BRPI0611353A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, composto ou um sal de adição de base do mesmo - Google Patents

composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, composto ou um sal de adição de base do mesmo Download PDF

Info

Publication number
BRPI0611353A2
BRPI0611353A2 BRPI0611353-2A BRPI0611353A BRPI0611353A2 BR PI0611353 A2 BRPI0611353 A2 BR PI0611353A2 BR PI0611353 A BRPI0611353 A BR PI0611353A BR PI0611353 A2 BRPI0611353 A2 BR PI0611353A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
mmol
compound
formula
add
mixture
Prior art date
Application number
BRPI0611353-2A
Other languages
English (en)
Inventor
Ana Maria Castano Mansanet
Frederic Laurent Cordier
Esteban Dominguez-Manzanares
Jian Eric Hong
Delu Jiang
William Joseph Hornback
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of BRPI0611353A2 publication Critical patent/BRPI0611353A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, FORMULAçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, COMPOSTO OU UM SAL DE ADIçãO DE BASE DO MESMO. A presente invenção refere-se a potenciadores de receptor AMPA de Fórmula (1), formulações compreendendo-os, métodos para seu uso e intermediários úteis para sua preparaçao.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOMESMO, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO,E, COMPOSTO OU UM SAL DE ADIÇÃO DE BASE DO MESMO"
O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório dosistema nervoso central. Três subtipos de canal de íon de receptor deglutamato foram identificados com base em sua sensibilidade aos ativadoresseletivo (agonistas) N-metil-D-aspartato (NMDA), α-amino- ácido 3-hidróxi-5-metil-4-isoxazol propiônico (AMPA), e cainato.
Os receptores de AMPA medeiam as respostas celulares aoglutamato por mecanismos diretos e indiretos. Quando ativados por glutamatoou AMPA, os canais de íons do receptor de AMPA permitem que íons sódio(Na ) e íons cálcio (Ca ) passem diretamente através dos poros do canal.
Além disso, os canais de íons do receptor de AMPA facilitam a ativação dosreceptores de NMDA, iniciando a despolarização celular que substitui o blocode receptores de NMDA dependente do íon magnésio (Mg )-.
Múltiplos subtipos de receptor de AMPA foram identificados eclonados: GluRl, GluR2, GluR3, e GluR4, como descrito por Hollmann eHeinemann, Ann. Rev. Neurosci., 17, 31-108 (1994). Cada subunidadeconsiste de uma seqüência de aproximadamente 900 amino ácidos. Quatrosubunidades imagina-se reunirem-se para formar um complexo de canal deíon tetramérico, com as propriedades funcionais deste canal de íon muitíssimoprovavelmente sendo determinadas por sua composição subunitária.
As correntes do canal de íon, ativadas por glutamato, viareceptores AMPA, são passageiras. O curso de tempo das correntes émodificado por estados refratários causados durante a ligação de glutamato,que é referida como dessensibilização e pela taxa de remoção de glutamato dosítio de ligação do canal de íon, que resulta em desativação. O influxo de íonsatravés dos receptores de AMPA pode ser aumentado pelos compostos queevitam a dessensibilização ou por compostos que diminuem as taxas dedesativação. Os compostos que aumentam o influxo de íons estimulado porglutamato em receptores de AMPA são conhecidos como moduladoresalostéricos de receptor de AMPA positivo ou potenciadores de receptor deAMPA. Um tal composto, que seletivamente potência a função do receptor deAMPA, é ciclotiazida. Uma vez que os receptores de AMPA representam umpapel crucial na mediação da transmissão excitatória rápida no sistemanervoso central, as moléculas que aumentam a função do receptor de AMPAtêm múltiplos alvos terapêuticos.
Os compostos que alostericamente potenciam os receptoresAMPA mostraram aumentar a atividade sináptica in vitro e in vivo, comodescrito, por exemplo, por I. Ito, et al., J. Phisiol, 424, 533-543 (1990) e A.Copani, et al., Journal of Neurochemistry, 58, 1199- 1204 (1992). Taiscompostos também mostraram aumentar o aprendizado e a memória de ratos,macacos e humanos e são recapitulados por Gouliaev e Senning, BrainResearch Reviews, 19, 180-222 (1994).
A Publicação de Pedido de Patente Internacional WO98/33496, feita em 6 de agosto de 1988, descreve certos derivados desulfonamida, que são úteis, por exemplo, para tratar distúrbios psiquiátricos eneurológicos, por exemplo, distúrbios cognitivos, mal de Alzheimer,demências relacionadas com a idade, deterioração de memória induzida poridade, discinesia tardia, coréia de Huntington, mioclonia, mal de Parkinson,reversão de estados induzidos por droga (tais como cocaína, anfetaminas,estados induzidos por álcool), depressão, distúrbio do déficit de atenção,distúrbio de hiperatividade do déficit de atenção, psicose, déficits cognitivosassociados com psicose e psicose induzida por droga. P.L. Ornstein, et al. J.Med. Chem., 43, 4354 (2000) descreve ainda biarilpropilsulfonamidas, quesão potentes potenciadores dos receptores de AMPA. Além disso, X. Li, et al.,Neuropharmacology, 40, 1028 (2001) descreve ações semelhantes aantidepressivos de potenciadores de receptor de AMPA. D.D. Schoepp, et al.e Tizzano, et al., Society for Neuroscience Abstracts, 26(1-2), 528.19 e528.20, 30° Encontro anual, Nova Orleans, (4 - 9 de novembro, 2000)descrevem um potenciador de receptor de AMPA oralmente ativo, queaumenta o aprendizado espacial e desempenho de memória em ratos e reverteo aprendizado e déficit de memória associados tanto farmacologicamentecomo com a idade em ratos. Os novos potenciadores do receptor de AMPAsão necessários para tratar estes distúrbios neurológicos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece compostos de Fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
A é selecionado do grupo consistindo de
<formula>formula see original document page 4</formula>
R é H, halo, -COOH, ou -CH2COOH;
R1 é fenila opcionalmente substituída por um primeirosubstituinte selecionado do grupo consistindo de halo, ciano, C1-C4 acila, -COOH, -NHR3, C1-C2 alquila substituída por -NHCH3, -N(S02(CrC3alquila))2, -COOH, -CONH2, ciano, hidróxi, ou tetrazol-5-ila, -OCH2COOH, -SCH2COOH, -C(O)CH2CH2COOH, -SO2NH2, tetrazol-5-ila, e 1,2,4-triazol-l-ila; opcionalmente ainda substituída por um segundo substituinte selecionadodo grupo consistindo de: halo, trifluorometila, ciano, nitro, C1-C4 alcóxi,hidróxi, CrC4 alquila, CrC4 alquiltio, -NHCH2CN5 -OCH2CN5 -NHSO2CH(CH3)2) e -C(O)NHR4; opcionalmente ainda substituída por umterceiro substituinte selecionado do grupo consistindo de halo e ciano;opcionalmente ainda substituída por um quarto substituinte selecionado dogrupo consistindo de halo;
R é -S02(Ci-C3 alquila), Ci-C4 acila, CrC4 alquila, ouhidrogênio;
sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente invenção tambémfornece intermediários de fórmula II:
<formula>formula see original document page 5</formula>
R é Ci-C4 alquila ou dimetilamino;
R4 é hidrogênio, Ci.C4 alquila, ou -S02(Ci.C4 alquila); ou um
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
A é selecionado do grupo consistindo de
R é C1-C4 alquila ou dimetilamino;
R5 é H, halo, -COOR8, ou -CH2COOR8;
R6 é H, ciano, Ci-C4 alcóxi, halo, hidróxi, trifluorometila, oumetiltio;
R7 é -COOR9, -C(O)CH2CH2COOR9, -OCH2COOR9, -SCH2COOR9, ou CrC2 alquila substituída por -COOR9;
R0 e R são, cada um independentemente, selecionados dogrupo consistindo de hidrogênio e CrC4 alquila, desde que pelo menos um de
R e R seja outro que não hidrogênio; ou um sal de adição de base do mesmo.
A presente invenção fornece um composto de fórmula I para uso como umcomposto farmacêutico. A presente invenção fornece ainda um método depotenciar a função do receptor de glutamato em um paciente, que compreendeadministrar a dito paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidadeeficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.
Além disso, a presente invenção fornece ainda um método detratar esquizofrenia, déficits cognitivos associados com esquizofrenia, mal deAlzheimer, demência do tipo de Alzheimer, deterioração cognitiva suave, malde Parkinson ou depressão em um paciente, que compreende administrar a umpaciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
De acordo com outro aspecto, a presente invenção provê o usode um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, para a manufatura de um medicamento para tratar esquizofrenia,déficits cognitivos associados com esquizofrenia, mal de Alzheimer,demência do tipo de Alzheimer, deterioração cognitiva suave, mal deParkinson ou depressão.
Além disso, a presente invenção provê o uso de um compostode fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo., para trataresquizofrenia, déficits associados com esquizofrenia, mal de Alzheimer,demência do tipo de Alzheimer, deterioração cognitiva suave, mal deParkinson ou depressão.A invenção fornece ainda composições farmacêuticascompreendendo um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, e um carreador, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitável.
Adicionalmente, o uso de compostos de fórmula I, emconjunto com antipsicóticos, antidepressivos e medicamentos, útil notratamento de distúrbio cognitivo, é contemplado dentro do escopo dapresente invenção. O WO 2005/040110 mostra o uso de compostos quepotenciam a função de receptor de glutamato em conjunto com antipsicóticos,antidepressivos e medicamentos, útil no tratamento de distúrbio cognitivo.
DETALHADA DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Como aqui usado, a expressão "potenciar a função de receptorde glutamato" refere-se a qualquer responsividade aumentada dos receptoresde glutamato, por exemplo, receptores AMPA, ao glutamato ou um agonista,e inclui mas não é limitada a inibição de rápida dessensibilização oudesativação dos receptores AMPA ao glutamato. Uma larga variedade decondições pode ser tratada ou evitada pelos compostos de Fórmula I e seussais farmaceuticamente aceitáveis, através de sua ação como potenciadores dafunção de receptor de glutamato. Tais condições incluem aquelas associadascom a hipofunção do glutamato, tal como distúrbios cognitivos e distúrbiosneuro-degenerativos, tais como mal de Alzheimer; demência do tipo deAlzheimer, demências relacionadas com a idade; deterioração de memóriainduzida pela idade; déficits cognitivos devidos ao autismo, síndrome deDown e outros distúrbios do sistema nervoso central com início na infância,déficits cognitivos pós terapia eletroconvulsiva, distúrbios do movimento, taiscomo discinesia tardia, coréia de Huntington, mioclonia, distonia,espasticidade, mal de Parkinson; reversão de estados induzidos por drogas(tais como cocaína, anfetaminas, estados induzidos por álcool); depressão,distúrbio de déficit de atenção; distúrbio de hiperatividade de déficit deatenção; psicoses, tais como esquizofrenia; déficits cognitivos associados compsicose, tais com esquizofrenia, psicose induzida por droga, acidente vascularcerebral e disfunção sexual. Os compostos de fórmula I podem também serúteis para melhorar a capacidade de memória (tanto de curto termo como delongo termo) e aprendizado. A presente invenção provê o uso de compostosde fórmula I para o tratamento de cada uma destas condições.
É entendido por uma pessoa hábil na técnica que cogniçãoinclui vários "domínios". Estes domínios incluem memória de curto-termo,memória de longo termo, memória de trabalho, função executiva e atenção.
Como aqui usada, a expressão "distúrbio cognitivo" pretende abrangerqualquer distúrbio caracterizado por um déficit em um ou mais dos domínioscognitivos, incluindo mas não limitado a memória de curto termo, memóriade longo termo, memória de trabalho, função executiva e atenção. E aindaentendido que a expressão "distúrbio cognitivo" inclui mas não é limitada aosseguintes distúrbios específicos: declínio cognitivo relacionado com a idade,deterioração cognitiva suave, mal de Alzheimer, demência, demência do tipode Alzheimer, demência de Parkinson, demência de Lewy Body, demênciapersistente induzida por substância, demência persistente induzida por álcool,deterioração cognitiva induzida por álcool, demência induzida por AIDS,distúrbio do aprendizado, déficits cognitivos subseqüentes a cirurgia dedesvio cardíaco e enxerto, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral,trauma do cordão espinhal, trauma da cabeça, hipoxia perinatal, paradacardíaca e avaria neuronal hipoglicêmica, demência vascular, demência demulti-infarto, déficits cognitivos associados com esclerose lateral amilotróficae déficits cognitivos associados com esclerose múltipla. A deterioraçãocognitiva suave foi definida como uma fase prodrômica potencial dedemência associada com a mal de Alzheimer, baseada na apresentação clínicae progressão de pacientes exibindo deterioração cognitiva suave parademência de Alzheimer durante o tempo. (Morris, et al., Arch. Neurol, 58,397-405 (2001); Petersen, et al, Arch. Neurolj 56, 303-308 (1999)).
A quarta edição do Diagnostic e Statistical Manual of MentalDisorders (DSM-IV) (1994, American Psyehiatrie Association, Washington,D. C.) fornece uma ferramenta diagnosticas para identificar muitos dosdistúrbios aqui descritos. O artífice hábil reconhecerá que há nomenclaturas,nosologias e sistemas de classificação alternativos para os distúrbios aquidescritos, incluindo aquelas descritas na International Statistical Classificationof Diseases e Related Health Problems, décima revisão (ICD-10) (1992,World Health Organization, Geneva) e que a terminologia e sistemas declassificação evoluem com o progresso científico médico.
A presente invenção inclui os sais farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos definidos pela Fórmula I. Um composto destainvenção pode possuir um grupo suficientemente ácido e, por conseguinte,reagir com qualquer uma de numerosas bases orgânicas e inorgânicas paraformar um sal farmaceuticamente aceitável. A expressão "salfarmaceuticamente aceitável" como aqui usada refere-se a sais dos compostosde fórmula I, que são substancialmente não-tóxicos aos organismos vivos. Ossais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles sais preparados por reaçãodos compostos da presente invenção com uma base orgânica ou inorgânicafarmaceuticamente aceitável. Tais sais são conhecidos como sais de adição debase. Tais sais incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados noJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), que são conhecidos doartífice hábil. Os sais de magnésio, dietilamina, hemipiperazina e terc-butilamina são preferidos. Os sais de terc-butilamina são mais preferidos.
Alguns dos compostos da presente invenção têm um ou maiscentros quirais e podem existir em uma variedade de configuraçõesestereoisoméricas. Como uma conseqüência destes centros quirais, oscompostos da presente invenção ocorrem como racematos, misturas deenantiômeros e como enantiômeros individuais, bem como diastereômeros emisturas de diastereômeros. Todos tais racematos, enantiômeros ediastereômeros estão dentro do escopo da presente invenção. Osestereoisômeros e enantiômeros específicos dos compostos de Fórmula Ipodem ser preparados por uma pessoa de habilidade comum na técnica,utilizando técnicas e processos bem conhecidos, tais como aqueles descritospor J. Jacques, et al, "Enantiomers, Racemates, e Resolutions", John Wiley eSons, Inc., 1981, e E.L. Eliel e S.H. Wilen," Stereochemistry of OrganicCompounds", (Wiley-Interscience 1994), e Pedido de Patente Européia No.EP-A-838448, publicado em 29 de abril de 1998. Exemplos de resoluçõesincluem técnicas de recristalização ou cromatografia quiral.
Como aqui usados, os termos "Halo", "Haleto" ou "Hal"referem-se a um átomo de cloro, bromo, iodo ou flúor, a menos que de outromodo especificado aqui.
Como aqui usado, a expressão "C1-C4 alquila" refere-se a umacadeia alifática reta ou ramificada, monovalente, saturada de um a quatroátomos de carbono e inclui mas não é limitada a metila, etila, propila,isopropila, butila, isobutila, e t-butila. A expressão "CrC4 alquila" inclui,dentro de sua definição, a expressão "C1-C3 alquila".
Como aqui usada, a expressão "C1-C4 alcóxi" refere-se a umacadeia de alquila reta ou ramificada, tendo de um a quatro átomos de carbonoligados em um átomo de oxigênio. Grupos alcóxi C1-C4 típicos incluemmetóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, terc-butóxi e similares. Aexpressão "C1-C4 alcóxi" inclui dentro de sua definição a expressão "C1.C3alcóxi".
Como aqui usada a expressão "C1-C4 acila" refere-se a umcadeia de alquila reta ou ramificada, tendo de um a três átomos de carbonoligados a um grupo carbonila. Exemplos incluem mas não são limitados aacetila, propionila, butirila, 2-metilpropionila e similares. A expressão"Ci-C4acila" inclui dentro de sua definição a expressão "C1.C3 acila".Como aqui usada, a expressão "C1.C4 alquiltio" refere-se auma cadeia de alquila reta ou ramificada, tendo de um a quatro átomos decarbono ligados a um átomo de enxofre. Grupos alquiltio CrC4 típicosincluem metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, terc-butiltio esimilares. A expressão "Ci.C4 alquiltio" inclui dentro de sua definição aexpressão "C1-C3 alquiltio".
Uma outra forma de realização da presente invenção são oscompostos de fórmula I, em que A é selecionado do grupo consistindo de
Certas classes de compostos de fórmula I são potenciadoresAMPA preferidos. Os seguintes parágrafos descrevem tais classes preferidas:a) A é
do grupo consistindo de ciano, tetrazol-5-ila, C1-C2 alquila substituída por -COOH ou tetrazol-5-ila, -SO2NH2, -OCH2COOH, e -SCH2COOH;
substituinte selecionado do grupo consistindo de tetrazol-5-ila, -OCH2COOH,-SCH2COOH, e CrC2 alquila substituída por -COOH, na posição-3 por umsubstituinte selecionado do grupo consistindo de -SONH2 e Ci.C2 alquilasubstituída por tetrazol-5-ila, ou na posição-2 por ciano;
f) R1 é fenila substituída por dois substituintes;
g) R1 é fenila substituída por um primeiro substituinteselecionado do grupo consistindo de Ci-C4 alcóxi, hidróxi, halo, ciano, -
b) R é hidrogênio;
c) R1 é fenila substituída por um único substituinte;
d) R1 é fenila substituída por um único substituinte selecionado
e) R1 é fenila mono-substituída na posição-4 por umCOOH, e -NHS02CH(CH3)2, e com um segundo substituinte selecionado dogrupo consistindo de amino, trifluorometila, -COOH, -C(O)NHR35 tetrazol-5-ila, -OCH2COOHj e Ci.C2 alquila substituída por -COOH;
