CN108368068A - 氨基唑衍生物 - Google Patents

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cyano
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鹈木元
渡边秀和
佐佐木浩介
柴田淳
横山绘美
堀江恭平
高木健郎
高木健一郎
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Teijin Pharma Ltd
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Abstract

下式所表示的、具有雄激素受体的活性调节作用的化合物或其医学上可接受的盐。X表示S、O，Z表示(Ra)n‑A‑(CR13R14)0‑1‑(CR11R12)0‑1‑，A表示芳基、杂芳基，R1表示烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基，R2表示氢、卤素、烷基、环烷基、苯基，R3表示氢、卤素、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、酰基、环烷基羰基、苯甲酰基、螺烷基、金刚烷基、甲硅烷基、R31R32NCO‑，R4、R5表示氢、卤素、烷基、苯基、环烷基。

Description

氨基唑衍生物
技术领域
本发明涉及可用作药物的氨基唑衍生物。更具体而言，涉及可用于老年性肌肉衰减症(sarcopenia，老年性少肌症)或废用性肌萎缩、恶病质、或肌营养不良等可能与雄激素受体相关的疾病的治疗或预防的氨基唑衍生物或其医学上可接受的盐。
背景技术
睾酮或5α-二氢睾酮(DHT)等的内因性类固醇性雄激素，通过与作为核内受体的雄激素受体(以下也记作“AR”)结合，发挥生理学、病理生理学的作用。AR诱导靶组织中细胞种属特异性的基因表达。AR包含三个主要的功能性结构域：配体结合结构域(LBD)、DNA结合结构域、和氨基末端结构域。将与AR结合并显示内因性类固醇性雄激素的作用的物质称为AR激动剂，将抑制AR配体的作用的物质称为AR拮抗剂。AR与配体结合并移行至核内后，与转录偶联因子和细胞种属特异性偶联因子等的多个蛋白质形成复合物，与靶基因或基因类的启动子或增强子区域内的、作为AR易结合的DNA序列(结合基序)的雄激素应答序列(ARE)结合，由此控制由特定基因所编码的蛋白质的产生。
雄激素具有蛋白同化作用(合成代谢作用)、促性腺激素分泌抑制作用、红细胞生成亢进作用等的非生殖系统的作用，雄激素靶细胞除了存在于外·副生殖器组织之外，还广泛分布于脑、下垂体、肌肉组织、骨、肾脏等(非专利文献1)。雄激素的蛋白同化作用包括骨骼肌量和骨骼肌力的增加、以及骨量和骨密度的増加等(非专利文献2)。因此，期待雄激素可用于老年性肌肉衰减症(sarcopenia)或基于卧床不起的不活动或基于石膏固定等的固定化所造成的废用性肌萎缩、恶病质(癌、心功能不全、慢性阻塞性肺病、和终末期肾病等)以及肌营养不良(Duchenne型肌营养不良、肌强直性肌营养不良等)的预防和/或治疗。
然而，类固醇性雄激素在肝脏的首过效应差，在肝毒性或与糖皮质激素受体(GR)等的其他类固醇激素受体的交叉反应性等方面成问题(非专利文献1)。因此，作为无肝毒性之忧、通过与其他类固醇激素受体相比选择性地与AR结合而增加骨骼肌量和肌力以及骨量、骨密度的非类固醇性雄激素，选择性雄激素受体调节剂(SARM)被视为有前景，许多SARM处于早期开发阶段(非专利文献3)。开发最为进展的Ostelin(商标名)中，I期和II期临床试验已经完成(非专利文献4)。此外，还期待SARM在促进肌肉再生和修复(非专利文献5)、激素男性避孕、和良性前列腺过度肥大(BPH)以及伤口愈合的领域中使用的有效性(非专利文献6)。
专利文献1-5中记载了与本发明的氨基唑衍生物的部分结构一致的化合物，但并未记载相同的化合物，而且没有记载那些化合物与AR的关系。非专利文献7记载了具有AR拮抗剂活性的化合物，但除了与本发明的氨基唑衍生物的化学结构不同之外，非专利文献7并未提示本发明的氨基唑衍生物具有AR激动剂活性。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2010/012793A1
专利文献2：EP752421A1
专利文献3：日本特开2007-302617号公报
专利文献4：WO2006/114274A1
专利文献5：WO2014/017093A1
非专利文献
非专利文献1：N.Engl.J.Med.334,707-714,1996
非专利文献2：J.Ger.,Series A:Biol.Sci.Med.Sci.59:461-465,2004
非专利文献3：J.Med.Chem.52(12):3597-617,2009
非专利文献4：Future Oncology 5(8):1211-20,2009
非专利文献5：J.Ger.,Series A:Biol.Sci.Med.Sci.68(1):17-26,2013
非专利文献6：Eplasty 9:e9,2009
非专利文献7：Bioorganic&Medicinal Chemistry 16,6799-6812,2008。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于提供具有AR活性调节作用的新颖化合物。另外在于提供：含有前述具有AR活性调节作用的新颖化合物作为有效成分的老年性肌肉衰减症(sarcopenia)或废用性肌萎缩、恶病质、或肌营养不良等可能与AR相关的疾病的治疗剂或预防剂。
用于解决课题的手段
本发明人为了上述目的刻苦研究，结果达到了以下的发明。
即，本发明是下述式(I)所表示的化合物(以下也称为“本发明化合物”)或其医学上可接受的盐，
[化1]
这里，X表示硫原子或氧原子，
Z表示选自以下Z1至Z3的基团，
[化2]
A表示C6-C12芳基或5-12元杂芳基，
R11至R14彼此独立地表示氢原子、卤素、羟基、可被卤素或羟基取代的C1-C3烷基、或可被卤素或羟基取代的C1-C3烷氧基，而且选自R11至R14的2个基团可以形成环，
n表示0以上且3以下的整数，
Ra相同或不同，表示卤素、羟基、(可被卤素、羟基、苯氧基、或苄氧基取代的)C1-C6烷基、可被卤素取代的C3-C8环烷基、(可被卤素、羟基、羧基、可被C1-C4烷基取代的氨基甲酰基、C1-C4烷氧基、或苄氧基取代的)C1-C6烷氧基、可被卤素取代的C3-C8环烷氧基、(可被卤素、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、或苄氧基取代的)C1-C4烷氧基C1-C4烷基、苯氧基、苄氧基、氰基、硝基、羧基、C1-C6酰基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、可被C1-C4烷基取代的氨基甲酰基、(可被卤素、氰基、可被卤素取代的C1-C4烷基、或羟基取代的)C6-C12芳基、可被卤素取代的3-12元杂环基、可被可被卤素取代的C1-C6烷基所取代的硫烷基、可被卤素取代的C1-C6烷基亚磺酰基、可被卤素取代的C1-C6烷基磺酰基、或五氟硫烷基，
R1表示(可被卤素、羟基、氰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、或C1-C6烷基磺酰基取代的)C1-C9烷基、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C3-C8环烷基、可被卤素或苯基取代的C2-C6烯基、可被卤素或苯基取代的C2-C6炔基、(可被卤素、羟基、氰基、或C1-C4烷氧基取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、可被1-3个Rc取代的C6-C12芳基、可被1-3个Rd取代的C6-C12芳基C1-C6烷基、可被1-3个Re取代的3-12元杂环基、或可被1-3个Rf取代的3-12元杂环C1-C6烷基，
R2表示氢原子、卤素、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C1-C6烷基、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C3-C8环烷基、或(可被卤素、羟基、或氰基取代的)苯基，
R3表示氢原子、卤素、(可被卤素、羟基、氰基、羧基、可被卤素或羟基取代的C3-C8环烷基、可被卤素或羟基取代的C3-C8环烷氧基、可被苯基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、苯氧基、或被C1-C4烷基或苯基取代的甲硅烷基取代的)C1-C12烷基、(可被卤素、羟基、氰基、羧基、可被卤素或羟基取代的C1-C4烷基、可被卤素或羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、或C1-C6烷基磺酰基取代的)C3-C8环烷基、(可被卤素、羟基、氰基、或C1-C4烷氧基取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C2-C9烯基、可被卤素或氰基取代的C2-C9炔基、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C3-C8环烯基、可被1-5个Rg取代的C6-C12芳基、可被1-5个Rh取代的C6-C12芳基C1-C6烷基、可被1-5个Ri取代的3-12元杂环基、可被1-5个Rj取代的3-12元杂环C1-C6烷基、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C1-C9酰基、C3-C8环烷基羰基、苯甲酰基、C5-C12螺烷基、金刚烷基、被1-3个C1-C4烷基或苯基取代的甲硅烷基、或R30，
[化3]
这里，R30是上式所表示的取代基，R31和R32彼此独立地表示氢原子、可被卤素取代的C1-C6烷基、可被卤素取代的C3-C8环烷基、或可被卤素取代的苯基，但R31与R32可以通过它们的直接连结形成环或经由氧原子、氮原子或硫原子形成环，
R4和R5彼此独立地表示氢原子、卤素、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C1-C6烷基、苯基、或(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C3-C8环烷基，但可以由R3与R4形成环，
Rc、Rd、Re和Rf表示卤素、羟基、可被卤素取代的C1-C6烷基、可被卤素取代的C3-C8环烷基、可被卤素取代的C1-C6烷氧基、可被卤素取代的C3-C8环烷氧基、(可被卤素、羟基、苯基、或C1-C4烷氧基取代的)C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氰基、硝基、氧代基、羧基、C1-C6酰基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、硫烷基、可被卤素取代的C1-C6烷基硫烷基、可被卤素取代的C1-C6烷基亚磺酰基、或可被卤素取代的C1-C6烷基磺酰基，
Rg、Rh、Ri和Rj表示卤素、羟基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、乙酰氨基、(可被卤素、羟基、苯氧基、或苄氧基取代的)C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C2-C6烯基、可被卤素或氰基取代的C2-C6炔基、(可被卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C6-C10芳基、或可被氧代基取代的3-10元杂环基所取代的)C1-C6烷氧基、(可被卤素、苯基、苯氧基、或苄氧基取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、硝基、氧代基、羧基、硫烷基、可被卤素取代的C1-C6烷基硫烷基、可被卤素取代的C1-C6烷基亚磺酰基、可被C1-C4烷基取代的苯基磺酰基、可被卤素取代的C1-C6烷基磺酰基、C1-C6酰基、C1-C4烷氧基羰基、(可被卤素、氰基、三氟甲基、或羟基取代的)苯基、可被卤素或氧代基取代的3-12元杂环基、苯氧基、C6-C12芳基C1-C6烷氧基、3-12元杂环C1-C6烷氧基、或R30-CH2-O-所表示的基团(R30的定义如前所述)。
本发明化合物中，作为化学结构上可带有多个取代基的部分，其取代基数目未明示的部分可以具有从可选择的取代基组中任意选择的一个或多个取代基。
另外，本说明书中的“可被……取代”意指，在该取代的基团和被取代的基团的化学结构上可取代的情况下，取代可以尽可能的数目进行取代。而且，在有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同也可以不同。例如Rc进行多处取代时的多个Rc可以相同也可以不同。
需说明的是，本发明中，也包含本发明化合物的溶剂化物、和本发明化合物的医学上可接受的盐的溶剂化物在内。
另外，本发明是含有本发明化合物或其医学上可接受的盐和制药学上可接受的载体的药物组合物。
另外，本发明是含有本发明化合物或其医学上可接受的盐作为有效成分的AR活性调节剂。
此外，本发明是含有本发明化合物或其医学上可接受的盐作为有效成分的老年性肌肉衰减症(sarcopenia)、废用性肌萎缩、恶病质、和/或肌营养不良等可能与AR相关的疾病的治疗剂或预防剂。
发明效果
本发明化合物是非类固醇性雄激素，为SARM。SARM能够广泛地适用于老年性肌肉衰减症(sarcopenia)、或基于卧床不起的不活动或基于石膏固定等的固定化所造成的废用性肌萎缩、恶病质(例如，癌、心功能不全、慢性阻塞性肺病、终末期肾病)、以及肌营养不良(例如，Duchenne型肌营养不良、肌强直性肌营养不良)等的病状。
本发明化合物与类固醇性雄激素相比，具有组织选择性活性、经口给药、AR选择性、和缺乏雄激素效应等的优点。
具体实施方案
以下对本说明书中单独或组合使用的术语进行说明。只要没有特别记载，则各取代基的说明对于各部位是共通的。
“C1-C6”意指碳数为1-6个。另外，“5-7元”意指由5-7个非氢原子构成的结构。
本发明中的卤素是指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
以下，对本说明书中的各个基团的含义进行说明，但该基团的范围并不限定于作为各个例示所举出的基团。
本发明中的烷基是指直链或支链的脂族烃基。作为C1-C6的烷基，例如可以举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、和己基等。
本发明中的环烷基是指单环的脂族烃基。作为C3-C8的环烷基，例如可以举出：环丙基、环戊基、和环己基等。
本发明中的烷氧基是指前述烷基经由氧原子结合而成的基团。作为C1-C6的烷氧基，例如可以举出：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、异戊基氧基、和己基氧基等。
本发明中的环烷氧基是指前述环烷基经由氧原子结合而成的基团。作为C3-C8的环烷氧基，例如可以举出：环丙基氧基、环己基氧基、和环辛基氧基等。
本发明中的烷氧基烷基是指前述烷氧基经由烷基结合而成的基团。作为C1-C6烷氧基C1-C6烷基，例如可以举出：甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、和丁氧基甲基等。
本发明中的烷基硫烷基是指前述烷基经由硫原子结合而成的基团。作为C1-C6的烷基硫烷基，例如可以举出：甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙基硫烷基、异丙基硫烷基、丁基硫烷基、异丁基硫烷基、戊基硫烷基、异戊基硫烷基、和己基硫烷基等。
本发明中的烯基是指由前述烷基的碳-碳单键之一被置换为双键后的结构构成的基团。作为C2-C6的烯基，例如可以举出：乙烯基、2-丙烯基、和2-甲基-2-丁烯基等。
本发明中的环烯基是指由前述环烷基的碳-碳单键之一被置换为双键后的结构构成的基团。作为C3-C8的环烯基，例如可以举出：2-环戊烯-1-基、和2-环己烯-1-基等。
本发明中的炔基是指由前述烷基的碳-碳单键之一被置换为三键后的结构构成的基团。作为C2-C6的炔基，例如可以举出：乙炔基、丙-1-炔-1-基、和炔丙基等。
本发明中的烷基磺酰基是指前述烷基经由磺酰基结合而成的基团。作为C1-C6的烷基磺酰基，例如可以举出：甲基磺酰基、乙基磺酰基、和异丙基磺酰基等。
本发明中的单烷基氨基是指由1个烷基和氨基构成的基团。作为C1-C6单烷基氨基，例如可以举出：甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、和己基氨基等。
本发明中的C1-C6二烷基氨基意指有相同或不同的2个C1-C6烷基在氮上取代的氨基，例如可以举出：二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二(仲丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、和二己基氨基等。
本发明中的芳基是指将由单环或双环构成的芳族烃的环上结合的氢原子去除1个所得的基团。由双环构成的芳基的情形，如果一个环为芳族烃，则另一个环可以是非芳族的环结构。作为C6-C12的芳基，例如可以举出：苯基、萘基、茚基、四氢萘基、和茚满基等。
本发明中的C6-C12芳基C1-C6烷基是指C1-C6烷基的氢原子中的一个被C6-C12芳基置换而成的基团。作为C6-C12芳基C1-C6烷基，例如可以举出：苄基、苯乙基、(2-萘基)甲基、3-苯基丙基、和4-苯基丁基等。
本发明中的杂环基是指杂芳基和杂环烷基。
本发明中的杂芳基是指将含有1-5个选自硫原子、氮原子、和氧原子的杂原子、由单环或双环构成的芳族杂环上结合的氢原子去除1个所得的基团。另外，双环性的杂芳基的情形，如果一个环为芳族，则另一个环可以是非芳族的环结构。作为3-12元的杂芳基，例如可以举出：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、色满基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、二氢苯并呋喃基、和二氢苯并二噁英基等。
本发明中的杂环烷基是指将含有1-4个选自硫原子、氮原子、和氧原子的杂原子、可以是部分不饱和或者饱和、由单环或双环构成的脂族杂环上结合的氢原子去除1个所得的基团。作为3-10元的杂环烷基，例如可以举出：吗啉代基、哌啶基、二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、和四氢噻吩基等。
本发明中的3-12元杂环C1-C6烷基是指C1-C6烷基的氢原子中的一个被3-12元杂环基置换而成的基团。作为3-12元杂环C1-C6烷基，例如可以举出：吡啶基甲基和四氢吡喃基甲基等。
本发明中的C6-C12芳基C1-C6烷氧基是指C1-C6烷氧基的氢原子中的一个被C6-C12芳基置换而成的基团。作为C6-C12芳基C1-C6烷氧基，例如可以举出：苄氧基和苯乙基氧基等。
本发明中的3-12元杂环C1-C6烷氧基是指C1-C6烷氧基的氢原子中的一个被3-12元杂环基置换而成的基团。作为3-12元杂环C1-C6烷氧基，例如可以举出：吡啶基甲氧基和四氢吡喃基甲氧基等。
本发明中的C1-C6酰基是指C1-C5烷基或氢原子经由羰基结合而成的基团。作为C1-C6酰基，例如可以举出：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、和新戊酰基等。
本发明中的C2-C4烷氧基羰基是指C1-C3烷氧基经由羰基结合而成的基团。作为C2-C4烷氧基羰基，例如可以举出：甲氧基羰基、乙氧基羰基、和异丙氧基羰基等。
本发明中的螺烷基是指含有螺环结构的脂族烃基。作为C5-C12的螺烷基，例如可以举出螺[2.5]辛基等。
本发明化合物是前述式(I)所表示的化合物。
本发明化合物中，可以举出以下化合物作为优选化合物。
上述式(I)中，X表示硫原子或氧原子，优选为硫原子。
Z表示选自Z1至Z3的结构，优选为Z1或Z3，更优选为Z1。
Z中的A表示C6-C12芳基或5-12元杂芳基，所述C6-C12芳基优选为苯基或萘基，所述5-12元杂芳基优选为：吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡喃酮基(pyronyl)、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、或苯并吡嗪基。
作为Ra，优选为：卤素、羟基、可被卤素取代的C1-C6烷基、可被卤素取代的C1-C6烷氧基、氰基、或五氟硫烷基。
作为[Ra]n-A，优选：苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-氰基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-氰基-3-(三氟甲基)苯基、或6-(三氟甲基)吡啶-3-基。
作为Z整体，优选：4-(三氟甲基)苯基、4-氰基苯基、4-氰基-2-氟苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-氰基-3-(三氟甲基)苯基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、苯乙基、3-氟苯乙基、4-氟苯乙基、3,4-二氟苯乙基、4-氯苯乙基、2,4-二氯苯乙基、3,4-二氯苯乙基、4-(三氟甲基)苯乙基、4-(二氟甲氧基)苯乙基、4-(三氟甲氧基)苯乙基、4-氰基苯乙基、2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基、2-(4-氰基吡唑-1-基)乙基、反式-2-苯基环丙基、或2-环己基乙基。
作为R11、R12、R13和R14，优选为：氢原子、卤素、甲基、或由R11与R13构成的环丙烷环。
作为R1，优选为：(可被卤素、羟基、氰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、或C1-C6烷基磺酰基取代的)C1-C9烷基、可被卤素或羟基取代的C3-C8环烷基、(可被卤素、氰基、羟基、或C1-C4烷氧基取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、可被1-3个Rc取代的C6-C10芳基、可被1-3个Rd取代的C6-C10芳基C1-C6烷基、可被1-3个Re取代的3-10元杂环基、或可被1-3个Rf取代的3-10元杂环C1-C6烷基；更优选为：(可被卤素、羟基、氰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、或C1-C6烷基磺酰基取代的)C1-C6烷基、或(可被卤素、羟基、氰基、或C1-C4烷氧基取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基。作为R1，特别优选为：甲基、乙基、环丙基、4-羟基丁基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、三氟甲基、(四氢呋喃-3-基)甲基、3-吡啶基甲基、或4-吡啶基甲基。
作为R2，优选为：氢原子、卤素、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C1-C6烷基、或可被卤素取代的C3-C8环烷基；更优选为：氢原子、卤素、或可被卤素取代的C1-C4烷基；进一步优选为：氯原子、溴原子、甲基、乙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、或三氟甲基。
作为R3，优选为：氢原子、(可被卤素、羟基或C1-C4烷氧基取代的)C1-C9烷基、可被卤素或羟基取代的C3-C8环烷基、可被卤素或羟基取代的C2-C9烯基、(卤素、羟基、氰基、或可被C1-C3烷氧基取代的)C1-C4烷氧基C1-C4烷基、可被1-3个Rg取代的C6-C10芳基、可被1-3个Rh取代的C6-C10芳基C1-C3烷基、可被1-3个Ri取代的5-10元杂环基、可被1-3个Rj取代的5-10元杂环C1-C3烷基、或C1-C9酰基。
其中，作为C6-C10芳基，优选为苯基或萘基。作为5-10元杂环基，优选为：吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并吡嗪基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二噁英基、色满基、茚满基、或四氢萘基。作为芳基烷基，优选为苄基或萘基甲基。作为杂环烷基，优选为：吡啶基甲基、噻吩基甲基、噁唑基甲基、或噻唑基甲基。
作为Rg和Ri，优选为：卤素、羟基、C1-C3二烷基氨基、(可被卤素、羟基、或苯氧基取代的)C1-C6烷基、可被卤素取代的C1-C6烷氧基、可被卤素取代的C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氰基、可被卤素取代的C1-C4烷基亚磺酰基、可被卤素取代的C1-C4烷基磺酰基、苯氧基、苄氧基、或吡啶基甲氧基。
作为Rh和Rj，优选为：卤素、羟基、可被卤素或羟基取代的C1-C6烷基、可被卤素取代的C1-C6烷氧基、可被卤素取代的C1-C4烷氧基C1-C4烷基、或氰基。
R4优选为氢原子、卤素、或C1-C4烷基，更优选为氢原子。
R5优选为氢原子。
本发明化合物之中也优选以下的化合物组。
即如下的化合物组：
X为硫原子或氧原子，
Z为Z1，
A为C6-C12芳基，
n为1，
Ra为卤素、羟基、(可被卤素、羟基、苯氧基、或苄氧基取代的)C1-C6烷基、可被卤素取代的C3-C8环烷基、(可被卤素、羟基、羧基、可被C1-C4烷基取代的氨基甲酰基、C1-C4烷氧基、或苄氧基取代的)C1-C6烷氧基、可被卤素取代的C3-C8环烷氧基、(可被卤素、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、或苄氧基取代的)C1-C4烷氧基C1-C4烷基、苯氧基、苄氧基、氰基、硝基、羧基、C1-C6酰基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、可被C1-C4烷基取代的氨基甲酰基、(可被卤素、氰基、可被卤素取代的C1-C4烷基、或羟基取代的)C6-C12芳基、可被卤素取代的3-12元杂环基、可被可被卤素取代的C1-C6烷基所取代的硫烷基、可被卤素取代的C1-C6烷基亚磺酰基、可被卤素取代的C1-C6烷基磺酰基、或五氟硫烷基，
R1为(可被卤素、羟基、氰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、或C1-C6烷基磺酰基取代的)C1-C9烷基、或(可被卤素、羟基、氰基、或C1-C4烷氧基取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，
R2为氢原子、卤素、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C1-C6烷基、或可被卤素取代的C3-C8环烷基，
R3为氢原子、卤素、(可被卤素、羟基、氰基、羧基、可被卤素或羟基取代的C3-C8环烷基、可被卤素或羟基取代的C3-C8环烷氧基、可被苯基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、苯氧基、或被C1-C4烷基或苯基取代的甲硅烷基所取代的)C1-C12烷基、(可被卤素、羟基、氰基、羧基、可被卤素或羟基取代的C1-C4烷基、可被卤素或羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、或C1-C6烷基磺酰基取代的)C3-C8环烷基、(可被卤素、羟基、氰基、或C1-C4烷氧基取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C2-C9烯基、可被卤素或氰基取代的C2-C9炔基、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C3-C8环烯基、可被1-5个Rg取代的C6-C12芳基、可被1-5个Rh取代的C6-C12芳基C1-C6烷基、可被1-5个Ri取代的3-12元杂环基、可被1-5个Rj取代的3-12元杂环C1-C6烷基、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C1-C9酰基、C3-C8环烷基羰基、苯甲酰基、C5-C12螺烷基、金刚烷基、被1-3个C1-C4烷基或苯基取代的甲硅烷基、或R30，
R4和R5为氢原子，
Rg、Rh、Ri和Rj为卤素、羟基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、乙酰氨基、(可被卤素、羟基、苯氧基、或苄氧基取代的)C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C2-C6烯基、可被卤素或氰基取代的C2-C6炔基、(可被卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C6-C10芳基、或可被氧代基取代的3-10元杂环基所取代的)C1-C6烷氧基、(可被卤素、苯基、苯氧基、或苄氧基取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、硝基、氧代基、羧基、硫烷基、可被卤素取代的C1-C6烷基硫烷基、可被卤素取代的C1-C6烷基亚磺酰基、可被C1-C4烷基取代的苯基磺酰基、可被卤素取代的C1-C6烷基磺酰基、C1-C6酰基、C1-C4烷氧基羰基、(可被卤素、氰基、三氟甲基、或羟基取代的)苯基、可被卤素或氧代基取代的3-12元杂环基、苯氧基、C6-C12芳基C1-C6烷氧基、3-12元杂环C1-C6烷氧基、或R30-CH2-O-所表示的基团。
本发明化合物具有优异的雄激素受体的活性调节作用。作为本发明化合物的具体例，可以举出以下的化合物。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
其中，优选化合物为化合物编号1、2、4、5、7、14、15、23、26、39、40、41、50、51、70、94、97、106、129、141、152、153、154、157、165、167、172、187、252、285、286；更优选为化合物编号5、7、15、23、26、41、50、97、152、154、165、187。
本发明化合物可以根据需要转换成医学上可接受的盐。作为这样的盐，例如可以举出：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐；与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸的盐；与钠、钾、锂等碱金属的盐；与钙、镁等碱土金属的盐；与铝、锌、铁等金属的盐；与甲胺、乙胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、哌啶、哌嗪、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺、N-甲基葡糖胺、N,N′-二苄基乙二胺等有机碱的盐；铵盐等。但是，这些中实际上能够形成哪些盐取决于本发明化合物的单独化学结构。
本发明化合物或其医学上可接受的盐可以根据需要转换成溶剂化物。作为这样的溶剂，可以举出：水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、氯仿、乙酸乙酯、二乙醚、叔丁基甲基醚、苯、甲苯、DMF、DMSO等。特别可以举出：水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、和乙酸乙酯作为优选的溶剂。
本发明化合物具有异构体时，这样的异构体也包含在本发明的化合物中。作为所述异构体，例如可以举出：环、稠合环中的异构体(E、Z、顺式、反式体)，基于不对称碳的存在等的异构体(R、S体，α、β构型，对映体、非对映体)、具有旋光性的光学活性体(D、L、d、l体)、互变异构体、基于色谱分离的极性体(高极性体、低极性体)、平衡化合物、旋转异构体、它们的任意比例的混合物、外消旋混合物。
在包含于本发明范围内的(a)含有本发明化合物或其医学上可接受的盐和制药学上可接受的载体的药物组合物、(b)含有本发明化合物或其医学上可接受的盐作为有效成分的AR活性调节剂、以及(c)含有本发明化合物或其医学上可接受的盐作为有效成分的可能与AR相关的疾病的治疗剂或预防剂中，也优选使用上述的优选本发明化合物。
本发明化合物可以利用基于其基本骨架或取代基种类的特征，应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，在原料或中间体的阶段用适当的保护基来保护该官能团、或置换为可易于转换成该官能团的基团有时在制造技术上有效。作为这样的官能团，例如有氨基、羟基、羧基等；作为它们的保护基，例如可以举出T.W.Greene和P.G.M.Wuts著、《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)(第4版、2007年)所记载的保护基，这些可以根据反应条件适当选择使用。在这样的方法中，通过在导入该保护基进行反应之后，根据需要除去保护基、或转换成所需基团，可以得到所需化合物。
本发明化合物中，当R5是氢原子时，可以通过下述方案A所示的方法合成。即，对将市售的酮酸酯(A-I)或羟基酯(A-II)溴化而得到的化合物(A-III)，进行与脲化合物或硫脲化合物的环化反应，得到化合物(A-IV)。将化合物(A-IV)烷基化得到化合物(A-V)。将其水解得到化合物(A-VI)。通过进一步与磺酰胺化合物的缩合反应，可以得到化合物(A-VII)。
[化4]
作为方案A中的从化合物(A-I)或(A-II)到(A-III)的溴化的优选试剂，可以举出溴、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。而且本反应中的溶剂没有特别限制，例如可以举出乙酸乙酯等的酯类、乙腈、二氯甲烷或氯仿或四氯化碳等的卤素溶剂、或它们的混合溶剂。
