DE69635254T2 - Ortho-substituierte aromatische Verbindungen, die drei (Het)aryl-Ringe enthalten, deren Herstellung und deren Verwendung als Prostaglandin-E2-(PGE2)-Antagonisten - Google Patents

Ortho-substituierte aromatische Verbindungen, die drei (Het)aryl-Ringe enthalten, deren Herstellung und deren Verwendung als Prostaglandin-E2-(PGE2)-Antagonisten Download PDF

Info

Publication number
DE69635254T2
DE69635254T2 DE69635254T DE69635254T DE69635254T2 DE 69635254 T2 DE69635254 T2 DE 69635254T2 DE 69635254 T DE69635254 T DE 69635254T DE 69635254 T DE69635254 T DE 69635254T DE 69635254 T2 DE69635254 T2 DE 69635254T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
ethyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69635254T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69635254D1 (de
Inventor
Gloria Anne Macclesfield BREAULT
John Macclesfield Oldfield
Howard Macclesfield Tucker
Peter Macclesfield WARNER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9513927.5A external-priority patent/GB9513927D0/en
Priority claimed from GBGB9513903.6A external-priority patent/GB9513903D0/en
Priority claimed from GBGB9513902.8A external-priority patent/GB9513902D0/en
Priority claimed from GBGB9513924.2A external-priority patent/GB9513924D0/en
Priority claimed from GBGB9513900.2A external-priority patent/GB9513900D0/en
Priority claimed from GBGB9513923.4A external-priority patent/GB9513923D0/en
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of DE69635254D1 publication Critical patent/DE69635254D1/de
Publication of DE69635254T2 publication Critical patent/DE69635254T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/69—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/331—Polycyclic acids with all carboxyl groups bound to non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue, aromatische Verbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Insbesondere handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um Antagonisten der schmerzverstärkenden Wirkungen von Prostaglandinen vom E-Typ. Die Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Herstellung der aromatischen Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, diese enthaltende neue pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung der Verbindungen bei der Linderung von Schmerzen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen, wie z.B. mit Gelenkerkrankungen (wie z.B. rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis) verbundenen Schmerzen, postoperativen Schmerzen, postpartalen Schmerzen, mit Zahnerkrankungen (wie z.B. Zahnkaries und Gingivitis) verbundenen Schmerzen, mit Verbrennungen (einschließlich Sonnenbrand) verbundenen Schmerzen, der Behandlung von Knochenerkrankungen (wie z.B. Osteoporose, Malignom-Hypercalcämie und Paget-Krankheit), mit Sportverletzungen und Verstauchungen, Dehnungen und Zerrungen verbundenen Schmerzen und allen anderen schmerzhaften Zuständen, bei denen Prostaglandine vom E-Typ zumindest teilweise eine pathophysiologische Rolle spielen.
  • Die Hauptklassen von Arzneimitteln bei der Schmerzlinderung sind nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDS) und Opiate. Beide Klassen haben jedoch unerwünschte Nebenwirkungen. NSAIDS verursachen bekanntlich gastrointestinale Reizung, während Opiate bekanntlich abhängig machen.
  • In der DE 2031224 werden substituierte Salicylsäurederivate als entzündungshemmende Verbindungen beschrieben. In der DE 2701854 werden hypolipidämische 4-(p-Fluorbenzylamino)benzoesäuren und Salze und Ester davon beschrieben. In der US 4350822 werden antilipidämische para-(Aryl(alkyl- oder -alkenyl)amino)benzoesäurederivate beschrieben. In der GB 2041363 werden N-Benzylimidazole als Inhibitoren der Thromboxansynthetase beschrieben. Brown F. J. et al. (1989) beschreiben in Journal of Medicinal Chemistry 32 (4), 807–826, von Hydroxyacetophenon abgeleitete Antagonisten der Peptidoleukotriene. In der EP 372385 werden Naphthalencarbonsäuren, ihre Herstellung und Anwendung als Arzneimittel beschrieben. In den internationalen Anmeldungen WO 96/03380, WO 96/06822, WO 96/11902, WO 97/00864 und WO 97/00863 werden aromatische Verbindungen zur Linderung von Schmerzen beschrieben.
  • Bei eigenen Untersuchungen wurde nun eine Klasse von Verbindungen gefunden, die sich strukturell von NSAIDS und Opiaten unterscheiden und zur Verwendung bei der Linderung von Schmerzen geeignet sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch entzündungshemmende, antipyretische und antidiarrhoische Eigenschaften aufweisen und bei anderen Zuständen, bei denen Prostaglandin E2 (PGE2) zumindest teilweise eine pathophysiologische Rolle spielt, wirksam sein.
  • Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00020001
    worin:
    A für gegebenenfalls substituiertes:
    Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl oder Thiadiazolyl mit mindestens zwei benachbarten Ringkohlenstoffatomen steht, wobei die fakultativen Substituenten unter Chlor, Brom und Methansulfonyl ausgewählt sind;
    mit der Maßgabe, daß die Gruppen -Z-B-R1- und -X-Phenyl- in 1,2-Beziehung zueinander an Ringkohlenstoffatomen stehen und das zur -X-Brückengruppe ortho-ständige (und somit bezüglich der -Z-Brückengruppe in 3-Position stehende) Ringatom nicht substituiert ist;
    B für gegebenenfalls substituiertes:
    Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyrimidyl steht, wobei die fakultativen Substituenten unter Halogen, Amino, C1-4-Alkylamino, Di (C1-4-alkyl)amino, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Cyano, -S(O)pC1-6-Alkyl (p steht für 0, 1 oder 2), Carbamoyl, C1-4-Alkylcarbamoyl und Di (C1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählt sind;
    R1 am Ring B in 6-gliedrigen Ringen in 1,3- oder 1,4-Beziehung zur -Z-Brückengruppe steht und in 5-gliedrigen Ringen in 1,3-Beziehung zur -Z-Brückengruppe steht und für Carboxy steht;
    Z die Formel -CH(R3)P1-, -CH2CH2N(R2)- oder -N(R2)CH(R3)- aufweist und X für -OCH2- steht; oder Z die Formel -CH(R3)N(R2)- aufweist und -X- für -CH2CH2-, -CH2-, -O- oder -NHCH2- steht; wobei das linke Atom von X an A und das rechte Atom an den Phenylring gebunden ist;
    worin
    R2 für Wasserstoff, Ethyl, Allyl oder 2-Propinyl steht;
    R3 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht;
    P1 für Sauerstoff oder Schwefel steht und
    das linke Atom von Z an A und das rechte Atom von Z an B gebunden ist;
    mit der Maßgabe, daß X nicht für -OCH2- steht, wenn Z für -CH(R3)N(R2)- steht;
    und N-Oxide von -NR2, sofern chemisch möglich;
    und S-Oxide von schwefelhaltigen Ringen, sofern chemisch möglich;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in-vivo hydrolysierbarer Ester oder ein in-vivo hydrolysierbares Amid davon.
  • Bei einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylringsystem handelt es sich um ein monocyclisches Arylringsystem mit 5 oder 6 Ringatomen, worin 1, 2 oder 3 Ringatome unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind.
  • Bei einem 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder teilweise gesättigten heterocyclischen Ring (Heterocyclylring) handelt es sich um ein Ringsystem mit 5 oder 6 Ringatomen, worin 1, 2 oder 3 der Ringatome unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind.
  • Besondere 5- oder 6-gliedrige monocyclische Heteroarylringe sind u.a. Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Furyl und Oxazolyl.
  • Besondere 5- oder 6-gliedrige gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische Ringsysteme sind u.a. Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl und Morpholinyl.
  • Die Brückengruppe -CH(R3)N(R2)CH(R3)- umfaßt -CH2N(R2)CH(Me)-, -CH2N(R2)CH2- und -CH(Me)N(R2)CH2-.
  • Die Brückengruppe -CH(R3)CH(R3)N(R2)- umfaßt -CH2CH(Me)N(R2)-, -CH(Me)CH2N(R2)- und -CH2CH2N(R2)-.
  • Die Brückengruppe -(CH(R3))m- umfaßt -(CH(Me))2-, -CH2CH(Me)-, -CH(Me)CH2- und -(CH2)3-.
  • Besondere Substituenten für Ringkohlenstoffatome in A und D sind u.a. Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Amino, C1-4-Alkylamino, Di-C1-4-alkylamino, Cyano, C1-6-Alkoxy, -S(O)pC1-6-Alkyl (mit p = 0, 1 oder 2), C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Amino, Halogen, Nitro oder Cyano), -S(O)pCF3 (mit p = 0, 1 oder 2), Carbamoyl, C1-4-Alkylcarbamoyl, Di(C1-4-Alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C2-4-Alkenylamino, N-C2-4-Alkenyl-N-C1-4-alkylamino, Di-C2-4-alkenylamino, S(O)pC2-6-Alkenyl, C2-4-Alkenylcarbamoyl, N-C2-4-Alkenyl-N-alkylamino, Di-C2-4-alkenylcarbamoyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C3-7-Cycloalkyl-C2-3-alkenyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl-C2-3-alkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C2-3-alkinyl, C1-4-Alkoxycarbonylamino, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkanoyl(N-C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkansulfonamido, Benzolsulfonamido, Aminosulfonyl, C1-4-Alkylaminosulfonyl, Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkanoyloxy, C1-6-Alkanoyl, Formyl-C1-4-alkyl, Trifluor-C1-3-alkylsulfonyl, Hydroxyimino-C1-6-alkyl, C1-4-Alkoxyimino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbamoylamino, Oxazolyl, Pyridyl, Thiazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl.
  • Wenn ein Ringstickstoffatom in A ohne Quaternisierung substituiert sein kann, ist es unsubstituiert oder durch C1-4-Alkyl substituiert.
  • Besondere Substituenten für Ringkohlenstoffatome in B sind u.a. Halogen, Amino, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Amino, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, Cyano, -S(O)pC1-6-Alkyl (mit p = 0, 1 oder 2), Carbamoyl, C1-4-Alkylcarbamoyl und Di(C1-4-alkyl)carbamoyl.
  • Wenn ein Ringstickstoffatom in B ohne Quaternisierung substituiert sein kann, ist es unsubstituiert oder durch C1-4-Alkyl substituiert.
  • Besondere Substituenten für gegebenenfalls substituierte Gruppen in Ra1, Rb und Rd sind u.a. die oben für den Ring A aufgeführten.
  • Besondere Substituenten für Kohlenstoffatome in gegegebenenfalls substituierten Gruppen in Ra1 sind u.a. Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Nitro, Cyano, Amino, Carboxy, Trifluormethyl, C1-4-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C5-7-cycloalkenyl-C1-3-alkyl, C3-7-Cycloalkyl-C2-3-alkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C2-3-alkenyl und C1-4-Alkoxycarbonyl.
  • Besondere Substituenten für gegebenenfalls substituierte Gruppen in Rb sind u.a. Halogen, Trifluormethyl, Nitro, C1-4-Alkyl, Hydroxy, Amino, Cyano, Amino, C1-6-Alkoxy, S(O)pC1-6-Alkyl (mit p = 0, 1 oder 2), Carbamoyl, C1-4-Alkylcarbamoyl, Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, C3-7-Cycloalkyl-C2-3-alkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C2-3-alkenyl, C1-4-Alkoxycarbonylamino, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkanoyl(N-C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkansulfonamido, Benzolsulfonamido, Aminosulfonyl, C1-4-Alkylaminosulfonyl, Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkanoyloxy, C1-6-Alkanoyl, Formyl-C1-4-alkyl, Hydroxyimino-C1-6-alkyl, C1-4-Alkoxyimino-C1-6-alkyl und C1-6-Alkylcarbamoylamino.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind unter Alkyl geradkettige und verzweigtkettige Substituenten zu verstehen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobutyl, wobei sich an irgendeiner Stelle der Alkylkette funktionelle Gruppen befinden können; beispielsweise umfaßt Hydroxyimino-C1-6-alkyl 1-(Hydroxyimino)propyl und 2-(Hydroxyimino)propyl.
  • Beispiele für C1-6-Alkoxycarbonyl sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl; Beispiele für Carboxy-C1-3-alkyl sind Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 1-Carboxyethyl und 3-Carboxypropyl; Beispiele für C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl sind Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl und Methoxycarbonylethyl; Beispiele für Tetrazolyl-C1-3-alkyl sind Tetrazolylmethyl und 2-Tetrazolylethyl; Beispiele für C1-4-Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy; Beispiele für C2-6-Alkenyl sind Vinyl und Allyl; Beispiele für C2-6-Alkinyl sind Ethinyl und Propinyl; Beispiele für C1-6-Alkanoyl sind Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl; Beispiele für Halogen sind Fluor, Chlor, Brom und Iod; Beispiele für C1-4-Alkylamino sind Methylamino, Ethylamino, Propylamino und Isopropylamino; Beispiele für Di(C1-4-alkyl)amino sind Dimethylamino, Diethylamino und Ethylmethylamino; Beispiele für -S(O)pC1-4-Alkyl sind Methylthio, Methylsulfinyl und Methylsulfonyl; Beispiele für C1-4-Alkylcarbamoyl sind Methylcarbamoyl und Ethylcarbamoyl; Beispiele für Di(C1-4-alkyl)carbamoyl sind Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl und Ethylmethylcarbamoyl; Beispiele für C1-6-Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl; Beispiele für C3-7-Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl; Beispiele für C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl sind Cyclopropylmethyl und Cyclohexylmethyl; Beispiele für C3-7-Cycloalkyl-C2-3-alkenyl sind Cyclopropylethenyl und Cyclopentylpropenyl; Beispiele für C3-7-Cycloalkyl-C2-3-alkinyl sind Cyclopropylethinyl und Cyclopentylethinyl; Beispiele für C5-7-Alkenyl sind Cyclopentenyl und Cyclohexenyl; Beispiele für C5-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl sind Cyclopentenylmethyl und Cyclohexenylmethyl; Beispiele für C5-7-Cycloalkenyl-C2-3-alkenyl sind Cyclohexenylethenyl und Cycloheptenylethenyl; Beispiele für C5-7-Cycloalkenyl-C2-3-alkinyl sind Cyclopentenylethinyl und Cyclohexenylethinyl; Beispiele für C1-4-Alkoxycarbonylamino sind Methoxycarbonylamino und Ethoxycarbonylamino; Beispiele für C1-4-Alkanoylamino sind Acetamido und Propionamido; Beispiele für C1-4-Alkanoyl (N-C1-4-alkyl)amino sind N-Methylacetamido und N-Methylpropionamido; Beispiele für C1-4-Alkansulfonamido sind Methansulfonamido und Ethansulfonamido; Beispiele für C1-4-Alkylaminosulfonyl sind Methylaminosulfonyl und Ethylaminosulfonyl; Beispiele für Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl sind Dimethylaminosulfonyl, Diethylaminosulfonyl und Ethylmethylaminosulfonyl; Beispiele für C1-4-Alkanoyloxy sind Acetyloxy und Propionyloxy; Beispiele für Formyl-C1-4-alkyl sind Formylmethyl und 2-Formylethyl; Beispiele für Hydroxyimino-C1-6-alkyl sind Hydroxyiminomethyl und 2-(Hydroxyimino)ethyl; und Beispiele für C1-4-Alkoxyimino-C1-6-alkyl sind Methoxyiminomethyl, Ethoxyiminomethyl und 2-(Methoxyimino)ethyl.
  • Geeignete Ringsysteme der Formeln (II A), (II B) und (II C) sind u.a. 5-Oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 3-Oxo-2,3-dihydro-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-Thioxo-2,3-dihydro-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 5-Oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-Oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-3-yl, 3-Oxo-2,3-dihydroisoxazol-5-yl, 5-Oxo-1,5-dihydroisoxazol-3-yl und 5-Oxo-2,3-dihydropyrazol-3-yl.
  • Aus Ra und Ra1 gemeinsam mit dem Amidstickstoff, an den sie gebunden sind, gebildete Aminosäurereste und Ester davon sind beispielsweise Reste der Formel -NH-CH(Rc)-COORd, worin Rc für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-C1-3-alkyl steht und Rd für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls substituiert sind. Beispiele für Substituenten sind die oben für Ring A aufgeführten. Insbesondere Hydroxy.
  • Wenn eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe direkt an den Stickstoff eines primären oder sekundären Amins gebunden ist, versteht es sich, daß die Doppel- oder Dreifachbindung nicht in 1-Position stehen kann. Ganz analog können Alkylgruppen, die durch Halogen, Hydroxy oder ein Amin substituiert sind, durch diese Substituenten nicht in 1-Position substituiert sein, wenn die Alkylgruppe direkt an den Stickstoff eines primären oder sekundären Amins gebunden ist.
  • Vorzugsweise steht A für gegebenenfalls substituiertes: Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Thiadiazolyl mit mindestens zwei benachbarten Ringkohlenstoffatomen.
  • Besonders bevorzugt steht A für gegebenenfalls substituiertes: Phenyl, Naphthyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Pyridyl oder Pyrimidyl.
  • Ganz besonders bevorzugt steht A für gegebenenfalls substituiertes: Phenyl oder Thienyl.
  • Insbesondere steht A für gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
  • Vorzugsweise steht B für gegebenenfalls substituiertes: Pyridyl, Phenyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyridazinyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl oder Oxazolyl.
  • Besonders bevorzugt steht B für gegebenenfalls substituiertes: Pyridyl, Phenyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyridazinyl oder Oxazolyl.
  • Noch weiter bevorzugt steht B für gegebenenfalls substituiertes: Pyridyl, Phenyl, Thienyl, Pyridazinyl oder Thiazolyl.
  • Noch weiter bevorzugt steht B für gegebenenfalls substituiertes: Phenyl, Pyridyl oder Pyridazinyl.
  • Ganz besonders bevorzugt steht B für Pyridazinyl.
  • Vorzugsweise steht D für gegebenenfalls substituiertes: Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Phenyl.
  • Besonders bevorzugt steht D für gegebenenfalls substituiertes: Thienyl, Furyl oder Phenyl.
  • Ganz besonders bevorzugt steht D für gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
  • Bevorzugte fakultative Substituenten für Ringkohlenstoffatome in A sind Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Amino, C1-6-Alkoxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C3-7-Cycloalkyl-C2-3-alkenyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl-C2-3-alkenyl, C1-4-Alkylcarbamoyl, Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, C1-4-Alkanoylamino, S(O)p-C1-6-alkyl, C1-4-Alkansulfonamido, Benzolsulfonamido, C1-6-Alkanoyl, C1-4-Alkoxyimino-C1-4-alkyl und Hydroxyimino-C1-4-alkyl.
  • Ganz besonders bevorzugte fakultative Substituenten für Ringkohlenstoffatome in A sind Chlor, Brom und Methansulfonyl.
  • Inbesondere ist A an einem Ringkohlenstoffatom durch Brom substituiert.
  • Wenn A für einen 6-gliedrigen Ring steht, ist A vorzugsweise unsubstituiert oder in 4-Position zu der -X-Brückengruppe substituiert.
  • Bevorzugte fakultative Substituenten für Ringkohlenstoffatome von B sind Halogen, Amino, Di-C1-4- alkylamino, C1-4-Alkylamino, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Methyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy und Cyano.
  • Besonders bevorzugte fakultative Substituenten für Ringkohlenstoffatome von B sind Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Methyl, Methoxy und Cyano.
  • Vorzugsweise ist D gegebenenfalls durch 1 oder 2 unter Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Amino, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, Cyano, C1-6-Alkoxy, -S(O)p-C1-4-Alkyl (mit p = 0, 1 oder 2), C1-4-Alkanoyl, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C3-7-Cycloalkyl-C2-3-alkenyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl-C2-3-alkenyl ausgewählte Substituenten substituiert, wobei C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkyloxy gegebenenfalls durch Trifluormethyl, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano oder Amino substituiert sind.
  • Ganz besonders bevorzugte fakultative Substituenten für D sind u.a. Halogen, Nitro, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyl, Amino, C1-6-Alkoxy oder Carbamoyl. Ganz besonders bevorzugt ist D unsubstituiert.
  • Vorzugsweise ist A unsubstituiert oder einfach substituiert.
  • Vorzugsweise ist B unsubstituiert oder einfach substituiert.
  • Vorzugsweise steht R1 für Carboxy, Carbamoyl oder Tetrazolyl oder weist die Formel -CONRaRa1 oder -CONHSO2Rb auf.
  • Vorzugsweise steht Ra1 für Wasserstoff, Hydroxy oder gegebenenfalls substituiertes: C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Cyclopropyl-C1-4-alkyl, Cyclobutyl-C1-4-alkyl, Cyclopentyl-C1-4-alkyl, Cyclohexyl-C1-4-alkyl, Pyridyl-C1-4-alkyl, Pyrimidyl-C1-4-alkyl, Pyrazinyl-C1-4- alkyl, Furyl-C1-4-alkyl, Pyridazinyl-C1-4-alkyl, Tetrazolyl-C1-4-alkyl, Pyrrolidinyl-C1-4-alkyl, Morpholinyl-C1-4-alkyl, Imidazolium-C1-4-alkyl, N-Methylimidazolium-C1-4-alkyl, Pyridinium-C1-4-alkyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, N-Methylpyrimidinium, N-Methylimidazolyl, Pyridinium, Pyrimidinium, Tetrazolyl, Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclopentenyl-C1-4-alkyl, Cyclohexenyl-C1-4-alkyl oder Cycloheptenyl-C1-4-alkyl.
  • Besonders bevorzugt steht Ra1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl), Pyridyl-C1-4-alkyl, Pyrimidyl-C1-4-alkyl, Pyrazinyl-C1-4-alkyl, Furyl-C1-4-alkyl, Pyridazinyl-C1-4-alkyl, Tetrazolyl-C1-4-alkyl oder C2-6-Alkenyl.
  • Ganz besonders bevorzugt steht Ra1 für C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei unter Hydroxy, Carboxy und C1-4-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituenten), Pyridyl-C1-4-alkyl und Furyl-C1-4-alkyl.
  • Vorzugsweise steht -C1-3-Alkyl-CONRaRa1 für -CH2CONRaRa1.
  • Vorzugsweise steht -C1-3-Alkyl-CONHSO2Rb für -CH2CONHSO2Rb.
  • Vorzugsweise steht -C1-3-Alkyl-CONRaNRcRd für -CH2CONRaNRcRd.
  • Vorzugsweise steht Rb für gegebenenfalls substituiertes: C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C3-7-Cycloalkyl-C2-3-alkenyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl-C2-3-alkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-C1-3-alkyl, 5- oder 6-gliedriges gesättigtes oder teilweise gesättigtes Heterocyclyl-C1-3-alkyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder 5- oder 6-gliedriges gesättigtes oder teilweise gesättigtes Heterocyclyl.
  • Besonders bevorzugt steht Rb für C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C1-4-Alkylamino, Di-C1-4-alkylamino, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkyl-N-C1-4-alkanoylamino, Carbamoyl, C1-4-Alkylcarbamoyl, Di-C1-4-alkanoylcarbamoyl, Halogen, C1-4-Alkoxy) oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridyl-C1-3-alkyl, Phenyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl oder 1,1-Dioxidotetrahydrothienyl.
  • Ganz besonders bevorzugt steht Rb für C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Phenyl, (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Cyano, Nitro, Carbamoyl, C1-4-Alkylcarbamoyl, Di-C1-4-alkylcarbamoyl, Hydroxy, Amino, C1-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkanoyl-N-C1-4-alkylamino, C1-4-Alkylamino oder Di(C1-4-alkyl)amino), Benzyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Cyano, Nitro, Carbamoyl, C1-4-Alkylcarbamoyl, Di-C1-4-alkylcarbamoyl, Hydroxy, Amino, C1-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkanoyl-N-C1-4-alkylamino, C1-4-Alkylamino oder Di(C1-4-alkyl)amino), Thiadizolyl (gegebenenfalls substitutiert durch C1-4-Alkanoylamino, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino), Thienyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Pyridyl), Isoxazoyl (gegebenenfalls substituiert durch C1-4-Alkyl oder Halogen), Pyrazolyl (gegebenenfalls substituiert durch C1-4-Alkyl oder Halogen) oder 1,1-Dioxidotetrahydro-2-thienyl.