h) R1 é fenila substituída na posição-2 por um substituinteselecionado do grupo consistindo de Ci_C4 alcóxi, hidróxi, halo, ciano, -COOH, e -NHSO2CH(CH3)2 e ainda substituída na posição-4 por tetrazol- 5-ila, -COOH, -C(O)NHR3, ou C1-C2 alquila substituída por -COOH, naposição-5 por amino, -COOH, ou -OCH2COOH, ou na posição-6 por -COOH;
η) O composto de Fórmula I é um ácido livre;
o) O composto de Fórmula 1 é um sal;
ρ) O composto de Fórmula I é um hidrato;
q) O composto de Fórmula I é um anidrato;
r) O composto de Fórmula I é o sal hemipiperazina;
s) O composto de Fórmula I é o sal dietilamina;
t) O composto de Fórmula I é o sal terc-butilamina.
As formas de realização da invenção incluem todas ascombinações dos parágrafos a) - t). Compostos especialmente preferidos deFórmula I são aqueles em que A é
i) R1 é 2-ciano-3-fluoro-4-hidróxi-5-fluorofenila;
j) R1 é 2-ciano-4-carboxifenila;
k) R1 é 2-etóxi-4-carboxifenila;
1) R2 é CrC4 alquila;
m) R2 é isopropila;
R é hidrogênio; R1 é como descrito no parágrafo h); e R2 é C
C4 alquila. E também preferido que A seja
<formula>formula see original document page 12</formula>R é hidrogênio; R é como descrito no parágrafo h); e R éisopropila. E particularmente preferido que A seja
<formula>formula see original document page 13</formula>
R é hidrogênio; R1 é fenila substituída na posição-2 por C1.C4alcóxi ou ciano e na posição-4 por -COOH; e R é isopropila. E muitíssimopreferido que A seja
<formula>formula see original document page 13</formula>
R é hidrogênio; R1 é 2-ciano-4-carboxifenila ou 2-etóxi-4-carboxifenila; e R2 é isopropila.
Embora todos os intermediários de Fórmula II sejam úteis parapreparar os compostos da presente invenção, certas classes são preferidas:
<formula>formula see original document page 13</formula>
v) R é C1-C4 alquila;
w) R é isopropila;x) R5 é hidrogênio;
y) R6 é na posição-2 do anel fenila ao qual é ligado; z) R6 é naposição-2 do anel fenila a que é ligado e é selecionado do grupo consistindode hidrogênio, ciano, e C1-C4 alcóxi;
aa) R9 é CrC4 alquila.
Compostos especialmente preferidos de Fórmula II são aquelesem que A é
<formula>formula see original document page 13</formula>
Ré hidrogênio; R é CrC4 alquila; R é na posição-2 da fenilaa que é ligado e é selecionado do grupo consistindo de ciano e CrC4 alcóxi;R7 é na posição-4 do anel fenila a que é ligado e é -COOR9, e R9 é CrC4alquila. É também preferido que A seja
<formula>formula see original document page 14</formula>
R5 é hidrogênio; R2 é isopropila; R6 é na posição-2 da fenila aque é ligado e é selecionado do grupo consistindo de ciano e CrC4 alcóxi; Ré na posição-4 do anel fenila a que é ligado e é -COOR9, e R9 é Ci-C4 alquila.
É muitíssimo preferido que A seja
<formula>formula see original document page 14</formula>
R é hidrogênio; R2 é isopropila; R6 é na posição-2 da fenila aque é ligado e é selecionado do grupo consistindo de ciano, metóxi, e etóxi;
é na posição-4 do anel fenila a que é ligado e é -COOR9, e R9 é metila ouetila.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados por umapessoa de habilidade comum na técnica, seguindo as técnicas eprocedimentos reconhecidos na técnica. Mais especificamente, oscompostos de fórmula I podem ser preparados como exposto nos esquemas,métodos e exemplos dados abaixo. Os reagentes e materiais de partida sãoprontamente disponíveis para uma pessoa de habilidade comum na técnica.
Todos os substituintes, a menos que de outro modo especificado, são comoanteriormente definidos.
Os compostos de fórmula I, em que A e R1 são comoanteriormente definidos, podem ser preparados como ilustrado noseguinte esquema, em que (i) é um ácido aril borônico adequado, ariltrimetilestanila, ou éster aril borônico e X é bromo, iodo, cloro, outrifluorometano-sulfóxi.Esquema I
<formula>formula see original document page 15</formula>
O composto de estrutura (ii) é copulado a um ácido fenilborônico adequado, éster fenil borônico adequado ou feniltrimetilesmanano adequado (i), sob condições de reação de copulaçãoTipo-Suzuki ou Tipo-Stille, bem conhecidas de uma pessoa de habilidadecomum na técnica, para fornecer o composto de fórmula I. Vide Suzuki,A., Journal of Organometallic Chemistry, 576, 147-168 (1999), e Miyaurae Suzuki, Chemical Reviews, 95, 2457- 2483 (1995) para exemplos detécnicas gerais de copulação cruzada e para métodos para prepararmateriais de partida e reagentes adequados.
Mais especificamente, o composto de estrutura (ii) écombinado com cerca de 1,0 a 1,5 equivalentes do ácido ou éster fenilborônico adequado (i) em um solvente orgânico adequado ou uma misturaadequada de solventes. Exemplos de solventes orgânicos adequadosincluem 1,4-dioxano, dimetoxietano (DME), DMF, benzeno, tolueno,acetona, etanol (EtOH), e similares. Exemplos de misturas de solventesadequadas incluem DME/EtOH, THFiAgua e similares. Um catalisadoradequado, tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio,diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (II), Pd(PCy3)2Cl2 ou [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloro-paládio(II) ou negro de paládio euma base adequada, por exemplo, carbonato de sódio, são adicionados àmistura de reação com agitação.
Alternativamente, o artífice hábil observa que oscompostos de fórmula (I) podem também ser preparados copulando-seum haleto de arila adequado com um ácido aril borônico adequado, ésteraril borônico adequado ou composto aril trimetilestanila adequado sobcondições de reação de copulação Tipo Suzuki ou Tipo Stille, bemconhecidas de uma pessoa hábil na técnica, para fornecer o composto defórmula (I).
Os ácidos e ésteres borônicos necessários podem serpreparados como ilustrado no seguinte esquema, em que A é comoanteriormente definido e Hal é bromo ou iodo.
Esquema II
<formula>formula see original document page 16</formula>
Um fenol apropriadamente substituído (iii) é reagido comum reagente triflante, tal como anidrido tríflico ou N-feniltrifluorometanossulfonimida, na presença de base, por exemplo,DMAP ou hidróxido de sódio em um solvente adequado, tal como cloretode metileno ou tetraidrofurano, para fornecer o triflato (iv). O triflatoresultante é dissolvido em um solvente adequado, tal como acetonitrila oudimetilsulfóxido e reagido na presença de uma base, tal como trietilaminaou acetato de potássio, catalisador tal como complexo de [1,1'-bis(disfenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) e um borano tal comobis(pinacolato)borano para formar o éster borônico necessário (ia).Alternativamente, PdCl2 (dppf) e o acetato de potássio de base emdimetilformamida podem ser empregados se necessário ou desejado. Oéster do ácido borônico pode também ser preparado reagindo-se o haletode fenila (v) em um apropriado solvente, tal como acetonitrila oudimetilsulfóxido e uma base tal como trietilamina ou acetato de potássio éadicionada. Um catalisador tal como complexo [1,1'- bis(disfenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio([II]) e um borano tal comobis(pinacolato)borano são adicionados. O artífice hábil observa que oéster de borato resultante pode ser hidrolisado sob condições bemconhecidas na técnica, com um ácido tal como ácido cloridreto ou em umsolvente adequado, tal como acetona, e na presença de um agenteoxidante, tal como periodato de sódio e uma solução de acetato deamônio, para fornecer o ácido borônico (ib).
Os haletos de fenila requeridos (v) podem ser preparados comomostrado no Esquema III, em que A é como anteriormente definido.
Esquema III
<formula>formula see original document page 17</formula>
A anilina (vi) é reagida com um reagente oxidante adequado,tal como nitrito de isoamila em um solvente adequado, tal como acetonitrila,na presença de uma fonte de haleto, tal como diodometano, para fornecer oscompostos de fórmula (v).
Certos compostos de Fórmula I podem servir comointermediários para outros compostos de Fórmula I, via reações etransformações de grupos funcionais familiares daqueles hábeis natécnica. Vide Larock, R., "Comprehensive Organic Transformations,"VCH Publishing, Inc., New York, 1989. Por exemplo, um grupo amino éreagido com um cloreto de sulfonila adequado, na presença de piridina oubase aquosa, tal como trietilamina, sob condições bem conhecidas natécnica, para fornecer a correspondente sulfonamida. Além disso, ossubstituintes nitro são prontamente convertidos em aminas, reagindo-se ocomposto contendo nitro com um agente redutor adequado, tal comocloreto de estanho, em um apropriado solvente, por exemplo, etanol.Além disso, os ésteres carboxílicos de Fórmula II são convertidos emácidos carboxílicos de Fórmula I sob condições bem conhecidas doartífice hábil, por exemplo, tratando-se um éster de Fórmula II em umsolvente ou mistura de solventes adequado, tal como THF, metanol,etanol e similares com água e um ligeiro excesso de base adequada, talcomo hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio esimilares. O ácido carboxílico resultante pode então ser convertido naamida primária sob condições bem conhecidas. Por exemplo, o compostoácido carboxílico de Fórmula I é dissolvido em um solvente orgânicoadequado, tal como cloreto de metileno ou THF e tratado com cloreto deoxalila, opcionalmente seguido por adição de uma quantidade catalítica deDMF com agitação. A mistura de reação é agitada e concentrada, emseguida dissolvida em um solvente orgânico adequado, tal como cloretode metileno ou THF e tratado com um ligeiro excesso de um hidróxido deamônia ou solução de amônia/metanol ou amônia/dioxano com agitação.Os compostos de amida primária de Fórmula I podem ser convertidos emcompostos de tetrazolila de Fórmula I sob condições padrão. Por exemplo,o composto de amida primária de Fórmula I é reagido com tetracloreto desilício e azida sódica, na presença de um solvente orgânico adequado, talcomo acetonitrila. Alternativamente, os compostos de tetrazolila deFórmula I são formados reagindo-se um composto ciano de Fórmula Icom azida sódica e trietilamina em um solvente orgânico adequado.
Os exemplos expostos aqui representam sínteses típicasdos compostos da presente invenção. Os reagentes e materiais de partidasão prontamente disponíveis de uma pessoa de habilidade comum natécnica. A nomenclatura para os exemplos dados aqui com AutoNom2000 Add-in para MDL® ISIS/Desktop. Como aqui usados, os termoslistados na seguinte tabela têm os correspondentes significados comoindicado:<table>table see original document page 19</column></row><table>
Preparação 1
{2-|"4-("4,4,5,5-tetrametil-|"l ,3,21dioxaborolan-2-il)-fenill-tiofeno-3-il)-amidado ácido propano-2-sulfônico
De uma maneira análoga ao método de Barker, J. M. et al.,Synthetic Communications, 25(23), 3729-3734 (1995), refluxo (120°C) demetil-3-aminotiofeno-2-carboxilato (42,8 g, 0,27 mol) com solução aquosa dehidróxido de sódio 2M (270 ml) por 30 min. Esfriar a mistura de reação a O0Ce acidificar a pH 5,0 (Congo red) com ácido clorídrico concentrado. Filtrar oprecipitado espesso. Secar o sólido e dissolver em acetona (300 ml) e secar asolução resultante (MgSO4), filtrar e evaporar a 20°C. Tratar o óleo espessoresultante instantaneamente com diidrato de ácido oxálico (26,7 g) em 2-propanol (100 ml) a 38°C por 45 min. Permitir que a mistura alcance atemperatura ambiente e dilua com dietil éter (40 ml). Filtrar o sólido e lavarcom dietil éter. O sólido branco resultante (33,1 g) torna-se lilás pálido naexposição à luz e ar. Dissolver o sal resultante (33,1 g) em água (400 ml) ebasificar com hidróxido de amônio concentrado. Extrair a mistura com cloretode metileno (3 χ 200 ml) e combinar o extrato e secar (MgSO4), filtrar eevaporar para fornecer um óleo marrom (15 g, 56%). Dissolver este material(15 g, 0,15 mol) em cloreto de metileno (300 ml) e adicionar Et3N (42,2 ml,0,3 mol) a 0°C. Adicionar uma solução de (Boc)2O (39,3 g, 0,18 mol) emcloreto de metileno (100 ml) em gotas a O0C e agitar a mistura durante a noiteem temperatura ambiente. Monitorar TLC (Hexano/EtOAc 9:1) quanto aocompleto desaparecimento do material de partida. Esfriar rapidamente areação pela adição de água (200 ml). Extrair a mistura com cloreto demetileno (2 χ 200 ml) e combinar os extratos, secar (MgSO4), filtrar eevaporar. Purificar o produto não-refinado por cromatografia flash (gel desílica - Hexano/EtOAc 9:1) para obter 20,1 g (67%) de (terc-butóxi)-N-(3-tiofenil)carboxamida como um sólido branco.
De uma maneira análoga a Campaigne, E. e Monroe, P. A.J.A.C.S., 76, 2447 - 2450 (1954), em uma solução ebulindo de (terc-butóxi)-N-(3-tiofenil)carboxamida (21.0 g, 0.1 mol) em cloreto de metileno (400 ml),adicionar N-iodossuccinimida (23.7 g, 0.1 mol) em pequenas porções. Ajustaro banho de aquecimento a 65 0C por 20 min. Levar a reação à temperaturaambiente, evaporar o solvente e purificar o produto bruto por cromatografiaflash (gel de sílica-Hexano/EtOAc 9:1) para obter 30,0 g (88%) de (terc-Butóxi)-N-(2-iodo(3- tiofenil))carboxamida como um sólido branco.
Aquecer (terc-Butóxi)-N-(2-iodo(3-tiofenil))carboxamida(16,88 g, 0,52 mol), ácido 4-bromofenilborônico (15.65 g, 0.78 mol), Na2CO3(1,01 g, 1,04 mol) e Pd(PPh3)4 (5.79 g, 0.052 mol) em 375 ml de uma misturade DME/EtOH 2:1 anidra e desoxigenada a 80°C sob atmosfera de nitrogêniopor 24 h. Evaporar os solventes orgânicos antes da adição de água (200 ml).
Extrair a mistura com cloreto de metileno (3 χ 150 ml) e combinar as fasesorgânicas, secar (MgSO4 cinza), filtrar e concentrar para fornecer uma misturabruta como um sólido amarelado. Purificação pro cromatografia flash (gel desílica - Hexano/EtOAc 49:1) produz 10,8 g (60%") de (terc-butóxi)-N-[2-(4-bromofenil)(3- tiofenil)]carboxamida como um sólido amarelo pálido.
Tratar com gotas uma solução de (terc-butóxi)-N-[2-(4-bromofenil)(3-tiofenil)]carboxamida (10,8 g, 0,3 mol) em EtOAc (75 ml) a0°C com 244 ml (8ml/mmol) de HCl IN em EtOAc recentemente preparado eagitar a mistura em temperatura ambiente durante a noite. Dissolver oprecipitado branco com H2O (100 ml) e neutralizar com uma solução saturadade NaHCO3. Extrair a mistura com EtOAc (3 χ 100 ml) e combinar orgânico,secar e concentrar para fornecer um sólido ligeiramente colorido. Purificaçãodo material bruto por cromatografia flash (gel de sílica - Hexano/AcOEt 49:1em seguida 9:1), fornecer 5,7 g (74%) de 2-(4-bromo-fenil)-tiofen-3-il aminacomo um sólido amarelo pálido.
Adicionar lentamente a uma solução de 2-(4-bromo-fenil)-tiofen-3-il amina (0,6 g, 2,36 mmol) em diclorometano seco (10 ml) a 0°C,DBU 1,41 ml (9,45 mmol) e cloreto de isopropilsulfonila (0,53 ml, 4,72mmol) (Temp, sempre <0°C). Remover o banho de gelo e agitar a mistura àRT durante a noite. Adicionar NH4Cl aq. sat. (10 ml) e extrair a solução comEtOAc (2x10 ml). Secar as camadas orgânicas combinadas e concentrar sobvácuo. Purificar o resíduo bruto por cromatografia flash (Gel de sílica -Hexano/EtOAc 4:1) para fornecer 0,8 g (94%) de [2-(4-bromo-fenil)-tiofeno-3-il]-amida do ácido propano-2-sulfônico.
Desoxigenar por purga com nitrogênio uma mistura de [2-(4-bromo-fenil)-tiofeno-3-il]-amida do ácido propano-2-sulfônico (1,34 g, 3,72mmol), bis(pinacolato)diboro (1,04 g, 4,09 mmol), KOAc (1,21 g, 12,3 mmol)e Pd(dppf)Cl2 (0,3 g, 0,37 mmol) em DMF seco (20 ml) e aquecer a mistura a80°C durante a noite. Adicionar água (20 ml) e extrair a reação com dietil éter(3 χ 20 ml). Lavar os orgânicos combinados com água e secar e concentrarpara fornecer um sólido escuro bruto. Purificação por cromatografia flash (gelde sílica-Hexano/AcOEt 7:1) fornece 0,65 g (43%) do composto do títulocomo um sólido amarelo pálido.
Preparação 2
(4'-(ácido borônico)-bifenil-2-il)-amida do ácido propano-2-sulfônico
Adicionar ácido 4-bromofenil borônico (5,0 g, 24,82mmol), tetracis(trifenilfosfino) paládio (0) (0,717 g, 0,620 mmol) e 2 MNa2COs (10 ml) a uma solução de 2-iodoanilina (4,5 g, 20,69 mmol) emtolueno (2 ml):etanol (20 ml), desoxigenar e aquecer a 80°C sobnitrogênio. Após 4 h, adicionar água e extrair com EtOAc. Combinar ascamadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar sobpressão reduzida para fornecer um resíduo. Purificar o resíduo porcromatografia flash (gel de sílica-EtOAc/hexano 1:12), para fornecer 4'-bromo-bifenil-2-ilamina (3,53 g, 69 %). MS (m/e): 248 (M+l); 249(M+2).
Adicionar em gotas DBU (8,76 ml, 56,92 mmol) a umasolução de 4'-bromo-bifenil-2-ilamina (3,53 g, 14,23 mmol) emdiclorometano (50 ml) a 0°C, seguido por adição em gotas de cloreto deisopropilsulfonila (3,29 ml, 28,46 mmol) e agitar a reação emtemperatura ambiente por 24 h. Remover o solvente sob pressãoreduzida e purificar o resíduo por sílica e eluir com EtOAc:hexano 1:4a EtOAc para fornecer o composto do título (4,93 g, 98%). MS (m/e):355 (M+l); 353 (M-l).
Aquecer a 80°C uma mistura de (4'-bromo-bifenil-2-il)-amidado ácido propano-2-sulfônico (4,0 g, 11,22 mmol), bis(pinacolato)diboro(3,22 g, 12,34 mmol), complexo de [1,1'- bis(difenilfos-pino)ferroceno]-dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (0,276 g, 0,337 mmol) e acetatode potássio (3,32 g, 33,87 mmol) em dimetilsulfóxido seco (25 ml). Após 16h, adicionar água e extrair com EtOAc. Combinar as camadas orgânicas, secarsobre sulfato de sódio e evaporar sob pressão reduzida. Dissolver o resíduoem diclorometano e lavar com uma solução de 0,1N HCL Combinar ascamadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar sobpressão reduzida. Purificar o resíduo por cromatografia flash (gel de sílica-EtOAc/hexano 1:3) para fornecer [4'-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-2-il)-amida do ácido propano-2-sulfônico (4,07 g, 90%). MS(m/e): 424 (M+23); 400 (M-l).
Adicionar periodato de sódio (1,12 g, 5,25 mmol), seguido poruma solução de acetato de amônio IN (8 ml) a uma suspensão de [4'-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-2-il)-amida do ácido propano-2-sulfônico (0,7 g, 1,75 mmol) em acetona (16 ml)/água (0,8 ml). Agitar amistura à temperatura ambiente sob nitrogênio por 20 h. Filtrar o precipitadoe evaporar a camada orgânica. Extrair a camada aquosa com diclorometano.Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e evaporar osolvente sob pressão reduzida. Adicionar hexanos e terc-butilmetil éter aoresíduo, até um sólido ser formado e filtrar o sólido para fornecer o compostodo título (0,37 g, 67%). MS (m/e): 337 (M+ 18); 318 (M-l).
Preparação 3
(4-r4-(4,4,5,5-tetrametil-ri,3,21 dioxaborolan-2-il)-fenill-piridin-3-il)-amidado ácido propano-2-sulfônico