本反应在-20℃至100℃下进行，但优选在0℃至80℃下进行。
从化合物(A-III)到化合物(A-IV)的环化反应，通过将脲化合物或硫脲化合物与化合物(A-III)混合来进行。反应在0℃至100℃下进行，但优选在室温至70℃下进行。作为溶剂，可以使用：甲醇或乙醇等醇类、丙酮等的酮类、四氢呋喃等的醚类、水、或它们的混合溶剂，或可以在无溶剂的情况下反应。
从化合物(A-IV)到(A-V)的N-烷基化，是通过使用碱和卤化物的反应、或者使用从磺酰基醇制备的磺酸酯连同碱的反应来获得化合物(A-V)的工序。作为使用卤化物时的卤化物，可以举出：氯化物、溴化物、碘化物，但优选氯化物和溴化物。在卤化物存在下的反应温度优选为-20℃至100℃，更优选0℃至70℃。另一方面，在使用磺酸酯连同碱时，作为用作试剂的磺酰基醇，可以举出：甲磺酰基醇、乙磺酰基醇、三氟甲磺酰基醇、苯磺酰基醇、对甲苯磺酰基醇，但其中优选使用甲磺酰基醇或对甲苯磺酰基醇。在磺酸酯化合物存在下的反应温度优选为室温至150℃，更优选50℃至100℃。
作为碱，可以举出：氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺，优选可以举出：氢化钠和碳酸铯。而且本反应中的溶剂没有特别限制，例如可以举出：四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚类；二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等的酰胺类；甲苯、二甲苯等芳族烃类；或它们的混合溶剂等。
此外，在该阶段，可以根据目标结构，使用本领域技术人员已知的方法转换R2、R3、和/或R4。
从化合物(A-V)到化合物(A-VI)的水解反应，可以根据酯种类选择适当的方法。使用甲基酯或乙基酯等作为酯时，可以通过如下进行：在对反应无活性的溶剂与水的混合溶剂中，向化合物(A-V)加入等量或稍微过量的碱，然后通常反应1-24小时。作为优选的碱，可以举出：氢氧化钠、氢氧化钾、和氢氧化锂。而且溶剂没有特别限制，但优选在例如四氢呋喃、甲醇或乙醇等的醇类等的有机溶剂与水的混合溶剂中进行反应。而且本反应可以通过在前一阶段即从化合物(A-IV)到(A-V)的反应结束后、不进行后处理而直接追加碱和水来进行。
从化合物(A-VI)到化合物(A-VII)的酰胺缩合反应可以使用酰胺缩合剂进行。磺酰胺的当量相对于(A-VI)为1-5当量，优选为1-1.5当量。而且本反应中的溶剂没有特别限制，例如可以举出：四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚类；二氯甲烷、氯仿等的卤素溶剂；或它们的混合溶剂。作为缩合剂，可以使用市售的普通酰胺缩合剂，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1,1-羰基二咪唑、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐等。另外，为了促进该反应，优选并用缩合助剂。作为所述缩合助剂，可以举出：1-羟基苯并三唑等的N-羟基三唑类、吡啶或4-二甲基氨基吡啶等的芳族胺类。
另外，从化合物(A-VI)到化合物(A-VII)的衍生，如方案B所示，可以在将(A-VI)转换成酰卤化合物(B-I)之后，通过与磺酰胺化合物的缩合制成化合物(A-VII)。
[化5]
酰卤化合物(B-I)的卤素种类X2可以举出氯和溴，但优选为氯。作为从(A-VI)到(B-I)的反应所用的酰卤化剂，可以举出：亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、和三溴化磷等，其中优选亚硫酰氯或草酰氯。该反应中的溶剂没有特别限制，例如可以举出：甲苯、二甲苯等的芳族烃类；正己烷、正庚烷等的饱和烃类；乙酸乙酯等的酯类；四氢呋喃等的醚类；二氯甲烷等的卤代烃类；或它们的混合溶剂。该反应在0℃至120℃下进行，但优选在50℃至100℃下进行。
从(B-I)到(A-VII)的缩合反应中，使用相对于(B-I)为1-5当量、优选为1-1.5当量的磺酰胺化合物。而且本反应中的溶剂可以举出：四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚类；二氯甲烷、氯仿等的卤素溶剂；或它们的混合溶剂等，也可以在无溶剂下进行反应。本反应在0℃至100℃下进行，但优选在室温至50℃下进行。另外，本反应中，作为碱，优选使用：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等的无机碱；三乙胺、二异丙基乙胺等的叔胺；或吡啶、4-二甲基氨基吡啶等的芳族胺类。
另外，本发明化合物中，Z由Z1构成、R5为氢原子时，也可以通过下述方案C的方法合成。即，对于可通过市售或公知的方法合成的伯胺(C-I)，在溴化芳基衍生物存在下使用Buchwald反应得到(C-II)。对(C-II)进行与方案A的从(A-IV)到(A-VII)同样的反应，可以得到(C-III)。
[化6]
从化合物(C-I)到(C-II)的反应通过将化合物(C-I)与溴化芳基衍生物、钯催化剂、配体、碱在对反应惰性(不活性)的溶剂中加热来进行。并且根据基质，可以代替溴化芳基衍生物使用氯化芳基衍生物、碘化芳基衍生物、或三氟甲磺酸芳基衍生物。本反应优选在惰性气体气氛下进行。作为钯催化剂，优选使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等。而且作为配体，优选使用：2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯、或4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨等。另外，作为碱，可以举出：碳酸钠、碳酸钾、和碳酸铯等。另外，本反应中的溶剂没有特别限制，例如优选使用：四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚类；二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等的酰胺类；乙醇、2-丙醇、叔丁醇等的醇类；甲苯、二甲苯等的芳族烃类；水；或它们的混合溶剂。本反应在50℃至150℃下进行，但优选在70℃至120℃下进行。此外，在此阶段，可以根据目标结构，使用本领域技术人员已知的方法转换R2和/或Z。
从化合物(C-II)到(C-III)的反应中，可以在与方案A的从(A-IV)到(A-VII)同样的反应条件下合成(C-III)。另外，进行了N-烷基化的时间点，可以根据目标结构，使用本领域技术人员已知的方法转换R2、R3、R4、R5、和Z。
另外，本发明化合物中，当X是硫原子时，可以通过下述方案D的方法进行合成。即，对于可通过市售或公知的方法合成的胺(D-I)，通过使用异硫氰酸苯甲酰酯的硫脲化和随后的水解来得到(D-II)。使方案A中使用的(A-III)与(D-II)进行反应，得到化合物(D-III)。将(D-III)烷基化得到化合物(D-IV)。将其水解并通过与磺酰胺化合物的缩合反应，可以得到化合物(D-V)。
[化7]
从化合物(D-I)到(D-II)的反应中，首先将化合物(D-I)与异硫氰酸苯甲酰酯或其类似物在溶剂中或在无溶剂的情况下搅拌，由此进行硫脲化。接着，在溶剂中加入碱和水，由此得到化合物(D-II)。作为本反应的溶剂，例如可以举出：甲苯、二甲苯等的芳族烃类；丙酮等的酮类；四氢呋喃、1,4-二噁烷等的醚类；甲醇、乙醇等的醇类；二氯甲烷等的卤代烃类；乙腈；和它们的混合溶剂。本反应在0℃至100℃下进行，但优选在室温至70℃下进行。而且第二步的碱没有特别限制，例如可以使用氢氧化钠或氢氧化钾等。
从化合物(D-II)到(D-III)的反应中，在化合物(A-III)存在下、使用与方案A的从化合物(A-III)到(A-IV)的反应同样的条件。
从化合物(D-III)到(D-IV)的反应中Z为Z1时，可以通过使用碱和芳基卤化物的反应来得到化合物(D-IV)。作为所述卤化物，优选氟化物。作为碱，可以举出：氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、和二异丙基乙胺等，但优选氢化钠。另外，本反应中的溶剂没有特别限制，例如可以举出：四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等的酰胺类；和它们的混合溶剂作为优选的溶剂。另外，Z为Z2或Z3时，可以通过使用碱和烷基卤化物的反应来得到化合物(D-IV)。作为所述烷基卤化物，可以举出：氯化物、溴化物、和碘化物，其中优选氯化物和溴化物。另外，代替烷基卤化物，可以使用由磺酰基醇化合物制备的磺酸酯。在使用磺酸酯连同碱时，作为用作试剂的磺酰基醇，可以举出：甲磺酰基醇、乙磺酰基醇、三氟甲磺酰基醇、苯磺酰基醇、和对甲苯磺酰基醇，但其中优选使用甲磺酰基醇或对甲苯磺酰基醇。在反应温度为-20℃至120℃下进行，但优选在0℃至100℃下反应。作为碱，可以举出：氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、和二异丙基乙胺等，优选可以举出氢化钠和碳酸铯。另外，本反应中的溶剂没有特别限制，例如可以举出：四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚类；二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等的酰胺类；甲苯、二甲苯等的芳族烃类；和它们的混合溶剂。
此外，在该阶段，可以根据目标结构，使用本领域技术人员已知的方法来转换R2、R3、R4、R5、和/或Z。
从化合物(D-IV)到(D-V)的反应中，使用与方案A的从化合物(A-V)到(A-VII)的反应同样的条件。
另外，本发明化合物中，X由硫原子构成、R5为氢原子时，可以通过方案E(1)所示的还原性氨基化来合成。或者，本发明化合物中，Z由Z2或Z3构成、R5和R12均为氢原子的情形，也可以通过方案E(2)所示的还原性氨基化来合成。
[化8]
从化合物(E-I)到(E-II)的反应中，通过在酸和氢化物还原剂的存在下、在溶剂中搅拌来得到化合物(E-II)。作为本反应的溶剂，例如可以举出：甲醇等的醇类、NMP等的酰胺类、二氯甲烷等的卤代烃类、乙腈、水、和它们的混合溶剂。作为酸，例如优选乙酸。作为氢化物还原剂，优选氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、或2-甲基吡啶硼烷。从化合物(E-II)到(E-III)的反应中，可以使用与方案D的从(D-III)到(D-V)的反应同样的条件来合成化合物(D-V)。
对于从化合物(E-IV)到(E-V)的反应，也可以通过与从(E-I)到(E-II)的反应同样的条件合成。从得到的化合物(E-V)到(E-VI)的反应中，可以使用与方案A的从化合物(A-IV)到(A-VII)的反应同样的条件来合成化合物(E-VI)。
另外，本发明化合物中，X由硫原子构成、Z由Z3构成的情形，可以通过下述方案F的方法来合成。即，将作为醇化合物的(F-I)三氟甲磺酰基化而得到化合物(F-II)。将其与方案D的化合物(D-III)反应来得到化合物(F-III)。对(F-III)进行与方案A的从(A-V)到(A-VII)同样的反应，可以得到(F-IV)。
[化9]
从化合物(F-I)到(F-II)的反应通过在三氟甲磺酸酐和碱存在下、在溶剂中搅拌来进行。作为本反应中所用的溶剂，优选四氢呋喃等的醚系溶剂、或二氯甲烷等的卤代烃类。作为碱，优选吡啶、2,6-二甲基吡啶、或三乙胺。本反应在-78℃至室温下反应，但优选在-50℃至0℃下进行。
从化合物(F-II)到(F-III)的反应中，通过使用碱和方案D中所示的化合物(D-III)可以得到化合物(F-III)。反应温度优选为0℃至80℃，更优选为室温至50℃。作为碱，可以举出：氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、和二异丙基乙胺等，其中优选为氢化钠或碳酸铯。本反应中的溶剂没有特别限制，例如可以举出：四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚类；二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等的酰胺类；甲苯、二甲苯等芳族烃类；或它们的混合溶剂。
此外，在该阶段，可以根据目标结构，使用本领域技术人员已知的方法来转换R2、R3、R4、R5、和/或Z。
从化合物(F-III)到(F-IV)的反应中，可以使用与方案A的从化合物(A-V)到(A-VII)的反应同样的条件来合成化合物(F-IV)。
另外，Z为Z1或Z3时，也可以将如方案G所示的卤代唑(G-I)作为原料来进行合成。
[化10]
从化合物(G-I)到(G-II)的反应中，Z为Z1时，通过在钯催化剂、碱、和配体存在下加热搅拌来得到化合物(G-II)。可用于反应的试剂或条件与方案C中的从化合物(C-I)到(C-II)的反应同样。
另外，Z为Z3时，通过在碱存在下、一边在溶剂中加热一边搅拌来得到化合物(G-II)。作为X3，优选氯原子或溴原子。本反应优选在微波照射条件下进行。这种情况下，作为溶剂，只要是可用于微波反应的溶剂则无特别限制，但优选例如二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮。另外，本反应中，作为碱，优选使用：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等的无机碱，三乙胺、或二异丙基乙胺等叔胺。本反应在100℃至200℃下进行，但优选在120℃至170℃下反应。
从化合物(G-II)到(G-III)的反应中，可以使用与方案A的从化合物(A-V)到(A-VII)的反应同样的条件来合成化合物(G-III)。
含有本发明化合物或其医学上可接受的盐、或它们的溶剂化物作为有效成分的治疗剂或预防剂，可以使用通常用于制剂化的载体或赋形剂、其他的添加剂来制备。作为制剂用的载体或赋形剂，可以是固体或液体，例如可以举出：乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、芝麻油、可可脂、和乙二醇等常用的物质。给药可以是如下的任一形态：基于片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给药，或者是基于静脉注射、肌肉注射等的注射剂、栓剂、经皮等的肠胃外给药。
本发明的AR活性调节剂、治疗剂或预防剂中的有效成分的有效量根据给药途径、患者的症状、年龄、性别、体重、疾病的种类而不同，但通常为成人每天0.01-1000mg的范围，就给药次数而言，一般可以1天分1-3次乃至1周分1-7次地给药。但是，由于给药量根据各种条件而变化，因此也有小于上述给药量的量即足够的情形，另外，也有需要超过上述范围的给药量的情形。
实施例
以下，通过实施例对本发明的实施方式进行更详细的说明，但本发明不限于此。实施例编号与该实施例中制备的化合物的化合物编号相同。
另外，本发明中的缩写如下。DMF＝N,N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲基亚砜，TBME＝甲基叔丁基醚，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，AIBN＝2,2′-偶氮二(异丁腈)，NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺，NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，WSC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，dppf＝1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁，X-phos＝2-二氯己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯，xantphos＝4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨。
分离出来的新化合物的结构通过1H-NMR和/或使用UPLC-MS(超高速液相色谱-质谱仪)的质谱法确认。
对于LCMS的结果，示出通过以下所示的装置和分析条件观测到的各化合物的[M+H]+的值(分子量实测值：即化合物的分子质量[M]加上质子[H]+的实测值)、和保持时间。对于记作[Br]的物质，示出强烈观测到来源于作为溴原子的同位素的M+2的峰。装置：WATERSACQUITY UPLC/MS柱：ACQUITYUPLC_R BEH C18 2.1＊50mm 1.7μm，UV：PDA检测(254nm)，柱温：40℃，样品浓度：0.5mg/mL(DMSO)；[梯度条件]溶剂：A液：H2O/乙腈＝95/5(0.05％TFA)、B液：H2O/乙腈＝5/95(0.05％TFA)，流速：0.6mL/分钟，梯度：0.0分钟(A液/B液＝98/2)、0.2分钟(A液/B液＝98/2)、3.0分钟(A液/B液＝0/100)、4.2分钟(A液/B液＝0/100)、4.21分钟(A液/B液＝98/2)、5.2分钟(A液/B液＝98/2)。
[参考例1]1-(溴甲基)-4-(二氟甲基)苯
[化11]
(1)将1-溴-4-(二氟甲基)苯(5.00g、24.1mmol)的THF(75mL)溶液一边搅拌一边冷却至-78℃，滴加正丁基锂正己烷溶液(1.57M、16.9mL、26.6mmol)，搅拌30分钟。加入DMF(4.09mL、53.1mmol)，用1小时升温至0℃，一边缓慢恢复至室温一边搅拌14小时。反应液通过加入氯化铵水溶液来中和，用二乙醚萃取两次。将有机层合并，用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用柱色谱法纯化，由此得到4-(二氟甲基)苯甲醛(2.49g、66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.08(1H，s)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz)，7.70(2H，d，J＝8.3Hz)，6.72(1H，t，J＝55.9Hz).
(2)将4-(二氟甲基)苯甲醛(2.49g、16.0mmol)的乙醇(50mL)溶液一边搅拌一边冷却至0℃，加入硼氢化钠(1.21g、31.9mmol)，一边缓慢恢复至室温一边搅拌4小时。蒸馏除去溶剂，在加入氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。通过减压蒸馏除去溶剂得到[4-(二氟甲基)苯基]甲醇(2.30g、91％)。得到的化合物不经进一步纯化即用于下一反应。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.51(2H，d，J＝7.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，6.65(1H，t，J＝56.3Hz)，4.76(2H，s)，1.76(1H，s).
(3)将[4-(二氟甲基)苯基]甲醇(2.16g、13.7mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液一边搅拌一边冷却至0℃，加入三溴化磷(1.30mL、13.7mmol)，一边缓慢恢复至室温一边搅拌4小时。在反应液中加入溴化钠水溶液，并用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用柱色谱法进行纯化，由此得到1-(溴甲基)-4-(二氟甲基)苯(1.67g、55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.13(1H，s)，7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，6.51(1H，t，J＝73.7Hz)，5.13(2H，s)，3.38(3H，s).
[参考例2]6-(溴甲基)色满-4-酮
[化12]
对6-甲基色满-4-酮(500mg、3.08mmol)的氯苯(10mL)溶液一边搅拌一边加入AIBN(101mg、0.617mmol)和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(538mg、1.88mmol)，在80℃下加热搅拌2.5小时。在反应液中加入水，并用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用柱色谱法进行纯化，由此得到6-(溴甲基)色满-4-酮(530mg、71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.91(1H，d，J＝2.4Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.8，24Hz)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，4.55(2H，t，J＝6.6Hz)，4.47(2H，s)，2.82(2H，t，J＝6.6Hz).
[参考例3]((3-(溴甲基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
[化13]
在室温下，对(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)甲醇(205mg、0.811mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液一边搅拌，一边加入四溴化碳(269mg、0.811mmol)和三苯基膦(213mg、0.811mmol)，在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用柱色谱法进行纯化，由此得到((3-(溴甲基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(85.6mg、33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.26(4H，m)，4.73(2H，s)，4.50(2H，s)，0.95(9H，s)，0.10(6H，s).
以下的中间体是通过按照参考例1至3中任一的方法，根据需要利用适当的保护基进行保护、脱保护，由对应的卤代芳基、卤代杂芳基、甲基芳基、甲基杂芳基、或作为参考例1的中间体的醛或醇合成的。
[化14]
[参考例4](4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇
[化15]
(1)对2-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(348mg、1.91mmol)，一边在无溶剂下搅拌，一边加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(1.01mL、5.73mmol)和乙醇(0.022mL、0.38mmol)，一边在65℃下加热14小时一边搅拌。缓慢加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，并用硫酸镁干燥。除去溶剂后，通过用柱色谱法进行纯化，得到目标的4-(二氟甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(267mg、68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.04(1H，t，J＝7.6Hz)，7.36(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，d，J＝10.7Hz)，6.66(1H，t，J＝56.1Hz)，3.96(3H，s).
(2)将4-(二氟甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(312mg、1.53mmol)溶解于THF(5mL)，在0℃下搅拌。加入氢化锂铝(75.4mg、1.99mmol)，一边恢复至室温一边搅拌3小时。依次加入水(0.075mL)、5M氢氧化钠水溶液(0.056mL)、水(0.25mL)，用玻璃滤器过滤固体，蒸馏除去滤液的溶剂，由此定量地得到(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.50(1H，t，J＝7.6Hz)，7.28(1H，d，J＝7.8Hz)，7.24(1H，d，J＝9.8Hz)，6.62(1H，t，J＝56.1Hz)，4.52(2H，s).
[参考例5](5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲醇
[化16]
(1)将2-溴-5-羟基吡啶(2.00g、11.5mmol)溶解于DMF(23mL)，加入氯二氟乙酸钠(2.19g、14.4mmol)和碳酸钾(4.24g、18.4mmol)，一边加热至80℃一边搅拌8小时。反应液用二乙醚稀释，分离有机层，用水洗涤后，用硫酸镁干燥。除去溶剂后，用柱色谱法进行纯化，由此得到目标的2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶(1.28g、50％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.27(1H，d，J＝2.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.54(1H，t，J＝72.2Hz).
(2)将2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶(1.28g、5.71mmol)溶解于DMF(15mL)，加入乙醇(15mL)、乙酸钯(128mg、0.571mmol)、dppf(634mg、1.14mmol)、三乙胺(1.59mL、11.4mmol)，在一氧化碳气氛下在50℃下搅拌14小时。反应液用乙酸乙酯稀释，分离有机层，用水洗涤后用硫酸镁干燥。除去溶剂后，通过用柱色谱法进行纯化，得到5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸乙酯(1.14g、5.20mmol、92％)。将其溶解于甲醇中并在0℃下搅拌。在0℃加入氢化二异丁基铝-甲苯溶液(1.01M、15.5mL、15.6mmol)，搅拌40分钟。进一步加入硼氢化钠(197mg、5.20mmol)和甲醇(2mL)，在0℃下搅拌30分钟。加入十水硫酸钠并在室温下搅拌1小时后，过滤固体。蒸馏除去滤液的溶剂，残渣用柱色谱法进行纯化，由此得到目标的(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲醇(1.10g、97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.44(1H，d，J＝2.4Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.30(1H，d，J＝8.3Hz)，6.54(1H，t，J＝72.7Hz)，4.77(2H，d，J＝3.9Hz)，3.43(1H，s).
[参考例6](顺式-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环庚基)甲醇和(反式-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环庚基)甲醇
[化17]
(1)将溴化铜(I)二甲基硫醚络合物(186.6mg、0.91mmol)溶解于THF(45mL)，在-10℃下搅拌。向该溶液中滴加乙烯基溴化镁的1.0M THF溶液(10.9mL)，在-10℃下搅拌1小时。然后冷却至-78℃，缓慢滴加市售的2-环庚烯-1-酮(1.00g、9.01mmol)，并在-78℃下搅拌1小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，并用硫酸镁干燥。除去溶剂后，用柱色谱法进行纯化，由此得到目标的3-乙烯基环庚烷(0.20g、16％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.83-5.75(1H，m)，4.99(2H，dd，J＝19.8，14.4Hz)，2.56-2.48(5H，m)，1.99-1.85(2H，m)，1.75-1.57(2H，m)，1.51-1.39(2H，m).
(2)将3-乙烯基环庚烷(0.27g、1.95mmol)溶解于EtOH/THF＝1∶1(6.5mL)中，冷却至0℃并搅拌。向该溶液中加入硼氢化钠(96.1mg、2.54mmol)，恢复至室温，并搅拌1小时。向该反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸镁干燥。除去溶剂后，用柱色谱法进行纯化，由此得到醇体(0.24g、90％)。将得到的醇体(0.24g、1.76mmol)溶解于DMF中，在0℃下搅拌。向该溶液中加入咪唑(0.44g、3.88mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.30g、1.97mmol)，在室温下搅拌过夜。向该反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，用正己烷萃取后，用硫酸镁干燥。除去溶剂后，得到的残渣用柱色谱法进行纯化，由此得到叔丁基二甲基甲硅烷基((3-乙烯基环庚基)氧基)硅烷(0.32g、73％)。
(3)将叔丁基二甲基甲硅烷基((3-乙烯基环庚基)氧基)硅烷(0.33g、1.28mmol)溶解于THF(4.3mL)，加入N-甲基吗啉N-氧化物(0.32g、2.82mmol)和四氧化锇的2.5wt.％，2-甲基-2-丙醇溶液(0.51mL)，在室温下搅拌过夜。向该反应溶液中依次加入亚硫酸钠水溶液、氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。除去溶剂后，将得到的残渣溶解于乙醇∶水＝1∶1(10mL)，加入高碘酸钠(0.69g、3.2mmol)，在室温下搅拌2小时。向该反应溶液中加入水，用二乙醚萃取。有机层用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于乙醇(4.3mL)，冷却至0℃，加入硼氢化钠(0.10g、2.6mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后，用柱色谱法进行纯化，由此分别得到(顺式-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环庚基)甲醇(0.11g、33％)和(反式-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环庚基)甲醇(0.12g、36％)。顺式体：
1H-NMR(CDCl3)δ：4.06-4.01(1H，m)，3.42(2H，d，J＝6.8Hz)，1.99-1.08(11H，m)，0.89(9H，s)，0.04(6H，s).
反式体：
1H-NMR(CDCl3)δ：3.83-3.80(1H，m)，3.44(2H，d，J＝6.3Hz)，1.89-1.24(11H，m)，0.89(9H，s)，0.05(6H，s).
以下的中间体是通过按照参考例4至6中任一的方法，根据需要利用适当的保护基进行保护、脱保护，由对应的酯、卤代芳基、卤代杂芳基、酮、或作为参考例6的中间体的烯烃合成的。需说明的是，以下的立体标记均表示相对构型(相对配置)，并将除了所明示的立体异构体以外的立体异构体重叠地示出。
[化18]
[参考例7]1-(4-氯苯乙基)硫脲
[化19]
将2-(4-氯苯基)乙胺(1.40mL、10.0mmol)溶解于THF(100mL)，加入异硫氰酸苯甲酰酯(1.44mL、10.0mmol)，在室温下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物质。加入己烷(100mL)，过滤收集所产生的固体。将固体溶于乙醇(100mL)中，加入1M氢氧化钠水溶液(10.0mL)，在60℃下搅拌过夜。将反应液冷却至室温，蒸馏除去一部分溶剂，从而浓缩至20mL左右。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机层，用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。除去溶剂后，用TBME洗涤，得到作为白色固体的1-(4-氯苯乙基)硫脲(1.66g、77％)。不进行进一步纯化，直接用于下一反应。
以下的中间体是按照参考例7的方法，由对应的伯胺化合物合成的。
[化20]
[参考例8](3-吡啶基甲基)磺酰胺
[化21]
将(3-吡啶基甲基)磺酰氯三氟甲磺酸盐(100mg、0.293mmol)溶解于THF(2mL)中，加入氨水(28％、1.00mL)，在室温下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂、对得到的固体用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，蒸馏除去溶剂，使用SCX柱进行纯化，得到作为白色固体的(3-吡啶基甲基)磺酰胺(46mg、91％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.53-8.53(2H，m)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，7.40(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，6.92(2H，s)，4.31(2H，s).
