que el enlace en el lado izquierdo de cada fórmula general deba estar unido a R4), en la que X3a y X4 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente; R1a, R3, R4, X1 yL1 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
15 Como un compuesto de general formula [6] se conocen, por ejemplo, anilina, bencilamina, bencenotiol y fenilmetanotiol. Además, por ejemplo, el compuesto de fórmula general [6] puede producirse mediante métodos convencionales a partir del compuesto halógeno correspondiente.
20 (4-1)
El compuesto de fórmula general [1f] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [2] con el compuesto de fórmula general [6] de acuerdo con el proceso de fabricación (2-1).
25 (4-2)
En el caso de que X2a sea un átomo de oxígeno, el compuesto de fórmula general [1f] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [2] con el compuesto de fórmula general [6] en presencia o ausencia de una base, en presencia de catálisis de cobre.
30 Para un disolvente usado en esta reacción, si no afecta adversamente a la reacción, se dan, pero sin limitación, particularmente, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil
35 éter, dietilenglicol dimetil éter y dietilenglicol éter dietílico; cetonas, tales como acetona y 2-butanona; nitrilos, tales como acetonitrilo; ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido, y estos pueden mezclarse y usarse.
Para la base usada en esta reacción, si se desea, se dan, por ejemplo, hidruro sódico y sodio. La cantidad de base 40 usada puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [2], y puede ser preferiblemente 1-5 veces por moles.
Para la catálisis de cobre usada en esta reacción, se dan, por ejemplo, polvo de cobre y yoduro de cobre. La cantidad de catálisis de cobre usada puede ser 0,00001-1 veces por moles por el compuesto de fórmula general [2], 45 y puede ser preferiblemente 0,01-1 veces por moles.
La cantidad del compuesto de fórmula general [6] usado puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [2], y puede ser preferiblemente 1-5 veces por moles.
50 Esta reacción puede realizarse de 40 ºC a 200 ºC durante 30 minutos a 72 horas.
[Proceso de fabricación 5]
en el que R4d representa un grupo fenilo, tienilo y bicíclico heterocíclico que puede estar sustituido con al menos un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo 5 alcanosulfonilo, un grupo alcanosulfonamida, un grupo acetamido, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo alquilamino inferior, un amino y un grupo hidroxilo que puede estar protegido y un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino cíclico, aralquilo y heterocíclico que puede estar sustituido; o el grupo piridilo que puede estar sustituido con al menos un grupo seleccionado entre un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo alcanosulfonamida, un grupo acetamido, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un
10 grupo alquilamino inferior, un amino y un grupo hidroxilo que puede estar protegido y un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino cíclico, aralquilo y heterocíclico que puede estar sustituido; L2 representa un grupo saliente; R1a, R3, X1 y X4c representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
Como un compuesto de general formula [8] se conocen, por ejemplo, 2-yodotolueno, 3-yodoanisol, 1-yodo-3
15 nitrobenceno y 6-yodo-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin. Además, el compuesto de fórmula general [8] puede producirse de acuerdo con el método, por ejemplo, descrito en "Jikken Kagaku Kouza", 4ª edición, Vol. 19, Página 460-482, 1992, Maruzen o un método similar.
El compuesto de fórmula general [1g] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [7] 20 con el compuesto de fórmula general [8] de acuerdo con el proceso de fabricación (2-1).
representa los mismos significados que se han descrito anteriormente; R1a, R3, R4 y X1 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
(6-1)
30 En el caso de que X2b representa la fórmula general -X4-C(O)NH-(sin embargo, con la condición de que el enlace en el lado izquierdo de cada fórmula general deba estar unido a R4); X4 representa los mismos significados que se han descrito anteriormente, el compuesto de fórmula general [1h] puede producirse por amidación del compuesto de fórmula general [9]. Para ser concretos, se dan un método usando haluro ácido en presencia o ausencia de una
35 base y un método usando anhídrido de ácido en presencia o ausencia de una base.
Para un disolvente usado en esta reacción, si no afecta adversamente a la reacción, se dan, pero sin limitación, particularmente, por ejemplo, amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirolidona; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales
40 como benceno, tolueno y xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dimetil éter y dietilenglicol éter dietílico; nitrilos, tales como acetonitrilo; cetonas, tales como acetona y 2-butanona; ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo; sulfona, tal como sulfolano; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido, estos pueden mezclarse y usarse.
45 Para un haluro de ácido usado en esta reacción, se dan, por ejemplo, cloruro de benzoílo, bromuro de benzoílo, cloruro de 2,4-difluorobenzoílo, cloruro de difenilacetilo, cloruro de 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-carbonilo, cloruro de ciclohexanocarbonilo, cloruro de ciclopentanocarbonilo, cloruro de (trans)-3-fenilacriloílo, cloruro de fenoxiacetilo, cloruro de 1-benzofuran-2-carbonilo, cloruro de 2-tenoílo, cloruro de nicotinoílo y cloruro de picolinoílo. Además, el haluro de ácido puede producirse haciendo reaccionar el ácido carboxílico correspondiente con cloruro de tionilo o
50 cloruro de oxalilo. La cantidad de haluro de ácido usado puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [9], y puede ser preferiblemente 1-5 veces por moles.
Para un anhídrido de ácido usado en esta reacción, se da, por ejemplo, anhídrido benzoico. Además, puede producirse anhídrido de ácido a partir del ácido carboxílico correspondiente de acuerdo con el método, por ejemplo, descrito en "Shin Jikken Kagaku Kouza", Vol. 14, Página 1120-1133, 1977, Maruzen o un método similar. La cantidad de anhídrido de ácido usado puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [9], y
5 puede ser preferiblemente 1-5 veces por moles.
Para la base usada en esta reacción, si se desea, se dan, por ejemplo, una base inorgánica, tal como hidrogenocarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico y carbonato de cesio, y una base orgánica, tal como trietilamina y diisopropiletilamina. La cantidad de base usada puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [9], y puede ser preferiblemente 1-5 veces por moles.
Esta reacción puede realizarse de -78 ºC a 100 ºC, y preferiblemente de 0 ºC a 80 ºC durante 10 minutos a 24 horas.
(6-2)
15 En el caso de que X2b representa la fórmula general -X4-SO2NH-(sin embargo, con la condición de que el enlace en el lado izquierdo de cada fórmula general deba estar unido a R4); X4 representa los mismos significados que se han descrito anteriormente, la fórmula general [1h] puede producirse por la sulfonamidación del compuesto de fórmula general [9]. Para ser concretos, se da un método usando haluro de sulfonilo en presencia o ausencia de una base.
Para un disolvente usado en esta reacción, si no afecta adversamente a la reacción, se dan, pero sin limitación, particularmente, por ejemplo, amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirolidona; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil éter,
25 dietilenglicol dimetil éter y dietilenglicol éter dietílico; nitrilos, tales como acetonitrilo; cetonas, tales como acetona y 2-butanona; ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo; sulfona, tal como sulfolano; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido, estos pueden mezclarse y usarse.
Para un haluro de sulfonilo usado en esta reacción, se dan, por ejemplo, cloruro de bencenosulfonilo y cloruro de toluenosulfonilo. Además, puede producirse haluro de sulfonilo a partir del sulfo ácido correspondiente de acuerdo con el método, por ejemplo, descrito en "Shin Jikken Kagaku Kouza", Vol. 14, Página 1784-1792, 1978, Maruzen o un método similar. La cantidad de haluro de sulfonilo usado puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [9], y puede ser preferiblemente 1-5 veces por moles.
35 Para la base usada en esta reacción, si se desea, se dan, por ejemplo, una base inorgánica, tal como hidrogenocarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico y carbonato de cesio, y una base orgánica, tal como trietilamina y diisopropiletilamina. La cantidad de base usada puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [9], y puede ser preferiblemente 1-5 veces por moles.
Esta reacción puede realizarse de -78 ºC a 100 ºC, y preferiblemente de 0 ºC a 80 ºC durante 10 minutos a 24 horas.
[Proceso de fabricación 7]
en el que X3c representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo imino que puede estar protegido; R1a,
45 R3, R4, X1, X4a, X4d y L2 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente. Pero en el caso de que X4a represente un enlace, R4 representa el grupo cicloalquilo que puede estar sustituido.
Como un compuesto de la fórmula general [11a] se conocen, por ejemplo, bromuro de bencilo y (2bromoetil)benceno. Como un compuesto de la fórmula general [11b] se conocen, por ejemplo, 3-fenil-1-propanol y ciclohexanol.
(7-1)
El compuesto de fórmula general [li] puede producirse haciendo reaccionar en presencia de base, el compuesto de 55 fórmula general [10] con el compuesto de fórmula general [11a].
Para un disolvente usado en esta reacción, si no afecta adversamente a la reacción, se dan, pero sin limitación, particularmente, por ejemplo, amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirolidona; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dimetil éter y dietilenglicol éter dietílico; nitrilos, tales como acetonitrilo; cetonas, tales como acetona y 2-butanona; ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo; sulfona, tal como sulfolano; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido, estos pueden mezclarse y usarse.
5 La cantidad del compuesto de fórmula general [11a] usado en esta reacción es 1-20 veces por moles por el compuesto de fórmula general [10], y puede ser preferiblemente 1-5 veces por moles.
Para una base usada en esta reacción, se dan, por ejemplo, una amina orgánica, tal como dimetilaminopiridina, trietilamina y piridina; hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico; y carbonato de metal alcalino, tal como carbonato potásico y carbonato sódico. La cantidad de base usada puede ser 1-20 veces por moles por el compuesto de fórmula general [10], y puede ser preferiblemente 1-5 veces por moles.
Esta reacción puede realizarse de 0 ºC a 200 ºC, y preferiblemente de 25 ºC a 150 ºC durante 10 minutos a 24 horas.
15 (7-2)
En el caso de que X3c es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, el compuesto de fórmula general [li] puede producirse sometiendo el compuesto de fórmula general [10] y el compuesto de fórmula general [11b] a una reacción de Mitsunobu en presencia de un compuesto de azodicarbonilo y fosfina.
Para un disolvente usado en esta reacción, si no afecta adversamente a la reacción, se dan, pero sin limitación, particularmente, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dimetil éter, etilenglicol monometil éter y etilenglicol dimetil éter;
25 ésteres, tales como acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de butilo; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; e hidrocarburo halogenado, tal como cloroformo y diclorometano, estos pueden mezclarse y usarse.
Para el compuesto azodicarbonilo usado en esta reacción, se dan, por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo y azodicarbonildipiperidina. La cantidad de compuesto azodicarbonilo usado puede ser 1-5 veces por moles por el compuesto de fórmula general [10], y puede ser preferiblemente 1-3 veces por moles.
Para la fosfina usada en esta reacción, se dan, por ejemplo, triarilfosfina, tales como trifenilfosfina y trialquilfosfina, tales como tributilfosfina. La cantidad de fosfina usada puede ser 1-5 veces por moles por el compuesto de fórmula
35 general [10], y puede ser preferiblemente 1-3 veces por moles.
La cantidad del compuesto de fórmula general [11b] usado puede ser 1-5 veces por moles por el compuesto de fórmula general [10], y puede ser preferiblemente 1-3 veces por moles.
Esta reacción puede realizarse de -20 ºC a 120 ºC, y preferiblemente de 0 ºC a 50 ºC durante 30 minutos a 24 horas.
[Proceso de fabricación 8]
en el que R3a un grupo fenilo o bicíclico heterocíclico que puede estar sustituido con al menos un grupo seleccionado
45 entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo alcanosulfonamida, un grupo acetamido, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo alquilamino inferior, un amino y un grupo hidroxilo que puede estar protegido y un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino cíclico, aralquilo y heterocíclico que puede estar sustituido; o un grupo heterocíclico monocíclicos que está sustituido únicamente con un grupo fenilo; R1a, R4, X2 y L2 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
Como un compuesto de general formula [13] se conocen, por ejemplo, yodobenceno, 1-fluoro-4-yodobenceno, 1yodo-3-nitrobenceno y 6-yodo-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina.
55 (8-1)
El compuesto de fórmula general [1j] puede producirse por el método, por ejemplo, descrito en Journal of American Chemical Society, Vol. 125, Página 6653-6655, 2003 o un método similar. Para ser concretos, puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [12] con el compuesto de fórmula general [13] en presencia o ausencia de una base, en presencia o ausencia de un catalizador de transferencia de fase, en presencia o ausencia de un ligando, en presencia de un catalizador de paladio.
Para un disolvente usado en esta reacción, si no afecta adversamente a la reacción, se dan, pero sin limitación,
5 particularmente, por ejemplo, agua; alcoholes, tales como metanol, etanol, 2-propanol y 2-metil-2-propanol; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dimetil éter y dietilenglicol éter dietílico; cetonas, tales como acetona y 2-butanona; nitrilos, tales como acetonitrilo; ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido, estos pueden mezclarse y usarse.
Para la base usada en esta reacción, si se desea, se dan, por ejemplo, una base inorgánica, tal como hidrogenocarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico y carbonato de cesio, y una base orgánica, tal como acetato sódico, acetato potásico, terc-butóxido sódico, trietilamina, diisopropiletilamina y tributilamina. La
15 cantidad de base usada puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [12], y puede ser preferiblemente 2-5 veces por moles.
Para un catalizador de transferencia de fase usado en esta reacción, si se desea, se dan, por ejemplo, sales de tetra-amonio, tales como cloruro de tetrametilamonio, cloruro de benciltrimetilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, cloruro de benciltributilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, sulfato de tetrabutilamonio hidrógeno y cloruro de trioctilmetilamonio; cloruro de N-laurilpiridinio, cloruro de N-lauril-4-picolinio, cloruro de Nlaurilpicolinio; y cloruro de N-bencilpicolinio. La cantidad de catalizador de transferencia de fase usado puede ser 0,01-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [12] o la sal, y puede ser preferiblemente 0,1-5 veces por moles.
25 Para un ligando usado en esta reacción, si se desea, se dan, por ejemplo, trialquilfosfina, tales como trimetilfosfina y tri(terc-butil)fosfina; tricicloalquilfosfina, tales como triciclohexilfosfina; triarilfosfina, tales como trifenilfosfina y tritolilfosfina; trialquilfosfito, tales como trimetilfosfito, trietilfosfito y tributilfosfito; tricicloalquilfosfito, tales como triciclohexilfosfito; triarilfosfito, tal como trifenilfosfito; sales de imidazolio, tal como cloruro de 1,3-bis(2,4,6trimetilfenil)imidazolio; dicetonas, tales como acetilacetona y octafluoroacetilacetona; amina tal como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina y triisopropilamina; y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y estos pueden combinarse y usarse. La cantidad de ligando usado puede ser 0,00001-1 veces por moles por el compuesto de fórmula general [12], y puede ser preferiblemente 0,0010,2 veces por moles.
35 Para un catalizador de paladio usado en esta reacción, por ejemplo, se dan paladio de metal, tal como paladiocarbono y negro de paladio; sales de paladio inorgánicas, tales como cloruro de paladio; sales de paladio orgánicas, tales como acetato de paladio; complejo de organopaladio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0); y complejo de organopaladio inmovilizado con polímero, tal como bis(acetato)trifenilfosfina paladio (II) soportado con polímero y di(acetato)diciclohexilfenilfosfina paladio (II) soportado con polímero, y estos pueden combinarse y usarse. La cantidad de catalizador de paladio usada puede ser 0,000011 veces por moles por el compuesto de fórmula general [12], y puede ser preferiblemente 0,001-0,1 veces por moles.
45 La cantidad del compuesto de fórmula general [13] usado puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [12], y puede ser preferiblemente 1-3 veces por moles.
Esta reacción puede realizarse en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, nitrógeno, argón) de 40 ºC a 170 ºC durante 1 minuto a 72 horas.
(8-2)
Además, en el caso de que L2 sea un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, el compuesto de
55 fórmula general [1j] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [12] con el compuesto de fórmula general [13] en presencia o ausencia de una base, en presencia o ausencia de un ligando, en presencia de catálisis de cobre.
Para un disolvente usado en esta reacción, si no afecta adversamente a la reacción, se dan, pero sin limitación, particularmente, por ejemplo, agua; alcoholes, tales como metanol, etanol, 2-propanol y 2-metil-2-propanol; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dimetil éter y dietilenglicol éter dietílico; cetonas, tales como acetona y 2-butanona; nitrilos, tales como acetonitrilo; ésteres, tales
65 como acetato de etilo y acetato de butilo; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido, y estos pueden mezclarse y usarse.
Para la base usada en esta reacción, si se desea, se dan, por ejemplo, una base inorgánica, tal como hidrogenocarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico y carbonato de cesio, y una base orgánica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina y N-metilmorfolina. La cantidad de base usada puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [12], y puede ser preferiblemente 2-5 veces por moles.
5 Para un ligando usado en esta reacción, si se desea, se dan, por ejemplo, aminoácidos, tales como prolina, N,Ndimetilglicina y alanina. La cantidad de ligando usado puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [12], y puede ser preferiblemente 2-5 veces por moles.
10 Para la catálisis de cobre usada en esta reacción, se dan, por ejemplo, cobre, bromuro de cobre y yoduro de cobre, y estos pueden combinarse y usarse. La cantidad de catálisis de cobre usada puede ser 0,01-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [12] o la sal, y puede ser preferiblemente 0,1-5 veces por moles.
La cantidad del compuesto de fórmula general [13] usado puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de 15 fórmula general [12], y puede ser preferiblemente 1-2 veces por moles.
Esta reacción puede realizarse en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, nitrógeno, argón) de 10 ºC a 180 ºC durante 1 minuto a 24 horas.
20 [Proceso de fabricación 9]
en el que R1a, R3, R4, X1b, X2 y L2 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
Como un compuesto de general formula [14] se conocen, por ejemplo, bromuro de bencilo y (2-bromoetil)benceno.
25 El compuesto de fórmula general [1k] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [12] con el compuesto de fórmula general [14] en presencia de base.
Para un disolvente usado en esta reacción, si no afecta adversamente a la reacción, se dan, pero sin limitación,
30 particularmente, por ejemplo, amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirolidona; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dimetil éter y dietilenglicol éter dietílico; nitrilos, tales como acetonitrilo; cetonas, tales como acetona y 2-butanona; ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo; sulfona, tal como sulfolano; y sulfóxidos, tales
35 como dimetilsulfóxido, y estos pueden mezclarse y usarse.
La cantidad del compuesto de fórmula general [14] usado en esta reacción puede ser 1-5 veces por moles por el compuesto de fórmula general [12], y puede ser preferiblemente 1-1,5 veces por moles.
40 Para una base usada en esta reacción, se dan, por ejemplo, una amina orgánica, tal como dimetilaminopiridina, trietilamina y piridina; hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico y carbonato de metal alcalino, tal como carbonato potásico y carbonato sódico.
La cantidad de base usada puede ser 1-20 veces por moles por el compuesto de fórmula general [12], y puede ser 45 preferiblemente 1-5 veces por moles.
Esta reacción normalmente puede realizarse de 0 ºC a 200 ºC, y preferiblemente de 25 ºC a 150 ºC durante 10 minutos a 24 horas.
50 [Proceso de fabricación 10] en el que L3 representa un grupo saliente; R1a, R3, R4, X1 y X2 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
Como un compuesto de general formula [16] se conocen, por ejemplo, anilina, ciclohexilamina y bencilamina.
5 El compuesto de fórmula general [11] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [15] con el compuesto de fórmula general [16] de acuerdo con el proceso de fabricación (8-1) o el proceso de fabricación (8-2).
enlace; R3 y R4 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
15 El compuesto de fórmula general [1m] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [17] con un agente de oxidación en presencia o ausencia de ácido o base, en presencia o ausencia de sales.
Para un disolvente usado en esta reacción, si no afecta adversamente a la reacción, se dan, pero sin limitación, particularmente, por ejemplo, agua; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y 20 dicloroetano; hidrocarburos alifáticos, tales como hexano y ciclohexano; y piridina, y estos pueden mezclarse y usarse.
Para un ácido usado en esta reacción, si se desea, se dan, por ejemplo, un ácido mineral, tal como ácido sulfúrico y ácido nítrico. La cantidad de ácido usado puede ser 1-100 veces por moles por el compuesto de fórmula general 25 [17].
Para la base usada en esta reacción, si se desea, se dan, por ejemplo, una base inorgánica, tal como hidróxido sódico e hidróxido potásico y una base orgánica, tal como piridina. La cantidad de base usada puede ser 1-100 veces por moles por el compuesto de fórmula general [17].
30 Para una sal usada en esta reacción, si se desea, se dan, por ejemplo, sulfato de magnesio, sulfato de amonio y cloruro de magnesio. La cantidad de la sal usada puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [17], y puede ser preferiblemente 1-10 veces por moles.
35 Para un agente de oxidación usado en esta reacción se dan, por ejemplo, cromato, tal como óxido de cromo (VI) y dicromato sódico, y permanganato, tal como permanganato potásico, permanganato de bario, permanganato cálcico y permanganato de magnesio. La cantidad de agente de oxidación usado puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [17], y puede ser preferiblemente 1-10 veces por moles.
40 Esta reacción normalmente puede realizarse de 0 ºC a 150 ºC, y puede ser preferiblemente de 40 ºC a 130 ºC durante 30 minutos a 48 horas.
[Proceso de fabricación 12]
45 en el que X1b representa un grupo alquileno o alquenileno que puede estar sustituido; R2, R3a, R4, X2 y L2 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
Como un compuesto de general formula [19] se conocen, por ejemplo, bromuro de bencilo y (2-bromoetil)benceno.
50 El compuesto de fórmula general [1n] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [18] con el compuesto de fórmula general [19] de acuerdo con el proceso de fabricación (7-1).
[Proceso de fabricación 13]
en el que R3, R4, X1, X2 y L3 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
5 El compuesto de fórmula general [1o] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [20] con el compuesto de fórmula general [16] de acuerdo con el proceso de fabricación (8-1) o el proceso de fabricación (8-2).
[Proceso de fabricación 14]
10 en el que R2a, R3, R4, X1 y X2 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
El compuesto de fórmula general [1o] puede producirse por desprotección del compuesto de fórmula general [1p] de acuerdo con el método, por ejemplo, descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Página 494-615, 1999,
15 tercera edición, W. Greene, John Wiley & Sons, INC.
Para la reacción de desprotección se dan, por ejemplo, una reacción de hidrólisis usando ácido o base, una reacción de desalquilación con el uso de una sal, una reacción de desalquilación reductora que incluye una reacción de hidrogenación de un catalizador metálico y una reacción de descomposición de hidrazina.
20 (14-1)
En una reacción de hidrólisis usando ácido, para un ácido usado se dan, por ejemplo, ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, bromuro de hidrógeno, ácido trifluoroacético, cloruro de aluminio y yodación de
25 trimetilsilano. La cantidad de ácido usado puede ser 1-10000 veces por moles por el compuesto de fórmula general [1p], y puede ser preferiblemente 1-5000 veces por moles.
En una reacción de hidrólisis usando una base, para la base usada se dan, por ejemplo, una base inorgánica, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, carbonato potásico y carbonato sódico; una base
30 orgánica, tal como metóxido sódico, etóxido sódico y terc-butóxido potásico; y fluoruro de tetrabutilamonio. La cantidad de base usada puede ser 1-1000 veces por moles por el compuesto de fórmula general [1p], y puede ser preferiblemente 1-50 veces por moles.
En una reacción de desalquilación con el uso de una sal, para una sal usada se dan, por ejemplo, yoduro de litio y
35 cloruro sódico. La cantidad de base usada puede ser 1-100 veces por moles por el compuesto de fórmula general [1p], y puede ser preferiblemente 1-10 veces por moles. Una reacción de desalquilación reductora que incluye una reacción de hidrogenación con un catalizador metálico puede realizarse de acuerdo con el proceso de fabricación (22).
40 Para el disolvente usado en estas reacciones, si no afecta adversamente a la reacción, se dan, pero sin limitación, particularmente, por ejemplo, agua; alcoholes, tales como metanol, etanol, 2-propanol y 2-metil-2-propanol; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dimetil éter y dietilenglicol éter dietílico; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano; nitrilos, tales como acetonitrilo; hidrocarburo alifático, tal como hexano y ciclohexano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno,
45 tolueno y xileno; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido; amidas, tales como N,N-dimetilformamida; nitrometano; y piridina, y estos pueden mezclarse y usarse.
Esta reacción normalmente puede realizarse de -78 ºC a 130 ºC, y preferiblemente de 0 ºC a 120 ºC durante 10 minutos a 24 horas.
50 (14-2) En una reacción de descomposición de hidrazina, la cantidad de hidrazina usada puede ser 1-1000 veces por moles para el compuesto de fórmula general [1p], y puede ser preferiblemente 1-100 veces por moles.
Para un disolvente usado en esta reacción, si no afecta adversamente a la reacción, se dan, pero sin limitación,
5 particularmente, por ejemplo, agua; alcoholes, tales como metanol, etanol, 2-propanol y 2-metil-2-propanol; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dimetil éter y dietilenglicol éter dietílico; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano; nitrilos, tales como acetonitrilo; hidrocarburos alifáticos, tales como hexano y ciclohexano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido; amidas, tales como N,N-dimetilformamida;
10 nitrometano; y piridina, y estos pueden mezclarse y usarse. Esta reacción normalmente puede realizarse de -78 ºC a 170 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 130 ºC durante 10 minutos a 24 horas.
El compuesto de fórmula general [1r] puede producirse mediante la reducción del compuesto de fórmula general [1q] de acuerdo con el proceso de fabricación (2-2).
25 de acuerdo con el proceso de fabricación (2-2). [Proceso de fabricación 17]
en el que R1a, R3, R4, X1 y X2 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente. 30
El compuesto de fórmula general [1o] puede producirse por desprotección del compuesto de fórmula general [11] de
acuerdo con el proceso de fabricación (14-1).
[Proceso de fabricación 18]
35 en el que X3d representa un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo; R1, R2, R3, R4, X1 y X4 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
El compuesto de fórmula general [1v] puede producirse mediante la oxidación del compuesto de fórmula general 40 [1u].
Para un disolvente usado en esta reacción, si no afecta adversamente a la reacción, se dan, pero sin limitación, particularmente, por ejemplo, agua; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, y ciclohexano; y piridina, y estos pueden mezclarse y usarse.
5 Para un agente de oxidación usado en esta reacción se dan, por ejemplo, peróxido de hidrógeno; hiperácidos, tales como ácido peracético, hidroperóxido benzoílo y ácido m-cloroperbenzoico; peróxidos, tales como peróxido de tercbutilo; y metaperyodato sódico. La cantidad de agente de oxidación usado puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [1u], y puede ser preferiblemente 1-10 veces por moles.
10 Esta reacción normalmente puede realizarse de 0 ºC a 150 ºC, preferiblemente de 10 ºC a 100 ºC durante 30 minutos a 48 horas.
[Proceso de fabricación 19]
15 en el que R1, R2, R3, R4, X1, X3d y X4 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
El compuesto de fórmula general [1x] puede producirse mediante la oxidación del compuesto de fórmula general [1w] de acuerdo con el proceso de fabricación 18.
[Proceso de fabricación 20]
en el que L4 representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. R1a, R3, R4a, X1 yX5
representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
25 Como un compuesto de general formula [41] se conocen, por ejemplo, 2-yodotolueno, 3-yodoanisol, 3yodonitrobenceno y 6-yodo-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina.
El compuesto de fórmula general [1y] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [40] 30 con el compuesto de fórmula general [41] de acuerdo con el proceso de fabricación 1.
[Proceso de fabricación 21]
R4e representa un grupo bicíclico heterocíclico que se une a un átomo de nitrógeno formando el anillo, cuyo grupo
35 bicíclico heterocíclico puede estar sustituido con al menos un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo alcanosulfonamida, un grupo acetamido, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo alquilamino inferior, un amino y un grupo hidroxilo que puede estar protegido y un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino cíclico, aralquilo y heterocíclico que puede estar sustituido; R1a, R3, X1 y L1 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
40 Como un compuesto de general formula [42] se conocen, por ejemplo, indolina, bencimidazol e indol.
El compuesto de fórmula general [1z] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [2] con el compuesto de fórmula general [42] de acuerdo con el proceso de fabricación (8-1).
Los compuestos de fórmula general [1a], [1b], [1c], [1d], [1e], [1f], [1 g], [1h], [1i], [1j], [1k], [11], [1m], [1n], [1o], [1p], [1q], [1r], [1s], [1t], [1u], [1v], [1w], [1x], [1y] y [1z] o las sales obtenidas de esta manera, pueden derivarse para dar el compuesto de otra fórmula general [1], o la sal por un método conocido per se, por ejemplo, tal como condensación, adición, oxidación, reducción, transposición, sustitución, halogenación, deshidratación o hidrólisis, o mediante una
5 combinación apropiada de las reacciones. Además, en el compuesto que se ha descrito en el proceso de fabricación anterior, en el caso de que existan isómeros (por ejemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos y tautómeros y similares), también pueden usarse estos isómeros, y también pueden usarse solvatos, hidratos y diversos tipos de formas cristalinas.
10 A continuación, se explican métodos de fabricación de los compuestos de fórmula general [2], [7], [9], [10], [12], [15], [17], [18], [20] y [40] que son materias primas de producción de los compuestos de la presente invención.
(A-1)
20 El compuesto de fórmula general [22] puede producirse por esterificación del compuesto de fórmula general [21]. Esta reacción puede realizarse por el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Página 369-453, 1999, W. Greene, John Wiley & Sons, INC, o un método similar. Para ser concretos, se dan un método usando agente de alquilación en presencia o ausencia de un catalizador de transferencia de fase, en
25 presencia de base, y un método a través de haluro de ácido del compuesto de fórmula general [21].
En un método usando un agente de alquilación, para el disolvente usado, si no afecta adversamente a la reacción, se dan, pero sin limitación, particularmente, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos
30 halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dimetil éter y dietilenglicol éter dietílico; cetonas, tales como acetona y 2butanona; nitrilos, tales como acetonitrilo; ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido, y estos pueden mezclarse y usarse.
35 Para un catalizador de transferencia de fase usado en esta reacción, si se desea, se dan, por ejemplo, sales de tetra-amonio, tales como cloruro de tetrametilamonio, cloruro de benciltrimetilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, cloruro de benciltributilamonio y bromuro de tetrabutilamonio. La cantidad de catalizador de transferencia de fase usado puede ser igual a o más de 0,01 moles por el compuesto de fórmula general [21], y puede ser preferiblemente 0,1-5 veces por moles.
40 Para una base usada en esta reacción, se dan, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato sódico, carbonato potásico y carbonato de cesio, y una base orgánica, tal como trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina y N-metilmorfolina. La cantidad de base usada puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [21], y puede ser preferiblemente 1-5 veces por moles. Para un agente de alquilación usado en esta reacción se dan,
45 por ejemplo, yoduro de metilo, yoduro de etilo, sulfato de dimetilo, 2-bromo-2-metilpropano, cloruro de bencilo y bromuro de bencilo. La cantidad de agente de alquilación usado puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [21], y puede ser preferiblemente 1-5 veces por moles. Esta reacción normalmente puede realizarse de 0 ºC a 170 ºC durante 1 minuto a 24 horas.
En un método a través de haluro de ácido, el compuesto de fórmula general [21] puede hacerse reaccionar con, por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o similares, para dar un haluro de ácido, haciéndolo reaccionar posteriormente con alcoholes, tales como metanol, etanol, alcohol bencílico, y similares, en presencia o ausencia de una base. En esta reacción, para el disolvente usado, si no afecta adversamente a la reacción, se dan, pero sin
5 limitación, particularmente, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dimetil éter y dietilenglicol éter dietílico; cetonas, tales como acetona y 2-butanona; nitrilos, tales como acetonitrilo; ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido, y estos pueden mezclarse y usarse.
Para la base usada en esta reacción, si se desea, se dan, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato sódico, carbonato potásico y carbonato de cesio, y una base orgánica, tal como trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina y N-metilmorfolina. La cantidad de base usada puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [21], y puede ser preferiblemente 1-5 veces por moles.
15 Esta reacción normalmente puede realizarse de 0 ºC a 170 ºC durante 1 minuto a 24 horas.
Como un compuesto de general formula [23] se conoce, por ejemplo, 2-amino-4-yodobenzoato de metilo.
(A-2)
El compuesto de fórmula general [23] puede producirse mediante la reducción del compuesto de fórmula general [22]. Esta reacción puede realizarse por el método descrito en Comprehensive Organic Transformations, 2ª Edición, Página 823-827, 1999, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, INC. o un método similar. Para ser concretos, la
25 reacción reductora se da usando metales tales como hierro o cinc.
En esta reacción, para el disolvente usado, si no afecta adversamente a la reacción, se dan, pero sin limitación, particularmente, por ejemplo, agua; alcoholes, tales como metanol, etanol, 2-propanol y 2-metil-2-propanol; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dimetil éter y dietilenglicol éter dietílico; nitrilos, tales como acetonitrilo; cetonas, tales como acetona y 2-butanona; y ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo, y estos pueden mezclarse y usarse.
35 Para los metales usados para esta reacción, se dan, por ejemplo, hierro, cinc, estaño y cloruro de estaño (II). La cantidad de metal usado puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [22], y puede ser preferiblemente, 1-10 veces por moles.
Para un ácido usado en esta reacción, si se desea, se dan, por ejemplo, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno y ácido acético. La cantidad de ácido usado puede ser 0,001-100 veces por cantidad (P/V) por el compuesto de fórmula general [22], y puede ser preferiblemente 0,01-20 veces por cantidad (P/V).
Esta reacción puede realizarse de 0 ºC a 200 ºC, y preferiblemente de 0 ºC a 100 ºC durante 1 minuto a 24 horas.
45 (A-3)
El compuesto de fórmula general [23] puede producirse por la reducción del compuesto de fórmula general [22] de acuerdo con el proceso de fabricación (2-2)
(A-4)
El compuesto de fórmula general [2] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [23] con el compuesto de fórmula general [13] de acuerdo con el proceso de fabricación (8-1) o (8-2).
55 (A-5)
Como un compuesto de la fórmula general [24a] se conocen, por ejemplo, ácido 4(metanosulfonamida)fenilborónico, ácido benzofuran-2-borónico y ácido 3-metoxifenilborónico. Como un compuesto de la fórmula general [24b] se conoce, por ejemplo, 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolina. Además, el compuesto de fórmula general [24a] y [24b] puede producirse a partir del compuesto de halógeno correspondiente de acuerdo con el método, por ejemplo, descrito en los boletines de la patente japonesa abierta a consulta por el público Nº 2003-206290 o un método similar.
El compuesto de fórmula general [2] puede producirse de acuerdo con el método, por ejemplo, descrito en Organic
65 Letters, Vol. 3, Página 2077-2079, 2001 o un método similar. Para ser concretos, puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [23] con el compuesto de fórmula general [24a] o [24b] en presencia o
ausencia de una base, en presencia o ausencia de ácido mirístico, en presencia de un catalizador de metal.
Para un disolvente usado en esta reacción, si no afecta adversamente a la reacción, se dan, pero sin limitación, particularmente, por ejemplo, agua; alcoholes, tales como metanol, etanol, 2-propanol y 2-metil-2-propanol; 5 hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dimetil éter y dietilenglicol éter dietílico; cetonas, tales como acetona y 2-butanona; nitrilos, tales como acetonitrilo; ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido, y estos pueden mezclarse y
10 usarse.
Para la base usada en esta reacción, si se desea, se dan, por ejemplo, una base inorgánica, tal como hidrogenocarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico y carbonato de cesio; y una base orgánica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, tributil amina y 2,6-lutidina. La cantidad de base usada puede ser 1-50 veces 15 por moles por el compuesto de fórmula general [23], y puede ser preferiblemente 1-5 veces por moles. Para un catalizador de metal usado en esta reacción se da, por ejemplo, acetato de cobre (II) o acetato de mercurio (II). La cantidad de catalizador de metal usado puede ser 0,00001-1 veces por moles por el compuesto de fórmula general [23], y puede ser preferiblemente 0,001-1 veces por moles. La cantidad de ácido mirístico usado en esta reacción, si se desea, puede ser 0,001-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [23], y puede ser
20 preferiblemente 0,1-2 veces por moles.
La cantidad del compuesto de fórmula general [24a] y [24b] usado puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [23], y puede ser preferiblemente 1-2 veces por moles.
25 Esta reacción puede realizarse preferiblemente en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, nitrógeno, argón) de 10 ºC a 170 ºC durante 1 minuto a 96 horas.
[Proceso de fabricación B]
30 en el que R1a, R3, R5, X1, X4c, X5 y L1 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
El compuesto de fórmula general [7] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [2] con el compuesto de fórmula general [25a] o [25b] de acuerdo con el proceso de fabricación 1,
Como un compuesto de general formula [26] se conoce, por ejemplo, ácido 2-cloro-4-nitrobenzoico. (C-1)
5 El compuesto de fórmula general [27] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [26] con el compuesto de fórmula general [16] de acuerdo con el proceso de fabricación (8-1) o (8-2). (C-2)
10 El compuesto de fórmula general [28] puede producirse por la esterificación del compuesto de fórmula general [27] de acuerdo con el proceso de fabricación (A-1). (C-3) 15 El compuesto de fórmula general [9] puede producirse mediante la reducción del compuesto de fórmula general [28] de acuerdo con el proceso de fabricación (2-2) o (A-2).
[Proceso de fabricación D]
20 en el que R6 representa un grupo protector fenólico o un grupo protector tiol; X3e representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, R1a, R3, X1 y L3 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
Como un compuesto de general formula [29] se conoce, por ejemplo, 2-yodo-4-metoxibenzoato de metilo. 25 (D-1) El compuesto de fórmula general [30] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [29] con el compuesto de fórmula general [16] de acuerdo con el proceso de fabricación (8-1) o (8-2).
