CN101189221B

CN101189221B - Ampa受体增效剂

Info

Publication number: CN101189221B
Application number: CN2006800198459A
Authority: CN
Inventors: A·M·卡斯塔诺曼萨内特; F·L·科迪尔; E·多明古夫兹-曼萨纳雷斯; J·E·洪; W·J·洪巴克; 蒋德炉
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2005-06-06
Filing date: 2006-05-25
Publication date: 2011-06-01
Anticipated expiration: 2026-05-25
Also published as: ZA200708933B; UA92343C2; CN101189221A

Abstract

本发明涉及式(I)的AMPA受体增效剂、包含其的制剂、其使用方法和可用于其制备的中间体。

Description

AMPA受体增效剂

背景技术

谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质。根据其对选择性活化剂(激动剂)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AMPA)和红藻氨酸的敏感性，已经确定了三种谷氨酸受体离子通道亚型。

AMPA受体通过直接和间接机理介导对谷氨酸的细胞响应。当被谷氨酸或AMPA活化时，AMPA受体离子通道允许钠离子(Na⁺)和钙离子(Ca²⁺)直接通过该通道孔。此外，AMPA受体离子通道还可以通过引发细胞去极化来促进NMDA受体的活化，所述细胞去极化减轻NMDA受体的镁离子(Mg²⁺)-依赖性阻滞。

已经鉴定和克隆了多种AMPA受体亚型：Hollmann和Heinemann，Ann.Rev.Neurosci.，17，31-108(1994)所公开的GluR1、GluR2、GluR3和GluR4。每个亚基由约900个氨基酸的序列组成。认为四个亚基装配形成一个四聚体离子通道复合体，该离子通道的功能性质极可能是由其亚基组成来决定的。

通过AMPA受体被谷氨酸活化的离子通道电流是瞬时的。在谷氨酸结合过程中导致的被称为脱敏的不应状态和导致失活的从离子通道结合部位除去谷氨酸的速度改变电流的时程。预防脱敏的化合物或减缓失活速度的化合物可增强通过AMPA受体的离子流量。增强AMPA受体上谷氨酸-刺激的离子流量的化合物被称为AMPA受体正变构调节剂或AMPA受体增效剂。选择性加强AMPA受体功能的一种这类化合物是环噻嗪。由于AMPA受体在介导中枢神经系统的快速兴奋性传递方面发挥关键作用，所以增强AMPA受体功能的分子具有多种治疗靶标。

已经表明变构性加强AMPA受体的化合物在体外和体内增强突触活性，例如如I.Ito等人，J.Physiol.，424，533-543(1990)和A.Copani等人，Journal of Neurochemistry，58，1199-1204(1992)所公开的那样。已经表明这类化合物增强大鼠、猴和人的学习和记忆力，Gouliaev和Senning，BrainResearch Reviews，19，180-222(1994)对其进行了综述。

于1998年8月6日公开的国际专利申请公开物WO 98/33496公开了某些磺酰胺衍生物，其可用于例如治疗精神病学和神经病学障碍，例如认知障碍、阿尔茨海默病、与年龄相关的痴呆、年龄诱导的记忆损害(age-induced memory impairment)、迟发性运动障碍、亨廷顿舞蹈病、肌阵挛、帕金森病、药物诱导的状态(如可卡因、苯丙胺类物质、酒精-诱导的状态)的逆转、抑郁、注意力缺陷障碍(attention deficit disorder)、注意缺陷多动症、精神病、与精神病有关的认知缺陷和药物诱导的精神病。P.L.Ornstein等人，J.Med.Chem.，43，4354(2000)进一步公开了联芳基丙基磺酰胺类化合物，其是有效的AMPA受体增效剂。此外，X.Li等人，Neuropharmacology，40，1028(2001)公开了AMPA受体增效剂的抗抑郁样作用。D.D.Schoepp等人和Tizzano等人，Society for NeuroscienceAbstracts，26(1-2)，528.19和528.20，第30次年会，New Orleans，(2000年11月4-9日)公开了一种口服有效的AMPA受体增效剂，其增强大鼠的空间学习和记忆能力，并且逆转大鼠的药理学和年龄有关性学习和记忆缺陷。需要治疗这些神经病学障碍的新的AMPA受体增效剂。

发明概述

本发明提供了式I的化合物或其可药用的盐：

其中：

A选自

和

R是H、卤素、-COOH或-CH₂COOH；

R¹是苯基，其任选地被选自卤素、氰基、C₁-C₄酰基、-COOH、-NHR³、被-NHCH₃、-N(SO₂(C₁-C₃烷基))₂、-COOH、-CONH₂、氰基、羟基或四唑-5-基取代的C₁-C₂烷基、-OCH₂COOH、-SCH₂COOH、-C(O)CH₂CH₂COOH、-SO₂NH₂、四唑-5-基和1，2，4-三唑-1-基的第一个取代基取代；其还任选地被选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C₁-C₄烷氧基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷硫基、-NHCH₂CN、-OCH₂CN、-NHSO₂CH(CH₃)₂和-C(O)NHR₄的第二个取代基取代；其还任选地被选自卤素和氰基的第三个取代基取代；其还任选地被选自卤素的第四个取代基取代；

R²是C₁-C₄烷基或二甲氨基；

R³是-SO₂(C₁-C₃烷基)、C₁-C₄酰基、C₁-C₄烷基或氢；

R⁴是氢、C₁-C₄烷基或-SO₂(C₁-C₄烷基)。

本发明还提供了式II的中间体或其碱加成盐：

其中：

A选自

和

R²是C₁-C₄烷基或二甲氨基；

R⁵是H、卤素、-COOR⁸或-CH₂COOR⁸；

R⁶是H、氰基、C₁-C₄烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基或甲硫基；

R⁷是-COOR⁹、-C(O)CH₂CH₂COOR⁹、-OCH₂COOR⁹、-SCH₂COOR⁹或被-COOR⁹取代的C₁-C₂烷基；

R⁸和R⁹各自独立地选自氢和C₁-C₄烷基，条件是R⁸和R⁹中至少一个不是氢。

本发明提供了用作药物的式I化合物。本发明还提供了在患者中加强谷氨酸受体功能的方法，其包括给需要该类治疗的所述患者施用有效量的式I化合物或其可药用的盐。

此外，本发明还提供了在患者中治疗精神分裂症、与精神分裂症有关的认知缺陷、阿尔茨海默病、阿尔茨海默型痴呆、轻度认知功能损害(mildcognitive impairment)、帕金森病或抑郁的方法，其包括给需要该类治疗的患者使用有效量的式I化合物或其可药用的盐。

根据另一方面，本发明提供了式I化合物或其可药用的盐在制备用于治疗精神分裂症、与精神分裂症有关的认知缺陷、阿尔茨海默病、阿尔茨海默型痴呆、轻度认知功能损害、帕金森病或抑郁的药物中的用途。

此外，本发明还提供了式I化合物或其可药用的盐用于治疗精神分裂症、与精神分裂症有关的认知缺陷、阿尔茨海默病、阿尔茨海默型痴呆、轻度认知功能损害、帕金森病或抑郁的用途。

本发明还提供了包含式I化合物或其可药用的盐和可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

此外，在本发明范围中还涉及式I化合物与抗精神病药、抗抑郁药和可用于治疗认知障碍的药物的组合使用。WO 2005/040110教导了加强谷氨酸受体功能的化合物与抗精神病药、抗抑郁药和可用于治疗认知障碍的药物的联合使用。

发明详述

本文所用的术语“加强谷氨酸受体功能”指的是谷氨酸受体例如AMPA受体对谷氨酸或激动剂的任何增加的响应，包括但不限于抑制AMPA受体对谷氨酸的迅速脱敏或失活。

式I化合物和其可药用的盐通过其作为谷氨酸受体功能增效剂的作用可以治疗或预防多种病症。该类病症包括与谷氨酸功能减退有关的那些，如精神病学和神经病学障碍，例如认知障碍和神经变性性障碍如阿尔茨海默病；阿尔茨海默型痴呆、与年龄相关的痴呆；年龄诱导的记忆损害；由孤独症、唐氏综合征和儿童期发病的其它中枢神经系统障碍导致的认知缺陷、电惊厥疗法后的认知缺陷、运动障碍如迟发性运动障碍、亨廷顿舞蹈病、肌阵挛、张力障碍、痉挛状态、帕金森病；药物诱导的状态(如可卡因、苯丙胺、酒精-诱导的状态)的逆转；抑郁；注意力缺陷障碍；注意缺陷多动症；精神病如精神分裂症；与精神病如精神分裂症、药物诱导的精神病、中风和性功能障碍有关的认知缺陷。式I化合物还可用于改善记忆(短期和长期记忆)和学习能力。本发明提供了式I化合物用于治疗这些病症中的每一种的用途。

本领域技术人员应当理解的是，认识包括各种“领域”。这些领域包括短期记忆、长期记忆、工作记忆、执行功能和注意。本文所用的术语“认知障碍”旨在包括以认知领域(包括但不限于短期记忆、长期记忆、工作记忆、执行功能和注意)中的一种或多种的缺陷为特征的任何障碍。还应理解的是，术语“认知障碍”包括但不限于下列具体障碍：与年龄相关的认知功能减退、轻度认知功能损害、阿尔茨海默病、痴呆、阿尔茨海默型痴呆、帕金森病痴呆(Parkinson’s dementia)、卢伊体痴呆(Lewy Body dementia)、物质诱导的持续性痴呆(persisting dementia)、酒精诱导的持续性痴呆、酒精诱导的认知功能损害、AIDS-诱导的痴呆、学习障碍、心脏旁路手术和移植、中风、脑缺血、脊髓损伤、头部创伤、围产期缺氧、心脏停搏和低血糖性神经元损害之后的认知缺陷、血管性痴呆、多梗死性痴呆(multi-infarct dementia)、与肌萎缩性侧索硬化有关的认知缺陷和与多发性硬化有关的认知缺陷。根据临床表现和患者随时间流逝表现出从轻度认知功能损害到阿尔茨海默病的进展，轻度认知功能损害已经被定义为是与阿尔茨海默病有关的痴呆的一个可能的前驱症状期。(Morris等人，Arch. Neurol.，58，397-405(2001)；Petersen等人，Arch.Neurol.，56，303-308(1999))。

第四版的the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供了用于鉴别本文所述的许多障碍的诊断工具。本领域技术人员应理解的是，对于本文所述的障碍而言，存在供替代选择的命名法、疾病分类学和分类系统，包括the International Statistical Classification of Diseases andRelated Health Problems，第十版(ICD-10)(1992，World HealthOrganization，Geneva)中所述的那些，并且还应理解的是，命名法和分类系统随着医学科学的发展而发展。

本发明包括式I所定义的化合物的可药用的盐。本发明的化合物可能具有有足够酸性的基团，并且因此能与许多有机和无机碱中的任何一种进行反应，从而形成可药用的盐。本文所用的术语“可药用的盐”指的是对活有机体基本无毒的式I化合物的盐。典型的可药用的盐包括通过使本发明的化合物与可药用的有机或无机碱进行反应制得的那些盐。该类盐被称为碱加成盐。该类盐包括在Journal of Pharmaceutical Science，66，2-19(1977)中所列出的可药用的盐，其对于本领域技术人员而言是已知的。优选镁盐、二乙胺盐、半哌嗪(hemipiperazine)盐和叔-丁胺盐。最优选叔-丁胺盐。

本发明的一些化合物具有一个或多个手性中心，可以以多种立体异构构型存在。因为这些手性中心，本发明的化合物以外消旋物、对映体混合物和各对映体以及非对映体和非对映体混合物的形式存在。所有该类外消旋物、对映体和非对映体均在本发明的范围内。本领域技术人员可以利用众所周知的技术和方法如J.Jacques等人，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，Inc.，1981、E.L.Eliel和S.H.Wilen，“Stereochemistry of Organic Compounds”，(Wiley-Interscience 1994)和于1998年4月29日公开的欧洲专利申请No.EP-A-838448中所公开的那些技术和方法来制备式I化合物的特定的立体异构体和对映体。拆分的实例包括重结晶技术或手性色谱法。

除非另有规定，否则本文所用的术语“卤素”、“卤化物”或“Hal”指的是氯、溴、碘或氟原子。

本文所用的术语“C₁-C₄烷基”指的是1至4个碳原子的直链或支链的单价的饱和脂族链，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔-丁基。术语“C₁-C₄烷基”在其定义中包括术语“C₁-C₃烷基”。

本文所用的术语“C₁-C₄烷氧基”指的是与氧原子相连的具有1至4个碳原子的直链或支链烷基链。典型的C₁-C₄烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基等。术语“C₁-C₄烷氧基”在其定义中包括术语“C₁-C₃烷氧基”。

本文所用的术语“C₁-C₄酰基”指的是与羰基相连的具有1至3个碳原子的直链或支链烷基链。其实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基等。术语“C₁-C₄酰基”在其定义中包括术语“C₁-C₃酰基”。

本文所用的术语“C₁-C₄烷硫基”指的是与硫原子相连的具有1至4个碳原子的直链或支链烷基链。典型的C₁-C₄烷硫基包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、叔-丁硫基等。术语“C₁-C₄烷硫基”在其定义中包括术语“C₁-C₃烷硫基”。