以下的中间体D-2至D-15是按照参考例8的方法，由对应的烷基磺酰氯化合物合成的。
[化22]
[参考例9]3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺
[化23]
(1)将1-溴-3-甲氧基丙烷(3.06g、20.0mmol)溶解于丙酮(50mL)中，加入硫代乙酸S-钾盐(2.74g、24.0mmol)，一边加热回流一边搅拌过夜。反应液进行硅藻土过滤，进而用丙酮(100mL)洗涤硅藻土，合并滤液，减压蒸馏除去溶剂，得到作为油状褐色物质的硫代乙酸S-(3-甲氧基丙酯)。不实施进一步纯化，直接用于下一反应。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.42(2H，t，J＝6.3Hz)，3.33(3H，s)，2.95(2H，t，J＝7.3Hz)，2.33(3H，s)，1.89-1.80(2H，m).
(2)向2M盐酸(5.5mL)与乙腈(30mL)的混合液中分数次加入NCS(10.7g、80.0mmol)。在20-25℃下向其中滴加硫代乙酸S-(3-甲氧基丙酯)的乙腈溶液(6.3mL)，在室温下搅拌1小时。加入二氯甲烷(70mL)和饱和食盐水(70mL)，进行分液操作，将有机层用饱和食盐水洗涤2次，用硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，用己烷(100mL)萃取两次，再次蒸馏除去溶剂，得到作为无色油状物质的3-甲氧基-1-丙磺酰氯。不实施进一步纯化，直接用于下一反应。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.83-3.77(2H，m)，3.54(2H，t，J＝5.9Hz)，3.36(3H，s)，2.33-2.25(2H，m).
(3)将2，4-二甲氧基苄胺(3.68g、22.0mmol)和三乙胺(2.23g、22.0mmol)溶解于二氯甲烷(67mL)，在室温下一边搅拌一边滴加3-甲氧基-1-丙磺酰氯的二氯甲烷溶液(7mL)。搅拌过夜，加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，用硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后，用柱色谱法进行纯化，得到N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲氧基-1-丙磺酰胺(4.98g、3步82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.16(1H，d，J＝7.8Hz)，6.48-6.42(2H，m)，4.85(1H，t，J＝6.3Hz)，4.22(2H，d，J＝6.3Hz)，3.84(3H，s)，3.81(3H，s)，3.35(2H，t，J＝6.1Hz)，3.27(3H，s)，2.97-2.91(2H，m)，1.96-1.87(2H，m).
(4)将N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲氧基-1-丙磺酰胺(4.98g、16.4mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中进行搅拌，加入TFA(20mL)。在室温下搅拌5小时后，向反应液加入甲醇(200mL)从而析出固体。将固体通过硅藻土过滤除去，并蒸馏除去溶剂和TFA，得到作为油状物质的3-甲氧基-1-丙磺酰胺(2.34g、93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.92(2H，brs)，3.52(2H，t，J＝5.9Hz)，3.35(3H，s)，3.27-3.21(2H，m)，2.17-2.08(2H，m).
以下的中间体是按照参考例9的方法，由对应的卤代烷基合成的。
[化24]
[参考例10]3-溴-2-氧代丁酸乙酯
[化25]
将2-羟基丁酸乙酯(25.0g、189mmol)溶解于氯仿(250mL)中，在室温下加入N-溴代琥珀酰亚胺(67.3g、378mmol)，将反应液在60℃下搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，进行硅藻土过滤后用己烷洗涤。滤液在减压下浓缩，得到作为黄色油状物质的3-溴-2-氧代丁酸乙酯(38.2g、97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.17(1H，q，J＝6.7Hz)，4.39(2H，qd，J＝7.2，1.8Hz)，1.82(3H，d，J＝6.8Hz)，1.40(3H，t，J＝7.3Hz).
[参考例11]3-溴-2-氧代戊酸乙酯
[化26]
以2-羟基戊酸乙酯为原料，使用与参考例10同样的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.98(1H，dd，J＝8.3，5.9Hz)，4.38(2H，qd，J＝7.2，1.3Hz)，2.14-2.01(2H，m)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，1.08(3H，t，J＝7.3Hz).
[参考例12]3-溴-2-氧代丁酸甲酯
[化27]
将2-氧代丁酸甲酯(10.0g、86.1mmol)溶解于四氯化碳(172mL)中，加入1滴浓硫酸后，一边搅拌一边缓慢加入NBS(15.3g、86.1mmol)。加热至75℃搅拌6小时，加入乙酸乙酯，用水洗涤两次并用1M盐酸洗涤两次。将有机层用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂后用柱色谱法纯化，得到作为黄色油状物质的3-溴-2-氧代丁酸甲酯(15.0g、83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.18(1H，q，J＝6.8Hz)，3.94(3H，s)，1.82(3H，d，J＝6.8Hz).
[参考例13]2-氨基-5-乙基噁唑-4-羧酸乙酯
[化28]
将通过参考例11所记载的方法合成的3-溴-2-氧代戊酸乙酯(10.0g、44.8mmol)溶解于乙醇(224mL)中，加入脲(5.12g、67.2mmol)，将反应液一边加热至80℃一边搅拌15小时。冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层合并，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用乙酸乙酯/己烷混合溶剂(1/4)洗涤，由此得到作为固体的2-氨基-5-乙基噁唑-4-羧酸乙酯(5.70g、69％)。
1H-NMR(DMSO-d6)6：6.66(2H，s)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.12(3H，t，J＝7.3Hz).
[参考例14]2-氨基-5-环丙基噁唑-4-羧酸乙酯
[化29]
以3-环丙基-2-氧代丙酸乙酯为原料，使用与参考例12和参考例13同样的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.62(2H，s)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，2.53-2.51(1H，m)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.02-0.99(2H，m)，0.82-0.81(2H，m).
[参考例15]2-氯-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯
[化30]
将2-氨基-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(10.0g、58.1mmol)溶解于乙腈(130mL)中，在2批量的容器中分开搅拌。在各个容器中加入氯化铜(II)(5.86g、43.6mmol)，缓慢滴加亚硝酸叔丁酯(5.22mL、43.6mmol)。在室温下搅拌16小时，在减压下蒸馏除去乙腈后加入水，并加入1M盐酸达到pH3-4。用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。除去溶剂后，用柱色谱法进行纯化，由此得到2-氯-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(10.4g、93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.81(3H，s)，2.68(3H，s).
[实施例1]2-(N-苄基-4-氰基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号1的合成)
(1)将(4-氰基苯基)硫脲(30.0g、169mmol)溶解于乙醇(220mL)，加入通过参考例10所记载的方法合成的3-溴-2-氧代丁酸乙酯(42.5g、203mmol)，将反应液在80℃下搅拌3小时。冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，然后加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到作为白色固体的2-(4-氰基苯胺基)-5-甲基-噻唑-4-羧酸乙酯(44g、90％)。
1H-NMR(DMSO)δ：10.74(1H，s)，7.76(4H，s)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，2.60(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.0Hz)
(2)将2-(4-氰基苯胺基)-5-甲基-噻唑-4-羧酸乙酯(6.00g、20.9mmol)溶解于DMF(50mL)，冷却至0℃。加入氢化钠(1.25g、31.3mmol)，在0℃下搅拌20分钟后，加入苄基溴(5.12mL、31.3mmol)反应液，搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用柱色谱法进行纯化，由此得到作为白色固体的2-(苄基(4-氰基苯基)氨基)-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯(5.99g、76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.55(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32-7.24(5H，m)，5.20(2H，s)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，2.61(3H，s)，1.38(3H，t，J＝7.1Hz).
(3)将2-(苄基(4-氰基苯基)氨基)-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯(4.84g、12.8mmol)溶解于THF(40mL)-甲醇(40mL)混合溶剂，加入2.5M氢氧化钠水溶液(20mL、50mmol)，在室温下搅拌5小时。向反应液中加水进行稀释后，加入6M盐酸(8.3mL、50mmol)中和。用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的固体用乙酸乙酯洗涤，得到作为白色固体的2-(N-苄基-4-氰基-苯胺基)-5-甲基-噻唑-4-羧酸(3.72g、83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36-7.30(3H，m)，7.24-7.23(2H，m)，5.16(2H，s)，2.65(3H，s).
(4)将2-(N-苄基-4-氰基-苯胺基)-5-甲基-噻唑-4-羧酸(2.16g、22.7mmol)、甲磺酰胺(2.16g、22.7mmol)、DMAP(1.39g、11.4mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.35g、22.7mmol)，在室温下搅拌8小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用柱色谱法进行纯化，由此得到作为白色固体的2-(N-苄基-4-氰基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(3.00g、62％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.17(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32-7.20(5H，m)，5.45(2H，s)，3.32(3H，s)，2.57(3H，s).
UPLC保持时间＝2.65分钟
实测质量＝427.02(M+H)+
[实施例2]2-[4-氰基-N-[[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号2的合成)
(1)将[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]甲醇(525mg、2.87mmol)溶解于THF(15mL)，加入三乙胺(0.799mL、5.73mmol)，冷却至0℃并搅拌。向该溶液中滴加甲磺酰氯(361mg、3.15mmol)，一边搅拌2小时一边升温至室温。加入水，用乙酸乙酯萃取后，通过除去溶剂得到甲磺酸[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]甲酯的粗品。不进行进一步纯化，即用于下一反应。
(2)将2-(4-氰基苯胺基)-5-甲基-噻唑-4-羧酸乙酯(783mg、2.87mmol)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(2.9mL)，加入氢化钠(150mg、3.44mmol)，在室温下搅拌30分钟后，加入甲磺酸[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]甲酯(749mg、2.87mmol)，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入5M氢氧化钠水溶液(1.72mL、8.60mmol)，加热至40℃进一步反应3小时。反应液用2M盐酸中和，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到2-[4-氰基-N-[[2-(三氟甲基)-4-基]甲基]苯胺基]-5-甲基-噻唑-4-羧酸(1.20g、99％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.73(1H，s)，8.00(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，5.39(2H，s)，2.54(3H，s).
(3)对2-[4-氰基-N-[[2-(三氟甲基)-4-基]甲基]苯胺基]-5-甲基-噻唑-4-羧酸(1.20g、2.83mmol)，进行与实施例1(4)同样的操作，得到粗品(1.56g)。将其从乙醇中重结晶，得到2-[4-氰基-N-[[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(474mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.03(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.74(2H，d，J＝8.8Hz)，5.63(2H，s)，3.33(3H，s)，2.57(3H，s).
UPLC保持时间＝2.33分钟
实测质量＝501.88(M+H)+
以下，实施例3至实施例202所记载的化合物是按照实施例1或实施例2所记载的方法，通过使用对应的起始原料、市售试剂、和/或参考例所记载的中间体，并根据需要利用适当的保护基进行保护、脱保护而合成的。
[实施例3]2-[4-氰基-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号3的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.13(0.9H，s)，7.73(2.0H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2.0H，d，J＝8.8Hz)，7.12(1.0H，t，J＝7.8Hz)，6.77(1.1H，s)，6.74(1.1H，d，J＝7.8Hz)，6.71(1.0H，d，J＝7.8Hz)，5.33(1.9H，s)，3.60(3.0H，s)，3.24(3.1H，s)，2.49(3.0H，s).
UPLC保持时间＝2.29分钟
实测质量＝457.14(M+H)+
[实施例4]2-[4-氰基-N-[[3-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号4的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.24(1H，s)，7.83(2H，t，J＝4.4Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.18(1H，t，J＝73.9Hz)，7.15(1H，d，J＝7.8Hz)，7.11(1H，s)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，5.49(2H，s)，3.33(3H，s)，2.58(3H，s).
UPLC保持时间＝2.33分钟
实测质量＝493.11(M+H)+
[实施例5]2-[4-氰基-N-[[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号5的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.32(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝7.6Hz)，7.26-7.25(1H，m)，7.19-7.15(2H，m)，6.58(1H，t，J＝73.4Hz)，5.21(2H，s)，3.36(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.35分钟
实测质量＝493.15(M+H)+
[实施例6]2-[4-氰基-N-[[3-(羟基甲基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号6的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.18(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，m)，7.14(2H，m)，5.44(2H，s)，5.14(1H，s)，4.43(2H，s)，3.33(3H，s)，2.57(3H，s).
UPLC保持时间＝1.95分钟
实测质量＝457.10(M+H)+
[实施例7]2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号7的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.19(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，5.15(2H，s)，3.35(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.54分钟
实测质量＝511.27(M+H)+
[实施例8]2-[4-氰基-N-[(2-氰基苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号8的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H，s)，7.70-7.68(3H，m)，7.57(1H，t，J＝7.2Hz)，7.46-7.39(4H，m)，5.36(2H，s)，3.36(3H，s)，2.63(3H，s).
UPLC保持时间＝2.17分钟
实测质量＝452.02(M+H)+
[实施例9]2-[4-氰基-N-[(3-氰基苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号9的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.13(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，7.61-7.58(1H，m)，7.50-7.48(3H，m)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，5.19(2H，s)，3.36(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.16分钟
实测质量＝451.98(M+H)+
[实施例10]2-[4-氰基-N-[(4-氰基苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号10的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.11(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(2H，d，J＝8.0Hz)，5.21(2H，s)，3.35(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.16分钟
实测质量＝452.02(M+H)+
[实施例11]2-[4-氰基-N-[(4-甲基硫烷基苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号11的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，5.09(2H，s)，3.35(3H，s)，2.64(3H，s)，2.46(3H，s).
UPLC保持时间＝2.42分钟
实测质量＝473.03(M+H)+
[实施例12]2-[4-氰基-N-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号12的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.08(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46-7.42(4H，m)，5.25(2H，s)，3.35(3H，s)，3.06(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝1.97分钟
实测质量＝505.00(M+H)+
[实施例13]2-[4-氰基-N-[(2-氟苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号13的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.29(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.27(1H，m)，7.24-7.20(1H，m)，7.12-7.05(2H，m)，5.17(2H，s)，3.36(3H，s)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.32分钟
实测质量＝444.98(M+H)+
[实施例14]2-[4-氰基-N-[(3-氟苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号14的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.18(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，dd.J＝7.6，6.0Hz)，7.03-6.96(2H，m)，6.92(1H，d，J＝9.2Hz)，5.14(2H，s)，3.35(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.34分钟
实测质量＝445.06(M+H)+
[实施例15]2-[4-氰基-N-[(4-氟苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号15的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.21(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，dd，J＝8.4，5.2Hz)，7.02(2H，t，J＝8.4Hz)，5.11(2H，s)，3.36(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.36分钟
实测质量＝444.98(M+H)+
[实施例16]2-[4-氰基-N-(间甲苯基甲基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号16的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，t，J＝7.6Hz)，7.09(1H，d，J＝7.2Hz)，7.02-6.99(1H，m)，5.10(2H，s)，3.35(3H，s)，2.65(3H，s)，2.32(3H，s).
UPLC保持时间＝2.42分钟
实测质量＝441.01(M+H)+
[实施例17]2-[4-氰基-N-(对甲苯基甲基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号17的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.10(2H，d，J＝8.0Hz)，5.10(2H，s)，3.35(3H，s)，2.64(3H，s)，2.32(3H，s).
UPLC保持时间＝2.43分钟
实测质量＝441.01(M+H)+
[实施例18]2-[N-[(3-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号18的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.18(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.27(2H，m)，7.20(1H，s)，7.12-7.11(1H，m)，5.13(2H，s)，3.35(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.45分钟
实测质量＝460.98(M+H)+
[实施例19]2-[4-氰基-N-(环戊基甲基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号19的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.27(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，3.88(2H，d，J＝7.6Hz)，7.02-6.99(1H，m)，3.37(3H，s)，2.63(3H，s)，2.20(1H，quint，J＝7.6Hz)，1.62-1.55(6H，m)，1.26-1.19(2H，m).
UPLC保持时间＝2.53分钟
实测质量＝419.09(M+H)+
[实施例20]2-[4-氰基-N-(2-苯氧基乙基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号20的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，6.96(1H，t，J＝7.2Hz)，6.78(2H，d，J＝8.0Hz)，4.32(2H，t，J＝4.8Hz)，4.27(2H，t，J＝4.8Hz)，3.38(3H，s)，2.63(3H，s).
UPLC保持时间＝2.39分钟
实测质量＝457.02(M+H)+
[实施例21]2-(N-苄基-4-甲氧基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号21的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.33-7.31(5H，m)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，5.00(2H，s)，3.81(3H，s)，3.36(3H，s)，2.57(3H，s).
UPLC保持时间＝2.49分钟
实测质量＝432.09(M+H)+
[实施例22]2-[N-苄基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号22的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.42(1H，brs)，7.31-7.24(5H，m)，7.10(2H，dd，J＝6.9，2.1Hz)，6.92(2H，dd，J＝6.9，2.1Hz)，5.00(2H，s)，4.12-4.09(2H，m)，3.77-3.74(2H，m)，3.46(3H，s)，3.37(3H，s)，2.57(3H，s).
UPLC保持时间＝2.40分钟
实测质量＝476.11(M+H)+
[实施例23]2-[N-[(4-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号23的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，5.11(2H，s)，3.35(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.46分钟
实测质量＝460.90(M+H)+
[实施例24]2-[4-氰基-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号24的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.18(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，d，J＝7.6Hz)，7.49-7.40(5H，m)，5.21(2H，s)，3.35(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.44分钟
实测质量＝495.00(M+H)+
[实施例25]2-[4-氰基-N-(2-萘基甲基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号25的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H，s)，7.84-7.76(3H，m)，7.65-7.63(3H，m)，7.49-7.46(4H，m)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz)，5.30(2H，s)，3.33(3H，s)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.50分钟
实测质量＝477.03(M+H)+
[实施例26]2-[N-(苯并呋喃-5-基甲基)-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号26的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.95(1H，d，J＝2.0Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56-7.53(4H，m)，7.25(1H，d，J＝8.8Hz)，6.91(1H，dd，J＝1.7，0.7Hz)，5.32(2H，s)，2.80(3H，s)，2.54(3H，s).
UPLC保持时间＝2.35分钟
实测质量＝467.07(M+H)+
[实施例27]2-[N-苄基-2-(三氟甲氧基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号27的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.36(1H，brs)，7.39(2H，d，J＝4.0Hz)，7.32-7.20
(7H，m)，4.98(2H，s)，3.37(3H，s)，2.59(3H，s).
UPLC保持时间＝2.63分钟
实测质量＝486.03(M+H)+
[实施例28]2-(N-苄基-4-氟-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号28的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.35(1H，brs)，7.32-7.17(7H，m)，7.07(2H，t，J＝8.4Hz)，5.02(2H，s)，3.36(3H，s)，2.59(3H，s).
UPLC保持时间＝2.53分钟
实测质量＝420.09(M+H)+
[实施例29]2-(N-苄基-3-氟-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号29的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H，brs)，7.34-7.24(6H，m)，7.02-6.99(3H，m)，5.08(2H，s)，3.35(3H，s)，2.61(3H，s).
UPLC保持时间＝2.51分钟
实测质量＝420.05(M+H)+
[实施例30]2-(N-苄基-2-氟-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号30的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.35(1H，brs)，7.34-7.26(6H，m)，7.21-7.11(3H，m
)，5.00(2H，s)，3.36(3H，s)，2.59(3H，s).
UPLC保持时间＝2.48分钟
实测质量＝420.05(M+H)+
[实施例31]2-(N-苄基-4-氯-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号31的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.33(1H，brs)，7.37-7.17(9H，m)，5.04(2H，s)，3.36(3H，s)，2.59(3H，s).
UPLC保持时间＝2.68分钟
实测质量＝436.05(M+H)+
[实施例32]2-(N-苄基-3-氯-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号32的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.29(1H，brs)，7.35-7.25(8H，m)，7.19-7.16(1H，m)，5.07(2H，s)，3.35(3H，s)，2.61(3H，s).
UPLC保持时间＝2.64分钟
实测质量＝436.05(M+H)+
[实施例33]2-(N-苄基-2-氯-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号33的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.41(1H，brs)，7.53(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.35-7.22(7H，m)，7.09(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，4.99(2H，brs)，3.37(3H，s)，2.58(3H，s).
UPLC保持时间＝2.58分钟
实测质量＝436.01(M+H)+
[实施例34]2-[N-苄基-4-(三氟甲氧基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号34的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H，brs)，7.33-7.21(9H，m)，5.06(2H，s)，3.36(3H，s)，2.60(3H，s).
UPLC保持时间＝2.72分钟
实测质量＝486.03(M+H)+
[实施例35]2-[N-苄基-3-(三氟甲氧基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号35的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.28(1H，brs)，7.41(1H，t，J＝8.4Hz)，7.33-7.12(8H，m)，5.08(2H，s)，3.35(3H，s)，2.62(3H，s).
UPLC保持时间＝2.69分钟
实测质量＝486.07(M+H)+
[实施例36]2-(N-苄基-2，4-二氟-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号36的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.35(1H，brs)，7.29-7.26(5H，m)，7.13(1H，dt，J＝8.8，5.6Hz)，6.97-6.83(2H，m)，4.97(2H，s)，3.37(3H，s)，2.60(3H，s).
UPLC保持时间＝2.52分钟
实测质量＝438.05(M+H)+
[实施例37]2-(N-苄基-3，4-二氯-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号37的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.27(1H，brs)，7.46-7.29(7H，m)，7.12(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，6.97-6.83(2H，m)，5.05(2H，s)，3.36(3H，s)，2.62(3H，s).
UPLC保持时间＝2.80分钟
实测质量＝469.99(M+H)+
[实施例38]2-(N-苄基-4-苄氧基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号38的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.39(1H，brs)，7.42-7.26(10H，m)，7.13(2H，d，J＝9.2Hz)，6.96(2H，d，J＝9.2Hz)，5.05(2H，s)，5.00(2H，s)，3.36(3H，s)，2.57(3H，s).
UPLC保持时间＝2.80分钟
实测质量＝508.12(M+H)+
[实施例39]2-[4-氰基-N-[(4，4-二氟环己基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号39的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.23(1H，s)，7.74(2H，d，J＝8.3Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，3.87(2H，d，J＝6.8Hz)，3.39(3H，s)，2.65(3H，s)，2.11-2.05(2H，m)，1.78-1.66(5H，m)，1.37-1.34(2H，m).
UPLC保持时间＝2.38分钟
实测质量＝469.11(M+H)+
[实施例40]2-[4-氰基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号40的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.16(1H，s)，7.84(2H，d，J＝9.3Hz)，7.75(2H，d，J＝9.3Hz)，7.33(1H，s)，5.39(2H，s)，3.32(3H，s)，2.60(3H，s)，2.57(3H，s).
UPLC保持时间＝2.03分钟
实测质量＝448.06(M+H)+
[实施例41]2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号41的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.24(1H，s)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(2H，d，J＝8.3Hz)，7.36-6.99(5H，m)，5.46(2H，s)，3.34(3H，s)，2.57(3H，s).
UPLC保持时间＝2.37分钟
实测质量＝492.95(M+H)+
[实施例42]2-[4-氰基-N-(2-吡啶基甲基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号42的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H，brs)，8.65(1H，d，J＝4.8Hz)，7.88(1H，t，J＝7.6Hz)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43-7.40(2H，m)，5.35(2H，s)，3.33(3H，s)，2.63(3H，s).
UPLC保持时间＝1.56分钟
实测质量＝428.01(M+H)+
[实施例43]2-[4-氰基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号43的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(1H，brs)，8.89(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，8.04(1H，d，J＝8.0Hz)，7.73-7.67(3H，m)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，5.31(2H，s)，3.37(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝1.44分钟
实测质量＝428.05(M+H)+
[实施例44]2-[4-氰基-N-(4-吡啶基甲基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号44的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.02(1H，s)，8.75(2H，d，J＝6.0Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(2H，d，J＝5.6Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，5.33(2H，s)，3.34(3H，s)，2.67(3H，s).
UPLC保持时间＝1.42分钟
实测质量＝428.01(M+H)+
[实施例45]2-[4-氰基-N-(邻甲苯基甲基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号45的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.22(2H，m)，7.18-7.14(1H，m)，7.11(2H，d，J＝7.6Hz)，5.13(2H，s)，3.38(3H，s)，2.68(3H，s)，2.35(3H，s).
UPLC保持时间＝2.40分钟
实测质量＝441.05(M+H)+
[实施例46]2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号46的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.12(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(2H，d，J＝8.0Hz)，5.21(2H，s)，3.34(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.47分钟
实测质量＝495.00(M+H)+
[实施例47]2-(N-苄基-2-甲氧基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号47的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.46(1H，brs)，7.34-7.24(6H，m)，7.08(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，6.93-6.91(1H，m)，4.95(2H，s)，3.82(3H，s)，3.37(3H，s)，2.56(3H，s).
UPLC保持时间＝2.50分钟
实测质量＝432.13(M+H)+
[实施例48]2-(N-苄基-3，4-二氟-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号48的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.33(1H，brs)，7.36-6.989(8H，m)，5.04(2H，s)，3.37(3H，s)，2.61(3H，s).
UPLC保持时间＝2.55分钟
实测质量＝438.09(M+H)+
[实施例49]2-[苄基(3-吡啶基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号49的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.31(1H，brs)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.53(1H，dd，J＝4.5，1.2Hz)，7.58(1H，dt，J＝8.4，2.1Hz)，7.34-7.56(6H，m)，5.08(2H，s)，3.36(3H，s)，2.61(3H，s).
UPLC保持时间＝1.59分钟
实测质量＝403.12(M+H)+
[实施例50]2-[N-(1，3-苯并噻唑-6-基甲基)-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号50的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.22(1H，s)，9.33(1H，s)，8.10(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8.3Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，5.62(2H，s)，3.33(3H，s)，2.58(3H，s).
UPLC保持时间＝2.08分钟
实测质量＝484.11(M+H)+
[实施例51]2-[N-(苯并噻吩-2-基甲基)-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号51的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.39(1H，s)，7.78(1H，d，J＝6.3Hz)，7.71-7.68(3H，m)，7.49(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37-7.30(2H，m)，7.14(1H，s)，5.36(2H，s)，3.38(3H，s)，2.67(3H，s).
UPLC保持时间＝2.47分钟
实测质量＝483.07(M+H)+
[实施例52]2-[4-氰基-N-(2-苯基乙基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号52的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31-7.21(5H，m)，7.13(2H，d，J＝7.2Hz)，4.16(2H，t，J＝7.2Hz)，3.38(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7.2Hz)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.43分钟
实测质量＝441.05(M+H)+
[实施例53]2-[苄基(8-喹啉基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号53的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.49(1H，brs)，8.99(1H，dd，J＝4.2，1.6Hz)，8.23(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.85(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.54-7.47(3H，m)，7.31-7.22(5H，m)，5.29(2H，s)，3.36(3H，s)，2.51(3H，s).
UPLC保持时间＝2.17分钟
实测质量＝453.14(M+H)+
[实施例54]2-[苄基(6-喹啉基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号54的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.34(1H，s)，8.93(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz)，8.14(1H，d，J＝8.0Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，7.72(1H，d，J＝2.4Hz)，7.63(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，7.36-7.24(5H，m)，5.19(2H，s)，3.36(3H，s)，2.60(3H，s).
UPLC保持时间＝1.68分钟
实测质量＝453.14(M+H)+
[实施例55]2-[苄基(吡嗪-2-基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号55的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.28(1H，s)，9.03(1H，s)，8.42(1H，d，J＝1.6Hz)，8.34(1H，dd，J＝2.8，1.6Hz)，8.25(1H，d，J＝2.4Hz)，7.37-7.22(4H，m)，5.63(2H，s)，3.36(3H，s)，2.76(3H，s).