30 (D-2) El compuesto de fórmula general [10a] puede producirse por desprotección del compuesto de fórmula general [30]. En el caso de que R6 sea un grupo protector hidroxilo fenólico, el compuesto de fórmula general [10a] puede
35 producirse por el método, por ejemplo, descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, la tercera edición, Página
249-287, 1999, W. Greene, John Wiley & Sons, INC o un método similar. En el caso de que R6 sea un grupo protector tiol, el compuesto de fórmula general [10a] puede producirse por el método, por ejemplo, descrito en Protective Groups in Organic Synthesis la tercera edición, Página 454-493, 1999,
40 W. Greene, John Wiley & Sons, INC, o un método similar. [Proceso de fabricación E]
en el que R1a, R4, R5, X4, X5 y L1 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
45 El compuesto de fórmula general [31a] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [22] con el compuesto de fórmula general [3a] o [3b] de acuerdo con el proceso de fabricación 1.
50 [Proceso de fabricación F]
en el que R1a, R4a y L1 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
El compuesto de fórmula general [31b] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [22] con el compuesto de fórmula general [4] de acuerdo con el proceso de fabricación (2-1).
[Proceso de fabricación G]
10 en el que R1a, R4, X3b, X4c y L1 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
El compuesto de fórmula general [31c] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [22] con el compuesto de fórmula general [5] de acuerdo con el proceso de fabricación (2-1).
[Proceso de fabricación H]
en el que R1a, R4, X2a y L1 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
El compuesto de fórmula general [31d] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [22] 20 con el compuesto de fórmula general [6] de acuerdo con el proceso de fabricación (2-1) o (4-2).
El compuesto de fórmula general [12] puede producirse mediante la reducción del compuesto de fórmula general
[31] de acuerdo con el proceso de fabricación (2-2) o (A-2).
en el que L4 representa un grupo saliente; R1a, R4, X3c y X4d representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
Como un compuesto de general formula [32] se conoce, por ejemplo, 4-(bromometil)-2-nitrobenzoato de metilo.
35 Además, puede producirse 4-(bromometil)-2-nitrobenzoato de metilo mediante la esterificación de ácido 4(bromometil)-2-nitrobenzoico que se describe en Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 29, Página 589-591, 1986 de acuerdo con métodos convencionales.
Como un compuesto de general formula [33] se conocen, por ejemplo, anilina, fenol y bencenotiol. (J-1)
5 El compuesto de fórmula general [34] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [32] con el compuesto de fórmula general [33] de acuerdo con el proceso de fabricación (7-1). (J-2)
10 El compuesto de fórmula general [15a] puede producirse por la reducción del compuesto de fórmula general [34] de acuerdo con el proceso de fabricación (2-2) o (A-2).
Como un compuesto de general formula [35] se conoce, por ejemplo, 1-metil-2-nitro-4-fenoxibenceno. Como un compuesto de general formula [36] se conoce, por ejemplo, 3-amino-4-metilbenzofenona.
20 (K-1)
El compuesto de fórmula general [36] puede producirse por la reducción del compuesto de fórmula general [35] de acuerdo con el proceso de fabricación (A-2).
25 (K-2)
El compuesto de fórmula general [37] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [36] con el compuesto de fórmula general [13] de acuerdo con el proceso de fabricación (8-1) o (8-2).
30 (K-3)
El compuesto de fórmula general [17a] puede producirse por la protección del grupo amino del compuesto de fórmula general [37]. Esta reacción puede realizarse por el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Página 494-615, 1999, W. Greene, John Wiley & Sons, INC. tercera edición o un método similar. Por
35 ejemplo, en el caso de un grupo protector de tipo amida o de tipo uretano, para ser concretos, se da un método usando anhídrido de ácido o haluro de ácido.
En un método usando haluro de ácido, en presencia o ausencia de una base, puede hacerse reaccionar el haluro de ácido deseable y el compuesto de fórmula general [37]. En esta reacción, para el disolvente usado, si no afecta 40 adversamente a la reacción, se dan, pero sin limitación, particularmente, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dimetil éter y dietilenglicol éter dietílico; cetonas, tales como acetona y 2-butanona; nitrilos, tales como acetonitrilo; ésteres, tales como acetato de etilo y
45 acetato de butilo; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido, y estos pueden mezclarse y usarse.
Para la base usada en esta reacción, si se desea, se dan, por ejemplo, una base inorgánica, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, carbonato sódico, carbonato potásico y carbonato de cesio, y una base orgánica, tal como trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina y N-metilmorfolina. La cantidad de base usada puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [37], y puede ser preferiblemente 1-5 veces por
5 moles.
Para un haluro de ácido usado en esta reacción, se dan, por ejemplo, cloruro de acetilo, cloruro de benzoílo, acetil cloruro de trimetilo, metoxi cloruro de metilo, cloruro de benciloximetilo o carbonil cloruro de benciloximetilo. La cantidad de haluro de ácido usado puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [37], y
10 puede ser preferiblemente 1-5 veces por moles. Esta reacción normalmente puede realizarse de 0 ºC a 170 ºC durante 1 minuto a 24 horas.
En un método usando anhídrido de ácido, en presencia o ausencia de una base, puede hacerse reaccionar un anhídrido de ácido deseable y el compuesto de fórmula general [37].
15 En esta reacción, para el disolvente usado, si no afecta adversamente a la reacción, se dan, pero sin limitación, particularmente, por ejemplo hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dimetil éter y dietilenglicol éter dietílico; cetonas, tales como acetona y 2
20 butanona; nitrilos, tales como acetonitrilo; ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido, y estos pueden mezclarse y usarse.
Para la base usada en esta reacción, si se desea, se dan, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato sódico, carbonato potásico y carbonato de cesio, y una base orgánica, tal como trietilamina, piridina, 25 dimetilaminopiridina y N-metilmorfolina. La cantidad de base usada puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de fórmula general [37], y puede ser preferiblemente 1-5 veces por moles.
Para un anhídrido de ácido usado en esta reacción, se da, por ejemplo, anhídrido acético, ácido tricloroacético anhidro o dicarbonato de di-terc-butilo. La cantidad de anhídrido de ácido usado puede ser 1-50 veces por moles por 30 el compuesto de fórmula general [37], y puede ser preferiblemente 1-5 veces por moles.
Esta reacción normalmente puede realizarse de 0 ºC a 170 ºC durante 1 minuto a 24 horas.
(K-4)
35 El compuesto de fórmula general [38] puede producirse por la protección de un grupo amino del compuesto de fórmula general [36] de acuerdo con el proceso de fabricación (K-3).
(K-5) 40 El compuesto de fórmula general [18a] puede producirse mediante la oxidación del compuesto de fórmula general
[38] de acuerdo con el proceso de fabricación 11.
[Proceso de fabricación L]
45 en el que L3a representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; R1a, R2, R4 y X2 representan los
mismos significados que se han descrito anteriormente. (L-1) El compuesto de fórmula general [39] puede producirse por desprotección del compuesto de fórmula general [12] de
acuerdo con el proceso de fabricación (14-1).
(L-2)
El compuesto de fórmula general [39] puede producirse por desprotección del compuesto de fórmula general [18] de acuerdo con el proceso de fabricación (14-1) o (14-2). 5 (L-3)
El compuesto de fórmula general [20a] puede producirse haciendo reaccionar un haluro de metal deseable después de la diazotización del compuesto de fórmula general [39] mediante el uso de nitrito.
10 La sal de diazonio del compuesto de fórmula general [39] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [39] con nitrito en presencia de ácido.
En esta reacción, para el disolvente usado, si no afecta adversamente a la reacción, se dan, pero sin limitación, 15 particularmente, por ejemplo, agua; éteres, tales como dioxano y tetrahidrofurano; ácidos orgánicos, tales como ácido acético, y estos pueden mezclarse y usarse.
Para un ácido usado en esta reacción, si se desea, se dan, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido bromhídrico. La cantidad de ácido usado puede ser 1-50 veces por moles por el compuesto de 20 fórmula general [39], y puede ser preferiblemente 1-10 veces por moles.
Para el nitrito usado en esta reacción se dan, por ejemplo, nitrito sódico y nitrito potásico. La cantidad de nitrito usado puede ser 1-2 veces por moles por el compuesto de fórmula general [39], y puede ser preferiblemente 1-1,5 veces por moles.
25 Esta reacción puede realizarse normalmente de -10 ºC a 15 ºC durante 1 minuto a 24 horas.
El compuesto de fórmula general [20a] puede producirse haciendo reaccionar la sal de diazonio del compuesto de fórmula general [39] con un haluro metálico.
30 En esta reacción, para el disolvente usado, si no afecta adversamente a la reacción, se dan, pero sin limitación, particularmente, por ejemplo, agua; éteres, tales como dioxano y tetrahidrofurano; ácidos orgánicos, tales como ácido acético, y estos pueden mezclarse y usarse.
35 Para un haluro metálico usado en esta reacción se dan, por ejemplo, cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I), yoduro de cobre (I) o yoduro potásico. La cantidad de haluro de metal usado puede ser 1-10 veces por moles por la sal de diazonio del compuesto de fórmula general [39], y puede ser preferiblemente 1-3 veces por moles.
Esta reacción normalmente puede realizarse de -10 ºC a 80 ºC durante 1 minuto a 24 horas. 40
45 El compuesto de fórmula general [12] puede producirse por la esterificación del compuesto de fórmula general [39] de acuerdo con el proceso de fabricación (A-1).
[Proceso de fabricación N]
50 en el que R1a, R3, X1, X5 y L1 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
Como un compuesto de general formula [43] se conocen, por ejemplo, tales como bis(pinacolato)diboro, bis(neopentilglicolato)diboro y bis(hexilenglicolato)diboro.
El compuesto de fórmula general [40] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [2] con el compuesto de fórmula general [43] de acuerdo con el proceso de fabricación 1,
[Proceso de fabricación O]
5 en el que R1a, R4e y L1 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente.
El compuesto de fórmula general [31e] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [22] con el compuesto de fórmula general [42] de acuerdo con el proceso de fabricación (8-1).
10 En los compuestos usados en los procesos de producción que se han mencionado anteriormente, compuestos, que pueden estar en forma de una sal, pueden usarse como una sal. Los ejemplos de aquellas sales incluyen sales que son similares a las sales del compuesto de fórmula general [1].
15 Cuando hay cualquier isómero (por ejemplo, un isómero óptico, un isómero geométrico, un tautómero o similar) para los compuestos en los procesos de producción que se han mencionado anteriormente, también pueden usarse estos isómeros. Además, cuando hay solvatos, hidratos y diversos tipos de cristales, pueden usarse estos solvatos, hidratos y diversos tipos de cristales. Además, cuando los compuestos usados en el proceso de producción que se ha mencionado anteriormente tienen un grupo que puede estar protegido, por ejemplo, un grupo amino, un grupo
20 hidroxilo o un grupo carboxilo, estos grupos pueden protegerse con grupos protectores habituales a priori, y estos grupos protectores pueden separarse por métodos bien conocidos per se después de la reacción.
Cuando los compuestos de la presente invención se usan como un fármaco, se deben mezclar adecuadamente con los adyuvantes farmacológicos que se usan habitualmente para las preparaciones, tales como excipientes, vehículos 25 y diluyentes. Pueden administrarse por vía oral o parenteral en formas tales como comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, gránulos, píldoras, suspensiones, emulsiones, soluciones, preparaciones en polvo, supositorios, colirios, gotas nasales, gotas óticas, parches, pomadas o inyecciones. El método de administración, la dosificación y los tiempos de administración se pueden seleccionar adecuadamente de acuerdo con la edad, el peso y las condiciones del paciente. Normalmente, se pueden administrar de 0,01 a 1000 mg/kg por día a un adulto, por vía oral o
30 parenteral (por ejemplo, inyección, administración intravenosa y administración intrarrectal) de una vez o divididos en varias veces.
La utilidad de algunos compuestos representativos de la presente invención se describe en los siguientes ejemplos de ensayo 35 Ejemplo de ensayo 1: Ensayo de inhibición de la producción de la MMP-13
Se suspendieron 6,8 x 103 células de la línea celular SW1353 derivada de cartílago humano en 100 μl de medio de Eagle modificado por Dulbecco al que se añadió un 10% de suero bovino fetal, se distribuyeron en placas de 96 40 pocillos y se cultivaron durante 3 días. Después, el medio de cultivo se cambió a medio de Eagle modificado por Dulbecco que contenía un 0,2% de hidrolizado de lactoalbúmina y las células se cultivaron durante 6 horas, se añadieron los compuestos de ensayo y después se añadió IL-1β hasta obtener una concentración final de 10 ng/ml 1 hora más tarde. El sobrenadante se recogió 16 horas después de la estimulación y se determinó la cantidad de MMP-13 en el sobrenadante de cultivo con un kit ELISA (Amersham). La tasa de inhibición se calculó a partir de la
45 cantidad de MMP-13 en presencia del compuesto de ensayo, asumiendo que la cantidad de MMP-13 en ausencia del compuesto de ensayo era del 100%. Los resultados se muestran en la Tabla 6
[Tabla 6]
Ejemplo Nº
Tasa de inhibición (%) a 30 μmol/l Ejemplo Nº Tasa de inhibición (%) a 30 mol/l
3
53 190 97
7
95 191 97
9
93 199 97
11
62 200 97
12
75 209 82
13
95 214 98
15
91 220 98
50
Ejemplo Nº Tasa de inhibición (%) a 30 μmol/l Ejemplo Nº Tasa de inhibición (%) a 30 mol/l 37 92 22298 38 97 22598 43 93 23497
45 73 23797 46 93 24397
48 85 24884
49 85 25296
52 77 25996
63 67 26280
67 67 27197
69 94 27383
81 97 28090
87 97 28696
91 53 29098 126 94 293 87 132 95 329 96 140 93 331 97 160 93 340 97 166 92 343 98 169 97 350 91 170 97 360 97 172 97 362 97 173 97 363 96 181 97 372 97 185 79
Ejemplo de ensayo 2: Artritis inducida por colágeno tipo II en Ratones
5 Se usaron ratones machos DBA/1J de ocho semanas de edad (Charles River Laboratories Japan Inc.). Se preparó una emulsión añadiendo 4 mg/ml de colágeno bovino tipo II (Collagen Gijutsu Kenshukai) disueltos en 0,01 mol/l de solución acuosa de ácido acético y una cantidad igual de adyuvante completo de Freund (Chondorex) que contenía 1 mg/ml de bacilo tuberculoso inactivado, y se inyectaron 0,1 ml de la misma intradérmicamente en la base de la cola. Se realizó un tratamiento similar el día 21 para causar artritis. El compuesto de ensayo se suspendió en una
10 solución acuosa de metilcelulosa al 0,5%, y se administraron 10 mg/kg por vía oral una vez al día desde el día 21 hasta el día 35. En el grupo de control, se administró la solución acuosa de metilcelulosa al 5% de la misma manera. La gravedad de la artritis se estimó puntuando con cero puntos al animal sin cambios; con un punto para un animal con hinchazón en las articulaciones de uno o dos dedos o ligera hinchazón solo en las articulaciones carpiana o tarsiana; con dos puntos para un animal con hinchazón severa en las articulaciones carpiana o tarsiana o con
15 hinchazón en tres o más articulaciones de los dedos; con tres puntos para un animal con hinchazón severa a lo largo de toda la extremidad delantera o la extremidad trasera, siendo así de 12 puntos el máximo de puntuación de artritis en las 4 extremidades. El grado de destrucción ósea se estimó por fotografías de rayos X de las 4 extremidades el día 36 observando las articulaciones interfalangianas del segundo al quinto dedo, las articulaciones metacarpofalangianas y metatarsofalangianas del primer al quinto dedo, las partes carpianas o tarsianas, el hueso
20 calcáneo y puntuando con 0 o 0,5 puntos de acuerdo con la ausencia o presencia de imagen osteoporótica en la articulación y alrededores, con 0 puntos para la imagen del hueso sin cambios, con un punto para la imagen del hueso parcialmente destruido, con 2 puntos para la imagen del hueso completamente destruido, siendo así de 105 puntos el máximo de puntuación de destrucción ósea en las cuatro extremidades. La tasa de inhibición se determinó por la siguiente expresión.
25 Relación inhibidora (%) = 100 – (la puntuación de un compuesto de ensayo en el grupo tratado/la puntuación del grupo control) x 100
El compuesto mostrado en el Ejemplo 38 presentó una acción inhibidora de la artritis y la destrucción ósea. 30
[Ejemplos]
A continuación en este documento, la presente invención se describe a modo de Ejemplos de Referencia y Ejemplos, pero la presente invención no se limita a los mismos.
35 La proporción de mezcla en el eluyente es una proporción en volumen. A menos que se indique otra cosa, el vehículo en la cromatografía en columna sobre gel de sílice es B.W. Silica gel, BW-127ZH, fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd., y el vehículo en la cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice es ODS-AM12S052520WT de YMC Co., Ltd.
40 Cada uno de los símbolos usados en cada Ejemplo tiene el siguiente significado.
Ac: acetilo, Boc: terc-butoxicarbonilo, tBu: terc-butilo, Bz: benzoílo, Et: etilo, Me: metilo, DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado
Ejemplo de Referencia 1
A 40 ml de acetona en una solución de ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico 4,0 g se le añadieron carbonato potásico, 3,4 g, y dimetilsulfato, 2,3 ml, a temperatura ambiente, y se agitó a 50 ºC durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le
10 añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida para dar 4-bromo-2-nitrobenzoato de metilo, 4,1 g de un sólido de color blanco.
15 1H RMN (CDCl3) valor δ:
3,97 (3H, s), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo de referencia 2
20 A una solución en 50 ml de N,N-dimetilacetamida de ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico, 5,0 g, se le añadieron 41 g de carbonato potásico, 4,6 g de cloruro de benciltrietilamonio y 69 ml de 2-bromo-2-metilpropano a temperatura ambiente y se agitó a 55 ºC durante 10 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 12 ml de 2-bromo-2-metilpropano y se agitó a 55 ºC durante 4 horas. Después de que la
25 mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió metanol, y la materia sólida se filtró para dar 4-bromo-2-nitrobenzoato de terc-butilo, 3,0 g de un sólido de color blanco.
30 1H RMN (CDCl3) valor δ:
1,55 (9H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,9 Hz).
35 Ejemplo de referencia 3
Se añadieron 2,6 g de polvo de hierro a una solución mixta en 20 ml de metanol y 20 ml de ácido acético de 4,0 g de 4-bromo-2-nitrobenzoato de metilo, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
40 sódico y acetato de etilo, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió hexano, y la materia sólida se filtró para dar 2-amino-4-bromobenzoato de metilo, 2,0 g de un sólido de color blanco.
45 1H RMN (CDCl3) valor δ:
3,89 (3H, s), 4,20 (2H, s), 7,26 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,3 Hz).
50 Ejemplo de referencia 4 Se añadieron 3,0 g de polvo de hierro a una solución mixta en 28 ml de metanol y 28 ml de ácido acético de 4bromo-2-nitrobenzoato de terc-butilo, 5,5 g, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadió una solución acuosa saturada de
5 hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar 2-amino-4-bromobenzoato de terc-butilo, 4,3 g de aceite de color amarillo pálido.
10 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,52 (9H, s), 6,65 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 6,78 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Ejemplo de referencia 5
A una solución en 12 ml de tolueno de 2-amino-4-bromobenzoato de metilo, 1,2 g, se le añadieron 1-fluoro-4
yodobenceno, 1,5 ml, carbonato de cesio, 3,4 g, 12 mg de acetato de paladio y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'
binaftilo, 32 mg, a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante
12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 12 mg de 20 acetato de paladio y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 32 mg, se calentó y se mantuvo a reflujo en una
atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura
ambiente, se le añadió agua. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
después del lavado secuencial con 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y
el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de 25 sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 4
bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de metilo, 0,20 g de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
30 3,86 (3H, s), 6,94 (1H, dd, J = 8,6, 1,7 Hz), 7,04 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,24-7,35 (4H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,27 (1H, s).
Ejemplo de referencia 6
35 A una solución en 15 ml de tolueno de 2-amino-4-bromobenzoato de terc-butilo, 1,0 g se le añadieron 1-fluoro-4yodobenceno, 0,85 ml, carbonato de cesio, 3,6 g, 8 mg de acetato de paladio y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'binaftilo, 23 mg a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 8 mg de acetato de paladio y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 23 mg, se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de
40 nitrógeno durante 8 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadió agua y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 20:1] para dar 4-bromo-2-(4
45 fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,55 g de aceite de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,56 (9H, s), 6,93 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,23-7,35 (4H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,34 50 (1H, s).
Ejemplo de referencia 7
A una solución mixta en etilenglicol dimetil éter, 50 ml, y agua, 15 ml, de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc
butilo, 5,0 g se le añadieron pinacol éster del ácido vinilborónico, 2,7 ml, carbonato potásico, 2,3 g y
5 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 0,80 g, a temperatura ambiente secuencialmente, se calentó y se mantuvo a
reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a
temperatura ambiente, se le añadieron tolueno y agua. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente
se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji 10 SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 20:1] para dar 2-(4
fluoroanilino)-4-vinilbenzoato de terc-butilo, 3,4 g de aceite de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
15 1,56 (9H, s), 5,34 (1H, d, J = 11,0 Hz), 5,81 (1H, d, J = 17,7 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 17,7, 11,0 Hz), 6,94-6,96 (1H, m), 7,06-7,07 (1H, m), 7,18-7,23 (2H, m), 7,27-7,32 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,31 (1H, s).
Ejemplo de referencia 8
20 A una solución en 70 ml de tolueno de 4-bromo-2-nitrobenzoato de terc-butilo, 8,8 g, se le añadieron 4,3 g de ácido fenilborónico, 6,1 g de hidrogenocarbonato sódico, 26 ml de etanol, 13 ml de agua y 1,7 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) a temperatura ambiente secuencialmente, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadió agua. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con
25 una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió hexano, y la materia sólida se filtró para dar 2-nitro-4-fenilbenzoato de terc-butilo, 7,8 g de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
30 1,52 (9H, s), 7,47-7,56 (3H, m), 7,81-7,83 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 8,1, 2,0 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo de referencia 9
35 A una solución en 48 ml de N,N-dimetilacetamida de 4-bromo-2-nitrobenzoato de terc-butilo, 6,0 g, se le 2,7 ml de añadieron secuencialmente estireno, 2,5 g de acetato sódico, 3,2 g de bromuro de tetrabutilamonio y 0,22 g acetato de paladio, se calentó y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 90 ºC durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 0,45 ml de estireno y 0,22 g de acetato de paladio,
40 y se agitó a 110 ºC durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 20:1] para dar 2-nitro-4-((E)-2
45 fenilvinil)benzoato de terc-butilo, 3,8 g de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,51 (9H, s), 7,33-7,45 (4H, m), 7,59 (1H, d, J = 16,6 Hz), 7,66 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,98 (1H, 50 dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,23 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de referencia 10
A una suspensión en 38 ml de metanol y ácido acético, 38 ml, de 2-nitro-4-fenilbenzoato de terc-butilo, 7,5 g, se le añadieron 4,2 g de polvo de hierro a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. 5 Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le
10 añadió hexano, y la materia sólida se filtró para dar 2-amino-4-fenilbenzoato de terc-butilo, 3,3 g de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
15 1,55 (9H, s), 6, 64-6,68 (2H, ancho), 6,81 (1H, dd, J = 8,4, 1,7 Hz), 7,03 (1H, d, J = 1,7 H z), 7,39-7,49 (3H, m), 7,60 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Ejemplo de referencia 11
20 A una solución mixta en 56 ml de metanol y acetato de etilo, 56 ml, de 2-nitro-4-((E)-2-fenilvinil)benzoato de tercbutilo, 3,7 g, se le añadieron 0,74 g de paladio al 5%-carbono, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La materia insoluble se filtró, y el disolvente se retiró a presión reducida para dar 2-amino-4-fenetil benzoato de terc-butilo 3,4 g de un sólido de color blanco.
25 1H RMN (CDCl3) valor δ:
1,58 (9H, s), 2,79-2,91 (4H, m), 5,63 (2H, s), 6,44 (1H, s), 6,47 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,17-7,21 (3H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz).
30 Ejemplo de referencia 12
Se agitó una solución en 1,0 ml de ácido trifluoroacético de 2-amino-4-fenetil benzoato de terc-butilo, 50 mg, a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadieron acetato de etilo y agua, y se ajustó a pH 6,4 con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
35 sódico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiró a presión reducida para dar ácido 2-amino-4-fenetilbenzoico, 30 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
40 2,73-2,86 (4H, m), 6,41 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,58 (1H, s), 7,15-7,29 (5H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 13
A una suspensión de 17 ml de ácido acético, 17 ml de agua y 2,1 ml de ácido clorhídrico de 1,7 g de ácido 2-amino45 4-fenetilbenzoico, se le añadió una solución en 3,0 ml de agua de nitrito sódico, 0,58 g, a 4 ºC, y se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. La mezcla de reacción se añadió a una solución en 20 ml de agua de yoduro potásico, 2,3 g, a 4 ºC, y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida, y se le añadió acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 5% de tiosulfato sódico y una solución acuosa
5 saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo:ácido acético = 66:33:1] para dar ácido 2-yodo-4-fenetilbenzoico, 1,5 g de un sólido de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,88 (4H, s), 7,16-7,30 (5H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,0, 1,3 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,86 (1H, d, J = 1,3 Hz), 13,0113,29 (1H, ancho).
15 Ejemplo de referencia 14
A una solución en 150 ml de N,N-dimetilacetamida de ácido 2-cloro-4-nitrobenzoico, 30 g, se le añadieron 29 ml de 4-fluoroanilina, 2,8 g de polvo de cobre, 5,3 g de cloruro de cobre (I) y 33 ml de N-metilmorfolina a temperatura ambiente, y se agitó de 110 ºC a 120 ºC durante 10 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron 1,0 mol/l de ácido clorhídrico, 700 ml, y acetato de etilo, 700 ml. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-nitrobenzoico, 9,7 g de un sólido de color rojo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
7,26-7,33 (2H, m), 7,37-7,42 (2H, m), 7,50 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,69 (1H, s).
Ejemplo de referencia 15
A una solución en 15 ml de N,N-dimetilacetamida de ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-nitrobenzoico, 1,0 g, se le añadieron carbonato potásico, 9,9 g, cloruro de benciltrietilamonio, 0,82 g, y 2-bromo-2-metilpropano, 21 ml, a temperatura
35 ambiente, y se agitó a 55 ºC durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 21 ml de 2-bromo-2-metilpropano, y se agitó a 55 ºC durante 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con agua y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 8:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4nitrobenzoato de terc-butilo, 1,1 g de un aceite de color rojo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
45 1,59 (9H, s), 7,26-7,31 (2H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,51 (1H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,44 (1H, s).
Ejemplo de referencia 16
A una solución mixta en 5,0 ml de metanol y acetato de etilo, 5,0 ml, de 2-(4-fluoroanilino)-4-nitrobenzoato de tercbutilo, 1,0 g, se le añadió paladio al 5%-carbono 0,20 g, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. La materia insoluble se filtró, el disolvente se retiró a presión reducida para dar 4-amino2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,90 g de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,51 (9H, s), 5,78-5,82 (2H, ancho), 5,97 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Hz), 6,19 (1H, d, J = 2,1H z), 7,16-7,26 (4H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,43 (1H, s). Ejemplo de referencia 17
A una solución en 5 ml de tolueno de 3-amino-4-metilbenzofenona, 0,50 g, 1-fluoro-4-yodobenceno, 0,30 ml, y 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno, 0,16 g, se le añadieron terc-butóxido sódico, 0,25 g, y un complejo de dicloruro de (1,1'
10 bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II)-diclorometano, 0,077 g, a temperatura ambiente, y se agitó a 100 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 5:1] para dar 3-(4fluoroanilino)-4-metilbenzofenona, 0,59 g de un aceite de color parduzco-rojo.
15 1H RMN (CDCl3) valor δ:
2,33 (3H, s), 6,98-7,00 (4H, m), 7,25-7,30 (2H, m), 7,43-7,47 (2H, m), 7,53-7,56 (2H, m), 7,76-7,78 (2H,m).
Ejemplo de referencia 18
20 Se añadieron secuencialmente 79 mg de hidruro sódico al 60% y 0,14 ml de cloruro de acetilo a 5,0 ml de N,Ndimetilformamida en una solución de 3-(4-fluoroanilino)-4-metilbenzofenona, 0,50 g, en refrigeración con hielo, y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura de hielo, se añadieron secuencialmente 79 mg de hidruro sódico al 60% y 0,14 ml de cloruro de acetilo, y se agitó a 25 temperatura ambiente durante 5 horas y 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron acetato de etilo y 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:1] para dar N-(530 benzoil-2-metilfenil)-N-(4-fluorofenil)acetamida, 82 mg de aceite de color naranja.
1H RMN (CDCl3) valor δ:
2,01-2,14 (3H, m), 2,31-2,42 (3H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,24-7,28 (2H, m), 7,44-7,80 (8H, m). 35 Ejemplo de referencia 19
A una solución en 5,0 ml de N,N-dimetilformamida de fenol, 0,18 g, se le añadieron 0,50 g de carbonato potásico y 0,50 g de 4-(bromometil)-2-nitrobenzoato de metilo a temperatura ambiente, y se agitó a la misma temperatura
40 durante 10 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron acetato de etilo y 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 6:1] para dar 2-nitro-4(fenoximetil)benzoato de metilo, 0,53 g de aceite incoloro.
45 1H RMN (CDCl3) valor δ:
3,93 (3H, s), 5,17 (2H, s), 6,95-7,03 (3H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,72-7,79 (2H, m), 7,99 (1H, s).
50 Ejemplo de referencia 20
A una solución en 10 ml de N,N-dimetilformamida de 4-(bromometil)-2-nitrobenzoato de metilo, 1,0 g, se le
añadieron 1,0 g de carbonato potásico y 0,39 ml de bencenotiol, a temperatura ambiente, y se agitó a la misma
5 temperatura durante 7 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo, la materia insoluble se filtró, y se
le añadió agua. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del
lavado secuencial con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada
de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 2-nitro-4-((feniltio)metil)benzoato de 10 metilo, 0,70 g de aceite de color amarillo pálido.
1H RMN (CDCl3) valor δ:
3,86 (3H, s), 4,27 (2H, s), 6,60-6,74 (5H, m), 7,15-7,19 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,3 Hz). 15
Ejemplo de referencia 21
A una solución mixta en 6,6 ml de metanol y ácido acético, 2,0 ml, de 2-nitro-4-(fenoximetil)benzoato de metilo, 0,66
g, se le añadieron 0,38 g de polvo de hierro, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 3 horas. Después de que la 20 mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y
el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en éter dietílico, 6,6 ml, se le añadieron 0,2
ml de ácido clorhídrico en refrigeración con hielo, y la materia sólida se filtró para dar clorhidrato de 2-amino-425 (fenoximetil)benzoato de metilo, 0,58 g de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
3,78 (3H, s), 4,40-4,80 (2H, ancho), 5,03 (2H, s), 6,61 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 6,86 ( 1H, s), 6,92-7,00 (3H, m), 30 7,27-7,32 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 22
A una solución mixta en 7,0 ml de metanol y ácido acético 2,1 ml de 2-nitro-4-((feniltio)metil)benzoato de metilo, 0,70
35 g, se le añadieron 0,39 g de polvo de hierro, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión
40 reducida. El residuo obtenido se disolvió en 10 ml de éter dietílico, se añadieron 1,2 ml de 1,9 mol/l de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo en refrigeración con hielo, y la materia sólida se filtró para dar clorhidrato de 2-amino-4((feniltio)metil)benzoato de metilo, 0,39 g de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
45 3,76 (3H, s), 4,13 (2H, s), 4,30-4,70 (2H, ancho), 6,55 (1H, dd, J = 8,2, 1,7 Hz), 6,79 (1H, d,1,7 Hz),7,15-7,19 (1H, m), 7,26-7,33 (4H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 23
A una solución mixta en 57 ml de metanol y ácido acético, 17 ml, de 1-metil-2-nitro-4-fenoxi benceno, 5,7 g, se le
añadieron 4,2 g de polvo de hierro, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 5 horas. Después de que la mezcla de
5 reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión
reducida. El residuo obtenido se disolvió en éter dietílico, 60 ml, y se le añadieron 2,1 ml de ácido clorhídrico en 10 refrigeración con hielo. La materia sólida se filtró para dar clorhidrato de 2-metil-5-fenoxianilina 4,7 g de un sólido de
color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
15 2,27 (3H, s), 6,82 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,03 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,17 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,3 Hz),7,39-7,43 (2H,m).
Ejemplo de referencia 24
20 A una solución en 5,0 ml de diclorometano de clorhidrato de 2-metil-5-fenoxianilina, 0,50 g, se le añadieron 0,34 ml de piridina y 0,24 ml de anhídrido acético en refrigeración con hielo, y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y 30 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadieron 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución
25 acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:1] para dar N-(2-metil-5-fenoxifenil)acetamida 0,44 g de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
30 2,18 (3H, s), 2,23 (3H, s), 6,74 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,92-6,98 (1H, ancho), 7,00 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,06-7,13 (2H, m), 7,32 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, s).
Ejemplo de referencia 25
A una suspensión de 2-metil-2-propanol, 10 ml, y agua, 20 ml, de N-(2-metil-5-fenoxifenil)acetamida, 1,1 g, se le añadieron permanganato potásico, 1,4 g, y sulfato de magnesio anhidro, 2,7 g, a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 0,72 g de permanganato potásico, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Después de que la 40 mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 0,72 g de permanganato potásico, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 0,36 g de permanganato potásico, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 5 ml de etanol, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La capa orgánica se
45 separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron diisopropil éter y hexano, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-(acetamido)4-fenoxibenzoico, 0,88 g de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
50 2,11 (3H, s), 6,68 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 7,11-7,14 (2H, m), 7,23-7,27 (1H, m), 7,43-7,49 (2H, m), 7,99 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,4 Hz), 11,29 ( 1H, s), 13,40-13,58 (1H, ancho).
Ejemplo de referencia 26
Una suspensión de hidrazina monohidrato, 5,0 ml, de ácido 2-(acetamido)-4-fenoxibenzoico, 1,5 g, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le
5 añadieron 10 ml de ácido acético, acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron diisopropil éter y hexano, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2amino-4-fenoxibenzoico, 1,2 g de un sólido de color blanco.
10 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,11 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 6,20 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,06-7,09 (2H, m), 7,17-7,22 (1H, m), 7,40-7,45 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,8 Hz).
15 Ejemplo de referencia 27
A una solución en 5,0 ml de N,N-dimetilformamida de ácido 2-amino-4-fenoxibenzoico, 0,40 g, se le añadieron 0,29 g de carbonato potásico y 0,20 ml de sulfato de dimetilo, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado
20 secuencial con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-amino-4-fenoxibenzoato de metilo, 0,33 g de aceite incoloro.
25 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
3,76 (3H, s), 6,16 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,23 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,76 (2H, s), 7:08-7,12 (2H, m), 7,20-7,24 (1H, m), 7,42-7,47 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,9 Hz).
30 Ejemplo de referencia 28
A una suspensión de agua, 6,0 ml, ácido acético, 10 ml, y ácido sulfúrico concentrado, 0,95 ml, de ácido 2-amino-4fenoxibenzoico, 2,0 g, se le añadieron 2,0 ml de agua en una solución de nitrito sódico, 0,66 g, a 4 ºC, y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a 30 ml de agua en una
35 solución de yoduro potásico, 3,2 g, a la misma temperatura, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo:ácido acético = 80:20:1] para dar ácido 2-yodo-4fenoxibenzoico, 1,6 g de un sólido de color rojo.
40 1H RMN (CDCl3) valor δ:
6,98 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,07-7,09 (2H, m), 7,22-7,26 (1H, m), 7,40-7,45 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,7 Hz).
45 Ejemplo de referencia 29
A una suspensión en 20 ml de tolueno de ácido 4-fluorofenilborónico, 1,4 g, acetato de cobre (II) anhidro, 0,35 g, y ácido mirístico, 0,89 g, se le añadieron 0,76 ml de 2,6-lutidina, y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos.
A la mezcla de reacción se le añadieron 1,8 g de 2-amino-4-yodobenzoato de metilo, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron 0,45 g de ácido 4-fluorofenilborónico y 0,35 g de acetato de cobre (II) anhidro y se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron acetato de etilo y 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-yodobenzoato de metilo, 0,63 g de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (CDCl3) valor δ:
3,89 (3H, s), 7,03-7,11 (3H, m), 7,17-7,20 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,5 Hz)9,32 (1H,s).
Ejemplo de referencia 30
A una suspensión en 30 ml de tolueno de 2-yodo-4-metoxibenzoato de metilo, 2,7 g, rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'binaftilo, 58 mg, 20 mg de acetato de paladio, y carbonato de cesio, 6,0 g, se le añadieron 1,3 ml de 4-fluoroanilina, se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-metoxibenzoato de metilo 2,2 g de un sólido de color blanco.
1H RMN (CDCl3) valor δ:
3,73 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,29 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,02-7,08 (2H, m), 7,19-7,23 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,47 (1H, s).
Ejemplo de referencia 31
Se añadieron 2,2 g de 2-(4-fluoroanilino)-4-metoxibenzoato de metilo a 24 ml de 1,0 mol/l de tribromuro de boro/diclorometano, y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron una
35 solución acuosa saturada de cloruro sódico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 5:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-hidroxibenzoato de metilo, 0,60 g de un sólido de color púrpura.
1H RMN (CDCl3) valor δ:
3,87 (3H, s), 5,04-5,18 (1H, ancho), 6,19 (1H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz), 6,40 (1H, d, J = 2,3H z), 7,02-7,08 (2H, m), 7,187,23 (2H, m), 7,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,46 (1H, s).