本发明的进一步的实施方案是其中A选自下组的式I化合物：

和

某些种类的式I化合物是优选的AMPA增效剂。下面的段落描述了这类优选的种类：

a)A是

b)R是氢；

c)R¹是被单个取代基取代的苯基；

d)R¹是被选自氰基、四唑-5-基、被-COOH或四唑-5-基取代的C₁-C₂烷基、-SO₂NH₂、-OCH₂COOH和-SCH₂COOH的单个取代基取代的苯基；

e)R¹是在4-位上被选自四唑-5-基、-OCH₂COOH、-SCH₂COOH和被-COOH取代的C₁-C₂烷基的取代基、在3-位上被选自-SONH₂和被四唑-5-基取代的C₁-C₂烷基的取代基或在2-位上被氰基单-取代的苯基；

f)R¹是被两个取代基取代的苯基；

g)R¹是被选自C₁-C₄烷氧基、羟基、卤素、氰基、-COOH和-NHSO₂CH(CH₃)₂的第一个取代基和被选自氨基、三氟甲基、-COOH、-C(O)NHR³、四唑-5-基、-OCH₂COOH和被-COOH取代的C₁-C₂烷基的第二个取代基取代的苯基；

h)R¹是在2-位上被选自C₁-C₄烷氧基、羟基、卤素、氰基、-COOH和-NHSO₂CH(CH₃)₂的取代基取代且在4-位上被四唑-5-基、-COOH、-C(O)NHR³或被-COOH取代的C₁-C₂烷基、在5-位上被氨基、-COOH或-OCH₂COOH或在6-位上被-COOH进一步取代的苯基；

i)R¹是2-氰基-3-氟-4-羟基-5-氟苯基；

j)R¹是2-氰基-4-羧基苯基；

k)R¹是2-乙氧基-4-羧基苯基；

l)R²是C₁-C₄烷基；

m)R²是异丙基；

n)式I的化合物是游离酸；

o)式I的化合物是盐；

p)式I的化合物是水合物；

q)式I的化合物是无水物；

r)式I的化合物是半哌嗪盐；

s)式I的化合物是二乙胺盐；

t)式I的化合物是叔-丁胺盐。

本发明优选的实施方案包括段落a)-t)的所有组合。尤其优选的式I化合物是其中基团定义如下的那些：A是

R是氢；R¹的定义如段落h)中所述；且R²是C₁-C₄烷基。还优选的是A是

R是氢；R¹的定义如段落h)中所述；且R²是异丙基。特别优选的是A是

R是氢；R¹是在2-位上被C₁-C₄烷氧基或氰基和在4-位上被-COOH取代的苯基；且R²是异丙基。最优选的是A是

R是氢；R¹是2-氰基-4-羧基苯基或2-乙氧基-4-羧基苯基；且R²是异丙基。

虽然所有式II的中间体均可用于制备本发明的化合物，但是某些种类是优选的：

u)A是

v)R²是C₁-C₄烷基；

w)R²是异丙基；

x)R⁵是氢；

y)R⁶位于其所连接的苯基环的2-位；

z)R⁶位于其所连接的苯基环的2-位并且选自氢、氰基和C₁-C₄烷氧基；

aa)R⁹是C₁-C₄烷基。

尤其优选的式II化合物是其中基团定义如下的那些：A是

R⁵是氢；R²是C₁-C₄烷基；R⁶位于其所连接的苯基的2-位并且选自氰基和C₁-C₄烷氧基；R⁷位于其所连接的苯基环的4-位并且是-COOR⁹，且R⁹是C₁-C₄烷基。还优选的是A是

R⁵是氢；R²是异丙基；R⁶位于其所连接的苯基的2-位并且选自氰基和C₁-C₄烷氧基；R⁷位于其所连接的苯基环的4-位并且是-COOR⁹，且R⁹是C₁-C₄烷基。最优选的是A是

R⁵是氢；R²是异丙基；R⁶位于其所连接的苯基的2-位并且选自氰基、甲氧基和乙氧基；R⁷位于其所连接的苯基环的4-位并且是-COOR⁹，且R⁹是甲基或乙基。

本领域技术人员可以按照本领域公认的技术和操作方法来制备式I的化合物。更具体而言，式I的化合物可以如下面给出的流程图、方法和实施例中所述的那样来进行制备。试剂和起始材料是本领域技术人员易于获得的。除非另有规定，否则所有取代基的定义均如前所述。

其中A和R¹的定义如前所述的式I化合物可以如以下流程图中所述的那样来进行制备，其中(i)是适宜的芳基硼酸、芳基三甲基甲锡烷基或芳基硼酸酯，且X是溴、碘、氯或三氟甲烷-硫酸基(sulfoxy)。

流程图I

将结构(ii)的化合物与适宜的苯基硼酸、适宜的苯基硼酸酯或适宜的苯基三甲基锡烷(i)在本领域技术人员众所周知的Suzuki-型或Stille-型偶联反应条件下进行偶联，从而得到式I的化合物。关于一般的交叉偶联技术的实例和制备适宜的起始材料和试剂的方法，参见Suzuki，A.，Journal ofOrganometallic Chemistry，576，147-168(1999)以及Miyaura和Suzuki，Chemical Reviews，95，2457-2483(1995)。

更具体而言，将结构(ii)的化合物与约1.0至1.5当量适宜的苯基硼酸或苯基硼酸酯(i)合并在适宜的有机溶剂或适宜的溶剂混合物中。适宜的有机溶剂的实例包括1，4-二

烷、二甲氧基乙烷(DME)、DMF、苯、甲苯、丙酮、乙醇(EtOH)等。适宜的溶剂混合物的实例包括DME/EtOH、THF∶水等。在搅拌的情况下向该反应混合物中加入适宜的催化剂如四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)-钯(II)、Pd(PCy₃)₂Cl₂或[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)或钯黑和适宜的碱例如碳酸钠。

或者，本领域技术人员可意识到式(I)的化合物还可以通过将适宜的芳基卤化物与适宜的芳基硼酸、适宜的芳基硼酸酯或适宜的芳基三甲基甲锡烷基化合物在本领域技术人员众所周知的Suzuki-型或Stille-型偶联反应条件下进行偶联从而得到式(I)化合物来进行制备。

所必需的硼酸和硼酸酯可以如以下流程图中所述的那样来进行制备，其中A的定义如前所述，且Hal是溴或碘。

流程图II

将被适宜取代的苯酚(iii)与三氟甲磺酸化试剂如三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲磺酰亚胺(N-phenyltrifiuoromethanesulphonimide)在存在碱例如DMAP或氢氧化钠的情况下在适宜的溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中进行反应，从而得到三氟甲磺酸酯(iv)。将所得的三氟甲磺酸酯溶解于适宜的溶剂如乙腈或二甲基亚砜中并使其在存在碱如三乙胺或乙酸钾、催化剂如[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)复合物和硼烷如双(频哪醇基(pinacolato))硼烷的情况下进行反应，从而形成所必需的硼酸酯(ia)。或者，如果必要或需要，可以使用在二甲基甲酰胺中的PdCl₂(dppf)和碱乙酸钾。硼酸酯还可以通过以下方法来制备：将苯基卤化物(v)在适宜的溶剂如乙腈或二甲基亚砜中进行反应并加入碱如三乙胺或乙酸钾。加入催化剂如[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)复合物和硼烷如双(频哪醇基)硼烷。本领域技术人员可意识到可以在本领域众所周知的条件下用酸如氢氯酸或在适宜的溶剂如丙酮中和在存在氧化剂如高碘酸钠和乙酸铵溶液的情况下将所得的硼酸酯水解，从而得到硼酸(ib)。

所必需的苯基卤化物(v)可以如流程图III中所示的那样来进行制备，其中A的定义如前所述。

流程图III

将苯胺(vi)与适宜的氧化试剂如亚硝酸异戊酯在适宜的溶剂如乙腈中在存在卤化物源如二碘甲烷的情况下进行反应，从而得到式(v)的化合物。

某些式I化合物可以通过本领域技术人员熟悉的反应和官能团转化而被用作另外的式I化合物的中间体。参见Larock，R.，“Comprehensive Organic Transformations”，VCH Publishing，Inc.，New York，1989。例如，将氨基与适宜的磺酰氯在存在吡啶或含水碱如三乙胺的情况下在本领域众所周知的条件下进行反应，从而得到相应的磺酰胺。此外，通过将含硝基的化合物与适宜的还原剂如氯化锡在适宜的溶剂例如乙醇中进行反应可以容易地将硝基取代基转化成胺。另外，在本领域技术人员众所周知的条件下可将式II的羧酸酯转化成式I的羧酸，例如通过用水和略微过量的适宜碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等在适宜的溶剂或溶剂混合物如THF、甲醇、乙醇等中对式II的酯进行处理来进行该转化。然后，可以在众所周知的条件下将所得的羧酸转化成伯酰胺。例如，将式I的羧酸化合物溶解于适宜的有机溶剂如二氯甲烷或THF中并用草酰氯进行处理，任选地随后在搅拌的情况下加入催化量的DMF。将该反应混合物搅拌和浓缩，然后溶解于适宜的有机溶剂如二氯甲烷或THF中，在搅拌的情况下用略微过量的氢氧化铵或氨/甲醇或氨/二

烷溶液进行处理。可以在标准条件下将式I的伯酰胺化合物转化成式I的四唑基化合物。例如，将式I的伯酰胺化合物与四氯化硅和叠氮化钠在存在适宜的有机溶剂如乙腈的情况下进行反应。或者，可以通过将式I的氰基化合物与叠氮化钠和三乙胺在适宜的有机溶剂中进行反应来形成式I的四唑基化合物。

本文所给出的实施例代表了本发明化合物的典型合成。试剂和起始材料是本领域技术人员易于获得的。在本文中实施例的命名是用AutoNom2000 Add-in for MDL

ISIS/Desktop给出的。下表中列出的本文所用的术语具有所示的相应含义：

术语	含义
		MS(ES)	电喷雾质谱法
¹H NMR	质子核磁共振光谱法
		J/g	焦耳/克
TLC	薄层色谱法
		HPLC	高效液相色谱法
R_f	保留因子
		R_t	保留时间
AcOH	乙酸
		RT	室温

DCM	二氯甲烷
		DMF	N，N-二甲基甲酰胺
DMSO	二甲基亚砜
		LDA	二异丙基氨基锂
EtOAc	乙酸乙酯
		THF	四氢呋喃
iPrOAc	乙酸异丙酯
		DMAP	4-二甲氨基吡啶
DBU	1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
		Et₃N	三乙胺
(Boc)₂O	二碳酸二-叔丁酯
		MeOH	甲醇
三氟甲磺酸酯基	-SO₃CF₃官能团
		(dppf)	1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁
S.M.	起始材料
		SCX	强阳离子交换筒
Pd(PCy₃)₂Cl₂	二氯双(三环己基膦)钯(II)
		Pd₂(dba)₃	三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)
EDCI	1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]-碳二亚胺HCl

制备1

丙烷-2-磺酸{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噻吩-3-基}-酰胺

用与Barker，J.M.；等人，Synthetic Communications，25(23)，3729-3734(1995)的方法相似的方式，将3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(42.8g，0.27mol)与2M氢氧化钠水溶液(270mL)回流(120℃)30分钟。将该反应混合物冷却至0℃并用浓盐酸酸化至pH 5.0(刚果红)。滤出浓稠的沉淀。将该固体干燥并溶解于丙酮(300mL)中，将所得的溶液干燥(MgSO₄)，过滤并在20℃下蒸发。将所得的浓稠油状物立即用在2-丙醇(100mL)中的草酸二水合物(26.7g)于38℃下处理45分钟。使该混合物达到室温并用乙醚(40mL)稀释。将固体滤出并用乙醚洗涤。所得的白色固体(33.1g)在与光和空气接触时变成淡紫色。将所得的盐(33.1g)溶解于水(400mL)中并用浓氢氧化铵碱化。用二氯甲烷(3×200mL)萃取该混合物，将萃取物合并并干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发，得到棕色油状物(15g，56％)。将该物质(15g，0.15mol)溶解于二氯甲烷(300mL)中并在0℃下加入Et₃N(42.2mL，0.3mol)。在0℃下滴加(Boc)₂O(39.3g，0.18mol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液并将该混合物在室温下搅拌过夜。TLC监测(己烷/EtOAc 9∶1)表明起始材料完全消失。通过加入水(200mL)淬灭反应。用二氯甲烷(2×200mL)萃取该混合物并将萃取物合并，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将粗品用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc 9∶1)进行纯化，得到20.1g(67％)白色固体形式的(叔-丁氧基)-N-(3-噻吩基)甲酰胺。

用与Campaigne，E.和Monroe，P.A.J.A.C.S.，76，2447-2450(1954)相似的方式，向(叔-丁氧基)-N-(3-噻吩基)甲酰胺(21.0g，0.1mol)在二氯甲烷(400mL)中的沸腾溶液中分小份加入N-碘琥珀酰亚胺(23.7g，0.1mol)。将加热浴设定至65℃达20分钟。使该反应至室温，蒸发掉溶剂并将粗品用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc 9∶1)进行纯化，得到30.0g(88％)白色固体形式的(叔-丁氧基)-N-(2-碘(3-噻吩基))甲酰胺。

将(叔-丁氧基)-N-(2-碘(3-噻吩基))甲酰胺(16.88g，0.52mol)、4-溴苯基硼酸(15.65g，0.78mol)、Na₂CO₃(1.01g，1.04mol)和Pd(PPh₃)₄(5.79g，0.052mol)在375ml无水和脱氧的2∶1 DME/EtOH混合物中在氮气气氛下加热至80℃达24小时。蒸发掉有机溶剂，然后加入水(200mL)。用二氯甲烷(3×150mL)萃取该混合物并将有机相合并，干燥(无水MgSO₄)，过滤并浓缩，得到微黄色固体形式的粗品混合物。用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc49∶1)进行纯化，得到10.8g(60％)淡黄色固体形式的(叔-丁氧基)-N-[2-(4-溴苯基)(3-噻吩基)]甲酰胺。