  • Vorzugsweise steht Rc für Wasserstoff und Rd für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, oder Rc und Rd bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder teilweise gesättigten heterocyclischen Ring.
  • Besonders bevorzugt steht Rc für Wasserstoff und Rd für Pyridyl, oder Rc und Rd bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino.
  • Vorzugsweise steht R1 für Carboxy, Carbamoyl oder Tetrazolyl oder weist die Formel -CONRaRa1 oder -CONHSO2Rb auf.
  • Ganz besonders bevorzugt steht R1 für Carboxy.
  • Besonders bevorzugt steht R2 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropylmethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyanomethyl, Alyl oder 2-Propinyl.
  • Ganz besonders bevorzugt steht R2 für Wasserstoff, Ethyl, Allyl oder 2-Propinyl.
  • Insbesondere steht R2 für Wasserstoff oder Ethyl.
  • Vorzugsweise steht R3 für Wasserstpff, Methyl oder Ethyl.
  • Ganz besonders bevorzugt steht R3 für Wasserstoff.
  • Ganz besonders bevorzugt steht R4 für Wasserstoff.
  • In einer Ausgestaltung steht A für gegebenenfalls substituiertes: Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl mit mindestens zwei benachbarten Ringkohlenstoffatomen oder ein bicyclisches Ringsystem der Formel:
    Figure 00140001
    worin E für Stickstoff oder CH steht, F für Stickstoff oder CH steht, G für Schwefel oder Sauerstoff steht und H für Stickstoff oder CH steht.
  • In einer anderen Ausgestaltung steht A für gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
  • Vorzugsweise steht m für 2.
  • In einer Ausgestaltung steht P1 für Sauerstoff.
  • In einer anderen Ausgestaltung steht P1 für Schwefel.
  • Vorzugsweise steht R4 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
  • Ganz besonders bevorzugt steht R4 für Wasserstoff.
  • Wenn -Z- für -CH(R3)P1-, -CH(R3)CH(R3)N(R2)- oder -N(R2)CH(R3)- steht, steht -X- vorzugsweise für -OCH2-.
  • Wenn -Z- für -[CH(R3)]m- steht, steht -X- vorzugsweise für -CH2CH2- oder -NHCH2-.
  • Wenn -Z- für -CH(R3)N(R2)- steht, steht -X- vorzugsweise für -CH2CH2-, -CH2-, -O- oder -NHCH2-.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen ist diejenige der Formel (II)
    Figure 00150001
    worin
    Z, X, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, n für 0 oder 1 steht, R5 für Wasserstoff steht oder die oben für Substituenten für Ringkohlenstoffatome in D angegebene Bedeutung besitzt, R6 für Wasserstoff steht oder die oben für Substituenten für Ringkohlenstoffatome in A angegebene Bedeutung besitzt und B für Phenyl, Thienyl, Pyridazinyl, Pyridyl oder Thiazolyl steht.
  • Sofern bestimmte der oben definierten Verbindungen der Formel (I) in optisch aktiven oder racemischen Formen vorliegen können, da sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, schließt die Erfindung selbstverständlich in ihrer Wirkstoffdefinition alle derartigen optisch aktiven und racemischen Formen mit schmerzlindernden Eigenschaften ein. Die Synthese optisch aktiver Formen kann nach an sich gut bekannten Standardmethoden der organischen Chemie erfolgen, beispielsweise durch Synthese aus optisch aktiven Edukten oder Trennung einer racemischen Form. Ganz analog kann die Beurteilung von schmerzlindernden Eigenschaften nach Standard-Labormethoden erfolgen, auf die nachfolgend Bezug genommen wird.
  • Ein in vivo hydrolysierbarer Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Carboxygruppe ist beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, der im menschlichen oder tierischen Körper unter Bildung der zugrundeliegenden Säure hydrolysiert wird, beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbarer Ester mit einem C1-6-Alkohol, wie z.B. Methanol, Ethanol, Ethylenglykol, Propanol oder Butanol, oder einem Phenol oder Benzylalkohol, wie z.B. Phenol oder Benzylalkohol oder einem substituierten Phenol oder Benzylalkohol, worin es sich bei dem Substituenten beispielsweise um eine Halogen-(wie z.B. Fluor oder Chlor), C1-4-Alkyl- (wie z.B. Methyl) oder C1-4-Alkoxy-Gruppe (wie z.B. Ethoxy) handelt. Der Begriff umfaßt auch α-Acyloxyalkylester und verwandte Verbindungen, die sich unter Bildung der zugrundeliegenden Hydroxylgruppe zersetzen. Beispiele für α-Acyloxyalkylester sind Acetoxymethoxycarbonyl und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxycarbonyl.
  • Ein in vivo hydrolysierbarer Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Hydroxylgruppe ist beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, der im menschlichen oder tierischen Körper unter Bildung des zugrundeliegenden Alkohols hydrolysiert wird. Der Begriff umfaßt anorganische Ester, wie z.B. Phosphatester, und α-Acyloxyalkylether und verwandte Verbindungen, die sich infolge der in-vivo-Hydrolyse des Esters unter Bildung der zugrundeliegenden Hydroxylgruppe zersetzen. Beispiele für α-Acyloxyalkylether sind Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxy. Als Auswahl von Gruppen für Hydroxy, die in vivo hydrolysierbare Ester bilden, seien Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituiertes Benzoyl und Phenylacetyl, Alkoxycarbonyl (zur Bildung von Alkylcarbonatestern), Dialkylcarbamoyl und N-(Dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl (zur Bildung von Carbamaten), Dialkylaminoacetyl und Carboxyacetyl genannt.
  • Ein geeigneter Wert für ein in vivo hydrolysierbares Amid einer Verbindung der Formel (I) mit einer Carboxylgruppe ist beispielsweise ein N-C1-6-Alkyl- oder N,N-Di-C1-6-alkylamid, wie z.B. N-Methyl-, N-Ethyl-, N-Propyl-, N,N-Dimethyl-, N-Ethyl-N-methyl- oder N,N-Diethylamid.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel (I) ist beispielsweise ein Säureadditionssalz einer ausreichend basischen Verbindung der Formel (I), beispielsweise ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure; oder beispielsweise ein Salz einer ausreichend sauren Verbindung der Formel (I), z.B. ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, wie z.B. ein Calcium- oder Magnesiumsalz, oder ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, wie z.B. Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hydroxyethyl)amin.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder in vivo hydrolysierbaren Amiden oder Estern davon bereitgestellt, bei dem man eine Verbindung der Formel (III)
    Figure 00180001
    worin R7 für R1 oder geschütztes R1 steht, -Z1- für -Z- oder geschütztes -Z- steht, R2, R3, Z, X, A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und jegliche fakultative Substituenten gegebenenfalls geschützt sind und mindestens eine Schutzgruppe vorhanden ist, entschützt
    und danach gegebenenfalls:
    • i) ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet;
    • ii) einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid bildet;
    • iii) einen fakultativen Substituenten in einen anderen fakultativen Substituenten umwandelt.
  • Schutzgruppen können im allgemeinen aus einer beliebigen der in der Literatur beschriebenen oder dem Fachmann als für den Schutz der betreffenden Gruppe geeignet bekannten Gruppen ausgewählt und nach herkömmlichen Methoden eingeführt werden.
  • Schutzgruppen können nach einem beliebigen zweckmäßigen Verfahren, das in der Literatur beschrieben oder dem Fachmann als für die Abspaltung der betreffenden Schutzgruppe geeignet bekannt ist, abgespalten werden, wobei derartige Methoden so gewählt werden, daß die Abspaltung der Schutzgruppe unter minimaler Störung von an anderer Stelle im Molekül vorhandenen Gruppen erfolgt.
  • Als Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe eignet sich beispielsweise eine Arylmethylgruppe (insbesondere Benzyl), eine Tri-C1-4-alkylsilylgruppe (insbesondere Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl), eine Aryldi-C1-4-alkylsilylgruppe (insbesondere Dimethylphenylsilyl), eine Diaryl-C1-4-alkylsilylgruppe (insbesondere tert.-Butyldiphenylsilyl), eine C1-4-Alkylgruppe (insbesondere Methyl), eine C2-4-Alkenylgruppe (insbesondere Allyl), eine C1-4-Alkoxymethylgruppe (insbesondere Methoxymethyl) oder eine Tetrahydropyranylgruppe (insbesondere Tetrahydropyran-2-yl). Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der Wahl der Schutzgruppe. So kann man beispielsweise eine Arylmethylgruppe, wie z.B. eine Benzylgruppe, durch Hydrierung an einem Katalysator, wie z.B. Palladium auf Kohle, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Trialkylsilyl- oder eine Aryldialkylsilylgruppe, wie z.B. eine tert.-Butyldimethylsilyl- oder eine Dimethylphenylsilylgruppe, beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure, oder mit einem Alkalimetall- oder Ammoniumfluorid, wie z.B. Natriumfluorid oder vorzugsweise Tetrabutylammoniumfluorid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Alkylgruppe beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetall-C1-4-alkylsulfid, wie z.B. Natriumthioethoxid, oder beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetalldiarylphosphid, wie z.B. Lithiumdiphenylphosphid, oder beispielsweise durch Behandlung mit einem Bor- oder Aluminiumtrihalogenid, wie z.B. Bortribromid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine C1-4-Alkoxymethylgruppe oder Tetrahydropyranylgruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie z.B. Salzsäure oder Trifluoressigsäure, abspalten.
  • Als Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe eignet sich beispielsweise auch eine Acylgruppe, beispielsweise eine C2-4-Alkanoylgruppe (insbesondere Acetyl), oder eine Aroylgruppe (insbesondere Benzoyl). Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der Wahl der Schutzgruppe. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe, wie z.B. eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe, durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie z.B. einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten.
  • Als Schutzgruppe für eine Amino-, Amino- oder Alkylaminogruppe eignet sich beispielsweise eine Acylgruppe, beispielsweise eine C2-4-Alkanoylgruppe (insbesondere Acetyl), eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe (insbesondere Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl), eine Arylmethoxycarbonylgruppe (insbesondere Benzyloxycarbonyl) oder eine Aroylgruppe (insbesondere Benzoyl). Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der Wahl der Schutzgruppe. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe, wie z.B. eine Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aroylgruppe, durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie z.B. einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Acylgruppe, wie z.B. eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Benzyloxycarbonylgruppe, beispielsweise durch Hydrierung an einem Katalysator, wie z.B. Palladium auf Kohle, abspalten.
  • Als Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe eignet sich beispielsweise eine veresternde Gruppe, beispielsweise eine C1-4-Alkylgruppe (insbesondere Methyl oder Ethyl), die beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie z.B. einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abgespalten werden kann, oder beispielsweise eine tert.-Butylgruppe, die beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure, abgespalten werden kann.
  • In einer anderen Ausgestaltung können die Verbindungen der Formel (I) oder (III) hergestellt werden indem man:
    • a) wenn -Z1- für -CH(R3)NHCH(R3)-, -CH(R3)CH(R3)NH-, -CH(R3)NH- oder -NHCH(R3)- steht, eine Verbindung der Formel (IVa) oder (IVb)
      Figure 00210001
      reduziert;
    • b) wenn -Z1- für -CH(R3)N(R8)CH(R3)-, -CH(R3)CH(R3)N(R8)- oder -CH(R3)N(R8)- steht, B für einen aktivierten Heterocyclus steht und R8 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, eine Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI)
      Figure 00220001
      umsetzt;
    • c) in einer Verbindung der Formel (VII)
      Figure 00220002
      R10 in R7 umwandelt;
    • d) wenn -Z1- für -CH(R3)N(R8)-, -N(R8)CH(R3)- oder -CH(R3)CH(R3)N(R8)- steht und R8 nicht für Wasserstoff steht, eine Verbindung der Formel R8X2 mit einer Verbindung der Formel (VIII)
      Figure 00220003
      umsetzt;
    • e) wenn -Z1- für -CH(R3)N(R8)CH(R3)-, -CH(R3)CH(R3)N(R8)- oder -CH(R3)N(R8)- steht, eine Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X)
      Figure 00230001
      umsetzt;
    • f) wenn X für -CH2CH2- steht, eine Verbindung der Formel (XIA) oder (XIB)
      Figure 00230002
      reduziert;
    • g) wenn X für -CH2- steht, eine Verbindung der Formel (XII)
      Figure 00230003
      hydriert;
    • h) wenn X für -CH2- steht, eine Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XIIIa)
      Figure 00240001
      umsetzt;
    • i) wenn X für -O- steht, eine Verbindung der Formel (XIV) mit einer Verbindung der Formel (XIVa)
      Figure 00240002
      umsetzt;
    • j) wenn X für -NHCH2- steht, eine Verbindung der Formel (XV) mit einer Verbindung der Formel (XVa) oder (XVb)
      Figure 00240003
      umsetzt;
    • k) wenn X für -OCH2- steht, eine Verbindung der Formel (XVIa) mit einer Verbindung der Formel (XVI)
      Figure 00250001
      umsetzt;
    • l) wenn X für -N(R4)CH2- steht, eine Verbindung der Formel (XVII) mit einer Verbindung der Formel R4X8
      Figure 00250002
      umsetzt;
    • m) wenn -Z1- die Formel -CH(R3)CH2N(R8)- aufweist, eine Verbindung der Formel (XVIII)
      Figure 00250003
      reduziert;
    • n) wenn -Z1- die Formel -[CH(R3)]m- aufweist, eine Verbindung der Formel (XIXa) oder (XIXb)
      Figure 00250004
      reduziert;
    • o) wenn -Z1- die Formel -[CH (R3)]m- aufweist und m für 3 steht, eine Verbindung der Formel (XX)
      Figure 00260001
      reduziert;
    • p) wenn -Z1- die Formel -[CH(R3)]m- aufweist und B für einen aktivierten Heterocyclus steht, eine Verbindung der Formel (XXI) mit einer Verbindung der Formel (XXII)
      Figure 00260002
      umsetzt;
    • q) wenn -Z1- die Formel -CH(R3)P1- aufweist, eine Verbindung der Formel HP1-B-R7 mit einer Verbindung der Formel (XXIII)
      Figure 00260003
      umsetzt;
    • r) wenn -Z1- die Formel -CH(R3)P1- aufweist, eine Verbindung der Formel X14-B-R7 mit einer Verbindung der Formel (XXIV)
      Figure 00270001
      umsetzt;
    • s) wenn -Z1- die Formel -N(R8)CH(R3)- aufweist, eine Verbindung der Formel (XXV) mit einer Verbindung der Formel (VI)
      Figure 00270002
      umsetzt, wobei R3, R7, Z1, A, B und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R8 für R2 oder geschütztes R2 steht, X1 für eine Abgangsgruppe steht, R10 für einen Vorläufer von R7 gemäß Anspruch 1 steht, X2 für eine Abgangsgruppe steht, R11 für eine abspaltbare aktivierende Gruppe steht, R12 für eine Abgangsgruppe steht, entweder X3 für eine Abgangsgruppe steht und X4 für ZnX3 steht oder X4 für eine Abgangsgruppe steht und X3 für ZnX4 steht, X5 für eine Abgangsgruppe steht und X6 für Hydroxy steht, L1, X7, X8, X9, X13 und X14 für Abgangsgruppen stehen und p und q unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, mit der Maßgabe, daß p und q nicht gleichzeitig für 1 stehen; und danach gegebenenfalls:
    • i) jegliche Schutzgruppen abspaltet;
    • ii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet;
    • iii) einen in-vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in-vivo hydrolysierbares Amid bildet;
    • iv) einen fakultativen Substituenten in einen anderen fakultativen Substituenten umwandelt.
  • Besondere Abgangsgruppen sind u.a. Halogen, beispielsweise Chlor, Brom und Iod, Sulfonate, beispielsweise Tosylat, p-Brombenzolsulfonat, p-Nitrobenzolsulfonat, Fluorsulfonat, Methansulfonat und Triflat, oder Phosphorsäureester, wie z.B. Diarylphosphorsäureester.
  • Verbindungen der Formel (IVa) und (IVb) können mit Agentien wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid reduziert werden. Die Verbindungen der Formel (IVa) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (X) mit einer Verbindung der Formel (XVa1)
    Figure 00280001
    worin A, X, D und p die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.
  • Die Umsetzung zwischen Verbindungen der Formeln (X) und (IVa1) kann unter an sich für die Bildung eines Imins (Schiff'sche Base), das in-situ reduziert werden kann, bekannten Standardbedingungen erfolgen. Beispielsweise kann die Bildung und in-situ-Reduktion des Imins in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumcyanoborhydrid (NaCNBH3), unter sauren Bedingungen erfolgen (Synthesis 135, 1975; Org. Prep. Proceed. Int. 11, 201, 1979). Wenn p für 1 steht und R3 für Wasserstoff steht, können Verbindungen der Formel (IVa1) durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XVIIIA) hergestellt werden – siehe Schema 1.
  • Die Verbindungen der Formel (IVb) sind durch Umsetzung einer Verbindung der Formel R7-B-C(=O)R3 mit einer Verbindung der Formel (IVb1)
    Figure 00290001
    und Reduktion des Produkts in-situ zugänglich, wobei A, D und X die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • Die Umsetzung zwischen Verbindungen der Formeln R7-B-C(=O)-R3 und (IVb1) wird normalerweise als reduktive Alkylierung durchgeführt. Hierbei wird die Verbindung der Formel (IVb1) zu dem entsprechenden Amin reduziert, welches mit der Verbindung der Formel R7-B-C(=O)-R3 zu einer Verbindung der Formel (IVb) reagiert, welche sofort in-situ zu einer Verbindung der Formel (I) oder (III) reduziert wird. Alternativ dazu könnte man einen oder mehrere Schritte separat durchführen. Als Reduktionsmittel wird bei dieser Reaktion gemeinhin Palladium auf Kohle verwendet.
  • Verbindungen der Formeln (V) und (VI) können unter Standardbedingungen miteinander umgesetzt werden, beispielsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. DMF in Gegenwart einer schwachen Base in einem Temperaturbereich von Umgebungstemperatur bis 180°C. Als Basen eignen sich u.a. Natriumhydrogencarbonat und Amidbasen, wie Hunig-Base, N-Ethyl-N,N-diisopropylamin, Tributylamin oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU). Geeignete Werte für X1 sind u.a. Halogen, Tosylat, Mesylat und Triflat. Insbesondere steht X1 für Chlor oder Brom.
  • Dieses Verfahren wird im allgemeinen am besten verwendet, wenn es sich bei dem Ring B um einen elektronenarmen Heterocyclus, wie Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin oder Pyrazin, handelt.
  • Verbindungen der Formel (V), in denen p für 1 steht, werden zweckmäßigerweise aus Verbindungen der Formel (V A) hergestellt, wie in Schema 1 gezeigt. Verbindungen der Formel (V B), in denen X15 für eine Abgangsgruppe, wie Brom, steht, werden in einem Lösungsmittel wie DMF in einem Temperaturbereich von 20–140°C mit einem Cyanidsalz, wie Kaliumcyanid, zu einer Verbindung der Formel (V C) umgesetzt. Als Katalysator kann 18-Krone-6 zugegeben werden. Die Verbindung der Formel (V C) kann durch katalytische Hydrierung mit beispielsweise Palladium auf Kohle, Boran.THF, Boran.DMS-Komplexen, Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid/Trimethylsilylchlorid zu einer Verbindung der Formel (V A) reduziert werden. Alternativ dazu kann man eine Verbindung der Formel (V D) durch Umsetzung der Verbindung der Formel (V E) mit CH3NO2 in der Henry-Reaktion herstellen. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Aminbase, wie Triethylamin, in THF oder CH3NO2 als Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 0–20°C durchgeführt. Die Verbindung der Formel (V D) kann dann mit einem starken Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder Hydrierung mit Palladium auf Kohle als Katalysator zu einer Verbindung der Formel (V A) reduziert werden. Wenn R8 nicht für Wasserstoff steht, können Verbindungen der Formel (V) durch Alkylierung der Verbindung der Formel (V A) mit Verwendung einer ähnlichen Umsetzung wie oben in Verfahren d) beschrieben hergestellt werden.
  • Besondere Werte für R10 sind u.a. Cyano, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl, Carboxy und aktivierte Carboxylgruppen, wie z.B. Säurechlorid und aktivierte Ester.
  • Die Cyanogruppe kann beispielsweise durch Umsetzung mit Ammonium- oder Zinnazid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. DMF, in einem Temperaturbereich von 100°C bis 130°C in einen Tetrazolring umgewandelt werden. Bezüglich weiterer Informationen zur Tetrazolsynthese siehe S. J. Wittenberger und B. J. Donner JOC, 1993, 58, 4139–4141; B. E. Huff et al., Tet. Lett, 1993, 50, 8011–8014; und J. V Duncia et al., JOC 1991, 56, 2395–2400.
  • Alkoxycarbonyl kann durch Säure- oder Basenhydrolyse in eine Carboxylgruppe umgewandelt werden. Die Basenhydrolyse kann beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder THF, in einem Temperaturbereich von Umgebungstemperatur bis 100°C in Gegenwart von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid durchgeführt werden.
  • Die Säurehydrolyse kann beispielsweise in reiner Ameisensäure oder reiner Trifluoressigsäure gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, erfolgen.
  • Eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine aktivierte Carboxylgruppe, wie z.B. ein Säurechlorid oder ein aktivierter Ester, oder eine Acylgruppe, wie z.B. eine Alkanoylgruppe, kann durch Umsetzung mit dem entsprechenden Amin in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. DMF oder Dichlormethan, in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, vorzugsweise ungefähr bei Umgebungstemperatur, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin, in eine Amidgruppe umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (VIII) und R8X2 können in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. DMF, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumcarbonat oder Natriumhydrid, miteinander umgesetzt werden. Geeignete Werte für X3 sind Halogen, Tosylat, Mesylat und Triflat, insbesondere Halogen, wie z.B. Iod.
  • Die Umsetzung zwischen Verbindungen der Formeln (IX) und (X) erfolgt zweckmäßigerweise unter den für die Mitsunobu-Reaktion (Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1) bekannten milden Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von Di(C1-4-alkyl)azocarboxylat und Triphenylphosphin oder 11,11-(Azodicarbonyl)dipiperidin und Tributylphosphin (Tet. Lett. 34, 1993, 1639–1642) in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, Benzol, Tetrahydrofuran oder Diethylether, insbesondere Toluol. Beispiele für abspaltbare aktivierende Gruppen sind tert.-Butyloxycarbonyl und Trifluoracetyl.
  • Des weiteren können die Alkoxycarbonylgruppen durch Hydrolyse des Esters abgespalten werden, wobei die ungeschützte Aminogruppe zurückbleibt, und Trifluoracetylgruppen können zu 2,2,2-Trifluorethyl reduziert werden.
  • Wenn R8 für Alkoxycarbonyl steht und R12 für eine Abgangsgruppe, wie z.B. Tosylat, Mesylat, Chlor, Brom oder Iod, steht, können die Verbindungen der Formel (IX) und (X) in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert.-butoxid, Lithiumdiisopropylamin oder LiN(SiMe3)2, in DMF oder einem etherischen Lösungsmittel, wie z.B. Diethylester oder THF, in einem Temperaturbereich von –78°C bis Umgebungstemperatur miteinander zu einer Verbindung der Formel (I) oder (III) umgesetzt werden.