45 Ejemplo de referencia 32
A una solución en 20 ml de tolueno de 4-bromo-2-nitrobenzoato de terc-butilo, 2,0 g, se le añadieron secuencialmente 6,0 ml de etanol, 3,0 ml de agua, 1,2 g de ácido 3-clorofenilborónico, 1,7 g de carbonato sódico y 0,23 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadió agua. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 4-(3-clorofenil)-2-nitrobenzoato de terc-butilo, 0,70 g de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,52 (9H, s), 7,53-7,59 (2H, m), 7,77-7,82 (1H, m), 7,89-7,95 (2H, m), 8,15 (1H, dd, J = 8,1, 1,6 Hz), 8,34 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo de referencia 33
A una solución en 24 ml de tolueno de 4-bromo-2-nitrobenzoato de terc-butilo, 3,0 g, se le añadieron 9,0 ml de etanol, 4,5 ml de agua, 2,6 g de ácido 4-N-(metanosulfonamida)fenilborónico, 2,1 g de hidrogenocarbonato sódico y
15 0,57 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas y 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y agua. Después de que la materia insoluble se filtrara, la capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron hexano y diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar 4-(4-N-(metanosulfonamido)fenil)-2-nitrobenzoato de terc-butilo, 3,9 g de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
25 1,51 (9H, s), 3,06 (3H, s), 7,32-7,37 (2H, m), 7,79-7,84 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 10,02-10,08 (1H, ancho).
Ejemplo de referencia 34
A una solución en 24 ml de tolueno de 4-bromo-2-nitrobenzoato de terc-butilo, 3,0 g, se le añadieron secuencialmente 9,0 ml de etanol, 4,5 ml de agua, 3,8 g de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil carbonato de terc-butilo, 2,1 g de hidrogenocarbonato sódico y 0,57 g de tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0), se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y agua. Después de que la materia
35 insoluble se filtrara, la capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 3:1] para dar 4-(3-(terc-butoxicarbonil)oxifenil)-2-nitrobenzoato de tercbutilo, 3,6 g de aceite de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,51 (9H, s), 1,52 (9H, s), 7,2,9-7,34 (1H, m), 7,55-7,60 (1H, m), 7,70-7,76 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 8,0, 1,7 Hz), 8,32 (1H, d, J = 1,7 Hz).
45 Ejemplo de referencia 35
A una solución en 30 ml de tolueno de 4-bromo-2-nitrobenzoato de terc-butilo, 3,0 g, se le añadieron 2,1 ml de indolina, 8,0 g de carbonato de cesio, 0,29 g de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 0,11 g de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 55 mg acetato de paladio a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas y 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 0,29 g de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 0,11 g de
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 55 mg de acetato de paladio, se calentó y se mantuvo a reflujo en una
atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente,
se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se
5 recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió tolueno, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; 10 hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 4-(indolin-1-il)-2-nitrobenzoato de terc-butilo, 2,0 g de un sólido de color
amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
15 1,48 (9H, s), 3,15 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,04 (2H, t, J = 8,4 Hz), 6,91 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 7,17 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,257,30 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,50-7,55 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,6 Hz)
Ejemplo de referencia 36
20 A una solución en 5 ml de N,N-dimetilacetamida de 4-bromo-2-nitrobenzoato de terc-butilo, 0,50 g, se le añadieron 0,37 ml de 3-vinilanisol, 0,47 ml de trietilamina y 0,11 g de acetato de paladio a temperatura ambiente, y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 110 ºC durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y
25 una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar terc-butil 4-((E)-2-(3-metoxifenil)vinil)-2-nitrobenzoato 0,20 g de un sólido de color amarillo pálido.
30 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,51 (9H, s), 3,81 (3H, s), 6,90-6,94 (1H, m), 7,20-7,27 (2H, m), 7,34 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,43 (1H, d, J = 16,6 Hz), 7,55 ( 1H, d, J = 16,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,97 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8, 21 (1H, s).
35 Ejemplo de referencia 37
A una solución en 24 ml de N,N-dimetilacetamida de 4-bromo-2-nitrobenzoato de terc-butilo, 3,0 g, se le añadieron
2,4 g de 2,3-dihidro-6-vinilbenzo[1,4]dioxina, 4,0 ml de N,N-diciclohexilmetilamina y 0,11 g de acetato de paladio a
temperatura ambiente, y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 120 ºC durante 3 horas. Después de que la 40 mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y agua, y la materia
insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del
lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 45 4-((E)-2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)vinil)-2-nitrobenzoato de terc-butilo, 1,5 g de un sólido de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,50 (9H, s), 4,27 (4H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,11-7,16 (1H, m), 7,17-7,20 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 16,5 Hz), 50 7,45 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,89-7,93 (1H, m), 8,14 (1H, s).
Ejemplo de referencia 38
A una solución mixta en 11 ml de metanol y acetato de etilo, 11 ml, de 4-(3-clorofenil)-2-nitrobenzoato de terc-butilo, 1,1 g, se le añadieron 0,33 g de paladio al 10%-carbono, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura
5 ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida después de que la materia insoluble se filtrara. Al residuo obtenido se le añadieron secuencialmente 11 ml de ácido acético, 11 ml de metanol y 0,33 g de paladio al 10%-carbono, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida después de que la materia insoluble se filtrara para dar 2-amino-4-(3-clorofenil)benzoato de terc-butilo, 0,70 g de un sólido de color blanco.
10 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,55 (9H, s), 6,63-6,69 (2H, ancho), 6,83 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 1,9H z), 7,46 (1H, dt, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,50 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,57 (1H, d t, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,63 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz).
15 Ejemplo de referencia 39
A una suspensión en 19 ml de metanol de 4-(4-N-(metanosulfonamido)fenil)-2-nitrobenzoato de terc-butilo, 3,8 g, se
le añadieron secuencialmente 19 ml de ácido acético y 1,6 g de polvo de hierro, se calentó y se mantuvo a reflujo 20 durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a
presión reducida, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo, y la
materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
después del lavado secuencial con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió 25 diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar 2-amino-4-(4-N-(metanosulfonamido)fenil)benzoato de terc
butilo, 2,8 g de un sólido de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
30 1,54 (9H, s), 3,03 (3H, s), 6,61-6,68 (2H, ancho), 6,79 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 6,99 (1H, d, J = 1,9H z), 7,27-7,32 (2H, m), 7,56-7,61 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,86-9,94 (1H, ancho).
Ejemplo de referencia 40
35 A una solución mixta en 18 ml de metanol y 18 ml de acetato de etilo de 4-(3-(terc-butoxicarbonil)oxifenil)-2nitrobenzoato de terc-butilo, 3,5 g, se le añadieron 0,70 g de paladio al 5%-carbono, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas y 30 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida después de que la materia insoluble se filtrara para dar 2-amino-4-(3-(terc-butoxicarbonil)oxifenil)benzoato de terc-butilo, 3,2 g de aceite de color amarillo.
40 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,51 (9H, s), 1,55 (9H, s), 6,64-6,69 (2H, ancho), 6,82 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,20-7,24 (1H, m), 7,38-7,42 (1H, m), 7,49-7,53 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz).
45 Ejemplo de referencia 41 A una solución mixta en 29 ml de metanol y 29 ml de acetato de etilo de 4-(indolin-1-il)-2-nitrobenzoato de terc-,butilo 1,9 g, se le añadieron 0,58 g de paladio al 5%-carbono, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida después de que la materia insoluble se filtrara. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd.,
5 PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 8:1] para dar 2-amino-4-(indolin-1-il)benzoato de tercbutilo, 1,20 g de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
10 1,52 (9H, s), 3,08 (2H, t, J = 8,3 Hz), 3,91 (2H, t, J = 8,3 Hz), 6,45 (1 H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 6,52 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,56-6,63 (2H, ancho), 6,78 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,08 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7, 18-7,26 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,9 Hz).
Ejemplo de referencia 42
15 A una solución mixta en 22 ml de metanol y 22 ml de acetato de etilo de 4-((E)-2-(3-metoxifenil)vinil)-2-nitrobenzoato de terc-butilo, 2,2 g, se le añadieron 0,66 g de paladio al 10%-carbono, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida después de que la materia insoluble se filtrara. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 8:1] para dar 2-amino-4-(2-(3
20 metoxifenil)etil)benzoato de terc-butilo, 1,6 g de aceite incoloro.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,52 (9H, s), 2,72-2,84 (4H, m), 3,72 (3H, s), 6,41 (1H, dd, J = 8,2, 1,5 Hz), 6,46-6,54 (2H, ancho), 6,56-6,59 (1H, m), 25 6,72-6,80 (3H, m), 7,15-7,20 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 43
A una solución mixta en 15 ml de metanol y 15 ml de acetato de etilo de 4-((E)-2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxin-6
30 il)vinil)-2-nitrobenzoato de terc-butilo, 1,5 g, se le añadieron 0,44 g de paladio al 10%-carbono, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas y 30 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida después de que la materia insoluble se filtrara. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 2-amino-4-((E)-2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)etil)benzoato de terc-butilo, 1,3 g de aceite incoloro.
35 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,52 (9H, s), 2,68-2,72 (4H, m), 4,17-4,21 (4H, m), 6,39 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 6,47-6,53 (2H, ancho), 6,56 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,63-6,66 (1H, m), 6,69-6,74 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,3 Hz).
40 Ejemplo de referencia 44
A una solución en 12 ml de dioxano de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 1,2 g, se le añadieron secuencialmente 0,97 g de acetato potásico, 1,8 g de bis (pinacolato)diboro y 0,14 g de un complejo de dicloruro de 45 (1,1-bis(difenilfosfino)paladio (II)-diclorometano a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadió acetato de etilo, la materia insoluble se filtró, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 20:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo, 0,86 g de
un sólido de color blanco. 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 1,25 (12H, s), 1,56 (9H, s), 7,04 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19-7,30 (4H, m), 7,34 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,18
(1H, s). Ejemplo 1
10 A una solución en 2,5 ml de N,N-dimetilacetamida de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de metilo, 70 mg, se le añadieron 49 mg de ácido 3-metoxifenilborónico, 57 mg de carbonato sódico y 31 mg de bis(acetato)trifenilfosfina paladio (II) soportado con polímero a temperatura ambiente, y se agitó a 90 ºC durante 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, se le añadieron acetato de etilo y 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
15 después del lavado secuencial con 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron 1,0 ml de 2,0 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sódico y 6,0 ml de etanol, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadieron 0,5 mol/l de ácido clorhídrico, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)4-(3-metoxifenil)benzoico, 10 mg de un sólido de color amarillo pálido.
20 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
3,79 (3H, s), 6,96 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 7,08 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,20-7,25 (3H, m), 7,34-7,39 (3H, m), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz).
25 Ejemplo 2
A una solución en 2,5 ml de N,N-dimetilacetamida de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de metilo, 70 mg, se le añadieron 45 mg de ácido 4-fluorofenilborónico, 57 mg de carbonato sódico y 31 mg de bis(acetato)trifenilfosfina
30 paladio (II) soportado con polímero a temperatura ambiente, y se agitó a 90 ºC durante 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron 1,0 ml de 1,0 mol/l de una
35 solución acuosa de hidróxido sódico y 3,0 ml de etanol, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadieron 6,0 mol/l de ácido clorhídrico, la materia sólida se filtró, y se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube, 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo:ácido acético = 20:10:1] para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(4-fluorofenil)benzoico, 7,8 mg de un sólido de color amarillo pálido.
40 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
7,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,20-7,32 (5H, m), 7,36-7,39 (2H, m), 7,60-7,64 (2H, m), 7,97 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,60-9,75 (1H, ancho), 13,00-13,30 (1H, ancho).
45 Ejemplo 3
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 2. 50 ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-metoxifenil)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 3,78 (3H, s), 6,85-6,90 (1H, m), 7,01 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,19-7,37 (7H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,52-9,63 (1H, ancho), 12,98-13,10 (1H, ancho).
Ejemplo 4
A una solución en 2,5 ml de N,N-dimetilacetamida de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de metilo, 70 mg, se le añadieron 62 mg de ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico, 57 mg de carbonato sódico y 31 mg de bis(acetato) trifenilfosfina paladio (II) soportado con polímero a temperatura ambiente, y se agitó a 90 ºC durante 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le 10 añadieron acetato de etilo y 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo se le añadieron 1,0 ml de 2,0 mol/ de una solución acuosa de hidróxido sódico y 6,0 ml de etanol, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadieron 0,5 mol/l de ácido clorhídrico. La materia sólida se filtró, se refinó por
15 cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 50-100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(4-(trifluorometil)fenil)benzoico, 18 mg de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
20 7,10 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,20-7,24 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,37-7,40 (2H, m), 7,80 (4H, s), 8,02 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,64 (1H, s).
Ejemplo 5-8 25 Los compuestos mostrados en la Tabla 7 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 4.
[Tabla 7]
R4
Ejemplo Nº R4 Ejemplo Nº
5 7
6 8
30 Ácido 4-(2,4-difluorofenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 35 6,92 (1H, dt, J = 8,6, 1,6 Hz), 7,16-7,23 (4H, m), 7,32-7,36 (3H, m), 7,56 (1H, td, J = 8,6, 6,7 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,60 (1H, s), 13,06-13,29 (1H, ancho). Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(3-(trifluorometil)fenil)benzoico
40 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 7,12 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,20-7,24 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,37-7,41 (2H, m), 7,69 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,87-7,88,(2H, m), 8,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,64 (1H, s).
45 Ácido 4-(benzo-1,3-dioxol-5-il)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,05 (2H, s), 6, 97-7,00 (2H, m), 7,06 (1H, dd, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,20-7,24 (2H, m), 7,34-7,38 (2H, m), 7,93 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,60 (1H, s). Ácido 4-(benzofuran-2-il)-2-(4-fluoroanilino)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 7,25-7,30 (3H, m), 7,32-7,35 (2H, m), 7,37-7,40 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,61 (1 H, dd, J = 8,2, 0,7 Hz), 7,66-7,67 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,67 (1H, s).
Ejemplo 9
A una solución en 3,0 ml de N,N-dimetilacetamida de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de metilo, 70 mg, se le añadieron 66 mg de ácido 4-metoxifenilborónico, 69 mg de carbonato sódico y 31 mg de bis(acetato)trifenilfosfina 15 paladio (II) soportado con polímero a temperatura ambiente, y se agitó con aplicación de presión a 160 ºC durante 5 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se agitó con aplicación de presión a 180 ºC durante 5 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se agitó con aplicación de presión a 200 ºC durante 5 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se agitó con aplicación de presión a 220 ºC durante 5 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y 0,5 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron 1,0 ml de 2,0 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sódico y 4,0 ml de etanol, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. A la
25 mezcla de reacción se le añadieron 0,7 mol/l de ácido clorhídrico y acetato de etilo, la capa orgánica se separó y se recogió, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 50-100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(4-metoxifenil)benzoico, 19 mg de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
3,78 (3H, s), 6,98-7,03 (3H, m), 7,19-7,25 (3H, m), 7,34-7,38 (2H, m), 7,50-7,55 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,62 (1H, s), 12,86-13,25 (1H, ancho).
35 Ejemplo 10
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 9. Ácido 4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 4,26 (4H, s), 6,92 (1H, dd, J = 7,3, 1,5 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,03-7,05 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 1,8 Hz),
7,21-7,26 (2H, m), 7,33-7,38 (2H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,60 (1H, s), 12,93-13,18 (1H, ancho). Ejemplo 11
A una solución en 2,5 ml de N,N-dimetilacetamida de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de metilo, 70 mg, se le añadieron 86 mg de ácido 4-(metanosulfonil)fenilborónico, 69 mg de carbonato sódico y 31 mg de bis(acetato)trifenilfosfina paladio (II) soportado con polímero a temperatura ambiente, y se agitó a 90 ºC durante 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron 1,0 ml de 2,0 mol/ de una solución acuosa de hidróxido sódico y 6,0 ml de etanol, y se agitó a temperatura ambiente durante 1
5 hora. A la mezcla de reacción se le añadieron 0,5 mol/l de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se recogió, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 40-100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(4-(metanosulfonil)fenil)benzoico, 28 mg de un sólido de color amarillo pálido.
10 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
3,24 (3H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,22 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,31 (1 H, s), 7,37-7,40 (2H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,97-8,03 (3H, m), 9,66 (1H, s), 13,11-13,38 (1H, ancho).
15 Ejemplo 12, 13
Los compuestos mostrados en la Tabla 8 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 11.
20 [Tabla 8]
Ejemplo Nº R4 12
Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(4-(metanosulfonamido)fenil)benzoico 25 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 3,02 (3H, s), 7,02 (1H, dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 7,16-7,28 (5H, m), 7,34-7,38 (2H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,91 (1 H, s).
30 Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(1H-indol-5-il)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 6,48 (1H, s), 7,09 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,20-7,26 (2H, m), 7,29-7,31 (2H, m), 7,36-7,40 (3H, m), 7,45 (1H, d, J =
35 8,5 Hz), 7,76 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8, 3 Hz), 9,62 (1H, s), 11,20 (1H, s), 12,87-13,10 (1H, ancho). Ejemplo 14
A una solución mixta en 2,0 ml de tolueno, 0,6 ml de etanol y 0,4 ml de agua de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato
40 de metilo, 70 mg, se le añadieron 42 mg de ácido tiofeno-2-borónico, 64 mg de carbonato sódico y 13 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) a temperatura ambiente, y se agitó con aplicación de presión a 160 ºC durante 5 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y 0,5 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y una solución
45 acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano] para dar 2-(4fluoroanilino)-4-(tiofen-2-il)benzoato de metilo. Se le añadieron 1,0 ml de 2,0 mol/ de una solución acuosa de hidróxido sódico a una solución en 7,0 ml de etanol del 2-(4-fluoroanilino)-4-(tiofen-2-il)benzoato de metilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron 0,5 mol/l de ácido clorhídrico y acetato de etilo, la capa orgánica se separó y se recogió, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 50-100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(tiofen
5 2-il)benzoico, 3,5 mg de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
7,08 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 5,0, 3,6 Hz), 7,22-7,27 (3H, m), 7,34-7,37 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 10 3,6 Hz), 7,60 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,92 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 9,57-9,69 (1H, ancho).
Ejemplo 15
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 14. 15
Ácido 4-(4-Acetilfenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
20 2,60 (3H, s), 7,11 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,21-7,25 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,37-7,40 (2H, m), 7,72 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,00-8,03 (3H, m), 9,59-9,74 (1H, ancho).
Ejemplo 16
25 A una solución en 2,5 ml de N,N-dimetilacetamida de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 80 mg, se le añadieron 48 mg de ácido 3-cianofenil borónico, 58 mg de carbonato sódico y 7 mg de di(acetato)diciclohexilfenilfosfina paladio (II) soportado con polímero, y se agitó a 110 ºC durante 19 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 7 mg de di(acetato)diciclohexilfenilfosfina paladio (II) soportado con polímero, y se agitó a 110 ºC durante 30 horas. Después
30 de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida.
35 El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 4-(3-cianofenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo.
Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 4-(3-cianofenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le
40 añadió metanol, y la materia sólida se filtró para dar ácido 4-(3-cianofenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico, 13 mg de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
45 7,11 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,18-7,26 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,36-7,42 (2H, m), 7,66 (1H, dd, J = 7,8, 7,7 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,09 (1H, s), 9,66 (1H, s), 13,1013,35 (1H, ancho).
Ejemplo 17
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 16.
Ácido 4-(4-(terc-butil)fenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 1,29 (9H, s), 7,03 (1H, dd, J = 8,3, 1,2 Hz), 7,19-7,26 (3H, m), 7,34-7,40 (2H, m), 7,44-7,52 (4H, m), 7,96 (1H, d, J =
8,3 Hz), 9,61 (1H, s), 13,07 (1H, s). Ejemplo 18
10 A una solución en 2,5 ml de N,N-dimetilacetamida de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 80 mg, se le añadieron 51 mg de ácido 3-clorofenilborónico, 58 mg de carbonato sódico y 7 mg de di(acetato)diciclohexilfenilfosfina paladio (II) soportado con polímero, y se agitó a 110 ºC durante 19 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 7 mg de di(acetato)diciclohexilfenilfosfina paladio (II) soportado con polímero, y se agitó a 110 ºC durante 30 horas. Después
15 de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente;
20 hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 4-(3-clorofenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo.
Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 4-(3-clorofenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 70-100%/solución
25 acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 4-(3-clorofenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico, 19 mg de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
30 7,07 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,19-7,28 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,34-7,42 (2H, m), 7,43-7,51 (2H, m), 7,53 (1H, dt, J = 6,7, 1,9 Hz), 7,63 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,64 (1H, s), 13,05-13,30 (1H, ancho).
Ejemplo 19-22
35 Los compuestos mostrados en la Tabla 9 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 18.
[Tabla 9]
R4
Ejemplo Nº R4 Ejemplo Nº 19 21
20 22
40 Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-metilfenil)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,21 (3H, s), 6,73 (1H, dd, J = 8,1, 1,6 Hz), 6,88 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,14-7,35 (8H, m), 7,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,59
45 (1H, s), 13,00-13,15 (1H, ancho).
Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(4-metilfenil)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
50 2,33 (3H, s), 7,03 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,19-7,29 (5H, m), 7,33-7,40 (2H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,61 (1 H, s), 12,90-13,25 (1H, ancho).
Ácido 4-(4-cianofenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 5 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
7,11 (1H, dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 7,18-7,27 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,34-7,42 (2H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 9,65 (1H, s), 13,00-13,50 (1H, ancho). 10 Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(3-hidroxifenil)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
15 6,78 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 6,91 (1H, t, J = 1,9 Hz), 6,95-7,02 (2H, m), 7,18-7,28 (4H, m), 7,32-7,40 (2H, m), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,56 (1H, s), 9,59 (1H, s), 12, 95-13,20 (1H, ancho).
Ejemplo 23
20 A una solución en 2,5 ml de N, N-dimetilacetamida de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,10 g, se le añadieron 63 mg de ácido 2-metoxi-5-piridinborónico, 72 mg de carbonato sódico y 8 mg de di(acetato)diciclohexilfenilfosfina paladio (II) soportado con polímero, y se agitó a 110 ºC durante 15 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 21 mg de ácido 2-metoxi-5piridinborónico y 8 mg de di(acetato)diciclohexilfenilfosfina paladio (II) soportado con polímero, y se agitó a 110 ºC
25 durante 36 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008,
30 eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-metoxipiridin-5-il)benzoato de terc-butilo.
Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-metoxipiridin-5-il)benzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 55
35 90%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar trifluoroacetato del ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2metoxipiridin-5-il)benzoico.
Se añadieron acetato de etilo y agua al trifluoroacetato del ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-metoxipiridin-5-il)benzoico, y se ajustó a pH 6,0 con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se
40 recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió hexano, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-metoxipiridin-5-il)benzoico, 15 mg de un sólido de color amarillo pálido.
45 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
3,88 (3H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,3, 1,0 Hz), 7,18-7,26 (3H, m), 7,34-7,41 (2H, m), 7,92 (1H, dd, J = 8,7, 2,5 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,5 Hz), 9,66 (1H, s), 12,90-13,30 (1H, ancho).
50 Ejemplo 24 A una solución en 2,5 ml de N,N-dimetilacetamida de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,10 g, se le añadieron 98 mg de ácido 3-(acetamido)fenilborónico, 72 mg de carbonato sódico y 3,2 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), y se agitó a 110 ºC durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y una solución
5 acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:1] para dar 4-(3-(acetamido)fenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo.
10 Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 4-(3-(acetamido)fenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió metanol, y la materia sólida se filtró para dar ácido 4-(3-(acetamido)fenil)-2-(4fluoroanilino)benzoico, 32 mg de un sólido de color amarillo pálido.
15 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,05 (3H, s), 6,99 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,19-7,28 (4H, m), 7,32-7,41 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,77 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8, 3 Hz), 9,62 (1H.s), 10,02 (1H.s), 12,95-13,30 (1H, ancho).
20 Ejemplo 25
A una solución en 2,5 ml de N,N-dimetilacetamida de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,10 g, se le añadieron 75 mg de ácido 4-hidroxifenilborónico, 72 mg de carbonato sódico y 3,2 mg de 25 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), y se agitó a 110 ºC durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en
30 columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-(4-hidroxifenil)benzoato de terc-butilo. Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 2-(4-fluoroanilino)-4-(4-hidroxifenil)benzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 55-90%/solución
35 acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(4-hidroxifenil)benzoico, 14 mg de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
40 6,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,3, 1,2 Hz), 7,18-7,27 (3H, m), 7,32-7,38 (2H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,60 (1 H, s), 9,68 (1H, s), 12,85-13,10 (1H, ancho).
Ejemplo 26
45 A una solución mixta en 4,0 ml de tolueno, 1,2 ml de etanol y 0,6 ml de agua de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,20 g, se le añadieron 0,17 g de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolina, 0,12 g de hidrogenocarbonato sódico y 35 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 35 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de
50 nitrógeno durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, y se le añadió agua. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-(isoquinolin-4
55 il)benzoato de terc-butilo, 0,11 g de un sólido de color rojo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,61 (9H, s), 6,96 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,17 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,36-7,40 (2H, m), 7,74 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,82 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, s), 9,34 (1H, s), 9,42 (1H, s).
Ejemplo 27
10 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 26.
4-(Benzotiofen-2-il)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo
1H RMN (CDCl3) valor δ:
15 1,63 (9H, s), 7,05 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,07-7,13 (2H, m), 7,24-7,37 (4H, m), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,50 (1H, s), 7,73-7,81 (2H, m), 7,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,54 (1H, s).
Ejemplo 28
Una solución en 3,0 ml de ácido trifluoroacético de 2-(4-fluoroanilino)-4-(isoquinolin-4-il)benzoato de terc-butilo, 110 mg, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y acetato de etilo, y se ajustó a pH 6,0 con una solución acuosa 1,0 mol/l de hidróxido sódico. La capa orgánica se separó, se
25 recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron hexano y diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(isoquinolin-4-il)benzoico, 50 mg de un sólido de color verde pálido.
30 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,95 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,17 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,37-7,40 (2H, m), 7,74 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,90 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,44 (1H, s), 9,35 (1H, s), 9,67 (1H, s), 13,20-13,26 (1H, ancho).
35 Ejemplo 29
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 28. 40
Ácido 4-(benzotiofen-2-il)-2-(4-fluoroanilino)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
45 7,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,24-7,32 (2H, m), 7,33-7,44 (5H, m), 7,84-7,90 (2H, m), 7,95-8,02 (2H, m), 9,64 (1H, s), 13,05-13,35 (1H, ancho).
Ejemplo 30
A una solución en 1 ml de N,N-dimetilformamida de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,20 g, se le
5 añadieron 0,16 g de acetato potásico, 0,15 g de cloruro de tetrabutilamonio, 0,24 ml de ciclopenteno, 3,1 mg de acetato de paladio y 3,6 mg de trifenilfosfina, y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el
10 disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; hexano:tolueno = 5:1] para dar 4-(2-ciclopenten-1-il)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 73 mg de aceite de color amarillo.
1H RMN (CDCl3) valor δ:
15 1,59 (9H, s), 1,61-1,72 (1H, m), 2,28-2,48 (3H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 5,66-5,70 (1H, m), 5,88-5,92 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,99-7,06 (2H, m), 7,16-7,22 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,44 (1H, s).
20 Ejemplo 31
Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético a 4-(2-ciclopenten-1-il)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 27 mg, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se 25 le añadió metanol, y la materia sólida se filtró para dar ácido 4-(2-ciclopenten-1-il)-2-(4-fluoroanilino)benzoico, 22 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
30 1,52-1,65 (1H, m), 2,24-2,44 (3H, m), 3,73-3,83 (1H, m), 5,66-5,76 (1H, m), 5,88-5,96 (1H, m), 6,58 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 6,90 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,16-7,31 (4H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,55 (1H, s), 12,75-13,05 (1H, ancho).
Ejemplo 32
35 A una solución en 2,0 ml de metanol de 4-(2-ciclopenten-1-il)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 45 mg, se le añadieron 9 mg de paladio al 5%-carbono, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. La materia insoluble se filtró, y el disolvente se retiró a presión reducida. Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al residuo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a
40 presión reducida, al residuo obtenido se le añadió metanol, y la materia sólida se filtró para dar ácido 4-ciclopentil-2(4-fluoroanilino)benzoico, 24 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
45 1,38-1,52 (2H, m), 1,54-1,76 (4H, m), 1,89-2,00 (2H, m), 2,82-2,93 (1H, m), 6,67 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 6,94 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,16-7,32 (4H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,53 (1H, s), 12,87 (1H, s).
Ejemplo 33
A una solución en 3,0 ml de N,N-dimetilformamida de 2-(4-fluoroanilino)-4-hidroxibenzoato de metilo, 0,30 g, se le
5 añadieron 0,16 g de carbonato potásico y 0,42 ml de bromuro de ciclohexilo, a temperatura ambiente, y se agitó a 80 ºC durante 8 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA
10 Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 8:1] para dar 4-(ciclohexiloxi)-2-(4fluoroanilino)benzoato de metilo, 40 mg de aceite incoloro.
1H RMN (CDCl3) valor δ:
15 1,22-1,38 (3H, m), 1,41-1,64 (3H, m), 1,70-1,82 (2H, m), 1,86-1,99 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,15-4,20 (1H, m), 6,27 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,02-7,07 (2H, m), 7,18-7,22 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,44 (1H, s).
Ejemplo 34
20 Se añadieron 0,25 ml de una solución acuosa al 10% de hidróxido sódico a una suspensión de 2,0 ml de 2-propanol de 4-(ciclohexiloxi)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de metilo, 40 mg, a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 5 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de
25 magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron diisopropil éter y hexano, y la materia sólida se filtró para dar ácido 4-(ciclohexiloxi)-2-(4-fluoroanilino)benzoico, 8 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
30 1,17-1,54 (6H, m), 1,62-1,71 (2H, m), 1,83-1,91 (2H, m), 4,25-4,29 (1H, m), 6,37 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 6,40 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,18-7,25 (2H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,57-9,66 (1H, ancho).
Ejemplo 35
A una solución en 7,5 ml de tolueno de 2-amino-4-fenilbenzoato de terc-butilo, 0,50 g, se le añadieron 0,22 ml de 1fluoro-4-yodobenceno, 1,3 g de carbonato de cesio, 4,3 mg de y 12 mg de acetato de paladio de rac-2,2'bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 4 horas. Después
40 de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 4,3 mg de acetato de paladio y 12 mg de rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 13 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión
45 reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo, 0,44 g de un aceite de color pardo.
1H RMN (CDCl3) valor δ:
50 1,63 (9H, s), 6,93 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,03-7,07 (2H, m), 7,24-7,28 (3H, m), 7,32-7,43 (3H, m), 7,48-7,52 (2H,
m), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,52 (1H, s). Ejemplo 36
5 A una solución en 10 ml de tolueno de 2-amino-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 1,0 g, se le añadieron 0,98 ml de 1fluoro-4-yodobenceno, 2,2 g de carbonato de cesio, 8 mg de acetato de paladio y 21 mg de rac-2,2'bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron
10 8 mg de acetato de paladio y 21 mg de rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 10 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadió agua, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión
15 reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 5:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 0,80 g de aceite de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
20 1,55 (9H, s), 2,78-2,84 (4H, m), 6,67 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 6,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,04-7,22 (7H, m), 7,25-7,29 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,25 (1H, s).
Ejemplo 37
25 Una solución en 9,0 ml de ácido trifluoroacético de 2-(4-fluoroanilino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo, 0,44 g, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente de la mezcla de reacción se retiró a presión reducida, se le añadieron acetato de etilo y agua, y se ajustó a pH 5,0 con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se separó y se recogió, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se
30 le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-fenilbenzoico, 0,11 g de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
35 7,05 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,20-7,25 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,36-7,47 (5H, m), 7,56-7,58 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,63 (1H, s), 13,08-13,14 (1H, ancho).
Ejemplo 38
40
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 37.
Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-fenetilbenzoico
45
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,77-2,86 (4H, m), 6,67 (1H, dd, J = 8,3, 1,3 Hz), 6,79 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,06-7,22 (7H, m), 7,25-7,29 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,51 (1H, s), 12,88-12,93 (1H, ancho).
50
Ejemplo 39
Se añadieron 0,24 g de permanganato potásico a una solución mixta en 5,0 ml de piridina y 5,0 ml de agua de N-(5
5 benzoil-2-metilfenil)-N-(4-fluorofenil)acetamida, 0,52 g, a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 0,24 g de permanganato potásico, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 0,24 g de permanganato potásico, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente,
10 además, se le añadieron 0,24 g de permanganato potásico, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 30 minutos. Después de la mezcla de reacción se enfrió, se le añadió acetato de etilo, se ajustó a pH 2,3 con 6,0 mol/l de ácido clorhídrico, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en
15 columna sobre gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 1:2] para dar ácido 4-benzoil-2-(N-(4fluorofenil)acetamido)benzoico, 0,39 g de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
20 1,92 (3H, s), 7,15-7,19 (1H, m), 7,31 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,47-7,82 (8H, m), 7,93 (1H, t, J = 8,8 Hz), 13,33-13,39 (1H, ancho).
Ejemplo 40
25 Se añadieron 2,0 ml de 6,0 mol/l de ácido clorhídrico a una solución en 2,0 ml de dioxano de ácido 4-benzoil-2-(N-(4fluorofenil)acetamido)benzoico, 0,39 g, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas y 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 1,0 ml de 6,0 mol/l de ácido clorhídrico, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a
30 temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida, y se le añadieron acetato de etilo y 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; cloroformo:metanol:ácido acético = 20:1:1] para dar ácido 4-benzoil-2-(4-fluoroanilino)benzoico, 0,27 g de un sólido de color amarillo.
35 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
7,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,18-7,22 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,34-7,37 (2H, m), 7,56 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,75 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,56 (1H, s), 13,42-13,52 (1H, ancho).
40 Ejemplo 41
A una solución mixta en 1,3 ml de metanol y 1,3 ml de acetato de etilo de ácido 4-benzoil-2-(4-fluoroanilino)benzoico,
45 0,13 g, se le añadió paladio al 5%-carbono 26 mg, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. La materia insoluble se filtró, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron hexano y diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 4-bencil-2-(4-fluoroanilino)benzoico, 85 mg de un sólido de color blanco.
50 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 3,86 (2H, s), 6,60 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 (1H, s), 7,14-7,24 (7H, m), 7,28 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo 42
A una solución en 0,9 ml de N,N-dimetilformamida de ácido 2-yodo-4-fenoxibenzoico, 45 mg, se le añadieron 27 mg de 4-cloroanilina, 5 mg de polvo de cobre y 0,036 ml de N-metilmorfolina, y se agitó con aplicación de presión a 180 ºC durante 15 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron
10 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 65-100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-(4-cloroanilino)-4-fenoxibenzoico, 9 mg de un sólido de color blanco.
15 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,37 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,12-7,14 (2H, m), 7,20-7,25 (3H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 7,417,46 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,77 (1H, s), 12,84-13,18 (1H, ancho).
20 Ejemplo 43-47
Los compuestos mostrados en la Tabla 10 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 42.
[Tabla 10]
25 R3
Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº 43 46
44 47
Ácido 2-((benzo-1,3-dioxol-5-il)amino)-4-fenoxibenzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 30 6,00 (2H, s), 6,25 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,08-7,10 (2H, m), 7,19 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,38-7,43 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,49-9,67 (1H, ancho).
35 Ácido 2-(4-isopropilanilino)-4-fenoxibenzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 1,18 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,79-2,90 (1H, m), 6,29 (1H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz), 6,58 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,09-7,13 (4H, m),
40 7,17-7,21 (3H, m), 7,39-7,44 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,71 (1H, s), 12,75-13,03 (1H, ancho). Ácido 2-(2,4-dimetoxianilino)-4-fenoxibenzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
3,74 (3H, s), 3,75 (3H, s), 6,23 (1H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz), 6,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7, 06 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,38-7,42 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,37 (1H, s).
5 Ácido 2-anilino-4-fenoxibenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,34 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,05 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,11-7,13 (2H, m), 7,18-7,22 (3H, m), 7,31 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,42 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,91 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 9,78 (1H, s), 12,82-13,07 (1H, ancho).
Ácido 2-(4-metoxi-2-metilanilino)-4-fenoxibenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
15 2,13 (3H, s), 3,73 (3H, s), 6,03 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,19 (1H, dd, J = 8,8,2,3 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 8,6, 2,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7, 04 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,38 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,39 (1H, s), 12,63-12,95 (1H, ancho).
Ejemplo 48
A una solución en 1,0 ml de N,N-dimetilformamida de ácido 2-yodo-4-fenoxibenzoico, 40 mg, se le añadieron 0,027 ml de ciclohexilamina, 3 mg de yoduro de cobre (I), 3 mg de polvo de cobre y 0,040 ml de N-metilmorfolina, y se
25 agitó con aplicación de presión a 180 ºC durante 15 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo:ácido acético = 20:10:1] para dar ácido 2-(ciclohexilamino)-4fenoxibenzoico, 5 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,14-1,38 (5H, m), 1,48-1,57 (1H, m), 1,59-1,67 (2H, m), 1,81-1,91 (2H, m), 3,20-3,40 (1H, ancho), 6,04 (1H, dd, J =
35 9,0, 2,0 Hz), 6,25 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,21 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,43 (2H, t, J = 7, 7 Hz), 7,76 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,95-8,06 (1H, ancho), 12,35-12,49 (1H, ancho).