在0℃下，通过滴加244mL(8mL/mmol)新制备的位于EtOAc中的1NHCl对(叔-丁氧基)-N-[2-(4-溴苯基)(3-噻吩基)]甲酰胺(10.8g，0.3mol)在EtOAc(75mL)中的溶液进行处理，将该混合物在室温下搅拌过夜。将白色沉淀用H₂O(100mL)溶解并用NaHCO₃饱和溶液中和。将混合物用EtOAc(3×100mL)萃取，合并有机物，干燥并浓缩，得到略带颜色的固体。将该粗物质用快速色谱法(硅胶-己烷/AcOEt 49∶1，然后9∶1)进行纯化，得到5.7g(74％)淡黄色固体形式的2-(4-溴-苯基)-噻吩-3-基胺。

在0℃下，缓慢向2-(4-溴-苯基)-噻吩-3-基胺(0.6g，2.36mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入DBU 1.41mL(9.45mmol)和异丙基磺酰氯(0.53mL，4.72mmol)(温度总是＜0℃)。除去冰浴并将该混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NH₄Cl水溶液(10mL)并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层干燥并真空浓缩。将粗品残余物用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc4∶1)进行纯化，得到0.8g(94％)丙烷-2-磺酸[2-(4-溴-苯基)-噻吩-3-基]-酰胺。

通过用氮气净化将丙烷-2-磺酸[2-(4-溴-苯基)-噻吩-3-基]-酰胺(1.34g，3.72mmol)、双(频哪醇基)二硼(1.04g，4.09mmol)、KOAc(1.21g，12.3mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.3g，0.37mmol)在干燥DMF(20mL)中的混合物脱氧，将该混合物加热至80℃过夜。加入水(20mL)，用乙醚(3×20mL)萃取该反应。将合并的有机物用水洗涤，干燥并浓缩，得到深色的粗品固体。用快速色谱法(硅胶-己烷/AcOEt 7∶1)进行纯化，得到0.65g(43％)淡黄色固体形式的标题化合物。

制备2

丙烷-2-磺酸(4’-(硼酸)-联苯-2-基)-酰胺

将4-溴苯基硼酸(5.0g，24.82mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.717g，0.620mmol)和2M Na₂CO₃(10mL)加入到2-碘苯胺(4.5g，20.69mmol)在甲苯(2mL)∶乙醇(20mL)中的溶液中，脱氧并在80℃下在氮气下进行加热。4小时后，加入水并用EtOAc萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将该残余物用快速色谱法(硅胶-EtOAc/己烷1∶12)进行纯化，得到4’-溴-联苯-2-基胺(3.53g，69％)。MS(m/e)：248(M+1)；249(M+2)。

在0℃下，向4’-溴-联苯-2-基胺(3.53g，14.23mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中滴加DBU(8.76mL，56.92mmol)，然后滴加异丙基磺酰氯(3.29mL，28.46mmol)并将该反应在室温下搅拌24小时。在减压下除去溶剂并将残余物用二氧化硅进行纯化，用EtOAc∶己烷1∶4至EtOAc洗脱，得到标题化合物(4.93g，98％)。MS(m/e)：355(M+1)；353(M-1)。

将丙烷-2-磺酸(4’-溴-联苯-2-基)-酰胺(4.0g，11.22mmol)、双(频哪醇基)二硼(3.22g，12.34mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.276g，0.337mmol)和乙酸钾(3.32g，33.87mmol)在干燥二甲基亚砜(25mL)中的混合物在80℃下进行加热。16小时后，加入水并用EtOAc萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷中并用0.1N HCl溶液洗涤。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用快速色谱法(硅胶-EtOAc/己烷1∶3)进行纯化，得到丙烷-2-磺酸[4’-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-2-基]-酰胺(4.07g，90％)。MS(m/e)：424(M+23)；400(M-1)。

向丙烷-2-磺酸[4’-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-联苯-2-基]-酰胺(0.7g，1.75mmol)在丙酮(16mL)/水(0.8mL)中的混悬液中加入高碘酸钠(1.12g，5.25mmol)，然后加入1N乙酸铵溶液(8mL)。将该混合物在室温下在氮气下搅拌20小时。滤出沉淀并蒸发有机层。用二氯甲烷萃取水层。将有机层合并，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发掉溶剂。向残余物中加入己烷和叔-丁基甲基醚直至形成固体，将固体滤出，得到标题化合物(0.37g，67％)。MS(m/e)：337(M+18)；318(M-1)。

制备3

丙烷-2-磺酸{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡啶-3-基}-酰胺

将4-羟基-3-硝基-吡啶(6.18g，44.2mmol)用磷酰氯(16ml)吸收，加热至45℃。一旦达到45℃，一次性加入五氯化磷(8.04g，38.6mmol)。将所得的黄色浆液剧烈搅拌并在回流下(油浴至125℃)在惰性气氛下进行加热。在125℃下3小时后，该黄色浆液变成澄清的黄色溶液。将该混合物冷却至室温，浓缩，得到油状物，在冰浴中冷却至0℃并在剧烈搅拌的情况下用10ml水和20ml二氯甲烷处理。用饱和碳酸氢钠溶液碱化水层，用二氯甲烷(×3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到6.98g 4-氯-3-硝基-吡啶，其在静置后结晶(收率为99％)。

将4-氯-3-硝基-吡啶(6.9g，43.5mmol)、4-溴苯基硼酸(8.05g，40.1mmol)、碳酸钾(11.10g，80.3mmol)和四三苯基膦钯(2.31g，2.0mmol)用DME(200ml)吸收，在回流(100℃)下加热过夜。将该混合物冷却至室温并通过Celite垫过滤，用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，得到棕色油状物粗品。用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)进行纯化，得到黄色油状物形式的4-(4-溴-苯基)-3-硝基-吡啶(8.52g)(收率为76％)。

将4-(4-溴-苯基)-3-硝基-吡啶(8.52g，30.5mmol)在冰醋酸(150ml)中进行搅拌，加入325目的铁粉(8.40g，150.4mmol)。将该混合物加热至80℃达40分钟，这时混合物变成灰色。将该混合物用Celite

过滤并用EOAc洗涤固体。用水洗涤有机层。用NaOH溶液将水层碱化至pH 8并用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到7.25g棕色油状物粗品。用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)进行纯化，得到白色固体形式的4-(4-溴-苯基)-吡啶-3-基胺(4.64g)(收率为61％)。

将4-(4-溴-苯基)-吡啶-3-基胺(4.6g，18.5mmol)用无水二氯甲烷(100ml)吸收。加入DBU(11ml，73.5mmol)，将该溶液在0℃下在惰性气氛下搅拌3分钟。历经10分钟滴加异丙基磺酰氯。使该混合物温热至室温并在回流(40℃)下加热过夜。通过加入饱和氯化铵溶液将该混合物淬灭。用二氯甲烷(×2)萃取水层。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到9.1g棕色粗品残余物。用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)、然后用反向纯化(reverse purification)进行纯化，得到白色固体形式的所需化合物丙烷-2-磺酸[4-(4-溴-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺(2.68g)(收率为41％)。

将丙烷-2-磺酸[4-(4-溴-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺(2.07g，5.8mmol)、双(频哪醇基)二硼(2.01g，7.9mmol)、乙酸钾(2.3g，23.4mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的复合物(0.277g，0.339mmol)用无水DMF(12ml)吸收并将其在惰性气氛下加热至80℃过夜。加入水(4ml)并将该反应混合物通过小二氧化硅垫过滤。用EtOAc洗涤二氧化硅垫。将有机滤液用HCl 0.05N、水(×4)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3.8g深色粗品残余物。用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)进行纯化，得到米黄色固体形式的标题化合物(1.85g)(收率为79％)。

制备4

4’-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸乙酯

在密封的试管中在搅拌的情况下将在4.0ml无水DME中的丙烷-2-磺酸{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噻吩-3-基}-酰胺(0.5mmol)、4-碘-苯甲酸乙酯(0.75mmol)、2M Na₂CO₃水溶液(0.2mL)和Pd(PPh3)4(0.05mmol)加热至100℃达24小时。蒸发掉有机溶剂，然后加入水(10mL)。用二氯甲烷(3×20mL)萃取该混合物，将合并的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗品混合物。用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)进行纯化，得到标题化合物。

制备5

5-(4-溴-苄基)-2H-四唑

将SiCl₄(1.7g，10mmol，2eq.)和NaN₃(1.95g，30mmol，6eq.)在50mL乙腈中的混合物搅拌2小时。加入1.07g 2-(4-溴苯基)乙酰胺(5mmol，1eq.)并将其加热至85℃达5小时。冷却至室温，滤出固体，用EtOAc对该固体进行洗涤。将醚层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用MgSO₄干燥并蒸发掉溶剂，得到900mg标题化合物(80％)。MS(m/e)：237.0。

制备6

3-(4-溴-苯基)-N-甲基-丙酰胺

在0℃下，将草酰氯(1.75mL，2.54g，4eq.)加入到含有0.1mL DMF的3-(4-溴-苯基)-丙酸在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，使该反应混合物温热至室温并将其搅拌1小时。蒸发掉溶剂并溶解于10mL THF中。将一半THF溶液加入到20mL甲胺(2M)中并将其再搅拌1小时。向该溶液中加入水以溶解固体，将有机层用2N HCl、水和饱和氯化钠水溶液洗涤并将其用MgSO₄干燥。蒸发掉溶剂，得到标题化合物500mg，41％。MS 246.0。

制备7

三氟甲磺酸4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基酯

在-78℃下，将吡啶(0.74g，9.3mmol，3eq.)加入到4-[1，2，4]三唑-1-基-苯酚(500mg，3.1mmol，1eq.)的溶液中并将其搅拌15分钟。缓慢加入三氟甲磺酸酐(1.05g，3.7mmol，1.2eq.)。使该反应混合物温热至室温并搅拌3小时。将混合物倾倒到20mL 1N HCl(冷)中。将有机层用水(2×10mL)、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤。干燥并蒸发，得到860mg(95％)标题化合物。MS.294.0。

制备8

4-甲硫基-2-三氟甲磺酰氧基-苯甲酸甲酯

在0℃下，将2-羟基-4-甲硫基-苯甲酸甲酯(5.072g，25.58mmol)、吡啶和CH₂Cl₂合并并进行搅拌。历经数分钟滴加三氟甲磺酸酐(5.1ml，30.31mmol)。4小时后，将该混合物用CH₂Cl₂稀释并用1N HCl、H₂O洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到4-甲硫基-2-三氟甲磺酰氧基-苯甲酸甲酯(7.775g，92％)。MS(m/e)：330.8(M+1)。

制备9

丙烷-2-磺酸(4′-溴-联苯-2-基)-酰胺

将4-溴苯基硼酸(6.064g，30.195mmol)、2-碘-苯基胺(5.532g，25.257mmol)、甲苯、2N Na₂CO₃(13ml，26mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.849g)合并并加热至80℃。4小时后，冷却至室温并搅拌16小时。将该反应用EtOAc稀释并用EtOAc反萃取水层。将有机层合并并用H₂O洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用快速色谱法(硅胶)进行纯化，首先用己烷洗脱，然后将洗脱剂增加至高达10％EtOAc/己烷，得到4’-溴-联苯-2-基胺(4.008g，64％)。LCMS 247。

向CH₂Cl₂中加入4’-溴-联苯-2-基胺(1.038g，4.183mmol)并将其冷却至0℃。首先向烧瓶中加入DBU(2.6ml，17.038mmol)，然后滴加异丙基磺酰氯(0.95ml，8.206mmol)，将该烧瓶温热至室温。18小时后，对反应进行监测。如果仍然存在SM，加入DBU(1ml)，然后加入异丙基磺酰氯(0.4ml)，然后再搅拌2小时。将所得的产物用快速色谱法(硅胶-25％EtOAc/己烷)进行纯化，得到丙烷-2-磺酸(4′-溴-联苯-2-基)-酰胺(1.116g，75％)。MS(m/e)：351.9(M-1)。

制备10

5-(4-溴-苯基)-吡唑-1-甲酸叔-丁酯

将5-(4-溴-苯基)-吡唑(577mg，2.6mmol，1eq.)、二碳酸二-叔-丁酯(737mg.3.38mmol)和二甲氨基吡啶(32mg，0.25mmol)在16mL乙腈中的混合物搅拌过夜。加入200mL乙醚和50mL水。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，蒸发掉溶剂，得到标题化合物800mg，95％。

制备11

(4-溴-苯氧基)-乙腈

将4-溴苯酚(1.4mmol)在乙腈(5ml)和水(2ml)中进行混合，在室温下在惰性气氛下加入K₂CO₃(3mmol)和溴乙腈(1.5mmol)。将该混合物加热至80℃达16小时。用LC/MS对终产物进行分析。蒸发掉溶剂并加入水。用DCM(3×)萃取产物，合并并蒸发有机相，得到标题化合物。