Absorver 4-hidróxi-3-nitro-piridina (6,18 g, 44,2 mmol) emoxicloreto de fósforo (16 ml) e aquecer a 45 0C. Uma vez a 45 0C, adicionarpentacloreto de fósforo (8,04 g, 38,6 mmol) em uma única porção. Agitar alama amarela resultante vigorosamente e aquecer sob refluxo (banho de óleo a125 °C) sob um a atmosfera inerte. Após 3 h a 125 °C, a lama amarela torna-se uma solução amarela transparente. Esfriar a mistura à temperaturaambiente, concentrar em um óleo, esfriar a 0°C em um banho de gelo e tratarcom 10 ml de água e 20 ml de diclorometano, enquanto agitandovigorosamente. Basificar a camada aquosa com solução de bicarbonato desódio saturada e extrair com diclorometano (x3). Secar as camadas orgânicascombinadas através de sulfato de sódio anidro, filtrar e concentrar parafornecer 6,98 g de 4-cloro-3—nitro-piridina, que se cristaliza em repouso(produção 99%).
4-cloro-3-nitro-piridina (6,9 g, 43,5 mmol), ácido 4-bromofenil borônico (8,05 g, 40,1 mmol), carbonato de potássio (11,10 g,80,3 mmol) e tetracis trifenilfosfino paládio (2,31 g, 2,0 mmol) sãoabsorvidos em DME (200 ml) e aquecidos sob refluxo (IOO0C) durante anoite. A mistura é esfriada à temperatura ambiente e filtrada através dealmofada de Celite®, que é lavada com EtOAc. O filtrado é concentrado parafornecer um óleo marrom bruto. Purificação por cromatografia flash (gel desílica-hexano/EtOAc) produz 4-(4-bromo-fenil)-3-nitro-piridina (8,52 g)como um óleo amarelo (produção 76%).
Agitar 4-(4-Bromo-fenil)-3-nitro-piridina (8,52 g, 30,5 mmol)em ácido acético glacial (150 ml) e adicionar pó de ferro malha 325 (8,40 g,150,4 mmol). Aquecer a mistura a 80°C por 40 min em cujo ponto a misturatorna-se cinza. Filtrar a mistura através de Celite® e lavar o sólido comEtOAc. Lavar a camada orgânica com água. Basificar a camada aquosa a pH8 com solução NaOH e extrair com EtOAc (x2). Lavar as camadas orgânicascombinadas com água, cloreto de sódio aq. saturado, secar sobre sulfato desódio anidro, filtrar e concentrar para propiciar 7,25 g de um óleo brutomarrom. Purificação por cromatografia flash (gel de sílica-hexano/EtOAc)produz 4-(4-Bromo-fenil)-piridin-3-ilamina (4,64 g) como um sólido branco(61% produção).
Absorver 4-(4-Bromo-fenil)-piridin-3-ilamina (4,6 g, 18,5mmol) em diclorometano anidro (100 ml). Adicionar DBU (11 ml, 73,5mmol) e agitar a solução a 0°C por 3 min sob atmosfera inerte.Adicionar cloreto de isopropilsulfonila em gotas durante 10 min.Permitir que a mistura aqueça até RT e aquecer sob refluxo (40°C)durante a noite. Esfriar rapidamente a mistura pela adição de solução decloreto de amônio saturada. Extrair a camada aquosa com diclorometano(x2). Lavar as camadas orgânicas combinadas com cloreto de sódioaquoso saturado, secar sobre sulfato de sódio anidro, filtrar e concentrarpara propiciar 9,1 g de um resíduo bruto marrom. Purificação porcromatografia flash (Gel de sílica-hexano/EtOAc) seguido porpurificação inversa produz o desejado composto [4-(4-bromo-fenil)-piridin-3-il]-amida do ácido propano-2-sulfônico (2,68 g) como umsólido branco (41% produção).
Absorver [4-(4-bromo-fenil)-piridin-3-il]-amida do ácidopropano-2-sulfônico (2,07 g, 5,8 mmol), bis(pinocolato) diboro (2,01 g, 7,9mmol), acetato de potássio (2,3 g, 23,4 mmol) e complexo de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(II) com diclorometano (1: 1)(0,277 g, 0,339 mmol) em DMF anidro (12 ml) e aquecer to 80°C sobatmosfera inerte durante a noite. Adicionar água (4 ml) e filtrar a mistura dereação através de uma pequena almofada de sílica. Lavar a almofada de sílicacom EtOAc. Lavar o filtrado orgânico com HCl 0,05N, água (x4), secar sobresulfato de sódio anidro, filtrar e concentrar para propiciar 3,8g de um resíduobruto escuro. Purificação por cromatografia flash (Gel de sílica-hexano/EtOAc) produz o composto do título (1,85 g) como um sólido bege(79% produção).Preparação 4
Ester etílico do ácido 4'43-(Propano-2-sulfonilamino-tiofen-2-il1-bifenil-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 26</formula>
Aquecer em um tubo selado com agitação {2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-tiofen-3-il}-amida do ácidopropano-2-sulfônico (0,5 mmol), éster etílico do ácido 4-iodo-benzóico(0,75 mmol), 2M Na2C03 solução aquosa (0,2 ml) e Pd(PF3)4 (0,05mmol) em 4,0 ml de um DME anidro a IOO0C por 24 h. Evaporar osolvente orgânico, antes da adição de água (10 ml). Extrair a mistura comdiclorometano (3 x 20 ml) e secar as fases orgânicas combinadas(Na2SO4) e concentrar para fornecer uma mistura bruta. Purificação porcromatografia flash (Gel de sílica-hexano/EtOAc) produz o composto dotítulo.
Preparação 5
5-(4-Bromo-benzil)-2H-tetrazol
(l,95g, 30 mmol, 6 eq.) em 50 ml de acetonitrila por 2 horas. Adicionar 1,07g de 2-(4-bromofenil) acetamida (5 mmol, 1 eq.) e aquecer a 85 0C por 5horas. Esfriar à temperatura ambiente e filtrar o sólido lavar o sólido comEtOAc. Lavar a camada de éster com água, cloreto de sódio aquoso saturado,secar sobre MgSO4 e evaporar o solvente para propiciar 900 mg do compostodo título (80%). MS (m/e): 237,0.
Agitar uma mistura de SiCl4 (l,7g, 10 mmol, 2 eq.) e NaN3Preparação 6
3-(4-Bromo-fenil)-N-metil-propionamida
Adicionar cloreto de oxalila (1,75 ml, 2,54 g, 4 eq.) a umasolução de ácido 3-(4-bromo-fenil)-propiônico em cloreto de metileno (100ml), que contém 0,1 ml DMF a 0°C e permitir que a mistura de reação aqueçaà temperatura ambiente e agitar 1 hora. Evaporar o solvente e dissolvê-lo em10 ml TBDF. Adicionar metade da solução de THF em 20 ml de metilamina(2M) e agitar por outra hora. Adicionar água à solução para dissolver o sólidoe lavar a camada orgânica com 2N HCl, água e cloreto de sódio aquososaturado e secá-la sobre MgSO4 Evaporar o solvente para propiciar ocomposto do título 500 mg, 41%. MS 246,0.
Preparação 7
4-1" 1,2,41triazol-1 -il-fenil éster do ácido trifluoro-metanossulfônico
Adicionar piridina (0,74 g, 9,3 mmol, 3 eq.) a uma solução de4-[ 1,2,4]triazol-1 -il-fenol (500 mg, 3,1 mmol, 1 eq.) a -78°C e agitar por 15minutos. Adicionar lentamente anidrido tríflico (1,05 g, 3,7 mmol, 1,2 eq.).Permitir que a mistura de reação aqueça à temperatura ambiente e agitar 3horas. Verter a mistura dentro de 20 ml de IN HCl (frio). Lavar a camadaorgânica com água (2 x 10 ml), bicarbonato de sódio saturado e cloreto desódio aquoso saturado. Secar e evaporar para fornecer 860 mg (95%) docomposto do título. MS. 294,0.
Preparação 8
Ester metílico do ácido 4-Metilsulfanil-2-trifluorometanossulfonilóxi-benzóico
Combinar éster metílico do ácido 2-Hidróxi-4-metilsulfanil-benzóico (5,072 g, 25,58 mmol), piridina, e CH2Cl2 a 0°C e agitar. Adicionaranidrido tríflico (5,1 ml, 30,31 mmol) em gotas durante diversos minutos.Após 4 horas diluir a mistura com CH2Cl2 e lavar com IN HCl, H2O, e secarsobre Na2SO^ filtrar e concentrar sob pressão reduzida para produzir éstermetílico do ácido 4-metilsulfanil-2-trifluorometanossulfonilóxi-benzóico(7,775 g, 92%). MS (m/e): 330,8(M+1).
Preparação 9
(4'-bromo-bifenil-2-il)-amida do ácido propano-2-sulfônico
Combinar ácido 4-bromofenilborônico (6,064 g, 30,195mmol), 2-iodo-fenilamina (5,532 g, 25,257 mmol), tolueno, 2N Na2CO3 (13ml, 26 mmol), e tetracis(trífenil-fosfino)paládio(0) (0,849 g) e aquecer a80°C. Após 4 horas esfriar à temperatura ambiente e agitar por 16 horas.Diluir a reação com EtOAc e extrair novamente camada de água com EtOAc.Combinar as camadas orgânicas e lavar com H2O, e secar sobre Na2SO^filtrar, e concentrar sob pressão reduzida. Purificar o resíduo porcromatografia flash (gel de sílica), eluindo com primeiro hexano eaumentando até 10% EtOAc/Hexano para propiciar 4'-bromo-bifenil-2-ilamina (4,008 g, 64%). LCMS 247.
Adicionar 4'-bromo-bifenil-2-ilamina (1,038 g, 4,183 mmol)em CH2Cl2 e esfriar a O 0C. Adicionar primeiro DBU (2,6 ml, 17,038 mmol),em seguida cloreto de isopropilsulfonila (0,95 ml, 8,206 mmol) em gotas emfrasco e aquecer o frasco a temperatura ambiente. Após 18 horas monitorar areação. Se SM estiver ainda presente, adicionar DBU (1 ml), em seguidacloreto de isopropilsulfonila (0,4 ml) e em seguida agitar mais 2 horas.Purificar o produto resultante empregando cromatografia flash (Gel de sílica-25% EtOAc/Hexano) para fornecer (4'-bromo-bifenil-2-il)-amida do ácidopropano-2-sulfônico (1,116 g, 75%). MS(m/e): 351,9(M-1).
Preparação 10
Ester de butila terciária do ácido 5-(4-bromo-feniQ-pirazol-1 -carboxílico
Agitar uma mistura de 5-(4-bromo-fenil)-pirazol (577 mg, 2,6mmol, 1 eq.), di-terc-butil-dicarbonato (737 mg. 3,38 mmol), edimetilaminopiridina (32 mg, 0,25 mmol) IN 16 ml acetonitrila durante anoite. Adicionar 200 ml de dietil éter e 50 ml de água. Lavar a camadaorgânica com água, cloreto de sódio aquoso saturado e evaporar o solventepara propiciar o composto do título 800 mg, 95%.
Preparação 11
(4-Bromo-fenóxiVacetonitrila
Misturar 4-bromofenol (1,4 mmol) IN acetonitrila (5 ml) eágua (2 ml), adicionar K2C03 (3 mmol) e bromoacetonitrila (1,5 mmol) emtemperatura ambiente sob atmosfera inerte. Aquecer a mistura a 80°C por 16h. Analisar por LC/MS quanto ao produto final. Evaporar o solvente eadicionar água. Extrair o produto com DCM (3x) e combinar e evaporar asfases orgânicas para propiciar o composto do título.
Preparação 12
2-Bromo-5-(cianometil-amino)-benzonitrila
Misturar 5-amino-2-bromobenzonitrila (0,76 mmol), IN THFanidro (3 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,92 mmol), e bromoacetonitrila (1,0mmol) em temperatura ambiente sob atmosfera inerte. Aquecer a mistura a100°C por 16 h IN em um tubo selado. Esfriar em banho de gelo, filtrar oprecipitado e evaporar o filtrado à secura para propiciar um resíduo bruto.Purificar por cromatografia flash (Gel de sílica-CHCl3/Etanol/NH40H 9:1:0,1para produzir o composto do título.
Preparação 13
Ester metílico do ácido 4-Bromo-3-(propano-2-sulfonilamino)-benzóico
Adicionar Na2SO4 (8,5 mmol) a uma solução de éster metílicodo ácido 4-Bromo-3-nitro-benzóico (1,2 mmol) IN EtOH (40 ml). Aquecer areação a 70°C por 30 min e em seguida em temperatura ambiente durante anoite. Adicionar uma solução saturada de NaHCO3 (pH= 11-12) e extrair comEtOAc (2x50 ml). Secar sobre NaSO4, filtrar e evaporar à secura parafornecer éster metílico do ácido 4-bromo-3-amino-benzóico. Adicionar DBUem gotas (0,5 mmol) a uma suspensão da amina previamente preparada (0,1mmol) IN diclorometano (15 ml) a 0°C, seguido por adição em gotas decloreto de isopropilsulfonila (0,2 mmol) e agitar a reação na temperaturaambiente por 24 h. Remover solvente sob pressão reduzida. Purificar porcromatografia flash (Gel de sílica-hexano/EtOAc). Concentrar as fraçõesdesejadas para fornecer o composto do título.
Preparação 14
Ester metiIico do ácido 4-bromo-3-(metanossufonilamino)-benzóico
Adicionar Na2SO4 (0,12 mmol) a uma suspensão de éstermetílico do ácido 4-bromo-3-amino-benzóico (0,1 mmol) e Et3N (0,1 mmol)em diclorometano a 0°C. Agitar 4h em RT. Adicionar uma solução saturadade NaCl (15 ml), e extrair com diclorometano (2x50 ml). Secar sobre NaSO4,filtrar e evaporar à secura. Purificar o resíduo utilizando cromatografia flash(Gel de sílica-hexano/EtOAc) para fornecer o composto do título.
Preparação 15
Ester metílico do ácido 4'-Iodo-5-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico
Aquecer uma solução de éster metílico do ácido 5-Trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (1,0 mmol), acetonitrila e diidrometano(3,5 mmol) a 35 0C com agitação sob nitrogênio. Uma vez 35 0C é alcançado,adicionar i-Amilnitrito (2,5 mmol) lentamente para evitar uma grandeexoterma. Aquecer a reação a 65-70°C por 2 horas. Remover o calor econcentrar a reação in vácuo. Purificar via cromatografia radial eluindo comEtOAc/dicloro-metano/hexanos para produzir o produto final (52%). MS(m/e): 408,0 (M+l).
Preparação 16
Ester metílico do ácido 3-Cloro-4-trifluorometanossulfonilóxi-benzóicoadicionar em gotas anidrido tríflico (6,7 ml, 39,8 mmol) a umasolução de metil 3-cloro-4-hidroxibenzoato (5,42 g, 29,0 mmol), DMAP (490mg, 4,0 mmol) e trietilamina (5,6 ml, 40,1 mmol) em diclorometano anidro(200 ml). Agitar a mistura em temperatura ambiente durante a noite sobatmosfera de nitrogênio. Esfriar rapidamente a mistura por adição de umasolução aquosa saturada de cloreto de amônio. Separar a camada orgânica eextrair a camada aquosa com diclorometano (x3). Lavar as camadas orgânicascombinadas com cloreto de sódio aquoso saturado, secar sobre sulfato desódio anidro, filtrar e concentrar para produzir um óleo marrom bruto.
Absorver este óleo bruto em hexano e lavar a camada orgânica com água (x3),secar sobre sulfato de sódio anidro, filtrar e concentrar para produzir ocomposto do título.
Preparação 17
Éster etílico do ácido 4-etóxi-3-iodo-benzóico
Em uma solução de fenol em AcOH (200 ml) a 65 °C,adicionar uma solução de ICl em AcOH (500 ml) em gotas. Quando a adiçãoestiver completa, agitar a mistura a 65 0C por 6 horas. Após esfriar, verter amistura dentro de gelo/água, filtrar e lavar com água. Dissolver o sólidoobtido em CH2Cl2, secar sobre MgSO4, filtrar e concentrar in vácuo. Purificaro produto bruto por cromatografia flash (Gel de Silica-CH2Cl2), para obter131,3 g de éster etílico do ácido 4-hidróxi-3-iodo-benzóico (74% produção).
Ao éster resultante (3,10 g, 10,61 mmol) e carbonato depotássio (2,87 g, 20,75 mmol) em 40 ml acetonitrila, adicionar iodoetano (1,3ml, 16,25 mmol) em RT enquanto agitando vigorosamente. Aquecer asuspensão branca resultante sob refluxo por 1,5 h. Evaporar acetonitrila esubstituir por EtOAc. Lavar a camada orgânica primeiro com água, emseguida com cloreto de sódio aquoso saturado. Secar sobre sulfato de sódioanidro, filtrar e concentrar para fornecer o composto do título como um óleoamarelo.
Preparação 18
Ester etílico do ácido 3-hidróxi-4-iodo-benzóico
Dissolver ácido 3-hidróxi-4-iodobenzóico (2,02 g, 7,65 mmol)em etanol saturado com gás HCl (50 ml). Aquecer a solução sob refluxodurante a noite. Evaporar etanol para produzir o composto do título (97%produção).
Preparação 19
5-Bromo-1,3-difluoro-2-metóxi-benzeno
Adicionar iodometano (2,0 ml, 32,1 mmol) em gotas a umasuspensão de 4-bromo-2,6-difluorofenol (5,90 g, 28,2 mmol) e carbonato depotássio (4,40 g, 31,8 mmol) em acetona (50 ml) em temperatura ambienteenquanto agitando vigorosamente. Aquecer a mistura sob refluxo durante anoite. Evaporar acetona e adicionar diclorometano. Filtrar através de sílicaeluindo o produto com diclorometano/EtOAc. Concentrar para produzir ocomposto do título.
Preparação 20
6-Bromo-2,4-difluoro-3-metóxi-benzaldeído
Adicionar n-butil lítio 1,6N (22 ml, 35,2 mmol) emdiisopropilamina (4,8 ml, 34,2 mmol) em THF anidro (7 ml) a O 0C. Agitar asolução amarela resultante por 30 min a 0°C. Adicionar esta solução de LDAem gotas via cânula a uma solução de 5-bromo-l,3-difluoro-2-metoxibenzeno(5,83 g, 26,17 mmol) em THF anidro (40 ml) a -78 0C durante 40 min.
Agitar a solução amarela brilhante resultante por 50 min a -78°C. Adicionar DMF anidro (2,7 ml, 34,8 mmol) e agitar a mistura por 1,5 h a -78°C. Esfriar rapidamente a mistura com ácido sulfurico diluído e extrair oproduto com EtOAc (x3). Lavar as camadas orgânicas combinadas com água(x3), cloreto de sódio aquoso saturado e secar sobre sulfato de sódio anidro.Filtrar e concentrar para produzir o produto bruto. Purificação porcromatografia flash (Gel de sílica-hexano/EtOAc) produz o composto dotítulo.
Preparação 21
6-Bromo-2,4-difluoro-3-metóxi-benzonitrila
Adicionar cloridreto de hidroxilamina (608 mg, 8,8 mmol) auma solução de 6-Bromo-2,4-difluoro-3-metóxi-benzaldeído (2,0 g, 7,96mmol) em DMF anidro (4 ml). Aquecer a mistura a 150°C por 2 h. adicionarde água na mistura esfriada e extrair o produto com EtOAc (x2). Lavar ascamadas orgânicas combinadas com água (x3), cloreto de sódio aquososaturado e secar sobre sulfato de sódio anidro. Filtrar e concentrar. Dissolvero concentrado em THF anidro e adicionar 3 equivalentes do reagente Burgess((hidróxido de metoxicarbonilsulfamoil)trietilamônio, sal interno). Aquecer amistura sob refluxo sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. Concentrarpara produzir um resíduo bruto. Purificação por cromatografia flash ( Gel desílica-hexano/EtOAc) produz o composto do título.
Preparação 22
Ester metílico do ácido 3-Bromo-4-ciano-benzóico
Dissolver éster metílico do ácido 4-bromo-3-nitro-benzóico(4,25 g, 16,3 mmol) em etanol (100 ml) e água (30 ml). Adicionar ditionito desódio (15 g, 75 mmol) em uma única porção e aquecer a mistura sob refluxopor 4 h. Evaporar etanol e adicionar água. Basificar a camada aquosa com10% de solução de carbonato de sódio. Extrair o produto com EtOAc (x2).Secar as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro, filtrar econcentrar para produzir éster metílico do ácido 3-amino-4-bromo-benzóico (51%).
Adicionar cianeto de zinco (1,5 g, 12,77 mmol), paládiotetracis (675 mg, 0,584 mmol), em metil éster do ácido 3-amino-4-bromo-benzóico (1,328 g, 5,77 mmol) em DMF anidro (3 ml). Purgar com nitrogêniopor alguns minutos e manter sob atmosfera de nitrogênio enquanto aquecendoa 120°C durante a noite. Esfriar a mistura à temperatura ambiente e adicionarágua. Extrair o produto com EtOAc (x2). Lavar as camadas orgânicascombinadas com 2N solução de hidróxido de amônio (x2), água (x2), cloretode sódio aquoso saturado e secar sobre sulfato de sódio anidro, filtrar econcentrar para produzir o produto bruto. Purificação por cromatografia flash(Gel de sílica-hexano/EtOAc) produz o metil éster do ácido 3-amino-4-ciano-benzóico (94%).
Adicionar metil éster do ácido 3-amino-4-ciano-benzóico (1,1g, 6,24 mmol) a uma solução agitada de nitrito de sódio (511 mg, 7,4 mmol)em ácido sulfurico concentrado (5 ml) e ácido acético glacial (5 ml) a 40°C.Após 30 min a 40°C, verter a solução laranja resultante dentro de umasolução fria de brometo de cobre (1,42 g, 9,89 mmol) em 48% de ácidobromídrico ( 5 ml). Quando o desprendimento de nitrogênio estiverterminado, aquecer a mistura a 90°C por 30 min. Esfriar à temperaturaambiente e verter a mistura sobre gelo moído. Filtrar o sólido escuroresultante, lavar com água. Absorver este sólido em clorofórmio e filtrar osólido inorgânico. Concentrar o filtrado para produzir um resíduo amarelobruto. Purificação por cromatografia flash (gel de sílica-hexano/EtOAc)produz o composto do título (56%).
Preparação 23
4-bromo-2,6-difluoro-fenil éster do ácido 2,2-dimetil-propiônico
