CN105263926B - 苯并噻吩化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明人对IK1通道激活剂进行了研究，确认了苯并噻吩化合物对内脏痛、炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛或纤维肌痛症显示出有效性，从而完成了本发明。式(I)所示的本发明化合物具有IK1通道激活作用，能够用作内脏痛、炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛或纤维肌痛症等的预防和/或治疗药。IK1通道激活剂也能够用作炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛或纤维肌痛症的预防和/或治疗药。

Description

苯并噻吩化合物
技术领域
本发明涉及药物组合物，尤其是涉及作为内脏痛、炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛或纤维肌痛症治疗用药物组合物的有效成分有用的苯并噻吩化合物。另外，本发明涉及含有中电导钙激活钾通道激活剂(以下称为IK1通道激活剂)的炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛或纤维肌痛症的预防和/或治疗药。
背景技术
由钙激活的钾通道在各种动物细胞中表达，在细胞的功能调节中发挥重要的作用。即，由钙激活的钾通道在可兴奋和不可兴奋细胞中响应于细胞内钙的升高而开放，由此进行钾的排出，诱导后超极化(afterhyperpolarization)，从而对膜电位进行调节。由钙激活的钾通道分为大电导通道(BK)、小电导通道(SK)、中电导通道(IK)。这些通道之中，对于IK通道而言，确认其在淋巴细胞、红细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、气道上皮、消化道、末梢神经、背根神经节等中表达，暗示它们与目标疾病有关(Current Medicinal Chemistry,2007年,vol.14,p.1437-1457)。另外，报道了IK1/SK双开放剂可改善内脏过敏、排便异常(Gastroenterology,2008年,vol.134,Issue 4,Supplement 1,p.A-544,T1386)，由此暗示了其治疗肠易激综合征(IBS)的可能性。
另一方面，已有虽然在感觉神经系统中观察到IK1通道的蛋白质表达，但是在神经病理性疼痛模型、炎性疼痛模型中其表达水平未发生变动的报道(Neuroscience,2005年,vol.131,p.161-175)、IK1与PPAR激动剂的镇痛作用相关的报道(The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics,2006年,vol.319,p.1051-1061)，但对于IK1通道与疼痛疾病的关联性未得到确定的见解。此外，还没有使用病态动物模型来显示IK1通道激活剂对炎性疼痛、骨关节炎性疼痛性疼痛、神经病理性疼痛或纤维肌痛症有效的报道。
发明内容
发明所要解决的问题
本发明提供作为药物、尤其是作为内脏痛、炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛或纤维肌痛症的预防和/或治疗用药物组合物的有效成分有用的新型化合物。
另外，本发明涉及含有IK1通道激活剂的炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛或纤维肌痛症的预防和/或治疗药。
用于解决问题的手段
本发明人对IK1通道激活剂进行了深入研究，结果发现，本发明的苯并噻吩化合物具有良好的作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐、和制药学上容许的赋形剂的药物组合物。
(式中，
X为-O-、-CH2-、-NH-或-N(低级烷基)-，
n为1至3的整数，
R1为-H、卤素或低级烷基，
R2和R3各自相同或相互不同，为-H、卤素、低级烷基或卤代低级烷基，
R4为-H或-Lk-NH-R0，
Lk为低级亚烷基或键，
R0为低级烷基、-低级亚烷基-OH或环烷基，
在此，在R4为-H的情况下，X为-N(低级烷基)-，
R5为、-H或低级烷基)
需要说明的是，除非另有说明，在本说明书中的某一化学式中的符号也在其它化学式中使用的情况下，相同的符号表示相同的含义。
另外，通过使用病态模型动物的药理试验发现，IK1通道激活剂对炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛或纤维肌痛症有效，从而完成了本发明。
即，本发明涉及含有IK1通道激活剂作为有效成分的炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛或纤维肌痛症的预防和/或治疗药。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的内脏痛、炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛或纤维肌痛症治疗用药物组合物。
需要说明的是，该药物组合物包含含有式(I)的化合物或其盐的内脏痛、炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛或纤维肌痛症的治疗药。
此外，本发明涉及
(1)式(I)的化合物或其盐在制造内脏痛、炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛或纤维肌痛症的治疗用药物组合物中的应用；
(2)式(I)的化合物或其盐在治疗内脏痛、炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛或纤维肌痛症中的应用；
(3)式(I)的化合物或其盐，其用于治疗内脏痛、炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛或纤维肌痛症；以及
(4)一种内脏痛、炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛或纤维肌痛症的治疗方法，其包括向对象给用有效量的式(I)的化合物或其盐。
需要说明的是，“对象”是指需要该预防或治疗的人或其他动物，作为某一方式为需要该预防或治疗的人。
发明效果
式(I)的化合物或其盐具有IK1通道激活作用，能够作为内脏痛、炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛或纤维肌痛症等的预防和/或治疗药使用。
IK1通道激活剂也能够作为炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛或纤维肌痛症等的预防和/或治疗药使用。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本说明书中，“低级烷基”是指直链或支链的碳原子数为1至6的烷基(也称为C1-6烷基；以下以同样的方式表示碳原子数)，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为另一方式为C1-4烷基，作为再一方式为甲基、乙基、正丙基或叔丁基，作为又一方式为甲基，作为再一方式为直链或支链的碳原子数为4的烷基(C4烷基)，作为又一方式为叔丁基。
本说明书中，“卤代低级烷基”是指被1至5个卤素取代的低级烷基。作为另一方式为被1至3个卤素取代的低级烷基，作为再一方式为-CF3。
本说明书中，“低级亚烷基”是指直链或支链的C1-6亚烷基，例如为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、1,1,2,2-四甲基亚乙基等。作为另一方式为C1-4亚烷基，作为再一方式为C4亚烷基，作为又一方式为亚甲基。
本说明书中，“卤素”是指F、Cl、Br或I。
本说明书中，“环烷基”是指碳原子数为3至10(C3-10)的饱和烃环基，可以具有桥键。例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。作为另一方式为碳原子数为3至8的环烷基(C3-8环烷基)，作为再一方式为环丁基。
本发明的某些方式如下所示。
(1)式(I)的化合物或其盐，其中，R1为-H、-F或-CH3；作为另一方式，R1为-H或低级烷基；作为再一方式，R1为-H或-CH3；作为又一方式，R1为-H；作为再一方式，R1为卤素；作为又一方式，R1为-F；作为再一方式，R1为低级烷基；作为又一方式，R1为-CH3。
(2)式(I)的化合物或其盐，其中，R2为-H或卤素；作为另一方式，R2为-H、-F或-Cl；作为再一方式，R2为-H；作为又一方式，R2为卤素；作为再一方式，R2为-F或-Cl。
(3)式(I)的化合物或其盐，其中，R3为卤素或卤代低级烷基；作为另一方式，R3为-F、-Cl或-CF3；作为再一方式，R3为卤素；作为又一方式，R3为-F或-Cl；作为再一方式，R3为-Cl；作为又一方式，R3为卤代低级烷基；作为再一方式，R3为-CF3。