制备12

2-溴-5-(氰基甲基-氨基)-苄腈

在室温下，在惰性气氛下，将5-氨基-2-溴苄腈(0.76mmol)混合到无水THF(3ml)、N，N-二异丙基乙基胺(0.92mmol)和溴乙腈(1.0mmol)中。将该混合物在密封的试管中加热至100℃达16小时。在冰浴中冷却，滤出沉淀并将滤液蒸发至干，得到粗品残余物。用快速色谱法(硅胶-CHCl₃/乙醇/NH₄OH 9∶1∶0.1)进行纯化，得到标题化合物。

制备13

4-溴-3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯

将Na₂SO₄(8.5mmol)加入到4-溴-3-硝基-苯甲酸甲酯(1.2mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中。将该反应在70℃下加热30分钟，然后在室温下过夜。加入NaHCO₃饱和溶液(pH＝11-12)并用EtOAc(2×50mL)萃取。用NaSO₄干燥，过滤并蒸发至干，得到4-溴-3-氨基-苯甲酸甲酯。

在0℃下，将DBU(0.5mmol)滴加到之前制得的胺(0.1mmol)在二氯甲烷(15ml)中的混悬液中，然后滴加异丙基磺酰氯(0.2mmol)并将该反应在室温下搅拌24小时。在减压下除去溶剂。用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)进行纯化。将所需级分浓缩，得到标题化合物。

制备14

4-溴-3-(甲磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯

在0℃下，将Na₂SO₄(0.12mmol)加入到4-溴-3-氨基-苯甲酸甲酯(0.1mmol)和Et₃N(0.1mmol)在二氯甲烷中的混悬液中。在室温下搅拌4小时。加入NaCl饱和溶液(15mL)，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用NaSO₄干燥，过滤并蒸发至干。将产物用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)进行纯化，得到标题化合物。

制备15

4′-碘-5-三氟甲基-联苯-2-甲酸甲酯

在氮气下，在进行搅拌的情况下，将5-三氟甲基-联苯-2-甲酸甲酯(1.0mmol)、乙腈和二碘甲烷(3.5mmol)的溶液加热至35℃。一旦达到35℃，缓慢加入亚硝酸异戊酯(2.5mmol)以避免大量放热。将该反应加热至65-70℃达2小时。除去加热并将反应真空浓缩。通过径向色谱法进行纯化，用EtOAc/二氯甲烷/己烷洗脱，得到终产物(52％)。MS(m/e)：408.0(M+1)。

制备16

3-氯-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯甲酸甲酯

将三氟甲磺酸酐(6.7ml，39.8mmol)滴加到3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(5.42g，29.0mmol)、DMAP(490mg，4.0mmol)和三乙胺(5.6ml，40.1mmol)在无水二氯甲烷(200ml)中的溶液中。将该混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。通过加入饱和氯化铵水溶液将该混合物淬灭。分离出有机层并用二氯甲烷(×3)萃取水层。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状物粗品。将该油状物粗品用己烷吸收，将有机层用水进行洗涤(×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。

制备17

4-乙氧基-3-碘-苯甲酸乙酯

在65℃下，向苯酚在AcOH(200mL)中的溶液中滴加ICl在AcOH中的溶液(500mL)。当加入完成时，将该混合物在65℃下搅拌6小时。冷却后，将混合物倾倒到冰/水中，过滤并用水洗涤。将所得的固体溶解于CH₂Cl₂中，用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物用快速色谱法(硅胶-CH₂Cl₂)进行纯化，得到131.3g 4-羟基-3-碘-苯甲酸乙酯(收率为74％)。

在室温下，在剧烈搅拌的同时，向位于40ml乙腈中的所得的酯(3.10g，10.61mmol)和碳酸钾(2.87g，20.75mmol)中加入碘乙烷(1.3ml，16.25mmol)。将所得的白色混悬液在回流下加热1.5小时。蒸发掉乙腈并代之以EtOAc。将有机层用水、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物形式的标题化合物。

制备18

3-羟基-4-碘-苯甲酸乙酯

将3-羟基-4-碘苯甲酸(2.02g，7.65mmol)溶解于用HCl气体饱和的乙醇(50ml)中。将该溶液在回流下加热过夜。蒸发掉乙醇，得到标题化合物(收率为97％)。

制备19

5-溴-1，3-二氟-2-甲氧基-苯

在室温下，在剧烈搅拌的同时，将碘甲烷(2.0ml，32.1mmol)滴加到4-溴-2，6-二氟苯酚(5.90g，28.2mmol)和碳酸钾(4.40g，3 1.8mmol)在丙酮(50ml)中的混悬液中。将该混合物在回流下加热过夜。蒸发掉丙酮并加入二氯甲烷。通过二氧化硅过滤，用二氯甲烷/EtOAc洗脱产物。浓缩，得到标题化合物。

制备20

6-溴-2，4-二氟-3-甲氧基-苯甲醛

在0℃下，将正-丁基锂1.6N(22ml，35.2mmol)加入到位于无水THF(7ml)中的二异丙胺(4.8ml，34.2mmol)中。将所得的黄色溶液在0℃下搅拌30分钟。在-78℃下，历经40分钟通过套管将该LDA溶液滴加到5-溴-1，3-二氟-2-甲氧基苯(5.83g，26.17mmol)在无水THF(40ml)中的溶液中。将所得的嫩黄色溶液在-78℃下搅拌50分钟。加入无水DMF(2.7ml，34.8mmol)并将该混合物在-78℃下搅拌1.5小时。用稀硫酸将该混合物淬灭并用EtOAc(×3)萃取产物。将合并的有机层用水(×3)、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，得到粗产物。用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)进行纯化，得到标题化合物。

制备21

6-溴-2，4-二氟-3-甲氧基-苄腈

将盐酸羟胺(608mg，8.8mmol)加入到6-溴-2，4-二氟-3-甲氧基-苯甲醛(2.0g，7.96mmol)在无水DMF(4ml)中的溶液中。将该混合物加热至150℃达2小时。向冷却的该混合物中加入水并用EtOAc(×2)萃取产物。将合并的有机层用水(×3)、饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩。将浓缩物溶解于无水THF中并加入3当量Burgess试剂((甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵，内盐)。将该混合物在回流下在氮气气氛下加热过夜。浓缩，得到粗品残余物。用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)进行纯化，得到标题化合物。

制备22

3-溴-4-氰基-苯甲酸甲酯

将4-溴-3-硝基-苯甲酸甲酯(4.25g，16.3mmol)溶解于乙醇(100ml)和水(30ml)中。一次性加入连二亚硫酸钠(15g，75mmol)并将该混合物在回流下加热4小时。蒸发掉乙醇并加入水。将水层用10％碳酸钠溶液碱化。用EtOAc(×2)萃取产物。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3-氨基-4-溴-苯甲酸甲酯(51％)。

将氰化锌(1.5g，12.77mmol)、钯四(675mg，0.584mmol)加入到位于无水DMF(3ml)中的3-氨基-4-溴-苯甲酸甲酯(1.328g，5.77mmol)中。用氮气净化几分钟并保持在氮气气氛下，同时加热至120℃过夜。将该混合物冷却至室温并加入水。用EtOAc(×2)萃取产物。将合并的有机层用2N氢氧化铵溶液(×2)、水(×2)、饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)进行纯化，得到3-氨基-4-氰基-苯甲酸甲酯(94％)。

在40℃下，将3-氨基-4-氰基-苯甲酸甲酯(1.1g，6.24mmol)加入到进行着搅拌的亚硝酸钠(511mg，7.4mmol)在浓硫酸(5ml)和冰醋酸(5ml)中的溶液中。在40℃下30分钟后，将所得的橙色溶液倾倒到溴化铜(1.42g，9.89mmol)在48％氢溴酸(5ml)中的冷溶液中。当停止产生氮气后，将该混合物加热至90℃达30分钟。冷却至室温并将该混合物倾倒在碎冰上。将所得的深色固体滤出，用水洗涤。将该固体用氯仿吸收，将无机固体滤出。浓缩滤液，得到黄色粗品残余物。用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)进行纯化，得到标题化合物(56％)。

制备23

2，2-二甲基-丙酸4-溴-2，6-二氟-苯基酯

在0℃下，在惰性气氛下，在进行搅拌的同时，将三乙胺(10.0ml，71.7mmol)加入到位于无水二氯甲烷(100ml)中的4-溴-2，6-二氟苯酚(9.92g，47.4mmol)中。历经10分钟滴加新戊酰氯(8ml，64.9mmol)。使该溶液温热至室温过夜。加入水并用二氯甲烷(×2)萃取水层。将合并的有机层用水(×2)、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到15.5g澄清的油状物粗品。用快速色谱法(硅胶-己烷/乙醚)进行纯化，得到澄清油状物形式的标题化合物(13.1g)(收率为94％)。

制备24

2，2-二甲基-丙酸4-溴-2，6-二氟-3-甲酰基-苯基酯

在0℃下，将正-丁基锂1.6N(23ml，36.8mmol)加入到位于无水THF(7ml)中的二异丙胺(5.0ml，35.6mmol)中。将所得的黄色溶液在0℃下搅拌30分钟。在-78℃下，历经40分钟通过套管将该LDA溶液滴加到2，2-二甲基-丙酸4-溴-2，6-二氟-苯基酯(8.01g，27.33mmol)在无水THF(40ml)中的溶液中。将所得的嫩黄色溶液在-78℃下搅拌1小时。加入无水DMF(2.8ml，35.0mmol)并将该混合物在-78℃下搅拌1.5小时。将该混合物用稀硫酸淬灭并用EtOAc(×3)萃取产物。将合并的有机层用水(×3)、饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，得到粗产物。用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)进行纯化，得到8.35g标题化合物(收率为95％)。

制备25

2，2-二甲基-丙酸4-溴-3-氰基-2，6-二氟-苯基酯

将盐酸羟胺(2.33g，33.6mmol)和碘化钠(2.09g，13.96mmol)加入到2，2-二甲基-丙酸4-溴-2，6-二氟-3-甲酰基-苯基酯(8.34g，25.97mmol)在乙腈(100ml)中的溶液中。将该混合物在回流(100℃)下加热3小时。TLC(己烷∶乙酸乙酯4∶1)表明转化不完全。将该混合物冷却至60℃并加入另外的盐酸羟胺(2.24g，33.0mmol)。将混合物加热至100℃达1.5小时。

将该混合物用5％Na2S2O3水溶液淬灭并搅拌5分钟，直至红-棕色消失。用乙酸乙酯(×2)萃取产物。将合并的有机层用水(×3)、饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩。将浓缩物溶解于无水THF中并加入1.7当量Burgess试剂((甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵，内盐)(10.0g，41.96mmol)。将该混合物在回流下在氮气气氛下加热4小时。浓缩，得到粗品残余物。用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)进行纯化，得到5.87g淡黄色固体形式的标题化合物(收率为75％)。

制备26

丙烷-2-磺酸[2-(4-溴-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺

在0℃下，将DBU(5.14mL，33.69mmol)加入到5-氨基-1-(4-溴-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.612g，8.42mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中。在0℃下搅拌15分钟，然后加入异丙基磺酰氯(1.94mL，16.84mmol)。将该混合物浸入到预先加热的油浴(50℃)中。在搅拌5分钟后，加入另外的异丙基磺酰氯(0.97mL，8.42mmol)。在50℃下搅拌过夜。加入1.0M HCl(aq)直至pH为5，用水(2×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该化合物吸收到硅胶上并进行硅胶快速色谱法(15-30％EtOAc/正-己烷)处理，得到1-(4-溴-苯基)5-(丙烷-2-磺酰基氨基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.55g，73％)。

将1-(4-溴-苯基)5-(丙烷-2-磺酰基氨基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.549g，6.12mmol)溶解于乙醇(10mL)(用甲醇变性的)中，然后加入氢氧化钠水溶液(12.5mL，2.0M)。将所得的混合物浸入到预先加热的油浴(65℃)中并搅拌过夜。在结束后，浓缩以除去乙醇/甲醇，将所得的含水混合物用二氯甲烷洗涤，并将其浓缩以除去任何痕量的二氯甲烷。将该含水混合物冷却至0℃，加入1.0M HCl直至达到pH 4(可以观察到产生大量酸的沉淀)，将其搅拌15分钟。在减压下过滤该混合物。减压以冷却滤液，过滤出第二批产物。将两批产物合并，得到1-(4-溴-苯基)-5-(丙烷-2-磺酰基氨基)-1H-吡唑-4-甲酸(2.031g，85％)。

在一个密封的试管中，将1-(4-溴-苯基)-5-(丙烷-2-磺酰基氨基)-1H-吡唑-4-甲酸(1.952g，5.03mmol)溶解于喹啉(2.79mL)中。加入铜(0.16g，2.51mmol)，将其浸入到预先加热的(180℃)油浴中并搅拌15分钟。冷却至室温并在减压下除去溶剂。用二氯甲烷稀释，用1.0M HCl(2×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。进行硅胶快速色谱法(15-55％EtOAc/正-己烷)处理，得到标题化合物(1.323g，76％)。

实施例1

丙烷-2-磺酸-(2-联苯-4-基-噻吩-3-基)-酰胺

在密封的试管中，在搅拌的情况下，将在4.0ml无水的且进行了脱氧的2∶1的DME/EtOH混合物中的丙烷-2-磺酸[2-(4-溴-苯基)-噻吩-3-基]-酰胺(0.5mmol)、苯基硼酸(0.75mmol)、2M Na₂CO₃水溶液(0.2mL)和Pd(PPh₃)₄(0.05mmol)加热至80℃-100℃达24小时。将该混合物通过小二氧化硅垫过滤并用EtOAc洗脱。蒸发滤液。将产物用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)进行纯化，得到标题化合物。MS(ES-)：356(M-1)。