UPLC保持时间＝2.13分钟
实测质量＝404.12(M+H)+
[实施例56]2-[4-氰基-N-[[2-(三氟甲基硫烷基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号56的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.14(1H，s)，7.74(1H，d，J＝7.6Hz)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，t，J＝7.2Hz)，7.42-7.34(4H，m)，5.45(2H，s)，3.34(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.58分钟
实测质量＝527.01(M+H)+
[实施例57]2-[4-氰基-N-[[3-(三氟甲基硫烷基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号57的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.17(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，d，J＝7.2Hz)，7.49(1H，s)，7.44-7.36(4H，m)，5.18(2H，s)，3.35(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.57分钟
实测质量＝527.01(M+H)+
[实施例58]2-[4-氰基-N-(1-苯基乙基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号58的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.31(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34-7.23(5H，m)，7.09(2H，d，J＝8.4Hz)，5.95(1H，q，J＝7.2Hz)，3.37(3H，s)，2.58(3H，s)，1.60(3H，d，J＝7.2Hz).
UPLC保持时间＝2.42分钟
实测质量＝441.05(M+H)+
[实施例59]2-[N-[(3-苄氧基苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号59的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38-7.31(8H，m)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，6.81-6.79(2H，m)，5.10(2H，s)，5.03(2H，s)，3.34(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.58分钟
实测质量＝533.09(M+H)+
[实施例60]2-(4-氰基-N-甲基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号60的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.33(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，3.52(3H，s)，3.37(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝1.94分钟
实测质量＝351.01(M+H)+
[实施例61]2-[N-苄基-4-(1，2，4-三唑-1-基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号61的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.32(1H，s)，8.55(1H，s)，8.11(1H，s)，7.71(2H，
d，J＝8.7Hz)，7.42(2H，d，J＝8.7Hz)，7.33-7.28(5H，m)，5.11(2
H，s)，3.36(3H，s)，2.62(3H，s).
UPLC保持时间＝2.07分钟
实测质量＝469.15(M+H)+
[实施例62]2-[4-氰基-N-[2-(4-羟基苯基)乙基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号62的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.91(1H，s)，9.13(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.3Hz)，6.58(2H，d，J＝7.8Hz)，4.15(2H，t，J＝7.3Hz)，3.28(3H，s)，2.74(2H，t，J＝7.6Hz)，2.49(3H，s).
UPLC保持时间＝2.08分钟
实测质量＝457.14(M+H)+
[实施例63]2-(4-氰基-N-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号63的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.69(2H，d，J＝8.7Hz)，7.48(2H，d，J＝8.7Hz)，4.85(2H，s)，3.33(3H，s)，2.61(3H，s)，1.27(9H，s).
UPLC保持时间＝2.23分钟
实测质量＝435.05(M+H)+
[实施例64]2-(正丁基-4-氰基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号64的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.28(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，3.91(2H，t，J＝7.6Hz)，3.37(3H，s)，2.64(3H，s)，1.68-1.61(2H，m)，1.41-1.32(2H，m)，0.93(3H，t，J＝7.2Hz).
UPLC保持时间＝2.38分钟
实测质量＝393.07(M+H)+
[实施例65]2-[4-氰基-N-(2-乙基丁基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号65的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.28(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，3.84(2H，d，J＝7.2Hz)，3.37(3H，s)，2.63(3H，s)，1.66-1.61(1H，m)，1.34(4H，quint，J＝7.2Hz)，0.86(6H，t，J＝7.2Hz).
UPLC保持时间＝2.58分钟
实测质量＝421.09(M+H)+
[实施例66]2-(4-氰基-N-异戊基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号66的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.79(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，4.08(2H，t，J＝7.6Hz)，3.35(3H，s)，2.57(3H，s)，1.65-1.59(1H，m)，1.47(2H，q，J＝7.2Hz)，0.88(6H，d，J＝6.8Hz).
UPLC保持时间＝2.50分钟
实测质量＝407.08(M+H)+
[实施例67]2-[4-氰基-N-(环丙基甲基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号67的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.31(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，3.79(2H，d，J＝6.8Hz)，3.37(3H，s)，2.63(3H，s)，1.13-1.10(1H，m)，0.52(2H，dd，J＝13.2，5.6Hz)，0.16(2H，q，J＝5.2Hz).
UPLC保持时间＝2.25分钟
实测质量＝391.07(M+H)+
[实施例68]2-[4-氰基-N-(1-萘基甲基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号68的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.25(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.0Hz)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.60-7.53(4H，m)，7.38-7.34(3H，m)，7.26-7.25(1H，m)，5.60(2H，s)，3.34(3H，s)，2.65(3H，s)
UPLC保持时间＝2.49分钟
实测质量＝477.03(M+H)+
[实施例69]2-(N-苄基-4-氰基-苯胺基)-N-(二氟甲基磺酰基)-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号69的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.56(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23-7.15(5H，m)，7.04(1H，t，J＝53.2Hz)，5.36(2H，s)，2.49(3H，s).
UPLC保持时间＝2.48分钟
实测质量＝463.10(M+H)+
[实施例70]2-[N-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号70的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.19(1H，s)，7.86(2H，d，J＝7.8Hz)，7.66(2H，d，J＝7.8Hz)，7.41(2H，q，J＝8.3Hz)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)，5.48(2H，s)，3.34(3H，s)，2.56(3H，s).
UPLC保持时间＝2.47分钟
实测质量＝479.03(M+H)+
[实施例71]2-[N-苄基-3-(1，2，4-三唑-1-基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号71的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.33(1H，s)，8.49(1H，s)，8.11(1H，s)，7.74(1H，t，J＝2.0Hz)，7.58-7.50(2H，m)，7.36-7.27(6H，m)，5.14(2H，s)，3.36(3H，s)，2.62(3H，s).
UPLC保持时间＝2.10分钟
实测质量＝469.15(M+H)+
[实施例72]2-(4-氰基-N-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号72的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，4.69(2H，s)，3.59-3.56(2H，m)，3.45-3.43(2H，m)，3.35(3H，s)，2.62(3H，s)，1.70-1.58(6H，m).
UPLC保持时间＝1.98分钟
实测质量＝462.06(M+H)+
[实施例73]2-(4-氰基-N-异丁基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号73的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.90(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，3.96(2H，d，J＝7.6Hz)，3.35(3H，s)，2.55(3H，s)，1.88(1H，quint，J＝6.8Hz)，0.89(6H，d，J＝6.8Hz).
UPLC保持时间＝2.36分钟
实测质量＝393.07(M+H)+
[实施例74]2-[4-氰基-N-(2，2-二甲基丙基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号74的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.80(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.77(2H，d，J＝8.8Hz)，4.06(2H，s)，3.35(3H，s)，2.52(3H，s)，0.86(9H，s).
UPLC保持时间＝2.44分钟
实测质量＝407.08(M+H)+
[实施例75]2-(4-氰基-N-己基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号75的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.28(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，3.90(2H，t，J＝7.6Hz)，3.37(3H，s)，2.64(3H，s)，1.67-1.62(2H，m)，1.35-1.27(6H，m)，0.87(3H，t，J＝6.4Hz).
UPLC保持时间＝2.64分钟
实测质量＝421.09(M+H)+
[实施例76]2-[N-(1-金刚烷基甲基)-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号76的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.25(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，3.71(2H，s)，3.37(3H，s)，2.61(3H，s)，1.93(3H，s)，1.68-1.55(6H，m)，1.47(6H，s).
UPLC保持时间＝2.87分钟
实测质量＝485.11(M+H)+
[实施例77]2-[4-氰基-N-(2-噻吩基甲基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号77的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.35(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25-7.23(1H，m)，6.93-6.89(2H，m)，5.25(2H，s)，3.38(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.25分钟
实测质量＝432.97(M+H)+
[实施例78]2-[4-氰基-N-(2-环戊基乙基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号78的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，3.91(2H，t，J＝7.6Hz)，3.37(3H，s)，2.65(3H，s)，1.78-1.57(9H，m)，1.11(2H，brs).
UPLC保持时间＝2.67分钟
实测质量＝433.05(M+H)+
[实施例79]2-[4-氰基-N-[[2-(二氟甲基硫烷基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号79的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.19(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64(2H，d，J＝8.7Hz)，7.44-7.29(5H，m)，6.82(1H，t，J＝56.2Hz)，5.42(2H，s)，3.33(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.43分钟
实测质量＝508.96(M+H)+
[实施例80]2-[4-氰基-N-[2-(2-氟苯基)乙基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号80的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.31(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22-7.19(1H，m)，7.13-6.99(3H，m)，4.19(2H，t，J＝7.2Hz)，3.39(3H，s)，3.06(2H，t，J＝7.2Hz)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.43分钟
实测质量＝459.02(M+H)+
[实施例81]2-[4-氰基-N-[2-(4-氟苯基)乙基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号81的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，7.11-7.07(2H，m)，6.98(2H，t，J＝8.4Hz)，4.14(2H，t，J＝7.2Hz)，3.38(3H，s)，2.97(2H，t，J＝7.2Hz)，2.64(3H，s)
UPLC保持时间＝2.45分钟
实测质量＝459.06(M+H)+
[实施例82]2-[4-氰基-N-[(3-苯氧基苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号82的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34-7.27(3H，m)，7.12(1H，t，J＝7.2Hz)，6.99-6.89(4H，m)，6.81(1H，s)，5.12(2H，s)，3.35(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.58分钟
实测质量＝519.04(M+H)+
[实施例83]2-[4-氰基-N-[2-(3-氟苯基)乙基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号83的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.25(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29-7.25(3H，m)，6.94-6.90(2H，m)，6.82(1H，d，J＝9.6Hz)，4.17(2H，t，J＝7.2Hz)，3.39(3H，s)，3.01(2H，t，J＝7.2Hz)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.42分钟
实测质量＝459.02(M+H)+
[实施例84]2-[4-氰基-N-(1-苯基丙基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号84的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.33(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31-7.29(3H，m)，7.18-7.16(2H，m)，7.04(2H，d，J＝8.4Hz)，5.70(1H，t，J＝7.8Hz)，3.39(3H，s)，2.58(3H，s)，2.01(2H，q，J＝7.6Hz)，1.04(3H，t，J＝7.2Hz).
UPLC保持时间＝2.53分钟
实测质量＝455.06(M+H)+
[实施例85]2-[4-氰基-N-(3-噻吩基甲基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号85的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33-7.31(1H，m)，7.08(1H，s)，6.96(1H，d，J＝4.8Hz)，5.12(2H，s)，3.36(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.26分钟
实测质量＝432.93(M+H)+
[实施例86]2-[4-氰基-N-(3-呋喃基甲基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号86的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.28(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，s)，7.30(1H，s)，6.28(1H，s)，4.96(2H，s)，3.37(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.15分钟
实测质量＝417.00(M+H)+
[实施例87]2-[4-氰基-N-(2-呋喃基甲基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号87的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.32(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝1.2Hz)，6.33-6.31(1H，m)，6.24(1H，d，J＝3.2Hz)，5.04(2H，s)，3.37(3H，s)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.17分钟
实测质量＝417.04(M+H)+
[实施例88]2-[4-氰基-N-[2-(2-萘基)乙基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号88的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H，s)，7.81-7.74(3H，m)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，s)，7.47-7.44(2H，m)，7.30-7.26(3H，m)，4.26(2H，t，J＝7.2Hz)，3.37(3H，s)，3.17(2H，t，J＝7.2Hz)，2.62(3H，s)
UPLC保持时间＝2.60分钟
实测质量＝491.07(M+H)+
[实施例89]2-[4-氰基-N-(2-甲基丁基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号89的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，3.87(1H，dd，J＝14.4，6.8Hz)，3.71(1H，dd，J＝14.4，8.0Hz)，3.37(3H，s)，2.63(3H，s)，1.78-1.75(1H，m)，1.45-1.40(1H，m)，1.22-1.15(1H，m)，0.91-0.87(6H，m).
UPLC保持时间＝2.48分钟
实测质量＝407.08(M+H)+
[实施例90]2-[4-氰基-N-(3，3-二甲基丁基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号90的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.29(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，3.94-3.90(2H，m)，3.36(3H，s)，2.65(3H，s)，1.62-1.58(2H，m)，0.97(9H，s).
UPLC保持时间＝2.60分钟
实测质量＝421.09(M+H)+
[实施例91]2-[N-苄基-4-(二氟甲氧基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号91的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.33(1H，s)，7.32-7.23(7H，m)，7.13(2H，d，J＝8.7Hz)，6.52(1H，t，J＝73.5Hz)，5.04(2H，s)，3.36(3H，s)，2.59(3H，s).
UPLC保持时间＝2.50分钟
实测质量＝468.11(M+H)+
[实施例92]2-[N-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基甲基)-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号92的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.19(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz)，7.53(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝6.3Hz)，5.87(2H，s)，3.33(3H，s)，2.59(3H，s).
UPLC保持时间＝2.23分钟
实测质量＝469.11(M+H)+
[实施例93]2-[4-氰基-N-[[2-(二氟甲基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号93的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.27(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64-7.61(3H，m)，7.42-7.31(4H，m)，5.64(2H，s)，3.36(3H，s)，2.58(3H，s).
UPLC保持时间＝2.33分钟
实测质量＝477.07(M+H)+
[实施例94]2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号94的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.17(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(2H，d，J＝7.3Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(2H，d，J＝7.8Hz)，6.64(1H，t，J＝56.3Hz)，5.20(2H，s)，3.36(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.31分钟
实测质量＝477.11(M+H)+
[实施例95]2-[N-[(3-乙酰基苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号95的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.17(1H，s)，7.87-7.85(2H，m)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47-7.41(4H，m)，5.21(2H，s)，3.35(3H，s)，2.65(3H，s)，2.58(3H，s).
UPLC保持时间＝2.14分钟
实测质量＝469.03(M+H)+
[实施例96]2-[4-氰基-N-[(3，5-二氟苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号96的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.16(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，6.77-6.72(3H，m)，5.14(2H，s)，3.36(3H，s)，2.67(3H，s).
UPLC保持时间＝2.35分钟
实测质量＝462.98(M+H)+
[实施例97]2-[4-氰基-N-[(3，4-二氟苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号97的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.25(1H，s)，7.83(2H，d，J＝9.3Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39-7.35(2H，m)，7.14(1H，brs)，5.45(2H，s)，3.33(3H，s)，2.57(3H，s).
UPLC保持时间＝2.37分钟
实测质量＝462.90(M+H)+
[实施例98]2-[4-氰基-N-[(3-氟-5-甲基-苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号98的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，6.81-6.78(2H，m)，6.70(1H，d，J＝9.2Hz)，5.10(2H，s)，3.35(3H，s)，2.66(3H，s)，2.32(3H，s).
UPLC保持时间＝2.42分钟
实测质量＝459.02(M+H)+
[实施例99]2-[N-[(3-氯-5-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号99的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.17(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04-7.02(2H，m)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，5.13(2H，s)，3.36(3H，s)，2.67(3H，s).
UPLC保持时间＝2.48分钟
实测质量＝478.99(M+H)+
[实施例100]2-[4-氰基-N-[(3，4-二氯苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号100的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.17(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42-7.39(3H，m)，7.31(1H，d，J＝1.2Hz)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，5.11(2H，s)，3.36(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.54分钟
实测质量＝494.96(M+H)+
[实施例101]2-[4-氰基-N-[[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号101的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37-7.33(1H，m)，7.30-7.26(3H，m)，5.21(2H，s)，3.35(3H，s)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.50分钟
实测质量＝511.00(M+H)+
[实施例102]2-[4-氰基-N-[(2，3-二氟苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号102的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.14-6.99(3H，m)，5.20(2H，s)，3.36(3H，s)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.37分钟
实测质量＝463.02(M+H)+
[实施例103]2-[4-氰基-N-[(2，5-二氟苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号103的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.25(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，dt，J＝9.2，4.4Hz)，6.99-6.93(1H，m)，6.92-6.87(1H，m)，5.17(2H，s)，3.36(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.35分钟
实测质量＝463.06(M+H)+
[实施例104]2-[4-氰基-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号104的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.28(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22-7.18(1H，m)，6.86-6.81(2H，m)，5.13(2H，s)，3.37(3H，s)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.35分钟
实测质量＝463.02(M+H)+
[实施例105]2-[4-氰基-N-[(5-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号105的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(1H，dt，J＝8.4，2.8Hz)，6.85-6.80(2H，m)，5.11(2H，s)，3.82(3H，s)，3.35(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.36分钟
实测质量＝475.03(M+H)+
[实施例106]2-[N-[(2-氯-4-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号106的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.8，5.9Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.0，2.7Hz)，6.97(1H，td，J＝8.2，2.6Hz)，5.21(2H，s)，3.37(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.49分钟
实测质量＝478.99(M+H)+
[实施例107]2-[N-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号107的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.23(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，t，J＝7.2Hz)，7.14(1H，t，J＝6.4Hz)，7.06(1H，t，J＝8.0Hz)，5.19(2H，s)，3.36(3H，s)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.47分钟
实测质量＝478.99(M+H)+
[实施例108]2-[N-[(2-氯-5-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号108的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.19(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.8，5.2Hz)，6.99-6.91(2H，m)，5.22(2H，s)，3.35(3H，s)，2.67(3H，s).
UPLC保持时间＝2.42分钟
实测质量＝478.99(M+H)+
[实施例109]2-[4-氰基-N-[(2，3，5-三氟苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号109的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91-6.85(1H，m)，6.74-6.72(1H，m)，5.22(2H，s)，3.36(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.40分钟
实测质量＝481.03(M+H)+
[实施例110]2-[4-氰基-N-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号110的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，q，J＝8.4Hz)，6.97(1H，dt，J＝9.6，6.4Hz)，7.04(1H，t，J＝9.2Hz)，5.13(2H，s)，3.37(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.40分钟
实测质量＝480.99(M+H)+
[实施例111]2-[4-氰基-N-[(2，4-二氟-3-甲氧基-苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号111的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.27(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，6.88-6.84(2H，m)，5.13(2H，s)，3.98(3H，s)，3.36(3H，s)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.36分钟
实测质量＝493.03(M+H)+
[实施例112]2-[4-氰基-N-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号112的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(1H，t，J＝8.0Hz)，6.70(1H，t，J＝8.0Hz)，5.11(2H，s)，3.87(3H，s)，3.37(3H，s)，2.63(3H，s).
UPLC保持时间＝2.34分钟
实测质量＝493.03(M+H)+
[实施例113]2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲基硫烷基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号113的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.15(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.63(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.0Hz)，5.19(2H，s)，3.34(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.60分钟
实测质量＝527.01(M+H)+
[实施例114]2-[N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基甲基)-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号114的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.16(1H，s)，8.02(1H，d，J＝9.2Hz)，7.80(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，dd，J＝9.2，1.2Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，5.35(2H，s)，3.34(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.25分钟
实测质量＝485.03(M+H)+
[实施例115]2-[4-氰基-N-[(3-氟-4-甲基-苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号115的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，t，J＝7.6Hz)，6.90(1H，d，J＝7.6Hz)，6.86(1H，d，J＝10.4Hz)，5.10(2H，s)，3.35(3H，s)，2.65(3H，s)，2.24(3H，s).
UPLC保持时间＝2.44分钟
实测质量＝459.02(M+H)+
[实施例116]2-[N-[(4-氯-3-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号116的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.16(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41-7.35(3H，m)，7.01(1H，d，J＝10.0Hz)，6.98(1H，d，J＝8.0Hz)，5.12(2H，s)，3.36(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.45分钟
实测质量＝478.99(M+H)+
[实施例117]2-[N-[(3-氯-4-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号117的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.18(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27-7.25(1H，m)，7.11(2H，d，J＝6.8Hz)，5.10(2H，s)，3.36(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.43分钟
实测质量＝478.99(M+H)+
[实施例118]2-[N-[(4-氯-2-甲氧基-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号118的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.23(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，6.89-6.88(2H，m)，5.07(2H，s)，3.80(3H，s)，3.35(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.50分钟
实测质量＝490.99(M+H)+
[实施例119]2-[N-[(4-乙酰氨基苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号119的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19-7.17(3H，m)，5.09(2H，s)，3.35(3H，s)，2.64(3H，s)，2.17(3H，s).
UPLC保持时间＝1.91分钟
实测质量＝484.03(M+H)+
[实施例120]2-[4-氰基-N-(四氢吡喃-3-基甲基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号120的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.63(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，4.16(1H，dd，J＝14.4，9.6Hz)，3.81-3.65(4H，m)，3.48-3.43(1H，m)，3.34(3H，s)，2.64(3H，s)，1.97-1.94(1H，m)，1.81-1.78(1H，m)，1.70-1.66(1H，m)，1.49-1.42(2H，m).
UPLC保持时间＝2.13分钟
实测质量＝435.05(M+H)+
[实施例121]2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-(3-吡啶基甲基磺酰基)噻唑-4-甲酰胺(化合物编号121的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：8.98(1H，brs)，8.71(1H，dd，J＝5.4，1.5Hz)，8.66(1H，d，J＝2.0Hz)，8.08-8.03(1H，m)，7.69-7.63(2H，m)，7.56(1H，dd，J＝7.8，5.4Hz)，7.42-7.37(2H，m)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，5.09(2H，s)，4.82(2H，s)，2.69(3H，s).
UPLC保持时间＝2.19分钟
实测质量＝588.15(M+H)+
[实施例122]2-[4-氰基-N-[(4-氟苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-(3-吡啶基甲基磺酰基)噻唑-4-甲酰胺(化合物编号122的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：8.94(1H，s)，8.64(1H，dd，J＝4.9，2.0Hz)，8.57(1H，d，J＝2.0Hz)，7.83-7.78(1H，m)，7.67-7.62(2H，m)，7.40-7.33(3H，m)，7.15-7.10(2H，m)，7.01-6.94(2H，m)，5.03(2H，s)，4.76(2H，s)，2.69(3H，s).
UPLC保持时间＝1.98分钟
实测质量＝522.17(M+H)+
[实施例123]2-[4-氰基-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基甲基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号123的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(1H，s)，7.65(2H，dt，J＝8.8，2.2Hz)，7.43(2H，dt，J＝9.1，2.2Hz)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)，6.72(1H，d，J＝2.0Hz)，6.69(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，5.04(2H，s)，4.25(4H，s)，3.37(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.23分钟
实测质量＝485.11(M+H)+
[实施例124]2-[4-氰基-N-[(2，6-二氟苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号124的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.51(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.23(1H，m)，6.90(2H，t，J＝8.0Hz)，5.12(2H，s)，3.37(3H，s)，2.59(3H，s).
UPLC保持时间＝2.33分钟
实测质量＝463.02(M+H)+
[实施例125]2-[4-氰基-N-[(3，4，5-三氟苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号125的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，6.86(2H，t，J＝6.8Hz)，5.11(2H，s)，3.36(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.43分钟
实测质量＝481.03(M+H)+
[实施例126]2-[N-[(5-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号126的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25-7.22(1H，m)，7.17(1H，dd，J＝6.4，2.4Hz)，7.04(1H，t，J＝9.2Hz)，5.15(2H，s)，3.36(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.42分钟
实测质量＝478.95(M+H)+
[实施例127]2-[4-氰基-N-[(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号127的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.17(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)，6.81-6.74(2H，m)，5.07(2H，s)，3.98(3H，s)，3.36(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.35分钟
实测质量＝492.99(M+H)+
[实施例128]2-[N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号128的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.25(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，6.78-6.66(3H，m)，5.96(2H，s)，5.06(2H，s)，3.37(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.24分钟
实测质量＝471.07(M+H)+
[实施例129]2-[N-[(4-溴苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号129的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.23(1H，s)，7.82(2H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.64(2H，t，J＝4.6Hz)，7.49(2H，t，J＝4.1Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，5.44(2H，s)，3.33(3H，s)，2.57(3H，s).
UPLC保持时间＝2.47分钟
实测质量＝507.04[Br](M+H)+
[实施例130]2-[4-氰基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号130的合成)
1H-NMR(CD3OD)δ：8.60(1H，d，J＝5.2Hz)，8.22(1H，t，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.65(1H，t，J＝6.8Hz)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz)，4.45(2H，t，J＝6.4Hz)，3.47(2H，t，J＝6.4Hz)，3.30(3H，s)，2.30(3H，s).
UPLC保持时间＝1.30分钟
实测质量＝442.02(M+H)+
[实施例131]2-[4-氰基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号131的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.95(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝4.8Hz)，6.94-6.92(2H，m)，4.33(2H，t，J＝7.2Hz)，3.36(3H，s)，3.18(2H，t，J＝6.8Hz)，2.56(3H，s).
UPLC保持时间＝2.37分钟
实测质量＝446.94(M+H)+
[实施例132]2-[4-氰基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号132的合成)
1H-NMR(CD3OD)δ：7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31-7.28(1H，m)，7.06(1H，s)，6.97(1H，d，J＝4.8Hz)，4.29(2H，t，J＝7.0Hz)，3.34(3H，s)，3.06(2H，t，J＝7.0Hz)，2.60(3H，s).
UPLC保持时间＝2.37分钟
实测质量＝446.98(M+H)+
[实施例133]2-[N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号133的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.02(1H，s)，7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，4.33(2H，t，J＝7.2Hz)，3.37(3H，s)，2.95(2H，t，J＝7.2Hz)，2.
56(3H，s).
UPLC保持时间＝2.54分钟
实测质量＝474.99(M+H)+
[实施例134]2-[4-氰基-N-[2-(3-吡啶基)乙基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号134的合成)
1H-NMR(CD3OD)δ：8.52(1H，s)，8.48(1H，d，J＝5.2Hz)，8.09(1H，d，J＝7.2Hz)，7.77(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62-7.58(1H，m)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，4.43(2H，t，J＝6.8Hz)，3.35(3H，s)，3.18(2H，t，J＝6.8Hz)，2.59(3H，s).
UPLC保持时间＝1.47分钟
实测质量＝442.02(M+H)+
[实施例135]2-[4-氰基-N-[2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号135的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.99(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，s)，4.39(2H，t，J＝7.2Hz)，3.36(3H，s)，3.04(2H，t，J＝7.2Hz)，2.56(3H，s)，2.54(3H，s).
UPLC保持时间＝1.93分钟
实测质量＝461.98(M+H)+
[实施例136]2-[4-氰基-N-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号136的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.00(1H，s)，8.79(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，4.29(2H，t，J＝7.2Hz)，3.36(3H，s)，3.18(2H，t，J＝6.8Hz)，2.56(3H，s)，2.25(3H，s).
UPLC保持时间＝1.80分钟
实测质量＝461.98(M+H)+
[实施例137]2-[4-氰基-N-[2-(2-氧代吡啶-1-基)乙基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号137的合成)
1H-NMR(CD3OD)δ：7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，4.36(2H，t，J＝5.6Hz)，3.65(2H，t，J＝4.8Hz)，3.47(2H，t，J＝7.2Hz)，3.09(3H，s)，2.33(2H，t，J＝8.0Hz)，2.28(3H，s)，2.05-2.00(2H，m).
UPLC保持时间＝1.41分钟
实测质量＝448.02(M+H)+
[实施例138]2-[4-氰基-N-[(4-氧代色满-6-基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号138的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.25(1H，s)，7.83(2H，d，J＝9.3Hz)，7.66-7.64(3H，m)，7.50(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，5.44(2H，s)，4.48(2H，t，J＝6.6Hz)，3.33(3H，s)，2.74(2H，t，J＝6.3Hz)，2.57(3H，s).
UPLC保持时间＝2.12分钟
实测质量＝497.00(M+H)+
[实施例139]2-[N-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号139的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.11(1H，s)，7.86(2H，d，J＝7.6Hz)，7.58(2H，d，J＝7.6Hz)，7.35(1H，s)，7.28-7.21(3H，m)，4.36-4.34(2H，m)，3.36(3H，s)，2.99-2.96(2H，m)，2.56(3H，s).
UPLC保持时间＝2.52分钟
实测质量＝474.99(M+H)+
[实施例140]2-[N-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号140的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.79(1H，s)，7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39-7.37(2H，m)，7.27-7.22(2H，m)，4.32(2H，t，J＝7.2Hz)，3.37(3H，s)，3.11(2H，t，J＝7.2Hz)，2.56(3H，s).