  • Verbindungen der Formel (IX), in denen p für 1 steht, werden zweckmäßigerweise aus einer Verbindung der Formel (IX A) hergestellt – siehe Schema 1. Beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der Formel (IX A) mit Tosyl- oder Mesylchlorid oder mit Mitsunobu-Reagentien.
  • Verbindungen der Formel (IX A) können wie in Schema 1 gezeigt aus Verbindungen der Formeln (V D) oder (IX B) gebildet werden.
  • Verbindungen der Formel (V D) können entweder durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Bu3SnH und Natriumborhydrid (Tet. Lett. (1987), 28, 53, 67) oder Hydrierung mit Pd/C (oder anderen Katalysatoren zu dem RCH2CH2NO2) gefolgt von der Nef-Reaktion [Bedingungen für die Nef-Reaktion sind u.a. wäßriges TiCl3 oder 30%iges H2O2/K2CO3 (die Nef-Reaktion wird in March, Advanced Organic Chemistry, ausführlich beschrieben)] und Reduktion mit Natriumborhydrid zum Aldehyd (RCH2CHO) in Verbindungen der Formel (IX A) umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (IX B) werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX C) mit einer Verbindung der Formel CH2=CHM, worin M für Trialkylzinn, Magnesiumhalogenid oder Di(alkoxy)boran/schwache Base (beispielsweise Kalium- oder Caesiumcarbonat) steht, in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge Palladium (0) hergestellt. Die Magnesium- und Zinnreaktionen werden zweckmäßigerweise in wasserfreiem THF durchgeführt. Die Verbindung der Formel (IX B) wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung mit Catecholboran und anschließende Behandlung mit Wasserstoffperoxid in den Alkohol (IX A) umgewandelt.
  • Schema 1
    Figure 00340001
  • Verbindungen der Formel (X) werden zweckmäßigerweise aus Verbindungen der Formel H2N-(CH(R3))q-B-R7, in denen B und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt. R8 kann unter Verwendung einer ähnlichen Reaktion wie bei Verfahren d) eingeführt werden, und R11 kann nach in der Aminoschutzgruppentechnik bekannten Standardmethoden eingeführt werden.
  • Verbindungen der Formel NH2-(CH(R3))q-B-R7 sind im allgemeinen an sich bekannt oder aus verwandten Verbindungen mit anderen funktionellen Gruppen anstelle der Aminogruppe zugänglich. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel NO2-(CH(R3))q-B-R7 zur Aminogruppe reduzieren.
  • Die Verbindungen der Formel (XIa) und (XIb) können unter an sich bekannten Standardbedingungen für die Reduktion von Olefinen und Acetylenen reduziert werden, beispielsweise katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel, metallischem Platin oder Platinoxid, Rhodium, Zinkoxid, Palladium auf Kohle oder Wilkinson-Katalysator [RhCl(Ph3P)3] als Katalysator. Bei Vorliegen von Halogengruppen in den Verbindungen der Formel (XIa) oder (XIb), ist Wilkinson-Katalysator bevorzugt.
  • Die katalytische Hydrierung wird zweckmäßigerweise im Temperaturbereich von 0°C bis 150°C durchgeführt, aber vorzugsweise bei Umgebungstemperatur bei leichtem Überdruck, es sei denn, daß die Doppelbindung hoch substituiert ist, in welchem Fall höhere Temperaturen und Drücke erforderlich sein können, oder Wilkinson-Katalysator, in welchem Fall eine Temperatur von ungefähr 50°C und ein Druck von ungefähr 50 Atmosphären vorzuziehen sind.
  • Verbindungen der Formel (XIa) können mit einem Wittig- oder Horner-Emmons-Reagens hergestellt werden. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel (XIa1) und XIa2) in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Hexan, Tetrahydrofuran oder Diethylether, in einem Temperaturbereich von –78°C bis Umgebungstemperatur miteinander umsetzen.
    Figure 00360001
    worin R13-R15 unabhängig voneinander für Cl1-6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen.
  • Vorzugsweise sind die Gruppen R13-R15 alle gleich. Insbesondere stehen die Gruppen R13-R15 alle für Phenyl.
  • Die Verbindungen der Formel (XIa2) sind selten isolierbar und werden in der Regel durch Deprotonierung einer Verbindung der Formel (XIa3) (Schema 2) in-situ hergestellt. Die Deprotonierung wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Diethylether, in einem Temperaturbereich von –78°C bis Umgebungstemperatur in Gegenwart einer starken Base durchgeführt. Beispiele für starke Basen sind Lithiumhexamethyldisilylamid, CH3SOCH2-Na+ und Butyllithium.
  • Verbindungen der Formel (XIa3) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIa4) mit einer Verbindung der Formel (XIa5) hergestellt werden (Schema 2). Geeignete Werte für L11 sind u.a. Halogen, wie z.B. Chlor, Brom oder Iod. In der Regel verwendet man ein inertes Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Toluol und arbeitet in einem Temperaturbereich von 50°C bis 120°C. Die Verbindungen der Formel (XIa4) können bekannt oder aus einer anderen Verbindung der Formel (XIa4) oder einer Verbindung der Formel D-CHO, worin D die oben angegebene Bedeutung besitzt, zugänglich sein. So kann man beispielsweise die Verbindung der Formel D-CHO zu einer Verbindung der Formel (XIa4), worin L11 für Hydroxy steht, reduzieren. Eine Verbindung der Formel (XIa4), worin L11 für Hydroxy steht, kann dann in eine Verbindung der Formel (XIa4), worin L11 für Brom steht, umgewandelt werden, beispielsweise durch Bromierung mit Tetrabrommethan/Triphenylphosphin oder Tribromphosphin. Schema 2
    Figure 00370001
    worin R13-R15 und L11 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • Alternativ dazu können Verbindungen der Formel (XIa) durch Dehydratisierung einer mit einer Verbindung der Formel (I) oder (III), worin X für -CH(OH)CH2- steht, verwandten Verbindung hergestellt werden. Die Dehydratisierung wird zweckmäßigerweise nach an sich bekannten Standardmethoden durchgeführt, beispielsweise bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart von Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Aluminiumoxid. Alternativ dazu kann die Hydroxylgruppe in eine Bromgruppe umgewandelt werden. Das Alken kann dann durch Behandlung mit einer starken Base, wie Natriumhydrid oder LDA, gebildet werden.
  • Die Verbindungen, in denen X für -CH(OH)CH2- steht, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIa1) mit D-CH2 in Form eines Zink- oder Grignard-Reagens hergestellt werden. Die Reaktionsbedingungen für diese gängigen Reaktionen sind an sich bekannt. Beispielsweise durch Umsetzung von DCH2X8, worin X8 für eine Abgangsgruppe, wie z.B. Brom oder Iod steht, mit Zink oder Magnesium, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Ether oder THF, in einem Temperaturbereich von 0°C bis Rückfluß. Die Reaktion kann notwendigenfalls durch Eintrag von Iod oder 1,2-Dibrommethan initiiert werden. Bei Vorliegen von Estergruppen in einem der Reagentien ist die Zinkreaktion bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (XIb) werden zweckmäßigerweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIb1) mit einem D-X7-Cu(I)-Salz, worin X7 für eine Abgangsgruppe steht, unter für die Heck-Reaktion bekannten Bedingungen hergestellt:
  • Figure 00380001
  • Die Umsetzung wird in Gegenwart von Palladium(0)-Katalysator, wie z.B. Pd(PPh3)4, oder Pd(OAc)2, das den aktiven Pd(0)-Katalysator in-situ bildet, durchgeführt. Andere Palladium (0)-Katalysatoren sind an sich bekannt. Geeignete Abgangsgruppen können unter Brom, Chlor, Iod, Trifluormethylsulfonyloxy oder Fluorsulfonat ausgewählt werden.
  • Verbindungen der Formel (XIb1) sind durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIb2) mit einer Verbindung der Formel CH≡C-TMS oder CH≡CC(Me)2OH:
    Figure 00390001
    worin TMS für Trimethylsilyl steht und X10 für eine Abgangsgruppe steht. Diese Kupplungsreaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder NMP in Gegenwart von Palladium(0), Kupfer(I) in Form eines Salzes, wie z.B. des Halogenids oder Triflats, und einer Base, wie z.B. Triethylamin, Tributylamin, 1,8-Diazobicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU) oder Kaliumacetat, durchgeführt.
  • Es ist nicht immer zweckmäßig, die untere Acetylenverknüpfung in Zwischenprodukten mit der oberen -Z1-B-R7-Gruppe zu bilden, da bestimmte Gruppen gegenüber den Reaktionsbedingungen empfindlich sein können. Es kann daher eher angebracht sein, die Acetylenverknüpfung vor der Einführung der oberen Verknüpfung unter Anwendung von Verfahren und Zwischenprodukten, die mit denjenigen der Verfahren a), b), e), m), n), o), p), q) oder r) und deren Vorläuferverfahren verwandt sind, zu bilden.
  • Die Hydrierung der Verbindung der Formeln (XII) wird unter an sich bekannten Standardbedingungen durchgeführt. Beispiele für Mittel zur katalytischen Hydrierung werden oben bei der Besprechung der Reduktion von Verbindungen der Formel (XIa) und (XIb) angegeben.
  • Verbindungen der Formel (XII) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel D-CHO oder
    Figure 00400001
    mit dem entsprechenden Zink- oder Grignard-Reagens [R7-Z1-A– bzw. D–] unter an sich für diese Reaktionen bekannten Bedingungen gebildet werden.
  • Verbindungen der Formel (XIII) und X3-D werden zweckmäßigerweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder NMP in Gegenwart von Palladium(0) oder Nickel (0) als Katalysator miteinander umgesetzt.
  • Bei der Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (XIV) und der Verbindung der Formel X5-D handelt es sich zweckmäßigerweise um eine kupfervermittelte Sauerstoff-Arylierungsreaktion. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon (NMP), in Gegenwart eines Cu(I)X6-Salzes und einer schwachen Base, wie z.B. Kaliumcarbonat oder Caesiumcarbonat, durchgeführt. Die Umsetzung wird normalerweise im Temperaturbereich von 80–250°C durchgeführt. Bei der Abgangsgruppe handelt es sich vorzugsweise um Iod oder Brom.
  • Verbindungen der Formeln (XV) und X7CH2D werden in Gegenwart einer Base unter ähnlichen Reaktionsbedingungen wie oben für die Umsetzung zwischen Verbindungen der Formeln (V) und (VI) beschrieben miteinander umgesetzt. Vorzugsweise steht X7 für Brom. Verbindungen der Formeln (XV) und D-CHO werden zweckmäßigerweise in einem Alkohol, wie z.B. Ethanol oder Isopropanol, in Gegenwart von NaCNBH3 und Essigsäure miteinander umgesetzt oder alternativ dazu in Gegenwart von Palladium auf Kohle hydriert.
  • Verbindungen der Formel (XV) können durch Reduktion der verwandten Nitroverbindung hergestellt werden.
  • Die etherbildende Reaktion zwischen Verbindungen der Formeln L1-CH2D und (XVI) wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Aceton oder DMF, in einem Temperaturbereich von Umgebungstemperatur bis 60°C in Gegenwart einer milden Base durchgeführt. Geeignete Werte für L1 sind u.a. Tosylat, Mesylat, Triflat und Halogen, beispielsweise Chlor oder Brom. Wenn L1 für Brom steht, kann die Reaktion beispielsweise in DMF bei Umgebungstemperatur in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, durchgeführt werden. Wenn L1 für Hydroxy steht, kann die Mitsunobu-Reaktion verwendet werden (O. Synthesis, 1981, 1). Wobei man beispielsweise die Umsetzung in Tetrahydrofuran oder Toluol in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin durchführt.
  • Die Verbindungen der Formel L1-CH2-D und (XVI) können alternativ dazu unter Verwendung eines Phasentransfersystems miteinander umgesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XVII) und R4X8 können in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. DMF in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumcarbonat oder Natriumhydrid, miteinander umgesetzt werden. Geeignete Werte für X8 sind Halogen, Tosylat, Mesylat und Triflat, insbesondere Halogen, wie z.B. Iod.
  • Verbindungen der Formel (XVIII) werden zweckmäßigerweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem Boran unter an sich bekannten Standardbedingungen reduziert. Verbindungen der Formel (XVIII) können wie in Schema 1 gezeigt gebildet werden. Die Verbindung der Formel (V C) wird mit einer wäßrigen Säure oder Base oder einem basischen Peroxid, beispielsweise wäßriger Salzsäure, Natriumhydroxid oder Wasserstoffperoxid, in einem Temperaturbereich von 0 bis 100°C hydrolysiert. Die Carbonsäure (XVIIIA) kann dann mit einem Amin der Formel R7-B-NHR8 unter an sich bekannten Bedingungen für die Bildung von Amiden zu der Verbindung der Formel (XVIII) umgesetzt werden. Für Beispiele siehe Seiten 972–976, "Larock-Comprehensive Organic Transformations"; VCH: New York, 1989.
  • Verbindungen der Formel (XIXa) werden zweckmäßigerweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln (XIXa1) und (XIXa2) unter bekannten Bedingungen für die Wittig- oder Emmons-Horner-Reaktion hergestellt.
    Figure 00420001
    worin p und q unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, mit der Maßgabe, daß p und q nicht beide für 1 stehen. Beispielsweise unter ähnlichen Bedingungen wie oben für die Umsetzung zwischen Verbindungen der Formeln (XIa1) und (XIa2) beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (XIXa2) sind selten isolierbar und werden in der Regel in-situ durch Deprotonierung einer Verbindung der Formel (XIXa3) (Schema 3) hergestellt. Die Deprotonierung wird in der Regel wie für die Verbindungen der Formel (XIa3) beschrieben durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (XIXa3) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIXa4) mit einer Verbindung der Formel (XIXa5) hergestellt werden (Schema 3). Geeignete Werte für X11 sind u.a. Halogen, wie z.B. Chlor, Brom oder Iod. In der Regel verwendet man ein inertes Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Toluol, und arbeitet in einem Temperaturbereich von 50°C bis 120°C. Die Verbindungen der Formel (XIXa4) können bekannt oder aus einer anderen Verbindung der Formel (XIXa4) oder einer Verbindung der Formel (XIXa6) zugänglich sein:
    Figure 00430001
    worin B, R3, R7 und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. So kann man beispielsweise die Verbindung der Formel (XIXa6) zu einer Verbindung der Formel (XIXa4), worin X11 für Hydroxy steht, reduzieren. Eine Verbindung der Formel (XIXa4), worin X11 für Hydroxy steht, kann dann in einer Verbindung der Formel (XIXa4), worin X11 für Brom steht, umgewandelt werden, beispielsweise durch Bromierung mit Tetrabrommethan/Triphenylphosphin oder Tribromphosphin. Schema 3
    Figure 00440001
    worin B, R3, R7, R13-R15, p, q und X11 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel (XIXa) durch Dehydratisierung einer Verbindung der Formel (XIXa7) hergestellt werden:
    Figure 00440002
    worin A, B, D, X, p, q, R3 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Dehydratisierung wird zweckmäßigerweise unter an sich bekannten Standardbedingungen durchgeführt, beispielsweise bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart von Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Aluminiumoxid. Alternativ dazu kann die Hydroxylgruppe in eine bessere Abgangsgruppe, wie z.B. Tosylat, überführt werden, welche dann in Brom umgewandelt werden kann. Das Alken kann dann durch Behandlung mit einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid oder LDA, gebildet werden.
  • Verbindungen der Formel (XIXa7) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel R7-B-[CH(R3)]qCH(R3)- in Form eines Zink- oder Grignard-Reagens mit (XIXa8) hergestellt werden.
  • Figure 00450001
  • Standardbedingungen für die Herstellung von Zink- oder Grignard-Reagentien sind an sich bekannt.
  • Verbindungen der Formel (XIXb) können durch Umsetzung eines R7-B-X12Cu(I)-Salzes mit einer Verbindung der Formel (XIXb1)
    Figure 00450002
    unter den oben für die „Heck-Reaktion" beschriebenen Bedingungen hergestellt werden, wobei R3 und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und p für 0 oder 1 und X12 für eine Abgangsgruppe steht.
  • Verbindungen der Formel (XIXb1) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln TMS-C≡CH oder CH≡CC(Me)2OH und (XIXb2):
    Figure 00460001
    worin A, D, X, R3, X15 und p die oben angegebenen Bedeutungen besitzten, unter Heck-Bedingungen hergestellt werden. Beispielsweise durch Durchführung der Umsetzung in einem inerten Lösungmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder NMP, in Gegenwart von Palladium(0), Kupfer(I) in Form eines Salzes, wie z.B. des Halogenids oder Triflats, und einer Base, wie z.B. Triethylamin, Tributylamin, 1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder Kaliumacetat.
  • Verbindungen der Formel (XX) werden nach an sich bekannten Standardmethoden zur Reduktion von α,β-ungesättigten Ketonen ohne Beeinflussung des Rings B reduziert. So kann man beispielsweise die Doppelbindung unter Verwendung von Wilkinson-Katalysator katalytisch hydrieren und dann die reduzierte Ketongruppe gegebenenfalls durch Bildung des Tosylhydrazons und Reduktion mit Natriumborhydrid reduzieren.
  • Die Verbindungen der Formel (XX) werden zweckmäßigerweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XX A) mit einer Verbindung der Formel (XX B) hergestellt:
  • Figure 00470001
  • Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel (XX A) und (XX B) wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise Lithiumhydroxid oder Kalium-tert.-butoxid, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Alkohol, beispielsweise Methanol, durchgeführt.
  • Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln (XXI) und (XXII) wird zweckmäßigerweise unter an sich bekannten Standardbedingungen durchgeführt. Geeignete Abgangsgruppen sind u.a. Halogen, beispielsweise Chlor, Brom oder Iod, und Tosylat und Mesylat.
  • Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Hexan, Tetrahydrofuran oder Ethylether in einem Temperaturbereich von –100°C bis Umgebungstemperatur in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid (LDA) oder Lithiumhexamethyldisilylamid, vorzugsweise in Gegenwart einer gehinderten Base, wie z.B. LDA oder Lithiumhexamethyldisilylazid, durchgeführt. Beispielsweise wobei die Abgangsgruppe für Brom steht, in in Gegenwart von LDA bei 30°C.
  • Verbindungen der Formel HP1-B-R7 und (XXIII) werden zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. DMF, miteinander umgesetzt. Bei Anwendung der Mitsunobu-Reaktion ist keine Base erforderlich. Ansonsten wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Wenn P für Schwefel steht, eignet sich als Base beispielsweise Kaliumcarbonat, und wenn P für Sauerstoff steht, eignet sich als Base Natriumhydrid.
  • Geeignete Werte für X13 sind u.a. Halogen, Tosylat, Mesylat oder mit Triphenylphosphin/Diethylazodicarboxylat oder anderen Mitsunobu-Reagentien aktiviertes Hydroxyl.
  • Die Verbindung der Formel (XXIII) kann aus der verwandten Verbindung, in der X13 für Hydroxy steht, hergestellt werden. Beispielsweise durch Umsetzung der Hydroxyverbindung mit Tosyl- oder Mesylchlorid in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin.
  • Die Umsetzung zwischen Verbindungen der Formeln X14-B-R7 und (XXIV) wird zweckmäßigerweise in einem inerten polaren aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder NMP in einem Temperaturbereich von 80–210°C durchgeführt.
  • Geeignete Werte für X14 sind u.a. Halogen und Tosyl.
  • Wenn P für Schwefel steht, kann die Verbindung der Formel (XXIV) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII) mit Natriumsulfid in Gegenwart von Zink/Salzsäure, Triphenylphosphin/Wasser oder wäßriger Base in einem Temperaturbereich von 20–100°C hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (XXIII), (XXIII), worin X13 für Hydroxy steht, und (XXIV) können nach Verfahren zur Bildung der unteren Brückengruppe -X- gemäß obiger Beschreibung aus entsprechenden Ausgangsstoffen hergestellt werden.
  • Die Umsetzung zwischen Verbindungen der Formeln (XXV) und (VI) wird zweckmäßigerweise unter für die Mitsunobu-Reaktion (Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1) bekannten milden Bedingungen durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Di(C1-4-alkyl)azocarboxylat und Triphenylphosphin oder 11, 11-(Azodicarbonyl)dipiperidin und Tributylphosphin (Tet. Lett. 34, 1993, 1639–1642) in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, Benzol, Tetrahydrofuran oder Diethylether, insbesondere Toluol. Beispiele für abspaltbare aktivierende Gruppen sind tert.-Butyloxycarbonyl und Trifluoracetyl.
  • Des weiteren können die Alkoxycarbonylgruppen durch Hydrolyse des Esters abgespalten werden, wobei die ungeschützte Aminogruppe zurückbleibt, und Trifluoracetylgruppen können zu 2,2,2-Trifluorethyl reduziert werden.
  • Wenn R8 Alkoxycarbonyl steht und X1 für eine Abgangsgruppe, wie z.B. Tosylat, Mesylat, Chlor, Brom oder Iod, steht, können die Verbindungen der Formel (XXV) und (VI) in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert.-butoxid, Lithiumdiisopropylamin oder LiN(SiMe3)2, in DMF oder einem etherischen Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether oder THF, in einem Temperaturbereich von –78°C bis Umgebungstemperatur zu einer Verbindung der Formel (I) oder (III) umgesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XXV) können wie in Schema 4 gezeigt hergestellt werden.
  • Schema 4
    Figure 00500001
  • Verbindungen der Formel (XXV A) können durch Umsetzung von (XXV A) mit KCNO und tert.-Butanol in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. DMF oder NMP, mit einer katalytisch wirksamen Menge von Palladium(0) in einem Temperaturbereich von 80–200°C in eine Verbindung der Formel (XXV) umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (XXV B) werden zweckmäßigerweise in einem Temperaturbereich von 0–20°C mit (PhO)2PON3 und dann in einem Temperaturbereich von 20–100°C mit tert.-Butanol umgesetzt.
  • Verbindungen der Formel (XXV C) können mit Reagentien, wie z.B. Zink/Salzsäure, Eisen/Essigsäure, Zinn(III)-Chlorid, Titan(IV)-Chlorid, oder durch katalytische Hydrierung zu dem Amin reduziert werden. Das Amin kann dann mit tert.-Butoxycarbonyl geschützt werden, was eine Verbindung der Formel (XXV) ergibt.
  • Die Verbindungen der Formeln (IVa1), (IVb1), (V), (V A), (V B), (V E), (IX C), (XIXa1), (XIXb2), (XIXa7), (XX A), (XXI), (XXIII), (XXV A), (XXV B) und (XXV C) können nach Verfahren zur Bildung der unteren Brückengruppe -X- gemäß obiger Beschreibung aus entsprechenden Ausgangsstoffen hergestellt werden. Ganz analog können Verbindungen der Formeln (XIa1), (XIa2), (XIII), (XIV), (XV) und die verwandte Nitroverbindung, (XIV) und das bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (XII) verwendete Zink- oder Grignard-Reagens nach Verfahren zur Bildung der -Z-B-R7-Gruppe gemäß obiger Beschreibung aus entsprechenden Ausgangsstoffen hergestellt werden.
  • Die Reihenfolge, in der die oberen und unteren Verknüpfungen konstruiert werden, hängt von den individuellen Substitutionsmustern und der Verträglichkeit von funktionellen Gruppen mit den Reaktionsbedingungen ab.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) können nach den Verfahren a), b), d)–r) aus dem entsprechenden Ausgangsstoff, worin R7 durch R10 ersetzt ist, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) oder (XVII) können nach einem der Verfahren a), b), c), e)–r) aus den entsprechenden Ausgangsstoffen, worin R8 für Wasserstoff steht, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (VI) sind im allgemeinen an sich bekannt oder in Anlehnung an die in den Beispielen verwendeten oder dem Fachmann für verwandte Bedindungen bekannten Methoden zugänglich.