用与上面实施例中所给出的操作方法相似的方式制备下列化合物：

实施例	化合物	数据MS(ES-)：
			2	丙烷-2-磺酸[2-(4′-氨基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺	371(M-1)

3	丙烷-2-磺酸[2-(2′-氰基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺	381(M-1)
			4	N-{4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-3-基}-乙酰胺	413(M-1)
5	丙烷-2-磺酸[2-(3′-甲磺酰基-氨基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺	449(M-1)
			6	N-[2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-[1，1′；4′，1″]三联苯-3″-基]-乙酰胺	407(M-1).
7	丙烷-2-磺酸[3″-(丙烷-2-磺酰基氨基)-[1，1′；4′ 1″]三联苯-2-基]-酰胺	443(M-1)

实施例	化合物	数据MS(ES-)：
			8	N-{2-氰基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-乙酰胺	438(M-1)
9	丙烷-2-磺酸[2-(2′-氰基-4′-羟基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺	397(M-1)
			10	丙烷-2-磺酸{2-[2′-氰基-4′-(氰基-甲基-氨基)-联苯-4-基]-噻吩-3-基}-酰胺	435(M-1)
11	丙烷-2-磺酸[2-(3′，5′-二氟-4′-羟基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺	408(M-1)
			12	N-{2-氰基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-吡啶-4-基]-联苯-4-基}-乙酰胺	433(M-1)

13	丙烷-2-磺酸[4-(2′-氰基-联苯-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺	376(M-1)
			14	丙烷-2-磺酸[2-(2′-氰基-3′，5′-二氟-4′-羟基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺	433(M-1)

用与实施例1中所给出的操作方法相似的方式制备下列化合物。将所得的化合物萃取到乙酸乙酯中，将有机层用水洗涤三次，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。

实施例	化合物	数据MS(ES-)：
			15	丙烷-2-磺酸[2-(4′-乙酰基-2′-氰基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺	423(M-1)
16	2-{4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-乙酰胺	436(M-1)

用与制备4中所给出的操作方法相似的方式制备下列化合物：

实施例	化合物	数据MS(ES-)：
			17	4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-3-磺酸酰胺(PdCl₂dppf)	MS(ES+，m/e)：437(M+1)
18	4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-磺酸酰胺(PdCl₂dppf)	MS(ES+，m/e)：437(M+1)
			19	丙烷-2-磺酸[2-(4′-氟-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺	374(M-1)

20	丙烷-2-磺酸[2-(4′-乙酰基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺	398(M-1)
			21	丙烷-2-磺酸[2-(2′，4′-二氟-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺	392(M-1)
22	N-{2-氟-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-乙酰胺	431(M-1)
			23	丙烷-2-磺酸[2-(2′-氰基-4′-氟-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺	399(M-1)
24	丙烷-2-磺酸[2-(2′，4′-二氰基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺	406(M-1)
			25	丙烷-2-磺酸[2-(2′-氰基-4′-硝基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺	426(M-1)
26	丙烷-2-磺酸[2-(4′-氨基-2′-氰基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺	398(M-1)
			27	丙烷-2-磺酸[2-(3′-氰基甲基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺	395(M-1)

实施例28

丙烷-2-磺酸{2-[4’-(2-羟基-乙基)-联苯-4-基]-噻吩-3-基}酰胺

将丙烷-2-磺酸{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噻吩-3-基}-酰胺(0.10g)、0.1当量四三苯基膦钯(0)、2当量2M碳酸钠水溶液混合在DME(2mL)和EtOH(1mL)中并温热至90-95℃。在温热2分钟后，加入2-(4-溴-苯基)-乙醇(1.3当量)并在该温度下搅拌1.5小时。在Celite

上蒸发掉溶剂，用硅胶Strata

筒进行纯化，用己烷-EtOAc梯度洗脱，得到0.041g标题化合物。MS(ES+)(m/z)：402(M+1)。

实施例29

6-(丙烷-2-磺酰基氨基)-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-2-甲酸

将丙烷-2-磺酸{2-[4-{4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基}-苯基]-噻吩-3-基}-酰胺(662mg，1.65mmol)、2-溴-3-硝基-苯甲酸甲酯(390mg，1.5mmol)、Na₂CO₃(2M，2.2mL，4.5mmol)和Pd(PPh₃)₄(260mg，0.26mmol)的混合物和15ml 1，4二

烷在N₂下加热至80℃过夜。在冷却至室温后，用乙醚(200mL)稀释。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤并用MgSO₄干燥。除去溶剂并用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)进行纯化，得到6-硝基-4’-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-2-甲酸甲酯(250mg)。MS(m/e)：478.7(M+1)。

将SnCl₂·2H₂O(470mg，2.8mmol)加入到6-硝基-4’-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-2-甲酸甲酯(250mg，0.54mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中。将该反应在80℃下加热3小时。加入100mL EtOAc并将其用NaHCO₃饱和溶液、水和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤。用NaSO₄干燥，过滤并蒸发至干，得到6-氨基-4’-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-2-甲酸甲酯(208mg)。MS(m/e)：429.1(M-1)。

在0℃下，将1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.51mL，3.6mmol)滴加到6-氨基-4’-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-2-甲酸甲酯(208mg 0.48mmol)在二氯甲烷(9ml)中的混悬液中，然后滴加异丙基磺酰氯(0.21mL，0.9mmol)并将该反应在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂。用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)进行纯化。将所需级分浓缩，得到6-(丙烷-2-磺酰基氨基)-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-2-甲酸甲酯(50mg)。MS(m/e)：535.1(M-1)。

将6-(丙烷-2-磺酰基氨基)-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-2-甲酸甲酯(46mg，0.08mmol)和LiOH(30mg，1.25mmol)在3ml THF/甲醇/水(3/2/1，v/v/v)中的混合物加热至60℃达3小时。除去溶剂并溶解于水(35mL)中。用二氯甲烷(2×20mL)洗涤。将该水溶液中和至pH为2至3。用快速色谱法进一步进行纯化，得到标题化合物。MS(m/e)：521.1(M-1)。

实施例30

丙烷-2-磺酸{2-[4′-(2H-四唑-5-基甲基)-联苯-4-基]-噻吩-3-基}-酰胺

将三氟甲磺酸4′-(5H-四唑-5-基甲基)-联苯-4-基酯(48mg，0.2mmol)、丙烷-2-磺酸{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噻吩-3-基}-酰胺(95mg，0.24mmol，1.2eq.)、氢氧化钡八水合物(189mg，0.6mmol，3eq.)和Pd(dffp)(29mg，0.04mmol，0.2eq.)在2ml DMF和水混合物(4/1，v/v)中的混合物脱氧并加热至80℃过夜。将该混合物冷却至室温并用30mLEtOAc稀释。用水(3×10mL)和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并除去溶剂。用快速色谱法(硅胶-CH₂Cl₂∶MeOH(1/50，v/v))进行纯化，得到标题化合物50mg(53％)。MS(m/e)：441.1(M+1)。

用与以上实施例中所给出的操作方法基本相似的方式制备下列化合物：

实施例	化合物	数据MS(ES-)：
			31	{4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-乙酸	414.1(M-1)
32	2-{4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-乙酰胺	413.2(M-1)
			33	3-{4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-丙酸	428.1(M-1)
34	丙烷-2-磺酸[2-(4′-[1，2，4]三唑-1-基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺	425.0(M+1)

实施例35

{4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基氧基}-乙酸

将(4-碘-苯氧基)-乙酸或(4-溴-苯氧基)-乙酸(0.25mmol)、丙烷-2-磺酸{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噻吩-3-基}-酰胺(122mg，0.30mmol)、PdCl₂(dppf)(41mg，0.05mmol)和氢氧化钡(158mg，0.50mmol)在DMF-H₂O(v/v 4∶1，2.5mL)中的溶液在氮气下加热至80℃达20小时。倾倒到H₂O(50mL)和二氯甲烷(50mL)中，然后用H₂O(4×50mL)萃取，将合并的有机相干燥(MgSO₄)。浓缩，得到微黄色固体形式的粗品混合物。用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)进行纯化，得到淡黄色固体形式的标题化合物(收率为65-80％)。MS(ES-)：430.1(M-1)。

用与以上实施例中所给出的操作方法相似的方式制备下列化合物：

实施例	化合物	数据MS(ES-)：
			36	{4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基硫基}-乙酸	446.1(M-1)

实施例37

2-氯-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸

在密封的试管中，在搅拌的情况下，将在4.0ml DME∶乙醇(2∶1)的混合物中的丙烷-2-磺酸{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噻吩-3-基}-酰胺(0.5mmol)、3-氯-4-三氟甲磺酰氧基-苯甲酸(0.75mmol)、2M Na₂CO₃水溶液(0.2mL)和Pd(PPh₃)₄(0.05mmol)加热至80℃达24小时。将该混合物通过小二氧化硅垫过滤并用EtOAc洗脱。蒸发滤液并用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)对所得化合物进行纯化。

将NaOH 2M(1ml)加入到位于乙醇(1ml)中的所得酯(0.128mmol)中并搅拌24小时。加入6N HCl直至pH大约为1，沉淀出白色固体。将固体滤出，得到标题化合物。MS(ES-)：435(M-1)。

实施例	化合物	数据MS(ES-)：
			38	4-氰基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-2-甲酸	425(M-1)
39	2-甲氧基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-乙酸	444(M-1)
			40	6-氰基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-3-甲酸	435(M-1)
41	4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-3-甲酸	400(M-1)
			42	{2-氟-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-乙酸	432(M-1)
43	2”-(丙烷-2-磺酰基氨基)-5-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯-2-甲酸	MS(m/e)：481.2(M+17)；462.2(M-1)
			44	2″-氯-2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-[1，1′；4′，1″]三联苯-4″-甲酸	428(M-1)

45	2″-氰基-2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-[1，1′；4′，1″]三联苯-4″-甲酸	419(M-1)
			46	2″-甲氧基-2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-[1，1′；4′，1″]三联苯-4″-甲酸	424(M-1)
47	2″-(丙烷-2-磺酰基氨基)-[1，1′；4′，1″]三联苯-4″-甲酸	394(M-1)
			48	6″-乙氧基-2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-[1，1′；4′，1″]三联苯-3″-甲酸	438(M-1)

实施例	化合物	数据MS(ES-)：
			49	6″-氰基-2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-[1，1′；4′，1″]三联苯-3″-甲酸	419(M-1)
50	2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-[1，1′；4′，1″]三联苯-3″-甲酸	394(M-1)
			51	2-氰基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-吡啶-4-基]-联苯-4-甲酸	420
52	2-甲氧基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸	430(M-1)

实施例53

4’-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸

将NaOH 2M(1ml)加入到4’-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸乙酯(0.128mmol)在乙醇(1ml)中的混悬液中并搅拌24小时。加入6NHCl直至pH大约为1，沉淀出白色固体。将固体滤出，得到标题化合物：MS(ES-)：400(M-1)。

实施例	化合物	数据MS(ES-)：
			54	2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸	521(M-1)

实施例55

丙烷-2-磺酸[2-(5′-氨基-2′-氰基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺

用与制备4中所给出的操作方法相似的方式制备丙烷-2-磺酸[2-(2′-氰基-5′-硝基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺。将SnCl₂·2H₂O(642mg，3.40mmol)加入到丙烷-2-磺酸[2-(2′-氰基-5′-硝基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺(279mg，0.654mmol)在乙醇(6.54mL)中的溶液中。将该混合物在90℃下加热3小时。冷却至室温。真空浓缩以除去溶剂。用二氯甲烷稀释，加入碳酸氢钠水溶液以将pH调至8。用二氯甲烷(3×100mL)萃取，将合并的有机层干燥并浓缩，得到略带颜色的固体。用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc 2∶1)进行纯化，得到212mg，0.534mmol(82％)淡黄色固体形式的标题化合物。MS(m/e)：396.1(M-1)。

实施例56

丙烷-2-磺酸[2-(2′-氰基-3′5′-二氟-4′-羟基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺

在密封的试管中，在搅拌的情况下，将在4.0ml DME∶乙醇(2∶1)的混合物中的丙烷-2-磺酸{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噻吩-3-基}-酰胺(0.5mmol)、6-溴-2，4-二氟-3-羟基-苄腈(0.75mmol)、2MNa₂CO₃水溶液(0.2mL)和Pd(PPh₃)₄(0.05mmol)加热至80℃达24小时。将该混合物通过小二氧化硅垫过滤并用EtOAc洗脱。蒸发滤液并用快速色谱法对所得化合物(硅胶-甲醇)进行纯化。

将在无水二氯甲烷中的所得产物(271mg，0.604mmol)和碘化四丁铵(313mg，0.847mmol)在-78℃下在氮气气氛下进行搅拌。历经2分钟加入三氯化硼1N在二氯甲烷中的溶液(5.0ml，5mmol)。将所得的棕色混合物在-78℃下搅拌5分钟并使该混合物历经1小时温热至室温。将反应用碎冰淬灭，搅拌30分钟，用碳酸氢钠的饱和水溶液中和直至pH为7，用二氯甲烷(×3)萃取产物。将合并的有机层用水(×3)、饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，得到棕色的油状物粗品。用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)和反相纯化(reverse phase purification)进行纯化，得到标题化合物。MS(ES-)：433(M-1)。