Ejemplo 49
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 48. Ácido 2-(4-fluorobencilamino)-4-fenoxibenzoico
45 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 4,34 (2H, s), 6,09-6,12 (2H, m), 6,98 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,11-7,28 (5H, m), 7,38 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,38-8,48 (1H, ancho), 12,48-12,60 (1H, ancho). Ejemplo 50
A una solución en 8,8 ml de N,N-dimetilformamida de ácido 2-yodo-4-fenoxibenzoico, 0,88 g, se le añadieron 0,75 g de quinolin-8-amina, 0,85 ml de N-metilmorfolina, 0,15 g de yoduro de cobre (I) y 49 mg de polvo de cobre, y se agitó a 90 ºC durante 6 horas y 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y agua, se ajustó a pH 6,5 con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y la materia
5 insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:1] para dar ácido 4-fenoxi-2-(quinolin-8-ilamino)benzoico, 0,15 g de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,49 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,16-7,20 (3H, m), 7,23 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,42-7,51 (4H, m), 7,59-7,63 (2H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 8,89 (1H, dd, J = 4,2, 1,7 Hz), 11,07 (1H, s), 12,89-12,96 (1H, ancho).
15 Ejemplo 51
Se añadieron 30 mg de hidruro sódico al 60% a una solución en 2,0 ml de N,N-dimetilformamida de ácido 2(acetamido)-4-fenoxibenzoico, 0,10 g, a temperatura ambiente, y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron 0,092 ml de bromuro de bencilo a temperatura ambiente, y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron 15 mg de hidruro sódico al 60% a temperatura ambiente, y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron 0,022 ml de bromuro de bencilo a temperatura ambiente, y se agitó a la misma temperatura
25 durante 1 hora y 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo:ácido acético = 40:10:1] para dar ácido 2-(N-bencilacetamido)-4-fenoxibenzoico, 0,10 g de aceite incoloro.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,72 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,42 (1H, d, J = 14,8 Hz), 6,42 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,6, 2,5 Hz), 7,11-7,14 (2H, m), 7,18-7,25 (4H, m), 7,38 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,6 Hz).
35 Ejemplo 52
Una suspensión en 2,0 ml de hidrazina monohidrato de ácido 2-(N-bencilacetamido)-4-fenoxibenzoico, 0,10 g, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 5,0 ml de ácido acético, y se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo:ácido acético = 80:20:1] para dar ácido 2-(bencilamino)-4-fenoxibenzoico, 20
45 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
4,35 (2H, s), 6,09 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,98-7,00 (2H, m), 7,17-7,27 (4H, m), 7,30-7,40 (4H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,36-8,49 (1H, ancho), 12,32-12,70 (1H, ancho).
Ejemplo 53
A una solución en 2,0 ml de N,N-dimetilformamida de 2-amino-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 0,20 g, se le
5 añadieron 0,093 g de carbonato potásico y 0,080 ml de bromuro de bencilo, a temperatura ambiente, y se agitó a la misma temperatura durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo
10 esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 5:1] para dar 2-(bencilamino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 0,16 g de aceite incoloro.
1H RMN (CDCl3) valor δ:
15 1,56 (9H, s), 2,76-2,85 (4H, m), 4,38 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,39-6,42 (2H, m), 7,11-7,34 (10H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,10-8,17 (1H, ancho).
Ejemplo 54-55
20 Los compuestos mostrados en la Tabla 11 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 53.
[Tabla 11]
Ejemplo Nº X1-R3 54
25 2-(4-fluorobencilamino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo
1H RMN (CDCl3) valor δ:
1,56 (9H, s), 2,78-2,85 (4H, m), 4,34 (2H, s), 6,34 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 8,1,1,4 Hz), 6,98-7,05 (2H, 30 m), 7,11-7,13 (2H, m), 7,16-7,20 (2H, m), 7,24-7,31 (3H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,98-8,26 (1H, ancho).
2-(cinnamilamino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo
1H RMN (CDCl3) valor δ:
35 1,57 (9H, s), 2,83-2,92 (4H, m), 3,97 (2H, s), 6,29 (1H, dt, J = 16,0, 5,7 Hz), 6,44 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,47 (1H, s), 6,60 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,15-7,38 (10H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,93 (1H, s).
Ejemplo 56
Se añadieron 2,0 ml de ácido trifluoroacético a 2-(bencilamino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 0,16 g, se agitó a temperatura ambiente 4 horas, y el disolvente se retiró a presión reducida. Se le añadió tolueno, y el disolvente se
retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron diisopropil éter y hexano, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-(bencilamino)-4-fenetilbenzoico, 0,11 g de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
5 2,74-2,81 (4H, m), 4,41 (2H, s), 6,44 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,57 (1H, s), 7,1 4-7,18 (3H, m), 7,23-7,28 (3H, m), 7,347,36 (4H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo 57-58 10 Los compuestos mostrados en la Tabla 12 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 56.
[Tabla 12]
Ejemplo Nº X1-R3 57
15 Ácido 2-(4-fluorobencilamino)-4-fenetilbenzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 20 2,73-2,82 (4H, m), 4,40 (2H, s), 6,44 (1H, dd, J = 8,2, 1,2 Hz), 6,54 (1H, s ),7,13-7,19 (5H, m), 7,22-7,26 (2H, m), 7,36-7,39 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 8,2 Hz). Ácido 2-(cinnamilamino)-4-fenetilbenzoico
25 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,80-2,87 (4H, m), 4,00 (2H, d, J = 5,5 Hz), 6,38 (1H, dt, J = 15,9, 5,5 Hz), 6,46 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,59-6,63 (2H, m), 7,13-7,27 (6H, m), 7,33 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,43 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
30 Ejemplo 59
A una solución en 5,0 ml de dioxano de 2-amino-4-fenoxibenzoato de metilo, 0,34 g, se le añadieron 0,18 ml de 1
fluoro-4-yodobenceno, 93 mg de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 46 mg de un complejo de dicloruro de 1,1'35 bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II)-diclorometano y 0,15 g de terc-butóxido sódico a temperatura ambiente, se
calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de que la mezcla de
reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato
de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con
una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se 40 refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 20:1] para dar 2-(4
fluoroanilino)-4-fenoxibenzoato de metilo, 0,036 g de aceite incoloro.
1H RMN (CDCl3) valor δ:
45 3,88 (3H, s), 6,26 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 6,62 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,97-7,04 (4H, m), 7,12-7,17 (3H, m), 7,31-7,38 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,49 (1H, s).
Ejemplo 60
A una suspensión en 3,0 ml de etanol de 2-(4-fluoroanilino)-4-fenoxibenzoato de metilo, 36 mg, se le añadieron 1,0
5 ml de una solución acuosa al 10% de hidróxido sódico a temperatura ambiente, y se agitó a 60 ºC durante 1 hora y 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron 1,0 ml de una solución acuosa al 10% de hidróxido sódico, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron diisopropil éter y hexano, y la materia insoluble se filtró. El disolvente del filtrado se retiró a presión reducida, al residuo se le añadió hexano, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-fenoxibenzoico, 10 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
15 6,31 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,09-7,27 (7H, m), 7,39-7,44 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,66 (1H, s), 12,79-13,03 (1H, ancho).
Ejemplo 61
A una solución en 15 ml de N,N-dimetilformamida de ácido 2-yodo-4-fenoxibenzoico, 1,5 g, se añadieron 0,67 ml de 2,4-difluoroanilina, 0,084 g de polvo de cobre y 1,2 ml de N-metilmorfolina, y se agitó a 100 ºC durante 5 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 1,0 mol/l de ácido
25 clorhídrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:1] para dar ácido 2-(2,4-difluoroanilino)-4-fenoxibenzoico, 0,60 g de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,29-6,30 (1H, m), 6,33 (1H, dd, J = 8,7, 2,2 Hz), 7,04-7,10 (3H, m), 7,20 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,33-7,50 (4H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,59 (1H, s), 12,85-13,19 (1H, ancho).
35 Ejemplo 62
A una suspensión en 2,0 ml de tolueno de 2-(4-fluoroanilino)-4-yodobenzoato de metilo, 0,20 g, rac-2,2'bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 10 mg, 4 mg de acetato de paladio y 0,35 g de carbonato de cesio se le añadieron 0,074 ml de anilina, se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 10 mg de rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y 4 mg de acetato de paladio, se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd.,
45 PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 4-anilino-2-(4-fluoroanilino)benzoato de metilo, 0,13 g de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
3,78 (3H, s), 6,42 (1H, dd, J = 8,9, 2,2 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,10 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,19-7,32 (6H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,65 (1H, s), 9,36 (1H, s).
Ejemplo 63
A una suspensión en 2,0 ml de etanol de 4-anilino-2-(4-fluoroanilino)benzoato de metilo, 0,25 g, se le añadieron
5 0,060 g de una solución en 1,0 ml de agua de hidróxido sódico a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron diisopropil éter y hexano, y la materia sólida se filtró para dar ácido 4-anilino-2-(4-fluoroanilino)benzoico, 0,24 g de un sólido de color
10 blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,40 (1H, dd, J = 8,9, 2,2 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,91-6,95 (1H, m), 7,09-7,12 (2H, m), 7,17-7,23 (2H, m), 7,2615 7,32 (4H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,60 (1H, s), 9,64 (1H, s).
Ejemplo 64
20 A una solución en 3,0 ml de tolueno de 2-(4-fluoroanilino)-4-yodobenzoato de metilo, 0,30 g, se le añadieron 0,13 ml de bencilamina, 0,050 g de rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 0,022 g de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 0,093 g de terc-butóxido sódico a temperatura ambiente, y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 80 ºC durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 1,0 ml de ácido acético, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna
25 sobre gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 5:1] para dar 4-(bencilamino)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de metilo, 0,24 g de un aceite de color pardo.
1H RMN (CDCl3) valor δ:
30 3,82 (3H, s), 4,27 (2H, s), 6,03 (1H, dd, J = 8,9, 2,1 Hz), 6,09 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,90-6,95 (2H, m), 7,01-7,04 (2H, m), 7,25-7,35 (5H, m), 7,77 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,47 (1H, s).
Ejemplo 65-66
35 Los compuestos mostrados en la Tabla 13 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 64.
[Tabla 13]
Ejemplo Nº R4-X2 65
40 2-(4-fluoroanilino)-4-(fenetilamino)benzoato de metilo
1H RMN (CDCl3) valor δ:
2,84 (2H, t, 7,1 Hz), 3,32 (2H, t, 7,1 Hz), 3,83 (3H, s), 3,98-4,08 (1H, ancho), 5,97 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,13 (1H,
45 d, J = 2,2H z), 7,02-7,07 (2H, m), 7,13-7,31 (7H, m), 7,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,48 (1H, s).
2-(4-fluoroanilino)-4-((3-fenilpropil)amino)benzoato de metilo 1H RMN (CDCl3) valor δ: 1,85-1,93 (2H, m), 2,67 (2H, t, 7,6 Hz), 3,07 (2H, t, 6,9 Hz), 3,83 (3H, s), 3,91-3,98 (1H, ancho), 5,93 (1H, dd, J = 8,8,
2,2 Hz), 6,07 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,14-7,30 (7H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,47 (1H, s). Ejemplo 67
10 Se añadieron 0,82 ml de una solución acuosa al 10% de hidróxido sódico a una suspensión en 3,0 ml de etanol de 4-(bencilamino)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de metilo, 0,24 g, a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron 0,82 ml de una solución acuosa al 10% de hidróxido sódico, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 3 horas.
15 Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 2,0 ml de ácido acético, solución acuosa saturada de cloruro sódico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron diisopropil éter y hexano, y la materia sólida se filtró para dar ácido 4-(bencilamino)-2-(4-fluoroanilino)benzoico, 0,17 g de un sólido de color blanco.
20 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
4,22 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,07-6,09 (2H, m), 6,99-7,08 (5H, m), 7,24-7,27 (3H, m), 7,32-7,35 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,55-9,90 (1H, ancho).
25 Ejemplo 68, 69
Los compuestos mostrados en la Tabla 14 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 67.
30 [Tabla 14]
Ejemplo Nº R4-X2 68
Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(fenetilamino)benzoico 35 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,75 (2H, t, 7,6 Hz), 3,15-3,20 (2H, m), 6,04 (1H, dd, J = 8,9, 2,1 Hz), 6,16 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,50 (1H, t, 5,5 Hz), 7,16-7,29 (9H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,68 (1H, s), 12,02 (1H, s).
40 Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-((3-fenilpropil)amino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 1,74-1,81 (2H, m), 2,62 (2H, t, 7,7 Hz), 2,93-2,98 (2H, m), 6,00 (1H, dd, J = 9,0, 2,1 Hz), 6,14 (1H, d, J = 2,1 Hz),
45 6,41 (1H, t, 5,3 Hz), 7,15-7,28 (9H, m), 7,61 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,67 (1H, s), 12,00 (1H, s).
Ejemplo 70
A una solución en 4,0 ml de 2-metil-2-propanol de 2-(4-fluoroanilino)-4-yodobenzoato de metilo, 0,20 g, se le
5 añadieron 0,067 ml de bencenotiol, 0,03 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y 0,10 g de terc-butóxido sódico, se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo
10 obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 20:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-(feniltio)benzoato de metilo, 30 mg de aceite incoloro.
1H RMN (CDCl3) valor δ:
15 3,87 (3H, s), 6,49 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,91-6,96 (2H, m), 7,00-7,04 (2H, m), 7,34-7,37 (3H, m), 7,44-7,47 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,37 (1H, s).
Ejemplo 71
Se añadieron 1,0 ml de una solución acuosa al 10% de hidróxido sódico a una suspensión en 2,0 ml de 2-propanol de 2-(4-fluoroanilino)-4-(feniltio)benzoato de metilo, 0,21 g, a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron
25 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiró a presión reducida para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(feniltio)benzoico, 0,16 g de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
30 6,54-6,59 (2H, m), 7,06-7,13 (4H, m), 7,42-7,51 (5H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,55 (1H, s).
Ejemplo 72
35 A una suspensión en 4,0 ml de tolueno de 2-(4-fluoroanilino)-4-yodobenzoato de metilo, 0,40 g, 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno, 0,072 g, y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 0,050 g, se le añadieron 0,30 ml de trietilamina y 0,15 ml de fenilmetanotiol, y se agitó en una atmósfera de argón a 80 ºC durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y
40 acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente, hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 4-(benciltio)-2(4-fluoroanilino)benzoato de metilo, 0,36 g de un sólido de color blanco.
45 1H RMN (CDCl3) valor δ:
3,87 (3H, s), 4,06 (2H, s), 6,61 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,98-7,08 (4H, m), 7,23-7,28 (5H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,36 (1H, s).
Ejemplo 73
Se añadieron 1,0 ml de una solución acuosa al 10% de hidróxido sódico a una suspensión en 4,0 ml de 2-propanol
5 de 4-(benciltio)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de metilo, 0,36 g, a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron diisopropil éter y hexano, y la materia sólida se filtró para dar ácido 4-(benciltio)-2-(4-fluoroanilino)benzoico, 0,30 g de un sólido de
10 color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
4,20 (2H, s), 6,69 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 3,9, 1,7 Hz), 7,18-7,29 (9H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 15 9,56 (1H, s).
Ejemplo 74
20 A una suspensión en 9,5 ml de tolueno de clorhidrato de 2-amino-4-((feniltio)metil)benzoato de metilo, 0,96 g, rac2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 19 mg, acetato de paladio, 7 mg, y de carbonato de cesio, 3,0 g, se le añadieron 1,1 ml de 1-fluoro-4-yodobenceno, se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 7,0 mg de acetato de paladio, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 14 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a
25 temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 20:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-((feniltio)metil)benzoato de metilo, 0,48 g de aceite de color amarillo pálido.
30 1H RMN (CDCl3) valor δ:
3,88 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,67 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 6,84 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,95-7,02 (4H, m), 7,20-7,28 (5H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,33 (1H, s).
35 Ejemplo 75
Se añadieron 2,0 ml de 2,0 mol/ de una solución acuosa de hidróxido sódico a una solución mixta en 2,4 ml de metanol y 2,4 ml de tetrahidrofurano de 2-(4-fluoroanilino)-4-((feniltio)metil)benzoato de metilo, 0,48 g, y se agitó a
40 temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, se le añadieron acetato de etilo y agua, y se ajustó a pH 4,0 con 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron hexano y diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-((feniltio)metil)benzoico, 0,40 g de un sólido de color amarillo pálido.
45 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
4,14 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,97-6,98 (1H, m), 7,06-7,10 (2H, m), 7,12-7,18 (2H, m), 7,20-7,25 (1H, m), 7,30-7,31 (4H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,51 (1H, s), 12,94-13,03 (1H, ancho).
Ejemplo 76
A una suspensión en 4,0 ml de tolueno de clorhidrato de 2-amino-4-(fenoximetil)benzoato de metilo, 0,40 g, rac-2,2'
5 bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 8 mg, acetato de paladio, 3 mg, y de carbonato de cesio, 0,89 g, se le añadieron 0,47 ml de 1-fluoro-4-yodobenceno, se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 20:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-(fenoximetil)benzoato de metilo, 0,22 g
10 de aceite de color amarillo pálido.
1H RMN (CDCl3) valor δ:
3,90 (3H, s), 4,98 (2H, s), 6,76 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 6,88-7,03 (5H, m), 7,09-7,14 (3H, m), 7,25-7,30 (6H, m), 15 7,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,40 (1H, s).
Ejemplo 77
20 Se añadieron 0,92 de 2,0 mol/ de una solución acuosa de hidróxido sódico a una solución mixta en 2,0 ml de metanol y 2,0 ml de tetrahidrofurano de 2-(4-fluoroanilino)-4-(fenoximetil)benzoato de metilo, 0,22 g, y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, se le añadió agua, y se ajustó a pH 4,0 con 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La materia sólida se filtró para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4(fenoximetil)benzoico, 0,14 g de un sólido de color blanco.
25 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
5,07 (2H, s), 6,81 (1H, dd, J = 8,2, 1,3 Hz), 6,92-6,96 (3H, m), 7,12-7,22 (5H, m), 7,26-7,31 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,2 Hz).
30 Ejemplo 78
A una solución en 3,0 ml de tolueno de 2-(4-fluoroanilino)-4-yodobenzoato de metilo, 0,30 g, alilbenceno, 0,16 ml, y
35 trietilamina, 0,11 ml, se le añadieron 9 mg de acetato de paladio, se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 18 mg de acetato de paladio, se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron 18 mg de acetato de paladio, se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Después de que la mezcla
40 de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron 18 mg de acetato de paladio, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 20:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-(3-fenil-1propenil)benzoato de metilo.
45 A una solución mixta en 8 ml de metanol y 2 ml de acetato de etilo del 2-(4-fluoroanilino)-4-(3-fenil-1propenil)benzoato de metilo obtenido se añadieron 0,060 g de paladio al 5%-carbono, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La materia insoluble de la mezcla de reacción se filtró, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de
50 sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4(3-fenilpropil)benzoato de metilo, 0,10 g de aceite incoloro.
1H RMN (CDCl3) valor δ:
1,85-1,93 (2H, m), 2,53 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,88 (3 H, s), 6,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,86 (1H, s), 7,03-7,07 (2H, m), 7,13-7,28 (7H, m), 7,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,34 (1H, s). 5 Ejemplo 79,80
Los compuestos mostrados en la Tabla 15 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 78.
10 [Tabla 15]
Ejemplo Nº R4-X2 79
2-(4-fluoroanilino)-4-(4-fenilbutil)benzoato de metilo 15 1H RMN (CDCl3) valor δ: 1,58-1,64 (4H, m), 2,51 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,88 (3 H, s), 6,54 (1H, dd, J = 8,2, 1,5 Hz), 6,84 (1H, d,1,5 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,12-7,28 (7H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,33 (1H, s).
20 2-(4-fluoroanilino)-4-(5-fenilpentil)benzoato de metilo 1H RMN (CDCl3) valor δ: 1,30-1,38 (2H, m), 1,51-1,65 (4H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,88 (3 H, s), 6,54 (1H, dd, J =
25 8,3, 1,6 Hz), 6,85 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,01-7,07 (2H, m), 7,13-7,28 (7H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,34 (1H, s). Ejemplo 81
30 Se añadieron 0,2 ml de una solución acuosa al 10% de hidróxido sódico a una suspensión en 2,0 ml de etanol de 2(4-fluoroanilino)-4-(3-fenilpropil)benzoato de metilo, 0,10 g, a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió hexano, y la materia
35 sólida se filtró para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(3-fenilpropil)benzoico, 70 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,78-1,86 (2H, m), 2,48-2,58 (4H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,87 (1H, s), 7,15-7,30 (9H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,1 40 Hz), 9,53 (1H, s), 12,74-13,01 (1H, ancho).
Ejemplo 82-83
Los compuestos mostrados en la Tabla 16 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 81. 45
[Tabla 16]
Ejemplo Nº R4-X2 82 83
Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(4-fenilbutil)benzoico 5 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,52-1,56 (4H, m), 2,49-2,56 (4H, m), 6,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,87 (1H, s), 7,13-7,20 (5H, m), 7,23-7,28 (4H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,51 (1H, s), 12,75-13,02 (1H, ancho). 10 Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(5-fenilpentil)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
15 1,23-1,31 (2H, m), 1,49-1,59 (4H, m), 2,45-2,55 (4H, m), 6,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,10-7,28 (9H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,52 (1H, s), 12,77-12,98 (1H, ancho).
Ejemplo 84
20 A una solución en 2,0 ml de dimetilsulfóxido de ácido 2-yodo-4-fenetilbenzoico, 0,20 g, se le añadieron 0,11 ml de fenetilamina, 0,010 g de yoduro de cobre (I), 0,013 g de prolina y 0,16 g de carbonato potásico, y se agitó a 60 ºC durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de
25 magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo:ácido acético = 90:10:1] para dar ácido 4fenetil-2-(fenetilamino)benzoico, 0,12 g de un sólido de color blanco.
30 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,80-2,90 (6H, m), 3,37 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 8,1, 1,3 Hz), 6,57 (1H, s), 7,14-7,33 (10H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,1 Hz).
35 Ejemplo 85
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 84. 40 Ácido 2-(ciclohexilamino)-4-fenetilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,10-1,44 (5H, m), 1,52-1,72 (3H, m), 1,79-1,90 (2H, m), 2,81-2,88 (4H, m), 3,26-3,36 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 8,2
45 Hz), 6,49 (1H, s), 7,15-7,28 (5H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,70-7,90 (1H, ancho), 12,21-12,48 (1H, ancho).
Ejemplo 86
A una solución mixta en 2,0 ml de tolueno, 0,6 ml de etanol y 0,2 ml de agua de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato
5 de metilo, 0,20 g, se le añadieron 0,21 g de (E)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)estireno, 0,18 g de hidrogenocarbonato sódico y 40 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 40 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le
10 añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con 1,0 mol/l de ácido clorhídrico, solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 20:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-fenilvinil)benzoato de metilo.
15 A una solución mixta en 2 ml de metanol y 2 ml de tetrahidrofurano del 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-fenilvinil)benzoato de metilo obtenido se le añadieron 2,5 ml de 2,0 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sódico, a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, se le añadió agua, y se ajustó a pH 4,0 con 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La materia sólida se filtró, y se refinó por cromatografía
20 en columna sobre gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:1] para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2fenilvinil)benzoico, 58 mg.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
25 7,11-(1H, dd, J = 8,4, 1,3 Hz), 7,18-7,38 (10H, m), 7,61-7,63 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,60 (1H, s), 12,9713,05 (1H, ancho).
Ejemplo 87
30 A una solución en 3,0 ml de diclorometano de 4-amino-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 40 mg, se le añadieron 0,064 ml de trietilamina, 55 mg de cloruro de benzotiofeno-3-carbonilo y 1,5 ml de diclorometano, a temperatura ambiente, y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron 250 mg de poliestireno aminometilado, y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción
35 se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó y se recogió, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 4-(benzotiofeno-3-carboxamido)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo.
40 Se añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético al 4-(benzotiofeno-3-carboxamido)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de tercbutilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 4-(benzotiofeno-3carboxamido)-2-(4-fluoroanilino)benzoico, 24 mg de un sólido de color blanco.
45 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
7,21-7,36 (5H, m), 7,44-7,48 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (1 H, dd, J = 6,7, 1,8 Hz), 8,34-8,36 (1H, m), 8,56 (1H, s), 9,66 (1H, s), 10,42 (1H, s), 12,80-12,90 (1H, ancho).
50 Ejemplo 88-91
Los compuestos mostrados en la Tabla 17 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 87.
[Tabla 17]
Ejemplo Nº R4-X2 Ejemplo Nº
R4-X2
88 90
89 91
Ácido 4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-carboxamida)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 5
1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 4,28-4,32 (4H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,20-7,33 (5H, m), 7,44-7,48 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,65 (1 H, s), 10,12 (1H, s), 12,78-12,85 (1H, ancho).
10 Ácido 4-(2,2-difenilacetamido)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 15 5,18 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,20-7,35 (14H, m), 7,43 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,61 ( 1H, s), 10,48 (1H, s), 12,79-12,85 (1H, ancho). Ácido 4-(cinnamamido)-2-(4-fluoroanilino)benzoico
20 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 6,79 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,22-7,26 (2H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,39-7,47 (3H, m), 7,56-7,63 (4H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,64 (1H, s), 10,30 (1H, s), 12,76-12,84 (1H, ancho).
25 Ácido 4-(bencenosulfonamido)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 6,48 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,07-7,11 (2H, m), 7,21-7,25 (2H, m), 7,57-7,61 (2H, m), 7,64
30 7,68 (1H, m), 7,71-7,73 (3H, m), 10,57-10,66 (1H, ancho). Ejemplo 92
35 A una solución en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenetil benzoato de terc-butilo, 0,10 g, se le añadieron 0,10 ml de 2,4-difluoro-1-yodobenceno, 0,22 g de carbonato de cesio, 3 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil bifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 3 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Después de que la mezcla de
40 reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo:ácido acético = 20:1:1] para dar 2-(2,4-difluoroanilino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo.
Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 2-(2,4-difluoroanilino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió metanol, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-(2,4-difluoroanilino)-4-fenetilbenzoico, 59 mg de un sólido de color blanco.
5 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,82 (4H, s), 6,65 (1H, s), 6,70 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,05 (1H, t dd, J = 8,6, 2,8, 1,3 Hz), 7,14-7,21 (3H, m), 7,237,30 (3H, m), 7,37 (1H, ddd, J = 11,1, 8,9, 2,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8, 1 Hz), 9,46 (1H, s), 12,85-13,20 (1H, ancho). 10 Ejemplo 93-100
Los compuestos mostrados en la Tabla 18 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 92.
15 [Tabla 18]
R3
Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº
Ácido 2-((2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amino)-4-fenetilbenzoico 20 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,74-2,86 (4H, m), 4,21-4,28 (4H, m), 6,54 (1H, dd, J = 8,7, 2,5 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,78-6,83 (2H, m), 7,14-7,20 (3H, m), 7,22-7,29 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,39 (1H, s), 12,81 (1H, s).
25 Ácido 2-(3-fluoro-4-metilanilino)-4-fenetilbenzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,19 (3H, d, J = 1,0 Hz), 2,84 (4H, s), 6,71 (1H, dd, J = 8,2, 1,2 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 6,91 (1H, dd, J =
30 11,6, 2,1 Hz), 6,96 (1H,d, J = 1,2 Hz), 7,14-7,22 (4H, m), 7,23-7,30 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,56 (1H, s), 12,95 (1H, s). Ácido 2-(3-nitroanilino)-4-fenetilbenzoico
35 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,88 (4H, s), 6,83 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,16-7,22 (4H, m), 7,23-7,30 (2H, m), 7,45 (1H, ddd, J = 8,2, 2,2, 1,0 Hz), 7,53 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, ddd, J = 8,1, 2,2, 1,0 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,9 9 (1H, t, J = 2,2 Hz), 9,69 (1H, s), 13,10 (1H, s).
40 Ácido 2-(2-nitroanilino)-4-fenetilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,89 (4H, s), 6,99 (1H, dd, J = 8,2, 1,5 Hz), 7,04-7,08 (1H, m), 7,15-7,31 (7H, m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 1 1,06 (1H, s), 13,26 (1H, s).
5 Ácido 2-(2-metilanilino)-4-fenetilbenzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,16 (3H, s), 2,74-2,86 (4H, m), 6,62-6,70 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,12-7,21 (4H, m), 7,22-7,30 (3H, m), 7,80 (1H,
d, J = 8,0 Hz), 9,48 (1H, s), 12,75-13,00 (1H, ancho). Ácido 2-(4-metoxianilino)-4-fenetilbenzoico 15 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,72-2,86 (4H, m), 3,76 (3H, s), 6,59 (1H, dd, J = 8,2, 1,3 Hz), 6,69 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,88-6,94 (2H, m), 6,99-7,05 (2H, m), 7,12-7,30 (5H, m), 7,77 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,41 (1H, s), 12,60-13,00 (1H, ancho). Ácido 2-(3-metoxianilino)-4-fenetilbenzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,84 (4H, s), 3,74 (3H, s), 6,59-6,76 (4H, m), 7,06 (1H, s), 7,15-7,30 (6H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,58 (1H, s),
25 12,93 (1H, s). Ácido 2-anilino-4-fenetilbenzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,78-2,89 (4H, m), 6,69 (1H, dd, J = 8,2, 1,3 Hz), 6,95 (1H, s), 7,00-7,08 (3H, m), 7,14-7,34 (7H, m), 7,81 (1H, d, J =
8,2 Hz), 9,60 (1H, s), 12,80-13,05 (1H, ancho). Ejemplo 101
A una solución en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 0,10 g, se le añadieron 0,14 g de 1yodo-3,4-metilenodioxibenceno, 0,22 g de carbonato de cesio, 3 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 3 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio
(0) y 8 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El
45 residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 2-((benzo-1,3-dioxol-5-il)amino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo. Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 2-((benzo-1,3-dioxol-5-il)amino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 80-100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-((benzo-1,3-dioxol-5-il)amino)-4-fenetilbenzoico, 12 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
55 2,74-2,86 (4H, m), 6,03 (2H, s), 6,54 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 6,74 (2H, d, J = 2,1 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7, 13-7,20 (3H, m), 7,22-7,29 (2H, m), 7,77 (1H;d, J = 8,1 Hz), 9,40 (1H, s), 12,70-12,95 (1H, ancho).
Ejemplo 102, 103
Los compuestos mostrados en la Tabla 19 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 101. [Tabla 19]
Ejemplo Nº R3 102
Ácido 2-((3-hidroxifenil)amino)-4-fenetilbenzoico
10 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,78-2,89 (4H, m), 6,45 (1H, dd, J = 8,1, 1,7 Hz), 6,47-6,52 (1H, m), 6,57-6,60 (1H, m), 6,66 (1H, dd, J = 8,3, 1,2 Hz), 7,06 (1H, s), 7,09 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,15-7,28 (5H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,43 (1H, s), 9,55 (1H, s), 12, 8013,05 (1H, ancho).
15 Ácido 2-((4-acetilfenil)amino)-4-fenetilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
20 2,52 (3H, s), 2,90 (4H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8, 6 Hz), 7,16-7,25 (4H, m), 7,26-7,32 (2H, m), 7,82-7,90 (3H, m), 9,79 (1H, s), 12,95-13,30 (1H, ancho).
Ejemplo 104
25 A una suspensión en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 0,10 g, 2-diciclohexilfosfino2',4',6'-triisopropilbifenilo, 8 mg, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 3 mg, y carbonato de cesio, 0,22 g, se le añadieron 0,19 g de 5-bromobenzofurano, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 8 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'
30 triisopropilbifenilo y 3 mg tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), se calentó y se mantuvo a reflujo durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 8,0 mg de 2diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo y 3 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), se calentó y se mantuvo a reflujo durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa
35 orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 20:1] para dar 2-((benzofuran-5-il)amino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo. Se añadieron 3,0 ml de ácido trifluoroacético al 2-((benzofuran-5-il)amino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura
40 ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo:ácido acético = 30:10:1] para dar ácido 2-((benzofuran-5-il)amino)-4-fenetilbenzoico, 21 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,73-2,85 (4H, m), 6,63 (1H, dd, J = 8,2, 1,2 Hz), 6,78 (1H, s), 6,92 (1H, dd, J = 2,2, 0,8 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,7, 2,2 Hz), 7,11-7,22 (3H, m), 7,22-7,28 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,53-9,63 (1H, ancho), 12,76-12,92 (1H, ancho).
Ejemplo 105
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 104. 10 Ácido 2-((benzotiofen-5-il)amino)-4-fenetilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,76-2,88 (4H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,95 (1H, s), 7,10 (1H, dd, J = 8,7,2,0 Hz), 7,13-7,29 (5H, m), 7,38 (1H, d,
15 J = 5,4 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,67
9,74 (1H, ancho).
Ejemplo 106
20 A una solución mixta en 2,0 ml de metanol y 1,0 ml de acetato de etilo de ácido 2-(2-nitroanilino)-4-fenetilbenzoico, 20 mg, se le añadieron 8 mg de paladio al 5%-carbono, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. La materia insoluble se filtró, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió metanol, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-((2-aminofenil)amino)-4-fenetilbenzoico,
25 13 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,70-2,82 (4H, m), 4,60-5,00 (2H, ancho), 6,48 (1H, s), 6,54-6,60 (2H, m), 6,79 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 6,88-6,95 30 (2H, m), 7,12-7,19 (3H, m), 7,21-7,27 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,02 (1H, s).
Ejemplo 107
35 A una solución mixta en 4,0 ml de metanol y 2,0 ml de acetato de etilo de ácido 2-(3-nitroanilino)-4-fenetilbenzoico, 40 mg, se le añadieron 20 mg de paladio al 5%-carbono, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. La materia insoluble se filtró, y el disolvente se retiró a presión reducida. Se añadieron 0,025 ml de 4,0 mol/l de una solución de cloruro de hidrógeno dioxano a una solución en 5 ml de acetato de etilo del residuo obtenido en refrigeración con hielo. La materia sólida se filtró para dar clorhidrato del ácido 2-((3
40 aminofenil)amino)-4-fenetilbenzoato, 26 mg de un sólido de color pardo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,87 (4H, s), 6,75 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,10-7,35 (8H, m), 7,83 45 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,68 (1H, s).
Ejemplo 108
Se añadieron 0,10 ml de yodobenceno a una suspensión en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenilbenzoato de terc
5 butilo, 0,10 g, rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 2,3 mg, 0,8 mg de acetato de paladio y 0,24 g de carbonato de cesio, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 2,3 mg de rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y 0,8 mg de acetato de paladio, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10%
10 de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 20:1] para dar 2-anilino-4-fenilbenzoato de terc-butilo.
15 Una solución en 3,0 ml de ácido trifluoroacético del 2-anilino-4-fenilbenzoato de terc-butilo obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo:ácido acético = 30:10:1] para dar ácido 2-anilino-4-fenilbenzoico, 8 mg de un sólido de color amarillo pálido.
20 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
7,06-7,12 (2H, m), 7,32-7,48 (8H, m), 7,58-7,60 (2H, m), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,71 (1H, s), 13,10-13,14 (1H, ancho).
25 Ejemplo 109-115
Los compuestos mostrados en la Tabla 20 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 108.
30 [Tabla 20]
R3
Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº
Ácido 2-(2,4-difluoroanilino)-4-fenilbenzoico 35 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 7,05-7,16 (3H, m), 7,38-7,47 (4H, m), 7,56-7,66 (3H, m), 7,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,56 (1H, s), 13,19-13,25 (1H,
ancho). Ácido 2-(3-fluoro-4-metilanilino)-4-fenilbenzoico 5 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,21 (3H, s), 7,08-7,15 (3H, m), 7,26 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,38-7,48 (4H, m), 7,60 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,66 (1 H, s), 13,11-13,19 (1H, ancho). Ácido 2-(3-nitroanilino)-4-fenilbenzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 7,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,40-7,50 (3H, m), 7,59-7,67 (4H, m), 7,77 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 8,0,
15 2,0 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, s), 9,79 (1H, s), 13,23-13,35 (1H, ancho). Ácido 2-(2-nitroanilino)-4-fenilbenzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 7,11 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,40-7,44 (1H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,64-7,69 (3H, m),
7,73 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8, 3 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 8,4, 1,3 Hz), 11,14 (1H, s), 13,3713,51 (1H, ancho). 25 Ácido 2-((4-acetilfenil)amino)-4-fenilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,52 (3H, s), 7,26 (1H, dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 7,37-7,44 (3H, m), 7,49 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,67-7,69 (3H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,89 (1 H, s), 13,27-13,36 (1H, ancho).
Ácido 2-(2-metilanilino)-4-fenilbenzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 35
2,24 (3H, s), 7,01-7,11 (3H, m), 7,25 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,32-7,46 (5H, m), 7,52-7,54 (2H, m), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,59 (1H, s), 13,05-13,13 (1H, ancho). Ácido 2-(3-metoxianilino)-4-fenilbenzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 3,32 (3H, s), 6,67 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 6,85-6,87 (1H, m), 6,91-6,93 (1H, m), 7,07-7,09 (1H, m), 7,28 (1H, t, J =
8,2 Hz), 7,38-7,48 (4H, m), 7,59 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,68 (1 H, s), 13,08-13,18 (1H, ancho). 45 Ejemplo 116
A una suspensión en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenilbenzoato de terc-butilo, 0,10 g, rac-2,2'-bis(difenilfosfino)1,1'-binaftilo, 2,3 mg, 0,8 mg de acetato de paladio y 0,24 g de carbonato de cesio se le añadieron 0,24 g de 2,3dihidro-6-yodobenzo[1,4]dioxina, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron 2,3 mg de rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y 0,8 mg de acetato de paladio, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y una solución
55 acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-((2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amino)-4-fenilbenzoato de tercbutilo.