(4)式(I)的化合物或其盐，其中，R4为-Lk-NH-R0。
(5)式(I)的化合物或其盐，其中，Lk为低级亚烷基；作为另一方式，Lk为C1-4亚烷基；作为再一方式，Lk为-CH2-。
(6)式(I)的化合物或其盐，其中，R0为C4烷基、-C4亚烷基-OH或C3-8环烷基；作为另一方式，R0为C3-8环烷基；作为再一方式，R0为环丁基；作为又一方式，R0为C4烷基；作为再一方式，R0为叔丁基。
(7)式(I)的化合物或其盐，其中，R5为-H或-CH3；作为另一方式，R5为-H。
(8)式(I)的化合物或其盐，其中，X为-O-或-CH2-；作为另一方式，X为-O-；作为再一方式，X为-CH2-。
(9)式(I)的化合物或其盐，其中，n为2。
(10)式(I)的化合物或其盐，其为上述(1)～(9)所述的方式中的两个以上的组合。
另外，作为上述(10)的组合，具体可以列举例如以下的方式。
(11)式(I)的化合物或其盐，其中，R1为低级烷基，R2为-H，R3为卤素，R4为-Lk-NH-R0，Lk为-CH2-，R0为C3-8环烷基，R5为-H，X为-O-，n为2。
(12)式(I)的化合物或其盐，其中，R1为-H，R2为卤素，R3为卤代低级烷基，R4为-Lk-NH-R0，Lk为-CH2-，R0为C3-8环烷基，R5为-H，X为-O-，n为2。
(13)式(I)的化合物或其盐，其中，R1为低级烷基，R2为卤素，R3为卤素，R4为-Lk-NH-R0，Lk为-CH2-，R0为C3-8环烷基，R5为-H，X为-O-，n为2。
另外，作为上述(10)的组合的具体的其它方式，可以列举以下的(a)至(f)。
(a)式(I)的化合物或其盐，其中，R4为-Lk-NH-R0。
(b)如(a)的化合物或其盐，其中，X为-O-或-CH2-。
(c)如(b)的化合物或其盐，其中，n为2。
(d)如(c)的化合物或其盐，其中，Lk为-CH2-。
(e)如(d)的化合物或其盐，其中，R5为-H。
(f)如(e)的化合物或其盐，其中，R0为C4烷基、-C4亚烷基-OH或C3-8环烷基。
作为本发明中包含的具体化合物的某些方式，可以列举以下的化合物或其盐。
5-(6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-{(2R)-2-[(环丁基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯甲酸。
5-(6-氯-2-氟-1-苯并噻吩-3-基)-2-{(2R)-2-[(环丁基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯甲酸。
2-{(3R)-3-[(叔丁基氨基)甲基]哌啶-1-基}-5-[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-3-基]苯甲酸。
5-[5-氯-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-3-基]-2-{(2R)-2-[(环丁基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯甲酸。
或者
5-(6-氯-5-氟-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-{(2R)-2-[(环丁基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯甲酸。
作为本发明中包含的具体化合物的其它方式，可以列举以下的化合物或其盐。
5-(6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-{(2R)-2-[(环丁基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯甲酸氢溴酸盐。
5-(6-氯-2-氟-1-苯并噻吩-3-基)-2-{(2R)-2-[(环丁基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯甲酸盐酸盐。
2-{(3R)-3-[(叔丁基氨基)甲基]哌啶-1-基}-5-[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-3-基]苯甲酸盐酸盐。
5-[5-氯-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-3-基]-2-{(2R)-2-[(环丁基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯甲酸盐酸盐。
或者
5-(6-氯-5-氟-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-{(2R)-2-[(环丁基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯甲酸盐酸盐。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可能存在几何异构体。本说明书中，有时仅以异构体的一种形态记载式(I)的化合物，但本发明也包含除此以外的异构体，还包含异构体的分离物或者它们的混合物。
另外，式(I)的化合物中，有时具有不对称碳原子或轴不对称性，并且可能存在基于此的光学异构体。本发明也包含式(I)的化合物的光学异构体的分离物或它们的混合物。
此外，本发明还包含式(I)所示的化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药是指具有通过溶剂分解或者在生理学条件下能够转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如Prog.Med.,1985年,第5卷,p.2157-2161、“药品的开发”(广川书店)1990年,第7卷,分子设计,p.163-198中记载的基团。
另外，式(I)的化合物的盐是指式(I)的化合物的制药学上容许的盐，根据取代基的种类的不同，有时会形成酸加成盐或者与碱的盐。具体而言，可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐；与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物形成的盐或铵盐等。
此外，本发明还包含式(I)的化合物及其盐的各种水合物、溶剂合物和多晶型物质。另外，本发明还包含被各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
(制造方法)
式(I)的化合物和其盐可以利用基于其基本结构或取代基的种类的特征，应用各种公知的合成方法来制造。此时，根据官能团的种类，将该官能团在从原料至中间体的阶段预先置换为适当的保护基团(能够容易地转化为该官能团的基团)有时在制造技术上是有效的。作为这样的保护基团，可以列举例如在Wuts(P.G.M.Wuts)和Greene(T.W.Greene)著“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团，第4版，2006年)”中记载的保护基团等，根据它们的反应条件适当选择使用即可。在这样的方法中，在引入该保护基团并进行反应后，根据需要除去保护基团，由此能够得到所期望的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药可以通过与上述保护基团同样地在从原料至中间体的阶段引入特定的基团、或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，对式(I)的化合物的代表性的制造方法进行说明。各制法也可以参考该说明所附的参考文献来进行。需要说明的是，本发明的制造方法并不限定于以下所示的例子。
(式中，Hal表示Cl、Br或I)
式(I)的化合物中存在(i)R5为低级烷基的式(I)的化合物(以下称为式(I-1)的化合物)和(ii)R5为-H的式(I)的化合物(以下称为式(I-2)的化合物)，以下记载各自的常规制造方法。
(i)式(I-1)的化合物可以由化合物(A)和化合物(B)来制造。本反应是使硼酸化合物(A)与化合物(B)反应来制造化合物(I)的、所谓的铃木偶联反应。反应可以在无溶剂条件下或者在甲苯、二甲苯等芳香族烃类；Et2O、THF、DME、二烷等醚类；DCM、DCE、氯仿等卤代烃类；DMF、DMSO、EtOAc、CH3CN等非质子性溶剂等对于反应为惰性的溶剂中从室温至加热回流下进行。反应在钯、膦配体和金属碱的共存下进行。作为钯，可以使用Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd2dba3等。作为膦配体，可以使用BINAP、DPPF、PPh3、P(But)3等。作为金属碱，可以使用Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOBut、K3PO4等。