UPLC保持时间＝2.53分钟
实测质量＝474.99(M+H)+
[实施例141]2-[4-氰基-N-[[4-(4-氟苯基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号141的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.25(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53-7.52(4H，m)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.12(2H，t，J＝8.5Hz)，5.19(2H，s)，3.36(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.62分钟
实测质量＝521.04(M+H)+
[实施例142]2-(N-苄基-2-溴-4-氰基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号142的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.94(1H，brs)，8.15(1H，d，J＝1.5Hz)，7.70-7.67(1H，m)，7.29(1H，d，J＝8.3Hz)，7.11-6.99(5H，m)，5.05(2H，s)，3.12(3H，s)，2.29(3H，s).
UPLC保持时间＝2.45分钟
实测质量＝506.92[Br](M+H)+
[实施例143]2-[2-(4-氯苯基)乙基-[(3-氟苯基)甲基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号143的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.34(1H，s)，7.34-7.26(3H，m)，7.10-7.06(2H，m)，7.03-6.94(2H，m)，6.90-6.84(1H，m)，4.47(2H，s)，3.59(2H，t，J＝7.3Hz)，3.37(3H，s)，2.89(2H，t，J＝7.3Hz)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.78分钟
实测质量＝481.99(M+H)+
[实施例144]2-[2-(4-氯苯基)乙基-[(3-氯苯基)甲基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号144的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.34(1H，s)，7.32-7.25(4H，m)，7.16-7.03(4H，m)，4.44(2H，s)，3.59(2H，t，J＝7.3Hz)，3.37(3H，s)，2.89(2H，t，J＝7.3Hz)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.89分钟
实测质量＝497.92(M+H)+
[实施例145]2-[2-(4-氯苯基)乙基-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号145的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.33(1H，s)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.25(2H，m)，7.19-7.01(5H，m)，4.49(2H，s)，3.59(2H，t，J＝7.3Hz)，3.37(3H，s)，2.89(2H，t，J＝7.3Hz)，2.67(3H，s).
UPLC保持时间＝2.93分钟
实测质量＝547.93(M+H)+
[实施例146]2-[2-(4-氯苯基)乙基-[2-[反式-2-羟基环己基]乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号146的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.31-7.26(2H，m)，7.15-7.10(2H，m)，3.54-3.32(8H，m)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，2.64(3H，s)，2.00-1.56(6H，m)，1.27-0.98(5H，m).
UPLC保持时间＝2.69分钟
实测质量＝500.04(M+H)+
[实施例147]2-[苄基-[2-(3-吡啶基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号147的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.17(1H，s)，9.04(1H，d，J＝5.9Hz)，8.55(1H，d，J＝7.8Hz)，8.10(1H，t，J＝7.1Hz)，7.73(1H，t，J＝5.6Hz)，7.46-7.40(5H，m)，5.77(2H，s)，3.69(2H，q，J＝6.2Hz)，3.33(3H，s)，3.10(2H，t，J＝6.3Hz)，2.49(3H，s).
UPLC保持时间＝1.32分钟
实测质量＝431.09(M+H)+
[实施例148]2-[苄基-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号148的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.86(1H，s)，7.36-7.24(7H，m)，7.08(1H，s)，4.66(2H，s)，3.65(2H，t，J＝7.1Hz)，3.33(3H，s)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，2.53(3H，s).
UPLC保持时间＝2.65分钟
实测质量＝466.14(M+H)+
[实施例149]2-[(4-氟苯基)甲基-(反式-2-苯基环丙基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号149的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.35(1H，s)，7.34-7.20(5H，m)，7.08-6.97(4H，m)，4.87(1H，d，J＝15.1Hz)，4.64(1H，d，J＝15.1Hz)，3.35(3H，s)，2.76-2.71(1H，m)，2.64(3H，s)，2.31-2.25(1H，m)，1.51-1.44(1H，m)，1.36-1.29(1H，m).
UPLC保持时间＝2.68分钟
实测质量＝460.18(M+H)+
[实施例150]2-[(4-氯苯基)甲基-(反式-2-苯基环丙基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号150的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.32(1H，s)，7.34-7.16(7H，m)，7.08-7.02(2H，m)，4.87(1H，d，J＝15.1Hz)，4.64(1H，d，J＝15.1Hz)，3.35(3H，s)，2.77-2.72(1H，m)，2.64(3H，s)，2.32-2.24(1H，m)，1.50-1.43(1H，m)，1.36-1.29(1H，m).
UPLC保持时间＝2.80分钟
实测质量＝476.11(M+H)+
[实施例151]2-[2-(4-氯苯基)乙基-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号151的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.36(1H，s)，7.32-7.27(2H，m)，7.07-7.02(2H，m)，4.27(2H，s)，3.44-3.37(5H，m)，2.83(2H，t，J＝7.3Hz)，2.69(3H，s)，2.31(3H，s)，2.14(3H，s).
UPLC保持时间＝2.46分钟
实测质量＝483.11(M+H)+
[实施例152]2-[N-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号152的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.08(1H，s)，8.47(1H，d，J＝2.4Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.75(2H，d，J＝9.3Hz)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.3Hz)，5.45(2H，s)，3.25(3H，s)，2.49(3H，s).
UPLC保持时间＝2.19分钟
实测质量＝462.10(M+H)+
[实施例153]2-[N-[(5-溴-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号153的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.13(1H，s)，8.62(1H，d，J＝2.4Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(1H，d，J＝8.3Hz)，5.50(2H，s)，3.32(3H，s)，2.57(3H，s).
UPLC保持时间＝2.22分钟
实测质量＝506.08(M+H)+
[实施例154]2-[4-氰基-N-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号154的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.27(1H，s)，8.75(1H，s)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.86-7.84(3H，m)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，5.64(2H，s)，3.34(3H，s)，2.58(3H，s).
UPLC保持时间＝2.21分钟
实测质量＝496.11(M+H)+
[实施例155]2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲基)-3-氟-苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号155的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.14(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，t，J＝7.6Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，7.02(1H，d，J＝10.7Hz)，6.86(1H，t，J＝55.1Hz)，5.20(2H，s)，3.36(3H，s)，2.67(3H，d，J＝1.0Hz).
UPLC保持时间＝2.32分钟
实测质量＝495.11(M+H)+
[实施例156]2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲基)-2-氟-苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号156的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.23(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，t，J＝7.6Hz)，7.28(1H，s)，6.62(1H，t，J＝56.3Hz)，5.22(2H，s)，3.36(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.32分钟
实测质量＝495.07(M+H)+
[实施例157]2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-N-(3-甲氧基丙基磺酰基)-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号157的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.10(1H，s)，7.70-7.65(2H，m)，7.45-7.40(2H，m)，7.29-7.25(2H，m)，7.19(2H，d，J＝8.3Hz)，5.16(2H，s)，3.64-3.57(2H，m)，3.49(2H，t，J＝6.1Hz)，3.32(3H，s)，2.65(3H，s)，2.16-2.07(2H，m).
UPLC保持时间＝2.58分钟
实测质量＝569.21(M+H)+
[实施例158]2-[2-(4-氯苯基)乙基-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号158的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H，s)，8.52(1H，d，J＝2.4Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.10(2H，d，J＝8.3Hz)，4.57(2H，s)，3.68(2H，t，J＝7.3Hz)，3.36(3H，s)，2.93(2H，t，J＝7.3Hz)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.66分钟
实测质量＝499.04(M+H)+
[实施例159]2-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基-[(4-氟苯基)甲基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号159的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.36(1H，s)，7.19-7.00(8H，m)，6.49(1H，t，J＝73.9Hz)，4.46(2H，s)，3.57(2H，t，J＝7.3Hz)，3.37(3H，s)，2.88(2H，t，J＝7.3Hz)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.64分钟
实测质量＝514.12(M+H)+
[实施例160]2-[苄基-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号160的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.38(1H，s)，7.38-7.28(3H，m)，7.19(2H，d，J＝7.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，6.49(1H，t，J＝73.9Hz)，4.49(2H，s)，3.59(2H，t，J＝7.3Hz)，3.37(3H，s)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.65分钟
实测质量＝496.12(M+H)+
[实施例161]2-[2-(4-氯苯基)乙基-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号161的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(1H，s)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，4.65(2H，s)，3.66(2H，t，J＝7.3Hz)，3.36(3H，s)，2.94(2H，t，J＝7.1Hz)，2.66(3H，s)，2.13-2.04(1H，m)，1.11-0.99(4H，m).
UPLC保持时间＝2.56分钟
实测质量＝496.12(M+H)+
[实施例162]2-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号162的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H，s)，7.19(2H，d，J＝8.3Hz)，7.08(2H，d，J＝8.3Hz)，6.50(1H，t，J＝73.9Hz)，4.67(2H，s)，3.66(2H，t，J＝7.3Hz)，3.36(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.3Hz)，2.66(3H，s)，2.13-2.04(1H，m)，1.11-0.99(4H，m).
UPLC保持时间＝2.43分钟
实测质量＝528.17(M+H)+
[实施例163]2-[N-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-N-(3-甲氧基丙基磺酰基)-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号163的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.07(1H，s)，8.53(1H，d，J＝2.0Hz)，7.71-7.65(3H，m)，7.62-7.57(2H，m)，7.27(1H，d，J＝8.3Hz)，5.19(2H，s)，3.62-3.56(2H，m)，3.49(2H，t，J＝5.9Hz)，3.32(3H，s)，2.63(3H，s)，2.14-2.06(2H，m).
UPLC保持时间＝2.34分钟
实测质量＝520.12(M+H)+
[实施例164]2-[4-氰基-N-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]苯胺基]-N-(3-甲氧基丙基磺酰基)-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号164的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.04(1H，s)，8.64(1H，d，J＝1.5Hz)，7.80(1H，d
d，J＝8.3，1.5Hz)，7.73-7.67(3H，m)，7.45-7.40(2H，m)，5.28(2H，
s)，3.64-3.58(2H，m)，3.49(2H，t，J＝5.9Hz)，3.32(3H，s)，2.65(
3H，s)，2.15-2.07(2H，m).
UPLC保持时间＝2.34分钟
实测质量＝554.18(M+H)+
[实施例165]2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-N-(3-甲氧基丙基磺酰基)-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号165的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.09(1H，s)，7.69-7.64(2H，m)，7.45-7.40(2H，m)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.3Hz)，6.51(1H，t，J＝73.7Hz)，5.13(2H，s)，3.63-3.58(2H，m)，3.49(2H，t，J＝6.1Hz)，3.32(3H，s)，2.65(3H，s)，2.16-2.08(2H，m).
UPLC保持时间＝2.44分钟
实测质量＝551.17(M+H)+
[实施例166]2-[N-[(4-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-N-(3-甲氧基丙基磺酰基)-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号166的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.09(1H，s)，7.69-7.64(2H，m)，7.44-7.39(2H，m)，7.34-7.29(2H，m)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，5.12(2H，s)，3.63-3.58(2H，m)，3.49(2H，t，J＝5.9Hz)，3.32(3H，s)，2.65(3H，s)，2.16-2.07(2H，m).
UPLC保持时间＝2.54分钟
实测质量＝519.12(M+H)+
[实施例167]2-[4-氰基-N-[[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号167的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.13(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，d，J＝7.8Hz)，7.09(1H，d，J＝10.7Hz)，5.22(2H，s)，3.36(3H，s)，2.68(3H，s).
UPLC保持时间＝2.48分钟
实测质量＝513.12(M+H)+
[实施例168]2-[N-[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号168的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.36(1H，s)，8.38(1H，d，J＝1.5Hz)，7.75-7.67(4H，m)，7.52(1H，dd，J＝9.3，2.0Hz)，5.21(2H，s)，3.36(3H，s)，2.61(3H，s).
UPLC保持时间＝2.32分钟
实测质量＝480.07(M+H)+
[实施例169]2-[N-[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-N-(3-甲氧基丙基磺酰基)-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号169的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.25(1H，s)，8.38(1H，d，J＝1.5Hz)，7.75-7.67(4H，m)，7.52(1H，dd，J＝9.3，2.0Hz)，5.20(2H，d，J＝1.5Hz)，3.63-3.57(2H，m)，3.50(2H，t，J＝6.1Hz)，3.33(3H，s)，2.60(3H，s)，2.17-2.08(2H，m).
UPLC保持时间＝2.44分钟
实测质量＝538.13(M+H)+
[实施例170]2-[4-氰基-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号170的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.27(1H，s)，8.68(1H，s)，7.75-7.64(5H，m)，5.31(2H，s)，3.35(3H，s)，2.62(3H，s).
UPLC保持时间＝2.38分钟
实测质量＝514.08(M+H)+
[实施例171]2-[4-氰基-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯胺基]-N-(3-甲氧基丙基磺酰基)-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号171的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.18(1H，s)，8.68(1H，s)，7.76-7.65(5H，m)，5.30(2H，s)，3.62-3.56(2H，m)，3.49(2H，t，J＝5.9Hz)，3.32(3H，s)，2.61(3H，s)，2.15-2.06(2H，m).
UPLC保持时间＝2.48分钟
实测质量＝572.22(M+H)+
[实施例172]2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号172的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.25(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，t，J＝8.3Hz)，7.19(2H，m)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，5.48(2H，s)，3.33(3H，s)，2.57(3H，s).
UPLC保持时间＝2.35分钟
实测质量＝511.12(M+H)+
[实施例173]2-[4-氰基-N-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号173的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.47-7.38(4H，m)，7.18(1H，t，J＝9.2Hz)，5.17(2H，s)，3.35(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.47分钟
实测质量＝512.96(M+H)+
[实施例174]2-[4-氰基-N-[(6-氟-8-喹啉基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号174的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：8.88(1H，d，J＝4.0Hz)，8.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53-7.47(3H，m)，7.38(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，5.89(2H，s)，3.31(3H，s)，2.67(3H，s).
UPLC保持时间＝2.27分钟
实测质量＝495.96(M+H)+
[实施例175]2-[4-氰基-N-[(5-氟-8-喹啉基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号175的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.05(1H，d，J＝4.4Hz)，8.58(1H，d，J＝7.2Hz)，7.65-7.61(3H，m)，7.57-7.51(3H，m)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，5.81(2H，s)，3.32(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.36分钟
实测质量＝496.00(M+H)+
[实施例176]2-[4-氰基-N-[[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号176的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24-7.20(1H，m)，6.92-6.88(2H，m)，6.54(1H，t，J＝72.8Hz)，5.14(2H，s)，3.35(3H，s)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.40分钟
实测质量＝510.96(M+H)+
[实施例177]2-[N-[(2-溴-4-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号177的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.0，2.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.4，5.6Hz)，6.99(1H，dt，J＝8.0，2.4Hz)，5.17(2H，s)，3.35(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.49分钟
实测质量＝524.89[Br](M+H)+
[实施例178]2-[4-氰基-N-[[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号178的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.26(1H，m)，7.00-6.98(2H，m)，5.16(2H，s)，3.35(3H，s)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.55分钟
实测质量＝529.26(M+H)+
[实施例179]2-[N-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号179的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H，s)，8.34(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝7.6，2.4Hz)，5.29(2H，s)，3.33(3H，s)，2.63(3H，s).
UPLC保持时间＝2.30分钟
实测质量＝480.20(M+H)+
[实施例180]2-[4-氰基-N-[(3，5-二氯-2-吡啶基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号180的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.28(1H，s)，8.40(1H，d，J＝1.6Hz)，7.75(1H，d，J＝1.6Hz)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，5.28(2H，s)，3.33(3H，s)，2.61(3H，s).
UPLC保持时间＝2.43分钟
实测质量＝496.17(M+H)+
[实施例181]2-[N-[(4-溴-3-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号181的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.16(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，t，J＝7.6Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，d，J＝9.2Hz)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，5.12(2H，s)，3.36(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.47分钟
实测质量＝522.89(M+H)+
[实施例182]2-[N-[(4-溴-2-氰基-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号182的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.80(1H，d，J＝1.6Hz)，7.71-7.68(3H，m)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，5.31(2H，s)，3.36(3H，s)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.37分钟
实测质量＝530.18(M+H)+
[实施例183]2-[N-[(4-溴-2-氯-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号183的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，d，J＝2.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，5.17(2H，s)，3.35(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.63分钟
实测质量＝541.14[Br](M+H)+
[实施例184]2-[N-[(4-氯-2-氰基-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号184的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，d，J＝2.0Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝8.4Hz)，5.33(2H，s)，3.36(3H，s)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.34分钟
实测质量＝486.24(M+H)+
[实施例185]2-[N-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号185的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.25(2H，m)，7.10(1H，t，J＝8.0Hz)，5.12(2H，s)，3.36(3H，s)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.51分钟
实测质量＝524.85[Br](M+H)+
[实施例186]2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号186的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.19(1H，s)，8.77(1H，d，J＝5.2Hz)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，s)，7.48(1H，d，J＝5.2Hz)，5.33(2H，s)，3.33(3H，s)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.25分钟
实测质量＝496.25(M+H)+
[实施例187]2-[4-氰基-N-[[3-氰基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号187的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.12(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.72(3H，m)，7.64(1H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，5.30(2H，s)，3.36(3H，s)，2.68(3H，s).
UPLC保持时间＝2.34分钟
实测质量＝520.12(M+H)+
[实施例188]2-[N-[(5-溴-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-N-(3-甲氧基丙基磺酰基)-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号188的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.06(1H，s)，8.63(1H，d，J＝2.0Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，d，J＝8.3Hz)，5.17(2H，s)，3.62-3.56(2H，m)，3.49(2H，t，J＝5.9Hz)，3.32(3H，s)，2.63(3H，s)，2.15-2.06(2H，m).
UPLC保持时间＝2.37分钟
实测质量＝566.10[Br](M+H)+
[实施例189]2-[N-[[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]-4-氰基-苯胺基]-N-(3-甲氧基丙基磺酰基)-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号189的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.06(1H，s)，7.72-7.66(2H，m)，7.45-7.40(2H，m)，7.33(1H，d，J＝2.0Hz)，7.22(1H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，6.54(1H，t，J＝73.2Hz)，5.12(2H，s)，3.64-3.58(2H，m)，3.49(2H，t，J＝6.1Hz)，3.32(3H，s)，2.66(3H，s)，2.17-2.07(2H，m).
UPLC保持时间＝2.51分钟
实测质量＝585.15(M+H)+
[实施例190]2-[4-氰基-N-[(3，4-二氯苯基)甲基]苯胺基]-N-(3-甲氧基丙基磺酰基)-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号190的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.07(1H，s)，7.71-7.66(2H，m)，7.45-7.39(3H，m)，7.33(1H，d，J＝2.0Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，5.11(2H，s)，3.64-3.58(2H，m)，3.49(2H，t，J＝5.9Hz)，3.32(3H，s)，2.66(3H，s)，2.16-2.08(2H，m).
UPLC保持时间＝2.63分钟
实测质量＝553.10(M+H)+
[实施例191]2-[N-[(4-溴苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-N-(3-甲氧基丙基磺酰基)-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号191的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.09(1H，s)，7.69-7.64(2H，m)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，5.10(2H，s)，3.64-3.58(2H，m)，3.49(2H，t，J＝5.9Hz)，3.32(3H，s)，2.65(3H，s)，2.16-2.07(2H，m).
UPLC保持时间＝2.57分钟
实测质量＝563.10(M+H)+
[实施例192]2-[N-[(2-氯-4-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-N-(3-甲氧基丙基磺酰基)-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号192的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.13(1H，s)，7.70-7.65(2H，m)，7.45-7.40(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝8.3，5.9Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.96(1H，td，J＝8.3，2.4Hz)，5.20(2H，s)，3.64-3.58(2H，m)，3.50(2H，t，J＝6.1Hz)，3.32(3H，s)，2.65(3H，s)，2.17-2.08(2H，m).
UPLC保持时间＝2.55分钟
实测质量＝537.13(M+H)+
[实施例193]2-[N-[[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号193的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.29(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(3H，brs)，6.57(1H，t，J＝72.7Hz)，5.16(2H，s)，3.36(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.49分钟
实测质量＝527.09(M+H)+
[实施例194]2-[N-[[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]甲基]-4-氰基-苯胺基]-N-(3-甲氧基丙基磺酰基)-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号194的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.13(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46-7.09(4H，m)，5.41(2H，s)，3.51(2H，t，J＝7.8Hz)，3.40(2H，t，J＝6.1Hz)，3.19(3H，s)，2.54(3H，s)，1.94-1.87(2H，m).
UPLC保持时间＝2.58分钟
实测质量＝585.19(M+H)+
[实施例195]2-[N-(1，3-苯并噻唑-6-基甲基)-4-氰基-苯胺基]-N-(3-甲氧基丙基磺酰基)-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号195的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.12(1H，s)，9.00(1H，s)，8.11(1H，d，J＝8.3Hz)，7.83(1H，d，J＝1.0Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，5.31(2H，s)，3.63-3.57(2H，m)，3.47(2H，t，J＝5.9Hz)，3.30(3H，s)，2.65(3H，s)，2.15-2.05(2H，m).
UPLC保持时间＝2.20分钟
实测质量＝542.13(M+H)+
[实施例196]2-[4-氰基-N-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号196的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.19(1H，s)，7.78-7.73(2H，m)，7.62-7.56(2H，m)，5.23(2H，s)，3.37(3H，s)，2.65(3H，s)，2.14-2.05(1H，m)，1.11-0.99(4H，m).
UPLC保持时间＝2.12分钟
实测质量＝459.10(M+H)+
[实施例197]2-[4-氰基-N-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]苯胺基]-N-(3-甲氧基丙基磺酰基)-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号197的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.11(1H，s)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，3.65-3.58(2H，m)，3.51(2H，t，J＝6.1Hz)，3.32(3H，s)，2.64(3H，s)，2.19-2.05(3H，m)，1.11-0.99(4H，m).
UPLC保持时间＝2.24分钟
实测质量＝517.16(M+H)+
[实施例198]2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-(甲基磺酰基甲基磺酰基)噻唑-4-甲酰胺(化合物编号198的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.72-7.65(2H，m)，7.45-7.41(2H，m)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19(2H，d，J＝7.8Hz)，5.15(2H，s)，4.90(2H，s)，3.26(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.49分钟
实测质量＝589.15(M+H)+
[实施例199]N-(3-氰基丙基磺酰基)-2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号199的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.17(1H，s)，7.71-7.66(2H，m)，7.45-7.40(2H，m)，7.30-7.25(2H，m)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，5.16(2H，s)，3.65(2H，t，J＝7.3Hz)，2.68-2.60(5H，m)，2.31-2.23(2H，m).
UPLC保持时间＝2.52分钟
实测质量＝564.14(M+H)+
[实施例200]2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-N-(3-羟基丙基磺酰基)-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号200的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.13(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.25(2H，m)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，5.16(2H，s)，3.83-3.78(2H，m)，3.69-3.63(2H，m)，2.65(3H，s)，2.17-2.07(2H，m).
UPLC保持时间＝2.36分钟
实测质量＝555.14(M+H)+
[实施例201]2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-N-(4-羟基丁基磺酰基)-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号201的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.10(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.25(2H，m)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，5.16(2H，s)，3.74-3.67(2H，m)，3.60-3.53(2H，m)，2.65(3H，s)，2.03-1.94(2H，m)，1.77-1.69(2H，m)，1.38(1H，t，J＝4.9Hz).
UPLC保持时间＝2.38分钟
实测质量＝569.14(M+H)+
[实施例202]2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-(四氢呋喃-3-基甲基磺酰基)噻唑-4-甲酰胺(化合物编号202的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.13(1H，s)，7.71-7.66(2H，m)，7.45-7.40(2H，m)，7.30-7.25(2H，m)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，5.16(2H，s)，4.04-3.98(1H，m)，3.93-3.86(1H，m)，3.82-3.75(1H，m)，3.68-3.54(3H，m)，2.87-2.78(1H，m)，2.65(3H，s)，2.30-2.20(1H，m)，1.84-1.72(1H，m).
UPLC保持时间＝2.54分钟
实测质量＝581.18(M+H)+
[实施例203]2-[N-[(3-氨基苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号203的合成)
进行与实施例1同样的操作，使用3-硝基苄基溴代替苄基溴进行合成，将所得的2-[4-氰基-N-[(3-硝基苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-4-噻唑甲酰胺(150mg、0.32mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)，加入钯碳(0.12mmol)，在氢气氛下于30℃搅拌16小时。对反应液进行硅藻土过滤，减压蒸馏除去溶剂。粗品用制备HPLC进行纯化，得到2-[N-[(3-氨基苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(9.6mg、7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，t，J＝7.6Hz)，6.71-6.66(3H，m)，3.88(2H，d，J＝7.6Hz)，7.02-6.99(1H，m)，5.03(2H，s)，3.35(3H，s)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝1.59分钟
实测质量＝442.06(M+H)+
[实施例204]2-(N-苄基-3-甲氧基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号204的合成)
进行与实施例1同样的操作，代替(4-氰基苯基)硫脲，使用(3-甲氧基苯基)硫脲(1.0g、5.5mmol)，由此得到2-(N-苄基-3-甲氧基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(1.4g、4步59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.35(1H，brs)，7.32-7.26(6H，m)，6.87-6.84(2H，m)，6.82-6.79(1H，m)，5.06(2H，s)，3.76(3H，s)，2.58(3H，s).
UPLC保持时间＝2.50分钟
实测质量＝432.09(M+H)+
[实施例205]2-(N-苄基-3-羟基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号205的合成)
将2-(N-苄基-3-甲氧基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(700mg、1.62mmol)溶解于二氯甲烷，冷却至-78℃并加入三溴化硼(1.54mL、16.2mmol)，搅拌10分钟。蒸馏除去溶剂，通过用柱色谱法进行纯化，得到2-(N-苄基-3-羟基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(650mg、90％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：7.30-7.18(6H，m)，6.77(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.73-6.71(2H，m)，5.15(2H，s)，3.31(3H，s)，2.56(3H，s).
UPLC保持时间＝2.15分钟
实测质量＝432.09(M+H)+
以下，实施例206和实施例207所记载的化合物是按照实施例205所记载的方法，使用对应的起始原料合成的。
[实施例206]2-(N-苄基-4-羟基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号206的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.39(1H，brs)，7.29-7.26(5H，m)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz，)，6.82(2H，d，J＝8.8Hz)，4.99(2H，s)，3.36(3H，s)，2.57(3H，s).
UPLC保持时间＝2.09分钟
实测质量＝418.08(M+H)+
[实施例207]2-(N-苄基-2-羟基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号207的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.38(1H，brs)，7.32-7.25(6H，m)，7.09(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.00-6.94(2H，m)，5.25(1H，brs)，4.97(2H，s)，3.39(3H，s)，2.58(3H，s).
UPLC保持时间＝2.26分钟
实测质量＝418.12(M+H)+
[实施例208]2-[N-苄基-3-(2-苄氧基乙氧基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号208的合成)
将实施例205中合成的2-(N-苄基-3-羟基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(300mg、0.72mmol)溶解于DMF(3mL)，加入((2-溴乙氧基)甲基)苯(155mg、0.72mmol)、碳酸钾(149mg、1.08mmol)在90℃下加热搅拌5小时。加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用柱色谱法进行纯化，由此得到2-[N-苄基-3-(2-苄氧基乙氧基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(150mg、38％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.32(1H，brs)，7.35-7.27(11H，m)，6.87-6.84(3H，m)，5.05(2H，s)，4.62(2H，s)，4.09(2H，t，J＝3.6Hz)，3.80(2H，t，J＝3.6Hz)，3.35(3H，s)，2.58(3H，s).
UPLC保持时间＝2.76分钟
实测质量＝552.22(M+H)+
实施例209所记载的化合物是按照实施例208所记载的方法，使用对应的起始原料合成的。
[实施例209]2-[N-苄基-4-(2-苄氧基乙氧基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号209的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.41(1H，s)，7.36-7.26(10H，m)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，5.00(2H，s)，4.63(2H，s)，4.14(2H，t，J＝4.6Hz)，3.83(2H，t，J＝4.9Hz)，3.37(3H，s)，2.57(3H，s).