Una solución en 3,0 ml de ácido trifluoroacético del 2-((2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 70-100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-((2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6
5 il)amino)-4-fenilbenzoico, 5 mg de un sólido de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
4,24 (4H, s), 6,79-6,82 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,21 (1H, s), 7,37-7,41 (1H, 10 m), 7,43-7,47 (2H, m), 7,53-7,55 (2H, m), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,46-9,54 (1H, ancho), 12,94-13,07 (1H, ancho).
Ejemplo 117, 118
Los compuestos mostrados en la Tabla 21 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 116. 15 [Tabla 21]
Ejemplo Nº R3
Ácido 4-fenil-2-(4-(1H-pirazol-1-il)anilino)benzoico 20 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,53 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,38-7,48 (6H, m), 7,60-7,63 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,83-7,85 (2H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,75 (1 H, s), 13,12-13,20 (1H, s). 25 Ácido 2-((benzo-1,3-dioxol-5-il)amino)-4-fenilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
30 6,04 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 7,17 (1H, s), 7, 37-7,40 (1H, m), 7,45 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,53-7,55 (2H, m), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,489,56 (1H, ancho).
Ejemplo 119
A una suspensión en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenilbenzoato de terc-butilo, 0,10 g, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo, 9 mg, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 3 mg, y carbonato de cesio, 0,24 g, se le añadieron 0,18 g de 5-bromobenzofurano, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 24 horas. Después de que la mezcla de 40 reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 9 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo y 3 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), se calentó y se mantuvo a reflujo durante 24 horas. Después de que
la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 9 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo y 3 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), se calentó y se mantuvo a reflujo durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió,
5 se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 30:1] para dar 2-((benzofuran-5il)amino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo.
Una solución en 3,0 ml de ácido trifluoroacético del 2-((benzofuran-5-il)amino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo:ácido acético = 30:10:1] para dar 42 mg de ácido 2-((benzofuran-5-il)amino)4-fenilbenzoico.
15 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,95 (1H, dd, J = 2,2, 0,7 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,23 (1H,d, J = 1,4 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,34-7,46 (3H, m), 7,52-7,54 (2H, m), 7,61-7,64 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,64-9,76 (1H, ancho), 12,88-13,20 (1H, ancho).
Ejemplo 120
25 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 119.
Ácido 2-((Benzotiofen-5-il)amino)-4-fenilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
7,06 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,35-7,45 (6H, m), 7,57 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,84 (1 H, d, J =
1,9 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,77-9,95 (1H, ancho).
Ejemplo 121
A una suspensión en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenilbenzoato de terc-butilo, 0,20 g, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo, 17 mg, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 7 mg, acetato de paladio, 2 mg, y carbonato de cesio, 0,48 g, se le añadieron 0,55 g de 5-bromoindol-1-carboxilato de terc-butilo, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 8 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 20:1] para dar
45 2-((1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-5-il)amino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo.
Una solución en 5 ml de ácido trifluoroacético del 2-((1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-5-il)amino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 50-100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-((1H-indol-5-il)amino)-4-fenilbenzoico, 8 mg de un sólido de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
55 6,42 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J = 8,4, 1,3 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,6, 1,7 Hz), 7,12 (1H, s), 7,32-7,48 (8H, m), 7,95 (1H,
d, J = 8,3 Hz), 9,60 (1H, s), 11,18 (1H, s), 12,77=13,01 (1H, ancho). Ejemplo 122
5 A una suspensión en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenilbenzoato de terc-butilo, 0,20 g, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo, 17 mg, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 7 mg, acetato de paladio, 2 mg, y carbonato de cesio, 0,48 g, se le añadieron 0,41 g de 3-yodofenol, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato
10 de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 6:1] para dar 2-((3hidroxifenil)amino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo.
15 Una solución en 5,0 ml de ácido trifluoroacético del 2-((3-hidroxifenil)amino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadieron hexano y diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-((3-hidroxifenil)amino)-4fenilbenzoico, 15 mg de un sólido de color amarillo.
20 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,49 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 6,71-6,74 (2H, m), 7,07 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,16 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,39-7,42 (1H, m), 7,45-7,49 (3H, m), 7,61 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,45-9,52 (1H, ancho), 9,65 (1H, s), 25 13,05-13,17 (1H, ancho).
Ejemplo 123
30 A una solución en 4,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 0,20 g, se le añadieron 0,29 g de 5bromo-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo, 0,55 g de carbonato de cesio, 6 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 3 mg de acetato de paladio y 16 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 8 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 6 mg de
35 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 3 mg de acetato de paladio y 16 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo, se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 10 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, agua se añadió, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se
40 retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-((1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-5il)amino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo.
Una solución en 3,0 ml de ácido trifluoroacético del 2-((1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-5-il)amino)-4-fenetilbenzoato
45 de terc-butilo obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 60-100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-((1H-indol-5-il)amino)-4fenetilbenzoico, 25 mg de un sólido de color amarillo pálido.
50 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,72-2,80 (4H, m), 6,40 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,70 (1H, s), 6,8 5 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,12-7,29 (6H, m), 7,35-7,39 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,46-9,54 (1H, ancho), 11,10 (1H, s), 12,60-12,80 (1H, ancho).
Ejemplo 124
A una solución en 3,0 ml de tolueno de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,20 g, se le añadieron
5 0,15 ml de vinilciclohexano, 0,36 g de carbonato de cesio, 53 mg de bromuro de tetrabutilamonio y 86 mg de bis(acetato)trifenilfosfina paladio (II) soportado con polímero a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 22 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido
10 cítrico, una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 4-((E)-2ciclohexilvinil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo.
15 Una solución en 15 ml de ácido trifluoroacético del 4-((E)-2-ciclohexilvinil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida para dar ácido 4-((E)-2-ciclohexilvinil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico, 34 mg de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
20 1,08-1,31 (5H, m), 1,59-1,78 (5H, m), 2,05-2,14 (1H, m), 6,26 (2H, d, J = 2,4 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 8,4, 0,7 Hz), 6,97 (1H, s), 7,17-7,31 (4H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,49-9,61 (1H, ancho), 12,86-13,02 (1H, ancho).
Ejemplo 125
A una solución en 3,0 ml de tolueno de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,20 g, se le añadieron 0,17 ml de alilciclohexano, 0,36 g de carbonato de cesio, bromuro de tetrabutilamonio 53 mg y 86 mg de bis(acetato)trifenilfosfina paladio (II) soportado con polímero a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 22 30 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de
35 sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 4-((E)-3-ciclohexil-1propenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo.
Una solución en 15 ml de ácido trifluoroacético del 4-((E)-3-ciclohexil-1-propenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de tercbutilo obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el
40 residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 70-100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 4-((E)-3-ciclohexil-1-propenil)-2-(4fluoroanilino)benzoico, 23 mg de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
45 0,82-0,96 (2H, m), 1,04-1,25 (3H, m), 1,30-1,41 (1H, m), 1,55-1,71 (5H, m), 1,99-2,09 (2H, m), 6,22-6,35 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,96 (1H, s), 7,17-7,33 (4H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,56 (1H, s), 12,94 (1H, s).
Ejemplo 126 A una solución en 3,0 ml de tolueno de 2-(4-fluoroanilino)-4-vinilbenzoato de terc-butilo, 0,12 g, se le añadieron 0,17 g de 3-yodofenol, 0,25 g de carbonato de cesio, 37 mg de bromuro de tetrabutilamonio y 58 mg de bis(acetato)trifenilfosfina paladio (II) soportado con polímero a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, se le
5 añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(3-hidroxifenil)vinil)benzoato de terc-butilo.
10 Una solución en 10 ml de ácido trifluoroacético del 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(3-hidroxifenil)vinil)benzoato de tercbutilo obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 40-90%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(3
15 hidroxifenil)vinil)benzoico, 27 mg de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,97 (1H, s), 7,02-7,26 (8H, m), 7,30-7,36 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,41 (1H, s), 20 9,60 (1H, s), 12, 98 (1H, s).
Ejemplo 127-130
Los compuestos mostrados en la Tabla 22 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 126. 25 [Tabla 22]
R4
Ejemplo Nº R4 Ejemplo Nº 127 129
128 130
Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(4-hidroxifenil)vinil)benzoico 30 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,75 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,3H z), 7,12-7,37 (6H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,54-9,75 (2H,m). 35 Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(4-metoxifenil)vinil)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
40 3,77 (3H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01-7,10 (2H, m), 7,14-7,27 (4H, m), 7,30-7,38 (2H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,60 (1 H, s), 12,87-13,08 (1H, ancho).
Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(2-hidroxifenil)vinil)benzoico
45 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,79 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,07-7,17 (3H, m), 7,20-7,27 (2H, m), 7,317,37 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 16,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,88 ( 1H, d, J = 8,5 Hz), 9,58 (1H, s), 9,80 (1H, s), 12,97 (1H, s).
50 Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)vinil)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,56 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,7, 1,1 Hz), 7,21-7,28 (5H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 7,73-7,76 (3H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,54 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 9,52-9,78 (1H, ancho).
Ejemplo 131
A una solución en 3,0 ml de tolueno de 2-(4-fluoroanilino)-4-vinilbenzoato de terc-butilo, 0,12 g, se le añadieron 0,20 g de 2,3-dihidro-6-yodobenzo[1,4]dioxina, 0,25 g de carbonato de cesio, 37 mg de bromuro de tetrabutilamonio y 58 mg de bis(acetato)trifenilfosfina paladio (II) soportado con polímero a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC 10 durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008,
15 eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 4-((E)-2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)vinil)-2-(4fluoroanilino)benzoato de terc-butilo.
Una solución en 10 ml de ácido trifluoroacético del 4-((E)-2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)vinil)-2-(4fluoroanilino)benzoato de terc-butilo obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró 20 a presión reducida para dar ácido 4-((E)-2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)vinil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico, 17 mg de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
25 4,24 (4H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,00-7,15 (6H, m), 7,20-7,26 (2H, m), 7,29-7,36 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,60 (1H, s), 12,83-13,08 (1H, ancho).
Ejemplo 132-136
30 Los compuestos mostrados en la Tabla 23 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 131.
[Tabla 23]
R4
Ejemplo Nº R4 Ejemplo Nº
132 135
133 136
35 Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(4-fluorofenil)vinil)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
7,10 (1H, dd, J = 8,4, 1,3 Hz), 7,13-7,28 (7H, m), 7,31-7,36 (2H, m), 7,65-7,70 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,60
40 (1H, s), 12,88-13,14 (1H, ancho).
Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(3-fluoro-4-metilfenil)vinil)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,23 (3H, s), 7,09 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 7,17-7,28 (6H, m), 7,31-7,35 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,59 ( 1H, s), 12,92-13,11 (1H, ancho). Ácido 4-((E)-2-(2,4-difluorofenil)vinil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 5 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 7,10-7,36 (10H, m), 7,84-7,91 (2H, m), 9,60 (1H, s). Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(2-metilfenil)vinil)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,38 (3H, s), 7,07 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,14-7,26 (7H, m), 7,31-7,37 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,67 (1H, t, J 15 = 3,0 Hz), 7,89 ( 1H, d, J = 8,3 Hz), 9,61 (1H, s), 12,85-13,19 (1H, ancho). Ácido 4-((E)-2-(benzotiofen-3-il)vinil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 7,20-7,51 (9H, m), 7,62 (1H, d, J = 16,4 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,03 ( 1H, d, J = 7,6 Hz), 8,11 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,53-9,74 (1H, ancho), 12,87-13,20 (1H, ancho).
Ejemplo 137
A una solución en 3,0 ml de tolueno de 2-(4-fluoroanilino)-4-vinilbenzoato de terc-butilo, 0,12 g, se le añadieron 0,18 g de 3-yodoanisol, 0,25 g de carbonato de cesio, 37 mg de bromuro de tetrabutilamonio y 58 mg de bis(acetato)trifenilfosfina paladio (II) soportado con polímero a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente;
35 hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(3-metoxifenil)vinil)benzoato de terc-butilo.
Una solución en 10 ml de ácido trifluoroacético del 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(3-metoxifenil)vinil)benzoato de tercbutilo obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida, y al residuo obtenido se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4((E)-2-(3-metoxifenil)vinil)benzoico, 28 mg de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
45 3,78 (3H, s), 6,85 (1H, ddd, J = 8,2, 2,4, 0,8 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8, 5,1,5 Hz), 7,16-7,37 (10H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,61 (1H, s), 12,83-13,21 (1H, ancho).
Ejemplo 138-140
Los compuestos mostrados en la Tabla 24 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 137.
[Tabla 24]
R4
Ejemplo Nº R4 Ejemplo Nº 138 140
Ácido 4-((E)-2-(4-acetilfenil)vinil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 5 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,58 (3H, s), 7,15 (1H, dd, J = 8,5, 1,2 Hz), 7,21-7,27 (3H, m), 7,31-7,42 (4H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,94 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 9,61 (1H, s), 12,97-13,17 (1H, ancho). 10 Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(3-nitrofenil)vinil)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
15 7,66 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,3, 1,2 Hz), 7,21-7,30 (3H, m), 7,31-7,37 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 16,6 Hz), 7,48 (1H, d, J = 16,6 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,07-8,14 (2H, m), 8,47 (1H, s), 9,54-9,79 (1H, ancho).
Ácido 4-((E)-2-(benzo-1,3-dioxol-5-il)vinil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico
20 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,03 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,03-7,09 (3H, m), 7,13-7,26 (4H, m), 7,30-7,36 (3H, m), 7,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,44-9,76 (1H, ancho), 12,76-13,14 (1H, ancho).
25 Ejemplo 141
Se añadieron 90 μl de 3-bromotiofeno, 0,31 g de carbonato de cesio y 11 mg de acetato de paladio a una solución en 3,0 ml de N,N-dimetilacetamida de 2-(4-fluoroanilino)-4-vinilbenzoato de terc-butilo, 0,15 g, a temperatura 30 ambiente, y se agitó a 120 ºC durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en
35 columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(tiofen-3-il)vinil)benzoato de terc-butilo.
Una solución en 15 ml de ácido trifluoroacético del 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(tiofen-3-il)vinil)benzoato de terc-butilo obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo
40 obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 70100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(tiofen-3il)vinil)benzoico, 9 mg de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
45 7,00-7,09 (2H, m), 7,13 (1H, s), 7,20-7,36 (5H, m), 7,50 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 4,9, 2,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,53-9,67 (1H, ancho), 12,85-13,10 (1H, ancho).
Ejemplo 142,143
Los compuestos mostrados en la Tabla 25 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 141. [Tabla 25]
Ejemplo Nº R4 142 143
Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(1H-indol-4-il)vinil)benzoico 10 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 6,85 (1H, s), 7,09 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,20-7,28 (5H, m), 7,32-7,39 (4H, m), 7,43 (1H, t, J = 2,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 16,6 Hz), 7,90 ( 1H, d, J = 8,3 Hz), 9,62 (1H, s), 11,23 (1H, s), 12,89-13,07 (1H, ancho).
15 Ácido 4-((E)-2-(benzotiofen-5-il)vinil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 7,13 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 7,21-7,41 (7H, m), 7,44 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,7, 0,9 Hz), 7,78 (1H, d,
20 J = 5,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,7 Hz),8,08 (1H, s). Ejemplo 144
25 Se añadieron 0,14 ml de 1-bromo-4-(trifluorometil)benceno, 0,31 g de carbonato de cesio y 11 mg de acetato de paladio a una solución en 3,0 ml de N,N-dimetilacetamida de 2-(4-fluoroanilino)-4-vinilbenzoato de terc-butilo, 0,15 g, a temperatura ambiente, y se agitó a 120 ºC durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una
30 solución acuosa al 10% de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(4-trifluorometilfenil)vinil)benzoato de terc-butilo.
35 Una solución en 15 ml de ácido trifluoroacético del 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(4-trifluorometilfenil)vinil)benzoato de terc-butilo obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(4-trifluorometilfenil)vinil)benzoico, 50 mg de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
40 7,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,21-7,27 (3H, m), 7,32-7,43 (4H, m), 7,72 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,91 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 9,61 (1H, s), 12,99-13,16 (1H, ancho).
Ejemplo 145
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 144. Ácido 4-((E)-2-(benzofuran-5-il)vinil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 6,95 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16-7,27 (4H, m), 7,31-7,39 (3H, m), 7,57-7,64 (2H, m), 7,88-7,90
(2H, m), 8,00 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,60 (1H, s), 12,92-13,06 (1H, ancho). Ejemplo 146
A una solución en 3,0 ml de N,N-dimetilacetamida de 2-(4-fluoroanilino)-4-vinilbenzoato de terc-butilo, 0,15 g, se le añadieron 70 μl de 3-bromopiridina, 0,23 ml de tributilamina y 11 mg de acetato de paladio a temperatura ambiente,
15 y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 11 mg de acetato de paladio, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(piridin-3-il)vinil)benzoato de terc-butilo.
Una solución en 15 ml de ácido trifluoroacético del 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(piridin-3-il)vinil)benzoato de terc-butilo
25 obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, se le añadieron acetato de etilo y agua, y se ajustó a pH 6,0 con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(piridin-3-il)vinil)benzoico, 46 mg de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
7,13 (1H, dd, J = 8,2, 1,2 Hz), 7,20-7,41 (8H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,06 (1H, dt, J = 8,0, 1,9 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 4,8, 1,3 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,61 (1H, s), 12,95-13,14 (1H, ancho).
35 Ejemplo 147
A una solución mixta en 4,0 ml de metanol y 4,0 ml de acetato de etilo de ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(4(trifluorometil)fenil)vinil)benzoico, 15 mg, se le añadieron 8,0 mg de paladio al 5%-carbono a temperatura ambiente, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 10 horas. El disolvente se retiró a presión reducida después de que la materia insoluble se filtrara para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(4(trifluorometil)fenil)etil)benzoico, 14 mg de un sólido de color blanco.
45 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,82 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 6,80 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,00-7,12 (4H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 7, 9 Hz).
Ejemplo 148-168
Los compuestos mostrados en la Tabla 26 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 147.
[Tabla 26]
Ejemplo Nº R4 Ejemplo Nº R4 Ejemplo Nº R4 148 155 162 149
156
163 150 157 164
151 158 165
152 159 166
153 160 167
154 161 168
Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(tiofen-3-il)etil)benzoico 5 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,74-2,88 (4H, m), 6,50 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,96-7,10 (5H, m), 7,13 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 4,9, 3,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 12,08 (1H, s). 10 Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(1H-indol-4-il)etil)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
15 2,84-2,91 (2H, m), 3,04-3,11 (2H, m), 6,43 (1H, s), 6,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,70-6,76 (2H, m), 6,85-7,06 (5H, m), 7,26 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,29 (1H, t, J = 2,7 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 11,07 (1H, s).
Ácido 4-(2-(benzotiofen-5-il)etil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico
20 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,83 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 6,75 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,82-6,91 (3H, m), 6,97-7,08 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 8,3, 1,3 Hz), 7,38 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,90 (1H,d, J = 8,3 Hz).
25 Ácido 4-(2-(benzofuran-5-il)etil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
30 2,78-2,82 (2H, m), 2,91-2,97 (2H, m), 6,51-6,56 (1H, m), 6,74 (1H, s), 6,80-6,91 (SH, m), 7,12 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,2 Hz)
Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(4-hidroxifenil)etil)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,66-2,76 (4H, m), 6,50 (1H, dd, J = 8,0, 1,4 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,74 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,88-6,95 (4H, m), 7,00-7,07 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,95 (1H, s), 9,19 (1H, s). Ácido 4-(2-ciclohexiletil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 0,80-0,93 (2H, m), 1,05-1,25 (4H, m), 1,35-1,43 (2H, m), 1,55-1,73 (5H, m), 2,45-2,50 (2H, m), 6,57 (1H, dd, J = 8,1,
1,3 Hz), 6,88 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,14-7,26 (4H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,1 Hz). Ácido 4-(3-ciclohexilpropil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 0,75-0,87 (2H, m), 1,05-1,24 (6H, m), 1,46-1,67 (7H, m), 2,42-2,48 (2H, m), 6,60 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 6,87 (1H,
d, J = 1,2 Hz), 7,16-7,22 (2H, m), 7,24-7,29 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,42-9,72 (1H, ancho). Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(3-hidroxifenil)etil)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,73-2,77 (4H, m), 6,53-6,62 (3H, m), 6,64 (1H, dd, J = 8,1, 1,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7
01-7,15 (5H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,04-9,43 (1H, ancho). Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(2-metilfenil)etil)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,18 (3H, s), 2,71-2,85 (4H, m), 6,67 (1H, dd, J = 8,1, 1,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,04-7,15 (8H, m), 7,81 (1H,
d, J = 8,1 Hz). Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(4-fluorofenil)etil)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,74-2,86 (4H, m), 6,64 (1H, dd, J = 8,1, 0,9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,04-7,22 (8H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,1 Hz). Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,19 (3H, s), 2,77-2,83 (4H, m), 6,64 (1H, dd, J = 8,2, 1,5 Hz), 6,81 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz),
6,96 (1H, dd, J = 11,2, 1,2 Hz), 7,08-7,18 (5H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,2 Hz). Ácido 4-(2-(2,4-difluorofenil)etil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,72-2,87 (4H, m), 6,61 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 6,75 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,99 (1H, td, J = 8,5, 2,7 Hz), 7,05-7,29
(6H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,1 Hz). Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(4-metoxifenil)etil)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,73-2,79 (4H, m), 3,71 (3H, s), 6,63 (1H, dd, J = 8,0, 1,1 Hz), 6,76 (1H, s ), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02-7,14 (6H,
m), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz). Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(2-hidroxifenil)etil)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,70-2,79 (4H, m), 6,59 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 6,67 (1H, td, J = 7,4, 1,1 Hz), 6,78-6,83 (2H, m), 6,93 (1H, dd, J =
7,4, 1,6 Hz), 6,99-7,13 (SH, m), 7,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,29 (1H, s). Ácido 4-(2-(benzotiofen-3-il)etil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 5 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,93 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,4 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (1H, s), 6,99-7,08 (4H, m), 7,34-7,41 (3H, m), 7,76-7,85 (2H, m), 7,97-8,02 (1H,m). Ácido 4-(2-(benzo-1,3-dioxol-5-il)etil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,72-2,77 (4H, m), 5,95 (2H, s), 6,59-6,65 (2H, m), 6,76-6,83 (3H, m), 7,10-7,15 (4H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz).
15 Ácido 4-(2-(3-aminofenil)etil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,62-2,76 (4H, m), 6,28 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,37 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J = 7,7,1,3 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6, 90 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,04-7,16 (4H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Ácido 4-(2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)etil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 25 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,67-2,78 (4H, m), 4,18 (4H, s), 6,60-6,66 (3H, m), 6,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,81 (1H, s), 7,07-7,16 (4H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,0 Hz). Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(3-metoxifenil)etil)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,77-2,83 (4H, m), 3,70 (3H, s), 6,65 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 6,71-6,78 (3H, m), 6,81 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,04-7,20
35 (5H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,1 Hz). Ácido 4-(2-(4-etilfenil)etil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 1,15 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,56 (2H, c, J = 7,6 Hz), 2,76-2,81 (4H, m), 6,64 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 6,82 (1H, d, J = 1,5
Hz), 7,05-7,15 (8H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz). Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)etil)benzoico
45 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,79 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,4 Hz), 6,50-6, 55 (2H, m), 6,77 (1H, s), 6,86-6,96 (4H, m), 7,27 (2H, d, J =
8,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,74 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 11,8 912,02 (1H, ancho). Ejemplo 169
55 A una solución en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 0,10 g, se le añadieron 0,11 ml de 2-bromobenzotrifluoruro, 0,22 g de carbonato de cesio, 3,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8,0 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 1,5 mg de acetato de paladio, 3,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8,0 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 20 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la
materia insoluble se filtró, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de
5 etilo = 4:1] para dar 4-fenetil-2-(2-(trifluorometil)anilino)benzoato de terc-butilo.
Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 4-fenetil-2-(2-(trifluorometil)anilino)benzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 4-fenetil-2-(2-(trifluorometil)anilino)benzoico, 17 mg
10 de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,84 (4H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,86-6,90 (1H, m), 7,13-7,32 (7H, m), 7,55 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,71 (1H, d, J = 15 7,8 Hz), 7,85 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 9,95 (1H, s), 13,13 (1H, s).
Ejemplo 170-175
Los compuestos mostrados en la Tabla 27 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 169. 20 [Tabla 27]
R3
Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº 170 173
171 174
172 175
Ácido 4-fenetil-2-(4-(trifluorometil)anilino)benzoico 25 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,89 (4H, s), 6,85 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,13-7,31 (8H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,72 (1 H, s), 13,11 (1H, s). 30 Ácido 2-(2,5-difluoroanilino)-4-fenetilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
35 2,88 (4H, s), 6,79-6,90 (2H, m), 7,03-7,07 (1H, m), 7,12-7,37 (7H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,78 (1H, s), 13,17 (1H, s).
Ácido 2-(2,4-dimetilanilino)-4-fenetilbenzoico
40 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,10 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,72-2,84 (4H, m), 6,52-6,55 (1H, m), 6,60 (1H, dd, J = 8,2, 1,3 Hz), 6,95-7,01 (2H, m), 7,08-7,27 (6H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,36 (1H, s), 12,80 (1H, s).
45 Ácido 2-(2,3-dimetilanilino)-4-fenetilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,05 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,71-2,83 (4H, m), 6,49 (1H, dd, J = 6,2, 1,3 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,06 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,11-7,20 (3H, m), 7,21-7,27 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 5 8,0 Hz), 9,43 (1H, s), 12,83 (1H, s).
Ácido 2-(3-fluoroanilino)-4-fenetilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
10 2,86 (4H, s), 6,74-6,89 (3H, m), 6,95 (1H, dt, J = 11,2, 2,2 Hz), 7,05 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,15-7,22 (3H, m), 7,23-7,34 (3H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,63 (1H, s), 13,03 (1H, s).
Ácido 2-(3,4-difluoroanilino)-4-fenetilbenzoico 15 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,84 (4H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,84-6,95 (2H, m), 7,15-7,38 (7H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,53 (1H, s), 13,00 (1H, s). 20 Ejemplo 176
A una solución en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 0,10 g, se le añadieron 0,10 ml de
25 3-bromotolueno, 0,22 g de carbonato de cesio, 3,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8,0 mg de 2diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron 1,5 mg de acetato de paladio, 3,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8,0 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 20 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia
30 insoluble se filtró, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 2-(3-metilanilino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo.
35 Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 2-(3-metilanilino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 77-100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-(3-metilanilino)-4-fenetilbenzoico, 15 mg de un sólido de color
40 blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,28 (3H, s), 2,77-2,88 (4H, m), 6,67 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 6,83-6,89 (2H, m), 6,93-7,00 (2H, m), 7,14-7,22 (4H, 45 m), 7,23-7,29 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,58 (1H, s), 12,91 (1H, s).
Ejemplo 177-181
Los compuestos mostrados en la Tabla 28 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 176. 50
[Tabla 28]
Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº R3
177 179
181
180
Ácido 2-(4-metilanilino)-4-fenetilbenzoico 5
1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,28 (3H, s), 2,75-2,89 (4H, m), 6,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,85 (1H, s), 6,95 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,08-7,32 (7H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,52 (1H, s), 12,86 (1H, s).
10 Ácido 2-(3,4-dimetilanilino)-4-fenetilbenzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 15 2,19 (6H, s), 2,72-2,88 (4H, m), 6,60-6,66 (1H, m), 6,80 (1H, dd, J = 8,0, 2,2 Hz), 6,86-6,95 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,12-7,30 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,50 (1H, s), 12,84 (1H, s). Ácido 2-(2-etilanilino)-4-fenetilbenzoico
20 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 1,12 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,54 (2H, c, J = 7,6 Hz), 2,73-2,85 (4H, m), 6,60-6,70 (2H, m), 7,04-7,31 (9H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,54 (1H, s), 12,88 (1H, s).
25 Ácido 2-(4-cloroanilino)-4-fenetilbenzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,82-2,87 (4H, m), 6,73 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,03-7,09 (2H, m), 7,15-7,34 (7H, m), 7,82
30 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,50-9,70 (1H, ancho), 12,80-13,20 (1H, ancho). Ácido 2-(2-metoxianilino)-4-fenetilbenzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
35 2,78-2,89 (4H, m), 3,81 (3H, s), 6,67 (1H, dd, J = 8,2, 1,3 Hz), 6,87 (1H, t d, J = 7,6, 1,6 Hz), 6,94-7,12 (4H, m), 7,157,30 (5H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,56 (1H, s), 12,70-13,00 (1H, ancho).
Ejemplo 182
A una solución en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 0,10 g, se le añadieron 0,23 g de 1,3-dicloro-2-yodobenceno, 0,22 g de carbonato de cesio, 3,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8,0 mg
de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron 1,5 mg de acetato de paladio, 3,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8,0 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 20 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la
5 materia insoluble se filtró, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 2-(2,6-dicloroanilino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo.
10 Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 2-(2,6-dicloroanilino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 75-100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-4-fenetilbenzoico, 9,4 mg de un sólido
15 de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,76 (4H, m), 6,04 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,08-7,24 (5H, m), 7,36 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,61 20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 9,52 (1H, s), 13,00 (1H, s).
Ejemplo 183
25 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 182.
Ácido 2-(4-fluoro-3-metilanilino)-4-fenetilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
30 2,21 (1H, d, J = 1,7 Hz), 2,76-2,87 (4H, m), 6,65 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 6,82 (1H, s), 6,87-6,93 (1H, m), 7,03-7,11 (2H, m), 7,13-7,22 (3H, m), 7,23-7,29 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,48 (1H, s), 12,75-13,05 (1H, ancho).
Ejemplo 184
A una solución mixta en 1,0 ml de metanol y 1,0 ml de acetato de etilo de ácido 2-(4-acetilanilino)-4-fenetilbenzoico, 10 mg, se le añadieron 2,0 mg de paladio al 5%-carbono a temperatura ambiente, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 40 ºC durante 7 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la
40 materia insoluble se filtró, y el disolvente se retiró a presión reducida para dar ácido 2-(4-etilanilino)-4fenetilbenzoico, 9,7 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
45 1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,53 (2H, c, J = 7,6 Hz), 2,72-2,88 (4H, m), 6,49 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,86-6,92 (3H, m), 7,02-7,08 (2H, m), 7,16-7,30 (5H, m), 7,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 11,70-11,85 (1H, ancho).
Ejemplo 185
A una solución en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenilbenzoato de terc-butilo, 94 mg, se le añadieron 0,20 g de 4
5 yodoanisol, 0,23 g de carbonato de cesio, 3,2 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8,3 mg de 2diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 1,6 mg de acetato de paladio, 3,2 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8,3 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron
10 0,20 g de 4-yodoanisol, 0,23 g de carbonato de cesio, 1,6 mg de acetato de paladio, 3,2 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8,3 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de
15 cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-(4-metoxianilino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo.
Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 2-(4-metoxianilino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó
20 a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-(4-metoxianilino)-4-fenilbenzoico, 44 mg de un sólido de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
25 3,77 (3H, s), 6,95-7,01 (3H, m), 7,14 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,24-7,30 (2H, m), 7,35-7,48 (3H, m), 7,50-7,55 (2H, m), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,'51 (1H, s), 13,00 (1H, s).
Ejemplo 186,187
30 Los compuestos mostrados en la Tabla 29 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 185.
[Tabla 29]
R3 Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº
186 187
35 Ácido 2-(2-metoxianilino)-4-fenilbenzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 40 3,84 (3H, s), 6,95-7,20 (4H, m), 7,36-7,53 (5H, m), 7,56-7,63 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,65 (1H, s), 12,8513,15 (1H, ancho). Ácido 2-(3-cloroanilino)-4-fenilbenzoico
45 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 7,07-7,11 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,31-7,51 (7H, m), 7,59-7,64 (2H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,68 (1H, s), 13,21 (1H, s).
Ejemplo 188
A una solución en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenilbenzoato de terc-butilo, 94 mg, se le añadieron 0,11 ml de 4
5 bromotolueno, 0,23 g de carbonato de cesio, 3,2 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8,3 mg de 2diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 1,6 mg de acetato de paladio, 3,2 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8,3 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia
10 insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-(4-metilanilino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo.
15 Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 2-(4-metilanilino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-(4-metilanilino)-4-fenilbenzoico, 8,7 mg de un sólido de color blanco.
20 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,30 (3H, s), 7,02 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,12-7,28 (4H, m), 7,31-7,34 (1H, m), 7,36-7,48 (3H, m), 7,53-7,58 (2H, m), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,62 (1H, s), 13,06 (1H, s).
25 Ejemplo 189-194
Los compuestos mostrados en la Tabla 30 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 188.
30 [Tabla 30]
Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº R3
189 191 193
190 192 194
Ácido 2-(3-metilanilino)-4-fenilbenzoico 35 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,31 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,11 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,27 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,37-7,49 (4H, m), 7,55-7,61 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,67 (1H, s), 13,10 (1H, s). 40 Ácido 4-fenil-2-(4-(trifluorometoxi)anilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
7,13 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,33-7,50 (8H, m), 7,60-7,65 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,74 (1H, s), 13,20 (1H, s).
Ácido 4-fenil-2-(3-(trifluorometoxi)anilino)benzoico 5 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
7,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,31-7,54 (7H, m), 7,60-7,65 (2H, m), 8,02 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,74 (1H, s), 13,24 (1H, s). 10 Ácido 2-(4-nitroanilino)-4-fenilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
15 7,35-7,53 (6H, m), 7,70-7,76 (3H, m), 8,05 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,92 (1 H, s), 13,37 (1H, s).
Ácido 2-(4-metoxi-2-metilanilino)-4-fenilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
20 2,18 (3H, s), 3,76 (3H, s), 6,71-6,75 (1H, m), 6,84 (1H, dd, J = 8,5, 2,9 Hz), 6,91-6,96 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,34-7,50 (5H, m), 7,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,34 (1H, s), 12,95 (1H, s).
Ácido 4-fenil-2-(2-(trifluorometoxi)anilino)benzoico 25 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
7,14-7,22 (2H, m), 7,38-7,51 (6H, m), 7,61-7,66 (2H, m), 7,78 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,3 Hz), 1 0,07 (1H, s), 13,33 (1H, s). 30 Ejemplo 195
A una solución en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 0,10 g, se le añadieron 0,13 ml de
35 1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno, 0,23 g de carbonato de cesio, 3,2 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8,3 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron 1,6 mg de acetato de paladio, 3,2 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8,3 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 12 horas. Después de que la mezcla de
40 reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 4-fenetil-2-(4-(trifluorometoxi)anilino)benzoato de terc
45 butilo.
Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 4-fenetil-2-(4-(trifluorometoxi)anilino)benzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 4-fenetil-2-(4-(trifluorometoxi)anilino)benzoico, 20
50 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,85 (4H, s), 6,72-6,78 (1H, m), 6,97 (1H, s), 7,11-7,30 (9H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,62 (1H, s), 13,00 (1H, s).
55 Ejemplo 196-199
Los compuestos mostrados en la Tabla 31 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 195.
[Tabla 31]
R3
Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº
196 198
197 199
5 Ácido 2-(4-nitroanilino)-4-fenetilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,92 (4H, s), 7,00 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,06-7,12 (2H, m), 7,18-7,32 (6H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,05-8,11 10 (2H, m), 9,82 (1H, s), 13,10-13,35 (1H, ancho).
Ácido 4-fenetil-2-(3-(trifluorometoxi)anilino)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
15 2,86 (4H, s), 6,79 (1H, dd, J = 8,2, 1,3 Hz), 6,93-6,98 (1H, m), 7,03-7,09 (2H, m), 7,12 (1H, s), 7,15-7,21 (3H, m), 7,23-7,30 (2H, m), 7,38 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,62 (1 H, s), 13,05 (1H, s).
Ácido 2-(4-metoxi-2-metilanilino)-4-fenetilbenzoico 20 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,09 (3H, s), 2,69-2,81 (4H, m), 3,76 (3H, s), 6,33 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 8,3,1,5 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 8,5, 2,9 Hz), 6,89 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7, 00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,09-7,27 (5H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,22 (1H, 25 s), 12,74 (1H, s).
Ácido 4-fenetil-2-(2-(trifluorometoxi)anilino)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
30 2,87 (4H, m), 6,76-6,81 (1H, m), 6,98-7,02 (1H, m), 7,08-7,15 (1H, m), 7,15-7,23 (3H, m), 7,24-7,34 (4H, m), 7,407,44 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,98 (1H, s), 13,14 (1H, s).
Ejemplo 200
A una solución en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 0,10 g, se le añadieron 0,11 ml de 1-cloro-3-yodobenceno, 0,23 g de carbonato de cesio, 3,2 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8,3 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 6 horas. Después 40 de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron 1,6 mg de acetato de paladio, 3,2 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8,3 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica
se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-(3-cloroanilino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo.
5 Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 2-(3-cloroanilino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-(3-cloroanilino)-4-fenetilbenzoico, 21 mg de un sólido de color blanco.
10 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,86 (4H, s), 6,76 (1H, dd, J = 8,2, 1,3 Hz), 6,97-7,06 (3H, m), 7,15-7,21 (4H, m), 7,24-7,32 (3H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,58 (1H, s), 13,02 (1H, s).
15 Ejemplo 201
A una solución en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 0,10 g, se le añadieron 0,21 g de 4
20 (4-bromofenil)morfolina, 0,23 g de carbonato de cesio, 3,2 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8,3 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron 1,6 mg de acetato de paladio, 3,2 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8,3 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron
25 0,21 g de 4-(4-bromofenil)morfolina, 0,23 g de carbonato de cesio, 1,6 mg de acetato de paladio, 3,2 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8,3 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de
30 cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 2-(4-morfolinoanilino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo.
Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 2-(4-morfolinoanilino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo obtenido, y se
35 agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 45-80%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-(4-morfolinoanilino)-4-fenetilbenzoico, 11 mg de un sólido de color blanco.