(ii)式(I-2)的化合物可以通过使式(I-1)的化合物的R5进行脱烷基而制造。该脱烷基例如为水解等。在碱水解的情况下，可以使用NaOH、KOH、Na2CO3、Cs2CO3等金属碱。在酸水解的情况下，可以使用盐酸等。反应温度均为从冰冷却下至回流条件下，可以在底物不发生分解的条件下进行反应。作为溶剂，可以使用MeOH、EtOH等醇、DMF、DMSO等非质子性溶剂、水或它们的混合溶剂。
(原料合成1)
原料化合物(A)可以通过化合物(1)与硼酸三异丙酯等硼酸化合物的反应而得到。
在本反应中，使用等量或一者过量的化合物(1)和硼酸三异丙酯等硼酸化合物，在冷却下、优选为-78℃至0℃下向它们的混合物中加入nBuLi等有机锂试剂，在对于反应为惰性的溶剂中或者在无溶剂条件下，在低温至室温下、优选为0℃至30℃下，通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，只要是不妨碍反应的溶剂即可，可以列举己烷等烃类；Et2O、THF等醚类等。
(原料合成2)
原料化合物(B)可以通过化合物(2)与化合物(3)的反应而得到。
在本反应中，使用等量或一者过量的化合物(2)和化合物(3)，将它们的混合物在对于反应为惰性的溶剂中或者在无溶剂条件下，在从冷却下至加热回流下、优选为0℃至80℃下，通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举芳香族烃类、醚类、卤代烃类、DMF、DMSO、EtOAc、CH3CN及它们的混合溶剂。在TEA、DIPEA等有机碱或K2CO3、Na2CO3或KOH等无机碱的存在下进行反应有时对于使反应顺利进行是有利的。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著、“Organic Functional Group Preparations”(有机官能团制备),第2版,第1卷,学术出版社、1991年
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”第14卷(2005年)(丸善)
(原料合成3)
(式中，Lv表示卤素、-OMs、-OTs等)
作为原料化合物(B)的一个方式的化合物(B-1)可以通过将使化合物(2)与化合物(3-1)反应而得到的(4)转变为化合物(5)，然后与化合物(6)反应而得到。化合物(4)由化合物(2)和化合物(3-1)按照与上述原料合成2中记载的方法同样的方式得到。化合物(5)通过使用常规方法(日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”第14卷(2005年)(丸善)等)将化合物(4)的OH基转变为卤素、-OMs、-OTs等离去基团而得到。在最终阶段，化合物(B-1)通过利用与上述原料合成2同样的条件使化合物(5)与化合物(6)反应而得到。
式(I)的化合物以游离化合物、其盐、水合物、溶剂合物或者多晶型物质的形式进行分离、纯化。式(I)的化合物的盐也可以通过常规的成盐反应而制造。
分离、纯化通过应用萃取、分级结晶、各种分级色谱等常规化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造或者可以利用异构体间的物理化学性质的差异来进行分离。例如，光学异构体可以通过外消旋体的通常的光学拆分法(例如，产生与光学活性的碱或酸的非对映异构体盐的分级结晶、使用手性柱等的色谱等)来得到，另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。
通过以下的试验确认了式(I)的化合物的药理活性。
需要说明的是，在试验例2至试验例6中，受试药使用0.5％甲基纤维素悬浊液。
试验例1：IK1通道开放活性测定试验
在384孔微孔板中以12000个细胞/孔接种细胞((1)T84细胞(已知表达IK1通道)或(2)人IK1通道表达细胞(导入基因：NM_002250.2；使用细胞：CHO dhfr-))。温育过夜，然后抽吸出培养基，添加FLIPR膜电位检测试剂(FLIPR膜电位检测试剂盒，分子仪器公司)20μL，在室温下温育1小时。在530nm/590nm下测定荧光强度，作为前值(pre值)。添加含有受试药的缓冲溶液(在HBSS中含有0.01％普朗尼克酸(pluronic acid)和20mM Hepes-NaOH(pH7.4)；含有0.2％CHAPS)20μL，在室温下温育1小时，然后测定后值(post值)。由设NS-309(6,7-二氯-1H-吲哚-2,3-二酮-3-肟，西格玛奥德里奇公司；0.2μM；DMSO溶液)处理为100％、设DMSO处理为0％时的相对值求出受试药的活性。将各浓度的活性值(％)对受试药的浓度作图，利用逻辑回归法计算出EC50值。
将本发明中的一些代表性的实施例化合物的IK1通道开放作用的EC50值示于下表(表中，No.表示编号，Ex表示实施例化合物编号；以下相同)。表1示出了使用T84细胞时的结果，表2示出了使用人IK1通道表达细胞(导入基因：NM_002250.2，使用细胞：CHO dhfr-)时的结果。
[表1]
No. EC50 No. EC50
Ex10 3.89μM Ex14 3.17μM
Ex11 3.07μM Ex16 8.04μM
Ex12 1.75μM Ex18 0.920μM
Ex13 3.76μM Ex19 1.50μM
[表2]
No. EC50 No. EC50
Ex10 0.093μM Ex14 0.028μM
Ex11 0.011μM Ex16 0.033μM
Ex12 0.024μM Ex18 0.048μM
Ex13 0.052μM Ex19 0.0055μM
试验例2：对大鼠结肠扩张刺激所致的腹痛的效果
在异氟烷麻醉下向Wistar雄性大鼠(日本CLEA公司)的结肠内插入气囊。清醒后，口服给用受试药，1小时后以腹部屈曲反应作为指标来测量气囊扩张诱发的腹痛。刺激的间隔为5分钟，反复进行5分钟的各刺激(15、30、45、60mmHg)。使用Student’s t检验或Dunnett多重比较检验、通过组间比较进行溶剂组与受试药组的显著差异检验。各检验中，在P<0.05时判断为存在显著差异。
将本发明中的一些代表性的实施例化合物在大鼠结肠扩张刺激所致的腹痛试验中的有效性示于下表(表中，MED表示最小有效量；以下相同)。实施例化合物Ex10和Ex18分别以下表所示的用量显示出显著的作用。
[表3]
No. MED No. MED
Ex10 0.3mg/kg Ex18 0.3mg/kg
试验例3：对佐剂诱发关节炎大鼠的后肢负荷差的抑制效果
本模型是研究炎性疼痛的模型。将在液体石蜡中以10mg/mL悬浊的结核死菌H37Ra(DIFCO公司)50μL皮下给药至雌性Lewis大鼠(日本Charles River公司)右后肢足跖。次日口服给用溶剂或受试药。1小时或2小时后使用双足平衡测痛仪(Linton Instrumentation公司)测量左右后肢的负荷差。使用Student’s t检验或Dunnett多重比较检验、通过组间比较进行溶剂组与受试药组的显著差异检验。在各检验中，在p<0.05时判断为存在显著差异。
将本发明中的一些代表性的实施例化合物在佐剂诱发关节炎大鼠试验中的有效性示于下表。实施例化合物Ex10、Ex11、Ex14和Ex18分别以下表所示的用量显示出显著的作用。
[表4]
No. MED No. MED
Ec10 3mg/kg Ex14 1mg/kg
Ex11 3mg/kg Ex18 3mg/kg
试验例4：对一碘乙酸诱发骨关节炎模型中的后肢负荷差的抑制效果
本模型为骨关节炎的模型，使用本模型可以评价与骨关节炎性疼痛相关的作用。本试验基于The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2010年,vol.334,p.955-963来实施。在异氟烷麻醉下向雄性SD大鼠(日本Charles River公司)的右膝关节腔内单次给用一碘乙酸(以下称为MIA)(西格玛奥德里奇公司)溶液1mg/位点。MIA溶解于生理盐水中并使用27Gauge 0.5英寸针给用50μL。在给用MIA 3周后，口服给用溶剂或受试药。在1小时或2小时后使用双足平衡测痛仪(Linton Instrumentation公司)测量左右后肢的负荷差。使用Student’s t检验或Dunnett多重比较检验、通过组间比较进行溶剂组与受试药组的显著差异检验。在各检验中，在p<0.05时判断为存在显著差异。
将本发明中的一些代表性的实施例化合物对一碘乙酸诱发骨关节炎模型的有效性示于下表。实施例化合物Ex10、Ex11、Ex14和Ex18分别以下表所示的用量显示出显著的作用。
[表5]
No. 改善率 No. 改善率
Ex10 ＞50％(1mg/kg) Ex14 42％(1mg/kg)
Ex11 ＞50％(1mg/kg) Ex18 ＞50％(1mg/kg)
试验例5：对利血平诱发肌痛模型中的压痛阈值的效果
本模型是模拟纤维肌痛症病态的模型。本试验基于Pain,2009年,vol.146,p26-33的记载来实施。对雄性SD大鼠(日本SLC公司)以1天1次皮下给用3天利血平(1mg/kg)。5天后口服给用溶剂或受试药。在2小时后使用Randall-Selitto测痛仪(室町机械公司)测量腓肠肌的压痛阈值。使用Student’s t检验或Dunnett多重比较检验、通过组间比较进行溶剂组与受试药给药组的显著差异检验。在此，将对未给用利血平的正常大鼠给用溶剂而得到的值设为100％、将给用溶剂的利血平组的值设为0％。在各检验中，在p<0.05时判断为存在显著差异。