  • Bestimmte Zwischenprodukte und sogar geschützte Verbindungen können auch hauptsächlich durch Ringsynthese hergestellt werden. Hierzu sei auf das Kompendium "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", E. C. Taylor und A. Weissberger (Verlag John Wiley & Sons), und "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", A. R. Katritby und C. W. Rees (Verlag Pergamon Press) verwiesen.
  • Fakultative Substituenten können in andere fakultative Substituenten umgewandelt werden. So kann man beispielsweise eine Alkylthiogruppe zu einer Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe oxidieren, eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduzieren, eine Hydroxylgruppe zu einer Methoxygruppe alkylieren oder eine Bromgruppe in eine Alkylthiogruppe umwandeln.
  • In Verbindungen der Formeln (I) und (III) und Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formeln (I) und (III) können gegebenenfalls nach an sich bekannten Standardmethoden verschiedene Substituenten eingeführt werden. So gelingt beispielsweise die Einführung einer Acyl- oder Alkylgruppe in einen aktivierten Benzolring durch Friedel-Crafts-Reaktionen, einer Formylgruppe durch Formylierung mit Titantetrachlorid und Dichlormethylethylether, einer Nitrogruppe durch Nitrierung mit konzentrierter Salpetersäure, konzentrierter Schwefelsäure und Bromierung mit Brom oder Tetra(n-butyl)ammoniumtribromid.
  • Es versteht sich, daß bei bestimmten Schritten in der zu Verbindungen der Formel (I) führenden Reaktionssequenz bestimmte funktionelle Gruppen in Zwischenprodukten geschützt werden müssen, um Nebenreaktionen zu verhindern. Die Entschützung kann an einer zweckmäßigen Stelle der Reaktionssequenz erfolgen, sobald kein Schutz mehr erforderlich ist.
  • Wie oben bereits erwähnt, sind die Verbindungen der Formel (I) Antagonisten der schmerzverstärkenden Wirkungen von Prostaglandinen vom E-Typ und bei der Linderung von Schmerzen, die beispielsweise mit Entzündungen, wie z.B. rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, einhergehen, von Wert. Bestimmte Eigenschaften der Verbindungen können anhand der im folgenden dargelegten Testverfahren demonstriert werden:
    • (a) eines in-vitro-Assays an Meerschweinchen-Ileum, bei dem die inhibitorischen Eigenschaften einer Testverbindung gegen PGE2-induzierte Kontraktionen des Ileums abgeschätzt werden; Ileum wurde in oxygenierte Krebs-Lösung, die Indomethacin (4 μg/ml) und Atropin (1 μM) enthielt und bei 37°C gehalten wurde, eingetaucht; das Ileum wurde einer Spannung von 1 g unterworfen; es wurde eine Dosis-Wirkungs-Vergleichskurve für PGE2-induzierte Kontraktion des Ileums erhalten; die Krebs-Lösung wurde mit Testverbindung (in Dimethylsulfoxid gelöst) versetzt, und es wurde eine Dosis-Wirkungs-Kurve für die PGE2-induzierte Kontraktion des Ileums in Gegenwart der Testverbindung erhalten; der pA2-Wert für die Testverbindung wurde berechnet;
    • (b) eines in-vivo-Assays an Mäusen, bei dem die inhibitorischen Eigenschaften einer Testverbindung gegen die durch intraperitoneale Verabreichung eines Schadstoffs, wie z.B. verdünnter Essigsäure oder Phenylbenzochinon (im folgenden PBQ), induzierte Abdomenkonstriktionsreaktion nach der in der europäischen Patentanmeldung 0218077 beschriebenen Methode abgeschätzt werden.
  • Wenngleich die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) erwartungsgemäß mit Strukturänderungen variieren, kann eine Wirkung der Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen bei den folgenden Konzentrationen oder Dosen in einem oder mehreren der obigen Tests (a) und (b) nachgewiesen werden:
    Test (a): pA2 > 5,3;
    Test (b): ED30 im Bereich von z.B. 0,01–100 mg/kg oral.
  • In Test (b) wurden bei Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) in mehreren Vielfachen ihrer minimalen inhibitorischen Dosis weder eine offensichtliche Toxizität noch Nebenwirkungen festgestellt.
  • Prostaglandin-Rezeptoren und insbesondere PGE2-Rezeptoren wurden von Kennedy et al. (Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, 1983, 11, 327) versuchsweise charakterisiert. Der bekannte PGEz-Antagonist SC-19220 blockiert die Wirkung von PGE2 auf einige Gewebe, wie z.B. Meerschweinchen-Ileum oder Hundefundus, aber nicht auf andere Gewebe, wie z.B. Katzentrachea oder Küken-Ileum. Diejenigen Gewebe, die SC-19220-empfindliche vermittelte Wirkungen aufwiesen, wiesen offenbar EP1-Rezeptoren auf. Darauf basierend sind erfindungsgemäße Verbindungen, die in Test (a) wirksam sind, EP1-Antagonisten.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Die Zusammensetzung kann in einer geeigneten Form für die orale Anwendung, beispielsweise als Tablette, Kapsel, wäßrige oder ölige Lösung, Suspension oder Emulsion; für die topische Anwendung, beispielsweise als Creme, Salbe, Gel, Spray oder wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension; für die nasale Anwendung, beispielsweise als Schnupfpulver, Nasenspray oder Nasentropfen; für die vaginale oder rektale Anwendung, beispielsweise als Zäpfchen oder Rektalspray; für die Verabreichung mittels Inhalation, beispielsweise als feinteiliges Pulver oder flüssiges Aerosol; für die sublinguale oder bukkale Anwendung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel; oder für die parenterale Anwendung (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravaskulärer Anwendung oder Infusion), beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension, vorliegen. Im allgemeinen können die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Art und Weise unter Verwendung herkömmlicher Trägerstoffe hergestellt werden.
  • Die Menge an Wirkstoff (d.h. einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon), die mit einem oder mehreren Trägerstoffen zu einer Einzeldosisform vereinigt wird, hängt notwendigerweise von dem zu behandelnden Empfänger und dem jeweiligen Verabreichungsweg ab. So enthält eine Formulierung für die orale Verabreichung an Menschen beispielsweise im allgemeinen 0,5 mg bis 2 g Wirkstoff in Abmischung mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge an Trägerstoffen, die sich auf etwa 5 bis etwa 98 Gewichtsprozent der Gesamtzusammensetzung belaufen kann.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des tierischen (einschließlich menschlichen) Körpers mittels Therapie bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Linderung von Schmerzen im tierischen (einschließlich menschlichen) Körper bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Linderung von Schmerzen im tierischen (einschließlich menschlichen) Körper, der einer derartigen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei dem man dem Körper eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht.
  • Wie weiter oben bereits erwähnt, eignet sich eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen, die beispielsweise mit Entzündungen, wie z.B. rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, einhergehen. Bei der Verwendung einer Verbindung der Formel (I) für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird sie im allgemeinen so verabreicht, daß eine Tagesdosis im Bereich von beispielsweise 0,1 mg bis 75 mg pro kg Körpergewicht empfangen wird, die gegebenenfalls in Teildosen verabreicht wird. Bei parenteraler Verabreichung sind die Dosen im allgemeinen niedriger. So verwendet man beispielsweise für die intravenöse Verabreichung im allgemeinen eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,05 mg bis 30 mg pro kg Körpergewicht. Ganz analog verwendet man zur Verabreichung mittels Inhalation eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,05 mg bis 25 mg pro kg Körpergewicht.
  • Wenngleich die Verbindungen der Formel (I) in erster Linie als Therapeutika zur Verwendung in Warmblütern (einschließlich Menschen) von Wert sind, sind sie auch immer dann brauchbar, wenn eine Antagonisierung der Wirkungen von PGE2 am EP1-Rezeptor auf Test a) basierend gefordert ist. Somit eignen sie sich als pharmakologische Standards zur Verwendung bei der Entwicklung von neuen biologischen Tests und bei der Suche nach neuen pharmakologischen Mitteln.
  • Aufgrund ihrer Fähigkeit zur Schmerzlinderung sind die Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung von bestimmten entzündlichen und nichtentzündlichen Erkrankungen von Wert, die gegenwärtig mit einem Cyclooxygenase-inhibitorischen nichtsteroidalen Antiphlogistikum (NSAID), wie z.B. Indomethacin, Ketorolac, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Sulindac, Tolmetin und Piroxicam, behandelt werden. Die Mitverabreichung einer Verbindung der Formel (I) mit einem NSAID kann zu einer Verringerung der zur Hervorrufung einer therapeutischen Wirkung benötigten Menge des letzteren Mittels führen. Dadurch wird die Wahrscheinlichkeit von unerwünschten Nebenwirkungen des NSAID, wie z.B. auf den Magen-Darm-Trakt, verringert. Somit wird gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Verbindung oder Abmischung mit einem Cyclooxygenaseinhibitorischen nichtsteroidalen Antiphlogistikum und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit anderen Antiphlogistika verwendet werden, wie z.B. einem Inhibitor des Enzyms 5-Lipoxygenase (wie z.B. denjenigen gemäß den europäischen Patentanmeldungen 0351194, 0375368, 0375404, 0375452, 037547, 0381375, 0385662, 0385663, 0385679, 0385680).
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch bei der Behandlung von Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis in Kombination mit Antiarthritika, wie z.B. Gold, Methotrexat, Steroiden und Penicillinamin, und bei Erkrankungen wie Osteoarthritis in Kombination mit Steroiden verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei degradativen Erkrankungen, beispielsweise Osteoarthritis, mit chondroprotektiven, antidegradativen und/oder reparativen Mitteln, wie z.B. Diacerhein, Hyaluronsäure-Formulierungen, wie z.B. Hyalan, Rumalon, Arteparon und Glucosaminsalzen, wie z.B. Antril, verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können außerdem auch noch ein oder mehrere andere therapeutische oder prophylaktische Mittel enthalten, die bekanntlich für die Behandlung von Schmerzen von Wert sind. So kann beispielsweise in einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung nützlicherweise auch ein bekanntes Opiat-Schmerzmittel (wie z.B. Dextropropoxyphen, Dehydrocodein oder Codein) oder ein Antagonist anderer Schmerz- oder Entzündungsvermittler, wie z.B. Bradykinin, Takykinin und CGRP (calcitonin gene related peptides), oder ein alphaz-Adrenorezeptoragonist, ein GABAB-Rezeptoragonist, ein Calciumkanalblocker, ein Natriumkanalblocker, ein CCKB-Rezeptorantagonist, ein Neurokinin-Antagonist oder ein Antagonist und Modulator der Wirkung von Glutamat am NMDA-Rezeptor vorhanden sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei Knochenerkrankungen, wie z.B. Osteoporose, mit Calcitonin und Bisphosphonaten verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nichteinschränkenden Beispiele erläutert, in denen, sofern nicht anders vermerkt:
    • (i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsmethoden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen durchgeführt wurden;
    • (ii) Ausbeuten lediglich zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
    • (iii) die Endprodukte der Formel (I) eine zufriedenstellende Mikroanalyse aufweisen und ihre Strukturen durch NMR und Massenspektrometrie bestätigt wurden;
    • (iv) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit durch dünnschichtchromatographische Analyse, Infrarotanalyse (IR-Analyse) oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde;
    • (v) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und auf einem automatischen Schmelzpunktmeßgerät Mettler SP62 oder einer Ölbadapparatur bestimmt wurden; Schmelzpunkte für die Endprodukte der Formel I nach Umkristallisieren aus einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, oder Lösungsmittelgemisch bestimmt wurden;
    • (vi) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:
      DMF
      N,N-Dimethylformamid
      THF
      Tetrahydrofuran
      MPLC
      Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie
  • REFERENZBEISPIEL 1
  • 4-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)aminomethyl]benzoesäure (Addukt mit Essigsäure)
  • Eine Mischung von 4-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)aminomethyl]benzoesäureethylester (1,4 g) in Methanol (25 ml) wurde mit 2 N Natriumhydroxidlösung (7,7 ml) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten am Rückfluß erhitzt und 2 Stunden bei Umgebungstemperatur stehengelassen, wonach das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Wasser (20 ml) vermischt wurde. Die Mischung wurde mit Essigsäure angesäuert, wonach der Niederschlag abfiltriert und als Essigsäureethylester kristallisiert wurde, was die Titelverbindung (800 mg), Fp. 209°C, ergab.
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung von 4-Aminomethylbenzoesäure (25 g) und konzentrierter Schwefelsäure (25 ml) in Ethanol (250 ml) wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittelvolumen durch Eindampfen auf ein Drittel reduziert. Der Rückstand wurde auf Eis (500 g) gegossen und mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak basisch gestellt. Das Produkt wurde mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml) extrahiert, wonach die Extrakte getrocknet und eingedampft wurden, was 4-Aminomethylbenzoesäureethylester ergab.
  • 2-Benzyloxy-5-brombenzaldehyd und 4-Aminomethylbenzoesäureethylester wurden zusammen 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, in Ethanol (100 ml) gelöst und mit Natriumborhydrid (1,3 g) versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit Essigsäure angesäuert und mit Wasser (200 ml) versetzt. Die Mischung wurde mit Diethylether (4 × 100 ml) extrahiert, wonach die Extrakte mit gesättigtem wäßrigem NaHCO3 gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft wurden, was 4-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)aminomethyl]benzoesäureethylester ergab, der mittels Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit CH2Cl2 und dann 5% Essigsäureethylester/CH2Cl2 gereinigt wurde (Ausbeute 11,4 g).
  • BEISPIEL 2
  • 4-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylaminomethyl] benzoesäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 aus 4-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylaminomethyl] benzoesäureethylester hergestellt.
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Suspension von NaH (1,05 g, 50%ige Dispersion in Öl) in DMF (100 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 4-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)aminomethyl]benzoesäureethylester versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, mit Ethyliodid (3,43 g) versetzt und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit Essigsäure angesäuert, in Wasser (300 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie unter Elution mit 4% Essigsäureethylester/CH2Cl2 gereinigt, was 4-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylaminomethyl]benzoesäureethylester ergab (Ausbeute 6,61 g).
  • REFERENZBEISPIEL 3
  • 4-[N-(5-Brom-2-benzyloxybenzyl)-N-(4-tert.-butoxycarbonylphenyl)-aminomethyl]benzoesäure
  • 4-[N-(5-Brom-2-benzyloxybenzyl)-N-(4-methoxycarbonylbenzyl)amino]benzoesäure-tert.-butylester (aus Beispiel 16) wurde in einer Lösung von Methanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit 2 N Natronlauge (3 ml) versetzt und dann 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung auf die Hälfte des Anfangsvolumens wurde Wasser (20 ml) zugegeben, wonach die Mischung mit Essigsäure angesäuert wurde. Der angefallene Feststoff wurde filtriert und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, was die Titelverbindung (12 g) Fp. 110°C, ergab.
  • BEISPIEL 4
  • 4-[N-(5-Brom-2-(phenethyl)benzyl)amino]benzoesäure
    • (A) 4-[N-(5-Brom-2-(phenethyl)benzyl)amino]benzoesäuremethylester (0,25 g) und 2 N wäßriges NaOH (5 ml) wurden in einer Mischung von Methanol (5 ml) und THF (5 ml) 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen der organischen Lösung verbleibende Rückstand wurde mit 2 N HCl angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kristallisation aus Diethylether und Hexan gereinigt, was die Titelverbindung (0,23 g; Fp. 132–134°C). Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    • (B) Eine Mischung von 5-Brom-2-hydroxybenzoesäure (50 g), Methyliodid (31,6 ml) und Kaliumcarbonat (70 g) in DMF (200 ml) wurde 90 Stunden gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt, wonach die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft wurde, was ein Öl (57,0 g) ergab. Das Öl (57,0 g) und 2 N NaOH (250 ml) wurden in THF (150 ml) und Methanol (150 ml) 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit 2 N HCl-Lösung angesäuert, was einen Feststoff ergab, der abfiltriert wurde (50,68 g). Der Feststoff (50,68 g) wurde mit Oxalylchlorid (20 ml), DMF (0, 1 ml) und CH2Cl2 (300 ml) vermischt und 3 Stunden gerührt. Durch Abziehen des Lösungsmittels wurde ein gelber Feststoff erhalten. Der Feststoff wurde in CH2Cl2 (150 ml) gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von 2-Amino-2-methylpropan-1-ol (42 ml) in CH2Cl2 (100 ml) getropft. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und filtriert, wonach das Filtrat nacheinander mit 2 N HCl, Wasser, gesättigtem wäßrigem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Triturieren aus Diethylether/Hexan (1:1) gereinigt, was N-(1-Hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-5-brom-2-methoxybenzamid (46,34 g) ergab.
    • (C) N-(1-Hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-5-brom-2-methoxybenzamid (36,34 g) wurde tropfenweise mit Thionylchlorid (36,5 ml) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 15 Minuten gerührt und mit Diethylether vermischt. Der Diethylether wurde abdekantiert, wonach der erhaltene Rückstand in 20%iger NaOH-Lösung gelöst wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 2-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol (32,02 g) ergab.
    • (D) Eine Lösung von 2-(N-Ethyl-N-(2-phenoxybenzyl)aminopyridin-5-carbonsäuremethylester (31,21 g) in THF (40 ml) wurde mit PhCH2CH2MgBr (0, 22 mol) als Lösung in Diethylether (240 ml) versetzt. Nach 18 Stunden Rühren wurden die Lösungsmittel abgedampft, wonach der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid verteilt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und eingedampft, wonach der erhaltene Rückstand mittels MPLC unter Elution mit Dichlormethan gereinigt wurde, was 2-(5-Brom-2-(phenethyl)phenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol (40,56 g) ergab.
    • (E) 2-(5-Brom-2-(phenethyl)phenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol (20 g) in Diethylether (70 ml) wurde bei 0°C mit DIBAL (168 ml, 1 mol Lösung in CH2Cl2) versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und auf 0°C abgekühlt. Nach Zusatz von 2 N HCl zur Zerstörung von überschüssigem DIBAL wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert und in einer Mischung von Wasser und Essigsäureethylester suspendiert. Dann wurde Triethylamin zugegeben, bis sich der weiße Feststoff gelöst hatte. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 2-(N-(5-Brom-2-(phenethyl)benzyl)amino)-2-methylpropan-1-ol (14,21 g) ergab.
    • (F) Eine Mischung von 2-(N-(5-Brom-2-(phenethyl)benzyl)amino)-2-methylpropan-1-ol (9,13 g), N-Chlorsuccinimid (3,38 g) und Dichlormethan (50 ml) wurde 4 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Aluminiumoxid (10 g) wurde die Mischung 6 Tage gerührt, filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst und über einen Zeitraum von 8 Stunden in 6 Portionen mit Aluminiumoxid (60 g) versetzt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft, wonach der Rückstand mittels MPLC unter Elution von Dichlormethan/Hexan (1:1) gereinigt wurde, 5-Brom-2-(phenethyl)benzaldehyd (3,54 g) ergab.
    • (G) 5-Brom-2-(phenethyl)benzaldehyd (1,27 g) und 4-Aminobenzoesäuremethylester (0,66 g) wurden zusammen 30 Minuten auf 110°C und weitere 30 Minuten unter Vakuum erhitzt. Die Mischung wurde in Toluol gelöst, bis zur Trockne eingedampft und in Ethanol (15 ml) gelöst. Nach Zugabe von Natriumborhydrid (0,33 g), wurde die Mischung 18 Stunden gerührt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, wonach der Rückstand mit Essigsäure vermischt und zwischen gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Essigsäureethylester verteilt wurde. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels MPLC unter Elution mit Dichlormethan gereinigt, was 4-[N-(5-Brom-2-(phenethyl)benzyl)amino]benzoesäuremethylester (1,65 g) ergab.
  • BEISPIEL 5
  • 4-[N-(2-(Phenethyl)benzyl)-N-ethylamino]benzoesäure
    • (A) 4-[N-(2-Phenethyl)benzyl)-N-ethylamino]benzoesäure wurde in Analogie zu Beispiel 4, Absatz (A), aus 4-[N-(2-Phenethyl)benzyl)-N-ethylamino]benzoesäuremethylester hergestellt (Fp. 185–186°C). Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    • (B) Eine Mischung von 2-Phenethylbenzoesäure (11,3 g), Oxalylchlorid (5,2 ml), DMF (0,2 ml) und Dichlormethan (100 ml) wurde 1,5 Stunden gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde Diglyme (75 ml) zugegeben und die Mischung auf –70°C abgekühlt. Dann wurde über einen Zeitraum von 45 Minuten Lithiumtri-(tert.-butoxy)aluminiumhydrid (100 ml; 0,5 M Lösung in Diglyme) zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur unter –60°C gehalten wurde. Der Ansatz wurde 1 Stunde bei –70°C gerührt und in eine Mischung von 2 N HCl und Eis gegossen. Dann wurde die Mischung mit Isohexan (3 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels MPLC unter Elution mit Dichlormethan/Isohexan (1:1) gereinigt, was 2-(Phenethyl)benzaldehyd (7,77 g) ergab.
    • (C) 4-[N-(2-Phenethyl)benzyl)amino]benzoesäuremethylester wurde in Analogie zu Beispiel 4, Absatz (G), aus 2-(Phenethyl)benzaldehyd und 4-Aminobenzoesäuremethylester hergestellt.
    • (D) Eine Mischung von Natriumhydrid (0,69 g) in DMF (30 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 4-[N-(2-Phenethyl)benzyl)amino]benzoesäuremethylester (5,41 g) in DMF (30 ml) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt, mit Ethyliodid (1,4 ml) versetzt und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, wonach die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels MPLC unter Elution mit Dichlormethan gereinigt, was 4-[N-(2-Phenethyl)benzyl)-N-ethylamino]benzoesäuremethylester (3,07 g) ergab.
  • REFERENZBEISPIEL 6
  • N-Propyl-4-[N-ethyl-N-(2-phenethyl)benzyl)amino]benzamid
  • 4-[N-(2-(Phenethyl)benzyl)-N-ethylamino]benzoesäure (1,5 g), Oxalylchlorid (0,43 ml), DMF (0,1 ml) und CH2Cl2 (50 ml) wurden 2 Stunden zusammen gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst. Diese Lösung wurde dann bei 0°C zu einer Lösung von Propylamin (0,35 ml) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und filtriert, wonach das Filtrat mittels MPLC unter Elution mit Essigsäureethylester gereinigt wurde, was eine gummiartige Substanz ergab. Die gummiartige Substanz wurde durch Kristallisation aus Diethylether/Isohexan gereinigt, was N-Propyl-4-[N-ethyl-N-(2-phenethyl)benzyl)amino]benzamid (0,31 g) in Form eines weißen Feststoffs (Fp. 91/93°C) ergab.
  • REFERENZHEISPIEL 7
  • Die Verbindungen in der Tabelle wurden in Analogie zu Beispiel 6 unter Verwendung der entsprechenden Säuren und Amine hergestellt. Abwandlungen werden in den Fußnoten beschrieben.
  • Tabelle 1
    Figure 00670001
  • Fußnoten
    • a: Mit dem Amin wurden zwei Äquivalente Triethylamin zugegeben.
  • BEISPIEL 8
  • 4-[N-(5-Brom-2-(phenethyl)benzyl)-N-ethylamino]benzoesäure
    • (A) Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 4, Absatz (A), aus Methyl-4-[N-(5-brom-2-(phenethyl)benzyl)-N-ethylamino]benzoesäure hergestellt. (Fp. 164–165°C).
    • (B) Methyl-4-[N-(5-brom-2-(phenethyl)benzyl)-N-ethylamino]benzoesäure wurde in Analogie zu Beispiel 5, Absatz (D), aus 4-[N-(5-Brom-2-(phenethyl)benzyl)amino]benzoesäuremethylester hergestellt.