40 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,72-2,85 (4H, m), 3,09 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,8 Hz), 6,58 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,72 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,12-7,22 (3H, m), 7,22-7,30 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,40 (1H, s), 12,76 (1H, s).
45 Ejemplo 202
A una solución en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenilbenzoato de terc-butilo, 94 mg, se le añadieron 0,21 g de 4(4-bromofenil)morfolina, 0,23 g de carbonato de cesio, 3,2 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8,3 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron 1,6 mg de acetato de paladio, 3,2 5 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8,3 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron 0,21 g de 4-(4-bromofenil)morfolina, 0,23 g de carbonato de cesio, 1,6 mg de acetato de paladio, 3,2 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 8,3 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se
10 filtró, y se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 2-(4-morfolinoanilino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo.
15 Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 2-(4-morfolinoanilino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 50-80%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-(4-morfolinoanilino)-4-fenilbenzoico, 31 mg de un sólido de
20 color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
3,10 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,8 Hz), 6,93-6,99 (1H, m), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15-7,19 (1H, m), 7,21 25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35-7,47 (3H, m), 7,50-7,55 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,50 (1H, s), 12,96 (1H, s).
Ejemplo 203
30 A una solución en 2,1 ml de tolueno de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,10 g, se le añadieron 0,6 ml de etanol, 0,3 ml de agua, 46 mg de ácido 3-fluorofenilborónico, 69 mg de hidrogenocarbonato sódico y 16 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron 16 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), se calentó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Después de que la mezcla de
35 reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron tolueno y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-(3-fluorofenil)benzoato de terc-butilo.
40 Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 2-(4-fluoroanilino)-4-(3-fluorofenil)benzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió hexano, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(3-fluorofenil)benzoico, 56 mg de un sólido de color amarillo.
45 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
7,07 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,19-7,29 (4H, m), 7,35-7,45 (4H, m), 7,49 (1H, td, J = 8,1, 6,2 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,63 (1H, s), 13,12-13,21 (1H, ancho).
50 Ejemplo 204-223
Los compuestos mostrados en la Tabla 32 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 203.
[Tabla 32]
Ejemplo Nº R4 Ejemplo Nº R4 Ejemplo Nº R4 204
211
218
212
219
Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-fluorofenil)benzoico 5
1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 6,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,17-7,38 (7H, m), 7,40-7,47 (1H, m), 7,50 (1H, td, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,60 (1H, s), 13,18 (1H, s).
10 Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(3-fluoro-4-metilfenil)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 15 2,25 (3H, s), 7,05 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,18-7,27 (3H, m), 7,29-7,40 (5H, m), 7,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,58-9,70 (1H, ancho). Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)benzoico
20 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,21 (3H, s), 6,72 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 6,80-6,90 (1H, m), 7,05 (1H, td, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 10,2,2, 4 Hz), 7,16-7,24 (3H, m), 7,28-7,35 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,59 (1H, s), 13,00-13,20 (1H, ancho).
25 Ácido 4-(4-clorofenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 7,05 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,18-7,26 (3H, m), 7,34-7,40 (2H, m), 7,48-7,53 (2H, m), 7,57-7,63 (2H, m), 7,98 (1H,
30 d, J = 8,3 Hz), 9,50-9,70 (1H, ancho), 13,00-13,30 (1H, ancho). Ácido 4-(2-clorofenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,81 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,04 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,17-7,23 (2H, m), 7,30-7,35 (2H, m), 7,38-7,42 (3H, m), 7,52
7,57 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,60 (1H, s).
Ácido 4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,99-7,27 (7H, m), 7,33-7,40 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,61 (1H, s), 13,04 (1H, s).
Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(4-isopropoxifenil)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,27 (6H, d, J = 6,1 Hz), 4,64 (1H, sep, J = 6,1 Hz), 6,95-7,00 (2H, m), 7,01 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,19-7,26 (3H,
m), 7,34-7,39 (2H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,60 (1H, s), 13,01 (1H, s). Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(3-nitrofenil)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 7,15 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,19-7,26 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,35-7,42 (2H, m), 7,75 (1H, t, J = 8,0 Hz),
8,00-8,07 (2H, m), 8,21-8,26 (1H, m), 8,33 (1H, t, J = 1,9 Hz), 9,60-9,80 (1H, ancho), 13,00-13,04 (1H, ancho). Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(4-nitrofenil)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 7,14 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 7,19-7,26 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,36-7,42 (2H, m), 7,86 (2H, d, J = 9,0 Hz),
8,03 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,28 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 9,65 (1H, s), 13,10-13,40 (1H, ancho). Ácido 4-(2,3-dimetilfenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,09 (3H, s), 2,26 (3H, s), 6,68 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 1,5H), 6,99 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,10 (1H, t, J
= 7,6 Hz), 7,12-7,22 (3H, m), 7,27-7,34 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,59 (1H, s), 13,07 (1H, s). Ácido 4-(3,4-dimetilfenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,23 (3H, s), 2,26 (3H, s), 7,02 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,17-7,29 (5H, m), 7,32-7,39 (3H, m), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz),
9,57-9,65 (1H, ancho), 12,90-13,20 (1H, ancho). Ácido 4-(2,6-dimetilfenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 1,99 (6H, s), 6,54 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,05-7,10 (2H, m), 7,11-7,22 (3H, m), 7,23-7,29
(2H, m), 7,97 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,59 (1H, s), 13,08 (1H, s). Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-hidroxifenil)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 6,85 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,14-7,21 (3H, m), 7,24 (1H, dd, J =
7,6, 1,4 Hz), 7,29-7,37 (3H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,56 (1H, s), 9,63 (1H, s), 12, 99 (1H, s). Ácido 4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,19 (6H, s), 6,97 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,13 (2H, s), 7,19-7,25 (3H, m), 7,31-7,37 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,3
Hz), 8,48 (1H, s), 9,59 (1H, s), 12, 96 (1H, s). Ácido 4-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 5 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 3,88 (3H, s), 7,04 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,19-7,25 (4H, m), 7,34-7,40 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,62 (1H, s), 13,09 (1H, s).
10 Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(3-metilfenil)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,35 (3H, s), 7,03 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,18-7,26 (4H, m), 7,31-7,40 (5H, m), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,50-9,70
15 (1H, ancho), 12,90-13,20 (1H, ancho). Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(trifluorometoxi)fenil)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
20 6,85 (1H, dd, J = 8,2, 1,5 Hz), 7,06-7,11 (1H, m), 7,16-7,24 (2H, m), 7,27-7,35 (2H, m), 7,42-7,56 (4H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,57 (1H, s), 13,10-13,30 (1H, ancho).
Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(3-(trifluorometoxi)fenil)benzoico 25
1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 7,08 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 7,18-7,30 (3H, m), 7,34-7,44 (3H, m), 7,52-7,64 (3H, m), 7,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,66 (1H, s), 12,90-13,30 (1H, ancho).
30 Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 35 7,06 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,18-7,28 (3H, m), 7,33-7,47 (4H, m), 7,67-7,74 (2H, m), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,63 (1H, s), 13,15 (1H, s). Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)benzoico
40 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 3,51 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8,5, 1,6 Hz), 7,18-7,26 (3H, m), 7,32-7,44 (4H, m), 7,94 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,60 (1H, s), 10,48 (1H, s), 13,01 (1H, s).
45 Ejemplo 224
A una solución en 1,6 ml de tolueno de 2-(4-fluoroanilino)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de
terc-butilo, 79 mg, se le añadieron 0,60 ml de etanol, 0,30 ml de agua, 61 mg de 5-bromobenzotiofeno, 48 mg de 50 hidrogenocarbonato sódico y 11 mg tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) a temperatura ambiente, se calentó y se
mantuvo a reflujo durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le
añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión
reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash 55 Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 5:1] para dar 4-(benzotiofen-5-il)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc
butilo.
Se añadieron 5,0 ml de ácido trifluoroacético al 4-(benzotiofen-5-il)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 80100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 4-(benzotiofen-5-il)-2-(4
5 fluoroanilino)benzoico, 16 mg de un sólido de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
7,13 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,19-7,27 (2H, m), 7,34-7,43 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,5,
10 1,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,5 Hz),8,10 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,66 (1H, s), 13,10 (1H, s).
Ejemplo 225-231
15 Los compuestos mostrados en la Tabla 33 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 224.
[Tabla 33]
Ejemplo Nº R4 Ejemplo Nº R4 Ejemplo Nº R4
20 Ácido 4-(benzofuran-5-il)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 7,00 (1H, dd, J = 2,2, 0,7 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,19-7,27 (2H, m), 7,28-7,32 (1H, m), 7,35-7,42 (2H, m),
25 7,51 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,86 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,2 Hz),9,64 (1H, s), 12,95-13,20 (1H, ancho). Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(quinoxalin-6-il)benzoico
30 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 7,21-7,30 (3H, m), 7,39-7,47 (3H, m), 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,94-9,01 (2H, m), 9,67 (1H, s).
35 Ácido 4-(5-cloro-2-metilfenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,17 (3H, s), 6,73 (1H, dd, J = 8,1, 1,6 Hz), 6,86-6,90 (1H, m), 7,16-7,24 (3H, m), 7,28-7,36 (4H, m), 7,95 (1H, d, J =
40 8,1 Hz), 9,60 (1H, s), 13,14 (1H, s). Ácido 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
45 3,78 (3H, s), 6,87 (1H, dd, J = 8,2, 1,7 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17-7,26 (3H, m), 7,29-7,36 (3H, m), 7,40 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,54 (1H, s), 13,10 (1H, s).
Ácido 4-(3-cloro-4-hidroxifenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 50
1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 6,98-7,06 (2H, m), 7,17-7,27 (3H, m), 7,32-7,41 (3H, m), 7,54 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,60 (1 H, s), 10,44 (1H, s), 13,05 (1H, s).
5 Ácido 4-(3-cloro-4-metilfenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
10 2,35 (3H, s), 7,05 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,18-7,26 (3H, m), 7,33-7,47 (4H, m), 7,60 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,62 (1H, s), 13, 14 (1H, s). Ácido 4-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico
15 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,22 (3H, s), 6,72 (1H, dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 6,86-6,91 (1H, m), 7,13-7,36 (6H, m), 7,45 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,62 (1H, s), 13,05-13,25 (1H, ancho).
20 Ejemplo 232
A una solución en 2,5 ml de N,N-dimetilacetamida de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de metilo, 70 mg, se le añadieron 77 mg de ácido 4-(acetamido)fenilborónico, 69 mg de carbonato sódico y 31 mg de 25 di(acetato)diciclohexilfenilfosfina paladio (II) soportado con polímero, y se agitó a 90 ºC durante 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron 39 mg de ácido 4(acetamido)fenilborónico 22 mg de carbonato sódico, y se agitó a 95 ºC durante 14 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro 30 después del lavado secuencial con 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron 2,0 ml de etanol y 1,0 ml de 2,0 mol/l de una solución acuosa hidróxido sódico, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadieron 0,50 ml de 6,0 mol/l de ácido clorhídrico, 3,0 ml de agua y 4,0 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se recogió, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por
35 cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 40-100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 4-(4-(acetamido)fenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico, 14 mg de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
40 2,05 (3H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,18-7,28 (3H, m), 7,33-7,41 (2H, m), 7,49-7,56 (2H, m), 7,61-7,70 (2H, m), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,62 (1H, s), 10,07 (1H, s).
Ejemplo 233
A una solución en 2,1 ml de tolueno de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,10 g, se le añadieron 0,60 ml de etanol, 0,30 ml de agua, 84 mg de 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol, 69 mg de hidrogenocarbonato sódico y 16 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) a temperatura ambiente, se calentó y se 50 mantuvo a reflujo durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron tolueno y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se
recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-(1-metil-1H-indol-5-il)benzoato de terc-butilo.
5 Al 2-(4-fluoroanilino)-4-(1-metil-1H-indol-5-il)benzoato de terc-butilo obtenido se le añadieron 1,5 ml de dioxano, 1,5 ml de metanol y 0,29 ml de 2,0 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sódico, y se agitó a 50 ºC durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 0,20 ml de 2,0 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sódico, y se agitó a 55 ºC durante 1 hora y 30 minutos. Posteriormente, se añadieron 0,29 ml de 2,0 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sódico, se agitó a 55 ºC durante 1 hora y 20 minutos, se añadieron 0,29 ml de 2,0 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sódico, se agitó a 55 ºC durante 1 hora, se añadieron 0,29 ml de 2,0 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sódico, y se agitó a 55 ºC durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron tolueno y agua. La capa de agua se separó y se recogió, se ajustó a pH 3,4 con 1,0 mol/l de ácido clorhídrico después del lavado con
15 tolueno, y se le añadió acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-(4fluoroanilino)-4-(1-metil-1H-indol-5-il)benzoico, 37 mg de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
3,80 (3H, m), 6,46-6,49 (1H, m), 7,08 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,18-7,25 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,33-7,40 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,96 (1 H, d, J = 8,3 Hz).
25 Ejemplo 234
A una solución en 1,6 ml de tolueno de 2-(4-fluoroanilino)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo, 60 mg, se le añadieron 0,60 ml de etanol, 0,30 ml de agua, 0,034 ml de 4-bromoindol, 30 mg de hidrogenocarbonato sódico y 8,4 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y agua, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por
35 cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 5:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-(1H-indol-4-il)benzoato de terc-butilo.
Al 2-(4-fluoroanilino)-4-(1H-indol-4-il)benzoato de terc-butilo obtenido se le añadieron 1,0 ml de metanol, 1,0 ml de dioxano y 0,23 ml de 2,0 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sódico, se agitó a 50 ºC durante 2 horas y 30 minutos, posteriormente se añadieron 0,23 ml de 2,0 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sódico, se agitó a 50 ºC durante 4 horas, además, se añadieron 0,23 ml de 2,0 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sódico, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron tolueno y agua. La capa de agua se separó y se recogió, se ajustó a pH 3,0 con 1,0 mol/l de ácido clorhídrico después del lavado con tolueno, y se le añadió acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se
45 recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(1H-indol-4-il)benzoico, 23 mg de un sólido de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,44-6,48 (1H, m), 7,03-7,09 (2H, m), 7,12-7,26 (3H, m), 7,28 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,34-7,44 (4H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,59 (1H, s), 11,29 (1H, s), 12,90-13,15 (1H, ancho).
Ejemplo 235
A una solución en 2,5 ml de N,N-dimetilacetamida de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 80 mg, se le
5 añadieron 50 mg de ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico, 58 mg de carbonato sódico y 7,0 mg de di(acetato)diciclohexilfenilfosfina paladio (II) soportado con polímero, y se agitó a 110 ºC durante 19 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 7,0 mg de di(acetato)diciclohexilfenilfosfina paladio (II) soportado con polímero, y se agitó a 110 ºC durante 30 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron
10 acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-(3-(hidroximetil)fenil)benzoato de terc-butilo.
15 Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 2-(4-fluoroanilino)-4-(3-(hidroximetil)fenil)benzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 70100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(3
20 (hidroximetil)fenil)benzoico, 7,7 mg de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
4,53 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,23 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 7,19-7,28 (3H, m), 7,31-7,45 (5H, m), 25 7,51 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,62 (1H, s).
Ejemplo 236
30 A una solución en 1,6 ml de tolueno de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 70 mg, se le añadieron 0,60 ml de etanol, 0,30 ml de agua, 0,048 ml de ácido 2-isopropoxifenilborónico, 48 mg de hidrogenocarbonato sódico y 11 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del
35 lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 5:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-isopropoxifenil)benzoato de terc-butilo.
Se añadieron 5,0 ml de ácido trifluoroacético al 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-isopropoxifenil)benzoato de terc-butilo
40 obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 80100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2isopropoxifenil)benzoico, 16 mg de un sólido de color blanco.
45 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,11 (6H, d, J = 6,0 Hz), 4,57 (1H, sep, J = 6,0 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8, 3,1,6 Hz), 6,94-7,01 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16-7,36 (7H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,53 (1H, s), 13,00 (1H, s).
Ejemplo 237
A una solución en 1,6 ml de tolueno de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 70 mg, se le añadieron
5 0,60 ml de etanol, 0,30 ml de agua, 47 mg de ácido 4-(dimetilamino)fenilborónico, 48 mg de hidrogenocarbonato sódico y 11 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo
10 obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 4-(4-(dimetilamino)fenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo.
Se añadieron 5,0 ml de ácido trifluoroacético al 4-(4-(dimetilamino)fenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo
15 obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, se añadieron acetato de etilo y agua, y se ajustó a pH 6,5 con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 4-(4-(dimetilamino)fenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico,
20 33 mg de un sólido de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,93 (6H, s), 6,73-6,80 (2H, m), 7,00 (1H, dd, J = 8,4, 1,7 Hz), 7,18-7,26 (3H, m), 7,32-7,39 (2H, m), 7,40-7,46 (2H, 25 m), 7,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,59 (1H, s), 12,92 (1H, s).
Ejemplo 238
30 A una solución en 4,0 ml de tolueno de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,20 g, se le añadieron 1,2 ml de etanol, 0,60 ml de agua, 91 mg de ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico, 0,12 g de hidrogenocarbonato sódico y 35 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadió agua. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del
35 lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-(4-(hidroximetil)fenil)benzoato de terc-butilo, 64 mg de un sólido de color amarillo pálido.
40 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,58 (9H, s), 4,50-4,54 (2H, m), 5,22 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,18-7,25 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,34-7,41 (4H, m), 7,50-7,54 (2H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,37 (1H, s).
45 Ejemplo 239
Una solución en 5,0 ml de ácido trifluoroacético de 2-(4-fluoroanilino)-4-(4-(hidroximetil)fenil)benzoato de terc-butilo, 64 mg, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo 5 obtenido se le añadieron diisopropil éter y hexano, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(4(hidroximetil)fenil)benzoico, 2,0 mg de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
10 4,52 (2H, d, J = 4,4 Hz), 5,20-5,26 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,15-7,30 (3H, m), 7,32-7,42 (4H, m), 7,53 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,56-9,74 (1H, ancho).
Ejemplo 240
15 A una solución en 3,0 ml de tolueno de 2-(4-fluoroanilino)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo, 0,15 g, se le añadieron 0,90 ml de etanol, 0,45 ml de agua, 85 mg de 4-bromobencenosulfonamida, 0,10 g de hidrogenocarbonato sódico y 21 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se
20 enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:1] para dar 4-(4-(aminosulfonil)fenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo.
25 Una solución en 3,0 ml de ácido trifluoroacético del 4-(4-(aminosulfonil)fenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de tercbutilo obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 4-(4-(aminosulfonil)fenil)-2(4-fluoroanilino)benzoico, 20 mg de un sólido de color amarillo pálido.
30 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
7,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,18-7,26 (2H, m), 7,30-7,40 (5H, m), 7,74-7,81 (2H, m), 7,84-7,90 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,63-9,68 (1H, ancho), 13,16-13,24 (1H, ancho). 35 Ejemplo 241
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 240. Ácido 4-(3-(aminocarbonil)fenil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
7,12 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,18-7,25 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,34-7,46 (3H, m), 7,53 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,68-7,74 (1H, m), 7,85-7,90 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,04-8,12 (2H, m), 9,64 (1H, s), 13,12-13,17 (1H, ancho).
Ejemplo 242
A una solución en 3,0 ml de tolueno de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,10 g, se le añadieron 48 mg de 1H-indol, 0,12 g de fosfato tripotásico, 8,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 2,0 mg de 10 tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina y 7,0 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 8,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 2,0 mg de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina y 7,0 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 8,0 mg 15 de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 2,0 mg de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina y 7,0 mg de 2diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 7 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron tolueno y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el
20 disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 5:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4(1H-indol-1-il)benzoato de terc-butilo.
Al 2-(4-fluoroanilino)-4-(1H-indol-1-il)benzoato de terc-butilo obtenido se le añadieron 1,5 ml de dioxano, 1,5 ml de
25 metanol y 0,41 ml de 2,0 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sódico, y se agitó a 40 ºC durante 5 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 0,41 ml de 2,0 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sódico, y se agitó a 50 ºC durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadió agua, se ajustó a pH 3,6 con 1,0 mol/l de ácido clorhídrico, y se le añadió acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después
30 del lavado secuencial con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 60-100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(1Hindol-1-il)benzoico, 6,0 mg de un sólido de color blanco.
35 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,70 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,10-7,16 (1H, m), 7,18-7,27 (3H, m), 7,40-7,46 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,61-7,66 (2H, m), 8,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,73 (1H, s).
40 Ejemplo 243
A una solución en 3,0 ml de tolueno de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,10 g, se le añadieron 0,046 ml de indolina, 0,18 g de carbonato de cesio, 3,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 7,0 mg de 245 diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo y 1,0 mg de acetato de paladio, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Se le añadieron 3,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 7,0 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo y 1,0 mg de acetato de paladio, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 3 horas. Se le añadieron 3,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 7,0 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo y 1,0 mg de acetato de paladio, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 7 horas. Después de que la mezcla de reacción se 50 enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron tolueno y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a
presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-(indolin-1-il)benzoato de terc-butilo.
5 Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 2-(4-fluoroanilino)-4-(indolin-1-il)benzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y 10 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadieron acetato de etilo y agua, y se ajustó a pH 6,5 con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a
10 presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-(4fluoroanilino)-4-(indolin-1-il)benzoico, 22 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
15 3,06 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,91 (2H, t, J = 8,4 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 8,9, 2,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,78 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,03-7,13 (2H, m), 7,17-7,27 (3H, m), 7,32-7,40 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,66 (1H, s).
Ejemplo 244
20 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 243. Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)benzoico
25 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,88 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,51 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,42 (2H, s), 6,45 (1 H, dd, J = 9,0, 2,2 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,16-7,23 (6H, m), 7,27-7,33 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,70 (1H, s).
30 Ejemplo 245
A una solución en 3,0 ml de tolueno de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,30 g, se le añadieron 0,17 g de 2-nitroanilina, 0,53 g de carbonato de cesio, 8,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 4,0 mg de 35 acetato de paladio y 20 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se le añadieron 8,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 4,0 mg de acetato de paladio y 20 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 3 horas. Se le añadieron 8,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 4,0 mg de acetato de paladio y 20 mg 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'40 triisopropilbifenilo, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 7 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, tolueno, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por
45 cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-nitroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,35 g de un sólido de color amarillo.
1H RMN (CDCl3) valor δ: 50
1,62 (9H, s), 6,57 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,81-6,87 (1H, m), 7,02-7,08 (2H, m), 7,17-7,24 (2H, m), 7,37-7,41 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,14-8,19 (1H, m), 9,29 (1H, s), 9,57 (1H, s).
Ejemplo 246
A una solución mixta en 10 ml de tetrahidrofurano y 5,0 ml de acetato de etilo de 2-(4-fluoroanilino)-4-(2nitroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,35 g, se le añadieron 74 mg de paladio al 10%-carbono, se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas y 30 minutos, y posteriormente se agitó a 34 ºC
10 durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió hexano, y la materia sólida se filtró para dar 4-((2-aminofenil)amino)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,15 g de un sólido de color blanco.
1H RMN (CDCl3) valor δ:
15 1,57 (9H;s), 5,34 (1H, s), 6,06 (1H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz), 6,31 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,70-6,79 (2H, m), 6,94-7,10 (4H, m), 7,14-7,20 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,57 (1H, s).
Ejemplo 247
Se añadieron 0,10 g de acetato de formamidina a una solución en 3,0 ml de etilenglicol monometil éter de 4-((2aminofenil)amino)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,15 g, a temperatura ambiente, y se agitó a 80 ºC durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato 25 de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:1] para dar 4-(1H-bencimidazol-1-il)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,16 g de un sólido de color rojo
30 pálido.
1H RMN (CDCl3) valor δ:
1,65 (9H, s), 6,83 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,04-7,11 (3H, m), 7,23-7,28 (2H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,47-7,51 (1H, 35 m), 7,82-7,86 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,68 (1H, s).
Ejemplo 248
40 Una solución en 7,5 ml de ácido trifluoroacético de 4-(1H-bencimidazol-1-il)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de tercbutilo, 0,16 g, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió acetato de etilo, y la materia sólida se filtró para dar trifluoroacetato del
ácido 4-(1H-bencimidazol-1-il)-2-(4-fluoroanilino)benzoico, 99 mg de un sólido de color amarillo. 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 7,10 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,20-7,26 (3H, m), 7,36-7,48 (4H, m), 7,63-7,68 (1H, m), 7,78-7,83 (1H, m), 8,14 (1H,
d, J = 8,5 Hz), 8,91 (1H, s), 9,79 (1H, s). Ejemplo 249
10 A una solución en 3,0 ml de N,N-dimetilacetamida de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,15 g, se le añadieron 0,15 ml de 2-cloroestireno, 0,35 ml de N,N-diciclohexilmetilamina y 4,6 mg de acetato de paladio a temperatura ambiente, y se agitó a 130 ºC durante 4 horas. Se añadieron 0,052 ml de 2-cloroestireno, 0,087 ml de N,N-diciclohexilmetilamina y 9,2 mg de acetato de paladio, y se agitó a 130 ºC durante 2 horas. Se añadieron 4,6 mg
15 de acetato de paladio y 5,9 mg de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina, y se agitó a 130 ºC durante 8 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó y se recogió, el disolvente se retiró a presión reducida después de un lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. El residuo obtenido se refinó por
20 cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 4-((E)-2-(2-clorofenil)vinil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo.
Una solución en 10 ml de ácido trifluoroacético del 4-((E)-2-(2-clorofenil)vinil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de tercbutilo obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el
25 residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 85-100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 4-((E)-2-(2-clorofenil)vinil)-2-(4fluoroanilino)benzoico, 4,6 mg de un sólido de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 30 7,08-7,14 (1H, m), 7,20-7,51 (10H, m), 7,86-7,95 (2H, m), 9,59 (1H, s), 13,06 (1H, s).
Ejemplo 250
35
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 249.
Ácido 4-((E)-2-(3-clorofenil)vinil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico
40
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
7,11 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz), 7,18-7,42 (9H, m), 7,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8, 4 Hz), 9,60 (1H, s), 13,03 (1H, s).
45
Ejemplo 251
A una solución en 3,0 ml de N,N-dimetilacetamida de 2-(4-fluoroanilino)-4-vinilbenzoato de terc-butilo, 0,10 g, se le añadieron 0,058 ml de 3-bromotolueno, 0,17 ml de N,N-diciclohexilmetilamina y 6,0 mg de (E)-di(μ-acetato)bis(o-(di5 o-tolilfosfino)bencil)dipaladio (II) a temperatura ambiente, y se agitó a 90 ºC durante 2 horas. Se le añadieron 6,0 mg de (E)-di(μ-acetato)bis(o-(di-o-tolilfosfino)bencil)dipaladio (II), y se agitó a 110 ºC durante 2 horas. Se le añadieron 0,040 ml de 3-bromotolueno, 0,068 ml de N,N-diciclohexilmetilamina y 6,0 mg de (E)-di(μ-acetato)bis(o-(di-otolilfosfino)bencil)dipaladio (II), y se agitó a 110 ºC durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La
10 capa orgánica se separó y se recogió, el disolvente se retiró a presión reducida después de un lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2(3-metilfenil)vinil)benzoato de terc-butilo.
15 Una solución en 10 ml de ácido trifluoroacético del 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(3-metilfenil)vinil)benzoato de tercbutilo obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 60-100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(3
20 metilfenil)vinil)benzoico.
Al ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(3-metilfenil)vinil)benzoico obtenido se le añadieron secuencialmente 1,0 ml de acetato de etilo, 1,0 ml de metanol y 2,0 mg de paladio al 10%-carbono, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas y 30 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida después de que la
25 materia insoluble se filtrara para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(3-metilfenil)etil)benzoico, 3,0 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
30 2,26 (3H, s), 2,70-2,84 (4H, m), 6,56 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,83 (1H, s), 6,93-7,10 (7H, m), 7,12-7,18 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo 252
35 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 251.
Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(4-metilfenil)etil)benzoico
40 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,26 (3H, s), 2,69-2,83 (4H, m), 6,49 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,81 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,91-7,11 (8H, m), 7,78 (1H, d, J = 7,8 Hz), 12,04 (1H, s).
45 Ejemplo 253
A una solución en 3,0 ml de N,N-dimetilacetamida de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,15 g, se le añadieron 0,15 g de 2-fluoroestireno, 0,35 ml de N,N-diciclohexilmetilamina y 4,6 mg de acetato de paladio a temperatura ambiente, y se agitó a 130 ºC durante 4 horas. Se le añadieron 0,05 g de 2-fluoroestireno, 0,087 ml de N,N-diciclohexilmetilamina y 4,8 mg de (E)-di(μ-acetato)bis(o-(di-o-tolilfosfino)bencil)dipaladio (II), y se agitó a 130 ºC
5 durante 2 horas. Se le añadieron 9,6 mg de (E)-di(μ-acetato)bis(o-(di-o-tolilfosfino)bencil)dipaladio (II) y 5,9 mg de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina, y se agitó a 130 ºC durante 8 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó y se recogió, el disolvente se retiró a presión reducida después de un lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2(2-fluorofenil)vinil)benzoato de terc-butilo.
Una solución en 10 ml de ácido trifluoroacético del 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(2-fluorofenil)vinil)benzoato de terc
15 butilo obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadieron secuencialmente 2,0 ml de ácido acético, 2,0 ml de dioxano y 22 mg de paladio al 10%-carbono, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas y 30 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida después de que la materia insoluble se filtrara. Al residuo obtenido se le añadieron diisopropil éter y hexano, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(2fluorofenil)etil)benzoico, 44 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,73-2,91 (4H, m), 6,57-6,63 (1H, m), 6,75-6,78 (1H, m), 7,01-7,30 (8H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz).
25 Ejemplo 254
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 253. Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(3-fluorofenil)etil)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,76-2,89 (4H, m), 6,65 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 6,81 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,97-7,20 (7H, m), 7,26-7,34 (1H, m), 7,80
35 (1H, d, J = 8,3 Hz). Ejemplo 255
A una solución en 3,0 ml de N,N-dimetilacetamida de 2-(4-fluoroanilino)-4-vinilbenzoato de terc-butilo, 0,15 g, se le añadieron 0,37 g de N-(4-yodofenil)acetamida, 0,41 ml de N,N-diciclohexilmetilamina y 5,4 mg de acetato de paladio a temperatura ambiente, y se agitó a 130 ºC durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó y se recogió, y el disolvente se retiró a presión reducida después de un lavado secuencial con
45 una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 1:1] para dar 4-((E)-2-(4(acetamido)fenil)vinil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo.
Al 4-((E)-2-(4-(acetamido)fenil)vinil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo obtenido se le añadieron secuencialmente 2,0 ml de ácido acético, 2,0 ml de dioxano y 30 mg de paladio al 10%-carbono, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida después de que la materia insoluble se filtrara. Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al residuo obtenido, y se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 4-(2-(4-(acetamido)fenil)etil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico, 60 mg de un sólido de color blanco.
5 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,02 (3H, s), 2,77 (4H, s), 6,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,71-6,75 (1H, m), 7,01-7,07 (4H, m), 7,09-7,16 (2H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,48 (1 H, s), 9,87 (1H, s), 12,89 (1H, s).
10 Ejemplo 256
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 255. 15 Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(2-(metanosulfonamido)fenil)etil)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,76-2,82 (2H, m), 2,91-3,00 (5H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,91-6,96 (1H, m), 7,13-7,26 (7H, m), 7,29-7,33 (1H,
20 m), 7,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,07 (1H, s), 9,55 (1H, s), 12, 80-13,00 (1H, ancho). Ejemplo 257
25 Se añadieron 0,36 g de N-(3-bromofenil)metanosulfonamida, 0,41 ml de N,N-diciclohexilmetilamina y 5,4 mg de acetato de paladio a una solución en 3,0 ml de N,N-dimetilacetamida de 2-(4-fluoroanilino)-4-vinilbenzoato de tercbutilo, 0,15 g, a temperatura ambiente, y se agitó a 130 ºC durante 4 horas. Se le añadieron 0,12 g de N-(3bromofenil)metanosulfonamida, 0,10 ml de N,N-diciclohexilmetilamina y 5,4 mg de (E)-di(μ-acetato)bis(o-(di-otolilfosfino)bencil)dipaladio (II), y se agitó a 130 ºC durante 2 horas. Se le añadieron 11 mg de (E)-di(μ-acetato)bis(o
30 (di-o-tolilfosfino)bencil)dipaladio (II) y 6,9 mg de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina, y se agitó a 130 ºC durante 8 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó y se recogió, y el disolvente se retiró a presión reducida después de un lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. El residuo obtenido se refinó
35 por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 1:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(3-(metanosulfonamido)fenil)vinil)benzoato de terc-butilo.
Se añadieron secuencialmente 2,0 ml de ácido acético, 2,0 ml de dioxano y 37 mg de paladio al 10%-carbono al 2(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(3-(metanosulfonamido)fenil)vinil)benzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó en una
40 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas y 30 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida después de que la materia insoluble se filtrara. Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al residuo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(3(metanosulfonamido)fenil)etil)benzoico, 75 mg de un sólido de color blanco.
45 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,75-2,84 (4H, m), 2,88 (3H, s), 6,63-6,68 (1H, m), 6,75-6,79 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,96 (1H, s), 7,02-7,18 (5H, m), 7,23 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,50 (1 H, s), 9,63 (1H, s), 12,90 (1H, s).
Ejemplo 258
A una solución en 3,0 ml de N,N-dimetilacetamida de 2-(4-fluoroanilino)-4-vinilbenzoato de terc-butilo, 0,15 g, se le
5 añadieron 0,19 ml de 4-bromo-o-xileno, 0,41 ml de N,N-diciclohexilmetilamina y 5,4 mg de acetato de paladio a temperatura ambiente, y se agitó a 130 ºC durante 4 horas. Se le añadieron 0,063 ml de 4-bromo-o-xileno, 0,10 ml de N,N-diciclohexilmetilamina y 5,4 mg de (E)-di(μ-acetato)bis(o-(di-o-tolilfosfino)bencil)dipaladio (II), y se agitó a 130 ºC durante 2 horas. Se le añadieron 11 mg de (E)-di(μ-acetato)bis(o-(di-o-tolilfosfino)bencil)dipaladio (II) y 6,9 mg de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina, y se agitó a 130 ºC durante 8 horas. Después de que la mezcla de reacción
10 se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó y se recogió, y el disolvente se retiró a presión reducida después de un lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 4-((E)-2-(3,4
15 dimetilfenil)vinil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo.
Una solución en 10 ml de ácido trifluoroacético de 4-((E)-2-(3,4-dimetilfenil)vinil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de tercbutilo se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 85
20 100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 4-((E)-2-(3,4-dimetilfenil)vinil)-2-(4fluoroanilino)benzoico.
Al ácido 4-((E)-2-(3,4-dimetilfenil)vinil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico obtenido se le añadieron secuencialmente 1,0 ml de acetato de etilo, 1,0 ml de metanol y 10 mg paladio al 10%-carbono, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a
25 temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida después de que la materia insoluble se filtrara para dar ácido 4-(2-(3,4-dimetilfenil)etil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico, 2,5 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
30 2,16 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,68-2,81 (4H, m), 6,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,80-7,04 (4H, m), 7,08-7,17 (4H, m), 7,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,51 (1H, s), 12,90 (1H, s).
Ejemplo 259
A una solución en 3,0 ml de N,N-dimetilacetamida de 2-(4-fluoroanilino)-4-vinilbenzoato de terc-butilo, 0,10 g, se le añadieron 0,12 g de 1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno, 0,15 ml de tributilamina y 3,6 mg de acetato de paladio a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 6 horas. Se le añadieron 3,6 mg de acetato de paladio, y se agitó 40 a 130 ºC durante 6 horas. Se le añadieron 0,12 g de 1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno, 0,076 ml de tributilamina y 6,3 mg de (E)-di(μ-acetato)bis(o-(di-o-tolilfosfino)bencil)dipaladio (II), y se agitó a 80 ºC durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó y se recogió, y el disolvente se retiró a presión reducida después de un lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de
45 tiosulfato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)vinil)benzoato de terc-butilo.
Una solución en 10 ml de ácido trifluoroacético del 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)vinil)benzoato
50 de terc-butilo obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 60-100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(4(trifluorometoxi)fenil)vinil)benzoico.
Al ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)vinil)benzoico obtenido se le añadieron secuencialmente 1,0 ml de acetato de etilo, 1,0 ml de metanol y 2,0 mg de paladio al 10%-carbono, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas y 30 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida después de que la materia insoluble se filtrara para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)benzoico, 3,4
5 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,74-2,82 (2H, m), 2,84-2,93 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,83 (1H, s), 6,95-7,08 (4H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,7 10 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 7,8 Hz).
Ejemplo 260
15 A una solución en 2,0 ml de N,N-dimetilacetamida de 2-(4-fluoroanilino)-4-vinilbenzoato de terc-butilo, 0,10 g, se le añadieron 0,064 ml de 3-bromo-o-xileno, 0,15 ml de tributilamina, 4,0 mg de acetato de paladio y 3,0 mg de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina a temperatura ambiente, y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 120 ºC durante 2 horas. Se le añadieron 4,0 mg acetato de paladio y 3,0 mg de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina, y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 120 ºC durante 2 horas. Se le añadieron 0,064 ml de 3-Bromo-o-xileno, 0,11
20 ml de tributilamina, 4,0 mg de acetato de paladio y 3,0 mg de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina, y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 120 ºC durante 5 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a
25 presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 4-((E)-2-(2,3dimetilfenil)vinil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo.