实施例57

4-氧代-4-{4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-基}-丁酸

在密封的试管中，在搅拌的情况下，将在4.0ml无水DME中的丙烷-2-磺酸{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噻吩-3-基}-酰胺(0.5mmol)、4-(4-溴-苯基)-4-氧代-丁酸(0.75mmol)、2M Na₂CO₃水溶液(0.2mL)和Pd(PPh₃)₄(0.05mmol)加热至100℃达24小时。蒸发并用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)纯化滤液。将NaOH 2M(1ml)加入到所得酯(0.128mmol)在乙醇(1ml)中的混悬液中并搅拌24小时。加入6N HCl直至pH大约为1，沉淀出白色固体。将固体滤出，得到标题化合物。MS(ES-)：456(M-1)。

实施例	化合物	数据MS(ES-)：
			58	丙烷-2-磺酸[2-(4′-氯-2′-氟-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺	418(M-1)
59	2-氰基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸	425(M-1)
			60	2-甲基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸	414(M-1)
61	2-羟基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸	416(M-1)
			62	2-乙氧基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸	444(M-1)
63	2-异丙氧基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸	458(M-1)
			64	2″-乙氧基-2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-[1，1′；4′，1″]三联苯-4″-甲酸	438(M-1)

65	2″-氟-2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-[1，1′；4′，1″]三联苯-4″-甲酸	412(M-1)
			66	2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-[1，1′；4′，1″]三联苯-4″-甲酸	394(M-1)

实施例67

{6-氰基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-3-基氧基}-乙酸

将在1，4-二

烷(3.0mL)中的(3-氯-4-氰基-苯氧基)-乙酸乙酯(120mg，0.50mmol)、丙烷-2-磺酸{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噻吩-3-基}-酰胺(204mg，0.50mmol)、2M Na₂CO₃水溶液(0.75mL)和Pd(PCy₃)₂Cl₂(55.4mg，0.075mmol)在氮气气氛下加热至80℃达20小时。倾倒到0.1M HCl溶液中并将pH调至7，然后用乙醚(3×50mL)萃取，将合并的有机相干燥(MgSO₄)并浓缩，得到微黄色固体形式的粗品混合物。用快速色谱法(硅胶-己烷/乙醚1∶1)进行纯化，得到201mg，0.42mmol(83％)淡黄色固体形式的{6-氰基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-3-基氧基}-乙酸乙酯。

通过将50mg LiOH溶解于1.0mL水中来制备LiOH水溶液。将LiOH水溶液缓慢加入到上面制得的酯(200mg，0.415mmol)在THF(2.0mL)和MeOH(1.0mL)中的溶液中。将该混合物在60℃下搅拌3小时。浓缩以除去溶剂。用H₂O(50mL)稀释。用二氯甲烷(2×50mL)洗涤。加入0.1M HCl溶液以将pH调至3。用二氯甲烷(2×50mL)和乙醚(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥并减压浓缩，得到137mg，0.300mmol(72％)标题化合物。MS(m/e)：455.1(M-1)。

实施例68

丙烷-2-磺酸(2″-氰基-[1，1′；4′，1″]三联苯-2-基)-酰胺

在密封的试管中，在搅拌的情况下，将在3.0ml无水脱氧的1，4二

烷中的丙烷-2-磺酸(4’-溴-联苯-2-基)-酰胺(0.5mmol)、2-(氰基苯基)硼酸(0.75mmol)、K₃PO₄·H₂O(1.8mmol)、PPh₃(0.12mmol)和Pd(OAc)₂(0.06mmol)加热至110℃达4小时。将反应混合物冷却并在室温下放置过夜。加入EtOAc和水并进行萃取。用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相，将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到粗品混合物。用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)进行纯化，得到标题化合物。MS(ES-)：375(M-1)。用与以上实施例中所给出的操作方法基本相似的方式制备下列化合物：

实施例	化合物	数据MS(ES-)：
			69	丙烷-2-磺酸(4″-氰基-[1，1′；4′，1″]三联苯-2-基)-酰胺	375(M-1)

实施例70

丙烷-2-磺酸[2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-[1，1′；4′，1″]三联苯-2″-基]-酰胺

在密封的试管中，在搅拌的情况下，将在4.0ml无水DME中的2-碘苯基胺(0.5mmol)、2-(苯基异丙基硫酰胺)硼酸(2-(phenyl isopropylsulfamid)boronic acid)(0.75mmol)、2M Na₂CO₃水溶液(0.2mL)和Pd(PPh₃)₄(0.05mmol)加热至100℃达24小时。蒸发掉有机溶剂，然后加入水(10mL)。将该混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取，将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)。浓缩，得到粗品混合物。用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)进行纯化。

在0℃下。将DBU(8.76mL，56.92mmol)滴加到所得的胺(14.23mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中，然后滴加异丙基磺酰氯(3.29mL，28.46mmol)，将该反应在室温下搅拌24小时。在减压下除去溶剂并将残余物用二氧化硅进行纯化，用EtOAc∶己烷1∶4至EtOAc洗脱，得到标题化合物(4.93g，98％)。MS(ES-)：471(M-1)

实施例71

丙烷-2-磺酸[4-(3′，5′-二氟-4′-羟基-联苯-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺

将2，2--二甲基-丙酸3，5-二氟-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-吡啶-4-基]-联苯-4-基酯溶解于THF(9ml)和乙醇(1ml)中。加入NaOH 2N(10ml)并将该混合物加热至60℃达7小时。蒸发掉溶剂并加入HCl 3N以将该混合物酸化。将该酸性混合物应用到2g SCX筒上。用甲醇(×3)对该SCX筒进行洗脱以除去非碱性杂质。用2N位于甲醇中的氨洗脱产物，在蒸发后，得到55.2mg黄色固体形式的标题化合物(收率为50％)。MS(ES-)：403。

实施例72

2-氰基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸

向一个被放置在氩气惰性气氛下的配有机械搅拌的10L双夹套反应器中加入[2-(4-溴-苯基)-噻吩-3-基]-氨基甲酸叔-丁酯(800g，2.25mol)和EtOAc(3.2L)。将该黄色溶液冷却至16.9℃并在10分钟内通过滴液漏斗加入10℃至25℃的5-6N HCI/IPA溶液(1600mL)。将该反应混合物加热至50℃。将所得的混悬液在50℃下搅拌90分钟。将该混悬液冷却至10℃以下，历经25分钟加入2N NaOH溶液(2773mL)，同时将温度保持在20℃以下。加入2N NaOH(450mL)以使pH达到12-13。通过滗析使两层分离。将水相用EtOAc(500mL)反萃取。将合并的有机层用MgSO₄(200g)干燥并将其蒸发至干，得到米黄色固体形式的2-(4-溴-苯基)-噻吩-3-基胺(562.3g，2.21mol)。

¹H NMR(250MHz，CDCl₃)：3.70(s(宽峰)，2H)6.65(d，1H，J＝5.4Hz)，7.06(d，1H，J＝5.2Hz)，7.32(d，2H，J＝8.9Hz)，7.45(d，2H，J＝8.8Hz)。

向一个配有机械搅拌器并被放置在氩气惰性气氛下的双夹套的20L反应器中加入2-(4-溴-苯基)-噻吩-3-基胺(562g，2.21mol)和CH₂Cl₂(9.435L)。得到澄清的溶液。加入DBU(1.999L)并将该混合物冷却至9.4℃。在20分钟内加入丙烷-2-磺酰氯(0.616g)，同时将温度维持在25℃以下。将该反应混合物在20℃下搅拌22小时。在反应完全后，将该反应混合物冷却至11℃并在5分钟内加入在10℃下冷却的饱和NH₄Cl水溶液(7.65L)。将该混合物加热至20℃并分离出水相。将有机层用2N HCl(5.12L)洗涤，蒸发至干并将残余物吸收到乙醇(800g)中。在70℃下将该混合物加热至完全溶解。将溶液冷却至41℃并加入水(1384mL)。将该混悬液在22℃下搅拌过夜，过滤并用254mL 1/1 EtOH/H₂O混合物洗涤两次。将所得的米黄色固体在真空下在26℃下干燥4天，得到丙烷-2-磺酸[2-(4-溴-苯基)-噻吩-3-基]-酰胺(688g，1.9mol)。¹H NMR(250MHz，CDCl₃)：1.25(d，6H，J＝6.9H)，3.16(七重峰，1H，J＝6.9Hz)，7.28(假s，2H)，7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，7.6(d，2H，J＝8.5Hz)

向一个配有机械搅拌器、回流冷凝器并被放置在N₂下的10L双夹套反应器中加入丙烷-2-磺酸[2-(4-溴-苯基)-噻吩-3-基]-酰胺(688g，1.91mol)、DMF(7.74 L)、双-(频哪醇基)二硼(533g，2.09mol)、PdCl₂dppf(78g)和乙酸钾(562g)。将所得的混合物加热至80℃达1小时。将该混合物冷却至20℃。用水(8650mL)淬灭该混合物并用EtOAc(3440mL)萃取。用EtOAc(4587mL)反萃取水相。将所有的有机层合并并蒸发至干，得到1420g粗品物质。将该粗品物质在硅胶(7kg)上过滤纯化，用正-庚烷∶EtOAc(6∶3)洗脱，在蒸发至干后得到黄色固体形式的丙烷-2-磺酸{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噻吩-3-基}-酰胺(747g)。¹H NMR(250MHz，CDCl₃)：1.19(d，6H，J＝6.9Hz)，1.37(s，12H)，3.12(七重峰，1H，J＝6.9Hz)7.27(d，1H，J＝5.2Hz)，7.32(d，1H，J＝5.2Hz)7.43(d，1H，J＝8.1Hz)，7.89(d，2H，J＝8.1Hz)。

向一个配有机械搅拌器和回流冷凝器的10L双夹套反应器中加入4-羟基苯甲酸乙酯(967g，8.81mol)和乙酸(5.8L)。将该混合物加热至65℃并在1/2小时内加入ICl(1010g)在乙酸(1L)中的溶液。将所得的混合物在60-62℃下搅拌16小时。将该黑色溶液冷却至20℃并转移到水(5L)和冰(7.5kg)上。将所得的混悬液在20℃下搅拌1小时，过滤并用水(2L)和环己烷(6L)洗涤滤饼。将该固体在55℃下真空干燥直至恒重，得到4-羟基-3-碘-苯甲酸乙酯(1372.8g，4.70mol)。¹¹H NMR(250MHz，CDCl₃)：1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，4.35(四重峰，J＝7.1Hz，2H)，5.8(s，1H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.5Hz，2.0Hz，1H)，8.37(d，J＝2Hz，1H)。

向一个配有机械搅拌器、回流冷凝器并被放置在N₂下的10L双夹套反应器中加入4-羟基-3-碘-苯甲酸乙酯(1312g，4.49mol)、二甲基亚砜(3277mL)和CuCN(442.3g)。将该混合物加热至105℃并在该温度下保持2.5小时。将该棕色的溶液冷却至20℃。加入48℃的水(6.5L)。将该混合物在20℃下过滤，然后用水(2L)洗涤滤饼。将滤饼混悬于EtOAc(5L)中并将其在20℃下搅拌1小时。将该混悬液在Hyflo Super Cel

(250g)上过滤并用EtOAc(3L)清洗。滗析出滤液，然后将有机层蒸发至干。将残余物吸收于正-庚烷(10L)中。蒸馏掉2L 正-庚烷，然后加入CH₂Cl₂(400mL)。将该混合物冷却至27℃，过滤并用正-庚烷(2L)清洗滤饼。在55℃下减压干燥48小时，得到4-羟基-3-氰基-苯甲酸乙酯(777.7g，4.067mol)。¹H NMR(250MHz，DMSOd)：1.32(t，j＝7.1Hz，3H)，4.3(q，j＝7.1Hz，2H)，7.13(d，j＝8.8Hz，1H)，8.07(dxd，j＝8.8Hz，2.2Hz，1H)，8.16(d，j＝2.2Hz)，12.11(s(宽峰)，1H)。

向一个被放置在氩气惰性气氛下的配有机械搅拌器的20L双夹套反应器中加入4-羟基-3-氰基-苯甲酸乙酯(720g，3.766mol)和CH₂Cl₂。将该棕色混悬液冷却至5℃并加入Et₃N(792mL)，得到棕色溶液。在5℃下加入DMAP(69.1g)。历经25分钟加入三氟甲磺酸酐(950mL)，同时将温度维持在2℃至23℃。在20℃下搅拌1/2小时，然后加入1N HCl(8L)。将水层和有机层分离开并用10％NaHCO₃水溶液(8L)洗涤有机层。将有机层用300g MgSO₄处理并蒸发至干，得到棕色固体形式的3-氰基-4-三氟甲氧基羰基氧基-苯甲酸乙酯(1218.7g，3.77mol)。¹H NMR(250MHz，CDCl₃)：1.52(t，J＝7.1Hz，3H)，4.55(q，J＝7.1Hz，2H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，8.49(dxd，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz，1H)，8.55(d，J＝2.2Hz，1H)