Adicionar trietilamina (10,0 ml, 71,7 mmol) em 4-bromo-2,6-difluorofenol (9,92 g, 47,4 mmol) em diclorometano anidro (100 ml) a 0°C,enquanto agitando sob atmosfera inerte. Adicionar cloreto de pivaloíla (8 ml,64,9 mmol) em gotas durante 10 min. Permitir que a solução aqueça àtemperatura ambiente durante a noite. Adicionar água e extrair a camadaaquosa com diclorometano (x2). Lavar as camadas orgânicas combinadas comágua (x2), cloreto de sódio aquoso saturado, secar sobre sulfato de sódioanidro, filtrar e concentrar para propiciar 15,5 g de um óleo brutotransparente. Purificação por cromatografia flash (Gel de sílica-hexano/dietiléter) produz o composto do título (13,1 g) como um óleo transparente (94%produção).
Preparação 24
4-bromo-2,6-difluoro-3-formil-fenil éster do ácido 2,2-dimetil-propiônico
Adicionar n-butil lítio 1,6N (23 ml, 36,8 mmol) emdiisopropilamina (5,0 ml, 35,6 mmol) em THF anidro (7 ml) a 0°C. Agitar asolução amarela resultante por 30 min a O0C. Adicionar esta solução de LDAem gotas via cânula a uma solução de 4-bromo-2,6-difluoro-fenila éster doácido 2,2-Dimetil-propiônico (8,01 g, 27,33 mmol) em THF anidro (40 ml) a -78°C durante 40 min. Agitar a solução amarela brilhante resultante por Iha-78°C. Adicionar DMF anidro (2,8 ml, 35,0 mmol) e agitar a mistura por 1,5 ha -78°C. Esfriar rapidamente a mistura com ácido sulfurico diluído e extrair oproduto com EtOAc (x3). Lavar as camadas orgânicas combinadas com água(x3), cloreto de sódio aquoso saturado e secar sobre sulfato de sódio anidro.Filtrar e concentrar para produzir o produto bruto. Purificação porcromatografia flash ( Gel de sílica-hexano/EtOAc) produz 8,35 g docomposto do título (95% produção).
Preparação 25
4-bromo-3-ciano-2,6-difluoro-fenil éster do ácido 2,2-Dimetil-propiônico
Adicionar cloridreto de hidroxilamina (2,33 g, 33,6 mmol) eiodeto de sódio (2,09 g, 13,96 mmol) a uma solução de 4-bromo-2,6-difluoro-3-formil-fenil éster do ácido 2,2-dimetil-propiônico (8,34 g, 25,97 mmol) emacetonitrila (100 ml). Aquecer a mistura sob refluxo (IOO0C) por 3 h. TLC(Hexano:Etil Acetato 4:1) apresenta conversão incompleta. Esfriar a mistura a60°C e adicionar mais cloridreto de hidroxilamina (2,24 g, 33,0 mmol).Aquecer a mistura a IOO0C por 1,5 h.
Esfriar rapidamente a mistura com 5% Na2S203 aquoso eagitar por 5 min até a cor marrom-avermelhado ter desaparecido. Extrair oproduto com etil acetato (x2). Lavar as camadas orgânicas combinadas comágua (x3), cloreto de sódio aquoso saturado e secar sobre sulfato de sódioanidro. Filtrar e concentrar. Dissolver o concentrado em THF anidro eadicionar 1,7 equivalentes do reagente Burgess sal interno de hidróxido((metoxicarbonilsulfamoil)trietilamônio,) (10,0 g, 41,96 mmol). Aquecer amistura sob refluxo sob atmosfera de nitrogênio por 4 h. Concentrar paraproduzir um resíduo bruto. Purificação por cromatografia flash ( Gel de sílica-hexano/EtOAc) produz 5,87 g do composto do título como um sólido amarelopálido (75% produção).
Preparação 26
[2-(4-bromo-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida do ácido propano-2-sulfônico
Adicionar DBU (5,14 ml, 33,69 mmol) a uma solução de ésteretílico do ácido 5-amino-l-(4-bromo-fenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (2,612 g,8,42 mmol) em diclorometano (25 ml) a 0°C. Agitar por 15 min. a O0C e emseguida adicionar cloreto de isopropilsulfonila (1,94 ml, 16,84 mmol). Imergira mistura dentro de um banho de óleo pré-aquecido (50°C). Após agitação por5 min., adicionar mais cloreto de isopropilsulfonila (0,97 ml, 8,42 mmol).Agitar durante a noite a 50°C. Adicionar 1,0M HCl (aq) até pH5, lavar comágua (2x50 ml), secar sobre sulfato de sódio, filtrar, e concentrar. Adsorver ocomposto em gel de sílica, e submeter a cromatografia de coluna flash de gelde sílica (15-30% EtOAc/n-hexano) para produzir éter etílico do ácido l-(4-Bromo-fenil)5-(propano-2-sulfonilamino)-lH-pirazol-4-carboxílico (2,55 g, 73%).
Dissolver éster etílico do ácido l-(4-Bromo-fenil)5-(propano-2-sulfonilamino)-lH-pirazol-4-carboxílico (2,549 g, 6,12 mmol) em etanol (10ml) (desnaturado com metanol) e em seguida adicionar uma solução aquosade hidróxido de sódio (12,5 ml, 2,0M). Imergir a mistura resultante dentro deum banho de óleo pré-aquecido (65 °C) e agitar durante a noite. No término,concentrar para remover etanol/metanol, lavar a mistura aquosa resultantecom diclorometano, e concentrar para remover qualquer traço dediclorometano. Esfriar a mistura aquosa a O0C, adicionar 1,0M HCl até pH4ser obtido (extensa precipitação de ácido pode ser observada) e agitar por 15min. Filtrar a mistura sob pressão reduzida. Permitir que a pressão reduzidaesfrie o filtrado e filtrar uma segunda cultura do produto. Combinar as duasculturas para produzir ácido l-(4-Bromo-fenil)-5-(propano-2-sulfonilamino)-1 H-pirazol-4-carboxílico (2,031 g, 85%).
Dissolver ácido l-(4-Bromo-fenil)-5-(propano-2-sulfonilamino)-lH-pirazol-4-carboxílico (1,952 g, 5,03 mmol) em quinolina(2,79 ml) em um tubo selado. Adicionar cobre (0,16 g, 2,51 mmol) e imergirdentro de um banho de óleo pré-aquecido (180°C) e agitar por 15 min. Esfriarà temperatura ambiente e remover o solvente sob pressão reduzida. Diluircom diclorometano, lavar com 1,0M HCl (2x50 ml), secar sobre sulfato desódio, filtrar e concentrar para produzir um resíduo. Submeter a cromatografiade coluna flash de gel de sílica (15-55% EtOAc/n-hexano) para produzir ocomposto do título (1,323 g, 76%).
Exemplo 1
(2-bifenil-4-il-tiofen-3-il)-amida do ácido propano-2-sulfônico
Aquecer em um tubo selado com agitação [2-(4-bromo-fenil)-tiofen-3-il]-amida do ácido propano-2-sulfônico (0,5 mmol), ácido fenilborônico (0,75 mmol), solução 2M de Na2CO3 água (0,2 ml) e Pd(PPh3)4(0,05 mmol) em 4,0 ml de uma mistura de DME/EtOH 2:2 anidra edesoxigenada a 80°C-IOO0C por 24 h. Filtrar a mistura através de umapequena almofada de sílica e eluir com EtOAc. Evaporar o filtrado. Purificaro produto por cromatografia flash (Gel de sílica-hexano/EtOAc) para obter ocomposto do título. MS (ES-): 356 (M-l).
Preparar os seguintes compostos de uma maneira análoga aoprocedimento exposto no exemplo acima.
<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>
Preparar os seguintes compostos de uma maneira análoga aoprocedimento exposto no Exemplo 1. Extrair o composto resultante em etilacetato, lavar a camada orgânica com água três vezes, secar sobre MgSO4,filtrar e concentrar para obter o composto do título.
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Preparar os seguintes compostos de uma maneira análoga ao procedimento exposto na Preparação 4:
<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>
Exemplo 28
(2-r4,-('2-hidróxi-etilVbifenil-4-ill-tiofen-3-il Iamida do ácido propano-2-sulfônico
Misturar {2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-tiofen-3-il}-amida do ácido propano-2-sulfônico (0,10 g), 0,1 equiv. detetracis trifenilfosfino paládio (0), 2 equiv de 2M solução aquosa de carbonatode sódio em DME (2 ml) e EtOH (1 ml) e aquecer a 90-95 °C. Após aquecerdois min, adicionar 2-(4-bromo-fenil)-etanol (1,3 equiv) e agitar naquelatemperatura por 1,5 h. Evaporar os solventes através de Celite® e purificar porcartuchos de gel de sílica Strata®, eluindo com gradiente de hexanos-EtOAcpara fornecer 0,041 g do composto do título. MS (ES+) (m/z): 402 (M+l).
Exemplo 29
Acido 6-fpropano-2-sulfonilamino)-4,-r3-fpropano-2-sulfonilamino)-tiofen-2-ill -bifenil-2-carboxílico
Aquecer a mistura de ácido propano-2-sulfônico {2-[4-{4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-tiofen-3-il}-amida (662 mg,1,65 mmol), éster metílico do ácido 2-bromo-3-nitro-benzóico (390 mg, 1,5mmol), Na2CO3 (2M, 2,2 ml, 4,5 mmol) e Pd(PPh3)4 (260 mg, 0,26 mmol) e15 ml de 1,4 dioxano sob N2 a 80°C durante a noite. Após esfriar àtemperatura ambiente, diluir com dietil éter (200 ml). Lavar com água, cloretode sódio aquoso saturado, e secar sobre MgSO4. Remover o solvente epurificar por cromatografia flash (Gel de sílica-hexano/EtOAc) para forneceréster metílico do ácido 6-nitro-4'-[3-(propano-2-sulfonilamino)-tiofen-2-il]-bifenil-2-carboxílico (250 mg). MS (m/e): 478,7(M+1).
Adicionar SnCl2 2 H2O (470 mg, 2,8 mmol) a uma solução demetil éster do ácido 6-nitro-4'-[3-(propano-2-sulfonilamino)-tiofen-2-il]-bifenil-2-carboxílico (250 mg, 0,54 mmol) em EtOH (5 ml). Aquecer a reaçãoa 80°C por 3 horas. Adicionar 100 ml EtOAc e lavar com uma soluçãosaturada de NaHCO3, água e cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml). Secarsobre NaSO4, filtrar e evaporar à secura para fornecer éster metílico do ácido6-amino-4'-[3-(propano-2-sulfonilamino)-tiofen-2-il]-bifenil-2-carboxílico(208 mg). MS (m/e): 429,1(M-I).
Adicionar 1,8-diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno (DBU) emgotas (0,51 ml, 3,6 mmol) a uma suspensão de éster metílico do ácido 6-amino-4'-[3-(propano-2-sulfonilamino)-tiofen-2-il]-bifenil-2-carboxílico (208mg 0,48 mmol) em diclorometano (9 ml) a 0°C, seguido por adição em gotasde cloreto de isopropilsulfonila (0,21 ml, 0,9 mmol) e agitar a reação emtemperatura ambiente durante a noite. Remover o solvente sob pressãoreduzida. Purificar com cromatografia flash (Gel de sílica-hexano/EtOAc).Concentrar as frações desejadas para fornecer metil éster do ácido 6-(propano-2-sulfonilamino)-4'-[3-(propano-2-sulfonilamino)-tiofen-2-il]-bifenil-2-carboxílico (50 mg). MS (m/e): 535,1(M-I).
Aquecer a mistura de metil éster do ácido 6-(propano-2-sulfonilamino)-4'-[3-(propano-2-sulfonilamino)-tiofen-2-il]-bifenil-2-carboxílico (46 mg, 0,08 mmol) e LiOH (30 mg, 1,25 mmol) em 3 ml deTHF/Metanol/água (3/2/1, v/v/v) a 60°C por 3 h. Remover o solvente edissolver em água (35 ml). Lavar com cloreto de metileno (2x20 ml).Neutralizar a solução aquosa a um pH entre 2 e 3. Purificação adicionalcom cromatografia flash propicia o composto do título. MS (m/e):521,1(M-1).Exemplo 30
{2- f4' -f 2H-tetrazol-5 -ilmetilV bifenil-4-ill -tiofen-3 -il) -amida do ácidopropano-2-sulfônico
Desoxigenar e aquecer a mistura de 4'-(5H-tetrazol-5-ilmetil)-bifenil-4-il éster do ácido trifluoro-metanossulfônico (48 mg, 0,2mmol), ácido propano-2-sulfônico {2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-tiofen-3-il}-amida (95 mg, 0,24 mmol, 1,2 eq.),octaidrato de hidróxido de bário (189 mg, 0,6 mmol, 3 eq.) e Pd(dffp) (29mg, 0,04 mmol, 0,2 eq.) em 2 ml DMF e mistura de água (4/1, v/v) a 80°Cdurante a noite. Esfriar a mistura à temperatura ambiente e diluir com 30ml EtOAc. Lavar com água (3x 10 ml) e cloreto de sódio aquoso saturado,secar e remover o solvente. Purificação por cromatografia flash (Gel deSilica-CH2Cl2:MeOH(l/50, v/v)) propicia o composto do título 50 mg(53%). MS (m/e): 441,1(M+1).
Preparar os seguintes compostos de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento exposto no exemplo acima:
<table>table see original document page 41</column></row><table>
Exemplo 35
Ácido 14'-1"3 -(Tropano-2-sulfonilaminoVtiofen-2-ill -bifenil-4-ilóxi}-acético
Aquecer uma solução de ácido (4-Iodo-fenóxi)-acético ouácido (4-bromo-fenóxi)-acético (0,25 mmol), ácido propano-2-sulfônico{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-tiofen-3-il}-amida (122 mg, 0,30 mmol), PdCl2(dppf) (41 mg, 0,05 mmol) e hidróxidode bário (158 mg, 0,50 mmol) em DMF-H2O (v/v 4:1, 2,5 ml) a 80°C sobatmosfera de nitrogênio por 20 h. Verter em H2O (50 ml) e diclorometano(50 ml), em seguida extrair com H2O (4 x 50 ml) e secar as fasesorgânicas combinadas (MgSO4). Concentrar para fornecer uma misturabruta como um sólido amarelado. Purificação por cromatografia flash(Gel de sílica-Hexano/EtOAc) propicia o composto do título como umsólido amarelo pálido (65-80% produção). MS (ES-):430,1 (M-l).
Preparar o seguinte composto de uma maneira análoga aoprocedimento exposto no exemplo acima.
<table>table see original document page 42</column></row><table>
Exemplo 37
Acido_2-cloro-4' - f3 -(propano-2-sufonilamino)-tiofen-2-ill-bifenil-4-carboxílico
Aquecer em um tubo selado com agitação {2-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil] -tiofen-3 -il} -amida do ácidopropano-2-sulfônico (0,5 mmol), ácido 3-cloro-4-trifluorometanossulfonilóxi-benzóico (0,75 mmol), solução aq. 2M de Na2CO3 (0,2 ml) e Pd(PPh3)4 (0,05mmol) em 4,0 ml de uma mistura de DMEiEtanol (2:1) a 80°C por 24 h.Filtrar a mistura através de uma pequena almofada de sílica e eluir comEtOAc. Evaporar o filtrado e purificar o composto resultante porcromatografia flash (Gel de sílica-hexano/EtOAc).
Adicionar NaOH 2M (1 ml) ao éster resultante (0,128 mmol)em etanol (1 ml) e agitar 24 h. Adicionar 6N HCl até pH seraproximadamente 1 e um sólido branco precipitar-se. Filtrar o sólido parafornecer o composto do título. MS (ES-): 435 (M-l).
Preparar os seguintes compostos de uma maneira análoga doprocedimento exposto no exemplo acima:<table>table see original document page 43</column></row><table>
Exemplo 53
Acido 4' - (3 -rpropano-2-sulfonilamino)-tiofenp2-ill -bifenil-4-carboxílico
Adicionar NaOH 2M (1 ml) a uma suspensão de éster etílicodo ácido 4'-[3-(propano-2-sulfonilamino)-tiofen-2-il]-bifenil-4-carboxílico(0,128 mmol) em etanol (1 ml) e agitar 24 h. Adicionar 6N HCl até pH seraproximadamente 1 e um sólido branco precipitar-se. Filtrar o sólido parafornecer o composto do título: MS (ES-): 400 (M-l).
Preparar o seguinte composto de uma maneira análoga aoprocedimento exposto no exemplo acima:
<table>table see original document page 43</column></row><table>Exemplo 55
[2-5'-amino-2,-ciano-bifenil-4-il)-tiofen-3-il]-amida do ácido propano-2-sulfônico
Preparar ácido propano-2-sulfonico [2-(2,-ciano-5'-nitro-bifenil-4-il)-tiofen-3-il]-amida de uma maneira análoga ao procedimento expostos naPreparação 4, adicionar SnCl2-2 H2O (642 mg, 3,40 mmol) em uma solução deácido propano-2-sulfônico [2-(2-ciano-5'-nitro-bifenil-4-il)-tiofen-3-il]-amida(279 mg, 0,654 mmol) em etanol (6,54 ml). Aquecer a mistura a 90°C por 3 h.Esfriar à temperatura ambiente. Concentrar para remover o solvente in vácuo.Diluir com diclorometano, e adicionar solução de bicarbonato de sódio aquosapara ajustar a pH8, Extrair com diclorometano (3 x 100 ml) e secar as camadasorgânicas combinadas e concentrar para fornecer um sólido ligeiramentecolorido. Purificação por cromatografia flash (Gel de sílica-Hexano/EtOAc 2:1)fornece 212 mg, 0,534 mmol (82%) do composto do título como um sólidoamarelo pálido. MS (m/e): 396,1 (M-1).
Exemplo 56
[2-(2'-ciano-3',5'-difluoro-4'-hidróxi-bifenil-4-il)-tiofen-3-il-amida do ácidopropano-2-sulfônico
Aquecer em um tubo selado com agitação {2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-tiofen-3-il}-amida do ácido propano-2-sulfônico (0,5 mmol), 6-bromo-2,4-difluoro-3-hidróxi-benzonitrila (0,75 mmol),solução de 2M Na2CO3 água (0,2 ml) e Pd(PPh3)4 (0,05 mmol) em 4,0 ml deuma mistura de DME:Etanol (2: 1) a 80°C por 24 h. Filtrar a mistura através deuma pequena almofada de sílica e eluir com EtOAc. Evaporar o filtrado epurificar o composto resultante por cromatografia flash (Gel de sílica-metanol).
Agitar produto resultante (271 mg, 0,604 mmol) com iodeto detetrabutilamônio (313 mg, 0,847 mmol) em diclorometano anidro a -78 0C sobatmosfera de nitrogênio. Adicionar uma solução de tricloreto de boro IN emdiclorometano (5,0 ml, 5 mmol) durante 2 min. Agitar a mistura marromresultante por 5 min a -78 0C e permitir que a mistura aqueça até temperaturaambiente durante 1 h. Esfriar rapidamente a reação com gelo moído, agitar por 30min, neutralizar com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio até pH7 eextrair o produto com diclorometano (x3). Lavar as camadas orgânicascombinadas com água (x3), cloreto de sódio aquoso saturado e secar sobre sulfatode sódio anidro. Filtrar e concentrar para produzir um óleo marrom bruto.Purificação por cromatografia fiash (Gel de sílica-hexano/EtOAc) e purificação defase inversa produzem o composto do título. MS (ES-): 433 (M-l).
Exemplo 57
Ácido 4-Oxo-4-{4'-r3-(,propano-2-sulfonilamino)-tiofen-2-ill-bifenil-4-il-butírico
Aquecer em um tubo selado com agitação ácido propano-2-sulfônico{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-tiofen-3-il}-amida (0,5 mmol), ácido 4-(4-Bromo-fenil)-4-oxo-butírico (0,75 mmol),solução 2M de Na2CO3 água (0,2 ml) e Pd(PPh3)4 (0,05 mmol) em 4,0 ml deDME anidro a IOO0C por 24 h. Evaporar e purificar o filtrado porcromatografia flash (Gel de sílica-hexano/EtOAc). Adicionar NaOH 2M (1ml) a uma suspensão do éster resultante (0,128 mmol) em etanol (1 ml) eagitar 24 h. Adicionar 6N HCl até pH ser aproximadamente 1 e um sólidobranco precipitar-se. Filtrar o sólido para fornecer o composto do título. MS(ES-): 456 (M-l).
Preparar os seguintes compostos de uma maneira análoga aoprocedimento exposto no exemplo acima:
<table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table>
Exemplo 67
Ácido {6-Ciano-4'-\3 -(propano-2-sulfonilamino Vtiofen-2-il~l-bifenil-3 -ilóxi) -acético
Aquecer éster etílico do ácido (3-cloro-4-ciano-fenóxi)-acético(120 mg, 0,50 mmol), ácido propano-2-sulfônico 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-tiofen-3-il}-amida (204 mg, 0,50 mmol),solução aquosa 2M de Na2CO3 (0,75 ml) e Pd(PCy3)2Cl2 (55,4 mg, 0,075mmol) em 1,4-dioxano (3,0 ml) a 80°C sob atmosfera de nitrogênio por 20 h.Verter em solução 0,1 M de HCl e ajustar o pH em 7, em seguida extrair comdietil éter (3 x 50 ml) e secar as fases orgânicas combinadas (MgSO4) econcentrar para fornecer uma mistura bruta como um sólido amarelado.Purificação por cromatografia flash (Gel de sílica-Hexano/dietil éter 1:1)produz 201 mg, 0,42 mmol (83%) de éster etílico do ácido {6-Ciano-4'-[3-(propano-2-sulfonilamino)-tiofen-2-il]-bifenil-3-ilóxi}-acético como umsólido amarelo pálido.
Preparar solução de LiOH aquosa dissolvendo 50 mg de LiOHem 1,0 ml de água. Adicionar solução de LiOH aquosa lentamente em umasolução do éster preparado acima (200 mg, 0,415 mmol) em THF (2,0 ml) eMeOH (1,0 ml). Agitar a mistura a 60°C por 3 h. Concentrar para remover osolvente. Diluir em H2O (50 ml). Lavar com diclorometano (2x50 ml).Adicionar solução 0,1 M de HCl para ajustar a pH3. Extrair comdiclorometano (2x50 ml) e dietil éter (2 x 50 ml). Secar os orgânicoscombinados e concentrar sob pressão reduzida para produzir 137 mg, 0,300mmol (72%) do composto do título. MS (m/e): 455,1 (M-l).
Exemplo 68
(2"-ciano-n J';4,r'lterfenil-2-il>amida do ácido propano-2-sulfônico