结果，本发明中的代表性的实施例化合物10(Ex10)在以1mg/kg给药时显示出超过50％的改善率。此为显著的作用。
试验例6：对迷走神经切除大鼠的压痛阈值的作用
据报道本模型是表现出纤维肌痛症样症状的模型。本模型基于Neuroscience,2009年,vol.164,p.1252-1262来制作。利用戊巴比妥钠将雄性SD大鼠(日本SLC公司)麻醉，剃去剑突附近的毛。从剑突向尾部侧沿正中线切开。在横膈膜下露出胃、食道，并切除位于食道两侧的迷走神经。依次缝合肌肉、皮肤。在术后1～3周后确认到压痛阈值的降低。口服给用溶剂或受试药，在2小时后使用Randall-Selitto测痛仪(室町机械公司)测量腓肠肌的压痛阈值。使用Student’s t检验或Dunnett多重比较检验、通过组间比较进行溶剂组与受试药组的显著差异检验。在各检验中，在p<0.05时判断为存在显著差异。
将本发明中的一些代表性的实施例化合物的有效性以改善率示于下表，该改善率通过将对假手术组给用溶剂的组的值设为100％、将对手术组给用溶剂的组的值设为0％而得到。实施例化合物Ex10、Ex14、Ex15和Ex18分别以下表所示的用量显示出显著的作用。
[表6]
No. 改善率 No. 改善率
Ex10 ＞50％(3mg/kg) Ex15 ＞50％(3mg/kg)
Ex14 ＞50％(3mg/kg) Ex18 ＞50％(3mg/kg)
上述试验的结果确认，一些代表性的式(I)的化合物或其盐显示出IK1通道开放活性。因此表明，本发明化合物具有IK1通道开放活性、即具有IK1通道激活作用。
另外，上述试验的结果是式(I)的化合物或其盐在对大鼠结肠扩张刺激所致的腹痛的效果、对佐剂诱发关节炎大鼠的后肢负荷差的抑制效果、对一碘乙酸诱发骨关节炎模型中的后肢负荷差的抑制效果、对利血平诱发肌痛模型中的压痛阈值的效果、以及迷走神经切除大鼠的压痛阈值的方面显示出有效性。因此，式(I)的化合物或其盐能够用于内脏痛、炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛或纤维肌痛症等的预防和/或治疗。在此，作为内脏痛的某一方式，为IBS症状(腹痛)。另外，骨关节炎性疼痛是指由骨关节炎引起的疼痛。
此外，由上述试验的结果发现，IK1通道激活剂也能够用于炎性疼痛、骨关节炎性疼痛或纤维肌痛症等的预防和/或治疗。
含有1种或2种以上式(I)的化合物或其盐作为有效成分的药物组合物可以使用本领域中通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等利用通常使用的方法来制备。
给药可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的口服给药，或者利用关节内、静脉内、肌肉内等注射剂、栓剂、滴眼剂、眼用软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非口服给药中的任意一种形态。
作为用于口服给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将1种或2种以上的有效成分与至少1种惰性赋形剂混合。组合物也可以按照通常方法含有惰性的添加剂，例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、助溶剂。片剂或丸剂可以根据需要利用糖衣、或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜进行包衣。
用于口服给药的液体组合物包含药剂学上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂等，并且含有通常使用的惰性稀释剂，例如纯化水或乙醇。该液体组合物除含有惰性稀释剂以外，还可以含有增溶剂、润湿剂、助悬剂等助剂，甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非口服给药的注射剂包含无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浊剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，包含例如注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，有例如乙醇等醇类。这样的组合物可以还含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或助溶剂。这些制剂可以通过例如通过除菌过滤器进行的过滤、配合杀菌剂、或辐照而进行无菌化。另外，这些制剂也可以制成无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浊于无菌水或无菌的注射用溶剂中来使用。
作为外用剂，包含软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼用软膏等。其含有通常使用的软膏基质剂、洗剂基质剂、水性或非水性的液剂、助悬剂、乳剂等。
吸入剂、经鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的物质并按照现有公知的方法来制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的装置。例如，可以使用定量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独或以配方的混合物的粉末的形式、或者与药学上可容许的载体组合而以溶液或悬浊液的形式给药。干粉吸入器等可以是用于单次或多次给药的装置，可以利用干粉或含有粉末的胶囊。或者，也可以是使用适当的喷射剂，例如氯氟烷或二氧化碳等适当气体的加压气雾喷雾剂等形式。
通常在口服给药的情况下，1天的给药量相对于单位体重为约0.001mg/kg～约100mg/kg，优选0.01mg/kg～30mg/kg，进一步优选0.01mg/kg～10mg/kg是适当的，将该给药量以1次或者分成2次～4次给药。在静脉内给药的情况下，1天的给药量相对于单位体重为约0.0001mg/kg～约10mg/kg是适当的，1天1次～分成数次给药。另外，作为经粘膜剂，将相对于单位体重约0.001mg/kg～约100mg/kg以1天1次～分成数次给药。给药量可以考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况来适当确定。
根据给药途径、剂型、给药部位、赋形剂或添加剂的种类而不同，本发明的药物组合物含有0.01～100重量％、作为某一方式含有0.01～50重量％的作为有效成分的1种或1种以上的式(I)的化合物或其盐。
式(I)的化合物可以与上述认为式(I)的化合物显示出有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂联用。该联用可以同时给药，或者分别地连续或间隔所期望的时间间隔给药。同时给药制剂可以是配合剂，也可以分别制成制剂。
实施例
以下，基于实施例更详细地对式(I)的化合物的制造方法进行说明。需要说明的是，本发明并不限定于下述实施例记载的化合物。另外，将原料化合物的制造方法示于制造例、将式(I)的化合物的制造方法示于实施例。另外，式(I)的化合物的制造方法并不仅限于以下所示的具体实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以利用这些制造方法的组合或对本领域技术人员而言显而易见的方法来制造。
另外，在实施例、制造例、后述表中和说明书中，有时使用下述缩写。
AIBN：2,2’-偶氮二异丁腈、brine：饱和盐水、BINAP：2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、CHAPS：3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸内盐、DCE：二氯乙烷、DCM：二氯甲烷、DIPEA：二异丙基乙胺、DME：1,2-二甲氧基乙烷、DMF：N,N-二甲基甲酰胺、DMSO：二甲亚砜、DPPF：1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、Et2O：乙醚、EtOAc：乙酸乙酯、EtOH：乙醇、HBSS：汉克斯平衡盐溶液、Hepes：4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸、Hepes-NaOH(pH7.4)：利用NaOH将pH调节为7.4的Hepes水溶液、KOBut：叔丁醇钾、MED：最小有效量、MeOH：甲醇、MgSO4：无水硫酸镁、Na2SO4：无水硫酸钠、NaOBut：叔丁醇钠、Pd(OAc)2：乙酸钯(II)、Pd2dba3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)、P(But)3：三叔丁基膦、PPh3：三苯基膦、nBuLi：正丁基锂、TEA：三乙胺、THF：四氢呋喃、硅胶柱：硅胶柱层析。