UPLC保持时间＝2.76分钟
实测质量＝552.22(M+H)+
[实施例210]2-[N-苄基-3-(2-羟基乙氧基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号210的合成)
将实施例208中合成的2-[N-苄基-3-(2-苄氧基乙氧基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(40mg、0.072mmol)溶解于甲醇，加入氢氧化钯碳(8.0mg)，在室温下、1个大气压的氢气氛下搅拌15小时。加入THF，在氢气氛下进一步搅拌5小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法进行纯化，由此得到2-[N-苄基-3-(2-羟基乙氧基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(20mg、60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.34(1H，s)，7.32-7.26(6H，m)，6.85-6.84(3H，m)，5.06(2H，s)，4.04-4.02(2H，m)，3.95-3.94(2H，m)，3.35(3H，s)，2.59(3H，s)，1.93(1H，brs).
UPLC保持时间＝2.09分钟
实测质量＝462.14(M+H)+
实施例211所记载的化合物是按照实施例210所记载的方法，使用对应的起始原料合成的。
[实施例211]2-[N-苄基-4-(2-羟基乙氧基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号211的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.40(1H，s)，7.30-7.25(4H，m)，7.12(2H，d，J＝9.2Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，5.00(2H，s)，4.09-4.07(2H，m)，3.98-3.96(2H，m)，3.36(3H，s)，2.57(3H，s)，1.94(1H，t，J＝6.0Hz).
UPLC保持时间＝2.04分钟
实测质量＝462.14(M+H)+
[实施例212]2-[4-[苄基-[5-甲基-4-(甲基磺酰基氨基甲酰基)噻唑-2-基]氨基]苯氧基]乙酸(化合物编号212的合成)
将实施例206中合成的2-(N-苄基-4-羟基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(624mg、1.50mmol)溶解于DMF(5mL)，加入溴乙酸叔丁酯(0.219mL、1.50mmol)和碳酸钾(311mg、2.25mmol)，一边加热至85℃一边搅拌4小时。向反应液中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用柱色谱法进行纯化，由此得到2-[4-[苄基-[5-甲基-4-(甲基磺酰基氨基甲酰基)噻唑-2-基]氨基]苯氧基]乙酸叔丁酯(220mg、28％)。将其中62mg(0.117mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)，加入TFA(0.090mL、1.17mmol)并在50℃下搅拌2天。蒸馏除去溶剂，残渣用制备HPLC进行纯化，由此得到2-[4-[苄基-[5-甲基-4-(甲基磺酰基氨基甲酰基)噻唑-2-基]氨基]苯氧基]乙酸(12mg、27％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.40(1H，brs)，7.32-7.24(5H，m)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，5.00(2H，s)，4.67(2H，s)，3.36(3H，s)，2.57(3H，s).
UPLC保持时间＝2.03分钟
实测质量＝476.11(M+H)+
[实施例213]2-[N-苄基-4-[2-(甲基氨基)-2-氧代-乙氧基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号213的合成)
将通过实施例212所记载的方法合成的2-[4-[苄基-[5-甲基-4-(甲基磺酰基氨基甲酰基)噻唑-2-基]氨基]苯氧基]乙酸(62mg、0.13mmol)溶解于THF(1mL)，分别加入甲胺盐酸盐(44mg、0.65mmol)、WSC(25mg、0.13mmol)、二异丙基乙胺(0.17mL、1.0mmol)，在室温下搅拌2天。蒸馏除去溶剂，残渣用制备HPLC进行纯化，由此得到2-[N-苄基-4-[2-(甲基氨基)-2-氧代-乙氧基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(20mg、32％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.38(1H，s)，7.34-7.23(5H，m)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，6.54(1H，s)，5.01(2H，s)，4.48(2H，s)，3.36(3H，s)，2.92(3H，d，J＝4.8Hz)，2.58(3H，s).
UPLC保持时间＝1.99分钟
实测质量＝489.15(M+H)+
实施例214所记载的化合物是按照实施例213所记载的方法，使用对应的试剂合成的。
[实施例214]2-[N-苄基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代-乙氧基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号214的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.40(1H，s)，7.33-7.24(5H，m)，7.13(2H，d，J＝6.6Hz)，6.94(2H，d，J＝6.6Hz)，4.99(2H，s)，4.67(2H，s)，3.35(3H，s)，3.08(3H，s)，2.99(3H，s)，2.57(3H，s).
UPLC保持时间＝2.06分钟
实测质量＝503.16(M+H)+
[实施例215]2-[4-氰基-N-[[3-(二甲基氨基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号215的合成)
(1)按照与实施例1(1)和(2)同样的方法，通过使用3-溴苄基溴代替苄基溴进行合成，将所得的2-[N-[(3-溴苯基)甲基]-4-氰基苯胺基]-5-甲基-4-噻唑羧酸乙酯(200mg、0.44mmol)溶解于1，4-二噁烷(3mL)，加入碳酸铯(502mg、1.54mmol)后，在氩气氛下脱气30分钟。加入Pd2(dba)3(101mg、0.11mmol)、X-phos(52.4mg、0.11mmol)、和二甲胺50％水溶液(1.04mL)，进行5分钟脱气，在100℃下搅拌12小时。冷却至室温后用硅藻土进行过滤，减压蒸馏除去溶剂。加入水，用乙酸乙酯萃取3次，将有机层合并，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，使用柱色谱法进行纯化，由此得到2-[4-氰基-N-[[3-(二甲基氨基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-4-噻唑羧酸乙酯(150mg、81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.55(2H，d，J＝8.8Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(1H，t，J＝7.6Hz)，6.62-6.60(2H，m)，6.56(1H，d，J＝7.6Hz)，5.14(2H，s)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz)，2.89(6H，s)，2.61(3H，s)，1.38(3H，t，J＝7.2Hz).
(2)对2-[4-氰基-N-[[3-(二甲基氨基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-4-噻唑羧酸乙酯(150mg、0.356mmol)，进行与实施例1(3)和(4)同样的操作，得到2-[4-氰基-N-[[3-(二甲基氨基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(34.6mg、21％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，s)，7.51-7.46(3H，m)，7.30(1H，d.J＝7.2Hz)，7.25-7.23(1H，m)，5.18(2H，s)，3.35(3H，s)，3.15(6H，s)，2.17(3H，s).
UPLC保持时间＝1.72分钟
实测质量＝470.07(M+H)+
以下，实施例216和实施例217所记载的化合物是按照实施例215所记载的方法，使用对应的试剂合成的。
[实施例216]2-[4-氰基-N-[(3-吡啶-1-基苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号216的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.25(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，t，J＝8.0Hz)，6.49-6.46(2H，m)，6.38(1H，s)，5.08(2H，s)，3.34(3H，s)，3.24-3.21(4H，m)，2.65(3H，s)，2.00-1.97(4H，m).
UPLC保持时间＝2.31分钟
实测质量＝496.04(M+H)+
[实施例217]2-[4-氰基-N-[[3-(1-哌啶基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号217的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.34(1H，s)，7.89(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，7.48-7.44(3H，m)，7.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.29(1H，d，J＝7.2Hz)，5.16(2H，s)，3.44-3.43(4H，m)，3.36(3H，s)，2.64(3H，s)，2.16(3H，s)，2.09-2.06(4H，m)，1.73-1.71(2H，m).
UPLC保持时间＝1.71分钟
实测质量＝510.08(M+H)+
[实施例218]2-[4-氰基-N-[(3-咪唑-1-基苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号218的合成)
(1)将2-[N-[(3-溴苯基)甲基]-4-氰基苯胺基]-5-甲基-4-噻唑羧酸乙酯(250mg、0.55mmol)溶解于DMSO(3mL)，加入碘化铜(I)(32.3mg、0.17mmol)、咪唑(150mg、2.20mmol)、碳酸钾(250mg、1.65mmol)、L-脯氨酸(32.2mg、0.28mmol)。加热至120℃搅拌50小时后，加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂、残渣用柱色谱法进行纯化，由此得到2-[4-氰基-N-[[3-(1-咪唑基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-4-噻唑羧酸乙酯(150mg、61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.82(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42-7.39(4H，m)，7.29(1H，d.J＝8.0Hz)，7.24-7.18(3H.m)，5.27(2H，s)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz)，2.61(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz).
(2)对2-[4-氰基-N-[[3-(1-咪唑基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-4-噻唑羧酸乙酯(150mg、0.34mmol)，进行与实施例1(3)和(4)同样的操作，得到2-[4-氰基-N-[(3-咪唑-1-基苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(29.1mg、17％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.10(1H，s)，8.86(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，t，J＝8.0Hz)，7.51-7.40(7H，m)，5.25(2H，s)，3.34(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝1.62分钟
实测质量＝493.03(M+H)+
实施例219所记载的化合物是按照实施例218所记载的方法，使用对应的试剂合成的。
[实施例219]2-[4-氰基-N-[(3-吡唑-1-基苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号219的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H，s)，7.89(1H，d，J＝2.0Hz)，7.72(1H，s)，7.68-7.65(3H，m)，7.56(1H，d，J＝9.6Hz)，7.46-7.39(3H，m)，7.14(1H，d，J＝7.6Hz)，6.47(1H，s)，5.21(2H，s)，3.35(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.23分钟
实测质量＝493.03(M+H)+
[实施例220]2-[苄基-[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噁唑-4-甲酰胺(化合物编号220的合成)
(1)将4-氯苯乙基异氰酸酯(2.00g、11.0mmol)溶解于甲醇(20mL)，加入氨水(28％、2.00mL)，在室温下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯和水进行搅拌。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，得到1-(4-氯苯乙基)脲(2.0g、91％)。将其溶解于乙醇(51mL)，加入通过参考例12所记载的方法合成的3-溴-2-氧代丁酸甲酯(2.0g、10mmol)，一边加热至80℃一边搅拌15小时。加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取4次。合并有机层，用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂后用乙酸乙酯∶己烷混合溶液(1∶4、40mL)洗涤，得到2-((4-氯苯乙基)氨基)-5-甲基噁唑-4-羧酸甲酯(1.3g、43％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，4.46(1H，t，J＝5.6Hz)，3.87(3H，s)，3.61(2H，q，J＝6.5Hz)，2.88(2H，t，J＝6.6Hz)，2.48(3H，s).
(2)对2-((4-氯苯乙基)氨基)-5-甲基噁唑-4-羧酸甲酯(60.0mg、0.204mmol)进行与实施例1(2)至(4)同样的操作，得到2-[苄基-[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噁唑-4-甲酰胺(37.1mg、41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.21(7H，m)，7.05(2H，d，J＝8.3Hz)，4.49(2H，s)，3.52(2H，t，J＝7.1Hz)，3.38(3H，s)，2.82(2H，t，J＝7.1Hz)，2.51(3H，s).
UPLC保持时间＝2.66分钟
实测质量＝448.02(M+H)+
[实施例221]2-[N-(苯并呋喃-5-基甲基)-4-氰基-苯胺基]-5-溴-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号221的合成)
(1)在4-溴苯甲腈(814mg、4.47mmol)、2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯(700mg、4.07mmol)、X-phos(194mg、0.406mmol)、Pd2(dba)3(112mg、0.122mmol)、碳酸钾(1.35g、9.76mmol)的混合物中加入叔丁醇(14mL)，在90℃下加热搅拌14小时。对反应液进行硅藻土过滤，对减压蒸馏除去滤液所得到的残渣用柱色谱法进行纯化，由此得到2-(4-氰基苯胺基)噻唑-4-羧酸乙酯(891mg、80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.06(1H，s)，7.65(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz).
(2)将2-(4-氰基苯胺基)噻唑-4-羧酸乙酯(891mg、3.26mmol)溶解于乙腈(10mL)，一边搅拌一边冷却至0℃。加入N-溴琥珀酰亚胺(580mg、3.26mmol)，一边缓慢恢复至室温一边搅拌2.5小时。蒸馏除去溶剂，得到的残渣用柱色谱法进行纯化，由此得到5-溴-2-(4-氰基苯胺基)噻唑-4-羧酸乙酯(402mg、35％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.66(2H，d，J＝9.3Hz)，7.38(2H，d，J＝9.3Hz)，4.43(2H，q，J＝7.0Hz)，1.43(3H，t，J＝7.1Hz).
(3)将5-溴-2-(4-氰基苯胺基)噻唑-4-羧酸乙酯(200mg、0.568mmol)溶解于DMF(5.0mL)，加入按照与实施例2(1)同样的方法合成的甲磺酸苯并呋喃-5-基甲酯(265mg、1.17mmol)和碳酸铯(371mg、1.14mmol)，在80℃下加热搅拌16小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用柱色谱法进行纯化，由此得到2-((苯并呋喃-5-基甲基)(4-氰基苯基)氨基)-5-溴噻唑-4-羧酸乙酯(70mg、26％)。将其溶解于THF(3mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂，加入氢氧化锂(27.3mg、1.14mmol)和水(1mL)，在室温下搅拌4小时。向反应液中加水稀释后，加入6M盐酸(8.3mL、50mmol)中和。用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解于二氯甲烷(4mL)，加入DMAP(22mg、0.182mmol)、甲磺酰胺(18.0mg、0.182mmol)、和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(35mg、0.182mmol)，在室温下搅拌8小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣通过制备用HPLC纯化，由此得到2-[N-(苯并呋喃-5-基甲基)-4-氰基-苯胺基]-5-溴-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(3.7mg、5％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：7.75(2H，d，J＝8.4Hz)，7.72(1H，d，J＝2.0Hz)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，s)，7.43(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，d，J＝8.0Hz)，5.41(2H，s)，3.32(3H，s).
UPLC保持时间＝2.38分钟
实测质量＝532.89[Br](M+H)+
以下，实施例222至实施例282所记载的化合物是按照实施例221的(1)和(3)、或(1)至(3)所记载的方法，使用对应的起始原料、市售试剂、和/或参考例所记载的中间体，通过根据需要利用适当的保护基进行保护、脱保护而合成的。
[实施例222]2-(N-苄基-4-氰基-3-氟-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号222的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.18(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，d，J＝2.0Hz)，7.32-7.25(5H，m)，7.11-7.09(1H，m)，5.47(2H，s)，3.86(3H，s)，3.33(3H，s).
UPLC保持时间＝2.35分钟
实测质量＝445.14(M+H)+
[实施例223]2-[苄基-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号223的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.16(1H，s)，8.95(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19(5H，m)，5.35(2H，s)，3.48(1H，s)，3.25(3H，s)，2.49(3H，s).
UPLC保持时间＝2.42分钟
实测质量＝471.11(M+H)+
[实施例224]2-[N-苄基-3-(三氟甲基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号224的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.27(1H，brs)，7.56-7.44(4H，m)，7.36-7.24(5H，m)，5.10(2H，s)，3.36(3H，s)，2.61(3H，s).
UPLC保持时间＝2.64分钟
实测质量＝470.07(M+H)+
[实施例225]2-(N-苄基-3-氰基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号225的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(1H，brs)，7.56-7.50(4H，m)，7.34-7.22(5H，m)，5.09(2H，s)，3.36(3H，s)，2.63(3H，s).
UPLC保持时间＝2.32分钟
实测质量＝427.05(M+H)+
[实施例226]2-[N-苄基-4-(羟基甲基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号226的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.34(1H，brs)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31-7.24(7H，m)，5.06(2H，s)，4.71(2H，d，J＝6.0Hz)，3.35(3H，s)，2.58(3H，s)，1.53(1H，brs).
UPLC保持时间＝2.03分钟
实测质量＝432.09(M+H)+
[实施例227]2-[苄基(1-萘基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号227的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.09(1H，brs)，8.03-7.97(2H，m)，7.75(1H，d，J＝9.0Hz)，7.58-7.50(3H，m)，7.38-7.21(6H，m)，5.70(1H，brs)，5.05(1H，brs)，3.37(3H，s)，2.43(3H，s).
UPLC保持时间＝2.69分钟
实测质量＝452.10(M+H)+
[实施例228]2-[N-苄基-2-(三氟甲基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号228的合成)
1H-NMR(DMSO)δ：11.07(1H，brs)，7.92(1H，dd，J＝7.2，2.1Hz)，7.72-7.63(2H，m)，7.32-7.28(5H，m)，7.09(1H，dd，J＝7.2，1.5Hz)，5.90(1H，brs)，4.46(1H，brs)，3.35(3H，s)，2.91(3H，s).
UPLC保持时间＝2.59分钟
实测质量＝470.11(M+H)+
[实施例229]2-[N-苄基-3-(羟基甲基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号229的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H，brs)，7.40-7.26(7H，m)，7.18(1H，d，J＝7.8Hz)，5.07(2H，s)，4.70(2H，s)，3.35(3H，s)，2.58(3H，s)，1.71(1H，brs).
UPLC保持时间＝2.07分钟
实测质量＝432.13(M+H)+
[实施例230]2-(N-苄基-4-氰基-苯胺基)-N-甲基磺酰基-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺(化合物编号230的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.06(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31-7.24(5H，m)，5.48(2H，s)，3.31(3H，s).
UPLC保持时间＝2.40分钟
实测质量＝481.03(M+H)+
[实施例231]2-[N-苄基-3-(2-苄氧基乙基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号231的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.35(1H，s)，7.33-7.24(11H，m)，7.18-7.10(3H，m)，5.04(2H，s)，4.50(2H，s)，3.66(2H，t，J＝6.6Hz)，3.34(3H，s)，2.90(2H，t，J＝6.6Hz)，2.55(3H，s).
UPLC保持时间＝2.84分钟
实测质量＝536.21(M+H)+
[实施例232]2-[苄基(2-萘基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号232的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.39(1H，s)，7.90-7.74(4H，m)，7.53(1H，d，J＝3.3Hz)，7.51(1H，d，J＝3.3Hz)，7.39-7.26(6H，m)，5.18(2H，s)，3.37(3H，s)，2.58(3H，s).
UPLC保持时间＝2.72分钟
实测质量＝452.14(M+H)+
[实施例233]2-(N-苄基-2-氰基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号233的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.28(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.60(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.46(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.31-7.26(6H，m)，5.11(2H，s)，3.37(3H，s)，2.61(3H，s).
UPLC保持时间＝2.26分钟
实测质量＝427.13(M+H)+
[实施例234]2-[N-苄基-4-(2-羟基乙基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号234的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.35(1H，s)，7.32-7.19(9H，m)，5.05(2H，s)，3.88(2H，t，J＝6.6Hz)，3.35(3H，s)，2.88(2H，t，J＝6.6Hz)，2.58(3H，s)，1.26(1H，brs).
UPLC保持时间＝2.08分钟
实测质量＝446.14(M+H)+
[实施例235]2-[N-苄基-4-(2-苄氧基乙基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号235的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.35(1H，s)，7.33-7.23(12H，m)，7.18-7.15(2H，m)，5.04(2H，s)，4.52(2H，s)，3.70(2H，t，J＝6.9Hz)，3.35(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.9Hz)，2.57(3H，s).
UPLC保持时间＝2.84分钟
实测质量＝536.21(M+H)+
[实施例236]2-[苄基(4-喹啉基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号236的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.38(1H，s)，8.93(1H，d，J＝4.4Hz)，8.21(1H，d，J＝8.4Hz)，7.85-7.78(2H，m)，7.60-7.58(1H，m)，7.29-7.26(5H，m)，7.20(1H，d，J＝4.4Hz)，5.19(2H，s)，3.39(3H，s)，2.55(3H，s).
UPLC保持时间＝1.69分钟
实测质量＝453.14(M+H)+
[实施例237]2-[苄基-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号237的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.23(1H，s)，7.71(1H，d，J＝9.3Hz)，7.39-7.22(
6H，m)，5.69(2H，s)，3.39(3H，s)，2.81(3H，s).
UPLC保持时间＝2.39分钟
实测质量＝472.07(M+H)+
[实施例238]2-[苄基(哒嗪-3-基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号238的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H，s)，8.08(1H，d，J＝9.6Hz)，7.38-7.33(4H，m)，7.22-7.16(3H，m)，5.61(2H，s)，3.36(3H，s)，2.77(3H，s).
UPLC保持时间＝1.86分钟
实测质量＝404.08(M+H)+
[实施例239]6-[苄基-[5-甲基-4-(甲基磺酰基氨基甲酰基)噻唑-2-基]氨基]哒嗪-3-羧酸甲酯(化合物编号239的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(1H，s)，8.08(1H，d，J＝9.6Hz)，7.35-7.32(3H，m)，7.22-7.19(3H，m)，5.67(2H，s)，4.06(3H，s)，3.36(3H，s)，2.77(3H，s).
UPLC保持时间＝1.99分钟
实测质量＝462.10(M+H)+
[实施例240]5-溴-2-[N-[(2-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号240的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.58(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45-7.42(2H，m)，7.30-7.27(2H，m)，5.54(2H，s)，3.32(3H，s).
UPLC保持时间＝2.44分钟
实测质量＝526.85[Br](M+H)+
[实施例241]2-[N-苄基-4-(五氟硫烷基)苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号241的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.11(1H，brs)，7.81(2H，d，J＝9.3Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25-7.13(5H，m)，5.37(2H，s)，2.49(3H，s).
UPLC保持时间＝2.70分钟
实测质量＝528.09(M+H)+
[实施例242]5-溴-2-[4-氰基-N-[(2-氟苯基)甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号242的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.56(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.0，6.4Hz)，7.30(1H，dd，J＝13.6，6.0Hz)，7.18-7.12(2H，m)，5.53(2H，s)，3.36(3H，s).
UPLC保持时间＝2.35分钟
实测质量＝510.88[Br](M+H)+
[实施例243]5-溴-2-[4-氰基-N-[(3-氟苯基)甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号243的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.61(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，dd，J＝14.0，8.0Hz)，7.18-7.13(2H，m)，7.09-7.04(1H，m)，5.52(2H，s)，3.38(3H，s).
UPLC保持时间＝2.34分钟
实测质量＝510.88[Br](M+H)+
[实施例244]5-溴-2-[4-氰基-N-[(4-氟苯基)甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号244的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.63(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，dd，J＝8.4，5.6Hz)，7.13(2H，t，J＝8.8Hz)，5.47(2H，s)，3.36(3H，s).
UPLC保持时间＝2.35分钟
实测质量＝510.88[Br](M+H)+
[实施例245]5-溴-2-[4-氰基-N-(间甲苯基甲基)苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号245的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.58(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，t，J＝7.6Hz)，7.12(1H，s)，7.07-7.04(2H，m)，5.43(2H，s)，3.35(3H，s)，2.25(3H，s).
UPLC保持时间＝2.45分钟
实测质量＝506.92[Br](M+H)+
[实施例246]5-溴-2-[4-氰基-N-(对甲苯基甲基)苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号246的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.59(1H，s)，7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.0Hz)，7.10(2H，d，J＝8.0Hz)，5.43(2H，s)，3.35(3H，s)，2.24(3H，s).
UPLC保持时间＝2.46分钟
实测质量＝506.92[Br](M+H)+
[实施例247]5-溴-2-[N-[(3-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号247的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.64(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(1H，s)，7.36-7.25(3H，m)，5.52(2H，s)，3.35(3H，s).
UPLC保持时间＝2.44分钟
实测质量＝526.89[Br](M+H)+
[实施例248]5-溴-2-[N-[(4-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号248的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.63(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，5.50(2H，s)，3.36(3H，s).
UPLC保持时间＝2.47分钟
实测质量＝526.85[Br](M+H)+
[实施例249]5-溴-2-[4-氰基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号249的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.51(1H，s)，7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26-7.23(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，6.87(1H，t，J＝7.2Hz)，5.34(2H，s)，3.72(3H，s)，3.34(3H，s).
UPLC保持时间＝2.39分钟
实测质量＝522.93[Br](M+H)+
[实施例250]5-溴-2-[4-氰基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号250的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.61(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，6.85(2H，d，J＝8.4Hz)，5.39(2H，s)，3.70(3H，s)，3.38(3H，s).
UPLC保持时间＝2.33分钟
实测质量＝522.97[Br](M+H)+
[实施例251]5-溴-2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号251的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.60(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.66(2H，d，J＝8.0Hz)，7.52(2H，d，J＝8.0Hz)，5.60(2H，s)，3.33(3H，s).
UPLC保持时间＝2.49分钟
实测质量＝560.90[Br](M+H)+
[实施例252]5-溴-2-[4-氰基-N-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号252的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.14(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19-7.17(2H，m)，7.06(1H，s)，5.18(2H，s)，3.38(3H，s).
UPLC保持时间＝2.62分钟
实测质量＝574.92(M+H)+
[实施例253]5-溴-2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号253的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.62(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，5.54(2H，s)，3.36(3H，s).
UPLC保持时间＝2.54分钟
实测质量＝576.94[Br](M+H)+
[实施例254]5-溴-2-[4-氰基-N-[[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号254的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.53(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(1H，d，J＝7.6Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.20(1H，t，J＝74.0Hz)，7.18-7.15(2H，m)，5.46(2H，s)，3.35(3H，s).
UPLC保持时间＝2.38分钟
实测质量＝558.90[Br](M+H)+
[实施例255]5-溴-2-[4-氰基-N-[[3-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号255的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.62(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，t，J＝8.0Hz)，7.18(1H，t，J＝73.4Hz)，7.16-7.13(2H，m)，7.04(1H，d，J＝8.0Hz)，5.52(2H，s)，3.35(3H，s).
UPLC保持时间＝2.37分钟
实测质量＝558.94[Br](M+H)+
[实施例256]5-溴-2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号256的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.14(1H，s)，7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，6.52(1H，t，J＝73.7Hz)，5.13(2H，s)，3.38(3H，s).
UPLC保持时间＝2.38分钟
实测质量＝558.94[Br](M+H)+
[实施例257]5-氯-2-[4-氰基-N-[(2-氟苯基)甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号257的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.0Hz)，7.44(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32-7.20(2H，m)，7.13-7.05(2H，m)，5.15(2H，s)，3.
38(3H，s).
UPLC保持时间＝2.33分钟
实测质量＝464.94(M+H)+
[实施例258]5-氯-2-[4-氰基-N-[(3-氟苯基)甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号258的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.10(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，d，J＝7.2Hz)，7.02-6.98(2H，m)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，5.13(2H，s)，3.37(3H，s).
UPLC保持时间＝2.32分钟
实测质量＝464.98(M+H)+
[实施例259]5-氯-2-[4-氰基-N-(邻甲苯基甲基)苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号259的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.08(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.21-7.19(2H，m)，7.16-7.12(1H，m)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，5.09(2H，s)，3.36(3H，s).
UPLC保持时间＝2.40分钟
实测质量＝460.94(M+H)+
[实施例260]5-氯-2-[4-氰基-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号260的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.08(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28-7.24(1H，m)，6.83(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.79(1H，d，J＝7.6Hz)，6.74(1H，s)，5.09(2H，s)，3.77(3H，s)，3.36(3H，m).
UPLC保持时间＝2.31分钟
实测质量＝476.99(M+H)+
[实施例261]2-(N-苄基-4-甲基磺酰基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号261的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.08(1H，brs)，7.81-7.78(2H，m)，7.65-7.62(2H，m)，7.23-7.20(4H，m)，7.17-7.12(1H，m)，5.39(2H，s)，3.25(3H，s)，3.12(3H，s)，2.49(3H，s).
UPLC保持时间＝2.06分钟
实测质量＝479.99(M+H)+
[实施例262]5-氯-2-[4-氰基-N-[(4-氟苯基)甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号262的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.10(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.19(2H，t，J＝6.4Hz)，7.03(2H，t，J＝8.0Hz)，5.09(2H，s)，3.38(3H，s).
UPLC保持时间＝2.33分钟
实测质量＝464.94(M+H)+
[实施例263]5-氯-2-[N-[(2-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号263的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.12(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝6.4Hz)，7.29-7.23(3H，m)，5.22(2H，s)，3.37(3H，s).