Aquecer em um tubo selado com agitação (4'-bromo-bifenil-2-il)-amida do ácido propano-2-sulfônico (0,5 mmol), ácido 2-(cianofenil)borônico (0,75 mmol), K3PO4 H2O (1,8 mmol) PPh3 (0,12 mmol)e Pd(OAc)2 (0,06 mmol) em 3,0 ml 1,4 dioxano desoxigenado anidro a 110°Cpor 4 h. Esfriar a mistura de reação e manter em RT durante a noite.Adicionar EtOAc e água e extrair. Extrair a fase aquosa com diclorometano (3x 20 ml) e secar as fases orgânicas combinadas (Na2SO4) e concentrar parafornecer uma mistura bruta. Purificação por cromatografia flash (Gel desílica-hexano/EtOAc) produz o composto do título. MS (ES-): 375 (M-l).Preparar o seguinte composto de uma maneira substancialmente análoga à doprocedimento exposto no exemplo acima:
<table>table see original document page 47</column></row><table>
Exemplo 70
[2-(propano-2-sulfonilamino)-[1,1;4'1]terfenil-2"-ill-amida do ácidopropano-2-sulfônico
Aquecer em um tubo selado com agitação 2-iodofenilamina(0,5 mmol), ácido 2-(fenil isopropilsulfamido)borônico (0,75 mmol), solução2M de Na2CO3 água (0,2 ml) e Pd(PPh3)4 (0,05 mmol) em 4,0 ml de DMEanidro a IOO0C por 24 h. Evaporar o solvente orgânico, antes da adição deágua (10 ml). Extrair a mistura com diclorometano (3 x 20 ml) e secar as fasesorgânicas combinadas (Na2SO4). Concentrar para fornecer uma mistura bruta.Purificar por cromatografia flash (Gel de sílica-hexano/EtOAc).
Adicionar em gotas DBU (8,76 ml, 56,92 mmol) a umasolução da amina resultante (14,23 mmol) em diclorometano (50 ml) a 0°C,seguido por adição em gotas de cloreto de isopropilsulfonila (3,29 ml, 28,46mmol) e Agitar a reação em temperatura ambiente por 24 h. Remover osolvente sob pressão reduzida e purificar o resíduo por sílica e eluindo comEtOAcihexano 1:4 a EtOAc para fornecer o composto do título (4,93 g, 98%).MS(ES-): 471 (M-I)
Exemplo 71
[4-(3',5'-difluoro-4'-hidróxi-bifenil-4-il)-piridin-3-ill-amida do ácido propano-2-sulfônico
Dissolver 3,5-difluoro-4'-[3-(propano-2-sulfonilamino)-piridin-4-il]-bifenil-4-il éster do ácido 2,2-dimetil-propiônico em THF (9 ml)e etanol (1 ml). Adicionar NaOH 2N (10 ml) e aquecer a mistura a 60°C por 7h. Evaporar os solventes e adicionar HCl 3N para acidificar a mistura. Aplicara mistura ácida em cartucho de 2 g SCX. Eluir o cartucho SCX com metanol(x3) para remover impurezas não-básicas. Eluir o produto com 2N amônia emmetanol para propiciar, após evaporação, 55,2 mg do composto do títulocomo um sólido amarelo (50% produção). MS (ES-): 403.
Exemplo 72
Acido-2-Ciano-4'-r3-(propano-2-sulfonilamino)-tiofen-2-ill-bifenil-4-carboxílico
Carregar um reator de dupla camisa de 10 1, equipado comagitação mecânica, colocado sob atmosfera inerte de argônio, com éter debutila terciária do ácido [2-(4-bromo-fenil)-tiofen-3-il]-carbâmico (800 g,2,25 mol) e EtOAc (3,2 1). Esfriar a solução amarela até 16,9 0C e adicionaruma solução 5-6N de HC1/IPA (1600 ml) em 10 minutos via um funil degotejamento entre IO0C e 25 °C. Aquecer a mistura de reação a 50°C. Agitara suspensão resultante por 90 minutos a 50°C. Esfriar a suspensão abaixo de10°C e adicionar solução 2N de NaOH (2773 ml) durante 25 minutos,mantendo a temperatura abaixo de 20°C. Adicionar 2N NaOH (450 ml) paraalcançar um pH de 12-13. Separar as duas camadas por decantação. Re-extraira fase aquosa com EtOAc (500 ml). Secar as camadas orgânicas combinadassobre MgSO4 (200 g) e evaporar à secura para produzir 2-(4-Bromo-fenil)-tiofen-3-ilamina (562,3 g, 2,21 mol) como um sólido bege. 1H NMR (250MHz, CDCl3): 3,70 (s (amplo), 2 H) 6,65 (d,l H, J=5,4 Hz), 7,06 (d, 1 H,J=5,2 Hz), 7,32 (d, 2 H, J= 8,9 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,8 Hz).
Carregar um reator de 20 1 duplamente encamisado comagitador mecânico e colocar sob atmosfera inerte de argônio com 2-(4-Bromo-fenil)-tiofeno-3-ilamina (562 g, 2,21 mol) e CH2Cl2 (9,435 1). Obteruma solução transparente. Adicionar DBU (1,999 L) e esfriar a mistura a 9,4°C. Adicionar cloreto de propano-2-sulfonila (0,616 g) em 20 minutos,mantendo a temperatura abaixo de 25 °C. Agitar a mistura de reação 22 h a20°C. Após término da reação, esfriar a mistura de reação a 11°C e adicionaruma solução aquosa de NH4Cl sat. aq. (7,65 1) esfriada a 10°C em 5 minutos.Aquecer a mistura a 20°C e separar a fase aquosa. Lavar a camada orgânicacom 2N HCl (5,12 L), evaporar à secura e colocar o resíduo dentro de etilálcool (800 g). Aquecer a mistura até completa dissolução a 70°C. Esfriarsolução a 41°C e adicionar água (1384 ml). Agitar a suspensão durante anoite a 22°C, filtrar e lavar duas vezes com 254 ml de uma mistura 1/1 deEt0H/H20. Secar o sólido bege resultante sob vácuo a 26°C por 4 dias parafornecer [2-(4-bromo-fenil)-tiofeno-3-il]-amida do ácido propano-2-sulfônico(688 g, 1,9 mol). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): 1,25 (d,6 H, J=6,9H), 3,16(hept, 1 H, J= 6,9 Hz), 7,28 (pseudo s, 2 H), 7,33 (d, 2 H, J=8,5 Hz), 7,6 (d, 2H,J= 8,5 Hz)
Carregar um reator duplamente encamisado de 10 1, equipadocom um agitador mecânico, um condensador de refluxo e colocar sob N2 com[2-(4-bromo-fenil)-tiofeno-3-il]-amida do ácido propano-2-sulfônico (688 g,1,91 mol), DMF (7,74 1), bis-(pinocolato)diboro (533 g, 2,09 mol), PdCl2dppf(78 g) e acetato de potássio (562 g). Aquecer a mistura resultante a 80°C por1h. Esfriar a mistura a 20°C. Esfriar rapidamente a mistura com água (8650ml) e extrair com EtOAc (3440 ml). Re-extrair a fase aquosa com EtOAc(4587 ml). Combinar todas as camadas orgânicas e evaporar à secura parafornecer 1420 g de material bruto. Purificar o material bruto filtragem em gelde sílica (7 k g), eluindo com n-heptano: EtOAc (6:3) para produzir, apósevaporação à secura, {2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-tiofen-3-il}-amida do ácido propano-2-sulfônico como um sólido amarelo(747 g). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): 1,19 (d, 6H, J= 6,9Hz), 1,37 (s, 12 H),3,12 (hept, 1 H, 7=6,9 Hz) 7,27 (d, 1 H, J= 5,2 Hz), 7,32 (d, 1H, J=5,2Hz)7,43 (d, 1H, J=8,l Hz), 7,89 (d, 2 H, J=8,l Hz).
Carregar um reator duplamente encamisado de 10 1, com umagitador mecânico e um condensador de refluxo, com éster etílico do ácido 4-hidróxi benzóico (967 g, 8,81 mol) e ácido acético (5,8 1). Aquecer a mistura a65°C e adicionar uma solução de ICl (1010 g) em ácido acético (1 1) em 1/2h. Agitar a mistura resultante a 60-62°C por 16 h. Esfriar a solução negra a20°C e transferir sobre água (5 L) e gelo (7,5 k g). Agitar a suspensãoresultante durante lha 20°C, filtrar e lavar a torta com água (2 1) e ciclo-hexano (6 1). Secar o sólido sob vácuo a 55 0C até peso constante parafornecer etil éster do ácido 4-hidróxi-3-iodo-benzóico (1372,8 g, 4,70 mol).11H NMR (250 MHz, CDCl3): 1,38 (t, J=7,l Hz, 3H), 4,35 (quarteto, J=7,lHz, 2H), 5,8 (s, 1H), 7,01 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J=8,5 Hz, 2,0 Hz, 1H),8,37 (d, J=2Hz, 1 H).
Carregar um reator de dupla camisa de 101, equipado comagitador mecânico, um condensador de refluxo e colocar sob N2 com etil ésterdo ácido 4-hidróxi-3-iodo-benzóico (1312 g, 4,49 mol), dimetilsulfóxido(3277 ml) e CuCN (442,3 g). Aquecer a mistura a 105 0C e manter a estatemperatura por 2,5 h. Esfriar a solução marrom até 20°C. Adicionar água a48°C (6,5 1), filtrar a mistura a 20°C, em seguida lavar a torta com água (2 1).Suspender a torta em EtOAc (5 1) e agitar durante 1 h a 20°C. Filtrar asuspensão Hyflo Super Cel® (250 g) e enxaguar com EtOAc (3 1). Decantar osfiltrados, em seguida evaporar a camada orgânica à secura. Absorver oresíduo n-heptano (10 1). Destilar 2 1 de n-heptano, em seguida adicionarCH2Cl2 (400 ml). Esfriar a mistura a 27 0C, filtrar e enxaguar a torta com n-heptano (2 1). Secar 48 h a 55 0C sob pressão para fornecer etil éster do ácido4-hidróxi-3-ciano-benzóico. (777,7 g, 4,067 mol). 1H NMR (250 MHz,DMSOd): 1,32 (t, j=7,l Hz, 3H), 4,3 (q, j=7,l Hz, 2H), 7,13 (d, j=8,8 Hz,1H), 8,07 (dxd, j=8,8 Hz, 2,2 Hz, 1H), 8,16 (d, j=2,2Hz), 12,11 (s (amplo), 1H).
Carregar um reator com dupla camisa de 20 1, equipado comagitador mecânico, colocar sob atmosfera inerte de argônio com estil éster doácido 4-hidróxi-3-ciano-benzóico (720 g, 3,766 mol) e CH2Cl2. Esfriar asuspensão marrom 5 0C e adicionar Et3N (792 ml) resultando em umasolução marrom. Adicionar DMAP (69,1 g) a 5 0C. AdicionarTrifluorometanossulfônico (950 ml) durante 25 min enquanto mantendo atemperatura entre 2 0C e 23 0C. Agitar por 1/2 h a 20°C, em seguida adicionarem HCl (8 1). Separar as camadas aquosas e orgânicas e lavar a camadaorgânica com uma solução de NaHCO3 10% aquosa (8 1). Tratar a camadaorgânica com 300 g de MgS04 e evaporar à secura para fornecer etil éter doácido 3-ciano-4-trifluorometoxicarbonilóxi-benzóico como um sólido marrom(1218,7 g, 3,77 mol). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): 1,52 (t, J=7,l Hz, 3H),4,55 (q, J=7,l Hz, 2H), 7,69 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,49 (dxd, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz,1H), 8,55 (d, J=2,2 Hz, 1H). Carregar um reator duplamente encamisado de120 1 com agitador mecânico, um condensador de refluxo e colocar sob N2com acetato de paládio (41 g) e DME (6,29 L). Adicionar trifenilfosfino (190g) à solução laranja. Forma-se um precipitado amarelo. Agitar a mistura por15 minutos a 20°C. Adicionar {2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-tiofen-3-il}-amida do ácido propano-2-sulfônico (747 g; 1,83 mol),éster etílico do ácido 3-ciano-4-trifluorometoxicarbonilóxi-benzóico (822 g,2,54 mol), etil álcool (3,14 1) e Na2CO3 2N aquoso (1,82 1) e aquecer a misturaao refluxo. Após lh, pode ser necessária mais adição de etil éster do ácido 3-ciano-4-trifluorometoxicarbonilóxi-benzóico para completo consumo de {2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-tiofen-3-il}-amida doácido propano-2-sulfônico. Esfriar a mistura marrom escuro a 20°C, esfriarrapidamente dom H2O (9250 ml) e extrair com CH2Cl2 (9250 ml) e extrairduas vezes com 71 de Na2CO3 IN aquoso e evaporar à secura para fornecer1126 g de óleo. Dissolver o óleo bruto em etil álcool (4,1 1) e transferir paraum vaso de reator de 101 sob atmosfera inerte. Adicionar H2O (6,6 1) esolução 9N de solução de NaOH (1,9 1) a 20°C. Aquecer a mistura marrom a50°C e agitar durante 1 h. Esfriar a mistura e evaporar sob pressão reduzidaem um frasco rotavapor de 201. Destilar 2 L de etanol enquanto adicionando37% HCl (1500 ml) lentamente à mistura durante a destilação. Controlar o pHe adicionar 200 ml de 37% HCl para alcançar pH 0-1. Continuar a destilaçãoaté 5 a 6 1 de destilado serem obtidos. Esfriar o resíduo resultante entre 10 e20°C e adicionar CH2Cl2 (1332 ml). Agitar a mistura durante 4 h a 21 0C,filtrar e lavar com H2O (400 ml) e CH2Cl2 (400 ml). Secar o sólido marromsob vácuo a 55°C 0 durante 16 h para produzir 546,3 g do composto do título.1H NMR (250 MHz, DMSOd): 5 ppm l,32(t, J=6,6 Hz, 6H) 3,26 (septeto,J=6,6 Hz, 1H) 7,32 (d, J=5,4 Hz, 1H) 7,79 (d, J=5,4 Hz, 1H) 7,93 (d, J=8,2Hz, 1H) 8,01 (d, J=7,9, 1H) 8,04 (d, J=8,2 Hz, 2H) 8,48 (dd, J=8,2 Hz, 2,2Hz, 1H) 9,5 (s, 1H), 13,79 (s(amplo), 1 H).
Exemplo 73
Acido-2-Etóxi-4'-[3-(propano-2-sulfonilamino)-tiofen-2-il]-bifenil-4-carboxílico
Preparar o composto do título por copulação de {2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-tiofen-3-il}-amida do ácidopropano-2-sulfônico com etil éster do ácido 3-etóxi-4-iodo-benzóico (31,5 g,98,3 mmol) de uma maneira análoga à do procedimento exposto emPreparação 4, utilizando PdCl2(dppf) e Na2CO3 em uma temperatura dereação de 60°C. O éster resultante pode ser hidrolisado da seguinte maneira:Misturar etil éter do ácido 2-etóxi-4'-[3-(propano-2-sulfonilamino)-tiofen-2-il]-bifenil-4-carboxílico (38 g, 80 mmol) em etanol (100 ml) e NaOH 2M emágua (400 ml) e agitar a mistura de reação por uma hora em RT. Evaporar oetanol e lavar a mistura aquosa com 200 ml de EtOAc. Acidificar a misturaaquosa a pH 2, utilizando HCl IN. Extrair o produto desejado com EtOAc.Dissolver o produto bruto em acetona aquecida (500 ml) e adicionar água(600 ml), mantendo-se a temperatura a 55 °C. Agitar a mistura a 60°C por 1hora e então à RT durante a noite. Filtrar o precipitado e secar sob vácuo a 45°C durante a noite. Produção 28 g, 78%.1H NMR (300 MHz, DMSO): Ô 1,14(d, J= 7,0 Hz, 6H), 1,31 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 3,06 (sept, J = 7,0 Hz, 1H), 4,13(q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (d,J = 5,3 Hz, 1H), 7,58-7,68 (m, 4H), 7,72 (d, J - 8,4 Hz, 2H), 9,22 (bs, 1H),13,04 (bs, 1H).
Preparar etil éter do ácido 3-etóxi-4-iodo-benzóico, refluxarácido 3-hidróxi-4-iodo-benzóico (38 g, 144 mmol) e solução saturada de HClem etanol (600 ml) durante a noite. Evaporar o solvente produzindo 42 g,99% de etil éster do ácido 3-hidróxi-4-iodo-benzóico. 1H NMR (300 MHz,CDCl3): 5 1,39 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 4,36 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 7,33 (dd, J= 8,3 e2,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 8,3 Hz, 1H). Adicionariodeto de etila (33,8 g, 216 mmol) a uma solução de éster etílico do ácido 3-hidróxi-4-iodo-benzóico (42 g, 144 mmol) e K2CO3 (39,9 g, 288 mmol) emacetonitrila (400 ml) sob agitação magnética. Aquecer a mistura de reação a65°C por 2 horas, permitir que a mistura esfrie e manter em RT durante anoite. Evaporar o solvente e adicionar etil acetato ao produto bruto. Filtrar osólido através de Celite® e evaporar o solvente. Produção 42 g, 96 %. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): 5 1,39 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,50 (t, J= 7,0 Hz, 3H),4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,36 (dd, J= 8,1 e 1,8 Hz,1H), 7,42 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 8,1 Hz, 1H).
Exemplo 74
(244'-lH-tetrazol-5-ilVbifenil-4-il1-tiofen-3-il-amida do ácido propano-2-sulfônico
Aquecer em um tubo selado com agitação [2-(4'-ciano-bifenil-4-il)-tiofen-3-il]-amida do ácido propano-2-sulfônico (0,5 mmol), Bu3SnN3(2,0 mmol) a IOO0C por 24 h. Se necessário, adicionar tolueno oudiclorometano para ajudar a completar a reação. (1,0 ml de diclolorometanoadicionado). Evaporar o solvente orgânico, se adicionado, antes da adição deágua (10 ml). Extrair a mistura com diclorometano (3 x 20 ml) e secar as fasesorgânicas combinadas (Na2SO4). Concentrar para fornecer uma mistura bruta.Purificação por cromatografia flash (Gel de sílica-CH2Cl2/Metanol 8:1)produz o composto do título. MS (ES-): 424 (M-l).
Preparar os seguintes compostos de uma maneira análogaàquela do procedimento descrito no exemplo acima:
<table>table see original document page 54</column></row><table>
Exemplo 78
{2-T3 -ciano-4 ' 1 H-tetrazol-5 -il)-bifenil-4-ill -tiofen-3 -il) -amida do ácidopropano-2-sulfônico
Adicionar NaN3 (4,5 mmol) e uma solução IM de SiCl4 (1,5mmol) em DCM a uma solução de amida do ácido 2-Ciano-4'-[3-(propano-2-sulfonilamino)-tiofen-2-il]-bifenil-4-carboxílico (1,5 mmol) em acetonitrila(50 ml). Agitar 15 h a 70°C. Concentrar à secura sob pressão reduzida.Dissolver o resíduo resultante em 20 ml de NH4Cl e extrair com DCM e aágua com EtOAc. Concentrar todas as camadas orgânicas à secura. Purificarpor HPLC para fornecer o composto do título. MS (ES-):449(M-1).
Preparar os seguintes compostos de uma maneira análoga aoprocedimento exposto no exemplo acima:
<table>table see original document page 55</column></row><table>
Exemplo 81
Metilamida do ácido 2-(Propano-2-sulfonilaminoV4'-r3-(propano-2-sulfonilamino)-tiofen-2-ill-bifenil-4-carboxílico
Adicionar cloreto de oxalila (0,12 mmol) a uma suspensão deácido 2-(Propano-2-sulfonilamino)-4'-[3-(propano-2-sulfonilamino)-tiofen-2-il]-bifenil-4-carboxílico (0,1 mmol) e DMF (0,05 mmol) em diclorometano a0°C. Agitar Ih em RT. Concentrar à secura sob pressão reduzida. Dissolver oresíduo resultante em 3 ml CH2Cl2 e adicionar (2,8 mmol) de MeNH2 (2M emTHF). Concentrar a reação à secura e purificar por cromatografia flash (Gelde sílica-eluindo com 5% MeOH/CH2Cl2). Concentrar as frações desejadaspara fornecer o composto do título. MS (ES-): 534 (M-l).
Preparar as seguintes amidas de uma maneira substancialmenteanáloga ao procedimento exposto no exemplo acima:
<table>table see original document page 55</column></row><table>
Exemplo 84
Metilamida do ácido 2-Ciano-4'-r3-(,propano-2-sulfonilaminoVtiofen-2-ill-bifenil-4-carboxílico
Adicionar cloreto de tionila (0,2 mmol) a uma suspensão deácido 2-Ciano-4'-[3-(propano-2-sulfonilamino)-tiofen-2-il]-bifenil-4-carboxílico (0,1 mmol) em diclorometano em RT. Agitar a mistura por lha50°C e concentrar à secura sob pressão reduzida. Adicionar ao resíduoresultante 0,5 mmol MeNH2 (2M em THF). Concentrar a reação à secura epurificar com cromatografia flash (Gel de sílica-5%MeOH/CH2Cl2).Concentrar as frações desejadas para fornecer o composto do título. MS (ES-):438 (M-l).
Exemplo 85
[2-(5'-amino-3'-fluoro-bifenil-4-il)-tiofen-3-il-amida do ácido propano-2-sulfônico
Adicionar SnCl2'2H20 (8,5 mmol) a uma solução de [2-(3'-fluoro-5'-nitro-bifenil-4-il)-tiofen-3-il]-amida do ácido propano-2-sulfônico(1,2 mmol) em EtOH (40 ml). Aquecer a reação a 70°C por 30 min e emseguida em temperatura ambiente durante a noite. Adicionar uma soluçãosaturada de NaHCO3 (pH = 11-12) e extrair com EtOAc (2 x 50 ml). Secarsobre NaSO4, filtrar e evaporar à secura para fornecer o composto do título.MS (ES-): 389 (M-l).
Preparar o seguinte composto de uma maneira análoga aoprocedimento exposto no exemplo acima:
<table>table see original document page 56</column></row><table>
Exemplo 87
[2-(4'-metilaminometil-bifenil-4-in-tiofen-3-ill-amida do ácido propano-2-sulfônico
Misturar [2-(4'-formil-bifenil-4-il)-tiofen-3-il]-amida do ácidopropano-2-sulfônico (0,16 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 ml) e adicionarmetilamina 2N em THF (0,16 ml, 0,32 mmol) em temperatura ambiente.
Agitar a solução resultante por 5 min antes de adicionar Na(OAc)3BH (0,32mmol). Agitar a mistura em temperatura ambiente por 16 h. Analisar porLC/MS quanto ao produto final. Adicionar solução aquosa saturada deNaHCO3 e diclorometano e filtrar a mistura através de filtro hidrofóbico.Evaporar o filtrado e aplicar o resíduo a cartucho SCX5 eluir comMeOH/DCM para remover materiais não-básicos, seguido por 2N NH3 emMeOH para fornecer um produto bruto. Purificar por cromatografia flash (Gelde sílica-Diclorometane/Metanol 7:l)para produzir o composto do título. MS(ES-): 399(M-1).
Exemplo 88