-OMs：甲磺酰氧基、-OTs：对甲苯磺酰氧基。
No.：编号、Pr：制造例化合物编号、Ex：实施例化合物编号、Ref：作为参考的实施例或制造例(例如，在后述表中在Ex15的Ref一栏中记载为Ex10的情况下，表示实施例化合物15(Ex15)可以与实施例化合物10(Ex10)的文章实施例中记载的方法同样地制造)、Dat：物理化学数据、Str：化学结构式、Inf：表示光学活性的信息和化合物的盐的信息(Chiral表示其为光学活性体。关于盐，除非另有说明，表示其为游离形式。另外，例如在表中记载为HCl的情况下，表示其为一盐酸盐)。
NMR(CDCl3)：在CDCl3溶剂中测定的1H-NMR的化学位移δ值、NMR(DMSO-d6)：在DMSO-d6溶剂中测定的1H-NMR的化学位移δ值、NMR(DMSO-d6+D2O)：在DMSO-d6中添加D2O后测定的1H-NMR的化学位移δ值。
EI：利用EI-MS(电子电离质谱)测定的m/z值、ESI：利用ESI-MS(电喷雾电离质谱)测定的m/z值、APCI：利用APCI-MS(大气压化学电离质谱)测定的m/z值、APCI/ESI：APCI与ESI同时测定的m/z值。需要说明的是，在ESI等的后缀有+或-的情况下，+表示利用正离子模式测定的MS值、-表示利用负离子模式测定的MS值。
另外，为了方便，将浓度mol/L表示为M。例如，1M NaOH水溶液表示其为1mol/L的NaOH水溶液。
关于粉末X射线衍射，使用RINT-TTRII(理学公司)，在真空管：Cu，管电流：300mA、管电压：50kV、采样宽度：0.020°、扫描速度：4°/分钟、波长：测定衍射角范围(2θ)：2.5～40°的条件下进行测定。
各晶体以各自的粉末X射线衍射图案为特征，但粉末X射线衍射中，从数据的性质上而言，在晶体的同一性认定方面，晶格间距和整体的图案是重要的，而相对强度会根据晶体生长的方向、粒子的大小、测定条件而多少有所变化，因此不应当严格地进行解释。
制造例1
在-78℃下向6-氯-1-苯并噻吩(6.00g)和THF(180mL)的混合物中滴加nBuLi的己烷溶液(1.59M，33.6mL)，并在-78℃下搅拌30分钟。将反应混合物升温至-40℃并搅拌5分钟，然后在-40℃下加入碘甲烷(10.1g)。将反应混合物升温至室温，并搅拌12小时。在室温下向反应混合物中加入水，并利用EtOAc萃取。将有机层利用饱和盐水清洗、利用MgSO4干燥，然后在减压下浓缩，从而得到6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩(6.41g)。
制造例2
在室温下将6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩(6.40g)、氯仿(100mL)和溴(5.88g)的混合物搅拌18小时，然后在减压下浓缩。将残渣溶解于EtOAc，将有机层利用水、10％Na2S2O3水溶液、接着利用饱和盐水依次清洗。将有机层利用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱(洗脱溶剂：己烷)进行纯化，从而得到3-溴-6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩(8.50g)。
制造例3
在60℃下将6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩(1.57g)、乙酸(8mL)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.58g)的混合物搅拌18小时。利用氯仿对自然冷却至室温的反应混合物进行稀释。将有机层利用饱和Na2S2O3水溶液、饱和Na2CO3水溶液、水、接着利用饱和盐水依次清洗，利用MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱(洗脱溶剂：己烷)进行纯化，从而得到3-溴-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩(1.94g)。
制造例4
在冰冷却下向6-氯-5-氟-1-苯并噻吩-2-甲酸(10.0g)和THF(100mL)的混合物中加入硼烷-二甲硫醚络合物(12.4mL)，并在室温下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在50℃下搅拌4小时，接着加入二烷(50mL)，并在80℃下搅拌2小时。向冰冷却后的反应混合物中加入水，并利用EtOAc萃取。将有机层利用饱和盐水清洗、利用MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱(洗脱溶剂：己烷/EtOAc)进行纯化，从而得到(6-氯-5-氟-1-苯并噻吩-2-基)甲醇(3.83g)。
制造例5
将(6-氯-5-氟-1-苯并噻吩-2-基)甲醇(5.94g)溶解于DCM(59mL)，在冰冷却下加入氯化亚砜(4.89g)，并在室温下搅拌2小时。在反应混合物中再加入氯化亚砜(1.63g)，并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩。在残渣中加入EtOAc，将有机层利用饱和碳酸氢钠水溶液、接着利用饱和盐水依次清洗，利用MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱(洗脱溶剂：己烷)纯化，从而得到6-氯-2-(氯甲基)-5-氟-1-苯并噻吩(4.93g)。
制造例6
在冰冷却下将6-氯-2-(氯甲基)-5-氟-1-苯并噻吩(4.93g)和THF(47mL)的混合物加入到氢化锂铝(1.19g)和THF(30mL)的混合物中，并在冰冷却下搅拌30分钟。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在冰冷却下依次加入水(1.2mL)、15％NaOH水溶液(1.2mL)、接着加入水(3.6mL)，并在室温下搅拌30分钟。使用硅藻土滤出不溶物，将滤液在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱(洗脱溶剂：己烷)进行纯化，从而得到6-氯-5-氟-2-甲基-1-苯并噻吩(4.02g)。
制造例7
将4-氯-2,5-二氟苯甲醛(21.1g)、绕丹宁(16.7g)、乙酸钠(39.2g)和乙酸(68mL)的混合物加热回流4小时。向自然冷却至室温的反应混合物中加入水(300mL)，并搅拌3小时。滤出析出物，并在减压下干燥(34.1g)。向所得物(34.1g)中加入NaOH(31.7g)的水(284mL)溶液，并在80℃下搅拌3小时。向自然冷却至室温的反应混合物中加入浓盐酸(66mL)，并在室温下搅拌30分钟。滤出析出物(29.3g)。将所得物(29.3g)与DMSO(293mL)和KOBut(26.2g)的混合物在80℃下搅拌过夜。向自然冷却至室温的反应混合物中加入饱和柠檬酸水溶液(450mL)，并在室温下搅拌30分钟。滤出析出物，利用水清洗，然后在减压下干燥，从而得到6-氯-5-氟-1-苯并噻吩-2-甲酸(21.9g)。
制造例8
将6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲酸(2.17g)、铜(0.25g)和喹啉(8mL)的混合物在200℃下搅拌5小时。将自然冷却至室温的反应混合物利用EtOAc进行稀释。将有机层利用1M盐酸、接着利用饱和盐水依次清洗，利用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱(洗脱溶剂：己烷)进行纯化，从而得到6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩(1.62g)。
制造例9
在-78℃下向6-氯-1-苯并噻吩(7.20g)和THF(216mL)的混合物中滴加nBuLi的己烷溶液(2.76M；18.6mL)，并在-78℃下搅拌30分钟。将反应混合物升温至-40℃，搅拌5分钟，然后在-40℃下加入N-氟代苯磺酰亚胺(21.5g)。将反应混合物升温至室温，并搅拌12小时。在室温下向反应混合物中加入水，并利用EtOAc萃取。将有机层利用饱和盐水清洗、利用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱(洗脱溶剂：己烷)进行纯化，从而得到6-氯-2-氟-1-苯并噻吩(3.12g)。
制造例10
在氩气气氛下在-78℃下向3-溴-6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩(8.48g)、硼酸三异丙酯(11.0g)和THF(148mL)的混合物中滴加nBuLi的己烷溶液(1.59M；36.7mL)，并在-78℃下搅拌30分钟。将反应混合物升温至室温，搅拌1小时，然后在室温下加入1M盐酸，搅拌30分钟，利用EtOAc萃取。将有机层利用饱和盐水清洗、利用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。向残渣中加入己烷，并滤出析出物。将滤出物在减压下干燥，从而得到(6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)硼酸(1.47g)。