  • BEISPIEL 9
  • 2-[N-Ethyl-N-(2-(phenethyl)benzyl)amino]pyridin-5-carbonsäure
    • (A) Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 4, Absatz (A), aus 2-[N-Ethyl-N-(2-(phenethyl)benzyl)amino]pyridin-5-carbonsäuremethylester hergestellt. (Fp. 113–116°C). Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    • (B) 6-Chlornicotinsäure (100 g) und konzentriertes wäßriges Ammoniak (500 ml) wurden in einer Bombe 6 Stunden auf 170°C erhitzt. Dann wurde die Mischung mit Essigsäure angesäuert und 2-Amino-5-pyridincarbonsäure (78,69 g) abfiltriert.
    • (C) Eine Mischung von 2-Amino-5-pyridincarbonsäure, Methanol (900 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (80 ml), wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt, wonach ein Teil des Lösungsmittels (500 ml) eingedampft und der pH-Wert des Rückstands mit Kaliumcarbonat auf 8 eingestellt wurde, wonach der Rückstand mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml) extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, (MgSO4), filtriert und eingedampft, was 2-Amino-5-pyridincarbonsäuremethylester (58,18 g) ergab.
    • (D) 2-[N-(2-Phenethyl)benzyl)amino]pyridin-5-carbonsäuremethylester wurde in Analogie zu Beispiel 4, Absatz (G), aus 2-Amino-5-pyridincarbonsäuremethylester und 2-Phenethylbenzoesäure hergestellt, wobei jedoch das Imin-Zwischenprodukt, 2-[N-(2-(Phenethyl)benzyliden)amino]-5-pyridincarbonsäuremethylester, durch 18 Stunden Erhitzen von 2-Amino-5-pyridincarbonsäuremethylester und 2-Phenethylbenzoesäure in einer Dean-Starke-Apparatur in Toluol gebildet wurde.
    • (E) 2-[N-Ethyl-N-(2-phenethyl)benzyl)amino]pyridin-5-carbonsäuremethylester wurde in Analogie zu Beispiel 5, Absatz (D), aus 2-[N-(2-Phenethyl)benzyl)amino]pyridin-5-carbonsäuremethylester hergestellt.
  • BEISPIEL 10
  • 2-[N-(5-Brom-2-(phenethyl)benzyl)-N-ethylamino]-5-pyridincarbonsäure
    • (A) 2-[N-(5-Brom-2-(phenethyl)benzyl)-N-ethylamino]-5-pyridincarbonsäure wurde in Analogie zu Beispiel 4, Absatz (A), aus 2-[N-(5-Brom-2-(phenethyl)benzyl)-N-ethylamino]-5-pyridincarbonsäuremethylester hergestellt. Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    • (B) 2-[N-(5-Brom-2-(phenethyl)benzyl)-N-ethylamino]-5-pyridincarbonsäuremethylester wurde in Analogie zu Beispiel 4, Absatz (G), und Beispiel 5, Absatz (D), aus 5-Brom-2-(phenethyl)benzaldehyd und 2-Amino-5-pyridincarbonsäuremethylester hergestellt.
  • BEISPIEL 11
  • 2-[N-(2-(Benzyl)benzyl)-N-ethylamino]-5-pyridincarbonsäure
  • 2-[N-(2-(Benzyl)benzyl)-N-ethylamino]-5-pyridincarbonsäuremethylester (0,9 g, 2,5 mmol) wurde in THF (6 ml) und Methanol (6 ml) mit 1 N Natronlauge (7 ml) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die klare Lösung wurde bis auf ein kleines Volumen eingedampft, mit Wasser behandelt und mit Eisessig auf pH 4 eingestellt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde 15 Minuten gerührt, filtriert, gut mit Wasser gewaschen und dann trockengesaugt, was das Titelprodukt in Form eines weißen Feststoffs (0,8 g, 92%) ergab. MS: (M + H)+ 347 (M·)+ 346
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    2-Benzylbenzylalkohol (technisch) (1 g) wurde in 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure (10 ml) suspendiert und 20 Stunden kräftig gerührt. Der erhaltene suspendierte Feststoff wurde zweimal mit Hexan extrahiert, wonach die Extrakte getrocknet (MgSO4) und eingedampft wurden, was 2-Benzylbenzylbromid in Form eines gelben Feststoffs (1,3 g, 98%) ergab.
  • Natriumhydrid (0,18 g, 50%ig in Öl, 4,5 mmol) wurde mit Hexan vorgewaschen und in siebgetrocknetem DMF (5 ml) suspendiert. Dazu wurde (3,8 mmol) 2-Ethylaminopyridin-5-carbonsäuremethylester (0,69 g) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei –5°C gerührt, über einen Zeitraum von 3 Minuten mit 2-Benzylbenzylbromid (1 g, 3,8 mmol) in DMF (2 ml) versetzt, wonach der Ansatz über Nacht bei Umgebungstemperatur rühren gelassen wurde. Dann wurde der Ansatz in gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (20 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert (×3). Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, was eine braune gummiartige Substanz (1,7 g) ergab. Die gummiartige Substanz wurde mittels MPLC an Merck-Kieselgel (9385) gereinigt, was 2-[N-(2-(Benzyl)benzyl)-N-ethylamino]-5-pyridincarbonsäuremethylester in Form eines weißen Feststoffs (0,9 g, 66%) ergab.
  • BEISPIEL 12
  • 6-(N-Ethyl-N-(2-phenoxybenzyl)amino)pyridazin-3-carbonsäure
  • 6-(N-Ethyl-N-(2-phenoxybenzylamino)pyridazin-3-carboxamid (0,60 g, 1,65 mmol) wurde in n-Butanol (8,2 ml) gelöst und mit Natriumhydroxid (0,186 g, 4,65 mmol) behandelt. Der Ansatz wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit HCl (1 N) auf pH 1 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert (3×). Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie (CH2Cl2, MeOH, HOAc) gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines blaßgelben Feststoffs (0,5 g, 86%) ergab.
    Fp. 70–75°C
    MS (CI+): 350 (M + H)+
    NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ: 1,09 (t, 3H), 3,6 (q, teilweise durch H2O verdeckt), 4,85 (s, 2H), 6,8–7,43 (m, 10H), 7,8 (d, 1H).
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Ethylamin (70%ige Lösung, 5,2 ml, 80 mmol) wurde mit Wasser (5,2 ml) verdünnt. Nach Zutropfen einer Lösung von 2-Brommethylphenylphenylether (5,0 g, 19,02 mmol) in THF (25 ml) wurde der Ansatz 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck wurde Natronlauge (1 N, 20 ml) zugegeben, wonach die wäßrige Lösung mit Dichlormethan extrahiert wurde (2×). Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), eingedampft und mittels Chromatographie (Elutionsmittel: CH2Cl2/EtOAc/MeOH) gereinigt, was N-Ethyl-N-(2-(phenoxy)benzyl)amin in Form eines gelben Feststoffs (2,2 g, 51%) ergab.
    MS (EI+): 226 (M+)
    NMR (250 MHz, DMSO-d6)δ: 1,0 (t, 3H), 2,53 (g, teilweise durch DMSO verdeckt), 3,7 (5, 2H), 6,88 (m, 3H), 7,05–7,4 (m, 5H), 7,53 (dd, 1H)
  • 3-Chlor-pyridazin-6-carboxamid (1,53, 9,69 mmol), N-Ethyl-N-(2-(phenoxy)benzyl)amin (2,2 g, 9,69 mmol) und Diisopropylethylamin (3,87 g, 30 mmol) wurden in DMF (19 ml) 20 Stunden auf 135°C erhitzt. Dann wurde der Ansatz auf Umgebungstemperatur abgekühlt und 48 Stunden stehengelassen. Danach wurde der Ansatz zwischen Essigsäureethylester/H2O verteilt, wonach die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester extrahiert wurde und die organischen Schichten mit Wasser gewaschen (4×), getrocknet (MgSO4) und eingedampft wurden. Der Rückstand wurde chromatographiert (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Hexan), was 6-(N-Ethyl-N-(2-phenoxybenzylamino)-pyridazin-3-carboxamid in Form eines braunen Feststoffs (1,53 g, 43%) ergab.
    NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ: 1,14 (t, 3H), 3,68 (q, 2H), 4,89 (s, 2H), 6,85–7,48 (m, 11H), 7,8 (d, 1H), 8,05 (bs, 1H).
    MS (CI+): 349 (MH)+
  • BEISPIEL 13
  • 2-(N-Ethyl-N-(2-phenoxybenzyl)amino)piyridin-5-carbonsäure
  • Eine Lösung von 2-(N-Ethyl-N-(2-phenoxybenzyl)amino)pyridin-5-carbonsäuremethylester (0,65 g, 1,74 mmol) in THF (3 ml) und Methanol (3 ml) wurde mit Natronlauge (1 N, 4 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und 60 Stunden stehengelassen und dann 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des organischen Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit HCl (konz.) angesäuert (pH 1). Die wäßrige Suspension wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organische Phase getrocknet (MgSO4) und eingedampft wurde und der Feststoff aus Essigsäureethylester/Wasser umkristallisiert und unter vermindertem Druck getrocknet wurde, was das Titelprodukt ergab.
    Fp. 170,5–172,0°C.
    MS (FAB+): 339 (MH)+
    NMR (250 MHz, DMSO-d6)δ: 1,1 (t, 3H), 3,6 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,13 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H), 8,6 (d, 1H), 12,3 (bs, 1H).
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    In einem Rundkolben wurden unter Argon o-Cresol (4,28 g, 80 mmol), Brombenzol (6,36 g, 40 mmol), Kaliumcarbonat (5,72 g, 41,45 mmol) und Kupfer(I)-iodid vereinigt. Der Kolben wurde 30 Minuten in ein Ultraschallbad gestellt, wonach der Ansatz 16 Stunden auf 140°C erhitzt wurde. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung in Dichlormethan gelöst, wonach die Lösung von dem Feststoff abdekantiert wurde. Die organische Schicht wurde mit 1 N NaOH (2×) und Wasser (2×) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 2-Benzylphenylether ergab, der ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde (5,35 g, 73%).
    NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ: 2,17 (s, 3H), 6,8–7,6 (m, 9H)
  • Eine Lösung von 2-Benzylphenylether (5,35 g, 29,1 mmol) in CCl4 (70 ml) wurde mit NBS (5,18 g, 29,1 mmol) und Benzoylperoxid (0,150 g, 0,6 mmol) behandelt. Der Ansatz wurde über einer Hochintensitätslampe 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde der Ansatz filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, was 2-Brommethylphenyl-phenylether ergab, der ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
    MS CI+: 262 [M]+
    NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ: 4,7 (s, 2H), 6,8–7,8 (m, 9H)
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (1,26 g, 31,5 mmol) in DMF (25 ml) wurde mit 2-N-Ethylnicotinsäuremethylester (5,23 g, 29,1 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit 2-Brommethylphenyl-phenylether (29,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zwischen Essigsäureethylester/Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan) gereinigt, was 2-(N-Ethyl-N-(2-phenoxybenzyl)amino)pyridin-5-carbonsäuremethylester in Form eines rosafarbenen Feststoffs (2,2 g, 20%) ergab.
    MS FAB+: 363 (MH)+
    NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ: 1,1 (t, 3H), 3,6 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,8–7,5 (m, 9H), 7,9 (dd, 1H), 8,62 (d, 1H)
  • BEISPIEL 14
  • 6-(N-Ethyl-N-(2-(benzylamino)benzyl)amino)pyridazin-3-carbonsäure
  • 6-(N-Ethyl-N-(2-(benzylamino)benzyl)amino)pyridazin-3-carboxamid (0,49 g) wurde in n-Butanol mit Natriumhydroxidplätzchen (140 mg) behandelt und 9 Stunden am schwachen Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde abkühlen gelassen und bis zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Essigsäure angesäuert wurde. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (×2), wonach die Extrakte getrocknet und eingedampft wurden, was eine gummiartige Substanz ergab, die mittels MPLC gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form eines braunen Schaums (220 mg, 45%) ergab.
    NMR (DMSO-d6 + CD3 COOD)δ: 1,07–1,20 (t, 3H), 3,55–3,70 (q, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,45–6,60 (m, 2H), 6,95–7,30 (m, 8H), 7,85–7,93 (m, 1H).
    MS: 363 (M + H)+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine gerührte Mischung (4,35 M) von 70%igem wäßrigem Ethylamin (350 ml) und Wasser (350 ml) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten mit 2-Nitrobenzylbromid (0,23 mol) in Tetrahydrofuran (500 ml) versetzt. Nach 1 Stunde Stehen bei Umgebungstemperatur wurde der Ansatz auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Eis/Wasser bis 800 ml behandelt und mit Natronlauge (10 N, 23 ml) basisch gestellt. Dann wurde der Ansatz mit Ether extrahiert (2×) wonach die vereinigten Extrakte getrocknet (MgSO4) und eingedampft wurden, was N-Ethyl-2-nitrobenzylamin in Form eines gelben Öls (44 g, 100%) ergab.
    NMR (CDCl3)δ: 1,03–1,13 (t, 3H), 2,57–2,63 (q, 2H), 3,98 (s, 2H), 7,30–7,37 (m, 1H), 7,45–7,6 (m, 2H), 7,85–7,9 (dd, 1H).
  • N-Ethyl-N-(2-nitrobenzyl)amin (4 g, 22 mmol) wurde in Ethanol (100 ml) mit 10% Palladium auf Kohle (180 mg) behandelt und unter Standardbedingungen 2 Stunden hydriert. Nach Abklingen der Wasserstoffaufnahme wurde der Ansatz über Celite filtriert und eingedampft, was N-Ethyl-N-(2-aminobenzyl)amin (3,3 g, 100%) ergab.
    NMR (CDCl3)δ: 1,08–1,15 (t, 3H), 2,63–2,74 (q, 2H), 3,60 (br, 1H), 3,80 (s, 2H), 6,63–6,70 (m, 2H), 7,01– 7,12 (m, 2H).
  • N-Ethyl-N-(2-aminobenzyl)amin (707 mg, 4,7 mmol) wurde in DMF (11 ml) mit 6-Chlorpyridazin-3-amid (4,7 mmol) gefolgt von Diisopropylethylamin (15,4 mol) behandelt, wonach der Ansatz unter Argon 24 Stunden bei 140°C gerührt wurde. Der nach Eindampfen des Ansatzes im Vakuum (Kühlfinger) erhaltene Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, was eine braune gummiartige Substanz ergab. Die gummiartige Substanz wurde mittels Mitteldruck-Chromatographie gereinigt, was 6-(N-Ethyl-N-(2-aminobenzyl)amino)-pyridazin-3-carboxamid (500 mg, 30%) ergab.
    NMR (DMSO-d6)δ: 1,08–1,15 (t, 3H), 3,55–3,70 (q, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,0–5,3 (br, 2H), 6,49–7,03 (m, 5H), 7,79–7,84 (d, 1H), 7,45 (br, 1H), 8,09 (br, 1H).
  • 6-(N-Ethyl-N-(2-aminobenzyl)amino)pyridazin-3-carboxamid (2,06 mmol) wurde teilweise in Methanol (12 ml) gelöst und mit Benzaldehyd (240 mg, 2,25 mmol) gefolgt von NaBH3CN (130 mg, 2,06 mmol) behandelt. Der Ansatz wurde 9 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wurde der Ansatz auf pH 2 angesäuert, zur Zerstörung von überschüssigem NaBH3CN 10 Minuten gerührt, mit Natriumhydroxid basisch gestellt und in Essigsäureethylester extrahiert (×2). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, was eine blaßbraune gummiartige Substanz (1,3 g) ergab, die mittels MPLC gereinigt wurde, was 6-(N-Ethyl-N-(2-(benzylamino)benzyl)amino)pyridazin-3-carboxamid in Form eines weißen Feststoffs (0,49 g, 66%) ergab.
    NMR (DMSO-d6)δ: 1,05–1,20 (t, 3H), 3,55–3,70 (q, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,05–6,25 (br, 1H), 6,47–6,50 (d, 1H), 6,87–7,32 (m, 9H), 7,80–7,85 (d, 1H), 7,42 (br, 1H), 7,98 (br, 1H).
    MS: 362 (M + H)+
  • BEISPIEL 15
  • 6-[N-(5-Brom-2-benzylaminobenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-carbonsäure
  • Eine Mischung von 6-[N-(5-Brom-2-benzylaminobenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-carboxylat (700 mg, 1,59 mmol), Natriumhydroxidplätzchen (200 mg, 5,0 mmol) und Butanol wurde 3 Stunden am Rückfluß gerührt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Hexan (2 × 100 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ameisensäure angesäuert und mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden bei wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was einen weißen Feststoff ergab, der mit Ether trituriert und filtriert wurde, was die Titelverbindung (500 mg) ergab.
    Fp. 176°C-Zers.
    NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ: 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,64 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 5 Hz, 2H), 4,83 (s, 2H), 6,15 (breites t, J = 5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,98–7,30 (m, 8H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H).
    MS (ESP+): 441/443 (M + H)+ (1 × Br)
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine gerührte Mischung von N-Ethyl-5-Brom-2-nitrobenzylamin (8,5 g, 32,8 mmol) und 36%iger Salzsäure (20 ml, 0, 22 M) in Ethanol (250 ml) wurde bei Umgebungstemperatur in einer Portion mit Zinn (II)-chlorid-dihydrat (22,5 g, 0,1 M) versetzt. Unter exothermer Reaktion (50°C) bildete sich eine gelbe Lösung, die 1 Stunde gerührt und dabei abkühlen gelassen wurde. Der nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und unter Rühren mit Ether (200 ml) verdünnt, bis Kristallisation auftrat. Der gelbe Feststoff wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen, was N-Ethyl-5-brom-2-aminobenzylamin in Form eines Salzes ergab, aus dem die freie Base durch Rühren mit 2 N Natriumhydroxidlösung (150 ml) und Extrahieren mit Ether isoliert wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was ein Öl (4,2 g) ergab.
    NMR (200 MHz, CDCl3)δ: 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,64 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 6,50 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,1–7,2 (m, 2H).
    MS (CI+): 228/230 M+ (1 × Br)
  • Eine Mischung von N-Ethyl-5-brom-2-aminobenzylamin (4,2 g, 18,3 mmol), 6-Chlorpyridazin-3-carboxamid (3,0 g, 19,0 mmol), Ethyl-diisopropylamin (7,0 ml) und DMF (50 ml) wurde unter Argon 16 Stunden bei 140°C gerührt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft, wonach der Rückstand zwischen 1 N Natriumhydroxidlösung (100 ml) und einer Mischung von Essigsäureethylester, Dichlormethan und Methanol (10:10:1, 500 ml) verteilt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was einen gelben Feststoff (6,0 g) ergab. Durch Kristallisation aus Essigsäureethylester (500 ml) wurde 6-[N-(5-Brom-2-aminobenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-carboxamid in Form von gelben Rosetten (118 g), Fp. 208–210°C, erhalten.
    NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ: 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,62 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9–7,15 (m, 3H), 7,45 (breites s, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,10 (breites s, 1H).
    MS (CI+): 349/351 (M + H)+ (1 × Br) Analyse: berechnet: % C 48,0, H 4,6, N 20,0; gefunden: % C 48,0, H 4,6, N 19,7.
  • Eine Mischung von 6-[N-(5-Brom-2-aminobenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-carboxamid (900 mg, 2,57 mmol), Benzaldehyd (0,6 ml, 5,9 mmol) und Methanol (50 ml) wurde bei 50°C gerührt und portionsweise mit Natriumcyanoborhydrid (400 mg, 6,36 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 16 Stunden bei 20°C gerührt, wonach das Produkt kristallisierte. Es wurde abfiltriert und mit Methanol (10 ml) gewaschen, was 6-[N-(5-Brom-2-benzylamino)-N-ethylamino]pyridazin-3-carboxamid (850 mg) Fp. 160–162°C, ergab.
    NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ: 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,60 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,00–7,25 (m, 8H), 7,45 (breites s, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,0 (breites s, 1H).
    MS (ESP+): 440/442 (M + H)+ (1 × Br)
  • VERGLEICHSBEISPIEL 16
  • 4-[N-(5-Brom-2-benzyloxybenzyl)-N-(4-methoxycarbonylbenzyl)amino]benzoesäure
  • 4-[N-(5-Brom-2-benzyloxybenzyl)-N-(4-methoxycarbonylbenzyl)amino]benzoesäure-tert.-butylester (1,79 g) wurde in Ameisensäure (10 ml) suspendiert und auf einem Dampfbad erhitzt, bis sich eine klare Lösung gebildet hatte. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit Ameisensäure (2 × 5 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, was das Titelprodukt (1,4 g) ergab.
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    5-Brom-2-benzyloxybenzoesäure [Internationale Patentanmeldung, Veröffentlichung Nr. WO 96/03380] und 4-Aminobenzoesäure-tert.-butylester wurden auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Die heiße Reaktionsmischung wurde mit Ethanol (50 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) versetzt. Dann wurde die Lösung abkühlen gelassen und mit Natriumborhydrid (1,4 g) versetzt. Danach wurde die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, in Wasser (200 ml) gegossen und mit Dichlormethan (4 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, 4-[5-Brom-2-benzyloxybenzylamino]benzoesäure-tert.-butyl-ester, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde (18 g).
  • 4-[5-Brom-2-benzyloxybenzylamino]benzoesäure-tert.-butylester (16,9 g) und 4-Brommethylbenzoesäuremethylester wurden in Dimethylformamid (30 ml) gelöst und mit Kaliumcarbonat (18 g) versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in Wasser (300 ml) gegossen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Ether (4 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels MPLC unter Elution mit Dichlormethan/Hexan im Verhältnis 1:1 gereinigt, was 4-[N-(5-Brom-2-benzyloxybenzyl)-N-(4-methoxycarbonylbenzyl)amino]benzoesäure-tert.-butylester (3,6 g) Fp. 154–155°C, ergab.
  • REFERENZBEISPIEL 17
  • 4-[N-(5-Brom-2-benzyloxybenzyl)-N-(4-carboxybenzyl)amino]benzoesäure
  • 4-[N-(5-Brom-2-benzyloxybenzyl)-N-(4-carboxybenzyl)amino]benzoesäure-tert.-butylester (Beispiel 3) (500 mg) wurde in Ameisensäure (2 ml) suspendiert und auf einem Dampfbad erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Diese Lösung wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur belassen, wonach der erhaltene Feststoff filtriert, mit Ameisensäure (2 × 1 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet wurde, was die Titelverbindung (340 mg), Fp. 271°C, ergab.
  • BEISPIEL 18
  • 4-[2-Benzyloxybenzylthio]benzoesäure
  • Natriumhydrid (6,5 g, 50%ige Dispersion in Öl) in DMF (100 ml) wurde abgekühlt (0°C, Eisbad) und mit 4-Thiobenzoesäure (10 g) versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei 0°C wurde 2-Brommethylphenyl-benzylether (18,6 g) als Lösung in DMF (100 ml) zugegeben. Der Ansatz wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, abgekühlt (Eisbad) und mit Wasser versetzt, wonach die Mischung mit Essigsäure angesäuert wurde. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, was 4-[2-Benzyloxybenzylthio]benzoesäure (24 g) (Fp. 144°C) ergab.
  • REFERENZBEISPIEL 19
  • N-(3-Pyridyl)-4-[2-benzyloxybenzylthio]benzamid
  • Eine gerührte Mischung von 3-Aminomethylpyridin (324 mg) und Triethylamin (1,51 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei 0°C mit 4-[2-Benzyloxybenzylthio]benzoylchlorid in CH2Cl2 (10 ml) (3 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen, mit gesättigtem wäßrigem NaHCO3 (3 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether (20 ml) trituriert und aus Essigsäureethylester kristallisiert, was N-(3-Pyridyl)-4-[2-benzyloxybenzylthio]benzamid (220 mg) (Fp. 108°C) ergab.