(2-( 2',2'-bis-r('propano-2-sulfonilamino)-metill-bifenil-4-ill-tiofen-3-il)-amida do ácido propano-2-sulfônico e f 2- {2'-|~(propano-2-sulfonilamino)-metil-bifenil-4-il}-tiofen-3-il Vamida do ácido propano-2-sulfônico
Lentamente adicionar uma solução de BH3Me2S (0,05 ml, 0,5mmol, 2 eq.) em 1,5 ml de THF a uma solução de 95 mg de ácido propano-2-sulfônico [2-(2"-ciano-bifenil-4-il)-tiofen-3-il]-amida (0,25 mmol, 1 eq.) em1,5 ml de TKCF. Aquecer a mistura ao refluxo por 2 h e em seguida esfriar emRT. Decompor o borano em excesso pela adição de 0,1 ml de metanol e 0,03ml solução de cloridreto. Refluxar a reação por outros 15 min. Remove osolvente e adicionar 6 ml de etanol para remover o tioéter. Suspender o sólidoem 20 ml de cloreto de sódio saturado aquoso saturado e basificar comamônia. Extrair com EtOAc(3xlO), secar e remover o solvente. Purificaçãopor cromatografia flash (Gel de sílica-hexano/EtOAc) propicia [2-(2'-aminometil-bifenil-4-il)-tiofen-3-il]-amida do ácido propano-2-sulfônico (100mg, 62%). MS (m/e): 387,2(M+1).
Adicionar 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) emgotas (85 mg, 0,6 mmol) a uma suspensão de [2-(2'-aminometil-bifenil-4-il)-tiofen-3-il]-amida do ácido propano-2-sulfônico (57 mg, 0,15 mmol) emdiclorometano (2 ml) a 0°C, seguido por adição em gotas de cloreto deisopropilsulfonila (42 mg, 0,3 mmol) e agitar a reação em temperaturaambiente durante a noite. Remover o solvente sob pressão reduzida. Purificarcom cromatografia flash (Gel de sílica-hexano/EtOAc). Concentrar as fraçõesdesejadas para fornecer (2-{2'-[(propano-2-sulfonilamino)-metil]-bifenil-4-ila}-tiofen-3-il)-amida do ácido propano-2-sulfônico. MS (m/e): 491,1(M-1),(2-{2',2'-bis-[(propano-2-sulfonilamino)-metil]-bifenil-4-il}-tiofen-3-il)-amida do ácido propano-2-sulfônico. MS (m/e): 510,2(M-1).
Exemplo 89
Ácido 4'-r5-Cloro-3-(,propano-2-sulfonilamino)-tiofen-2-ill-2-ciano-bifenil-4-carboxílico
Dissolver ácido 2-ciano-4'-[3-(propano-2-sulfonilamino)-tiofen-2-il]-bifenil-4-carboxílico (0,021 g) em tetraidrofurano seco (0,5 ml) a0°C e adicionar N-clorossuccinimida (0,007 g). Permitir que a mistura dereação alcance RT e agitar por 72 h. Adicionar dietil éter, concentrar in vácuoe purificar por cartuchos de gel de sílica Strata®, eluindo com gradiente dediclorometano-metanol. Purificar por HPLC de fase inversa para fornecer0,004 g do composto do título como um sólido branco. MS (ES-) (m/z): 459(M-l).
Exemplo 90
[2-f2'-ciano-4'-metanossulfonilaminocarbonil-bifenil-4-il)-tiofen-3-ill-amidado ácido propano-2-sulfônico
Adicionar metanossulfonamida (0,28 mmol), EDCI (0,28mmol) e DMAP (0,28 mmol) a uma solução de ácido 2-Ciano-4'-[3-(propano-2-sulfonilamino)-tiofen-2-il]-bifenil-4-carboxílico (0,235 mmol) em DCM.Agitar 8 h em RT. Adicionar IN HCl e extrair com DCM. Concentrar todas ascamadas orgânicas à secura. Purificar por HPLC para fornecer o composto dotítulo. MS (ES-): 502 (M-l).
Exemplo 91
Ácido 5-Metilsulfanil-3 "-(propano-2-sulfonilaminoVr 1, V :4U "lterfenil-2-carboxílico
Misturar éster metílico do ácido 4-metilsulfanil-2-trifluorometanossulfonilóxi-benzóico (1,216 g, 3,682 mmol), 4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,85 ml, 5,682), Et3N (1,55 ml, 11,121mmol) e acetonitrila (40 ml) em seguida aquecer ao refluxo por 16 horas.Diluir a reação com EtOAc e lavar com água. Concentrar sob pressãoreduzida. Em seguida adicionar (4'-bromo-bifenil-2-il)-amida do ácidopropano-2-sulfônico (0,532 g, 1,502 mmol) 2N Na2CO3 (7 ml, 14 mmol), 1,4-dioxano (35 ml) e tetracis trifenil fosfino paládio (0,177 g, 0,153 mmol).Aquecer a 80°C por 16 horas. Esfriar a reação, diluir com EtOAc, e lavar comH2O, seguido por cloreto de sódio aquoso saturado. Secar com Na2S04 econcentrar sob pressão reduzida. Purificar a reação por cromatografia flash(Gel de sílica-tolueno em seguida até 20% EtO Ac/Hexano) para fornecer éstermetílico do ácido 5-Metilsulfanil-3"-(propano-2-sulfonilamino)-[1,1';4',l"]terfenil-2-carboxílico (0,431 g, 63%). MS (m/e): 456(M+1).
Misturar o éster resultante (0,120 g, 0,263 mmol), em NaOH(1 ml, 1 mmol) e MeOH (1 ml), aquecer o frasco ao refluxo por 1 hora eagitar por 16 horas. Em seguida, adicionar 0,2N HCl (5 ml, 1 mmol) e esfriarem banho de gelo. Filtrar o sólido. Obter ácido 5-Metilsulfanil-3"-(propano-2-sulfonilamino)-[ 1,1' ;4', 1 "]terfenil-2-carboxílico (0,090 g, 77%). MS (m/e):442(M+1).
Exemplo 92
Acido 6-Ciano-5-metilsulfanil-3 "-(propano-2-sulfonilamino VI" 1., 1 ';4'. 1 "1terfenil-2-carboxílico
Misturar ácido 2"-Amino-6-ciano-5-metilsulfanil-[l,r;4',l"]terfenil-2-carboxílico (0,195 g, 0,521 mmol) e diclorometano (6 ml) emseguida esfriar a 0°C. Em seguida adicionar DBU (0,33 ml, 2,162 mmol), eClSO2CH(CH3)2 (0,13 ml, 1,128 mmol) em gotas na solução e agitar por 16horas. If TLC apresentar SM remanescente SM, adicionar DBU (0,3 ml) eClSO2CH(CH3)2 (0,1 ml ) e agitar por 16 horas. Diluir a reação com CH2Cl2(50 ml) e lavar com H2O, cloreto de sódio aq. saturado, secar com Na2SO4, econcentrar sob pressão reduzida. Analisar por TLC e se a reação tiver SMremanescente adicionar MeOH (2 ml) e IN NaOH (1 ml, 1 mmol). Aquecer aorefluxo por 6 horas. Adicionar IN HCL (1 ml, 1 mmol) e extrair dentro dediclorometano. Purificar a reação por cromatografia flash (Gel de sílica -diclorometano em seguida até 10% MeOH/ diclorometano), para fornecerácido 6-Ciano-5-metilsulfanil-3 "-(propano-2-sulfonilamino)-[ 1,1';4', 1 "]terfenil-2-carboxílico (0,008 g). MS (m/e): 467(M+1).
Exemplo 93
(2-bifenil-4-il-2H-pirazol-3-il)-amida do ácido propano-2-sulfônico
Adicionar fluoreto de césio (0,221 g, 1,45 mmol) e aduto dedicloro[l,rbis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano (0,024 g,0,029 mmol) a uma mistura de [2-(4-bromo-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida doácido propano-2-sulfônico (0,100 g, 0,290 mmol) e ácido 2-cianofenilborônico (0,043 g, 0,290 mmol) em 1,2-dimetoxietano anidro (5,0ml). Desoxigenar a mistura três vezes, imergir dentro de um banho de óleopré-aquecido (85 °C), e agitar por 30h. Diluir a mistura com água ediclorometano, filtrar através de Celite(R), e lavar com diclorometano.Concentrar a mistura, re-dissolver em diclorometano, adsorver em gel desílica, e submeter a cromatografia de coluna flash de gel de sílica (12 gcoluna, eluindo com um gradiente de 0-10% metanol/diclorometano por 40min., seguido por (20% 2,OM NH3 em metanol/diclorometano) para produziro produto do título como um sólido marrom claro (0,036 g, 34%): espectro demassa (m/e): 367,0 (M+l), 365,0 (M-l).
Exemplo 94
(2-bifenil-4-il-2H-pirazol-3-il)-amida do ácido propano-2-sulfônico
Adicionar fluoreto de césio (0,221 g, 1,45 mmol) e aduto dedicloro[l,rbis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano (0,024 g,0,029 mmol) a uma mistura de [2-(4-bromo-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida doácido propano-2-sulfônico (0,100 g, 0,290 mmol) e ácido 2-cianofenilborônico (0,043 g, 0,290 mmol) em 1,2-dimetoxietano anidro (5,0ml). Desoxigenar a mistura três vezes, imergir dentro de um banho de óleopré-aquecido (85 °C), e agitar por 3Oh. Diluir a mistura com água ediclorometano, filtrar através de Celite® e lavar através de diclorometano.Concentrar a mistura, re-dissolver em diclorometano, adsorver em gel desílica, e submeter a cromatografia de coluna flash de gel de sílica (coluna 12g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano por 40min., seguido por (20% 2,OM NH3 em metanol/diclorometano) para produziro produto do título como um sólido marrom claro (0,036 g, 34%): espectro demassa (m/e): 367,0 (M+l), 365,0 (M-l).
Procedimento Geral para a Preparação de Sais e Cristais
Uma placa mestre é preparada com 250 jul do ácido livre docomposto do assunto em metanol (0,1 M), adicionado a todos os poçosestabelecidos em um formato de 96 poços. Um conjunto de bases éadministrado a cada poço em um e dois equivalentes molares. Os solventessão evaporados de todos os 96 poços utilizando-se um evaporador GenevacSérie II, deixando resíduo sólido na placa mestre. Um conjunto de solventes éadministrado a cada um destes poços através de uma esteira de cobertura eentão aquecido a 55 0C com agitação e permitido equilibrar por 60 - 90minutos a cerca de 55 °C. Cada amostra é então filtrada quente e transferidapara poços correspondentes de uma placa de evaporação, uma placa deprecipitação e uma placa de esfriamento. A placa de evaporação é preparadatransferindo-se 200 |Lil do filtrado da placa mestre, utilizando-se seringasaquecidas a 55 0C à placa de título de poço aberto e é então permitidaevaporar à secura durante a noite em temperatura ambiente e umidadeambiente. A placa de precipitação é preparada adicionando-se 100 fil dofiltrado da placa mestre usando-se seringas aquecidas a 55 0C na placa detítulo de 96 poços tampados, onde cada poço contém um anti-solvente de 200ul de heptano ou 2-propanol. Após equilibrar por um período de nove horasem temperatura ambiente, a solução em excesso é retirada por absorçãousando-se um papel filtro Whatman pré-cortado. A placa de esfriamento épreparada transferindo-se 200 jxl do filtrado da placa mestre para poçosindividuais, utilizando-se seringas aquecidas a 55 0C em uma placa de títulotampada e esfriando-se exponencialmente de 55 a 10°C durante um períodode 8 horas. Fotomicrografias são coletadas do material no fundo de cada poçodas placas de 96 poços, utilizando-se um microscópio óptico incidenteinvertido Zeiss Axiovert 200M com uma objetiva de 2,5X. Se o material forcristalino, ele exibe birrefringência que é exibida como branco contra umfundo escuro. Sólidos amorfos parecem escuros ou como gotículas ou anéisopacos.
A capacidade dos compostos de Fórmula I de potenciaremresposta mediada por receptor de glutamato pode ser determinada por umapessoa hábil na técnica. Por exemplo, vide Patente U.S. No. 6.303.816. Emparticular, o seguinte teste pode ser utilizado:
Células HEK293, estavelmente expressando iGluR4 humano(obtidas como descrito na Publicação de Pedido de Patente Européia No. EP-A1-0583917), são usadas na caracterização eletrofisiológica dospotenciadores do receptor AMPA. A solução de registro extracelular contém(em mM): 140 NaCl, 5KC1, 10 HEPES, 1 MgCl2, 2 CaCl2, 10 glicose, pH =7,4 com NaOH, 295 mOsm kg-1. A solução de registro intracelular contém(em mM): 140 CsCl, IMgCl2, 10 HEPES, (N-[2-hidroxietil]piperazina-Nl-[2-ácido etanossulfônico]) 10 EGTA (ácido etileno-bis(oxietileno-nitrilo)tetracético), pH = 7,2 com CsOH, 295 mOsm kg-1. Com estassoluções, as pipetas de registro têm uma resistência de 2 - 3 MQ.Empregando-se a técnica de bloqueio de voltagem de célula inteira (Hamill etal. (1981) Pflügers Arch., 391: 85-100), as células são bloqueadas emvoltagem a -60 mV e respostas de corrente de controle para glutamato 1 mMsão evocadas. As respostas a glutamato 1 mM são então determinadas napresença do composto de teste. Os compostos são julgados ativos neste testese, em uma concentração de teste de 10 (iM ou menos, eles produzirem umaumento maior do que 10% no valor da corrente evocada por glutamato 1M.
A fim de determinar a potência dos compostos de teste, aconcentração do composto de teste, tanto na solução de banho como co-aplicada com glutamato, é aumentada em metade de unidades em log, até oefeito máximo ser visto. Os dados coletados desta maneira são adaptados àequação de Hill, produzindo um valor EC50, indicativo da potência docomposto de teste. A reversibilidade da atividade do composto de teste édeterminada avaliando-se as resposta ao glutamato ImM de controle. Umavez as respostas de controle à provocação de glutamato sejam restabelecidas,a potenciação destas respostas por 100 fiM ciclotiazida é determinada por suainclusão tanto na solução de banho como na solução contendo glutamato.Desta maneira, a eficácia do composto de teste relativa àquela da ciclotiazidapode ser determinada. Os compostos exemplificados foram testadosessencialmente como descrito acima e foram constatados terem valore EC50menores do que ou igual a 3,0 |uM. Os seguintes compostos foram testadosessencialmente como descrito acima e foram constatados terem a seguinteatividade:
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Além disso, certos modelos animais de desesperocomportamental, que podem ser praticados por uma pessoa hábil na técnicapara avaliar os compostos da presente invenção, são preditivos de atividadeantidepressiva no homem, tal como o Forced Swim Teste (Teste de NataçãoForçada) e o Tail Suspension Teste (Teste de Suspensão de cauda). Porexemplo, vide "Experimental Approaches to Anxiety e Depression", editadopor J. M. Elliott et al., (1992), John Wiley & Sons Ltd., Capítulo 5,Behavioural Models od Depression, Porsolt e Lenegre, págs. 73-85.As composições farmacêuticas da presente invenção sãopreparadas por procedimentos conhecidos, empregando-se ingredientes bemconhecidos e prontamente disponíveis. Ao produzir as compostos da presenteinvenção, o ingrediente ativo usualmente será misturado com um carreador oudiluído por um carreador ou encerrado dentro de um carreador e pode ser naforma de uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o recipienteserve como um diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido oulíquido, que atua como um carreador, excipiente ou meio para o ingredienteativo. As composições podem ser na forma de tabletes, pílulas, pós, pastilhas,sachês, cachês, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis,pomadas contendo, por exemplo, até 10 % em peso de composto ativo,cápsulas de gelatina macia e dura, supositórios, soluções injetáveis estéreis epós embalados estéreis.
Alguns exemplos de carreadores, excipientes e diluentesadequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos,goma, goma arábica, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicatode cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, xaropeaquoso, metil celulose, metil e propil hidroxibenzoatos, talco, estearato demagnésio e óleo mineral. As formulações podem adicionalmente incluiragentes lubrificantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e desuspensão, agentes de preservação, agentes adoçantes ou agentesaromatizantes. As compostos da presente invenção podem ser formuladas afim de prover liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativoapós administração ao paciente, empregando-se procedimentos bemconhecidos na técnica.
As composições são preferivelmente formuladas em umaforma de dosagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 0,1 a cerca de300 mg, preferivelmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg e, muitíssimopreferivelmente, cerca de 1,0 a cerca de 100 mg do composto de fórmula I. Aexpressão "forma de dosagem unitária" refere-se a uma unidade fisicamentedistinta, adequada como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outrosmamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada dematerial ativo calculada para produzir o desejado efeito terapêutico, emassociação com um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamenteaceitável.
Como aqui usado, o termo "paciente" refere-se a ummamífero, tal como um camundongo, porquinho da índia, rato, cão ouhumano. Entende-se que o paciente preferido é um humano.
Como aqui usados, os termos "tratando" ou "tratar" ou"tratamento" significam aliviar sintomas, eliminar a causa em uma basetemporária ou permanente, ou evitar ou diminuir a aparência dos sintomas dodesignado distúrbio. Como tal, os métodos desta invenção abrangemadministração tanto terapêutica como profilática.
Como aqui usada, a expressão "quantidade eficaz" refere-se àquantidade de um composto de fórmula I que é eficaz, na administração doseúnica ou múltiplas doses a um paciente, no tratamento do paciente sofrendodo distúrbio em questão.
Uma quantidade eficaz pode ser prontamente determinada pelodiagnosticador atendendo, como uma pessoa hábil na técnica, pelo uso detécnicas conhecidas e observando-se resultados obtidos sob circunstânciasanálogas. Na determinação da quantidade ou dose eficaz, numerosos fatoressão considerados pelo diagnosticador atendendo, incluindo mas não limitadoa: espécie de mamífero; seu tamanho, idade e saúde geral; doença ou distúrbioespecífico envolvido; o grau de envolvimento ou a severidade da doença oudistúrbio; a resposta do paciente individual; o composto particularadministrado; o modo de administração; as características debiodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dose selecionado;o uso de medicação concomitante; e outras circunstâncias pertinentes.O composto de fórmula I pode ser administrado por umavariedade de vias, incluindo oral, retal, transdérmica, subcutânea, intravenosa,intramuscular, bucal ou intranasal. Alternativamente, o composto de fórmula Ipode ser administrado por infusão contínua. Uma dose diária típica conterá decerca de 0,005 mg/kg a cerca de 10 mg/kg do composto de fórmula I.
Preferivelmente, as doses diárias serão de cerca de 0,005 mg/kg a cerca de 5mg/kg, mais preferivelmente de cerca de 0,005 mg/kg a cerca de 2 mg/kg.
As dosagens dos medicamentos usados nas combinaçõesexpostas aqui devem também, na análise final, ser estabelecidas pelo médicoencarregado do caso, empregando conhecimento dos medicamentos, aspropriedades dos medicamentos em combinação como determinado emexperimentos clínicos e as características do paciente, incluindo doenças quenão aquela o médico está tratando o paciente.
Os ingredientes inertes e a maneira de formulação dascomposições farmacêuticas auxiliares são convencionais. Os métodos usuaisde formulação usados na ciência farmacêutica podem ser usados aqui. Todosos tipos usuais de composições podem ser usados, incluindo tabletes, tabletesmascáveis, cápsulas, soluções, soluções parenterais, pulverizadoresintranasais ou pós, trociscos, supositórios, emplastros transdérmicos esuspensões. Em geral, as composições contêm de cerca de 0,5 % a cerca de50% dos compostos no total, dependendo das doses desejadas e do tipo decomposição a ser usada. A quantidade dos compostos, entretanto, é melhordefinida como a quantidade eficaz, isto é, a quantidade de cada composto quefornece a desejada dose ao paciente em necessidade de tal tratamento.
Por exemplo, uma formulação pode incluir 1% decarboximetilcelulose sódio, 0,2% de polissorbato 80 e 0,05% de Dow CorningAntifoam 15IO-US em água purificada, através da via oral. Para aadministração IV, um composição de 5% de farmassolve, 0,4% de IN NaOH,94,6% de Dextrose 5% em água pode ser usada.