制造例11
在氩气气氛下在-78℃下向6-氯-2-氟-1-苯并噻吩(3.11g)和THF(62mL)的混合物中滴加nBuLi的己烷溶液(2.76M；9.1mL)。用40分钟将反应混合物升温至-50℃，然后加入硼酸三异丙酯(6.27g)，升温至室温，并搅拌12小时。在室温下在反应混合物中加入1M盐酸，搅拌15分钟，并利用EtOAc萃取。将有机层利用饱和盐水清洗、利用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。向残渣中加入EtOAc和己烷的混合溶剂，滤出生成的析出物。将滤出物在减压下干燥，从而得到(6-氯-2-氟-1-苯并噻吩-3-基)硼酸(2.81g)。
制造例12
在氩气气氛下在-10℃下向1-溴-2-氯-5-氟-4-甲基苯(8.10g)和THF(55mL)的混合物中滴加异丙基氯化镁的THF溶液(2.0M；27.2mL)，并在-10℃下搅拌45分钟。在-75℃下向反应混合物中滴加碘(18.4g)和THF(26mL)的混合物，并在-75℃下搅拌3小时。在-75℃下向反应混合物中加入饱和Na2S2O3水溶液，并在室温下搅拌15分钟。在室温下向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后利用EtOAc萃取。将有机层利用饱和盐水清洗、利用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩，从而得到1-氯-4-氟-2-碘-5-甲基苯(9.71g)。
制造例13
在室温下向1-氯-4-氟-2-碘-5-甲基苯(9.71g)和DMF(120mL)的混合物中加入二氟(氟磺酰基)乙酸甲酯(18.2mL)和碘化铜(2.74g)，并在氩气气氛下在95℃下搅拌3.5小时。向自然冷却至室温的反应混合物中加入EtOAc并搅拌，然后通过硅藻土过滤将不溶物滤出。向滤液中加入水，然后利用EtOAc萃取。将有机层利用饱和盐水清洗、利用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱(洗脱溶剂：己烷)进行纯化，从而得到1-氯-4-氟-5-甲基-2-(三氟甲基)苯(5.64g)。
制造例14
在室温下向1-氯-4-氟-5-甲基-2-(三氟甲基)苯(5.64g)和四氯化碳(85mL)的混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.19g)、AIBN(218mg)，并在80℃下搅拌12小时。将反应混合物自然冷却至室温，追加N-溴代琥珀酰亚胺(5.19g)、AIBN(218mg)，并在80℃下搅拌1天。向自然冷却至室温的反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液、饱和Na2S2O3水溶液，并利用氯仿萃取。将有机层利用饱和盐水清洗、利用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱(洗脱溶剂：己烷)进行纯化，从而得到1-(溴甲基)-5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯(3.08g)。
制造例15
向1-(溴甲基)-5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯(3.08g)和乙腈(31mL)的混合物中加入4-甲基吗啉-4-氧化物(2.47g)，在水浴中搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。在冰冷却下向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并利用EtOAc萃取。将有机层利用饱和盐水清洗、利用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱(洗脱溶剂：己烷/EtOAc)进行纯化，从而得到5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.32g)。
制造例16
在80℃下将5-溴-2-氟苯甲酸甲酯(5.00g)、(2S)-吗啉-2-基甲醇(3.39g)、DIPEA(4.16g)和DMSO(25mL)的混合物搅拌36小时。向自然冷却至室温的反应混合物中加入水，并利用EtOAc和Et2O的混合溶剂进行萃取。将有机层利用水、接着利用饱和盐水依次清洗，利用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱(洗脱溶剂：己烷/EtOAc)进行纯化，从而得到5-溴-2-[(2S)-2-(羟甲基)吗啉-4-基]苯甲酸甲酯(4.69g)。
制造例17
在室温下向5-溴-2-[(2S)-2-(羟甲基)吗啉-4-基]苯甲酸甲酯(3.08g)、DCM(46mL)和TEA(2.83g)的混合物中加入甲磺酰氯(2.35g)，并在室温下搅拌2小时。在室温下向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后利用氯仿萃取。将有机层利用饱和盐水清洗、利用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残渣与DMSO(15mL)和环丁胺(6.63g)的混合物在60℃下搅拌18小时。向自然冷却至室温的反应混合物中加入水，并利用EtOAc和Et2O的混合溶剂萃取。将有机层利用水、接着利用饱和盐水依次清洗，利用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残渣利用碱性硅胶柱(洗脱溶剂：己烷/EtOAc)进行纯化，从而得到5-溴-2-{(2R)-2-[(环丁基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯甲酸甲酯(1.96g)。
制造例18
在室温下将(4-[4-溴-2-(甲氧基羰基)苯基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯)(3.00g)、MeOH(10mL)和氯化氢的二烷溶液(4M；10mL)的混合物搅拌3小时，然后在减压下浓缩。向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，利用EtOAc萃取。将有机层利用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩，从而得到5-溴-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸甲酯(1.96g)。
制造例19
向5-溴-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸甲酯(950mg)中依次混合DCE(19mL)、乙酸(364mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.93g)，加入乙醛(401mg)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，剧烈搅拌10分钟，然后利用氯仿进行萃取。将有机层利用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残渣利用碱性硅胶柱(洗脱溶剂：己烷/EtOAc)进行纯化，从而得到5-溴-2-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸甲酯(624mg)。
制造例21
在氩气气氛下在80℃下将(6-氯-5-氟-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)硼酸(598mg)、5-溴-2-[(2S)-2-(羟甲基)吗啉-4-基]苯甲酸甲酯(577mg)、Pd(PPh3)4(202mg)、DME(11.5mL)和2M Na2CO3水溶液(2.6mL)的混合物搅拌5小时。利用EtOAc和Et2O的混合溶剂对自然冷却至室温的反应混合物进行萃取。将有机层利用饱和盐水清洗，并在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱(洗脱溶剂：己烷/EtOAc)纯化，从而得到5-(6-氯-5-氟-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-[(2S)-2-(羟甲基)吗啉-4-基]苯甲酸甲酯(750mg)。
制造例21-1