UPLC保持时间＝2.42分钟
实测质量＝480.87(M+H)+
[实施例264]5-溴-2-[4-氰基-N-(邻甲苯基甲基)苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号264的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.58(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.08(4H，m)，5.45(2H，s)，3.35(3H，s)，2.31(3H，s).
UPLC保持时间＝2.42分钟
实测质量＝504.88(M+H)+
[实施例265]5-溴-2-[4-氰基-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号265的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.62(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，t，J＝8.0Hz)，6.88-6.79(3H，m)，5.45(2H，s)，3.70(3H，s)，3.35(3H，s).
UPLC保持时间＝2.33分钟
实测质量＝520.92(M+H)+
[实施例266]5-氯-2-[4-氰基-N-(间甲苯基甲基)苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号266的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.09(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22-7.20(1H，m)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)，7.01-6.98(2H，m)，5.08(2H，s)，3.37(3H，s)，2.33(3H，m).
UPLC保持时间＝2.42分钟
实测质量＝460.94(M+H)+
[实施例267]5-氯-2-[4-氰基-N-(对甲苯基甲基)苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号267的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.10(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.14(2H，d，J＝8.0Hz)，7.08(2H，d，J＝8.0Hz)，5.07(2H，s)，3.37(3H，s)，2.33(3H，s).
UPLC保持时间＝2.44分钟
实测质量＝460.98(M+H)+
[实施例268]5-氯-2-[N-[(3-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号268的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.06(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝4.4Hz)，7.19(1H，s)，7.11(1H，t，J＝4.0Hz)，5.11(2H，s)，3.37(3H，s).
UPLC保持时间＝2.42分钟
实测质量＝480.91(M+H)+
[实施例269]5-氯-2-[N-[(4-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号269的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.08(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，5.10(2H，s)，3.37(3H，s).
UPLC保持时间＝2.45分钟
实测质量＝480.91(M+H)+
[实施例270]5-氯-2-[4-氰基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号270的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.17(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，t，J＝8.0Hz)，7.12(1H，d，J＝7.2Hz)，6.93-6.88(2H，m)，5.09(2H，s)，3.77(3H，s)，3.36(3H，s).
UPLC保持时间＝2.37分钟
实测质量＝476.95(M+H)+
[实施例271]5-氯-2-[4-氰基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号271的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.14(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，6.85(2H，d，J＝8.4Hz)，5.04(2H，s)，3.79(3H，s)，3.38(3H，s).
UPLC保持时间＝2.30分钟
实测质量＝476.99(M+H)+
[实施例272]5-氯-2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号272的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：8.97(1H，s)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz)，5.20(2H，s)，3.36(3H，s).
UPLC保持时间＝2.47分钟
实测质量＝514.96(M+H)+
[实施例273]5-氯-2-[4-氰基-N-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号273的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.03(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41-7.37(3H，m)，7.17(2H，d，J＝7.6Hz)，7.05(1H，s)，5.15(2H，s)，3.37(3H，s).
UPLC保持时间＝2.50分钟
实测质量＝530.93(M+H)+
[实施例274]5-氯-2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号274的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.08(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，5.13(2H，s)，3.36(3H，s).
UPLC保持时间＝2.52分钟
实测质量＝530.93(M+H)+
[实施例275]5-氯-2-[4-氰基-N-[[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号275的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，t，J＝7.6Hz)，7.25-7.24(1H，m)，6.55(1H，t，J＝73.3Hz)，7.21-7.13(2H，m)，5.18(2H，s)，3.36(3H，s).
UPLC保持时间＝2.37分钟
实测质量＝512.96(M+H)+
[实施例276]5-氯-2-[4-氰基-N-[[3-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号276的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.07(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，t，J＝8.0Hz)，7.08-7.05(2H，m)，6.99(1H，s)，6.49(1H，t，J＝73.4Hz)，5.13(2H，s)，3.37(3H，s).
UPLC保持时间＝2.35分钟
实测质量＝512.96(M+H)+
[实施例277]5-氯-2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号277的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.07(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)，6.50(1H，t，J＝73.5Hz)，5.11(2H，s)，3.37(3H，s).
UPLC保持时间＝2.36分钟
实测质量＝512.96(M+H)+
[实施例278]5-氯-2-[4-氰基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号278的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H，s)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)，6.95(1H，s)，5.12(2H，s)，3.37(3H，s).
UPLC保持时间＝2.06分钟
实测质量＝467.91(M+H)+
[实施例279]2-[N-(苯并呋喃-5-基甲基)-4-氰基-苯胺基]-5-氯-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号279的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.15(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，d，J＝2.0Hz)，7.48-7.41(4H，m)，7.14(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，6.74(1H，d，J＝1.6Hz)，5.20(2H，s)，3.37(3H，s).
UPLC保持时间＝2.36分钟
实测质量＝486.95(M+H)+
[实施例280]2-[N-(苯并噻吩-2-基甲基)-4-氰基-苯胺基]-5-氯-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号280的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H，s)，7.79-7.77(1H，m)，7.73-7.69(3H，m)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37-7.31(2H，m)，7.12(1H，s)，5.33(2H，s)，3.39(3H，s).
UPLC保持时间＝2.49分钟
实测质量＝502.92(M+H)+
[实施例281]5-溴-2-[4-氰基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号281的合成)
1H-NMR(CD3OD)δ：7.74(2H，d，J＝8.8Hz)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30(1H，s)，5.29(2H，s)，3.15(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.08分钟
实测质量＝513.88[Br](M+H)+
[实施例282]5-溴-2-[(4-氟苯基)甲基-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号282的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.63(1H，s)，9.00(1H，s)，8.19(1H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，d，J＝8.3Hz)，7.37(2H，dd，J＝8.3，5.9Hz)，7.14(2H，t，J＝8.8Hz)，5.43(2H，s)，3.34(3H，s).
UPLC保持时间＝2.46分钟
实测质量＝555.02[Br](M+H)+
[实施例283]2-[N-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-环丙基-N-(3-甲氧基丙基磺酰基)噻唑-4-甲酰胺(化合物编号283的合成)
(1)将通过实施例221(2)合成的5-溴-2-(4-氰基苯胺基)噻唑-4-羧酸乙酯(88.0mg、0.250mmol)悬浮于甲苯(1mL)中，加入硼酸环丙酯一水合物(38.9mg、0.375mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(20.4mg、0.025mmol)、磷酸三钾(106mg、0.500mmol)，在90℃下加热搅拌14小时。对反应液进行硅藻土过滤，减压蒸馏除去滤液，得到的残渣用柱色谱法进行纯化，由此得到2-(4-氰基苯胺基)-5-环丙基噻唑-4-羧酸乙酯(41.0mg、52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.77(1H，s)，7.60(2H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.8Hz)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，2.96-2.91(1H，m)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.25-1.20(2H，m)，0.76-0.74(2H，m).
(2)对2-(4-氰基苯胺基)-5-环丙基噻唑-4-羧酸乙酯(41.0mg、0.130mmol)进行与实施例1(2)至(4)同样的操作，通过使用2-溴甲基-5-氯吡啶代替苄基溴、使用3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺(参考例9)代替甲磺酰胺，得到2-[N-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-环丙基-N-(3-甲氧基丙基磺酰基)噻唑-4-甲酰胺(25.8mg、36％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.04(1H，s)，8.53(1H，d，J＝2.9Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.83(2H，d，J＝9.3Hz)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝8.8Hz)，5.50(2H，s)，3.52-3.50(2H，m)，3.39(2H，t，J＝6.1Hz)，3.18(3H，s)，2.94-2.88(1H，m)，1.93-1.87(2H，m)，1.14(2H，td，J＝7.4，5.2Hz)，0.61(2H，td，J＝5.7，4.2Hz).
UPLC保持时间＝2.46分钟
实测质量＝546.17(M+H)+
[实施例284]2-(N-苄基-4-氰基-苯胺基)-5-(二氟甲基)-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号284的合成)
(1)对通过实施例221(1)所记载的方法合成的2-(4-氰基苯胺基)噻唑-4-羧酸乙酯(181mg、0.662mmol)，进行与实施例1(2)同样的操作，得到2-(4-氰基-N-(苯基甲基)苯胺基)-4-噻唑羧酸乙酯(148mg、61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33-7.25(5H，m)，5.28(2H，s)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，1.38(3H，t，J＝7.1Hz).
(2)将2-(4-氰基-N-(苯基甲基)苯胺基)-4-噻唑羧酸乙酯(78mg、0.22mmol)、双(二氟甲基磺酰基)锌(165mg、0.56mmol)、和三氟乙酸(0.016mL、0.22mmol)溶解于DMSO(0.75mL)-水(0.3mL)的混合溶剂中，一边搅拌一边缓慢加入叔丁基氢过氧化物(0.150mL、1.08mmol)。对悬浮状的反应液加入二氯甲烷0.1mL，结果反应液变得透明。搅拌1小时后，追加双(二氟甲基磺酰基)锌(133mg、0.45mmol)和叔丁基氢过氧化物(0.075mL、0.54mmol)，在50℃下搅拌15小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到作为粗品的2-(4-氰基-N-(苯基甲基)苯胺基)-5-(二氟甲基)-4-噻唑羧酸乙酯。不进行进一步纯化，直接进行下一反应。
(3)对粗品的2-(4-氰基-N-(苯基甲基)苯胺基)-5-(二氟甲基)-4-噻唑羧酸乙酯(0.22mmol)，进行与实施例1(3)和(4)同样的操作，得到2-(N-苄基-4-氰基-苯胺基)-5-(二氟甲基)-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(7.6mg、7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.88(1H，s)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，t，J＝54.6Hz)，7.30-7.23(5H，m)，5.52(2H，s)，3.32(3H，s).
UPLC保持时间＝2.38分钟
实测质量＝463.06(M+H)+
[实施例285]2-[N-[(4-溴苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噁唑-4-甲酰胺(化合物编号285的合成)
(1)向4-溴苯甲腈(4.40g、24.2mmol)、2-氨基-5-甲基噁唑-4-羧酸甲酯(3.85g、24.7mmol)、X-phos(1.15g、2.42mmol)、Pd2(dba)3(664mg、0.725mmol)、碳酸钾(8.02g、58.0mmol)的混合物中加入叔丁醇(121mL)，在90℃下加热搅拌14小时。反应液进行硅藻土过滤，减压蒸馏除去滤液，得到的残渣用柱色谱法进行纯化，由此得到2-(4-氰基苯胺基)-5-甲基噁唑-4-羧酸甲酯(3.70g、60％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.82(1H，s)，7.75(2H，d，J＝8.8Hz)，7.69(2H，d，J＝9.3Hz)，3.76(3H，s)，2.49(3H，s).
(2)对2-(4-氰基苯胺基)-5-甲基噁唑-4-羧酸甲酯(3.70g、14.4mmol)进行与实施例1(2)至(4)同样的操作，通过使用4-溴苄基溴代替苄基溴，得到2-[N-[(4-溴苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噁唑-4-甲酰胺(3.00g、43％)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.39(1H，s)，7.76(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz)，5.29(2H，s)，3.32(3H，s)，2.49(3H，s).
UPLC保持时间＝2.32分钟
实测质量＝489.03(M+H)+
实施例286所记载的化合物是按照实施例285所记载的方法，使用对应的试剂合成的。
[实施例286]2-[N-[(4-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噁唑-4-甲酰胺(化合物编号286的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.39(1H，s)，7.76(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝9.3Hz)，7.37(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，5.31(2H，s)，3.32(3H，s)，2.49(3H，s).
UPLC保持时间＝2.31分钟
实测质量＝445.06(M+H)+
[实施例287]2-(N-[(1R)-1-苄基-2-羟基-乙基]-4-氰基-2-氟-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号287的合成)
(1)将(R)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(1.00g、6.61mmol)溶解于THF(66mL)，加入异硫氰酸苯甲酰酯(0.955mL、6.61mmol)，在室温下搅拌12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙醇(66mL)和1M氢氧化钠(6.61mL、6.61mmol)，在60℃下搅拌12小时。蒸馏除去溶剂，加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，溶解于甲醇(33mL)中，加入通过参考例12所记载的方法合成的3-溴-2-氧代丁酸甲酯(7.32mmol)，一边加热回流一边搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用柱色谱法进行纯化，由此得到作为白色固体的2-[[(2R)-1-羟基-3-苯基丙烷-2-基]氨基]-5-甲基-4-噻唑羧酸甲酯(1.75g、86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.30(5H，m)，6.23(1H，s)，4.49(1H，s)，3.95-3.77(7H，m)，2.51(3H，s).
(2)将2-[[(2R)-1-羟基-3-苯基丙烷-2-基]氨基]-5-甲基-4-噻唑羧酸甲酯(200mg、0.65mmol)溶解于二甲基乙酰胺(13mL)，加入氢化钠(油中60％、109mg、1.63mmol)，在0℃下搅拌。加入3，4-二氟苯甲腈(272mg、1.96mmol)，在0℃下搅拌15分钟。加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用柱色谱法进行纯化，由此得到作为白色固体的2-(4-氰基-2-氟-N-[(2R)-1-羟基-3-苯基丙烷-2-基]苯胺基)-5-甲基-4-噻唑羧酸甲酯(119mg、43％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.42-7.38(2H，m)，7.32-7.20(5H，m)，7.06(1H，t，J＝8.5Hz)，5.26-5.23(1H，br m)，4.14-4.08(3H，m)，3.88(3H，s)，3.12-3.10(2H，br m)，2.61(3H，s).
(3)对2-(4-氰基-2-氟-N-[(2R)-1-羟基-3-苯基丙烷-2-基]苯胺基)-5-甲基-4-噻唑羧酸甲酯(119mg、0.28mmol)，进行与实施例1(3)和(4)同样的操作，得到2-(N-[(1R)-1-苄基-2-羟基-乙基]-4-氰基-2-氟-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(41.6mg、30％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.64(1H，s)，7.97(1H，d，J＝7.3Hz)，7.86(1H，dd，J＝11.2，2.0Hz)，7.66(1H，d，J＝9.3Hz)，7.39(1H，t，J＝8.8Hz)，7.28(4H，d，J＝4.4Hz)，7.19(1H，td，J＝8.5，4.1Hz)，4.49-4.48(1H，m)，4.27(1H，dd，J＝10.2，4.9Hz)，4.16(1H，dd，J＝10.0，4.6Hz)，3.73(3H，s)，3.33(3H，s)，3.03(1H，dd，J＝14.1，5.9Hz)，2.92(1H，dd，J＝13.9，8.0Hz).
UPLC保持时间＝2.40分钟
实测质量＝489.15(M+H)+
[实施例288]2-(二苄基氨基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号288的合成)
(1)将2-氨基-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(2.00g、11.6mmol)溶解于甲醇(15mL)，加入乙酸(1.5mL)、苯甲醛(1.22mL、11.6mmol)、2-甲基吡啶硼烷(2.48g、23.2mmol)，在室温下搅拌15小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用柱色谱法进行纯化，由此得到2-(苄基氨基)-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(1.90g、62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.30(5H，m)，5.89(1H，brs)，4.44(2H，d，J＝5.4Hz)，3.85(3H，s)，2.59(3H，s).
(2)对2-(苄基氨基)-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯，进行与实施例1(2)至(4)同样的操作，由此得到2-(二苄基氨基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(90mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.39(1H，brs)，7.35-7.32(6H，m)，7.23-7.20(4H，m)，4.59(4H，s)，3.35(3H，s)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.59分钟
实测质量＝493.11(M+H)+
以下，实施例289至实施例305所记载的化合物是按照实施例288所记载的方法，通过使用对应的起始原料、市售试剂、和/或参考例所记载的中间体而合成的。
[实施例289]2-[苄基-[(4-氰基苯基)甲基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号289的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.29(1H，brs)，7.63(2H，d，J＝8.1Hz)，7.36-7.16(7H，m)，4.67(2H，s)，4.58(2H，s)，3.35(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.40分钟
实测质量＝441.05(M+H)+
[实施例290]2-[苄基-[(3-氰基苯基)甲基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号290的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H，brs)，7.61-7.58(1H，m)，7.49-7.44(3H，m)，7.38-7.34(3H，m)，7.21-7.18(2H，m)，4.65(2H，s)，4.57(2H，s)，3.35(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.40分钟
实测质量＝441.09(M+H)+
[实施例291]2-[苄基-[(2-氰基苯基)甲基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号291的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.31(1H，brs)，7.68(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.58(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.42-7.31(5H，m)，7.22(2H，d，J＝6.4Hz)，4.84(2H，s)，4.67(2H，s)，3.34(3H，s)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.39分钟
实测质量＝441.09(M+H)+
[实施例292]2-[苄基(甲基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号292的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.46(1H，brs)，7.36-7.31(3H，m)，7.25-7.23(2H，m)，4.84(2H，s)，4.61(2H，s)，3.36(3H，s)，3.02(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.22分钟
实测质量＝340.05(M+H)+
[实施例293]2-[苄基(3-吡啶基甲基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号293的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.35(1H，brs)，8.57(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.47(1H，d，J＝2.0Hz)，7.56(1H，td，J＝4.0，1.6Hz)，7.39-7.27(4H，m)，7.22-7.20(2H，m)，4.64(2H，s)，4.56(2H，s)，3.36(3H，s)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝1.57分钟
实测质量＝417.08(M+H)+
[实施例294]2-[苄基(2-苯基乙基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号294的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.36(1H，brs)，7.36-7.13(10H，m)，4.48(2H，s)，3.60(2H，t，J＝7.5Hz)，3.36(3H，s)，2.90(2H，t，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.69分钟
实测质量＝430.09(M+H)+
[实施例295]2-[苄基(2-吡啶基甲基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号295的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：8.59-8.57(1H，m)，7.66(1H，dt，J＝7.6，1.6Hz)，7.41-7.19(7H，m)，4.71(4H，s)，3.34(3H，s)，2.63(3H，s).
UPLC保持时间＝1.63分钟
实测质量＝417.08(M+H)+
[实施例296]2-[苄基(4-吡啶基甲基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号296的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H，brs.)，8.58(2H，d，J＝6.0Hz)，7.38-7.31(3H，m)，7.21(2H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.12(2H，d，J＝6.0Hz)，4.62(2H，s)，4.60(2H，s)，3.36(3H，s)，2.67(3H s，).
UPLC保持时间＝1.56分钟
实测质量＝417.12(M+H)+
[实施例297]2-[苄基(3-苯基丙基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号297的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.35(1H，s)，7.35-7.26(5H，m)，7.22-7.12(5H，m)，4.58(2H，s)，3.39(2H，t，J＝7.5Hz)，3.35(3H，s)，2.65-2.60(5H，m)，1.96(2H，quint).
UPLC保持时间＝2.77分钟
实测质量＝444.14(M+H)+
[实施例298]2-[苄基(2-环己基乙基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号298的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.40(1H，brs)，7.35-7.22(5H，m)，4.60(2H，s)，3.39-3.33(5H，m)，2.64(3H，s)，1.71-1.49(7H，m)，1.26-1.16(4H，m)，0.99-0.85(2H，m).
UPLC保持时间＝3.08分钟
实测质量＝436.17(M+H)+
[实施例299]2-[苄基-[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号299的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.37(1H，s)，7.35-7.26(5H，m)，7.20-7.17(2H，m)，7.06(2H，d，J＝8.1Hz)，4.47(2H，s)，3.59(2H，t，J＝7.5Hz)，3.37(3H，s)，2.87(2H，t，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.79分钟
实测质量＝464.10(M+H)+
[实施例300]2-[苄基(2-四氢吡喃-4-基乙基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号300的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.38(1H，s)，7.38-7.22(5H，m)，4.60(2H，s)，3.94(2H，dd，J＝11.4，3.6Hz)，3.42-3.30(7H，m)，2.65(3H，s)，1.60-1.
31(7H，m).
UPLC保持时间＝2.40分钟
实测质量＝438.17(M+H)+
[实施例301]2-[苄基-[2-(4-氰基苯基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号301的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.33(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.1Hz)，7.35-7.31(3H，m)，7.25-7.17(4H，m)，4.47(2H，s)，3.64(2H，t，J＝7.5Hz)，3.38(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.48分钟
实测质量＝455.14(M+H)+
[实施例302]2-[苄基-[2-(2-氰基苯基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号302的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.42(1H，s)，7.63-7.52(2H，m)，7.36-7.23(7H，m)，4.55(2H，s)，3.75(2H，t，J＝7.5Hz)，3.36(3H，s)，3.14(2H，t，J＝7.5Hz)，2.63(3H，s).
UPLC保持时间＝2.49分钟
实测质量＝455.14(M+H)+
[实施例303]2-[苄基-[2-(2-氯苯基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号303的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.44(1H，s)，7.37-7.30(4H，m)，7.23-7.12(5H，m)，4.51(2H，s)，3.65(2H，t，J＝7.5Hz)，3.36(3H，s)，3.05(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.79分钟
实测质量＝464.10(M+H)+
[实施例304]2-[苄基-[(1-苯基环丙基)甲基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号304的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H，s)，7.35-7.18(8H，m)，7.09(2H，d，J＝6.8Hz)，4.49(2H，s)，3.62(2H，s)，3.34(3H，s)，2.56(3H，s)，0.96-0.91(2H，m)，0.85-0.80(2H，m).
UPLC保持时间＝2.76分钟
实测质量＝456.18(M+H)+
[实施例305]2-[(4-氯苯基)甲基-[(6-氰基苯并噻吩-3-基)甲基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号305的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：8.21(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.48(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(2H，d，J＝8.3Hz)，4.87(2H，s)，4.51(2H，s)，3.37(3H，s)，2.68(3H，s).
UPLC保持时间＝2.62分钟
实测质量＝531.08(M+H)+
[实施例306]2-[(4-氯苯基)甲基-[2-(4-氰基苯基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号306的合成)
(1)将通过参考例12所记载的方法合成的3-溴-2-氧代丁酸甲酯(2.53g、13.0mmol)溶解于甲醇(24mL)，加入1-(4-氯苄基)硫脲(2.37g、11.8mmol)，将反应液一边加热回流过夜一边搅拌。冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用饱和盐水洗涤、用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用TBME(30mL)洗涤，由此得到作为固体的2-[(4-氯苄基)氨基]-5-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯(2.88g、82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.25(4H，m)，6.09(1H，brs)，4.42(2H，s)，3.
84(3H，s)，2.58(3H，s).
(2)将4-(2-羟基乙基)苯甲腈(1.00g、6.80mmol)溶解于二氯甲烷(34mL)，加入吡啶(0.58mL、7.14mmol)，冷却至-40℃。缓慢滴加三氟甲磺酸酐(1.20mL、7.14mmol)，将反应液搅拌2小时。加入水50mL，用二氯甲烷萃取两次。有机层在0℃下部分浓缩，将所得的甲磺酸酯二氯甲烷溶液的一部分直接用于下一反应。
将2-[(4-氯苄基)氨基]-5-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯(594mg、2.00mmol)溶解于THF(2mL)，缓慢滴加氢化钠(88.0mg、2.2mmol)的THF溶液(8mL)。30分钟后，将上述合成的甲磺酸酯加入反应液，搅拌1小时。向反应液中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。粗品溶于二噁烷(10mL)中，加入2M氢氧化钠水溶液(5mL)搅拌一晚。反应液用水稀释，用己烷洗涤。水溶液用2M盐酸制成pH2-3，用二氯甲烷萃取3次。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到2-((4-氯苄基)(4-氰基苯基乙基)氨基))-5-甲基噻唑-4-羧酸(479mg、76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.59(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34-7.23(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，4.45(2H，s)，3.63(2H，t，J＝7.3Hz)，2.98(2H，t，J＝7.3Hz)，2.65(3H，s).
(3)对2-((4-氯苄基)(4-氰基苯基乙基)氨基))-5-甲基噻唑-4-羧酸(41.2mg、0.10mmol)，实施与实施例1(4)同样的操作，得到2-[(4-氯苯基)甲基-[2-(4-氰基苯基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(30.0mg、61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.32(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.3Hz)，7.35-7.23(6H，m)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，4.44(2H，s)，3.62(2H，t，J＝7.3Hz)，3.38(3H，s)，2.97(2H，t，J＝7.3Hz)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.57分钟
实测质量＝489.07(M+H)+
以下，实施例307至实施例333所记载的化合物是按照实施例306所记载的方法，使用对应的起始原料、市售试剂、和/或参考例所记载的中间体，通过根据需要利用适当的保护基进行保护、脱保护而合成的。
[实施例307]2-[苄基-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号307的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.42(1H，s)，7.37-7.27(3H，m)，7.21-7.17(2H，m)，6.81(1H，d，J＝7.8Hz)，6.69(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.62(1H，d，J＝2.0Hz)，4.46(2H，s)，3.87(3H，s)，3.85(3H，s)，3.60(2H，t，J＝7.3Hz)，3.37(3H，s)，2.86(2H，t，J＝7.3Hz)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.48分钟
实测质量＝490.19(M+H)+
[实施例308]2-[苄基-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号308的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.41(1H，s)，7.36-7.18(6H，m)，6.80-6.72(2H，m)，6.67(1H，d，J＝2.0Hz)，4.49(2H，s)，3.79(3H，s)，3.60(2H，t，J＝7.3Hz)，3.37(3H，s)，2.88(2H，t，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.63分钟
实测质量＝460.14(M+H)+
[实施例309]2-[苄基(2-吡咯-1-基乙基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号309的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.36(1H，s)，7.36-7.28(3H，m)，7.13-7.08(2H，m)，6.59(2H，t，J＝2.0Hz)，6.19(2H，t，J＝2.0Hz)，4.11(2H，t，J＝5.6Hz)，4.04(2H，s)，3.70(2H，t，J＝5.6Hz)，3.38(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.46分钟
实测质量＝419.13(M+H)+
[实施例310]2-[苄基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号310的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.42(1H，s)，7.38-7.28(3H，m)，7.23-7.16(3H，m)，6.94(1H，dd，J＝5.4，3.4Hz)，6.80(1H，d，J＝3.4Hz)，4.50(2H，s)，3.67(2H，t，J＝7.3Hz)，3.37(3H，s)，3.13(2H，t，J＝7.3Hz)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.61分钟
实测质量＝436.09(M+H)+
[实施例311]2-[苄基-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号311的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.33(1H，s)，9.10(1H，s)，7.40-7.31(3H，m)，7.22-7.15(2H，m)，4.50(2H，s)，3.67(2H，t，J＝7.1Hz)，3.39(3H，s)，3.10(2H，t，J＝6.8Hz)，2.67(3H，s)，2.38(3H，s).
UPLC保持时间＝1.99分钟
实测质量＝451.10(M+H)+
[实施例312]2-[苄基-[2-(2-萘基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号312的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.45(1H，s)，7.84-7.76(3H，m)，7.59(1H，s)，7.51-7.42(2H，m)，7.37-7.26(4H，m)，7.21-7.17(2H，m)，4.48(2H，s)，3.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.37(3H，s)，3.07(2H，t，J＝7.3Hz)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.88分钟
实测质量＝480.15(M+H)+
[实施例313]2-[苄基-[2-(3-噻吩基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号313的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.41(1H，s)，7.38-7.27(4H，m)，7.22-7.17(2H，m)，6.98-6.95(1H，m)，6.92(1H，d，J＝4.9Hz)，4.49(2H，s)，3.61(2H，t，J＝7.3Hz)，3.37(3H，s)，2.95(2H，t，J＝7.1Hz)，2.65(3H，s)
UPLC保持时间＝2.61分钟
实测质量＝436.09(M+H)+
[实施例314]2-[苄基-[2-(1-萘基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号314的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.43(1H，s)，7.91-7.84(2H，m)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，7.59-7.46(2H，m)，7.42-7.27(5H，m)，7.19-7.15(2H，m)，4.44(2H，s)，3.75(2H，t，J＝7.6Hz)，3.40-3.34(5H，m)，2.67(3H，s).