Claims (11)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pela fórmula I:<formula>formula see original document page 67</formula>em que:A é selecionado do grupo consistindo deR é H, halo, -COOH, ou -CH2COOH;R1 é fenila opcionalmente substituída por um primeirosubstituinte selecionado do grupo consistindo de halo, ciano, CrC4 acila, -COOH, -NHR3, CrC2 alquila substituída por -NHCH3, -N(S02(Ci-C3alquila))2, -COOH, -CONH2, ciano, hidróxi, ou tetrazol-5-ila, -OCH2COOH, -SCH2COOH, -C(O)CH2CH2COOH, -SO2NH2, tetrazol-5-ila, e 1,2,4-triazol-l-ila; opcionalmente ainda substituída por um segundo substituinte selecionadodo grupo consistindo de: halo, trifluorometila, ciano, nitro, CrC4 alcóxi,hidróxi, C1-C4 alquila, C1-C4 alquiltio, -NHCH2CN, -OCH2CN, -NHSO2CH(CH3)2) e -C(O)NHR4; opcionalmente ainda substituída por umterceiro substituinte selecionado do grupo consistindo de halo e ciano;opcionalmente ainda substituída por um quarto substituinte selecionado dogrupo consistindo de halo;R é C1-C4 alquila ou dimetilamino;R3 é -S02(Ci-C3 alquila), CrC4 acila, CrC4 alquila, ouhidrogênio; e
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de A ser
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de R ser isopropila.
4. Composto, caracterizado pelo fato de ser ácido 2-ciano-4'-[3-(propano-2-sulfonilamino)-tiofen-2-il]-bifenil-4-carboxílico ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, caracterizado pelo fato de ser ácido 2-etóxi-4'-[3-propano-2-sulfonilamino)-tiofen-2-il]-bifenil-4-carboxílico ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, em combinação com um carreador, diluente ouexcipiente farmaceuticamente aceitável.
7. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de ummedicamento para o tratamento da mal de Alzheimer.
8. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de ummedicamento para o tratamento da mal de Parkinson.
9. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de ummedicamento para o tratamento de deterioração cognitiva suave.R4 é hidrogênio, Ci_C4 alquila, ou -S02(Ci_C4 alquila).
10. Composto de Fórmula I, caracterizado pelo fato de ser parauso como um composto farmacêutico.
11. Composto ou um sal de adição de base do mesmo,caracterizado pela fórmula II:<formula>formula see original document page 69</formula>em que<formula>formula see original document page 69</formula>A é selecionado do grupo consistindo de<formula>formula see original document page 69</formula>R é C1-C4 alquila ou dimetilamino;R5 é H, halo, -COOR8, ou -CH2COOR8;R6 é H, ciano, C1-C4 alcóxi, halo, hidróxi, trifluorometila, oumetiltio;R7 é -COOR9, -C(O)CH2CH2COOR9, -OCH2COOR9, -SCH2COOR9, ou C1-C2 alquila substituída por -COOR9;R8 e R9 são, cada um independentemente, selecionados dogrupo consistindo de hidrogênio e C1-C4 alquila, desde que pelo menos um deR8 e R9 seja outro que não hidrogênio.
BRPI0611353-2A 2005-06-06 2006-05-25 composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, composto ou um sal de adição de base do mesmo BRPI0611353A2 (pt)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05380117 2005-06-06
EP05380117.1 2005-06-06
EP05380187.4 2005-08-18
EP05380187 2005-08-18
US72420605P 2005-10-06 2005-10-06
US60/724,206 2005-10-06
PCT/US2006/020204 WO2006132811A2 (en) 2005-06-06 2006-05-25 Ampa receptor potentiators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0611353A2 true BRPI0611353A2 (pt) 2010-12-07