在氩气气氛下在80℃下将(6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)硼酸(2.40g)、5-溴-2-[(2S)-2-(羟甲基)吗啉-4-基]苯甲酸甲酯(2.50g)、Pd(PPh3)4(875mg)、DME(50mL)和2MNa2CO3水溶液(11.4mL)的混合物搅拌过夜。利用EtOAc对自然冷却至室温的反应混合物进行稀释，利用硅藻土过滤除去不溶物，然后将滤液在减压下浓缩。将所得到的残渣利用硅胶柱(洗脱溶剂：己烷/EtOAc)进行纯化，从而得到5-(6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-[(2S)-2-(羟甲基)吗啉-4-基]苯甲酸甲酯(3.18g)。
制造例22
在氩气气氛下在冰冷却下向5-(6-氯-5-氟-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-[(2S)-2-(羟甲基)吗啉-4-基]苯甲酸甲酯(740mg)、DCM(14.8mL)和TEA(0.69mL)的混合物中加入甲磺酰氯(0.28mL)，升温至室温，并搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，利用氯仿萃取，然后将有机层利用饱和盐水清洗、利用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱(洗脱溶剂：己烷/EtOAc)进行纯化，从而得到5-(6-氯-5-氟-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-[(2S)-2-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}吗啉-4-基]苯甲酸甲酯(791mg)。
制造例22-1
在冰冷却下向5-(6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-[(2S)-2-(羟甲基)吗啉-4-基]苯甲酸甲酯(3.18g)、DCM(32mL)和TEA(2.24g)的混合物中加入甲磺酰氯(1.86g)，并在相同温度下搅拌1.5小时。在冰冷却下向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并利用氯仿萃取。将有机层利用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩，从而得到5-(6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-[(2S)-2-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}吗啉-4-基]苯甲酸甲酯(3.58g)。
实施例1
在氩气气氛下在100℃下将(6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)硼酸(1.02g)、5-溴-2-{(2R)-2-[(环丁基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯甲酸甲酯(898mg)、Pd(PPh3)4(271mg)、DME(29mL)和2M Na2CO3水溶液(4.7mL)的混合物搅拌18小时。向自然冷却至室温的反应混合物中加入水，并利用EtOAc萃取。将有机层利用MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将残渣利用碱性硅胶柱(洗脱溶剂：己烷/EtOAc)进行纯化，从而得到5-(6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-{(2R)-2-[(环丁基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯甲酸甲酯(970mg)。
实施例10
在50℃下将5-(6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-{(2R)-2-[(环丁基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯甲酸甲酯(950mg)、1M NaOH水溶液(9.5mL)和EtOH(10mL)的混合物搅拌12小时。利用1M盐酸对自然冷却至室温的反应混合物进行中和，并在减压下浓缩。将残渣利用十八烷基硅胶柱(洗脱溶剂：0.001M盐酸/二烷)进行纯化。将洗脱级分在减压下浓缩，然后与EtOH混合，加入1M盐酸(1.8mL)，并在减压下浓缩。将残渣利用EtOH进行清洗，从而得到5-(6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-{(2R)-2-[(环丁基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯甲酸一盐酸盐(830mg)。
实施例25
在60℃下将5-(6-氯-5-氟-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-[(2S)-2-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}吗啉-4-基]苯甲酸甲酯(1.00g)、DMSO(10mL)和环丁胺(1.35g)的混合物搅拌12小时，然后在80℃下再搅拌12小时。向自然冷却至室温的反应混合物中加入水，并利用EtOAc萃取。将有机层利用饱和盐水清洗、利用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残渣利用碱性硅胶柱(洗脱溶剂：己烷/EtOAc)纯化，从而得到5-(6-氯-5-氟-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-{(2R)-2-[(环丁基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯甲酸甲酯(845mg)。
实施例30
在室温下向5-(6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-[(3S)-3-(羟甲基)哌啶-1-基]苯甲酸甲酯(293mg)、DCM(5mL)和TEA(207mg)的混合物中加入甲磺酰氯(178mg)，并在室温下搅拌1.5小时。在室温下向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后利用氯仿萃取。将有机层利用饱和盐水清洗、利用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残渣与DMSO(4mL)和1-氨基-2-甲基-2-丙醇(610mg)的混合物在60℃下搅拌18小时，然后在80℃下再搅拌6小时。向自然冷却至室温的反应混合物中加入水，并利用EtOAc萃取。将有机层利用水、接着利用饱和盐水清洗，利用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残渣利用碱性硅胶柱(洗脱溶剂：己烷/EtOAc)纯化，从而得到5-(6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-[(3R)-3-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基]苯甲酸甲酯(114mg)。
实施例31
在氩气气氛下在50℃下将5-(6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-{(2R)-2-[(环丁基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯甲酸甲酯(2.05g)、1M NaOH水溶液(6.0mL)和MeOH(15mL)的混合物搅拌19小时。向自然冷却至室温的反应混合物中加入1M盐酸(6.0mL)，并减压浓缩。将残渣利用硅胶柱(洗脱溶剂：氯仿/MeOH)进行纯化。将纯化物与二烷/H2O(40mL/2mL)混合，加入47％氢溴酸水溶液(0.70mL)，并在60℃下搅拌13小时。自然冷却至室温，然后滤出析出物，从而得到5-(6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-{(2R)-2-[(环丁基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯甲酸一氢溴酸盐(1.65g)。
与上述制造例或实施例的方法同样地制造后述表中所示的制造例和实施例的化合物。
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
产业实用性
本发明化合物具有IK1通道激活作用，能够用作内脏痛、炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛或纤维肌痛症等的预防和/或治疗药。
另外，根据本发明中得到的发现，IK1通道激活剂也能够用作炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛或纤维肌痛症的预防和/或治疗药。