UPLC保持时间＝2.86分钟
实测质量＝480.15(M+H)+
[实施例315]2-[苄基-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号315的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.43(1H，s)，7.39-7.28(4H，m)，7.24-7.16(3H，m)，7.06(1H，d，J＝7.8Hz)，4.50(2H，s)，3.63(2H，t，J＝7.6Hz)，3.38(3H，s)，3.01(2H，t，J＝7.3Hz)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.94分钟
实测质量＝498.04(M+H)+
[实施例316]2-[苄基-[2-(2，6-二氯苯基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号316的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.52(1H，s)，7.38-7.24(7H，m)，7.10(1H，t，J＝8.0Hz)，4.60(2H，s)，3.66(2H，t，J＝7.8Hz)，3.39-3.28(5H，m)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.92分钟
实测质量＝498.04(M+H)+
[实施例317]2-[苄基-[2-(4-甲基磺酰基苯基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号317的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.34(1H，s)，7.90-7.85(2H，m)，7.39-7.29(5H，m)，7.22-7.17(2H，m)，4.49(2H，s)，3.68(2H，t，J＝7.3Hz)，3.38(3H，s)，3.05-2.96(5H，m)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.26分钟
实测质量＝508.00(M+H)+
[实施例318]2-[苄基-[2-[1-(对甲苯基磺酰基)吲哚-3-基]乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号318的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.39(1H，s)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.3Hz)，7.39-7.18(9H，m)，7.10(2H，dd，J＝7.1，2.2Hz)，4.38(2H，s)，3.70(2H，t，J＝7.1Hz)，3.37(3H，s)，2.98(2H，t，J＝7.3Hz)，2.65(3H，s)，2.32(3H，s).
UPLC保持时间＝2.87分钟
实测质量＝623.08(M+H)+
[实施例319]4-[2-[苄基-[5-甲基-4-(甲基磺酰基氨基甲酰基)噻唑-2-基]氨基]乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物编号319的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.39(1H，s)，7.39-7.21(5H，m)，4.60(2H，s)，4.13-4.00(2H，brm)，3.42-3.32(5H，m)，2.71-2.60(5H，m)，1.63-1.24(14H，m)，1.11(2H，ddd，J＝24.5，12.3，4.0Hz).
UPLC保持时间＝2.81分钟
实测质量＝537.09(M+H)+
[实施例320]2-[苄基-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号320的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.44(1H，s)，8.01(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39-7.26(4H，m)，7.24-7.11(4H，m)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，4.53(2H，s)，3.69(2H，t，J＝7.6Hz)，3.36(3H，s)，3.08(2H，t，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.55分钟
实测质量＝469.03(M+H)+
[实施例321]2-[(4-氯苯基)甲基-[2-(4-氰基苯基)乙基]氨基]-5-甲基-N-(3-吡啶基甲基磺酰基)噻唑-4-甲酰胺(化合物编号321的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.07(1H，s)，8.63-8.59(2H，m)，7.84-7.79(1H，m)，7.58(2H，d，J＝8.3Hz)，7.36-7.26(3H，m)，7.18(2H，d，J＝8.3Hz)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，4.77(2H，s)，4.38(2H，s)，3.55(2H，t，J＝7.6Hz)，2.90(2H，t，J＝7.3Hz)，2.70(3H，s).
UPLC保持时间＝2.22分钟
实测质量＝566.09(M+H)+
[实施例322]2-[(4-氯苯基)甲基-[2-(4-氰基苯基)乙基]氨基]-N-[(3-氟苯基)甲基磺酰基]-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号322的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.08(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.3Hz)，7.37-7.04(10H，m)，4.74(2H，s)，4.38(2H，s)，3.56(2H，t，J＝7.6Hz)，2.90(2H，t，J＝7.3Hz)，2.70(3H，s).
UPLC保持时间＝2.82分钟
实测质量＝583.10(M+H)+
[实施例323]2-[2-(4-氰基苯基)乙基-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号323的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.31(1H，s)，7.61(2H，d，J＝7.8Hz)，7.28-7.18(6H，m)，4.48(2H，s)，3.63(2H，t，J＝7.3Hz)，3.38(3H，s)，2.98(2H，t，J＝7.3Hz)，2.67(3H，s).
UPLC保持时间＝2.63分钟
实测质量＝539.13(M+H)+
[实施例324]2-[2-(4-氰基苯基)乙基-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]氨基]-5-甲基-N-(3-吡啶基甲基磺酰基)噻唑-4-甲酰胺(化合物编号324的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.07(1H，s)，8.63-8.59(2H，m)，7.85-7.79(1H，m)，7.58(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(1H，dd，J＝7.6，4.6Hz)，7.21-7.14(6H，m)，4.77(2H，s)，4.41(2H，s)，3.56(2H，t，J＝7.3Hz)，2.91(2H，t，J＝7.6Hz)，2.70(3H，s).
UPLC保持时间＝2.30分钟
实测质量＝616.14(M+H)+
[实施例325]2-[(4-氯苯基)甲基-(2-环己基乙基)氨基]-5-甲基-N-(3-吡啶基甲基磺酰基)噻唑-4-甲酰胺(化合物编号325的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.12(1H，s)，8.64-8.61(1H，m)，8.59(1H，d，J＝2.0Hz)，7.81-7.77(1H，m)，7.35-7.27(3H，m)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，4.75(2H，s)，4.50(2H，s)，3.28(2H，t，J＝8.0Hz)，2.68(3H，s)，1.72-1.40(8H，m)，1.33-1.10(3H，m)，0.97-0.82(2H，m).
UPLC保持时间＝2.74分钟
实测质量＝547.17(M+H)+
[实施例326]2-[苄基-[2-(4-氰基吡唑-1-基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号326的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.54(1H，s)，7.88(1H，s)，7.68(1H，s)，7.39-7.31(3H，m)，7.18-7.13(2H，m)，4.38(2H，t，J＝5.9Hz)，4.28(2H，s)，3.95(2H，t，J＝5.6Hz)，3.39(3H，s)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.12分钟
实测质量＝445.10(M+H)+
[实施例327]4-[2-[苄基-[5-甲基-4-(甲基磺酰基氨基甲酰基)噻唑-2-基]氨基]乙基]苯甲酸叔丁酯(化合物编号327的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.39(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.37-7.27(3H，m)，7.21-7.15(4H，m)，4.44(2H，s)，3.62(2H，t，J＝7.3Hz)，3.37(3H，s)，2.95(2H，t，J＝7.3Hz)，2.65(3H，s)，1.59(9H，s).
UPLC保持时间＝2.91分钟
实测质量＝530.20(M+H)+
[实施例328]4-[2-[苄基-[5-甲基-4-(甲基磺酰基氨基甲酰基)噻唑-2-基]氨基]乙基]苯甲酸(化合物编号328的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.40(1H，s)，8.04(2H，d，J＝8.3Hz)，7.38-7.17(7H，m)，4.47(2H，s)，3.66(2H，t，J＝7.3Hz)，3.38(3H，s)，2.98(2H，t，J＝7.3Hz)，2.66(3H，s).
UPLC保持时间＝2.22分钟
实测质量＝474.11(M+H)+
[实施例329]2-[苄基-[2-(4-氯苯基)-2，2-二氟-乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号329的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.05(1H，s)，7.46-7.30(7H，m)，7.22-7.17(2H，m)，4.68(2H，s)，4.01(2H，t，J＝12.9Hz)，3.36(3H，s)，2.60(3H，s).
UPLC保持时间＝2.71分钟
实测质量＝500.08(M+H)+
[实施例330]2-[苄基-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号330的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.38(1H，s)，7.52-7.28(7H，m)，7.21-7.16(2H，m)，4.48(2H，s)，3.64(2H，t，J＝7.3Hz)，3.37(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.76分钟
实测质量＝498.12(M+H)+
[实施例331]2-[苄基-[2-(3-甲基磺酰基苯基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号331的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.37(1H，s)，7.81(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72(1H，s)，7.56-7.50(1H，m)，7.45(1H，d，J＝7.3Hz)，7.38-7.29(3H，m)，7.20(2H，d，J＝6.8Hz)，4.51(2H，s)，3.69(2H，t，J＝7.1Hz)，3.38(3H，s)，3.05-2.97(5H，m)，2.64(3H，s).
UPLC保持时间＝2.23分钟
实测质量＝508.16(M+H)+
[实施例332]2-[苄基-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号332的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.37(1H，s)，7.37-7.28(4H，m)，7.18(2H，d，J＝7.3Hz)，7.09(2H，d，J＝7.3Hz)，6.97(1H，s)，4.46(2H，s)，3.62(2H，t，J＝7.1Hz)，3.37(3H，s)，2.92(2H，t，J＝7.1Hz)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.81分钟
实测质量＝514.16(M+H)+
[实施例333]2-[苄基-[2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号333的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.39(1H，s)，7.56(2H，d，J＝7.8Hz)，7.38-7.17(7H，m)，4.48(2H，s)，3.63(2H，t，J＝7.3Hz)，3.37(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s).
UPLC保持时间＝2.78分钟
实测质量＝498.16(M+H)+
[实施例334]2-[苄基-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号334的合成)
(1)将通过与实施例306(1)同样的方法合成的2-(苄基氨基)-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯(74mg、0.27mmol)溶解于乙酸(0.20mL、2.7mmol)，加入2-乙烯基吡啶(0.14mL、1.4mmol)，在微波照射下于150℃搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂等，通过柱色谱法进行纯化，由此得到5-甲基-2-[(苯基甲基)-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]-4-噻唑羧酸乙酯(90mg、88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.54(2H，dd，J＝14.6，4.9Hz)，7.64-7.56(2H，m)，7.31-7.11(5H，m)，4.57(2H，s)，4.46(2H，t，J＝6.6Hz)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz)，3.80(2H，t，J＝7.3Hz)，2.58(3H，s)，1.39(3H，t，J＝6.8Hz).
(2)对5-甲基-2-[(苯基甲基)-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]-4-噻唑羧酸乙酯(85mg、0.22mmol)，进行与实施例1(3)和(4)同样的操作，得到2-[苄基-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(12mg、13％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.65(1H，d，J＝5.4Hz)，8.15(1H，t，J＝7.6Hz)，7.71(1H，d，J＝7.8Hz)，7.62(1H，t，J＝6.3Hz)，7.36-7.24(5H，m)，4.64(2H，s)，3.92(2H，t，J＝6.6Hz)，3.34(3H，s)，3.24(2H，t，J＝6.6Hz)，2.50(3H，s).
UPLC保持时间＝1.58分钟
实测质量＝431.17(M+H)+
[实施例335]2-[1，3-苯并噻唑-6-基(苄基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号335的合成)
(1)将通过参考例15所记载的方法合成的2-氯-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(300mg、1.57mmol)悬浮于甲苯(5mL)中，加入6-氨基苯并噻唑(282mg、1.88mmol)、Pd2(dba)3(28.7mg、0.0313mmol)、xantphos(54.3mg、0.0939mmol)、和2M碳酸钠水溶液(1.10mL、2.19mmol)，一边加热至110℃一边搅拌18小时。反应液用硅藻土过滤，浓缩后通过硅胶柱色谱法进行纯化，由此得到2-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-5-甲基-4-噻唑羧酸甲酯(115mg、25％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.91(1H，s)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz)，7.55(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，3.90(3H，s)，2.68(3H，s).
(2)对2-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-5-甲基-4-噻唑羧酸甲酯(115mg、0.38mmol)，进行与实施例1(2)至(4)同样的操作，得到2-[1，3-苯并噻唑-6-基(苄基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(10mg、6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H，s)，9.03(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8.7Hz)，7.85(1H，d，J＝2.1Hz)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.33-7.26(5H，m)，5.14(2H，s)，3.37(3H，s)，2.59(3H，s).
UPLC保持时间＝2.26分钟
实测质量＝459.06(M+H)+
实施例336至338所记载的化合物是按照实施例335所记载的方法，使用对应的起始原料，通过根据需要利用适当的保护基进行保护、脱保护而合成的。
[实施例336]2-[苄基(1H-吲哚-5-基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号336的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.42(1H，s)，8.26(1H，s)，7.50(1H，d，J＝1.8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.7Hz)，7.32-7.27(6H，m)，7.00(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，6.54(1H，t，J＝2.4Hz)，5.08(2H，s)，3.36(3H，s)，2.54(3H，s).
UPLC保持时间＝2.30分钟
实测质量＝441.13(M+H)+
[实施例337]2-[苄基-(1-甲基吲哚-4-基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号337的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：8.26(1H，s)，7.34-7.28(5H，m)，7.23-7.16(2H，m)，7.08(1H，d，J＝3.0Hz)，6.96(1H，d，J＝6.9Hz)，6.30(1H，d，J＝2.4Hz)，5.14(2H，s)，3.83(3H，s)，3.37(3H，s)，2.52(3H，s).
UPLC保持时间＝2.52分钟
实测质量＝455.14(M+H)+
[实施例338]2-[苄基-(1-甲基吲哚-5-基)氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号338的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.45(1H，s)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)，7.47-7.27(6H，m)，7.10(1H，d，J＝2.8Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，6.47(1H，dd，J＝2.4，0.8Hz)，5.08(2H，s)，3.80(3H，s)，3.37(3H，s)，2.53(3H，s).
UPLC保持时间＝2.52分钟
实测质量＝455.14(M+H)+
[实施例339]2-[苄基-[2-(2-氟苯基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号339的合成)
(1)将通过参考例15所记载的方法合成的2-氯-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(100mg、0.486mmol)溶解于NMP(1mL)，加入2-氟苯乙胺(0.0952mL、0.729mmol)和二异丙基乙胺(0.168mL、0.972mmol)，在微波照射下于160℃搅拌10分钟。向反应液中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂等，通过柱色谱法进行纯化，由此得到2-[2-(2-氟苯基)乙基氨基]-5-甲基-4-噻唑羧酸甲酯(63.2mg、42％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.23-7.02(4H，m)，5.16(1H，s)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz)，3.51-3.48(4H，m)，2.98(3H，q，J＝6.5Hz)，2.61(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz).
(2)对2-[2-(2-氟苯基)乙基氨基]-5-甲基-4-噻唑羧酸甲酯(56.0mg、0.190mmol)，进行与实施例1(2)至(4)同样的操作，得到2-[苄基-[2-(2-氟苯基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(10.6mg、13％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.44(1H，s)，7.35-7.31(3H，m)，7.24-7.19(3H，m)，7.15-7.00(3H，m)，4.52(2H，s)，3.63(2H，t，J＝7.3Hz)，3.37(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.3Hz)，2.64(2H，s).
UPLC保持时间＝2.67分钟
实测质量＝448.14(M+H)+
实施例340所记载的化合物是按照实施例339所记载的方法，使用对应的试剂合成的。
[实施例340]2-[苄基-[2-(4-氟苯基)乙基]氨基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺(化合物编号340的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.85(1H，s)，7.35-7.33(2H，m)，7.27-7.26(5H，m)，7.10(2H，t，J＝8.8Hz)，4.67(2H，s)，3.59(2H，t，J＝7.3Hz)，3.33(3H，s)，2.87(2H，t，J＝7.3Hz)，2.54(3H，5).
UPLC保持时间＝2.66分钟
实测质量＝448.14(M+H)+
另外，下表所记载的化合物是按照方案A至方案G中任一的合成法，使用与实施例1至实施例340所记载的方法同样的方法，并根据需要利用适当的保护基进行保护、脱保护的反应，由此合成的化合物。
将它们记为实施例341-746。
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
[表76]
[表77]
[表78]
[表79]
[表80]
[表81]
[表82]
[表83]
[表84]
[表85]
[表86]
[表87]
[表88]
[表89]
[表90]
[表91]
[表92]
[表93]
[实施例747]雄激素受体亲和性评价
为了研究化合物和雄激素受体的相互作用，使用PolarScreenTM雄激素受体竞争分析试剂盒,Red(Invitrogen)，按照以下的程序进行评价。对384孔黑色板，每2孔加入5μL化合物溶液。将包含在试剂盒中的2×AR-LBD/Fluoromone AL Red复合物以各孔5μL加入，在22℃下反应5小时。5小时后测定荧光偏振，评价亲和性。就化合物的亲和性而言，与1μM的二氢睾酮(DHT)的结合率进行比较来确定，并将产生相当于四参数拟合计算法的50％结合率的有效浓度的倒数的对数值(pEC50)定量化。其结果示于表中。
[表94]
[表95]
[表96]
[表97]
[表98]
[表99]
[表100]
[实施例748]雄激素受体应答序列报告分析
为了研究化合物对雄激素受体的激动剂活性，进行使用雄激素受体应答序列的报告分析。
使用Lipofectamine 2000(Invitrogen)，将质粒混合物(pGL4-ARE(200ng/孔)、pcDNA3-hAR(20ng/孔)、pRL-TK(Promega)(150ng/孔))瞬时转染到HEK293细胞中。质粒的内容如下：pGL4-ARE是在雄激素受体应答序列的控制下含有萤火虫荧光素酶序列的报告质粒，pcDNA3-hAR是在CMV启动子的恒定控制下含有人雄激素受体的全长序列的质粒，pRL-TK是在单纯疱疹病毒胸苷激酶控制下含有海肾(Renilla)荧光素酶序列的质粒，并为用于评价转染效率和化合物毒性的内部标准。
将Lipofectamine 2000和质粒混合物在Opti-MEM中培养20分钟后、与用相同Opti-MEM调制的细胞悬浮液混合，并以20000细胞/孔接种于96孔板。通过将板在5％CO2、37℃的条件下培养3小时来实施转染。转染的3小时后，除去培养基，将用经活性炭处理的含5％FBS的DMEM调制的化合物溶液以各种浓度(约0.1nM-10μM)加入，在5％CO2、37℃的条件下培养24小时。与化合物一起培养后，使用Dual-GloTM荧光素酶分析系统(Promega)，用光度计测量荧光素酶活性。荧光素酶活性的测定按照Promega所推荐的方案进行。就化合物的活性而言，与100nM的DHT的活性进行比较来确定，并将产生相当于四参数拟合计算法的50％活性值的有效浓度的倒数的对数值(pEC50)定量化。其结果示于表中。
[表101]
[表102]
[表103]
[表104]
[表105]
[实施例749]睾丸摘除的雄性大鼠模型中的蛋白同化作用评价
使用睾丸摘除的雄性大鼠模型，对化合物的蛋白同化作用进行筛选。对8-10周龄的雄性Sprague Dawley大鼠，在Nembutal麻醉下外科性地进行睾丸摘除，维持14天不处理。14天后，将动物基于体重随机地分配到试验组，并将化合物皮下或经口给药14天。最终给药的约24小时后，使动物安乐死，并测定肛提肌的湿重。
蛋白同化作用(％Eff.)如下确定：
％Eff.＝((试验动物肛提肌的湿重/试验动物的体重)-(对照动物肛提肌的湿重/对照动物的体重)的平均值)/((假手术动物肛提肌的湿重/假手术动物的体重)的平均值-(对照动物肛提肌的湿重/对照动物的体重)的平均值)×100。其结果显示在表中。需说明的是，表中药效强度的符号(－、+、++、+++)表示以下的％Eff.。％Eff.≥130％：+++；100％≤％Eff.＜130％：++；65％≤％Eff.＜100％：+；％Eff.＜65％：－。
[表106]
从以上结果可以判明，本发明化合物或其医学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物具有优异的蛋白同化作用。
工业实用性
本发明化合物或其医学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物可用作药物。

Claims (15)

1. 下述式(I)所表示的化合物或其医学上可接受的盐，
[化1]
这里，X表示硫原子或氧原子，
Z表示选自以下Z1至Z3的基团，
[化2]
A表示C6-C12芳基或5-12元杂芳基，
R11至R14彼此独立地表示氢原子、卤素、羟基、可被卤素或羟基取代的C1-C3烷基、或可被卤素或羟基取代的C1-C3烷氧基，而且选自R11至R14的2个基团可以形成环，
n表示0以上且3以下的整数，
Ra相同或不同，表示卤素、羟基、(可被卤素、羟基、苯氧基、或苄氧基取代的)C1-C6烷基、可被卤素取代的C3-C8环烷基、(可被卤素、羟基、羧基、可被C1-C4烷基取代的氨基甲酰基、C1-C4烷氧基、或苄氧基取代的)C1-C6烷氧基、可被卤素取代的C3-C8环烷氧基、(可被卤素、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、或苄氧基取代的)C1-C4烷氧基C1-C4烷基、苯氧基、苄氧基、氰基、硝基、羧基、C1-C6酰基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、可被C1-C4烷基取代的氨基甲酰基、(可被卤素、氰基、可被卤素取代的C1-C4烷基、或羟基取代的)C6-C12芳基、可被卤素取代的3-12元杂环基、可被可被卤素取代的C1-C6烷基所取代的硫烷基、可被卤素取代的C1-C6烷基亚磺酰基、可被卤素取代的C1-C6烷基磺酰基、或五氟硫烷基，
R1表示(可被卤素、羟基、氰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、或C1-C6烷基磺酰基取代的)C1-C9烷基、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C3-C8环烷基、可被卤素或苯基取代的C2-C6烯基、可被卤素或苯基取代的C2-C6炔基、(可被卤素、羟基、氰基、或C1-C4烷氧基取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、可被1-3个Rc取代的C6-C12芳基、可被1-3个Rd取代的C6-C12芳基C1-C6烷基、可被1-3个Re取代的3-12元杂环基、或可被1-3个Rf取代的3-12元杂环C1-C6烷基，
R2表示氢原子、卤素、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C1-C6烷基、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C3-C8环烷基、或(可被卤素、羟基、或氰基取代的)苯基，
R3表示氢原子、卤素、(可被卤素、羟基、氰基、羧基、可被卤素或羟基取代的C3-C8环烷基、可被卤素或羟基取代的C3-C8环烷氧基、可被苯基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、苯氧基、或被C1-C4烷基或苯基取代的甲硅烷基所取代的)C1-C12烷基、(可被卤素、羟基、氰基、羧基、可被卤素或羟基取代的C1-C4烷基、可被卤素或羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、或C1-C6烷基磺酰基取代的)C3-C8环烷基、(可被卤素、羟基、氰基、或C1-C4烷氧基取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C2-C9烯基、可被卤素或氰基取代的C2-C9炔基、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C3-C8环烯基、可被1-5个Rg取代的C6-C12芳基、可被1-5个Rh取代的C6-C12芳基C1-C6烷基、可被1-5个Ri取代的3-12元杂环基、可被1-5个Rj取代的3-12元杂环C1-C6烷基、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C1-C9酰基、C3-C8环烷基羰基、苯甲酰基、C5-C12螺烷基、金刚烷基、被1-3个C1-C4烷基或苯基取代的甲硅烷基、或R30，
[化3]
这里，R30是上式所表示的取代基，R31和R32彼此独立地表示氢原子、可被卤素取代的C1-C6烷基、可被卤素取代的C3-C8环烷基、或可被卤素取代的苯基，但R31与R32可以通过它们的直接连结形成环或经由氧原子、氮原子或硫原子形成环，
R4和R5彼此独立地表示氢原子、卤素、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C1-C6烷基、苯基、或(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C3-C8环烷基，但可以由R3与R4形成环，
Rc、Rd、Re和Rf表示卤素、羟基、可被卤素取代的C1-C6烷基、可被卤素取代的C3-C8环烷基、可被卤素取代的C1-C6烷氧基、可被卤素取代的C3-C8环烷氧基、(可被卤素、羟基、苯基、或C1-C4烷氧基取代的)C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氰基、硝基、氧代基、羧基、C1-C6酰基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、硫烷基、可被卤素取代的C1-C6烷基硫烷基、可被卤素取代的C1-C6烷基亚磺酰基、或可被卤素取代的C1-C6烷基磺酰基，
Rg、Rh、Ri和Rj表示卤素、羟基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、乙酰氨基、(可被卤素、羟基、苯氧基、或苄氧基取代的)C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C2-C6烯基、可被卤素或氰基取代的C2-C6炔基、(可被卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C6-C10芳基、或可被氧代基取代的3-10元杂环基所取代的)C1-C6烷氧基、(可被卤素、苯基、苯氧基、或苄氧基取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、硝基、氧代基、羧基、硫烷基、可被卤素取代的C1-C6烷基硫烷基、可被卤素取代的C1-C6烷基亚磺酰基、可被C1-C4烷基取代的苯基磺酰基、可被卤素取代的C1-C6烷基磺酰基、C1-C6酰基、C1-C4烷氧基羰基、(可被卤素、氰基、三氟甲基、或羟基取代的)苯基、可被卤素或氧代基取代的3-12元杂环基、苯氧基、C6-C12芳基C1-C6烷氧基、3-12元杂环C1-C6烷氧基、或R30-CH2-O-所表示的基团。
2.根据权利要求1所述的化合物或其医学上可接受的盐，其中，R1为(可被卤素、羟基、氰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、或C1-C6烷基磺酰基取代的)C1-C9烷基、或(可被卤素、羟基、氰基、或C1-C4烷氧基取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其医学上可接受的盐，其中，R2为卤素、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C1-C6烷基、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C3-C8环烷基、或(可被卤素、羟基、或氰基取代的)苯基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其医学上可接受的盐，其中，R2为氢原子、卤素、(可被卤素、羟基、或氰基取代的)C1-C6烷基、或可被卤素取代的C3-C8环烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其医学上可接受的盐，其中，R4和R5为氢原子。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其医学上可接受的盐，其中，X为硫原子。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其医学上可接受的盐，其中，X为氧原子。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其医学上可接受的盐，其中，Z为Z1。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其医学上可接受的盐，其中，Z为Z2。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其医学上可接受的盐，其中，Z为Z3。
11. 选自以下(1)至(31)的化合物的化合物或其医学上可接受的盐，
(1) 2-(N-苄基-4-氰基-苯胺基)-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(2) 2-[4-氰基-N-[[3-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(3) 2-[4-氰基-N-[[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(4) 2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(5) 2-[4-氰基-N-[(3-氟苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(6) 2-[4-氰基-N-[(4-氟苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(7) 2-[N-[(4-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(8) 2-[N-(苯并呋喃-5-基甲基)-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(9) 2-[4-氰基-N-[(4,4-二氟环己基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(10) 2-[4-氰基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(11) 2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(12) 2-[N-(1,3-苯并噻唑-6-基甲基)-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(13) 2-[N-(苯并噻吩-2-基甲基)-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(14) 2-[N-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(15) 2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(16) 2-[4-氰基-N-[(3,4-二氟苯基)甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(17) 2-[N-[(2-氯-4-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(18) 2-[N-[(4-溴苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(19) 2-[N-[(4-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噁唑-4-甲酰胺
(20) 5-溴-2-[4-氰基-N-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(21) 2-[4-氰基-N-[[4-(4-氟苯基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(22) 2-[N-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(23) 2-[N-[(5-溴-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(24) 2-[N-[(4-溴苯基)甲基]-4-氰基-苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噁唑-4-甲酰胺
(25) 2-[4-氰基-N-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(26) 2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-N-(3-甲氧基丙基磺酰基)-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺
(27) 2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺基]-N-(3-甲氧基丙基磺酰基)-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺
(28) 2-[4-氰基-N-[[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(29) 2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(30) 2-[4-氰基-N-[[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺
(31) 2-[4-氰基-N-[[3-氰基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺基]-5-甲基-N-甲基磺酰基-噻唑-4-甲酰胺。
12.药物组合物，其含有权利要求1至11中任一项所述的化合物或其医学上可接受的盐以及制药学上可接受的载体。
13.雄激素受体的活性调节剂，其含有权利要求1至11中任一项所述的化合物或其医学上可接受的盐作为有效成分。
14.选自老年性肌肉衰减症、废用性肌萎缩、恶病质、和肌营养不良的一种以上疾病的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1至11中任一项所述的化合物或其医学上可接受的盐作为有效成分。
15. 以下任一化学式所表示的化合物：
[化4]
。
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