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    4-[2-Benzyloxybenzylthio]benzoesäure (6,3 g) und Oxalylchlorid (2,26 g) wurden in Dichlormethan (100 ml) 18 Stunden gerührt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde 4-[2-Benzyloxybenzylthio]benzoylchlorid erhalten, das in Dichlormethan gelöst wurde.
  • REFERENZBEISPIEL 20
  • Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden in Analogie zu Beispiel 19 aus 4-[2-Benzyloxybenzylthio]benzoylchlorid und dem entsprechenden Amin hergestellt.
  • Tabelle
    Figure 00820001
  • Fußnote
    • a. aus Methanol umkristallisiert
  • BEISPIEL 21
  • 4-(2-(Benzyloxy)benzyloxy)benzoesäure 4-(2-(Benzyloxy)benzyloxy)benzoesäuremethylester (1,01 g, 1,91 mmol) wurde in THF (20 ml) und Methanol (7 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit NaOH (1 N, 6 ml) behandelt. Der Ansatz wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Nach Einstellung des pH-Werts auf pH 1 mit konzentriertem HCl wurde der Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,9 g, 98%) ergab.
    Fp. 176,8–178,8°C
    Figure 00830001
    NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ: 5,2 (s, 4H), 7,05 (m, 4H), 7,4 (m, 7H), 7,68 (d, 2H).
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 4-Hydroxybenzoesäuremethylester in DMF (5 ml) wurde mit K2CO3 (2,76, 20 mmol) und 2-Benzyloxybenzylbromid (1,52 g, 10 mmol) behandelt. Der Ansatz wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die organische Phase gut mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampt. Die rohe Substanz wurde mittels Chromatographie [EtOAc:Hexan] gereinigt, was 4-(2-(Benzyloxy)Benzyloxy)benzoesäuremethylester in Form eines weißen Feststoffs (3,06 g, 88%) ergab.
    MS (FAB+): 349 [M + H]+
    NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ: 3,81 (s, 3H), 5,2 (bs, 4H), 6,97 (m, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,37 (m, 7H), 7,9 (m, 2H).
  • REFERENZBEISPIEL 22
  • 4-(1-(2-Benzyloxy)phenyl)ethoxy)benzoesäure
  • 4-(1-(2-(Benzyloxy)phenyl)ethoxy)benzoesäuremethylester (0,5 g, 1,4 mmol) wurde in THF (5 ml) und Methanol (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Natriumhydroxid (1 N, 6 ml) behandelt, wonach der Ansatz 3 Stunden auf 60°C erhitzt wurde. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit konzentriertem HCl angesäuert (pH 1) und mit Essigsäureethylester extrahiert (3×). Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,33 g, 68%) ergab.
    Fp.: 203–204°C
    Figure 00840001
    MS (FAB–): 347 (M – H)–
    NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ: 1,56 (d, 3H), 5,24 (s, 2H), 5,80 (q, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,3 (m, 8H), 7,77 (d, 2H), 12,46 (bs, 1H).
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 2-Benzyloxybenzaldehyd (4,24 g, 20 mmol) in THF (20 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von Methyllithium (1,4 M in Diethylether, 21,4 ml, 30 mmol) behandelt. Der Ansatz wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt, dann mit Wasser gequencht und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (2×), wonach die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft wurden, was 1-(2-Benzyloxy)ethanol in Form eines farblosen Öls (4,62 g, quantitativ) ergab, welches ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
    NMR (250 MHz, DMSO-d6)δ: 1,3 (d, 3H), 4,93 (d, 1H), 5,08 (m, 3H), 6,96 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,4 (m, 6H).
  • Eine Lösung von 1-(2-Benzyloxy)ethanol (4,56 g, 20 mmol) in THF (80 ml) wurde mit 4-Hydroxybenzoesäuremethylester (3,34 g, 22 mmol), Triphenylphosphin (5,76 g, 22 mmol) und Diethylazodicarboxylat (4,03 g, 22 mmol) behandelt. Der Ansatz wurde 3½ Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Hexan trituriert und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und mittels Chromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Diethylether/Hexan), was 4-(1-(2-(Benzyloxy)phenyl)ethoxy)-benzoesäuremethylester in Form eines weißen Feststoffs (2,99 g, 41%), Fp. 90,8–91,5°C, ergab.
    MS (Cl+): 363 [M H+]
    Elementaranalyse für C23H22O4
    Berechnet: C%: 76,2%; H%: 6,12%
    Gefunden: C%: 76,1; H%: 6,0
    NMR (250 MHz, DMSO-d6)δ: 1,57 (d, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 5,82 (q, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,35 (m, 8H), 7, 8 (d, 2H).
  • Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen, mit gesättigtem wäßrigem NaHCO3 (3 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether (20 ml) trituriert und aus Essigsäureethylester kristallisiert, was 4-(1-(2-(Benzyloxy)phenyl)ethoxy)benzoesäure (220 mg) (Fp. 108°C) ergab.
  • 4-(2-(Benzyloxy)benzyloxy)benzoesäuremethylester (6,3 g) und Oxalylchlorid (2,26 g) wurden in Dichlormethan (100 ml) 18 Stunden gerührt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde 1-(2-Benzyloxy)ethanol erhalten, das in Dichlormethan gelöst wurde.
  • REFERENZBEISPIEL 23
  • 4-(2-(Phenethyl)benzyloxy)benzoesäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 21 aus 4-(2-(Phenethyl)benzyloxy)benzoesäuremethylester hergestellt. Fp. 178–180°C.
    MS (FAB–): 331 (M – H)
    Elementaranalyse C22H20O3
    Berechnet: % C 79,5, H 6,06
    Gefunden: % C 79,4, H 6,0
    NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ: 2,9 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 7,18 (m, 10H), 7,42 (d, 1H), 7,89 (m, 2H), 12,6 (bs, 1H).
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 2-(Phenethyl)benzylalkohol (0,424 g, 2 mmol) in Toluol (25 ml) wurde mit 4-Hydroxybenzoesäuremethylester (0,334 g, 2,2 mmol), Triphenylphosphin (0,786 g, 3 mmol) und Diethylazodicarboxylat (0,522 g, 0,47 ml, 3 mmol) behandelt. Der Ansatz wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser und Kochsalz gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Ether/Hexan), was den Methylester in Form eines weißen Feststoffs (0,58 g, 84%) ergab.
    NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ: 2,90 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 7,2 (m, 10H), 7,43 (bd, 1H), 7,93 (m, 2H).
  • REFERENZBEISPIEL 24
  • 4-[3-(2-Phenethylphenyl)propyl]benzoesäure
  • (A) Eine Lösung von 4-[3-(2-Phenethyl)phenyl)propyl]benzoesäuremethylester (6,25 g) in einer Mischung von THF (50 ml) und Methanol (50 ml) wurde mit 2 N Natriumhydroxid (42,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden gerührt und dann durch Abdampfen des Lösungsmittels auf die Hälfte ihres Volumens reduziert, wonach der Rückstand in Wasser gegossen und mit Diethylether gewaschen wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester (3 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert: und eingedampft, was die Titelverbindung (5,24 g); Fp. 97–98°C, ergab.
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung von 2-(Phenethyl)benzoesäure (im Handel erhältlich) (11,3 g), Oxalylchlorid (5,2 ml) und DMF (2 Tropfen) in Dichlormethan (100 ml) wurde 1,5 Stunden gerührt. Die erhaltene Lösung wurde eingedampft, wonach der Rückstand in Diglyme (75 ml) gelöst und auf –70°C abgekühlt wurde. Nach Zutropfen von Li(OtBu)3H (100 ml 0,5 M Lösung in Diglyme) über einen Zeitraum von 45 Minuten wurde die Mischung 1 Stunde bei –70°C gerührt. Dann wurde die Lösung in 2 N wäßrige Salzsäure gegossen, wonach die Mischung mit Isohexan (3 × 100 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Mitteldruckchromatographie an Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Dichlormethan und Isohexan (1:1) gereinigt, was 2-(Phenethyl)benzoesäure in Form eines farblosen Öls (7,77 g) ergab.
  • Eine Mischung von 4-Carboxiphenethyltriphenylphosphoniumbromid (13,44 g, hergestellt aus 4-(2-Bromethyl)benzoesäure nach einer Standardmethode) in THF (100 ml) wurde unter Argon mit Lithiumbis (trimethylsilyl)amid (56,7 ml, 1,0 M Lösung in THF) versetzt und 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von 2-Phenethylbenzaldehyd (5,75 g) in THF (50 ml) wurde die Mischung 18 Stunden gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Wasser und Diethylether verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 N HCl angesäuert und mit Essigsäureethylester (3 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, was ein Öl (9,38 g) ergab. Das Öl (9,38 g) wurde in Methanol (150 ml) und konzentrierter Schwefelsäure gelöst und 12 Stunden auf 100°C erhitzt, eingedampft, mit Wasser vermischt und mit Diethylether (3 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels MPLC unter Elution mit Dichlormethan:Petrolether (1:1) gereinigt, was ein Öl (6,96 g) ergab. Das Öl wurde in Essigsäureethylester (200 g) gelöst und zu 10% Palladium auf Kohle (0,7 g) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 18 Stunden unter Wasserstoff gerührt, über Celite filtriert und eingedampft, was 4-[3-(2-Phenethylphenyl)propyl]benzoesäuremethylester in Form eines Öls (6,25 g) ergab.
  • REFERENZBEISPIEL 25
  • N-(2-Hydroxyeythyl)-4-[3-(2-(phenethyl)phenyl)propyl]benzamid
    • (A) Eine Mischung von 4-[3-(2-Phenethylphenyl)propyl]benzoesäure (2,0 g), Oxalychlorid (0,56 ml) und DMF (0,1 ml) in Dichlormethan (50 ml) wurde 4 Stunden gerührt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Öl (2,2 g) erhalten. Das Öl (1,1 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde zu einer bei 0°C gerührten Lösung von Ethanolamin (0,55 ml) in Dichlormethan (50 ml) gegeben. Der Ansatz wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 18 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, was einen weißen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde mittels Kristallisation aus Essigsäureethylester gereinigt, was die Titelverbindung (811 mg); Fp. 104–106°C, ergab.
  • REFERENZBEISPIEL 26
  • 4-[2-(Phenethyl)phenethyl]benzoesäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 24, Absatz (A), aus 4-[2-(Phenethyl)phenethyl]benzoesäuremethylester hergestellt.
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    4-[2-(Phenethyl)phenethyl]benzoesäuremethylester wurde in Analogie zu der in Beispiel 24 für die Herstellung von 4-[3-(2-(Phenethyl)phenyl)propyl]benzoesäuremethylester beschriebene Methode aus 2-Phenethylbenzaldehyd und 4-Carboxybenzyltriphenylphosphoniumbromid hergestellt.
  • REFERENZBEISPIEL 27
  • Die Verbindungen in der Tabelle wurden in Analogie zu Beispiel 25 aus den Säuren 4-[3-(2-Phenethylphenyl)propyl]benzoesäure oder 4-[2-(Phenethyl)phenethyl]benzoesäure und den entsprechenden Aminen hergestellt, wobei die Abänderungen in den Fußnoten beschrieben werden.
  • Figure 00900001
  • Fußnoten
    • a: Mit der Aminkomponente wurden 3 Äquivalente Triethylamin zugegeben.
    • b: Durch Kristallisation aus Hexan gereinigt.
    • c: Durch Kristallisation aus Petrolether gereinigt.
    • c: Mittels MPLC unter Elution mit Essigsäureethylester gereinigt.
  • REFERENZBEISPIEL 28
  • 4-[3-(2-(Benzylamino)phenyl)propyl]benzoesäure
    • (A) Eine Lösung von 4-[3-(2-(Benzylamino)phenyl)propyl]benzoesäureethylester (1 g) in Methanol (50 ml) wurde mit 1 N Natriumhydroxid (13,4 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, 10 Minuten am Rückfluß erhitzt und dann vom Lösungsmittel befreit, wonach der Rückstand mit Wasser (50 ml) vermischt und mit 2 N HCl auf pH 4 angesäuert wurde. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (3 × 20 ml) extrahiert, wonach die Extrakte mit Kochsalzlösung (2 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft wurden. Der Rückstand wurde mit Petrolether (60–80) (25 ml) trituriert, was die Titelverbindung (0,55 g; 118°C) ergab. Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    • (B) 4-[3-(2-(Benzylamino)phenyl)propyl]benzoesäureethylester wurde folgendermaßen hergestellt: eine gerührte Lösung von LiOH H2O (3,8 g) in Ethanol (100 ml) wurde mit einer Lösung von 2-Nitroacetophenon (15 g) und 4-Formylbenzoesäuremethylester (14,9 g) in Ethanol (50 ml) versetzt. Die Mischung wurde 20 Minuten gerührt, wonach der erhaltene Feststoff abfiltriert und getrocknet wurde (22 g). Ein Teil dieser Substanz (6,0 g) wurde in Trifluoressigsäure (100 ml) gelöst, mit 10% Palladium/Kohle (1,0 g) vermischt und unter Wasserstoff 24 Stunden kräftig gerührt. Die Lösung wurde über Celite filtriert, wonach das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Wasser vermischt wurde. Die Mischung wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie mit Dichlormethan und 4-[3-(2-Aminophenyl)propyl]benzoesäureethylester (3,21 g) gereinigt und mit 10% Essigsäureethylester/Dichlormethan eluiert. Eine Mischung von 4-[3-(2-Aminophenyl)-propyl]benzoesäureethylester (3,21 g) und Benzaldehyd (1,21 g) wurde 1 Stunde auf 100°C erhitzt.
  • Die Mischung wurde in Diethylether (25 ml)gelöst, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und mit Natriumcyanoborhydrid (0,5 g) versetzt. Dann wurde die Mischung 20 Minuten gerührt, mit Natriumcyanoborhydrid (0,5 g) versetzt, noch 1 Stunde gerührt, mit Natriumcyanoborhydrid (0,5 g) versetzt und 18 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung in Wasser (100 ml) gegossen, mit Essigsäure angesäuert und mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie unter Elution mit 60% Dichlormethan/Petrolether gereinigt, was 4-[3-(2-(Benzylamino)phenyl)propyl]benzoesäureethylester (3,8 g) ergab.
  • REFERENZBEISPIEL 29
  • Die Verbindungen in der Tabelle wurden in Analogie zu Beispiel 28, Absatz (A) aus den entsprechenden Ethylestern hergestellt, wobei die Abwandlungen in den Fußnoten beschrieben werden.
  • Die Estervorstufen wurden wie in den Fußnoten beschrieben hergestellt.
  • Figure 00920001
  • Fußnoten
    • (a) Mittels Flashchromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester:Dichlormethan im Verhältnis 1:1 gereinigt.
    • (b) Eine Mischung von 4-[3-(2-(Benzylamino)phenyl)propyl]benzoesäureethylester (1,0 g), Benzylbromid (0,45 g) und 2,6-Lutidin (280 mg) wurde in DMF (5 ml) 72 Stunden gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Flashchromatographie unter Elution mit 40% Dichlormethan/Petrolether gereinigt, was 4-[3-(2-(N,N-Dibenzylamino)phenyl)propyl]benzoesäureethylester (1,4 g) ergab.
    • (c) 4-[3-(2-(N-Benzyl-N-methylamino)phenyl)propyl]benzoesäureethylester wurde in Analogie zu Fußnote (b) aus 4-[3-(2-(Benzylamino)phenyl)propyl]benzoesäureethylester hergestellt, jedoch unter Ersatz von Benzylbromid durch Methyliodid.
  • REFERENZBEISPIEL 30
  • 4-[2-(2-(Phenethyl)-3-pyridyl)ethyl]benzoesäure
  • 4-[2-(2-(Phenethyl)-3-pyridyl)ethyl]benzoesäuremethylester (0,46 g, 1,3 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und mit NaOH (1 N, 2,66 ml) behandelt. Der Ansatz wurde 60 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung teilweise eingedampft und mit HCl neutralisiert. Der Niederschlag wurde filtriert, in heißem Ethanol aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wonach der Rückstand in Natronlauge aufgenommen und mit Essigsäure versetzt wurde, was einen Niederschlag ergab.
  • Das Titelprodukt wurde aus Ethanol/Wasser (0,118 mg) umkristallisiert. Fp. 152,1–153,0°C.
    MS (Cl+): 332 [M + H]+
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von siebgetrocknetem Diisopropylamin (3,24 g, 32 mM) in THF (20 ml) wurde unter Argon auf –50°C abgekühlt und mit n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 19,2 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über eine Spritze langsam mit einer Suspension von 2-Methylnicotinsäure (2,0 g, 14,6 mmol) in THF (70 ml) versetzt. Es entwickelte sich eine tiefrote/violette Farbe. Der Ansatz wurde 0,75 Stunden gerührt, wobei die Temperatur auf –40°C kommen gelassen wurde. Dann wurde der Ansatz auf –60°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Benzaldehyd (1,86 g, 17,52 mmol) in THF (10 ml) versetzt, wobei die Temperatur unter –60°C gehalten wurde. Die Farbe des Ansatzes verblaßte innerhalb von 15 Minuten nach blaßgelb. Dann wurde das Kühlbad weggenommen, wonach der Ansatz auf 0°C kommen gelassen und 18 Stunden bei 0°C gehalten wurde. Nach Zugabe von Wasser wurde der Ansatz mit 1 N HCl auf pH 2 angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde auf pH 5 eingestellt und erneut mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (56 mg) und eingedampft. Das erhaltene blaßgelbe Öl wurde mittels Chromatographie unter Elution mit (Methanol/Dichlormethan) gereinigt, was 2-Phenyl-8-oxopyrano[4,3-b]pyridin in Form eines gelben Öls (1,5 g) ergab.
    MS (Cl+): 226 [M + H]+.
  • Eine gekühlte Lösung (–70°C) von 2-Phenyl-8-oxopyrano[4,3-b]pyridin (1,09 g, 4,84 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wurde mit DIBAL (1 M in Dichlormethan, 9 ml) versetzt, wobei die Temperatur unter –65°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei –70°C gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von MeOH/Dichlormethan (5 ml) (1/1) gequencht, auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und auf eine Aufschlämmung von SiO2 und Dichlormethan gegossen. Die Siliciumdioxidaufschlämmung wurde auf eine Chromatographiesäule aufgegeben, welche mit Methanol/Dichlormethan eluiert wurde, was 2-Phenyl-8-Hydroxypyrano-[4,3-b]pyridin in Form eines blaßgelben Feststoffs (0,89 g, 81%) ergab. (Er wurde sofort im folgenden Schritt verwendet).
    MS (FAB+) 228 [M + H]+.
  • 4-Methoxycarbonylbenzyltriphenylphosphoniumbromid (3,87 g, 7,88 mmol) wurde in THF (10 ml) suspendiert und mit Argon gespült. Nach Zugabe von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF, 8,66 ml) wurde der Ansatz 0,75 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt (es entwickelte sich eine tieforange Farbe). Dann wurde langsam eine Lösung von 2-Phenyl-8-hydroxypyrano-[4,3-b]pyridin (0,89 g, 3,94 mmol) in THF (10 ml) zugegeben. Der Ansatz wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann durch Zugabe von Wasser gequencht, mit Salzsäure neutralisiert, mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die Rohsubstanz wurde mittels Chromatographie (unter Elution mit EtOAc/Hexan) gereinigt, was 4-[2-(2-(2-Hydroxy-2-(phenyl)ethyl)-3-pyridyl)ethenyl]benzoesäuremethylester in Form des cis- und trans-Isomers (0,95 g, 67%) ergab.
    MS (Cl+): 360 [M + H]+.
  • 4-[2-(2-(2-Hydroxy-2-(phenyl)ethyl)-3-pyridyl)ethenyl]benzoesäuremethylester (0,463 g, 1,29 mmol) wurde in Ethanol (15 ml), Essigsäure (3 Tropfen) und 10% Palladium auf Kohle (0,05 g) gelöst.
  • Der Ansatz wurde unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt und 18 Stunden gerührt. Dann wurde der Ansatz filtriert und eingedampft, was 4-[2-(2-(2-Hydroxy-2-(phenyl)ethyl)-3-pyridyl)ethyl]benzoesäuremethylester in Form eines Öls (0,47 g) ergab.
    MS (Cl+): 362 [M + H]+.
  • 4-[2-(2-(2-Hydroxy-2-(phenyl)ethyl)-3-pyridyl)-ethyl]benzoesäuremethylester (0,47 g, 1,29 mmol) wurde in einem Eisbad gekühlt. Nach Zugabe von Thionylchlorid (15 ml) wurde der Ansatz 1 Stunde bei 0°C gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung eingedampft und mit Toluol azeotropiert, was 4-[2-(2-(2-Chlor-2-(phenyl)-ethyl)-3-pyridyl)ethyl]benzoesäuremethylester (0,549 g) ergab, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (Cl+): 380 [M + H]+.
  • 4-[2-(2-(2-Chlor-2-(phenyl)ethyl)-3-pyridyl)ethyl]benzoesäuremethylester (0,537 g, 1,29 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Palladium auf Kohle (10% Pd, 0,1 g) behandelt und unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt. Dann wurde der Ansatz 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, was 4-[2-(2-(Phenethyl)-3-pyridyl)ethyl]benzoesäuremethylester (0,467 g) ergab, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (Cl+): 346 [M + H]+
  • REFERENZBEISPIEL 31
  • 4-[2-(4-(Phenethyl)pyrid-3-yl)ethyl]benzoesäure
  • 4-[2-(4-(Phenethyl)pyrid-3-yl)ethyljbenzoesäure-tert.-butylester (0,36 g, 0,95 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (0,5 ml) behandelt. Der Ansatz wurde 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zwischen Essigsäureethylester und Puffer (pH 6) verteilt. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was das Titelprodukt (0,168 g) in Form eines THF-Salzes ergab.
    MS [Cl+]: 332 [M + H]+
    Elementaranalyse für C22H21NO2·CF3CO2H
    Berechnet: 63,5% C, 5,08% H, 3,1% N
    Gefunden: 63,5% C, 4,7% H, 2,8% N
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von Diisopropylamin (3,44 g, 34,1 mmol) wurde auf –78°C abgekühlt und mit n-Butyllithium (1,6 M, 34,1 mmol) versetzt. Dann wurde eine Lösung von 3-Brompyridin (4,71 g, 30 mmol) in THF (5 ml) zugetropft, wobei versucht wurde, die Temperatur unter –70°C zu halten. Die Reaktion war sehr exotherm. Es fiel ein Feststoff aus, und zur Verbesserung des Rührens wurde THF (2 ml) zugegeben. Nach Abkühlen auf –60°C und Zugabe des restlichen Pyridins stieg die Temperatur auf –45°C an. Nach Zugabe von DMF (2,49 g) in THF (15 ml) wurde der Ansatz 30 Minuten bei –65°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser zum quenchen des Ansatzes wurde der Ansatz auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Dann wurde der Ansatz zwischen Essigsäureethylester/Wasser verteilt und die wäßrige Schicht mit Essigsäurethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wonach der Rückstand chromatographiert wurde (unter Elution mit Diethylester/Hexan), was 3-Brom-4-pyridincarbaldehyd (1,4 g, 76%) ergab.
    MS (Cl+): 186 [M + H]+.
  • Benzyldiethylphosphonat (1,94 g, 8,5 mmol) wurde in THF (20 ml) mit Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (8,6 ml, 1 M) behandelt. Der Ansatz wurde 1,5 Stunden gerührt und mit einer Lösung von 3-Brom-4-pyridincarbaldehyd (1,4 g, 7,7 mmol) in THF (20 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann zwischen Essigsäureethylester/Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wonach der Rückstand mittels Chromatographie (unter Elution mit Diethylether/Hexan) gereinigt wurde, was 3-Brom-4-(2-phenylethenyl)pyridin (0,77 g, 39%) ergab.