Claims (17)

1.式(I)的化合物或其盐，
式中，
X为-O-、-CH2-、-NH-或-N(C1-6烷基)-，
n为1至3的整数，
R1为-H、卤素或C1-6烷基，
R2和R3各自相同或相互不同，为-H、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，
R4为-H或-Lk-NH-R0，
Lk为C1-6亚烷基或键，
R0为C1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH或环烷基，
在此，在R4为-H的情况下，X为-N(C1-6烷基)-，
R5为-H或C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R4为-Lk-NH-R0。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，X为-O-或-CH2-。
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，n为2。
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，Lk为-CH2-。
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，R5为-H。
7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R0为C4烷基、-C4亚烷基-OH或C3-8环烷基。
8.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为C1-6烷基，R2为-H，R3为卤素，R4为-Lk-NH-R0，Lk为-CH2-，R0为C3-8环烷基，R5为-H，X为-O-，n为2。
9.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为C1-6烷基，R2为卤素，R3为卤素，R4为-Lk-NH-R0，Lk为-CH2-，R0为C3-8环烷基，R5为-H，X为-O-，n为2。
10.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中，所述化合物选自下述的组：
5-(6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-{(2R)-2-[(环丁基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯甲酸、
5-(6-氯-2-氟-1-苯并噻吩-3-基)-2-{(2R)-2-[(环丁基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯甲酸、
2-{(3R)-3-[(叔丁基氨基)甲基]哌啶-1-基}-5-[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-3-基]苯甲酸、
5-[5-氯-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-3-基]-2-{(2R)-2-[(环丁基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯甲酸、和
5-(6-氯-5-氟-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-{(2R)-2-[(环丁基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯甲酸。
11.如权利要求10所述的化合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为5-(6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-{(2R)-2-[(环丁基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯甲酸或其盐。
12.如权利要求10所述的化合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为5-(6-氯-5-氟-2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-2-{(2R)-2-[(环丁基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯甲酸或其盐。
13.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及制药学上容许的赋形剂。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其为中电导钙激活钾通道激活剂。
15.如权利要求13所述的药物组合物，其为用于预防或用于治疗选自由内脏痛、炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛和纤维肌痛症构成的组中的疾病的药物组合物。
16.权利要求1所述的化合物或其盐在制造用于预防或治疗选自由内脏痛、炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛和纤维肌痛症构成的组中的疾病的药物组合物中的应用。
17.如权利要求1所述的化合物或其盐，其用于预防或治疗选自由内脏痛、炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛和纤维肌痛症构成的组中的疾病。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114144183A (zh) * 2019-07-23 2022-03-04 阿斯特拉斯制药全球发展有限公司 治疗与疼痛相关的睡眠障碍的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5614639A (en) * 1995-03-31 1997-03-25 Eli Lilly And Company Process for preparing 2-substituted benzo[b]thiophene compounds and intermediates thereof
JP2004532188A (ja) 2001-02-06 2004-10-21 グラクソ　グループ　リミテッド 増強したカリウムチャネル活性に応答する疾患の治療のための二環式エステルまたはアミドの使用
WO2003004458A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Biovitrum Ab New compounds
CA2520804A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted pyrazoles as sodium channel blockers
US20060205751A1 (en) 2003-07-15 2006-09-14 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
WO2008054435A2 (en) * 2006-01-09 2008-05-08 The Regents Of The University Of California Use of sk channel activators to prevent relapse/reinstatement of drugs of abuse
US8022209B2 (en) * 2007-09-12 2011-09-20 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted nitrogen-containing heteroaryl derivatives useful as modulators of the histamine H4 receptor
MX2011004946A (es) 2008-11-10 2011-06-16 Boehringer Ingelheim Int Composiciones y metodos para modular la fusion celula-celula mediante canales de potasio de conductancia intermedia activados por calcio.
AR090037A1 (es) 2011-11-15 2014-10-15 Xention Ltd Derivados de tieno y/o furo-pirimidinas y piridinas inhibidores de los canales de potasio

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