向一个配有机械搅拌器、回流冷凝器并被放置在N₂气下的10L双夹套反应器中加入乙酸钯(41g)和DME(6.29L)。向该橙色溶液中加入三苯基膦(190g)。形成黄色沉淀。将该混合物在20℃下搅拌15分钟。加入丙烷-2-磺酸{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噻吩-3-基}-酰胺(747g；1.83mol)、3-氰基-4-三氟甲氧基羰基氧基-苯甲酸乙酯(822g，2.54mol)、乙醇(3.14L)和2N Na₂CO₃水溶液(1.82L)并将该混合物加热至回流。1小时后，可能必需另外加入3-氰基-4-三氟甲氧基羰基氧基-苯甲酸乙酯以完全消耗丙烷-2-磺酸{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噻吩-3-基}-酰胺。将该深棕色混合物冷却至20℃，用H₂O(9250mL)淬灭并用CH₂Cl₂(9250mL)萃取。将分离出的有机层用7L 1NNa₂CO₃水溶液洗涤两次并蒸发至干，得到1126g油状物。将该油状物粗品溶解于乙醇(4.1L)中并在惰性气氛下转移到一个10L的反应容器中。在20℃下加入H₂O(6.6L)和9N NaOH溶液(1.9L)。将该棕色混合物加热至50℃并搅拌1小时。将该混合物冷却并在一个20L的旋转蒸发器烧瓶中减压蒸发。蒸馏掉2L乙醇，同时在蒸馏期间缓慢向该混合物中加入37％的HCl(1500mL)。控制其pH并加入200ml 37％的HCl达到0-1的pH。继续蒸馏至得到5-6L馏出物。将所得的残余物冷却至10至20℃并加入CH₂Cl₂(1332mL)。将该混合物在21℃下搅拌4小时，过滤并用H₂O(400mL)和CH₂Cl₂(400ml)洗涤。将该棕色固体在55℃下真空干燥16小时，得到546.3g标题化合物。¹H NMR(250MHz，DMSOd)：δ ppm 1.32(t，J＝6.6Hz，6H)3.26(七重峰，J＝6.6Hz，1H)7.32(d，J＝5.4Hz，1H)7.79(d，J＝5.4Hz，1H)7.93(d，J＝8.2Hz，1H)8.01(d，J＝7.9，1H)8.04(d，J＝8.2Hz，2H)8.48(dd，J＝8.2Hz，2.2Hz，1H)9.5(s，1H)，13.79(s(宽峰)，1H)。

实施例73

2-乙氧基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸

用与制备4中所给出的操作方法相似的方式通过利用PdCl₂(dppf)和Na₂CO₃在60℃的反应温度下将丙烷-2-磺酸{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噻吩-3-基}-酰胺与3-乙氧基-4-碘-苯甲酸乙酯(31.5g，98.3mmol)偶联来制备标题化合物。所得的酯可以用以下方式水解：将位于乙醇(100mL)中的2-乙氧基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸乙酯(38g，80mmol)和2M的NaOH水溶液(400mL)混合，将该反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发掉乙醇并将该含水混合物用200mLEtOAc洗涤。用1N HCl将该含水混合物酸化至pH 2。用EtOAc萃取所需产物。将粗品溶解于温热的丙酮(500ml)中并加入水(600ml)，同时将其温度维持在55℃。将该混合物在60℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。将沉淀滤出并在45℃下真空干燥过夜。收率为28g，78％。¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，3.06(sept，J＝7.0Hz，1H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，7.10(d，J＝5.3Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝5.3Hz，1H)，7.58-7.68(m，4H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，9.22(bs，1H)，13.04(bs，1H)。

为了制备3-乙氧基-4-碘-苯甲酸乙酯，将3-羟基-4-碘-苯甲酸(38g，144mmol)和HCl在乙醇中的饱和溶液(600mL)中回流过夜。蒸发掉溶剂，以42g，99％的收率得到3-羟基-4-碘-苯甲酸乙酯。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，7.33(dd，J＝8.3和2.0Hz，1H)，7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)。在磁力搅拌的情况下，将碘乙烷(33.8g，216mmol)加入到3-羟基-4-碘-苯甲酸乙酯(42g，144mmol)和K₂CO₃(39.9g，288mmol)在乙腈(400mL)中的溶液中。将该反应混合物在65℃下加热2小时，使该混合物冷却并将其维持在室温下过夜。蒸发掉溶剂并向粗品中加入乙酸乙酯。通过Celite

滤出固体并蒸发掉溶剂。收率为42g，96％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.50(t，J＝7.0Hz，3H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，7.36(dd，J＝8.1和1.8Hz，1H)，7.42(d，J＝1.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.1Hz，1H)。

实施例74

丙烷-2-磺酸{2-[4’-1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-噻吩-3-基}-酰胺

在密封的试管中，在搅拌的情况下，将丙烷-2-磺酸-[2-(4’-氰基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺(0.5mmol)、Bu₃SnN₃(2.0mmol)加热至100℃达24小时。如果必要，加入甲苯或二氯甲烷以帮助其反应完全。(加入1.0mL二氯甲烷)。如果加入的话，蒸发掉有机溶剂，然后加入水(10mL)。用二氯甲烷(3×20mL)萃取该混合物，将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)。浓缩，得到粗品混合物。用快速色谱法(硅胶-CH₂Cl₂/甲醇8∶1)进行纯化，得到标题化合物。MS(ES-)：424(M-1)。

用与以上实施例中所述的操作方法相似的方式制备下列化合物：

实施例	化合物	数据MS(ES-)：
			75	丙烷-2-磺酸{2-[3′-(1H-四唑-5-基甲基)-联苯-4-基]-噻吩-3-基}-酰胺(二氯甲烷1.0mL)	438(M-1)

实施例	化合物	数据MS(ES-)：
			76	丙烷-2-磺酸[2-(1H-四唑-5-基)-[1，1′；4′，1″]三联苯-2″-基]-酰胺(甲苯1.0mL二氯甲烷1.0mL)	418(M-1)
77	丙烷-2-磺酸[4″-(1H-四唑-5-基)-[1，1′；4′，1″]三联苯-2-基]-酰胺(甲苯0.5mL)	418(M-1)

实施例78

丙烷-2-磺酸{2-[3-氰基-4′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-噻吩-3-基}-酰胺

将NaN₃(4.5mmol)和1M SiCl₄(1.5mmol)在DCM中的溶液加入到2-氰基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸酰胺(1.5mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中。在70℃下搅拌15小时。在减压下浓缩至干。将所得的残余物溶解于20ml NH₄Cl中并用DCM萃取，用EtOAc萃取水相。将所有的有机层浓缩至干。用HPLC进行纯化，得到标题化合物。MS(ES-)：449(M-1)。

实施例	化合物	数据MS(ES-)：
			79	丙烷-2-磺酸{2-[2′-(丙烷-2-磺酰基氨基)-4′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-噻吩-3-基}-酰胺	545(M-1)
80	丙烷-2-磺酸{2-[4′-氰基-2′-(丙烷-2-磺酰基氨基)-联苯-4-基]-噻吩-3-基}-酰胺	502(M-1)

实施例81

2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸

甲基酰胺

在0℃下，将草酰氯(0.12mmol)加入到2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸(0.1mmol)和DMF(0.05mmol)在二氯甲烷中的混悬液中。在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩至干。将所得的残余物溶解于3ml CH₂Cl₂中并加入(2.8mmol)MeNH₂(2M THF溶液)。将该反应浓缩至干并用快速色谱法(硅胶-用5％MeOH/CH₂Cl₂洗脱)进行纯化。将所需级分浓缩，得到标题化合物。MS(ES-)：534(M-1)。

用与以上实施例中所给出的操作方法基本相似的方式制备下列酰胺类化合物：

实施例	化合物	数据MS(ES-)：
			82	2-氰基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸酰胺	424(M-1)。
83	2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸酰胺	520(M-1)

实施例84

2-氰基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸甲基酰胺

在室温下，将亚硫酰氯(0.2mmol)加入到2-氰基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸(0.1mmol)在二氯甲烷中的混悬液中。将该混合物在50℃下搅拌1小时并在减压下浓缩至干。向所得的残余物中加入0.5mmol MeNH₂(2M THF溶液)。将该反应浓缩至干并用快速色谱法(硅胶-5％MeOH/CH₂Cl₂)进行纯化。将所需级分浓缩，得到标题化合物。MS(ES-)：438(M-1)。

实施例85

丙烷-2-磺酸[2-(5’-氨基-3’-氟-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺

将SnCl₂·2H₂O(8.5mmol)加入到丙烷-2-磺酸[2-(3’-氟-5’-硝基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺(1.2mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中。将该反应在70℃下加热30分钟，然后在室温下加热过夜。加入饱和NaHCO₃溶液(pH＝11-12)并用EtOAc(2×50mL)萃取。用NaSO₄干燥，过滤并蒸发至干，得到标题化合物。MS(ES-)：389(M-1)。

实施例	化合物	数据MS(ES-)：
			86	丙烷-2-磺酸[2-(3′-氨基-4′-氟-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺	389(M-1)

实施例87

丙烷-2-磺酸[2-(4′-甲基氨基甲基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺

在室温下，将丙烷-2-磺酸[2-(4’-甲酰基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺(0.16mmol)混合到1，2-二氯乙烷(2ml)中并加入位于THF中的甲胺2N(0.16ml，0.32mmol)。将所得的溶液搅拌5分钟，然后加入Na(OAc)₃BH(0.32mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。用LC/MS对终产物进行分析。加入饱和NaHCO₃水溶液和二氯甲烷并用疏水滤器过滤该混合物。蒸发滤液并将残余物应用到SCX筒上，用MeOH/DCM洗脱以除去非碱性材料，然后用2N NH₃在MeOH中的溶液洗脱，得到粗产物。用快速色谱法(硅胶-二氯甲烷/甲醇7∶1)进行纯化，得到标题化合物。MS(ES-)：399(M-1)。

实施例88

丙烷-2-磺酸(2-{2′，2′-双-[(丙烷-2-磺酰基氨基)-甲基]-联苯-4-基}-噻吩-3-基)- 酰胺，和丙烷-2-磺酸(2-{2′-[(丙烷-2-磺酰基氨基)-甲基]-联苯-4-基}-噻吩-3- 基)-酰胺

将BH₃Me2S(0.05ml，0.5mmol，2eq.)在1.5mL THF中的溶液缓慢加入到95mg丙烷-2-磺酸[2-(2”-氰基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺(0.25mmol，1eq.)在1.5mL THF中的溶液中。将该混合物加热至回流达2小时，然后冷却至室温。通过加入0.1mL甲醇、然后加入0.1mL甲醇和0.03mL氢氯化物溶液的混合物来使过量的硼烷分解。将反应再回流15分钟。除去溶剂并加入6mL乙醇以除去硫醚。将固体混悬于20mL饱和氯化钠水溶液中并用氨碱化。用EtOAc(3×10)萃取，干燥，除去溶剂。用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)进行纯化，得到丙烷-2-磺酸[2-(2’-氨基甲基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺(100mg，62％)。MS(m/e)：387.2(M+1)。

在0℃下，将1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(85mg，0.6mmol)滴加到丙烷-2-磺酸[2-(2’-氨基甲基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺(57mg，0.15mmol)在二氯甲烷(2ml)中的混悬液中，然后滴加异丙基磺酰氯(42mg，0.3mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂。用快速色谱法(硅胶-己烷/EtOAc)进行纯化。将所需级分浓缩，得到丙烷-2-磺酸(2-{2′-[(丙烷-2-磺酰基氨基)-甲基]-联苯-4-基}-噻吩-3-基)-酰胺。MS(m/e)：4911(M-1)，丙烷-2-磺酸(2-{2′，2′-双-[(丙烷-2-磺酰基氨基)-甲基]-联苯-4-基}-噻吩-3-基)-酰胺。MS(m/e)：510.2(M-1)。

实施例89

4’-[5-氯-3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-2-氰基-联苯-4-甲酸

在0℃下，将2-氰基-4’-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸(0.021g)溶解于无水四氢呋喃(0.5mL)中，加入N-氯琥珀酰亚胺(0.007g)。使反应混合物达到室温并搅拌72小时。加入乙醚，真空浓缩并用Strata

硅胶筒进行纯化，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱。用反相HPLC进行纯化，得到0.004g白色固体形式的标题化合物。MS(ES-)(m/z)：459(M-1)。

实施例90

丙烷-2-磺酸[2-(2′-氰基-4′-甲磺酰基氨基羰基-联苯-4-基)-噻吩-3-基]-酰胺

将甲磺酰胺(0.28mmol)、EDCI(0.28mmol)和DMAP(0.28mmol)加入到2-氰基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸(0.235mmol)在DCM中的溶液中。在室温下搅拌8小时。加入1N HCl并用DCM进行萃取。将所有的有机层浓缩至干。用HPLC进行纯化，得到标题化合物。MS(ES-)：502(M-1)

实施例91

5-甲硫基-3″-(丙烷-2-磺酰基氨基)-[1，1′；4′，1″]三联苯-2-甲酸

将4-甲硫基-2-三氟甲磺酰基氧基-苯甲酸甲酯(1.216g，3.682mmol)、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.85ml，5.682)、Et₃N(1.55ml，11.121mmol)和乙腈(40ml)混合，然后加热至回流达16小时。将该反应用EtOAc稀释并用水洗涤。减压浓缩。接下来，加入丙烷-2-磺酸(4′-溴-联苯-2-基)-酰胺(0.532g，1.502mmol) 2N Na₂CO₃(7ml，14mmol)、1，4-二

烷(35ml)和四三苯基膦钯(0.177g，0.153mmol)。加热至80℃达16小时。将反应冷却，用EtOAc稀释，用H₂O、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。用Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将该反应用快速色谱法(硅胶-甲苯，然后高至20％EtOAc/己烷)进行纯化，得到5-甲硫基-3″-(丙烷-2-磺酰基氨基)-[1，1′；4′，1″]三联苯-2-甲酸甲酯(0.431g，63％)。MS(m/e)：456(M+1)。