Al 4-((E)-2-(2,3-dimetilfenil)vinil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo obtenido se le añadieron secuencialmente
30 1,5 ml de acetato de etilo, 1,5 ml de metanol y 27 mg de paladio al 10%-carbono, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas y 20 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida después de que la materia insoluble se filtrara. Al residuo obtenido se le añadieron 1,0 ml de diclorometano y 7,5 ml de ácido trifluoroacético, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 4-(2-(2,3-dimetilfenil)etil)-2
35 (4-fluoroanilino)benzoico, 17 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,09 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,70 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7, 5 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,77 (1H, s),
40 6,87-6,92 (1H, m), 6,96 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,07-7,15 (4H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,479,57 (1H, ancho), 12,85-12,96 (1H, ancho).
Ejemplo 261-262
45 Los compuestos mostrados en la Tabla 34 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 260.
[Tabla 34]
Ejemplo Nº R4 261
Ejemplo Nº R4 262
Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
5 2,78-2,92 (4H, m), 6,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,80 (1H, s), 7,07-7,23 (7H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,47-9,55 (1H, ancho), 12,85-12,96 (1H, ancho).
Ácido 4-(2-(3-acetamidofenil)etil)-2-(4-fluoroanilino)benzoico 10 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,01 (3H, s), 2,78 (4H, s), 6,66 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,75 (1H, s), 6,8 1 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,04-7,20 (5H, m), 7,36 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8, 3 Hz), 9,50 (1H, s), 9,85 (1H, s), 12,84-12,94 (1H, ancho). 15 Ejemplo 263
A una solución en 2,0 ml de N,N-dimetilacetamida de 4-bromo-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo, 0,10 g, se le
20 añadieron 0,081 ml de 3,4-dimetoxiestireno, 0,13 ml de tributilamina, 3,0 mg de acetato de paladio y 2,0 mg de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina a temperatura ambiente, y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 120 ºC durante 2 horas. Se le añadieron 3,0 mg de acetato de paladio y 2,0 mg de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina, y se agitó a 120 ºC durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se
25 secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 4-((E)-2-(3,4-dimetoxifenil)vinil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo.
30 Al 4-((E)-2-(3,4-dimetoxifenil)vinil)-2-(4-fluoroanilino)benzoato de terc-butilo obtenido se le añadieron secuencialmente 1,5 ml de acetato de etilo, 1,5 ml de metanol y 28 mg paladio al 10%-carbono, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas y 30 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida después de que la materia insoluble se filtrara. Al residuo obtenido se le añadieron 7,5 ml de ácido trifluoroacético, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al
35 residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-2(4-fluoroanilino)benzoico, 56 mg de un sólido de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
40 2,73-2,81 (4H, m), 3,68 (3H, s), 3,71 (3H, s), 6,61 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 6,77 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,3 Hz),7,02-7,15 (4H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,49 (1H, s), 12,89 (1H, s).
Ejemplo 264
A una solución en 2,0 ml de N,N-dimetilacetamida de 2-(4-fluoroanilino)-4-vinilbenzoato de terc-butilo, 0,10 g, se le añadieron 0,046 ml de 2-yodoanisol, 0,15 ml de tributilamina, 4,0 mg de acetato de paladio y 3,0 mg de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina a temperatura ambiente, y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 110 ºC
durante 1 hora y 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo
5 obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 20:1] para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(2-metoxifenil)vinil)benzoato de terc-butilo.
Al 2-(4-fluoroanilino)-4-((E)-2-(2-metoxifenil)vinil)benzoato de terc-butilo obtenido se le añadieron secuencialmente 4,0 ml de ácido acético y 26 mg de paladio al 10%-carbono, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura 10 ambiente durante 7 horas. Posteriormente, se le añadieron 39 mg de paladio al 10%-carbono, se agitó en una atmósfera de hidrógeno a la misma temperatura durante 3 horas, y posteriormente se agitó a 40 ºC durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, se le añadieron 64 mg de paladio al 10%-carbono, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 40 ºC durante 3 horas y 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y
15 el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se añadieron agua, acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida para dar 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(2-metoxifenil)etil)benzoato de terc-butilo, 0,11 g de un aceite de color rojo pálido.
20 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,55 (9H, s), 2,69-2,82 (4H, m), 3,73 (3H, s), 6,64 (1H, dd, J = 8,3, 1,2 Hz), 6,75 (1H, s ), 6,81 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,94-7,00 (2H, m), 7,05-7,23 (5H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,25 (1H, s).
25 Ejemplo 265
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 264. 30
2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(4-(metanosulfonamido)fenil)etil)benzoato de terc-butilo
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
35 1,55 (9H, s), 2,78 (4H, s), 2,92 (3H, s), 6,66 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 6,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,05-7,18 (8H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,25 (1H, s), 9,60-9,70 (1H, ancho).
Ejemplo 266
40 Una solución en 7,5 ml de ácido trifluoroacético de 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(2-metoxifenil)etil)benzoato de terc-butilo, 0,11 g, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(2metoxifenil)etil)benzoico, 12 mg de un sólido de color blanco.
45 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,70-2,82 (4H, m), 3,73 (3H, s), 6,64 (1H, dd, J = 8,3, 1,3 Hz), 6,76 (1H, s ), 6,82 (1H, td, J = 7,4, 0,9 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 7,3, 1,7 Hz), 7,07-7,23 (5H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,51 (1H, s), 12,82-12,93 50 (1H, ancho).
Ejemplo 267
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 266. 5 Ácido 2-(4-fluoroanilino)-4-(2-(4-(metanosulfonamido)fenil)etil)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
10 2,78 (4H, s), 2,92 (3H, s), 6,66 (1H, dd, J = 8,2, 1,2 Hz), 6,78 (1H, s ),7,05-7,19 (8H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,40-9,60 (1H, ancho), 9,62 (1H, s), 12,70-13,00 (1H, ancho).
Ejemplo 268
15 A una suspensión en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-(3-clorofenil)benzoato de terc-butilo, 0,12 g, y carbonato de cesio, 0,32 g, se le añadieron 0,20 g de 1-yodo-3,4-metilenodioxibenceno, 9,4 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo, 3,6 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,8 mg de acetato de paladio a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura
20 ambiente, se le añadieron 9,4 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 3,6 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,8 mg de acetato de paladio, y se agitó a 110 ºC durante 21 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y
25 el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-((benzo-1,3-dioxol5-il)amino)-4-(3-clorofenil)benzoato de terc-butilo.
Se añadieron 5,0 ml de ácido trifluoroacético al 2-((benzo-1,3-dioxol-5-il)amino)-4-(3-clorofenil)benzoato de terc
30 butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-((benzo-1,3-dioxol-5il)amino)-4-(3-clorofenil)benzoico, 52 mg de un sólido de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
35 6,04 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,14-7,19 (1H, m), 7,43-7,53 (3H, m), 7,60 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,51 (1H, s), 13, 00-13,15 (1H, ancho).
40 Ejemplo 269,270
Los compuestos mostrados en la Tabla 35 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 268.
[Tabla 35]
R3
Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº 269 270
Ácido 2-anilino-4-(3-clorofenil)benzoico 5 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 7,06-7,14 (2H, m), 7,30-7,58 (8H, m), 7,64 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,71 (1H, s), 13, 10-13,30 (1H, ancho). 10 Ácido 4-(3-clorofenil)-2-(2-metilanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,24 (3H, s), 7,01-7,13 (3H, m), 7,22-7,29 (1H, m), 7,33 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,40-7,51 (4H, m), 7,57 (1H, d, J = 1,5 15 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,60 (1 H, s), 13,05-13,25 (1H, ancho). Ejemplo 271
20 A una suspensión en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-(3-clorofenil)benzoato de terc-butilo, 0,12 g, y carbonato de cesio, 0,32 g, se le añadieron 0,17 g de 3-yodofenol, 9,4 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 3,6 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,8 mg de acetato de paladio a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Se le añadieron 9,4 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 3,6 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,8 mg de acetato de paladio, y se agitó a 110 ºC durante 21 horas. Se le
25 añadieron 64 mg de carbonato de cesio, 43 mg de 3-yodofenol, 9,4 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo, 3,6 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,8 mg de acetato de paladio, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa
30 saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 5:1] para dar 4-(3-clorofenil)-2-((3-hidroxifenil)amino)benzoato de terc-butilo.
Se añadieron 5,0 ml de ácido trifluoroacético al 4-(3-clorofenil)-2-((3-hidroxifenil)amino)benzoato de terc-butilo
35 obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 80100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 4-(3-clorofenil)-2-((3hidroxifenil)amino)benzoico, 22 mg de un sólido de color amarillo.
40 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,46-6,52 (1H, m), 6,69-6,76 (2H, m), 7,08 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,16 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,44-7,53 (3H, m), 7,547,60 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,49 (1H, s), 9,6 6 (1H, s), 13,05-13,30 (1H, ancho).
Ejemplo 272
A una suspensión en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-(3-clorofenil)benzoato de terc-butilo, 0,12 g, carbonato de
5 cesio, 0,32 g, se le añadieron 0,17 g de 5-bromobenzotiofeno, 9,4 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo, 3,6 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,8 mg de acetato de paladio a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 9,4 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil bifenilo, 3,6 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,8 mg de acetato de paladio, y se agitó a 110 ºC durante 21 horas.
10 Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-((benzotiofen-5
15 il)amino)-4-(3-clorofenil)benzoato de terc-butilo.
Se añadieron 5,0 ml de ácido trifluoroacético al 2-((benzotiofen-5-il)amino)-4-(3-clorofenil)benzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 80
20 100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-((benzotiofen-5-il)amino)-4-(3clorofenil)benzoico, 10 mg de un sólido de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
25 7,08 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,37-7,56 (5H, m), 7,63 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2, 1 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,79 (1H, s), 13,10-13,25 (1H, ancho).
Ejemplo 273
30 A una suspensión en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-(4-(metanosulfonamido)fenil)benzoato de terc-butilo, 0,12 g, y carbonato de cesio, 0,27 g, se le añadieron 0,084 ml de 2-yodotolueno, 7,9 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo, 3,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,5 mg de acetato de paladio a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Se le añadieron 7,9 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'
35 triisopropilbifenilo, 3,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,5 mg de acetato de paladio, y se agitó a 110 ºC durante 21 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por
40 cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:1] para dar 4-(4-(metanosulfonamido)fenil)-2-(2-metilanilino)benzoato de terc-butilo.
Se añadieron 5,0 ml de ácido trifluoroacético al 4-(4-(metanosulfonamido)fenil)-2-(2-metilanilino)benzoato de tercbutilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al 45 residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 4-(4(metanosulfonamido)fenil)-2-(2-metilanilino)benzoico, 52 mg de un sólido de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
50 2,24 (3H, s), 3,01 (3H, s), 7,00 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,04-7,12 (2H, m), 7,22-7,29 (3H, m), 7,33 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,39-7,44 (1H, m), 7,48-7,54 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,59 (1H, s), 9,90 (1H, s), 12, 95-13,15 (1H, ancho).
Ejemplo 274
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 273. 5 Ácido 2-anilino-4-(4-(metanosulfonamido)fenil)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
10 3,02 (3H, s), 7,05 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,06-7,13 (1H, m), 7,25-7,43 (7H, m), 7,54-7,61 (2H, m), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,71 (1H, s), 9,92 (1H, s), 13, 00-13,20 (1H, ancho).
Ejemplo 275
15 A una suspensión en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-(4-(metanosulfonamido)fenil)benzoato de terc-butilo, 0,12 g, y carbonato de cesio, 0,27 g, se le añadieron 0,16 g de 1-yodo-3,4-metilenodioxibenceno, 7,9 mg de 2diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 3,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,5 mg de acetato de paladio a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Se le añadieron 7,9 mg de 2
20 diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 3,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,5 mg de acetato de paladio, y se agitó a 110 ºC durante 21 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se
25 refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:1] para dar 2-((benzo-1,3-dioxol-5-il)amino)-4-(4-(metanosulfonamido)fenil)benzoato de terc-butilo.
Se añadieron 5,0 ml de ácido trifluoroacético al 2-((benzo-1,3-dioxol-5-il)amino)-4-(4
30 (metanosulfonamido)fenil)benzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 50-90%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-((benzo-1,3-dioxol-5-il)amino)-4-(4-(metanosulfonamido)fenil)benzoico, 2,8 mg de un sólido de color amarillo.
35 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
3,02 (3H, s), 6,04 (2H, s), 6,74-6,83 (1H, m), 6,90-7,01 (3H, m), 7,13-7,18 (1H, m), 7,24-7,31 (2H, m), 7,50-7,57 (2H, m), 7,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,51 (1H, s), 9,91 (1H, s).
40 Ejemplo 276
A una suspensión en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-(4-(metanosulfonamido)fenil)benzoato de terc-butilo, 0,12 g, y carbonato de cesio, 0,27 g, se le añadieron 0,14 g de 5-bromobenzotiofeno, 7,9 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'45 triisopropilbifenilo, 3,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,5 mg de acetato de paladio a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y la materia insoluble se
filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:1] para dar 2-((benzotiofen-5-il)amino)-4-(4-(metanosulfonamido)fenil)benzoato de terc
5 butilo.
Se añadieron 5,0 ml de ácido trifluoroacético al 2-((benzotiofen-5-il)amino)-4-(4-(metanosulfonamido)fenil)benzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-((benzotiofen-5il)amino)-4-(4-(metanosulfonamido)fenil)benzoico, 52 mg de un sólido de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
3,01 (3H, s), 7,04 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,36-7,41 (1H, m),
15 7,44 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,78 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,95-8,02 (2H, m), 9,78 (1H, s), 9,90 (1H, s), 13,00-13,15 (1H, ancho).
Ejemplo 277
A una suspensión en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 0,12 g, y carbonato de cesio, 0,33 g, se le añadieron 0,16 g de 2-bromo-N,N-dimetilanilina, 9,6 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo, 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,8 mg de acetato de paladio a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Se le añadieron 9,6 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'
25 triisopropilbifenilo, 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,8 mg de acetato de paladio, y se agitó a 110 ºC durante 21 horas. Se le añadieron 66 mg de carbonato de cesio, 40 mg de 2-bromo-N,N-dimetilanilina, 9,6 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,8 mg de acetato de paladio, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-((2-(dimetilamino)fenil)amino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo.
35 Se añadieron 5,0 ml de ácido trifluoroacético al 2-((2-(dimetilamino)fenil)amino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 5085%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético], y se le añadieron acetato de etilo, agua y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y se ajustó a pH 6,5 La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió hexano, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-((2-(dimetilamino)fenil)amino)-4-fenetilbenzoico, 7,0 mg de un sólido de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
45 2,59 (6H, s), 2,78-2,90 (4H, m), 6,67 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 6,89-7,12 (5H, m), 7,13-7,30 (5H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,56 (1H, s), 12,73 (1H, s).
Ejemplo 278
A una suspensión en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-(3-(terc-butoxicarboniloxi)fenil)benzoato de terc-butilo, 0,12 g, y carbonato de cesio, 0,25 g, se le añadieron 0,14 g de 3-yodofenol, 7,4 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo, 2,9 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,4 mg de acetato de paladio a temperatura
ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Se le añadieron 7,4 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo, 2,9 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,4 mg de acetato de paladio, y se agitó a 110 ºC durante 21 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se
5 separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 3:1] para dar 4-(3-(terc-butoxicarbonil)oxifenil)-2-((3-hidroxifenil)amino)benzoato de terc-butilo.
10 Se añadieron 5,0 ml de ácido trifluoroacético al 4-(3-(terc-butoxicarbonil)oxifenil)-2-((3-hidroxifenil)amino)benzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadieron hexano y diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 4-(3hidroxifenil)-2-((3-hidroxifenil)amino)benzoico, 10 mg de un sólido de color amarillo.
15 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,50 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,68-6,74 (2H, m), 6,76-6,82 (1H, m), 6,92-7,06 (3H, m), 7,12-7,20 (1H, m), 7,22-7,29 (1H, m), 7,39-7,44 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,49 (1H, s), 9,58 (1H, s), 9,6 2 (1H, s), 13,08 (1H, s).
20 Ejemplo 279,280
Los compuestos mostrados en la Tabla 36 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 278.
[Tabla 36]
25 R3 Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº
279 280
Ácido 2-anilino-4-(3-hidroxifenil)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
30 6,75-6,81 (1H, m), 6,91-6,96 (1H, m), 6,97-7,04 (2H, m), 7,11 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,29-7,43 (5H, m), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,57 (1H, s), 9,68 (1H, s), 13, 09 (1H, s).
Ácido 4-(3-hidroxifenil)-2-(2-metilanilino)benzoico 35 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,24 (3H, s), 6,74-6,79 (1H, m), 6,86-6,90 (1H, m), 6,91-7,03 (3H, m), 7,07-7,14 (1H, m), 7,18-7,29 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,37-7,42 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,56 (2H, s), 13,05 (1H, s). 40 Ejemplo 281
A una suspensión en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-(3-(terc-butoxicarboniloxi)fenil)benzoato de terc-butilo, 0,12 g, y
45 carbonato de cesio, 0,25 g, se le añadieron 0,15 g de 1-yodo-3,4-metilenodioxibenceno, 7,4 mg de 2diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 2,9 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,4 mg de acetato de paladio a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Se le añadieron 7,4 mg de 2diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 2,9 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,4 mg de acetato de paladio, y se agitó a 110 ºC durante 21 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura
50 ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-((benzo-1,3-dioxol-5-il)amino)-4-(3-(terc-butoxicarboniloxi)fenil)benzoato
5 de terc-butilo.
Se añadieron 5,0 ml de ácido trifluoroacético al 2-((benzo-1,3-dioxol-5-il)amino)-4-(3-(tercbutoxicarboniloxi)fenil)benzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna
10 sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 50-90%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-((benzo-1,3-dioxol-5-il)amino)-4-(3-hidroxifenil)benzoico, 17 mg de un sólido de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
15 6,04 (2H, s), 6,75-6,80 (2H, m), 6,88-6,98 (5H, m), 7,11 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,92 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 9,47 (1H, s), 9,56 (1H, s), 12,99 (1H, s).
Ejemplo 282
20 A una suspensión en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-(3-(terc-butoxicarboniloxi)fenil)benzoato de terc-butilo, 0,12 g, y carbonato de cesio, 0,25 g, se le añadieron 0,13 g de 5-bromobenzotiofeno, 7,4 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo, 2,9 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,4 mg de acetato de paladio a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Se le añadieron 7,4 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'
25 triisopropilbifenilo, 2,9 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,4 mg de acetato de paladio, y se agitó a 110 ºC durante 21 horas. Se le añadieron 51 mg de carbonato de cesio, 33 mg de 5-bromobenzotiofeno, 7,4 mg de 2diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 2,9 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,4 mg de acetato de paladio, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y la materia insoluble se
30 filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-((benzotiofen-5-il)amino)-4-(3-(terc-butoxicarboniloxi)fenil)benzoato de terc-butilo.
35 Se añadieron 5,0 ml de ácido trifluoroacético al 2-((benzotiofen-5-il)amino)-4-(3-(terc-butoxicarboniloxi)fenil)benzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-((benzotiofen-5il)amino)-4-(3-hidroxifenil)benzoico, 30 mg de un sólido de color amarillo.
40 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,76 (1H, dd, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,91 (1H, s), 6,95-7,03 (2H, m), 7,22 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,32-7,38 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,54
45 (1H, s), 9,75 (1H, s), 13,00-13,15 (1H, ancho).
Ejemplo 283
50 A una solución en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-(indolin-1-il)benzoato de terc-butilo, 0,12 g, se le añadieron 0,12 ml de 1-bromo-3,4-metilenodioxibenceno, 0,26 g de carbonato de cesio, 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de acetato de paladio y 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'
triisopropilbifenilo a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 6 horas. Se añadieron 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de acetato de paladio y 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 18 horas 30 minutos. Se le añadieron 0,12 ml de 1-bromo-3,4-metilenodioxibenceno, 0,26 g de carbonato de cesio, 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio 5 (0), 1,8 mg de acetato de paladio y 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 22 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de acetato de paladio y 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 20 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10%
10 de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-((benzo-1,3-dioxol-5-il)amino)-4-(indolin-1-il)benzoato de terc-butilo.
15 Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 2-((benzo-1,3-dioxol-5-il)amino)-4-(indolin-1-il)benzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió metanol, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-((benzo-1,3-dioxol-5-il)amino)-4-(indolin1-il)benzoico, 31 mg de un sólido de color blanco.
20 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
3,06 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,90 (2H, t, J = 8,5 Hz), 6,04 (2H, s), 6,55-6,60 (1H, m), 6,67-6,71 (1H, m), 6,75-6,81 (2H, m), 6,92-6,97 (2H, m), 7,02-7,12 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,51 (1 H, s), 12,45-12,55 (1H, ancho).
25 Ejemplo 284, 285
Los compuestos mostrados en la Tabla 37 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 283.
30 [Tabla 37] R3
Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº 284 285
Ácido 2-anilino-4-(indolin-1-il)benzoico
35 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
3,07 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,93 (2H, t, J = 8,4 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 6,79 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,04-7,17 (3H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,30-7,36 (2H, m), 7,36-7,44 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,76 (1H, s), 12,40-12,70 (1H, ancho).
40 Ácido 4-(indolin-1-il)-2-(2-metilanilino)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
45 2,23 (3H, s), 3,05 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,88 (2H, t, J = 8,4 Hz), 6,56-6,63 (2H, m), 6,77 (1H, t, J = 7,1 Hz), 6,99-7,12 (3H, m), 7,18 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,27 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,43 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,61 (1H, s), 12,52 (1H, s).
Ejemplo 286
A una solución en 3,0 ml de 2-metil-2-propanol de 2-amino-4-(indolin-1-il)benzoato de terc-butilo, 0,12 g, se le añadieron 0,22 g de 3-yodofenol, 0,26 g de carbonato de cesio, 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de acetato de paladio y 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo a temperatura ambiente, y se agitó a 70 ºC durante 12 horas. Se le añadieron 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de acetato 5 de paladio y 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 70 ºC durante 7 horas. Se le añadieron 0,26 g de carbonato de cesio, 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de acetato de paladio y 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 70 ºC durante 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato
10 de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2,008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 2-((3-hidroxifenil)amino)-4-(indolin-1il)benzoato de terc-butilo.
15 Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 2-((3-hidroxifenil)amino)-4-(indolin-1-il)benzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 5090%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-((3-hidroxifenil)amino)-4-(indolin-1il)benzoico, 13 mg de un sólido de color blanco.
20 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
3,08 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,94 (2H, t, J = 8,4 Hz), 6,46-6,52 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J = 8,9, 2,1 Hz), 6,69-6,74 (2H, m), 6,79 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,93-6,97 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,13-7,23 (3H, m), 7,85 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,47
25 (1H, s), 9,68 (1H, s), 12, 55 (1H, s).
Ejemplo 287
30 A una solución en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-(indolin-1-il)benzoato de terc-butilo, 0,12 g, se le añadieron 0,21 g de 5-bromobenzotiofeno, 0,26 g de carbonato de cesio, 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de acetato de paladio y 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 12 horas. Se le añadieron 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de acetato de paladio y 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 6 horas. Se añadieron
35 0,21 g de 5-bromobenzotiofeno, 0,26 g de carbonato de cesio, 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de acetato de paladio y 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución
40 acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-((benzotiofen-5-il)amino)-4-(indolin-1-il)benzoato de terc-butilo.
Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 2-((benzotiofen-5-il)amino)-4-(indolin-1-il)benzoato de terc-butilo
45 obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió metanol, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-((benzotiofen-5-il)amino)-4-(indolin-1il)benzoico, 67 mg de un sólido de color pardo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
50 3,05 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,91 (2H, t, J = 8,4 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 9,0, 2,2 Hz), 6,76 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,13-7,20 (2H, m), 7,34 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 7,45 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,84-7,91 (2H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,83 (1H, s), 12,56 (1H, s).
Ejemplo 288
A una solución en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-(2-(3-metoxifenil)etil)benzoato de terc-butilo, 0,13 g, se le
5 añadieron 0,11 ml de yodobenceno, 0,26 g de carbonato de cesio, 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de acetato de paladio y 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 6 horas. Se le añadieron 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de acetato de paladio y 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 18 horas 30 minutos. Se le añadieron 0,11 ml de yodobenceno, 0,26 g de carbonato de cesio, 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de
10 acetato de paladio y 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 22 horas. Se le añadieron 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de acetato de paladio y 9,5 mg de 2diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 20 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio
15 anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-anilino-4-(2-(3-metoxifenil)etil)benzoato de tercbutilo.
20 Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 2-anilino-4-(2-(3-metoxifenil)etil)benzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó en cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 65-100%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-anilino-4-(2-(3-metoxifenil)etil)benzoico, 4,2 mg de un sólido de color blanco.
25 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,82 (4H, s), 3,70 (3H, s), 6,66-6,80 (4H, m), 6,97 (1H, s), 7,00-7,10 (3H, m), 7,17 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,31 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 9,61 (1H, s), 12,85-13,05 (1H, ancho).
30 Ejemplo 289,290
Los compuestos mostrados en la Tabla 38 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 288.
35 [Tabla 38] R3 Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº
289 290
Ácido 2-((benzo-1,3-dioxol-5-il)amino)-4-(2-(3-metoxifenil)etil)benzoico 40 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,78 (4H, s), 3,70 (3H, s), 6,03 (2H, s), 6,56 (1H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,71-6,78 (5H, m), 6,86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,16 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 9,40 (1H, s), 12,82 (1H, s).
45 Ácido 4-(2-(3-metoxifenil)etil)-2-(2-metilanilino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,16 (3H, s), 2,78 (4H, s), 3,69 (3H, s), 6,63-6,77 (5H, m), 7,00-7,07 (1H, m), 7,07-7,20 (3H, m), 7,27 (1H, d, J = 7,3
Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,49 (1 H, s), 12,88 (1H, s). Ejemplo 291
5 A una solución en 3,0 ml de 2-metil-2-propanol de 2-amino-4-(2-(3-metoxifenil)etil)benzoato de terc-butilo, 0,13 g, se le añadieron 0,22 g de 3-yodofenol, 0,26 g de carbonato de cesio, 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de acetato de paladio y 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo a temperatura ambiente, y se agitó a 70 ºC durante 12 horas. Se le añadieron 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de acetato
10 de paladio y 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 70 ºC durante 7 horas. Se le añadieron 0,26 g de carbonato de cesio, 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de acetato de paladio y 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 70 ºC durante 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato
15 de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 2-((3-hidroxifenil)amino)-4-(2-(3metoxifenil)etil)benzoato de terc-butilo.
20 Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 2-((3-hidroxifenil)amino)-4-(2-(3-metoxifenil)etil)benzoato de tercbutilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 50-90%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 2-((3-hidroxifenil)amino)-4-(2-(3metoxifenil)etil)benzoico, 17 mg de un sólido de color blanco.
25 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,82 (4H, s), 3,70 (3H, s), 6,45 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,49-6,54 (1H, m), 6,57-6,61 (1H, m), 6,65-6,70 (1H, m), 6,72-6,79 (3H, m), 7,05-7,12 (2H, m), 7,17 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,42 (1 H, s), 9,55 (1H, s),
30 12,90 (1H, s).
Ejemplo 292
35 A una solución en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-(2-(3-metoxifenil)etil)benzoato de terc-butilo, 0,13 g, se le añadieron 0,21 g de 5-bromobenzotiofeno, 0,26 g de carbonato de cesio, 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de acetato de paladio y 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 12 horas. Se le añadieron 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de acetato de paladio y 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'
40 triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 6 horas. Se le añadieron 0,21 g de 5-bromobenzotiofeno, 0,26 g de carbonato de cesio, 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de acetato de paladio y 9,5 mg de 2diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio
45 anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-((benzotiofen-5-il)amino)-4-(2-(3metoxifenil)etil)benzoato de terc-butilo.
50 Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 2-((benzotiofen-5-il)amino)-4-(2-(3-metoxifenil)etil)benzoato de tercbutilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-((benzotiofen-5-il)amino)-4(2-(3-metoxifenil)etil)benzoico, 61 mg de un sólido de color pardo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,80 (4H, s), 3,69 (3H, s), 6,66-6,82 (4H, m), 6,97 (1H, s), 7,10-7,20 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,78 (1 H, d, J = 5,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,68 (1H, s), 12,80-13,00 (1H, ancho).
Ejemplo 293
10 A una solución en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-(2-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-6-il)etil)benzoato de terc-butilo, 0,14 g, se le añadieron 0,22 g de 3-yodofenol, 0,52 g de carbonato de cesio, 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de acetato de paladio y 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 6 horas. Se le añadieron 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de acetato de paladio y 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'
15 triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 18 horas y 30 minutos. Se le añadieron 0,22 g de 3-yodofenol, 0,52 g de carbonato de cesio, 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de acetato de paladio y 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 22 horas. Se le añadieron 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 1,8 mg de acetato de paladio y 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo, y se agitó a 110 ºC durante 20 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a
20 temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró, y se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1] para dar 4-(2-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-6-il)etil)-2-((3-hidroxifenil)amino)benzoato de
25 terc-butilo.
Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético al 4-(2-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-6-il)etil)-2-((3hidroxifenil)amino)benzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel
30 de sílice [eluyente; 55-75% acetonitrilo/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético] para dar ácido 4-(2-(2,3dihidro[1,4]benzodioxin-6-il)etil)-2-((3-hidroxifenil)amino)benzoico, 8,1 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
35 2,69-2,81 (4H, m), 4,18 (4H, s), 6,43-6,69 (6H, m), 6,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,05 (1H, s), 7,10 (1H, t, J = 7, 9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,43 (1H, s), 9,55 (1H, s), 12,91 (1H, s).
Ejemplo 294-296
40 Los compuestos mostrados en la Tabla 39 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 293.
[Tabla 39]
R3
Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº 294 296
45 Ácido 4-(2-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-6-il)etil)-2-(2-metilanilino)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,17 (3H, s), 2,66-2,76 (4H, m), 4,18 (4H, s), 6,57-6,69 (4H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,00-7,07 (1H, m), 7,10-7,20 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,49 (1 H, s), 12,88 (1H, s).
5 Ácido 2-((benzo-1,3-dioxol-5-il)amino)-4-(2-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-6-il)etil)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
10 2,66-2,77 (4H, m), 4,18 (4H, s), 6,03 (2H, s), 6,55-6,66 (4H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,74-6,81 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,40 (1 H, s), 12,81 (1H, s). Ácido 2-anilino-4-(2-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-6-il)etil)benzoico
15 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,69-2,80 (4H, m), 4,18 (4H, s), 6,60-6,71 (3H, m), 6,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,96 (1H, s), 7,02-7,12 (3H, m), 7,27-7,37 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,61 (1H, s), 12,91 (1H, s).
20 Ejemplo 297
A una solución en 3,0 ml de tolueno de 4-bromobifenilo, 0,43 g, se le añadieron 17 mg de 2-diciclohexilfosfino2',4',6'-triisopropilbifenilo, 0,20 g de 2-amino-4-fenilbenzoato de terc-butilo, 0,48 g de carbonato de cesio, 1,7 mg de 25 acetato de paladio y 6,8 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 5 horas y 40 minutos. Se le añadieron 17 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo, 6,8 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,7 mg de acetato de paladio, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas y 20 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió,
30 se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 50:1] para dar 2((bifenil-4-il)amino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo, 0,24 g de un sólido de color amarillo pálido.
35 1H RMN (CDCl3) valor δ:
1,63 (9H, s), 6,98 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,28-7,47 (8H, m), 7,53-7,64 (7H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,69 (1H, s).
40 Ejemplo 298-306
Los compuestos mostrados en la Tabla 40 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 297.
[Tabla 40]
45 Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº R3
298 301 304
Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº R3
302 305
303
306
2-((bifenil-3-il)amino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo 1H RMN (CDCl3) valor δ:
5 1,63 (9H, s), 6,97 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,26-7,64 (15H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,71 (1H, s). 2-((bifenil-2-il)amino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo
10 1H RMN (CDCl3) valor δ: 1,47 (9H, s), 6,90 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,19 (1H, td, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,26-7,60 (14H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,19 (1H, s).
15 2-((isoquinolin-4-il)amino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo 1H RMN (CDCl3) valor δ: 1,66 (9H, s), 7,26-7,30 (1H, m), 7,37-7,50 (3H, m), 7,50-7,58 (2H, m), 7,62-7,66 (1H, m), 7,97 (1H, t, J = 7,4 Hz),
20 8,10-8,18 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,63 (1 H, s), 9,04 (1H, s), 10,82 (1H, s). 4-fenil-2-((quinolin-8-il)amino)benzoato de terc-butilo 1H RMN (CDCl3) valor δ:
25 1,66 (9H, s), 7,10 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,33-7,40 (2H, m), 7,42-7,48 (4H, m), 7,58-7,62 (2H, m), 7,78-7,83 (1H, m), 8,01 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,14 (1 H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 8,93 (1H, dd, J = 4,1, 1,7 Hz), 10,72 (1H, s).
30 4-fenil-2-(4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenilamino)benzoato de terc-butilo 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 1,46-1,94 (6H, m), 1,59 (9H, s), 3,52-3,60 (1H, m), 3,76-3,84 (1H, m), 5,43 (1H, t, J = 3,3 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,3,
35 1,7 Hz), 7,02-7,08 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,22-7,28 (2H, m), 7,36-7,48 (3H, m), 7,50-7,56 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,33 (1H, s). 4-fenil-2-((quinolin-3-il)amino)benzoato de terc-butilo
40 1H RMN (CDCl3) valor δ: 1,65 (9H, s), 7,06 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,32-7,44 (3H, m), 7,48-7,58 (4H, m), 7,58-7,64 (1H, m), 7,73 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,02-8,08 (2H, m), 8,94 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,91 (1H, s).
45 2-((isoquinolin-5-il)amino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo 1H RMN (CDCl3) valor δ: 1,66 (9H, s), 7,00 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,24-7,27 (1H, m), 7,30-7,40 (3H, m), 7,40-7,46 (2H, m), 7,59 (1H, t, J =
50 7,8 Hz), 7,78 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,94 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 5,8 Hz), 9,28 (1H, s), 10,07 (1H, s).
4-fenil-2-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenilamino)benzoato de terc-butilo 1H RMN (CDCl3) valor δ:
5 1,51-2,17 (6H, m), 1,60 (9H, s), 3,55-3,62 (1H, m), 3,93 (1H, td, J = 11,1, 2,8 Hz), 5,51 (1H, t, J = 2,8 Hz), 6,93-7,01 (3H, m), 7,17-7,24 (1H, m), 7,32-7,45 (3H, m), 7,50-7,60 (4H, m), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,89 (1H, s). 4-fenil-2-(3-(1H-pirazol-1-il)fenilamino)benzoato de terc-butilo
10 1H RMN (CDCl3) valor δ: 1,63 (9H, s), 6,46 (1H, dd, J = 2,4, 2,0 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,22-7,28 (1H, m), 7,32-7,45 (5H, m), 7,527,60 (3H, m), 7,65-7,69 (1H, m), 7,70-7,73 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,75 (1 H, s). 15 Ejemplo 307
A una solución en 1,0 ml de tolueno de 4-bromobifenilo, 0,12 g, se le añadieron 4,8 mg de 2-diciclohexilfosfino2',4',6'-triisopropilbifenilo, 60 mg de 2-amino-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 0,13 g de carbonato de cesio, 0,50 mg 20 de acetato de paladio y 1,8 mg tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 5 horas y 30 minutos. Se le añadieron 4,8 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo, 0,50 mg de acetato de paladio y 1,8 mg tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), se calentó y se mantuvo a reflujo durante 7 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre
25 sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 200:1] para dar 2-((bifenil-4il)amino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 50 mg de un aceite de color amarillo.
30 1H RMN (CDCl3) valor δ:
1,60 (9H, s), 2,80-2,94 (4H, m), 6,58 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 7,06 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,11-7,36 (8H, m), 7,40-7,47 (2H, m), 7,49-7,55 (2H, m), 7,56-7,63 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,58 (1H, s).
35 Ejemplo 308-318
Los compuestos mostrados en la Tabla 41 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 307.
[Tabla 41]
40 Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº R3
312
316
Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº R3 309
313
317
314
318
315
2-((bifenil-3-il)amino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo
1H RMN (CDCl3) valor δ:
5 1,60 (9H, s), 2,78-2,92 (4H, m), 6,58 (1H, dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 7,08-7,21 (5H, m), 7,23-7,62 (10H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,61 (1H, s).
2-((bifenil-2-il)amino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo 10 1H RMN (CDCl3) valor δ:
1,44 (9H, s), 2,74-2,88 (4H, m), 6,52 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,10-7,23 (4H, m), 7,24-7,43 (10H, m), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,08 (1H, s). 15 2-((quinolin-8-il)amino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo
1H RMN (CDCl3) valor δ:
20 1,63 (9H, s), 2,86-3,00 (4H, m), 6,71 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 7,14-7,46 (10H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 8,89 (1H, dd, J = 4,3, 1,8 Hz), 10,61 (1H, s).
4-fenetil-2-(4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenilamino)benzoato de terc-butilo
25 1H RMN (CDCl3) valor δ:
1,54-1,76 (3H, m), 1,59 (9H, s), 1,82-1,94 (2H, m), 1,94-2,08 (1H, m), 2,74-2,88 (4H, m), 3,60-3,65 (1H, m), 3,93-4,01 (1H, m), 5,38 (1H, t, J = 3,3 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 8,2, 1,5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,96-7,06 (4H, m), 7,10-7,30 (5H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,34 (1H, s).
30 4-fenetil-2-((quinolin-3-il)amino)benzoato de terc-butilo
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
35 1,56 (9H, s), 2,87 (4H, s), 6,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,12-7,28 (6H, m), 7,54-7,64 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,93-8,00 (2H, m), 8,79 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,58 (1H, s).
2-((isoquinolin-5-il)amino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo
40 1H RMN (CDCl3) valor δ:
1,63 (9H, s), 2,74-2,88 (4H, m), 6,63 (1H, dd, J = 8,2, 1,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,06-7,12 (2H, m), 7,15-7,29 (3H, m), 7,45-7,55 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,86-7,92 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,26 (1H, d, J = 0,8 Hz), 9,99 (1 H, s).