    MS (Cl+): 260 [M + H]+.
  • 3-Brom-4-(2-phenylethenyl)pyridin (0,74 g, 2,9 mmol) wurde in DMF (1,4 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 4-Ethinylbenzoesäure-tert.-butylester (0,93 g, 4,6 mmol), Kupfer (III)-iodid (0,023 g, 0,21 mmol) und Triethylamin (0,64 g, 6,3 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde durch Durchblasen von Argon entgast und mit dem Katalysator, Bistriphenylphosphinpalladiumdichlorid (0,03 g, 0,043 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 3 Stunden auf 90–100°C erhitzt und dann zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen (3×), getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie (unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan) gereinigt, was 4-[2-(4-(2-Phenylethenyl)-3-pyridyl)ethinyl]benzoesäure-tert.-butylester in Form eines dunklen Öls (0,36 g, 33%) ergab.
    MS [Cl+]: 382 [M + H]+
  • 4-[2-(4-(2-Phenylethenyl)-3-pyridyl)ethinyl]benzoesäure-tert.-butylester (0,360 g, 0,95 mmol) wurde in Ethanol/THF 1:1 (10 ml) gelöst und mit Palladium auf Kohle (10%, 0,13 g) behandelt. Der Ansatz wurde unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt und 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde der Ansatz filtriert und eingedampft, was 4-[2-(4-Phenethyl)-3-pyridyl)ethyl]benzoesäure-tert.-butylester (0,36 g) ergab.
    MS (Cl+): 388 [M + H]+.
  • REFERENZBEISPIEL 32
  • 4-[3-(2-Phenylthio)phenyl)propyl]benzoesäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 24 (A) aus dem entsprechenden Ethylester hergestellt, wobei jedoch Ethanol anstelle von Methanol verwendet wurde. Das Titelprodukt wurde aus Hexan/Ether (9:1) kristallisiert, was weiße Plättchen, Fp. 90–91°C, ergab.
    NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ: 1,86 (m, 2H), 2,6–2,9 (m, 4H), 7,1–7,4 (m, 11H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 12,7 (breites s, 1H).
    MS (FAB–): 347 (M – H)–
  • Figure 00980001
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 4-Carboxyphenethyltriphenylphosphoniumbromid (11,2 g, 22,8 mmol) in THF (200 ml) wurde unter Argon bei 20°C mit einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid (50 ml) in THF versetzt, was eine tiefrote Farbe ergab. Nach 30 Minuten Rühren wurde der Ansatz mit einer Lösung von 2-Brombenzaldehyd (4,0 g, 21,6 mmol) in THF (15 ml) behandelt und noch 30 Minuten bei 20°C gerührt. Dann wurde die Lösung auf eine gerührte Mischung von Wasser (100 ml) und Ether (100 ml) gegossen. Nach Trennung der Schichten wurde der wäßrige Teil erneut mit Ether (100 ml) gewaschen, mit 1 N HCl angesäuert und mit Ether (100 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung von Verunreinigungen über eine Siliziumdioxidschicht „geflasht", wobei mit weiteren Portionen Ether gespült wurde. Die Filtrate wurden eingedampft, was 4-[3-(2-Bromphenyl)prop-2-en-l-yl]benzoesäure (6,1 g) in Form einer gelben gummiartigen Substanz ergab, die langsam fest wurde.
  • Eine Lösung von 4-[3-(2-Bromphenyl)prop-2-en-1-yl]benzoesäure (5,8 g) in Essigsäureethylester (100 ml) wurde mit 5% Palladium-Bariumsulfat-Katalysator (1,4 g) versetzt, wonach die gerührte Mischung unter Normalbedingungen 50 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre verschlossen wurde. Dann wurde die Mischung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was einen Feststoff (5,0 g) ergab, der aus 5%igem wäßrigem Methanol (150 ml) kristallisiert wurde, was 4-[3-(2-Bromphenyl)propyl]benzoesäure (4,0 g) in Form von weißen Rhomben ergab.
    NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ: 1,90 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,57 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H).
    MS (Cl+): 319/321 (M + H)+ (1 × Br)
  • Figure 00990001
  • Eine Lösung von 4-[3-(2-Bromphenyl)propyl]benzoesäure (2,0 g) in einer Mischung von Chloroform (50 ml) und Ethanol (50 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit konzentrierter Schwefelsäure (98% w/v, 5,0 ml) versetzt, wonach die erhaltene Lösung 40 Stunden bei 20°C stehengelassen wurde. Dann wurde die Lösung auf eine gerührte Mischung von Chloroform (100 ml) und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was 4-[3-(2-Bromphenyl)propyl)benzoesäureethylester (2,3 g) ergab.
  • Eine verschlossene und unter Argon gerührte Lösung von 4-[3-(2-Bromphenyl)propyl)benzoesäureethylester (1,0 g, 2,9 mmol) in NMP (10 ml) wurde mit Diphenyldisulfid (1,5 mmol) und aktiviertem Kupferpulver (0,2 g) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden auf 180°C erhitzt, auf 20°C abgekühlt und in eine Mischung von Ether (100 ml), Wasser (100 ml) und Ethylendiamin (3,0 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und über eine Siliziumdioxidschicht „geflasht", wobei mit Ether gespült wurde. Die Filtrate wurden eingedampft, was 4-[3-(2-(Phenylthio)phenyl)propyl]benzoesäureethylester in Form eines Öls (1,0 g) ergab.
    NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ: 1,32 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,83 (m, 2H), 2,6–2,8 (m, 4H), 4,30 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,1–7,4 (m, 11H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H).
    MS (Cl+): 376 M+
  • REFERENZBEISPIEL 33
  • 2-Hydroxy-4-[(2-phenethyl)phenethyl]benzoesäure
  • Eine Lösung von 2-Hydroxy-4-[2-(phenethyl)phenethyl]benzoesäuremethylester (0,25 g) in THF (5 ml) und Methanol (5 ml) mit 2 N Natronlauge (5 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf ein kleines Volumen eingedampft und mit 2 N wäßriger Salzsäure angesäuert. Die Mischung wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert (jeweils 25 ml), wonach die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden. Der nach Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Feststoff wurde aus einer Mischung von Diethylether und Hexan kristallisiert, was 2-Hydroxy-4-[(2-phenethyl)phenethyl]benzoesäure (0,2 g), Fp. 134–7°C, ergab.
    Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    • (A) Eine Suspension von 2-Bibenzylcarbonsäure (20 g) in Dichlormethan (200 ml) wurde mit Oxalylchlorid (9,1 ml) gefolgt von 0, 1 ml DMF versetzt. Die Mischung wurde 15 Stunden gerührt und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Diglyme (150 ml) gelöst und unter Argon auf –70°C abgekühlt. Dann wurde Lithiumtri-t-butoxyaluminohydrid (177 ml einer 0,5 M Lösung in Diglyme) so zugetropft, daß die Temperatur der Reaktionsmischung nicht über –65°C anstieg. Die Reaktionsmischung wurde noch 2 Stunden bei –70°C gerührt und dann auf Eis gegossen. Die erhaltene Aufschlämmung wurde angesäuert, (HCl) mit Diethylether (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Der nach Entfernung des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Petrolether (Kp. 60–80°C) gelöst und einmal mit wäßrigem gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, fünfmal mit Wasser und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch Abziehen des Lösungsmittels wurde ein Öl erhalten, das mittels Chromatographie an Siliziumdioxid unter Elution mit Dichlormethan/Hexan (1:1 v/v) gereinigt wurde, was 2-(Phenethyl)benzaldehyd (4,83 g) ergab.
    • (B) Eine Suspension von (3-Acetyl-4-methoxycarbonyl)benzyltriphenylphosphoniumbromid (13,7 g) in THF (40 ml) wurde unter Argon über einen Zeitraum von 30 Minuten tropfenweise mit einer 1 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (52,35 ml) in THF versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt, auf 0°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 30 Minuten tropfenweise mit 2-(Phenethyl)benzaldehyd (4,83 g) als Lösung in THF (20 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und noch 15 Stunden gerührt, dann in Wasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte wurden mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Durch Abziehen des Lösungsmittels wurde ein Öl erhalten, das unter Elution mit einer Mischung von Dichlormethan und Hexan (1:1 v/v) an Siliziumdioxid, chromatographiert wurde, was trans-2-Hydroxy-4-[2-(2-(phenethyl)phenyl)ethenyl]benzoesäuremethylester (2,0 g) ergab.
  • Eine Lösung von 2-Hydroxy-4-[2-(2-(phenethyl)phenyl)ethenyl]benzoesäuremethylester [0,98 g] in Ethanol (10 ml) und THF (10 ml) mit 10% Palladium auf Kohle wurde 14 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre (Ballon) gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat bis zur Trockne eingedampft, was 2-Hydroxy-4-[2-(2-phenethyl)phenethyl]benzoesäuremethylester in Form einer gummiartigen Substanz ergab.
  • REFERENZBEISPIEL 34
  • 4-[3-(2-Benzylphenyl)propyl]benzoesäure
  • Eine Lösung von 4-[3-(2-Benzylphenyl)prop-1-enyl]benzoesäure (6,43 g) in THF (50 ml) mit 10% Palladium auf Kohle (1 g) wurde 15 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre (Ballon) gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde der nach Abziehen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand mittels Chromatographie an Siliziumdioxid unter Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan gereinigt, was 4-[3-(2-Benzylphenyl)propyl]benzoesäure, Fp. 135–6°C, ergab.
  • 4-[3-(2-Benzylphenyl)prop-1-enyl]benzoesäure wurde durch Umsetzung von 2-Benzylbenzaldehyd mit 4-Carboxyphenethyltriphenylphosphoniumbromid in Analogie zu Beispiel 33(B) hergestellt, was eine gummiartige Substanz ergab. [2-Benzylbenzaldehyd (ein Öl) wurde in Analogie zu Beispiel 33(A) aus 2-Benzylbenzoesäure erhalten].
  • BEISPIEL 35
  • 4-[N-(2-Benzyloxyphenyl)aminomethyl]benzoesäure
    • (A) Eine Mischung von 4-[N-(2-Benzyloxyphenyl)aminomethyl]-benzoesäuremethylester (2 g), 2 N Natriumhydroxidlösung (14,4 ml), Methanol (10 ml) und THF (10 ml) wurde 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen der Hälfte des Lösungsmittels wurde die Mischung mit Essigsäure angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert (Ausbeute 1,1 g, Fp. 163°C). Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    • (B) 2-Nitrophenol (50 g), Benzylbromid (61,5 g) und Kaliumcarbonat (99,3 g) wurden in Aceton 72 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, was einen Feststoff (86,1 g) ergab, welcher mit Eisen (III)-chlorid (5 g) und Wasser (200 ml) in Methanol (200 ml) vermischt und auf 70°C erhitzt wurde. Dann wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde portionsweise Eisen (69,4 g) zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden auf 80°C erhitzt, abgekühlt und mit Diethylether (500 ml) vermischt. Dann wurde die Mischung über Celite filtriert und mit 2 N NaOH (3 × 100 ml) gewaschen, wonach die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft wurde, was 2-Benzyloxybenzamin (68,7 g) ergab.
  • 2-Benzyloxybenzamin (10 g) und 4-Formylbenzoesäuremethylester (8,2 g) wurden 3 Stunden auf 100°C erhitzt, wonach die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in Ethanol (200 ml) gelöst und mit Natriumborhydrid (1,85 g) versetzt wurde. Die Mischung wurde 18 Stunden gerührt, wonach das Lösungsmittelvolumen durch Eindampfen auf die Hälfte reduziert wurde, in Wasser (200 ml) gegossen und mit Essigsäure angesäuert. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert, wonach die Extrakte mit gesättigtem wäßrigem NaHCO3 gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft wurden. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie unter Elution mit 80% CH2Cl2/Hexan gereinigt, was 4-[N-(2-Benzyloxyphenyl)aminomethyl]benzoesäuremethylester (14 g) ergab.
  • BEISPIEL 36
  • 4-[N-(2-Benzyloxyphenyl)-N-ethylaminomethyl]benzoesäure
    • (A) Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 35 aus 4-[N-(2-Benzyloxyphenyl)-N-ethylaminomethyl]-benzoesäuremethylester (12,5 g) hergestellt. (Ausbeute 4,2 g). Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    • (B) Eine Suspension von NaH (1,38 g, 50%ige Dispersion in Öl) in DMF (50 ml) wurde bei 0°C mit einer Lösung von 4-[N-(2-Benzyloxyphenyl)aminomethyl]benzoesäuremethylester (10 g) in DMF (100 ml) versetzt.
  • Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt, dann mit Ethyliodid (4,5 g) versetzt und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Essigsäureethylester (200 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 4-[N-(2-Benzyloxyphenyl)-N-ethylaminomethyl]benzoesäuremethylester (12,5 g) ergab.
  • BEISPIEL 37
  • 4-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenyl)aminomethyl]benzoesäure
    • (A) Die Titelverbindung (Fp. 216–217°C) wurde in Analogie zu Beispiel 35 hergestellt, aber aus 4-Brom-2-nitrophenol.
  • BEISPIEL 38
  • 4-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenyl)-N-ethylaminomethyl]benzoesäure
    • (A) Die Titelverbindung (Fp. 94,5–95,0°C) wurde in Analogie zu Beispiel 36 aus 4-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenyl)-N-ethylaminomethyl]benzoesäuremethylester hergestellt.
  • BEISPIEL 39
  • 4-[1-(N-(2-Benzyloxy-5-bromphenyl)amino)ethyl]benzoesäure
    • (A) Die Titelverbindung (Fp. 186,5-187,0°C) wurde in Analogie zu Beispiel 35(A) aus 4-[1-(N-(2-Benzyloxy-5-bromphenyl)amino)ethyl]benzoesäureethylester hergestellt. Das Produkt wurde durch Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan gereinigt. Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    • (B) Eine Mischung von 2-Benzyloxy-5-brombenzamin (2,0 g) und 4-Acetylbenzoesäuremethylester (1,28 g) wurde 3,5 Stunden auf 150°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mittels MPLC unter Elution mit 1:1 CH2Cl2:Hexan, gereinigt, was einen Feststoff (0,4 g) ergab. Die Substanz wurde in TFA (7 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Dann wurde BH3·THF (1,77 ml; 1 M Lösung in THF) zugetropft. Der Ansatz wurde mit Wasser (1 ml) gequencht, wonach der pH-Wert mit 2 N NaOH-Lösung auf etwa 9 eingestellt wurde. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert, wonach die Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft wurden. Der Rückstand wurde mittels MPLC unter Elution mit CH2Cl2:Hexan (1:1), gereinigt, was 4-[1-(N-(2-Benzyloxy-5-bromphenyl)amino)ethyl]benzoesäureethylester ergab.
  • BEISPIEL 40
  • 4-[1-(N-(2-Benzyloxy-4-bromphenyl)-N-methylamino)ethyl]benzoesäure
    • (A) Die Titelverbindung (Fp. 181,5–182°C) wurde in Analogie zu Beispiel 35(A) aus 4-[1-(N-(2-Benzyloxy-4-bromphenyl)-N-methylamino)ethyl]benzoesäureethylester hergestellt.
    • (B) Der Ausgangsstoff wurde in Analogie zu Beispiel 36 (A) aus 4-[1-(N-(2-Benzyloxy-5-bromphenyl)amino)-ethyl]benzoesäureethylester hergestellt, jedoch unter Verwendung von Methyliodid anstelle von Ethyliodid. Das Produkt, 4-[1-(N-(2-Benzyloxy-4-bromphenyl)-N-methylamino)ethyl]benzoesäureethylester, wurde mittels MPLC unter Elution mit Dichlormethan gereinigt.
  • BEISPIEL 41
  • 2-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenethyl)-N-ethylamino]-5-pyridincarbonsäure
    • (A) 2-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenyl)-N-ethylamino]-5-pyridincarbonsäure-tert.-butylester (800 mg) und Tri fluoressigsäure (20 ml) in Dichlormethan (20 ml) wurden 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand kristallisierte aus einer Mischgung von Dichlormethan und Diethylether (1:2) aus, was die Titelverbindung (600 mg) Fp. 214°C (Zers.), ergab. Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    • (B) Eine Mischung von 2-Brommethyl-4-bromphenylbenzylether (0,28 mol) und NaCN (16 g) in DMF (200 ml) wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 2 g NaCN wurde der Ansatz 5 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung mit Wasser (200 ml) verdünnt und gerührt (1 Stunde). Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, was 4-Brom-2-cyanomethylphenylbenzylether (48 g), Fp. 75–76°C, ergab.
    • (C) Eine Mischung von NaBH4 (6,0 g) in THF (100 ml) wurde bei 0°C (Eisbad) tropfenweise mit Trifluoressigsäure (18 ml) versetzt. Nach Zugabe von 4-Brom-2-cyanomethylphenyl-benzylether (10 g) wurde die Mischung 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde der Ansatz mit Wasser (100 ml) gequencht, mit 2 N wäßriger NaOH-Lösung auf pH 13 eingestellt und mit Diethylether extrahiert. Die Diethyletherextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 2-(2-Aminoethyl)-4-bromphenyl-benzylether (11,0 g) in Form einer gelben gummiartigen Substanz ergab.
    • (D) Eine Mischung von 2-(2-Aminoethyl)-4-bromphenylbenzylether (3 g), 2-Chlor-5-pyridincarbonsäure-tert.-butylester (2,1 g) (nach Standardmethoden aus der Säure hergestellt) und Kaliumcarbonat (1,4 g) in N-Methylpyrrolidon (20 ml) wurde 16 Stunden auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (200 ml) und Wasser (200 ml) versetzt, wonach die Schichten getrennt wurden und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan/Essigsäureethylester-Mischungen (100:0, 95:5) gereinigt, was 2-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenethyl)amino]-5-pyridincarbonsäure-tert.-butylester (1,0 g) ergab.
    • (E) Eine Mischung von 2-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenethyl)amino]-5-pyridincarbonsäure-tert.-butylester (850 mg) und Natriumhydrid (110 mg, 50%ige Dispersion in Öl) in DMF (20 ml) wurde 15 Minuten gerührt und dann mit Iodethan (150 ml) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden gerührt wurde. Die Mischung wurde mit Diethylether (50 ml) verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), über Kieselgel filtriert und eingedampft, wonach der Rückstand wieder in Dichlormethan gelöst und eingedampft wurde, was 2-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenethyl)-N-ethylamino]-5-pyridincarbonsäure-tert.-butylester (800 mg) ergab.
  • BEISPIEL 42
  • Die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 41, Absatz A, aus den entsprechenden Esterverbindungen hergestellt.
  • Figure 01080001
  • Fußnoten
    • a. Kristallisierte aus Diethylether aus.
    • b. 2-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenethyl)-N-methylamino]-5-pyridincarbonsäure-tert.-butylester wurde in Analogie zu Beispiel 1 aus 2-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenethyl)amino]-5-pyridincarbonsäuretert.-butylester hergestellt, aber unter Ersatz von Iodethan durch Iodmethan.
    • c. Kristallisierte aus einer CH2Cl2/Diethylether/Hexan-Mischung aus.
    • d. 2-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenethyl)-N-allylamino]-5-pyridincarbonsäure-tert.-butylester wurde in Analogie zu Beispiel 1 (E) aus 2-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenethyl)amino]-5-pyridincarbonsäuretert.-butylester hergestellt, aber unter Ersatz von Iodethan durch Allylbromid.
  • BEISPIEL 43
  • 4-(N-(2-Benzyloxy-5-bromphenethyl)-N-methylamino]benzoesäure
    • (A) Eine Mischung von 4-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenethyl)-N-methylamino]benzoesäureethylester (1,0 g) und 2 N NaOH (5 ml) in Ethanol (50 ml) wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft und mit 2 N HCl-Lösung angesäuert, wonach das Titelprodukt in Form eines weißen Pulvers (100%) abfiltriert wurde. Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    • (B) Eine Mischung von 2-Benzyloxy-5-bromphenylessigsäure (3,2 g) in Toluol (100 ml) wurde mit Thionylchlorid (1,0 ml) und DMF (3 Tropfen) versetzt. Der Ansatz wurde 1 Stunde bei 80°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abgekühlt, wonach die Reaktionsmischung unter Rühren mit 4-Aminobenzoesäureethylester (2,0 g) und Triethylamin (2 ml) versetzt wurde. Nach 18 Stunden Stehen wurde die Mischung mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser, 1 N HCl-Lösung, Wasser und gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung gewaschen. Das organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wonach der Rückstand durch Triturieren mit Diethylether gereinigt wurde, was 4-[2-Benzyloxy-5-bromphenylacetamido]benzoesäureethylester (2,0 g) Fp. 174–176°C, ergab.
    • (C) Eine Mischung von 4-[2-Benzyloxy-5-bromphenylacetamido]benzoesäureethylester (2,5 g) und BH3·THF (10 mM) in THF (60 ml) wurde 2 Stunden bei 50°C gerührt, abgekühlt (Eisbad) und mit 2 N HCl-Lösung (10 ml) und Diethylether (50 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan gereinigt, was 4-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenethyl)amino]benzoesäureethylester (1,4 g) ergab.
    • (D) 4-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenethyl)amino]benzoesäureethylester wurde in Analogie zu Beispiel 41 (D) in 4-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenethyl)-N-methylamino]benzoesäureethylester umgewandelt, jedoch unter Verwendung von Methyliodid anstelle von Iodethan.
  • BEISPIEL 44
  • 4-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenethyl)amino]benzoesäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 43(A) aus 4-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenethyl)amino]benzoesäureethylester hergestellt.
  • REFERENZBEISPIEL 45
  • N-Propyl-4-[N-(2-benzyloxy-5-bromphenethyl)-N-methylamino]benzamid und N-(3-Pyridyl)-4-[N-(2-benzyloxy-5-bromphenethyl)-N-methylamino]benzamid
  • Eine Mischung von 4-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenethyl)-N-methylamino]benzoesäure (700 mg), Triethylamin (0,6 ml) und Oxalylchlorid (0,2 ml) in Dichlormethan (50 ml) wurde 30 Minuten gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Dichlormethan (60 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde in 2 Portionen aufgeteilt. Eine Portion wurde mit n-Propylamin (0,5 ml) vermischt und die zweite mit 3-Aminomethylpyridin (0,5 ml). Jeder Ansatz wurde 1 Stunde gerührt und eingedampft, wonach die Rückstände separat mittels Chromatographie an Kieselgel gereinigt wurden, wobei das Produkt der ersten Reaktion mit Dichlormethan:Essigsäureethylester (4:1) und das zweite mit Essigsäureethylester:Methanol (98:2) eluiert wurde. Das erste Produkt, N-Propyl-4-[N-(2-benzyloxy-5-bromphenethyl)-N-methylamino]benzamid (170 mg), wurde durch Kristallisation aus Dichlormethan/Hexan-Mischungen gereinigt. Das zweite Produkt, N-(3-Pyridyl)-4-[N-(2-benzyloxy-5-bromphenethyl)-N-methylamino]benzamid (100 mg) brauchte nach der Chromatographie nicht weiter gereinigt zu werden.
  • BEISPIEL 46
  • 4-[N-(2-(2-Benzyloxy-5-bromphenyl)ethyl)-N-ethylamino]benzoesäure
  • 4-[N-(2-(2-Benzyloxy-5-bromphenyl)ethyl)-N-ethylamino]benzoesäure (Fp. 175°C) wurde in Analogie zu Beispiel 43 aus 2-Benzyloxyphenylessigsäure erhalten.