将所得的酯(0.120g，0.263mmol)、1N NaOH(1ml，1mmol)和MeOH(1ml)混合，将烧瓶加热至回流达1小时并搅拌16小时。接下来加入0.2NHCl(5ml，1mmol)并将其在冰中进行冷却。滤出固体。得到5-甲硫基-3″-(丙烷-2-磺酰基氨基)-[1，1′；4′，1″]三联苯-2-甲酸(0.090g，77％)。MS(m/e)：442(M+1)。

实施例92

6-氰基-5-甲硫基-3″-(丙烷-2-磺酰基氨基)-[1，1′；4′，1″]三联苯-2-甲酸

将2″-氨基-6-氰基-5-甲硫基-[1，1′；4′，1″]三联苯-2-甲酸(0.195g，0.521mmol)和二氯甲烷(6ml)混合，然后冷却至0℃。接下来向该溶液中滴加DBU(0.33ml，2.162mmol)和ClSO₂CH(CH₃)₂(0.13ml，1.128mmol)并搅拌16小时。如果TLC表明仍剩余SM，则加入DBU(0.3ml)和ClSO₂CH(CH₃)₂(0.1ml)并搅拌16小时。将该反应用CH₂Cl₂(50ml)稀释，用H₂O、饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩。用TLC进行分析，如果反应仍然具有剩余的SM，则加入MeOH(2ml)和1N NaOH(1ml，1mmol)。加热至回流达6小时。加入1N HCL(1ml，1mmol)并萃取到二氯甲烷中。将该反应用快速色谱法(硅胶-二氯甲烷，然后高至10％MeOH/二氯甲烷)进行纯化，得到6-氰基-5-甲硫基-3″-(丙烷-2-磺酰基氨基)-[1，1′；4′，1″]三联苯-2-甲酸(0.008g)。MS(m/e)：467(M+1)。

实施例93

丙烷-2-磺酸(2-联苯-4-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺

将氟化铯(0.221g，1.45mmol)和二氯[1，1’双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.024g，0.029mmol)加入到丙烷-2-磺酸[2-(4-溴-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺(0.100g，0.290mmol)和2-氰基苯基硼酸(0.043g，0.290mmol)在无水1，2-二甲氧基乙烷(5.0mL)中的混合物中。将该混合物脱氧三次，浸入到预先加热(85℃)的油浴中并搅拌30小时。将该混合物用水和二氯甲烷稀释，通过Celite

过滤并用二氯甲烷洗涤。将该混合物浓缩，重新溶解于二氯甲烷中，吸收到硅胶上并进行硅胶快速色谱法(12g柱，用0-10％甲醇/二氯甲烷(40分钟)、然后用20％2.0M位于甲烷中的NH3/二氯甲烷梯度洗脱)处理，得到浅棕色固体形式的标题产物(0.036g，34％)：质谱(m/e)：367.0(M+1)，365.0(M-1)。

实施例94

丙烷-2-磺酸(2-联苯-4-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺

过滤并用二氯甲烷洗涤。将该混合物浓缩，重新溶解于二氯甲烷中，吸附到硅胶上并进行硅胶快速色谱法(12g柱，用0-10％甲醇/二氯甲烷(40分钟)、然后用20％2.0M位于甲醇中的NH₃/二氯甲烷梯度洗脱)，得到浅棕色固体形式的标题产物(0.036g，34％)：质谱(m/e)：367.0(M+1)，365.0(M-1)。

制备盐和晶体的一般换作方法

通过将250μL位于甲醇中的主题化合物的游离酸(0.1M)加入到96孔板的所有孔中来制备母板(master plate)。以1或2摩尔当量向每个孔中分配一组碱。用Genevac Series II蒸发器从所有的96个孔中蒸发掉溶剂，从而在母板中剩下固体残余物。通过cap mat向这些孔的每个孔中分配一组溶剂，然后在搅拌的情况下加热至55℃并使之在约55℃下平衡60-90分钟。然后，将各样品热过滤并转移到蒸发板、沉淀板和冷却板的相应孔中。蒸发板是通过以下方法制备的：用55℃加热的注射器将200μL来自母板的滤液转移到孔开口的滴定板中，然后使之在室温和环境湿度下蒸发过夜至干。沉淀板是通过以下方法制备的：用55℃加热的注射器将100μL来自母板的滤液加入到盖盖的96孔滴定板(其中每个孔含有200μL庚烷或2-丙醇反-溶剂(anti-solvent))中。在室温下平衡9小时后，用预先切割好的Whatman滤纸吸走过量的溶液。冷却板是通过以下方法制备的：用55℃加热的注射器将200μL来自母板的滤液转移到盖盖的滴定板的各个孔中，历经8小时从55℃指数冷却至10℃。用具有2.5X物镜的Zeiss Axiovert200M倒置入射光-光学显微镜收集96孔板各孔底部的物质的显微照片。如果该物质是结晶性的，则其表现出双折射(在黑色背景上表现为白色)。无定形固体表现出黑色或者表现为不透明的小滴或环形物。

本领域技术人员可以确定式I化合物增强谷氨酸受体-介导的响应的能力。例如，参见US专利No.6,303,816。特别是可利用以下试验：

在AMPA受体增效剂的电生理学表征中使用稳定表达人iGluR4的HEK293细胞(如欧洲专利申请No.EP-A1-0583917中所述的那样获得)。细胞外记录溶液含有(以mM为单位)：140 NaCl，5 KCl，10 HEPES，1 MgCl₂，2 CaCl₂，10葡萄糖，用NaOH使pH＝7.4，295mOsm kg-1。细胞内记录溶液含有(以mM为单位)：140 CsCl，1 MgCl₂，10 HEPES，(N-[2-羟基乙基]哌嗪-N1-[2-乙烷磺酸])10 EGTA(亚乙基-双(氧基亚乙基-次氮基)四乙酸)，用CsOH使pH＝7.2，295mOsm kg-1。使用这些溶液时，记录移液管具有2-3MΩ的电阻。用全细胞电压钳技术(Hamill等人，(1981)Pfliigers Arch.，391：85-100)将细胞电压钳制在-60mV并且唤起控制电流对1mM谷氨酸的响应。然后，在存在供试化合物的情况下测定对1mM谷氨酸的响应。如果在10μM或更低的供试浓度下化合物导致1mM谷氨酸唤起的电流值增加10％以上，则认为它们在该试验中是有活性的。

为了测定供试化合物的效力，以半个log单位的幅度增加供试化合物的浓度(既包括在浴溶液(bathing solution)中的供试化合物浓度，又包括与谷氨酸共同应用的供试化合物浓度)，直至观察到最大作用。将以这种方式收集的数据拟和成Hill方程，得到表明供试化合物效力的EC₅₀值。通过评价对照谷氨酸1mM响应来测定供试化合物活性的可逆性。一旦重新建立对谷氨酸攻击的对照响应，则通过在浴溶液和含谷氨酸的溶液中包含100μM环噻嗪来测定由其产生的这些响应的加强。可以用这种方式测定供试化合物相对于环噻嗪的功效。基本如上所述的那样对所列举的化合物进行试验，发现其具有低于或等于3.0μM的EC₅₀值。基本如上文所述的那样对下列化合物进行了试验，发现其具有以下活性：

实施例	EC₅₀(μM)
		56	0.151
73	0.145
		11	0.720
51	2.463
		77	0.445
72	0.188
		46	0.977

另外，可以用本领域技术人员可用其评价本发明的化合物的某些行为绝望动物模型来预测化合物在人中的抗抑郁活性，如强迫游泳试验(theForced Swim Test)和尾悬挂试验(the Tail Suspension Test)。例如，参见“ExperimentalApproachestoAnxiety andDepression”，J.M.Elliott等人编辑，(1992)，John Wiley&Sons Ltd.，第5章，Behavioural Models ofDepression，Porsolt和Lenegre，第73-85页。

本发明的药物组合物可以使用众所周知的和易于获得的成分通过已知的操作方法进行制备。在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与载体混合或者将活性成分用载体稀释或者将活性成分包封在载体内，并且可以是胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式。当载体用作稀释剂时，其可以是用作活性成分的基质、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。组合物可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬液、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂、软膏(含有例如高达10％重量的活性化合物)、软和硬明胶胶囊、栓剂、可注射的无菌溶液和无菌包装粉末的形式。

适宜的载体、赋形剂和稀释剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉类、树胶、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。制剂还可包含润滑剂、润湿剂、乳化剂和助悬剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。可以用本领域众所周知的方法将本发明的组合物配制为在施用于患者后提供活性成分的迅速、持续或延迟释放。

组合物优选地被配制为单位剂型，每个剂量含有约0.1mg至约300mg、优选约0.1mg至约100mg、最优选约1.0至约100mg式I化合物。术语“单位剂型”指的是适宜作为用于人类个体和其它动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位含有经计算可产生所需治疗作用的预定量的活性物质和适宜的药用载体、稀释剂或赋形剂。

本文所用的术语“患者”指的是哺乳动物，如小鼠、豚鼠、大鼠、狗或人。应当理解的是，优选的患者是人。

本文所用的术语“治疗”各自指的是缓解症状、临时性或永久性地消除病因或者预防或减缓所述障碍的症状的出现。因此，本发明的方法既包括治疗性施用，又包括预防性施用。

本文所用的术语“有效量”指的是在对患有所述障碍的患者进行治疗时在单剂量或多剂量施用于患者后有效的式I化合物的量。

作为本领域技术人员，主治医师可以通过利用已知技术和通过观察类似情况下获得的结果来容易地确定有效量。在确定有效的量或剂量时，主治医师要考虑许多因素，其包括但不限于：哺乳动物的种属；其大小、年龄和一般健康状况；所涉及的具体疾病或障碍；疾病或障碍的累及程度(thedegree of involvement)或严重程度；各患者的响应；所施用的具体化合物；施用方式；所施用的制剂的生物利用度特性；所选择的剂量方案；同时使用的药物；和其它相关情况。

式I的化合物可以通过多种途径进行施用，所述途径包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内、口含或鼻内途径。或者，式I的化合物可以通过连续输注进行施用。典型的日剂量将含有约0.005mg/kg至约10mg/kg式I的化合物。日剂量优选地为约0.005mg/kg至约5mg/kg，更优选地为约0.005mg/kg至约2mg/kg。

本文所给出的组合中所用的药物剂量还必须在最后的分析中由负责该病例的医师利用药物的知识、临床试验中所测定的组合中的药物的性质和患者的特点(包括患者的除了该医师所治疗的疾病以外的疾病)来决定。

辅助的药物组合物的惰性成分和配制方式是常规的。在此可以使用药学科学中所用的通常的配制方法。可以使用所有通常的组合物类型，包括片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、胃肠外溶液、鼻内喷雾剂或散剂、糖锭(troche)、栓剂、透皮贴剂和混悬剂。一般而言，组合物含有共计约0.5％至约50％的化合物，这取决于所需的剂量和所用的组合物类型。但是，化合物的量最好被确定为有效量，即，为需要该类治疗的患者提供所需剂量的各化合物的量。

例如，通过口服途径施用的制剂可以包括1％羧甲基纤维素钠、0.25％聚山梨醇酯80和0.05％Dow Corning Antifoam 1510-US(在净化水中)。对于IV施用而言，可以使用5％pharmasolve、0.4％1N NaOH、94.6％Dextrose(5％水溶液)的组合物。

Claims

1.式Ⅰ的化合物或其可药用的盐：

其中：

A选自

R是H、卤素、-COOH或-CH₂COOH；

R¹是苯基，其任选地被选自卤素、氰基、C₁-C₄酰基、-COOH、-NHR³、被-NHCH₃、-N(SO₂(C₁-C₃烷基))₂、-COOH、-CONH₂、氰基、羟基或四唑-5-基取代的C₁-C₂烷基、-OCH₂COOH、-SCH₂COOH、-C(O)CH₂CH₂COOH、-SO₂NH₂、四唑-5-基和1，2，4-三唑-1-基的第一个取代基取代；其还任选地被选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C₁-C₄烷氧基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷硫基、-NHCH₂CN、-OCH₂CN、-NHSO₂CH(CH₃)₂和-C(O)NHR⁴的第二个取代基取代；其还任选地被选自卤素和氰基的第三个取代基取代；其还任选地被选自卤素的第四个取代基取代；

R²是C₁-C₄烷基或二甲氨基；

R³是-SO₂(C₁-C₃烷基)、C₁-C₄酰基、C₁-C₄烷基或氢；

R⁴是氢、C₁-C₄烷基或-SO₂(C₁-C₄烷基)。

2.权利要求1的化合物，其中A是

其中：

R是H、卤素、-COOH或-CH₂COOH；

R²是C₁-C₄烷基或二甲氨基。

3.权利要求2的化合物，其中R²是异丙基。

4.化合物2-氰基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸或其可药用的盐。

5.化合物2-乙氧基-4′-[3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-基]-联苯-4-甲酸或其可药用的盐。

6.包含权利要求1-5中任意一项的化合物和可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。

7.权利要求1-5中任意一项的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。

8.权利要求1-5中任意一项的化合物在制备用于治疗帕金森病的药物中的用途。

9.式Ⅱ的化合物或其碱加成盐：

其中：

A选自

R²是C₁-C₄烷基或二甲氨基；

R⁵是H、卤素、-COOR⁸或-CH₂COOR⁸；