Family

ID=43268739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0611353-2A BRPI0611353A2 (pt) 2005-06-06 2006-05-25 composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, composto ou um sal de adição de base do mesmo

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1893597B1 (pt)
KR (1) KR100975995B1 (pt)
AT (1) ATE414073T1 (pt)
AU (1) AU2006255709B2 (pt)
BR (1) BRPI0611353A2 (pt)
CA (1) CA2611609C (pt)
DK (1) DK1893597T3 (pt)
EA (1) EA012310B1 (pt)
ES (1) ES2314932T3 (pt)
NZ (1) NZ562631A (pt)
PL (1) PL1893597T3 (pt)
PT (1) PT1893597E (pt)
SI (1) SI1893597T1 (pt)
TN (1) TNSN07462A1 (pt)
TW (2) TWI446908B (pt)
WO (1) WO2006132811A2 (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0602560D0 (en) * 2006-02-08 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2682849C (en) * 2007-04-03 2012-05-29 Pfizer Inc. Sulfonamides and pharmaceutical compositions thereof
TWI644899B (zh) 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
US9079866B2 (en) 2013-02-04 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Flap modulators

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5151684A (en) 1991-04-12 1992-09-29 Johnsen Edward L Electronic inventory label and security apparatus
KR19980702372A (ko) * 1995-02-21 1998-07-15 구니이 야쓰오 글루타민산 수용체 작용약
US6269342B1 (en) 1995-04-28 2001-07-31 Telxon Corporation Programmable shelf tag system
EP1436776A4 (en) 1998-05-29 2004-08-25 Tagcorp Inc REMOTE MODIFIABLE PRICE MARKING LABEL
US6307919B1 (en) 1998-05-29 2001-10-23 Yehuda Yoked Remote controlled electronic price tag
US6753830B2 (en) 1998-09-11 2004-06-22 Visible Tech-Knowledgy, Inc. Smart electronic label employing electronic ink
GB2356108A (en) 1999-11-03 2001-05-09 Motorola Israel Ltd Anti-theft shopping tag with display
EP1461802A4 (en) 2001-02-07 2008-10-01 Visible Tech Knowledgy Llc INTELLIGENT ELECTRONIC LABEL WITH ELECTRONIC DYE
EP1395550B1 (en) * 2001-05-30 2005-06-29 Eli Lilly And Company Cycloalkenylsulfonamide derivatives
US20030092770A1 (en) 2002-10-23 2003-05-15 Phil Skolnick Combination therapy for treatment of depression
EP1670757B1 (en) * 2003-10-08 2009-05-06 Eli Lilly And Company Pyrrole and pyrazole derivatives as potentiators of glutamate receptors
US7520429B2 (en) 2004-03-31 2009-04-21 United Parcel Service Of America, Inc. Systems and methods for an electronic programmable merchandise tag
JP2008509179A (ja) * 2004-08-09 2008-03-27 グラクソ グループ リミテッド グルタミン酸受容体を強化する化合物および医学におけるその使用
US7178727B2 (en) 2005-01-26 2007-02-20 Tagcorp, Inc. Remote controlled separable electronic price tag

Also Published As

Publication number Publication date
PL1893597T3 (pl) 2009-04-30
KR20080024474A (ko) 2008-03-18
TW201431849A (zh) 2014-08-16
EA200702618A1 (ru) 2008-04-28
EP1893597B1 (en) 2008-11-12
WO2006132811A3 (en) 2007-02-01
PT1893597E (pt) 2009-01-13
TW200718419A (en) 2007-05-16
AU2006255709A1 (en) 2006-12-14
KR100975995B1 (ko) 2010-08-17
TWI446908B (zh) 2014-08-01
CA2611609C (en) 2013-09-24
NZ562631A (en) 2011-01-28
DK1893597T3 (da) 2009-01-19
SI1893597T1 (sl) 2009-04-30
EA012310B1 (ru) 2009-08-28
AU2006255709B2 (en) 2011-10-06
EP1893597A2 (en) 2008-03-05
TNSN07462A1 (en) 2009-03-17
CA2611609A1 (en) 2006-12-14
WO2006132811A2 (en) 2006-12-14
ES2314932T3 (es) 2009-03-16
ATE414073T1 (de) 2008-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2324044T3 (es) Derivados de pirrol y pirazol como potenciadores de los receptores de glutamato.
ES2576478T3 (es) Determinadas amidas sustituidas, procedimiento de preparación y procedimiento de utilización de las mismas
AU2011246072B2 (en) Tetrahydrobenzothiophene compound
BRPI0710469A2 (pt) composto, composição farmacêutica, e, intermediário
ES2718379T3 (es) Derivado de ácido 4-aminometilbenzoico
BRPI0710875A2 (pt) composto inibidor de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase 1, composição farmacêutica e intermediário para preparar o dito composto
ES2624873T3 (es) Derivados de n-prop-2-inil carboxamida y su uso como antagonistas de trpa1
PT2021337E (pt) Inibidores de 11-beta-hidroxisteróide-desidrogenase 1
BRPI0710262A2 (pt) composto, composição farmacêutica, e, intermediário
PT2049475E (pt) Pirrolidinonas substituídas com ciclo-hexilo como inibidores da 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase 1
PT2210884E (pt) Processo para a produção de ácido 1-(3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico e de 1-(3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol bem como dos seus sais
WO2005092836A1 (en) Opioid receptor antagonists
PT2021336E (pt) Inibidores de 11-beta-hidroxiesterëide-desidrogenase 1
PT2057115E (pt) Derivados de ácido fenoxifenilacético substituídos na posição
US7393868B2 (en) AMPA receptor potentiators
ES2225558T3 (es) Derivados de sulfonamida.
BRPI0611353A2 (pt) composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, composto ou um sal de adição de base do mesmo
JPWO2019117148A1 (ja) スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
EP1706395B1 (en) Thiophene and furan compounds
BRPI0712862A2 (pt) carboxamidas substituìdas
JP5014334B2 (ja) Ａｍｐａ受容体増強剤
US7625932B2 (en) Pyrrole and pyrazole derivatives as potentiators of glutamate receptors
WO2018163077A1 (en) Indanyl compounds as voltage gated sodium channel modulators
CN101189221B (zh) Ampa受体增效剂

Legal Events

Date Code Title Description
B06G Technical and formal requirements: other requirements [chapter 6.7 patent gazette]

Free format text: SOLICITA-SE A REGULARIZACAO DA PROCURACAO, UMA VEZ QUE BASEADO NO ARTIGO 216 1O DA LPI, O DOCUMENTO DE PROCURACAO DEVE SER APRESENTADO NO ORIGINAL, TRASLADO OU FOTOCOPIA AUTENTICADA.

B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: PAGAR RESTAURACAO.

B08H Application fees: decision cancelled [chapter 8.8 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 DA RPI 2257 DE 08/04/2014

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2476 DE 19/06/2018.