4-fenetil-2-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenilamino)benzoato de terc-butilo 1H RMN (CDCl3) valor δ:
5 1,52-2,22 (6H, m), 1,58 (9H, s), 2,80-2,92 (4H, m), 3,55-3,63 (1H, m), 3,94 (1H, td, J = 11,2, 2,6 Hz), 5,49 (1H, t, J = 2,8 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 6,86-6,98 (2H, m), 7,10-7,32 (8H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,81 (1H, s). 4-fenetil-2-(3-(1H-pirazol-1-il)fenilamino)benzoato de terc-butilo 1H RMN (CDCl3) valor δ: 1,60 (9H, s), 2,80-2,94 (4H, m), 6,45 (1H, dd, J = 2,3, 1,8 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 6,98-7,04 (1H, m), 7,08
7,38 (8H, m), 7,52-7,56 (1H, m), 7,71 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 9,66 (1H, s). 15 4-fenetil-2-(4-(1H-pirazol-1-il)fenilamino)benzoato de terc-butilo
1H RMN (CDCl3) valor δ: 1,60 (9H, s), 2,79-2,92 (4H, m), 6,45-6,48 (1H, m), 6,59 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,10-7,32 (7H, m), 7,56-7,62 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 9,57 (1H, s).
4-fenetil-2-(3-(1H-pirrol-1-il)fenilamino)benzoato de terc-butilo 25 1H RMN (CDCl3) valor δ:
1,60 (9H, s), 2,80-2,94 (4H, m), 6,33 (2H, t, J = 2,2 Hz), 6,61 (1H;dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 7,02-7,10 (4H, m), 7,12-7,34 (7H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,62 (1H, s). 4-fenetil-2-(4-(1H-pirrol-1-il)fenilamino)benzoato de terc-butilo 1H RMN (CDCl3) valor δ: 1,60 (9H, s), 2,80-2,92 (4H, m), 6,35 (2H, t, J = 2,1 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,04
35 7,34 (11H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,53 (1H, s). Ejemplo 319
A una solución en 1,0 ml de tolueno de 4-bromoisoquinolina, 0,12 g, se le añadieron 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino2',4',6'-triisopropilbifenilo, 59 mg de 2-amino-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 0,13 g de carbonato de cesio, 0,90 mg de acetato de paladio y 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 7 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre
45 sulfato de magnesio anhidro después del lavado con 1,0 mol/l de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico secuencialmente, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron acetato de etilo y hexano, y la materia sólida se filtró para dar 2-((isoquinolin-4-il)amino)-4-fenetilbenzoato de tercbutilo, 34 mg de un sólido de color amarillo.
1H RMN (CDCl3) valor δ:
1,63 (9H, s), 2,88-3,02 (4H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,12-7,36 (6H, m), 7,94-8,00 (2H, m), 8,11-8,17 (1H, m), 8,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,33 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 8, 6 Hz), 9,04 (1H, s), 10,82 (1H, s).
Ejemplo 320
A 0,11 g de 1-fluoro-2-yodobenceno se le añadieron 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 3,7 mg
5 de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 0,90 mg de acetato de paladio, 2-amino-4-fenilbenzoato de terc-butilo 54 mg, 0,13 g de carbonato de cesio y 1,0 ml de tolueno a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 9 horas y 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente
10 se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente]; hexano:acetato de etilo = 200:1] para dar 2-(2fluoroanilino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo, 42 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (CDCl3) valor δ:
15 1,63 (9H, s), 6,99 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,00-7,20 (3H, m), 7,32-7,56 (7H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,51 (1H, s).
Ejemplo 321
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 320.
2-(2-cloroanilino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo 25 1H RMN (CDCl3) valor δ:
1,63 (9H, s), 6,98 (1H, td, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,18-7,24 (1H, m), 7,32-7,48 (5H, m), 7,507,58 (3H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,63 (1H, s). 30 Ejemplo 322
A 0,11 g de 1-fluoro-2-yodobenceno se le añadieron 9,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 3,7 mg
35 de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 0,90 mg de acetato de paladio, 59 mg de 2-amino-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 0,13 g de carbonato de cesio y 1,0 ml de tolueno, a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 9 horas y 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente
40 se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 200:1] para dar 2-(2fluoroanilino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 62 mg de un aceite incoloro.
1H RMN (CDCl3) valor δ:
45 1,60 (9H, s), 2,80-2,92 (4H, m), 6,61 (1H, dd, J = 8,1, 1,7 Hz), 6,88 (1H, s), 6,95-7,06 (2H, m), 7,06-7,30 (7H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,40 (1H, s).
Ejemplo 323
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 322. 5 2-(2-cloroanilino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo
1H RMN (CDCl3) valor δ:
10 1,60 (9H, s), 2,80-2,92 (4H, m), 6,64 (1H, dd, J = 8,1, 1,6 Hz), 6,90-6,96 (2H, m), 7,08-7,30 (7H, m), 7,40 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,52 (1H, s).
Ejemplo 324
15 A una solución en 0,50 ml de N,N-dimetilformamida de bromuro de bencilo, 41 mg, se le añadieron 54 mg de 2amino-4-fenilbenzoato de terc-butilo y 55 mg de carbonato potásico a temperatura ambiente, y se agitó a 80 ºC durante 9 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio
20 anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 100:1] para dar 2-bencilamino-4-fenilbenzoato de tercbutilo, 45 mg de un sólido de color blanco.
25 1H RMN (CDCl3) valor δ:
1,59 (9H, s), 4,51 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,78-6,83 (2H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,30-7,43 (7H, m), 7,45-7,50 (2H, m), 7,91-7,96 (1H, m), 8,26 (1H, t, J = 5,9 Hz).
30 Ejemplo 325
A una solución en 0,50 ml de N,N-dimetilformamida de 35 mg de cloruro de 4-fluorobencilo se le añadieron 54 mg de 2-amino-4-fenilbenzoato de terc-butilo y 55 mg de carbonato potásico a temperatura ambiente, y se agitó a 80 ºC
35 durante 11 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron 30 mg de yoduro sódico a temperatura ambiente, y se agitó a 80 ºC durante 4 horas y 40 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido
40 se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; hexano:acetato de etilo = 100:1] para dar 2-(4-fluorobencilamino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo, 26 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (CDCl3) valor δ:
45 1,59 (9H, s), 4,47 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,82 (1 H, dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 6,98-7,08 (2H, m), 7,32-7,44 (5H, m), 7,44-7,52 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,25 (1H, t, J = 5,6 Hz).
Ejemplo 326
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 325. 5 2-(cinnamilamino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo
1H RMN (CDCl3) valor δ:
10 1,60 (9H, s), 4,07-4,13 (2H, m), 6,35 (1H, dt, J = 15,9, 5,6 Hz), 6,67 (1H, d, J = 15,9 Hz),6,81 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,18-7,45 (8H, m), 7,54-7,60 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,02-8,08 (1H,m).
Ejemplo 327
15 A 40 mg de ácido 2-yodo-4-fenetilbenzoico se le añadieron 23 mg de 5-aminoindazol, 2,2 mg de yoduro de cobre (I), 2,6 mg de prolina, 19 mg de carbonato potásico y 0,40 ml de dimetilsulfóxido, a temperatura ambiente, y se agitó a 70 ºC durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de
20 magnesio anhidro después del lavado secuencial con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; cloroformo:metanol = 100:1] para dar ácido 2((1H-indazol-5-il)amino)-4-fenetilbenzoico, 4,0 mg de un sólido de color blanco.
25 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,70-2,84 (4H, m), 6,61 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,08-7,28 (6H, m), 7,46 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,01 (1H, s), 9,56 (1H, s), 12,70-13,20 (2H, ancho).
30 Ejemplo 328-334
Los compuestos mostrados en la Tabla 42 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 327.
[Tabla 42]
35 Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº R3
331
334
Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº R3
332
333
Ácido 4-fenetil-2-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)amino)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
5 2,74-2,88 (4H, m), 6,24 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 6,80 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,14-7,22 (3H, m), 7,22-7,28 (2H, m), 7,35-7,42 (1H, m), 7,44-7,55 (4H, m), 7,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,89 (1 H, s), 13,07 (1H, s).
10 Ácido 4-fenetil-2-((3-fenil-1H-pirazol-5-il)amino)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,80-2,95 (4H, m), 6,47 (1H, s), 6,68 (1H, dd, J = 8,3, 1,2 Hz), 7,14-7,20 (1H, m), 7,20-7,31 (4H, m), 7,32-7,40 (1H, 15 m), 7,43-7,50 (2H, m), 7,74-7,85 (4H, m), 10,15 (1H, s), 12,70-13,20 (2H, ancho).
Ácido 2-((benzotiazol-6-il)amino)-4-fenetilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
20 2,78-2,90 (4H, m), 6,73 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,01 (1H, s), 7,14-7,30 (6H, m), 7,81-7,87 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,25 (1H, s), 9,78 (1H, s), 12, 85-13,10 (1H, ancho).
Ácido 2-((1H-indol-5-il)amino)-4-fenetilbenzoico 25 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,66-2,82 (4H, m), 6,37-6,42 (1H, m), 6,52-6,58 (1H, m), 6,70 (1H, s), 6,85 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,10-7,32 (6H, m), 7,34-7,40 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,49 (1H, s), 11,10 (1H, s), 12,70 (1H, s). 30 Ácido 4-fenetil-2-((4-feniltiazol-2-il)amino)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
35 3,01 (4H, s), 6,95 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,14-7,22 (1H, m), 7,25-7,38 (5H, m), 7,42-7,48 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,94-7,99 (2H, m), 8,54 (1H, s), 11,40-11,50 (1H, ancho), 13,40-13,60 (1H, ancho).
Ácido 4-fenetil-2-((5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)benzoico
40 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,90-3,04 (4H, m), 7,00 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,14-7,22 (1H, m), 7,24-7,32 (4H, m), 7,50-7,60 (3H, m), 7,86-7,96 (3H, m), 8,20 (1H, s), 11,50 (1H, s), 13,50-13,70 (1H, ancho).
45 Ácido 4-fenetil-2-((3-fenilisoxazol-5-il)amino)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,90-3,06 (4H, m), 6,49-6,52 (1H, m), 6,96 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,14-7,20 (1H, m), 7,22-7,32 (4H, m), 7,37 (1H, 50 s), 7,50-7,58 (3H, m), 7,88-7,95 (3H, m), 11,05-11,25 (1H, ancho), 13,40-13,70 (1H, ancho).
Ejemplo 335
A una solución en 1,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 59 mg, se le añadieron 9,5 mg de 2
5 diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 0,90 mg de acetato de paladio, 0,13 g de carbonato de cesio y 0,10 g de 3-bromobenzamida a temperatura ambiente, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente
10 se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Fuji SILYSIA Chemical Ltd., PSQ100B (tipo esférica), eluyente; cloroformo:metanol=100:1] para dar 2-((benzamida-3il)amino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 15 mg de un sólido de color amarillo.
1H RMN (CDCl3) valor δ:
15 1,60 (9H, s), 2,80-2,92 (4H, m), 5,42-5,78 (1H, ancho), 5,78-6,18 (1H, ancho), 6,62 (1H, dd, J = 8,3, 1,3 Hz), 7,00 (1H, d, J = 1,3H z), 7,10-7,30 (6H, m), 7,34 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,42-7,46 (1H, m), 7,60 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,64 (1 H, s).
20 Ejemplo 336
Se añadieron 2,5 ml de ácido trifluoroacético a una solución en 2,5 ml de diclorometano de 2-((bifenil-4-il)amino)-4fenilbenzoato de terc-butilo, 84 mg, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a 25 presión reducida, al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2((bifenil-4-il)amino)-4-fenilbenzoico, 52 mg de un sólido de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
30 7,11 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,31-7,36 (1H, m), 7,37-7,56 (8H, m), 7,60-7,74 (6H, m), 8,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,79 (1H, s), 13,05-13,30 (1H, ancho).
Ejemplo 337-350
35 Los compuestos mostrados en la Tabla 43 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 336.
[Tabla 43]
342
Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº R3
347
348
Ácido 2-((bifenil-3-il)amino)-4-fenilbenzoico 5 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
7,10 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,36-7,43 (4H, m), 7,43-7,53 (6H, m), 7,54-7,57 (1H, m), 7,58-7,64 (2H, m), 7,66-7,72 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,79 (1H, s), 13,00-13,30 (1H, ancho). 10 Ácido 2-((bifenil-2-il)amino)-4-fenilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
15 6,99 (1H, dd, J = 8,2, 1,7 Hz), 7,22-7,49 (12H, m), 7,52-7,62 (3H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,54 (1H, s), 12,8013,05 (1H, ancho).
Trifluoroacetato del ácido 2-((isoquinolin-4-il)amino)-4-fenilbenzoico
20 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
7,24 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,32-7,46 (4H, m), 7,53-7,59 (2H, m), 7,88-7,94 (1H, m), 8,00-8,06 (1H, m), 8,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,68-8,72 (1H, m), 9,34 (1H, s), 10,22 (1H, s).
25 Ácido 4-fenil-2-((quinolin-8-il)amino)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
7,23 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,40-7,46 (1H, m), 7,46-7,64 (5H, m), 7,69-7,74 (2H, m), 7,89 (1H, dd, J = 7,6, 1,2 Hz), 30 7,96 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 8,92 (1H, dd, J = 4,2, 1,7 Hz), 11,02 (1H, s), 13,00-13,25 (1H, ancho).
Ácido 2-(4-hidroxifenilamino)-4-fenilbenzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 6,78-6,84 (2H, m), 6,94 (1H, dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 7,06 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,10-7,16 (2H, m), 7,34-7,40 (1H, m), 7,40
7,47 (2H, m), 7,48-7,54 (2H, m), 7,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,20-9,50 (2H, ancho), 12,80-13,10 (1H, ancho). Ácido 2-(2-fluoroanilino)-4-fenilbenzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 7,12 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,13-7,20 (1H, m), 7,20-7,29 (2H, m), 7,30-7,50 (4H, m), 7,56-7,66 (3H, m), 8,01 (1H,
d, J = 8,3 Hz), 9,73 (1H, s), 13,10-13,40 (1H, ancho). Ácido 2-(2-cloroanilino)-4-fenilbenzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 7,11 (1H, td, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,34-7,44 (3H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J =
8,1, 1,5 Hz), 7,59-7,65 (2H, m), 7,65-7,70 (1H, m), 8,02 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,91 (1H, s), 13,10-13,40 (1H, ancho). Trifluoroacetato del ácido 4-fenil-2-((quinolin-3-il)amino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 7,21 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,36-7,43 (1H, m), 7,43-7,49 (2H, m), 7,56-7,63 (2H, m), 7,63-7,70 (3H, m), 7,96-8,02
(2H, m), 8,05 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,98 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 9,96 (1H, s), 13,20-13,50 (1H, ancho). Trifluoroacetato del ácido 2-((isoquinolin-5-il)amino)-4-fenilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 7,16 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,23-7,28 (1H, m), 7,34-7,46 (3H, m), 7,50-7,56 (2H, m), 7,82 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,018,10 (4H, m), 8,61 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,56 (1H, s), 10,23 (1H, s), 13,20-13,50 (1H, ancho).
Ácido 2-(2-hidroxifenilamino)-4-fenilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
6,80-6,88 (1H, m), 6,90-6,96 (2H, m), 7,01 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,36-7,49 (4H, m), 7,54
7,60 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,53 (1H, s), 9,71 (1H, s), 12, 80-13,10 (1H, ancho). Ácido 4-fenil-2-(3-(1H-pirazol-1-il)fenilamino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 6,53-6,57 (1H, m), 7,15 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,26-7,32 (1H, m), 7,36-7,58 (6H, m), 7,62-7,67 (2H, m), 7,75 (1H,
d, J = 1,7 Hz), 7,84 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,81 (1H, s), 13,10-13,40 (1H, ancho). Ácido 2-(bencilamino)-4-fenilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 4,57 (2H, s), 6,85 (1H, dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 6,88-6,92 (1H, m), 7,22-7,29 (1H, m), 7,32-7,48 (7H, m), 7,55-7,60 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz)
Ácido 2-(4-fluorobencilamino)-4-fenilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
4,56 (2H, s), 6,84-6,90 (2H, m), 7,14-7,22 (2H, m), 7,35-7,48 (5H, m), 7,55-7,60 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Ácido 2-(cinnamilamino)-4-fenilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
4,16 (2H, d, J = 5,5 Hz), 6,44 (1H, dt, J = 16,0, 5,5 Hz), 6,67 (1H, d, J =16,0 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 7,00 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,2 0-7,26 (1H, m), 7,29-7,50 (7H, m), 7,65-7,70 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz). Ejemplo 351
Se añadieron 2,0 ml de ácido trifluoroacético a una solución en 2,0 ml de diclorometano de 2-((bifenil-4-il)amino)-4
10 fenetilbenzoato de terc-butilo, 50 mg, y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y 30 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-((bifenil-4-il)amino)-4-fenetilbenzoico, 27 mg de un sólido de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
15 2,80-2,92 (4H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (1H, s), 7,12-7,25 (5H, m), 7,25-7,38 (3H, m), 7,46 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,68 (1H, s), 12,80-13,15 (1H, ancho).
20 Ejemplo 352-364
Los compuestos mostrados en la Tabla 44 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 351.
[Tabla 44]
25 Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº R3
352 357 362
358
363 354 359 364
355 360
Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº R3 Ejemplo Nº R3
Ácido 2-((bifenil-3-il)amino)-4-fenetilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
5 2,78-2,90 (4H, m), 6,71 (1H, dd, J = 8,2, 1,2 Hz), 7,04-7,11 (2H, m), 7,13-7,20 (3H, m), 7,21-7,28 (2H, m), 7,30-7,50 (6H, m), 7,64-7,70 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,67 (1H, s), 12,80-13,10 (1H, ancho).
Ácido 2-((bifenil-2-il)amino)-4-fenetilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,74-2,88 (4H, m), 6,61 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 6,81-6,85 (1H, m), 7,12-7,23 (5H, m), 7,23-7,42 (9H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,42 (1H, s), 12,60-12,80 (1H, ancho). 15 Trifluoroacetato de ácido 2-((isoquinolin-4-il)amino)-4-fenetilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,80 (4H, s), 6,81 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,98 (1H, s), 7,10-7,16 (3H, m), 7,18-7,26 (2H, m), 7,84-7,92 (2H, m), 7,96-8,02 (1H, m), 8,08-8,14 (1H, m), 8,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,48 (1H, s), 9,28 (1H, s), 10, 12 (1H, s), 13,10-13,30 (1H, ancho).
Ácido 4-fenetil-2-((quinolin-8-il)amino)benzoico 25 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,93 (4H, s), 6,83 (1H, dd, J = 8,2, 1,2 Hz), 7,18-7,26 (3H, m), 7,27-7,38 (3H, m), 7,41-7,48 (3H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 8,88 (1H, dd, J = 4,2, 1,7 Hz), 10,90 (1H, s), 12,91 (1H, s).
Ácido 2-(4-hidroxifenilamino)-4-fenetilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
35 2,72-2,84 (4H, m), 6,56 (1H, dd, J = 8,2, 1,5 Hz), 6,63 (1H, s), 6,71-6,77 (2H, m), 6,86-6,92 (2H, m), 7,12-7,28 (5H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,32 (2H, s), 12,60-12,90 (1H, ancho).
Ácido 2-(2-fluoroanilino)-4-fenetilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,85 (4H, s), 6,74 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 6,87 (1H, s), 7,04-7,32 (9H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,63 (1H, s), 12,90-13,20 (1H, ancho). 45 Ácido 2-(2-cloroanilino)-4-fenetilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,86 (4H, s), 6,78 (1H, dd, J = 8,2, 1,3 Hz), 6,94 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,01-7,06 (1H, m), 7,15-7,30 (7H, m), 7,51 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,80 (1H, s), 12,90-13,20 (1H, ancho).
Trifluoroacetilo del ácido 4-fenetil-2-((quinolin-3-il)amino)benzoico
55 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,88 (4H, s), 6,82 (1H, dd, J = 8,2, 1,5 Hz), 7,12-7,28 (6H, m), 7,58-7,70 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 7,9, 1,4 Hz), 7,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,87 (1H, d, J = 2,7 Hz),9,90 (1H, s), 13,00
13,20 (1H, ancho). Trifluoroacetilo del ácido 2-((isoquinolin-5-il)amino)-4-fenetilbenzoico 5 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,81 (4H, s), 6,79 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 6,84-6,88 (1H, m), 7,10-7,27 (5H, m), 7,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,74 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,90 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,98-8,04 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,56 (1H, s), 10,16 (1H, s), 13,0013,30 (1H, ancho).
10 Ácido 2-(2-hidroxifenilamino)-4-fenetilbenzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
15 2,76-2,90 (4H, m), 6,63 (1H, dd, J = 8,1, 1,3 Hz), 6,70-6,76 (1H, m), 6,82-6,95 (3H, m), 7,02 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,14-7,23 (3H, m), 7,23-7,30 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,44 (1H, s), 9,63 (1H, s), 12, 73 (1H, s). Ácidos 4-fenetil-2-(3-(1H-pirazol-1-il)fenilamino)benzoico
20 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,80-2,92 (4H, m), 6,52-6,56 (1H, m), 6,74 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,14-7,30 (5H, m), 7,39 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,47-7,52 (1H, m), 7,68 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,70 (1H, s), 13,01 (1H, s).
25 Ácido 4-fenetil-2-(4-(1H-pirazol-1-il)fenilamino)benzoico 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 30 2,80-2,90 (4H, m), 6,53 (1H, dd, J = 2,4, 2,0 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 6,96 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,14-7,31 (7H, m), 7,72-7,78 (3H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,64 (1 H, s), 12,96 (1H, s). Ácido 2-((benzamida-3-il)amino)-4-fenetilbenzoico
35 1H RMN (DMSO-d6) valor δ: 2,80-2,90 (4H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, s), 7,14-7,30 (6H, m), 7,34-7,40 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,67 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8, 0 Hz), 7,97 (1H, s), 9,68 (1H, s), 12,99 (1H, s).
40 Ejemplo 365
A una solución en 2,0 ml de dioxano de 4-fenetil-2-(3-(1H-pirrol-1-il)fenilamino)benzoato de terc-butilo, 83 mg, se le añadieron 2,0 ml de metanol y 1,0 ml de 2,0 mol/l de una solución acuosa hidróxido sódico, se calentó y se mantuvo a reflujo durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron
45 acetato de etilo y 1,0 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 4-fenetil2-(3-(1H-pirrol-1-il)fenilamino)benzoico, 36 mg de un sólido de color blanco.
50 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,86 (4H, s), 6,23-6,28 (2H, m), 6,73 (1H, dd, J = 8,3, 1,2 Hz), 6,90-6,94 (1H, m), 7,09 (1H, s), 7,14-7,28 (6H, m), 7,32-7,40 (4H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,65 (1H, s), 12,85-13,10 (1H, ancho).
Ejemplo 366
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 365.
5 Ácido 4-fenetil-2-(4-(1H-pirrol-1-il)fenilamino)benzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,78-2,90 (4H, m), 6,26 (2H, t, J = 2,2 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,2, 1,2 Hz), 6,94 (1H, s), 7,12-7,24 (5H, m), 7,24-7,31
10 (2H, m), 7,33 (2H, t, J = 2,2 Hz), 7,46-7,52 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,2),9,60 (1H, s), 12,92 (1H, s). Ejemplo 367
A una solución en 2,5 ml de 2-metil-2-propanol de 2-amino-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 0,12 g, se le añadieron
15 0,26 g de carbonato de cesio, 0,13 g de N-(3-bromofenil)acetamida, 10 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo, 4,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 2,0 mg de acetato de paladio a temperatura ambiente, y se agitó a 80 ºC durante 4 horas. Se añadieron 4,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 2,0 mg de acetato de paladio y 10 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 80 ºC durante 12 horas. Se le añadieron carbonato de cesio 0,26 g, 0,13 g de N-(3-bromofenil)acetamida, 10 mg de 2-diciclohexilfosfino
20 2',4',6'-triisopropilbifenilo, 4,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 2,0 mg de acetato de paladio, y se agitó a 80 ºC durante 5 horas y 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash
25 Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:1] para dar 2-((3-(acetamido)fenil)amino)-4-fenetilbenzoato de tercbutilo.
Se añadieron 7,5 ml de ácido trifluoroacético al 2-((3-(acetamido)fenil)amino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo
30 obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-((3-(acetamido)fenil)amino)-4fenetilbenzoico, 0,12 g de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
35 2,04 (3H, s), 2,78-2,90 (4H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10-7,29 (8H, m), 7,62 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,64 (1H, s), 9,9 2 (1H, s), 12,95 (1H, s).
Ejemplo 368
40 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 367. Ácido 2-((3-(metanosulfonamido)fenil)amino)-4-fenetilbenzoico
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,79-2,90 (4H, m), 3,02 (3H, s), 6,70 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 8,1,1,0 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), 7,10-7,30 (8H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,66 (1H, s), 9,75 (1H, s), 12, 80-13,20 (1H, ancho). Ejemplo 369
A una solución en 2,5 ml de 2-metil-2-propanol de 2-amino-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 0,12 g, se le añadieron 0,26 g de carbonato de cesio, 0,16 g de N-(4-yodofenil)acetamida, 10 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'10 triisopropilbifenilo, 4,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 2,0 mg de acetato de paladio a temperatura ambiente, y se agitó a 80 ºC durante 4 horas. Se le añadieron 4,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 2,0 mg de acetato de paladio y 10 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y se agitó a 80 ºC durante 12 horas. Se le añadieron 0,26 g de carbonato de cesio, 0,16 g de N-(4-yodofenil)acetamida, 10 mg de 2diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 4,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 2,0 mg de acetato de 15 paladio, y se agitó a 80 ºC durante 5 horas y 30 minutos. Se le añadieron 10 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo, 4,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 2,0 mg de acetato de paladio, y se agitó a 80 ºC durante 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El
20 residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 1:1] para dar 2-((4-(acetamido)fenil)amino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo.
Se añadieron 7,5 ml de ácido trifluoroacético al 2-((4-(acetamido)fenil)amino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo 25 obtenido se le añadió metanol, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-((4-(acetamido)fenil)amino)-4fenetilbenzoico, 23 mg de un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
30 2,04 (3H, s), 2,76-2,87 (4H, m), 6,64 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,82 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 7,13-7,22 (3H, m), 7,23-7,29 (2H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,50 (1 H, s), 9,90 (1H, s), 12,85 (1H, s).
Ejemplo 370
35 A una solución en 2,5 ml de 2-metil-2-propanol de 2-amino-4-fenilbenzoato de terc-butilo, 0,12 g, se le añadieron 0,29 g de carbonato de cesio, 0,14 g de N-(3-bromofenil)acetamida, 11 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo, 4,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 2,0 mg de acetato de paladio a temperatura ambiente, y se agitó a 80 ºC durante 4 horas. Se le añadieron 4,0 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 2,0 mg de acetato de paladio y 11 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo a temperatura ambiente, y se
40 agitó a 80 ºC durante 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:1] para dar 2-((3-(acetamido)fenil)amino)-4-fenilbenzoato de terc
45 butilo.
Se añadieron 7,5 ml de ácido trifluoroacético al 2-((3-(acetamido)fenil)amino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-((3-(acetamido)fenil)amino)-4-fenilbenzoico,
50 0,13 g de un sólido de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,05 (3H, s), 6,96 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,16-7,31 (2H, m), 7,37-7,49 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,63-7,69 (2H, m), 7,78 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,75 (1H, s), 9,9 8 (1H, s), 13,15 (1H, s).
Ejemplo 371
A una suspensión en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenilbenzoato de terc-butilo, 0,12 g, y 0,36 g de carbonato de cesio se le añadieron 0,18 g de 4-bromo-N,N-dimetilanilina, 11 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 4,1 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 2,0 mg de acetato de paladio a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Se le añadieron 11 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 4,1 mg de 10 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 2,0 mg de acetato de paladio, y se agitó a 110 ºC durante 21 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de
15 sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-((4(dimetilamino)fenil)amino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo.
Se añadieron 5,0 ml de ácido trifluoroacético al 2-((4-(dimetilamino)fenil)amino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo
20 obtenido se le añadieron acetato de etilo y agua, y se ajustó a pH 6,5 con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió acetato de etilo, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-((4(dimetilamino)fenil)amino)-4-fenilbenzoico, 61 mg de un sólido de color amarillo.
25 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,90 (6H, s), 6,75-6,81 (2H, m), 6,92 (1H, dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,12-7,18 (2H, m), 7,34-7,53 (5H, m), 7,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,35-9,50 (1H, ancho), 12,80-13,05 (1H, ancho).
30 Ejemplo 372
A una suspensión en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenilbenzoato de terc-butilo, 0,12 g, y 0,36 g de carbonato de cesio se le añadieron 0,18 g de 2-bromo-N,N-dimetilanilina, 11 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 35 4,1 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 2,0 mg de acetato de paladio a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Se le añadieron 11 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 4,1 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 2,0 mg de acetato de paladio, y se agitó a 110 ºC durante 21 horas. Se le añadieron carbonato de cesio 73 mg, 45 mg de 2-bromo-N,N-dimetilanilina, 11 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropil bifenilo, 4,1 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 2,0 mg de acetato de paladio, y se agitó a 110 40 ºC durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de
45 etilo = 10:1] para dar 2-((2-(dimetilamino)fenil)amino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo.
Se añadieron 5,0 ml de ácido trifluoroacético al 2-((2-(dimetilamino)fenil)amino)-4-fenilbenzoato de terc-butilo obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo obtenido se refinó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetonitrilo al 5050 85%/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético], posteriormente se le añadieron acetato de etilo y agua, y se ajustó a pH 6,5 con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió hexano, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-((2-(dimetilamino)fenil)amino)-4-fenilbenzoico, 17 mg de un sólido de color amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
5 2,65 (6H, s), 7,00-7,08 (3H, m), 7,10-7,16 (3H, m), 7,36-7,50 (5H, m), 7,57-7,62 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,67 (1H, s), 12,95 (1H, s).
Ejemplo 373
A una suspensión en 3,0 ml de tolueno de 2-amino-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, 0,12 g, y carbonato de cesio, 0,33 g, se le añadieron 0,16 g de 4-bromo-N,N-dimetilanilina, 9,6 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo, 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,8 mg de acetato de paladio a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 24 horas. Se le añadieron 9,6 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'15 triisopropilbifenilo, 3,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,8 mg acetato de paladio a temperatura ambiente, y se agitó a 110 ºC durante 21 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y la materia insoluble se filtró. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se
20 refinó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Trikonex company, Flash Tube 2008, eluyente; hexano:acetato de etilo = 10:1] para dar 2-((4-(dimetilamino)fenil)amino)-4-fenetil benzoato de terc-butilo.
Se añadieron 5,0 ml de ácido trifluoroacético a 2-((4-(dimetilamino)fenil)amino)-4-fenetilbenzoato de terc-butilo, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo obtenido se le
25 añadieron acetato de etilo y agua, y se ajustó a pH 6,5 con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter, y la materia sólida se filtró para dar ácido 2-((4-(dimetilamino)fenil)amino)-4fenetilbenzoico, 83 mg de un sólido de color amarillo pálido.
30 1H RMN (DMSO-d6) valor δ:
2,70-2,85 (4H, m), 2,89 (6H, s), 6,54 (1H, dd, J = 8,1, 1,6 Hz), 6,63-6,67 (1H, m), 6,69-6,75 (2H, m), 6,91-6,98 (2H, m), 7,12-7,31 (5H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Susceptibilidad de aplicación industrial
Los compuestos de la presente invención tienen una actividad inhibidora de la producción de la MMP-13 y, por tanto, son útiles como, por ejemplo, agentes terapéuticos para la artritis reumatoide, osteoartritis, cáncer y las demás
40 enfermedades en las que está involucrada la MMP-13.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Derivado de ácido antranílico, o la sal del mismo, representado por la fórmula general
    5 en la que R1 se refiere a un átomo de hidrógeno o un grupo protector carboxilo; R2 se refiere a un átomo de hidrógeno o un grupo protector imino; R3 se refiere a un grupo heterocíclico monocíclico que está sustituido con un grupo fenilo sustituido o sin sustituir; o un grupo fenilo, cicloalquilo o bicíclico heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes (1); R4 se refiere a un grupo fenilo, tienilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o bicíclico heterocíclico que puede estar
    10 sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes (2) y (3); o un grupo piridilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes (2) y (4); X1 se refiere a un grupo alquileno o alquenileno sustituido o sin sustituir o un enlace; X2 se refiere a un grupo carbonilo o la fórmula general -X3-X4-, -X4-X3-, -O-X4-o -X4-C(O)NH-(sin embargo, con la condición de que el enlace en el lado izquierdo de cada fórmula general deba estar unido a R4) en la
    15 que X3 se refiere a un átomo de azufre, un grupo imino que puede estar protegido, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo o un enlace; X4 se refiere a un grupo alquileno o alquenileno sustituido o sin sustituir o un enlace; [un grupo de sustituyentes (1)] un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo
    20 alcanosulfonamida, un grupo acetamido, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo monoalquilamino C1-6, un grupo cicloalquilamino C3-6, un grupo di-alquilamino C1-6, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que puede estar sustituido, un grupo alcoxi que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo amino cíclico que
    25 puede estar sustituido, un grupo aralquilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; [un grupo de sustituyentes (2)] un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino cíclico, aralquilo o heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro,
    30 un grupo amino, un grupo amino cíclico, un grupo mono-alquilamino C1-6, un grupo cicloalquilamino C3-6, un grupo di-alquilamino C1-6, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxi y un grupo arilo; [un grupo de sustituyentes (3)] un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo
    35 alcanosulfonamida, un grupo acetamido, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo monoalquilamino C1-6, un grupo cicloalquilamino C3-6, un grupo di-alquilamino C1-6, un grupo amino que puede estar protegido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido; [un grupo de sustituyentes (4)] un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo alcanosulfonamida, un
    40 grupo acetamido, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo mono-alquilamino C1-6, un grupo cicloalquilamino C3-6, un grupo di-alquilamino C1-6, un grupo amino que puede estar protegido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido; en la que el grupo protector carboxilo se selecciona entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo acilalquilo, un grupo ariltioalquilo, un grupo arilsulfonilalquilo, un grupo
    45 heterocíclico que contiene oxígeno, un grupo alquil silil alquilo, un grupo aciloxialquilo, un grupo alquilo heterocíclico que contiene nitrógeno, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo alquiltioalquilo y un grupo sililo sustituido; el grupo protector imino se selecciona entre un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo ariltio, un grupo alcanosulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un
    50 grupo sililo sustituido; el grupo protector amino se selecciona entre un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo ariltio, un grupo alcanosulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo sustituido; y
    55 el grupo protector hidroxilo se selecciona entre un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo oxicarbonilo heterocíclico, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo, un grupo heterocíclico que contiene oxígeno, un grupo heterocíclico que contiene azufre, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo sustituido;
    en la que se excluyen los siguientes compuestos:
  2. 2. El derivado de ácido antranílico, o la sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un átomo
    de hidrógeno y R2 es un átomo de hidrógeno. 5
  3. 3.
    El derivado de ácido antranílico, o la sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que X1 es un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un enlace.
  4. 4.
    El derivado de ácido antranílico, o la sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
    10 en el que R3 es un grupo heterocíclico monocíclico que está sustituido con un grupo fenilo sustituido o sin sustituir; o un grupo fenilo o bicíclico heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el siguiente grupo de de sustituyentes (1a); R4 es un grupo fenilo o bicíclico heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes (2a) y (3a):
    15 [un grupo de sustituyentes (1a)] un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que puede estar sustituido, un grupo alcoxi que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo amino cíclico que puede estar sustituido, un grupo aralquilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar
    20 sustituido; [un grupo de sustituyentes (2a)] un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, amino cíclico, aralquilo o heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino cíclico, un grupo mono-alquilamino C1-6, un grupo cicloalquilamino C3-6, un
    25 grupo di-alquilamino C1-6, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxi y un grupo arilo; [un grupo de sustituyentes (3a)] un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo alcanosulfonamida, un grupo acetamido, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo mono
    30 alquilamino C1-6, un grupo cicloalquilamino C3-6, un grupo di-alquilamino C1-6, un grupo amino que puede estar protegido o un grupo hidroxilo que puede estar protegido.
  5. 5. El derivado de ácido antranílico, o la sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X2 es un grupo carbonilo o la fórmula general -O-X4a-o -X4a-C(O)NH-(sin embargo, con la condición de
    35 que el enlace en el lado izquierdo de cada fórmula general deba estar unido a R4), en el que X4a se refiere a un grupo alquileno que puede estar sustituido o un enlace.
  6. 6. El derivado de ácido antranílico, o la sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X2 es la fórmula general -X3a-X4b-o -X4b-X3a-(sin embargo, con la condición de que el enlace en el lado
    40 izquierdo de cada fórmula general deba estar unido a R4), en el que, X3a es un átomo de azufre, un grupo imino que puede estar protegido o un enlace; X4b se refiere a un grupo alquileno o alquenileno que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo y fenilo que puede estar sustituido o un enlace.
  7. 7. El derivado de ácido antranílico, o la sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 45 en el que X2 es un grupo alquileno o un enlace.
  8. 8. El inhibidor de la producción de la metaloproteasa 13 de matriz que comprende el derivado de ácido antranílico, o la sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
    50 9. El agente terapéutico para la artritis reumatoide que comprende el derivado de ácido antranílico, o la sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
  9. 10. Un derivado de ácido antranílico, o una sal del mismo, representado por la fórmula general en la que R1, R2, R3, R4, X1 y X2 son como se han definido en la reivindicación 1 para su uso en un método para el tratamiento de la artritis reumatoide, osteoartritis o cáncer.
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