  • BEISPIEL 47
  • 4-[N-(2-(2-Benzyloxyphenyl)ethyl)-N-ethylamino]benzoesäure
  • 4-[N-(2-(2-Benzyloxyphenyl)ethyl)-N-ethylamino]benzoesäureethylester wurde in einer Lösung von Methanol (20 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit 2 N Natronlauge (10,5 ml) versetzt, wonach die Mischung 24 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und durch Eindampfen auf die Hälfte des Anfangsvolumens eingeengt wurde. Nach Zugabe von Wasser (20 ml) wurde die Mischung mit Essigsäure angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, was das Titelprodukt (950 mg), Fp. 175°C, ergab.
  • Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
    2-Benzyloxyphenylessigsäure (5 g) wurde in Dichlormethan gelöst und mit Oxalylchlorid (2,6 g) versetzt. Nach Zugabe von Dimethylformamid (2 Tropfen) wurde die Mischung 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde wieder in Dichlormethan (50 ml) gelöst und zu einer eiskalten Lösung von 4-(N-Ethylamino)benzoesäureethylester und Triethylamin in Dichlormethan (50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und mit 2 N Salzsäure (3 × 50 ml) und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, was 4-[N-(2-Benzyloxybenzylcarbonyl)-N-ethylamino]benzoesäureethylester (8,1 g) ergab.
  • 4-[N-(2-Benzyloxybenzylcarbonyl)-N-ethylamino]benzoesäureethylester (8,1 g) wurde in THF (20 ml) gelöst und mit 1 M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Dann wurde 2 N Salzsäure (20 ml) zugegeben. Das Volumen der Reaktionsmischung wurde durch Eindampfen auf die Hälfte reduziert. Nach Zugabe von Wasser (100 ml) wurde die Mischung durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat basisch gestellt (pH 8) und mit Diethylether (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels MPLC unter Elution mit Dichlormethan/Hexan im Verhältnis 1:1 gereinigt, was 4-[N-(2-(2-Benzyloxyphenyl)ethyl)-N- ethylamino]benzoesäureethylester (1,8 g), Fp. 76°C, ergab.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 01140001
    worin: A für gegebenenfalls substituiertes: Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl oder Thiadiazolyl mit mindestens zwei benachbarten Ringkohlenstoffatomen steht, wobei die fakultativen Substituenten unter Chlor, Brom und Methansulfonyl ausgewählt sind; mit der Maßgabe, daß die Gruppen -Z-B-R1- und -X-Phenyl- in 1,2-Beziehung zueinander an Ringkohlenstoffatomen stehen und das zur -X-Brückengruppe ortho-ständige (und somit bezüglich der -Z-Brückengruppe in 3-Position stehende) Ringatom nicht substituiert ist; B für gegebenenfalls substituiertes: Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyrimidyl steht, wobei die fakultativen Substituenten unter Halogen, Amino, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cl1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Cyano, -S(O)pC1-6-Alkyl (p steht für 0, 1 oder 2), Carbamoyl, C1-4-Alkylcarbamoyl und Di (C1-4-alkyl)-carbamoyl ausgewählt sind; R1 am Ring B in 6-gliedrigen Ringen in 1,3- oder 1,4-Beziehung zur -Z-Brückengruppe steht und in 5-gliedrigen Ringen in 1,3-Beziehung zur -Z-Brückengruppe steht und für Carboxy steht; Z die Formel -CH(R3)P1-, -CH2CH2N(R2)- oder -N(R2)CH(R3)- aufweist und X für -OCH2- steht; oder Z die Formel -CH(R3)N(R2)- aufweist und -X- für -CH2CH2-, -CH2-, -O- oder -NHCH2- steht; wobei das linke Atom von X an A und das rechte Atom an den Phenylring gebunden ist; worin R2 für Wasserstoff, Ethyl, Allyl oder 2-Propinyl steht; R3 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht; P1 für Sauerstoff oder Schwefel steht und das linke Atom von Z an A und das rechte Atom von Z an B gebunden ist; mit der Maßgabe, daß X nicht für -OCH2- steht, wenn Z für -CH(R3)N(R2)- steht; und N-Oxide von -NR2, sofern chemisch möglich; und S-Oxide von schwefelhaltigen Ringen, sofern chemisch möglich; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in-vivo hydrolysierbarer Ester oder ein in-vivo hydrolysierbares Amid davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der B unter gegebenenfalls substituiertem Pyridyl, Phenyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyridazinyl oder Oxazolyl ausgewählt ist, wobei die fakultativen Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, in der B unter gegebenenfalls substituiertem Pyridyl, Phenyl, Thienyl, Pyridazinyl oder Thiazolyl ausgewählt ist, wobei die fakultativen Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, in der B für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Pyridazinyl steht, wobei die fakultativen Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 2, in der B für gegebenenfalls substituiertes Pyridazinyl steht, wobei die fakultativen Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind.
  6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der A unter gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Thienyl ausgewählt ist, wobei die fakultativen Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, in der A für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, wobei die fakultativen Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind.
  8. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der -Z- für -CH(R3)P1-, -CH(R3)CH(R3)N(R2)- oder -N(R2)CH(R3)- steht und X für -OCH2- steht.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in der -Z- für -CH(R3)N(R2)- steht und -X- für -CH2CH2-, -CH2-, -O- oder -NHCH2- steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 4-[N-(5-Brom-2-(phenethyl)benzyl)amino]benzoesäure; 4-[N-(2-(Phenethyl)benzyl)-N-ethylamino]benzoesäure; 4-[N-(5-Brom-2-(phenethyl)benzyl)-N-ethylamino]-benzoesäure; 2-[N-Ethyl-N-(2-(phenethyl)benzyl)amino]pyridin-5-carbonsäure; 2-[N-(5-Brom-2-(phenethyl)benzyl-N-ethylamino]-5-pyridincarbonsäure; 2-[N-(2-(Benzyl)benzyl)-N-ethylamino]-5-pyridincarbonsäure; 6-(N-Ethyl-N-(2-phenoxybenzyl)amino)pyridazin-3-carbonsäure; 2-(N-Ethyl-N-(2-phenoxybenzyl)amino)pyridin-5-carbonsäure; 4-[2-Benzyloxybenzylthio]benzoesäure; 4-[N-(2-Benzyloxyphenyl)aminomethyl]benzoesäure; 4-[N-(2-Benzyloxyphenyl)-N-ethylaminomethyl]-benzoesäure; 4-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenyl)aminomethyl]benzoesäure; 4-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenyl)-N-ethylaminomethyl]benzoesäure; 2-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenethyl)-N-ethylamino]-5-pyridincarbonsäure; 2-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenethyl)amino]-5-pyridincarbonsäure; 2-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenethyl)-N-methylamino]-5-pyridincarbonsäure; 4-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenethyl)-N-methylamino]-benzoesäure; 4-[N-(2-Benzyloxy-5-bromphenethyl)amino]benzoesäure; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, bei dem man eine Verbindung der Formel (III)
    Figure 01170001
    worin R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen von R1 besitzt oder geschütztes R7 bedeutet, -Z1- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen von -Z- besitzt oder geschütztes -Z- bedeutet, X, A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und jegliche fakultative Substituenten gegebenenfalls geschützt sind und mindestens eine Schutzgruppe vorhanden ist, entschützt und danach gegebenenfalls: i) ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet; ii) einen in-vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in-vivo hydrolysierbares Amid bildet; iii) einen fakultativen Substituenten in einen anderen fakultativen Substituenten umwandelt.
  13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder einer Verbindung der Formel (III) nach Anspruch 12, bei dem man: a) wenn -Z1- für -CH(R3)CH(R3)NH-, -CH(R3)NH- oder -NHCH(R3)- steht, eine Verbindung der Formel (IVa) oder (IVb)
    Figure 01180001
    reduziert oder b) wenn -Z1- für -CH(R3)CH(R3)N(R8)- oder -CH(R3)N R8)- steht, B für einen aktivierten Heterocyclus steht und R8 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, eine Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI)
    Figure 01190001
    umsetzt oder c) in einer Verbindung der Formel (VII)
    Figure 01190002
    R10 in R7 umwandelt oder d) wenn -Z1- für -CH(R3)N(R8)-, -N(R8)CH(R3)- oder -CH(R3)CH(R3)N(R8)- steht und R8 nicht für Wasserstoff steht, eine Verbindung der Formel R8X2 mit einer Verbindung der Formel (VIII)
    Figure 01190003
    umsetzt oder e) wenn -Z1- für -CH(R3)CH(R3)N(R8)- oder -CH(R3)N(R8)- steht, eine Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X)
    Figure 01200001
    umsetzt oder f) wenn X für -CH2CH2- steht, eine Verbindung der Formel (XIA) oder (XIB)
    Figure 01200002
    reduziert oder g) wenn X für -CH2- steht, eine Verbindung der Formel (XII)
    Figure 01200003
    hydriert oder h) wenn X für -CH2- steht, eine Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XIIIa)
    Figure 01200004
    umsetzt oder i) wenn X für -O- steht, eine Verbindung der Formel (XIV) mit einer Verbindung der Formel (XIVa)
    Figure 01210001
    umsetzt oder j) wenn X für -NHCH2- steht, eine Verbindung der Formel (XV) mit einer Verbindung der Formel (XVa) oder (XVb)
    Figure 01210002
    umsetzt oder k) wenn X für -OCH2- steht, eine Verbindung der Formel (XVIa) mit einer Verbindung der Formel (XVI)
    Figure 01210003
    umsetzt oder l) wenn X für -N(R4)CH2- steht, eine Verbindung der Formel (XVII) mit einer Verbindung der Formel R4X8
    Figure 01220001
    umsetzt oder m) wenn -Z1- die Formel -CH(R3)CH2N(R8)- aufweist, eine Verbindung der Formel (XVIII)
    Figure 01220002
    reduziert oder n) wenn -Z1- die Formel -[CH(R3)]m- aufweist, eine Verbindung der Formel (XIXa) oder (XIXb)
    Figure 01220003
    reduziert oder o) wenn -Z1- die Formel -[CH(R3)]m- aufweist und m für 3 steht, eine Verbindung der Formel (XX)
    Figure 01230001
    reduziert oder p) wenn -Z1- die Formel -[CH(R3)]m- aufweist und B für einen aktivierten Heterocyclus steht, eine Verbindung der Formel (XXI) mit einer Verbindung der Formel (XXII)
    Figure 01230002
    umsetzt oder q) wenn -Z1- die Formel -CH(R3)P1- aufweist, eine Verbindung der Formel HP1-B-R7 mit einer Verbindung der Formel (XXIII)
    Figure 01230003
    umsetzt oder r) wenn -Z1- die Formel -CH(R3)P1- aufweist, eine Verbindung der Formel X14-B-R7 mit einer Verbindung der Formel (XXIV)
    Figure 01240001
    umsetzt oder s) wenn -Z1- die Formel -N(R8)CH(R3)- aufweist, eine Verbindung der Formel (XXV) mit einer Verbindung der Formel (VI)
    Figure 01240002
    umsetzt, wobei R7, Z1, A, B und X die in Anspruch 12 angegebenen Bedeutungen besitzen, R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen von R2 besitzt oder geschütztes R2 bedeutet, X1 für eine Abgangsgruppe steht, R10 für einen Vorläufer von R7 gemäß Anspruch 1 steht, X2 für eine Abgangsgruppe steht, R11 für eine abspaltbare aktivierende Gruppe steht, R12 für eine Abgangsgruppe steht, entweder X3 für eine Abgangsgruppe steht und X4 für ZnX3 steht oder X4 für eine Abgangsgruppe steht und X3 für ZnX4 steht, X5 für eine Abgangsgruppe steht und X6 für Hydroxy steht, L1, X7, X8, X9, X13 und X14 für Abgangsgruppen stehen und p und q unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, mit der Maßgabe, daß p und q nicht gleichzeitig für 1 stehen; und danach gegebenenfalls: i) jegliche Schutzgruppen abspaltet; ii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet; iii) einen in-vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in-vivo hydrolysierbares Amid bildet; iv) einen fakultativen Substituenten in einen anderen fakultativen Substituenten umwandelt.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 01250001
    oder einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 01250002
    wobei R1, B, A und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und -Z- und -Z1- unter -CH(R3)NHCH(R3)- und -CH(R3)N(R8)CH(R3)- ausgewählt sind, bei dem man: a) wenn -Z1- für -CH(R3)NHCH(R3)- steht, eine Verbindung der Formel (IVa) oder (IVb)
    Figure 01250003
    reduziert oder b) wenn -Z1- für -CH(R3)N(R8)CH(R3)- steht und B für einen aktivierten Heterocyclus steht und R8 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, eine Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI)
    Figure 01260001
    umsetzt oder c) wenn -Z1- für -CH(R3)N(R8)CH(R3)- steht, eine Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X)
    Figure 01260002
    umsetzt, wobei R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen von R1 besitzt oder geschütztes R1 bedeutet, R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen von R2 besitzt oder geschütztes R2 bedeutet und R12 für eine Abgangsgruppe steht.
DE69635254T 1995-07-07 1996-07-02 Ortho-substituierte aromatische Verbindungen, die drei (Het)aryl-Ringe enthalten, deren Herstellung und deren Verwendung als Prostaglandin-E2-(PGE2)-Antagonisten Expired - Fee Related DE69635254T2 (de)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9513923 1995-07-07
GBGB9513927.5A GB9513927D0 (en) 1995-07-07 1995-07-07 Aromatic compounds
GB9513927 1995-07-07
GBGB9513903.6A GB9513903D0 (en) 1995-07-07 1995-07-07 Aromatic compounds
GBGB9513902.8A GB9513902D0 (en) 1995-07-07 1995-07-07 Aromatic compounds
GB9513903 1995-07-07
GBGB9513924.2A GB9513924D0 (en) 1995-07-07 1995-07-07 Aromatic compounds
GBGB9513900.2A GB9513900D0 (en) 1995-07-07 1995-07-07 Aromatic compounds
GB9513900 1995-07-07
GB9513924 1995-07-07
GBGB9513923.4A GB9513923D0 (en) 1995-07-07 1995-07-07 Aromatic compounds
GB9513902 1995-07-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69635254D1 DE69635254D1 (de) 2006-02-23
DE69635254T2 true DE69635254T2 (de) 2006-07-13

Family

ID=27547244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69635254T Expired - Fee Related DE69635254T2 (de) 1995-07-07 1996-07-02 Ortho-substituierte aromatische Verbindungen, die drei (Het)aryl-Ringe enthalten, deren Herstellung und deren Verwendung als Prostaglandin-E2-(PGE2)-Antagonisten

Country Status (4)

Country Link
US (3) US5834468A (de)
EP (1) EP0752421B1 (de)
JP (1) JPH0940607A (de)
DE (1) DE69635254T2 (de)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
US5834468A (en) * 1995-07-07 1998-11-10 Zeneca Limited Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists
US6242493B1 (en) 1998-03-13 2001-06-05 Merck Frosst Canada & Co. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
SE9802207D0 (sv) * 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
US6277839B1 (en) 1998-10-07 2001-08-21 Merck Frosst Canada & Co. Biphenylene lactams as prostaglandin receptor ligands
CA2347365A1 (en) * 1998-10-23 2000-05-04 Merck Frosst Canada & Co. Combination product comprising an e-type prostaglandin ligand and a cox-2 selective inhibitor and methods of use
US6867203B2 (en) 1998-12-29 2005-03-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
GB9903476D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Therapeutic agents
EP1216241B1 (de) * 1999-09-14 2005-12-07 Merck Frosst Canada & Co. Carbonsäuren und acylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende zubereitungen und behandlungsmethoden
WO2002016311A1 (fr) * 2000-08-22 2002-02-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique, procede de production de ceux-ci et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif
AU2001278772A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-22 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Benzoic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US6825221B2 (en) 2001-10-18 2004-11-30 Allergan, Inc. Arylsulfanyl and heteroarylsulfanyl derivatives for treating pain
IL161581A0 (en) 2001-10-23 2004-09-27 Applied Research Systems Pyrazolidinone derivatives and their use
ES2337887T3 (es) 2001-12-20 2010-04-30 Merck Serono Sa Derivados de pirrolidina en calidad de moduladores de prostaglandina.
US20040033253A1 (en) * 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
CA2483555A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Gamma lactams as prostaglandin agonists and use thereof
EP1513532B1 (de) * 2002-06-10 2007-02-28 Euro-Celtique S.A. Entsorgungssysteme für transdermale abgabevorrichtungen zur verhinderung des missbrauchs von darin enthaltenen wirkstoffen
JP4642467B2 (ja) * 2002-08-20 2011-03-02 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 活性剤及び塩並びに副作用物質の遊離塩基形を含む経皮剤形
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US20080020028A1 (en) * 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
GB0323585D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US20070060596A1 (en) * 2003-10-24 2007-03-15 Giblin Gerard M P Heterocyclyl compounds
US7179827B2 (en) * 2004-03-31 2007-02-20 Lexicon Genetics Incorporated Thiazoles and methods of their use
US7297817B2 (en) * 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
AU2012200214B2 (en) * 2004-05-14 2013-10-24 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO2005116010A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-08 Merck Frosst Canada Ltd. Ep4 receptor agonist, compositions and methods thereof
WO2006061366A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Laboratoires Serono S.A. Pyrrolidin-2-one derivatives for use as dp1 receptor agonists
AR052429A1 (es) 2004-12-23 2007-03-21 Glaxo Group Ltd Compuesto de arilpiridina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para l a eleboracion de un medicamento y procedimiento para prepararlo
WO2006094034A1 (en) 2005-03-01 2006-09-08 Wyeth Cinnoline compounds and their use as liver x receptor modilators
CA2608214C (en) 2005-05-19 2013-08-20 Merck Frosst Canada Ltd. Quinoline derivatives as ep4 antagonists
CN101541778B (zh) * 2006-08-11 2014-10-08 默克加拿大有限公司 作为ep4受体配体的噻吩甲酰胺衍生物
US8093246B2 (en) * 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
CA2677769C (en) 2007-02-16 2016-01-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for urinary excretion disorder
AU2008232265B2 (en) 2007-03-26 2013-02-28 Merck Canada Inc. Naphthalene and quinoline sulfonylurea derivatives as EP4 receptor antagonists
CN102149384B (zh) 2008-08-14 2014-08-20 南京奥昭生物科技有限公司 作为ep4受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
CA2993312A1 (en) * 2015-07-23 2017-01-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-8-amine derivatives and their use as ep4 receptor antagonists
US20170166551A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective estrogen receptor downregulator compounds
EP3388425B1 (de) * 2015-12-11 2020-08-05 Teijin Pharma Limited Aminoazolderivat
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
JP7229162B2 (ja) 2017-01-06 2023-02-27 ジー１ セラピューティクス， インコーポレイテッド 癌の治療に対する併用療法
TW201835064A (zh) 2017-02-10 2018-10-01 美商G1治療公司 苯并噻吩雌激素受體調節劑
CA3150400A1 (en) * 2019-09-12 2021-03-18 Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co., Ltd PYRIDINE OXYNITRIDE, METHOD FOR PREPARATION AND USE

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3632760A (en) * 1969-06-25 1972-01-04 Merck & Co Inc Treatment of inflammation
US3657430A (en) * 1969-06-25 1972-04-18 Merck & Co Inc Composition and methods for treating inflammation
NL7008627A (de) * 1969-06-25 1970-12-29
US4350822A (en) * 1975-03-12 1982-09-21 American Cyanamid Company Antilipidemicpara-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]benzoic acid derivatives
AU510758B2 (en) * 1976-01-19 1980-07-10 The Dow Chemical Company P-benzylaminobenzoic acids
GB1576007A (en) * 1976-02-11 1980-10-01 Beecham Group Ltd Hypolipidaemic compositions
EP0000816A1 (de) * 1977-08-06 1979-02-21 Beecham Group Plc Substituierte Aminopyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4152452A (en) * 1977-10-06 1979-05-01 William H. Rorer, Inc. Method of topically treating inflammation
GB2041363B (en) * 1979-01-19 1982-10-06 Pfizer Ltd N-benzyl-imidazoles
US4277496A (en) * 1979-06-04 1981-07-07 Laboratorios Bago S.A. Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain
US4578390A (en) * 1981-12-14 1986-03-25 Merck & Co., Inc. Hydroxybenzylamino derivatives as anti-inflammatory agents
CA1193598A (en) * 1982-05-06 1985-09-17 Rafael Foguet 2-amino-benzoic acid derivatives and processes for their production
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates
GB8320699D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Ethylenediamines
US4614617A (en) * 1985-02-25 1986-09-30 G. D. Searle & Co. Intermediates for 8-chlorodibenz[(b,f)][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(sulfinyl- and sulfonyl-containing acyl)hydrazides
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4704386A (en) * 1985-08-29 1987-11-03 G. D. Searle & Co. 8-chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-[(phenylsulfinyl-, and phenylsulfonyl)alkanoyl]hydrazides
US4937373A (en) * 1988-12-08 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted naphthalene carboxylic acids
DE3903989A1 (de) * 1989-02-10 1990-09-20 Basf Ag Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
IE912956A1 (en) * 1990-09-10 1992-03-11 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists
GB9021813D0 (en) * 1990-10-08 1990-11-21 Ici Plc Tricyclic heterocycles
ATE159009T1 (de) * 1991-05-10 1997-10-15 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9120640D0 (en) * 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Tricyclic heterocycles
US5324743A (en) * 1992-12-10 1994-06-28 Eli Lilly And Company Leukotriene B4 antagonists
DE4241632A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5420270A (en) * 1993-10-07 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Aryl substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US5441950A (en) * 1994-06-09 1995-08-15 G. D. Searle & Co. Substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine carbamate compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9420557D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
US5530157A (en) * 1995-02-16 1996-06-25 Scios Nova Inc. Anti-inflammatory benzoic acid derivatives
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
US5834468A (en) * 1995-07-07 1998-11-10 Zeneca Limited Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
DE69635254D1 (de) 2006-02-23
EP0752421B1 (de) 2005-10-12
JPH0940607A (ja) 1997-02-10
US6057345A (en) 2000-05-02
US6787562B2 (en) 2004-09-07
US20030139418A1 (en) 2003-07-24
US5834468A (en) 1998-11-10
EP0752421A1 (de) 1997-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69635254T2 (de) Ortho-substituierte aromatische Verbindungen, die drei (Het)aryl-Ringe enthalten, deren Herstellung und deren Verwendung als Prostaglandin-E2-(PGE2)-Antagonisten
AU700337B2 (en) Aromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
RU2198878C2 (ru) Ароматические соединения и содержащие их фармацевтические композиции
CN105452226A (zh) 四氢-和二氢-异喹啉prmt5抑制剂及其用途
JPH10504836A (ja) オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用
DE19943634A1 (de) Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE102005027150A1 (de) Pyrimidincarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
JPH09511529A (ja) 芳香族化合物
DE60130119T2 (de) Phenylpyridazinderivate und diese enthaltende arzneimittel
DE60022986T2 (de) Pyridazin-3-on-derivate und sie enthaltende Arzneimittel
WO2007017754A2 (en) Androgen modulators
DE102004046623A1 (de) Neue Pyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
DE3320102C2 (de)
DE60211149T2 (de) Pyrimidinderivate zur verwendung als selektive cox-2 inhibitoren
DE19735410A1 (de) 2-{3-[4-(2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]propylmercapto}pyrimidin-4-ol-fumarat
JP2021534251A (ja) １−メチル−４−［（４−フェニルフェニル）スルホニルメチル］シクロヘキサノール化合物及び１−メチル−４−［［４−（２−ピリジル）フェニル］スルホニルメチル］シクロヘキサノール化合物並びにそれらの治療的使用
RU2182574C2 (ru) Ароматические соединения и содержащие их фармацевтические композиции

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee